WO1997019078A1

WO1997019078A1 - Pyrido[2, 3-d] pyrimidine derivatives and medicinal compositions thereof

Info

Publication number: WO1997019078A1
Application number: PCT/JP1996/003389
Authority: WO
Inventors: Kazuhisa Takayama; Hiroyuki Hisamichi; Masahiro Iwata; Hideki Kubota; Motonori Aoki
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1995-11-21
Filing date: 1996-11-20
Publication date: 1997-05-29
Also published as: JP3110765B2; EP0885894A1; HUP9900607A2; EP0885894A4; CA2236683A1; BR9611628A; KR19990071520A; TW377352B; US6136810A; NZ322197A; HUP9900607A3; CN1202171A; AU7588696A; AU705039B2

Description

明細書ピリド [ 2 , 3— d ] ピリミジン

誘導体及びその医薬組成物

技術分野

本発明は、医薬、特に IV型ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な新規なピリド〔2, 3-d] ピリミジン誘導体の製薬学的に許容される塩、その医薬組成物、その薬剤製造のための使用、及びその有効量を投与する予防又は治療方法に関する。背景技術

喘息は気道の収縮による喘鳴と発作を橾り返す呼吸器疾患である。その患者数はこれまで増加の一途をたどっており、今後もさらに増えることが予想される。喘息の主な病態は、 a)気道を取り囲む平滑筋の急激な収縮及び b)肺を含む呼吸器官での浸潤性細胞の活性化による炎症反応である。そのため、喘息の症伏には、気道平滑筋の収縮を阻害し、かつ浸潤細胞の活性化を抑制又は予防することが有効な手段の一つであると考えられている。

喘息の治療には、現在、気管支を拡張させて喘息症状を緩解するものとしてァミノフイリンゃテオフィリン等のキサンチン誘導体及びプロ力テロール等の /S刺激薬が、主として使用されている。これらの化合物の作用機序は、気道平滑筋において細胞内アデノシンサイクリック 3' , 5 ' 一モノホスフェート（cAM P ) の産生酸素であるァデニル酸シクラーゼを活性化あるいは c A M Pの分解酵素であるホスホジエステラーゼ（PDE) を阻害することにより、細胞内の cA MP濃度を上昇させ、気道平滑筋の収縮を抑制するものである [Tho r ax 46 51 2-523 (1 99 1) ] ₀

しかしながら、キサンチン誘導体は血圧降下や強心作用などの全身性副作用を発現する [J. Cyc l i c Nu c l eo t i d e and Pr o t e i n Phosphor y l a t i on Re s. J_0_ 551 - 564 (1985) ] ので、この全身性副作用を防止するために血中濃度のモニターが必要になる。更に、キサンチン誘導体は炎症性細胞の浸潤を伴う喘息に対しては明らかな効果を示さない。

また、 /S刺激薬は脱感作を生じやすく、使用量が増加すると手指振戦、動悸等の副作用を生ずることが知られている。

その後の研究により、 c AMPを分解する酵素である PDEには少なくとも I 〜！ V型の 4つの異なるタイプに分けられ、それぞれ分布又は機能に違レ、があることが解明されてきた [Ph a rma c 01 o g i c a 1 The r apy 51

1 3 - 33 (1 991) ]。特に IV型の PDEは、ヌクレオタイドの中でもグァノシンサイクリック 3' , 5 ' —モノホスフェート（c GMP) に作用することなく、 c AMPを特異的に分解するものであり、気道平滑筋及び浸潤細胞の両者でその存在が認められている。なお、 PDE Vは cGMPの分解酵素として知られている。

紬胞内の c AMP濃度は、アデ二レートシクラーゼによる c AMPの産生速度と PDEによる c AMPの分解速度のバランスにより決定される。従って、アデ二レートシクラーゼを刺激するか PDEを阻害することにより細胞内の c AMP 濃度を増加させることができる。細胞内 c AMP濃度の上昇は、気道平滑筋では収縮の抑制を、炎症性細胞では活性化の抑制を引き起こす [C l i n. Exp. Al l e r gy 22— 337-344 (1 992) , Dr ugs o f t h e Fu t u r e 17 799 - 807 (1 992) ]。

また、 IV型 PDE阻害薬は、モルモットにおける抗原及び血小板活性化因子による好酸球浸潤に対し、抑制作用を示し [Eu r. J. Pha rma c o l

5 253 - 256 ( 1 994 ) ] . 好酸球からの障害性蛋白（MB P、 E CP) の遊離を抑制する [Br. J. Pha rma c o l. 1 15_ 39-4 7 ( 1 995 ) ] ことが報告されている。さらに、収縮物質（ヒス夕ミン、 LT D₄ 、メサコリン）による気道平滑筋の収縮に対し抑制作用を示すこと [Br. J. Pha rma c o l. 1 1 3 1423 - 1 431 ( 1 994 ) ] 、喘息に深く関与すると言われているサイトカインである I L一 4の産生を阻害すること [J. I nve s t. De rma t o l. 1 00 681 - 684 ( 1 99 3) ] 、気道における血管透過性の亢進に対して抑制作用を発現すること [Fu ndam. C l i n. Pha rma c o l. _6_ 247-249 (1 992) ] 気道過敏症に対して抑制作用を示すこと [Eu r. J. Pha rma c o l. 275 75-82 (1 995) ] が報告されている。

従って、 IV型 PDEにR CI対する阻害活性に優れている薬剤は、喘息症伏を効果的

w

に緩解又は予防する副作用の N少ない抗喘息薬として期待される。

従来、 W型に限定されない PDE阻害活性を有する化合物としてはキナゾリン一 2—オン構造を有するものが知られているが（国際特許出願公開 94 / 1 24 99号パンフレット参照）、本発明によって提供されるピリド [2, 3-d] ピリミジン化合物とはその構造を異にする。 HRCII

一方、 4一フエニルピリド [2. 3-d] ピリミジン一 2—オン構造を有する化合物については、 G. E. Ha r d tmannらの米国特許第 3， 758, 4 75号公報に報告されている。該公報には、力ラゲニン誘発浮腫抑制試験で認められる抗炎症活性を示す化合物として、次の一般式が示されている。

I

, \ _Λ〇

R

x yは又は N であり、

R ここに、

Rは水素又は 1一 5炭素原子の低級アルキル、例えばメチルであり；

R' は 1— 6炭素原子の低級アルキル例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 t一ブチル等；ァリル；メタリル；プロパルギル；又は 3— 6炭素原子のシクロアルキル、例えばシクロプロピルであり；

R" はフエニル又は式 ) の置換されたフエニルである：そして

Yは 1 9一 8 0原子量のハロ； 1 - 4炭素原子の低級アルキル；又は 1一 4炭素原子の低級アルコキシを表し；かつ

Y' は水素、ハロ、低級アルキル又は低級アルコキシ（Yで定義されたものと同様）をす。

J. Me d. C h em. 1 9 74 Vo l . 1 7 No. 1 6 6 3 6 - 6 3 9にも、同様の抗炎症化合物について、 G. E. Ha r d tma n nらによつて報告されている。

また、上記と同様の化合物である 1一置換一 4ーァリ一ルビリド [2, 3 -d] ピリミジン一 2—オンを投与する血小板凝集を抑制する方法も報告されている

(特開昭 5 3— 9 4 04 0号公報参照）。

本発明によって提供される化合物の一部は、上記米国特許において、 Rが低級了ルキル基であり、 R' が低級アルキル基又は C₃- _s シクロアルキル基であり、 R" がメタ位にハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を有するフェニル基である化合物に相当し、その一般式に包含される。

しかしながら、フヱニル基のメタ位のみにハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を有し、かつピリド [2, 3-d] ピリミジンの 7位に低級ァルキル基を有する化合物については実施例その他による具体的な記載がない。また、上記米国特許には抗炎症活性について記載されているだけであり、 IV型 PD Eに対する阻害作用、更には抗喘息作用については開示も示唆もされていない。発明の開示

本発明者らは IV型 P D Eに対して阻害活性を有する化合物にっレ、て鋭意検討した結果、下記一般式（I) で示される化合物が優れた IV型 PDE阻害活性を有することを知見して、本発明を完成した。

すなわち、本発明によれば下記一般式（I)で示されるピリド [2， 3-d] ピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩が提供される。

[式中の記号は以下の意味を表す。

X 酸素原子、又は硫黄原子、

R¹ ：低級アルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、又はシクロアルキル基、

R ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、低級アルカノィルチオ低級アルキル基、低級アル力ノィル低級アルキル基、ヒドロキシィミノ低級アルキル基、低級アルコキシィミノ低級アルキル基、シク αアルキル基、ァリール基、又は低級アルカノィル基、

R³ 水素原子、ハロゲン原子、又は低极アルキル基、

R⁴ 水素原子、又は低級アルキル基、

R⁵ R⁶ と同一の基で置換されていてもよいシクロアルキル基； R⁶ と同一の基で置換されていてもよいナフチル基； R⁶ と同一の基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選択された 1乃至 4個の異項原子を有する 5又は 6員単環へテロ環基；又は式 /1

で示される基；

R⁶ ：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、シァノ基、又はニトロ基。

ただし、 R⁵ が式

で示される基であって、 R⁶ がハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級ァルコキシ基であり、 R¹ が低极アルキル基、又はシクロアルキル基であり、 R³ 及び R⁴ が共に水素原子であり、かつ Xが酸素原子であるときは、 R² は水素原子以外の基を意味する。 ]

該一般式（ I) で示される化合物中、 Xが酸素原子であり、 R¹ が低級アルキル基又はシクロアルキル基であり、 R² が低极アルキル基であり、 R³ 及び R⁴ が共に水素原子であり、 R⁵ が式

で示される基であり、かつ R⁶ がハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基である化合物は、前記米国特許公報に示された一般式に包含される。しかしながら、これらの本発明化合物は、 1一置換— 4ーフヱニルピリド [2 ， 3-d] ピリミジン— 2 ( 1 H) —オン構造の 4位フヱニル基のメタ位（3位）のみにハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を導入し、かつ 7 位に低級アルキル基を導入した点に化学構造上の特徴を有する。

このような特定の置換位置に特定の置換基を組み合わせて有する化合物については、前記米国特許中に何ら具体的開示はなく、新規である。また、該化合物は、前記米国特許には開示も示唆もない IV型 P D E阻害活性にぉレ、て、顕著に優れた作用を有する点に、薬理学上の特徴を有する。

中でも、下記一般式（E)で示されるピリド [2, 3-d] ピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩は、前記米国特許に具体的に開示された類似化合物の IV型 P D Eに対する潜在効果と比較しても顕著に優れてレ、ることが確認されたものである。

[式中の記号は以下の意味を表す。

R⁷ ：メチル基、ェチル基、プロピル基、又はイソプロピル基、

R⁸ ：メチル基、ェチル基、プロピル基、又はイソプロピル基、

R⁹ ：塩素原子、臭素原子又はメチル基。 ]

一方、本発明化合物（I)中、前記米国特許公報の一般式に包含される化合物が除かれた下記一般式（II)で示されるピリド [2, 3— d] ピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩は、いずれの先行文献にも開示されていない新規化合物である。

[式中 X、 R¹ 、 R³ 、 R⁴ 、及び R⁵ は前記の意味を有し、 R'°は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、低級アル力ノィルチオ低級アルキル基、低級アルカノィル低級アルキル基、ヒドロキシイミノ低級アルキル基、低級アルコキシィミノ低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、又は低級アルカノィル基を意味する。

ただし、 R⁵ が式

で示される基であって、 R⁶ がハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキン基であり、 R¹ が低級アルキル基、又はシクロアルキル基であり、 R³ 及び R⁴ が共に水素原子であり、かつ Xが酸素原子であるときは、 R¹⁹は水素原子又は低級アルキル基以外の基を意味する。 ]

本発明化合物（BI) 又はその製薬学的に許容される塩は、ピリド [2, 3-d] ピリミジン骨格の 1位に特定のアルキル系の基を有し、その 2位にォキソ基又はチォキソ基を有し、その 4位に特定の環系の基を有し、その 5, 6, 7位に種々の特定の置換基を有する点に化学構造上の特徴を有し、 IV型 P D Eに選択的な阻害活性を有する点に薬理学上の特徴を有する。

特にこの化合物（ΠΙ) の発明は IV型 PDE阻害剤としてピリド [2， 3-d] ピリミジン構造を有する化合物を初めて提供するものとして、特徴的である。本発明化合物中特に好ましい化合物は一般式（I) 及び（noで示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。化合物（E) 中、特に好ましい化合物としては R⁸ がメチル基又はェチル基である化合物が挙げられ、 R⁸ が該基であって R⁷ がェチル基又はプロピル基である化合物がさらに好ましい。特に至適な化合物としては以下のものが挙げられる。

4— (3—クロ口フエニル）一 1, 7—ジェチルピリド [2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン、 4一（3—ブロモフエニル）一 1, 7—ジェチルピリド [2, 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン、 4— (3—クロ口フエニル）一 1ーェチルー 7—メチルピリド [2, 3-d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン、 4 - (3—ブロモフエニル）一 1ーェチルー 7—メチルピリド [2, 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン、 1ーェチルー 7—メチルー 4 - (3—メチルフエニル）ピリド [2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン、又は 1， 7—ジェチルー 4一（3—メチルフエニル）ピリド [2， 3-d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン。

また、化合物（m)中、特に好ましい化合物としては、 R^]eが、水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキン低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、低級アルカノィルチオ低級ァルキル基、ヒドロキシィミノ低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、又は低級アル力ノィル基である化合物が挙げられ、更に好ましくは R ^{1 fl}として水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、低級アルカノィルチオ低級アルキル基、ヒドロキシィミノ低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、又は低級アルカノィル基を有する化合物が挙げられる。中でも R¹。が上記の基であり； R⁴ が水素原子であり： R⁵ 力（ 1 ) 低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、（2) ナフチル基、（3) 窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選択された 1乃至 4個の異項原子を有する 5又は 6員単環へテロ環基、又は（4) 式

で示される基であり；かつ R⁶ がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基、又はニトロ基である化合物が好適であり、とりわけ R¹ が低級アルキル基、又はシクロアルキル低級アルキル基であり、 R ¹⁰が低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキン低級アルキル基、低級アルカノィルチオ低級アルキル基、ヒドロキシィミノ低級アルキル基、シクロアルキル基、又は低級アルカノィル基であり、 R³ 及び R⁴ が共に水素原子であり、 R⁵ が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、又は式

