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WO1997006179A1 - Procede permettant de produire des derives d'azidonucleoside - Google Patents

Procede permettant de produire des derives d'azidonucleoside Download PDF

Info

Publication number
WO1997006179A1
WO1997006179A1 PCT/JP1996/002197 JP9602197W WO9706179A1 WO 1997006179 A1 WO1997006179 A1 WO 1997006179A1 JP 9602197 W JP9602197 W JP 9602197W WO 9706179 A1 WO9706179 A1 WO 9706179A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
reaction
derivative
halogen
toluoyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/002197
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyuki KYOMORI
Tomoyasu NAGASE
Ken-ichi TAKATSUKI
Haruhiro Yamashita
Original Assignee
Kobayashi Perfumery Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP7199755A external-priority patent/JPH0899990A/ja
Application filed by Kobayashi Perfumery Co., Ltd. filed Critical Kobayashi Perfumery Co., Ltd.
Priority to AU66309/96A priority Critical patent/AU6630996A/en
Publication of WO1997006179A1 publication Critical patent/WO1997006179A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an azido nucleoside derivative and a method for producing an intermediate that can be suitably used for producing the derivative.
  • Azido nucleoside derivatives are important as intermediates and the like for the production of azido nucleoside compounds represented by AZT (azido thymidine).
  • a protecting reagent used in the reaction for example, t-butyldimethylsilyl cucolide-trityl chloride Is very expensive because it takes time to prepare or purify it. Therefore, the use of such a protective reaction reagent increases the difficulty of the reaction for producing the target 3, -azido 2 ′, 3′-dideoxyperidine derivative, and as a result, the dideoxyperidine This will be a major factor in the cost of derivative production.
  • the protecting group (bivaloyl group) introduced by pivaloyl chloride (trimethylacetyl chloride), which has been widely used as a reagent for selective 5'-hydroxyl-based acyl protection, is strong for deprotection.
  • Basic conditions are required. Therefore, the deprotection reaction of the pivaloyl group requires a long time, and the above-mentioned strong basic conditions have an unfavorable effect on the reaction product (for example, decrease in yield, decrease in optical purity). May be obtained. From such a viewpoint, development of a protection reaction capable of deprotection under milder reaction conditions has been desired.
  • one step (hydrolysis reaction) of the conventional method shown in FIG. 1 described above involves the introduction of a leaving group into the 3′-hydroxyl group for preparing an intermediate for synthesizing an hydroisomer with a base.
  • a leaving group introduction reaction it is considered difficult to set conditions such as reagents for introducing a leaving group into the 3'-hydroxyl group. ing. From such a viewpoint, development of a leaving group introduction reaction that is highly selective, has high yield, and is easy to operate has been desired.
  • an object of the present invention is to provide a method capable of highly selectively producing an azido nucleoside derivative and an intermediate for producing the derivative.
  • Another object of the present invention is to provide a method capable of producing an azido nucleoside derivative and an intermediate for producing the derivative in high yield. Disclosure of the invention
  • Dokishiurijin derivatives is based on the above discovery, and more specifically, as represented by the following general formula, 2 'over de O carboxymethyl ⁇ lysine The derivative is reacted with an aromatic acylating reagent to give the derivative.
  • 5 lysine derivative '- c be of the is characterized by selectively aromatic Ashiru the hydroxyl group
  • X represents hydrogen, halogen, alkyl, aryl, alkenyl, or a halogen-substituted alkyl, aryl, or alkenyl group.
  • R 1 represents an aromatic acyl group.
  • the method of the present invention for producing 2,3′-anhydro-2′-deoxyperidine derivative is based on the above-mentioned findings, and more specifically, as shown by the following general formula, 2′-deoxyperidine derivative Protecting the 3'-hydroxyl group with an alkyl or aryl'sulfonyl group;
  • X represents hydrogen, halogen, alkyl, aryl, alkenyl, or halogen-substituted alkyl, aryl, or alkenyl.
  • R 1 represents an aromatic acyl group.
  • R 2 represents alkyl or aryl. 'Represents a sulfonyl group.
  • the method for producing the azido nucleoside derivative of the present invention is based on the above findings. More specifically, as shown in the following general formula, a 2,3′-anhydro 2′-doxyduridine derivative is added to an ammonium salt. Reacting an azide ion in the presence of a compound to obtain a 3'-azide compound represented by the following general formula (5) :
  • R 3 represents an alkylcarbonyl group or an arylcarbonyl group.
  • a 3′-azidoxydoxydidine derivative is reacted with a base to deprotect the 5′-hydroxyl group, and 3′-azidoxydoxy.
  • a method for producing a lysine derivative is provided.
  • X represents a hydrogen, a halogen, an alkyl, an aryl, an alkenyl group or a halogen-substituted alkyl, an aryl, or an alkenyl group
  • R 3 represents an alkylcarbonyl group or an arylcarbonyl group.
  • FIG. 1 is a diagram for explaining each step of conventional synthesis of an azidonucleotide derivative c
  • FIG. 2 is a diagram for explaining an example of an azidation step of a conventional anhydrolated nucleoside derivative:
  • FIG. 3 is a diagram for explaining another example of the conventional azidation step of an anhydrated nucleoside derivative.
  • FIG. 4 is a view for explaining still another example of the azidation step of a conventional anhydrated nucleoside derivative. The best form for carrying out KIKI
  • a 21-doxydizidine derivative represented by the following general formula (1) can be used as a raw material.
  • the substituent X is not particularly limited as long as it does not hinder the 5′-protecting group, the hydrophilization, and / or the 3′-azidation reaction.
  • X for example, a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group (preferably having 1 to 6 carbon atoms) which may be substituted by a halogen atom, an alkenyl group (preferably having 1 to 6 carbon atoms) Alternatively, an aryl group (preferably having 6 to 12 carbon atoms) or the like can be used.
  • the compounds r or I can be suitably used as a compound for crushing (Bull. Chem.
  • a protecting group for the 5'-hydroxyl group of the above 2'-deoxyperidine derivative (1) Is preferably an aromatic acyl group.
  • aromatic acyl group examples include a benzoyl group, a p-tonoleoyl group, an o-toluoyl group, a 2,4,6-trimethylbenzoyl group, a p-chlorobenzoyl group, and a 0-chlorobenzoyl group.
  • An aromatic acyl group having about 7 to 10 carbon atoms, such as a group, a P-methoxybenzoyl group or a 0-methoxy-benzoyl group, can be suitably used.
  • a benzoyl group can be particularly preferably used from the viewpoint of ease of production or cost. Further, from the viewpoint of stability in the azidation reaction described later, a 0- or p-toluoyl group can be particularly preferably used.
  • an acid halide having the above-mentioned aromatic acyl group for example, an acid halide having the above-mentioned aromatic acyl group, an acid anhydride and the like can be used, but there is no particular limitation. Not done. From the viewpoint of reactivity, the above-mentioned acid halide having an aromatic acyl group is preferable as the reagent, and among them, acid chloride is particularly preferably used from the viewpoint of easy production.
  • R represents an aromatic acyl group
  • X has the same meaning as in the above general formula (1;).
  • an acylating reagent (aromatic acylhala
  • the amount of amide, aromatic acid anhydride, etc.) used is 0.5 to 1.5 moles per 1 mole of the starting material 21-deoxyduridine derivative (1), from the viewpoint of 5, -hydroxyl selectivity. Is preferably about 0.9 to 1.2 mol.
  • a solvent may be used if necessary (in other words, the reagent may also serve as the solvent.
  • the solvent may be an organic or inorganic compound that is substantially inert to the acylation reaction and is liquid at the reaction temperature of the reaction (or , mixture) can be used without limitation of two or more of the compounds c
  • a basic organic liquid such as pyridine can be suitably used.
  • an organic or inorganic base such as triethylamine or sodium carbonate may be appropriately mixed with the above solvent and used.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited. However, from the viewpoint of reaction efficiency and ease of stirring, about 0.5 to 4 L (liter) is used per 1 mol of the starting material 2-deoxyperidine derivative (1). It is preferable to use
  • the above-mentioned acylation reaction is performed, for example, by dissolving or suspending the raw material 2′-deoxyperidine derivative (1) in the above-mentioned solvent, and then dropping the above-mentioned acylation reagent and reacting it. Is preferred. Further, if necessary, the above acylating reagent may be diluted with the above solvent, and then may be dropped and reacted with the 2, -deoxyperidine derivative (1). The time required for dropping is preferably about 15 minutes to 2 hours.
  • the reaction temperature (the temperature of the anti-mixture during the reaction) can be about 120 to 50 ° C from the viewpoint of the balance between reaction efficiency and suppression of side reactions.
  • the reaction temperature is not more than room temperature (25 ° C), It is preferably below (especially 12 ⁇ or less).
  • the reaction temperature is not more than room temperature (25 ° C), It is preferably below (especially 12 ⁇ or less).
  • the progress and completion of the acylation reaction can be monitored or confirmed by ordinary means such as TLC (thin layer chromatography; silica gel, alumina, etc.) and high performance liquid chromatography (HPLC).
  • TLC thin layer chromatography; silica gel, alumina, etc.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • reaction time of the acylation reaction may also depend on the above-mentioned reaction temperature, the kind of the acylation reagent, and the like, the progress of the reaction is monitored by the above-described method, and at least 90% or more of the reaction proceeds. It is desirable to terminate the reaction after confirming that the reaction has been performed.
  • the reaction time of the acylation reaction is usually 5 hours or less, preferably about 10 minutes to 3 hours.
  • the isolation of the product from the reaction mixture of the above acylation reaction can be performed by a conventional method.
  • the reaction mixture may be subjected to an extraction operation using a suitable solvent,
  • the extraction solvent to be used at this time for example, ethyl acetate, chloroform, toluene, hexane and the like can be suitably used.
  • a crude product can be obtained. If necessary, the crude product may be used after further purification.
  • a purification means for example, a silica gel column, preparative HPLC and the like can be suitably used.
  • the structure of the acylated product can be confirmed by IR, nuclear magnetic resonance (NMR), or mass spectrometry (MS).
  • the purity of the product can be confirmed by melting point measurement or the like in addition to TLC, HP LC, IR and NMR described above.
  • the above-mentioned 5'-hydroxyl-aromatic acylated-2 deoxyperidine derivative (2) is a derivative of the 3'-hydroxyl sulfonyl derivative represented by the following formula (3). It is preferable to subject it to the production and subsequent hydrolysis reaction.
  • the leaving group R 2 at the 3′-position represents an alkyl or arylsulfonyl group represented by a methanesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, and the like.
  • R 1 and X have the same meanings as in the general formula (2).
  • R 2 as a protecting group for the above 3′-hydroxyl group is an alkyl (preferably having 1 to 12 carbon atoms) or aryl (preferably having carbon number) represented by a methanesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group and the like. 6-30) A sulfonyl group can be suitably used.
  • the sulfonylation reagent for the sulfonylation is not particularly limited, but from the viewpoint of reactivity, for example, ', a sulfonyl halide can be suitably used. Among them, sulfonyl colloid is particularly preferred from the viewpoint of ease of production;
  • the amount of the sulfonylating reagent used is 0.8 with respect to 1 mol of the starting material 5—hydroxy-aromatic acylated 1-2-deoxyperidine derivative (2) from the viewpoint of selectivity to 3′-hydroxyl group selection. It is preferred to use about 4 moles:
  • a solution may be used if necessary:
  • a solvent is used in the above 3′-hydroxyl sulfonylation, the solvent is substantially inert to sulfonylation.
  • An organic liquid which is liquid at the opposite reaction temperature
  • an inorganic compound or a mixture of two or more such compounds can be used without any particular limitation.
  • a basic organic liquid such as pyridine can be suitably used.
  • an organic or inorganic base such as triethylamine or sodium carbonate may be appropriately mixed with the above solvent and used.
  • the amount of the above solvent is not particularly limited. However, the solvent is used in an amount of 0.5 to 4 L (relative to 1 mol of the 3′-hydroxy derivative (2) as a raw material). It is preferable to use a degree.
  • the 3′-hydroxy group derivative (2) as a raw material is dissolved or suspended in the above solvent, and then the above sulfonylation reagent is added dropwise to cause a reaction. It is preferable from the viewpoint of selectivity. Further, if necessary, the above sulfonylating reagent may be diluted with the above solvent and then added dropwise to the 3-hydroxy group derivative (2) for reaction. The time required for dropping is preferably about 15 minutes to 2 hours.
  • the reaction temperature can be about 120 to 50 ° C. from the viewpoint of the balance between the reaction efficiency and the suppression of side reactions, but from the viewpoint of the selectivity of 3′-hydroxyl sulfonylation, the reaction temperature should be room temperature. (25 ° C) or lower, more preferably 15 ° C or lower (especially 12 or lower).
  • the progress and completion of the sulfonylation reaction can be monitored or confirmed by ordinary means such as TLC, HPLC and the like, as in the case of the above acylation reaction. Further, the formation of a sulfonic acid ester group can be confirmed by IR. Since the reaction time of the sulfonylation reaction may depend on the above-mentioned reaction temperature, the kind of the sulfonylation reagent, and the like, the progress of the reaction is monitored by the above-mentioned method, and at least 90% or more is monitored. After confirming that the reaction has progressed, terminate the reaction. Is desirable.
  • the reaction time for the sulfonylation reaction is usually 5 hours or less, preferably about 10 minutes to 3 hours.
  • the above sulfonylation product (3) can be isolated once, but from the viewpoint of yield, use the crude product extracted with a suitable solvent for the next hydrolysis reaction. According to the findings of the present inventors, even if the sulfonylation product (3) is not once isolated, there is no substantial disadvantage in the subsequent steps.
  • the reaction mixture is extracted with a suitable extraction solvent (preferably a low boiling point solvent such as toluene, ethyl acetate, chloroform, and hexane). Then, the extraction solvent is removed from the extract to obtain a crude 3′-sulfonyl compound (3):
  • a suitable extraction solvent preferably a low boiling point solvent such as toluene, ethyl acetate, chloroform, and hexane.
