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WO1997034869A1 - Derives de l'acide carboxylique a cycles fusionnes - Google Patents

Derives de l'acide carboxylique a cycles fusionnes Download PDF

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WO1997034869A1
WO1997034869A1 PCT/JP1997/000852 JP9700852W WO9734869A1 WO 1997034869 A1 WO1997034869 A1 WO 1997034869A1 JP 9700852 W JP9700852 W JP 9700852W WO 9734869 A1 WO9734869 A1 WO 9734869A1
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WO
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substituent
ring
optionally
substituted
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Application number
PCT/JP1997/000852
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English (en)
French (fr)
Inventor
Katsuya Tagami
Hiroyuki Yoshimura
Mitsuo Nagai
Shigeki Hibi
Kouichi Kikuchi
Takashi Sato
Makoto Okita
Yasushi Okamoto
Yumiko Nagasaka
Naoki Kobayashi
Takayuki Hida
Kenji Tai
Naoki Tokuhara
Seiichi Kobayashi
Original Assignee
Eisai Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to JP53335197A priority patent/JP3995716B2/ja
Priority to US09/125,522 priority patent/US6121309A/en
Priority to EP97907344A priority patent/EP0889032A4/en
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Definitions

  • the present invention relates to a fused ring-containing carboxylic acid derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof. More specifically, the present invention relates to a novel fused ring-containing carboxylic acid derivative having a retinoic acid resebutagonist action, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Retinoic acid is an essential substance for the growth and survival of humans and mammals. It is known that it has a wide variety of effects on the differentiation and proliferation of cells during morphogenesis during adult development and also in adults. For example, it is involved in the keratinization reaction, hair formation and sebaceous gland function in the epidermis, bone and cartilage metabolism in connective tissue, immune function regulation in the immune system, differentiation of nerve cells in the nervous system, and blood cell differentiation in the blood system. It is known to be involved in differentiation, proliferation, other lipid metabolism, mineral metabolism and basal metabolism.
  • retinoic acids The various physiological actions of these retinoic acids are controlled by the expression of transcriptional activators through retinoid receptor family present in the nucleus of cells, enzymes such as collagenase, tissue plasminogen activator ⁇ tyrosine kinase, etc. In addition, it is exerted by various control mechanisms such as regulation of production of cytokines such as IL-16.
  • X is a group represented by the formula —O—, a group represented by the formula —S—, or
  • R 1 may be a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituent
  • Y is a group represented by the formula —O—, a group represented by the formula —S—, or
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or an aryl which may have a substituent.
  • heteroaryl group optionally having substituent (s), lower alkoxy group optionally having substituent (s), aryloxy group optionally having substituent (s), optionally having substituent (s) Good heteroaryloxy group, cycloalkylalkyl group optionally having substituent (s), arylalkyl group optionally having substituent (s) Heteroarylalkyl group optionally having substituent (s), substitution With group A cycloalkyloxy group which may be substituted, an alkylalkyloxy group which may have a substituent, an arylalkyloxy group which may have a substituent, and a substituent Or an alkenyl group which may have a substituent or an alkynyl group which may have a substituent. ) Means a group represented by. y means an integer of 0 or 1.
  • Z represents a group represented by the formula O—, a group represented by the formula S—, or
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or an aryl which may have a substituent.
  • a heteroaryl group which may have a substituent a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a substituent
  • z represents an integer of 0 or 1.
  • P is a group represented by the formula 10—, a group represented by the formula S—, or R 4
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or an aryl which may have a substituent.
  • a heteroaryl group which may have a substituent a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a group which has a substituent Heteroaryloxy group, cycloalkylalkyl group optionally having substituent (s), arylalkyl group optionally having substituent (s), heteroarylalkyl group optionally having substituent (s)
  • a group, a cycloalkyloxy group which may have a substituent, an alkylalkyloxy group which may have a substituent, an arylalkyloxy group which may have a substituent May have a substituent
  • To Teroa Li one Ruarukiruokishi group, an optionally substituted alkenyl group, or means a group represented by that.) Refers to an alkynyl group which may have a substituent. p represents an integer of 0 or 1.
  • Q is a group represented by the formula O—, a group represented by the formula S—, or
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a group which may have a substituent.
  • U is a group represented by the formula —O—, a group represented by the formula —S—, or
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a group which may have a substituent.
  • Teraryl alkyl group optionally substituted alkyloxy group, optionally substituted alkylalkyloxy group, optionally substituted alkylalkyl group Even if it has a xy group or a substituent
  • Good heterosexual It means a rualkyloxy group, an alkenyl group which may have a substituent or an alkynyl group which may have a substituent.
  • V is a group represented by the formula —O—, a group represented by the formula —S—, or
  • R 7 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted group.
  • Aryl group a heteroaryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a substituent
  • Optionally substituted heteroaryloxy group optionally substituted cycloalkylalkyl group, optionally substituted arylalkyl group, optionally substituted Heteroarylalkyl group, optionally substituted alkyloxy group, optionally substituted alkylalkyloxy group, arylalkyl optionally having substituent (s) Even if it has an alkoxy group or a substituent Tekoa Lee Ruarukiruokishi group to have, which may have a substituent alkenyl group, an alkynyl group which may have a location substituent, or
  • Ring A and ring B independently represent an aromatic hydrocarbon ring or an unsaturated heterocyclic ring which may have a substituent, and D is a carboxyl group which may have a protecting group.
  • Means a group represented by V represents an integer of 0 or 1.
  • W is a group represented by formula O—, a group represented by formula S—, or
  • R 8 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted group.
  • a ring and B ⁇ ⁇ ⁇ independently represent an aromatic hydrocarbon ring or an unsaturated heterocyclic ring which may have a substituent, and D means a carboxyl group which may have a protecting group.
  • w means an integer of 0 or 1:
  • R ⁇ , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R T and R 8 are taken together and together with the carbon atom to which they are attached.
  • This ring may contain a heteroatom and may have a substituent.
  • V and W is the formula (R K 'means R 7 or R s ), and R 7 or R s is the formula (A ⁇ and B rings independently represent an aromatic hydrocarbon which may have a substituent or an unsaturated heterocycle, and D is a carboxyl group which may have a protecting group. -) 3 Excluding compounds where L ⁇ is completely saturated. ⁇
  • the present invention provides a pharmacologically effective amount of the above fused ring-containing carboxylic acid.
  • a pharmaceutical composition comprising an acid derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and a pharmacologically acceptable carrier.
  • the present invention provides a retinoic acid receptor agonist which is a carboxylic acid derivative having a condensed ring or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the present invention is also a prophylactic / therapeutic agent for diseases in which the agonist action of retinoic acid receptor is effective.
  • the present invention relates to a method for producing a pharmacologically effective amount of the above-mentioned condensed ring-containing carboxylic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof so that the retinoic acid receptor agonizing effect is effective.
  • the halogen atom in the definition of R 1 R 2 , R 3 , R ⁇ R 5 , R ⁇ R 7 and R s is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, It means iodine atom and the like.
  • the lower alkyl group found in the definitions of RR 2 , R 3 , R ⁇ RR 6 , R 7 and R 8 means a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • these alkyl groups may be substituted by 13 halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. That is, a trifluoromethyl group, a dibromoethyl group and the like are also included in the straight-chain or branched lower alkyl group in the general formula (A).
  • RRR 3 and the R 4, R 5, R 6 consequent Roanorekiru groups found in the definitions of R 7 and R 8, consequent Ropuro propyl group, cyclobutyl group, consequent opening Benchiru group, hexyl group consequent Russia, the consequent b It means those having 1 to 8 carbon atoms such as butyl group or cyclooctyl group.
  • Examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, 1,2 —Dimethylpropyloxy, 1,1-dimethylpropyloxy, 2,2-dimethylpropyloxy, 2-ethylpropyloxy, n-hexyloxy, 1,2-dimethylbutyloxy, 2,3-dimethyl
  • Examples thereof include a butoxy group, a 1,3-dimethylbutyloxy group, a 1-ethylenol 2-methynolepropynoleoxy group, and a 1-methynole-12-ethylbutylcopyroxy group.
