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WO1997019064A1 - Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees ayant une activite anti-androgenique, leur procede de preparation, intermediaires obtenus et compositions pharmaceutiques - Google Patents

Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees ayant une activite anti-androgenique, leur procede de preparation, intermediaires obtenus et compositions pharmaceutiques Download PDF

Info

Publication number
WO1997019064A1
WO1997019064A1 PCT/FR1996/001846 FR9601846W WO9719064A1 WO 1997019064 A1 WO1997019064 A1 WO 1997019064A1 FR 9601846 W FR9601846 W FR 9601846W WO 9719064 A1 WO9719064 A1 WO 9719064A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
products
radical
trifluoromethyl
benzonitrile
Prior art date
Application number
PCT/FR1996/001846
Other languages
English (en)
Inventor
André Claussner
François Goubet
Jean-Jacques Teutsch
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel filed Critical Hoechst Marion Roussel
Priority to JP9519453A priority Critical patent/JP2000502053A/ja
Priority to EP96939961A priority patent/EP0862559A1/fr
Priority to AU76984/96A priority patent/AU7698496A/en
Priority to US09/077,223 priority patent/US6087509A/en
Publication of WO1997019064A1 publication Critical patent/WO1997019064A1/fr

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
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    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom

Definitions

  • the present invention relates to new fluorinated or hydroxylated phenylimidazolidines, their preparation process, the new intermediates obtained, their application as medicaments, their new use and the pharmaceutical compositions containing them.
  • R- j _ and R 2> identical or different, are chosen from cyano, nitro, trifluoromethyl and halogen atoms
  • R 3 represents an aryl, arylalkyl, alkyl, alkenyl or alkynyl radical, linear or branched, containing plus 10 carbon atoms and optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and cyano, hydroxyl, alkoxy, carboxy, acyl and acyloxy radicals, in which, where appropriate, the alkyl, alkoxy and acyl radicals are linear or branched, containing at most 10 carbon atoms, the carboxy radical is free, salified, esterified or amidified and the hydroxy radical is free, esterified, etherified or protected
  • R 4 and R 5 identical or different, represent a alkyl radical, linear or branched, containing at most 4 carbon atoms and optionally substituted by a halogen atom, or form with the carbon atom
  • halogen designates fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms. We prefer fluorine, chlorine or bromine atoms.
  • linear or branched alkyl radical designates the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and also heptyl, octyl, nonyl and decyl radicals as their linear or branched position isomers,
  • alkyl radicals having at most 6 carbon atoms and in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl and n-hexyl radicals,
  • linear or branched alkenyl radical designates the vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl, 1-butenyl, pentenyl or hexenyl radicals as well as their linear or branched position isomers.
  • alkenyl radicals the vinyl, allyl, n-butenyl or isobutenyl values are preferred, - the term alkynyl denotes a linear or branched radical having at most 12 carbon atoms such as, for example, ethyl, propargyl, butynyl, pentynyl or hexynyl.
  • alkynyl radicals those with 4 carbon atoms are preferred, and in particular the propargyl radical.
  • linear or branched alkoxy radical designates the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear, secondary or tertiary butoxy, pentoxy or hexoxy radicals as well as their linear or branched position isomers, -
  • cyclic radical consisting of 3 to 7 members and possibly containing one or more identical or different heteroatoms, chosen from oxygen, sulfur or nitrogen atoms designates on the one hand a cycloalkyl radical which designates itself- even in particular the cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals and, on the other hand, a carbon cyclic radical interrupted by one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms such as very particularly the heterocyclic monocyclic radicals saturated such as for example the oxetannyl, oxolannyl, dioxany
  • acyl radical preferably designates the formyl, acetyl, propionyl, butyryl and benzoyl radicals, but also the valeryl, hexanoyl, acryloyl, crotalkyl and carbamoyl radicals,
  • acyloxy radical denotes the radicals in which the acyl radicals have the meaning indicated above and for example the acetoxy or propionyloxy radicals,
  • aryl designates carbocyclic aryl radicals such as phenyl or naphthyl and heterocyclic aryl monocyclic with 5 or 6 members or consisting of condensed rings, comprising one or more heteroatoms preferably chosen from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • 5-membered heterocyclic aryls mention may be made of the furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl and tetrazolyl radiocals.
  • 6-membered heterocyclic aryls mention may be made of the pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl radicals.
  • Phenyl, tetrazolyl and pyri ⁇ dyl radicals are preferred.
  • arylalkyl designates the radicals resulting from the combination of the alkyl radicals and the aryl radicals mentioned above.
  • alkyl radicals substituted by one or more halogens we. may cite the monofluoro-, chloro- or bromo-methyl, difluoro-, dichloro- or dibromo-methyl and trifluoromethyl radio ⁇ cals.
  • the carboxy radical (s) of the products of formula (I) can be free, salified, esterified or amidified by various groups known to those skilled in the art.
  • carboxy radicals salified with mineral bases such as, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, t ⁇ methylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxy-methyl) amino methane, 1 ethanolamine, pyridine, picico, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methyl-glucamine.
  • mineral bases such as, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, t ⁇ methylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxy-methyl) amino methane, 1 ethanolamine, pyridine, picico, dicyclohexylamine,
  • Sodium or potassium salts are preferred.
  • alkyl radicals esterified by the alkyl radicals to form alkoxy carbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxy-, isobutoxy- and tert-butoxy-carbonyl or benzyloxycarbonyl
  • these alkyl radicals possibly being substituted by radicals chosen, for example, from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals, such as, for example, in chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl groups , benzyl or phenethyl.
  • radicals formed with easily cleavable ester residues such as the methoxymethyl and ethoxymethyl radicals; acyloxyalkyl radicals such as pivaloyloxymethyl, pivaloyloxyethyl, acetoxy- methyl or acetoxyethyl; alkylalkylcarbonyloxyalkyl radicals such as methoxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals, isopropyloxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals.
  • ester radicals can be found, for example, in European patent EP 0 034 536.
  • Amidified carboxy means groups of the type -CON (Rg) (R 7 ) in which the radicals Rg and R 7, which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl radicals.
  • radical -N (Rg) (R 7 ) represents the amino, mono or dimethylamino radical are preferred.
  • the radical N (Rg) (R 7 ) can also represent a heterocycle which may or may not include an additional heteroatom. Mention may be made of the pyrrolyl, imidazolyl, indolyl, piperidino, morpholino, piperazinyl radicals. The piperidino or morpholino radicals are preferred.
  • esterified, etherified or protected hydroxyl radical means the radicals -0-C- ⁇ lr ⁇ ⁇ -Oo ⁇ or -OP respectively,
  • O formed from a hydroxyl radical -OH, according to the usual methods known to those skilled in the art and in which P represents a protective group, a- ⁇ , # 2 and ⁇ 3 represent in particular an alkyl, alkaline radical - nyl, alkynyl, aryl or arylalkyl, having at most 12 carbon atoms and optionally substituted as defined above in particular for R 3 .
  • protective group P as well as the formation of the protected hydroxyl radical, are given in particular in the usual book of those skilled in the art: Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, printed in 1981 by Wiley- Interscience Publishers, John Wiley Se Sons.
  • the hydroxyl radical protection group which P can represent can be chosen from the list below: for example formyl, acetyl, chloroacetyl, bromoacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, metho-xyacetyl, phenoxyacetyl, benzoyl, b.enzoylformyl, p-nitro-benzoyl.
  • the addition salts with mineral or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulfonic acids such as for example methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, such as alkoyldisulfonic acids for example methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulfonic acid and aryldisulfonic acids.
  • stereoisomerism can be defined as the isomery of compounds having the same developed formulas, but the different groups of which are arranged differently in space, such as in particular in the boat and chair forms of cyclohexane and of monosubstituted cyclohexanes, the substituent of which may be in the axial or equatorial position, and the various possible rotational conformations of the ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, which is often called geometric isomery or cis-trans isomery.
  • the term stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • the hydrogen atoms which contain the optionally substituted alkyl or alkenyl radicals which may represent R 3 , can be deuterium atoms,
  • the fluorine atoms which can represent the halogen atoms, can be a 1 fiF atom useful for medical imaging.
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above, in which: R- ⁇ and R 2 both represent a chlorine atom, or else identical or different are chosen from cyano radicals, nitro and trifluoromethyl, R 3 represents a phenyl, pyridyl, phenylalkyl, pyridylalkyl, alkyl, alkenyl or alkynyl radical, linear or branched, containing at most 4 carbon atoms and optionally substituted by one or more radicals chosen from atoms halogen and the cyano, hydroxyl, alkoxy, acyl and acyloxy radicals, in which where appropriate, the acyl and alkoxy radicals are linear or branched, containing at most 6 carbon atoms and the hydroxyl radical is free, esterified or protected, R 4 and R 5 , identical or different, represent a radical methyl optionally substituted by a halogen atom, or form, with the carbon atom
  • W represents an oxygen or sulfur atom or the radical -NH
  • X and Y identical or different, represent an oxygen or sulfur atom, said products of formula (I) being in all the racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms possible, as well as the addition salts with acids mineral and organic or with the mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • the radical represents in particular the radical
  • R 1 j and R 2 represent a cyano radical and a trifluoromethyl radical
  • R 3 represents an alkyl, alkenyl or alkynyl radical, linear or branched, containing at most 4 carbon atoms and optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, the cyano radical and the free, esterified or protected hydroxyl radical ,
  • R 4 and R 5 identical or different, represent a methyl radical optionally substituted by a fluorine atom, or form with the carbon atom to which they are attached a cyclohexyl radical
  • X and Y represent an oxygen atom, said products of formula (I) being in all the racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms possible, as well as the addition moieties with mineral and organic acids or with mineral bases and organic of said products of formula (I).
  • the present invention also relates to a process for preparing the products of formula (I), as defined above, characterized in that a product of formula (II) is made to act in the presence of a tertiary base:
  • the operation is carried out in the presence of a tertiary base such as triethylamine or else pyridine or methylethylpyridine.
  • a tertiary base such as triethylamine or else pyridine or methylethylpyridine.
  • the possible reactive functions which are optionally protected can in particular be the hydroxy or amino functions.
  • usual protective groups are used. Mention may be made, for example, of the following protecting groups for the amino radical: tert-butyl, tert-amyl, trichloroacetyl, chloroacetyl, benzhydryl, trityl, formyl, benzyloxycarbonyl, terbutyloxy- carbonyl.
  • protecting group for the hydroxy radical mention may, for example, be made of tetrahydropyrannyl, trime ⁇ thylsilyl, triphenylmethyl or tert-butyl dimethylsilyl radicals. It is understood that the above list is not exhaustive and that other protective groups, for example known in the chemistry of peptides can be used. A list of such protective groups can be found, for example, in French patent BF 2,499,995, the content of which is incorporated here by reference.