で示される基であって、 R⁶ がハロゲン原子、低級アルキル基、又はニトロ基である化合物がさらに好適である。

特に至適な化合物としては以下のものが挙げられる。

4ーシクロへキシル一 1—ェチル一 7-メチルピリド [2， 3-d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン、 4一（3—クロ口フエニル）一 1—ェチル一 7— （ 1— ヒドロキシェチル）ピリド [ 2 , 3-d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン、 4一 (3—クロ口フエニル）一 7—シクロプロピル一 1一ェチルピリド [2， 3-d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン、 1ーェチルー 7—メチルー 4 - (3—メチルシクロへキシル）ピリド [2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン、 1, 7— ジェチルー 4— ( 3—メチルシクロへキシル）ピリド [2, 3— d] ピリミジン - 2 ( 1 H) 一オン、 4— (3—クロ口フエニル）一 1—ェチル一 7—メチルビリド [2， 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —チオン、 1ーシクロプロピルメチルー 7—メチルー 4一（3—メチルフエニル）ピリド [2, 3-d] ピリミジン - 2 (1H) —オン、 4ーシクロへキシルー 1， 7—ジェチルピリド [2， 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン、 4一（3—クロ口フエニル）一 1—ェチル — 7—ヒドロキシィミノピリド [2, 3-d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン、 7— （ 1—ァセチルチオェチル）一 4一（3—クロ口フエニル） — 1—ェチルビリド [2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン、又は 1 , 7—ジェチルー 4 - (3—クロ口フエニル）ピリド [2, 3-d] ピリミジン一 2 (1 H) —チォン。

本発明には、さらに、化合物（I)又はその製薬学的に許容される塩、とりわけ化合物（IE)又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物が包含される。この医薬組成物の実施の態様には、化合物 (I)、とりわけ化合物（IE)又はこれらの製薬学的に許容される塩を含有する 17型 PDE阻害剤、特に IV型 PDEが関与する呼吸器疾患、とりわけ気管支喘息の予防 ·治療剤が含まれる。

また、本発明には化合物（I)又はその製薬学的に許容される塩を含有する 17 型 PDE阻害剤、特に IV型 PDEが関与する呼吸器疾患、とりわけ気管支喘息の予防 ·治療剤が含まれる。

さらに、本発明には、 IV型 PDEの亢進が関与する疾患、特にその呼吸器疾患、とりわけ気管支喘息の予防又は治療剤を製造するための化合物（I)、とりわけ化合物（I) あるいは化合物（EI)又はこれらの製薬学的に許容される塩の使用、あるいは該化合物の有効量を該疾患に罹患しているあるいは罹患するおそれのある患者に投与する該疾患の予防 ·治療方法が包含される。

以下に、本発明化合物を更に詳細に説明する。

本明細書の一般式の定義において特に断らない限り、「低級」なる用語は、炭素数 1〜 6個の直鎖状又は分岐状の炭素鎖を意味する。

「低級アルキル基」としては、具体的には例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c—プチル基、 t er t 一ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1 一メチルブチル基、 2 —メチルブチル基、 1 , 2 —ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2 —メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、し 2 —ジメチルブチル基、 2 , 2 —ジメチルブチル基、 1 , 3 —ジメチルブチル基、 2 , 3 —ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチルプチル基、 1， 1， 2 —トリメチルプロピル基、し 2 , 2 —トリメチルプロピル基、 1 ーェチル— 1—メチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基等の直鎖又は分岐状の C ,— ₆ アルキル基が挙げられる。これらの基のうち、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などの C卜 ₄ のアルキル基が好ましく、とりわけメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基の C ₃ アルキル基が好適である。中でも R ' の低級アルキル基としては C , -₄ アルキル基、特に C ₂— ₃ アルキル基が好適であり、 R ² の低級アルキル基としては C ,一 ₃ アルキル基、特にメチル基、ェチル基が好ましい。

「低級アルコキシ基」としては、ノトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ィソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t 一ブトキシ基、ペンチルォキシ（アミルォキシ）基、イソペンチルォキン基、 t e r t —ペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 2 —メチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルプロボキシ基、 1ーェチルプ αポキシ基、へキシルォキシ基などの直鎖又は分岐状の C，— _s アルコキシ基が举げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基である。

「低級アルキルチオ基」とは、チオール基の水素原子が上記の低級アルキル基で置換された基を意味し、具体的には、例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、プチルチオ基、イソプチルチオ基、 s e c —プチルチオ基、 t e r t 一プチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、 t e r t —ペンチルチオ基、 2—メチルプチルチオ基、 1 , 2 —ジメチルプロピルチオ基、 1 一ェチルプロピルチオ基、へキシルチオ基等の直鎖又は分岐状の C , - ₆ アルキルチオ基が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、ェチルチオ基である。

「低級アルカノィル基」としては、具体的にはホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基などの直鎖又は分岐状の C , ₆ アルカノィル基が挙げられ、特にホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基が好適である。

「低級アルカノィルォキシ基」はアルコールと低級カルボン酸とでエステル形成された基であり、具体的には例えばホルミルォキシ基、ァセトキシ基、プロピォニルォキシ基、プチリルォキシ基、イソプチリルォキシ基、バレリルォキシ基、ビバロイルォキシ基等の直鎖又は分岐状の c，—_s アルカノィルォキシ基が挙げられる。

「低級アルカノィルチオ基」はチオールと低級カルボン酸とでチォエステル形成された基であり、具体的には例えばホルミルチオ基、ァセチルチオ基、プロピォニルチオ基、ブチリルチオ基、イッブチリルチオ基、パレリルチオ基、ピバロィルチオ基等の直鎖又は分岐状の C , - 6 アルカノィルチオ基が挙げられる。

「シクロアルキル基」としては、炭素数 3乃至 8個のものが挙げられ、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基が挙げられる。 R ¹ の「シクロアルキル低級アルキル基」のシク□アルキル基及び R ² のシクロアルキル基についてはシク口プロピル基が特に好ましい。また、 R ⁵ の「置換されていてもよいシクロアルキル基」のシクロアルキル基についてはシクロへキシル基が特に好ましい。

「ァリール基」は、芳香族炭化水素基を意味するが、炭素数 6乃至 1 4個のァリール基が好ましい。具体的には、フヱニル基、トリル基、キシリル基、ビフエニル基、ナフチル基、インデニル基、アントリル基、フヱナントリル基であり、更に好ましくはフヱニル基又はナフチル基であり、特に好ましくはフヱニル基でめる。

「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるカ特に環系の置換基としては塩素原子、臭素原子が、またアルキル鎖の置換基としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が好適な基として挙げられる。

前記 R ¹ , R ² ， R ⁶ 又は R ' °、とりわけ R ² 又は R ^{1 0}の置換された「低級ァルキル基」は、 1乃至 4個、とりわけ 1乃至 3個の種々の置換基で置換されていてもよく、その置換基としては、それぞれ、ハロゲノ基、水酸基、メルカプト基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノィルォキシ基、低級アルカノィルチオ基、低級アルカノィル基、ヒドロキシィミノ基、低級アルコキシィミノ基、シクロアルキル基が挙げられる。ここに、「ハロゲノ基」を構成するハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノィルォキシ基、低級アルカノィルチオ基、低級アルカノィル基、シクロアルキル基としては前記のものが例示される。

「低級アルコキシィミノ基」としてはメトキシィミノ基、ェトキシィミノ基、プロボキシィミノ基、イソプロボキシィミノ基、ブトキシィミノ基、イソブトキシィミノ基、 t e r t —ブトキシィミノ基などの直鎖又は分岐状の C ,—₆ アルコキシィミノ基が挙げられる。

従って、置換低級アルキル基の「ハロゲノ低級アルキル基」としては、トリフルォロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、 2 —クロ口ェチル基、 1— クロ口ェチル基、 2—ブロモェチル基、 1 一ブロモェチル基などが、「ヒドロキシ低級アルキル基」としてはヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1 ーヒドロキシェチル基等が、「メルカプト低級アルキル基」としてはメルカプトメチル基、 2 —メルカプトェチル基、 1 一メルカブトェチル基等が、「低級アルコキシ低級アルキル基」としてはメトキシメチル基、エトキンメチル基、 2—メトキシェチル基、 1ーメトキシェチル基、ジメトキシェチル基等が、「低級アルキルチオ低級アルキル基」としてはメチルチオメチル基、ェチルチオメチル基、 2 —メチルチオェチル基、 1 —メチルチオェチル基等が、 Γ低級アルカノィルォキシ低級アルキル基」としては了セトキシメチル基、 2—ァセトキシェチル基、 1ーァセトキシェチル基等が、「低級アルカノィルチオ低級アルキル基」としては、ァセチルチオメチル基、 2 —ァセチルチオェチル基、 1 一ァセチルチオェチル基等が、「低級アルカノィル低极アルキル基」としてはホルミルメチル基、ァセトニル基、 2—ォキソブチル基等が、「ヒドロキシィミノ低級アルキル基」としてはヒドロキシィミノメチル基、 2 —ヒド αキシイミノエチル基、 1 —ヒドロキジイミノエチル基等が、「低級アルコキシィミノ低級アルキル基」としてはメトキシィミノメチル基、エトキシィミノメチル基等が、「シクロアルキル低級ァルキル基」としてはシクロプロピルメチル基、シクロへキシルメチル基、 2—シクロプロピルェチル基等がそれぞれ好適な基として例示される。

Γベンゼン環と縮合していてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択された 1乃至 4個の異項原子を有する 5又は 6員単環へテロ環基」としては、具体的には、フリル基、チェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジァゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ビラジニル基等の単環へテロ環が挙げられ、更に、これらの単環へテロ環基はベンゼン環と縮合環を形成していてもよく、このような縮合環としては例えばインドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、イソべンゾフラニル基、ベンゾチェ二ル基、イソインドリル基、イソキノリル基、クロメニル基、キノリル基、キナゾリニル基、ベンズィミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズォキサゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズォキサジァゾリル基、フ夕ラジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基等が挙げられる。これらの縮合環のピリド [ 2 , 3 - d ] ピリミジン環の 4位への結合手はへテロ環上の炭素原子、窒素原子、或いはベンゼン環上の炭素原子のいずれから出ていてもよい。好ましくは、フリル基、チェニル基、ピ口リル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ビラジニル基であり、更に好ましくは、チェニル基、チアゾリル基、ピリジル基である。

R ⁵ がシクロアルキル基、ナフチル基やへテロ環基である場合の置換されていてもよい置換基の数は 1個に限定されるものではなく、好ましくは 1乃至 3個であ o

本発明化合物は塩を形成する場合がある。本発明には化合物（ I ) とりわけ化 W /1 合物（π)及び（no の製薬学的に許容される塩も含まれ、力、かる塩としては塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の無機酸、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、くえん酸、りんご酸、酒石酸、炭酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸などの有機酸との酸付加塩などが挙げられる。

本発明化合物には、共役二重結合を有する環状尿素又はチォ尿素の存在に基づく互変異性体が存在する。また置換基の種類によっては、不斉炭素の存在に基づく光学異性体、シクロ環、ヒドロキシィミノ基や低級アルコキシィミノ基の存在に基づく異性体が存在する場合がある。本発明にはこれら異性体の分離されたものあるいはその混合物の全てが含まれる。

また、本発明化合物は、その理化学的性質あるいは製造条件によって、水和物、エタノール等との溶媒和物、あるいは結晶多形をなす種々の結晶形を有する物質として単離されることが考えられる。本発明にはこれら水和物、エタノール等との溶媒和物、及び種々の結晶形の物質の全てが包含される。

(製造法）

本発明化合物及びその塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の合成法を適用して製造することができる。以下にその代表的な製造法について説明する。

なお、その合成の際原料化合物又は本発明化合物の官能基を適当な保護基で保護して反応に供することもできる。このような保護基としては例えばグリーン

(G r e e n e) 及びウッツ（Wu t s)著、「 Pr o t e c t i ve Gr o u p s i n Or an i c Syn t he s i s」、第 2 UK記載の保護 sを挙げることができ、反応条件に応じて適宜用いることができる。また、アルデヒドはァセ夕一ルとして反応させた後、アルデヒド基に戻すことができる。第一製法 (環化)

(式中、 R ' 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 及び R ⁵ は前記の通りである。 Y ' 及び Zは本反応に有利な脱離基を示す。）

本発明化合物中 Xがォキソ基である化合物（】 a ) は 2—ァミノピリジルケトン誘導体（IV) に、一般式 (V a ) 又は（V b ) で示されるイソシアナ一ト又は力ルバメ一ト誘導体を反応させ環化することにより製造できる。

Y ¹ が示す脱離基としてはクロロスルホニル基等のハロゲノスルホ二ル基ゃトリメチルシリル基等のトリ置換シリル基等が挙げられる。

Zが示す脱離基としてはメトキシ基、エトキン基等のアルコキシ基やフエノキシ基等が挙げられる。

イソシアナ一トを用いる反応はジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類等の反応に不活性な溶媒中、 - 7 8て〜 0 °Cの冷却下、冷却下乃至室温下、室温下又は場合によっては室温乃至加熱下に行われる。

反応に際しては、化合物（IV) とイソシアナート（I? a ) とを等モル若しくは一方を過剰に用い、適宜にトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N 一メチルモルホリン、 N, N—ジメチルァニリン、ピリジン、 4一（N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジン等の塩基の存在下に反応させるの W 7/1 078 力反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。

イソシアナ一ト（Va) の代わりに一般式 (Vb)で示される力ルバメート誘導体を用いる場合には、塩化亜鉛、塩化スズ、四塩化チタン、三沸化ホウ素 'ェチルェ一テル等のルイス酸存在下で反応を行うのが有利である。

なお、 6位にハロゲン原子を有する化合物は、本方法の副生物として得られる場合がある。

上記の原料化合物（IV) は、下記反応式で示される参考例記載の製法あるいはそれに準じて合成することにより容易に入手できる。

4

R²' Y² 酸化 R³

R⁵- ■

5

(IV) (式中、 R' 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R^s は前記の意味を有し、他の記号は以下の意味を表わす。

R² ' ：保護されていてもよい R² と同一の基、

R³ ' ：ハロゲン原子以外の R³ と同一の基、

Y² 、 Y³ 及び Y⁴ ：同一又は異つて、ハロゲン原子、

Z² 及び Z³ ：ピリジン合成の反応に有利な脱離基、

T s ： p - トルエンスルホニル基。）

すなわち、原料化合物（W) は、 3—ァシル— 2—ハロピリジン誘導体（7) を原料とするときは、これに R' が置換したァミン（8) を反応させる後記の N -ァルキル化の常法を適用し、次し、で必要により保護基を除去して製造することができる。保護基を除去しないで第一製法に適用することも可能である。また、原料化合物（IV) は、 3—ァシル— 2— (p— トルエンスルホニルォキン）ピリジン誘導体（ 1 3) を原料とするときは、これに R¹ が置換したアミン（8) を前記と同様に反応させる N—アルキル化（後記参照）によって製造することもできる。さらに、化合物（IV) は、（ 1 4) の 2—置換ァミノピリジンカルボ二トリルを原料とするときは、原料化合物（ 1 4) と R⁵ のハライドから誘導されるグリニャール試薬（2) を反応させる二トリルからのケトン類の合成法の一般法を適用することによって製造できる。