  • alkenyl groups contain 13 fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, iodine atoms, etc. May be substituted with a halogen atom. That is, a trifluoromethoxy group, a dibucomethoxy group, and the like are also included in the lower alkoxy group in the present invention.
  • R ′, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R e , R 7 and R 8 may have a substituent, and the aryl may be a phenyl group; 1 Means a naphthyl group, 2-naphthyl group or anthracenyl group.
  • the aromatic hydrocarbon ring which may have a substituent as defined in the definition of the ring A and the ring B, the aromatic hydrocarbon ring means a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracenyl ring and the like:
  • a heteroaryl group which may have a substituent as defined in the definitions of RR 2 , R 3 , R 4 , R s , R 6 , R 7 and R 8 is a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom.
  • 1 to 4 means a group derived from a single or fused ring.
  • hetero ⁇ refers to a single or fused ring containing 114 sulfur, oxygen or nitrogen atoms.
  • aryl is the same as the above aryl group. Meaningful.
  • the alkyl in this case has the same meaning as the lower alkyl.
  • RRR 3, and R ⁇ R 5, R 6, R 7 and heteroarylalkyl group to a good substituted seen in the definition of R 8 are both Tekoa Li Lumpur is the lower alkyl to the 3 which means that which it is joined to the Kano carbon atoms
  • an aryl group which may have a substituent a heteroaryl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, and which may have a substituent
  • the substituent means a straight-chain or branched lower alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, or isopropyl, methoxy, ethoxy, n-bromoboxy, isopropoxy, etc.
  • a straight-chain or branched lower alkoxy group such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, an aryl group which may have a substituent, and a substituent Heteroaryl group, arylalkyl group optionally having substituent (s), heteroarylalkyl group optionally having substituent (s), halogen atom, hydroxyl group, hydroxyalkyl group, It means an alkoxyalkyl group and the like.
  • the protecting group is, for example, a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, P-methoxybenzinole, p- Nitrobenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenyl / remethyl, trityl, phenyl, a lower alkyl group substituted with an optionally substituted phenyl group, 2,2,2-to- Norogenated lower alkyl groups such as chloroethynole, 2-hydroxyethyl, bivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, popionyloxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, 1-acetoxicetyl, 2 — Lower alkanoyloxy lower alk, such as acetoxityl, 1-pivaloy oleoxycetinole, and 2 Group, Palmi Toiruokishe
  • Lower alkyl (substituted dioxolen) such as methyl, cycloalkyl-substituted lower alkyl such as 1-cyclohexylacetyloxoshetyl
  • alkanoyloxy lower alkyl groups cycloalkyloxycarbonyloxy lower alkyl groups such as 1-cyclohexyloxycarbonyloxyshetyl, and amino groups which may have a substituent.
  • the carboxyl group which may have a protecting group is a hydroxyl group or a group which is decomposed by a chemical means or in vivo to give a carboxylic acid.
  • the pharmacologically acceptable salt in the present invention includes, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate, for example, acetate, maleate, tartrate, and methanesulfonic acid.
  • inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate
  • examples thereof include salts, organic salts such as benzenesulfonate and toluenesulfonate, and salts with amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • optical isomers are present in these compounds, they are also included in the present invention.
  • the compounds of the present invention can be easily obtained by commonly used methods or by combining commonly used methods. An example is shown below.
  • organometallic reagent examples include a Grignard reagent, an organic lithium reagent, an organic zinc reagent, and an organic copper complex.
  • reaction solvent examples include a force that can use anything that does not participate in the reaction; ethers such as ether and tetrahydrofuran; and the like. Reaction temperatures range from about 178 ° C to the boiling point of the solvent, but preferably from about 178 ° C to 20 ° C.
  • the aryl alcohol compound (2) obtained in step 1 is oxidized by a usual method to obtain a vinyl ketone compound (3).
  • the oxidation may be carried out by any method that is commonly used, Oxidation using an appropriate oxidizing agent is preferred.
  • the oxidizing agent activated manganese dioxide, pyridinium chromate, pyridinium dichromate, Dess-Martin reagent, Swern oxidation and the like are used.
  • the reaction solvent any organic solvent that does not participate in the reaction can be used; dichloromethane, culoform form, acetone, and the like can be mentioned as preferred ones.
  • the reaction temperature is a force S, which is from about 178 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from about 178 ° C to 20 ° C.
  • the diketone compound represented by the general formula (5) is obtained by the method of Stetter 5 described in Org. Synth. 65, 26. Is a way to get
  • reaction solvent methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide and the like are used.
  • reaction temperature is preferably from about 60 C to the boiling point of the solvent.
  • the diketone compound (5) obtained in the step 3 is treated by a commonly used method to obtain a pyrrole compound represented by the general formula (6).
  • the target compound (6) can be obtained by reacting with an ammonium salt such as ammonium acetate or a primary amine.
  • an alcohol-based solvent such as methanol or ethanol, acetic acid, or the like is used as a reaction solvent.
  • the reaction temperature is preferably from about 70 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the final target compound represented by the general formula (7) can be obtained by hydrolyzing the pyrrole compound (6) obtained in the step 4 in a usual manner:
  • a base is used
  • An aqueous solution of lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. gives good results as the base.
  • Methanol Preference is given to alcohol solvents such as ethanol or ether solvents such as tetrahydrofuran, etc.
  • the reaction temperature is preferably from about 20 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the human RAR and y genes were introduced into BHK (Baby Hamstar Kidney) cells to create cells that constantly express RAR a , ⁇ , and ⁇ proteins.
  • BHK Baby Hamstar Kidney
  • the inhibition rate of binding is measured and the ability of the compound to bind to RAR is determined.
  • the selectivity of each compound for RAR was determined by comparing the binding ability of a single receptor.
  • RAR gene B HK 5 x 10 8 cells in 15 ml of solution A (5 mM sodium phosphate (pH 7.4), 10 mM monothioglycerol, 10 ⁇ / ⁇ (v / v) was suspended in 1 mM phenylmethylinolesulfonyl fluoride (PMSF), 10 ug / ml aprotinin, and 25 g / ml leptin), homogenized, and centrifuged to remove the supernatant.
  • PMSF phenylmethylinolesulfonyl fluoride
  • solution B (lOraM Tris-HCl (pH 8.5), lOmM monothioglycerol, 10% (v / v) glycerol, 1 mM PMSF, 10 ⁇ g / ml abrotinin, 25 g / ml leptin, 0.4 M chloride Suspension at 4 ° C for 1 hour, and then ultracentrifuged at 100,000 X g at 4 ° C for 1 hour.
  • solution B lOraM Tris-HCl (pH 8.5), lOmM monothioglycerol, 10% (v / v) glycerol, 1 mM PMSF, 10 ⁇ g / ml abrotinin, 25 g / ml leptin, 0.4 M chloride Suspension at 4 ° C for 1 hour, and then ultracentrifuged at 100,000 X g at 4 ° C for 1 hour.
  • the obtained supernatant was used as a nuclear extract fraction and stored frozen at -80 ° C until use.
  • a human RAR expression vector and a secretory alkaline phosphatase (PLAP) gene vector (PLAP vector) containing a response element that binds to the RAR and suppresses expression in a ligand-dependent manner are incorporated upstream.
  • PLAP vector secretory alkaline phosphatase gene vector
  • COS-1 Africann midris monkey-derived kidney cell line
  • PLAP produced in a ligand-dependent manner and secreted into the culture medium is measured using a chemiluminescence method. By doing so, the transcription promoting activity of the compound was examined. In addition, by comparing the transcription promoting ability of each receptor, the selection system for RAR of each compound was determined.