  • R 4 and R 5 can form a cyclic radical with the carbon atom which carries them such as in particular a cyclohexyl radical.
  • R 4 and Rc can or can carry a hydroxyl radical which can be protected in particular in -O-tetrahydropyrannyle (OTHP).
  • reaction of the product of formula (II) as defined above with a product of formula (III) as defined above to give the corresponding product of formula (IV) can then be carried out in particular in the presence of chloride of methylene at a temperature of about -30 ° C.
  • the possible reactions for removing protective groups are carried out according to the usual methods known to those skilled in the art or, for example, as indicated in patent BF 2,499,995.
  • the preferred mode of elimination is acid hydrolysis using the acids chosen from hydrochloric, benzene sulfonic or para-toluene sulfonic, formic or trifluoroacetic acids. Hydrochloric acid is preferred.
  • the transformation of the OH radical into a halogen radical can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, such as in particular in a solvent such as, for example, tetrahydrofuran and the action of a halogen derivative, such as in particular, when the atom d halogen is a fluorine atom, diethylaminosulfide trifluoride (DAST).
  • a solvent such as, for example, tetrahydrofuran
  • a halogen derivative such as in particular, when the atom d halogen is a fluorine atom, diethylaminosulfide trifluoride (DAST).
  • DAST diethylaminosulfide trifluoride
  • Triflic anhydride can also be made to act beforehand to obtain the corresponding triflate which is then exchanged with the corresponding fluoride as described below in the examples and in particular by the action of tetrabutylammonium fluoride.
  • halogen atom is a bromine, chlorine or iodine atom
  • Hal preferably designates the chlorine atom, but can also represent a bromine or iodine atom.
  • the reaction conditions of such a process are in particular those described in EP 0494819.
  • the products which are the subject of the present invention have interesting pharmacological properties, in particular they are bind to the androgen receptor and they exhibit anti-androgenic activity.
  • adenomas and neoplasias of the prostate as well as benign hypertrophy of the prostate, alone or in combination with analogues of LHRH. They can also be used in the treatment of benign or malignant tumors possessing androgen receptors and more particularly cancers of the breast, the skin, the ovaries, the bladder, the lymphatic system, the kidney and the liver,
  • radioactive form in radioactive form (tritium, carbon 14, iodine 125 or fluorine 18) can also be used as specific markers for androgen receptors. They can also be used in diagnostic medical imaging.
  • the products of formula (I) as defined above can also be used in the veterinary field for the treatment of behavioral disorders such as aggression, and androgen-dependent disorders, such as the circum analum in dogs and tumors with androgen receptors. They can also be used to cause chemical castration in animals.
  • a subject of the invention is therefore the application, as medicaments, of products of formula (I) as defined above, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms, racemic or optically active, as well as addition salts with mineral or organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • R 1 and R 2 represent a cyano radical and a trifluoromethyl radical
  • R 3 represents an alkyl, alkenyl or alkynyl radical, linear or branched, containing at most 4 carbon atoms and optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, the cyano radical and the free, salified or protected hydroxyl radical ,
  • R 4 and R 5 either, identical or different, represent a methyl radical optionally substituted by a fluorine atom, or form with the carbon atom to which they are attached a cyclohexyl radical
  • X and Y represent an oxygen atom, said products of formula (I) being in all the racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms possible, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral bases and pharmacologically acceptable organic, of said products of formula (I).
  • the subject of the invention is also the application, as medicaments, of the following products:
  • the products can be administered parenterally, buccally, perlingually, rectally or topically.
  • a subject of the invention is also the pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active principle, at least one of the medicaments of formula (I), as defined above.
  • compositions can be presented in the form of solutions or injectable suspensions, tablets, coated tablets, capsules, syrups, suppositories, creams, ointments and lotions.
  • These pharmaceutical forms are prepared according to the usual methods.
  • the active principle can be incorporated into excipients usually employed in these compositions, such as aqueous vehicles or not, talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, butter cocoa, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • the usual dose which varies depending on the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 10 mg to 500 mg per day in humans, orally.
  • the subject of the invention is also, as new industrial products and in particular as new industrial products which can be used as intermediates for the preparation of the products of formula (I), as defined above, the products of formulas (IV) and (V) as defined above and in particular the products of formula (V) in which R 4 and R 5 represent an alkyl radical substituted by a free, esterified, etherified or protected hydroxyl radical.
  • the present invention also relates to the use of the products of formula (I) as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of adenomas and neoplasias of the prostate as well as benign hypertrophy of the prostate, alone or in combination with LHRH analogues, for the treatment of skin conditions such as acne, hyperseborrhea, alopecia or hirsutism or in diagnostic medical imaging.
  • Aromatics 1616-1575-1505 b) Hydrolysis of tetrahydropyrannic ethers
  • STAGE 7 4- (4,4-bis (fluoromethyl) -2, 5-dioxo-3- (2-fluoroethyl) -1-imidazolidinyl) -2- (trifluoromethyl) -benzonitrile
  • 1 ml of tetrahydrofuran is introduced, cools to -50 ° C and adds dropwise over - 1 min, 0.66 ml of diethylamino trifluorosulfide and then in 5 min at this temperature, 375 mg of the product obtained in stage 6 above and 4 ml of tetrahydrofuran. Rinse with 0.5 ml of tetrahydro- furan and wears at ⁇ 30 ° C.
  • Aromatics 1610-1574-1504 STAGE 3 5, 5-bis (fluoromethyl) -3- (4-cyano-3- (trifluoro ⁇ methyl) phenyl) -2, 4-dioxo-1-imidazolidineacetonitrile
  • EXAMPLE 3 4- (2,5-di ⁇ xo-4,4-bis (fluoromethyl) -3-ethyl-1- imidazolidinyl) -2- (trifluoromethyl) -benzonitrile
  • STAGE 1 4- (4,4-bis (hydroxymethyl ) -2,5-dioxo-3-ethyl-1-imidazolidinyl) -2- (trifluoromethyl) -benzonitrile
  • the procedure is as in a) and b) of stage 6 of Example 1 from 110 mg of hydride of sodium 50%, 1 g of the product obtained in stage 5 of Example 1, 5 ml of dimethylformamide and 0.24 ml of ethyl iodide.
  • STAGE 2 4- (2,5-dioxo-4,4-bis (fluoromethyl) -3-ethyl-1-imida-zolidinyl) -2- (trifluoromethyl) -benzonitrile The procedure is carried out as in stage 7 of Example 1 , from
  • stage 6 of example 1 The procedure is as in a) and b) of stage 6 of example 1 starting from 110 mg of sodium hydride 50%, 1 g of the product obtained in stage 5 of example 1, 5.5 ml of dimethyl sulfoxide and 0.3 ml isopropyl iodide. 1.1 g of product are obtained which is taken up in 12 ml of methanol and 4 ml of 2N hydrochloric acid. 574 mg of expected product is thus obtained
  • Aromatics 1618-1575-1508 STAGE 2 4- (4, 4-bis (fluoromethyl) -2, 5-dioxo-3- (1-methyl-ethyl) -1-imidazolidinyl) -2- (trifluoromethyl) -benzonitrile
  • stage 6 of example 1 The procedure is as in a) and b) of stage 6 of example 1 starting from 420 mg of sodium hydride at 50%, 3.86 g of the product obtained in stage 5 of example 1, 15 ml of dimethylforamide and 1.30 g of propargyl bromide, in 2 ml of dimethylformamide. 3.872 g of product are obtained which is taken up in 18 ml of methanol and 6 ml of hydrochloric acid.
  • STAGE 4 4- (4, 4-bis (fluoromethyl) -2, 5-dioxo-3- (4-hydroxy-2-butyn-1-yl) -1-imidazolidinyl) -2- (trifluoromethyl) -benzo- nitrile
  • Aromatics 1617-1580-1505 EXAMPLE 8: 4- (3- (4-hydroxy-2-butyn-1-yl) -4,4-dimethyl-2, 5-dione-1-imidazolidinyl) -2- (trifluoromethyl) -benzonitrile a) Condensation of the 4-tertbutyldimethylsiloxy- 2-butyne chain
  • Aromatics 1615-1575-1505 are Aromatics 1615-1575-1505.
  • B / T max % of the tritiated hormone bound for an incubation of this tritiated hormone at the concentration (T).
  • B / T min % of the tritiated hormone bound for an incubation of this tritiated hormone at the concentration (T) in the presence of a large excess of cold hormone (2500.10 "9 M).
  • the local (topical) activity of an antiandrogen is determined by the reduction it brings about on the surface of the costovertebral gland of the hamster (hereinafter GCV), androgen-dependent organ located on the sides of the animal.
  • the animals are male hamsters weighing about 140 g, 14 weeks old coming from the Charles River breeding (USA), they are maintained in long photoperiod (16 h of light, 8 h of darkness). Animals are treated daily, except weekends, for 3 weeks (14 administrations).
  • the product to be tested is applied, topically, to the G. VS . V. right, the left serving as a witness. The surface of the gland being previously shaved.
  • the animals are sacrificed by carotid bleeding 24 h after the last treatment.
  • the GCVs are taken, measured and weighed.
  • the local activity of a product is determined by the% decrease in the surface area of the GCV which it induces compared to the 1st day of the experiment and compared to the animals treated with the solvent
  • the systemic activity of an antiandrogen is determined by the reduction in the weight of the prostate it causes in a whole animal.
  • the animals used are male rats of Sprague Dawley strain weighing approximately 200 g, 7 weeks old, from the Iffa Credo farm (France). The experience takes place over two weeks, except for the weekend.
  • the product can be administered orally, subcutaneously or percutaneously.
  • the solvents used are then: orally: 0.5% aqueous methylcellulose solution in a volume of 5 ml / kg, subcutaneously: corn germ oil 10% ethanol in a volume of 0.2 ml / kg, and percutaneously: ethanol in a volume of 50 ⁇ l on previously shaved skin.
  • the treatment is carried out from day 0 to day 4 then (after the weekend) from day 7 to day 10.
  • the animals are sacrificed the day after the last treatment by carotid bleeding, the prostates are removed and fixed in water demineralized containing 10% formalin for 72 h. They are then dissected and weighed. The blood is taken in order to determine, by radioimmunological assay, the level of serum testosterone.
  • the antiandrogenic activity of the product is expressed in% reduction in the weight of prostates and in% variation in testosterone levels compared to animals treated with the solvent alone.

