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WO1997030030A1 - Derives d'indole - Google Patents

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Info

Publication number
WO1997030030A1
WO1997030030A1 PCT/JP1997/000366 JP9700366W WO9730030A1 WO 1997030030 A1 WO1997030030 A1 WO 1997030030A1 JP 9700366 W JP9700366 W JP 9700366W WO 9730030 A1 WO9730030 A1 WO 9730030A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methanesulfonyl
propylindole
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/000366
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroharu Matsuoka
Noriaki Maruyama
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha filed Critical Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority to AU16715/97A priority Critical patent/AU1671597A/en
Publication of WO1997030030A1 publication Critical patent/WO1997030030A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil

Definitions

  • the present invention relates to a novel indole derivative which exhibits an anti-inflammatory effect and the like and is useful as a medicine.
  • COX-2 the conventional type was called COX-1 and the newly discovered isozyme was called COX-2.
  • COX-2 the newly discovered isozyme was called COX-2.
  • COX-2 it was revealed that COX-2 is induced during inflammation and is rarely expressed normally, and it also becomes clear that the conventional NSAID nonspecifically inhibited both enzymes.
  • An object of the present invention is to provide an indole derivative having COX-2 inhibitory activity and the like, which is useful as a drug such as an anti-inflammatory agent.
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of developing compounds that selectively or non-selectively inhibit COX-2 and have anti-inflammatory effects equal to or higher than existing NSAIDs such as indomethacin. As a result, they have found that the indole derivative represented by the general formula (1) has excellent anti-inflammatory activity and is useful as a medicament, and based on this finding, completed the present invention. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
  • R 1 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having ⁇ 7 carbon atoms, a linear or branched alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms, A straight-chain or branched alkynyl group, a cycloalkenyl group having 4 to 6 carbon atoms, an aryl group, a heteroaryl group, or a linear or branched alkyl group having an alkyl moiety of 7 to 7 carbon atoms
  • n represents an integer of 0 to 3
  • R 4 is a cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 2 represents one S ⁇ 2 —R s .
  • R 5 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 3 is an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or a monocyclic hetero group which may have a substituent 3 ⁇ 4 represents a group,
  • examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms in R 1 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, Propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, ⁇ -hexyl group, n- ⁇ butyl group and the like.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentisole group, and an n-hexizole group are more preferred.
  • Examples of the linear or branched alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms for R ′ include, for example, a vinyl group, an aryl group, and an i-propenyl group. Alternatively, a branched alkenyl group is preferable, and an aryl group and an i-propenyl group are more preferable.
  • Examples of the linear or branched alkynyl group having 2 to 7 carbon atoms in R 1 include an ethynyl group and the like, and a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms is preferred. preferable.
  • Examples of the cycloalkenyl group having 4 to 6 carbon atoms in R 1 include a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group and the like, and a cyclohexenyl group is preferable.
  • the aryl group in R 1 is a monocyclic, polycyclic, or fused polycyclic having 6 to 12 carbon atoms. And a phenyl group, a biphenyl group and the like, and a phenyl group is preferable.
  • the heteroaryl group for R ′ is a 5- or 6-membered ring containing one or two hetero atoms such as nitrogen IS atoms as ring-constituting atoms, and examples thereof include a pyridyl group.
  • the alkylcarbonyl group in which the alkyl moiety in R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms refers to the above-described starved or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms
  • All alkyl carbonyl groups include, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, 2-methylpropionyl group, etc., wherein the alkyl moiety is an aba-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • An alkylcarbonyl group is preferred.
  • alkenylcarbonyl group in which the alkenyl moiety in R 1 is a chain chain or branched alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms refers to the above-mentioned straight or branched alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • Alkenylcarbonyl groups, which are branched alkenyl groups, are preferred.
  • the alkynylcarbonyl group in which the alkynyl moiety in R ′ is a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 7 carbon atoms refers to the above-mentioned straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 7 carbon atoms. And all alkynylcarbonyl groups such as a propioyl group.
  • An alkynylcarbonyl group in which the alkynyl moiety is a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms is preferable.
  • the chain- or branched-chain alkyl group having 1 to 3 carbon atoms as a substituent in R 4 represents a methyl group, an ethyl group, a ⁇ -propyl group, or an i-propyl group.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may be substituted with a straight or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms for R 4 include, for example, a cyclopropyl group, a methylcyclopropyl group , Ethylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclo Examples thereof include a pentyl group and a cyclohexyl group, and a cyclopropyl group is preferable.
  • Examples of the group represented by 1 (CH 2 ) m —R 4 in R ′ include a cyclopropyl group, a methylcyclopropyl group, an ethylcyclopropyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylpyruethyl group, and a 2-methyl group Cyclopropylmethyl, 2-methylcyclopropylethyl, 2-ethylcyclopropylmethyl, 2-ethylcyclopropylethyl, cyclobutyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclo Examples include a hexyl group and a cyclohexylmethyl group, and a cyclopropylmethyl group is preferable.
  • R ′ represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group, an aryl group, a propenyl group, and a cyclohexene 1
  • Preferred are a methyl group, a cyclomethyl pyrmethyl group and a phenyl group.
  • R 2 - groups represented by R 5 are methanesulfonyl group, Etansuru Honiru group, n- propanesulfonyl group, i indicates an propanesulfonyl two group, meta Nsuruhoniru group, ethanesulfonyl group, n- A propanesulfonyl group is preferred, and a methanesulfonyl group and an ethanesulfonyl group are more preferred.
  • the substituent of the ring group include a halogen atom, a linear or branched alkyl group or alkoxy group having 4 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, or one S (0) n.
  • -R 6 (where n represents an integer of 0 to 2, R 6 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms), an amino group, a divalent group, etc.
  • Fluorine atom chlorine atom, iodine atom, iodine atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, t-butyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, methylthio group , Methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, amino group, Nitro groups are preferred.
  • the aryl group which may have a substituent in R 3 is the same or different,
  • mono, di, tri may be an aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may be substituted, and may be the same or different, and in the above B substituent, mono, di, tri
  • An optionally substituted phenyl group is preferable, and a phenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 4-bromophenyl group, a 4-iodophenyl group, a 2,3-difluorophenyl group, a 2,3-difluorophenyl group, 4-dichlorophenyl group, 2,6-dichlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, 3,5-dibromophenyl group, 5-bromo-2-chlorophenyl group, 2,3, 5-Trichloro mouth pheny
  • the cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms in R 3 represents a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group, and a cyclohexyl group is preferable.
  • the monocyclic heterocyclic group represented by R 3 is the same or different and is a 5- to 8-cyclic aliphatic or aromatic containing 2 or 3 hetero atoms such as an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • a mono-Hunch type heterocyclic group of an aromatic hydrocarbon for example, a pyridyl group, a piperazinyl group, a piperidinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrrolyl group, a vilanyl group, a furyl group, an oxazolyl group, a triazolyl group, a thixoxolyl group, A phenyl group, etc., which may be the same or different and include a 5- or 6-membered aliphatic or aromatic hydrocarbon containing one or two heteroatoms such as an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom;
  • a cyclic heterocyclic group is preferable, and a pyri
  • R 3 is phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 4-phenyl, 2,3-difluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, , 6-Dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3,5-dibromophenyl, 5-bromo-2-chlorophenyl, 2,3,5-trichlorophenyl Group, 2,4,6-trichlorophenyl group, 2-chloro-4,5-difluorophenyl group, 4-methylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 4-n-propylphenyl group, 4-isopropylphenyl
  • R ′, R 2 and R 3 have the same meanings as described above,
  • Examples of the compound represented by are 2-ethyl-1- (4-one-year-old benzoyl) -1-5-methanesulfonylindole, and 1-1 (4-one-year-old benzoyl) -15-methane-sulfonyl 2-n- Propylindole, ⁇ -1 (4-promobenzoyl) —5 -Methanesulfonyl 2- ⁇ -propylindole, 1-1 (4-chlorobenzene) 1 -5-Methanesulfonyl 2-n-propylindole, 5-methanesulfonyl 1- (4-methylbenzoyl) 2- ( ⁇ -propylindole), 5- (methanesulfonyl) -2-propyl-1-1-4-trifluoromethylbenzoyl) indole, 1-1 (4-methylbenzoyl) N-zyl) 1-5-Methanesulfonyl 2-methylindole, 5-methanesul
  • (4-chlorobenzene) 2-5-isoprobenylindole is preferred, and 1-1 (4-fluorobenzoyl) -15-methanesulfonyl 2- ⁇ -propylindole, 1 1- (4-promobenzoyl) -1-5-methanesulfonyl 2- 2- ⁇ -propylindole, 1- (4-chlorobenzoyl) -15-methanesulfonyl-2-n-provindindole are more preferred.
  • the compounds of the present invention can also be obtained as hydrates.
  • R ′, R 2 and R 3 each have the same meaning as described above, and the compound represented by the general formula (2)
  • RR 2 and R 3 each have the same meaning as described above.
  • R 3 has the same meaning as described above,
  • the reactive derivative includes the acid anhydride and the acid chloride.
  • This reaction is carried out using a polar aprotic (aprotic) solvent in the presence of a base.
  • the base at that time is an inorganic metal base, preferably sodium hydride, potassium hydride, more preferably hydrogen: sodium, or an organic base, preferably triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2, 6 —Dimethyl-41-aminoviridine is used.
  • the aprotic polar solvent dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, tetrahydrofuran (THF) and the like are used, and dimethylformamide is preferably used.
  • the reaction temperature is preferably between 110 and 100 *, and particularly preferably between 0 and 30.
  • This reaction is carried out by treating the compound of the general formula (2) with a base and then reacting the carboxylic acid chloride or the carboxylic acid anhydride of the general formula (3).
  • the base to be used includes lithium diisoproviramide, lithium pistrimethylsilylamide, potassium pistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, sodium hydride, potassium hydride, etc., preferably, sodium hydride is used.
  • the reaction solvent includes tetrahydrofuran, ether, dioxane, dimethyloxetane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and the like, and preferably dimethylformamide is used.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 1001, preferably at a temperature of 0 to 30 ° C.
  • the compounds represented by the general formula (2) are each produced by the following production method.
  • the compound is reacted with a reactive derivative of the carboxylic acid of the above general formula (3) to produce a compound represented by the general formula (1).
  • the compound of the present invention can be produced, for example, as follows.
  • R 7 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl Le group having a carbon number ⁇ 1-6, 8 3 Oyobi 13 ⁇ 4 5, the same meanings as described above.
  • the reaction from compound 1 to compound 2 is performed in the presence of a base using an aprotic polar solvent.
  • a base preferably an inorganic gold base, preferably sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, more preferably sodium hydride, or an organic base, preferably triethylamine, diisopropyl Ethylamine, pyridine, and 2,6-dimethyl-4-aminopyridine are used.
  • the abrotic polar solvent dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran and the like are used, and dimethylformamide is preferably used.
  • the reaction temperature is preferably between 110 and 100, and particularly preferably between 0 and 30 ⁇ . preferable.
  • compound 2 is dissolved in an ether solvent such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and diethyl ether, and the solution is converted into an organic metal base, preferably lithium diisopropylamide (LDA) or lithium. It is added to a solution of xamethyldisilazane, n-butyllithium, more preferably lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran or the like, and then trimethylsilyl chloride (TMSCI) is added dropwise.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and diethyl ether
  • LDA lithium diisopropylamide
  • TMSCI trimethylsilyl chloride
  • the reaction from compound 3 to compound 4 is carried out by reacting an alkyl carboxylic acid anhydride or an alkyl carboxylate, wherein the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, with dichloromethane, tetra
  • dichloromethane tetra
  • a Lewis acid is added to a solution of an organic solvent such as chloromethane or tetrachloroethane, and the mixture is stirred for a while and then a methane solution of compound 3 in dichloromethane is added dropwise.
  • Lewis acid an acid generally used for a Friedel-Crafts reaction is used, and preferably, aluminum chloride, polyphosphoric acid, boron trifluoride ether, sulfuric acid, antimony pentachloride, iron trichloride, and tin tetrachloride are used.
  • Gallium trichloride is used, and more preferably, aluminum chloride is used.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 80 * C, more preferably 0 to 40 * C.
  • the reaction from compound 4 to compound 5 can be performed by a solution of t-butylamine borane complex and aluminum chloride in dichloromethane or the like, or a mixture of sodium borohydride and dichloromethane by trifluoric acid.
  • a solution of compound 4, such as dichloromethane, is added dropwise to the solution.
  • the reaction temperature at this time is from 120 to 40, and preferably from 20 to 30.
  • the reaction from compound 5 to compound 6 is carried out by adding an organic gold base, preferably n-butyllithium or s-butyllithium, and more preferably n-butyllithium, to a solution of compound 5 in tetrahydrofuran or ether. Is added dropwise at 100 to 150 ⁇ , preferably at 180 to 170, and after stirring for a while, dialkyl disulphide R 5 SSR 5 (R 5 is Represents the same meaning as), for example, Dimethydis This is done by dropping sulfide.
  • an organic gold base preferably n-butyllithium or s-butyllithium, and more preferably n-butyllithium
  • the reaction from the compound 6 to the compound 7 is carried out by adding a compound 6 in a solution of an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrachloromethane, or the like, preferably in a solution of chloroform in metaclo-perbenzoic acid ( m CPBA).
  • an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrachloromethane, or the like
  • m CPBA metaclo-perbenzoic acid
  • water may be added to a solution of the compound 6 in an alcohol, preferably a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran, with water of OXONE® (registered trademark).
  • the reaction from the compound 7 to the compound 8 is carried out by adding an alcohol, preferably methanol, ethanol, or an abrotic polar solvent, preferably dimethylformamide or a mixed solvent of tetrahydrofuran and a polar solvent to water. Is dissolved or suspended, and an inorganic metal base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide is added to the reaction mixture. At this time, the reaction is carried out at 0 to 150 ° C, preferably at 80 to 100 ° C.
  • the reaction from compound 8 to compound 9 is carried out in the presence of a base using an aprotic polar solvent.
  • the base at that time is an inorganic gold base, preferably sodium hydride, potassium hydride, more preferably sodium hydride, or an organic base, preferably triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-dimethyl-4.
  • One aminoviridine is used.
  • the abrotic polar solvent dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran and the like are used, and dimethylformamide is preferably used.
  • the reaction temperature is preferably between 110 and 100, particularly preferably between 0 and 30.
  • R ′ is an alkylcarbonyl group in which the alkyl portion is a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, or a linear alkyl group having 2 to 7 carbon atoms in the alkenyl portion.
  • a metal preferably sodium borohydride or lithium aluminum hydride
  • a protecting group is introduced into a hydroxyl group using t-butyldimethylsilyl chloride, methoxymethyl chloride, and the like.
  • hydrochloric acid, dilute sulfuric acid, sulfuric acid, tetrabutylammonium chloride are used.
  • the compound can be produced by treating with a compound such as sodium fluoride or hydrogen fluoride-pyridine derivative to remove the protecting group and then oxidizing.
  • oxidizing agent at this time, manganese dioxide, dimethyl sulfoxide, quinoxalyl chloride, pyridinium chloride and the like are used.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, as follows.
  • R 8 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms
  • A represents a halogen such as a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom
  • R a represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms
  • R 3 and R 5 have the same meanings as described above.
  • the reaction from Compound 10 to Compound I1 is carried out in the presence of a base using an aprotic polar solvent.
  • a base preferably an inorganic metal base, preferably sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, more preferably water Sodium iodide or an organic base, preferably triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-dimethyl-41-aminopyridine is used.
  • the aprotic polar solvent dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran and the like are used, and dimethylformamide is preferably used.
  • the reaction temperature is preferably between 110 and 100, and particularly preferably between 0 and 30.
  • the reaction from compound 11 to compound 12 is carried out by dissolving compound 11 in an organic solvent such as tetrahydrofuran, dimethyloxyethane, and getyl ether, and dissolving the solution in an organic metal base, preferably lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane.
  • organic solvent such as tetrahydrofuran, dimethyloxyethane, and getyl ether
  • organic metal base preferably lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane.
  • R 8 — A (wherein , R 8 and a are each as ⁇ taste as above), preferably carried out dropwise straight ⁇ or branched Arukiruhara I de carbon number ⁇ 1-4.
  • the reaction from the compound 12 to the compound 13 or the reaction from the compound 11 to the compound 13 is carried out by adding a solution of the compound 12 or the compound 11 in tetrahydrofuran or ether or the like to an organometallic base, preferably ⁇ - Butyllithium, s-butyllithium, more preferably n-butyllithium, is preferably from 100 to -500C, preferably from 180 to 170.
  • dialkyl disulfide R 5 SSR 5 (R 5 has the same meaning as described above), for example, dimethyl disulfide is dropped.
  • the reaction from compound 13 to compound 14 is performed by adding perfluorobenzoic acid to a solution of compound 13 in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform and tetrachloromethane, and preferably to a solution of chloroform.
  • the reaction may be carried out by adding suspended water of quinone to a solution of a mixed solvent of an alcohol of compound 13, preferably methanol, and tetrahydrofuran.
  • the reaction from compound 14 to compound 15 is carried out using an alcohol, preferably methanol, Compound ⁇ 4 is dissolved or suspended in a solvent mixture of ethanol or an aprotic polar solvent, preferably a polar solvent of dimethylformamide or tetrahydrofuran, and water, and the reaction mixture is mixed with sodium hydroxide and water. This is performed by adding an inorganic gold-base such as potassium oxide or lithium hydroxide.
  • the reaction temperature at this time is 0 to 150 ° C, preferably 80 to 100 ° C.
  • the reaction from the compound 15 to the compound 16 is performed in the presence of a base using an aprotic polar solvent.
  • the base at that time is an inorganic metal base, preferably sodium hydride, potassium hydride, more preferably sodium hydride, or an organic base, preferably triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-dimethylene. 4-Aminoviridine is used.
  • dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran and the like are used as the aprotic polar solvent, and dimethylformamide is preferably used.
  • the reaction temperature is preferably between 110 and 100 ° C., particularly preferably between 0 and 30 ⁇ .
  • the compound of the present invention can also be produced, for example, as follows.
  • R 3 , R 5 and A have the same meaning as before, and R 1 Q has 1 to 7 carbon atoms.
  • the reaction from the compound 17 to the compound 18 is carried out by dissolving the compound 17 in an ether-based solvent such as tetrahydrofuran, dimethyloxetane, and diethyl ether, and adding an inorganic base, preferably potassium hydride or hydrogen, to the solution.
  • an ether-based solvent such as tetrahydrofuran, dimethyloxetane, and diethyl ether
  • an inorganic base preferably potassium hydride or hydrogen
  • an organic gold base preferably t-butyllithium, s-butyllithium , N-butyllithium, lithium diisopropylamide, more preferably t-butyllithium, preferably at 100-150 ⁇ :, more preferably 180-170 ⁇ , and then dialkyldisulfate.
  • Id R 5 SSR 5 (wherein R 5 has the same meaning as described above), for example, by dropping dimethyl disulfide.
  • the reaction from compound 18 to compound 19 is carried out in the presence of a base using an aprotic polar solvent.
  • a base preferably an inorganic metal base, preferably sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, more preferably sodium hydride, or an organic base, preferably triethylamine, diisopropylamine Luethylamine, pyridine and 2,6-dimethyl-41-aminoviridine are used.
  • the aprotic polar solvent dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran and the like are used, and dimethylformamide is preferably used.
  • the reaction temperature is preferably from 110 to 100, particularly preferably from 0 to 30 ° C.
  • the reaction from compound 19 to compound 20 is carried out by dissolving compound 19 in an organic solvent such as tetrahydrofuran, dimethyloxyethane, and getyl ether, and preparing the solution in the solution.
  • Metal base preferably n-butyllithium, s-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane, more preferably n-butyllithium, and then hexamethylphosphate Triamide (HMPA), N, N, N, N-tetramethylethylenediamine (TMEDA) or hexamethylphosphorustriamide (HMPT), preferably HMPA, and the alkyl moiety has 1 carbon atom.
  • HMPA hexamethylphosphate Triamide
  • TEDA N, N, N-tetramethylethylenediamine
  • HMPT hexamethylphosphorustriamide
  • Alkyl halide which is a ⁇ -chain or branched alkyl group having up to 7 carbon atoms, alkyl halide wherein the alkyl portion is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, cycloalkyl wherein the cycloalkyl portion is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms
  • Halide is such straight town or branched alkenyl halide of 2-7 carbon atoms: R '° - A (wherein, R' ° and A are as defined above) conducted dropwise.
  • the reaction from compound 20 to compound 21 or the reaction from compound 19 to compound 21 is a solution of compound 20 or compound 19 in an organic solvent of dichloromethane, chloroform and tetrachloromethane.
  • an organic solvent of dichloromethane, chloroform and tetrachloromethane Preferably, metachloroperbenzoic acid is added to the solution of black form.
  • the reaction may be carried out by adding a suspension of xyxone to a solution of a compound 20 alcohol, preferably a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran.
  • the reaction from compound 21 to compound 22 is carried out by reacting an alcohol, preferably methanol, ethanol, or an aprotic polar solvent, preferably a mixed solvent of a polar solvent such as dimethylformamide and tetrahydrofuran, with water, 21 is dissolved or suspended, and an inorganic metal base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide is added to the reaction mixture.
  • an alcohol preferably methanol, ethanol, or an aprotic polar solvent, preferably a mixed solvent of a polar solvent such as dimethylformamide and tetrahydrofuran
  • an inorganic metal base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide
  • the reaction from compound 22 to compound 23 is performed in the presence of a base using an aprotic polar solvent.
  • the base at that time is an inorganic metal base, preferably sodium hydride, potassium hydride, more preferably sodium hydride, or an organic base, preferably Triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 2,6-dimethyl 4-aminobiidine are used.
  • dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran and the like are used as the aprotic polar solvent, and dimethylformamide is preferably used.
  • the reaction temperature is preferably between 110 and 100 ⁇ , particularly preferably between 0 and 30.