  • the recovered samples were treated for 10 minutes at 65 ° C to remove non-specific activity-15 ⁇ l of the sample was mixed with 60 ⁇ l of 28 ⁇ sodium carbonate buffer ( ⁇ ) and the chemiluminescent substrate smileite ( (Trademark; manufactured by Sumitomo Metals Co., Ltd.) 1 was added and reacted at 37 C for 30 minutes, and the luminescence was measured.
  • the following compounds induced the RAR transcription activity in a concentration-dependent manner
  • the condensed ⁇ -containing carboxylic acid derivative represented by the general formula (A) or a pharmacologically acceptable salt thereof has a retinoic acid receptor-agonist action. It became. Therefore, the compounds of the present invention are useful as agents for preventing or treating diseases for which retinoic acid receptor agonist action is effective.
  • Alopecia areata, seborrheic alopecia, cachectic alopecia and other alopecia; postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis, steroid osteoporosis, idiopathic osteoporosis, diabetic bone Various osteoporosis and osteopenia such as osteopenia, rheumatoid arthritis osteopenia, and renal osteomalacia; bone and joint diseases such as ectopic hyperostosis, osteoarthritis, and shoulder periarthritis Rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, Behcet's disease, mycosis fungoides, systemic scleroderma, idiopathic thrombocytopenic purpura, myas
  • the administration route is appropriately selected. It may be administered orally as tablets, powders, granules, capsules, syrups, etc., or parenterally as suppositories, injections, external preparations, infusions, etc. You may.
  • the dosage varies significantly depending on the type of disease, the degree of symptoms, the period from onset to the first administration, the age of the patient, gender difference, sensitivity difference, etc., usually about 0.03 per day as an adult. 1 to 1000 mg, preferably 0.1 to 500 mg, and more preferably 0.1 to 100 rag, in 1 S 1 to several doses.
  • Formulation of the compound of the present invention can be carried out by a conventional method using a usual carrier for preparation.
  • tablets when preparing an oral solid dosage form, after adding excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, antioxidants, etc. of the main drug, tablets are prepared in the usual manner. , Coated tablets, granules, powders, capsules, etc.
  • excipient for example, lactose, corn starch, sucrose, sucrose, sorbite, crystalline cellulose, silicon dioxide and the like are used.
  • binder examples include polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol, ethanol, ethanol, ethanol, ethanol, gum arabic, gelatin, ceramics, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose.
  • Hydroxib mouth Pinoremeth / resenololose, canolesum citrate, dextrin, pectin, etc. are used.
  • Magnesium phosphate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc. are used.
  • Any coloring agent that is permitted to be added to pharmaceuticals may be used, and as a flavoring agent, cocoa powder, heart-shaped brain, aromatic acid, heart-shaped oil, dragon brain, For example, cinnamon powder is used.
  • the main drug when manufacturing injections, should contain ⁇ adjusters, buffers, suspending agents, solubilizers, stabilizers, isotonic agents, antioxidants, preservatives, etc. as necessary. It can be added and manufactured by a conventional method. At this time, if necessary, it can be a freeze-dried product.
  • the injection can be administered intravenously, subcutaneously, or intramuscularly.
  • suspending agents examples include, for example, methylcellulose, polysonolate 80, hydroxyxetinoresenorelose, arabic gum, tragacanth powder, and carboxymethylcellulose nato.
  • Lithium, polyoxyethylene sorbitan monolaurate and the like can be mentioned.
  • solubilizers include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, and polyoxyethylene sorbitan monolaurate.
  • the title compound was obtained as an oily substance using 5,7-dimethyl-1-tetralone in the same manner as in Production Example 1.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml ⁇ 2), and the organic layers were combined, washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated to obtain 1.5 g of an alcohol.
  • the title compound was obtained from 2-cyano-8-ethylnaphthalene in the same manner as in Production Example 4.
  • the title compound was obtained as an oily substance from 2-cyano-8-isobrodinylnaphthalene in the same manner as in Production Example 4.
  • the title compound was obtained as a colorless solid in the same manner as in (A) of Production Example 29 using 3-ethyl 4-fluoroacetic acid.
  • the title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as in (A) and (B) using 4-ethyl-5-fluoro-2-methoxybenzaldehyde.