なお、中間体（7) は、対応する二トリル（ 1 ) 又はカルボン酸（3) を原料として上記のグリニャール試薬（2) を反応させる方法を適用するか、あるいは 3位の反応性が高い 2—ハロピリジン誘導体（4) に R⁵ のアルデヒド（5) を反応させて得られる 2—ハロー 3—置換ヒドロキシメチルピリジン誘導体（6) を常法によって酸化することにより製造できる。

また、中間体（ 1 3) は 1 , iージェ卜キシペン夕ノンなどのケトン類 (9 ) と了シル^酸ァミド（ 1 0) と反応させて得られる 2—ォキソピリジルケ卜ン ( I 丄）に卜シルハライド（ 1 2)を反させることにより合成できる。

これらの原料化合物の製法は目的とする化合物の R ² 、 R³ 、 R⁴ などの置換基の相違により適宜適切な方法を選択すればよい。また、適宜の段階でニトロ化するなど、置換基を導入してもよい。

第二製法（置換基相互変換法）

本発明化合物は、他の置換基を有する本発明化合物より誘導して製造することができる。この置換基相互変換法はその常法が適用できる。以下その代表的な方法を例示する。

( a ) 硫化

(式中、 R' 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び R⁵ は前記の通りである。）

本発明化合物中、 Xが硫黄原子である化合物（ I b) は、 Xが酸素原子である本発明化合物（〗 a) と五硫化リン又は Lawe s s on試薬等との反応により得られる。

本反応は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジォキサン、塩化メチレン等の反応に関与しない有機溶媒中、化合物（ I a) と五硫化リン又は Lawe s s o n試薬とを等モル又は一方を過剰量用い、室温下、場合によつては加熱下で行うことができる。

(b) 還元

(Ic) (Id) (式中、 R¹ 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 及び Xは前記の意味を有し、 R¹¹は水素原子又は C,— ₅ アルキル基を、 A¹ は単結合又は C, -₅ アルキレン基を意味する）ヒドロキシ低級アルキル化合物（ I d) は対応するカルボニル化合物（ I c) を還元することにより製造される。

還元はカルボニル化合物からアルコール化合物を合成する還元の常法を適用して行なわれる。還元はエタノールなどのプロトン溶媒中水素化ホウ素ナトリウムを用いるか、エーテル、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中水素化アルミ二ゥムリチウムなどの金属水素化物で通常冷却下に処理して行うのが有利である。

(c) C一アルキル化

O

(式中、 R' 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 X及び Y³ は前記の意味を有し、 R¹²は C-5 アルキル基を意味する）

2 - ( 1 —ヒドロキシ低級アルキル）置換化合物（ I f ) は対応するアルデヒドに低級アルキルハライドとマグネシウムとから誘導されるグリニヤ一ル試薬 (VI) を反応させる常法により製造できる。

反応はテトラヒドロフラン、エーテルなどの不活性溶媒中、通常冷却下に処理して行うのが有利である。

( d )酸化

OH R¹

R"

(式中、 R' 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 X、 R¹'及び A¹ は前記の意味を有する） (b) 製法とは逆にヒドロキシル化合物（ I d) を酸化すれば対応するカルボニル化合物（I c) とすることができる。

酸化はヒドロキシル化合物を酸化してカルボニル化合物を製造する常法が適用され、通常ベンゼン、トルエンなどの不活性溶媒中酸化剤と共に加熱還流して行なわれる。酸化剤としては二酸化マンガン、塩化クロム酸ピリジニゥムなどが有利に用いられる。

( e)ハロゲン化

i )側鎖のハロゲン化（ 1 )

(式中、 R' 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 X、 R 、 Y² 及び A' は前記の意味を有する）

ハロゲノ低級アルキル化合物（ I g) は、対応するヒドロキシル化合物（ I d) を常法により適当なハロゲン化剤で処理して製造される。

反応はベンゼン、四塩化炭素などの反応に不活性な溶媒中、または無溶媒下、塩化チォニル、ォキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩酸、臭化水素酸などのノ、ロゲン化剤を用レ、、加熱還流して行うのが有利である。

ii)側鎖のハロゲン化（2)

(式中、 Ri 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 X、 R^] R¹²及び Y² は前記の意味を有する）

ハロゲノ低級アルキル化合物（ I i ) は、対応するアルキル化合物（ I h) を適当なハロゲン化剤で処理することによつても製造可能である。

反応は四塩化炭素などの反応に不活性な溶媒中、塩素ガス、臭素、 N—ブロモこはく酸イミドなどのハロゲン化剤を用い、必要により 2, 2 ' ーァゾビスイソプチロニトリル、過酸化べンゾィルなどの触媒の存在下、加熱還流して行なうのが有利である。また N—ブロモこはく酸イミドを用いる反応は、 2, 2' —ァゾビスィソブチロニトリル、過酸化ベンゾィル等の触媒の存在下に光照射しても行なうことができる。

iii)環のハロゲン化

環のハロゲン化は原料化合物の段階で行うのが有利である。ォキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、臭素などを適用する参考例記載の方法が有利に用いられる。

( f ) ァシル化 R'³C00H (W) 又は

その反応性誘導体

OCOR'³ R¹

(式中、 R' 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 X、 R 及び A' は前記の意味を有し、 Y⁵ はハロゲン原子又はヒドロキシル基を、 R¹³は C,-₅ アルキル基を意味する）低級アルカノィルォキシ低級アルキル化合物（ I k) は対応するカルボン酸 ( ) 又はエステル、酸無水物などのその反応性誘導体と対応するヒドロキシル化合物又はハライド（ I j) とを反応させるエステル化により容易に合成できる c この反応においてもエステル化の常法を適用できる。

なお、低級アルカノィルチオ低級アルキル化合物も同様のエステル化により容易に製造できる。

また低級アルカノィルォキシ低級アルキル化合物は、対応するハロゲノ低級ァルキル化合物に対応するカルボン酸のアル力リ金属塩を反応させる方法でも同様に得ることができる。

(g) ゲン化 OCOR¹ OH R¹

(式中、 R' 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 X、 R 、 R¹³及び A' は前記の意味を有する）

(f )製法とは逆に、エステル化合物（I k) を原料として対応するヒドロキシル化合物（ I d) を合成することもできる。水酸化ナトリウムなどの塩基で処理する常法で製造可能である。

(h) ォキシム化

ヒドロキシィミノ基または低級アルコキシィミノ基を有する本発明化合物は、対応するアルデヒドまたはケトン化合物を原料とするときは、該アルデヒドまたはケトン化合物にヒドロキシルァミンまたは低級アルコキシァミンと反応させることにより製造できる。

反応は常法によって行うことができ、メタノール、エタノール等の反応に不活性な有機溶媒中アルデヒドまたはケトン化合物に、必要により炭酸ナトリゥ厶、酢酸ナトリゥ厶などの塩基の存在下、反応対応量またはやや過剰量のヒドロキシルァミンまたは低級アルコキシァミンあるいはそれらの塩を冷却下、室温下、あるいは還流温度下に作用させることによつて行われる。

第三製法（N—アルキル化）

(式中、 R ' 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 及び R ⁵ は前記の通りである。 Y ⁶ は本反応に有利な脱離基を示す。）

本製法は化合物（观）と化合物（K) とを反応させることにより本発明化合物 ( I ) を製造する方法である。

Y ⁶ が示す脱離基としては、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ基、エタンスルホニルォキシ基等のアルキルスルホ二ルォキシ基ゃベンゼンスルホニルォキシ基、トルエン（特に p—トルエン）スルホニルォキシ基等のァリ一ルスルホニルォキン基等の有機スルホン酸残基等が挙げられる。

本発明は、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない有機溶媒中、化合物（H) と化合物（K) とを等モル若しくは一方を過剰量として用いて塩基の存在下、一 7 8で〜 0での冷却下、室温下、場合によっては加熱下で行うことができる。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド、 t e r t—ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。また、本反応は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、ナトリウムアルコラ一ト、カリウムアルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用いて行うこともできるなお、原料化合物（珊）は 1位のアルカリ金属置換体として塩基を用いずに反応させることもできる。

このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離，精製される。単離 ·精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して ίτゎォしる。

各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば、ラセミ化合物は一般的なラセミ分割法により [例えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジァステレオマー塩に導き、光学分割する方法等] 立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジァステレオマーの混合物は常法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィ一等により分離できる。

また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。産業上の利用可能性

一般式（ I ) で示される本発明化合物又はその製薬学的に許容される塩は、医薬活性、殊に、 IV型 P D Eに対する阻害活性に優れており、また、その活性は IV 型 P D Eに選択的である。

従って、本発明化合物は、 IV型 P D Eが関与する種々の疾患の予防あるいは治療に用いることができる。力、かる疾患としては以下のものが挙げられる。

•呼吸器疾患 [例えば、気管支喘息（ァトピー性喘息を含む）、慢性気管支炎、肺炎性疾患、成人呼吸窮迫症候群（A R D S ) 等] 、

-炎症性疾患 [例えば、アトピー性皮膚炎、結膜炎、じんま疹、後天性免疫不全症候群（A I D S ) 、ケロイド形成、鼻炎、紅彩毛様体炎、歯肉炎、歯周炎、歯槽膿漏、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化管潰瘍、食道炎、筋炎、脳炎 (重症筋無力症、多発性硬化症、神経炎）、肝炎、瘢こん組織形成、腎炎（増殖性肾炎を含む）、腹膜炎、胸膜炎、強膜炎、強皮症、熱傷等] 、

•全身あるいは局所の関節疾患（例えば、変形性膝関節症、通風性関節炎、慢性関節リウマチ、悪性リウマチ、乾癖性関節炎等）、

-増殖性疾患 [例えば、悪性腫瘍、白血病、増殖性皮膚疾患（角化症及び種々の型の皮膚炎）、結合織疾患等] 、

-神経機能異常に関連する疾患（例えば、アルツハイマー型病及びパーキンソン病等の神経変性疾患に関連する学習 ·記憶及び認識障害、多発性側索硬化症、老年性痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、急性脱髄性神経炎、筋ジストロフィー等）、

，精神機能異常に伴う疾患（例えば、難病、分裂症、不安症、パニック等）、

•臓器移植等に伴う炎症（例えば、再還流障害、対宿主性移植片反応等）、

，神経若しくは細胞の保護を必要とする疾患 [例えば、心拍動停止、脊髄損傷、間欠性跛行、虚血性疾患（例えば、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、頭部外傷等）等] 、

•排尿に関与する疾患（例えば、尿崩症、尿道炎、尿失禁、膀胱炎、過敏性膀胱、神経因性膀胱、尿毒症、尿細管障害、頻尿、尿閉等）、

•糖尿病をはじめとする内分泌疾患（例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、アミロイドーシス、脾炎、甲状腺炎、肥満、前立腺肥大等）、

•腫瘍壊死因子（TN F) 及び他のサイト力イン（ I L一 1、 I L— 6等）の関与する疾患（例えば、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群、腎炎、肝炎、感染（細菌及びウィルス）、循環不全 [ (心不全、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中）等] 、

-自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、萎縮性胃炎、甲状腺疾患、糸球体腎炎、精巣炎、副腎疾患、溶血性貧血、卵巣炎等）、

•循環器疾患（例えば、高血圧、狭心症、心不全、心筋炎、心外膜炎、心内膜炎、心弁膜炎等）、

•血管 ·血液系の疾患（例えば、血管炎、動脈瘤、血管内膜症、血栓炎、肉芽腫症、脳血管炎、動脈硬化、血管周囲炎、白血球減少症、血小板減少症、サルコィドーシス等）、

•免疫アレルギー反応が関与する疾患（例えば、接触性皮膚炎、血清症、薬剤アレルギー、 G 0 0 d p a s t u r e症候群、リンパ腫、リウマチ熱、 A I D S、アナフィラキシ一ショック等）、

•その他疾患 [緑内障、痙性麻痺、インポテンス、疼痛を伴う疾患（例えば、打撲、頭痛等）、頸肩腕症候群、腎症、腎不全、肝不全、肥満] 、

特に本発明化合物（ I ) は、呼吸器疾患 [例えば、気管支喘息（ァトピー性喘息を含む）、慢性気管支炎、肺炎性疾患、 A R D S等] 、

炎症性疾患 [例えば、アトピー性皮膚炎、結膜炎、じんま疹、 A I D S、ケロィド形成、鼻炎、紅彩毛様体炎、歯肉炎、歯周炎、歯槽隨漏、胃炎、潸瘍性大腸炎、クローン病、消化管潰瘍、食道炎、筋炎、脳炎（重症筋無力症、多発性硬化症、神経炎）、肝炎、瘢こん組織形成、腎炎（増殖性腎炎を含む）、腹膜炎、胸膜炎、強膜炎、強皮症、熱傷等] 、

腫瘍壊死因子（TNF)及び他のサイトカイン（ I L一 1、 I L— 6等）の関与する疾患 [例えば、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、卜キシックショック症候群、腎炎、肝炎、感染（細菌及びウィルス）、循環不全（心不全、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中）等] の予防または治療剤として有用である。

特に本発明化合物は気管支喘息などの呼吸器疾患の優れた予防 ·治療剤として有用である。

また、本発明化合物は従来のホスホジエステラーゼ阻害剤に比べて催吐作用が極めて弱く、全身投与が必要とされる疾患の治療または予防において特に有用でのる。

本発明化合物の IV型並びに I、 2、 II及び V型ホスホジエステラーゼ阻害活性は、以下の試験により確認された。

ホスホジエステラーゼ阻害活性測定試験（i n v i t r o)

( 1 ) IV型ホスホジエステラーゼ阻害活性測定法

IV型ホスホジエステラーゼを抑制する本発明化合物の能力を評価するために以下のアツセィを用いた。

1 ) 健常人のへパリン処理済末梢血 500 mlにデキストラン（ 3 生理食塩水 200 m】を添加、 37°C40分間インキュベートして赤血球を沈澱させた。赤血球沈澱後の上清を回収し、 1回遠心後、沈澱を緩衝液 A ( 14 OmM Na C I, 5m KC 1, 5 mMグルコース， l OmM hepe s, pH=7.4) に浮遊させ、密度勾配遠心分離用液（フイコール液）に重層、 450G、 40分間室温で遠心し、単核球分画と顆粒球分画とを分離した。顆粒球分画を緩衝液 B