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Abstract

L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent notamment cyano et trifluorométhyle; R3 représente notamment alkyle, alkényle ou alkynyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogène, cyano ou hydroxyle; R4 et R5 soit, représentent notamment méthyle éventuellement substitué par fluor, soit forment notamment un radical cyclohexyle; X et Y représentent notamment oxygène; ainsi que leurs sels et isomères.

Description

NOUVELLES PHENYLIMIDAZOLIDINES FLUOREES OU HYDROXYLEES AYANT UNE ACTIVITE ANTI-ANDROGENIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, INTERMEDIAIRES OBTENUS ET
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
5
La présente invention concerne de nouvelles phénylimi- dazolidines fluorées ou hydroxylées, leur procédé de prépa¬ ration, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, leur nouvelle utilisation et les 0 compositions pharmaceutiques les renfermant.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
R-j_ et R2 > identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux cyano, nitro, trifluorométhyle et les atomes d'halogène, R3 représente un radical aryle, arylalkyle, alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 10 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alcoxy, carboxy, acyle et acyloxy, dans lesquels, le cas échéant, les radicaux alkyle, alcoxy et acyle sont linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 10 atomes de carbone, le radical carboxy est libre, salifié, estérifié ou amidifié et le radical hydroxy est libre, esté- rifié, éthérifié ou protégé, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclique constitué de 3 à 7 chaînons et renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
- le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, On préfère les atomes de fluor, de chlore ou de brome.
- le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu- tyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, n-pentyle et n-hexyle,
- le terme radical alkényle linéaire ou ramifié désigne les radicaux vinyle, allyle, 1-propényle, butenyle, 1-butenyle, pentényle ou hexényle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés.
Parmi les radicaux alkényle, on préfère les valeurs vinyle, allyle, n-butenyle ou isobutényle, - le terme alkynyle désigne un radical linéaire ou ramifié ayant au plus 12 atomes de carbone tel que par exemple éthy- nyle, propargyle, butynyle, pentynyle ou hexynyle.
Parmi les radicaux alkynyle, on préfère ceux à 4 atomes de carbone et notamment le radical propargyle. - le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical cyclique constitué de 3 à 7 chaînons et renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes iden¬ tiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote désigne d'une part un radical cycloalkyle qui désigne lui-même notamment les radicaux cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et d'autre, part un radical carbo¬ cyclique interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre tels que tout particulièrement les radicaux monocycliques hétérocycli- ques saturés comme par exemple les radicaux oxetannyle, oxo- lannyle, dioxanyle, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, pyrrolidinyle, pipéπdyle, pipérazinyle, morpholinyle, azéti- dine, oxétanne et thiétanne.
- le terme radical acyle désigne de préférence les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle et benzoyle, mais également les radicaux valéryle, hexanoyle, acryloyle, croto- noyle et carbamoyle,
- le terme radical acyloxy, désigne les radicaux dans les¬ quels les radicaux acyle ont la signification indiquée ci- dessus et par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy,
- le terme aryle désigne les radicaux aryles carbocycliques tels que phényle ou naphtyle et les aryles hétérocycliques monocycliques à 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis de préférence parmi l'oxygène, le soufre et l'azote. Parmi les aryles hétérocycliques à 5 chaînons on peut citer les radi¬ caux furyle, thiényle, pyrrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, tétrazo- lyle. Parmi les aryles hétérocycliques à 6 chaînons, on peut citer les radicaux pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle.
Parmi les radicaux aryles condensés, on peut citer les radicaux indolyle, benzofurannyle, benzothiényle, quinoléï- nyle.
On préfère les radicaux phényle, tétrazolyle et pyri¬ dyle.
- le terme arylalkyle désigne les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle et des radicaux aryle cités ci-dessus.
On préfère les radicaux benzyle, phényléthyle, pyridyl- méthyle, pyridyléthyle ou tétrazolylméthyle. Comme exemples particuliers de radicaux alkyle substi¬ tués par un ou plusieurs halogènes, on. peut citer les radi¬ caux monofluoro- , chloro- ou bromo-méthyle, difluoro-, dichloro- ou dibromo-méthyle et trifluorométhyle.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être libres, salifiés, estérifiés ou amidifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier.
On peut citer, par exemple :
- les radicaux carboxy salifiés par des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potas- sium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la tπméthylamine, la diéthylamine, la tri¬ éthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxy- méthyl) amino méthane, 1 'éthanolamine, la pyridine, la pico- line, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-methyl- glucamine.
On préfère les sels de sodium ou de potassium.
- les radicaux carboxy estérifiés par les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exem¬ ple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butoxy- , isobutoxy- et tert-butoxy-carbonyle ou benzyloxycar- bonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chloromé- thyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, methylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phéné- thyle. On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxy- méthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle. Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié on entend les groupes du type -CON(Rg) (R7) dans lesquels les radicaux Rg et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle ou tert-butyle.
Parmi les groupes -CON(Rg) (R7) définis ci-dessus, on préfère ceux dans lesquels le radical -N(Rg) (R7) représente le radical amino, mono ou diméthylamino.
Le radical N(Rg) (R7) peut également représenter un hétérocycle qui peut ou non comporter un hétéroatome supplé¬ mentaire. On peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle. On préfère les radicaux pipéridino ou morpholino.
Par radical hydroxyle estérifié, éthérifié ou protégé, on entend respectivement les radicaux -0-C-αlr α^-O-o^ ou -O-P,
O formés à partir d'un radical hydroxyle -OH, selon les métho¬ des usuelles connues de l'homme du métier et dans lesquels P représente un groupement protecteur, a-^ , #2 et α3 représentent notamment un radical alkyle, alké- nyle, alkynyle, aryle ou arylalkyle, ayant au plus 12 atomes de carbone et éventuellement substitués ainsi qu'il est défini ci-dessus notamment pour R3.
Des exemples de groupement protecteur P, ainsi que la formation du radical hydroxyle protégé, sont donnés notamment dans le livre usuel de l'homme du métier : Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, imprimé en 1981 par Wiley-Interscience Publishers, John Wiley Se Sons. Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter P, peut être choisi dans la liste ci- dessous : par exemple formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, métho- xyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, b.enzoylformyle, p-nitro- benzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycar- bonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, /?/?/?-trichloro- éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 1-cyclo propylethoxycarbonyle, tetrahydropyrannyle, tétrahy- drothiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzy¬ le, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-methyl 1-méthoxyéthyle, phtaloyle, propionyle, butyryle, isobuty- ryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtyl- carbamoyle. P peut notamment représenter le radical
Figure imgf000008_0001
ou encore un dérivé du silicium tel que trimethylsilyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succini- que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoni- ques tels que l'acide benzenesulfonique et les acides aryldi- sulfoniques.
On peut citer plus particulièrement les sels formés avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie comme l'isomerie de composés ayant mêmes formules dévelop¬ pées, mais dont les différents groupes sont disposés diffé¬ remment dans l'espace, tels que notamment dans les formes bateau et chaise du cyclohexane et des cyclohexanes mono- substitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotation¬ nelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomerie géométrique ou isomerie cis-trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, on peut noter que :
- les atomes d'hydrogène, que renferment les radicaux alkyle ou alkényle éventuellement substitués que peut représenter R3, peuvent être des atomes de deutérium,
- les atomes de fluor, que peuvent représenter les atomes d'halogène, peuvent être un atome 1 fiF utile pour l'imagerie médicale.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle : R-^ et R2 représentent tous deux un atome de chlore, ou bien identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux cyano, nitro et trifluorométhyle, R3 représente un radical phényle, pyridyle, phénylalkyle, pyridylalkyle, alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuel¬ lement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alcoxy, acyle et acyloxy, dans lesquels le cas échéant, les radicaux acyle et alcoxy sont linéaires ou ramifiés, renfer¬ mant au plus 6 atomes de carbone et le radical hydroxyle est libre, estérifié ou protégé, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un radical méthyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, dioxane, ou
un radical
Figure imgf000010_0001
dans lequel W représente un atome d'oxygène, de soufre ou le radical -NH,
X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
Le radical représente notamment le radical
Figure imgf000010_0002
pipéridyle ou tétrahydropyranne.
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle : R-j_ et R2 représentent un radical cyano et un radical tri- fluorométhyle,
R3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical cyano et le radical hydroxyle libre, estérifié ou protégé,
R4 et R5, identiques ou différents, représentent un radical méthyle éventuellement substitué par un atome de fluor, ou forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un radical cyclohexyle
X et Y représentent un atome d'oxygène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres possi- blés, ainsi que les seis d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
Parmi les produits préférés de l'invention, on peut citer plus précisément les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dont les noms suivent :
- 4- (4,4-bis (fluorométhyl) -2 , 5-dioxo-3- (2-fluoroéthyl) -1- imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
- 4- (2, 5-dioxo-4, 4-bis (fluorométhyl) -3-éthyl-1-imidazolidi- nyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile - 4- (4 , 4-bis (fluorométhyl) - 2 , 5-dioxo-3- (4-hydroxy-2-butyn-1- yl) -1-imidazolidmyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
- 4- (3- (4-hydroxy-2-butyn-1-yl) -4,4-diméthy1-2,5-dione-1- imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
- 4- [2 , 4-dioxo-1- (4-hydroxybutyl) -1,3-diazaspiro [4.5] decan-3- yl] -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) , telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base tertiaire un produit de formule (II) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R'-j_ et R'2 ont les significations indiquées ci- dessus, respectivement pour R-j_ et R2 , dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et X a la signification indiquée ci-dessus, avec un produit de f ormule ( III )
HN- R '
R ' y, - C - R 1 ( III )
CN
dans laquelle R'3; R'4 et R'5 ont les significations indi- quées ci-dessus, respectivement pour R3 , R4 et R5 dans les¬ quelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuel¬ lement protégées, pour obtenir un produit de formule (IV)
Figure imgf000012_0001
dans laquelle X, R'1( R'2, R'3< R'4 et R,5 ont les significa¬ tions indiquées ci-dessus, que l'on transforme en un produit de formule (V) :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle X, R'-p R'2, R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (IV) et (V) que, si nécessaire ou si désiré, pour obtenir des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, l'on peut soumettre à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque : a) le cas échéant transformation du groupement >C=S que peut représenter >C=X en groupement >C≈0, b) action sur les produits de formule (V) dans laquelle R'3 représente un atome d'hydrogène, d'un réactif de formule
Hal-R"3 dans laquelle R"3 a les valeurs indiquées ci-dessus pour R3 , à l'exception de la valeur hydrogène, et dans les¬ quelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuel¬ lement protégées, et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir les produits correspondants, dans lesquels R'3 est remplacé par R'^, c) libération du radical OH que peut ou peuvent porter l'un ou les deux de R'4 et R'5 et/ou R^, d) estérification ou transformation du radical OH en radical halogène, e) réaction d'élimination des éventuels groupements protec¬ teurs, f) le cas échéant action d'un agent d'esterification, d'ami- dification ou de salification, g) réaction de dédoublement des formes racemiques, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres.