  • the compound of the present invention can also be produced, for example, as follows.
  • R 3 , R 5 and A have the same meaning as described above, R 11 represents an aryl group or a heteroaryl group, R 12 represents a methyl group, an ethyl group or an n-propyl group; 13 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, or R 12 and R 13 together represent a (CH 2 ) ⁇ — group
  • n represents an integer of 2 to 4, and represents a branched alkenyl group having 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 4 to 6 carbon atoms, an aryl group or a heteroaryl group.
  • Examples of the indole derivative compound produced by this production method include compounds 27, 28 and 29 in which R 12 is a methyl group and R 13 is a hydrogen atom, and R ′ 2 and R 13, together with one (CH 2) 4 - compound 27, 28 and 29, R is compound 26 and 30 is a phenyl group and intermediates that are, but each Isopurobe group, hexene one 1 Iru group cycloheteroalkyl is the phenyl group Compound 32 and the like.
  • the reaction from the compound 24 to the compound 25 is carried out by treating the compound 24 with a base and then reacting with tin chloride.
  • Tin chloride, trimethyltin chloride, Toripuchi Ruchinkurorido uses a Bok riff enyl Chin chloride, preferably, Toripuchi Ruchinkurorido (n- B u 3 S n CI ) is used.
  • the base used here includes lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide, sodium pistrimethylsilylamide, sodium hydrogen hydride, potassium hydride, and the like. Use lithium diisopropylamide.
  • Hexamethylphosphoric acid triamide, tetramethylethylenediamine and the like can be added to the reaction solution in order to improve the nucleophilicity of the generated carbanion.
  • the reaction solvent includes tetrahydrofuran, ether, dioxane, dimethyloxetane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and the like, but preferably tetrahydrofuran is used.
  • the reaction is carried out at a temperature of 110 to 100 ° C, preferably at a temperature of 78 to 0 ° C.
  • R 1 2 and R 1 3 represents the same ⁇ said
  • the reaction is carried out by reacting the ketone represented by Examples of this ketone include acetone and cyclohexanone.
  • the base used herein includes lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide, sodium pistrimethylsilylamide, sodium hydride, potassium hydrate, and the like. I have.
  • the reaction solvent include tetrahydrofuran, ether, dioxane, dimethyloxetane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, and the like.
  • tetrahydrofuran is used.
  • the reaction is carried out at a reaction intensity of 0 to 100, preferably 0 to 30 *.
  • the reaction from the compound 27 to the compound 28 is carried out by treating the compound 27 with an acid.
  • the acid to be used includes a catalytic amount or a small amount of toluenesulfonic acid, sulfuric acid, trifluorosulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, boron fluoride ether loach, and the like, preferably toluene sulfonic acid.
  • As the reaction solvent benzene, toluene, and xylene are used, and toluene is preferably used.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 0 to 200, preferably at a temperature higher than the boiling point of the solvent used.
  • the reaction from compound 28 to compound 29 or the reaction from compound 26 to compound 30 is carried out by oxidizing compound 28 or compound 26, respectively.
  • oxidizing agent there may be mentioned peroxybenzoic acid and sodium periodate.
  • peroxybenzoic acid is used.
  • the reaction is carried out at a temperature of 110 to 30 ° C, preferably at 0 ° C.
  • chloroform, dichloromethane, tetrachloromethane, tetrahydrofuran, water and the like are used, and preferably, chloroform is used.
  • it may be carried out by adding the suspension water of Xixon to a solution of an alcohol of compound 28 or compound 26, preferably a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran.
  • the reaction from compound 29 or compound 30 to compound 31 is performed by hydrolyzing compound 29 or compound 30 with a base, respectively.
  • the base to be used includes sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, magnesium hydroxide and the like, but preferably potassium hydroxide is used.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 0 to 100 ° C., preferably from 80 to 100 ° C.
  • As the reaction solvent water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof is used, and preferably, methanol is used.
  • reaction from the compound 31 to the compound 32 is carried out by treating the compound 31 with a base, followed by the general formula (3):
  • R 3 has the same meaning as described above.
  • the reaction is carried out by reacting a reactive derivative of a carboxylic acid represented by, for example, carboxylic acid chloride or carboxylic anhydride.
  • the base to be used includes lithium diisopropidoviramide, lithium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide, sodium pistrimethylsilylamide, sodium hydride, potassium hydride, and the like, and preferably, sodium hydride is used.
  • the reaction solvent includes tetrahydrofuran, ether, dioxane, dimethyloxetane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and the like, and preferably dimethylformamide is used.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 100 ⁇ , preferably at 0 to 3 ⁇ C.
  • the compounds of the present invention other than the above-mentioned compounds can be produced by the same method as in the above-mentioned production method or by a production method in which a part is appropriately changed depending on the target compound to be produced.
  • the compounds of the present invention can also be produced by applying the specific production methods described in the examples.
  • the compound of the present invention has an inhibitory activity on xygenase-12, and is useful as an anti-inflammatory agent.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally, such as oral, intravenous injection, mucosal application, and transdermal application.
  • the dosage in that case is 3 to 15 Omg Zkg for oral and 1 to 5 OmgZkg for parenteral per day.
  • these compounds can be formulated using conventional formulation techniques, such as tablets, capsules, powders, granules, suppositories, creams, soft S agents, and aqueous solutions It can be used as a solid or liquid form such as an emulsion, an oily agent or a suspension.
  • excipients disintegrants, lubricants, binders, preservatives, stabilizers, osmotic pressure adjusting agents or bases which are commonly used in the formulation. it can.
  • Examples of these additional ingredients include glucose, lac!
  • Examples include starch, starch, carboxymethylcellulose, magnesium stearate, talc, liquid paraffin, polyvinyl alcohol, vegetable oil, polyalkylene glycol, and the like.
  • the ethyl persulfate layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and boxed.
  • the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the desired product (256 mg) was obtained using ethyl persulfate: ⁇ -hexane (1: 8) as an elution solvent.
  • the obtained residual brew is subjected to thin-layer silica gel column chromatography, and the target substance is separated using chloroform: methanol (100: 1) as an elution solvent, and acetone-hexane is further added.
  • the crystals were recrystallized from sun to give the desired crystals (18.1 mg).
  • the methylene chloride layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and concentrated.
  • the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the desired product (78 Omg) was obtained using n-hexane (1: 4) as an elution solvent.
  • the target product (392 mg) was obtained in the same manner as in Reference Example 2 by using the compound of Reference Example 6 (528 mg) and 70% metaclotobenzoic acid (754 mg).
  • Example 2 A method similar to that of Example 1 using the compound of Reference Example 8 (1 4. Omg), 4 1-year-old benzoyl chloride (1 4. Omg) and 60% sodium hydride (3.5 mg). Thus, the desired product (19.2 mg) was obtained.
  • Example 7 ⁇ -(4-chlorobenzene) 1-5-Methanesulfonyl 2-methylindole
  • the compound of Reference Example 9 72. Omg
  • 4-cyclobenzoyl chloride 90.3 mg
  • hydrogenated sodium the desired product (116 mg) was obtained in the same manner as in Example 1 using the compound (20.6 mg).
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using the compound of Reference Example 8 (200.Omg), 412 benzoyl chloride (312 mg) and 60% sodium hydride (50.Omg), and the target compound was obtained. (206 mg) was obtained.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed using the compound of Reference Example 8 (100.Omg), 2,4-diclo-benzobenzoyl chloride (176 mg) and 60% sodium hydride (25.Omg). (133 mg).
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out by using the compound of Reference Example 8 (100. Omg), 4-methoxybenzoyl chloride (13 mg) and 60% sodium hydride (25. Omg). (70. Omg).
  • Example 8 Using the compound of Reference Example 8 (100. Omg), 4-ethylbenzoyl chloride (142 mg) and 60% sodium hydride (25. Omg), the same operation as in Example 1 was carried out to obtain the desired compound (1 32 mg).
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using the compound of Reference Example 8 (100.Omg), 5-promo-2-benzobenzoyl chloride (533mg) and 60% sodium hydride (25.Omg) to obtain the target compound. (18 Omg).
  • Example 8 Performed using the compound of Reference Example 8 (80.Omg), 4-methylthiobenzoyl chloride (127 mg) obtained from 4-methylthiobenzoic acid and thionyl chloride and 60% sodium hydride (20.Omg). The same operation as in Example 1 was performed to obtain the desired product (129 mg).
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using the compound of Reference Example 8 (100. Omg), 2,4,6-triclomethylbenzoyl chloride (205 mg) and 60% sodium hydride (25.Omg). The desired product (101 mg) was obtained.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed using 60% sodium hydride (20. Omg) to obtain the desired product (52 mg).
  • Example 1 was repeated using the compound of Reference Example 8 ( ⁇ 20.Omg), cyclohexylcarbonyl chloride (148 mg) and 60% sodium hydride (30.Omg). The same operation was performed to obtain the desired product (109 mg).
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using the compound of Reference Example 8 (100.Omg), 3,5-dicyclopentabenzoyl chloride (176 mg) and 60% sodium hydrogen hydride (25.Omg). The desired product (118 mg) was obtained.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed using the compound of Reference Example 8 (100 ⁇ Omg), 3,4-diclo-benzobenzoyl chloride (176 mg), and 60% sodium hydride (25.Omg). (161 mg).
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using the compound of Reference Example 8 (100. Omg), 2,6-dichlorobenzobenzoyl chloride (176 mg), and 60% sodium hydride (25. Omg). (172 mg).
  • Reference Example 11 The same operation as in Reference Example 3 was carried out using the compound of Example 11 (14 Omg) and a 1N aqueous solution of potassium hydroxide (828 I) to obtain the desired product (72. Omg).
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using 6 mg) and 60% sodium hydride (71.4 mg) to obtain the desired product (71.4 mg).
  • n-butyl iodide (36.4 mg) was added, and the mixture was stirred at 178 ° C for 2 hours.
  • the reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl persulfate layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, passed through, and crimped.
  • the obtained residual brew was subjected to preparative thin-layer silica gel chromatography, and the desired product (40.5 mg) was obtained using ethyl eluate-n-hexane (1: 4) as a developing solvent.
  • Reference example 1 5 2-n-butyl-5-methanesulfonylindole
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed using 6.7 mg) and 60% sodium hydride (3.8 mg) to obtain the desired product (18.8 mg).
  • Example 18 The same operation as in Example 1 was carried out using the compound of Example 8 (10 Omg), benzoyl chloride (99.1 mg) and 60% sodium hydride (22.6 mg). (126 mg) was obtained.
  • Example 21 The same procedure as in Example 1 was carried out using the compound O 0 Omg of 1), benzoyl chloride (94.Omg) and 60% sodium hydride (21.5 mg). (11 Omg) was obtained.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using the compound of Reference Example 24 (33.Omg), 4-benzobenzoyl chloride (34.7 mg) and 60% sodium hydride (7.9 mg), and the target compound was obtained. (42.2 mg) was obtained.
  • Reference Example 10 Compound (30 Omg), Aryl Oxide (183 mg), n-Butyl Lithium (1.56 M, n-Hexane Solution, 949 ⁇ I), Hexamethyldiacid The same operation as in Reference Example 13 was carried out using liamide (355 mg) to obtain the desired product (2 17 mg).
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using the compound of Reference Example 32 (108 mg), 4-chlorobenzoyl chloride (82 tI), and 60% sodium hydride (21 mg) to obtain the target compound ( 1 45 mg).
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using the compound of Reference Example 37 (11 Omg), benzoyl chloride (80 ⁇ I) and 60% sodium hydride (2 Omg), and the target compound (1 17 mg).
  • N-Butyllithium (1.56 M, hexane solution, 76 1 ⁇ I) was added dropwise to a solution of diisopropylamine (132 mg) in tetrahydrofuran (0.75 mI) at 0, and the solution was distorted.