  • the title compound was obtained as a colorless oily substance in the same manner as in Production Example 29 (C) using 2,5-getyl-4-fluorofluorosol.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Production Example 27 using 3-ethyl-4-fluoroazole.
  • 2,5—Difluorophenylethanol ether I3g was dissolved in N, N-dimethylaniline 90ml and stirred under nitrogen stream at 170 ° C for 5 hours: The reaction solution was poured into 10% aqueous hydrogen chloride solution and acetic acid Extracted with ethyl. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography (developing solvent; 7% ethyl acetate n-hexane). This gave 7.8 g of the title compound as a colorless oil. l H-R (CDCl 3, 400MHz) ⁇ ;
  • Example 1 (B) was obtained in the same manner as Method 1 ( l H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) ⁇ ;
  • Example 1 (B) was obtained in the same manner as in Method 2.
  • Example 1 (B) was obtained in the same manner as in method 2, 'H-NMRCCDCl 3, 400 MHz) ⁇ ;

Landscapes

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Description

明 糸田 縮合環含有カルボン酸誘導体 発明の背景
発明の分野
本発明は縮合環含有カルボン酸誘導体およびその薬理学的に許容 される塩に関する。 更に詳しく は、 レチノイン酸レセブタ一ァゴニ ス ト作用を有する新規縮合環含有カルボン酸誘導体、 およびその薬 理学的に許容される塩に関する。
関連技術の記述
レチノイ ン酸はヒ トおよび哺乳類動物の成長や生命維持に必須の 物質である。 個体発生時には形態形成因子と して、 また成体におい ても細胞の分化、 増殖に対して多岐にわたる作用を有するこ とが知 られている。 例えば表皮においては角質化反応、 毛髮形成や皮脂腺 機能などに関与し、 結合組織においては骨、 軟骨代謝に、 免疫系で は免疫機能調節、 神経系では神経細胞の分化、 血液系では血球細胞 の分化、 増殖、 その他脂質代謝、 鉱質代謝や基礎代謝などに関与す るこ とが知られている。 これらレチノイ ン酸の多彩な生理作用は、 細胞の核内に存在する レチノィ ドレセプタ一フア ミ リーを介しての 転写活性化因子の発現調節、 コラゲナーゼ、 組織プラスミ ノーゲン 活性化因子ゃチロシンキナーゼなどの酵素の発現調節さ らには、 I L一 6などのサイ トカインの産生の調節など、 各種多様の制御機構 によ り発揮される。
近年、 これらのレチノイ ン酸の生理作用と様々な病態との関連性 が次第に明らかとなり、 特に急性前骨髄性白血病などに代表される ある種の癌ではオール トランスレチノイ ン酸による分化誘導療法が 新たな癌の治療法と して注目を集めている。
しかしながら、 レチノィン酸においては肝代謝酵素である P450誘 導などに基づく耐性の出現や、 蓄積性に基づく 副作用の発現など種 々 の問題点が明らかになりつつある。 このよ うな状況から、 様々な 疾病に対する予防 · 治療薬と してレチノィ ン酸に代わる新たなレチ ノィ ド関連化合物の研究開発が望まれている。
発明の開示
発明の概要
このよ う な状況に鑑み、 本発明者らは以下に示すカルボン酸含有 縮合澴系化合物（A )が所期の目的を達成することを見いだし本発明 を完成した。
一般式（A )
Figure imgf000004_0001
ί式中、 L環および M環は縮合しているものとする
― は単結合または二重結合を意味する。
Xは式一 O —で示される基、 式一 S —で示される基、 または
Figure imgf000004_0002
(式中 R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい 低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキル基、 置 換基を有していてもよいァ リ一ル基、 置換基を有していてもよいへ テロアリール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置 換基を有していてもよいァリールォキシ基、 置換基を有していても よいへテロア リールォキシ基、 置換基を有していてもよいシク ロア ルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァリ一ルアルキル基. 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、 置換基を有 していてもよいシク 口アルキルォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいァ リールアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいへテロア リ一 ルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 ま たは置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。 ） で示さ れる基を意味する。 X は 0または 1 の整数を意味する。
Yは式一 O —で示される基、 式— S—で示される基、 または、
Figure imgf000005_0001
(式中 R 2は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもょレ 低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキル基、 置 換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへ テロアリール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置 換基を有していてもよいァ リールォキシ基、 置換基を有していても よいへテロア リールォキシ基、 置換基を有していてもよいシク ロア ルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リールアルキル基 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、 置換基を有 していてもよいシク 口アルキルォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいァ リールアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいへテロア リー ルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルケニル基また は置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。 ) で示され る基を意味する。 yは 0または 1 の整数を意味する。
Zは式一 O —で示される基、 式一 S —で示される基、 または、
Figure imgf000006_0001
(式中 R 3は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもょレ 低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキル基、 置 換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへ テロア リール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置 换基を有していてもよいァ リールォキシ基、 置換基を有していても よいへテロア リールォキシ基、 置換基を有していてもよいシク ロア ルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リールアルキル基 置換基を有していてもよいへテロア リ ールアルキル基、 置換基を有 していてもよいシク 口アルキルォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいァ リ ールアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいへテロア リー ルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルケニル基また は置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。 ） で示され る基を意味する。 z は 0または 1 の整数を意味する。
Pは式一 0—で示される基、 式一 S —で示される基、 または、 R4
(式中 R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい 低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキル基、 置 換基を有していてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよいへ テロアリール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置 換基を有していてもよいァリ一ルォキシ基、 置換基を有していても よいへテロア リールォキシ基、 置換基を有していてもよいシク ロア ルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロア リールアルキル基、 置換基を有 していてもよいシク 口アルキルォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいァ リールアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいへテロア リ一 ルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 ま たは置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。 ) で示さ れる基を意味する。 p は 0または 1 の整数を意味する。