( 1 4 OmM NaC】， 5mM KC 1, 1 mM C a C 1₂ , 1 mM Mg C 1₂ , 5 mMグルコース， 1 OmM hepe s, p H = 7.4 ) で 1回洗浄後、各種蛋白分解酵素阻害薬（50 zM pheny l -me t hy 1 -su 1 f o ny l - f l uor i de, 5 /M pep s t a t i n A, 40 uM 1 e υ p e p t i n, 20 M a p r o t i n i n, 2 mM b e n z am i d i n e) を含む緩衝液 C ( 2 OmM B i s— Tr i s, 5mM ジチォエリスリトール， 2mM EGTA, 50mM酢酸ナトリウム， pH = 6.5) に懸濁後、ポリトロン及び超音波破砕機で細胞を破壊し、超遠心（4 °C， 1 00, 000 G, 60分間）することにより可溶性分画を得た。

2) 緩衝液 Cで平衡化された 1.6 X 10 cm Qセファロ一スカラムに、得られた可溶性分画を充塡した。次いで該カラムを緩衝液 C 300 mlで洗浄し、未結合蛋白を除去した。 0.05〜1.25M酢酸ナトリゥムの線形勾配液を含有する緩衝液 C 200 mlを用いてホスホジエステラーゼを溶離し、 5.0m 1分画 40本を回収した。各分画を c AMP及び c GMP代謝ホスホジエステラーゼ活性について検査した。各分画中 cGMPではなく c AMPの代謝活性を有し、かつ、 1 0 Mロリプラム（r o l i pr am : IV型ホスホジエステラーゼ選択的阻害剤）により代謝活性を消失した分画を集め、 IV型ホスホジエステラーゼ阻害活性を検查するための貯蔵溶液として使用した。

3)試験化合物は所望の濃度を 4 OmM トリスー HC 1 (ρΗ8·0) 、 5mM MgC 12 , 4mM 2—メルカプトエタノール、 0.3 Μシ αスタミド（c i 10 s t am i d e ； II型ホスホジエステラーゼ選択的阻害薬）、 1 M c AMP, 1 0 nM ³H— c AMP及び IV型ホスホジエステラーゼ貯蔵溶液の含有している反応混合物中で 30 °C 1 0分間反応させた。反応液を 90 °C 1分間ボイルした後、氷冷し、さらに 1ユニットの 5' —ヌクレオチダーゼを加え 30°C 1 0分間反応させ、メタノール lm 1を加え反応を停止させた。反応液は Dowe X 1 X 8 カラムを通し未分解物を吸着させた後、放射活性を測定した。

4) I C ₅。は IV型ホスホジエステラーゼの代謝活性を 50%阻害する試験化合物濃度として、各化合物について算出した。

実験結果：本発明化合物の IV型 PDEに対する阻害活性測定の結果を、米国特許に具体的に開示された化合物ある t、は別途合成した類似の比較化合物の結果と共に、表 1及び表 2に示す。表 1

W型 PDE阻害活性 IV型 PDE阻害活性化合物化合物

I C₅₀ (nM) I C so (nM) 実施例 1 9 8.08 実施例 36 0.93 実施例 22 7.80 実施例 37 4.75 実施例 33 6.1 9 実施例 4 0 5.79 実施例 34 1.47 実施例 4 1 0.85

表 2

比較化合物 1 : 4— (2—クロ口フエニル）一 1—ェチルピリド [2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン

mp. 1 34 - 1 35 °C (Ac OE t -h e xa n e) 比較化合物 2 ：前記米国特許実施例 5 f の化合物

比較化合物 3 ： 4 - (4一クロ口フエニル） ― 1一ェチルピリド [2, 3-d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

mp. 22 1 - 222 °C (Ac OE t -h e xa n e) 比較化合物 4 ：前記米国特許実施例 5 eの化合物

比較化合物 5 : 4— (3， 4ージク ααフエニル）一 1—ェチルピリド [2, 3

一 d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

mp. 236 - 239 °C (A c OE t - i P r₂ 0)

比較化合物 6 ： 4— ( 3—クロ口フエニル）一 1一イソプロピルピリド [ 2 , 3

一 d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン

mp. 1 69— 1 7 ド C (Ac〇E t— i P r₂ 0)

比較化合物 7 ： 4― (3—クロ口フエニル）一 1一ェチルピリド [2, 3-d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン

mp. 1 54 - 1 56 °C (AcOE t -h e xa n e) 比較化合物 8 ： 4— （3—メチルフエニル）一 1一ェチルピリド [2, 3-d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

mp. 1 48- 1 4 9 °C (Ac OE t -h exa n e) 上記の実験結果から明らかのように、本発明化合物は顕著な W型 P D Eに対する阻害活性を有する。

特に、 4一置換フヱニル— 1一置換ピリド [2, 3-d] ピリミジン一 2 (1 H) 一オンのタイプの化合物において、該 4位のフエニル基の置換基がオルト位あるいはパラ位に有する化合物は W型 PDE阻害活性は極めて低い。パラ位とメ夕位にジ置換した化合物も同様である。これに対し、メタ位のみに置換基を有する化合物（比較化合物）は、オルト、パラあるいはジ置換体よりも 1オーダー活性が上昇している。更に、 4位フヱニル基のメタ位に置換基を有し、かつ 7位に低級アルキル基をも導入した本発明化合物は、そのメタ位のみに置換基を有する比較化合物よりも、 IV型 P D E阻害活性が顕著に優れている。

従って、 4一置換フヱニルー 1一置換ピリド [2, 3-d] ピリミジン一 2 (

1 H) —オンのタイプの化合物の IV型 PDE阻害活性においては、その 4位フエニル基のメタ位のみに置換基を有し、かつその 7位に低級アルキル系の置換基を有する本発明化合物、特に上記表 2中の化合物、 [本発明化合物（H) に包含される] は、米国特許に具体的に記載された化合物の潜在効果を比較してみても、顕著に優れていると認められる。

(2) 各種ホスホジエステラーゼアイツザィムに対する阻害活性測定法

[A] 本発明化合物の W型ホスホジエステラーゼに対する選択性を評価するために、以下の方法により I型、 II型、 II型及び V型ホスホジエステラーゼを精製した。

1 ) 各種ホスホジエステラーゼ（ I, H, ΠΙ型）アイツザィムを含有する溶液は、以下の通りラット心筋細胞より精製した。ウィスターラットをエーテル麻酔下に開胸し ι 臓を摘出した。へパリン（ 1 u n i t/m 1 ) を含む生理食塩水を還流し血液を除いた後、はさみで細かく粉砕した。これを各種蛋白質分解酵素阻害剤

(50 M ph e ny l— me t hy l— s u l f o n y 1 - f 1 υ o r i d e, 5 fiM p e p s t a t i n A, 40 M 1 e υ p e p t i n, 20 M a p r o t i n i n, 2 mM b en z am i d i n e) を含む緩衝液 A

(2 OmM B i s—Tr i s, 5m ジチォエリスリトール， 2mM EG TA, 5 OmM 酢酸ナトリウム， pH= 6.5) に懸濁後、ボリトロン及び超音波破砕機により細胞を破壊し、超遠心（4 °C, 1 00， 000 G, 60分間）することにより可溶性分画を得た。

2) 得られた可溶性分画から、各種ホスホジエステラーゼアイソザィムを含有する溶液を、以下のとおり調整した。緩衝液 Aで平衡化された 1.6 X 10.0 cm

Qセファロ一スカラムに、得られた可溶性分画を充塡した。次いで該カラムを緩衝液 A 300 m lで洗浄し、未結合蛋白を除去した。 0.05〜1.25 M酢酸ナトリウムの線形濃度勾配液を含有する緩衝液 A 200m lを用いてホスホジエステラーゼを溶離し、種々の濃度の酢酸ナトリゥムを含有する 5. Om 1分画を約 40 本回収した。各分画を c AMP及び c GMP代謝ホスホジエステラーゼ活性について検査した。各分画中 c AMPのみに対し代謝活性を有し、かつ、 0. Ι χζΜシロスタミド（c i l o s t am i d e : DI型ホスホジエステラーゼ選択的阻害剤）により代謝活性を消失した分画を Π型ホスホジエステラーゼとした。また、 2 M cGMPの添加により c AMP代謝活性が増強する分画を II型ホスホジエステラーゼとした。更に、 c GMPの添加により c AMP代謝活性が変化せず、力、つ、 2mM C a C 1₂ の添加により c AMP代謝活性が増強する分画を I型ホスホジエステラーゼとした。これらを別個に回収し、選択性を検査するための各種ホスホジエステラーゼ（ I型、 I型、 m型）貯蔵溶液として使用した。

3) V型ホスホジエステラーゼを含有する溶液は以下のように健常人の末梢血より調整した。へパリン処理済末梢血 500 m 1にデキストラン（3%) 生理食塩水 200 m 1を添加して、次いで 37°C4 0分間ィンキュベートして赤血球を沈澱させた。赤血球沈澱後の上清を回収し、 1回遠心後、沈澱を緩衝液 B ( 1 0 mM NaC l , 5mM KC 1 , 5 mMグルコース， l OmM h e p e s, P H = 7.4 ) に浮遊させ、密度勾配遠心分離用液（フイコール液）に重層、 45 0 G、 40分間室温で遠心し、単核球分画と顆粒球分画とを分離した。顆拉球分画を緩衝液 C ( 1 40mM Na C 1 , 5 mM KC 1 , 1 mM C a C 1₂ ,

1 mM MgC 12 . 5mM グルコース， l OmM h e p e s, p H = 7.4 ) で一回洗浄後、各種蛋白質分解酵素阻害剤（40 M l e up e p t i n, 5 M p e p s t a t i n A, 20 zM a p r o t i n i n, 50 / p h e ny l -me t hy l - s u l f ony l— f 1 υ o r i d e， 2mM b e n z am i d i n e) を含む緩衝液 D (2 OmM B i s— Tr i s, 5mM ジチォエリスリトール， 2mM EGTA, 5 OmM 酢酸ナトリウム， pH = 6.5) に懸濁後、ポリトロン及び超音波破砕機により細胞を破壊し、超遠心 (4°C, 1 00, 000 G, 60分間）することにより可溶性分画を得た。

4) 緩衝液 Dで平衡化された 1.6 X 1 0 cm Qセファロースカラムに得られた可溶性分画を充塡した。次いで該カラムを緩衝液 D 1 20m lで洗浄し、未結合蛋白を除去した。 0.05〜1.25 M酢酸ナトリウムの線形勾配液を含有する緩衝液 D 300 m 1を用いてホスホジエステラーゼを溶離し、 5. Om 1分画を回収した。各分画を c AMP及び c GMPに対する代謝ホスホジエステラーゼ活性について検査した。各分画中 c GMPに対してのみ代謝活性を有する分画を集め、 V 型ホスホジエステラーゼ貯蔵溶液として使用した。

[B] 以上のように得られた各種ホスホジエステラーゼアイソザィ厶の貯蔵溶液を用レ、て阻害活性を測定した。

1 ) 試験化合物は所望の濃度を 4 OmM トリス— HC 1 (ρΗ8·0) 、 5mM Mg C 12 , 4 mM 2—メルカプトエタノール、 1 0 Mロリプラム（ r o

1 i p r am： W型ホスホジエステラーゼ選択的阻害薬）、 1 M c AMP, 1 0 nM ³H- c AMP (V型ホスホジエステラーゼの場合は、 1 M c AM P， 1 0 nM ³H - c AMPをそれぞれ 1 /M c GMP. 1 00 nM ³H- c GMPに置き換える。）及び各種アイソザィム貯蔵溶液の含有している反応混合液中で 30°C 1 0分間反応させた。反応液、混合液を 90°Cで 1分間ボイルした後、氷冷し、更に 1ユニットの 5 ' —ヌクレオチダ一ゼを加えて 30°C 1 0分間反応させ、メタノール 1 m 1を加え反応を停止させた。反応液は D owe X 1 X 8 カラムを通し、未代謝 c AMP又は cGMPを吸着させた後、溶出液の放射活性を液体シンチレーシヨンカウンタを用いて測定した。

2) I C_s。は各種アイソザィ厶のそれぞれの代謝活性を 50%阻害する試験化合物濃度として各化合物について算出し、阻害活性（ I C₅。）の選択性を評価した。実験結果：上記測定法の結果、本発明化合物の多くは他の P D Eに対しての 1 型 PDEの選択的阻害活性に優れていることが確認された。例えば実施例 1， 3, 4， 1 9及び 34の化合物は IV型 PDEに対する阻害活性の他の PDEに対しての選択性が 1 000倍以上良いことが確認された。

( 3 ) 抗原誘発気道内炎症細胞浸潤抑制作用

1 ) 卵白アルブミン（5〃g) および水酸化アルミニウムゲル（ 1 0 Omg) の腹腔内処置（1週間隔で 3回）により能動感作したハートレ一系雄性モルモットを用いた。気道炎症は H, —ヒスタミン拮抗薬、ピリラミン（2mgZkg) 静脈内処置下に 0.5 %卵白アルブミンを 30分間吸入暴露することにより惹起した。

2) 試験化合物は 0· 5%メチルセルロース精製水に懸濁して卵白アルブミン暴露の 30分前あるいは 3時間後に経口投与した。また、対照群においては溶媒

(0.5 %メチルセル π—ス精製水、 3m l Zkg) を同様に投与した。卵白アルブミン暴露から 24時間後、ウレタン（2 g/kg、静脈内投与）麻酔下に腹部大動脈より放血致死させ、生理食塩水（ 1 0m l X 3回）により肺胞洗浄を実施した。

3) 肺胞洗浄液中の総白血球数は血球計算装置（C e 1 1 t a c—ひ、日本光電）を用いて計数した。また、各白血球細胞比（好酸球、単球、リンパ球および好中球）はスライドガラスに塗沫した肺胞洗浄液中白血球をディフクイック（ミドリ十字）で染色し検鏡により求め、下記の式より各白血球細胞の気道内浸潤数を算出した。

[各白血球細胞数（好酸球、単球、リンパ球および好中球） ]

二 [総白血球数] X [各白血球細咆比（好酸球、単球、リンパ球および好中球）]

4 ) 試験化合物の各用量の対照群に対する総浸潤白血球数抑制率より ED₅₀値を算出した。また、各白血球細胞数（好酸球、単球、リンパ球および好中球）に対する抑制作用はダネット検定による有意差（ρ <0· 05) で判断した。