  • the 3′-sulfonyl compound (3) obtained as described above can then be converted to an anhydro compound represented by the following general formula (4) by the action of a base or the like.
  • R 1 and X have the same meanings as in the general formula (1).
  • an inorganic or organic strong base can be suitably used as the base to be used in this hydrolysis.
  • Such strong bases include, for example, 1,8-diazabi Black [5.4.0] Pendecar 7-ene (DBU), sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium phthalate, potassium phthalate, etc. can be used.
  • DBU 1,8-diazabi Black [5.4.0] Pendecar 7-ene
  • strong organic bases such as the above-mentioned DBU can be suitably used.
  • the amount of the above-mentioned strong base used depends on the amount of the starting material 5′-hydroxyl-aromatic acyl-acylated 13′-sulfonyl-substituted 1 2′-deoxyperidine derivative
  • the amount is preferably about 0.8 to 1.5 mol (more preferably about 1.0 to 1.3 mol) per 1 mol of (3).
  • the reaction between the above-mentioned 3′-sulfonyl compound (3) and a strong base may be carried out in an appropriate solvent, if necessary.
  • an appropriate solvent for example, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), methanol, ethanol, 2-propanol and the like can be used.
  • acetonitrile and DMF can be particularly preferably used from the viewpoint of the stability of the 5'-aromatic acyl-protecting group.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be about 0.5 to 4 L based on 1 mol of the 3'-sulfonyl compound (3) as a raw material in consideration of reaction efficiency and ease of stirring. I like it.
  • the above-mentioned hydrolysis is carried out, for example, by dissolving or suspending the raw material 3, -sulfonyl compound (3) in the above-mentioned solvent, followed by dropping the above-mentioned base and reacting it. It is preferable from the viewpoint of the selectivity of the drolation reaction. If necessary, the base may be diluted with the solvent and then added dropwise to react. The time required for the drop is preferably about 15 minutes to 2 hours.
  • the reaction temperature is preferably about 10 to 80 ° C (more preferably about 40 to 80 ° C) from the viewpoint of the balance between the reaction efficiency and the side reaction suppression.
  • the reaction time may also depend on the reaction temperature and the base described above.Therefore, the reaction progress is monitored by the above method, and after confirming that at least 9_0% of the reaction has progressed, the reaction is performed. Is preferably terminated.
  • the reaction time is usually 5 hours or less, preferably about 10 minutes to 3 hours.
  • the product can be isolated from the reaction mixture by extraction with a suitable solvent.
  • a suitable solvent such as toluene, chloroform, hexane and the like can be suitably used.
  • a crude product can be obtained by removing the extraction solvent from the obtained extract. However, if necessary, the crude product may be further purified.
  • a purification means for example, silica gel column chromatography, preparative HPLC and the like can be suitably used.
  • the structure of the hydrolyzed product (4) can be confirmed by instrumental means such as IR, NMR, or mass spectrometry (MS).
  • instrumental means such as IR, NMR, or mass spectrometry (MS).
  • MS mass spectrometry
  • the purity of the product can be confirmed by TLC, HPLC, IR, NMR, melting point measurement and the like.
  • the protecting group R 3 is not particularly limited as long as it is a group capable of protecting the 5′-hydroxyl group. Azido nucleoside derivatives as products
  • Examples of such a protecting group R 3 include a trityl group (C 6 H 5 ) 3 C—, a pivaloyl group (CH 3 ) C—CO—, a 1-adamantoyl group, a benzoyl group, a p-toluoyl group, — Toluoyl group, 2,4,6-trimethylbenzoyl group, p-cococobenzoyl group, 0-cocolobenzoyl group, p-methoxybenzoyl group, 0-methoxybenzoyl group, etc. can be suitably used.
  • a trityl group is particularly preferable, and from the viewpoint of ease of deprotection under weakly basic conditions, a 0- or p-toluoyl group is particularly preferably used.
  • R 3 has the same meaning as in the above general formula (1).
  • ammonium salt used as the azidation reaction catalyst any of an inorganic ammonium salt and an organic ammonium salt (for example, a tetraalkyl ammonium salt containing a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) can be used. In terms of operability, inorganic ammonium salts are preferably used.
  • ammonium chloride for example, ammonium chloride NH 4 Cl, ammonium sulfate (NH 4 ) 2 SO., Ammonium bromide Br can be used, but the reaction yield is high. From the point of view, ammonium chloride is particularly preferably used.
  • the above-mentioned ammonium salt as a catalyst is 0.2 mol or more with respect to 1 mol of the raw material 2,3'-ammonium (4). Further, it is preferable to use about 1 to 2 mol.
  • a reagent having an azide group (N :-) can be used without any particular limitation.
  • N for example azide Natoriumu N a N 3, lithium azide L i N 3, azide trimethylsilyl (CH 3) 3 S i - N 3 ( i.e. TMS-N 3) and the like are suitably used.
  • sodium azide is particularly preferably used from the viewpoint of operability.
  • the azide reagent is used in an amount of 0.8 mol or more, and more preferably 1. mol, per 1 mol of the raw material 2,3'-anhydro derivative (4). It is preferable to use about 2 to 6 mol.
  • a solvent may be used if necessary.
  • a solvent include an organic or inorganic compound (or a mixture of two or more compounds) that is substantially inert to the azidation reaction and is liquid at the reaction temperature of the reaction. It can be used without any particular restrictions. From the viewpoint of solubility of raw materials and azide reagents, DMF (dimethylformamide), dioxane, diglyme, HMPA
  • DMF is particularly preferably used from the viewpoint of the reaction yield.
  • the solubility of the raw materials should not be impaired.
  • Water may be mixed with the above solvent.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but from the viewpoint of the balance between the reaction efficiency and the ease of stirring, the raw material 2,3'-anhydro derivative (4) is 3.5 m on a 7.5-millimol scale. 1 or more, and more preferably used in an amount of about 5 to 50 m 1 c
  • the reaction conditions for obtaining an azido nucleoside derivative (Ihi 5) by reacting an azide ion with a raw material 2,3'-anhydride-1'-deoxyduridine derivative in the presence of the above ammonium salt are as follows:
  • the reaction temperature is preferably 80 or more, and more preferably about 100 to 150 ° C.
  • the completion of the azidation reaction can be confirmed by ordinary means such as IR, NMR, TLC, and HP LC.
  • the reaction time depends on the above-mentioned reaction temperature, but is usually 30 hours or less, preferably about 30 minutes to 15 hours.
  • the above azidation product can be isolated, for example, by extraction from the reaction mixture using an appropriate solvent.
  • the extraction solvent for example, toluene, ethyl acetate, chloroform, hexane and the like can be suitably used.
  • the structure of the azidation formation can be confirmed by IR, NMR, MS or the like.
  • the purity of the product can be confirmed by TLC, HPLC, IR, NMR measurement and the like, and can be confirmed by TLC, HPLC, IR, NMR measurement and the like.
  • the technique for deprotection of the 5′-protecting group of the azide derivative (5) obtained above is not particularly limited, but, for example, hydrolysis using a base can be suitably used.
  • a base for example, inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and ammonia; and organic bases such as alkylamine, sodium methoxide, and sodium methoxide can be preferably used.
  • sodium hydroxide, and potassium hydroxide inorganic base preferably usable Demel c
  • the amount of the base used is, from the viewpoint of suppressing reaction by-products, It is preferably used in an amount of about 0.05 to 2.0 mol, more preferably about 0.2 to 1.0 mol, per 1 mol of the starting azide compound (5).
  • Solvents usable in the deprotection reaction include organic or inorganic compounds which are substantially inert to the hydrolysis reaction and are liquid at the reaction temperature of the reaction (or two or more kinds of the compounds). Mixture) can be used without particular limitation. From the viewpoint of the solubility of the raw material (5), alcohol (particularly, methanol) is preferably used.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is preferably about 0.5 to 4 L per 1 mol of the starting azide compound (5) in consideration of reaction efficiency and ease of stirring. .
  • the starting azide compound (5) is dissolved or suspended in the above-mentioned solvent, and then the above-mentioned base is added thereto for the reaction.
  • the temperature is preferably about 40 to 80 ° C. (for example, the reflux temperature of methanol) from the viewpoint of the balance between reaction efficiency and side reaction suppression.
  • the progress and completion of the deprotection reaction can be confirmed by ordinary means such as TLC and HPLC, similarly to the above-mentioned acylation and the like.
  • the reaction time may also depend on the deacylation reagent, the reaction temperature, and the type of protecting group as described above, but the progress of the reaction was monitored by the method described above, and at least 90% or more of the reaction proceeded. It is preferred to terminate the reaction later.
  • the reaction time is generally 5 hours or less, preferably about 10 minutes to 3 hours.
  • an appropriate acid such as hydrochloric acid
  • the structure of the above deprotected product (5) can be confirmed by instrumental analysis such as IR, NMR, and MS.
  • the purity of the product can be confirmed by TLC, IR, HPLC, NMR, melting point measurement and the like.
  • a raw material solution thus obtained, while stirring at a reaction temperature of 0 to 5 ° C while cooling, 0-toluoyl chloride (7.02 g, 45.4 mmol) as an aromatic acylating reagent was added. It was added dropwise over 1 hour. At this time, the above reaction temperature was monitored while the thermometer was immersed in the reaction mixture (the immersion depth of the monitor part (tip) of the thermometer-mm). After the completion of the dropping of the reagent, the acylation reaction was completed by further stirring at 0 to 5 ° C for 2 hours.
  • the time when the spot corresponding to the raw material thymidine almost disappeared in the TLC was defined as the end of the reaction.
  • reaction mixture was poured into 40 ml of water containing sodium hydrogen carbonate (4.20 g, 49.9 mmol), and 4 Oml of toluene was added thereto. Extraction was performed using a separating funnel. This toluene extraction operation was performed twice, and the separated toluene organic layer was collected.
  • the melting point of the obtained white crystalline solid was 185 ° C (recrystallized from methylene chloride).
  • Example 1 was repeated except that 0-toluoyl chloride used in Example 1 was replaced with ⁇ -cuco benzobenzoyl chloride (7.94 g, 45.4 mmol) as an aromatic acyl halide.
  • ⁇ -cuco benzobenzoyl chloride 7.94 g, 45.4 mmol
  • X H
  • Ril was dissolved in 100 ml, and the resulting solution was heated and maintained at 50 ° C. Then, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -17-denecene (DBU) (7.5 g) , 49.2 mmol) was slowly added dropwise. After the addition of the DBU was completed, stirring was continued at 50 at 2 hours for 2 hours to complete the 2,3-hydrogenation reaction of the 3, -sulfonylation product.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -17-denecene
  • dimethylforma-mide DMF
  • Sodium azide (1.75 g, 27 mmol) as an azide reagent and ammonium chloride (0.60 g, 11.3 mmol) as a catalyst were added to the obtained raw material solution. The mixture was stirred for about 11 hours while heating at C.
  • the progress of the azidation reaction is monitored by TLC, etc., and the reaction is terminated when the spots of the starting material, 5'-0-trityl-1,2,3,-anhydrothymidine, have almost completely disappeared.
  • the obtained reaction mixture was cooled to room temperature, 30 ml of water was added thereto, and the mixture was extracted with ethyl diperoxide (150 ml). The extraction is performed twice, and the organic solvent layers are combined. The organic layer is washed three times with 30 ml of water, and dried at 25 ° C. for 1 hour using 10.0 g of anhydrous sodium sulfate. did. From the organic layer separated by filtration, the organic solvent was distilled off under reduced pressure using a single-port evaporator to obtain a residue.
  • Example 7 Same as Example 7 except that ammonium sulfate or ammonium bromide, tritylamine hydrochloride, or trimethylamine hydrochloride was used as a catalyst instead of ammonium chloride used in Example 7.
  • ammonium sulfate or ammonium bromide, tritylamine hydrochloride, or trimethylamine hydrochloride was used as a catalyst instead of ammonium chloride used in Example 7.
  • IR spectrum data 2-1 00 cm-1 (one N3).
  • the product 3'-azide 5'-O-o-toluoyl is preferably used in substantially the same manner as in the above-mentioned reaction conditions of the present example even when X is Cl, Br, or I. It is possible to obtain 2 ,, 3'-dideoxyperidine derivatives.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, and the pH of the reaction mixture was adjusted to 6.5 to 7.0 using 1N hydrochloric acid. After addition of 16 Oml of water, methanol was distilled off under reduced pressure using a rotary evaporator. The aqueous solution obtained by the above operation was washed twice with getyl ether (80 ml).
  • the above crystals showed a single spot by TLC (silica gel, getyl ether), and the Rf value of the spot was 0.2.
  • the melting point of this crystalline solid was 122-3 ° C (recrystallized from water).
  • the recrystallized product was purified by HPLC (column: InertsilOD S-2, manufactured by GL Sciences; mobile phase-ayatonitrile: water: triethylamine: acetic acid mixed solvent (volume ratio: 400: 600: 2: 1)). It was confirmed that it was 5% or more.
  • the maximum absorption wavelength of the crystals in the absorption spectrum in methanol was 265.8 nm, and the maximum absorption wavelength in the absorption spectrum in water was 266.6 nm.
  • the crystals obtained by further recrystallizing the above white crystals with 2-propanol show a single spot at a melting point of 148 to 9 ° C and TLC (silica gel, jet ether), and the R i value of the spot was 0.25.
  • the present invention it is possible to selectively protect the 5′-hydroxyl group of a 2′-deoxyperidine derivative.
  • the product in which the 5′-hydroxyl group is selectively protected in this way can be obtained, for example, by introducing an appropriate leaving group such as a sulfonyl group into the 3′-hydroxyl group of the product, and adding 2,3 ; It can be suitably used for 3'-azidation with azideion via a droylated intermediate.
  • the azidated product is finally removed in a high yield by removing the above 5′-hydroxyl protecting group. It becomes possible to produce an oside derivative.

