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WO1997013768A1 - Composes derives d'oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Composes derives d'oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
WO1997013768A1
WO1997013768A1 PCT/FR1996/001511 FR9601511W WO9713768A1 WO 1997013768 A1 WO1997013768 A1 WO 1997013768A1 FR 9601511 W FR9601511 W FR 9601511W WO 9713768 A1 WO9713768 A1 WO 9713768A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
oxazolidin
methoxymethyl
mixture
benzofuran
Prior art date
Application number
PCT/FR1996/001511
Other languages
English (en)
Inventor
Samir Jegham
Frédéric Puech
Philippe Burnier
Danielle Berthon
Odile Leclerc
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9511902A external-priority patent/FR2739856B1/fr
Priority claimed from FR9609362A external-priority patent/FR2751653B1/fr
Priority claimed from FR9609361A external-priority patent/FR2751651B1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Priority to EP96932663A priority Critical patent/EP0891358A1/fr
Priority to US09/051,539 priority patent/US5969146A/en
Priority to AU71359/96A priority patent/AU7135996A/en
Priority to JP9514756A priority patent/JPH11513400A/ja
Publication of WO1997013768A1 publication Critical patent/WO1997013768A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the subject of the present invention is compounds derived from oxazolidin-2-one of general formula (I)
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group
  • R 4 is an alkyl group or a hydrogen atom
  • an alkyl group is an aliphatic group, saturated
  • an alkoxy group is an OR 5 group, where R 5 is an alkyl group as defined above, a fluoroalkyl group is an alkyl group as defined above, in which at least one of the carbon atoms is substituted by one or more fluorine atoms,
  • a hydroxyfluoroalkyl group is a fluoroalkyl group as defined above, one of the carbon atoms of which is substituted by a hydroxy group,
  • a cycloalkyl group is a radical derived from a
  • cycloalkane comprising from 3 to 6 carbon atoms
  • a cyclooxyalkyl group is a cycloalkyl group as defined above in which one of the carbon atoms is replaced by an oxygen atom as the hereroatom; the perhydrofuranyl and perhydropyranyl groups are representative of such a cyclooxyalkyl group,
  • a cyanoalkyl group is an alkyl group as defined above, in which at least one of the carbon atoms is substituted by a nitrile group.
  • R a has one of the meanings of R x chosen from a hydrogen atom an alkyl, fluoroalkyl, hydroxyfluoroalkyl, cyanoalkyl, R 3 A-, phenyl group substituted or not by a halogen atom, a nitro, nitrile or alkoxy and phenylmethyl group substituted or not by a halogen atom, a nitro, nitrile or alkoxy group.
  • R 1 has one of the meanings of R 1 chosen from a hydrogen atom or an alkyl, fluoroalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyfluoroalkyl, phenyl substituted or unsubstituted group by a halogen atom, a nitro, nitrile or alkoxy group or a phenylmethyl group substituted or not by a halogen atom, a nitro, nitrile or alkoxy group.
  • R b Z is chosen from the group ethenyl, 2-phenylethenyl, 2-phenylethyl, 5,5,5-trifluoropentyl, 5,5,5-trifluoropentenyl, 5,5,5-trifluoro-4-hydroxypentyl and 5 , 5,5-trifluoro-4-hydroxypentenyl.
  • the group R 1 Z advantageously represents a group R c O, where R c has one of the meanings of R 1 chosen from an alkyl, hydroxyalkyl, fluoroalkyl, hydroxyfluoroalkyl, phenyl group substituted or not by a halogen atom, a nitro, nitrile or alkoxy group or a phenylmethyl group substituted or not by a halogen atom or by an alkoxy, nitrile or nitro group.
  • R c is chosen from the group consisting of butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutyl and the phenylmethyl group.
  • R 4 is preferably a methyl group and the group R 1 Z advantageously represents a group R d O, where R d has one of the meanings of R 1 chosen from a fluoroalkyl or hydroxyfluoroalkyl group, a phenyl group substituted or not by a halogen atom, a nitro, nitrile or alkoxy group or a phenylmethyl group substituted or not by a halogen atom, a nitro, nitrile or alkoxy group.
  • R d is chosen from the group consisting of 4,4,4-trifluorobutyl
  • the compounds of formula (I) have one or two asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or pure diastereoisomers or as a mixture of these different forms, including as a racemic mixture. These different forms and their mixtures are part of the invention.
  • the compounds of formula (I) in which R 1 Z represents a group R 1 -CH CH-, with the exception of the compounds in which R 1 is a hydrogen atom, exist in the form of cis or trans isomers. These forms, as well as their mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of the invention of formula (I) can be prepared according to the methods described in appendices 1 and 2.
  • the compounds of formula (la), (Ib), (le), (Id) and (le), which are compounds of formula (I) according to the invention where Z represents an oxygen atom, can be prepared according to the process represented in appendix 1.
  • X has one of the meanings given in formula (I ).
  • an ethyl carbamate derivative of formula (II) is reacted with 4- (methoxymethyl) -1,3-dioxolan-2-one of formula (III) in the presence of potassium carbonate.
  • R 1 and X have one of the meanings given in formula (I) with the exception, as regards R 1 , of hydrogen.
  • This reaction makes it possible to obtain a compound of formula (la), which is a compound of formula (I) for which R 2 represents a methyl group and R 1 has one of the meanings given for formula (I), with the exception of hydrogen.
  • the compounds of formula (la) where R 1 represents a phenylmethyl group can be used to prepare the compounds of formula (Ib).
  • the latter are compounds of formula (I) for which R 2 represents a hydrogen atom and R 2 represents a methyl group.
  • the phenylmethyl group is removed from said compound of formula (la), for example by means of dimethylphenylamine and aluminum chloride or by catalytic hydrogenation in the presence of palladium on carbon.
  • the compounds of formula (Ib) can be used to prepare the compounds of formula (Ic).
  • the latter are compounds of formula (I) for which R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom.
  • demethylation of a compound of formula (Ib) is carried out using a Lewis acid, such as boron tribromide, in a solvent such as dichloromethane.
  • the compounds of formula (Ic) can in turn be used to prepare the compounds of formula (Id).
  • the latter are compounds of formula (I) for which R 1 has one of the meanings given in formula (I), with the exception of the hydrogen atom, and R 2 is a hydrogen atom.
  • reaction temperature may be the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of formula (Ib) can be used to obtain compounds of formula (le) according to the invention for which R 1 has one of the meanings given in formula (I), except for the meaning hydrogen atom.
  • a compound of formula (Ib) is reacted with a compound of formula R 1 Y, where R 1 has one of the meanings given in formula (I), with the exception of an atom of hydrogen, and Y is as defined above.
  • This reaction can be carried out in the presence of a base such as potassium carbonate, in a solvent such as acetonitrile.
  • the reaction temperature can be the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of formula (Ie) thus obtained can then be demethylated to prepare a compound of formula (Id).
  • Demethylation can be carried out under the conditions indicated above as regards the demethylation of the compound of formula (Ib).
  • the compounds of formula (I) for which the group R 1 is a group comprising a hydroxyl function can be prepared by reacting a compound of formula (II) comprising such a group R 1 with a compound of formula (III), said hydroxyl function being previously protected in a conventional manner for a person skilled in the art, by a protective group such as t-butyldimethylsilyl.
  • a protective group such as t-butyldimethylsilyl.
  • the protective group of the hydroxyl function can be eliminated by means, for example, of tetra-n-butylammonium fluoride, in an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • a group -CH CH or -CH 2 -CH 2 , can be prepared according to the process represented in appendix 2.
  • X has one of the meanings indicated in formula (I).
  • the compound of formula (IV) can then be reacted with palladium acetate in the presence of carbon monoxide and methanol to prepare a methoxycarbonyl derivative of formula (V), which is in turn treated using 'a
  • triphenylphosphonium such as a triphenylphosphonium bromide, where R 1 has one of the meanings given in formula (I) and W- represents the anion of a halogen atom.
  • the compound of formula (If) can then be reduced to prepare a compound according to the invention of formula (Ig). This reduction can be carried out using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on carbon.
  • the compounds of formula (If) and (Ig) can be demethylated to yield the corresponding compounds of formula (I) where R 2 represents a hydrogen atom. This demethylation can be done using a Lewis acid such as boron tribromide.
  • the compounds of formula (II) can be prepared according to the process represented in appendix 3, by reacting a compound of formula (VIII) with a compound of formula R 1 Y, in which R 1 is defined as in formula (I) and Y is a halogen atom, in particular bromine, or a labile group such as methylsulfonyloxy (mesyloxy) or p-toluenesulfonyloxy (tosyloxy).
  • This reaction can be carried out in the presence a base such as potassium carbonate, in a solvent such as acetonitrile.
  • the reaction temperature can be the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of formula (VIII) can be prepared from a compound of formula (IX), where R 6 is a protecting group for the hydroxy group, in particular a methyl or phenylmethyl group.
  • R 6 is a protecting group for the hydroxy group, in particular a methyl or phenylmethyl group.
  • said protective group R 6 is eliminated by conventional means for those skilled in the art.
  • the compound of formula (IX) is demethylated using a Lewis acid such as boron tribromide, in an organic solvent such as dichloromethane.
  • the temperature used during this treatment can be between -20 ° C and 20 ° C.
  • R 6 is a phenylmethyl group
  • this protective group can be removed by catalytic hydrogenation.
  • the compound of formula (IX) can be prepared by
  • the compound of formula (X) can be prepared by
  • the saponification reaction can be carried out at a base such as potassium hydroxide in an alcoholic medium.
  • the saponification reaction can be carried out at a base such as potassium hydroxide in an alcoholic medium.
  • R 7 represents a methyl or ethyl group.
  • the compound of formula (XI) can be prepared by reacting a compound of formula (XII), where R 7 represents a methyl or ethyl group, with ethyl chloroformate. This reaction can be carried out in the presence of a base such as potassium carbonate, in a solvent such as toluene. This reaction can be carried out at the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as potassium carbonate
  • X has one of the meanings given in formula (I).
  • the compounds of formula (XII) can be prepared according to various synthetic routes according to the nature of X. These synthetic routes are represented in Annex 4.
  • the compounds of formula (XII) where X is a sulfur atom and R 6 and R 7 each represent a methyl group can be prepared by reacting 3-nitro-4-cyanoanisole with methyl thioglycolate. This reaction can be carried out in the presence of a base such as potassium hydroxide, in a solvent such as N, N-dimethylformamide. This reaction can be carried out at 0oC.