  • a tetrahydrofuran solution (1.25 ml) of 1-benzenesulfonylmethylthioindole (30 Omg) was added dropwise, and the reaction solution was stirred for 30 minutes. Further, the reaction solution was cooled to 178, cyclohexanone (117 mg) was added, the temperature was gradually raised to room temperature while stirring, and the mixture was further stirred for 3 hours.
  • the reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and concentrated.
  • the obtained residue was recrystallized from chloroform-hexane to give the target compound as a colorless needle (268 mg, 68%).
  • the desired product (2.4 g, 50%) as a white powder was obtained in the same manner as in Example 1 using acetone (767 mg).
  • Human COX-2 cDNA was recloned from the LPS-stimulated human monocyte cDNA library (CL ONET ECH) by plaque hybridization (p I aquehybridization), and pCOS-1 Into pCOS—hCOX-2.
  • pCOs—hCOX-2 was transfected into CHO cells by electroporation to obtain a COX-2 expression clone 2A12.
  • COX-2 expression clone 2 A12 was plated on a 96-well plate with 300 OZwe II, and after culturing for 48 hours, weII was washed with Hanks solution, and each compound dissolved in Hanks solution was added. And incubated at 37 eC for 30 minutes. The arachidonic acid solution was added to a final concentration of 10 M, and the mixture was further cultured for 30 minutes, and the amount of PGE 2 in the culture supernatant was measured using a PGE 2 ElA kit (CAYMAN). COX-2 activity (%) is measured by measuring the amount of PGE 2 in each we II, with the amount of PGE 2 produced in we II to which Hanks solution was added as 100%, and the IC50 value of each compound. Was calculated. Table 4 shows the results. Table 4 Compound No. C 50 value (M) Example 2 4.0X 10 "7
  • the compound of the present invention has a CO X-2 inhibitory activity and the like, and is useful as a drug such as an anti-inflammatory drug.

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Description

明 細 害 インドール誘導体 技術分野
本発明は、 抗炎症作用等を示し、 医薬として有用な新規インドール誘導体に関 するものである。 背景技術
現在、 抗炎症剤として広く用いられている薬剤の大部分は、 プロスタグランジ ン E 2 (PG E 2) の生合成に関与するシク口才キシゲナーゼ （COX) 阻害を 作用機序とする非ステロイド抗炎症剤 （N SA I D) である。 しかしながら、 P G E 2の合成活性は生体のあらゆる組織に存在して生体の恒常性を司っており、 そこに N SA I Dが投与されると様々な副作用が惹起される。 たとえば、 宵ゃ腎 臓においては PGE 2は、 それらの據器内の血流量を維持する作用があるが、 N S A I D投与により局所の血流量の維持が困難となり、 胃陣客ゃ腎陣害を引き起 こす。
このような状況下において、 COXのァイソザィ厶の存在が確認された。 従 来、 認雠されていた CO Xと名称を区別するために、 従来型を COX— 1、 新た に発見されたァイソザィ厶を COX— 2と呼称することとなった。 また、 この C OX— 2は、 炎症時に誘導され、 通常はほとんど発現しないことが明らかにさ れ、 従来の N SA I Dは両酵素を非特異的に阻害していたことも併せて明らかと なった。 このことから、 COX— 2の阻害作用を有する化合物が、 新たな抗炎症 剤となりうる可能性が生じた。
現在、 COX— 1を阻害せず、 COX— 2のみを選択的に阻害するいくつかの 化合物が知られている （炎症と免疫， 3 (1 ) ， 29— 36， 1 995、 B i o o r g a n i c & Me d. C h em. L e t t. 5 (8) , 867- 87 2， 1 9 9 5等） 。 しかし、 その作用はいずれも満足できるものではなく、 より 優れた C 0 X— 2阻害作用を示す薬剤が求められている。
本発明の目的は、 C O X— 2阻害活性等を有する、 抗炎症剤等の医薬として有 用なィンドール誘導体を提供することである。
本発明者らは、 C O X— 2を選択的あるいは非選択的に阻害し、 インドメタシ ンをはじめとする既存の N S A I Dと同等以上の抗炎症作用を有する化合物の開 発を目的として鋭意研究を重ねた結果、 一般式 （1 ) で表されるインドール誘導 体が、 優れた抗炎症作用を有し、 医薬として有用であることを見いだし、 この知 見に基づいて本発明を完成させた。 発明の開示
すなわち、 本発明は、 一般式 （1 )
Figure imgf000004_0001
式中、 R 1は、 水素原子、 炭素数〗〜 7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル 基、 炭素数 2〜 7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基、 炭素数 2 ~ 7の 直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基、 炭素数 4〜 6のシクロアルケニル 基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 アルキル部分が炭素数〗〜 7の直鎖も しくは分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基、 アルケニル部分 が炭素数 2〜 7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基であるアルケニルカ ルポ二ル基、 アルキニル部分が炭素数 2〜 7の直鎖もしくは分枝鎖状のアル キニル基であるアルキニルカルボニル基、 あるいは、 一 （C H 2) m—R 4を 表わす，
ここで、 mは 0〜3の整数を示し、 R 4は炭素数 1 ~ 3の直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 3 ~ 6のシクロアルキ ル基を表わす，
R 2は一 S〇2— R sを表わす。 ここで R 5は炭素数 1〜 3の直鎖もしくは分枝 鎖状のアルキル基を表わす，
R 3は、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよい 炭素数 3〜 6のシク口アルキル基、 または置換基を有していてもよい単環式 ヘテロ ¾基を表わす，
で示される化合物またはその水和物を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
一般式 （1 ) で示される化合物の定義において、 R 1における炭素数 1〜 7の直 鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n— プロビル基、 i 一プロピル基、 n—ブチル基、 i 一ブチル基、 s—ブチル基、 t 一ブチル基、 n—ペンチル基、 π—へキシル基、 n—^ ^プチル基などが挙げら れ、 炭素数〗〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基が好ましく、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 n—プチル基、 n—ペンチソレ基、 n—へキシゾレ基が さらに好ましい。
R 'における炭素数 2〜 7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基としては、 例 えば、 ビニル基、 ァリル基、 i 一プロぺニル基などが挙げられ、 炭素数 2〜4の 直镇もしくは分枝鎖状のアルケニル基が好ましく、 ァリル基、 i 一プロぺニル基 がさらに好ましい。
R 1における炭素数 2〜 7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基としては、 例 えば、 ェチニル基などが挙げられ、 炭素数 2〜4の直錤もしくは分枝鎖状のアル キニル基が好ましい。
R 1における炭素数 4〜 6のシクロアルケニル基としては、 例えば、 シクロブテ ニル基、 シクロペンテニル基、 シクロへキセニル基等が挙げられ、 シクロへキセ ニル基が好ましい。
R 1におけるァリール基は、 炭素数が 6 ~ 1 2の、 単環式、 多璟式、 縮合多環式の ものであり、 フエニル基、 ビフエニル基などが挙げられ、 フエニル基が好ましい。
R 'におけるヘテロァリール基は、 環構成原子として窒素 IS子などのへテロ原子 を 1又は 2個含有する、 5または 6員環のものであり、 ピリジル基などが挙げら れる。
R 1におけるアルキル部分が炭素数 1〜 7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基 であるアルキルカルボニル基とは、 前記の炭素数〗〜 7の直餓もしくは分枝鎖状 のアルキル基を有するすべてのアルキルカルボ二ル基を示し、 例えば、 ァセチル 基、 プロピオニル基、 プチリル基、 2—メチルプロピオニル基などが挙げられ、 アルキル部分が炭素数 1〜 4の鏖鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基であるアルキ ルカルボニル基が好ましい。
R 1におけるアルケニル部分が炭素数 2〜 7の竈鎖もしくは分枝鎖状のアルケニ ル基であるアルケニルカルボニル基とは、 前記の炭素数 2〜 7の直鎖もしくは分 枝鎖状のアルケニル基を有するすべてのアルケニルカルボ二ル基を示し、 例え ぱ、 ァクリロイル基、 メタクリロイル基、 クロ卜ノィル基、 2 , 4—へキサジェ ノィル基などが挙げられ、 アルケニル部分が炭素数 2 ~ 4の直銷もしくは分枝鎖 状のアルケニル基であるアルケニルカルボニル基が好ましい。
R 'におけるアルキニル部分が炭素数 2〜 7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニ ル基であるアルキニルカルボニル基とは、 前記の炭素数 2〜 7の直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキニル基を有するすべてのアルキニルカルボ二ル基を示し、 例え ば、 プロピオロイル基などが挙げられ、 アルキニル部分が炭素数 2〜 4の直鎖も しくは分枝鎖状のアルキニル基であるアルキニルカルボニル基が好ましい。
R 4における置換基である炭素数 1〜 3の竈鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基と は、 メチル基、 ェチル基、 π—プロピル基、 i一プロピル基を示す。
R 4における炭素数 1〜 3の直銕もしくは分枝鎖状のアルキル基で置換されてい てもよい炭素数 3〜6のシクロアルキル基としては、 例えば、 シクロプロビル 基、 メチルシクロプロビル基、 ェチルシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シク 口ペンチル基、 シクロへキシル基等が挙げられ、 シクロプロピル基が好ましい。
R 'における一 （C H 2 ) m— R 4で表わされる基としては、 例えば、 シクロプロ ピル基、 メチルシクロプロピル基、 ェチルシクロプロピル基、 シクロプロピルメ チル基、 シクロブ口ピルェチル基、 2—メチルシクロプロピルメチル基、 2—メ チルシクロプロピルェチル基、 2—ェチルシクロプロピルメチル基、 2—ェチル シクロプロピルェチル基、 シクロプチル基、 シクロプチルメチル基、 シクロペン チル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシル基、 シクロへキシルメチル基 などが挙げられ、 シクロプロピルメチル基が好ましい。
R 'としては、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 n—プチル 基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 ァリル基、 ί一プロぺニル基、 シクロへ キセン一 1ーィル基、 シクロブ口ピルメチル基およびフエニル基が好ましい。
R 2における一 S O 2— R 5で表わされる基は、 メタンスルホニル基、 エタンスル ホニル基、 n—プロパンスルホニル基、 i一プロパンスルホ二ル基を示し、 メタ ンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 n—プロパンスルホニル基が好ましく、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基がさらに好ましい。
R 3における置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよい 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、 または置換基を有していてもよい単瑰式へテ 口環基の置換基としては、 例えば、 ハロゲン屎子、 ハロゲン原子で置換されてい てもよい炭素数 〜 4の直鎖または分枝錶状の、 アルキル基またはアルコキシ 基、 または一 S ( 0 ) n - R 6 (ここで、 nは 0〜2の整数を示し、 R 6は炭素数 1 〜 3の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。 ） 、 アミノ基、 二卜口基などが 挙げられ、 フッ素原子、 塩素原子、 奥素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 ェチル 基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 t一ブチル基、 トリフル才ロメチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 メチルチオ基、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニ ル基、 アミノ基、 ニトロ基が好ましい。
R 3における置換基を有していてもよいァリール基とは、 同一または異なって、 前記の置換基で、 モノ、 ジ、 卜リ S换されていてもよい炭素数 6〜 1 2のァリー ル基を示し、 同一または異なって、 前記の B換基で、 モノ、 ジ、 卜リ置換されて いてもよいフエニル基が好ましく、 フエニル基、 4一フルオロフェニル基、 4 - クロ口フエ二ル基、 4一ブロモフエニル基、 4一ョードフエニル基、 2 , 3—ジ フルオロフェニル基、 2， 4ージクロロフェニル基、 2 , 6—ジクロロフェニル 基、 3， 4ージクロロフェニル基、 3 , 5—ジクロロフェニル基、 3， 5—ジブ ロモフエニル基、 5—ブロモー 2—クロ口フエ二ル基、 2， 3， 5—トリクロ口 フエニル基、 2， 4 , 6—卜リクロロフェニル基、 2—クロロー 4 , 5—ジフル オロフェニル基、 4一メチルフエニル基、 4一ェチルフエニル基、 4一 n—プロ ピルフエニル基、 4一 Tソプロピルフエニル基、 2， 4 , 6—トリメチルフエ二 ル基、 4ー卜リフル才ロメチルフエニル基、 4ーメ卜キシフエニル基、 4ーメチ ルチオフエニル基、 4ーァミノフエニル基、 4一二トロフエニル基、 4ーメトキ シー 3—フル才ロフエニル基がさらに好ましい。
R 3における炭素数 3〜6のシクロアルキル基とは、 シクロプロビル基、 シクロ プチル基， シクロペンチル基、 シクロへキシル基を示し、 シクロへキシル基が好 ましい。
R 3における単環式へテロ環基とは、 同一または異なって、 酸素原子、 窒素厥 子、 硫黄原子等のへテロ原子 2または 3個を含む 5〜8具環の、 脂肪族また は芳香族炭化水素の、 単琿式へテロ環基を示し、 例えば、 ピリジル基、 ピペラジ ニル基、 ピペリジニル基、 ピリミジニル基、 ピロリル基、 ビラニル基、 フリル 基、 ォキサゾリル基、 トリァゾリル基、 チ才キサゾリル基、 チェニル基などが挙 げられ、 同一または異なって、 酸素原子、 竄素原子、 硫黄原子等のへテロ原子 1 または 2個を含む 5、 6員現の、 脂肪族または芳香族炭化水素の、 単環式へテロ 環基が好ましく、 ピリジル基、 フリル基、 チェニル基がさらに好ましい。
R 3の置換基を有している単環式へテロ環基としては、 5—プロモー 2—フリル 基、 5—クロロー 2—チェニル基が好ましい。 R 3としては、 フエニル基、 4一フルオロフェニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 4一ブロモフエニル基、 4一ョードフエニル基、 2， 3—ジフル才ロフエニル 基、 2 , 4—ジクロロフェニル基、 2， 6—ジクロロフェニル基、 3， 4ージク ロロフェニル基、 3 , 5—ジクロロフェニル基、 3， 5—ジブロモフエニル基、 5—ブロモー 2—クロ口フエ二ル基、 2， 3， 5—トリクロ口フエニル基、 2， 4， 6—卜リクロロフェニル基、 2—クロロー 4 , 5—ジフルオロフェニル基、 4一メチルフエニル基、 4一ェチルフエニル基、 4一 n—プロピルフエニル基、 4—イソプロピルフエニル基、 2， 4 , 6—トリメチルフエニル基、 4一卜リフ ル才ロメチルフエニル基、 4ーメ卜キシフエニル基、 4ーメチルチオフエニル 基、 4ーァミノフエニル基、 4一二トロフエニル基、 4ーメトキシー 3—フルォ 口フエニル基、 シクロへキシル基、 5—ブロモー 2—フリル基、 5—クロロー 2 一チェニル基が好ましい。
一般式 （ 1 )
Figure imgf000009_0001
式中、 R '、 R 2および R 3は、 前記と同じ意味を表わす，
で示される化合物としては、 2—ェチルー 1一 （4一フル才口べンゾィル） 一 5 —メタンスルホニルインドール、 1 一 （4一フル才口べンゾィル） 一 5—メタン スルホ二ルー 2— n—プロピルインドール、 〗一 （4一プロモベンゾィル） —5 一メタンスルホ二ルー 2— π—プロピルインドール、 1 一 （4一クロ口べンゾィ ル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルインドール、 5—メタンスルホ 二ルー 1一 （4一メチルベンゾィル） 一 2— π—プロピルインドール、 5—メタ ンスルホニルー 2—プロピル一 1一 （4ー卜リフルォロメチルベンゾィル） イン ドール、 1一 （4一クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2—メチルイ ンドール、 5—メタンスルホ二ルー 1一 （4一二トロべンゾィル） 一 2— π—プ 口ピルインドール、 1 一 （4一ョードベンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2 一 n—プロピルインドール、 1一 （2 , 4—ジクロ口べンゾィル） 一 5 -メタン スルホ二ルー 2— n—プロピルインドール、 1 — ( 5—ブロモー 2—フロイル） 一 5一メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルインドール、 5—メタンスルホニル 一 1一 （4ーメ卜キシベンゾィル） 一 2— n—プロピルインドール、 1一 （6— クロ口ニコチノィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルインドール、
1 一 （4一ェチルベンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルイン ドール、 1一 （5—ブロモー 2—クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー
2— n—プロピルインドール、 5—メタンスルホ二ルー 1 一 （4ーメチルチオべ ンゾィル） 一 2— n—プロピルインドール、 1 一 （2 , 4 , 6—卜リクロロベン ゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルインドール、 1 一べンゾィ ルー 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルインドール、 1 一 （4一イソプロ ピルべンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルインドール、 1一 シクロへキシルカルボ二ルー 5—メタンスルホ二ルー 2— π—プロピルインドー ル、 1一 （5—クロロー 2—テノィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロ ピルインドール、 1 一 （4— n—プロピルべンゾィル） —5—メタンスルホニル 一 2— n—プロピルインドール、 1 ー （3 , 5—ジクロ口べンゾィル） 一 5—メ タンスルホ二ルー 2— n—プロピルインドール、 1一 （2， 3—ジフルォロベン ゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルインドール、 1 一 （3， 4 ージクロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホニルー 2— n—プロピルインドー ル、 1 - ( 2—クロロー 4 , 5—ジフルォ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二 ルー 2— n—プロピルインドール、 1一 （3， 5—ジブロモベンゾィル） 一 5— メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルインドール、 1 一 （2， 3 , 5—卜リク口 口べンゾィル） —5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルインドール、 1一
( 2， 4， 6—卜リメチルベンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロ ピルインドール、 1 一 （2 , 6—ジクロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホニル 一 2 - n—プロピルインドール、 1 一 （4ーメ卜キシー 3—フル才ロベンゾィ ル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルインドール、 1一 （4一ブロモ ベンゾィル） 一 5—メタンスルホニルインドール、 2— n—プチルー 1一 （4一 クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホニルインドール、 1 一 （4一クロ口ベン ゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—ペンチルインドール、 1 一 （4ーク ロロべンゾィル） 一 2— π—へキシルー 5—メタンスルホニルインドール、 1一
( 4一クロ口べンゾィル） 一 2—シクロプロビルメチルー 5—メタンスルホニル インドール、 2—ァリル一 1一 （4一クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二 ルインドール、 1 一 （4一クロ口べンゾィル） 一 5—エタンスルホニルー 2— n 一プロピルインドール、 1一 （4一クロ口べンゾィル） 一 5— n—プロパンスル ホニルー 2— n—プロピルインドール、 1 一 （4一フルォロベンゾィル） 一 5— メタンスルホ二ルー 2— （シクロへキセン— 1一ィル） 一インドール、 1 一 （4 一クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2—フエニルインドール、 1一
( 4一クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスル木二ルー 2—イソプロべニルインド ールが好ましく、 1 一 （4一フルォ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2 一 π—プロビルインドール、 1 一 （4一プロモベンゾィル） 一 5—メタンスルホ 二ルー 2— π—プロピルインドール、 1— ( 4一クロ口べンゾィル） 一 5—メタ ンスルホニルー 2— n—プロビルインドールがさらに好ましい。
本発明の化合物は、 水和物として得ることもできる。
一般式 （ 1 )
Figure imgf000011_0001
式中、 R '、 R 2および R 3は、 それぞれ、 前記と同じ意味を表わす， で示される化合物は、 一般式 （2 )
Figure imgf000012_0001
式中、 R R 2および R 3は、 それぞれ、 前記と同じ意味を表わす， で示される化合物に、 一般式
R3COOH (3)
式中、 R3は、 前記と同じ意味を表わす，
で示されるカルボン酸の反応性誘導体を反応させることにより製造される。 この 反応性誘導体としては、 その酸無水物およびその酸塩化物が挙げられる。
この反応は塩基存在下、 アブロティック （非プロトン性） 極性溶媒を用いて行 う。 そのときの塩基は無機金属塩基、 好ましくは水素化ナトリウム、 水素化カリ ゥ厶、 さらに好ましくは水素^:ナトリウム、 または有機塩基、 好ましくは卜リエ チルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 2, 6—ジメチルー 4一 アミノビリジンが用いられる。 また、 アブロティック極性溶媒としては、 ジメチ ルホルムアミド （DMF) 、 ジメチルァセトアミド、 テトラヒドロフラン （TH F) などが用いられ、 好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。 反応温度 は、 一 1 0~1 00* の間が好ましく、 特に好ましいのは 0〜 30でである。 また、 この反応は、 前記一般式 （2) の化合物を塩基処理した後に、 前記一般 式 （3) のカルボン酸のクロリドもしくはカルポン酸無水物を反応させることに より行う。 用いる塩基は、 リチウムジイソプロビルアミド、 リチウムピストリメ チルシリルアミド、 カリウムピストリメチルシリルアミド、 ナトリウムビストリ メチルシリルアミド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムなどがあるが、 好まし くは、 水素化ナトリウムを用いる。 反応溶媒は、 テ卜ラヒドロフラン、 エーテ ル、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜ァ ミド、 ジメチルスルホキシドなどがあるが、 好ましくは、 ジメチルホルムアミド を用いる。 反応温度は、 0〜1 00^で行うが、 好ましくは 0〜30°Cで行う。 前記一般式 （2) で示される化合物は、 それぞれ、 以下に示した製造方法にし たがって製造し、 さらに、 その化合物に、 前記一般式 （3 ) のカルボン酸の反応 性誘導体を反応させて、 一般式 （1 ) で示される化合物を製造する。
本発明の化合物は、 一例として以下のようにして製造することができる„
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
式中、 R 7は水素原子または炭素数〗〜 6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ル基を表わし、 8 3ぉょび1¾ 5は、 前記と同じ意味を表わす。
化合物 1から化合物 2への反応は塩基存在下、 アブロティック極性溶媒を用い 行う。 このときの塩基としては、 無機金厲塩基、 好ましくは水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水酸化ナ卜リウ厶、 水酸化カリウム、 さらに好ましくは水素化 ナトリウム、 または有機塩基、 好ましくは卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェ チルァミン、 ピリジン、 2， 6—ジメチルー 4ーァミノピリジンが用いられる。 アブロティック極性溶媒としては、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミ ド、 テ卜ラヒドロフランなどが用いられ、 好ましくはジメチルホルムアミドが用 いられる。 反応温度は、 一 1 0〜1 0 0 の間が好ましく、 特に、 0〜3 0 ^が 好ましい。