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Description

^ίΒ %
ァジド化ヌクレオシド誘導体の製造方法
技術分野
本発明は、 アジド化ヌクレオシド誘導体の製造方法、 および該誘導体の製造に 好適に使用可能な中間体の製造方法に関する。
アジド化ヌクレオシド誘導体は、 AZT (アジドチミジン） に代表されるアジ ド化ヌクレオシド化合物製造のための中間体等として重要である。
従来より、 一般的なアジド化ヌクレオシド誘導体合成方法としては、 図 1に示 すような数ステップから構成される方法が知られている。 この図 1に示す方法は、 2' ーデォキシゥリジン誘導体の 5' —水酸基を適当な保護基 （R) により保護 し、 一水酸基に適当な脱離基 （R1) を導入し、 強塩基により 2， 3' —ァ ンヒ ドロ化し、 アジドイオンにより 3' —アジド化した後、 最後に、 上記の 5' —水酸基の保護基 （R) を除去するというステップから構成されている （例えば、 松田等、 Nucleosides and Nucleotides, 9 (4) ゝ 5 8 7〜 5 9 7、 1 9 9 0 を参照） c
上記した方法 （図 1 ) の第一のステップの 5' —水酸基を適用な保護基により 保護する反応においては、 該反応に用いられる保護反応試薬、 例えば t 一ブチル ジメチルシリルクコリ ドゃトリチルクロリ ドは、 その調製ないし精製に手間がか かるため、 非常に高価である。 従って、 このような保護反応試薬の使用は、 目的 とする 3, —アジドー 2 ' , 3' 一ジデォキシゥリジン誘導体の生成反応の困難 性を増大させ、 結杲として該ジデォキシゥリジン誘導体の製造コストを押し上げ る大きな要因となる c このようなジデォキシゥリジン誘導体の、 より有効な利用 を図る観点から、 より簡便に製造可能で、 より安価な保護反応試薬を用いて、 上 記と同様の効果を得ることが可能な保護反応の開発が切望されている （例えば、 松田等、 Nucleosides and Nucleotides, 9 (4) , 587— 5 9 7, 1 990
； Glinski 等、 Org. Chem. , 1 9 7-3, 3 8 (25) , 429 9-430
5 参照） 。
他方、 5' —水酸基の選択的ァシル保護反応試薬として従来より広く用いられ ているピバロイルクロリ ド （トリメチルァセチルクロリ ド） により導入される保 護基 （ビバロイル基） は、 脱保護化のために強い塩基性条件が必要となる。 従つ て該ピバロィル基の脱保護反応は長時間を要し、 しかも上記した強い塩基性条件 が反応生成物に好ましぐない影響.（例えば、 収率の減少、 光学純度の低下） を与 える可能性がある。 このような観点から、 より温和な反応条件下で脱保護が可能 な保護反応の開発が切望されている。
更に、 上記した図 1の従来法の 1つのステップ （アンヒ ドロ化反応） は、 塩基 によるアンヒ ドロ体を合成するための中間体調製のための、 3' —水酸基への脱 離基の導入を含むものであるが、 このような導入反応の選択性、 収率、 操作の容 易性などの点から 3' —水酸基への脱離基導入用の試薬等の条件設定は、 困難性 が高いとされている。 このような観点からは、 高選択的かつ高収率で操作容易な 脱離基導入反応の開発が切望されている。
更には、 アンヒ ドロ体のアジド化反応においては図 2〜4に示す数種の方法 (以下においては、 5 '— 水酸基保護一 2， 3 '— アンヒ ドロ一 チミジンを 原料とした方法のみ記載する） が知られているが、 これらの方法では、 アジドィ オン （Ν3 - ) を用いるアジド化反応における脱離基 （ァグリコン部） の脱離能 力は必ずしも充分でないため、 選択的に反応が進行せず、 不純物が生成し易い傾 向がある： したがって、 このような不純物の生成は、 合成収率の向上を阻害する のみならず、 該不純物を除去するための繁雑な精製工程を必要不可欠のものとす る。 このような観点からは、 より選択的でかつ不純物の生成の少ないアジド化方 法の開発が切望されている。
① 5 '— 0—トリチルー 2, 3 ,—アンヒ ドロチミジンと N a N3 との反 応による 3 '— アジド一 3 ,—デォキシー 5 ,—〇一 トリチルチミジン合成 方法 （J. Org. Chem. , 1 973, 3 8 -(25) , 42 9 9— 4305 (Glinski 等） ） 。
② 5 '—〇一 トリチルー 2, 3 '— アンヒ ドロチミジンと L i N3 との 反応による 3 ,— アジドー 3 '— デォキシ一 5 ,—〇ー トリチルチミジン 合成方法 （Nucleosides & Nucleotides, 1 9 90, 9 (5) , 629 - 637
(渡辺等） ） 。
③ 安息香酸存在下、 5 '— O— t— プチルジメチルシリル一 2, 3 ,— アンヒ ドロチミジンと L i N 3 との反応により 3 '— アジドー 5 一 O— t— ブチルジメチルシリル一 3 '一 デォキシチミジン合成方法 （Nucleosides & Nu cleotides, 1 9 90， 9 (5) , 5 8 7— 597 (松田等） ）
従って、 本発明の目的は、 アジド化ヌクレオシド誘導体、 および該誘導体製造 用の中間体を高選択的に製造しうる方法を提供することにある。
本癸明の他の目的は、 アジド化ヌクレオシド誘導体、 および該誘導体製造用の 中間体を高収率で製造しうる方法を提供することにある。 発明の開示
本癸明者等は鋭意研究の結果、 3' —位および 5' —位がフリーの水酸基であ るゥリ ジン誘導体における 5' —水酸基の選択的な保護基として、 芳香族ァシル 基を用いることが、 3' —アジド一ゥリジン誘導体製造用の中間体として有用な 5 '一芳香族ァシル体を極めて効率的に与えることを見いだした。
本癸明の 5 '—芳香族ァシル化— 2' —デォキシゥリジン誘導体の製造方法は 上記知見に基づくものであり、 より詳しくは、 下記一般式で示されるように、 2 ' ーデォキシゥリジン誘導体に芳香族ァシル化試薬を反応させて、 該デォキシゥ リジン誘導体の 5 ' —水酸基を選択的に芳香族ァシル化することを特徴とするも のである c
Figure imgf000006_0001
(上記式中、 Xは、 水素、 ハロゲン、 アルキル、 ァリール、 アルケニル、 基また はハロゲン置換されたアルキル、 ァリール、 アルケニル基を表す。 R 1は芳香族 ァシル基を表す。 ）
本癸明者らは上記知見に基づき更に研究を重ねた結杲、 上記で得られた 5 '— 芳香族ァシル体の 3 ' —水酸基をスルホ二ルイヒした後、 塩基の存在下で 2， 3 ' 一アンヒ ドロ化すること力 2 , 3 アンヒ ドロデオキシゥリジン誘導体の 製造に極めて効果的であることを見いだした。
本発明の 2 , 3 ' - アンヒ ドロ— 2 ' —デォキシゥリジン誘導体の製造方法 は上記知見に基づくものであり、 より詳しくは、 下記一般式で示されるように、 2 ' ーデォキシゥリジン誘導体の 3 ' —水酸基をアルキルまたはァリール ' スル ホニル基で保護し；次いで、
該スルホニル化生成物に塩基を反応させて、 2 , 3 ' 一アンヒ ドロ体を得るこ とを特徴とするものである。
Figure imgf000007_0001
(上記式中、 Xは、 水素、 ハロゲン、 アルキル、 ァリール、 アルケニル基、 また はハロゲン置換されたアルキル、 ァリール、 アルケニル基を表す。 R 1は芳香族 ァシル基を表す。 R 2はアルキルまたはァリール ' スルホ二ル基を表す。 ） 本癸明者らは上記知見に基づき更に研究を重ねた結果、 上記で得られた 2 , 3 一 アンヒ ドロ体に、 触媒たるアンモニゥム塩の存在下で、 アジドイオンを反 応させることが、 該アンヒ ドロ体の高選択的アジド化に極めて効果的であること を見いだした。
本癸明のアジド化ヌクレオシド誘導体の製造方法は上記知見に基づくものであ り、 より詳しくは、 下記一般式で示されるように、 2， 3 ' —アンヒ ドロー 2 ' —デォキシゥリジン誘導体に、 アンモニゥム塩の存在下でアジドイオンを反応さ せて、 下記一般式 （5 ) で示される 3 ' —アジド体を得ることを特徴とするもの でめ =
Figure imgf000007_0002
(上記式中、 は、 水素、 ハロゲン、 アルキル、 ァリール、 アルケニル基、 また はハロゲン置換されたアルキル、 ァリール、 アルケニル基を表し、 R 3 は、 アル キルカルボニル基、 またはァリールカルボ二ル基を表す。 ）
本発明によれば、 更に、 下記一般式に示されるように、 3 —アジドージデォ キシゥリジン誘導体に塩基を反応させて、 5 ' —水酸基を脱保護することを特徴 とする 3 ' —アジドージデォキシゥリジン誘導体の製造方法が提供される。
Figure imgf000008_0001
(上記式中、 Xは、 水素、 ハロゲン、 アルキル、 ァリール、 アルケニル基、 また はハロゲン置換されたアルキル、 ァリール、 アルケニル基を表し、 R 3 は、 アル キルカルボニル基、 またはァリールカルボ二ル基を表す。 ） 図面の簡単な説明
図 1は、 従来のアジド化ヌクレオチド誘導体合成の各ステップを説明するため の図である c
図 2は、 従来のアンヒ ドロ化ヌクレオシド誘導体のアジド化段階の一例を説明 するための図である：
図 3は、 従来のアンヒ ドロ化ヌクレオシド誘導体のアジド化段階の他の例を説 明するための図である。
図 4は、 徒来のアンヒ ドロ化ヌクレオシド誘導体のアジド化段階の更に他の例 を説明するための図である。 癸明を実施するための最良の形態
以下、 必要に応じて図面を参照しつつ、 本発明を詳細に説明する,
(2 ' - デォキシゥリジン誘導体）
本癸明においては、 原料として、 下記一般式 （1) に示される 2 一 デォキ シゥリジン誘導体が使用可能である。
Figure imgf000009_0001
上記一般式 （1) 中、 置換基 Xは、 5' —保護基化、 アンヒ ドロ化、 および/ 又は 3' —アジド化反応を妨害しない限り特に制限されない。
このような Xとしては、 例えば水素原子、 ハロゲン原子、 またはハロゲン原子 により置換されていてもよいアルキル基 （好ましくは、 炭素数 1〜6) 、 ァルケ ニル基 （好ましくは、 炭素数 1〜6) もしくはァリール基 （好ましくは、 炭素数 6〜1 2) 等が使用可能である。 反応の阻害を避ける点、 および立体障害の点か らは、 X =水素原子、 ハロゲン原子、 またはメチル基が好適に使用可能である： χ =ハロゲン原子の場合、 x=F、 C l、 B r、 または Iのものが出癸化合物 として好適に使用可能である （Bull. Chem. So J p n. , 6_0_ ( 1 987 ) , 2073〜 2077) 。 これら Xが C l， B r, Iの場合、 本発明のアジド化 ヌクレオシド誘導体製造のための各ステップにおける反応条件は、 それぞれの置 換基に応じて、 適宜調整してもよい。
(δ' 一水酸基の保護）
上記の 2 '— デォキシゥリジン誘導体 （1) の 5' —水酸基の保護基として は、 芳香族ァシル基が好適に使用可能である。 このような芳香族ァシル基として は、 例えば、 ベンゾィル基、 p—トノレオイル基、 o— トルオイル基、 2 , 4， 6— トリメチルベンゾィル基、 p—クロ口ベンゾィル基、 0—クロ口べンゾィノレ基、 P—メ トキシベンゾィル基、 0—メ トキ-シベンゾィル基等の炭素数 7〜 1 0程度 の芳香族ァシル基が好適に使用可能である。 これらの保護基のうち、 製造容易性 ないしはコス トの点からは、 ベンゾィル基が特に好適に使用可能である。 また、 後述するアジド化反応における安定性の点からは、 0—または p—トルオイル基 が特に好適に使用可能である
上記の芳香族ァシル基を上記の 5 ' —水酸基に付与するための試薬としては、 例えば、 該芳香族ァシル基を有する酸ハロゲン化物、：酸無水物等が使用可能であ るが、 特に制限されない。 反応性の点からは、 該試薬としては、 上記芳香族ァシ ル基を有する酸ハロゲン化物が好ましく、 中でも、 製造容易な点からは酸クロラ ィドが特に好適に使用可能である。
上記した 5 '―水酸基の芳香族ァシル化により、 下記一般式 （2 ) で示される 5 '一芳香族ァシル化デォキシゥリジン誘導体が得られる。
Figure imgf000010_0001
上 一般式 ( 2 ) において、 R : は芳香族ァシル基を表し、 Xは、 前記一般式 ( 1； に ると同義でめ o。
( 5 '一芳香族ァシル化の反応条件）
上記 5 '—芳香族ァシル化の反応において、 ァシル化試薬 （芳香族ァシルハラ イド、 芳香族酸無水物等） の使用量は、 5 ,—水酸基選択性の点から、 原料たる 2 一デォキシゥリジン誘導体 （ 1 ) の 1モルに対して、 0. 5 〜1 . 5 モル、 更には 0 . 9 - 1 . 2 モル程度であることが好ましい。
(溶媒）
上記芳香族ァシル化においては、 必要に応じて溶媒を用いてもよい （換言すれ ば、 試薬が溶媒を兼ねる場合もある。 以下の記載においても同様） 。 上記の 5 ' —水酸基芳香族ァシル化において溶媒を用いる場合、'該溶媒としては、 ァシル化 反応に実質的に不活性であり、 該反応の反応温度において液状である有機または 無機の化合物 （ないし、 2種以上の該化合物の混合物） を特に制限なく使用可能 である c
反応原料の溶解性、 ないしは反応に伴って副生する酸の受容の点からは、 ピリ ジン等の塩基性有機液体が好適に使用可能である。 反応性向上の点から、 トリエ チルァミン、 炭酸ナトリゥムのような有機または無機の塩基等を上記溶媒に対し て適宜混合して用いてもよい。
上記溶媒の使用量は特に制限はされないが、 反応効率および撹拌の容易性の点 から、 原料の 2 デォキシゥリジン誘導体 （1 ) の 1モルに対して、 0 . 5 〜 4 L (リ ッ トル） 程度を用いることが好ましい。