  • 3-nitro-4-cyanoanisole is a known compound. It can be prepared according to the method described by A.H. Cook et al., J.
  • the compounds of formula (XII) for which X is an oxygen atom or ⁇ R 4 can be prepared by a process according to which a compound of formula (XIII) is treated, either by sodium ethylate when X represents an oxygen atom, or by potassium tert-butoxide when X represents NR 4 .
  • the compound of formula (XIII) can be prepared by reacting a compound of formula (XIV), where X is an oxygen atom or NR 4 , with sodium hydride then bromoacetate
  • a compound of formula (XIV) where X is an oxygen atom can be prepared by reacting 2-hydroxy-4- (phenylmethoxy) benzaldehyde with nitroethane or hydroxylamine and ethyl formate.
  • 2-hydroxy-4- (phenylmethoxy) benzaldehyde is a known compound, which can be prepared according to JSH Davies (J. Chem. Soc. 1950, 3206).
  • a compound of formula (XIV) where X is an NR 4 group can be prepared by reacting a compound of formula (XV) with a compound of formula R 4 NH 2 , such as methylamine.
  • the compound of formula (XV) can itself be obtained by reacting commercially available 2-fluoro-4- (hydroxy) benzonitrile with benzyl bromide.
  • R 4 has one of the meanings given for formula (I).
  • the enantiomers 5 (R) and 5 (S) of the compounds of formula (I) are prepared respectively from the enantiomers (S) and (R) of 4-methoxymethyl-1,3-dioxolane-2-one of formula ( III), according to the method described above.
  • (R) -4-methoxymethyl-1,3-dioxolane-2-one is prepared according to the same method, starting from (R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol.
  • the dash "-" is part of the word, and the dash “-” is only used for the break at the end of the line; it must be deleted in the absence of a break, and must not be replaced either by a normal dash or by a space.
  • Example 3 (R) -5- (hydroxymethyl) -3- (6-hydroxybenzofuran-3-yl) oxazolidin-2-one To a solution of 1.5 g (5.7 mol) of (R) -5- (methoxymethyl) -3- (6-hydroxybenzofuran-3-yl) oxazolidin-2-one in 100 ml of dichloromethane cooled to 0 ° C, 17 ml of a 1M solution of boron tribromide in dichloromethane are added. The reaction medium is stirred for 2 hours then it is poured into an ammonia solution. The product is then extracted with dichloromethane, then the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. After chromatography of the residue on a silica column with a mixture of 4% methanol in dichloromethane and trituration in diethyl ether, 0.80 g of product is obtained.
  • the product is purified by chromatography on silica gel with a mixture of dichloromethane and methanol 99/1.
  • Example 11 (R) -5- (methoxymethyl) -3- [6- (5,5,5-trifluoro pentyl) benzofuran-3-yl] oxazolidin-2-one
  • dichloromethane 46 ml of a 1M solution of boron tribromide (0.046 mole) in dichloromethane, while maintaining the temperature at 0 ° C.
  • the mixture is allowed to return to ambient temperature and 15 ml of a 1M solution of boron tribromide (0.015 mol) in dichloromethane are added.
  • the mixture is stirred for 180 min., Then it is neutralized with a dilute ammonium hydroxide solution and the precipitate obtained is filtered. The latter is washed with water and dried. Purified by chromatography on a column of silica gel with
  • the mixture is heated at 140 ° C. for five hours, a mixture
  • Example 17 ⁇ R) -5- (methoxymethyl) -3- [1-methyl-6- (phenylmethoxy) -1H-indol-3-yl] oxazolidin-2-one
  • the mixture is brought to reflux temperature for two hours, a mixture of 40.8 g (0.297 mole) of 2-fluoro-4-hydroxybenzonitrile, 61.06 g (0.357 mole) of benzyl bromide and 82 g (0.594 mole) of potassium carbonate in 400 ml of acetonitrile.
  • the mixture is filtered, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the evaporation residue is triturated with diisopropyl ether.
  • reaction mixture is taken up with dichloromethane, the organic phase is washed three times with water and dried over sodium sulfate. The solvent is then evaporated off under reduced pressure and 32.9 g of product are recovered.
  • the catalytic hydrogenation is carried out of a solution of 1 g (0.0027 mol) of (S) -5- (methoxymethyl) -3- [1-methyl-6- (phenylmethoxy) -1H-indol-3- yl] oxazolidin-2-one, obtained in Example 17, in a mixture of 15 ml of N, N-dimethylformamide and 15 ml of ethanol.
  • the hydrogenation is carried out in 18 hours, under normal hydrogen pressure, in presence of 0.2 g of palladium on carbon.
  • reaction medium is filtered to remove the palladium on carbon, the solvent is evaporated off under reduced pressure and 0.53 g of product in the form of a gum is recovered.
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests making it possible to determine their inhibitory power of monoamine oxidase A and of monoamine oxidase B.
  • the reaction is
  • radioactive metabolites resulting from oxidative deamination are then separated from the untransformed substrate, by extraction in organic phase, and quantified by counting the radioactivity.
  • the inhibitory activities with respect to MAO-A and MAO-B are given respectively by the inhibition constants Ki (MAO-A) and Ki (MAO-B).
  • the Ki (MAO-A) vary between 1.2 nM and values greater than 1000 nM, while the Ki (MAO-B) vary between 0.3 nM and values
  • Certain compounds of the invention are selective MAO-B inhibitors, the Ki (MAO-A) / Ki (MAO-B) ratio possibly being greater than 10 3 .
  • Certain compounds of the invention are selective MAO-A inhibitors, the Ki (MAO-B) / Ki (MAO-A) ratio may be greater than 10 3 .
  • Ki (MAO-A) / Ki (MAO-B) ratio can be between 0.1 and 10.
  • the invention can be used for the preparation of drugs which are selective inhibitors of MAO-A or MAO-B or mixed inhibitors of MAO-A and MAO-B, these drugs finding their use in therapeutics in particular in the treatment depressive states of any kind, senile depressive psychoses, hypobulia, social phobias, mood disorders, in improving general brain performance, in preventing and treating neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and Alzheimer's disease and all memory disorders, in anxiety, panic attacks, treatment of dependence and withdrawal related to
  • the compounds of the invention may be presented, in combination with excipients, in the form of compositions formulated for oral administration,
  • parenteral or rectal for example in the form of tablets, dragees, capsules, solutions, suspensions or suppositories.
  • the dose of active ingredient administered is generally between 0.01 and 50 mg / kg / day, in one or more doses.

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Abstract

Composés dérivés d'oxazolidin-2-one de formule générale (I), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxyalkyle, fluoroalkyle, hydroxyfluoroalkyle, cyanoalkyle, phényle substitué ou non, phénylméthyle substitué ou non, ou un groupe R3A- dans lequel R3 est un groupe cycloalkyle ou cyclooxyalkyle, substitué ou non par un groupe hydroxy, et A est un radical -CH2 ou -CH2-CH2, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe NR4 où R4 est un groupe alkyle, et Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH=CH ou -CH2-CH2, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.

Description

COMPOSÉS DÉRIVÉS D' OXAZOLIDIN-2-ONE, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des composés dérivés d'oxazolidin-2-one de formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle,
hydroxyalkyle, fluoroalkyle , hydroxyfluoroalkyle,
cyanoalkyle, phényle substitué ou non par un atome d'halogène ou par un groupe alkoxy, nitrile ou nitro, phénylméthyle substitué ou non par un atome d'halogène ou par un groupe alkoxy, nitrile ou nitro, ou un groupe R3A- dans lequel R3 est un groupe cycloalkyle ou cyclooxyalkyle, substitué ou non par un groupe hydroxy, et A est un radical -CH2 ou -CH2-CH2, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe
NR4 où R4 est un groupe alkyle ou un atome d'hydrogène, et Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH=CH ou
-CH2-CH2,
leur procédé de préparation et leurs applications
thérapeutiques.
Dans le cadre de la présente invention, et sauf indication contraire, les termes ci-après ont les significations
suivantes:
* un groupe alkyle est un groupe aliphatique, saturé,
linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 5 atomes de carbone,
* un groupe alkoxy est un groupe OR5, où R5 est un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, * un groupe fluoroalkyle est un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dont l'un au moins des atomes de carbone est substitué par un ou plusieurs atomes de fluor,
* un groupe hydroxyfluoroalkyle est un groupe fluoroalkyle tel que défini ci-dessus , dont l ' un des atomes de carbone est substitué par un groupe hydroxy,
* un groupe cycloalkyle est un radical dérivé d'un
cycloalcane, comprenant de 3 à 6 atomes de carbone,
* un groupe cyclooxyalkyle est un groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus dont l'un des atomes de carbone est remplacé par un atome d'oxygène en tant qu'héréroatome; les groupes perhydrofuranyle et perhydropyranyle sont représentatifs d'un tel groupe cyclooxyalkyle,
* un groupe cyanoalkyle est un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dont l'un au moins des atomes de carbone est substitué par un groupe nitrile.
Les composés de formule (I) où R2 est un groupe méthyle sont préférés. Parmi ces derniers composés, ceux où X représente un atome d'oxygène sont tout particulièrement préférés.
Lorsque X représente un atome d'oxygène, le groupe Rj^Z représente avantageusement:
soit, i) un groupe RaO, où Ra a l'une des significations de Rx choisies parmi un atome d'hydrogène un groupe alkyle, fluoroalkyle, hydroxyfluoroalkyle, cyanoalkyle, R3A-, phényle substitué ou non par un atome d'halogène, un groupe nitro, nitrile ou alkoxy et phénylméthyle substitué ou non par un atome d'halogène, un groupe nitro, nitrile ou alkoxy.
Plus préférentiellement, Ra est un atome d'hydrogène ou un groupe phénylméthyle, butyle, 4, 4, 4-trifluorobutyle, 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutyle, 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyle, 3-cyanopropyle, p-fluorophénylméthyle, cyclopropylméthyle ou 2-(1-hydroxycyclopentyl)éthyle. soit, ii) un groupe RbZ, où Z est un groupe -CH=CH- ou
-CH2-CH2- et Rb a l'une des significations de R1 choisies parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, fluoroalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyfluoroalkyle, phényle substitué ou non par un atome d'halogène, un groupe nitro, nitrile ou alkoxy ou un groupe phénylméthyle substitué ou non par un atome d'halogène, un groupe nitro, nitrile ou alkoxy.