Qは式一 O —で示される基、 式一 S—で示される基、 または、
Figure imgf000007_0001
(式中 R 3は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもょレ 低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキル基、 置 換基を有していてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよいへ テコアリール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置 換基を有していてもよいァ リールォキシ基、 置換基を有していても よいへテロア リールォキシ基、 置換基を有していてもよいシク ロア ルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リールアルキル基. 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、 置換基を有 していてもよいシク 口アルキルォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいァ リールアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいへテロア リー ルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 ま たは置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。 ) で示さ れる基を意味する。 q は 0または 1 の整数を意味する。
Uは式— O —で示される基、 式— S —で示される基、 または、
Figure imgf000008_0001
(式中 R 6は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもょレ 低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキル基、 置 換基を有していてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよいへ テロア リール基、 置換基を有していてもよい低級アルコ キ シ基、 置 換基を有していてもよいァ リ ールォキシ基、 置換基を有していても よいへテロア リールォキシ基、 置換基を有していてもよいシク ロア ルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リールアルキル基. 置換基を有していてもよいへテロア リールアルキル基、 置換基を有 していてもよいシク 口アルキルォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいァ リールアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいへテロア リ一 ルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルケニル基また は置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。 ） で示され る基を意味する。 wは 0または 1 の整数を意味する。
Vは式一 O—で示される基、 式— S—で示される基、 または、
Figure imgf000009_0001
[式中 R 7は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもょレ' 低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキル基、 置 換基を有していてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよいへ テロア リール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置 換基を有していてもよいァ リ ールォキシ基、 置換基を有していても よいへテコアリールォキシ基、 置換基を有していてもよいシク ロア ルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リールアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、 置換基を有 していてもよいシク 口アルキルォキシ基、 置換基を有していてもよ ヽシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいァ リールアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいへテコア リー ルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置 換基を有していてもよいアルキニル基、 または、
Figure imgf000009_0002
( A環および B環は互いに独立して匱換基を有していてもよい芳 香族炭化水素環または不飽和複素環を意味し、 Dは保護基を有して いてもよいカルボキシル基を意味する。 ） で示される基を意味する： ] で示される基を意味する。 Vは 0または 1 の整数を意味する。
Wは式一 O—で示される基、 式一 S—で示される基、 または、
Figure imgf000010_0001
[式中 R 8は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもょレ' 低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキル基、 置 換基を有していてもよいァ リ一ル基、 置換基を有していてもよいへ テロア リール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置 換基を有していてもよいァ リールォキシ基、 置換基を有していても よいへテロアリールォキシ基、 置換基を有していてもよいシク ロア ルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロア リールアルキル基、 置換基を有 していてもよいシク 口アルキルォキシ基、 置換基を有していてもよ レヽシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいァ リールアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいへテロア リ一 ルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置 換基を有していてもよいアルキニル基、 または、
Figure imgf000010_0002
( A環および B澴は互いに独立して置換基を有していてもよい芳香 族炭化水素環または不飽和複素環を意味し、 Dは保護基を有してい てもよいカルボキシル基を意味する。 ) で示される基を意味する： ] で示される基を意味する。 wは 0または 1 の整数を意味する：
なお、 X、 Y、 Z 、 P、 Q、 U、 Vおよび Wの式
Figure imgf000011_0001
における式 r rz は単結合、 または二重結合を意味する。
また、 R∑、 R2、 R 3、 R4、 R 5、 R6、 R Tおよび R8のう ち隣り 合う 2つは一緒になって、 それぞれが結合している炭素原子と一緒 になって環を形成していてもよい。 'この環はへテロ原子を含んでい てもよく、 また置換基を有していてもよい。
x、 y、 zおよび pにおいて、 4 ≥ x + y + z + p ≥ 3でなけれ ばならず、 u、 V、 wおよび q において 4≥ u + V + w + q 3で なければならない。 また、 Vおよび Wのいずれか一方は式
Figure imgf000011_0002
であり （RK'は R 7または Rsを意味する） 、 且つ、 そのときの R 7ま たは R sは式
Figure imgf000011_0003
である （A澴および B環は互いに独立して置換基を有していてもよ い芳香族炭化水素漯または不飽和複素環を意味し、 Dは保護基を有 していてもよいカルボキシル基を意味する- ) 3 ただし、 L澴が完 全に飽和している化合物は除く。 }
で示される縮合環含有カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容 される塩。
さ らに本発明は薬理学的に有効な量の上記の縮合環含有カルボン 酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物と 薬理学的に受容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
さ らに本発明はその縮合環含有カルボン酸誘導体またはその薬理 学的に許容される塩あるいはその水和物である レチノイ ン酸レセブ タ一ァゴニス トを提供する。
本発明はレチノィン酸レセプタ一のァゴニス ト作用が有効な疾患 の予防 · 治療剤でもある。
さ らに本発明は薬理学的に有効な量の上記の縮合環含有カルボン 酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物を レチノイ ン酸レセプターァゴニス ト作用が有効な疾患を有する患者 に投与するこ とによってその疾患を予防 · 治療する方法やその縮合 澴含有力ルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるい はその水和物をレチノィ ン酸レセプターァゴニス ト作用が有効な疾 患の治療剤を製造することに用いることを提供する。
発明の詳細な説明
上記一般式（A )の定義において、 R 1 R 2 、 R 3 、 R \ R 5 、 R \ R 7および R sの定義にみられるハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子などを意味する。