(反応条件）
上記ァシル化反応は、 例えば、 原料の 2 '—デォキシゥリジン誘導体 （1 ) を 上記溶媒中に溶解または懸濁させた後、 上記ァシル化試薬を滴下して反応させる ことが 5 水酸基の選択性の点から好ましい。 また、 必要に応じて、 上記ァシ ル化試薬を上記溶媒で希釈した後に、 2 ,—デォキシゥリジン誘導体 （1 ) に滴 下して反応させてもよい。 滴下に要する時間は 1 5分〜 2 時間程度が好ましい。 反応温度 （反応途中における反^混合物の温度） は反応効率および副反応抑制 のバランスの点からは、 一 2 0 〜 5 0 °C程度が可能であるが、 5 , —水酸基ァ シル化の選択性の点からは、 該反応温度が室温 ( 2 5 °C) 以下、 更には 1 5 °C以 下 （特に 12^以下） であることが好ましい。 上記ァシル化試薬を氷等で冷却し た後、 2 '—デォキシゥリジン誘導体 （1) に滴下することにより、 （上記ァシ ノレ化反応は癸熱反応であるため） 8〜12 °C程度の反応温度が容易に得られる。
(ァシル化の確認）
ァシル化反応の進行および終了は、 TLC (薄層クロマトグラフィー； シリカ ゲル、 アルミナ等） 、 高速液体クロマトグラフ （HPLC) 等の通常の手段によ つてモニターないし確認することが可能である。 さらに、 赤外線吸収スペク トル
( I R) によりエステル基の形成が確認可能である。 ァシル化反応の反応時間は、 上記した反応温度やァシル化試薬の種類等にも依存する場合があるため、 上記の 方法によって該反応の進行状態をモニターし、 少なく とも 90 %以上の反応が進 行したことを確認した後に、 反応を終了させることが望ましい。 ァシル化反応の 反応時間は、 通常 5時間以下、 更には 10分〜 3 時間程度が好ましい。
(生成物の単離等）
上記のァシル化反応の反応混合物からの生成物の単離は、 常法により行うこと が可能であり、 例えば、 該反応混合物を、 適当な溶媒を用いた抽出操作に供すれ ばよレ、： この際に用いる抽出溶媒としては、 例えば齚酸ェチル、 クロ口ホルム、 トルエン、 へキサン等が好適に使用可能である。 得られた抽出物から抽出溶媒を 除いた後、 粗生成物を得られる。 必要な場合は、 該粗生成物を更に精製した後に 用いてもよい。 このような精製手段としては、 例えば、 シリカゲルカラム、 分取 用 HP L C等が好適に使用可能である。
ァシル化生成物の構造は、 I R、 核磁気共鳴 （NMR) 、 または質量分析 （M S) 等により確認可能である。 また、 該生成物の純度は、 上記した TLC、 HP LC、 I R、 NMRの他に、 融点測定等によっても確認することが可能である。 (スルホニル化反応）
本癸明においては、 上記した 5 '― 水酸基芳香族ァシル化— 2 デォキシ ゥリジン誘導体 （2) は、 下記式 （3) で示す 3' —水酸基スルホニル誘導体の 生成、 およびこれに続くアンヒ ドロ化反応に供することが好ましレ'
R'
Figure imgf000013_0001
上記一般式 （3) 中、 3 '—位の脱離基 R 2 は、 メタンスルホニル基、 p—ト ルエンスルホニル基等に代表されるアルキルまたはァリ一ルスルホニル基を表す-
R1 および Xは、 前記一般式 （2) におけると同義である。
上記 3' —水酸基の保護基たる R2としては、 メタンスルホニル基、 p—トル エンスルホニル基等に代表されるアルキル （好ましくは、 炭素数 1〜 1 2) また はァリール （好ましくは、 炭素数 6〜30) スルホニル基が好適に使用可能であ る。
(スルホニル化試薬）
上記スルホニル化用のスルホニル化試薬は特に制限されないが、 反応性の点か らは、 例えは'、 スルホニルハライ ドが好適に使用可能である。 中でも、 製造の容 易性の点からは、 スルホ二ルクコライ ドが特に好適；こ使用可能である：
上記スルホニル化試薬の使用量 、 3 '—水酸基選への択性の点から、 原料た る 5 — 水酸基芳香族ァシル化一 2 —デォキシゥリジン誘導体 （2) の 1モ ルに対して、 0. 8〜4モル程度用いることが好ましい：
(溶媒:'
上記スルホニル化 応において 、 必要に応じて溶淇を用いてもよい： 上記の 3 '—水酸基スルホニル化において溶媒を用いる場合、 該溶媒としては、 スルホ ニル化 に実質的に不活性であ '':、 該反 の反応温度において液状である有機 または無機の化合物 （ないし、 2種以上の該化合物の混合物） を特に制限なく使 用可能である。
反応原料の溶解性、 ないしは反応に伴って副生する酸の受容の点からは、 ピリ ジン等の塩基性有機液体が好適に使用可能である。 反応性向上の点から、 トリエ チルァミン、 炭酸ナトリウムのような有機または無機の塩基等を上記溶媒に対し て適宜混合して用いてもよい。
上記溶媒の使用量は特に制限はされないが、 反応効率および撹拌の容易性の点 力 、 原料の 3 '—水酸基誘導体 （2 ) の 1モルに対して、 溶媒を 0 . 5 〜4 L (リ ッ トル） 程度を用いることが好ましい。
(反応条件）
上記スルホニル化反応は、 例えば、 原料の 3 '—水酸基誘導体 （2 ) を上記溶 媒中に溶解または懸濁させた後、 上記スルホニル化試薬を滴下して反応させるこ とが 3 ,—水酸基の選択性の点から好ましい。 また、 必要に応じて、 上記スルホ ニル化試薬を上記溶媒で希釈した後に、 3 —水酸基誘導体 （2 ) に滴下して反 応させてもよい。 滴下に要する時間は 1 5分〜 2 時間程度が好ましい。
反応温度は反応効率および副反応抑制のバランスの点からは、 一 2 0 〜5 0 °C程度が可能であるが、 3 '—水酸基スルホニル化の選択性の点からは、 該反応 温度が室温 （2 5 °C) 以下、 更には 1 5 °C以下 （特に 1 2で以下） であることが 好ましい：
(スルホニル化の確認）
スルホニル化反応の進行および終了は、 上記ァシル化反応の場合と同様に、 T L C、 H P L C等の通常の手段によってモニタ一ないし確認することが可能であ る。 さらに、 I Rによりスルホン酸エステル基の形成が確認可能である。 スルホ ニル化反応の反応時間は、 上記した反応温度やスルホニル化試薬の種類等にも依 存する場合があるため、 上記の方法によって該反応の進行状態をモニターし、 少 なく とも 9 0 %以上の反応が進行したことを確認した後に、 反応を終了させるこ とが望ましい。 スルホニル化反応の反応時間 、 通常 5 時間以下、 更には 1 0 分〜 3 時間程度が好ましい。
(生成物の単離等）
上記スルホニル化生成物 （3) は一旦単離することも可能であるが、 収率の点 からは、 適当な溶媒によって抽出処理した粗生成物を用いて、 次のアンヒ ドロ化 反応に供することが有利である： 本発明者の知見によれば、 スルホニル化生成物 (3) を一旦単離しない場合でも、 後の工程に実質的な不都合はない。
スルホニル化生成物 （3) の単離を行わない場合、 例えば、 反応混合液から、 適当な抽出溶媒 （好ましくは、 トルエン、 酢酸ェチル、 クロ口ホルム、 へキサン 等の低沸点溶媒） により抽出し、 ついで該抽出物から抽出溶媒を除くことにより、 粗生成物たる 3 ' —スルホニル体 （3) を得る：
(アンヒ ドロ化反応）
上記により得られた 3 ' —スルホニル体 （3) は、 次いで、 塩基等の作用によ り、 下記一般式 （4) に示すアンヒ ドロ体とすることができる。
Figure imgf000015_0001
上記一般式 （4) 中、 R1 および Xは、 前記一般式 （ 1 ) におけると同義であ る。 このアンヒ ドロ化において用いる塩基としては、 無璣または有機の強塩基が好 適に使用可能である- このような強塩基としては、 例え 、 1、 8—ジァザビシ クロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン （DBU) 、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 フタル酸ナトリウム、 フタル酸カリウム等が使用可能である。 中でも、 求核性ないし副反応抑制の点からは、 上記した DBU等の有機強塩基が好適に使 用可能である。
上記のアンヒ ドロ化において、 上記強塩基の使用量は、 原料の 5 '— 水酸基 芳香族ァシルァシル化一 3 '一スルホ二ル基化一 2 '—デォキシゥリジン誘導体
(3) の 1モルに対して、 0. 8〜1. 5モル程度 （更には、 1. 0〜1. 3モ ル程度） が好ましい。
(溶媒）
上記した 3 '—スルホニル体 （3) と、 強塩基との反応は、 必要に応じて、 適 当な溶媒中で行ってもよレ、。 この際における溶媒としては、 例えば、 ァセトニト リル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 メタノール、 エタノール、 2 —プロパノール等が使用可能である。 ） 中でも 5' 芳香族ァシル保護基の安定性 の点からは、 ァセトニトリル、 DMFが特に好適に使用可能である。
上記溶媒の使用量は特に制限はされないが、 反応効率および撹拌の容易性を考 慮して、 原料の 3 '―スルホニル体 （3) の 1モルに対して、 0.5 〜4 L程度 用いることが好ましレ、。
(反応条件）
上記アンヒ ドロ化は、 例えば、 原料の 3 ,—スルホニル体 （3) を上記溶媒中 に溶解または懸濁させた後、 上記塩基を滴下して反応させることにより行うこと 、 3 '—水酸基に対するアンヒ ドロ化反応の選択性の点から好ましい。 必要に 応じて、 上記塩基を上記溶媒で希釈した後に滴下して反応させてもよい。 この滴 下に要する時間は、 1 5分〜 2 時間程度が好ましい。 反応温度は反応効率およ び副反応抑制のバランスの点から 、 10〜80°C程度 （更には、 40〜80 C 程度） であることが好ましい。
(アンヒ ドロ化の確認） アンヒ ドロ化反応の進行および終了は、 上記した芳香族ァシル化等と同様に、
TLC、 HP LC等の通常の手段によって確認することが可能である。 反応時間 は、 上記した反応温度や塩基にも依存する場合があるため、 上記の方法により反 応進行状態をモニタ一し、 少なく とも 9_0 %以上の反応が進行したことを確認し た後に、 反応を終了させることが好ましい。 反応時間は、 通常 5 時間以下、 更 には 1 0分〜 3 時間程度であることが好ましい。
生成物の単離は、 反応混合液から、 適当な溶媒により抽出して行うことが可能 である。 この際の抽出溶媒としては、 例えばトルエン、 クロ口ホルム、 へキサン 等の低沸点溶媒が好適に使用可能である。 得られた抽出物から該抽出溶媒を除く ことにより、 粗生成物を得ることができるが、 必要な場合は、 該粗生成物を更に 精製してもよレ、。 このような精製手段としては、 例えば、 シリカゲル ·カラムク ロマトグラフィ一、 分取用 HP L C等が好適に使用可能である。
アンヒ ドロ化生成物 （4) の構造は、 I R、 NMR、 または質量分析 （MS) 等の機器分析手段により確認可能である。 該生成物の純度は、 TLC、 HPLC、 I R、 NMRの他、 融点測定等によっても確認可能である。
(アジド化反応）
上記した 2, 3 '一 アンヒ ドロ体 （4) は、 次いで、 アジド化反応に好適に 用いられる。 このアジド化において、 保護基 R3 は、 5 '— 水酸基の保護が可 能な基である限り特に制限されない。 生成物たるアジド化ヌクレオシド誘導体
(5) の脱保護の容易性の点からは、 R3 は弱酸性 （pH= l〜4程度） または 弱塩基性 （pH= 9〜1 3程度） で脱離可能な基であることが好ましい。
このような保護基 R 3としては、 例えば、 トリチル基 （C6 H5 ) 3 C— 、 ピ バロィル基 （CH3 ) C- CO— 、 1— ァダマントイル基、 ベンゾィル基、 p— トルオイル基、 0— トルオイル基、 2， 4, 6— トリメチルベンゾィル基、 p—クココベンゾィル基、 0—クコロベンゾィル基、 p—メ トキシベンゾィル基、 0—メ トキシベンゾィル基等が好適に使用可能である。 中でも、 弱酸性条件下に おける脱保護の容易性の点からは、 トリチル基が特に好ましく、 また弱塩基性条 件下における脱保護の容易性の点からは、 0—または p —トルオイル基が特に好 ましく用いられる。
R
Figure imgf000018_0001
上 K一般式 （5) 中、 R3 は前記一般式 （1) におけると同義である。
(アンモニゥム塩）
アジド化反応触媒として使用するアンモニゥム塩としては、 無機アンモニゥム 塩または有機アンモニゥム塩 （例えば、 炭素数 1〜4の低級アルキル基を含むテ トラアルキルアンモニゥム塩） のいずれも使用可能であるが、 操作性の点からは、 無機アンモニゥム塩が好ましく用いられる。
上記アジド化においては、 上記した無機アンモニゥム塩として、 例えば、 塩化 アンモニゥム NH4 C l、 硫酸アンモニゥム （NH4 ) 2 SO. 、 臭化アンモニ ゥム B r等が使用可能であるが、 反応収率の点からは、 塩化アンモニゥム が特に好ましく用いられる。
反応効率および後処理の容易性のバランスの点からは、 上記触媒たるアンモニ ゥム塩は、 原料たる 2, 3 ' - アンヒ ドロ体 （4) の 1モルに対して、 0. 2 モル以上、 更には 1〜2モル程度用いることが好ましい。
(アジド化試薬）
上記アジド化反応のためのアジドイオンを与えるアジド化試薬としては、 アジ ド基 （N: - ) を有する試薬を特に制限なく使用可能であるが、 反応性の点から は、 例えばアジ化ナトリゥム N a N3 、 アジ化リチウム L i N3 、 アジ化トリメ チルシリル （CH3 ) 3 S i - N3 (すなわち TMS— N3 ) 等が好適に使用 可能である。 中でも、 操作性の点からは、 アジ化ナトリウムが特に好ましく用い られる。