L'action des produits de formule (II) avec les produits de formule (III) pour obtenir les produits de formule (IV) peut être effectuée dans un solvant organique tel que le tetrahydrofuranne ou le dichloroethane mais on peut également utiliser l'éther ethylique ou l'éther isopropylique.
On opère en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou encore la pyridine ou la méthyléthyl- pyridine.
Les éventuelles fonctions réactives qui sont éventuelle¬ ment protégées, peuvent être notamment les fonctions hydroxy ou amino. On utilise pour protéger ces fonctions des groupe- ments protecteurs usuels. On peut citer par exemples les groupements protecteurs suivants du radical amino : tert- butyle, tert-amyle, trichloroacétyle, chloroacétyle, benzhy- dryle, trityle, formyle, benzyloxycarbonyle, terbutyloxy- carbonyle.
Comme groupement protecteur du radical hydroxy on peut citer par exemple les radicaux tetrahydropyrannyle, trime¬ thylsilyle, triphénylméthyle ou tert-butyl diméthylsilyle. II est bien entendu que la liste ci-dessus n'est pas limitative et que d'autres groupements protecteurs, par exemple connus dans la chimie des peptides peuvent être uti¬ lisés. Une liste de tels groupements protecteurs se trouve par exemple dans le brevet français BF 2.499.995 dont le contenu est incorporé ici par référence.
Dans le produit de formule (III) , R4 et R5 peuvent former un radical cyclique avec l'atome de carbone qui les porte tel que notamment un radical cyclohexyle.
Egalement, dans le produit de formule (III), l'un ou les deux de R4 et Rç; peut ou peuvent porter un radical hydroxyle qui peut être protégé notamment en -O-tetrahydropyrannyle (OTHP) .
La réaction du produit de formule (II) telle que définie ci-dessus avec un produit de formule (III) tel que défini ci- dessus pour donner le produit de formule (IV) correspondant, peut alors être réalisée notamment en présence de chlorure de méthylène à une température d'environ -30°C.
Les réactions éventuelles d'élimination des groupements protecteurs sont effectuées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier ou, par exemple, comme indiqué dans le brevet BF 2.499.995. Le mode préféré d'élimination est l'hydrolyse acide à l'aide des acides choisis parmi les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou para toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On préfère l'acide chlorhydrique.
La réaction éventuelle d'hydrolyse du groupement >C=NH en groupement carbonyle pour transformer notamment le produit de formule (IV) en produit de formule (V) est effectuée de préférence à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique aqueux, par exemple au reflux.
L'action sur les produits de formule (V) du réactif de formule Hal-R"3 est effectuée en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium ou de potassium. On peut opérer par réaction de transfert de phase en présence de sels d'ammonium quaternaires tels que les sels de tétrabutyl ammonium dihydrogénophosphate.
La transformation du radical OH en radical halogène peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que notamment dans un solvant tel que par exemple le tetrahydrofuranne et action d'un dérivé halogène tel que notamment, lorsque l'atome d'halogène est un atome de fluor, le diéthylaminosulfure trifluorure (DAST) . On peut également faire agir au préalable de l'anhydride triflique pour obtenir le triflate correspondant que l'on échange ensuite avec le fluorure correspondant ainsi qu'il est décrit ci-après dans les exemples et notamment par action du fluorure de tétrabutylammonium. Lorsque l'atome d'halogène est un atome de brome, de chlore ou d'iode, on peut agir selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier telle que notamment par action, en présence de triphénylphosphine, de l'agent halogénant correspondant tel que par exemple le tétrabromure de carbone, le tétrachlorure de carbone ou encore de l'iode.
L'estérification éventuelle des produits de formule (IV) , (V) ou (I) telles que définies ci-dessus, qui compor¬ tent un ou plusieurs radicaux OH libre est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser par exemple un acide ou un dérivé fonctionnel, par exemple un anhydride tel que l'anhydride acétique en présence d'une base telle que la pyridine.
L'estérification ou la salification éventuelle des pro¬ duits de formule (IV) , (V) ou (I) telles que définis ci- dessus, qui comportent un ou plusieurs groupements COOH est effectuée dans les conditions classiques connues de l'homme du métier.
- L'amidification éventuelle des produits de formule (IV) , (V) ou (I) telles que définies ci-dessus, qui comportent un radical COOH est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser une amine primaire ou secondaire sur un dérivé fonctionnel de l'acide par exemple un anhydride symétrique ou mixte. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I') :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle X, Y, R' R' R 3, R'4 et R'5 sont tels que définis comme ci-dessus, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (VII) :
Figure imgf000016_0002
dans laquelle R'-^ et R'2 ont les significations précédentes et Hal représente un atome d'halogène avec un produit de formule (VI) :
Figure imgf000016_0003
dans laquelle X, Y, R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, la réaction s'effectuant en présence d'un catalyseur et éventuellement d'un solvant.
En ce qui concerne les produits de formule (VI) , le terme Hal désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de brome ou d'iode. Les conditions réactionnelles d'un tel procédé sont notamment celles décrites dans EP 0494819.
Les produits objet de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment ils se fixent sur le récepteur des androgènes et ils présentent une activité anti-androgénique.
Des tests donnés dans la partie expérimentale illustrent ces propriétés. Ces propriétés rendent les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, de la présente ^invention utilisables comme médicaments principalement pour :
- le traitement des adénomes et des néoplasies de la prostate ainsi que l'hypertrophie bénigne de la prostate, seul ou en association avec des analogues de la LHRH. Ils peuvent égale¬ ment être utilisés dans le traitement de tumeurs bénignes ou malignes possédant des récepteurs aux androgènes et plus particulièrement les cancers du sein, de la peau, des ovaires, de la vessie, du système lymphatique, du rein et du foie,
- le traitement d'affections cutanées tel que l'acné, l'hyperséborrhée, l'alopécie ou l'hirsutisme. Ces produits peuvent donc être utilisés en dermatologie seuls ou en asso¬ ciation avec des antibiotiques tels que les dérivés des acides azélaique et fusidique, l'érythromycine, ainsi que des dérivés de l'acide rétinoïque ou un inhibiteur de la 5α- réductase tel que le (5α, 17/3) -1,1-diméthyléthyl 3-oxo 4-aza- androst-l-ène 17-carboxamide (ou Finastéride, Merck llème ed.) pour le traitement de l'acné, l'alopécie ou l'hirsutis- me. Ils peuvent également être associés à un produit stimu¬ lant la croissance des cheveux tel que le Minoxidil pour le traitement de l'alopécie.
Les produits de formule (I), telle que définie ci- dessus, sous forme radioactive (tritium, carbone 14, iode 125 ou fluor 18) peuvent encore être utilisés comme marqueurs spécifiques des récepteurs aux androgènes. Ils peuvent aussi être utilisés en diagnostic en imagerie médicale.
Les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire pour le traitement de troubles comportementaux tel que l'a¬ gressivité, d'affection androgénodépendantes, tel que le circum analum chez le chien et de tumeurs présentant des récepteurs aux androgènes. Ils peuvent également être utilisés pour provoquer une castration chimique chez 1 'animal.
L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racemiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi¬ ques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceuti- quement acceptables desdits produits de formule (I) .
L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle : R-^ et R2 représentent un radical cyano et un radical trifluo- rométhyle,
R3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical cyano et le radical hydroxyle libre, salifié ou protégé,
R4 et R5 soit, identiques ou différents, représentent un radical méthyle éventuellement substitué par un atome de fluor, soit forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un radical cyclohexyle
X et Y représentent un atome d'oxygène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques phar¬ maceutiquement acceptables, desdits produits de formule (I).
L'invention a également pour objet l'application, a titre de médicaments, des produits suivants :
- 4- (4,4-bis (fluorométhyl) -2,5-dioxo-3- (2-fluoroéthyl) -1- imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
- 4- (2,5-dioxo-4,4-bis(fluorométhyl) -3-éthyl-1-imidazolidi¬ nyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
- 4- (4,4-bis (fluorométhyl) -2,5-dioxo-3- (4-hydroxy-2-butyn-1- yl) -1-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
- 4- (3- (4-hydroxy-2-butyn-l-yl) -4,4-diméthyl-2,5-dioxo-1- imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
- 4- [2,4-dioxo-1- (4-hydroxybutyl) -1,3-diazaspiro[4.5]decan-3- yl] -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile, lesdits produits de formule (I) étantκsous toutes les formes isomères racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables, desdits produits de for¬ mule (I) .
Les produits peuvent être administrés par voie parenté¬ rale, buccale, perlinguale, rectale ou topique.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharma- ceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule (I), telle que définie ci-dessus.
Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceu¬ tiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le prin¬ cipe actif peut être incorporé à des excipients habituelle¬ ment employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'ami¬ don, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffini¬ ques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale.
Les produits de formule (II) utilisés au départ de l'in¬ vention peuvent être obtenus par action du phosgène lorsque X représente un atome d'oxygène ou du thiophosgène lorsque X représente un atome de soufre sur l'aminé correspondante de formule (A) :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R'-^ et R'2 ont les significations indiquées ci-dessus.
Un produit de ce type est notamment décrit dans le brevet français BF 2.329.276. Des aminés de formule (A) sont décrites dans le brevet européen EP 0.002.892 ou le brevet français BF 2.142.804. Les produits de formule (III) sont connus ou peuvent être préparés à partir de la cyanhydrine correspondante selon le procédé décrit dans les publications : J. Am. Chem. Soc. (1953) , 75_, 4841, BEIL I 4 526 ou J. Org. Chem. 27 2901
(1962) .
Les produits de formule (III) dans lesquels R'3 est différent d'un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un produit de formule R"3 Hal sur le 2-cyano 2-amino propane dans les conditions énoncées ci-dessus pour l'action de R"3 Hal sur les produits de formule (V) . Un exemple de préparation de ce type est décrit dans la référence :
- Jilek et Coll. Collect. Czech. Chem. Comm. 54(8) 2248 (1989) . Les produits de formules (VII) et (VI) , utilisés au départ du procédé indiqué ci-dessus, pour l'obtention de produits de formule (I) , telle que définie ci-dessus, sont connus et disponibles dans le commerce ou peuvent être prépa¬ rés selon des méthodes connues de l'homme de métier. La préparation de produits de formule (VI) est décrite notamment dans les publications suivantes :
- Zhur. Préklad. Khim. 28, 969-75 (1955) (CA 5_0, 4881a, 1956)
- Tétrahédron 43., 1753 (1987)
- J. Org. Chem. 52., 2407 (1987) - Zh. Org. Khim. 21, 2006 (1985)
- J. Fluor. Chem. V∑, 345 (1981) ou dans les brevets :
- allemand DRP 637.318 (1935) - européen EP 0.130.875
- japonais JP 81.121.524.