Plus préférentiellement, RbZ est choisi parmi le groupe éthényle, 2-phényléthényle, 2-phényléthyle, 5,5,5-trifluoropentyle, 5,5,5-trifluoropentényle, 5,5,5-trifluoro-4-hydroxypentyle et 5,5,5-trifluoro-4-hydroxypentényle.
Lorsque X représente un atome de soufre, le groupe R1Z représente avantageusement un groupe RcO, où Rc a l'une des significations de R1 choisies parmi un groupe alkyle, hydroxyalkyle, fluoroalkyle, hydroxyfluoroalkyle, phényle substitué ou non par un atome d'halogène, un groupe nitro, nitrile ou alkoxy ou un groupe phénylméthyle substitué ou non par un atome d'halogène ou par un groupe alkoxy, nitrile ou nitro. Selon un aspect préféré de l'invention, Rc est choisi dans le groupe constitué par le butyle, le 4,4,4- trifluorobutyle, le 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutyle et le groupe phénylméthyle.
Lorsque X représente un groupe NR4, R4 est de préférence un groupe méthyle et le groupe R1Z représente avantageusement un groupe RdO, où Rd a l'une des significations de R1 choisies parmi un groupe fluoroalkyle, hydroxyfluoroalkyle, un groupe phényle substitué ou non par un atome d'halogène, un groupe nitro, nitrile ou alkoxy ou un groupe phénylméthyle substitué ou non par un atome d'halogène, un groupe nitro, nitrile ou alkoxy.
Selon un aspect préféré de l'invention, Rd est choisi dans le groupe constitué par le 4,4,4-trifluorobutyle, le
4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutyle et le groupe phénylméthyle.
Les composés de formule (I) comportent un ou deux atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéreoisomères purs ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique. Ces différentes formes ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention. Les composés de formule (I) dans laquelle R1Z représente un groupe R1-CH=CH-, à l'exception des composés dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène, existent sous forme d ' isomères cis ou trans . Ces formes , ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention.
Les composés de l'invention de formule (I), peuvent être préparés selon les procédés décrits dans les annexes 1 et 2. Les composés de formule (la), (Ib), (le), (Id) et (le), qui sont des composés de formule (I) selon l'invention où Z représente un atome d'oxygène, peuvent être préparés selon le procédé représenté en annexe 1. Dans ces composés, X a l'une des significations données dans la formule (I).
Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé carbamate d'éthyle de formule (II) avec la 4-(méthoxyméthyl)-1,3-dioxolan-2-one de formule (III) en présence de carbonate de potassium. Dans la formule (II), R1 et X ont l'une des significations données dans la formule (I) à l'exception, pour ce qui concerne R1, de l'hydrogène. Cette réaction permet l'obtention d'un composé de formule (la), qui est un composé de formule (I) pour lequel R2 représente un groupe méthyle et R1 a l'une des significations données pour la formule (I), à l'exception de l'hydrogène.
Les composés de formule (la) où R1 représente un groupe phénylméthyle peuvent être utilisés pour préparer les composés de formule (Ib). Ces derniers sont des composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe méthyle. A cette fin, on procède à l'élimination du groupe phénylméthyle dudit composé de formule (la), au moyen, par exemple, de diméthylphénylamine et de chlorure d'aluminium ou par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon.
Les composés de formule (Ib) peuvent être utilisés pour préparer les composés de formule (le). Ces derniers sont des composés de formule (I) pour lesquels R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène. Pour ce faire, on procède à la déméthylation d'un composé de formule (Ib) au moyen d'un acide de Lewis, tel que le tribromure de bore, dans un solvant tel le dichlorométhane. Les composés de formule (le) peuvent à leur tour être utilisés pour préparer les composés de formule (Id) . Ces derniers sont des composés de formule (I) pour lesquels R1 a l'une des significations données dans la formule (I), à l'exception de l'atome d'hydrogène, et R2 est un atome d'hydrogène. Pour ce faire, on peut faire réagir un composé de formule (le) avec un composé de formule R1Y, où R1 a l'une des significations données dans la formule (I), à l'exception de l'hydrogène, et Y est un atome d'halogène ou un groupe labile tel que méthylsulfonyloxy (mésyloxy) ou p-toluènesulfonyloxy (tosyloxy). On peut procéder à cette réaction en présence d'une base comme le carbonate de potassium, dans un solvant tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide ou un mélange de ces solvants. La
température réactionnelle peut être la température de reflux du solvant.
Selon un aspect avantageux de l'invention, on peut utiliser les composés de formule (Ib) pour obtenir des composés de formule (le) selon l'invention pour lesquels R1 à l'une des significations données dans la formule (I), à l'exception de la signification atome d'hydrogène. A cette fin, on fait réagir un composé de formule (Ib) avec un composé de formule R1Y, où R1 a l'une des significations données dans la formule (I), à l'exception d'un atome d'hydrogène, et Y est tel que défini plus haut. On peut procéder à cette réaction en présence d'une base comme le carbonate de potassium, dans un solvant tel que l'acétonitrile. La température réactionnelle peut être la température de reflux du solvant.
Le composé de formule (le) ainsi obtenu peut alors être déméthyler pour préparer un composé de formule (Id). On peut réaliser la déméthylation dans les conditions indiquées cidessus pour ce qui concerne la déméthylation du composé de formule (Ib).
Bien entendu, un composé (la) qui présente déjà la signification désirée de R1 n'a pas à être transformé en un composé (le); un tel composé de formule (la) peut lui-même être déméthylé pour obtenir directement un composé de formule (Id).
Selon un autre aspect de l'invention, les composés de formule (I) pour lesquels le groupe R1 est un groupe comprenant une fonction hydroxyle, peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (II) comportant un tel groupe R1 avec un composé de formule (III), ladite fonction hydroxyle étant préalablement protégée de manière classique pour l'homme de métier, par un groupement protecteur tel que le t-butyldiméthylsilyle. Après préparation du composé de formule (la), on peut procéder à l'élimination du groupe protecteur de la fonction hydroxyle au moyen, par exemple, de fluorure de tétra-n-butylammonium, dans un solvant organique comme le tétrahydrofurane.
Les composés de formule (If) et (Ig), qui sont des composés de formule (I) selon l'invention où Z représente,
respectivement, un groupe -CH=CH ou -CH2-CH2, peuvent être préparés selon le procédé représenté en annexe 2. Dans ces composés, X a l'une des significations indiquées dans la formule (I).
Selon ce procédé, on fait réagir un composé de formule (Ib) tel que mentionné ci-dessus, avec de l'anhydride
trifluorométhanesulfonique (Tf2O) pour obtenir un dérivé trifluorométhanesulfonate de formule (IV).
On peut alors faire réagir le composé de formule (IV) avec de l'acétate de palladium en présence de monoxyde de carbone et de méthanol pour préparer un dérivé méthoxycarbonyle de formule (V), que l'on traite à son tour au moyen d'un
complexe borane-diméthylsulfure (BH3.S (CH3)2) pour obtenir un dérivé hydroxyméthyle de formule (VI). On peut ensuite traiter ce dernier avec le chlorure d'oxalyle et le
diméthylsulfoxyde pour préparer un dérivé formyle de formule (VII). Ce traitement peut être réalisé à une température de l ' ordre de -70 °C .
On peut alors faire réagir le dérivé formyle de formule (VII) avec un sel de triphénylphosphonium de formule
R1CH2P+(C6H5)3W-, en particulier un halogénure de
triphénylphosphonium, tel un bromure de triphénylphosphonium, où R1 a l'une des significations données dans la formule (I) et W- représente l'anion d'un atome d'halogène. On peut réaliser cette réaction en présence d'une base telle le carbonate de potassium. On peut ainsi préparer un composé selon l'invention de formule (If), dans lequel Z représente un groupe -CH=CH- .
On peut ensuite réduire le composé de formule (If) pour préparer un composé selon l'invention de formule (Ig). Cette réduction peut être réalisée au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel le palladium sur charbon.
Dans les composés de formule (IV), (V), (VI) et (VII), X a l'une des significations données dans la formule (I).
Les composés de formule (If) et (Ig) peuvent être déméthylés pour conduire aux composés correspondants de formule (I) où R2 représente un atome d'hydrogène. Cette déméthylation peut se faire au moyen d'un acide de Lewis tel que le tribromure de bore.
Selon un aspect avantageux de l'invention, on peut
directement préparer les composés de formule (If) pour lesquels R1 est un atome d'hydrogène, en faisant réagir le composé de formule (IV), mentionné plus haut, avec du
tributylvinylétain, en présence de chlorure de lithium et de tétrakis (triphénylphosphine) palladium.
Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le procédé représenté en annexe 3, en faisant réagir un composé de formule (VIII) avec un composé de formule R1Y, dans laquelle R1 est défini comme dans la formule (I) et Y est un atome d'halogène, notamment le brome, ou un groupe labile tel que méthylsulfonyloxy (mésyloxy) ou p-toluènesulfonyloxy (tosyloxy). On peut procéder à cette réaction en présence d'une base comme le carbonate de potassium, dans un solvant tel que l'acétonitrile. La température réactionnelle peut être la température de reflux du solvant. Le composé de formule (VIII) peut être préparé à partir d'un composé de formule (IX), où R6 est un groupement protecteur du groupe hydroxy, en particulier un groupe méthyle ou phénylméthyle. A cette fin, on élimine ledit groupement protecteur R6 par des moyens classiques pour l'homme du métier. Ainsi, quand R6 est un groupe méthyle, on procède à la déméthylation du composé de formule (IX) au moyen un acide de Lewis tel le tribromure de bore, dans un solvant organique comme le dichlorométhane. La température mise en oeuvre lors de ce traitement peut être comprise entre -20°C et 20°C.
Quand R6 est un groupe phénylméthyle, on peut éliminer ce groupement protecteur par hydrogénation catalytique.
Bien entendu, quand le groupement protecteur R6 a l'une des significations désirées de R1, le composé de formule (IX) peut être directement utilisé en tant que composé de formule (II).
Le composé de formule (IX) peut être préparé par
décarboxylation d'un composé de formule (X), par chauffage à une température voisine du point de fusion de ce dernier composé, voire à une température supérieure audit point de fusion.
Le composé de formule (X) peut être préparé par
saponification d'un composé de formule (XI), au moyen d'une base comme l'hydroxyde de potassium en milieu alcoolique. La réaction de saponification peut être réalisée à une
température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Dans la formule (XI), R7 représente un groupe méthyle ou éthyle.