反応効率および後処理の容易性のバランスの点からは、 上記アジド化試薬は、 原料たる 2, 3 '— アンヒ ドロ誘導体 （4) 1モルに対して、 0. 8モル以上、 更には 1. 2 ~ 6モル程度用いることが好ましい。
(溶媒）
このアジド化反応においては、 必要に応じて溶媒を用いてもよい。 このような 溶媒としては、 該アジド化反応に実質的に不活性であり、 且つ、 該反応の反応温 度において液状である有機または無機の化合物 （ないし、 2種以上の該化合物の 混合物） を特に制限なく使用可能である。 原料およびアジド化試薬の溶解性の点 からは、 DMF (ジメチルホルムアミ ド） 、 ジォキサン、 ジグリム、 HMPA
(へキサメチルホスホラス . トリアミ ド） 、 DMA (ジメチルァセトアミ ド） 、 DM I (1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリ ドン） 、 DM SO (ジメチルスルホ キシド） 、 1—メチル一 2—ピロリ ドン等が好ましく用いられる。 中でも、 反応 収率の点からは、 DMFが特に好ましく用いられる。 また、 アジド化試薬の溶解 性の改善のため、 原料の溶解性を損なわない範囲 （溶媒 1 00部に対して、
部以下程度） で前記の溶媒に水を混合してもよい。
上記溶媒の使用量は特に制限されないが、 反応効率および攪拌の容易性のバラ ンスの点からは、 原料たる 2, 3 '―アンヒ ドロ誘導体 （4 ) 7. 5ミ リモル スケールで、 3. 5m 1以上、 更には 5〜50m 1程度用いることが好ましい c
(反応条件）
アジド化において、 上記アンモニゥム塩の存在下で、 原料の 2, 3 '― アン ヒ ドコ一 2 ' - デォキシゥリジン誘導体にアジドイオンを反応させてアジド化 ヌクレオシド誘導体 （ィヒ 5) を得る反応条件は、 液相での反応が可能である限り 特に制限されない。 反応効率および副反応抑制のバランスの点からは、 反応温度 は、 80で以上、 更には 1 00〜150°C程度であることが好ましい。
上記アジド化反応の終了は、 I R, NMR、 TLC, HP LC等の通常の手段 によって確認することが可能である。 反応時間は、 上記した反応温度にもよるが 、 通常は 30時間以下、 更には 30分〜 1 5時間程度であることが好ましい c (生成物の単離）
上記したアジド化生成物の単離は、 例えば、 反応混合液から、 適当な溶媒を用 いる抽出により行うことが可能である。 この際の抽出溶媒としては、 例えば、 ト ルェン、 酢酸ェチル、 クロ口ホルム、 へキサン等が好適に使用可能である。 得ら れた抽出物から抽出溶媒を除くことにより、 粗生成物を得ることができる。 必要 な場合は、 該粗生成物を更に精製してもより。 この精製においては、 例えば、 シ リカゲル 'カラムクロマトグラフィー （移動相として、 例えば酢酸ェチル zへキ サン （体積比 = 1 : 1) 、 分取用 H PLC等が好適に使用可能である。
アジド化生成の構造は、 I R、 NMR、 または MS等により確認可能である。 該生成物の純度は、 TLC、 HPLC、 I R、 NMR測定等により確認可能であ、 TLC、 HPLC、 I R、 NMR測定等により確認可能である。
(5' 一水酸基の脱保護）
上記により得られたアジド体 （5) の 5' —保護基の脱保護反応の手法は特に 制限されないが、 例えば、 塩基を用いる加水分解が好適に使用可能である。 該塩 基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 アンモニア等の無機 塩基； あるいはアルキルァミン、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド 等の有機塩基が好適に使用可能である。 特に、 本発明においては、 反応操作の容 易性の点から、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の無機塩基が好適に使用可 でめる c
(塩基）
上記脱保護基反応において、 塩基の使用量は、 反応副生成物抑制の点からは、 原料たるアジド体 （5) の 1モルに対し、 0. 05〜2. 0モル、 更には 0. 2 ~1. 0モル程度用いることが好ましい。
(溶媒）
該脱保護反応に使用可能な溶媒として—は、 該加水分解反応に実質的に不活性で あり、 該反応の反応温度において液状である有機または無機の化合物 （ないし、 2種以上の該化合物の混合物） を特に制限なく使用可能である。 原料 （5) の溶 解性の点からは、 アルコール （特にメタノール） が好ましく用いられる。
上記溶媒の使用量は特に制限はされないが、 反応効率および撹拌の容易性を考 慮して、 原料のアジド体 （5) の 1モルに対して、 0. 5〜4 L程度用いること が好ましい。
(反応条件）
脱保護反応は、 原料のアジド体 （5) を上記溶媒中に溶解または懸濁させた後、 上記塩基を加えて反応させることが好ましい。 温度は反応効率および副反応抑制 のバランスの点からは、 40〜80°C程度 （例えばメタノールの還流温度） であ ることが好ましい。
脱保護反応の進行および終了は、 上記したァシル化等と同様に、 TLC、 HP LC等の通常の手段によって確認することが可能である。 反応時間は、 上記した 脱ァシル化試薬や反応温度、 および保護基の種類にも依存する場合があるが、 上 記の方法により反応進行状態をモニターし、 少なく とも 90%以上の反応が進行 した後に該反応を終了させることが好ましい。 反応時間は、 通常 5 時間以下、 更には 10分〜 3 時間程度が好ましい。
(生成物の単離）
生成物の単離は、 以下のように行うことが可能である。 例えば、 上記した脱保 護により得られた反応混合液を冷 した後、 適当な酸 （塩酸等） により中和し、 溶媒を除き、 得られた水溶液をエーテルで洗浄した後、 水溶液を濃縮する ε この 濃縮された水溶液を冷却 （約 10°C) して、 目的とする 3' —アジドー 2' 、 3 ' 一ジデォキシゥリジン誘導体 （一般式 （5) において R3 = H) の白色結晶が 析出する。
上記の脱保護生成物 （5) の構造は、 I R、 NMR、 MS等の機器分析手段に より確認可能である。 該生成物の純度は、 TLC、 I R、 HPLC、 NMR、 融 点測定等により確認可能である。
(実施例）
以下、 実施例に基づき、 本発明を更に具体的に説明する。
実施例 1
(チミジンから 5 '一〇ー 0 - トルオイルチミジンの合成）
反応フラスコ内に、 ピリジン 40m 1中を入れ、 これに原料たるチミジン （1 0. O g、 41. 3ミリモル；上記一般式 （1 ) 中で X = H) を溶解させた。 こ のようにして得た原料溶液に、 反応温度 0~5°Cで冷却下に攪拌しながら、 芳香 族ァシル化試薬たる 0—トルオイルクロリ ド （ 7. 02 g、 45. 4ミリモル） を 1時間かけて滴下した。 この際、 上記の反応温度は、 反応混合物中に温度計を 浸漬 （温度計のモニタ一部 （先端） の浸漬深さ- mm) しつつモニターし た。 上記の試薬滴下の終了後、 更に 0〜5°Cで 2時間攪拌することにより、 上記 ァシル化反応を完結させた。
上記のァシル化反応は、 TLC (展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン/ /トリ ェチルァミン、 体積比 =5 : 1 : 0. 2) でモニターしつつ行った。 該 TLCに おいて、 原料のチミジンに対応するスポットがほぼ消失した時点を、 反応の終了 時点とした。
上記ァシル化反応の終了後、 得られた反応混合物を炭酸水素ナトリウム （4. 20 g , 49. 9ミ リモル） を含む水 40 m I中に投入した後、 これにトルエン 4 Om lを加え、 分液ロートを用いて抽出を行った。 この トルエン抽出操作は 2 回行い、 分液したトルエン有機層を集めた c
抽出操作により得られた上記トルエン有機層に無水硫酸ナトリゥム 5. 0 gを 加えて、 25 °Cで 1時間放置することにより乾燥した。 次いで、 ろ過により分離 したトルエン有機層からロータリ一エバポレータを用いて滅圧下でトルエンを留 去したところ、 白色の固体残渣が得られた。
得られた固体残渣を酢酸ェチル Zn—へキサン = 2Z1の混合溶媒の 30m 1 に溶解し、 シリカゲル 'カラムクロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチル /n —へキサン = 2/1の混合溶媒） を用いて精製した。 上記シリカゲルカラムの溶 出液からロータリ一エバポレータを用いて減圧下で前記溶媒を留去したところ、 白色結晶として、 5' —〇一 0—トルオイルチミジンが得られた （収量 12. 0 8 g、 収率 85. 0。/。；前記一般式 （ 2 ) において Rl= 0— トルオイル、 X = H) 。
上記により得られた白色結晶固体の融点は 1 1 5°C (塩化メチレンから再結晶 した後） であり、 TLC (展開溶媒： シリカゲル、 酢酸ェチル Zn—へキサン =
5/1 ) で単一スポッ トを示し、 該スポットの R f 値は 0. 3であった。 1 H -NMR (DMSO— d6 、 標準物質：テトラメチルシラン） のデータは、 如何 の通りであった。
5 1. 5 7 ( s , 3 Η、 ヘテロ環 CH3 ) , 52. 28 ( t , 2 H, J = 7 2Η ζ、 Η— 2' ) , 5 2. 57 ( s , 3 H. ο―トルオイル CH3 ) , 6 4. 00〜4. 33 (m, 1 H, H- 3 ) , δ 4 35〜4. 75 (m, 3 H、 H— 4 ' ， H— 5' ) , δ δ . 5 δ (d, 1 Η. J = 5. 0Η ζ、 Η— 3 ' OH) , 56. 35 ( ΐ , 1 H, J = 7. 2 H z Η— 1 ' ) , δ 7. 2 0〜7. 65 (m, 4H、 o—トルオイル、 H— 6) δ 7. 80〜 8. 1 5
(m， 1 H、 o— トルオイル） ， δ 1 1. 32 ( s 1 Η、 3 -ΝΗ) 。
上記した本実施例の反応条件と実質的に同様にして、 Xが水素、 アルキル、 ハ ロゲン （F, C 1 , B r , I ) である場合においても、 対応する生成物 5' -0 一 0—トルオイル一 2' —デォキシゥリジン誘導体を得ることが可能である。 実施例 2 (チミジンから 5 ' -O- p一 トルオイルチミジンの合成） 実施例 1で用いた o—トルオイルクロリ ドに代えて、 芳香族ァシルハライ ドと して p—トルオイルクロリ ド （7. 02 g、 45. 4ミリモル） を用いた以外は、 実施例 1と同様にして、 5' — 0— トルオイルチミジン （一般式 （2) にお いて Rl= p— トルオイル、 X = H) の白色結晶固体を得た （収量 12. 08 g、 収率 85. 0 %) 。
得られた白色結晶固体の融点は 185°C (塩化メチレンから再結晶） であり、 TLC (シリカゲル、 展開溶媒：齚酸ェチル Zn—へキサン = 5 1) で単一ス ポットを示し、 該スポットの R f値は 0. 30であった。
1 H-NMR (DMS 0- d6 、 テトラメチルシラン） データは、 以下の通り であった c
δ 1. 57 (s , 3Η、 ヘテロ環 CH3) ， δ 2. 28 (t， 2 H, J = 7. 2Hz、 H— 2' ) , 52. 57 (s, 3H、 p -トルオイル CH3 ) ， δ 4. 00〜4. 33 (m, 1 H、 H— 3' ) , 54. 35〜4. 75 (m, 3 H、 H— 4' ， H- ) , 5 δ . 55 (d， 1 H、 J = 5. 0Hz、 H— 3' OH) , δ 6. 35 ( t , 1H， J = 7. 2Hz、 H— l' ) ， 5 7. 22 (d， 2 H, J = 7. 2Hz、 p—トルオイル） ， δ 7. 51 ( s , 1 H、 Η— 6) ， δ 7. 76 (d， 2 Η, J = 7. 2Ηζ、 ρ—トルオイル） , δ 11. 30 ( s , 1 Η、 3 -ΝΗ)
実施例 3
(チミジンから 5 '— Ο— ρ— クコ口ベンゾィルチミジンの合成）
実施例 1で用いた 0— トルオイルクロリ ドに代えて、 芳香族ァシルハライ ドと して ρ—クコ口べンゾイルクロリ ド （7. 94 g、 45. 4ミリモル） を用いた 以外 、 実施例 1と同様にして、 5' —0— p—クロ口ベンゾィルチミジン （一 般式 （2) において Rl= p—クロコベンゾィル、 X = H) の白色結晶固体を得 た （収量 1 1. 1 7 g、 収率 73. 7%) 。 上記白色結晶固体の融点は 1 8 4°C (塩化メチレンから再結晶） であり、 T L C (シリカゲル、 展開溶媒：酢酸ェチル キサン = 5ノ 1 ) で単一スポッ トを示し、 該スポットの R f 値は◦. 3 0であった。
1 H-NMR (DMS 0- d6 、 テト-ラメチルシラン） データは、 以下の通り であった c
5 1. 7 0 ( s , 3 Η、 ヘテロ環 CH3 ) ， 5 2. 2 0 ( t , 2 H, J = 7. 2H z H- 2' ) δ 4. 0 0 ~4. 3 0 (m, 1 H H— 3' ) , δ 4. 3 5 4. 7 5 (m 3 H H- 4' , H— 5' ) , 5 5. 5 5 (d , 1 H J = δ . 0 H z H- 3' OH) , 5 6. 3 5 ( t , 1 H, J = 7. 2 H z H- 1 ' ) , 5 7. 2 0 ( s 1 H H— 6 ) , δ 7. 3 5 (d 2H, J = 7. 2 H z p—クロロべンゾィル） ， 5 7. 9 5 ( d, 2 Η, J = 7. 2 H z p—クロ口べンゾィル） ， 5 1 1. 0 0 ( s l H 3— NH)