化合物 2から化合物 3への反応はテ卜ラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジ ェチルエーテルなどのエーテル系溶媒に化合物 2を溶解させ、 その溶液を有機金 属塩基、 好ましくはリチウムジイソプロピルアミド （L D A ) 、 リチウムへキサ メチルジシラザン、 n—プチルリチウ厶、 さらに好ましくはリチウムジイソプロ ピルアミドの、 テトラヒドロフランなどの溶液に加え、 その後、 トリメチルシリ ルクロライド （T M S C I ) を滴下し行う。
化合物 3から化合物 4への反応は、 アルキル部分が炭素数 1〜6の直鎖または 分枝鎖状のアルキル基である、 アルキルカルボン酸無水物もしくはアルキルカル ボン酸塩匕物の、 ジクロロメタン、 テトラクロロメタン、 テトラクロロェタンな どの有機溶媒の溶液に、 ルイス酸を加え、 暫く撹拌した後に化合物 3のジクロ口 メタン溶液を滴下して行う。 ルイス酸は、 一般的にフリーデルクラフツ反応に用 いられる酸が用いられ、 好ましくは、 塩化アルミニウム、 ポリリン酸、 三フッ化 ホウ素エーテル銪体、 硫酸、 五塩化アンチモン、 三塩化鉄、 四塩化錫、 三塩化ガ リウ厶が用いられ、 さらに好ましくは、 塩化アルミニウムが用いられる。 反応溫 度は 0〜8 0 *Cが好ましく、 さらに好ましくは 0〜4 0 *Cで行う。
ィ匕合物 4から化合物 5への反応は、 t一プチルァミンボラン錯体と塩化アルミ ニゥ厶のジクロロメタンなどの溶液、 もしくは水素化ホゥ素ナ卜リウ厶と卜リフ ルォロ舴酸のジクロ口メタンなどの溶液に、 化合物 4のジクロロメタンなどの溶 液を滴下し行う。 このときの反応溫度は、 一 2 0〜4 0でであり、 好ましくは 2 0〜3 0でである。
化合物 5から化合物 6への反応は、 ィ匕合物 5のテトラヒドロフランもしくはェ 一テルなどの溶液に、 有機金厲塩基、 好ましくは n—プチルリチウ厶、 s—プチ ルリチウム、 さらに好ましくは n—プチルリチウ厶を、 一 1 0 0〜一 5 0 ^、 好 ましくは一 8 0〜一 7 0でにて滴下して、 暫く搲拌した後に、 ジアルキルジスル フイド R 5 S S R 5 ( R 5は、 前記と同じ意味を表わす。 ） 、 例えば、 ジメチ ジス ルフィドを滴下して行う。
ィ匕合物 6からィ匕合物 7への反応は、 化合物 6のジクロロメタン、 クロ口ホル 厶、 テ卜ラクロロメタンなどの有機溶媒の溶液、 好ましくはクロ口ホルムの溶液 にメタクロ口過安息香酸 （m C P B A ) を加え行う。 もしくは、 化合物 6のアル コール、 好ましくはメタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒の溶液中に才キ ソン （O X O N E ) (登録商標） の懇 33水を加えて行ってもよい。
ィ匕合物 7から化合物 8への反応は、 アルコール、 好ましくはメタノール、 エタ ノール、 またはアブロティック極性溶媒、 好ましくはジメチルホルムアミド、 テ トラヒドロフランの極性溶媒と水との混合溶媒に、 化合物 7を溶解もしくは懸酒 させ、 その反応混合物に水酸化ナトリウム、 水酸^カリウム、 水酸化リチウムな どの無機金属塩基を加えて行う。 このときの反応溫度は、 0〜1 5 0 °Cで、 好ま しくは 8 0〜 1 0 0 °Cで行う。
ィ匕合物 8から化合物 9への反応は塩基存在下、 アブロティック極性溶媒を用い て行う。 そのときの塩基は無機金厲塩基、 好ましくは水素化ナトリウム、 水素化 カリウム、 さらに好ましくは水素化ナトリウム、 または有機塩基、 好ましくはト リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 2， 6 —ジメチルー 4一アミノビリジンが用いられる。 また、 アブロティック極性溶媒としては、 ジ メチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 テ卜ラヒドロフランなどが用いら れ、 好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。 反応温度は、 一 1 0〜 1 0 0での間が好ましく、 特に好ましいのは、 0〜 3 0 である。
なお、 一般式 （1 ) における R 'が、 アルキル部分が炭素数 1〜7の直鎖または 分枝鎖状のアルキル基であるアルキル力ルボニル基、 またはアルケニル部分が炭 素数 2〜 7の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基であるアルケニルカルボニル 基、 またはアルキニル部分が炭素数 2〜 7の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基 であるアルキニルカルボニル基である化合物は、 例えば、 化合物 4を水素化金 属、 好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、 水素化リチウムアルミニウムを用い運 元して、 アルコール体とし、 さらに t一プチルジメチルシリルクロリド、 メ卜キ シメチルクロリドなどを用いて水酸基に保護基を導入し、 最終段階で塩酸、 希硫 酸、 齚酸、 テトラプチルアンモニゥ厶フロリドまたはフッ化水素一ピリジン鳝体 などの化合物によリ処理して保護基を除去した後に酸化することにより、 製造す ることができる。 この時の酸化剤としては、 二酸化マンガン、 ジメチルスルホキ シド、 才キザリルクロリド、 ピリジニゥ厶クロ口クロリドなどが用いられる。 また、 本発明の化合物は、 一例として以下のようにして製造することもでき
Figure imgf000016_0001
式中、 R 8は炭素数 1〜 7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表わし、 Aは、 フッ素原子、 塩素厣子、 臭素原子等のハロゲン！ ¾子を表わし、 R ' aは 水素原子、 炭素数 1〜 7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表わし、 R 3および R 5は、 前記と同じ意味を表わす。
化合物 1 0から化合物〗 1への反応は塩基存在下、 アブロティック極性溶媒を 用いて行う。 この時の塩基としては、 無機金属塩基、 好ましくは水素化ナ卜リウ 厶、 水素化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 さらに好ましくは水 素化ナトリウム、 または有機塩基、 好ましくはトリエチルァミン、 ジイソプロピ ルェチルァミン、 ピリジン、 2， 6—ジメチルー 4一アミノビリジンが用いられ る。 アブロティック極性溶媒としては、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセト アミド、 テ卜ラヒドロフランなどが用いられ、 好ましくはジメチルホルムアミド が用いられる。 反応温度は、 一 1 0〜1 O O tの間が好ましく、 特に、 0〜3 0 が好ましい。
化合物 1 1から化合物 1 2への反応はテトラヒドロフラン、 ジメ卜キシエタ ン、 ジェチルエーテルなどの有機溶媒に化合物 1 1を溶解させ、 その溶液を有機 金属塩基、 好ましくはリチウムジイソプロピルアミド、 リチウムへキサメチルジ シラザン、 n—ブチルリチウム、 さらに好ましくはリチウムジイソプロピルアミ ドの、 テトラヒドロフランなどの溶液に加え、 その後、 炭素数 1〜7の直鎖もし くは分枝鎖状のアルキルハライド： R 8— A (式中、 R 8および Aは前記と同じ窻 味を表わす） 、 好ましくは炭素数〗〜 4の直銷もしくは分枝鎖状のアルキルハラ ィドを滴下し行う。
ィ匕合物 1 2から化合物 1 3への反応または化合物 1 1から化合物 1 3への反応は、 化合物 1 2または化合物 1 1のテトラヒドロフランもしくはエーテルなどの溶液に、 有機金属塩基、 好ましくは π—ブチルリチウム、 s—ブチルリチウム、 さらに好ま しくは n—ブチルリチウムを、 一 1 0 0〜― 5 0 ^C、 好ましくは一 8 0〜一 7 0。C にて滴下して、 暫く撹拌した後に、 ジアルキルジスルフイド： R 5 S S R 5 ( R 5は、 前記と同じ意味を表わす。 ） 、 例えば、 ジメチルジスルフィドを滴下して行う。 化合物 1 3から化合物 1 4への反応は、 化合物 1 3のジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 テ卜ラクロロメタンなどの有機溶媒の溶液、 好ましくはクロ口ホルムの 溶液にメタクロ口過安息香酸を加え行う。 もしくは、 化合物 1 3のアルコール、 好ましくはメタノールと、 テトラヒドロフランの混合溶媒の溶液中に才キソンの 懸瀠水を加えて行ってもよい。
化合物 1 4から化合物 1 5への反応は、 アルコール、 好ましくはメタノール、 エタノール、 またはアブロティック極性溶媒、 好ましくはジメチルホルムアミ ド、 テ卜ラヒドロフランの極性溶媒と水との混合溶媒に、 化合物〗 4を溶解もし くは懸渴させ、 その反応混合物に水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リ チウ厶などの無機金厲塩基を加えて行う。 このときの反応温度は、 0〜1 5 0 °C、 好ましくは 8 0 ~ 1 0 0でで行う。
ィ匕合物 1 5から化合物 1 6への反応は塩基存在下、 アブロティック極性溶媒を 用いて行う。 そのときの塩基は無機金属塩基、 好ましくは水素化ナトリウム、 水 素化カリウム、 さらに好ましくは水素化ナトリウム、 または有機塩基、 好ましく は卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 2， 6—ジメチ ルー 4一アミノビリジンが用いられる。 また、 アブロティック極性溶媒として は、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 テトラヒドロフランなどが 用いられ、 好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。 反応温度は、 一 1 0 〜1 0 0 °Cの間が好ましく、 特に好ましいのは、 0〜3 0 ^である。
また、 本発明の化合物は、 一例として以下のようにして製造することもできる。
ΒΓ
Figure imgf000018_0001
17 18 19 mCPBA CHCI3
Figure imgf000018_0002
式中、 R 3、 R 5および Aは前 と同じ意味を表わし、 R 1 Qは炭素数 1 ~ 7の 直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、 炭素数 2〜 7の直鎖もしくは分枝鎖状 のアルケニル基、 炭素数 2〜 7の疽鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基また は一 （C H 2 ) m— R 4を表わし、 R l bは水素原子または炭素数 1〜 7の直鎖 もしくは分枝鎖状のアルキル基、 炭素数 2〜 7の直鎖もしくは分枝鎖状のァ ルケニル基、 炭素数 2〜 7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基または 一 ( C H 2) m— R 4を表わし、 mおよび R 4は前記と同じ意味を表わす。
ィ匕合物 1 7から 1 8への反応は、 テトラヒドロフラン、 ジメ卜キシェタン、 ジ ェチルエーテルなどのエーテル系溶媒に化合物 1 7を溶解させ、 その溶液中に無 機塩基、 好ましくは水素化カリウム、 水素化ナトリウム、 さらに好ましくは水素 化カリウムを加え、 一 2 0〜0 、 好ましくは一 1 0〜0 ^で暫く撹袢した後 に、 有機金厲塩基、 好ましくは t一ブチルリチウム、 s—プチルリチウ厶、 n— ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド、 さらに好ましくは t一ブチル リチウムを好ましくは一 1 0 0〜一 5 0 \：、 さらに好ましくは一 8 0〜一 7 0 ^ において滴下した後に、 ジアルキルジスルフイド R 5 S S R 5 (式中、 R 5は、 前記 と同じ意味を表わす。 ） 、 例えば、 ジメチルジスルフィドを滴下して行う。
化合物 1 8から化合物 1 9への反応は塩基存在下、 アブロティック極性溶媒を 用いて行う。 この時の塩基としては、 無機金属塩基、 好ましくは水素化ナ卜リウ 厶、 水素化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 さらに好ましくは水 素化ナトリウム、 または有機塩基、 好ましくは卜リエチルァミン、 ジイソプロピ ルェチルァミン、 ピリジン、 2 , 6—ジメチルー 4一アミノビリジンが用いられ る。 アブロティック極性溶媒としては、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜 アミド、 テ卜ラヒドロフランなどが用いられ、 好ましくはジメチルホルムアミド が用いられる。 反応温度は、 一 1 0〜1 0 0 が好ましく、 特に、 0〜3 0 °Cが 好ましい。
化合物 1 9から化合物 2 0への反応は、 テトラヒドロフラン、 ジメ卜キシエタ ン、 ジェチルエーテルなどの有機溶媒に化合物 1 9を溶解させ、 その溶液中に有 機金属塩基、 好ましくは n—プチルリチウ厶、 s—プチルリチウ厶、 t一プチルリ チウ厶、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムへキサメチルジシラザン、 さ らに好ましくは n—プチルリチウ厶を加え、 その後、 へキサメチルリン酸卜リア ミド （H M P A ) 、 N , N， N , N—テ卜ラメチルエチレンジァミン （T M E D A ) もしくはへキサメチルホスホラストリアミド （H M P T ) 、 好ましくは H M P Aを加え、 さらにアルキル部分が炭素数 1〜 7の廑鎖もしくは分枝鎖状のアル キル基であるアルキルハラィド、 アルキル部分が炭素数 3〜 6のシクロアルキル 基であるアルキルハラィド、 シクロアルキル部分が炭素数 3〜 6のシクロアルキ ル基であるシクロアルキルメチル基もしくはシクロアルキルェチル基であるアル キルハラィド、 またはアルケニル部分が炭素数 2〜 7の直鎮もしくは分枝鎖状の アルケニルハライドなどであるハロゲン化物： R ' °— A (式中、 R ' °および Aは 前記と同じ意味を表わす） を滴下して行う。
ィ匕合物 2 0から化合物 2 1への反応または化合物 1 9から化合物 2 1への反応 は、 化合物 2 0または化合物 1 9のジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラクロ口 メ夕ンの有機溶媒の溶液、 好ましくはクロ口ホルムの溶液にメタクロロ過安息香 酸を加え行う。 もしくは、 化合物 2 0のアルコール、 好ましくはメタノールとテト ラヒドロフランの混合溶媒の溶液中に才キソンの懸濁水を加えて行ってもよい。 化合物 2 1から化合物 2 2への反応は、 アルコール、 好ましくはメタノール、 エタノール、 またはアブロティック極性溶媒、 好ましくはジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフランなどの極性溶媒と水との混合溶媒に、 ィ匕合物 2 1を溶解 もしくは懸灣させ、 その反応混合物に水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸 化リチウムなどの無機金厲塩基を加えて行う。 この時の反応溫度は、 0〜1 5 0 °C、 好ましくは 8 0〜1 0 0でで行う。
化合物 2 2から化合物 2 3への反応は塩基存在下、 アブロティック極性溶媒を 用いて行う。 そのときの塩基は無機金属塩基、 好ましくは水素化ナトリウム、 水 素化カリウム、 さらに好ましくは水素化ナトリウム、 または有機塩基、 好ましく は卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 2， 6—ジメチ ルー 4一アミノビリジンが用いられる。 また、 アブロティック極性溶媒として は、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 テトラヒドロフランなどが 用いられ、 好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。 反応温度は、 一 1 0 〜1 00^の間が好ましく、 特に好ましいのは、 0〜 30でである。
また、 本発明の化合物は、 一例として以下のように製造することもできる。
Figure imgf000021_0001
式中、 R3、 R 5および Aは、 前記と同じ意味を表わし、 R11は、 ァリール基 またはへテロアリール基を表わし、 R12は、 メチル基、 ェチル基または n— プロビル基を表わし、 R13は、 水素原子、 メチル基またはェチル基を表わす か、 あるいは、 R12および R13は、 両者一緒に、 一 （CH2) π—基を表わ し、 ここで、 nは、 2〜4の整数を表わし、 ま、 炭素数 3~7の分枝鎖 状のアルケニル基、 炭素数 4〜 6のシクロアルケニル基、 ァリール基または ヘテロァリール基を表わす。
この製造方法により製造されるインドール誘導体化合物としては、 R12が、 メ チル基、 R 13が、 水素原子である化合物 27、 28および 29、 R'2および R13 がー緒に、 一 （CH2) 4—である化合物 27、 28および 29、 R がフエニル 基である化合物 26および 30を中間体とする、 が、 それぞれ、 イソプロべ ニル基、 シクロへキセン一 1ーィル基、 フエニル基である化合物 32などが挙げ られる。
ィ匕合物 24から化合物 25への反応は、 ィ匕合物 24を塩基処理した後に、 塩化 錫を反応させることにより行う。 塩化錫は、 トリメチルチンクロリド、 トリプチ ルチンクロリド、 卜リフエニルチンクロリドを用いるが、 好ましくは、 トリプチ ルチンクロリド （n— B u3S n C I ) を用いる。 ここで用いる塩基は、 リチウム ジイソプロピルアミド、 リチウムビス卜リメチルシリルアミド、 カリウムビス卜 リメチルシリルアミド、 ナトリウムピストリメチルシリルアミド、 水素化ナ卜リ ゥム、 水素化カリウムなどがあるが、 好ましくは、 リチウムジイソプロピルアミ ドを用いる。 また、 生成したカルバニオンの求核性を向上させるために、 へキサ メチルリン酸卜リアミド、 テトラメチルェチレンジアミン等を反応溶液に添加す ることもできる。 反応溶媒は、 テトラヒドロフラン、 エーテル、 ジ才キサン、 ジ メ卜キシェタン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミド、 ジメチルスル ホキシドなどがあるが、 好ましくは、 テ卜ラヒドロフランを用いる。 反応温度は 一 1 00〜 1 00°Cで行うが、 好ましくは、 一 78〜0でで行う。
化合物 25から化合物 26への反応は、 化合物 25にパラジウム試薬とァリー ルハライドまたはへテロアリールハライド： R"— A (式中、 R'1および Aは前 記と同じ意味を表わす） を反応させることにより行う。 用いるパラジウム試薬は テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、 ビス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウムジクロリドなどがあるが、 好ましくはビス （トリフエニルホスフ イン） パラジウムジクロリド （P h 3 P ) 2 P d C I 2を用いる。 反応溶媒は、 好ま しくは、 メタノール、 エタノールを用いる。 反応温度は 0〜1 0 0 °Cで行うが、 好ましくは、 7 0〜9 0 で行う。
化合物 2 4から化合物 2 7への反応は、 ィ匕合物 2 4を塩基処理した後に、 下記 一般式： c=o
R13CH2
式中、 R 1 2および R 1 3は、 前記と同じ窻昧を表わす，
で示されるケ卜ンを反応させることにより行う。 このケ卜ンとしては、 ァセ卜 ン、 シクロへキサノンなどが挙げられる。 ここで用いる塩基は、 リチウムジイソ プロピルアミド、 リチウムビス卜リメチルシリルアミド、 カリウムビス卜リメチ ルシリルアミド、 ナトリウムピストリメチルシリルアミド、 水素化ナトリウム、 水棄化カリウムなどがあるが、 好ましくは、 リチウムジイソプロピルアミドを用 いる。 反応溶媒は、 テ卜ラヒドロフラン、 エーテル、 ジォキサン、 ジメ卜キシェ タン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシドな どがあるが、 好ましくは、 テ卜ラヒドロフランを用いる。 反応溫度は 0〜1 0 0 で行うが、 好ましくは 0〜3 0 * で行う。
ィ匕合物 2 7から化合物 2 8への反応は、 ィ匕合物 2 7を酸処理することによリ行 う。 用いる酸は、 触媒量もしくは量 ¾量のトルエンスルホン酸、 硫酸、 トリフル オル醉酸、 卜リフル才ロメタンスルホン酸、 フッ化ホウ素エーテル鰌体などがあ るが、 好ましくは卜ルエンスルホン酸を用いる。 反応溶媒は、 ベンゼン、 卜ルェ ン、 キシレンが用いられるが、 好ましくはトルエンが用いられる。 反応温度は、 0〜2 0 0でで行なわれるが、 好ましくは用いる溶媒の沸点以上で行う。
化合物 2 8から化合物 2 9への反応または化合物 2 6から化合物 3 0への反応 は、 それぞれ、 ィ匕合物 2 8または化合物 2 6を酸化することにより行う。 用いる 酸化剤は、 メタクロ口過安息香酸、 過ヨウ素酸ナトリウムなどがあるが、 好まし くはメタクロ口過安息香酸を用いる。 反応温度は、 一 1 0〜3 0 °Cで行うが、 好 ましくは、 0 °Cで行う。 反応溶媒は、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 テ卜ラク ロロメタン、 テトラヒドロフラン、 水などを用いるが、 好ましくはクロ口ホルム を用いる。 または、 化合物 2 8または化合物 2 6のアルコール、 好ましくはメタ ノールとテトラヒドロフランの混合溶媒の溶液中に才キソンの懸潤水を加えて 行ってもよい。
ィ匕合物 2 9または化合物 3 0から化合物 3 1への反応は、 化合物 2 9または化 合物 3 0を塩基でそれぞれ加水分解することにより行う。 用いる塩基は、 水酸化 ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウム、 水酸化マグネ シゥ厶などがあるが、 好ましくは水酸化カリウムを用いる。 反応温度は、 0〜1 0 0 °Cで行うが、 好ましくは、 8 0〜1 0 0 で行う。 反応溶媒は、 水、 メタノ ール、 エタノール、 プロパノール、 テトラヒドロフラン若しくはこれらの混合溶 媒を用いるが、 好ましくは、 メタノールを用いる。
化合物 3 1から化合物 3 2への反応は、 化合物 3 1を塩基処理した後に、 一般 式 （3 ) ：
R 3 C O O H ( 3 )
式中、 R 3は、 前記したと同じ意味を表わす.
で示されるカルボン酸の反応性誘導体、 例えば、 カルボン酸クロライドまたは力 ルボン酸無水物を反応させることにより行う。 用いる塩基は、 リチウムジイソプ 口ビルアミド、 リチウムビス卜リメチルシリルアミド、 カリウムビス卜リメチル シリルアミド、 ナトリウムピストリメチルシリルアミド、 水素化ナトリウム、 水 素化カリウムなどがあるが、 好ましくは、 水素化ナトリウムを用いる。 反応溶媒 は、 テトラヒドロフラン、 エーテル、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジメチル ホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシドなどがあるが、 好 ましくは、 ジメチルホルムアミドを用いる。 反応温度は、 0〜1 0 0 ^で行う が、 好ましくは 0〜3 O ^Cで行う。 また、 前記で述べた化合物以外の本発明の化合物も、 前記の製法と同様あるい は製造する目的化合物に応じて適宜一部変更した製法により、 製造することがで さる。
また、 本発明の化合物は、 実施例に記載される具体的な製造法を応用して製造 することもできる。
本発明の化合物は、 シク口才キシゲナーゼ一 2阻害作用を有し、 抗炎症剤とし て有用である。 本発明の化合物は、 経口、 静脈内注射、 粘膜適用、 絰皮適用など 経口または非経口で投与することができる。 その場合の投与量は、 1 日当たり、 経口では、 3〜 1 5 O m g Z k g、 非経口では、 1〜5 O m g Z k gである。 これらの化合物を医薬として投与する場合には、 通常の製剤化枝術を用いて製 剤化することができ、 錠剤、 カプセル剤、 粉剤、 顆粒剤、 座剤、 クリーム剤、 軟 S剤、 水溶液、 乳剤、 油性剤または懸 S剤などの固体又は液体の形態として使用 することができる。
さらに、 この場合、 製剤化において通常使用される添加成分である、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 保存剤、 安定剤、 浸透圧調節剤または基剤などを使用 することができる。
これらの添加成分の例としては、 グルコース、 ラク！ ^一ス、 でん粉、 カルボキ シメチルセルロース、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 流動パラフィン、 ポ リビニルアルコール、 植物油、 ポリアルキレングリコールなどをあげることがで さる。
また、 その他の医薬成分を含むこともできる。
実施例
以下に、 本発明の化合物の製造について実施例に基づき、 さらに詳細に説明す るが、 本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。
また、 本発明化合物の有用性を示すために、 本発明化合物の代表的化合物の C O X— 2阻害作用に関する薬理試 結果を試験例に示す。
表 1 ~ 3に実施例化合物の化学構造式を示す。 c=o
J
R 実 ½例
R1 R2
番号
一 Et eS02-
Figure imgf000026_0001
1 6 — n-Pr eSO,- ■SMe 表 2
Figure imgf000027_0001
実 例
R1 R 2
Figure imgf000027_0002
CI
2 5 — n-Pr MeSO,— -CI
Figure imgf000027_0003
3
Figure imgf000028_0001
実施例
R1
Figure imgf000028_0002
3 2 一 H eS02— - -Br 3 3 -n-C4H9 MeS02—— -CI 3 4 -n-CgH! , MeS02— -CI
3 5 一 n-C6H13 eS02— -CI 3 6 MeS02— -CI 3 7 一 C-C:CH2 MeSO,—
H2H ■CI 8 —n-Pr EtS02— •CI 9 —n-Pr n-PrSO厂 -CI
Figure imgf000028_0003
参考例 1
1 - (ベンゼンスルホニル） 一 2—ェチル _ 5—メチルチオインドール
1 - (ベンゼンスルホニル） 一 5—プロモー 2—ェチルインドール （81 0m g) のテ卜ラハイド口フラン溶液 （20m l ) に、 窒素気流下、 一 78^にて n 一ブチルリチウム （1. 65M、 n—へキサン溶液、 1. 75m l ) を滴下し た。 反応混合物を同温度にて 1 5分間撹袢した後に、 ジメチルジスルフイド （2 72mg) を加え、 さらに一 78でで 2時間撹拌した。 そこで、 反応混合物を室 温まで戻し、 減圧下で澴縮した。 得られた残渣を 1 N—水酸化ナ卜リウ厶水溶液 にあけ、 醉酸ェチルで抽出した。 酔酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 過、 «箱した。 ここで、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 溶出溶媒として酔酸ェチル： π—へキサ ン （1 ： 8) を用いて目的物 （256mg) を得た。
NMR (C DC I 3) <5値： 1. 30 (3 H, t , J = 7. 4 H z) , 2. 47 (3 H, s) , 2. 99 (2 H, q , J =7. 4 H z ) , 6. 32 ( 1 H, s) , 7. 1 9 (1 H， d d, J = 2. 0 H z, 8. 8 H z ) , 7. 28-7. 56 (4 H, m) , 7. 71 (2 H, d， J =6. 8H z) ， 8. 09 (1 H， d， J = 8. 6 H z)
参考例 2
1一 （ベンゼンスルホニル） 一 2—ェチルー 5—メタンスルホニルインドール 参考例 1の化合物 (66 Omg) のクロ口ホル厶溶液 （3m l ) に、 0でで 7 0%メタクロ口過安息香酸 (89. 5mg) を加え、 同温度にて 1時間撹拌し た。 次に、 反応混合物を飽和重曹水にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 クロロホ ル厶層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 通過、 «縮した。 ここで、 得られた残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 溶出溶媒 としてクロ口ホルム：メタノール （50 : 1 ) を用いて目的物を分離し、 さらに アセトン Zn—へキサンから再結晶し、 目的物の結晶 (40. 8mg) を得た。 NMR (CDC I 3) 値： 1. 36 (3 H， t , J = 7. 4 H z) , 3. 00— 3. 1 8 (2 H, m) , 3. 08 (3 H, s) ， 6. 5 1 ( 1 H, s) ， 7. 4 0— 7. 90 (6 H, m) ， 8. 06 ( 1 H, d, J = 1. 1 H z ) , 8. 37 (1 H， d， J =8. 9 H 2)