Les produits de formule (VI) qui sont des dérivés de l'hydantoïne sont largement utilisés et cités dans la litté- rature comme par exemple dans les articles suivants :
- J. Pharm. Pharmacol., 67, Vol. 19(4)_, p. 209-16 (1967)
- Khim. Farm. Zh. , 67, Vol. 1 (5) p. 51-2
- Brevet allemand 2.217.914
- Brevet européen 0.091.596 - J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, p. 219-21 (1974) .
L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits indus¬ triels nouveaux utilisables comme intermédiaires pour la pré¬ paration des produits de formule (I) , telle que définie ci- dessus, les produits de formules (IV) et (V) telles que définies ci-dessus et notamment les produits de formule (V) dans lesquels R4 et R5 représentent un radical alkyle substi¬ tué par un radical hydroxyle libre, estérifié, éthérifié ou protégé. La présente invention a également pour objet l'utilisa¬ tion des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des adénomes et des néoplasies de la prostate ainsi que de l'hypertrophie bénigne de la prostate, seul ou en association avec des analogues de la LHRH, au traitement d'affections cutanées tel que l'acné, 1 'hyperséborrhée, l'alopécie ou l'hirsutisme ou en diagnostic en imagerie médicale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter.
Préparation 1 : 4-isocyanate de 2- (trifluorométhyl) benzoni¬ trile.
A 33,6 ml d'une solution toluénique de phosgène à 1,93 M/1 refroidie à 0/5°C, on ajoute en 20 minutes 10 g de 4-cyano 3- (trifluorométhyl) aniline (décrite dans le brevet européen EP 0.002.892) en solution dans 30 ml d'acétate d'éthyle. On agite 30 minutes à cette température puis laisse remonter à 25°C. On chauffe jusqu'à distillation en compen- sant le volume distillé par du toluène jusqu'à ce que la température de distillation atteigne 110°C. On maintient le reflux jusqu'à cessation du dégagement d'acide chlorhydrique (soit 4 heures 30) . On ramène à température ambiante, essore l'insoluble sur sulfate de sodium sous atmosphère inerte, rince par trois fois 10 ml de toluène jet évapore à sec sous pression réduite. Après chauffage à 60°C pendant 1 heure, on revient à température ambiante sous atmosphère inerte et obtient 11,6 g de produit attendu. ANALYSES :
Infra-rouge (cm"1)
-N=C=0 2268
-CN 2233
EXEMPLE 1 : 4- (4, 4-bis (fluorométhyl) -2,5-dioxo-3- (2-fluoro- éthyl) -1-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile STADE 1 : 1,3 bis [ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] 2-propanone On introduit 9 g de 2, 5-dihydroxy-1, 4-dioxane-2 , 5-dimé- thanol dans 60 ml de dioxanne et porte la suspension à envi¬ ron 70°C pendant 15 minutes puis ramène à la température ambiante. On ajoute alors 20 ml de 3,4-dihydro 2H-pyran et 300 mg d'acide paratoluène sulfonique monohydraté et main¬ tient la température à environ 40°C puis laisse 16 heures à température ambiante. On verse alors sur un mélange de 300 ml de bicarbonate de sodium solution saturée + 10 ml de tri- éthylamine et extrait 4 fois au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau salée et sèche. Après purifi¬ cation par passage sur silice avec pour éluant cyclohexane- acétate d'éthyle : 8-2 à 0,5 % de triéthylamine, on obtient 17 g de produit attendu (sirop jaune pâle) . ANALYSES :
IR CHC13 (cm-1)
Absence OH
0=C 1736
STADE 2 : 2-amino-3- ( (tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) -2- ( ( (tétrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy) -methyl) -propanenitrile On introduit 5,6 g du produit obtenu au stade 1 ci- dessus dans 8 ml d'ammoniaque, amène à environ -5°C et ajoute successivement 1,58 g de chlorure d'ammonium et 1,23 g de cyanure de sodium et laisse remonter à température ambiante environ 40 minutes puis chauffe à 40°C ± 5°C sous agitation pendant une nuit. On ramène à température ambiante et extrait 3 fois au chloroforme, lave la phase organique à l'eau salée et sèche. Après purification sur silice avec pour éluant cyclohexane-acétate d'éthyle : 3-7 à Q_, 5 % de triéthylamine, on obtient 4,41 g de produit attendu (sirop jaune pâle) . ANALYSES : IR CHCl3 (cm"1) -CN 2235
NH2 3390-3317
STADE 3 : 4- (5-imino-2-oxo-4, 4-bis ( ( (tétrahydro-2H-pyran-2- yl) -oxy) -methyl) -1-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzo¬ nitrile On introduit 570 mg du produit obtenu au stade 2 ci- dessus dans 5 ml d'éther isopropylique et 0,28 ml de triéthy¬ lamine et amène à -30°C puis ajoute en une heure une solution de 12,6 ml de 1, 2-dichloroethane contenant 2,32 g du produit obtenu à la préparation 1. On ajoute 4 ml de chlorure de méthylène puis laisse remonter à température ambiante, laisse environ 2 heures et sèche. Après purification sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 9-1, on obtient 700 mg de produit attendu. ANALYSES : IR CHC13 (cm"1)
NH 3442-3317
-CN 2235
C=0 1757
C=N 1670 Aromatique 1614-1575-1505
STADE 4 : 4- (4,4-bis (hydroxyméthyl) -2 , 5-dioxo-1-imidazoli- dinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
On introduit 300 mg du produit obtenu au stade 3 ci- dessus dans 3 ml de méthanol et 1,5 ml d'acide chlorhydrique 2N et porte à reflux pendant 1 h 30. On ramène à température ambiante, verse sur 5 ml de bicarbonate, extrait 4 fois à l'acétate d'éthyle puis lave au chlorure de sodium solution saturée et sèche. On ajoute 5 ml de méthanol et purifie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-méthanol : 9-1.
On reprend dans 20 ml d' isopropanol à reflux puis concentre et obtient 225 mg de produit attendu (cristaux blancs) .
F = 207-208°C. ANALYSES :
IR NUJOL (cm"1)
OH/NH 3525-3365-3250
CN 2240
C=0 1778-1738 Aromatique 1618-1578-1506
STADE 5 : 4- [4, 4-bis [ [ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy]methyl] -
2, 5-dioxo-l-imidazolidinyl] -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile On introduit 331 mg du produit obtenu au stade 4 ci-dessus, 4 ml de tetrahydrofuranne, 1 ml de 3,4-dihydro-2H- pyran et 16 mg d'acide p. toluène sulfonique, H20. Après
35 mn, on verse sur 10 ml de bicarbonate de sodium + 1 ml de triéthylamine et extrait au chloroforme 3 x 10 ml, lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche et évapore à sec. Après chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 9-1, on obtient 500 mg de produit attendu (mousses friables blanches) .
ANALYSES :
IR (CHC13) cm"1
Absence OH, =C-NH 3440
C≡N 2236
>C=0 1791-1736
Aromatiques 1615-1576-1505
STADE 6 : 4- (3- (2-fluoroéthyl) -4,4-bis (hydroxyméthyl) -2,5- dioxo-l-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
A) Condensation du 2-bromo-1-fluoro-éthane
On introduit 530 mg d'hydrure de sodium à 50 % et ajoute goutte à goutte en ~ 40 mn, 5 g du produit obtenu au stade 5 ci-dessus, 30 ml de diméthylsulfoxyde séché sur siliporite et rince avec 2 ml de diméthylsulfoxyde. 20 mn après cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute en 1 fois, 1,1 ml de 2- bromo-1-fluoroéthane. Après 2 h 30 de réaction, on verse sur
250 ml d'eau contenant 1 g de phosphate monopotassique, extrait 4 fois à l'éther, lave la phase organique à l'eau puis à l'eau salée, sèche et évapore à sec. On purifie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 92,5- 7,5 et obtient ainsi 5,31 g de produit attendu (mousses friables blanches) . ANALYSES : IR (CHCl3) cm"1 Absence OH et NH C≡N 2238 >C=0 1783-1728
Aromatiques 1616-1575-1505 b) Hydrolyse des éthers tétrahydropyranniques
On reprend 550 mg de produit obtenu ci-dessus en a) par 6 ml de méthanol, 2 ml d'acide chlorhydrique (2N) et porte la solution obtenue à 40°C pendant 40 mn. On verse alors sur 15 ml de bicarbonate de sodium solution saturée, extrait 4 fois à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore à sec. On purifie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène- acétone : 8-2 et obtient ainsi 351 mg de produit attendu. (cristaux blancs) F = 138-139°C. ANALYSES :
M.A. % calculés trouvés C 48,09 48,1
H 3,49 3,5 F 20,25 19,9
N 11,20 11,5
I.R. Nujol (cm"1) OH/NH 3580-3505 C≡N 2245 >=0 1778-1716
Aromatiques 1616-1580-1512
STADE 7 : 4- (4,4-bis (fluorométhyl) -2, 5-dioxo-3- (2-fluoro- éthyl) -1-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile On introduit 1 ml de tetrahydrofuranne, refroidit à -50°C et ajoute goutte à goutte en - 1 mn, 0,66 ml de diéthylamino trifluorosulfure puis en 5 mn à cette tempéra¬ ture, 375 mg du produit obtenu au stade 6 ci-dessus et 4 ml de tetrahydrofuranne. On rince avec 0,5 ml de tétrahydro- furanne et porte à ≈ 30°C. Après 1 h, on verse lentement sur 50 ml de bicarbonate de sodium solution saturée + 10 g de glace, extrait 3 fois au chloroforme, lave la phase organique à l'eau salée, sèche et évapore à sec. On purifie sur silice 5 avec pour éluant chlorure de méthylène-cyclohexane : 9-1 et obtient ainsi 337 mg de produit attendu (cristaux blancs) . F = 136-137°C.