実施例 4
(5 ' -O- o - トノレオイルチミジンから 5 '—O— o— トノレオイル一 2, 3 一アンヒ ドロチミジンの合成）
反応フラスコ中でピリジン 4 0 m 1に、 実施例 2で得た 5' — O— 0 —トルォ ィルチミジン （1 2. 0 8 g 3 5. 1 ミリモル （一般式 （2 ) において Rl= p—トルオイル、 X=H) を溶解した。 得られた原料溶液を 0 5°Cで冷却下に 攪拌しつつ、 スルホニル化試薬たるメタンスルホニルクロリ ド （1 3. 5 g 1 2 1 ミ リモル） を 3 0分間かけて滴下した。 該滴下終了後、 更に 0 5°Cで 2時 間攪拌してスルホニル化反応を完結させた。 該反応は T L Cでモニタ一しつつ行 レ、、 原料の 5' — 0— o—トルオイルチミジンのスポッ トがほぼ消失する時点を もって反応を終了させた。
上記スルホニル化反応の終了後、 得られた反応混合物を炭酸水素ナトリゥム
( 1 6. 6 g 1 9 8ミリモル） を含む水 4 0 m 1中に投入した後、 得られた今 後物にトルエン 4 O m 1 を加えて抽出操作を行い、 有機層を分離した。 この抽出 操作を 2回繰り返し、 有機層を合せて無水硫酸ナトリウム 5. 0 gを用いて 25 。C、 1時間乾燥した e ろ過により得られた有機層から、 口一タリーエバポレータ を用いて減圧下に溶媒を留去して、 白色固体残渣を得た。
得られた白色固体残渣 （5' — 0— o_—トルオイルチミジンの 3 ,—スルホ二 ル化物；上記一般式 （3) において R3- 0—トルオイル、 R2=スルホニル、 X =H) をァセトニト.リル 100m 1に溶解し、 得られた溶液を 50°Cに加熱保持 した後、 有機強塩基たる 1， 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0] 一 7—ゥンデセ ン （DBU) (7. 5 g、 49. 2ミ リモル） をゆっく りと滴下した。 該 DBU の滴下終了後、 更に 50でで 2時間攪拌を続け、 上記 3 ,—スルホニル化物の 2， 3一一アンヒ ドロ化反応を完結させた。
上記アンヒ ドロ化反応は TL Cでモニタ一しつつ行い、 上記した中間体 （3 ' —スルホニル化物） のスポッ トがほぼ完全に消失する時点をもって、 反応を終了 させた。
上記アンヒ ドロ化反応の終了後、 得られた反応混合物から口一タリ一エバポレ —タを用いて減圧下で溶媒を留去して、 白色固体残渣 （2， 3 '—アンヒ ドロ化 物） を得た。
この白色固体残渣にクロロホルム 50m l と水 50m l とを加えて溶解した後、 クロコホルム抽出を行い有機層を分離した。 この抽出操作を 2回行い、 得られた 有機層を合せた後、 無水硫酸ナトリウム 5. 0 gを用いて 25DCで 1時間乾燥し た。 ろ過により分離した有機層から、 ロータリーエバポレータを用いて、 溶媒を 減圧下に留去した。
上記の溶媒留去後に得られた残渣をァセトニトリル 10 Om 1から再結晶する ことにより、 5' —0— o— トルオイル一 2, 3' 一アンヒ ドロチミジン （上記 一般式 (4) において R3= 0— トルオイル、 X = H) の白色結晶が得られた （収 量 10. 60 g、 収率 88. 2°/。） 。
上記により得られた白色結晶固体の融点は 1 94°Cであり、 TLC (シリカゲ ル、 展開溶媒： クロ口ホルム/メタノール = 7 ： 1 ) で単一スポッ トを示し、 該 スポッ トの R i値は 0. 3 5であった。
1 H-NMR (DMS O— d6 、 テトラメチルシラン） データは以下の通りで あった。
δ 1. 5 3 ( s , 3 Η、 ヘテロ CH3 ) ， δ 2. 3 5〜 2. 7 0 (m, 5 H、 H- 2' ; o—トルオイル CH3 ) ， 5 4. 3 0〜 4. 7 5 (m, 3 H、 H— 4' ； H— 5' ) ， 5 5. 3 5〜 5. 6 5 (m, 1 H, H- 3' ) , 5 5. 9 0〜 6. 0 5 (m， 1 Η、 Η— 1 ' ) , 5 7. 3 5〜 7. 5 5 (m, 3 H、 o一 トルオイル） ， 5 7. 6 3 ( s， 1 HN H- 6) , 5 7. 7 5〜 7. 9 5 (m, 1 H、 o— トルオイル）
本実施例の上記した反応条件と実質的に同様にして、 Xが水素、 アルキル、 ハ ロゲン （F, C I , B r , I ) である場合においても、 対応する生成物 5' —〇 一 o— トルオイル— 2' —デォキシー 2 , 3' —アンヒ ドロウリジン誘導体 （一 般式 （4) 、 X-水素、 アルキル、 ハロゲン （F， C 1 , B r， I ) ) を得るこ とが可能である。
実施例 5
(5 " -0- p - トルオイノレチミジンから 5 '—O— p— トルオイル一 2 , 3 '—アンヒ ドコチミジンの合成）
実施例 4で用いた 5' — O— 0—トルオイルチミジンに代えて、 5 ' -0- p - トルオイルチミジン （ 1 2. 0 8 g ；一般式 （2 ) において R3= p - トルォ ィル、 X = H) を原料とした以外は、 実施例 4と同様にして、 5' — O— p—ト ルオイル一 2， 3' —アンヒ ドロチミジン （一般式 （4 ) において R3= p— ト ルオイル、 X = H) の結晶を得た （収量 1 0. 8 8 g、 収率 9 0. 0 %) ： この 固体の融点は 2 1 7°Cであり、 T L C (シリカゲル、 展開溶媒： クロ口ホルム/ メタノール 7 ： 1 ) で単一スポッ トを示し、 該スポッ 卜の R f 値は 0. 3 5であ つた。 1 H-NMR (DMS O- d6 、 テトラメチルシラン） データは以下の通りで あった。
δ 1. 5 3 ( s , 3 H、 ヘテロ環 CH3 ) ， 5 2. 3 5〜 2. 7 0 (m， δ Η, Β- 2' ； ρ -トルオイル CH3 ) ., δ 4. 3 0〜4. 7 5 (m， 3 Η 、 Η- 4' ； Η_ 5' ) , δ 5. 3 5〜5. 6 5 (m, 1 Η、 Η— 3' ) , δ 5. 9 0 6. 0 5 (m, 1 Η、 Η— 5 7. 2 2 ( d， 2 Η, J = 7. 2 Η 2 ρ—トルオイル） ， δ 7. 5 1 ( s , 1 Η、 Η— 6) , δ 7. 7 6 ( d 2Η, J = 7. 2 Η ζ、 ρ—トルオイル）
実施例 6
(5 '— Ο- ρ— クロ口べンゾィノレチミジンカ ら 5 — Ο— ρ— クロ口べンゾ ィルー 2, 3 アンヒ ドロチミジンの合成）
実施例 4で用いた 5' — Ο— 0—トルオイルチミジンに代えて、 5' -0- ρ 一クロ口ベンゾィルチミジン （1 1. I 7 g) を原料として用いた以外は、 実施 例 4と同様にして、 5' —〇一 p—クロ口べンゾィルー 2 , 31 一アンヒ ドロチ ミジン （一般式 （4 ) において R3= p—クロ口べンゾィル、 X = H) の結晶を 得た （収量 1 0. 1 1 g、 収率 9 1. 0 %) 。 この結晶固体の融点は 2 1 3でで あり、 丁 L C (シリカゲル、 展開溶媒： クロ口ホルム/メタノール 7 ： 1 ) で単 一スポッ トを示し、 該スポットの R f 値は 0. 3であった。
1 H-NMR (DMS O— d6 、 テトラメチルシラン） データは以下の通りで めった c
5 1. 7 0 ( s 3 Η、 ヘテロ環 CH3 ) , δ 2. 3 5〜 2. 7 0 (m, 2 H、 H- 2' ) ， δ 4. 3 0— 4. 7 5 (m， 3 Η、 Η-4' ； Η- 5' ) ， δ 5. 3 5〜 5 6 5 (m, 1 Η、 Η— 3' ) , 5 5. 9 0〜6. 0 5 (m, 1 Η、 Η- I ' ) δ 7. 2 0 ( s , 1 Η、 Η— 6 ) ， δ 7. 3 5 ( d , 2
Η, J = 7. 2 Η ζ、 ρ—クロロべンゾィル） ， 5 7. 9 5 ( d , 2 H、 J = 7. 2 Η ζ、 p _クロ口 z 実施例 7
(5 ' -O- トリチルー 2, 3 '— アンヒ ドロチミジンから 3 '― アジドー
3 一 デォキシー 5 '—〇— トリチルチミジンの合成）
反応フラスコ中で、 ジメチルホルムァ_ミ ド （DMF) 35m lに、 5 '— 〇 一トリチル一 2, 3 ' - アンヒ ドロチミジン （3. 50 g、 7. 5ミリモル； —般式 （4) において R3=トリチル、 X = H) ) を溶解した。 得られた原料溶 液にアジド化試薬としてアジ化ナトリウム （1. 75 g、 27ミリモル） 、 およ び触媒として塩化アンモニゥム （0. 60 g、 1 1. 3ミリモル） を加え、 1 1 5°Cで加熱しながら約 1 1時間攪拌した。 上記アジド化反応の進行は、 TLC等 によりモニタ一しつつ行い、 原料たる 5 '— 0— トリチル一 2， 3 ,— アン ヒ ドロチミジンによるスポッ トがほぼ完全に消失した時点で、 反応を終了させた。 上記アジド化反応の終了後、 得られた反応混合物を室温まで冷却し、 これに水 30m lを加えた後、 齚酸ェチル （150m l ) により抽出した。 抽出は 2回行 レ、、 有機溶媒層を合せた後、 該有機層を水 30m 1を用いて 3回洗浄し、 無水硫 酸ナトリウム 10. 0 gを用ぃて25°C、 1時間乾燥した。 ろ過により分離した 有機層から、 口一タリ一エバポレータを用いて、 減圧下に有機溶媒を留去し、 残 渣を得た。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：醉酸ニチル Zn— へキサン = 1 / 1 ) により精製したところ、 3 '— アジドー 3 '— デ ォキシ一 5 '— O—トリチルチミジン （一般式 （5) において R3=トリチル、 X = H) が油状物として得られた （収量 3. 60 g、 収率 94. 0%) 。 該油状 物は、 TL C (シリカゲル、 展開溶媒：酢酸ェチル /n—へキサン =5Zl) で 単一スポッ トを示し、 該スポットの R f 値は 0. 6であった。
1 H-NMR (CD C 13 、 テトラメチルシラン） データは以下の通りであつ た。
6 1. 52 ( s， 3 Η、 ヘテロ澴 CH3 ) , δ 2. 4 1〜 2. 50 (m， 2 H、 H- 2' ) ， 53. 34 (m, H、 H— 5' ) ， 53. 55 (m, 1 H、 H- 5' ) ， 53. 98 (m, H、 H— 4' ) , 64. 34 (m, 1 H、 H- 3' ) ， 56. 25 ( t , H, J = 6. 4H z、 H— 1' ) δ 7.
20〜7. 50 (m， 1 5H、 トリチル） ， δ 7. 55 ( s , 1 Η, Η- 6) ， δ 8. 42 ( s , 1Η、 3— ΝΗ) 。 I Rスぺク トルデータ ： 2100 cm— 1 (-N3 )
実施例 8
5 ' - O—トリテル一 2, 3 '— アンヒ ドロチミジンに対し、 塩化アンモ 二ゥムの量 （当量） を下記 （表 1) のように変化させた以外は、 実施例 7と同様 の方法でアジド化反応を行ったところ、 下記 （表 1) に示す結果が得られた。 <表 1 >
<NH4 C 1当量〉 ぐ反応収率〉
(無使用） 80. 3%
0. 1当量 79 5%
0. 2 89 5%
0. δ 89 9%
1. 0 92 5%
1. δ (実施例 7 ) 94 0%
2. 0 93 2%
3. 0 88 5%
上記表 1に示したように、 塩化アンモニゥムを 0. 2当量以上 （特に、 1. 0 〜2. 0当量添加した場合） 添加することにより反応収率の増加が認められた。 実施例 9
実施例 7で用いた塩化アンモニゥムに代えて、 触媒として硫酸アンモニゥムま たは臭化アンモニゥム、 トリ二チルァミン塩酸塩、 トリメチルァミン塩酸塩のい ずれかを用いた以外は、 実施例 7と同様の方法でアジド化反応を行ったところ、 下記 （表 2) に示す結果が得られた。
く表 2 >
(他のアンモニゥム塩使用下での反応収率）
くアンモニゥム塩〉 ぐ反応収率〉
硫酸アンモニゥム 5当量 8 9 9 °λ
臭化アンモニゥム 5当量 86, 0 %
トリェチルァミン塩酸塩 5当量 88,
トリメチルァミン塩酸塩 5当量 8 9. 2%
上記表 2に示したように、 いずれのアンモニゥム塩を用いた場合にも、 実施例 8のデータ （触媒無使用'） に比べて、 反応収率の増加が認められた。
比較例 1
安息香酸を触媒として用いた上記アジド化反応においては、 前記した文献③； Nucleosides k Nucleotides 1 990, 9 (5 ) , 58 7 - 5 9 7 (松田等） に 従って 0. 2当量使用した場合、 反応収率は 7 7. 6 %であり反応収率の増加は 認められなかった。 他方、 安息香酸を 1. 0当量使用した場合は、 反応収率が 8 5. 7%となり、 反応収率の増加が認められた。
実施例 1 0
(5 ' -0- 0 - トルオイル一 2, 3 —アンヒ ドロチミジンから 3 '— アジ ド一 3 'ーデォキシ— 5 ' -0- 0 - トルオイルチミジンの合成）
実施例 7で用いた 5' —Ο— ο—トリチル一 2， 3' —アンヒ ドロチミジンに 代えて、 原料として、 5' —0_ 0— トルオイル一 2, 3' —アンヒ ドロチミジ ン （2. 5 7 g、 7. 5ミ リモル；一般式 （4 ) において R3= o - トルオイル、 X = H) を用いた以外は、 実施例 7と同様の反応条件により、 3' —アジドー 3 ' ーデォキシ— 5' — O— 0—トルオイルチミジン （一般式 （5) において R3 = 0 -トルオイル、 X = H) を油状物として得た （収量 2. 75 g、 収率 9 5.