参考例 3
2—ェチルー 5—メタンスルホニルインドール
参考例 2の化合物 （48. Omg) のメタノール溶液 （5m I ) に、 I N—水 酸化カリウム水溶液 （650 I ) を加え、 加熱環流を 2時間行った。 次に、 反 応混合物を濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルムに懸濁し、 水と飽和食塩水で H 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 過、 濃縮した。 得られた残 ¾を分取 用薄層シリカゲルクロマトグラフィーに付し、 展開溶媒としてクロ口ホルム：メ 夕ノール （20 : 1 ) を用いて目的物 （27. 7mg) を得た。
NM R (C DC I 3) <5値： 1. 36 (3 H, t , J = 7. 6 H 2) , 2. 82 (2 Η, q， J = 7. 6Η ζ) ， 3. 07 (3 Η, s) ， 6. 36 (1 Η, s) ， 7. 40 (1 Η, d， J =8. 6 H 2) , 7. 78 (1 H， d d , J = 1. 9 H z , 8. 6 H z) , 8. 1 4 ( 1 H, s) , 8. 62 ( 1 H, b s ) 実施例】
2—ェチルー （4一フルォ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホニルインドール 参考例 3の化合物 （20. Omg) のジメチルホルムアミド溶液 （2m l ) に、 0 にて 60%水素化ナ卜リウ厶 （5. 4mg) を加えた。 反応混合物を同 温度にて 1 5分 撹拌した後に、 4一フル才ロベンゾイルクロリド （21. m g) を加え、 さらに室温で 2時間撹拌した。 そこで、 反応混合物を飽和塩化アン モニゥム水溶液にあけ、 トルエンで抽出した。 トルエン履を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 滅過、 濃縮した。 ここで、 得られた残淹を薄 層シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一に付し、 溶出溶媒としてクロロホルム： メタノール （1 00 : 1 ) を用いて目的物を分敵し、 さらにアセトン —へキ サンから再結晶し、 目的物の結晶 （1 8. 1 mg) を得た。
NMR (CDC I 3) <5値： 1. 29 (3 H, t， J = 7. 3 H z ) , 2. 85
(2 H， q， J = 7. 3 H z) , 3. 06 (3 H, s) ， 6. 62 (1 H， s) ， 7. 07 ( 1 H, d, J =8. 9 H z) , 7. 3 (2 H, m) , 7. 8
(2 H， m) , 8. 1 4 (1 H, s)
参考例 4
1一 （ベンゼンスルホニル） 一 5—ブロモ—2—プロピオニルインドール 無水プロピオン酸 （957mg) と塩化アルミニウム （1. 96 g) の塩化メ チレン懸濁液 （6m I ) を室温で 1 5分間撹袢した。 次に、 1一 （ベンゼンスル ホニル） 一 5—プロモー 2—卜リメチルシリルインドール （1. 0g) の塩化メ チレン溶液 （6m l ) を加え、 さらに同温度にて 1時間挽拌した。 次に、 反応混 合物を氷水中にあけ、 水酸化ナトリウムで塩基性とした後に、 塩化メチレンで抽 出した。 塩化メチレン層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥、 過、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ厶クロマトグラフィー に付し、 溶出溶媒として醉酸ェチル： n—へキサン （1 : 4) を用いて目的物 (78 Omg) を得た。
N M R (CDC I 3) <5値： 1. 25 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 98 (2 H, q , J = 7. 3 H z) , 6. 93 ( 1 H, s) ， 7. 31 -7. 66 (4 H, m) ， 7. 68 ( 1 H, d , J = 1. 9 H z) ， 7. 86-8. 08 (3 H, m)
参考例 5
1一 （ベンゼンスルホニル） 一 5ブロモ— 2— n—プロピルインドール
t一プチルァミン 'ボラン （2. 22 g) と塩化アルミニウム （3. 40 g) の塩化メチレン懸濁液 （1 30m l ) に参考例 4の化合物 （1 0. 0 g) の塩化 メチレン溶液 (1 30m l ) を加えた。 反応混合物を 1時間撹拌後、 反応液中に 氷を加え、 水履を水酸化ナトリウムを用いて塩基性とした。 次に、 有機層を分離 し、 水と飽和食塩水で顒次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 通過、 濃縮し た。 得られた残淹をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 溶出溶媒とし て塩化メチレン： π—へキサン （2 : 3) を用いて目的物 （6. 67 g) を得 た。
NMR (C DC I 3) <5値： 1. 02 (3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 1. 77- 1. 9 1 (2 H， m) ， 2. 94 (2 H， t , J =7. 3 H z) , 6. 33 (1 H， s) ， 7. 29- 7. 43 (4 H, m) , 7. 5 (2 H， m) ， 7. 70 ( 1 H, d， J =7. 8 H z) , 8. 04 (1 H， d， J =8. 9 H z) 参考例 6
1 - (ベンゼンスルホニル） 一 5—メチルチオ一 2— n—プロピルインドール 参考例 5の化合物 （1. 30 g) 、 ジメチルジスルフイド （295mg) と n 一ブチルリチウム （1. 65 . n—へキサン溶液、 3. 1 3m l ) を用いて、 参考例 1と同様な方法で目的物 （597mg) を得た。
NMR (CDC I 3) <5値： 1. 01 (3 H, t , J = 7. 3 H z) , 1. 65- 1. 87 (2 H, m) ， 2. 49 (3 H， s) ， 2. 94 (2 H， t , J =7. 3 H z) , 6. 32 ( 1 H, s) , 7. 20 ( 1 H, d d , J = 1. 6 H z, 8. 9 H z) , 7. 3 1 ( 1 H, s) ， 7. 35— 7. 57 (3 H, m) , 7. 7 1 (2 H， d, J = 7. 6 H z) ， 8. 08 (1 H， d , J =8. 9 H z) 参考例 7
1一 （ベンゼンスルホニル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルイン ドール
参考例 6の化合物 （528mg) 、 70%メタクロ口通安息香酸 (754m g) を用いて、 参考例 2と同様な方法で目的物 （392mg) を得た。
NM R (C DC I 3) <5値： 1. 04 (3 H, t , J = 7. 3 H z) , 1. 7 1 — 1. 87 (2 H, m) ， 2. 99 (2 H， t , J =7. 3 H z) , 3. 01 (3 H, s) , 6. 51 (1 H， s) ， 7. 20— 7. 63 (3 H, m) , 7. 75 (2H， d, J = 7. 8 H z) ， 7. 8 1 ( 1 H, d d， J = 1. 6， 8. 8 H z) , 8. 05 (1 H, d， J = 1. 6 H z) , 8. 35 ( 1 H, d , J =8. 8 H z)
参考例 8
5一メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルインドール
参考例 7の化合物 （27. Omg) と 1 N 水酸化カリウム水溶液 （ 378 I ) を用いて、 参考例 3と同様な方法で目的物 （1 6. Omg) を得た。
NMR (C DC I 3) <5値： 0. 96 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z) , 1. 60- 1. 80 (2 H， m) , 2. 69 (2 H, t , J =7. 3 H z) , 3. 00 (3 H， s) ， 6. 30 (1 H， s) , 7. 33 (1 H， d , J =8. 4 H z ) ,
7. 56 (1 H, d d, J = 1. 8 H z , 8. 4 H z) , 8. 07 ( 1 H, s) , 8. 4 1 (1 H, b s )
実施例 2
1 - (4一フル才ロベンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピル インドール
参考例 8の化合物 （1 4. Omg) 、 4一フル才口べンゾイルクロリド （1 4. Omg) と 60%水素化ナトリウム （3. 5mg) を用いて、 実施例 1と同 様な方法で目的物 （1 9. 2mg) を得た。
NMR (C DC I 3) δ値： 0. 95 (3 Η, t , J = 7. 3 H z) , 1. 57- 1. 76 (2 H， m) ， 2. 82 (2 H, t， J = 7. 6 H z) , 3. 06 (3 H, s) ， 6. 6 1 ( 1 H, s) , 7. 05 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 1 4-7. 32 (2 H， m) ， 7. 58 ( 1 H, d d， J = 1. 6 H z，
8. 6 H z) , 8. 1 4 ( 1 H, d， J = 1. 6 H z)
実施例 3
1一 （4一プロモベンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルィ ンドール 参考例 8の化合物 （90. Omg) 、 4一プロモベンゾイルクロリド （1 25 mg) と 60%水素化ナトリウム （22. 8mg) を用いて、 実施例 1と同様な 方法で目的物 （1 1 Omg) を得た。
N R (C DC I 3) <5値： 0. 95 (3 H, t , J = 7. 4 H z) , 1. 55- 1. 75 (2 H， m) ， 2. 81 (2 H， t , J =7. 6 H z) , 3. 05 (3 H， s) ， 6. 60 (1 H， s) ， 7. 05 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z ) , 7. 48- 7. 78 (5 H， m) , 8. 1 3 ( 1 H, s )
実施例 4
1一 （4一クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルィ ンドール
参考例 8の化合物 （90. Omg) 、 4一クロ口べンゾイルクロリド （99. 6mg) と 60%水素化ナトリウム （22. 8mg) を用いて、 実施例 1と同様 な方法で目的物 （1 1 5mg) を得た。
NM R (CDC I 3) (5値： 0. 95 (3 H, t , J = 7. 4 H z) , 1. 55— 1. 78 (2 H， m) ， 2. 81 (2 H, t , J =7. 6 H z ) , 3. 06 (3 H， s) ， 6. 60 ( 1 H, s) ， 7. 05 ( 1 H, d, J =8. 6 H z) , 7. 5 1 (2 H, d, J =8. 6 H z) , 7. 58 (1 H, d d , J = 1. 8 H z， 1. 7 H z) , 7. 68 (2 H, d , J =8. 6 H z) , 8. 1 3 ( 1 H, d， J = 1. 7 H z)
実施例 5
5—メタンスルホ二ルー 1一 （4一メチルベンゾィル） 一 2— π—プロピルィ ンドール
参考例 8の化合物 (90. Omg) 、 4一メチルベンゾイルクロリド （88. Omg) と 60%水紊化ナトリウム （22. 8mg) を用いて、 実施例 1と同様 な方法で目的物 （1 26mg) を得た。
N R (CDC I 3) (5値： 0. 9 1 (3 H, t , J = 7. 4 H z) , 1. 56- 1. 78 (2 H, m) , 2. 48 (2 H, t , J =7. 6 H z) ， 2. 83 (3 H， s) , 3. 05 (3 H, s) ， 6. 59 (1 H， s) ， 7. 04 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 32 (2 H， d , J =8. 4 H z) , 7. 55 ( 1 H, d d, J = 1. 7 H z , 8. 8 H z) , 7. 62 ( 1 H, d , J =8. 4 H z) , 8. 1 2 (1 H， d, J = 1. 7 H z )
実施例 6
5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピル一 1 一 （4一トリフル才ロメチルべ ンゾィル） インドール
参考例 8の化合物 （90. Omg) 、 4ー卜リフル才ロメチルベンゾイルク口 リ ド （1 1 9mg) と 60%水素化ナトリウム （22. 8mg) を用いて、 実施 例 1と同様な方法で目的物 （1 45mg) を得た。
NM R (C DC I 3) <5値： 0. 95 (3 H, t , J = 7. 4) ， 1. 56— 1. 80 (2 H， m) , 2. 79 (2 H， t , J = 7. 6 H z) , 3. 06 (3 H， s) ， 6. 63 ( 1 H, s) ， 7. 03 ( 1 H, d, J =8. 6 H z) ， 7. 5 9 (1 H, d d, J = 1. 7 H z， 8. 6 H z) , 7. 73 - 7. 96 (4 H, m) ， 8. 1 4 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z)
参考例 9
5—メタンスルホ二ルー 2—メチルインドール
1一 （ベンゼンスルホニル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2—メチルインドール ( 250 m g ) 、 1 N 水酸化力リゥ厶水溶液 (1. 43m l ) を用いて参考例 3と同様な方法で目的物 （1 38mg) を得た。
NM R (CDC I 3) «5値： 2. 50 (3 H, s) , 3. 07 (3 H， s) ， 6. 37 ( 1 H, s) ， 7. 40 ( 1 H, d， J =8. 4 H z) , 7. 67 ( 1 H, d d, J = 1. 6 H z， 8. 4 H z) , 8. 1 4 (1 H， s) ， 8. 1 9 ( 1 H, b s )
実施例 7 ^ - (4一クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2—メチルインドー 参考例 9の化合物 （72. Omg) 、 4一クロ口べンゾイルクロリド （90. 3mg) と水素化ナ卜リウ厶 （20. 6mg) を用いて、 実施例 1と同様な方法 で目的物 （1 1 6mg) を得た。
N R (CDC I 3) <5値： 2. 44 (3 H, s) , 3. 07 (3 H, s) ， 6. 57 (1 H， s) , 7. 1 8 (1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 5 1 (2 H, d , J = 8. 4 H z ) , 7. 61 ( 1 H, d d , J = 1. 6 H z , 8. 6 H z) ， 7. 68 (2 H, d, J =8. 4 H z) , 8. 1 2 (1 H， d， J = 1. 6 H z)
実施例 8
5—メタンスルホ二ルー 1一 （4一二卜口べンゾィル） 一 2— π—プロピルィ ンドール
参考例 8の化合物 （200. Omg) 、 4一二卜口べンゾイルクロリド （3 1 2mg) と 60%水素化ナトリウム （50. Omg) を用いて実施例 1と同様な 操作を行い目的物 （206mg) を得た。
NMR (C D C I 3) <5値： 0. 95 (3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 1. 64- 1. 73 (2 H， m) ， 2. 78 (2 H， t , J =7. 6 H z) , 3. 06 (3 H， s) ， 6. 65 ( 1 H, s) ， 7. 05 ( 1 H, d , J =8. 6 H z ) , 7. 60 (1 H, d d， J = 1. 6 H z, 8. 6 H z) , 7. 90 (2 H, d , J =8. 6 H z) ， 8. 1 5 (1 H, d , J = 1. 6 H z) ， 8. 39 (2 H， d, J =8. 6 H z)
実施例 9
1 - (4一ョードベンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルィ ンドール
参考例 8の化合物 (1 00. Omg) 、 4ーョード安息香酸と塩化チ才ニルょ り得られた 4一ョードベンゾイルクロリド （223mg) と 60%水素化ナトリ ゥ厶 （25. Omg) を用いて実施例 1と同様な操作を行い目的物 （1 72m g) を得た。
NM R (CDC I 3) (5値： 0. 95 (3 H, t , J = 7. 3 H z) , 1. 6 1 - 1 - 73 (2 Η, m) ， 2. 81 (2 H, t , J =7. 6 H z) ， 3. 06 (3
H, s) ， 6. 60 ( Ί H, s) ， 7. 05 ( 1 H, d， J =8. 9 H z) ，
7. 44 (2 H, d, J =8. 3 H z) , 7. 58 (1 H， d d, J = 1. 7 H z , 8. 9 H z) , 7. 90 (2 H, d , J = 8. 3 H z) , 8. 1 3 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z)
実施例 1 0
1一 (2, 4ージクロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— π—プロ ピルインドール
参考例 8の化合物 (1 00. Omg) , 2, 4—ジクロ口べンゾイルクロリド (1 76mg) と 60%水素化ナトリウム （25. Omg) を用いて実施例 1と 同様な操作を行い目的物 （1 33mg) を得た。
NM R (CDC I 3) δ値 ： 0. 95 (3 Η, t , J = 7. 3 H z) , 1. 68-
I . 79 (2 H, m) ， 2. 64 - 2. 73 (2 H， m) , 3. 06 (3 H， s) , 6. 56 ( 1 H, s) ， 7. 1 4- 7. 32 (2 H， m) ， 7. 58 (1 H, d d, J = 1. 6 H z, 8. 6 H z) , 8. 1 4 (1 H, d， J = 1. 6 H z)
実施例 1 1
1一 （5—ブロモー 2—フロイル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピ ルインドール
参考例 8の化合物 （80· Omg) 、 5—プロモー 2—フランカルボン酸と塩 化チ才ニルょリ得られた 5—プロモフロイルクロリド （360mg) と 60%水 素化ナトリウム （20. Omg) を用いて実施例 1と同様な操作を行い目的物 (1 1 2mg) を得た。
NMR (C DC I 3) <5値： 0. 97 (3 H, t , J = 7. 3 H z) , 1. 66- 1. 79 (2 H, m) , 2. 82 (2 H， t， J =7. 6 H z) , 3. 08 (3 H, s) ， 6. 60 (1 H， s) ， 6. 64 ( 1 H, d , J =3. 3 H z) , 7. 23 ( 1 H, d, J = 3. 3 H z) , 7. 3 1 ( 1 H, d, J =8. 9 H z) , 7. 67 (1 H， d d, J = 1. 6 H z, 8. 9 H z) , 8. 1 3 (1
H, s )
実施例 1 2
5—メタンスルホ二ルー 1一 （4ーメ卜キシベンゾィル） 一 2— π—プロピル インドール
参考例 8のィ匕合物 (1 00. Omg) 、 4ーメトキシベンゾイルク口ライド (1 3mg) と 60%水素化ナトリウム （25. Omg) を用いて実施例 1と 同様な操作を行い目的物 （70. Omg) を得た。
NMR (CDC I 3) <5値： 0. 97 (3 H， t , J = 7. 3 H z) , 1. 66—
I . 78 (2 H, m) , 2. 87 (2 H， t, J =7. 3 H z) , 3. 09 (3 H， s) , 3. 94 (3 H, s) , 6. 6 1 ( 1 H, s ) , 7. 02 (2 H， d， J = 8. 9 H z ) , 7. 1 0 (1 H, d , J =8. 6 H z ) , 7. 58 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 74 (2 H， d, J = 8. 9 H z) , 8. 1 6
(1 H, s)
実施例 1 3
1一 （6—クロ口ニコチノィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピル インドール
参考例 8の化合物 （1 00. Omg) 、 6—クロ口ニコチン酸と塩化チ才ニル より得られた 6—クロ口ニコチノイルクロリド （446mg) と 60%水素化ナ トリウム （50. Omg) を用いて実施例 1と同様な操作を行い目的物 （1 08 mg) を得た。 N R (C DC I 3) <5値： 0. 96 (3 H， t, J = 7. 3 H z) ， 1. 64- 1. 77 (2 H, m) , 2. 79 (2 H， t， J = 7. 3 H z) , 3. 07 (3 H， s) ， 6. 64 ( 1 H, s) ， 7. 1 2 (2 H， d， J =8. 6 H z ) , 7. 53 (1 H， d， J = 8. 3 H z) , 7. 63 ( 1 H, d d , J = 1. 7 H z , 8. 6 H z) , 8. 01 (1 H, d d , J = 2. 6 H z , 8. 3 H 2 ) , 8. 1 5 (1 H， d, J = 1. 7 H z) , 8. 69 ( 1 H, d, J = 2. 6 H z)
実施例 1 4
1 - (4一ェチルベンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルィ ンドール
参考例 8の化合物 (1 00. Omg) 、 4一ェチルベンゾイルクロリド （1 4 2mg) と 60%水素化ナトリウム （25. Omg) を用いて実施例 1と同様な 操作を行い目的物 （1 32mg) を得た。
NMR (CDC I 3) δ値： 0. 94 (3 Η, t , J = 7. 3 H z) , 1. 3 1 (3 H， t , J = 7. 6 H z) , 1. 60- 1. 75 (2 H, m) , 2. 73— 2. 89 (4 H， m) ， 3. 06 (3 H, s) ， 6. 59 ( 1 H, s) ， 7. 0 4 ( 1 H, d, J =8. 6 H z) , 7. 34 (2 H， d , J = 8. 3 H z) ， 7. 55 (1 H， d d, J = 1. 7 H z, 8. 6 H z ) , 7. 64 (2 H, d , J =8. 3 H z) , 8. 1 2 ( 1 H, d， J = 1. 7 H z )
実施例 1 5
^ - (5—プロモー 2—クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n 一プロピルインドール
参考例 8の化合物 (1 00. Omg) 、 5—プロモー 2—クロ口べンゾイルク ロリド （533mg) と 60%水素化ナトリウム （25. Omg) を用いて実施 例 1と同様な操作を行い目的物 （1 8 Omg) を得た。
N R (CDC し） <5値： 0. 96 (3 H, t , J = 7. 3 H z) ， 1. 66— 1 . 7 8 (2 H， m) , 2. 7 2 (2 H, m) , 3. 0 6 (3 H， s ) , 6. 5 9 ( 1 H, s ) , 7. 2 1 ( 1 H， d， J =8. 6 H z) , 7. 3 7 ( 1 H, d , J = 9. 2 H z) , 7. 6 2 - 7. 6 9 (3 H, m) , 8. 09 ( 1 H, s )
実施例 1 6
5—メタンスルホ二ルー 1一 （4ーメチルチオべンゾィル） 一 2— n—プロピ ルインドール
参考例 8の化合物 (80. Omg) 、 4ーメチルチオ安息香酸と塩化チ才ニル より得られた 4ーメチルチオべンゾイルクロリド （1 2 7mg) と 60%水素化 ナトリウム （20. Omg) を用いて実施例 1と同様な操作を行い目的物 （1 2 9mg) を得た。
NM R (C DC I 3) δ値 ： 0 · 9 5 (3 Η, t , J = 7. 3 H z) , 1 . 5 9 - 1 . 7 5 (2 H， m) , 2. 5 6 (3 H， s) ， 2. 84 (2 H, t , J = 7. 6 H z) , 3. 06 (3 H, s) ， 6. 5 9 ( 1 H, s ) , 7. 0 7 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z) , 7. 3 1 (2 H, d , J =8. 3 H z) , 7. 5 6 ( 1 H, d d, J = 1 . 7 H z, 8. 6 H z) , 7. 64 (2 H, d, J =8. 3 H z) ， 8. 1 3 ( 1 H, s )
実施例 1 7
1 - (2， 4, 6—トリクロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— π 一プロピルインドール
参考例 8の化合物 （1 00. Omg) 、 2, 4, 6—トリクロ口べンゾイルク ロリド （20 5mg) と 60 %水素化ナトリウム （2 5. Omg) を用いて実施 例 1と同様な操作を行い目的物 （1 0 1 mg) を得た。
NM R (C DC I 3) <5値： 1 . 0 1 (3 H, b r s) ， 1 . 7 7 (2 H, b r s) ， 3. 0 7 (5 H, b r s) ， 6. 5 3 - 8. 1 8 (6 H, m)
実施例 1 8 1一べンゾィルー 5—メタンスルホ二ルー 2—プロピルインドール
参考例 8の化合物 （80. Omg) 、 ベンゾイルクロリド （95. 6mg) と
60%水素化ナトリウム （20. Omg) を用いて実施例 1と同様な操作を行い 目的物 （52mg) を得た。
NM R (CDC I 3) <5値： 0. 95 (3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 1. 64- 1. 77 (2 H， m) , 2. 82 (2 H, t， J = 7. 3 H z ) , 3. 06 (3 H， s) , 6. 60 (1 H， s) , 7. 03 (1 H, d , J = 8. 9 H z) , 7. 46 - 7. 73 (5 H, m) ， 8. 09-8. 1 7 (2 H, m)
実施例 1 9
1 - ( 一^ Tソプロピルべンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— π—プロ ピルインドール
参考例 8の化合物 （80. Omg) 、 4一イソプロピル安息香酸と塩化チ才ニ ルょリ得られた 4一イソプロピルべンゾイルクロリド （1 24mg) と 60%水 素化ナトリウム （20. Omg) を用いて実施例 1と同様な操作を行い目的物 (86mg) を得た。
NM R (CDC I 3) <5値： 0. 94 (3 H, t, J = 7. 3 H z ) , 1. 3 1 (6 H, d, J = 7. 1 H z) ， 1. 62 - 1. 79 (2 H， m) ， 2. 83 (2 H， t， J = 7. 6 H z ) , 2. 94-3. 1 6 (4 H, m) ， 6. 59 ( 1 H, s) ， 7. 04 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 37 (2 H, d，
J =8. 3 H z) ， 7. 52 - 7. 58 (1 H， m) , 7. 66 (2 H, d , J
=8. 3 H z) , 8. 1 2-8. 1 6 (1 H, m)
実施例 20
1ーシクロへキシルカルボ二ルー 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルィ ンドール
参考例 8の化合物 （〗 20. Omg) 、 シクロへキシルカルボニルク口リド (1 48mg) と 60%水素化ナトリウム （30. Omg) を用いて実施例 1と 同様な操作を行い目的物 （1 09mg) を得た。
NM R (C DC I 3) δ値 '丄 04 (3 Η, t , J = 7. 3 H z) ， 1. 1 9一 2. 08 ( 1 3 H, m) ， 2. 94 (2 H， t， J = 7. 6 H z) , 3. 08 (3 H, s) ， 6. 52 (1 H, s) , 7. 77 - 7. 84 (2 H, m) ， 8. 1 0 ( 1 H, s )