Le composé de formule (XI) peut être préparé en faisant réagir un composé de formule (XII), où R7 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec du chloroformiate d'éthyle. On peut effectuer cette réaction en présence d'une base comme le carbonate de potassium, dans un solvant tel le toluène. Cette réaction peut être réalisée à la température de reflux du solvant. Dans chacun des composés de formule (VIII), (IX), (X), (XI) et (XII), X a l'une des significations données dans la formule (I).
Les composés de formule (XII) peuvent être préparés selon diverses voies de synthèse selon la nature de X. Ces voies de synthèse sont représentées en Annexe 4.
Les composés de formule (XII) où X est un atome de soufre et R6 et R7 représentent chacun un groupe méthyle, peuvent être préparés en faisant réagir le 3-nitro-4-cyanoanisole avec du thioglycolate de méthyle. On peut effectuer cette réaction en présence d'une base comme l'hydroxyde de potassium, dans un solvant tel le N, N-diméthylformamide . Cette réaction peut être réalisée à 0ºC.
Le 3-nitro-4-cyanoanisole est un composé connu. Il peut être préparé selon le procédé décrit par A.H. Cook et al., J.
Chem.Soc, 1945, 68 , 861. Les composés de formule (XII) pour lesquels X est un atome d'oxygène ou ΝR4, peuvent être préparés par un procédé selon lequel on traite un composé de formule (XIII), soit par l'éthylate de sodium quand X représente un atome d'oxygène, soit par le tertio-butylate de potassium quand X représente NR4.
Le composé de formule (XIII) peut être préparé en faisant réagir un composé de formule (XIV), où X est atome d'oxgène ou NR4, avec l'hydrure de sodium puis le bromoacétate
d'éthyle.
Un composé de formule (XIV) où X est atome d'oxgène, peut être préparé en faisant réagir le 2-hydroxy-4-(phénylméthoxy)benzaldéhyde avec le nitroéthane ou l'hydroxylamine et le formiate d'éthyle. Le 2-hydroxy-4- (phénylméthoxy)benzaldéhyde est un composé connu, qui peut être préparé selon J.S.H. Davies (J.Chem. Soc. 1950, 3206). Un composé de formule (XIV) où X est un groupe NR4, peut être préparé en faisant réagir un composé de formule (XV) avec un composé de formule R4NH2, tel que la méthylamine. Le composé de formule (XV) peut lui-même être obtenu en faisant réagir le 2-fluoro-4-(hydroxy)benzonitrile, disponible dans le commerce, avec le bromure de benzyle. Dans les composés de formule (XIV) et R4NH2, R4 a l'une des significations données pour la formule (I).
Les énantiomères 5 (R) et 5(S) des composés de formule (I) sont préparés respectivement à partir des énantiomères (S) et (R) de la 4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolane-2-one de formule (III), selon le procédé décrit ci-dessus.
La (S)-4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolane-2-one est un composé connu dont la préparation est décrite dans le brevet
EP 0511 031.
La (R)-4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolane-2-one est préparée selon la même méthode, à partir du (R)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-méthanol.
Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la
préparation de quelques composés de l'invention. Les
microanalyses élémentaires, et les spectres R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "-" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1 : (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(phénylméthoxy)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one
1.1. (R)-4-(méthoxyméthyl)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane Dans un réacteur de 6 litres muni d ' un réf rigérant , d ' une sonde de température et d ' une ampoule d'addition, on
introduit 420 ml d'eau déminéralisée et 420 g (10,5 mol) d'hydroxyde de sodium en pastilles. A la solution agitée à 20°C, on ajoute 2,3 1 de dichlorométhane, 396 g (3,00 mol) de (R) -2 ,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol ([α]20 D= - 11° ; c = 4 ; méthanol) et 20,5 g (0,090 mol) de chlorure de
benzyltriéthylammonium. On ajoute ensuite 567 g (4,50 mol) de sulfate de diméthyle en 50 min., en maintenant la température en dessous de 30°C. On agite le mélange pendant 18 heures puis on ajoute 1 litre d'eau. On sépare la phase organique et on la lave avec 0,5 1 d'eau. On réextrait les phases aqueuses avec 3 1 de dichlorométhane puis on réunit les phases organiques, on les filtre et on les concentre par
distillation sous pression réduite. On obtient 496 g de produit.
1.2. (S)-3-méthoxypropane-1,2-diol On chauffe à 60°C, sous agitation, un mélange des 496 g de produit obtenu à l'étape précédente dans 220 ml d'eau
déminéralisée, puis on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique à 36 %. On maintient le chauffage pendant 40 min., puis on amène le milieu à pH 8-9 par addition de 19 ml de
triéthylamine. On évapore le solvant sous une pression de 5,2 kPa, à une température inférieure à 70βC puis on distille le résidu à 61°C sous une pression de 13 Pa. On obtient 246 g de produit.
[α]20 D = + 5,8º (c= 4 ; méthanol).
1.3. (R)-4-(méthoxyméthyl)-1,3-dioxolan-2-one
Dans un ballon muni d'une ampoule à addition et d'un montage à distiller, on introduit 245 g (3,31 mol) de (S)-3-méthoxypropane-1,2-diol et 560 ml (4,62 mol) de diéthylcarbonate. On chauffe le mélange à 95ºC puis on ajoute une solution de méthylate de sodium obtenue à partir de 10 ml de méthanol et de 0,5 g (0,02 mol) de sodium. On distille pendant 2 heures l'éthanol formé au cours de la réaction (température de masse : 95 à 112°C ; température de colonne : 82 à 78°C), puis on refroidit le mélange et on le distille sous une pression de 13 Pa pour séparer l'excès de diéthylcarbonate. On obtient 267 g de produit.
[α]20 D = + 30,3° (c = 1 ; dichlorométhane).
1.4. 2-Hydroxy-4-(phénylméthoxy)benzonitrile
On chauffe à 104°C pendant 8 heures, un mélange de 226 g (1,00 mol) de 2-hydroxy-4-(phénylméthoxy)benzaldéhyde dans 287 ml (3,83 mol) de nitroéthane et de 313 g (2,3 mol) d'acétate de sodium dans 570 ml d'acide acétique, puis on le verse dans 3 l d'un mélange d'eau et de glace. On filtre ensuite le précipité, on le rince à l'éther diisopropylique et on le sèche. On obtient 118 g de produit.
D'autre part, on extrait le filtrat avec de l'éther
diéthylique, on lave la phase organique avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite, puis on triture le résidu dans l'éther diisopropylique. On obtient ainsi 67 g de produit supplémentaires, Point de fusion : 130ºC.
1.5. 2-cyano-5-(phénylméthoxy)phénoxyacétate d'éthyle
A une solution de 46 g (0,20 mol) de 2-hydroxy-4-(phénylméthoxy)benzonitrile dans un mélange de 450 ml de
tétrahydrofurane et 450 ml de diméthylformamide, on ajoute par petites portions 9,7 g (0,20 mol) d'hydrure de sodium à 50 %. On agite le mélange pendant 30 minutes puis on ajoute goutte à goutte 22,4 ml (0,20 mol) de bromoacétate d'éthyle. On laisse réagir pendant 30 minutes, puis on verse le milieu réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle. On lave ensuite la phase
organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après trituration du résidu dans l'éther diisopropylique, on obtient 50 g de produit. Point de fusion : 84°C. 1.6. 3-Amino-6-(phénylméthoxy)benzofurane-2-carboxylate d'éthyle
A une solution d'ethylate de sodium obtenue à partir de 1,8 g (0,080 mol) de sodium et 400 ml d'éthanol, on ajoute par portions, 50 g (0,16 mol) de 2-cyano-5-(phénylméthoxy) phénoxyacétate d'éthyle. On chauffe le mélange pendant
1 heure à reflux, puis on le verse dans l'eau et on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle. On lave ensuite la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec du
dichlorométhane, on obtient 40 g de produit.
Point de fusion : 95°C.
1.7. 3-[(Ethoxycarbonyl)amino]-6-(phénylméthoxy)benzofurane-2-carboxylate d'éthyle On chauffe à reflux pendant 18 heures, un mélange de 40 g (0,13 mol) de 3-amino-6-(phénylméthoxy)benzofurane-2-carboxylate d'éthyle, 18 ml (0,19 mol) de chloroformiate d'éthyle et 51 g (0,37 mol) de carbonate de potassium dans 400 ml de benzène, puis on le refroidit, on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Par
recristallisation du résidu dans l ' éther diisopropylique, on obtient 41 g de produit .
Point de fusion : 100°C. 1.8. Acide 3-[(ethoxycarbonyl)amino]-6-(phénylméthoxy)benzofurane-2-carboxylique
A une solution de 41 g (0,11 mol) de 3-[(ethoxycarbonyl)amino]-6-(phénylméthoxy)benzofurane-2-carboxylate d'éthyle dans 400 ml d'éthanol, on ajoute 200 ml d'une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium à 10 %. On chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'eau et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à
pH 2. Par filtration du précipite formé, on obtient 41 g de produit.
Point de fusion : 198°C.
1.9. [6-(Phénylméthoxy)benzofuran-3-yl]carbamate d'éthyle
On plonge dans un bain d'huile à 185-190ºC pendant
5 minutes, un réacteur contenant 38,6 g (0,11 mol) d'acide 3-[(ethoxycarbonyl)amino]-6-(phénylméthoxy)benzofurane-2-carboxylique sous azote. On reprend ensuite le résidu avec de l'acétate d'éthyle puis on lave la solution avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de potassium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore le solvant et on purifie le résidu sur colonne de silice avec un mélange à 20 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane. Après trituration dans l'éther diisopropylique, on obtient 25 g de produit.
Point de fusion : 140°C.
1.10. (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(phénylméthoxy)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one On chauffe à 140°C un mélange de 85 mg (0,6 mmol) de
carbonate de potassium sec dans 40 ml de diméthylformamide anhydre, puis on ajoute successivement 1,6 g (12 mmol) de (S)-4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolane-2-one et une solution de 2,0 g (6,4 mmol) de [6-(phénylméthoxy)benzofuran-3- yl]carbamate d'éthyle dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 3 heures et demie à 140°C, puis on le verse dans de l'eau glacée. On extrait ensuite le produit avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par
chromatographie sur colonne de silice avec un mélange à 30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane puis avec un mélange à 2 % d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane. Après trituration dans l'éther diisopropylique, on obtient 1,2 g de produit.
Point de fusion : 112, 6-112, 8°C.