0%) 。 得られた油状物は、 TLC (シリカゲル、 展開溶媒：酢酸ェチル n—へキサ ン = 5/1 ) で単一スポットを示し、 該スポッ トの R f 値は 0. 4であった。
1H— NMR (CDC 13 、 テトラメチルシラン） データは、 以下の通りであ つた
δ 1. 57 ( s , 3Η、 ヘテロ環 CH3 ) , 5 2. 25〜 2. 75 (m, 5 H、 H- 2' ； トルオイル CH3 ) ， 64. 00〜4. 80 (m， 4H、 H- 3' ； H— 4' ； H- 5' ) ， δ 6. 26 ( ΐ , 1 H, J = 6. 4Ηζ、 Η— 1' ) ， 57. 10〜7. 70 (m, 4Η、 ο—トルオイル； Η— 6) , δ 7. 80〜 8. 1 5 (m, 1H、 o -トルイオル） ， 5 10. 40 (s， lH、 3 -ΝΗ) 。
I Rスぺク トルデータ ： 2100 cm- 1 (-N3 ) 。
上記した本実施例の反応条件と実質的に同様にして、 Xがアルキル基である場 合においても好適に対応する生成物 3' —アジドー 5 ' —〇一 0—トルオイル一 2' ， 3' —ジデォキシゥリジン誘導体 （一般式 （5) において R3=o—トル オイル、 X =アルキル） を得ることが可能である。
実施例 1 1
(5 ' -0- p - トルオイル一 2, 3 '—アンヒ ドロチミジンから 3 '— アジ ドー 3 'ーデォキシ— 5 ' -0- p -トルオイルチミジンの合成）
実施例 7で用いた 5' — O— 0 —トリチルー 2， 3' —アンヒ ドロチミジンに 代えて、 原料として、 5' — O— p—トルオイル一 2， 3 ' 一アンヒ ドロチミジ ン （2. 57 g、 7. 5ミ リモル；一般式 （4 ) において R3= p -トルオイル、 X = H) を用いた以外は、 実施例 7と同様の反応条件を用いて、 3' —アジドー 3' —デォキシ— 5' —〇一 p—トルオイルチミジン （一般式 （5) において R 3= p—トルオイル、 χ = Η) を油状物として得た （収量 2. 62 g、 収率 91. 0%) =
得られた油状物は、 TLC (シリカゲル、 展開溶媒：酢酸ェチル n—へキサ ン = 5 1 ) で単一スポットを示し、 該スポッ トの R f 値は 0. 4であった c
1 H— NMR (CD C 13 、 テトラメチルシラン） データは、 以下の通りで あった。
δ 1 . 5 7 ( s， 3 H、 ヘテロ環 CH3 ) , 6 2. 2 5〜 2. 7 5 (m, 5 H、 H- 2 ' ； トルオイル CH3 ) , 6 4. 0 0〜4. 8 0 (m, 4 H、 H— 3' ； H- 4 ' ； H - 5 ' ) ， δ 6. 2 0 ( t , 1 H， J = 6. 4 H z、 H— ) ， δ 7. 1 0〜 7. 4 5 (m， 3 H、 p— トルオイル ； H— 6 ) ， 6 7. 8 0~ 8. 1 5 ( d， 2 H, J = 7. 8 H z、 p— トルオイル） ， δ 1 0 ·
2 8 ( s， 1 H、 3— NH) c I Rスぺク トルデータ ： 2 1 0 0 c m_l (— N
3 ) c
実施例 1 2
(5 ' -O- p - クロ口べンゾィルー 2， 3 ' 一アンヒ ドロチミジンから 3 ' ― アジドー 3 '—デォキシ一 5 ' — O— p—クロロベンゾィルチミジンの合成） 実施例 7で用いた 5' — O— 0—トリチルー 2， 3 ' 一アンヒ ドロチミジンに 代えて、 原料として、 5 ' —0— p—クロ口ベンゾィル一 2， 3' —アンヒ ドロ チミジン （2. 7 2 g、 7. 5ミリモル；一般式 （4 ) において R3= p—クロ 口べンゾィル、 χ = Η) を用いた以外は、 実施例 7と同様の条件を用いて、 3 ' 一アジド一 3 ' —デォキシ一 5' — Ο— ρ—クロ口ベンゾィルチミジン （一般式
(5) において R3= ρ—クロコベンゾィル、 X = H) を油状物として得た （収 量 2. 5 9 g、 収率 8 δ . 0 %) c
得られた油状物は、 T L C (シリカゲル、 展開溶媒：酢酸ェチル n—へキサ ン = 5 Z 1 ) で単一スボッ トを示し、 該スポッ トの R f 値は 0. 3 5であった = 1 H— NMR (CD C 1 3 、 テトラメチルシラン） データは、 以下の通りで めつ 7こ：
6 1. 6 0 ( s , 3 Η、 ヘテロ環 CH3 ) ， 5 2. 4 1〜 2. 5 0 (m, 2 H、 H— 2 ' ) , δ 4. 0 0〜4. 9 5 (m， 4 Η、 Η— 3 ' ； Η- 4 ' ； Η -5' ) , 5 6. 26 ( ΐ , 1 Η, J = 6. 4 Η ζ , Η- 1 ' ) , 5 7. 4 1 ( d , 2 Η, J = 7. 2Η ζ ρ—クロ口べンゾィル） ， 5 7. 80~8. 10 (m, 3H p—クロ口べンゾィル； H— 6) ， δ 10. 20 ( s , 1Η、 3-ΝΗ) 。 I Rスぺク トルデータ ： 2—1 00 c m-1 (一 N3 ) 。
実施例 1 3
(δ '一〇一 0 — トルオイル一 2, 3 '一アンヒ ドロー 2 'ーデォキシゥリジン から 3 一— アジドー 2 3 ' - ジデォキシー 5 ' -0- ο -トルオイルゥリ ジンの合成）
実施例 7で用いた 5' — Ο— 0—トリチルー 2, ' —アンヒ ドロチミジンに 代えて、 原料として、 5 '—〇ー0 — トルオイル一 2， 3 '—アンヒ ドロー 2 一 —デォキシゥリジン （2. 4 6 g 7. 5ミリモル ；一般式 （4) において R3 = 0 - トルオイル、 X==H) を用いた以外は、 実施例 7と同様の条件を用いて、 3 一一 アジドー 2 '， 3 '— ジデォキシ一 5 ' -0- 0 -トルオイルゥリジン
(—般式 （5) において R3= o— トルオイル、 X = H) を油状物として得た
(収量 2. 65 g、 収率 9 5. 0 %)
得られた油状物は、 TLC (シリカゲル、 展開溶媒：酢酸ェチルノ n キサ ン =5 1 ) で単一スポッ トを示し、 該スポッ トの R f 値は 0. 30であった。
1 H— NMR (CD C 13 、 テトラメチルシラン） データは、 以下の通りで あっ 。
δ 2. 25 2. 75 (m 5H H— 2 ; o—トルオイル CH3 ) δ 4. 00 4. 80 (m, 4H H- 3' ； H- 4 ' ； H— 5' ) , 5 5. 40 (d、 1 H、 J = 7. 8H z H— 5) 、 δ 6. 20 ( t , 1 H, J = 6. OH z H— l' ) ， δ 7. 1 0 7. 70 (m, 4 H, o -トルオイル； H_6) δ 7. 80 8. 1 5 (m, 1 H o— トルオイル） ， δ 1 0. 60 ( s , 1 Η 3 -ΝΗ) 。
I Rスぺク トルデータ ： 2 1 00 c m - 1 (— N3 ) 。 実施例 14
(5 ' -O- o - トノレオイル一 2, 3 '—アンヒ ドロー 5— フノレオ口一 2 '— デォキシゥリジンから 3 一 アジド一 2 ', 3 '— ジデォキシー 5— フルォロ 一 5 ' -0- 0 - トルオイルゥリジン 合成）
実施例 7で用いた 5' —〇一 0—トリチルー 2, 3' —アンヒ ドロチミジンに 代えて、 原料として、 5 '— O—。一 トルオイル一 2, 3 '—アンヒ ドロー 5— フルオロー 2 一—デォキシゥリジン （2. 60 g、 7. 5ミ リモル；一般式 （4 ) において R3= o— トルオイル、 X = F) を用いた以外は、 実施例 7と同様の 条件を用いて、 3 '一 アジドー 2 ,， 3 '— ジデォキシー 5— フルオロー 5 ' 一〇— 0—トルオイルゥリジン （一般式 （5) において R3= o— トルオイル、 X=F) が油状物として得られた （収量 2. 7 7 g、 収率 95. 0%) c
得られた油状物は、 TLC (シリカゲル、 展開溶媒：酢酸ェチル n—へキサ ン =5ノ1) で単一スポッ ト.を示し、 該スポッ トの R ί値は 0. 50であった。
1 H— NMR (CD C 13 、 テトラメチルシラン） データは、 以下の通りで めった。
5 2. 25〜 2. 75 (m， 5H、 H— 2 ; 。— トルオイル CH3 ) , 54. 00〜4. 80 (m, 4H、 H- 3' ； H— 4' ； H— 5' ) 、 5 6. 20 ( ΐ ， 1 Η, J = 6. 6H z、 H- 1 ' ) ， 5 7. 1 0〜7. 6 5 (m, 3 H, o 一トルオイル） ， 5 7. 80 (d、 1 H、 J = 6. 6H z、 ； H— 6) 、 δ 7. 8 0〜8. 1 5 (m, 1 H、 o—トルオイル） ， δ ΐ θ. 50 ( s, 1 H、 3— NH) c
I Rスぺク トルデータ ： 2 1 00 c m-1 (-N3 ) 。
上記した本実施例の反応条件と実質的に同様にして、 Xが C l、 B r、 Iであ る場合においても好適に対応する生成物 3' —アジドー 5' — O— o— トルオイ ルー 2, , 3' 一ジデォキシゥリジン誘導体を得ることが可能である。
実施例 1 5 (3 '一 アジドー 3 '—デォキシー 5 ' -0- o -トルオイルチミジンから 3 '― アジドー 3一一デォキシチミジンの合成）
反応フラスコ中で、 メタノール 60m lに、 実施例 10で得た 3' —アジドー 3' —デォキシー 5' — 0— 0 —トルオイルチミジン （1 1. 56 g、 30. 0 ミリモル；一般式 （5) において R3= 0—トルオイル、 X = H) を溶解した。 得られた原料溶液に、 水酸化ナトリウム （1. 00 g) のメタノール （20m l) 溶液を加え、 2時間加熱還流した。
上記の脱保護反応の進行は、 TLC等でモニタ一しつつ行い、 原料たる 3 '— アジドー 3 'ーデォキシー 5 ' -0- 0一トルオイルチミジンのスボットがほ ぼ完全に消失した時点を、 反応終了の時点とした。
上記脱保護反応の終了後、 得られた反応混合物を室温まで冷却し、 1規定塩酸 を用いて反応混合物の p Hを 6. 5〜7. 0に調節した。 さらに水 16 Om lを 加えた後、 ロータリ一エバポレーターを用いて減圧下でメタノールを留去した。 上記の操作で得られた水溶液をジェチルエーテル （80m l ) を用いて 2回洗 浄した。 次いで、 得られた水溶液を、 口一タリーエバポレータ一を用いて減圧下 で 4 Om 1まで濃縮した後、 10°Cに冷却したところ、 3' —アジドー 3 —デ ォキシチミジン （一般式 （5) において R3=X = H) が白色結晶として析出し た （収量 6. 31 g 収率 78. 7%) 。
上記の結晶は、 TLC (シリカゲル、 ジェチルエーテル） で単一スポッ トを示 し、 該スポッ トの R f値は 0. 2であった。 この結晶固体の融点は 1 22〜3°C (水から再結晶） であった。 再結晶品は HPLC (カラム ： G Lサイエンス社製 の InertsilOD S— 2 ；移動相-アヤトニ トリル：水： トリエチルァミン：酢酸 の混合溶媒 （体積比 400 : 600 : 2 : 1) ) により純度 99. 5%以上であ ることが確認された。 該結晶のメタノール中の吸収スべク トルにおいて、 吸収極 大波長は 265. 8 nm、 水中の吸収スペク トルにおいて吸収極大波長は 266. 6 nmであった。 更に旋光度は、 [a] D +48. 8° (25°C、 C=0. δ ； 水） 、 + 59. 7° (20°C、 C=0. 8 ;メタノール） であった。
生成物の 1 H— NMR (DMSO- d6 、 テトラメチルシラン） データは以 下の通りであった。
δ 1. 80 (s、 3H、 ヘテロ環 CH3 ) 、 52. 20-2. 45 (m、 2H' H - 2' ) 、 δ 3. 55〜4. 05 (m、 3H、 H— 4' ； Η- 5' ) 、 54. 25〜4. 65 (m、 1H、 H— 3' ) 、 δ 5. 24 (t、 1 Η、 J = 5Hz、 5' -OH) 、 δ 6. 18 (t、 1Η、 J = 7. 2Η ζ、 Η- 1' ) 、 5 7. 7 6 (b s, 1Η、 Η— 6) 、 δ 1 1. 33 (b s、 1Η、 3— ΝΗ) 。
I Rスぺク トルデータ ： 2090 cm-l。