ANALYSES :
M.A. % calculés trouvés
10 C 47,50 47,5
H 2,92 2,8
F 30,06 29,9
N 11, 08 11,0
IR (CHCl3) (cm-1)
15 C≡N 2295
>=o 1787-1736
Aromatiques 1617-1577-1505
EXEMPLE 2 : 5,5-bis (fluorométhyl) -3- (4-cyano-3- (trifluoro¬ méthyl) phenyl) -2,4-dioxo-l-imidazolidineacétonitrile
20 STADE 1 : 5, 5-bis [ [ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy]methyl] -3-
[4-cyano-3- (trifluorométhyl) phenyl] -2, 4-dioxo-l-imidazole- acétonitrile
On introduit 0,504 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 5 g du produit obtenu au stade 5 de l'exemple 1 dans 25 40 ml de diméthylformamide sur siliporite, rince avec du diméthylformamide et 20 minutes après, ajoute 0,8 ml de bromoacétonitrile dans 1 ml de diméthylformamide anhydre.
Après 50 minutes d'agitation, on verse sur 2 g de phosphate monosodique et 120 ml d'eau + glace, extrait à l'éther, lave 30 avec une solution saturée de chlorure de sodium et sèche.
Après purification sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 96-4, on obtient = 5 g de produit attendu
(mousse) .
ANALYSES : 35 IR (CHC13) cm"1
Absence de 0=C-NH
C≡N 2238
>C=0 1790-1735 Aromatiques 1615-1576-1505
STADE 2 : 5 ,5-bis (hydroxyméthyl) -3- (4-cyano-3- (trifluoromé¬ thyl) phenyl) -2,4-dioxo-1-imidazolidineacétonitrile
On introduit 4,68 g du produit obtenu au stade 1 ci- dessus en solution dans 50 ml de méthanol, 8, 8 ml d'acide chlorhydrique et porte au reflux pendant 30 minutes. On ajoute 60 ml d'eau glacée, extrait à l'éther, lave la phase éthérée avec une solution saturée de chlorure de sodium et sèche. Après purification sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 85-15 puis 8-2, on reprend les cristaux obtenus avec 10 mi de chlorure de méthylène, essore et sèche. On obtient ainsi 2,26 g de produit attendu, (cristaux blancs) . F = 157-158°C. ANALYSES :
M. A. % calculés trouvés
C 48,92 49,0
H 3,01 2,8
F 15,48 15, 6
N 15,21 15,2 I.R. Nujol (cm"1)
Absorption OH/NH 3582-3455 C≡N 2240
>C=0 1782-1726
Aromatiques 1610-1574-1504 STADE 3 : 5, 5-bis (fluorométhyl) -3- (4-cyano-3- (trifluoro¬ méthyl) phenyl) -2, 4-dioxo-1-imidazolidineacétonitrile
On introduit 1 ml de tetrahydrofuranne, refroidit à -50°C et ajoute 0,66 ml de DAST puis 0,368 g du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, en solution dans 5 ml de tétra- hydrofuranne anhydre et rince avec 0,5 ml de tetrahydro¬ furanne. On laisse revenir à température ambiante puis maintient 30 minutes à 30°C. On verse lentement sur 30 ml d'hydrogenocarbonate de sodium, glace, extrait à l'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et sèche. Après purification sur silice avec pour éluant du chlorure de méthylène, on obtient 0,321 g de produit attendu (cristaux blancs) . F = 125°C. ANALYSES :
M.A. % calculés trouvés C 48,40 48,3
H 2,44 2,3 F 25,52 25,2
N 15,05 15,1
I.R. Nujol (cm"1) C≈N 2238
>C=0 1788-1736 Aromatiques 1616-1578-1508
EXEMPLE 3 : 4- (2, 5-diθxo-4,4-bis (fluorométhyl) -3-éthyl-1- imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile STADE 1 : 4- (4, 4-bis (hydroxyméthyl) -2,5-dioxo-3-éthyl-1- imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile On procède comme en a) et b) du stade 6 de l'exemple 1 à partir de 110 mg d'hydrure de sodium 50 %, 1 g du produit obtenu au stade 5 de l'exemple 1, 5 ml de diméthylformamide et 0,24 ml d'iodure d'éthyle. On obtient ainsi 1,1 g de produit que l'on reprend par 0,2 ml de méthanol et 4 ml d'acide chlorhydrique (2N) . On obtient ainsi 608 mg de pro¬ duit attendu (cristaux blancs) . F = 155-156°C. ANALYSES :
M. A. % calculés trouv
C 50,42 50,5
H 3,95 3,9
F 15,95 15,6
N 11,76 11,6
I. R. Nujol (cm"1)
Absorption OH/NH =3330 C≈N 2238
C=0 1784-1722
Aromatiques 1620-1580-1510
STADE 2 : 4- (2 , 5-dioxo-4 , 4-bis (fluorométhyl) -3-éthyl-1-imida- zolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile On procède comme au stade 7 de l'exemple 1, à partir de
1 ml de tetrahydrofuranne, 0,66 ml de diéthylaminotrifluoro- sulfure et 349 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans
4 ml de tetrahydrofuranne. On obtient ainsi 319 mg de produit attendu, (cristaux blancs) F = 129-130°C.
ANALYSES :
M.A. % calculés trouvés
C 49,89 50,0 H 3,35 3,2
F 26,29 25,95
N 11,63 11,6
I.R. CHC13 (cm"1)
C≡N 2238 > =0 1787-1734
Aromatiques 1615-1578-1505
EXEMPLE 4 : 4- (4,4-bis (fluorométhyl) 2, 5-dioxo-3- (1-méthyl- éthyl) -1-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
STADE 1 : 4- (4, 4-bis (hydroxyméthyl) -2, 5-dioxo-3- (1-methyl- éthyl) -1-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
On procède comme en a) et b) du stade 6 de l'exemple 1 à partir de 110 mg d'hydrure de sodium 50 %, 1 g du produit obtenu au stade 5 de l'exemple 1, 5,5 ml de diméthylsulfoxyde et 0,3 ml d'iodure d'isopropyle. On obtient 1,1 g de produit que l'on reprend par 12 ml de méthanol et 4 ml d'acide chlo¬ rhydrique 2N. On obtient ainsi 574 mg de produit attendu
(cristaux blancs) .
F = 172-173°C.
ANALYSES : M.A. % calculés trouvés
C 51,75 51,9
H 4,34 4,1
F 15,35 15,2
N 11,32 11,2 I.R. nujol (cm"1)
OH/NH 3390
C≡N 2240
>=0 1782-1720
Aromatiques 1618-1575-1508 STADE 2 : 4- (4, 4-bis (fluorométhyl) -2, 5-dioxo-3- (1-méthyl- éthyl) -1-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
On procède comme au stade 7 de l'exemple 1, à partir de
1 ml de tetrahydrofuranne, 0,66 ml de diéthylaminotrifluoro- sulfure et 316 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans
4 ml de tetrahydrofuranne. On obtient ainsi 298 mg de produit attendu (cristaux blancs) . F = 153-154°C.
ANALYSES : M.A. % calculés trouvés
C 51,21 51,1
H 3,76 3,6
F 25,01 24,9
N 11,20 11,3 I.R. CHCl3 (cm"1)
C≡N 2238
C=0 1787-1734
Aromatiques 1616-1578-1505
EXEMPLE 5 : 4- (4, 4-bls (fluorométhyl) -2, 5-dioxo-3- (2-propynyl) 1-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
STADE 1 : 4- (4 ,4-bis (hydroxyméthyl) -2, 5-dioxo-3- (2-propynyl)
1-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
On procède comme en a) et b) du stade 6 de l'exemple 1 à partir de 420 mg d'hydrure de sodium à 50 %, 3,86 g du pro- duit obtenu au stade 5 de l'exemple 1, 15 ml de diméthylfor¬ mamide et 1,30 g de bromure de propargyle, dans 2 ml de diméthylformamide. On obtient 3,872 g de produit que l'on reprend par 18 ml de méthanol et 6 ml d'acide chlorhydrique
2N. On obtient ainsi 993 mg de produit attendu (cristaux blancs) . F = 125-126°C.
ANALYSES :
M.A. % calculés trouvés
C 52,32 52,4
H 3,29 3,2 F 15,52 15,5
N 11,44 11,4
I.R. nujol (cm"1)
OH/NH 3495-3360
C≡CH 3308 C≈N 2236
C=0 1784-1730
Aromatiques 1666-1576-1506
STADE 2 : 4- [4, 4-bis [[[ (trifluorométhyl) suifonyl] oxy]methyl] 2, 5-dioxo-3- (2-propynyl) -1-imidazolidinyl] -2- (trifluoromé¬ thyl) -benzonitrile
On introduit 500 mg de produit obtenu au stade 1 ci- dessus, 8 ml de chlorure de méthylène, 1,2 ml de pyridine, 61 mg de 4-diméthylaminopyridine, amène à = -10°C, ajoute 1 ml d'anhydride triflique et laisse agir à 0°C pendant environ 45 minutes. On verse alors sur 20 ml de bicarbonate de sodium, extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée et sèche. On obtient ainsi 982 mg de produit attendu (mousses friables inertes) .