実施例 2 1
1一 （5—クロロー 2—テノィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピ ルインドール
参考例 8の化合物 （1 00. Omg) 、 5—クロロー 2—チ才フェンカルボン 酸と塩化チォニルょリ得られた 5—クロロテノイルクロリド （1 52mg) と 60%水素化ナトリウム （25. Omg) を用いて実施例 1と同様な操作を行い 目的物 （1 0 1 mg) を得た。
NMR (CDC I 3) <5値： 0. 97 (3 H, t , J = 7. 3 H z) , 1. 65 - 1. 78 (2 H， m) ， 2. 86 (2 H， t， J =7. 6 H z) , 3. 08 (3 H， s) , 6. 59 ( 1 H, s) , 7. 00 (1 H, d , J =4. 0 H z ) , 7. 32 (1 H, d, J =4. O H z) , 7. 37 ( 1 H, d， J =8. 6 H z) ， 7. 64 (1 H， d d, J = 1. 7 H z, 8. 6 H z) , 8. 1 4 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z)
実施例 22
1 - (4一 n—プロピルべンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロ ビルインドール
参考例 8の化合物 (1 00. Omg) . 4一 n—プロピル安息香酸と塩化チォ ニルより得られた 4一 n—プロピルべンゾイルクロリド （1 53mg) と 60% 水素化ナトリウム （25. Omg) を用いて実施例 1と同様な操作を行い目的物 (97mg) を得た。
NMR (CDC I 3) δ値： 0. 9 1 - 1. 07 (6 Η, m) ， 1. 60— 1. 7 9 (4 H, m) , 2. 7 1 (2 H， t， J = 7. 4 H z) , 2. 82 (2 H， d ， J = 7. 4 H z) , 3. 06 (3 H， s) , 6. 59 (1 H, s) , 7. 04 ( 1 H, d, J =8. 9 H z ) , 7. 32 (2 H， d , J = 8. 3 H z) , 7. 54 ( 1 H, d， J =8. 9 H z) , 7. 64 (2 H， d , J =8. 3 H z) ， 8. 1 2 (1 H， s )
実施例 23
1 一 （3, 5—ジクロ口べンゾィル） — 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロ ピルインドール
参考例 8の化合物 (1 00. Omg) 、 3, 5—ジクロ口べンゾイルクロリド (1 76mg) と 60%水素ィ匕ナトリウム （25. Omg) を用いて実施例 1 と 同様な操作を行い目的物 （1 1 8mg) を得た。
NMR (C DC I 3) δ値： 0. 96 (3 Η, t , J = 7. 3 H z) ， 1. 6 1 - 1. 77 (2 H, m) , 2. 78 (2 H, t , J =7. 6 H z) , 3. 07 (3 H， s) ， 6. 63 ( 1 H, s) ， 7. 1 2 (1 H， d, J =8. 6 H z) ， 7. 29 (1 H, d, J = 2. O H z) ， 7. 57- 7. 68 (3 H， m) , 8. 1 4 ( 1 H, s )
実施例 24
1一 （2， 3—ジフル才ロベンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プ 口ピルインドール
参考例 8の化合物 (1 00. Omg) . 2， 3—ジフル才ロベンゾイルクロリ ド （1 48mg) と 60%水素化ナ卜リウ厶 （25. Omg) を用いて実施例 1 と同様な操作を行い目的物 （79mg) を得た。
NMR (CDC I 3) δ値： 0. 95 (3 Η, t , J =7. 3 H z) , Ί . 62 - 1. 76 (2 H， m) ， 2. 78 (2 H, t, J = 7. 6 H z) , 3. 07 (3 H， s) ， 6. 59 (1 H, s) , 7. 1 8 (1 H, d, J =8. 9 H z) , 7. 27 - 7. 55 (3 H, m) ， 7. 62 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z) , 8. 1 1 ( 1 H, s )
実施例 25
1一 (3. 4ージクロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— π—プロ ピルインドール
参考例 8の化合物 （ 1 00· Omg) 、 3, 4—ジクロ口べンゾイルクロリド (1 76mg) と 60%水素化ナトリウム （25. Omg) を用いて実施例 1と 同様な操作を行い目的物 （1 61 mg) を得た。
NMR (CDC I 3) <5値： 0. 96 (3 H, t， J = 7. 3 H z) , 1. 63— 1. 77 (2 H, m) ， 2. 81 (2 H, t , J =7. 6 H z) , 3. 07 (3 H， s) ， 6. 63 ( 1 H, s) , 7. 1 0 ( 1 H, d， J =8. 9 H z ) , 7. 50- 7. 63 (3 H, m) , 7. 86 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z) , 8. 1 4 (1 H， d, J = 1. 7 H z)
実施例 26
1一 （2—クロロー 4, 5—ジフル才口べンゾィル） 一 5—メタンスルホニル 一 2— n—プロビルインドール
参考例 8の化合物 （1 00. Omg) 、 2—クロロー 4, 5—ジフルォロ安息 香酸と塩化チォニルょリ得られた 2—クロロー 4 , 5—ジフル才ロベンゾイルク ロリド （1 77mg) と 60%水素化ナトリウム （25. Omg) を用いて実施 例 1と同様な操作を行い目的物 （1 63mg) を得た。
NM R (CDC I 3) «5値： 0. 97 (3 H, t , J = 7. 3 H z) ， 1. 68— 1. 79 (2 H， m) ， 2. 70 (2 H, t , J = 7. 6 H z) , 3. 07 (3 H， s) , 6. 60 ( 1 H, s) ， 7. 20 (1 H, d, J =8. 9 H z) ,
7. 33 - 7. 48 (2 H， m) , 7. 65 ( 1 H, d d , J = 1. 7 H z,
8. 9 H z) , 8. 1 0 ( 1 H, d , J = 1. 7 H z)
実施例 27
1一 （ 丄 5—ジブロモベンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロ ピルインドール
参考例 8の化合物 (1 00. Omg) 、 3， 5—ジブロモ安息香酸と塩化チ才 二ルょリ得られた 3, 5—ジブロモベンゾイルクロリド （250mg) と 60% 水素化ナトリウム （25. Omg) を用いて実施例 1と同様な操作を行い目的物 (1 68mg) を得た。
NM R (C DC I 3) <5値： 0. 96 (3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 1. 62- 1. 77 (2 H， m) ， 2. 77 (2 H, t , J = 7. 6 H z) , 3. 07 (3
H, s) ， 6. 63 (1 H， s) , 7. 1 3 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z) , 7. 64 ( 1 H, d d, J = 1. 7 H z , 8. 9 H z) , 7. 77 (2 H, d, J = 1. 7 H z) , 7. 98 (1 H, d d , J = 1. 7 H z , 1. 7 H z ) , 8. 1 4 (1 H， d, J = 1. 7 H z)
実施例 28
1 - (2, 3, 5—卜リクロロべンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n 一プロビルインドール
参考例 8の化合物 (1 00. Omg) . 2, 3， 5—トリクロ口べンゾイルク ロリド （205mg) と 60%水素化ナトリウム （25. Omg) を用いて実施 例 1と同様な操作を行い目的物 （1 8 Omg) を得た。
NM R (CDC I 3) <5値： 0. 96 (3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 1. 69— 1 - 79 (2 H， m) ， 2. 67 (2 H, t， J = 7. 6 H z) , 3. 07 (3 H， s) , 6. 60 ( 1 H, s) ， 7. 24- 7. 28 (1 H, m) ， 7. 44 (1 H, d, J =2. 3H z) ， 7. 67 (1 H， d d, J = 1. 7 H z, 8. 9H z) , 7. 73 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z) , 8. 1 0 (1 H， d , J =
I . 7 H z)
実施例 29
1 - (2, 4, 6—卜リメチルベンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n 一プロピルィ_ンドール 参考例 8の化合物 (1 00. Omg) , 2， 4， 6—卜リメチル安息香酸と塩 化チ才ニルょリ得られた 2, 4， 6—トリメチルベンゾイルクロリド （1 53m g) と 60%水素化ナトリウム （25. Omg) を用いて実施例 1と同様な操作 を行い目的物 （1 3 1 mg) を得た。
NM R (CDC I 3) δ値 ： 0. 99 (3 Η, t , J = 7. 3 H z) ， 1. 68— 1. 82 (2 H， m) , 2. 1 0 (6 H, s) , 2. 38 (3 H, s) , 2. 8 3 (2 H， b r s) , 3. 04 (3 H， s) ， 6. 57 ( 1 H, s) , 6. 88 ( 1 H, b r s) , 6. 96 (2 H, s) ， 7. 52 (1 H， d， J =8. 9 H z) , 8. 06 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z)
実施例 30
1一 (2, 6—ジクロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロ ピルインドール
参考例 8の化合物 (1 00. Omg) , 2， 6—ジクロ口べンゾイルクロリド (1 76mg) と 60%水素化ナトリウム （25. Omg) を用いて実施例 1と 同様な操作を行い目的物 （1 72mg) を得た。
NM R (CDC I 3) <5値： 0. 69— 1. 20 (3 H, m) , 1. 65- 1. 9 5 (2 H， m) , 3. 06 (3 H, s) , 3. 2 1 (2 H， b r s) , 6. 61 -8. 88 (7 H, m)
実施例 3 1
1 一 （4ーメ卜キシー 3—フル才ロベンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2 一 π—プロビルインドール
參考例 8で得られた化合物 (40 Omg) のジメチルホルムアミド溶液 (1 7 m l ) に 0でにて水素化ナトリウム （1 02mg) を加え、 1 5分後に、 4ーメ トキシー 3—フル才ロベンゾイルクロリド （438mg) を加え、 室温で 1時間 撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥ厶水溶液にあけ、 トルエンで抽出し、 炭 酸水素ナトリウム、 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 過、 濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノール =50 ： 1 ) を用い、 分雜し無色アモルファスの目的物 （499mg， 7 9%) を得た。
NM R (CDC I 3) <5値： 0. 95 (3 H, t， J = 7. 3 H z) , 1. 5— 1. 8 (2 H, m) , 2. 83 (2 H, t， J =7. 7 H z) ， 3. 07 (3 H, s〉 ， 4. 01 (3 H， s) ， 6. 60 ( 1 H, s) ， 7. 0- 7. 2 (2 H, m) , 7. 4- 7. 7 (3 H, m) , 8. 1 4 ( 1 H, d , J = 1. 9 H z)
参考例 1 0
1一 （ベンゼンスルホニル） 一 5—メチルチオインドール
5—メチルチオインドール （4. 1 0 g) のジメチルホルムアミド溶液 （50 m l ) 中に氷冷下にて 60%水素化ナトリウム （1. 5 1 g) を加えた。 反応混 合物を同温度にて 1 5分間撹拌した後に、 ベンゼンスルホニルクロリド （6. 6 6 g) を加え、 室温にて、 1時間撹拌した。 次に、 反応溶液を飽和塩化アンモニ ゥ厶水溶液中にあけ、 トルエンで抽出した。 トルエン履を飽和重曹水、 飽和食塩 水で顺次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 通過、 濃縮した。 ここで、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一に付し、 溶出溶媒としてクロ口 ホルム一 n—へキサン （1 ： 2) を用いて目的物 （6. 30 g) を得た。
NM R (CDC I 3) <5値： 2. 49 (3 H, s) ， 6. 59 (1 H, d , J = 3. 5 H z) , 7. 26 (1 H， d d , J = 1. 6 H z, 8. 6 H z) ， 7. 3 5-7. 60 (5 H， m) , 7. 28- 7. 60 (4 H, m) , 7. 86 (2 H， d， J = 7. 6 H z) ， 7. 9 1 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z)
参考例 1 1
1一 （ベンゼンスルホニル） 一 5—メタンスルホニルインドール
参考例 1 0の化合物 （30 Omg)、 70%メタクロ口過安息香酸 （48. 8 mg) を用いて参考例 2と同様な操作を行い目的物 （296mg) を得た。 NMR (C DC I 3) <5値： 3. 06 (3 H, s ) 6. 80 (1 H, d , J = 3. 9 H z) , 7. 43— 7. 67 (3 H， m) , 7. 74 ( 1 H， d， J = 3. 9 H z) , 7. 82- 7. 98 (3 H, m) , 8. 1 3-8. 25 (2 H, m)
参考例 1 2
5一メタンスルホ二ルインドール
参考例 1 1の化合物 (1 4 Omg) と 1規定水酸化カリウム水溶液 （828 I ) を用いて参考例 3と同様な操作を行い目的物 （72. Omg) を得た。 NM R (CDC I 3) δ値： 3. 09 (3 Η, s) ， 6. 7 1 (1 H, s) ， 7. 33 - 7. 43 (1 H， m) , 7. 53 ( 1 H, d J = 8. 6 H 2 ) , 7. 74 (1 H, d d, J = 1. 6 H z , 8. 6 H z ) 8. 30 (1 H, s) ， 8. 60 ( 1 H, b s )
実施例 32
1一 （4一ブロモベンゾィル） 一 5—メタンスルホニルインドール
豢考例 1 2の化合物 （69. Omg) 、 4一ブロモベンゾイルクロリド （1 1
6mg) と 60%水素化ナトリウム （7 1. 4mg) を用いて実施例 1と同様な 操作を行い目的物 （7 1. 4mg) を得た。
NMR (C DC I 3) δ値： 3. 1 1 (3 Η, s) ， 6. 77 ( 1 H, d， J = 3. 8 H z) , 7. 44 (1 H, d, J = 3. 8 H z) , 7. 64 (2 H, d， J =8. 5 H z ) , 7. 73 (2 H， d , J =8. 5 H z) , 7. 95 ( 1 H, d d, J = 1. 7 H z , 8. 6 H z) , 8. 26 (1 H, d， J = 1. 7 H z) ， 8. 54 (1 H， d, J = 8. 6 H z)
参考例 1 3
1 - (ベンゼンスルホニル） 一 2— n—プチルー 5—メチルチオインドール 穸考例 1 0の化合物 (50. Omg) のテトラヒドロフラン溶液 (1 m l ) に、 窒素気流下、 一 78でにて n—プチルリチウム （1. 60M、 n—へキサン 溶液、 1. 75m l ) を滴下した。 反応混合物を同温度にて 1 5分間撹拌した後 に、 へキサメチル煥酸トリアミド （59. I mg) を加え、 さらに 1 5分間撹拌 した。 次に、 ヨウ化一 n—ブチル （36. 4mg) を加え、 一 78°Cで 2時間撹 拌した。 反応溶液を飽和塩化アンモニゥ厶水溶液中にあけ、 酢酸ェチルで抽出し た。 酔酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 通過、 濂縮した。 ここで、 得られた残淹を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーに 付し、 展開溶媒として醉酸ェチルー n—へキサン （1 ： 4) を用いて目的物 （4 0. 5 mg) を得た。
NMR (C DC I 3) <5値： 0. 95 (3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 1. 30— 1. 52 (2 H， m) ， 1. 60- 1. 80 (2 H, m) ， 2. 50 (3 H, s) , 2. 96 (2 H, t , J = 7. 6 H z) , 6. 32 ( 1 H, s) , 7. 2 0 (1 H， d d， J = 1. 9 H z， 8. 6 H z) , 7. 3 1 ( 1 H, s) ， 7. 32- 7. 58 (3 H, m) ， 7. 71 (2 H, d , J = 7. 0H z) ， 8. 0 8 (1 H, d, J =8. 6 H z)
参考例 1 4
1 — (ベンゼンスルホニル） 一 2— n—プチルー 5—メタンスルホニルインド ール
参考例 1 3の化合物 （39. Omg) 、 70%メタクロ口過安息香酸 （56. Omg) を用いて参考例 2と同様な操作を行い目的物 （34. 3mg) を得た。 NMR (CDC I 3) <5値： 0. 96 (3 H, t , J = 7. 2 H z) , 1. 34- 1. 54 (2 H， m) , 1. 63- 1. 80 (2 H, m) , 3. 00 (2 H, t, J = 7. 4 H z) , 3. 08 (3 H, s) , 6. 50 (1 H, s) ， 7. 3 7-7. 67 (3 H, m) , 7. 75 (2 H, d， J = 7. 3 H z) , 7. 81 ( 1 H, d d， J = 1. 5 H z, 8. 8 H z) , 8. 05 ( 1 H, d , J = 1. 5 H z) , 8. 36 (1 H, d , J =8. 8 H z)
参考例 1 5 2— n—プチルー 5—メタンスルホニルインドール
参考例 1 4の化合物 （33. Omg) と 1規定水酸化力リゥ厶水溶液 （1 26 UL I ) を用いて参考例 3と同様な操作を行い目的物 （1 8. 8mg) を得た。 NMR (CDC I 3) <5値： 0. 96 (3 H, t , J = 7. 2 H z) , 1. 32 - 1. 52 (2 H, m) , 1. 65- 1. 82 (2H， m) , 2. 79 (2 H, t , J = 7. 6 H z) , 3. 07 (3 H, s) ， 6. 37 (1 H， s) ， 7. 4 0 (1 H， d, J = 8. 6 H z) , 7. 65 ( 1 H, d d， J = 1. 6 H z , 8. 6 H z) , 8. 1 4 ( 1 H, s) ， 8. 35 (1 H, b s )
実施例 33
2— n—プチルー 1一 （4一クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホニルイン ドール
参考例 1 5の化合物 (1 6. Omg) 、 4一クロ口べンゾイルクロリド （1
6. 7mg) と 60%水素化ナトリウム （3. 8 m g ) を用いて実施例 1と同様 な操作を行い目的物 （1 8. 8mg) を得た。
NM R (C DC I 3) <5値： 0. 89 (3 H， t , J = 7. 3 H z ) , 1. 23— 1. 47 (2 H， m) , 1 - 53- 1. 73 (2 H， m) , 2. 83 (2 H， t , J = 7. 5 H z) , 3. 06 (3 H， s) , 6. 6 1 (1 H， s) , 7. 0 6 ( 1 H, d, J =8. 8 H z) , 7. 51 (2 H, d， J = 8. 7 H z) ,
7. 58 ( 1 H, d d, J = 1. 9 H z , 8. 8H z) , 7. 68 (2 H， d , J =8. 7 H z) ， 8. 1 3 ( 1 H, d , J = 1. 9 H z)
参考例 1 6
1 - (ベンゼンスルホニル） 一 5—メチルチオ一 2— n—ペンチルインドール 参考例 1 0の化合物 (30 Omg) 、 ョゥ化ー n—ペンチル （ 293 m g ) 、 n—ブチルリチウム （1 · 56Μ、 η—へキサン溶液、 949 I ) 、 へキサメ チル憐酸卜リアミド （355mg) を用いて参考例 1 3と同様な搛作を行い目的 物 （25 Omg) を得た。 N R (CDC I 3) <5値： 0. 83- 1. 00 (3 H, m) , 1. 25- 1. 5 0 (4 H, m) , 1. 63 - 1. 83 (2 H, m) , 2. 50 (3 H, s) ， 2. 95 (2 H, t， J = 7. 2 H 2 ) , 6. 32 ( 1 H, s) ， 7. 20 (1 H, d d, J = 2. 0 H z， 8. 8 H z) , 7. 32 (1 H, d , J =2. O H z) ， 7. 33 (3 H, m) , 7. 67 - 7. 78 (2 H， m) , 8. 08 (1 H， d , J = 8. 8 H z )
参考例 1 7
1 - (ベンゼンスルホニル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—ペンチルイン ドール
参考例 1 6の化合物 (22 Omg) 、 70%メタクロ口過安息香酸 （27 1 m g) を用いて参考例 2と同様な操作を行い目的物 （2 1 4mg) を得た。
NM R (CDC I 3) <5値： 0. 83- 1. 03 (3 H, m) , 1. 23- 1. 5 4 (4 H, m) ， 1. 63 - 1. 87 (2 H, m) ， 3. 00 (2 H, t, J = 7. 7 H z) , 3. 08 (3 H, s) , 6. 52 ( 1 H, s) , 7. 36- 7. 65 (3 H, m) , 7. 68- 7. 88 (3 H, m) ， 8. 08 ( 1 H, d , J =2. 0 H z) , 8. 36 (1 H， d， J =8. 8 H z)
参考例 1 8
5一メタンスルホ二ルー 2— π—ペンチルインドール
参考例 1 7の化合物 (20 Omg) と 1規定水酸化カリウム水溶液 （740 I ) を用いて参考例 3と同様な操作を行い目的物 （1 23mg) を得た。
NMR (CDC I 3) δ値： 0. 82- 1. 02 (3 Η, m) , 1. 27- 1. 4 7 (4 H, m) , 1. 66- 1. 83 (2 H, m) ， 2. 79 (2 Η, t , J = 7. 6 Η ζ) ， 3. 07 (3 Η， s) , 6. 38 (1 Η, s) , 7. 41 (1 Η， d, J =8. 6 Η ζ) , 7. 66 (1 Η, d d , J = 1. 6 Η ζ , 8. 6 Η ζ) , 8. 1 5 (1 Η， s) ， 8. 24 (1 Η, b s)
実施例 34 1一 （4一クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—ペンチルイ ンドール
参考例 1 8の化合物 （ 1 0 Omg) 、 4一クロ口べンゾイルクロリド （99. 1 mg) と 60%水素化ナトリウム （22. 6mg) を用いて実施例 1と同様な 操作を行い目的物 （1 26mg) を得た。
NM R (C DC I 3) δ値 ： 0. 78-0. 99 (3 Η, m) ， 1. 1 9- 1. 4 6 (4 H, m) , 1. 50- 1. 80 (2 H， m) ， 2. 82 (2 H， t , J = 7. 6 H z) , 3. 06 (3 H, s) ， 6. 60 (1 H, s) ， 7. 05 ( 1 H, d, J =8. 8 H z) , 7. 5 1 (2 H， d , J = 8. 6 H z ) , 7. 58 ( 1 H, d d, J = 1. 6 H z, 8. 8 H z) , 7. 68 (2 H, d , J =8. 6 H z) ， 8. 1 3 (1 H， d， J = 1. 6 H z)
参考例 1 9
T - (ベンゼンスル木ニル） 一 2— η—へキシルー 5—メチルチオインドール 参考例 1 0の化合物 (30 Omg) 、 ヨウ化—π—へキシル （3 1 4mg) 、 n—プチルリチウ厶 （1. 56M、 n—へキサン溶液、 949 I ) 、 へキサメ チル憐酸トリアミド （355mg) を用いて参考例 1 3と同様な操作を行い目的 物 （ 296 m g ) を得た。
NM R (CDC I 3) 値： 0. 80- 1. 00 (3 H, m) , 1. 1 8- 1. 4 8 (6 H， m) , 1 , 62- 1. 80 (2 H， m) , 2. 50 (3 H, s) , 2. 95 (2 H, t , J = 7. 4 H z) , 6. 32 ( 1 H, s) , 7. 20 (1 H， d d, J = 1. 8 H z , 8. 9 H z) , 7. 32 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z) , 7. 35 - 7. 60 (3 H, m) ， 7. 71 (1 H, d , J = 7. OH z) , 8. 08 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z)
参考例 20
1一 （ベンゼンスルホニル） 一 2— n—へキシルー 5—メタンスルホニルイン ドール 参考例 1 9の化合物 （2 7 Omg) 、 70%メタクロ口過安息香酸 （3 5 3m g) を用いて参考例 2と同様な操作を行い目的物 （2 34mg) を得た。
NM R (CDC I 3) δ値 · · 0. 8 0- 1 . 00 (3 Η, m) , 1 . 2 3 - 1 . 5 0 (6 H， m) ， 1 . 6 7 - 1 . 8 3 (2 H， m) ， 3. 00 (2 H, t , J = 7. 6 H z) , 3. 08 (3 H， s) ， 6. 50 ( 1 H, s) ， 7. 38- 7. 6 6 (3 H, m) ， 7. 7 5 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z) , 7. 80 ( 1 H, d d, J =2. 1 H z , 8. 9 H z) , 8. 0 5 (1 H, d , J = 2. 1 H z) , 8. 3 6 ( 1 H， d, J =8. 9 H z)
参考例 2 1
2— n—へキシルー 5—メタンスルホニルインドール
参考例 20の化合物 （2 00mg) と 1規定水酸化カリウム水溶液 （7 1 δ μ. I ) を用いて参考例 3と同様な操作を行い目的物 （1 3 2mg) を得た。
NMR (CDC I 3) Mg: 0. 82— 1 . 3 6 (3 H, m) , 1 . 22 - 1 . 5
2 (6 H, m) ， 1 . 6 2 - 1 . 8 7 (2 H, m) ， 2. 7 9 (2 H, t， J = 7. 6 H z) , 3. 0 7 (3 H， s) ， 6. 3 7 (1 H, s) ， 7. 4 1 (1 H， d, J =8. 4 H z) , 7. 6 4 ( 1 H, d d, J = 1 . 8 H z, 8. 4 H z) , 8. 1 5 ( 1 H, s) , 8. 43 (1 H， b s )
実施例 3 5
1 一 （4一クロ口べンゾィル） 一 2— n—へキシルー 5—メタンスルホ二ルイ ンドール
参考例 2 1の化合物 O 0 Omg) 、 4一クロ口べンゾイルクロリド （94. Omg) と 60 %水素化ナトリウム （2 1 . 5mg) を用いて実施例 1と同様な 操作を行い目的物 （1 1 Omg) を得た。
NMR (CDC I 3) <5値： 0. 7 7 - 1 . 00 (3 H, m) ， 1 . 1 3— 1 . 4
3 (6 H, m) ， 1 . 52 - 1 . 7 6 (2 H, m) ， 2. 8 2 (2 H, t , J = 7. 6 H z) , 3. 0 6 (3 H， s) ， 6. 60 (1 H, s) ， 7. 06 ( 1 H, d, J =8. 8 H z) , 7. 51 (2 H, d , J = 8. 5 H z) , 7. 61 ( 1 H, d d , J = 1. 7 H z , 8. 8 H z) , 7. 68 (2 H, d , J =8.