実験結果：上記測定法の結果、本発明化合物は気道内炎症細胞抑制作用に優れていることが確認され、優れた気管支喘息剤となりうるものと期待される。

本発明化合物又はその塩の一種又は二種以上を有効成分として含有する製剤は、通常の製剤化に用いられる担体ゃ陚形剤、その他添加剤を用いて調製される。

投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、吸入剤あるいは膀胱内注入等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人 1日当たり 0.00 111 8 ^/1^ 8乃至1 00 m gZk g程度であり、これを一回で、あるいは 2〜4回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常成人 1回当たり、 0. 0 0 l m g/k g乃至 1 O m gZk gの範囲で 1 日に 1 回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は通常成人 1回当たり、 0. 0 0 0 1 m gZk g乃至 l m gZk gの範囲で 1 日 1回乃至複数回投与され、塗布の場合は 0. 0 0 0 1 111 /1^ 8乃至1 111 8/1^ 2の範囲で1 日 1回乃至複数回投与される。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固定組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質力、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従つて、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクト一スのような安定化剤、グル夕ミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよレ、。錠剤または丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキンプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レートなどの糖衣、又は胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ボリエチレングリコール、ォリーブ油のような植物油、ェ夕ノ

—ルのようなアルコール類、ポリソルベート 8 0等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。発明を実施するための最良の形態

以下、実施例に基づき、本発明をさらに詳細に説明する。本発明は実施例の記載のみに限定されるべきでないことは勿論である。

本発明原料化合物には新規な化合物も含まれている。原料化合物の製法については参考例に示す。

参考例 1

3—シァノー 6—ェチルー 2 ( 1 H) —ピリドン（ 3 6. 2 g， 0. 2 4 m o 1 ) 及びォキシ塩化リン（2 5 0 m 1 ) の混合物を 2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエンを加え減圧濃縮した。残渣をクロ口ホルムで希釈し、

1 N—水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）で精製し 2—ク α口一 3—シァノー 6—ェチルピリジン（ 1 9. 6 g , 4

9 %) を油状物として得た。

参考例 2

3—ブロモクロロベンゼン（ 2 2. 1 g , 1 1 5 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン（ 2 0 0 m l ) 溶液にマグネシウム（2. 7 2 g， 1 1 2 mm o 1 ) を加え、室温下撹拌した。自然に発熱したので、発熱がおさまるまで撹拌した。反応液を一 2 0 °Cまで冷却し、 2—クロ口一 3—シァノー 6—ェチルピリジン（9. 3 3 g , 5 6 mm o 1 ) を加え、室温下 1 6時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え室温下 3 0分撹拌した後、 1 N -塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）で精製し、 2—クロ口一 3— ( 3—クロ口べンゾィル）一 6—ェチルピリジン（3. 4 8 g , 2 2 %) を淡黄色油状物として得た。参考例 3

参考例 2と同様にして以下の化合物を得た。

3— （ 3—ブロモベンゾィル）一 2—クロロー 6—ェチルピリジン

参考例 4

3ーブロモクロロベンゼン（38 g， 20 Ommo 1 ) のテトラヒドフラン ( 4 00 m l ) 溶液にマグネシウム（4.8 g, 20 Ommo 1 ) を加え室温下撹拌した。自然に発熱したので発熱がおさまるまで撹拌した。反応液を— 4 0°Cに冷却し、 2—クロロー 6—メチルニコチン酸（9.2 g， 5 3mmo l ) を加え室温下一夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製し、 2—クロ口一 3— （3—クロ口べンゾィル）一 6—メチルピリジン（6. 25 g, 44%) を、油伏物として得た。

参考例 5

参考例 4と同様にして以下の化合物を得た。

3— ( 3—ブロモベンゾィル）一 2—クロ口一 6—メチルピリジン

参考例 6

2—クロ口一 3— （3—クロ口べンゾィル）一 6—ェチルピリジン（3.4 g, 1 2 mm 0 1 ) 及び 70 %ェチルァミン水溶液（ 1 5m l ) の混合物を封管中 1 0 0 にて 4時間撹拌した。室温まで冷却した後、分液ロートに移した。 I N— 塩酸を加えて酸性にし、激しく振とうした後、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル）で精製し、 3— （3—クロ口べンゾィル）一 6—ェチル一 2—ェチルァミノピリジン（2.6 g, 7 6%) を黄色油状物として得た。

参考例 6と同様にして以下の参考例 7 - 9の化合物を得た。

参考例 7 3— （3—ブロモベンゾィル）一 6—ェチルー 2—ェチルアミノビリジン参考例 8

3 - (3—クロ口べンゾィル）一 2—ェチルアミノー 6—メチルピリジン参考例 9

3— （3—ブロモベンゾィル）一 2—ェチルアミノー 6—メチルピリジン参考例 1 0

3一ブロモトルエン（35.1 g, 2 0 Ommo 1 ) のテトラヒドロフラン（3 0 0m l ) 溶液にマグネシウム（4.8 2 g, 20 Ommo 1 ) を加え、室温下撹拌した。自然に発熱したので発熱がおさまるまで撹拌した。反応液を— 4 0°Cに冷却し、 2—クロ口— 6—メチルニコチン酸（ 1 1.6 g, 6 8mmo l ) を加え、室温 1 6時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン— 酢酸ェチル）で精製し、 2—クロロー 6—メチルー 3— （3—メチルベンブイル）ピリジン（8.7 0 g, 5 2%) を淡黄色油状物として得た。

参考例 1 1

マグネシウム（1.70 g, 70. Ommo 1 ) のテトラヒドロフラン（ 200 m 1 ) 懸濁液に、 3—ブロモトルエン（ 1 2.5 g, 73.1 mmo 1 ) を加え、マグネシゥム片が消失するまで撹拌した。反応液を一 2 0°Cまで冷却し、 2—クロ口一 3—シァノー 6—ェチルピリジン（ 1 0· 6 g, 63.6 mm o 1 ) を加え、室温下、 1 7時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液と 1 N—塩酸を加え室温下 2時間撹拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ厶で乾燥後、硫酸マグネシウムを濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（へキサン一酌酸ェチル）で精製し、 2—クロ口— 6—ェチル— 3 - (3—メチルベンゾィル）ピリジン（9.1 9 g, 5 6 %) を黄色油状物として得た。

参考例 1 2

2—クロロー 6—メチル一 3— （3—メチルベンゾィル）ピリジン（2.4 5 g, 1 Ommo 1 ) 及び 70%ェチルァミン水溶液（ 1 0m l ) の混合物を封管中 1 00°Cにて 4時間撹拌した。室温まで冷却した後、分液ロートに移した。 I N— 塩酸を加えて pH lにし、激しく振とうした後、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液を加えて pH l 0にし、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥後、硫酸マグネシウムを濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）で精製し、 2—ェチルァミノ— 6—メチルー 3 - (3—メチルベンゾィル）ピリジン（2.1 0 g, 83 %) を黄色油状物として得た。

参考例 1 3

参考例 1 2と同様にして以下の化合物を得た。

2—ェチルアミノー 6—ェチルー 3— （3—メチルベンゾィル）ピリジン参考例 1 4

n—ブチルリチウムの 1.6 Mへキサン溶液（ 1 00m l， 1 60 mm o l ) のテトラヒドロフラン（ 500 m l ) 溶液に一 65で以下でジイソプロピルァミン

(23m l, 1 75mmo 1 ) を加え、 ― 40°Cまで加温した。反応液に一 70 。C以下で 2—クロ口ピリジン（ 1 7 g, 1 5 Ommo 1 ) を加え、 — 70 °C以下で 1.5時間撹拌した。反応液に— 70°C以下でシクロへキサンカルバルデヒド

( 1 7 g, 1 5 l mmo 1 ) を加え、一 70 °C以下で 2時間撹拌した。反応液に水を加え室温まで加温し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製し、 2—クロローひーシクロへキシル一 3—ピリジンメタノ一ル（ 1 7 g, 50%) を得た。

参考例 1 5

アルゴン雰囲気下、一 Ί 8 °Cに冷却したジィソプロピルァミン（5.52 g, 5 4.7mmo 1 ) のテトラヒドロフラン（ 200 m l ) 溶液に、 n—ブチルリチウムの 1.6 Mへキサン溶液（30m l ) を滴下し、 30分撹拌した。反応溶液に 2 —クロ口ピリジン（5.7 1 g, 50.3 mm 01 ) を滴下し 90分撹拌した。反応溶液に 2—チォフェンカルバルデヒド（6.0 1 g, 53.7mmo 1) を滴下し 3 0分撹拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ厶で乾燥した。硫酸ナトリゥムを濾去後溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ

— (クロ口ホルム）で精製し、ひ— （2—クロ口ピリジン— 3—ィル）一 2—チォフェンメタノール（6.6 6 g, 27.5 mm 0 1 , 5 9 %) を得た。

参考例 1 5と同様にして以下の参考例 1 6 - 20の化合物を得た。

参考例 1 6

a- (2—クロ口ピリジン一 3—ィル）一 3—チォフェンメタノール参考例 1 7

a - (2—クロ口ピリジン一 3—ィル）一 2—チアゾールメタノール参考例 1 8

a- (2—クロ口ピリジン一 3—ィル）一 2—ピリジンメタノール

参考例 1 9

ひ一（ 2—クロ口ピリジン一 3—ィル）一 3—ピリジンメタノール

参考例 20

ひ一（ 2—クロ口ピリジン一 3—ィル）一 4—ピリジンメタノール

参考例 2 1

2—クロ口一 6—メチルニコチン酸（3.4 3 g， 2 Ommo 1 ) のテトラヒド口フラン（30m l ) 溶液を— 4 0°Cに冷却し、 2.0Mシクロへキシルマグネシゥ厶クロリドエーテル溶液（3 Om l ) を加え、室温で一夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、減圧濃縮し、残潦をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル ) で精製し、 2—クロロー 3—シクロへキシルカルボ二ルー 6—メチルピリジン (6 5 Omg, 1 4%) を褐色油状物として得た。

参考例 22

2一クロ口一ひーシクロへキシルー 3—ピリジンメタノール（ 1 7.0 g, 75 mmo 1 ) のジクロロメタン（ 20 0 m l ) 溶液に、クロ口クロム酸ピリジニゥ厶（ 20.0 g, 9 3mmo 1 ) を加え、室温下 4時間撹拌した。クロ口クロム酸ピリジニゥム（ 1 0.0 g， 4 6mmo 1 ) を加え、室温下 2時間撹拌後、反応液にエーテルを加え不溶物を濾去した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン一クロ口ホルム）で精製し、 2—クロロー 3 —シクロへキシルカルボ二ルビリジン（ 14.9 g, 8 8%) を油状物として得た。参考例 23

a- (2—クロ口ピリジン一 3—ィル）一 2—チォフェンメタノール（6.1 4 g, 27.2mmo 1 ) のトルエン（ 1 0 0m 1 ) 溶液に 8 5 %二酸化マンガン (2 5 g, 24 5 mmo 1 ) を加え、 2時間加熱還流した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン—クロ口ホルム）で精製し、 2—クロロー 3— （2—チオフェンカルボニル）ピリジン（5.32 g， 23.8 mm 0 1 , 8 7 %) を得た。

参考例 23と同様にして以下の参考例 24— 28の化合物を得た。

参考例 24

2—クロ口一 3— (3—チォフェンカルボニル）ピリジン

参考例 25

2—クロ口一 3— (2—チアゾールカルボニル）ピリジン

参考例 26

2—クロロー 3— （2—ピリジン力ルポニル）ピリジン

参考例 2 7

2—クロロー 3— （3—ピリジン力ルポニル）ピリジン

参考例 28

2—ク πι口一 3— （4一ピリジンカルボニル）ピリジン

参考例 6と同様にして以下の参考例 2 9 - 36の化合物を得た。

参考例 29

3ーシクロへキシルカルボ二ルー 2—ェチルァミノー 6—メチルピリジン参考例 30

3ーシクロへキシルカルボ二ルー 2—ェチルァミノピリジン参考例 3 1

2 —ェチルアミノー 3— （2 —チォフェンカルボニル）ピリジン

参考例 3 2

2 —ェチルアミノー 3— （ 3—チォフェンカルボニル）ピリジン

参考例 3 3

2—ェチルァミノ一 3— ( 2 —チアゾールカルボニル）ピリジン

参考例 3 4

2—ェチルアミノー 3— （ 2 —ピリジンカルボニル）ピリジン

参考例 3 5

2—ェチルアミノー 3— （ 3 —ピリジンカルボニル）ピリジン

参考例 3 6

2—ェチルアミノー 3— （4 一ピリジンカルボニル）ピリジン

参考例 3 5と同様にして以下の参考例 3 7 - 3 8の化合物を得た。

参考例 3 7

2 —クロ口一ひ一（ 3 —クロ口フエニル）一 6 — トリフルォロメチル一 3 —ピリジンメタノール

参考例 3 8

ひ一（ 3 —ブロモフエニル）一 2 —クロロー 6 — トリフルォロメチルー 3 —ピリジンメタノール

参考例 2 3と同様にして以下の参考例 3 9— 4 0の化合物を得た。

参考例 3 9

2 —クロ口一 3— （3 —クロ口べンゾィル）一 6 — トリフルォロメチルピリジン

参考例 4 0

3— （ 3 —ブロモベンゾィル）一 2 —クロロー 6 — トリフルォロメチルピリジン

参考例 6と同様にして以下の参考例 4 1 - 4 2の化合物を得た。

参考例 4 1 3 - (3—クロ σベンゾィル）一 2—ェチルァミノ一 6— トリフルォ αメチルピリジン

参考例 42

3— (3—ブロモベンゾィル）一 2—ェチルァミノ一 6— トリフルォロメチルピリジン

参考例 43

2—アミノー 3—シァノー 6—ジメトキシメチルビリジン 39· 6 g (0.2mo 1 ) 及びァセトアルデヒド 1 2m l (0.2mo l ) を 400m lの酢酸に溶解した溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 45.5 g ( 0.2 m 01 ) を加え、室温下 2.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロ口ホルムで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシゥ厶を濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(へキサン—酢酸ェチル）で精製し、 3—シァノー 2—ェチルァミノ— 6—ジメトキシメチルピリジン 33.9 gを油状物として得た。収率は 77%であった。

参考例 44

3—プロモクロロベンゼン 1 46.7 g ( 0.77 m 01 ) をテトラヒドロフラン 500 m lに溶解した溶液に、マグネシウム 18.6 g ( 0.76 m o 1 ) を加え室温下撹拌した。自然に発熱したので発熱がおさまるまで撹拌した。反応液を一 2 0°Cに冷却し、 3—シァノ一 2—ェチルァミノ一 6—ジメ卜キシメチルピリジン 33.9 g (0.1 5mo I ) を加え一夜加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加え齚酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、溶媒を減圧下に留去し粗製の 3—

( 3一クロ αベンゾィル）一 2—ェチルァミノー 6—ジメトキシメチルピリジンを得た。粗製の 3— （3—クロ口べンゾィル）一 2—ェチルァミノ一 6—ジメトキシメチルピリジンをテトラヒドロフラン 500 m lで希釈し、 6N塩酸を加え室温下 6時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で p H I 0とし酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾去し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）で精製し、 3— ( 3 —クロ口ベンブイル） — 2—ェチルアミノビリジン— 6—カルバルデヒドを得た。