R R 2 、 R 3 、 R \ R R 6 、 R 7および R 8の定義にみられる 低級アルキル基とは、 炭素数 1 — 6の直鎖も しく は分枝のアルキル 基を意味する。 例を挙げれば、 メ チル基、 ェチル基、 n —アコ ピル 基、 イ ソプロ ピル基、 n —ブチル基、 イ ソブチル基、 s e c—ブチル基, t er t—ブチル基、 n —ペンチル基、 1 ， 2—ジメチルプロ ピル基、 1 , 1 ージメ チルプロ ピル基、 2 ， 2 —ジメ チルプロ ピル基、 2 — ェチルプロピル基. n — へキシル基、 1 ， 2 —ジメチルブチル基、 2 ， 3 —ジメチルブチル基、 1 ， 3 —ジメチルブチル基、 2 ， 2— ジメチルブチル基、 3 ， 3 —ジメチルブチル基、 1 ， 1 ージェチル プロ ピル基、 2 ， 2 —ジェチルブロ ピル基、 1 ， 2 —ジェチルプロ ピル基、 1 ーェチルー 2—メチノレプロ ピル基、 1 —メチル一 2 —ェ チルプロ ピル基、 1 , 1 一ジェチルェチル基等をあげるこ とができ る。 更にこれらアルキル基は 1 一 3個のフッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨ ウ素原子などのハロゲン原子で置換されていてもよい。 即ち、 ト リ フルォロメチル基やジブロモェチル基なども一般式（A ) における直鎖も しく は分枝低級アルキル基に包含される。
R R R 3 、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7および R 8の定義にみられる シク ロアノレキル基とは、 シク ロプロ ピル基、 シクロブチル基、 シク 口ベンチル基、 シク ロへキシル基、 シク ロへブチル基またはシク ロ ォクチル基などの炭素数 1 ― 8のものを意味する。
R \ R 2、 R 3、 R R \ R 6、 R 7および R 8の定義にみられる 低級アルコキシ基とは、 炭素数 1 一 6の直鎖あるいは分岐状のアル コキシ基を意味する。 例を挙げれば、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 n 一プロポキシ基、 イ ソプロポキシ基、 n —ブ トキシ基、 sec—ブ 卜キ シ基、 tert—ブ トキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 1 , 2—ジメチ ルプロ ピルォキシ基、 1 ， 1 ージメチルプロ ピルォキシ基、 2 ， 2 —ジメチルプロ ピルォキシ基、 2—ェチルプロ ピルォキシ基、 n— へキシルォキシ基、 1 ， 2 —ジメチルブチルォキシ基、 2 ， 3 —ジ メチルブチルォキシ基、 1 ， 3 —ジメチルブチルォキシ基、 1 ー ェ チノレー 2 —メチノレプロ ピノレオキシ基、 1 ーメチノレ一 2—ェチルブコ ピルォキシ基等をあげるこ とができる。 更に、 これらのアルニキシ 基は 1 一 3個のフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子など のハロゲン原子で置換されていてもよい。 即ち、 ト リ フルォロ メ 卜 キシ基や、 ジブコモェ トキシ基なども本発明における低級アルコキ シ基に包含される。
R '、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R e、 R 7および R 8の定義にみられる 置換基を有していてもよいァ リール基において、 ァ リールとはフエ ニル基、 1 一ナフチル基、 2 —ナフチル基やアン トラセニル基など を意味する。
A環および B環の定義にみられる置換基を有していてもよい芳香 族炭化水素環において、 芳香族炭化水素環とはベンゼン環、 ナフタ レン環、 アン トラセニル環等を意味する：
R R 2、 R 3、 R 4、 R s、 R 6、 R 7および R 8の定義にみられる 置換基を有していてもよいへテロア リール基とは硫黄原子、 酸素原 子または窒素原子が 1 — 4個包含されている単澴または縮合環から 誘導される基を意味する。 例えば、 チェニル基、 フ リ ル基、 ベンゾ チェニル基、 ベンゾフラニル基、 イ ソべンゾフラニル基、 ピコ リ ル 基、 イ ミ ダゾリル基、 ビラゾリル基、 イ ソチアゾリル基、 イ ソキサ ゾリル基、 ピリ ジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミ ジニル基、 ピリ ダジ ニル基、 イ ン ド リ ジニル基、 イ ソイ ン ドリ ル基、 イ ン ドリ ル基、 ィ ソキノ リニル基、 キノ リル基、 フタラジニル基、 キノキサリ ニル基、 ナフチリ ジニル基、 キナゾリニル基、 ァク リ ジニル基またはフラザ ニル基などを意味する。
A澴および B環の定義にみられる置換基を有していてもよい複素 環において、 複素澴とは硫黄原子、 酸素原子または窒素原子が 1 一 4個包含されている単澴または縮合環を意味する： 例えば、 チオフ ェ ン環、 フラ ン環、 ベンゾチォフェン環、 ベンゾフラ ン環、 イ ソべ ンゾフラン環、 ピロール環、 イ ミ ダゾ一ル環、 ピラゾール澴、 イ ソ チアゾ一ル環、 イ ソキサゾ一ル環、 イ ソイ ン ドール環、 イ ン ドール 澴、 イ ソキノ リ ン環、 キノ リ ン環、 フタラジン環、 キノキサリ ン環、 ナフチリ ジン環、 キナゾリ ン環、 ァク リ ジン環またはフラザン環等 を意味する。
R '、 R 2、 R 3、 R 4、 R s、 R R 7および R 8の定義にみられる 置換基を有していてもよいァ リールアルキル基においてァリールと は、 上記ァ リール基と同様の意味を有する。 また、 この場合のアル キルとは上記低級アルキルと同様の意味を有する。
R R R 3、 R \ R 5、 R 6、 R 7および R 8の定義にみられる 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基とは、 上記へ テコア リ ールが上記低級アルキルのいずれかの炭素原子に結合して いるものを意味する 3
置換基を有していてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよ いへテロァリール基、 置換基を有していてもよいァ リールアルキル 基、 置換基を有していてもよいへテロア リールアルキル基において、 置換基とはメチル、 ェチル、 n —プロ ピル、 イ ソプロ ピルなどの直 鎖も しく は分枝低級アルキル基、 メ トキシ、 エ トキシ、 n—ブロボ キシ、 イ ソプロポキシなどの直鎖も しく は分枝低級アルコキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子などのハロゲン原子、 置換基を有していてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよい ヘテロァ リール基、 置換基を有していてもよいァ リールアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、 ハロゲン原 子、 水酸基、 ヒ ドロキシアルキル基、 アルコキシアルキル基などを 意味する。 Dの定義にみられる保護基を有していてもよいカルボキシル基に おいて、 保護基とは例えば、 メチル基、 ェチル基、 t —ブチル基等 の低級アルキル基や P—メ トキシベンジノレ、 p— 二 トロベンジル、 3 ， 4 —ジメ トキシベンジル、 ジフエ二/レメチル、 ト リチル、 フエネチ ル等の置換基を有していてもよいフエニル基で置換された低級アル キル基、 2 ， 2 , 2— ト リ ク ロロェチノレ、 2—ョ一 ドエチルなどの ノヽロゲン化低級アルキル基、 ビバロイルォキシメチル、 ァセ トキシ メチル、 プォピオニルォキシメチル、 ブチリルォキシメチル、 バレ リルォキシメチル、 1 ーァセ トキシェチル、 2 —ァセ トキシェチル、 1 ーピバロイ ノレオキシェチノレ、 2 — ピノくロイルォキシェチルなどの 低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、 パルミ トイルォキシェチ ル、 ヘプタデカノィルォキシメチル、 1 —パルミ トイルォキシェチ ルなどの高級アルカノィルォキシ低級アルキル基、 メ トキシカルボ ニルォキシメチル、 1 一ブ トキシ力/レポ- /レオキシェチル、 1 一
(ィ ソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル等の低級アルコキシ力 ノレボニルォキシ低級アルキル基、 カルボキシメチル、 2 —カルボキ シェチルなどのカルボキシ低級アルキル基、 3 —フタ リ ジル等のへ テロア リール基、 4 —グリ シルォキシベンゾィルォキシメチルなど の置換基を有していてもよいベンゾィルォキシ低級アルキル基、
( 5 —メチノレ一 2 —ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソ レン一 4 —ィノレ） メ チルなどの （置換ジォキソ レン） 低級アルキル基、 1 ーシク へキ シルァセチルォキシェチルなどのシク ロアルキル置換低級アルカノ イ ノレオキシ低級アルキル基、 1 ーシク 口へキシルォキシカルボニル ォキシェチルなどのシク ロアルキルォキシカルボニルォキシ低級ァ ルキル基、 置換基を有していてよいア ミ ノ基などをあげるこ とがで きる。 すなわち、 保護基を有していてもよいカルボキシル基とは力 ルポキシル基、 または化学的手段で、 も しく は生体内で、 分解され てカルボン酸を与える基である。
本発明における薬理学的に許容される塩とは、 例えば塩酸塩、 臭 化水素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩などの無機塩、 例えば酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 酒石酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩などの有機^塩または例えばァスパラギン酸、 グルタ ミ ン酸などのァ ミ ノ酸との塩などを挙げることができる。
また、 これらの化合物に光学異性体が存在する場合には、 これら も本発明に含まれる。
本発明化合物群は通常用いられる方法または通常用いられる方法 を組み合わせるこ とによって、 容易に得る ことができる。 以下にそ の一例を示す。
製造方法 1
環 Aがピロール澴である場合は以下の方法で得るこ とができる：
(工程 2〉
Figure imgf000017_0001
(1) (2)
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
(5)
Figure imgf000018_0002
(6)
(工程 1 )
アルデヒ ド体（ 1 )を通常の方法で有機金属試薬と反応させてァリ ルアルコール体（ 2 )を得る反応である。