5 H z) , 8. 1 3 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z)
参考例 22
1 - (ベンゼンスルホニル） 一 2—シクロプロピルメチルー 5—メチルチオィ ンドール
参考例 1 0の化合物 （300mg) 、 臭化シクロプロピルメチル （200m g) 、 n—ブチルリチウム （1. 56M、 n—へキサン溶液、 949 ^ 1 ) 、 へ キサメチル燐酸トリアミド （355mg) を用いて参考例 1 3と同様な操作を行 い目的物 （84. 8mg) を得た。
N R (C DC I 3) <5値： 0. 1 7-0. 30 (2H， m) ， 0. 46-0. 6 9 (2 H, m) , 1. 04- 1. 21 (1 H， m) , 2. 50 (3 H, s) ， 2. 87 (2 H, d, J =6. 8 H z) , 6. 56 ( 1 H, s) , 7. 20 ( 1 H, d d, J = 1. 9 H z, 8. 9H z) ， 7. 28- 7. 60 (4 H, m) , 7. 71 (2 H, d， J = 7. 3 H z) , 8. 08 (1 H, d , J =8. 9 H z)
参考例 23
1一 （ベンゼンスルホニル） 一 2—シクロプロピルメチルー 5—メタンスルホ ニルインドール
参考例 22の化合物 (1 1 Omg) 、 70%メタクロ口過安息香酸 （1 56m g) を用いて参考例 2と同様な操作を行い目的物 （84. 8mg) を得た。
NM R (CDC I 3) <5値： 0. 1 8-0. 34 (2 H, m) ， 0. 60-0. 7 3 (2 H, m) ， 1. 05- 1. 23 ( 1 H, m) , 2. 92 (2 H, d , J = 6. 5 H z) , 3. 08 (3 H, s) , 6. 75 (1 H, s) ， 7. 40-7.
67 (3 H, m) , 7. 75 (2 H, d , J = 7. 6 H z) , 7. 81 ( 1 H, d d, J = 1. 8H z， 8. 9 H z) , 8. 08 ( 1 H, s) , 8. 1 5 (1 H, d, J = 1. 6 H z) , 8. 35 (1 H， d , J = 8. 9 H z) 参考例 24
2—シクロプロピルメチルー 5—メタンスルホニルインドール
参考例 23の化合物 (8 Omg) と 1規定水酸化カリウム水溶液 （308 I ) を用いて参考例 3と同様な操作を行い目的物 （36. 3mg) を得た。
NM R (C DC I 3) <5値： 0. 24- 0. 42 (2 H, m) ， 0. 60-0. 7 5 (2 H, m) , 1. 02- 1. 20 ( 1 H, m) , 2. 73 (2 Η, d， J = 6. 8H z) , 3. 07 (3 H, s) , 6. 45 ( 1 H, s) ， 7. 43 (1 H, d, J = 8. 5 H z) , 7. 67 (1 H, d d , J = 1. 8 H z , 8. 5 H z) , 8. 1 6 (1 H， s) ， 8. 43 (1 H, b s )
実施例 36
1 一 （4一クロ口べンゾィル） ー2—シクロプロピルメチルー 5—メタンスル ホニルインドール
参考例 24の化合物 （33. Omg) 、 4一クロ口べンゾイルクロリド （3 4. 7mg) と 60%水素化ナトリウム （7. 9mg) を用いて実施例 1 と同様 な操作を行い目的物 （42. 2mg) を得た。
NM R (CDC I 3) <5値： 0. 1 3-0. 36 (2 H, m) ， 0. 50-0. 7 0 (2 H, m) ， 0. 94- 1. 1 7 (1 H， m) ， 2. 76 (2 H, d, J = 6. 8 H z) ， 3. 06 (3 H， s) ， 6. 79 (1 H, s) ， 7. 01 (1 H, d, J =8. 8 H z) , 7. 5 1 (2 H, d , J =8. 4 H z) , 7. 58 ( 1 H, d d, J = 1. 7 H z, 8. 8H z) , 7. 69 (2 H, d， J =8. 4 H z) , 8. 1 5 ( 1 H, d， J = 1. 7 H z)
参考例 25
2—ァリル一 1一 （ベンゼンスルホニル） 一 5—メチルチオインドール
参考例 1 0の化合物 (30 Omg) 、 奥化ァリル （1 83mg) 、 n—ブチル リチウム （1. 56M、 n—へキサン溶液、 949 μ I ) 、 へキサメチル璘酸卜 リアミド （355 mg) を用いて参考例 1 3と同様な操作を行い目的物 （2 1 7 mg) を得た。
N R (C DC I 3) 5値： 2. 49 (3 H, s) , 3. 74 (2 H, d, J =
6. 5 H z) ， 5. 09- 5. 33 (2 H, m) , 6. 02-6. 1 2 ( 1 H, m) ， 6. 34 (1 H， s) ， 7. 21 ( 1 H, d d , J = 1. 7 H z, 8. 6 H z) , 7. 32 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z) , 7. 34-7. 6 1 (3 H, m) , 7. 74 (2 H, d , J = 7. 0 H z) , 8. 07 (1 H， d , J =8. 6 H z)
参考例 26
2—ァリル一 1一 （ベンゼンスルホニル） 一 5—メタンスルホニルインドール 参考例 25の化合物 （1 00mg) 、 70%メタクロ口過安息香酸 （1 43m g) を用いて参考例 2と同様な操作を行い目的物 （1 06mg) を得た。
NM R (CDC I 3) <5値： 3. 08 (3 H, s) , 3. 79 (2 H, d， J = 8. 2 H z) , 5. 1 0-5. 39 (2 H, m) , 5. 88-6. 1 4 ( 1 H, m) , 6. 52 (1 H, s) ， 7. 35 - 7. 68 (3 H， m) , 7. 70-
7. 95 (3 H， m) , 8. 06 ( 1 H, d， J = 1. 8 H z) , 8. 35 ( 1 H, d, J = 9. 0 H z)
参考例 27
2—ァリル一 5—メタンスルホニルインドール
参考例 26の化合物 （90mg) と 1規定水酸化カリウム水溶液 (360 M I ) を用いて参考例 3と同様な操作を行い目的物 （46. 5mg) を得た。 NMR (CDC I 3) (5値： 3. 07 (3 H, s) , 3. 58 (2 H, d , J = 6. 2 H z) , 5. 20- 5. 37 (2 H, m) , 5. 92-6. 1 2 ( 1 H, m) , 6. 42 ( 1 H, s) ， 7. 42 ( 1 H, d , J =8. 7 H z) , 7. 6 6 (1 H, d d， J = 1. 5 H z， 8. 7 H z) , 8. 1 6 ( 1 H, s) ， 8. 37 ( 1 H, b s) 実施例 37
2—ァリル一 1一 （4一クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホニルインドー 参考例 27の化合物 （40. Omg) 、 4一クロ口べンゾイルクロリド （4 4. 6mg) と 60%水素化ナトリウム （1 0. 2 m g ) を用いて実施例 1と同 様な操作を行い目的物 （38. 7mg) を得た。
NMR (C DC I 3) δ値 -. 3. 06 (3 Η, s) ， 3. 63 (2 H, d , J = 6. 2 H z) , 5. 00— 5. 20 (2 H, m) ， 5. 80- 6. 01 ( 1 H, m) , 6. 64 ( 1 H, s) , 7. 05 (1 H， d , J =8. 9 H z) ， 7. 5 1 (2 H， d, J =8. 4 H z) , 7. 60 ( 1 H, d d , J = 1. 5 H z, 8. 9 H z) , 7. 67 (2 H， d, J =8. H z) , 8. 1 4 ( 1 H, d , J = 1. 5 H z)
参考例 28
5—ェチルチオインドール
35%水素化カリウム （584mg) のテトラヒドロフラン溶液 （1 Om l ) 中に氷冷下にて 5—プロモインドール （1. O g) のテトラヒドロフラン溶液
(1 0m l ) を加えた。 反応混合物を同温度にて 1 5分間撹拌した後、 一 78¾ に冷却し t一ブチルリチウム （ 1. 46 , n—ペンタン溶液、 6. 99m l ) を加えた。 同温度にて 1 5分間攪拌した後、 ジェチルジスルフイド （1. 3 m
I ) を加え、 さらに同温度にて 30分間擾袢した。 次に、 反応混合物を 1規定水 酸化ナトリウム水溶液中にあけ、 ジクロロメタンで抽出した。 ジクロロメタン層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濂過、 濃縮した。 得られた残 ¾をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 溶出溶媒として n—へキサン一酔酸ェチル （1 0 : 1 ) を用いて目的物 （0. 42 g) を得た。
NM R (CDC I 3) 5値： 1. 27 (3 H, t , J = 7. 26 H z) , 2. 90 (2H， q， J = 7. 26 H z) , 6. 51 (1 H, s) , 7. 35-7. 20 (3 H, m) , 7. 74 ( 1 H, s) , 8. 1 3 (1 H, b r s) , 7. 74 (1 H， s)
参考例 29
1一ベンゼンスルホ二ルー 5—ェチルチオインドール
参考例 28の化合物 （0. 42 g) 、 ベンゼンスルホニルクロリド （424 I ) 、 60%水素化ナトリウム （1 33mg) を用いて参考例 1 0と同様な操作 を行い目的物 （0. 7 1 g) を得た。
N R (CDC I 3) <5値： 1. 27 (3 H, t , J = 7. 26 H z ) , 2. 92 (2 H, q , J = 7. 26 H z) , 6. 60 ( 1 H, d , J = 3. 63 H z) , 7. 3 1 - 7. 34 (1 H， m) ， 7. 4 1 - 7. 56 (5 H, m) , 7. 85 一 7. 92 (3 H， m)
参考例 30
1一ベンゼンスルホ二ルー 5—ェチルチオ一 2— n—プロピルインドール 参考例 29の化^ 1 (0. 6 1 g) 、 n—プチルリチウ厶 （1. 60M、 n—へ キサン溶液、 1. 44m l ) . へキサメチル憐酸卜リアミド （669 /x I ) 、 ョ ゥ化 π—プロピル （374 μ I ) を用いて参考例 1 3と同様な操作を行い目的物 (21 4mg) を得た。
N R (C DC I 3) <5値： 1. 02 (3 H, t , J = 7. 26 H z ) , 1. 28 (3 H, t , J = 7. 26 H z) , 1. 72- 1. 81 (2 H, m) , 2. 88 一 2. 96 (4 H, m) , 6. 33 ( 1 H, m) , 7. 1 5-7. 30 ( 1 H, m) ， 7. 32-7. 1 (3H, m) ， 7. 45- 7. 52 (1 H, m) , 7. 72 (2 H, d, J = 7. 26 H z) , 8. 08 ( 1 H, d , J =8. 57 H z)
参考例 3 1
1一ベンゼンスルホ二ルー 5—ェタンスルホニル— 2— n—プロピルインドー ル 参考例 30の化合物 （2 1 4mg) 、 70%メタクロ口過安息香酸 （294m g) を用いて参考例 2と同様な操作を行い目的物 （1 90mg) を得た。
NM R (CDC I 3) <5値： 1. 04 (3 H, t , J = 7. 26 H z) , 1. 28 (3 H， t , J =7. 26 H z) , 1. 83 - 1. 75 (2 H， m) , 2. 99 (2 H, t， J = 7. 26 H z) , 3. 1 4 (2 H, q, J = 7. 26 H z) , 6. 50 (1 H， s) ， 7. 49 - 7. 43 (2 H, m) ， 7. 61 -7. 56 ( 1 H, m) , 7. 78- 7. 74 (3 H, m) , 8. 0 1 ( 1 H, d , J = 1. 32 H z ) , 8. 35 ( 1 H, d , J = 8. 91 H z )
参考例 32
5—エタンスルホニルー 2— n—プロピルインドール
参考例 31の化合物 （1 9 Omg) 、 1規定水酸化カリウム水溶液 （1. 5m I ) を用いて参考例 3と同様な操作を行い目的物 （1 08mg) を得た。
NMR (CDC I 3) <5値： Ί . 02 (3 H, t , J =7. 59 H z) , 1. 26 (3 H, t , J = 7. 59 H z) , 1. 82 - 1. 73 (2 H, m) , 2. 77 (2 H, t , J =7. 59 H z) , 3. 1 3 (2 H, q， J = 7. 26 H z) ,
6. 37 (1 H， s) , 7. 40 ( 1 H, d, J =8. 57 H 2 ) , 7. 60 ( 1 H, d d, J = 1. 60 H z , 8. 58 H z) , 8. 1 0 ( 1 H, s) ，
8. 37 ( 1 H, b r s)
実施例 38
1 - (4一クロ口べンゾィル） 一 5—エタンスルホニルー 2— n—プロピルィ ンドール
参考例 32の化合物 (1 08mg) 、 4-クロ口べンゾイルクロリド （ 82 t I ) 、 60%水素化ナトリウム （2 1 mg) を用いて実施例 1と同様な操作を行 い目的物 （1 45mg) を得た。
NMR (CDC I 3) <5値： 0. 95 (3 H, t， J = 7. 26 H 2 ) , 1. 27 (3 Η， t , J = 7. 26 Η ζ) ， 1. 75— 1. 60 (2 Η, m) , 2. 8 1 (2 H， t， J = 7. 26 H 2 ) , 3. 1 2 (2 H， q， J = 7. 58 H z) ,
6. 60 (1 H， s) ， 7. 06 ( 1 H, d, J =8. 9 1 H z) , 7. 56—
7. 43 (3 H, m) , 7. 68 (2 H， d， J =8. 25 H z ) , 8. 09 ( 1 H, d, J = 1. 32 H z)
参考例 33
5— n—プロピルチ才ィンドール
5—プロモインドール （2. 0 g) 、 35%水素化カリウム （1. 1 7 g) 、 t一ブチルリチウム （1. 6M, n—ペンタン溶液、 1 4. Om l ) 、 ジ （n 一プロピル） ジスルフイド （3. 2m l ) を用いて参考例 28と同様な操作を行 い目的物 （1. 78 g) を得た。
NM R (CDC I 3) δ値 ： 0 , 99 (3 Η, t , J = 7. 26 H z ) , 1. 69 - 1. 55 (2 H, m) ， 2. 86 (2 H， t， J = 7. 26 H z) , 6. 5 1 (1 H， s) , 7. 30- 7. 1 5 (3 H, m) , 7. 73 ( 1 H, s) , 8. 1 0 ( 1 H, b r s )
参考例 34
1一ベンゼンスルホ二ルー 5— n—プロピルチオインドール
参考例 33の化合物 ( 1. 78 g ) 、 ベンゼンスルホニルクロリド （ 1. 67 m l ) , 60%水素化ナトリウム （522mg) を用いて参考例 1 0と同様な操 作を行い目的物 （3. 08 g) を得た。
NM R (CDC I 3) <5値： 1. 00 (3 H, t , J = 7. 25 H z) , 1. 7 1 - 1. 55 (2 H, m) , 2. 87 (3 H， t , J = 7. 26 H z ) , 6. 60 ( 1 H, d， J = 3. 63 H z) , 7. 32 ( 1 H, d d , J =8. 58 H z , 1. 65 H z) ， 7. 57-7. 4 1 (5 H， m) ， 7. 92 - 7. 85 (3 H, m)
参考例 35
1一ベンゼンスルホ二ルー 5— n—プロピルチオ一 2— π—プロピルインドー 参考例 34の化合物 （3. 08 g) 、 π—ブチルリチウム （1. 60Μ、 η— へキサン溶液、 7. Om l ) . へキサメチル條酸卜リアミド （3. 2m I ) 、 ョ ゥ化 n—プロピル （1. 8m l ) を用いて参考例 1 3と同様な操作を行い目的物 ( 1. 24 g) を得た。
NM R (CDC I 3) <5値： 1. 04-0. 92 (6 H， m) ， 1. 65- 1. 5 7 (2 H, m) ， 1. 81 - 1. 68 (2 H, m) , 2. 96- 2. 85 (4 H, m) ， 6. 32 ( 1 H, s) , 7. 28- 7. 24 (1 H， m) ， 7. 42 一 7. 35 (3 H, m) ， 7. 55 - 7. 44 ( 1 H, m) , 7. 72 (2 H， d, J = 7. 26 H z) , 8. 07 ( 1 H, d , J = 8. 58 H z)
参考例 36
1一ベンゼンスルホ二ルー 5— n—プロパンスルホ二ルー 2— n—プロピルイ ンドール
参考例 35の化合物 （30 Omg) 、 70%メタクロ口過安息香酸 (397m g) を用いて参考例 2と同様な操作を行い目的物 （306mg) を得た。
NM R (CDC I 3) <5値： 1. 06-0. 96 (6 H, m) , 1. 83- 1. 7 0 (4 H, m) , 2. 98 (2 H, t， J = 7. 58 H z) , 3. 1 2- 3. 0 6 (2 H， m) ， 6. 50 ( 1 H, s) , 7. 46- 7. 38 (2 H, m) , 7. 60- 7. 52 (1 H， m) , 7. 77 - 7. 68 (3 H, m) , 8. 00 ( 1 H, s) , 8. 34 ( 1 H, d, J =8. 9 1 H z)
参考例 37
5— n—プロパンスルホ二ルー 2— n—プロピルインドール
参考例 36の化合物 （306mg) 、 "I規定水酸化カリウム水溶液 （ 3. 0 m I ) を用いて参考例 3と同様な操作を行い目的物 （1 1 Omg) を得た。
NM R (CDC I 3) <5値： 1. 02— 0. 92 (6 H, m) , 1. 80- 1. 7 0 (4 H, m) , 2. 77 (2 H， , J =7. 33 Η ζ) , 3. 1 3-3. 0 4 (2 H, m) , 6· 37 ( 1 H, s) ， 7. 40 ( 1 H, d， J = 8. 55 H z) , 7. 61 (1 H, d d, J = 1. 7 1 H 2 , 8. 54 H z) , 8. 1 0 ( 1 H, d， J =0. 98 H z) , 8. 31 ( 1 H, b r s)
実施例 39
Ί一 （4一クロ口べンゾィル） 一 5— π—プロパンスルホ二ルー 2— n—プロ ピルインドール
参考例 37の化合物 ( 1 1 Omg) 、 4一クロ口べンゾイルクロリド （80μ I ) 、 60%水素化ナトリウム （2 Omg) を用いて実施例 1と同様な操作を行 い目的物 （1 1 7mg) を得た。
NM R (C DC I 3) <5値： 1. 02-0. 92 (6 H, m) , 1. 76- 1. 6 2 (4H， m) ， 2. 81 (2 H, t， J = 7. 57 H z) , 6. 6 1 (1 H， s) , 3. 1 5- 3. 03 (2 H， m) , 7. 06 ( 1 H, d, J = 8. 54 H z) , 7. 57 - 7. 45 (3 H, m) ， 7. 76- 7. 66 (3 H， m) , 8. 09 ( 1 H, d, J = 1. 46 H z )
参考例 38
1 - ( 1—ベンゼンスルホ二ルー 5—メチルチオインドールー 2—^ rル） — 1 ーシクロへキサノール
ジイソプロピルアミン （1 32mg) のテ卜ラヒドロフラン溶液 （0. 75m I ) に 0 にて、 n—プチルリチウ厶 （1. 56 M， へキサン溶液， 76 1 μ I ) を滴下し、 この翻螯された溶液に同温で 1一ベンゼンスル木二ルーメチルチ ォインドール （30 Omg) のテ卜ラヒドロフラン溶液 （1. 25m l ) を滴下 し反応液を 30分撹拌した。 さらに、 反応液を一 78でに冷却し、 シクロへキサ ノン （1 1 7mg) を加え、 i 袢しながら温度を徐々に室温まであげ、 さらに 3 時間撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥ厶水溶液にあけ、 醉酸ェチルで抽出 し、 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 »過、 濃縮した。 得られた 残渣をクロ口ホルム一へキサンから再結晶し、 無色針状の目的物 （268mg, 68%) を得た。
N R (CDC I 3) δ値： 1. 1 - 1. (1 H， m) , 1. 5— 1. 8 (5 H， m) ， 1. 8- 2. 0 (3 H， m) ， 2. 3— 2. 6 ( 1 H, m) , 2. 4 5 (3 H, s) ， 4. 66 (1 H, s) ， 6. 65 ( 1 H, s) ， 7. 1 4 ( 1 H， d d, J = 2. 1 H z , 8. 8 H z) , 7. 28 ( 1 H, d， J =2. 1 H z) ， 7. 3-7. 6 (3 H, m) ， 7. 80 (2 H， d , J =7. 6 H z) ,
7. 89 (1 H, d, J =8. 8 H z)
E I - S m/z : 401 (M + )
参考例 39
1一ベンゼンスルホ二ルー 5—メチルチオ一 2— （シクロへキセン一 1一^ r ル） 一インドール
参考例 38の化合物 （1. 6g) と卜ルエンスルホン酸 （69mg〉 のトルェ ン溶液 (40m l ) を 1時間通流し、 飽和塩ィ匕アンモニゥ厶水溶液にあけトルェ ン βを分 IIした。 トルエン層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 通 過、 濃縮した。 得られた残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：齚酸ェチル =4 ： 1 ) を用い分離し、 無色油状の目的物 （1. 4 g， 92 ) を得た。
NMR (CDC I 3) «5値： 1. 6 - 1. 9 (4 H, m) ， 2. 1 -2. 6 (4 H， m) ， 2. 47 (3 H， s) , 5. 72 ( 1 H, m) , 6. 27 (1 H， s) , 7. 1 -7. 5 (5 H, m) , 7. 60 (2H， d， J =7. 0 H z) ,
8. 08 (1 H, d, J =8. 9 H z)
参考例 40
1一ベンゼンスルホ二ルー 5—メタンスル木二ルー 2— （シクロへキセン一 1 -ィル） 一インドール
参考例 39の化合物 (1 8 Omg) のクロ口ホルム溶液 （4. 7m l ) に 0 にて、 メタクロ口過安息香酸 (232mg) を加え同温にて 30分撹袢した。 次 いで、 反応液を飽和炭酸水素ナ卜リウ厶水溶液にあけ、 クロ口ホルムで抽出し た。 クロ口ホルム層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濂過、 濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノール =50 ： 1 ) を用い分離し、 白色粉末の目的物 （1 74mg, 90 %) を 得た。
N R (C DC I 3) 値： 1. 6 - 1. 9 (4 H, m) , 2. 2 1 (2 H, m) , 2. 39 (2 H, m) , 3. 07 (3 Η， s) , 5. 7 1 (1 H， m) ,
6. 46 (1 Η, s) , 7. 37 (2 Η, t , J =7. 8 Η ζ) , 7. 52 (1 Η， t , J = 7. 8 Η ζ) , 7. 65 (2 Η, d , J = 7. 6 Η ζ) , 7. 83