参考例 4 5

ひ一（ 3 —クロ口べンゾィル）ァセトアミド 1 9. 7 6 g ( 0. 1 m 0 1 ) をエタノール 2 5 0 m 1に溶解した溶液に、 1 , 1ージエトキン一 3 —ペン夕ノン 1 9. 1 5 g ( 0. 1 l m o 1 ) を加え 4 0時間加熱還流した。室温に冷却後反応液を氷水に注ぎクロ口ホルムで抽出した。有機層を 1 N塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾去し減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、結晶を濾取しエーテルで洗浄して 3— （3—クロ口べンゾィル）一 6 —ェチル— 2 —ピリドン 1 8. 5 0 gを結晶として得た。収率は Ί 1 %であつた。

参考例 4 5と同様にして以下の参考例 4 6— 4 7の化合物を得た。

参考例 4 6

3— ( 3 —クロ口ベンブイル）一 6—フエ二ルー 2—ピリドン

参考例 4 7

3— ( 3 —クロ口べンゾィル）一 6—シクロプロピル一 2 —ピリドン参考例 4 8

3 - ( 3 一クロ口ベンブイル）一 6—ェチルー 2—ピリドン 9 5. 8 g ( 3 6 6 mm o 1 ) をジクロ口ェ夕ン 1 0 0 0 m lに溶解した溶液に、トリエチルァミン 5 6. 4 m 1 ( 4 0 3 mm 0 1 ) 、ジメチルァミノピリジン 4. 5 2 g ( 3 6 6 mm o 1 ) 及び p—トルエンスルホニルクロリド 7 6. 7 g ( 4 0 3 mm o 1 ) を加え室温下 1時間撹拌した。反応液を水、 1 N塩酸飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥後、硫酸マグネシウムを據去し減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 3— ( 3 —クロ口べンゾィル）一 6 —ェチル— 2— ピリジル p—トルエンスルホナ一ト 1 3 9. 9 0 gを結晶として得た。収率は 9 1. 9 %であった。

参考例 4 8と同様にして以下の参考例 4 9 一 5 0の化合物を得た。

参考例 4 9 3— (3—クロ口べンゾィル）一 6—フエ二ルー 2—ピリジル p—トルエンスルホナート

参考例 50

3— (3—クロ口ベンブイル）一 6—シクロプロピル一 2—ピリジル p— トルエンスルホナ一卜

参考例 5 1

3 - (3—クロ口べンゾィル）一 6—ェチルー 2—ピリジル p—トルエンスルホナ一ト 26.20 g ( 6 3mmo 1 ) をトルエン 4 0 0m lに溶解した溶液に 70 %ェチルアミン水溶液 5 0m lを加え、 4時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧濃縮し、エーテルで希釈後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾去し、溶媒を減圧留去して 3— (3—クロ□ベンゾィル） — 6—ェチルー 2—ェチルァミノピリジン 1 9.50 gを油状物として得た。収率は 1 0 0%であった。

参考例 5 1 と同様にして以下の参考例 5 2 - 5 3の化合物を得た。

参考例 5 2

3— （3—クロ口べンゾィル）一 2—ェチルアミノー 6—フエ二ルビリジン参考例 5 3

3 - (3—クロ口べンゾィル）一 6—シクロプロピル一 2—ェチルアミノビリ参考例 4 5と同様にして以下の参考例 54 - 5 5の化合物を得た。

参考例 54

6—ェチル— 3— [ (3—メチルシクロへキシル）カルボニル] — 2—ピリドン

参考例 5 5

6—メチル _ 3— [ ( 3—メチルシクロへキシル）カルボニル] 一 2—ピリドン

参考例 5 6

6ーェチルー 3— [ (3—メチルシクロへキシル）カルボニル] 一 2—ピリドン 4.1 6 g ( 1 7.9mmo 1 ) を 1 , 2—ジクロ口エタン 1 0 0m lに溶解した溶液に、トリェチルァミン 6. Om 1 (4 3mmo 1 ) . 4—ジメチルァミノピリジン 6 0 0mg ( 4 9 2mmo 1 ) 及び塩化 p—トルエンスルホニル 6.0 0 g (31.6mmo 1 ) を加え、油温 70°Cで 2時間、加熱撹拌した。室温まで冷却した後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を、 1 N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾去し減圧濃縮することにより、 6—ェチル— 3— [ (3—メチルシクロへキシル）カルボニル] — 2—ピリジル p—トルエンスルホナ一卜の粗精製物 7.8 0 gを得た。この粗精製物をトルエン 1 0 Om 1に溶解した溶液に 70%ェチルァミン水溶液 2 Om 1を加え 8時間加熱還流した。さらに 70 %ェチルァミン水溶液 2 Om lを加え、一晩、加熱還流した。室温まで冷却した後 1 N塩酸を加え p Hを 1 として 1 5分間撹拌した。 1 N水酸化ナトリゥ厶水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを據去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラ厶クロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン）で精製し、 6—ェチルー 2—ェチルアミノー 3— [ ( 3—メチルシクロへキシル）カルボニル] ピリジン 2.60 gを得た。収率は 5 6%であった。

参考例 5 7

参考例 5 6と同様にして以下の化合物を得た。

6—メチルー 2—ェチルァミノ一 3— [ ( 3—メチルシクロへキシル）カルボニル] ピリジン

参考例 4と同様にして以下の参考例 58一 5 9の化合物を得た。

参考例 5 8

2—クロロー 3— （3—クロ口べンゾィル）一 6—メチルピリジン

参考例 5 9

2—クロロー 6—メチルー 3— (3—メチルベンゾィル）ピリジン

参考例 6と同様にして以下の参考例 6 0 - 6 3の化合物を得た。

参考例 6 0 3— （ 3 —クロ口べンゾィル）一 6 —メチルー 2 — （プ πピルァミノ）ピリジン

参考例 6 1

3— （3 —ク o口ベンブイル）一 2 — （シクロプロピルメチルァミノ）ー 6— メチルピリジン

参考例 6 2

6 —メチルー 2 — （プロピルァミノ）一 3— ( 3 —メチルベンゾィル）ピリジン

参考例 6 3

2 — （シクロプロピルメチルァミノ）一 6—メチル一 3— （3 —メチルベンゾィル）ピリジン

参考例 6 4

参考例 4と同様にして以下の化合物を得た。

3 —ベンゾィルー 2 —クロ口一 6 —メチルピリジン

参考例 6 5

3 —ベンゾィルー 2 —クロ口一 6 —メチルピリジン 3. 0 0 g ( 1 2. 9 mm o 1 ) の濃硫酸溶液 4 0 m 1を 5 °C以下に冷却し、発煙硝酸 1. 0 m 1をゆっくり滴下した後、 3 0分撹拌した。反応溶液を氷水に加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルで再結晶し、 2 —クロロー 6— メチル— 3— ( 3—二トロべンゾィル）ピリジン 1. 8 1 g ( 5 1 %) を得た。参考例 6 6

参考例 6と同様にして以下の化合物を得た。

2 —ェチルアミノー 6 —メチルー 3— （3—二トロべンゾィル）ピリジン参考例 6 7

参考例 4 5と同様にして以下の化合物を得た。

6ーメチル一 3— （ 1 —ナフチルカルボニル）一 2 —ピリドン参考例 6 8

参考例 4 8と同様にして以下の化合物を得た。

6—メチルー 3— ( 1 —ナフチルカルボニル）一 2—ピリジル p—トルエンスルホナー卜

参考例 6 9

参考例 5 1 と同様にして以下の化合物を得た。

2—ェチルアミノー 6—メチルー 3— （ 1一ナフチルカルボニル）ピリジン実施例 1

3— （3—クロ口べンゾィル）一 6—ェチルー 2—ェチルアミノビリジン（2· 6 g, 9mmo 1 ) のテトラヒドロフラン（5 Om 1 ) 溶液に氷冷下ク παスルホニルイソシアナート（0.8m l, 9mmo 1 ) を加え、氷冷下 1時間撹拌した。反応液に水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温下 3 0分撹拌した。 1 N—水酸化ナトリウム水溶液を加えて pH 1 0とし、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾去し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）で精製し、 4一（3—クロ口フエニル）一 1， 7—ジェチルピリド [2, 3 - d] ピリミジン— 2 ( 1 H) 一オン（1.7 g， 6 0%) を結晶として得た。

実施例 1 と同様にして以下の実施例 2 - 8の化合物を得た。

実施例 2

4一（ 3—ブロモフエニル）一 1 , 7—ジェチルピリド [2， 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

実施例 3

4 - ( 3一クロ口フエニル）一 1ーェチルー 7—メチルピリド [2, 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

実施例 4

4 - ( 3一ブロモフエニル）一 1ーェチルー 7—メチルピリド [2, 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

実施例 5 1ーェチルー 7—メチル一 4一（3—メチルフエニル）ピリド [2, 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

実施例 6

1 , 7—ジェチル一 4— (3—メチルフエニル）ピリド [2, 3— d〕ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン

実施例 Ί

4一シクロへキシルー 1ーェチル一 7—メチルピリド [ 2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン

実施例 8

4—シクロへキシル一 1—ェチルピリド [2, 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン

実施例 9

2—ェチルアミノー 3— (2—チォフェンカルボニル）ピリジン（1.0 1 g， 4.3 5mmo 1 ) のテトラヒドロフラン（5 Om 1 ) 溶液に、氷冷下クロロスルホニルイソシアナ一ト（0.5m 1， 5.6mmo l ) を加え、 30分撹拌した。反応溶液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。硫酸ナトリゥムを濾去後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク σ口ホルム一酢酸ェチル）で精製し、さらに酢酸ェチルより再結晶して、 1—ェチルー 4一（2—チェニル）ピリド [2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン（6 1 3mg, 2.3 8mm o 1 , 55%) を得た。

実施例 9と同様にして実施例 1 0 - 1 6の化合物を得た。

実施例 1 0

1ーェチル一 4一（ 3—チェニル）ピリド [2， 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン

実施例 1 1

1一ェチル一 4一（2—チアゾリル）ピリド [2, 3-d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン 97 実施例 1 2

1ーェチルー 4一（ 2—ピリジル）ピリド [ 2， 3-d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

実施例 1 3

1 —ェチルー 4— ( 3—ピリジル）ピリド [ 2， 3 - d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

実施例 1 4

1一ェチル一 4一（ 4一ピリジル）ピリド [ 2， 3-d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン

実施例 1 5

4一（3—クロ口フエニル）一 1ーェチルー 7—トリフルォロメチルピリド [2, 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

実施例 1 6

4— (3—ブロモフエニル）一 1ーェチルー 7—トリフルォロメチルピリド [2, 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン

実施例 1 7

実施例 1 と同様にして以下の化合物を得た。

4― (3—クロ口フエニル）一 1一ェチルピリド [2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン一 7—カルバルデヒド

実施例 1 8

4 - (3—クロロフェニル）一 1—ェチルピリド [ 2 , 3— d ] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン一 7—カルバルデヒド 1.1 6 g (3.7mmo 1 ) とエタノール 2 Om lの混合物に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 3 5mg (0.9mmo 1 ) を加え、氷冷下 3 0分撹拌した。反応液にアセトンを加え減圧濃縮し、残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン一酢酸ェチル—クロ口ホルム）で精製後、ァセトニトリルーエタノールから再結晶して 4一（3—クロ口フエニル）一 1 一ェチル— 7— ヒドロキシメチルピリド [ 2， 3-d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン 27 1 m gを得た。収率は 23%であった。

実施例 1 9

4— ( 3—クロ口フエニル）一 1一ェチルピリド [2， 3 - d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン一 7—カルバルデヒド 4.4 g ( 1 4mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 5 Om 1に溶解した溶液に、氷冷下、 1 Mメチルマグネシウムプロミド 1 4m l ( 1 4mmo l ) を加え、氷冷下 30分撹拌後、 1 Mメチルマグネシウムプロミド 7m 1 (7mmo 1 ) を加え氷冷下 3 0分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥後、硫酸マグネシウムを濾去し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ厶クロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチルーク α口ホルム）で精製し 4一

( 3—クロ口フエニル）一 1 ーェチルー 7— （ 1 ーヒドロキシェチル）ピリド [2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 Η) —オン 1.4 gを得た。収率は 3 0 %であつた。

実施例 20

4一（3—クロ口フエニル）一 1ーェチルー 7— ( 1—ヒドロキシェチル）ピリド [ 2， 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン 3 6 6 m g (1.1 mmo 1 ) をクロ口ホルム 20m lに溶解した溶液に、二酸化マンガン 1.00 gを加え 1時間加熱還流した。反応液に二酸化マンガン 1.0 0 gを加え 1時間加熱還流した後、さらに、二酸化マンガン 5 0 Omgを加え 1時間加熱還流した。不溶物を濾去後減 E濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチルークロロホルム）で精製して、 7—ァセチルー 4一（3—クロ口フエニル） ― 1 —ェチルピリド [ 2 , 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン 30 3 m gを得た。収率は 8 4 %であった。

実施例 1 と同様にして以下の実施例 2 1 - 22の化合物を得た。

実施例 2 1

4 - ( 3一クロ口フエニル）一 1ーェチルー 7—フエニルピリド [2， 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン実施例 22

4 - ( 3 -クロ口フエニル）一 7—シクロプロピル一 1一ェチルピリド [2， 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

実施例 23

4— ( 3—クロ口フエ二ル）一 1 , 7—ジェチルピリド [2， 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン 15.0 g (47.8mmo 1 ) を四塩化炭素 1 5 Om 1に溶解した溶液に、 N—プロモスクシンィミド 8.94 g (50.2 mm o 1 ) 、 2, 2' —ァゾビス（イソプチロニトリル） 20 Omgを加え 3時間加熱還流した。 N—ブロモスクシンイミド 1.28 g (7.1 7mmo 1 ) 、 2， 2 ' ―ァゾビス (イソプチロニトリル） 1 0 Omgを加えてさらに 1時間加熱還流した。室温まで冷却した後、不溶物を濾去し、水を加えて四塩化炭素で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。硫酸マグネシゥ厶を濾去後、減 E濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサンー酢酸ェチル）で精製し、 7— ( 1—プロモェチル）一 4一（3—クロ口フエニル）一 1ーェチルビリド [2, 3- d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン 1 1.5 gを結晶として得た。収率は 6 1 %であった。