これらの物理化学測定データ一は、 文献値 （例えば、 Tetrahedoron, 44ゝ 2 (1 988) 625-636； J. Pharm. Sci.， 7_9_ 6 ( 1 990) 531— 53 3； J. Heterocycl. Chem.， 30ゝ δ ( 1 993) 1445— 52 ; J. Am. Chera. Soc. 11 5 , 15 ( 1993) 6730— 6737 を参照） と良好な一致を示した。 上記した本実施例の反応条件と実質的に同様にして、 Xがアルキル基である場 合においても、 対応する生成物 3' —アジドー 2' ， 3' —ジデォキシゥリジン 誘導体を得ることが可能である。
実施例 16
(3 ' - アジドー 3 '—デォキシ一 5 ' -0- p -トルオイルチミジンから 3 '― アジド— 3 '—デォキシチミジンの合成）
反応フラスコ中で、 メタノール 60m l中に、 実施例 1 1で得た 3' —アジド —3' —デォキシ一 5' -0- p 一 トルオイルチミジン （1 1. 56 g、 30. 0ミリモル ； 一般式 （5) において R3= p— トルオイル、 X = H) を溶解した。 得られた原料溶液に水酸化ナトリウム （1. 00 g) のメタノール （20m l ) 溶液を加え、 30分間加熱還流させた。
上記により得られた反応混合物を用いた以外は、 実施例 1 5と同様の操作によ り、 3' —アジドー 3' —デォキシチミジン （一般式 （5) において R3=X = H) の白色結晶が晶出した （収量 6. 35 g 収率 79. 2%) 。
実施例 1 7
(3 ' - アジド一 3 'ーデォキシー 5 '— 0— p—クロロベンゾィルチミジン から 3 ,— アジドー 3 '—デォキシチミジンの合成）
反応フラスコ中で、 メタノール 6 Om lに、 実施例 1 2で得た 3 ' —アジドー 3' ーデォキシ一 5' —〇一p—クロ口ベンゾィルチミジン （12. 1 7 g、 3 0. 0ミリモル；一般式 （5) において R3= p—クロ口べンゾィル、 X = H) を溶解した。 得られた原料溶液に水酸化ナトリウム （1. 00 g) のメタノール
(20m l ) 溶液を加え、 10分間加熱還流させた。
上記により得られた反応混合物を用いた以外は、 実施例 15と同様の操作によ り、 ' 一アジドー 3' —デォキシチミジン （一般式 （5) において R3=X = H) の白色結晶が晶出した （収量 6. 36 g 収率 79. 3%) 。
実施例 18
(3 ' - アジドー 2 '， 3 '— ジデォキシー 5 ' -0- 0 -トルオイルゥリジ ンから 3一一 アジドー 2 '， 3 '— ジデォキシゥリジンの合成）
反応フラスコ中で、 メタノ一ル 60 m 1に、 実施例 1 3で得た 3 ,— アジド - 2 ' , 3 ' - ジデォキシ一 5 ' -0- 0一トルオイルゥリジン （ 1 1. 14 g、 30. 0ミ リモル； 一般式 （5) において R3= o—トルオイル、 X=H) を溶 解した。 得られた原料溶液に水酸化ナトリウム （1. 00 g) のメタノール （2 0m l ) 溶液を加えた後、 2時間加熱還流させた e
上記により得られた反応混合物を用いた以外は、 実施例 15と同様の操作によ り、 3 '— アジドー 2 '， 3 '— ジデォキシゥリジン （一般式 （5) において R3 = X = H) の白色結晶が晶出した （収量 6. 08 g 収率 80. 0%) 。
上記の白色結晶を更にァセトンで再結晶して得られた結晶の融点は、 1 64〜 5°Cであり、 TLC (シリカゲル、 ジェチルェ一テル） で単一スポットを示し、 該スポッ トの R f 値は 0. 1 5であった。 1H-NMR (DMS〇、 テトラメチルシラン） データは以下の通りであった。
52. 20-2. 45 (m、 2H、 H— 2' ) , 5 3. 50〜4. 05 (m、 3H、 H- 4' ； H- 5' ) 、 54. 25 ~4. 65 (m、 1 H、 H 3' ) 、 δ δ . 20 (b s , 1H、 5' 一〇H) -、 δ 5. 60 (d， 1 Η、 J = 7. 8 Η ζ、 Η— 5) 、 δ 6. 10 ( ΐ , 1Η、 J = 7. 2 Η ζ , Η- 1 ' ) , 5 7. 8 0 (d， 1Η、 J = 7. 8 Η ζ , Η- 6) , δ 1 1. 30 (b s、 1Η、 3 Ν Η) c I Rスぺク トルデータ ： 2100 c m-1 (― N3 ) 。
実施例 1 9
(3 ' - アジドー 2 '， 3 ' ジデォキシー 5 フルオロー 5 ' - 0— 0—ト ルオイルゥリジンから 3 , アジドー 2 ' , 3 ' ジデォキシー 5 フルォロ ゥリジンの合成）
反応フラスコ中で、 メタノール 60 m 1に、 実施例 14で得た 3 アジド - 2 ' , 3 ' - ジデォキシー 5 - フルオロー 5 ' -0- o -トルオイルゥリジ ン （1 1. 68 g、 30. 0ミ リモル；一般式 （5) において R3- o -トルォ ィル、 X=F) を溶解し、 得られた溶液に水酸化ナトリウム （1. 00 g) のメ タノール （20m l ) 溶液を加えた後、 2時間加熱還流させた。
上記により得られた反応混合物を用いた以外は、 実施例 15と同様の操作によ り、 3 一 アジドー 2 , , 3 ,— ジデォキシー 5― フルォロゥリジン （一般式
(5) において R3=H、 X = F) の白色結晶が晶出した （収量 6. 35 g 収 率 80. 0 %) 。
上記の白色結晶を更に 2—プロパノールで再結晶して得られた結晶は、 融点 1 48〜9°C、 TLC (シリカゲル、 ジェテルエ一テル） で単一スポットを示し、 該スポッ トの R i値は 0. 25であった。
1 H- MR (DMS〇、 テトラメチルシラン） データは以下の通りであった c
62. 20〜2. 45 (m、 2H、 H- 2' ) 、 5 3. 50〜4. 05 (m、 3H、 H- 4 ' ； H- 5' ) 、 54. 25〜4. 65 (m、 1 H、 H— 3' ) 、 5 5. 10 (b s, 1H、 5' -OH) 、 56. 20 ( t , 1 H、 J = 6. 6 H z、 H— l' ) 、 δ 8. 20 (d, 1H、 J = 6. 6Hz、 H— 6) 、 5 1 1.
40 (b s、 1 H、 3 -NH) 。
I Rスぺク トルデータ ： 21 00 c -1 (-N3 ) 。
上記した本実施例の反応条件と実質的に同様にして、 Xが C 1 , B r, Iであ る場合においても、 対応する生成物 3' —アジドー 2' ， 3' —ジデォキシゥリ ジン誘導体を得ることが可能である。
比較例 2
(3 '― アジドー 3 'ーデォキシー 5 '— 0—トリメチルァセチルチミジン から 3 '一 アジド— 3 '—デォキシチミジンの合成）
反応フラスコ中で、 メタノール 60 m 1 に 3 — アジドー 3 'ーデォキシ一
5 '—O—トリメチルァセチルチミジン （10. 54 g、 30ミリモル；一般式 (5) において R 3=トリメチルァセチル、 X=H) を溶解した。 得られた原料 溶液に水酸化ナトリウム （1. 00 g) のメタノール溶液 （20m l ) を加えて 脱保護反応させたところ、 該反応が終了するのに 20時間を要した。
上記により得られた反応混合物を用いた以外は、 実施例 1 5と同様の操作を行 つたところ、 3 '— アジドー 3 '―デォキシチミジン （一般式 （5) において R3 = X = H) の微黃色結晶が析出した （収量 6. 1 4 ^、 収率76. 5%) , 産業上の利用可能性
上述したように本発明によれば、 2' ーデォキシゥリジン誘導体の 5' —水酸 基を選択的に保護することが可能となる。 このように 5' —水酸基を選択的に保 護した生成物は、 例えば、 該生成物の 3 ' —水酸基にスルホニル基等の適当な脱 離基を導入し、 塩基による 2， 3; —アンヒ ドロ化中間体を経由して、 アジドィ オンによる 3' —アジド化に好適に使用可能である。 該アジド化生成物を、 最後 に上記の 5' —水酸基の保護基を除去することにより、 高収率でアジド化ヌタレ オシド誘導体の製造が可能となる。

Claims

¾¾ ^ の ¾ ® 下記一般式 （1 )
Figure imgf000042_0001
(上記式中、 Xは、 水素、 ハロゲン、 アルキル、 ァリール、 アルケニル、 基また はハロゲン置換されたアルキル、 ァリール、 アルケニル基を表す） で示される 2 ' ーデォキシゥリジン誘導体に芳香族ァシル化試薬を反応させて、 該デォキシゥ リジン誘導体の 5 ' —水酸基を選択的に芳香族ァシル化することを特徴とする 5 ' 一芳香族ァシル化一 2 ' —デォキシゥリジン誘導体の製造方法。
2 . 前記芳香族ァシル基が、 ベンゾィル基、 p—トルオイル基、 o—トルオイ ノレ基、 2、 4、 6—トリメチノレベンゾィル基、 p—クロ口べンゾィノレ基、 0 —ク ロロベンゾィル基、 p—メ トキシベンゾィル基、 および 0—メ トキシベンゾィル 基からなる群から選ばれる請求項 1に記載の製造方法。
3 . 下記一般式 （2 )
Figure imgf000042_0002
(上記式中、 Xは、 水素、 ハロゲン、 アルキル、 ァリール、 アルケニル基、 また はハロゲン置換されたアルキル、 ァリール、 アルケニル基を表す。 R1は芳香族 ァシル基を表す。 ) で示される 2' —デォキシゥリジン誘導体の 3' —水酸基を アルキルまたはァリ一ル · スルホニル基で保護し ；次いで、
該スルホニル化生成物に塩基を反応させて、 下記式 （4) で示される 2， 3'
—アンヒ ドロ体を得ることを特徴とする 2, 3 ' —アンヒ ドロ一 2' —デォキシ ゥリジン誘導体の製造方法。
R 〇
Figure imgf000043_0001
(上記式中、 Xは、 水素、 ハロゲン、 アルキル、 ァリール、 アルケニル、 または ハロゲン置換されたアルキル、 ァリール、 アルケニル基を表す。 R'は芳香族ァ シル基を表す。 ）
4. 前記スルホニル基が、 メタンスルホニル基、 または p— トルニンスルホ二 ル基である請求項 3；こ記載の製造方法。
5. 前記塩基が、 ジァザビシクロウンデセン （DBU) 、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 フタル酸ナトリウム、 およびフタル酸カリウムからなる群より 選ばれる請求項 3に記載の製造方法-
6. 下記一般式 （4)
Figure imgf000044_0001
(上記式中、 Xは、 水素、 ハロゲン、 アルキル、 ァリール、 アルケニル基、 また はハロゲン置換されたアルキル、 ァリール、 アルケニル基を表し、 R 3 は、 アル キルカルボニル基、 またはァリールカルボ二ル基を表す。 ） で示される 2， 3 ' 一アンヒ ドロー 2 ' —デォキシゥリジン誘導体に、 アンモニゥム塩の存在下でァ ジドイオンを反応させて、 下記一般式 （5 ) で示される 3 ' —アジド体を得るこ とを特徴とするアジド化ヌクレオシド誘導体の製造方法。
Figure imgf000044_0002
(上記式中、 Xおよび R 3は、 上言 —般式 （1 ) におけるのと同義。 ）
7 . 前記 R 3 力；トリチル基、 ビバコイル基、 1 —ァダマントイル基、 ベンゾィ ル基、 p—トルオイル基、 または 0—トルオイル基、 p —クロ口ベンゾィル基、 0—クロコベンゾィル基、 p—メ トキシベンゾィル基、 0—メ トキシベンゾィル 基、 2、 4、 6—トリメチルベンゾィル基から選ばれる基である請求項 6記載の アジド化ヌクレオシド誘導体の製造方法。
8. 前記 R3 がトリチル基である請求項 7記載のアジド化ヌクレオシド誘導体 の製造方法。
9. 前記 R3 が 0—または p—トルオイル基である請求項 7記載のアジド化ヌ クレオシド誘導体の製造方法。
10. 前記アンモニゥム塩が塩化アンモニゥムである請求項 6記載のアジド化ヌ クレオシド誘導体の製造方法。
1 1. 前記アジドイオンを与えるアジド化試薬がアジ化ナトリゥムである請求項 6記載のアジド化ヌクレオシド誘導体の製造方法。
1 2. 下記一般式 （ 5 )
Figure imgf000045_0001
(上記式中、 Xは、 水素、 ハロゲン、 アルキル、 ァリール、 アルケニル基、 また はハロゲン置換されたアルキル、 ァリール、 アルケニル基を表し、 R3 は、 アル キルカルボニル基、 またはァリールカルボ二ル基を表す。 ) で示される 3' —ァ ジドージデォキシゥリジン誘導体に塩基を反応させて、 5' —水酸基を脱保護す ることを特徴とする 3' —アジドージデォキシゥリジン誘導体の製造方法。
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