有機金属試薬と して例を挙げれば、 グリ ニャール試薬、 有機リチ ゥム試薬、 有機亜鉛試薬、 有機銅錯体などを挙げるこ とができる。 反応溶媒と しては反応に関与しないあらゆる ものが用いられる力；、 ェ一テル、 テ トラ ヒ ドロフランなどのエーテル系溶媒などを例と し て挙げることができる。 反応温度はおよそ一 78°Cから溶媒の沸点ま でであるが、 好ま しく はおよそ一 78°Cから 20°Cまでである。
(工程 2 )
工程 1 で得られたァ リ ルアルコール体（2 )を通常の方法で酸化す ることによ り ビニルケ トン体（3 )を得る工程である。
酸化は通常用いられる方法であれば、 いかなる方法でもよいが、 適当な酸化剤を用いて酸化する方法が好ま しい。 酸化剤と しては活 性化された二酸化マンガン、 ク ロ口ク ロム酸ピリ ジニゥム、 ジク ロ ム酸ピリ ジニゥム、 Dess-Mart i n試薬、 Swern酸化等が用レ、られる。 反応溶媒と しては反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いる こ と ができる力；、 ジク ロ ロ メ タン、 ク ロ口ホルム、 アセ トンなどを好ま しいものと して挙げるこ とができる。 反応温度はおよそ一 78°Cから 溶媒の沸点までである力 S、 好ま しく はおよそ一 78°Cから 20°Cまでで ある。
(工程 3 )
工程 2で得られたビニルケ トン体（3 )とアルデヒ ド（4 )を用いて、 Org. Synth. 65 , 26記載の Stet ter 5の方法によ り一般式（ 5 )で示さ れるジケ トン体を得る方法である。
本反応はチアゾリ ゥム塩触媒を用いる と好ま しい結果を得る こと ができる 3 この際、 塩基と して ト リェチルァ ミ ン、 酢酸ナ ト リ ウム などを用いるこ とが好ま しい。 反応溶媒と してはメ タノール、 エタ ノ ール、 N， N—ジメチルホルムア ミ ドなどが用いられる。 反応温 度はおよそ 60 Cから溶媒の沸点までが好ま しい。
(工程 4 )
工程 3で得られたジケ トン体（5 )を通常用いられる方法で処理す るこ とによ り、 一般式（6 )で示されるピロ一ル体を得る方法である。 例えば、 酢酸アンモニゥムなどのアンモニゥム塩または 1級ア ミ ンと反応させることによ り 目的化合物（6 )を得るこ とができる。 こ の場合、 反応溶媒と してはメ タノール、 エタノールなどのアルコー ル系溶媒や酢酸等が用いられる。 反応温度はおよそ 70°Cから溶媒の 沸点までが好ま しい。 (工程 5 )
工程 4で得られたピロ一ル体（6〉を通常の方法で加水分解するこ とによ り一般式（7 )で示される最終目的化合物を得るこ とができる: この場合、 塩基を用いる と好ま しい結果を得るこ とができる- 塩基 と しては水酸化リチウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウムなど の水溶液がよい結果を与える。 反応溶媒と してはメ タノール、 エタ ノールなどのアルコール系溶媒またはテ トラヒ ドロ フランなどのェ 一テル系溶媒などが好ま しい。 反応温度はおよそ 20°Cから溶媒の沸 点までが好ま しい。
次に上記製造方法 1 で用いられるジケ トン体（ 5 )の他の製造方法 を示す。
製造方法 1 '
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
(5) 製造方法 1 と同様にして得られる ビニルケ トン体（8 )とアルデヒ ド体（1 )を Stetterらの方法に従いチアゾリ ゥム塩触媒で処理するこ とによっても得るこ とができる。 この際、 塩基と しては ト リェチル ァミ ン、 酢酸ナ ト リ ウムなどがよい結果を与える。 反応溶媒と して はメ タノール、 エタノ一ル等のアルコール系溶媒または N, N—ジ メチルホルムアミ ド等が用いられる。 反応温度はおよそ 60。Cから溶 媒の沸点までが好ま しい。
次に、 本発明の効果を示すために薬理実験例を示す。
薬理実験例 1
R A R遣伝子導入細胞の核面分を用いたレセプターバインディ ング アツセィ
ヒ ト R A Rひ 、 y遺伝子を B H K (Baby Hamstar Kidney) 細 胞に導入し、 恒常的に R A R a、 β , τ 蛋白質を発現する細胞を作 成した。 これらの細胞の核画分を用いて R A Rへのオール トランス レチノイ ン酸特異的な結合を測定する実験系を構築することによ り、 結合の阻害率を測定し化合物の R A Rへの結合能を調べた。 またレ セプタ一問で結合能を比較することによって、 各化合物の R A Rへ の選択性を決定した。
( 1 ) 実験方法
a) 核抽出画分の調製
R A R遺伝子 B HK 5 X 108細胞を 15mlの溶液 A ( 5 mMリ ン酸ナ ト リ ウム （pH7.4)、 10mMモ ノチォグリ セ ロ ール、 10ο/ο (v/v)グリ セ 口一 ル、 1 mMフエニルメ チノレスルホニルフルオライ ド（PMSF)、 10 u g/ml ァプロチニン、 25 g/mlロイぺプチン） に懸濁し、 ホモジナイ ズし た後、 遠心分離し上淸を除去した。 得られた沈殿を 15mlの溶液 B ( lOraMの Tris—塩酸（pH8.5)、 lOmMモノチォグリセロール、 10% (v/ v)グリセ口 一ノレ、 1 mMPMSF, 10 μ g/mlアブロチニン、 25 g/mlロイ ぺプチン、 0.4M 塩化カ リ ウム） に懸濁し、 4 °Cで 1 時間放置した 後、 超遠心を 100, 000 X g、 4 °C、 1 時間の条件で行なった。
得られた上淸を核抽出画分と し、 使用時まで- 80°Cで凍結保存した
(METHODS IN ENZYMOLOGY, 189, 248) 。
b) レセプターバインディ ングアツセィ
ポリプロ ピレン製の 96穴プレー 卜に抽出画分 180 1とオール トラ ンス レチノィ ン酸または化合物の希釈液 10μ 1を加え、 さ らに ΙΟηΜの 3H—オール トランスレチノイン酸を ΙΟμ Ι添加し、 4。Cで 16時問放 置した。 反応液中に 3 %チャ コ一ル— 0.3%デキス トラン溶液を加え 遠心して、 遊離の3 H—オール トランスレチノイン酸を分離した後、 上清中のカウン トをシンチレーショ ンカウンタ一によって求めた- 500倍過剰量のオール トランスレチノイン酸を添加した時のカウン ト を非特異的な結合と して得られた値から差し引き、 R A Rへの特異 的な結合量と した。 以下に示す化合物は3 H—オール トランス レチノ イ ン酸の結合を濃度依存的に抑制した。
( 2 ) 実験結果
R A Rへの特異的結合から、 それぞれのレセプタ一に対して 3 H— オール ト ラ ンス レチノイ ン酸を 50%抑制する濃度 （IC50) を算出し、 オール トランスレチノイ ン酸の値を 1 と したときの比活性を表 1 に 示した。 レセブターバインディングァッセィ実験結果
Figure imgf000023_0001
N. Γ. ； ot tested ； >1000
薬理実験例 2
R A Rを介する転写促進活性の測定
ヒ 卜 R A Rの発現ベクターおよび R A Rが結合して リ ガン ド依存 的に発現が抑制される応答配列を上流に組み込んだ分泌型アルカ リ ホ スファタ一ゼ （PLAP) 遺伝子ベクター （PLAPベク タ一） を COS - 1 (ア フ リ カ ミ ド リザル由来腎臓細胞株） に一過性に導入し、 リ ガン ド依存的に産生されて、 培養液中に分泌される PLAPを化学発光法を 用いて測定することによ り、 化合物の転写促進活性を調べた。 また、 レセプタ一問の転写促進能を比較するこ とによって、 各化合物の R A Rへの選択制を決定した。 ( 1 ) 実験方法
COS- 1細胞を 60mm培養シヤーレに 2.5X 104個まき、 4 日後にヒ ト R A R a、 R A R 0 または R A R yの発現べクタ一 4 μ gおよび PLAPベ ク タ一 4 /i gをリ ポフエク シヨ ン法によ り細胞に導入した。 一日後に 細胞を回収して、 96穴培養プレー トに 1 穴あたり 2 X 104個まいた： 4時問後にチャコ一ル処理した牛胎児血淸を含有する培地に交換し、 オール ト ランス レチノィ ン酸または化合物の希釈溶液を添加して、 36時問後に細胞培養上清を回収した。 回収サンプルは非特異的活性 を除去するために 10分問 65°Cで処理した- サンプル 15μ 1を 28πιΜ炭酸 ナ ト リ ウム緩衝液 （ρΗΙΟ) 60μ 1と混合し、 化学発光基質スマイ ライ ト （商標 ； 住友金属社製） 1を加えて 37Cで 30分間反応させて、 発光量を測定した- 以下に示す化合物は R A Rの転写活性を濃度依 存的に誘導した
( 2 ) 実験結果
オール ト ランス レチノ イ ン酸 1 μ Μで誘導される転写活性を 100。/ο と し、 その 30%の活性を示す濃度 （ED30) を化合物ごとに算出 した： 各 レセプタ一においてオール ト ラ ンス レチノィ ン酸の ED30値を 1 と したときの比活性を表 2に示した-
表 2 転写促進活性
Figure imgf000025_0001
\o t tes ted - 4000
上記の薬理実験例よ り、 一般式（A )で示される縮合澴含有カルボ ン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、 レチノイ ン酸レ セブタ一ァゴニス ト作用を有する こ とが明らかとなった。 したがつ て、 本発明化合物群はレチノィ ン酸レセプターァ ゴニス ト作用が有 効な疾患の予防 · 治療剤と して有用である。 即ち、 色素性乾皮症、 乾癬、 乾癬性関節炎、 座瘡、 白板症およびその他の各種角質化異常 症並びに皮廣異常 ； 円形脱毛症、 脂漏性脱毛症、 悪液性脱毛症等の 各種脱毛症 ； 閉経後骨粗鬆症、 老人性骨粗鬆症、 ステロイ ド性骨粗 鬆症、 特発性骨粗鬆症、 糖尿病性骨滅少症、 慢性関節リ ウマチ性骨 滅少症、 腎性骨軟化症等の各種骨粗鬆症や骨減少症 ； 異所性過骨形 成、 変形性関節炎、 肩関節周囲炎等の骨 · 関節疾患 ； 慢性関節リ ウ マチ、 多発性硬化症、 全身性エリテマ ト一デス、 ベーチェッ ト病、 菌状息肉腫、 全身性強皮症、 特発性血小板減少性紫斑病、 重症筋無 力症、 皮廣筋炎、 結節性動脈硬化症等の自己免疫疾患 ； 急性前骨髄 性白血病、 急性骨髄性白血病、 慢性白血病等の各種白血病、 臓器移 植時の移植片拒絶反応の抑制、 骨髄移植、 幹細胞移植時等の移植片 対宿主病 （G V H D ) ； ネフローゼ症候群等の腎症、 糸球体腎炎 ； 菌状息肉腫等の悪性リ ンパ腫 ； 頭頸部扁平上皮癌などの扁平上皮癌 ； 膀胱癌、 肺癌、 食道癌、 頭頸部癌、 大腸癌、 前立腺癌、 鸱臓癌な どの固形癌 ； ア ト ピー性皮廣炎、 喘息等の炎症およびア レルギー性 疾患 ； 免疫不全症における免疫機能賦活、 免疫機能低下時や胎児の サイ トメガロ ウ ィルス感染症、 日和見感染症等の免疫不全や難治性 感染症 ； 甲状腺機能亢進症 ； 高カルシウム血症 ； 肺線維症、 肝線維 症、 肝硬変等の各種線維症 ； ァテローム性動脈硬化症および血行再 建術後の再狭窄 ； 他の非悪性過剰増殖性疾患 （たとえば子宫内膜過 形成、 良性前立腺肥大、 増殖性硝子体網膜症および形成異常） ； 高 脂血症などの脂質代謝および脂質輸送に関する疾患 ； 糖尿病 ； 創傷 治癒の促進 ； ドライアイ症候群 ； 日光による皮廣損傷などの予防 ' 治療剤およびアポ ト一シスの誘導促進剤と して用いるこ とができる： また、 本発明化合物群,は毒性が低く、 安全性が高いという点から も有用である といえる。 本発明にかかる化合物を上記疾患に用いる場合、 投与経路は適宜 選択される。 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロ ップ剤などと して経口的に投与してもよいし、 坐剤、 注射剤、 外用剤、 点滴剤な どと して非経口的に投与してもよい。