実施例 24

4— ( 3—クロ口フエ二ル）一 1 , 7—ジェチルピリド [2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン 940mg (3mmo 1 ) を四塩化炭素 2 Om lに溶解した溶液に、 N—ブロモスクシンィミド 59 Omg (3.3mmo 1 ) 及び 2， 2 ' ーァゾビス（イソプチロニトリル） 1 Omgを加え 5時間加熱還流した。反応液に N—プロモスクシンイミド 2 1 Omg (1.2mmo 1 ) を加えて一夜加熱還流した。不溶物を濾去後、水を加えて四塩化炭素で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、硫酸マグネシゥムを濾去し減圧濃縮した。残渣にメタノール 1 Om l及び酉 t酸ナトリウム 30 Omgを加えて一夜加熱還流した。反応液をクロ口ホルムで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥後、硫酸マグネシゥ厶を濾去し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル）で精製し、 7— （ 1ーァセトキシェチル）一 4一（3—クロ口フエニル）一 1—ェチルピリド [2， 3 - d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン 52 Omgを結晶として得た。収率は 4 7%であった。

実施例 25

7 - ( 1ーァセトキシェチル）一 4一（3—クロ口フエニル）一 1—ェチルビリド [2, 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン 6.78 g ( 1 8.2mmo 1 ) にメタノール 30m l、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 3 0m lを加え、室温で 2 0分撹拌した。反応液に 1 N塩酸を加えて中和した後、クロ口ホルムで抽出した _c 有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、硫酸マグネシゥムを濾去した後減濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム）で精製し、 4一（3—クロ口フエニル）一 1 ーェチルー 7— (】ーヒドロキシェチル）ピリド [2, 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン 4.5 0 gを結晶として得た。収率は 75 %であった。

実施例 1 と同様にして以下の実施例 26 - 27の化合物を得た。

実施例 26

1 ーェチル一 7—メチル一4 - ( 3—メチルシクロへキンル）ピリド [2， 3 - d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

実施例 27

1， 7—ジェチル一 4— (3—メチルンクロへキシル）ピリド [2, 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

実施例 28

4一（3—クロロフヱニル）一 1ーェチルー 7—メチルピリド [2, 3 -d] ピリミジン 2.0 0 g (6.6 9mmo 1 ) を 1， 2—ジクロ口ェ夕ン 1 0 Om 1に溶解した溶液に、五硫化二リン 3.00 g ( 1 3.5 mm 0 1 ) を加え、 6時間加熱還流した。室温まで冷却した後、飽和重曹水を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾去し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一クロ口ホルム）で精製後、酢酸ェチルージイソプロピルエーテ 971 ルから再結晶して、 4一（3—クロ Dフエニル）一 1ーェチルー 7—メチルピリド [2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —チオン 1.1 4 gを得た。収率は 54

%であった。

実施例 1 と同様にして以下の実施例 29 - 3 4の化合物を得た。

実施例 2 9

4一（ 3—ブロモフエ二ル）一 6, 7—ジメチルー 1一ェチルピリド [2, 3 — d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン

実施例 30

4 - (3—クロ口フエニル）一 7—メチルー 1 —プロピルピリド [2, 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

実施例 3 1

4一（3—クロ口フエニル）一 1ーシクロプロピルメチルー 7—メチルピリド [2, 3- d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン

実施例 32

7—メチルー 4— (3—メチルフエニル）一 1—プロピルピリド [2， 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

実施例 33

1—シクロプロピルメチル一 7—メチルー 4— (3—メチルフエニル）ピリド [2， 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン

実施例 34

4ーシクロへキシル - 1, 7—ジェチルピリド [2， 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン

実施例 35

実施例 5の副生成物として以下の化合物を得た。

6—クロ口一 1ーェチルー 7—メチルー 4一（3—メチルフエニル）ピリド [2, 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン

実施例 36

4 - (3—クロ口フエニル）一 1一ェチル一 2—ォキフー 1 , 2—ジヒドロピリド [2, 3 -d] ピリミジン一 7—カルバルデヒド 9 0 Omg (2.9mmo 1 ) をメタノール 1 Om lに溶解した溶液にヒドロキシルァミン塩酸塩 4 2 Omg (6. Ommo 1 ) および酢酸ナトリウム 5 5 Omg (6.7mmo 1 ) を加え室温で一夜撹拌した。不溶物を水およびクロ口ホルムで洗浄後、ジメチルホルムアミドーァセトニトリルで再結晶し 4一（3—クロ口フエニル） — 1ーェチルー 7— ヒドロキシィミノメチルピリド [ 2 , 3— d ] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン 1 7 l mg ( 1 8%) を得た。

実施例 37

実施例 1 と同様にして以下の化合物を得た。

1 —ェチルー 7—メチルー 4一（ 3—二トロフエニル）ピリド [2, 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

実施例 3 8

実施例 23と同様にして以下の化合物を得た。

7—ブロモメチルー 4一（ 3—クロ口フエニル）一 1 一ェチルピリド [2, 3 一 d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

実施例 3 9

実施例 1の副生成物として以下の化合物を得た。

6—クロロー 4— (3—クロ口フエニル）一 1 , 7—ジェチルピリド [2， 3 一 d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン

実施例 4 0

7— ( 1—プロモェチル）一 4一（3—クロ口フエニル）一 1一ェチルピリド [2， 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン 1.5 7 g (4 Ommo 1 ) をジメチルホル厶ァミド 1 6m 1に溶解した溶液にチォ酢酸力リウム 0.54 g (4 8 mmo 1 ) を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加えた後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一醉酸ェチル）で精製し、 7— （ 1一ァセチルチオェチル） — 4一（3—クロ口フエニル）一 1一ェチルピリド [2, 3-d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン 1. 1 3 g (7 3 %) を得た。

実施例 4 1

実施例 2 8と同様にして以下の化合物を得た。

4一（ 3—クロ口フエニル）一 1 , 7—ジェチルピリド [2, 3— d] ビリミジン一 2 ( 1 H) ーチオン

実施例 4 2

実施例 1 と同様にして以下の化合物を得た。

1 ーェチル一 7—メチル— 4一（ 1一ナフチル）ピリド [2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン

実施例 4 3

7—了セチル一 4一（3—クロ口フエニル） — 1ーェチルビリド [2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン 1.6 2 g ( 4 9 5 mmo 1 ) およびオルトギ酸メチル 3 Om 1をメタノール 3 Om 1に溶解した溶液に Do we χ- 5 OW-X 4 を触媒量加え、一夜加熱還流した。室温まで冷却した後不溶物を濾去し、難を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルェンー酢酸ェチル）で精製後さらにジイソプロピルエーテルより再結晶して 4一 ( 3一クロ口フエニル）一 1ーェチルー 7— ( 1， 1ージメトキシェチル）ピリド [ 2， 3 - d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン 1.2 7 g ( 6 9 を得た。以下、上記参考例および実施例で得られた化合物の物性値を表 3および表 4にそれぞれ示す。

なお、表中 R e x. No. は参考例番号を、 Ex. No. は実施例番号を、 N MRは TMSを内部標準とし、参考例 4 5— 4 7は DMSO— d₆ を、それ以外は C DC 1₃ を NMR用溶媒とし、室温で 4 0 0 MH zで測定した核磁気共鳴スベクトルを、 mp. は融点を、 An a l . は元素分析値を、 d e c. は分解を、 c a 1 c d. は計算値を、 f o u n dは実験値を、 E tはェチル基、 A cはァセチル基、 i P rはィソプロピル基をそれぞれ示す。 εε//ο961υ/ま一.ζ6 ο/.

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一/- υ

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Λνl-

s/96r/13l：dd 8 o/6

:£f/.L: cs/96d一

表 4

Ex. DATA Ex. DATA

No. No.

mp. 141-142 °C(AcOEt-hexane) mp. 163-165 °C(Ac0Et-hexane) Anal. C_I7H N₃0C1 Anal. C_l6H₂₁N₃0

1 C(¾) H%) N(¾) Cl(¾) 7 C(¾) H(¾) N(¾)

calcd. 65.07 5.1 13.39 11.30 calcd. 70.82 7.80 15.48 found 65.12 5.01 13.37 11.41 found 70.98 7.94 15.54 mn - 130-132 °C(AcOEt-hexane) mn - 153-155 °C(AcOEt-hpxanp) Anal. C₁₇H₁₆N₃0Br Anal. C₁₅H₁₉N₃0

2 COO H(¾) U%) Br(¾) 8 C(¾) H(¾) N(¾)

calcd. 57.00 4.50 11.73 22.30 calcd. 70.01 7.44 16.33 found 57.09 4.67 11.77 22.58 found 69.99 7.36 16.33 mo - 152-153 °C(AcOEt-hexane) mp. 205-208 °C(Ac0Et)

Anal. C BH NSOCI Anal. C₁₃H, ,N₃0S

3 C(¾) H(¾) N(¾) CI 00 9 C(¾) H(¾) N(¾) S(¾) calcd. 64.11 4.71 14.02 11.83 calcd. 60.68 4.31 16.33 12.46 found 63.98 4.69 14.03 12.11 found 60.86 4.38 16.40 12.55 mn - I Q-lfiOで（ArflFt - hexanp) DID · · · 19] - 194 °C(ArnFt-iPr,(l Anal. C,₆H, ₄N₃0Br Anal. C₁₃H, ,N₃0S

4 C(¾) H(¾) N(¾) Br(¾) 10 C(¾) H(¾) N(¾) S(¾) calcd. 55.83 4.10 12.21 23.21 calcd. 60.68 4.31 16.33 12.46 found 55.91 .02 12.28 23.44 found 60.74 4.18 16.40 12.70 mo - 140-142 °C(Ac0Et-hexane) mn - 248-250 °C(Ac0Et)

Anal. CTH NSO Anal. C ₂H N₄0S

5 COO H(¾) N(¾) 11 C(¾) H(¾) N(¾) S(¾) calcd. 73.10 6.13 15.04 calcd. 55.80 3.90 21.69 12.41 found 73.00 6.01 14.95 found 55.65 3.81 21.65 12.46 mo - 193-195 "C(AcOEt-hexane) mn 172-175 °C(Ac0Et-iPr?0) Anal. C_l8H, _EN₃0 Anal. C H.

6 C(¾) H 0 N(¾) 12 COO H(¾) H%)

calcd. 73.70 6.53 14.32 calcd. 66.65 4.79 22.21 found 73.98 6.46 14.32 found 66.77 4.78 22.22 0 L

c )

68EeO/96dT/13c£ 8 061/厶 6 OAV 表 4 (続き）

Ex. DATA Ex. DATA

No. No.

rap. ： 198-199.5 °C(CHC1₃-Et₂0) mp. ： 144-146 °C(AcOEt-iPr₂0) Anal.： C₁₇H₁₆N₃0₂C1 Anal.： C₁₈H,eN₃0Cl

25 COO H(¾) N(¾) ci ) 31 C(¾) H(¾) N(¾) CI 0 calcd. 61.92 4.89 12.74 10.75 calcd. 66.36 4.95 12.90 10.88 found 61.63 4.90 12.63 11.01 found 66.21 4.78 12.97 10.62 mp. ： 112-115 °C(iPr₂0-hexane) mp. ： 141-144 °C(AcOEt-iPr₂0) Anal.： C₁₇H₂₃N₃0 Anal.： C₁₈H J₃0

26 C(¾) H(¾) N(¾) 32 C(¾) H(¾) N(¾)

calcd. 71.55 8.12 14.72 calcd. 73.70 6.53 14.32 found 71.51 8.32 14.71 found 73.67 6.51 14.18 mp. ： 100-102 °C(iPr₂0- hexane) mp. ： 124-126 °C(AcOEt- iPr₂0) Anal.： C₁₈H₂₅N₃0 Anal.： CBH.Q SO

27 COO H(¾) N(¾) 33 C(¾) H(¾) N(¾)

calcd. 72.21 8.42 14.03 calcd. 74.73 6.27 13.76 found 72.04 8.42 13.86 found 74.78 6.32 13.69 mp. ： 195-200 °C(AcOEt-iPr₂0) mp. ： 131-133 °C(iPr₂0)

Anal.： C_I6H₁₄N₃C1S Anal.： C₁₇H₂₃N₃0

28 U%) H(¾) N(¾) Cl(¾) S(¾) 34 C(¾) H(¾) N(¾)

calcd.60.854.47 13.30 11.23 10.15 calcd. 71.55 8.12 14.72 found 60.724.46 13.29 11.20 10.19 found 71.47 8.32 14.66 mp. ： 174-175 °C(Et0H) mp. ： 174-175 °C(Ac0Et-hexane) Anal.： C₁₇H₁₆N₃0Br Anal.： C₁₇H₁₆N₃0C1

29 C(¾) H(¾) N(¾) Br(¾) 35 COO HOO N(¾) Cl(¾) calcd. 57.00 4.50 11.73 22.30 calcd. 65.07 5.14 13.39 11.30 found 56.89 4.44 11.93 22.50 found 64.99 5.13 13.37 11.41 rap. :152-155 °C(Ac0Et-iPr₂0) mp. :270-275 °C(dec. ) (DMF-CH₃CN) Anal.： C₁₇H_1BN₃0C1 Anal.：

30 COO H(¾) N(¾) Cl(¾) 36 C(¾) H(¾) N(¾) Cl(¾) calcd. 65.07 5.1 13.39 11.30 calcd. 58. 6 3.99 17.04 10.78 found 65.07 5.09 13.38 11.21 found 58.43 3.93 17.13 10.76 表 4 (铳き）

Ex. DATA Ex. DATA

No. No.