[α]20 D = - 34° (c = 1 ; dichlorométhane). Selon le même procédé, à partir du [6-(phénylméthoxy)benzofuran-3-yl]carbamate d'éthyle et de la (R)-4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolane-2-one, on a obtenu la (S)-5- (méthoxyméthyl)-3-[6-(phénylméthoxy)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one.
Point de fusion : 111, 9°C.
[α]20 D= + 33,3°C (c = 1 ; dichlorométhane).
Exemple 2 : (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-(6-hydroxybenzofuran-3-yl) oxazolidin-2-one
A une solution de 1,3 g (3,7 mmol) de (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(phénylméthoxy)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one dans 50 ml de dichlorométhane refroidie à 0°C, on ajoute 1,4 ml (11 mmol) de diméthylphénylamine et 1,9 g (15 mmol) de chlorure d'aluminium. On agite le mélange pendant 1 heure jusqu'à température ambiante puis on le verse dans l'eau et on extrait le produit avec du dichlorométhane. On lave ensuite la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après trituration du résidu dans un mélange d'éther diisopropylique et d'éther de pétrole, on obtient 0,64 g de produit.
Point de fusion : 136, 0-136, 5°C.
[α]20 D= - 55,3° (c = 1 ; méthanol). Selon le même procédé, à partir de la (S)-5-(méthoxyméthyl)-3- [6-(phénylméthoxy)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one, on a obtenu la (S)-5-(méthoxyméthyl)-3-(6-hydroxybenzofuran-3-yl)oxazolidin-2-one.
Point de fusion : 141, 2°C.
[α]20 D= + 50,5° (c = 1 ; méthanol).
Exemple 3 : (R)-5-(hydroxyméthyl)-3-(6-hydroxybenzofuran-3-yl) oxazolidin-2-one A une solution de 1,5 g (5,7 mol) de ( R)-5-(méthoxyméthyl)-3- (6-hydroxybenzofuran-3-yl)oxazolidin-2-one dans 100 ml de dichlorométhane refroidie à 0°C, on ajoute 17 ml d'une solution 1M de tribromure de bore dans le dichlorométhane. On agite le milieu reactionnel pendant 2 heures puis on le verse dans une solution d'ammoniaque. On extrait ensuite le produit avec du dichlorométhane, puis on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 4 % de méthanol dans le dichlorométhane et trituration dans l'éther diéthylique, on obtient 0,80 g de produit.
Point de fusion : 172, 1-172, 2°C.
[α]20 D = - 39,3° (c = 1 ; diméthylsulfoxyde).
Exemple 4 : (R)-5-(hydroxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy) benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one
On agite à 80 °C, pendant 2 heures, un mélange de 0,30 g (1,2 mol) de (R) -5- (hydroxyméthyl ) -3- ( 6-hydroxybenzof uran-3-yl ) oxazolidin-2-one, 0,30 g (1,6 mol) de 1-bromo-4,4,4- trifluorobutane et 0,33 g (2,4 mol) de carbonate de potassium dans 10 ml d'un mélange 2/8 de diméthylformamide et
d'acétonitrile, puis on le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend ensuite le résidu avec de l'acétate d'éthyle puis on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient 0 , 30 g de produit .
Point de fusion : 194, 0°C.
[α]20 D = - 26,7° (c = 1 ; diméthylsulfoxyde).
Exemple 5 : ( R,R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluoro-3- hydroxybutoxy)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one
On agite à reflux pendant 2 heures, un mélange de 0,43 g (1,6 mmol) de (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-(6-hydroxybenzofuran-3- yl)oxazolidin-2-one, 0,63 g (2,1 mmol) de tosylate de
(R)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutyle et 0,45 g (3,6 mmol) de carbonate de potassium dans 40 ml d'acétonitrile, puis on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, puis on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange à 50 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane. Par
cristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'hexane, on obtient 0,52 g de produit.
Point de fusion : 80,5-82,0°C.
[α]20 D = - 5,3 ° (c = 1 ; dichlorométhane).
Selon le même procédé, à partir de la (S)-5-(méthoxyméthyl)-3- (6-hydroxybenzofuran-3-yl)oxazolidin-2-one et du tosylate de (R)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutyle, on a obtenu la
(S,R)-5- (méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutoxy) benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one.
Point de fusion : 119, 6-119, 7ºC.
[α]20 D = + 50,8° (c = 1 ; dichlorométhane).
Exemple 6 : ( S,R)-5-(hydroxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutoxy)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one
A une solution de 100 mg (0,26 mmol) de (S,R)-5- (méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutoxy)benzofuran-3-yl] oxazolidin-2-one dans 8 ml de
dichlorométhane refroidie à 0°C, on ajoute 0,8 ml d'une solution 1M de tribromure de bore dans le dichlorométhane. On agite le milieu reactionnel pendant 2 heures puis on le verse dans une solution d'ammoniaque glacée. On extrait ensuite le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 70 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, on obtient 50 mg de produit.
Point de fusion : 163, 9-164, 0°C.
[α]20 D = + 57,9° (c=1 ; diméthylsulfoxyde).
Exemple 7 : (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(cyclopropylméthoxy) benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one
A une solution de 0,47 g (1,8 mmol) de (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-(6-hydroxybenzofuran-3-yl)oxazolidin-2-one dans 40 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,50 g (3,6 mmol) de carbonate de potassium et 0,20 ml (2,1 mmol) de bromométhylcyclopropane. On chauffe le mélange reactionnel à 50-60°C pendant
24 heures, puis on le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec du
dichlorométhane, puis on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. Après chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 40 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane et deux recristallisations dans l'alcool isopropylique, on obtient 0,39 g de produit.
Point de fusion : 139, 9-140, 0°C.
[α]20 D = - 39,2° (c = 1 ; dichlorométhane).
Exemple 8: ( R,R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(5,5,5-trifluro-4-hydroxypent-1-ènyl)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one
8.1. trifluorométhanesulfonate de (R)-3-[5-(méthoxyméthyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]benzofuran-6-yle
A une solution maintenue à -20°C de 7,6 g (0,029 mole) de(R)- 3-(6-hydroxybenzofuran-3-yl)-5-(méthoxyméthyl)oxazolidin-2-one dans 60 ml de pyridine, on ajoute lentement 5,8 ml (0,035 mole) d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Après retour à la température ambiante, on verse dans la glace et on amène le mélange à un pH de 6 au moyen d'acide chlorhydrique 2N. On extrait ensuite le produit avec de l'acétate d'éthyle, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane 10/90.
On récupère 10,2 g de produit. Point de fusion: 98 °C
8.2. (R) -3-[5-(méthoxyméthyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]benzofurane-6-carboxylate de méthyle
A une solution de 15,4 g (0,033 mole) de trifluorométhane sulfonate de ( R)-3-[5-(méthoxyméthyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]benzofuran-6-yle dans 234 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 0,26 g (0,001 mole) d'acétate de palladium, 12 ml (0,086 mole) de triéthylamine, 86 ml de méthanol et 0,48 g (0,001 mole) de bis(diphénylphosphinopropane). On place le mélange sous atmosphère de monoxyde de carbone et on chauffe pendant trois heures.
On filtre ensuite sur célite, on reprend le filtrat avec de l'éther éthylique, on le lave à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on évapore la phase aqueuse sous pression réduite.
On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 99/1.
On récupère 5, 3 g de produit. Point de fusion: 116°C
8.3. (R)-3-[6-(hydroxyméthyl)benzofuran-3-yl]-5-(méthoxyméthyl)oxazolidin-2-one A une solution de 3,3 g (0,011 mole) de (R)-3-[5-(méthoxyméthyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]benzofurane-6-carboxylate de méthyle dans 40 ml de tétrahydrofurane, on ajoute en deux fois 22 ml d'une solution 2M (0,044 mole) d'un complexe borane-diméthylsulfure dans le tétrahydrofurane, et on chauffe cinq heures à 55°C. On hydrolyse le milieu avec de l'acide chlorhydrique 1N. On verse le mélange dans de l'eau et on extrait le produit avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le produit par
chromatographie sur gel de silice avec un mélange de
dichlorométhane et de méthanol 99/1. Après cristallisation dans l'éther éthylique, on récupère 2,0 g de produit. Point de fusion: 112 °C. 8.4. (R)-3-(6-formylbenzofuran-3-yl)-5-(méthoxyméthyl)oxazolidin-2-one
A une solution, refroidie à -70°C, de 0,75 ml (8,6 mmoles) de chlorure d'oxalyle dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 1 ml (14,4 mmoles) de diméthylsulfoxyde dans 20 ml de
dichlorométhane. On agite le mélange pendant 15 min. et on additionne lentement une solution de 2,0 g (7,2 mmoles) de (R)-3-[6-(hydroxyméthyl)benzofuran-3-yl]-5-(méthoxy.
méthyl) oxazolidin-2-one dans 35 ml de dichlorométhane. On agite pendant trois heures à -70°C et on ajoute 5,0 ml (36 mmoles) de triéthylamine. Après retour à la température ambiante, on verse le mélange dans 50 ml d'eau, on extrait le produit avec du dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice et on récupère une huile que l'on cristallise dans l'éther éthylique.
On obtient 1,1 g de produit. Point de fusion: 94-95°C.
8.5. (R,R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(5,5,5-trifluro-4-hydroxypent-1-ènyl)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one
On chauffe pendant 24 heures à 80°C un mélange comprenant 0,23 g (0,8 mmoles) de (R)-3-(6-formylbenzofuran-3-yl)-5- (méthoxyméthyl)oxazolidin-2-one, 0,50 g (1,0 mmoles) de bromure de (3-hydroxy-4,4,4-trifluorobutyl)triphényl.
phosphonium, 0,16 g (1,2 mmoles) de carbonate de potassium dans 2,5 ml de dioxane et 0,17 ml de formamide. On verse ensuite le mélange dans l'eau, on extrait le produit à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle 95/5. Après trituration dans l'éther diisopropylique, on récupère 0,10 g d'isomère trans pur. Point de fusion: 116, 5-116, 8°C. [α]20 D = -15,1°(c=1; dichlorométhane).
Exemple 9: (R,R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(5,5,5-trifluoro-4-hydroxypentyl)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one
A une solution dans 8,5 ml d'éthanol de 0,26 g (0,67 mmole) de (R, R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(5,5,5-trifluro-4-hydroxypent- 1-ènyl)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one obtenu à l'exemple 8, on ajoute 0,05 g de palladium sur charbon. On place le mélange sous atmosphère d'hydrogène pendant 18 heures, on élimine le palladium sur charbon par filtration et on
concentre le filtrat sous pression réduite. Puis, on purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 60/40. On récupère 0,14 g de produit après cristallisation dans l'éther diisopropylique .