STADE 3 : 4- (4,4-bis (fluorométhyl) 2, 5-dioxo-3- (2-propynyl) 1-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
On introduit 982 mg du produit brut obtenu au stade 2 ci-dessus, 8 ml de tetrahydrofuranne et ajoute en - 5 mn, une solution 1,1 M dans le tetrahydrofuranne de 3 ml de fluorure de tétrabutylammonium. Après 30 mn, on verse sur 25 ml de bicarbonate de sodium au 1/2, extrait 3 fois au chlorure de méthylène, lave à l'eau et sèche. On effectue une première purification sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 99-1, puis une seconde purification sur silice avec pour éluant cyclohexane-acétate d'éthyle : 7-3. On obtient ainsi après évaporation des fractions et tritura¬ tion dans l'éther, 252 mg de produit attendu (cristaux blancs) . F = 126-127°C. ANALYSES :
M.A. % calculés trouvés C 51,76 52,0
H 2,71 2,7
F 25,58 25,3 N 11,32 11,1
I.R. CHC13 (cm"1) ≡CH 3307
C≡N 2238
C=0 1792-1738 Aromatiques 1615-1575-1505
EXEMPLE 6 : 4- (4,4-bis (fluorométhyl) -2,5-dioxo-3- (4-hydroxy- 2-butyn-l-yl) -1-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzo¬ nitrile STADE 1 : 4- [3- [4- (acétyloxy) -2-butyn-1-yl] -4, 4-bis [ [ (tétra- hydro-2H-pyran-2-yl) oxy]methyl] -2, 5-dioxo-1-imidazolidinyl] - 2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
On introduit 416 mg d'hydrure de sodium 50 % et goutte à goutte 4 g du produit obtenu au stade 5 de l'exemple 1, 15 ml de diméthylformamide et rince avec 1 ml de diméthylformamide. 10 mn après la fin du dégagement d'hydrogène, on ajoute 3,2 g d'acétate de 4-bromo-2-butyne-l-ol préparé comme décrit dans J. W. Lown GENE 149, 81 (1994) et 2 ml de diméthylformamide, et rince avec 0,5 ml' de diméthylformamide. Après 1 heure 30, on verse sur 100 ml d'eau contenant 0,5 g de phosphate mono potassique, extrait 4 fois à l'éther, lave la phase organique à l'eau et à l'eau salée et sèche. On purifie par chromato¬ graphie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène- acétone : 95-5 et obtient 4,47 g de produit attendu (résine orange) . ANALYSES : I.R. CHC13 (cm"1) C≡N 2236 >=0 1735-1729
Aromatiques 1616-1575-1505
STADE 2 : 4- [3- [4- (acétoxy) -2-butyn-1-yl] -4, 4-bis t [ (hydroxy- méthyl] -2 , 5-dioxo-1-imidazolidinyl] -2- (trifluorométhyl) - benzonitrile On introduit 4,4 g du produit obtenu au stade 1 ci- dessus, 14 ml de tetrahydrofuranne, 28 ml d'acide acétique, 7 ml d'eau et chauffe à 60°C ±5°C pendant 4 heures. On éva¬ pore l'acide acétique, ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle, lave au bicarbonate et sèche. Après chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 85-15, on obtient 1,99 g de produit attendu (mousses blanches) . ANALYSES : I.R. CHC13 (cm"1) OH 3618-3548 C≡N 2235
>=0 1784-1729
Aromatiques 1617-1607-1572-1505
STADE 3 : 4- [3- [4- (acétoxy) -2-butyn-1-yl] -4,4-bis (fluoro- 97/19064 PC77FR96/01846
31 methyl) -2 , 5-dioxo-1-imidazolidinyl] -2- (trifluorométhyl) - benzonitrile
On procède comme aux stades 2 et 3 de l'exemple 5, à partir de 439 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, 6 ml de chlorure de méthylène, 1,35 ml de 2 , 6-lutidine, 50 mg de 4-diméthylaminopyridine et ajoute à ia température de 0 à 5°C, 1 ml d'anhydride trifluorométhane sulfonique. On laisse agir 1 heure à cette température puis verse sur un mélange de 50 ml de bicarbonate de sodium-acétate d'éthyle : 1-1, décante, lave à l'eau salée et sèche. Puis on reprend le produit par 6 ml de tetrahydrofuranne, et ajoute une solution 1,1 M de 2,3 ml de fluorure de tétrabutylammonium dans le tetrahydrofuranne. On verse sur 60 ml de bicarbonate de sodium-acétate d'éthyle : 1-i, décante, lave à l'eau salée et sèche. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-5, on obtient 177 mg de produit attendu (résine) . ANALYSES : I.R. CHC13 (cm"1) C≡N 2238
>=0 1792-1757
Aromatiques 1615-1575-1505
STADE 4 : 4- (4, 4-bis (fluorométhyl) -2 , 5-dioxo-3- (4-hydroxy-2- butyn-1-yl) -1-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzo- nitrile
On introduit 1 g du produit obtenu au stade 3 ci-dessus, 18 ml de méthanol et 4,5 ml d'acide chlorhydrique 2N puis laisse 1 h 30 à 50°C. On ramène ensuite à température ambiante, verse sur 30 ml de bicarbonate de soude, extrait à l'acétate d'éthyle 3 fois, lave à l'eau salée et sèche. Après chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 85-15, on obtient 780 mg de produit attendu (cristaux blancs) . F = 131-132°C ANALYSES :
Figure imgf000033_0001
OH 3610
C≈N 2238
>=0 1792-1736 Aromatiques 1615-1576-1505
EXEMPLE 7 : 4- (4,4-bis (fluorométhyl) -2,5-dioxo-3-méthyl-1- imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
On introduit 1 ml de tetrahydrofuranne, amène à -30°C, ajoute 3,24 ml de diéthylaminotrifluorosulfure, puis 0,12 g du produit de l'exemple 24 de FR 27154.02 et rince avec 0,5 ml de tetrahydrofuranne, puis laisse remonter à température ambiante et porte à +30°C. Après 40 mn, on verse sur le mélange de 5 g de glace dans 20 ml de bicarbonate de sodium, extrait 5 fois au chlorure de méthylène, lave la phase orga¬ nique à l'eau salée et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 99-1 et obtient ainsi 111 mg de produit attendu (critaux blancs) . F = 137-138°C. ANALYSES :
M.A. % calculés trouvés C 48,42 48,2
H 2,90 2,8
F 27,35 26,9 N 12, 10 11,9
I.R. CHC13 (cm'1) C≡N 2235
>=0 1790-1735
Aromatiques 1617-1580-1505 EXEMPLE 8 : 4- (3- (4-hydroxy-2-butyn-1-yl) -4,4-diméthyl-2, 5- dione-1-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile a) Condensation de la chaîne 4-tertbutyldiméthylsiloxy- 2-butyne
On introduit 103 mg d'hydrure de sodium à 50 %, ajoute 570 mg du produit de l'exemple 8 de EP 0494819, 3,5 ml de diméthylformamide et rince avec 0,5 ml de diméthylformamide. 20 mn après cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute 0,5 g de l-bromo-4-tertbutyldiméthylsiloxy-2-butyne préparé comme il est indiqué dans J.W. Lown et Coll. GENE 149. 81 (1994) et porte à 40°C. Après 50 mn, on verse sur 40 ml d'eau contenant - 0,5 g de phosphate monopotassique, extrait 4 fois à l'éther, lave la phase organique à l'eau puis à l'eau salée et sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 98-2 et obtient 732 mg de sirop pâle. b) Hydrolyse de l'éther silylé
On reprend les 732 mg de produit obtenu en a) ci-dessus par 7,5 ml de méthanol et 1,5 ml d'acide chlorhydrique 2N.
Après 40 mn, on verse sur 30 ml de bicarbonate de sodium au 1/2, extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée et sèche. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 92,5- 7,5, on obtient 516 mg de produit attendu (cristaux blancs) .
F = 125-126CC.
ANALYSES :
M.A. % calculés trouvés
C 55,89 56,0 H 3,86 3,8
F 15,60 15,9
N 11,50 11,7
I.R. CHC13 (cm"1)
OH 3608 C≡N 2230
>=0 1783-1726
Aromatiques 1616-1575-1505
EXEMPLE 9 : 4- [2, 4-dioxo-l- (4-hydroxybutyl) -1,3-diazaspiro-
[4.5] decan-3-yl] -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile STADE 1 : 1-amino-cyclohexanecarbonitrile
On introduit 1,23 g de cyanure de sodium, 1,58 g de chlorure d'ammonium et 8 ml d'hydroxyde d'ammonium, porte à 0°C et ajoute 2,1 g de cyclohexanone. On laisse revenir à température ambiante sous agitation pendant 18 heures, dilue dans un peu d'eau et décante. La phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylène, les phase organiques sont réunies, lavées à l'eau salée, séchées, filtrées et concentrées. On obtient ainsi 2,38 g de produit attendu (huile incolore) . ANALYSES : I.R. CHCl3 (cm"1)
NH2 3380-3315
CN 2225
STADE 2 : 4 - [2 - imino - 4 - oxo - 1 , 3 - diazaspiro [4 . 5 ] decan- 3 -yl] - 2 - (trifluorométhyl) -benzonitrile
On introduit 3,75 ml d'une solution 1,2-dichloroéthani- que à 18 % du produit de la préparation 1, ajoute 10 ml de dichloroethane sec, 0,22 ml de triéthylamine, amène à -30°C, ajoute 558 mg du produit obtenu au stade l ci-dessus dans 2 ml de dichloroethane et laisse à température ambiante pendant
18 heures. Après chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 8-2, on obtient 1,10 g de produit attendu (solide blanc) . ANALYSES :
I.R. (cm"1)
OH/NH 3370-3290
CN 2240
C=0 1743 C=N 1678
Aromatiques 1615-1606-1572-1542-1508
STADE 3 : 4- (2 ,4-dioxo-1, 3-diazaspiro (4.5) decan-3-yl) -2-
(trifluorométhyl) -benzonitrile
On introduit 1,10 g du produit obtenu au stade 2 ci- dessus, 3 ml d'acide chlorhydrique 6N, 8 ml d'éthanol, porte au reflux pendant une heure, refroidit à température ambiante, neutralise par addition d'hydrogenocarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées, filtrées et concen- trées. Après chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétone : 9-1, puis recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 470 mg de produit attendu
(solide blanc) . F = 187°C.
ANALYSES : M.A. % calculés trouvés
C 57,0 56,8
H 4,15 4,0
N 12,50 12,5
F 16,9 16,8 I.R. CHC13 (cm"1)
NH 3450
CN 2235
C=0 1787-1727 Aromatiques 1617-1575-1505
STADE 4 : 4- [2, 4-dioxo-1- (4-hydroxybutyl) -1, 3-diazaspiro-
[4.5] decan-3-yl] -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
On introduit 28 mg d'hydrure de sodium à 50 % et 3 ml de diméthylformamide, agite à température ambiante pendant 5 minutes, ajoute 170 mg du produit obtenu au stade 3 ci-dessus et laisse sous agitation pendant 20 minutes jusqu'à fin de dégagement d'hydrogène. On ajoute alors 202 mg de O-trimé- thylsilyl-, 4-iodo-, n-butanol et laisse sous agitation pendant 2 heures. On hydrolyse par du chlorure d'ammonium saturé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées, filtrées et concen¬ trées. On solubilise dans 10 ml de méthanol et ajoute 0,5 ml d'acide chlorhydrique 2N. Après 5 minutes d'agitation, on neutralise par addition d1hydrogenocarbonate de sodium saturé et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées, filtrées et concentrées. Après chromatogra¬ phie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acé¬ tone : 9-1, on obtient 158 mg de produit attendu (solide blanc) .
F = 145°C.
ANALYSES :
M.A. % calculés trouvés
C 58,8 58,8 H 5,4 5,2
F 13,9 13,6
N 10,3 10,1
I.R. CHC13 (cm"1)
OH 3626 CN 2236
C=0 1772-1719
Aromatiques 1615-1575-1505.
EXEMPLE 10 :
On a préparé des comprimés ayant la composition sui- vante:
- Produit de 1 'exemple 6 100 mg
- Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 300 mg
(Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium) .