DID - 20ト 209 °C(AcOEt) mo - 169-172で（A flFt - iPr f1) Anal. Ci _GHi ₄N₄0₃ Anal. C J₁₆N₃SC1

37 C(¾) H(¾i) N(X) 41 c(\) H(¾) N(¾) s ) ci ) calcd. 61.93 4.55 18.06 calcd.61.90 4.89 12.74 9.72 10.75 found 61.89 4.43 18.10 found 61.94 4.83 12.73 9.80 10.66

HID · 175 - 177 °C(ArOFt-iPr,0) mn · 1 Qfi- 1 Q7 TfArflFt")

Anal. C_ieH₁₃N₃0ClBr Anal. C_2nH_l7N₃0

38 C(¾) H(¾) N(¾) CI (50 Br(X) 42 C(¾) H(¾) N(¾)

calcd.50.75 3.46 11.10 9.3621.10 calcd. 76.17 5.43 13.32 found 50.68 3.33 11.09 9.4920.95 found 76.23 5.49 13.40

mn - 1 3-14 °C(AcOEt-hexanp)

Anal. C H.s sOCU Anal. C_I8H₂。N₃0₃C1

39 C(¾) H(¾) N(¾) Cl(¾) 43 C(¾) H(¾) N(¾) Cl(¾) calcd. 58.64 4.34 12.07 20.36 calcd. 61.04 5.39 11.24 9.48 found 58.62 4.29 12.07 20.25 found 60.91 5.36 11.15 9.65 m - 140-143 T(ArOEt-hpxanp)

Anal. C₁₉H,»N₃0₂SC1

40 C(¾) H(¾) N(¾) S(¾) C

calcd.58.834.68 10.83 8.27 9.14

found 59.034. 9 10.88 8.14 9, 30

以下表 5, 表 6及び表 7に、実施例で得られた化合物の化学構造を表形式で夕イブ別に示す。

なお、表中 Ex. No. 、 E t、 i P r及び A cは前記と同様であり、 Meはメチル基を、 n P rはノルマルプロピル基を、 c P rはシクロプロピル基を、 c He Xはシクロへキシル基を、 Phはフエニル基を、 Naphはナフチル基を、 P yはピリジル基をそれぞれ表す。

Table 5

Table 6

Γ> 1 r 2 3 p 6

. No . K K p 4 K A

つ

1 Ε t -CF 3 H H CI 〇

1 b Et - CF 3 H H Br 〇

1 7 Et -CHO H H CI 〇

1 8 Et - CH ₂ OH H H CI 〇

1 9 Et - -CH (OH) CH 3 H H CI 〇

2 0 Et Ac H K CI 〇

2 1 Et Ph H H CI 〇

2 2 Et cPr H H CI 〇厶 L t 一し ΗϋΓし H 3 n n し丄 υ

24 Et -CH (OAc) CH ：! H H Cl 〇

2 5 Et - CH (OH) CH 3 H H Cl O

2 8 Et' Me H H Cl Ξ

2 9 Et Me Me H Br 0

3 1 - CH ₂-cPr Me H H Cl 〇

3 3 - CH ₂-cPr Me H H Me 〇

3 5 Et Me CI H Me O

3 6 Et 一 CH=N〜OH H H ^ Cl O

3 7 Et Me H H NO 2 〇 8 Et -CH ₂ Br H H Cl o 9 Et Et CI H Cl o 0 Et - CH (SAc) CH 3 H H Cl o 1 Et Et H H Cl s 3 - C (OMe) 2 CH _:i H H Cl o Table 7

前記した実施例の化合物以外に、以下の表 8及び表 9に本発明の別の化合物を示す。これらの化合物は、上記の製造法及び実施例中に記載した合成経路と方法、及び通常の当業者にとって公知であるそれらの変法を用いて合成することができ、特別の実験を必要とするものではない。

なお、表 8に掲記した化合物には各種異性体が存在する場合があり、本発明化合物にはその異性体の単離されたもの及びその混合物が含まれる。また、表中、 Me、 E t、 nPr、 i Pr、 cPr、 cHex、 Ac、 Ph、 Naph、及び Pyは前記の意味を有し、 Compnd. No. は化合物番号を、 cBuはシクロブチル基を、 c P eはシクロペンチル基を、 c H e ρはシクロへプチル基をそれぞれ表す。

7/1 07

Table 8

24 Et Et H H N0₂ S

2 5 Et Me H H N0₂ S

2 6 Et F H H CI 〇

2 7 Et F H H CI s

2 8 Et CI H H CI 0

2 9 Et CI ' H H CI s

3 0 Et Br H H CI 0

3 1 Et Br H H CI s

3 2 nPr cPr H H CI o

3 3 nPr cPr H H CI s

34 Et cPr H H CI s

3 5 Et cPr H H Br 〇

3 6 Et cPr H H Br s

3 7 Et cPr H H Me 〇

3 8 Et cPr H H Me s

3 9 Et cBu H H CI 〇

40 Et cBu H H CI s

4 1 Et cPe H H CI 〇

4 2 Et cPe H H CI s

4 3 Et cHex H H CI 〇

44 Et cHex H H CI s

4 5 Et cHep H H CI 0

46 Et cHep H H CI s

4 7 Et -CHFCH _;i H H CI o

4 8 Et -CHFCH H H CI s

4 9 Et -CHCICH 3 H H CI 〇

5 0 Et -CHCICH H H CI s

5 1 Et - CH (OH) CH 3 H H CI s

5 2 Et - CH (OH) CH a H H Br o

5 3 Et - CH (〇H)CH H H Br s

54 Et - CH (OH) CH .j H H Me o

5 5 Et -CH (OH) CH 3 H H Me s

o

Table 9

Et Et H H 3-Cl-cHex S

Et Et H H 3-Br-cHex O

Et Et H H 3-Br-cHex S

Et Et H H 5 - CI - 2 - Thienyl 0

Et Me H H 5 - CI - 2 - Thienyl O

Et Et H H 5 - Br - 2 - Thienyl O

Et Me H H 5 - Br - 2 - Thienyl 〇 0 Et Et H H 5 - Me- 2 - Thienyl 〇 1 Et MG H H 5 - Me - 2- Thienyl O 2 Et Et H H 4-Cl-2-Thiazolyl O 3 Et Me H H 4 - CI - 2 - Thiazolyl 0 4 Et Et H H 4 -Br-2 -Thiazolyl o 5 Et Me H H -Br-2 -Thiazolyl o 6 Et Et H H 4-Me-2-Thiazolyl 〇 7 Et Me H H 4 - Me - 2 - Thiazolyl 0 8 Et Et H H 6-Cl-2-Py o 9 Et Me H H 6 - CI - 2 - Py 〇0 Et Et H H 6-Br-2-Py o 1 Et Me H H 6-Br-2-Py 〇2 Et Et H H 6-Me-2-Py 〇 3 Et MB H H 6-Me-2-Py 〇4 Et Et H H 2-Cl-6-PyriniidinYl 0 5 Et Me H H 2 -Cl- 6 -Pyrimidinyl 〇6 Et Et H H 2 -Br- 6 -Pyrimidinyl 〇 7 Et Me H H 2 -Br- 6 -Pyrimidinyl 〇 8 Et Et H H 2 - Me - 6 - Pyrimidinyl 0 9 Et Me H H 2 -Me- 6一 Pyrimidi nyl o 〇 Et Et H H -Benzof uryl 〇 1 Et Me H H -Benzo uryl 〇 2 Et Et H H 4 -Benzothienyl o 3 Et Me H H -Benzothienyl o 4 Et Et H H 4 -Benzoxazolyl 〇 5 Et Me H H 4 -Benzoxazolyl 〇 Et Et H H 4 -Benzothiazolyl 〇

Et Me H H 4 -Benzothiazolyl 〇

Et Et H H 5-Quinolyl 〇

Et Me H H 5-Quinolyl 〇

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式（I)で示されるピリド [2, 3-d] ピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

[式中の記号は以下の意味を表す。

X：酸素原子、又は硫黄原子、

R² ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、低級アルカノィルチオ低級アルキル基、低級アル力ノィル低級アルキル基、ヒド σキシィミノ低級アルキル基、低級アルコキシィミノ低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、又は低級アルカノィル基、

R³ ：水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルキル基、

R⁴ ：水素原子、又は低級アルキル基、

R⁶ ： R⁸ と同一の基で置換されていてもよいシクロアルキル基； R^s と同一の基で置換されていてもよいナフチル基； R⁶ と同一の基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選択された 1乃至 4個の異項原子を有する 5又は 6員単環へテロ環基；又は式

で示される基、

ただし、 R⁵ が式

で示される基であって、 R⁶ がハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級ァルコキン基であり、 R¹ が低級アルキル基、又はシクロアルキル基であり、 R³ 及び R⁴ が共に水素原子であり、かつ Xが酸素原子であるときは、 R² は水素原子以外の基を意味する。 ]

2. 下記一般式（H)で示されるピリド [2, 3-d] ピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である請求の範囲 1記載の化合物。

[式中の記号は以下の意味を表す R ：メチル基、ェチル基、プロピル基、又はイソプロピル基、 R⁸ ：メチル基、ェチル基、プロピル基、又はイソプロピル基、

R⁹ ：塩素原子、臭素原子又はメチル基。 ]

3. R⁸ がメチル基、又はェチル基である請求の範囲 2記載の化合物。

4. R⁷ がェチル基、又はプロピル基であり、 R⁸ が請求の範囲 3記載の基である請求の範囲 3記載の化合物。

5. 4— ( 3—クロ口フエニル）一 1 , 7—ジェチルピリド [2, 3— d] ピリミジン— 2 ( 1 H) —オン、 4— ( 3—ブロモフエニル）一 1， 7—ジェチルビリド [ 2， 3— d ] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン、 4一（ 3—クロ口フエニル）一 1—ェチル一 7—メチルピリド [2, 3 -d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン、 4一（3—ブロモフエニル）一 1ーェチルー 7—メチルピリド [2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン、 1—ェチルー 7—メチルー 4一（3—メチルフエニル）ピリド [2， 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン、又は 1， 7—ジェチルー 4 - (3—メチルフエニル）ピリド [2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オンである請求の IB囲 4記載の化合物。

6. 下記一般式（ΠΙ) で示されるピリド [2, 3-d] ピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である請求の範囲 1記載の化合物。

[式中 X、 R¹ 、 R³ 、 R⁴ 、及び R⁵ は請求の範囲 1記載の意味を有し、 R'° は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、低級アルカノィルチオ低級アルキル基、低級アルカノィル低級アルキル基、ヒド口キシィミノ低級アルキル基、低級アルコキシィミノ低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、又は低級アルカノィル基を意味する。

ただし、 R⁵ が式

で示される基であって、 R⁶ がハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基であり、 R¹ が低級アルキル基、又はシクロアルキル基であり、 R³ 及び R⁴ が共に水素原子であり、かつ Xが酸素原子であるときは、 R¹⁽⁾は水素原子又は低級アルキル基以外の基を意味する。 ]

7. R '。が、水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、低級アルカノィルチオ低級アルキル基、ヒドロキシィミノ低級アルキル基、シク D アルキル基、ァリール基、又は低級アルカノィル基である請求の範囲 6記載の化合物。

8. R '。が、水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、低級アルカノィルチオ低极アルキル基、ヒドロキシィミノ低級アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、又は低級アルカノィル基である請求の範囲 7記載の化合物。

9. R ¹⁽¹が請求の範囲 8記載の基であり R⁴ が水素原子であり； R⁵ 力 ( 1 ) 低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、（2) ナフチル基、

(3) 窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選択された 1乃至 4個の異項原子とする 5又は 6員単環へテロ環基、又は（4) 式

で示される基であり；かつ R^e がハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基、又はニトロ基である請求の範囲 8記載の化合物。

1 0. R¹ が低級アルキル基、又はシクロアルキル低級アルキル基であり、 R'⁰ が低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノィルチオ低級アルキル基、ヒドロキシィミノ低級アルキル基、シクロアルキル基、又は低級アルカノィル基であり、 R³ 及び R⁴ が共に水素原子であり、 R⁵ が低級アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、又は式

で示される基であって、 R⁶ がハロゲン原子、低級アルキル基、又はニトロ基である請求の範囲 9記載の化合物。

1 1. 4—シクロへキシルー 1—ェチルー 7—メチルピリド [2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン、 4一（3—クロ口フエニル）一 1一ェチル一 7— ( 1 ーヒドロキシェチル）ピリド [2, 3-d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン、 4一（3—クロ口フエニル）一 7—シクロプロピル一 1一ェチルピリド [2, 3 - d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン、 1ーェチルー 7—メチルー 4一（3—メチルシクロへキシル）ピリド [2, 3- d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン、 1， 7—ジェチルー 4一（ 3—メチルシクロへキシル）ピリド [2, 3- d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン、 4一（3—クロ口フエニル）一 1—ェチル一 7—メチルピリド [2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —チオン、 1—シクロプロピルメチルー 7—メチルー 4一（3—メチルフエニル）ピリド [2, 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン、 4ーシクロへキシルー 1， 7—ジェチルピリド [2， 3 - d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一オン、 4— (3—クロ口フエニル）一 1—ェチルー Ί—ヒドロキシィミノピリド [2, 3 - d] ピリミジン一 2 ( 1 H) 一才ン、 7— （ 1—ァセチルチオェチル） — 4一（3—クロ口フエニル）一 1—ェチルピリド [2， 3— d] ピリミジン一 2 ( 1 H) —オン、又は 1， 7—ジェチル一 4一（ 3—クロ口フエニル）ピリド [ 2， 3— d ] ピリミジン— 2 ( 1 H) — チオンである請求の範囲 1 0記載の化合物。

1 2. 請求の範囲 1に記載のピリド [ 2， 3— d ] ピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。

1 3. IV型ホスホジエステラーゼ阻害剤である請求の範囲 1 2記載の医薬組成物。

1 . W型ホスホジエステラーゼが関与する呼吸器疾患の予防又は治療剤である請求の範囲 1 3記載の医薬組成物。

1 5. 気管支喘息の予防又は治療剤である請求の範囲 1 4記載の医薬組成物。

1 6. 請求の範囲 6乃至 1 1のいずれか 1項に記載のピリド [2, 3 - d] ピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる請求の範囲 1 2記載の医薬組成物。

1 7. IV型ホスホジエステラーゼ阻害剤である請求の範囲 1 6記載の医薬組成物。

1 8. W型ホスホジエステラーゼが関与する呼吸器疾患の予防又は治療剤である請求の範囲 1 7記載の医薬組成物。

1 9. 気管支喘息の予防又は治療剤である請求の範囲 1 8記載の医薬組成物。

2 0. 請求の範囲 2乃至 5のいずれか 1項に記載のピリド [2， 3 -d] ピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有する IV型ホスホジエステラーゼ阻害剤。

2 1. W型ホスホジエステラーゼが関与する呼吸器疾患の予防又は治療剤である請求の範囲 2 0記載の医薬。

2 2. 気管支喘息の予防又は治療剤である請求の範囲 2 1記載の医薬。

2 3. IV型ホスホジホエステラーゼ活性の亢進が関与する疾患の予防又は治療するための W型ホスホジエステラーゼ阻害剤を製造するための請求の範囲 1乃至 1 1のいずれか 1項に記載のピリド [ 2， 3— d ] ピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩の使用。

2 . W型ホスホジエステラーゼ活性の亢進が関与する疾患が呼吸器疾患である請求の範囲 2 3記載の使用。

2 5 . IV型ホスホジエステラーゼ活性の亢進が関与する疾患が気管支喘息である請求の範囲 2 4記載の使用。

2 6 . W型ホスホジエステラーゼ活性の亢進が関与する疾患に罹患している又は罹患するおそれのある患者に、該疾患を予防又は治療するための有効量の請求の範囲 1乃至 1 1のいずれか 1項に記載のピリド [ 2 , 3 - d ] ピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を投与する IV型ホスホジエステラーゼ活性のし進が関与する疾患の予防又は治療方法。

2 7 . IV型ホスホジエステラーゼ活性の亢進が関与する疾患が呼吸器疾患である請求の範囲 2 6記載の方法。

2 8 . IV型ホスホジエステラーゼ活性の亢進が関与する疾患が気管支喘息である請求の範囲 2 7記載の方法。