( 1 Η, d d , J = 1. 2 Η ζ, 8. 9 Η ζ) , 8. 02 (1 Η， d , J = 1. 2 Η ζ) ， 8. 9 1 (1 Η, d , J = 8. 9 Η ζ )
参考例 4 1
5—メタンスルホ二ルー 2— （シクロへキセン一 1一ィル） 一インドール 参考例 40の化合物 （1 50 m g ) のメタノール溶液 （ 3. 6 m I ) に 1規定 水酸化カリウム水溶液 （722 ^ 1 ) を加え 4時間還流した。 次いで、 反応液を 濃縮し水にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過、 '濃縮した。 得られた残 ¾をシリカゲルカラ厶ク 口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1 ) を用い分敲し、 白色 粉末の目的物 （75mg, 76%) を得た。
NM R (CDC I 3) <5値： 1. 6 - 1. 9 (4 H, m) , 2. 1 7 (2 H, m) , 2. 46 (2 H, m) , 3. 07 (3 Η, s) ， 6. 23 (1 Η， b s ) , 6. 54 ( 1 H, s) ， 7. 42 (1 H, d , J =8. 6 H z) ，
7. 67 ( 1 H, d d, J = 1. 8 H z , 8. 6 H z) , 8. 1 7 ( 1 H, s) ， 8. 50 (1 H, b s)
実施例 40
1 ― (4一フルォロベンゾィル) 一 5—メタンスルホ二ルー 2— （シクロへキ セン一 1一ィル） 一 rンドール
参考例 4 1の化合物 （5 Omg) のジメチルホルムアミド溶液 （1. 8m l ) に 0*Cにて、 水素化ナトリウム （1 1 mg) を加え同温で 1 5分撹拌し、 さら に、 4一フル才ロベンゾイルクロリド （43mg) を加え、 室温で終夜撹拌し た。 反応液を飽和塩化アンモニゥ厶水溶液にあけ、 トルエンで抽出した。 卜ルェ ン層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濂過、 濃縮した。 得られた残 淹をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =50 ：
1、 次にへキサン：醉酸ェチル = 1 ： 1 ) を用い分齄し、 白色粉末の目的物
(2 1 g, 30%) を得た。
NM R (CDC I 3) «5値： 1. 2— 1. 5 (4H， m) ， 1. 90 (2 H, m) ， 2. 1 1 (2 H, m) , 3. 09 (3 H, s) ， 5. 76 ( 1 H, m) , 6. 64 ( 1 H, s) , 7. 1 2 (2 H, t , J =8. 5 H z) , 7. 59 (2 H， m) ， 7. 79 (1 H， d d , J = 1. 8 H z, 8. 64 H z) , 7. 94 ( 1 H, d, J =8. 6 H z ) , 8. 20 ( 1 H, d， J = 1. 8 H z) 参考例 42
1一ベンゼンスルホ二ルー 2—卜リブチルスタニルー 5—メチルチオインドー
)
1一ベンゼンスルホ二ルー 5—メチルチオインドール （1. O g) のテ卜ラヒ ドロフラン溶液 （3 Om I ) に一 78°Cにて、 n—ブチルリチウム （1. 6M， へキサン溶液， 2. 5m l ) を滴下し、 1 5分後にへキサメチルリン酸卜リアミ ド （1. 2 g) を加え、 さらに 1 5分後に卜リブチルチンクロリド （1. 34 g) を加え、 反応液を同温で 90分 «t拌した。 次いで、 飽和塩化アンモニゥ厶水 溶液にあけ酢酸ェチルで抽出した。 ft酸ェチル履を飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶 液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 通、 濃縮した。 得られた残淹をシ リカゲルカラムクロマ卜グラフィー （へキサン：醉酸ェチル = 1 0 : 1 ) で分 ¾| し、 無色油状の目的物 （1. 46 g， 75%) を得た。 NM R (CDC I 3) <5僱： 0. 89 (9 H, t , J = 7. 2 H z ) , 1 . 0 - 1 . 7 ( 1 8 H， m) ， 2. 48 (3 H， s) , 6. 7 5 ( 1 H， s) ， 7. 1 3 (1 H, d, J = 8. 8 H 2 ) , 7. 3— 7. 6 (3 H, m) , 7. 6 2 (2 H, d, J = 7. 0 H z) ， 7. 7 3 ( 1 H, d， J =8. 8 H z)
参考例 4 3
1一ベンゼンスルホ二ルー 2—フエ二ルー 5—メチルチオインドール
参考例 42の化合物 （1 20mg) ， ヨウ化ベンゼン （700mg) とジクロ 口パラジウムビストリフエニルホスフィン （1 3 3mg) のエタノール懸濁液 ( 1 2 m l ) を 3日間通流した。 反応液をセラィ卜を用い濂過し、 得られた滅液 を «縮した。 残 をシリカゲル薄層クロマ卜グラフィー （へキサン：酔酸ェチル = 1 0 : 1 ) で分趣し、 無色油状の目的物 （9 9 g， 50%) を得た。
NMR (CDC I 3) <5値： 2. 5 1 (3 H， s) ， 6. 48 ( 1 H, s) , 7.
2— 7. 6 ( 1 2 Η, m) , 8. 2 2 ( 1 H, d， J =8. 6 H z)
参考例 44
1一ベンゼンスルホ二ルー 2—フエ二ルー 5—メタンスルホニルインドール 参考例 43の化合物 （9 0mg〉 を用い、 実施例 3と同様の方法で無色ァモル ファスの目的物 （8 5mg, 8 7 %) を得た。
NM R (CDC I 3) δ値 ' · 3. 1 0 (3 Η, s) ， 6. 64 (1 H, s) ， 7. 2 - 7. 6 (1 O H, m) ， 7. 9 1 ( 1 H， d d， J = 1 . 6 H z , 7. 3 H 2 ) , 8. 1 1 (1 H, d， J = 1 . 6 H 2) , 8. 5 2 (1 H， d， J = 7.
3 H z)
参考例 4 5
2—フエ二ルー 5—メタンスルホニルインドール
参考例 44の化合物 (8 Omg) を用い、 実施例 4と同様の方法で白色粉末の 目的物 （49mg， 9 9%) を得た。
NM R (CDC I J <5値： 3. 1 0 (3 H? s) ， 6. 94 ( 1 H, s) ， 7. 3-7. 6 (4 H, m) ， 7. 6— 7. 8 (3 H, m) , 8. 26 (1 H， s) ， 8. 75 (1 H， b s )
実施例 41
1一 （4一クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2—フエニルインド ール
参考例 45の化合物 （40mg) と 4一クロ口べンゾイルクロリド （39 m g) を用い、 実施例 5と同様の方法で無色アモルファスの目的物 （24mg, 4 0%) を得た。
NMR (CDC I 3) δ値： 3. 1 2 (3 Η, s) , 6. 89 ( 1 H, s) ， 7. 1 - 7. 4 (7 H, m) , 7. 51 (2 H, d, J =8. 6 H z) , 7. 8 4 (1 H, d d , J = 1. 5 H 2 , 8. 8 H z) , 7. 92 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z) , 8. 29 ( 1 H, d , J = 1. 5 H z)
参考例 46
2— （1一ベンゼンスル木二ルー 5—メチルチオインドールー 2—ィル） イソ プロパノール
アセトン （767mg) を用い、 実施例 1と同様の方法で白色粉末の目的物 (2. 4 g， 50%) を得た。
NMR (CDC I 3) <5値： 1. 84 (6 H, s) , 2. 46 (3 H, s) , 4. 94 ( 1 H, s) , 6. 65 (1 H, s) , 7. 1 5 (1 H， d, J =8. 8 H z ) , 7. 2-1. 6 (4 H, m) , 7. 82 (2 H, d， J =8. O H z) , 7. 89 (1 H， d， J =8. 8 H z)
E I - S m/z ： 36 1 ( + )
参考例 47
1一ベンゼンスルホ二ルー 2—イソプロべ二ルー 5ーメチルチオィンドール 参考例 41のィ匕合物 (858mg) を用い、 実施例 2と同様の方法で白色粉末 の目的物 （977mg, 69%) を得た。 NM R (CDC I 3) <5値： 2. 24 (3 H， s) , 2. 48 (3 H, s) ,
5. 1 4 (1 H， s) , 5. 29 ( 1 H, s) ， 6. 37 ( 1 H, s) ， 7. 2 一 7. 5 (5 H， m) , 7. 65 (2 H, d, J = 7. 6 H z) , 8. 08 (1 H， d , J = 8. 6 H z)
参考例 48
1—ベンゼンスルホ二ルー 5—メタンスルホ二ルー 2—イソプロぺニルインド ール
参考例 47の化合物 (825mg) を用い、 参考例 40と同様の方法で無色油 状の目的物 （428mg， 49%) を得た。
N R (CDC I 3) <5値： 2. 25 (3 H, s) ， 3. 07 (3 H, s) ，
5. 1 5 (1 H, s) ， 5. 37 ( 1 H, s) , 6. 55 ( 1 H, s) , 7. 3 一 7. 6 (3 H， m) ， 7. 70 (2 H， d, J =7. 6 H z ) , 7. 85 (1 H， d d, J = 1. 5 H z, 8. 6 H z) , 8. 03 ( 1 H, d, J = 1. 5 H z) ， 8. 36 ( 1 H, d, J =8. 6 H z)
参考例 49
2—イソプロぺニルー 5—メタンスルホニルインドール
参考例 48の化合物 （40 Omg) を用い、 参考例 4 1と同様の方法で白色粉 末の目的物 （249mg， 99%) を得た。
NM R (C DC I 3) <5値： 2. 2 1 (3 H, s) ， 3. 08 (3 H, s) ， 5. 1 9 (1 H, s) , 5. 40 ( 1 H, s) ， 6. 66 (1 H, s) , 7. 4 5 (1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 7 1 (1 H， d , J = 8. 5 H z ) , 8. 20 (1 H， s) , 8. 6 1 (1 H, b s )
実施例 42
1 - (4一クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2—イソプロべニル インドール
参考例 49の化合物 (23 Omg) を用い、 実施例 5と同様の方法で無色ァモ ルファスの目的物 （1 73mg， 47%) を得た。
NM R (C DC I 3) <5値： 1. 95 (3 H, s) ， 3. 09 (3 H, s) , 5. 04 ( 1 H, s) , 5. 07 ( 1 Η, s) ， 6. 78 ( 1 Η, s) ， 7. 43
(2 Η, d, J = 8. 4 H z) , 7. 58 (2 H， d， J = 8. 4 H z) , 7. 78 (2 H， m) , 8. 23 ( 1 H, s )
試験例 1
COX- 2発現細胞の作製
ヒト COX— 2の c DNAは L P S刺激ヒト単球 c DN Aライブラリ一 （C L ON ET ECH社） より、 プラーク ·ハイブリダィゼイシヨン （p I a q u e h y b r i d i z a t i o n) によリクローニングし、 p CO S— 1に組み込ん で p CO S— h CO X— 2を作製した。 p CO S— h C O X— 2を C H O細胞に エレクトロポレーシヨン法で卜ランスフエクトし、 COX— 2発現クローン 2 A 1 2を得た。
試験例 2
C 0 X— 2活性測定沬
COX— 2発現クローン 2 A 1 2を 96穴プレートに 300 OZwe I Iでま き、 48時間培養後、 we I Iを H a n k s液で洗浄し、 H a n k s液に溶解し た各 «度の化合物を加え、 37 eCで 30分間培養した。 ァラキドン酸溶液を終濃 度 1 0 Mとなるように加え、 さらに 30分間培養し、 培養上滴中の PG E 2量 を PG E 2 E l Aキット （CAYMAN社） で測定した。 C O X— 2活性 (%) は、 H a n k s液を加えた we I Iで産生された PG E 2量を 1 00%と して、 各 we I Iの PGE 2量を測定し、 各化合物の I C 50値を算出した。 結果を表 4に示した。 表 4 化合物番号 C50値 （M) 実施例 2 4.0X 10"7
実施例 3 6.0 X 10一7
実施例 4 4.0 X 10— 7
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 CO X— 2阻害作用等を有し、 抗炎症薬等の医薬として有 用である。

Claims

精 求 の 範 囲
1 . 一般式 （ 1 )
Figure imgf000071_0001
式中、 R 1は、 水素原子、 炭素数 〜 7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル 基、 炭素数 2〜 7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基、 炭素数 2〜7の 直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基、 炭素数 4〜 6のシクロアルケニル 基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 アルキル部分が炭素数〗〜 7の直鎖も しくは分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基、 アルケニル部分 が炭素数 2〜 7の直鎖もしくは分枝餓状のアルケニル基であるアルケニルカ ルポ二ル基、 アルキニル部分が炭素数 2〜 7の直鎖もしくは分枝鎖状のアル キニル基であるアルキニルカルボニル基、 または、 一 （C H 2 ) m— R 4を表 わす，
ここで、 mは 0〜3の整数を表わし、 は炭素数 〜 3の直鎖もしくは 分枝鎖状のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 3〜 6のシクロアル キル基を表わす，
R 2は一 S 0 2— R 5を表わす， ここで R 5は炭素数 1 ~ 3の直鎖もしくは分枝 鎖状のアルキル基を表わす，
R 3は、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよい 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、 または置換基を有していてもよい単環式 ヘテロ環基を表わす，
で示される化合物またはその水和物。
2 . —般式 （1 ) において、 R 2がメタンスルホニル基又はエタンスルホニル基で ある請求の範囲第 1項記載の化合物またはその水和物。
3 . —般式 （1 ) において、 R 1が、 水素原子、 炭素数 1 ~ 6の直鎖もしくは分枝 鎖状のアルキル基、 炭素数 2〜 4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基または アルキニル基、 炭素数 4〜 6のシクロアルケニル基、 ァリール基、 ヘテロァリー ル基、 アルキル部分が炭素数 1〜 4の直鎮もしくは分枝鎖状のアルキル基である アルキルカルボニル基、 アルケニル部分が炭素数 2〜 4の直鎖もしくは分枝鎖状 のアルケニル基であるアルケニルカルボニル基、 アルキニル部分が炭素数 2 ~ 4 の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基であるアルキニルカルボニル基、 また は、 一 （C H 2 ) m- R \ ここで、 m、 R 4は前記と同じ意味を表わす， であり、
R 2がメタンスルホニル基またはエタンスルホニル基であり、 R 3が置換基を有し ていてもよいフエニル基、 置换基を有していてもよい炭素数 3〜 6のシクロアル キル基、 または置換基を有していてもよい単琿式へテロ環基である請求の範囲第
1項記載の化合物またはその水和物。
4 . 2—ェチルー 1一 （4一フル才ロベンゾィル） 一 5—メタンスルホニルイン ドール、
1一 （4一フルォ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルィ ンドール、
1一 （4一ブロモベンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルイン ドール、
1一 （4一クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルイン ドール、
5—メタンスルホ二ルー 1一 （4一メチルベンゾィル） 一 2— n—プロピルイン ドール、
5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピル一 1一 （4—卜リフル才ロメチルベン ゾィル） 一インドール、
1 一 （4—クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2—メチルインドー ル、
5—メタンスル木二ルー 1一 （4一二卜口べンゾィル） 一 2— π—プロピルイン ドール、
1 一 （4一ョードベンゾィル） 一 5—メタンスルホニル— 2— π—プロピルイン ドール、
1 - ( 2， 4ージクロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピ ルインドール、
1 - ( 5—ブロモ— 2—フロイル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピル インドール、
5—メタンスルホ二ルー 1一 （4ーメ卜キシベンゾィル） 一 2— n—プロピルィ ンドール、
1 - ( 6—クロ口ニコチノィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルィ ンドール、
1 - ( 4一ェチルベンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルイン ドール、
1一 （5—プロモー 2—クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n— プロビルインドール、
5—メタンスルホ二ルー 1 一 （4ーメチルチオべンゾィル） 一 2— n—プロピル インドール、
1 一 （2， 4， 6—卜リクロロべンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n— プロピルインドール、
1 一べンゾィルー 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピルインドール、
1 - ( 4一イソプロピルべンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピ ルインドール、 1 ーシクロへキシルカルボ二ルー 5—メタンスルホニルー 2— π—プロピルイン ドール、
1 一 （5—クロロー 2—テノィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピル インドール、
1 - ( 4一 n—プロピルべンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピ ルインドール、
1 一 （3 , 5—ジクロ口べンゾィル） — 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロビ ルインドール、
1 一 （2， 3—ジフル才ロベンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロ ピルインドール、
1 一 （3， 4ージクロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピ ルインドール、
1 一 （2—クロロー 4， 5—ジフル才口べンゾィル） — 5—メタンスルホ二ルー
2— n—プロビルインドール、
1 一 （3， 5—ジブロモベンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロビ ルインドール、
1 - ( 2 , 3， 5—卜リクロロべンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n— プロビルインドール、
1 一 （2 , 4 , 6—卜リメチルベンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n— プロピルインドール、
1 一 （2 , 6—ジクロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—プロピ ルインドール、
1 一 （4ーメ卜キシー 3—フル才口べンゾィル） 一 5—メタンスルポ二ルー 2— n—プロビルインドール、
1 一 （4一ブロモベンゾィル） — 5—メタンスルホニルインドール、
2— n—ブチルー 1 — ( 4一クロ口べンゾィル） ー5—メタンスルホニルインド ール、
1一 （4一クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2— n—ペンチルイン ドール、
1 一 （4一クロ口べンゾィル） 一 2— n—へキシルー 5—メタンスルホニルイン ドール、
1 一 （4一クロ口べンゾィル） 一 2—シクロプロピルメチルー 5—メタンスルホ ニルインドール、
2—ァリル— 1 一 （4一クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホニルインドー ル、
1 一 （4一クロ口べンゾィル） 一 5—エタンスルホニルー 2— n—プロピルイン ドール、
1 - ( 4一クロ口べンゾィル） 一 5— n—プロパンスルホ二ルー 2— π—プロピ ルインドール、
1 一 （4一フル才口べンゾィルー 5—メタンスルホ二ルー 2— （シクロへキセン 一 1一^ Γル） 一インドール、
1 一 （4—クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホニル— 2—フエニルインドー ルおよび
1一 （4一クロ口べンゾィル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2—^ Tソプロベニルイ ンドール
からなる化合物群から選択される請求の範囲第 1項記載の化合物またはその水和 物。
5 . 一般式 （ 2 )
Figure imgf000075_0001
式中、 8 'ぉょび 2は、 それぞれ、 請求の範囲第 1項で定義したと同じ意味 を表わす，
で示される化合物と、 一般式 （3)
R3C00H (3)
式中、 R3は、 請求の範囲第 1項で定義したと同じ意味を表わす， で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させることを特徴とする、 精求の範囲第 1項記載の化合物を製造する方法。
6. 婧求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか 1項に記載の化合物および添加成分を 含有する医薬組成物。
7. 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか 1項に記載の化合物を含有するシクロ ォキシゲナーゼ阻害剤。
8. 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか 1項に記載の化合物を含有する抗炎症 剤。
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