ETUDE PHARMACOLOGIQϋE DES PRODUITS DE L'INVENTION
1) Etude de l'affinité des produits de l'invention pour le récepteur androσène
Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 180-200 g, castrés de 24 heures, sont sacrifiés, les prostates prélevées, pesées et homogénéisées à 0°C à l'aide d'un potter verre-verre, dans une solution tamponnée (Tris lOmM, saccharose 0,25M, PMSF (phénylméthanesulfonylfluoride) 0,lmM, Molybdate de sodium 20mM, HCl pH 7,4 ; auxquels on ajoute extemporanément 2mM de DTT (DL dithiothreitol) , a raison de 1 g de tissu pour 8 ml de tampon. L'homogénat est ensuite ultracentrifugé à 0°C, 30 minutes à 209 000 g. Des aliquotes du surnageant obtenu (≈cytosol) , sont incubées 30 minutes et 24 heures à 0°C, avec une concentration constante (T) de Testosterone tritiée et en présence de concentrations croissantes (0 à 2500.10"9M) , soit de testosterone froide, soit des produits à tester. La concentration de Testosterone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubât par la méthode d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) . On trace les 2 courbes suivantes : le pourcentage de l'hormone tritiée liée B/T en fonction du logarithme de la concentration de l'hormone de référence froide et B/T en fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation I5Q= (B/Tmax + B/Tmin)/2.
B/T max= % de l'hormone tritiée liée pour une incubation de cette hormone tritiée à la concentration (T) . B/T min= % de l'hormone tritiée liée pour une incubation de cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10"9M) .
Les intersections de la droite I5g et des courbes, per¬ mettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminé par l'équation ARL=100 (CH)/(CX) . On obtient les résultats suivants exprimés en ARL. Produit de référence (Testosterone) : 100
TABLEAU 1
Figure imgf000039_0001
2) Détermination de l'effet de réduction sur la crlande costo- vertébrale du hamster
L'activité locale (topique) d'un antiandrogène se déter¬ mine par la réduction qu'il entraîne de la surface de la glande costovertébrale du hamster (ci-après G.C.V.) , organe androgénodépendant se situant sur les flancs de l'animal. Les animaux sont des hamsters mâles pesant environ 140 g, âgés de 14 semaines provenant de l'élevage Charles River (USA) , ils sont maintenus en photopériode longue (16 h de lumière, 8 h d'obscurité) . Les animaux sont traités tous les jours, exception faite du week-end, pendant 3 semaines (14 administrations) . Le produit à tester est appliqué, par voie topique, sur la G . C . V . droite, la gauche servant de témoin. La surface de la glande étant préalablement rasée. Les animaux sont sacrifiés par saignée carotidienne 24 h après le dernier traitement. Les G.C.V. sont prélevées, mesurées et pesées. L'activité locale d'un produit est déter¬ minée par le % de diminution de la surface de la G.C.V. qu'il induit comparativement au 1er jour de l'expérience et compa¬ rativement aux animaux traités par le solvant seul. TABLEAU 2
Figure imgf000040_0001
3) Détermination de l'effet de réduction du poids de la pros- tate chez le rat mâle entier
L'activité systémique d'un antiandrogène est déterminée par la réduction du poids de la prostate qu'il entraîne chez un animal entier.
Les animaux utilisés sont des rats mâles de souche Sprague Dawley pesant environ 200 g, âgés de 7 semaines, provenant de l'élevage Iffa Credo (France). L'expérience se déroule sur deux semaines, exception faite du week-end.
Le produit peut être administré par voie orale, sous- cutanée ou percutanée. Les solvants utilisés sont alors : par voie orale : solution aqueuse 0,5 % de méthylcellulose sous un volume de 5 ml/kg, par voie sous-cutanée : huile de germe de maïs 10 % d'éthanol sous un volume de 0,2 ml/kg, et par voie percutanée : éthanol sous un volume de 50 μl sur la peau préalablement rasée.
Le traitement s'effectue du jour 0 au jour 4 puis (après le week-end) du jour 7 au jour 10. Les animaux sont sacrifiés le lendemain du dernier traitement par saignée carotidienne, les prostates sont prélevées et fixées dans de l'eau déminé¬ ralisée contenant 10 % de formol pendant 72 h. Elles sont ensuite disséquées et pesées. Le sang est prélevé afin de déterminer, par dosage radioimmunologique, le taux de testo¬ sterone sérique. L'activité antiandrogénique du produit est exprimée en % de réduction du poids des prostates et en % de variation des taux de testosterone comparativement aux animaux traités par le solvant seul. TABLEAU 3
Produit de 1 exemple % réduction du poids de prostate à 3 mg/kg P.O.
1 -27
3 -20
8 -35

Claims

REVENDICATIONS
1) Produits de formule
Figure imgf000042_0001
dans laquelle :
R^_ et R2 , identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux cyano, nitro, trifluorométhyle et les atomes d'halogène, R3 représente un radical aryle, arylalkyle, alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 10 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alcoxy, carboxy, acyle et acyloxy, dans lesquels, le cas échéant, les radicaux alkyle, alcoxy et acyle sont linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 10 atomes de carbone, le radical carboxy est libre, salifié, estérifié ou amidifié et le radical hydroxy est libre, esté¬ rifié, éthérifié ou protégé, R4 et R5 identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclique constitué de 3 à 7 chaînons et renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote,
X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendi¬ cation l, dans laquelle :
R-j_ et R2 représentent tous deux un atome de chlore, ou bien identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux cyano, nitro et trifluorométhyle,
R3 représente un radical phényle, pyridyle, phénylalkyle, pyridylalkyle, alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuel- lement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alcoxy, acyle et acyloxy, dans lesquels, le cas échéant, les radicaux acyle et alcoxy sont linéaires ou ramifiés, renfer¬ mant au plus 6 atomes de carbone et le radical hydroxyle est libre, estérifié ou protégé,
R4 et R5, identiques ou différents, représentent un radical méthyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, dioxane ou un
radical
Figure imgf000043_0001
dans lequel W représente un atome d'oxygène, de soufre ou le radical -NH,
X et Y, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) . 3) Produits de formule (I) telle que définie à la revendi¬ cation 1 ou 2, dans laquelle :
R-_ et R2 représentent un radical cyano et un radical trifluorométhyle, R3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaires ou ramifiés, renfermant au plus 4 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical cyano et le radical hydroxyle libre, estérifié ou protégé, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un radical méthyle éventuellement substitué par un atome de fluor, ou forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un radical cyclohexyle X et Y représentent un atome d'oxygène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) . 4) Produits de formule (I) telle que définie aux revendica¬ tions 1 à 3, dont les noms suivent :
- 4- (4, 4-bis (fluorométhyl) -2, 5-dioxo-3- (2-fluoroéthyl) -1- imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
- 4- (2, 5-dioxo-4, 4-bis (fluorométhyl) -3-éthyl-1-imidazolidi- nyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
- 4- (4,4-bis (fluorométhyl) -2 , 5-dioxo-3- (4-hydroxy-2-butyn-1- yl) -1-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
- 4- (3- (4-hydroxy-2-butyn-1-yl) -4, 4-diméthyl-2, 5-dioxo-1- imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile - 4- [2, 4-dioxo-l- (4-hydroxybutyl) -1, 3-diazaspiro [4.5]decan-3- yl] -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
5) Procédé de préparation des produits de formule (I) , telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base tertiaire un produit de formule (II) :
Figure imgf000045_0001
dans laquelle R'-j_ et R'2 ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour R-j_ et R2, dans les¬ quelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuel¬ lement protégées et X a la signification indiquée à la reven¬ dication 1, avec un produit de formule (III) :
HN-R'3
R' C-R1 (III)
CN
dans laquelle R^, R'4 et R'5 ont les significations indi¬ quées à la revendication 1 respectivement pour R3, R4 et Rς dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (IV) :
Figure imgf000045_0002
dans laquelle X, R'-^ R'2, R'3, R'4 et R'5 ont les significa- tions indiquées ci-dessus, que l'on transforme en un produit de formule (V) :
(V)
Figure imgf000045_0003
dans laquelle X, R ' ± , R*2' R*3' R,4 et R's ont les signifi¬ cations indiquées ci-dessus, produits de formules (IV) et (V) que, si nécessaire ou si désiré, pour obtenir des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, l'on peut soumettre à l'une quelconque ou plusieurs des réactions ..suivantes, dans un ordre quelconque : a) le cas échéant transformation du groupement >C=S que peut représenter >C=X en groupement >C=0, b) action sur les produits de formule (V) dans laquelle R'3 représente un atome d'hydrogène, d'un réactif de formule Hal-R"3 dans laquelle R"-, a les valeurs indiquées à la reven¬ dication 1 pour R3 , à l'exception de la valeur hydrogène, et dans lesquelles les éventuelles réactions réactives sont éventuellement protégées, et Hal représente un atome d'halo¬ gène pour obtenir les produits correspondants, dans lesquels R'3 est remplacé par R"3, c) libération du radical OH que peut ou peuvent porter l'un ou les deux de R'4 et R'5 et/ou R^, d) estérification ou transformation du radical OH en radical halogène, e) réaction d'élimination des éventuels groupements protec¬ teurs, f) le cas échéant action d'un agent d'esterification, d'ami- dification ou de saufication, g) réaction de dédoublement des formes racemiques, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres. 6) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telles que définies aux revendications 1 à 4, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharma¬ ceutiquement acceptables, desdits produits de formule (I) . 7) A titre de médicaments, les produits suivants : - 4- (4,4-bis (fluorométhyl) -2 , 5-dioxo-3- (2- fluoroéthyl) -1- imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
- 4- (2, 5-dioxo-4,4-bis (fluorométhyl) -3-éthyl-1-imidazolidi- nyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
- 4- (4, 4-bis (fluorométhyl) -2 , 5-dioxo-3- (4-hydroxy-2-butyn-1- 5 yl) -1-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
- 4- (3- (4-hydroxy-2-butyn-1-yl) -4,4-diméthyl-2, 5-dione-l- imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
- 4- [2, 4-dioxo-1- (4-hydroxybutyl) -1,3 -diazaspiro [4.5] decan-3- yl] -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile
10 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racemiques, enantiomeres et diastereoisomeres possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables, desdits produits de
15 formule (I) .
8) Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que défi¬ nis à l'une quelconque des revendications 6 et 7.
9) A titre de produits industriels nouveaux, les produits 20 de formules (IV) et (V) telles que définies à la revendi¬ cation 5 et notamment les produits de formule (V) dans lesquels R4 et R5 représentent un radical alkyle substitué par un radical hydroxyle libre, estérifié, éthérifié ou protégé.
25 10) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des adénomes et des néoplasies de la prostate ainsi que de l'hypertrophie bénigne de la prostate, seul ou en association
30 avec des analogues de la LHRH, au traitement d'affections cutanées tel que l'acné, 1 'hyperséborrhée, l'alopécie ou l'hirsutisme ou en diagnostic en imagerie médicale.
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