Point de fusion: 85,8-86,2ºC.
[α]20 D = -18,0°(c=l; dichlorométhane).
Exemple 10: (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-( 5,5,5-trifluoropent-1-ényl)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one
On chauffe pendant six heures, à reflux, un mélange
comprenant 0,30 g (1,1 mmoles) de (R)-3-(6-formylbenzofuran- 3-yl)-5-(méthoxyméthyl)oxazolidin-2-one, 0,59 g (1,3 mmoles) de bromure de (4,4,4-trifluorobutyl)triphénylphosphonium, 0,21 g (1,5 mmoles) de carbonate de potassium dans 3,5 ml de dioxane et 0,22 ml de formamide. On verse ensuite le mélange dans l'eau, on extrait le produit à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de
dichlorométhane et d'acétate d'éthyle 99,5/0,5. On
cristallise le produit dans l'éther de pétrole et on en récupère 0,35 g sous forme d'un mélange cis/trans de 67/33. Point de fusion: 57-63 °C.
[α]20 D = -36,3° (c=1; dichlorométhane).
Exemple 11: (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-( 5,5,5-trifluoro pentyl)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one A une solution dans 5 ml d'éthanol de 0,13 g (0,35 mmole) du mélange cis/trans de (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(5,5,5-trifluoropent-1-ényl)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one obtenu à l'exemple 10, on ajoute 0,03 g de palladium sur charbon. On place le mélange sous atmosphère d'hydrogène pendant huit heures, puis on élimine le palladium sur charbon par
filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie ensuite le produit par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 99,5/0,5. On récupère 0,1 g de produit.
Point de fusion: 65,7-65,9 °C.
[α]20 D = -31 , 6° ( c=1 ; dichlorométhane ) .
Exemple 12: (R)-3-(6-éthénylbenzofuran-3-yl)-5-(méthoxyméthyl)oxazolidin-2-one
On chauffe à 101°C un mélange de 3,6 g (9,1 mmoles) de trifluorométhanesulfonate de (R)-3-[5-(méthoxyméthyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]benzofuran-6-yle, 1,1 g (27,3 mmoles) de chlorure de lithium, 2,9 g (9,1 mmoles) de tributylvinylétain et 0,18 g (0,15 mmole) de tétrakis (triphénylphosphine)palladium, dans 40 ml de dioxane. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par
chromatographie sur gel de silice avec un mélange de
cyclohexane et d'acétate d'éthyle 70/30. On récupère 1,9 g de produit.
Point de fusion: 89,0-89,1°C.
[α]20 D = -49,4°(c=1; dichlorométhane).
Exemple 13 : (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(phénylméthoxy)benzo_ [b]thién-3-yl]oxazolidin-2-one
13.1. 3-amino-6-méthoxybenzo[b]thiophène-2-carboxylate de méthyle
A un mélange de 36,3 g (0,204 mole) de 3-nitro-4-cyanoanisole et de 26 g (0,245 mole) de thioglycolate de méthyle dans 400 ml de N, N-diméthylformamide, on ajoute une solution de 20,3 g (0,363 mole) d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'eau, en maintenant la température à 0°C. On laisse le mélange sous agitation à 0°C pendant 20 min, puis on verse dans un mélange d'eau et de glace. On filtre ensuite le précipité, on le rince à l'eau et on le sèche. Le produit est dissout dans un mélange de dichlorométhane et de tétrahydrofurane, puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on triture le résidu dans du dichlorométhane.
On obtient ainsi 26,2 g de produit sous forme d'une poudre beige clair.
Point de fusion : 170°C.
13.2. 3-[(ethoxycarbonyl)amino]-6-méthoxybenzo[b]thiophène-2-carboxylate de méthyle
On chauffe à reflux, pendant trois heures, un mélange de 27,4g (0,115 mole) de 3-amino-6-méthoxybenzo[b]thiophène-2-carboxylate de méthyle, de 38 g (0,275 mole) de carbonate de potassium et de 13,2 ml (0,138 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 330 ml de toluène.
On ajoute alors 7 ml (0,069 mole) de chloroformiate d'éthyle et on laisse chauffer à reflux pendant encore sept heures, sous agitation. On dilue ensuite le mélange avec du
dichlorométhane et on le lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise dans un mélange
d' isopropanol et d'éther diisopropylique.
On obtient 31,2 g de produit.
Point de fusion : 137°C.
13.3. acide 3-[(ethoxycarbonyl)amino]-6-méthoxybenzo
[b]thiophène-2-carboxylique
A une solution de 31,4 g (0,101 mol) de 3-[(ethoxycarbonyl)amino]-6-méthoxybenzo[b]thiophène-2-carboxylate de méthyle dans 230 ml d'éthanol, on ajoute 92 ml d'une solution
éthanolique d'hydroxyde de potassium à 10 %. On chauffe le mélange à 60°C pendant 10 minutes, puis on le verse sur de l'eau glacée. Le mélange est acidifié par addition d'une solution 6N d'acide chlorhydrique et le précipité formé est filtré, rincé à l'eau et séché sous pression réduite. Le solide est trituré dans de l'éthanol. On récupère 22,8 g de produit.
Point de fusion : 260°C. 13.4. (6-méthoxybenzo[b]thién-3-yl)carbamate d'éthyle
On chauffe 11,4 g d'acide 3-[(ethoxycarbonyl)amino]-6-méthoxybenzo[b]thiophène-2-carboxylique à 220-225°C. On obtient une gomme vitreuse que l'on reprend par du
tétrahydrofurane jusqu'à dissolution. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu sur colonne de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane 10/90. On obtient 19,4 g de produit.
Point de fusion : 88°C.
13.5. (6-hydroxybenzo[ b]thién-3-yl)carbamate d'éthyle
On ajoute à une solution de 7,7 g (0,031 mole) de (6-méthoxybenzo[b]thién-3-yl)carbamate d'éthyle dans 80 ml de
dichlorométhane, 46 ml d'une solution 1M de tribromure de bore (0,046 mole) dans du dichlorométhane, tout en maintenant la température à 0°C. On laisse revenir à la température ambiante et on ajoute 15 ml d'une solution 1M de tribromure de bore (0,015 mole) dans du dichlorométhane. On agite pendant 180 min., puis on neutralise avec une solution diluée d'hydroxyde d'ammonium et on filtre le précipité obtenu. On lave ce dernier à l'eau et on le sèche. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec du
dichlorométhane.
On obtient 6 g de produit.
Point de fusion: 159-160°C.
13.6. [6-(phénylméthoxy)benzo[b]thién-3-yl] carbamate d'éthyle On fait chauffer à reflux, pendant 11 heure, un mélange comprenant 2 g (8,4 mmoles) de (6-hydroxybenzo[b]thién-3- yl)carbamate d'éthyle, 2,16 g (12,6 mmoles) de bromure de benzyle et 2,3 g (16,8 mmoles) de carbonate de potassium dans 30 ml d'acétonitrile. On filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on triture le résidu dans de l'éther de pétrole.
On obtient 2,3 g de produit.
Point de fusion: 129-130°C.
13.7. (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(phénylméthoxy)benzo[b]thién-3-yl]oxazolidin-2-one
On porte à 140°C un mélange comprenant 1,1 g (3,36 mmoles) de [6-(phénylméthoxy)benzo[b]thién-3-yl]carbamate d'éthyle,
0,58 g (4,4 mmoles) de (S)-4-(méthoxyméthyl)-1,3-dioxolan-2-one et de 46 mg (0,34 mmole) de carbonate de potassium, dans 16 ml de N, N-diméthylformamide . Après 30 min. à 140°C, on ajoute 0,3 g (2 mmoles) de (S)-4-(méthoxyméthyl)-1,3-dioxolan-2-one. On laisse le mélange à cette température pendant encore 210 min., on le verse dans de l'eau glacée, puis on extrait le produit avec du dichlorométhane. On élimine le solvant sous pression réduite et on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et de d'acétate d'éthyle 80/20.
On obtient 0,15 g de produit sous forme d'une huile.
[α]20 D = - 18,9° (c = 1 ; dichlorométhane).
Exemple 14: (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzo[b]thién-3-yl]oxazolidin-2-one
14.1. [6-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzo[b]thién-3-yl]carbamate d'éthyle On chauffe à reflux, pendant 90 min., un mélange de 2,0 g
(8,4 mmoles) de 6-hydroxybenzothiophène-3-carbamate d'éthyle (obtenu à l'étape 13.5. de l'exemple 13), de 2,4 g (12,6 mmoles) de 4,4,4-trifluoro-1-bromobutane et de 2,3 g (16,8 mmoles) de carbonate de potassium, dans 30 ml d' acétonitrile. On évapore sous pression réduite et on triture dans de l'éther de pétrole. On obtient 2,65 g de produit.
Point de fusion: 103°C.
14.2. (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy) benzo[ b]thién-3-yl]oxazolidin-2-one
On chauffe à 140°C pendant cinq heures, un mélange
comprenant 1,3 g (3,74 mmoles) de [6-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzo[b]thién-3-yl]carbamate d'éthyle, 0,64 g (4,8 mmoles) de (S)-4-(méthoxyméthyl)-1,3-dioxolan-2-one et 50 mg (0,36 mmole) de carbonate de potassium dans 16 ml de N, N-diméthylformamide . On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie l'huile obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80/20. On récupère 0,4 g de produit, sous forme d'une huile.
[α]20 D = - 21,8° (c = 1; dichlorométhane). Exemple 15: (R,R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutoxy)benzo[b]thién-3-yl]oxazolidin-2-one
15.1. (R) -3- [[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4,4,4-trifluorobutanoate d'éthyle
A une solution de 15,2 g (0,082 mole) de (R)-3-(4,4,4-trifluorohydroxy)butanoate d'éthyle dans 75 ml de
N, N-diméthylformamide, on ajoute 8,36 g (0,123 mole)
d'imidazole, puis 13,5 g (0,09 mole) de chlorure de
t-butyldiméthylsilyle. On verse le mélange sur 380 ml d'eau, on extrait le produit avec du dichlorométhane et on lave la phase organique avec deux fois 150 ml d'eau. On sèche le produit et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 95/5.
On obtient 20,3 g d'une huile incolore.
[α]20 D = +32,4° (c = 1 ; méthanol).
15.2. (R)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4,4,4- trifluorobutanol
A une solution refroidie à -50°C de 22,4 g (0,0745 mole) de (R)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4,4,4-trifluoro butanoate d'éthyle dans 224 ml de dichlorométhane, on ajoute 224 ml (0,224 mole) d'une solution 1M d'hydrure de
diisobutylaluminium. On laisse revenir le mélange à la température ambiante et on ajoute 15 ml de méthanol, à -50°C. On verse ensuite le mélange sur un mélange d'acide
chlorhydrique 1N et de glace, puis on extrait le produit avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 15,6 g d'une huile jaune pâle.
[α]20 D= +25,9 (c = 1 ; méthanol).
15.3. 4-méthylbenzènesulfonate de (R)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4,4,4-trifluorobutyle
A une solution de 15,1 g (0,058 mole) de (R)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4,4,4-trifluorobutanol dans un mélange de 9,4 ml (0,117 mole) de pyridine et de 35 ml de dichloroéthane, on ajoute 11 mg de diméthylaminopyridine. On refroidit à 0°C et on ajoute une solution de 11,4 g (0,06 mole) de chlorure de p-méthylbenzène sulfonyle dans 15 ml de dichloroéthane. On laisse le mélange sous agitation pendant 48 heures à température ambiante. On verse sur de l'eau glacée, on extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On récupère une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane 80/20.
On obtient 14,9 g d'une huile incolore.
[α]20 D= +15,7° (c = 1 ; dichlorométhane)
15.4. (R) - [6-[3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4,4,4-trifluorobutoxy]benzo[b]thién-3-yl]carbamate d'éthyle
On chauffe à reflux, pendant quatre heures, un mélange de 0,3 g (1,26 mmole) de (6-hydroxybenzo[b]thién-3-yl)carbamate d'éthyle, de 0,62 g (1,52 mmole) de 4-méthylbenzènesulfonate de (R)-3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4,4,4-trifluorobutyle et de 0,34 g (2,52 mmole) de carbonate de potassium dans 5 ml d' acétonitrile. On filtre le mélange, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le produit dans le dichlorométhane, on lave la phase, organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et de d'acétate d'éthyle 90/10. On obtient 518 mg d'une huile jaune.
15.5. (R,R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutoxy)benzo[b]thién-3-yl]oxazolidin-2-one
On chauffe à 140°C, pendant 10 heures, un mélange de 1,5 g (0,00314 mole) de ( R)-[6-[3-[[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4,4,4-trifluorobutoxy]benzo[b]thién-3-yl]carbamate d'éthyle, de 0,415 g (0,00314 mole) de (S)-4-(méthoxyméthyl)-1,3-dioxolan-2-one, de 43 mg (0,00031 mole) de carbonate de potassium, dans 15 ml de N, N-diméthylformamide . Puis, on chauffe dix heures supplémentaires à 140°C tout en ajoutant en deux fois 0,041 g (0,00031 mole) de (S)-4-(méthoxyméthyl)-1,3-dioxolan-2-one. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le produit par du dichlorométhane, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de
chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite.
On mélange le produit ainsi obtenu avec 297 mg (0,14 mmoles) de fluorure de tétra n-butylammonium, dans 15 ml de
tétrahydrofurane. On agite à température ambiante, pendant une nuit, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et de d'acétate
d'éthyle 70/30.
On obtient 150 mg de produit sous forme d'une huile jaune. [α]20 D= - 1,8° (c = 1; dichlorométhane). Exemple 16: (R)-5-(hydroxyméthyl)-3-[6-(4,4,4- trifluorobutoxy)benzo[b]thién-3-yl]oxazolidin-2-one
On ajoute à une solution comprenant 0,3 g (0,77 mmoles) de (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzo[b] thién-3-yl]oxazolidin-2-one dans 3 ml de dichlorométhane, refroidie à 0°C, 2,3 ml d'une solution de tribromure de bore 1M (2,3 mmoles) dans le dichlorométhane. Après 150 min., on alcalinise le mélange avec de l'hydroxyde d'ammonium, tout en maintenant la température à 0°C. On laisse le mélange sous agitation pendant 30 min., on extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane et de
d'acétate d'éthyle 40/60.
On obtient 289 mg de produit.
Point de fusion: 107, 0-107, 2°C.
[α]20 D= - 20,5° (c = 1 ; dichlorométhane)
Exemple 17: {R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[1-méthyl-6-(phénylméthoxy)-1H-indol-3-yl]oxazolidin-2-one
17.1. 2-fluoro-4-(phénylméthoxy)benzonitrile
On porte pendant deux heures à la température de reflux, un mélange de 40,8 g (0,297 mole) de 2-fluoro-4-hydroxybenzonitrile, 61,06 g (0,357 mole) de bromure de benzyle et 82 g (0,594 mole) de carbonate de potassium dans 400 ml d' acétonitrile. On filtre le mélange, on évapore le solvant sous pression réduite et on triture le résidu d'évaporation avec de l'éther diisopropylique.
On récupère 65,5 g de produit.
Point de fusion: 87°C.
17.2. 2-(méthylamino)-4-(phénylméthoxy)benzonitrile
On chauffe pendant 32 heures à 80°C, une solution de 32 g (0,14 mole) de 2-fluoro-4-(phénylméthoxy)benzonitrile et de 35 ml de méthylamine dans 150 ml d'éthanol.
On reprend le mélange reactionnel avec du dichlorométhane, on lave trois fois la phase organique avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. On évapore alors le solvant sous pression réduite et on récupère 32,9 g de produit.
Point de fusion: 120°C. 17.3. [[2-cyano-5-(phénylméthoxy)phényl]méthylamino]acétate d'éthyle
A une solution de 39,3 g (0,285 mole) de carbonate de potassium dans 393 ml d'eau, on ajoute 64,1 g (0,269 mole) de 2-(méthylamino)-4-(phénylméthoxy)benzonitrile dans 393 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 152,8 g (0,914 mole) de
bromoacétate d'éthyle et on porte le mélange à reflux. Après 48 heures, on évapore l'éthanol sous pression réduite , on reprend le résidu par du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane.
On récupère 19,5 g de produit qui se présente sous forme d'une huile.
17.4. 3-amino-1-méthyl-6-(phénylméthoxy)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle
A une suspension de 9,8 g (0,087 mole) de tertiobutoxyde de potassium dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute
lentement une solution de 28,3 g (0,087 mole) de [[2-cyano-5- (phénylméthoxy)phényl]méthylamino] acétate d'éthyle en
solution dans 80ml de tétrahydrofurane, tout en maintenant la température à moins de 30°C.
On laisse le mélange sous agitation à température ambiante pendant 25 min., puis on le verse sur un mélange d'eau et de glace. On extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau et on évapore le solvant sous pression réduite. On triture dans l'éthanol le résidu ainsi obtenu et on récupère 22,6 g de produit.
Point de fusion: 95°C. 17.5. 3-[(ethoxycarbonyl)amino]-1-méthyl-6-(phénylméthoxy)1H-indole-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 24 g (0,074 mole) de 3-amino-1-méthyl-6- (phénylméthoxy)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle dans 180 ml d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau, on ajoute 7,5 g (0,088 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium, puis 8,3 ml (0,076 mole) de chloroformiate d'éthyle, tout en maintenant la température en-dessous de 25°C.
On laisse le mélange à température ambiante pendant une heure puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec du dichlorométhane, on le lave à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite.
On récupère 28,2 g de produit.
Point de fusion: 124-125°C.
17.6. acide 3-[(ethoxycarbonyl)amino]-1-méthyl-6- (phénylméthoxy)-1H-indole-2-carboxylique
On porte à reflux une suspension de 28,1 g (0,0708 mole) de 3-[(ethoxycarbonyl)amino]-1-méthyl-6-(phénylméthoxy)-1H-indole-2-carboxylate d ' éthyle dans 170 ml d' éthanol à 96° . On ajoute à ce mélange 64 ml d'une solution éthanolique à 10 % d'hydroxyde de potassium et 50 ml de tétrahydrofurane. On laisse la suspension à reflux pendant 150 min., puis on la concentre sous pression réduite, on la dilue avec un mélange d'eau et de glace et on l'acidifie avec de l'acide
chlorhydrique 6 N. On extrait alors le produit avec un mélange de dichlorométhane et de tétrahydrofurane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On triture le résidu dans l'éther diisopropylique et on récupère 24,8 g de produit.
Point de fusion: 180°C (décomposition).
17.7. [1-méthyl-6-(phénylméthoxy)-1H-indol-3-yl]carbamate d'éthyle On chauffe 24,6 g (0,066 mole) de acide 3-[(ethoxycarbonyl)amino]-1-méthyl-6-(phénylméthoxy)-1H-indole-2-carboxylique à une température de l'ordre de 180-185°C pendant trois
minutes, puis on triture le résidu dans du tétrahydrofurane , on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80/20.
On récupère 18,3 g de produit.
Point de fusion: 140-142°C.
17.8. (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[1-méthyl-6-(phénylméthoxy-1H-indol-3-yl]oxazolidin-2-one On chauffe pendant 14 heures à 140°C un mélange comprenant
9,1 g (0,028 mole) de [1-méthyl-6-(phénylméthoxy)-1H-indol-3-yl]carbamate d'éthyle, 6, 6 g ( 0,05 mole) de
(S)-4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one et 1,16 g (0,0084 mole) de carbonate de potassium dans 180 ml de N,N-diméthylformamide. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50/50.
On récupère 6 g de produit se présentant sous forme d'une gomme.
[α]20 D=-44,1° (c=1; méthanol).
Selon le même procédé, à partir de la (R) - 4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one, on a préparé la (S)-5-(méthoxyméthyl)-3- [1-méthyl-6-(phénylméthoxy)-1H-indol-3-yl]oxazolidin-2-one, qui se présente sous forme d'une huile.
[α]20 D= +41,5° (c=1; méthanol).
Exemple 18: (S,R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[1-méthyl-6-(4,4,4- trifluoro-3-hydroxybutoxy)-1H-indol-3-yl]oxazolidin-2-one
18.1. (S)-5-(méthoxyméthyl)-3-[1-méthyl-6-hydroxy-1H-indol-3- yl]oxazolidin-2-one
On procède à l'hydrogénation catalytique d'une solution de 1 g (0,0027 mole) de (S)-5-(méthoxyméthyl)-3-[1-méthyl-6- (phénylméthoxy)-1H-indol-3-yl]oxazolidin-2-one, obtenue à l'exemple 17, dans un mélange de 15 ml de N,N-diméthylformamide et de 15 ml d'éthanol. L'hydrogénation est réalisée en 18 heures, sous une pression normale d'hydrogène, en présence de 0,2 g de palladium sur charbon.
On filtre le milieu reactionnel pour éliminer le palladium sur charbon, on évapore le solvant sous pression réduite et on récupère 0, 53 g de produit se présentant sous la forme d'une gomme.
18.2. (S,R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[1-méthyl-6-(4,4,4-trifluoro- 3-hydroxybutoxy)-1H-indol-3-yl]oxazolidin-2-one On agite à reflux, pendant 90 min., un mélange de 0,30 g (0,00108 mole) de (S)-5-(méthoxyméthyl)-3-[1-méthyl-6-hydroxy-1H-indol-3-yl]oxazolidin-2-one, de 0,34 g (0,00114 mole)
de tosylate de (R)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutyle et de 0,3 g (0,00217 mole) de carbonate de potassium dans 5 ml
d' acétonitrile. Puis, on dilue le mélange avec du
dichlorométhane, on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 95/5. On récupère 0,27 g de produit, se présentant sous la forme d'une gomme.
Point de fusion : 80, 5-82, 0°C.
[α]20 D= +68,1 ° (c = 1 ; méthanol).
Le Tableau suivant rassemble des composés selon l'invention, ainsi que leurs caractéristiques physiques. Ces composés ont été préparés selon les procédés décrits ci-dessus.
Dans la colonne solvant, on a indiqué le solvant utilisé pour mesurer le pouvoir rotatoire [α]20 D (avec c=1, sauf indication contraire).
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
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Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase A et de la monoamine oxydase B.
Les mesures des activités MAO-A et MAO-B in vitro ont été réalisées en utilisant comme source d'enzyme un homogénat de cerveau de rat, selon la méthode décrite par C. Fowler et M. Strolin-Benedetti, dans J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983).
Le dosage standard consiste à homogénéiser le cerveau de rat dans 20 volumes de tampon phosphate 0, 1 M (pH = 7,4) et à préincuber 100 μl d' homogénat (5 mg de tissu) à 37°C pendant 20 minutes, en l'absence ou en présence de différentes concentrations en inhibiteur étudié. La réaction est
démarrée par l'addition de [14C]sérotonine ([14C]5HT, concentration finale 125 μM) pour la mesure de l'activité de la MAO-A ou de [14C]phényléthylamine ([14C]PEA, concentration finale 8 μM) pour la mesure de l'activité MAO-B, dans un volume final de 500 μl . Après 5 minutes d'incubation pour la [14C]5HT et 1 minute d'incubation pour la [14C]PEA, la réaction est arrêtée par addition de 200 μl d'acide
chlorhydrique 4N. Les métabolites radioactifs issus de la désamination oxydative sont alors séparés du substrat non transformé, par extraction en phase organique, et quantifiés par comptage de la radio-activité.
Les activités inhibitrices vis à vis de la MAO-A et de la MAO-B sont données respectivement par les constantes d'inhi- bition Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B).
Pour les composés de l'invention, les Ki (MAO-A) varient entre 1,2 nM et des valeurs supérieures à 1000 nM, alors que les Ki (MAO-B) varient entre 0,3 nM et des valeurs
supérieures à 1000 nM.
Certains composés de l'invention sont des inhibiteurs sélectifs de la MAO-B, le rapport Ki (MAO-A) /Ki (MAO-B) pouvant être supérieur à 103.
Certains composés de l'invention sont des inhibiteurs sélectifs de la MAO-A, le rapport Ki (MAO-B) /Ki (MAO-A) pouvant être supérieur à 103.
D'autres sont des inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, le rapport Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) pouvant être compris entre 0,1 et 10.
Les résultats obtenus montrent que les composés de
l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs sélectifs de la MAO-A ou de la MAO-B ou inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, ces médicaments trouvant leur emploi en thérapeutique notamment dans le traitement des états dépressifs de toute nature, les psychoses dépressives séniles, l'hypobulia, les phobies sociales, les troubles de l'humeur, dans l'amélioration des performances cérébrales générales, dans la prévention et le traitement des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer et tous les troubles de la mémoire, dans l'anxiété, les attaques de panique, le traitement de la dépendance et du sevrage liés à la
consommation d'alcool, de tabac et/ou de stupéfiants, et la perte d'appétit.
Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec des excipients, sous forme de compositions formulées en vue de l'administration par voie orale,
parentérale ou rectale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, solutions, suspensions ou suppositoires.
La dose de principe actif administrée est généralement comprise entre 0,01 et 50 mg/kg/jour, en une ou plusieurs prises.
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
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Claims

Revendications
1. Composés dérivés d'oxazolidin-2-one de formule générale (I)
Figure imgf000048_0001
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxyalkyle, fluoroalkyle , hydroxyfluoroalkyle,
cyanoalkyle, phényle substitué ou non par un atome
d'halogène ou par un groupe alkoxy, nitrile ou nitro, phénylméthyle substitué ou non par un atome d'halogène ou par un groupe alkoxy, nitrile ou nitro, ou un groupe R3A- dans lequel R3 est un groupe cycloalkyle ou cyclooxyalkyle, substitué ou non par un groupe hydroxy, et A est un radical -CH2 ou -CH2-CH2,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe NR4 où R4 est un groupe alkyle ou un atome d'hydrogène, et Z représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH=CH ou -CH2-CH2
lesdits composés se présentant sous forme d'énantiomères ou de diastéreoisomères purs ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est un groupe méthyle.
3. Composés selon la revendication 2, caractérisé en ce que X représente un atome d'oxygène.
4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que lorsque X représente un atome d'oxygène, le groupe R1Z représente:
soit, i) un groupe RaO, où Ra a l'une des significations de R1 choisies parmi un atome d'hydrogène un groupe alkyle, fluoroalkyle, hydroxyfluoroalkyle, cyanoalkyle, R3A-, phényle substitué ou non par un atome d'halogène, un groupe nitro, nitrile ou alkoxy et phénylméthyle substitué ou non par un atome d'halogène, un groupe nitro, nitrile ou alkoxy, soit, ii) un groupe RbZ, où Z est un groupe -CH=CH- ou
-CH2-CH2- et Rb a l'une des significations de R1 choisies parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle,
fluoroalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyfluoroalkyle, phényle substitué ou non par un atome d'halogène, un groupe nitro, nitrile ou alkoxy ou un groupe phénylméthyle substitué ou non par un atome d'halogène, un groupe nitro, nitrile ou alkoxy.
5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que Ra est un atome d'hydrogène ou un groupe phénylméthyle, butyle, 4,4,4-trifluorobutyle, 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutyle, 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyle,
3-cyanopropyle, p-fluorophénylméthyle, cyclopropylméthyle ou 2-(1-hydroxycyclopentyl)éthyle.
6. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que RbZ est choisi parmi le groupe éthényle, 2-phényléthényle, 2-phényléthyle, 5,5,5-trifluoropentyle, 5,5,5-trifluoropentényle, 5,5,5-trifluoro-4-hydroxypentyle et 5,5,5-trifluoro-4-hydroxypentényle.
7. Composés selon l'une des revendications 1 à 3,
caractérisés en ce que lorsque X représente un atome de soufre, le groupe R0Z représente un groupe RcO, où Rc a l'une des significations de R1 choisies parmi un groupe alkyle, hydroxyalkyle, fluoroalkyle, hydroxyfluoroalkyle, phényle substitué ou non par un atome d'halogène, un groupe nitro, nitrile ou alkoxy ou un groupe phénylméthyle substitué ou non par un atome d'halogène ou par un groupe alkoxy, nitrile ou nitro.
8. Composés selon l'une des revendications 1 à 3,
caractérisés en ce que lorsque X représente un groupe NR4, R4 est un groupe méthyle et le groupe R1Z représente un groupe RdO, où Rd a l'une des significations de R1 choisies parmi un groupe fluoroalkyle, hydroxyfluoroalkyle, un groupe phényle substitué ou non par un atome d'halogène, un groupe nitro, nitrile ou alkoxy ou un groupe phénylméthyle substitué ou non par un atome d'halogène, un groupe nitro, nitrile ou alkoxy.
9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8
caractérisés en ce que lorsque Z représente un groupe -CH=CH et que R1 ne représente pas un atome d'hydrogène, lesdits composés se présentent sous forme cis, trans ou d'un mélange cis/trans.
10. La (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(phénylméthoxy)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one et son énantiomère.
11. La (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one et son énantiomère.
12. La (R,R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutoxy)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one et ses diastéreoisomères.
13. La (R,R)-5-(hydroxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutoxy)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one et ses diastéreoisomères.
14. La (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-( 5,5,5-trifluoropentyl)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one et son énantiomère.
15. La (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(5,5,5-trifluro-4-hydroxypent-1-ènyl)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one, ses diastéreoisomères et leurs isomères cis et trans.
16. La (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(phénylméthoxy)benzo[b] - thién-3-yl]oxazolidin-2-one et son énantiomère.
17. Un composé selon la revendication 1 caractérisé, en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par: * la (( R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(cyclopropylméthoxy)benzo. furan-3-yl]oxazolidin-2-one et son énantiomère,
* la (R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluoro.
butoxy)benzo[b]thién-3-yl]oxazolidin-2-one et son
énantiomère,
* la (R) -3-(6-éthénylbenzofuran-3-yl)-5-(méthoxyméthyl)oxazolidin-2-one et son énantiomère,
* la ((R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-(tetrahydropyranylméthoxy)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one et son énantiomère,
* la (( R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-[4-cyano(propyloxy)]benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one et son énantiomère,
* la ((R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-[4-méthoxy(phénylméthoxy)]benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one et son énantiomère,
* la ((R)-5-(méthoxyméthyl)-3-[6-[3-chloro(phénylméthoxy)]benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one et son énantiomère.
18. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 3 à 9, caractérisé en ce qu'on fait réagir en présence de carbonate de potassium, un dérivé carbamate d'éthyle de formule (II)
Figure imgf000051_0001
où R1 et X ont l'une des significations indiqués dans la revendication l,à l'exception, pour ce qui concerne R1, de l'hydrogène, avec la 4-(méthoxyméthyl)-1,3-dioxolan-2-one de formule (III)
Figure imgf000051_0002
19. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17.
20. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 17, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
21. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné à agir comme inhibiteurs sélectifs de la MAO-A ou de la MAO-B ou inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B.
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