投与量は疾患の種類、 症状の程度、 発症してから初めて投与する までの期間、 患者の年齢、 性差、 感受性差などによ り著しく 異なる 、 通常成人と して 1 日 あたり、 約 0. 03〜 1000mg、 好ま しく は 0. 1〜 500mg、 さ らに好ま しく は 0. l〜 100ragを 1 S 1 〜数回に分けて投与す る。
注射剤と して投与する場合は通常約 1 〜 3000 / g/ k gであり、 好ま しく は約 3 〜 1000 μ g/kgである。
本発明の化合物を製剤化するには通常の製剤用担体を用い、 常法 によ り行う こ とができる。
すなわち、 経口用固形製剤を調整する場合は主薬の賦形剤、 結合 剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤、 抗酸化剤などを加えた 後、 常法によ り、 錠剤、 被服錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤など とする：
上記賦形剤と しては例えば、 乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ブ ド ゥ糖、 ソルビッ ト、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが用いられ る。
また、 結合剤と しては例えば、 ポリ ビュルアルコール、 ポリ ビ二 ノレェ一テノレ、 ェチノレセノレ口 一ス、 メ チノレセノレロ ース、 アラ ビア ゴム ト ラガン ト、 ゼラチン、 セラ ッ ク、 ヒ ドコ キシプロ ピルセルロース、 ヒ ドロ キシブ口 ピノレメ チ /レセノレロース、 クェン酸カノレシゥム、 デキ ス ト リ ン、 ぺクチンなどが用いられ滑沢剤と しては例えば、 ステア リ ン酸マグネシウム、 タルク、 ポリエチレングリ コール、 シリ カ、 硬化植物油などが用いられる。
また、 着色剤と しては医薬品に添加することが許可されているも のであればよ く 、 矯味矯臭剤と してはコ コア末、 ハツ力脳、 芳香酸, ハツ力油、 龍脳、 桂皮末等が用いられる。 抗酸化剤と してはァスコ ルビン酸、 α — トコフエロール等医薬品に添加することが許可され ている ものであればよい = また、 錠剤および顆粒剤には糖衣、 ゼラ チン衣、 その他必要に応じ適宜コ一ティ ングするこ とはもちろん差 し支えなレ、。
一方、 注射剤を製造する場合は主薬に、 必要に応じて ρ Η調整剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等張化剤、 抗酸化剤、 保存剤などを添加し常法によ り製造する ことができる。 この際、 必 要に応じ、 凍結乾燥物とすること も可能である。 該注射剤は静脈、 皮下、 筋肉内に投与する ことができる。
上記懸濁化剤と しての例を挙げれば、 例えば、 メ チルセルロース、 ポ リ ソノレべー ト 8 0、 ヒ ドロ キシェチノレセノレロース、 アラ ビア ゴム、 トラガン ト末、 カルボキシメチルセルロースナ ト リ ウム、 ポリ オキ シエチ レンソルビタンモノ ラ ウ レー トなどを挙げることができる。 また、 溶解補助剤と してはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポ リ ソルベー ト 8 0、 ニコチン酸ア ミ ド、 ポ リ オキシエチレンソルビ タンモノ ラウ レー トなどを挙げる ことができる。
安定化剤と しては例えば、 亜硫酸ナ ト リ ウム、 メ タ亜硫酸ナ ト リ ゥム、 ェ 一テルなどが用いられ、 保存剤と しては例えばパラォキシ 安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 ソルビン酸、 フエノ —ル、 ク レゾ一ル、 ク ロ ロ ク レゾ一ルなどを挙げるこ とができ る = 実 施 例
次に本発明の理解を容易にするために実施例を掲げるが、 本発明 がこれに限定されないこ とは言うまでもない。 核磁気共鳴スぺク ト ルデ一タは Var i an UN I TY 400 ( 400MHz ) スぺク ト ロ メ ータ一で測定 した。
なお本発明化合物の実施例に先立って、 原料化合物の製造を製造 例と して掲げた。 また便宜上、 本発明化合物に包含されながら、 製 造例と して掲げられている化合物も存在するが、 本発明を何等限定 する ものではなレ、ことは言うまでもない c
製造例 1
5 , 8 —ジメ チルー 2 —ナフタルデヒ ド
Figure imgf000029_0001
窒素雰囲気下、 5 , 8 —ジメチルテ トラ ロ ン 25gをメ タノール 200 m 1に溶解し、 これに水素化ホウ素ナ ト リ ゥム 3. 0 g を 0 3Cで加えた。 0 °Cで 30分攪拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 続いて水を 加え、 生 じる沈殿を濾過、 水洗した後乾燥し、 23. 7gのアルコール体 を得た。
窒素雰囲気下、 アルコール体 23. 7 gを N， N —ジメ チルホルムア ミ ド 60m lに溶解し、 0 °Cでォキシ塩化リ ン 25mlを滴下した。 滴下終了 後、 反応混合物を 100°Cで 2時間加熱攪拌した 3 室温まで放冷後、 氷 水、 酢酸ナ ト リ ウム 9 g を加えへキサン （200ml X 4 ) で抽出 した。 有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後濾過し、 濾液を濃縮し 21.3gのアルデヒ ド体を粗生成物と して得 た 3
窒素雰囲気下、 アルデヒ ド体 20.9gをジォキサン 300mlに溶解し、 ジク コ ロ ジシァノベンゾキノ ン 50.9gを加え、 この混合物を 1.5時間 加熱還流した。 室温まで放冷後 トルエン 500mlを加え、 析出物を濾過 し、 更に トルエンで数回洗浄した。 濾液を濃縮して得られる粗生成 物をシリカゲル力ラムク ロマ トグラフィ一で精製し、 10.3gの表題化 合物を無色結晶と して得た。
'H-NMRCCDCla, 400MHz) δ ；
2.69(s， 3Η), 2.76 (s, 3Η) , 7.31 (d， 1H， J = 7.2Hz)，
7.37 (d, 1H, J=7.2Hz) , 7.99(dd, 1H， J=l.6， 8.8Hz)，
8. 11 (d, 1H, J=8.4Hz)， 8.51 (d, 1H, J = l.6Hz) , 10.2 (s, 1H)
製造例 2
5， 7 —ジメ チルー 2 —ナフタルデヒ ド
Figure imgf000030_0001
製造例 1 と同様の方法で 5， 7 —ジメチルー 1 ーテ トラ ロ ンを用 いて、 表題化合物を油状物質と して得た。
lH-N R(CDCl 3 ( 400MHz) 6 ；
2.50(s, 3H), 2.68(s, 3H) , 7.32 (s, 1Η) , 7.62 (s, 1 H) ,
7.91 (dd, 1H, J=l.6, 8.4Hz) , 8.03 (d, 1H, J=8.4) ,
8.23 (d, 1H, J = l.6Hz) , 10. 14 (s, 1H)
製造例 3
2 —シァノ ー 5， 6 , 7 , 8 —テ ト ラ メチルナフタ レン
Figure imgf000031_0001
窒素雰囲気下、 ジイ ソプロピルアミ ン 4.6mlをテ トラ ヒ ドロフラン 30mlに溶解し、 一 20°Cで n -ブチルリチウムのへキサン溶液 （1.6M) を滴下し、 L D Aを調製した。 これに、 /3 —シァノプロ ピオンアル デヒ ドジメチルァセタール 3.7gのテ トラヒ ドロフラン溶液 （lOral) を一 7 °Cで滴下し、 更に 1 時間この温度で攪拌した- 2, 3， 4， 5 —テ トラメチルベンズアルデヒ ド 4.7gのテ トラ ヒ ドロフラン溶液
(10ml) を一 783Cで滴下し、 そのままゆっ く り と一20。Cまで昇温し 飽和塩化アンモニゥム水溶液でクェンチした。 酢酸ェチルで抽出し
(50ml X 3 ) 、 有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濾過後濾液を濃縮して得られる粗生成物をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ一で精製し、 8.8gのべンジルアル コール体を油状物質と して得た- ベンジルアルコール体 1.0gをメ タノ一ル 10mlに溶解し、 これを 20 %硫酸水溶液 50mlに還流下 10分間にわたって滴下した。 更に 1 時間 加熱還流した後反応を停止した。 室温まで放冷後酢酸ェチルで抽出 し （50mlX 2 ) 、 有機層をあわせて水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後滤液を濃縮して 0.65gの表題化合物を粗結晶と して得た
'H-N RCCDCK, 400MHz) δ ；
2.45(s, 3H) , 2.46 (s, 3Η)， 2.62 (s, 3H) , 2.63 (s, 3Η) ,
7.56 (dd, 1H, J=l.6, 8.8Hz) , 8.09 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.42 (d, 1H, J = l.6H)
製造例 4
5， 6， 7， 8 —テ トラメチルー 2—ナフタルデヒ ド
Figure imgf000032_0001
窒素雰囲気下、 2—シァノ一 5， 6 , 7 , 8 —テ トラメチルナフ タ レン 0.8gをテ トラ ヒ ドロフラン 30mlに溶解し、 これに水素化ジィ ソブチルアルミ ニウムのへキサン溶液 （1.0M) 5.7mlを 0 °Cで加えた: 反応混合物を室温で 2.5時間攪拌した後メ タノ一ル、 続いて飽和塩化 アンモニゥム水溶液でクェンチし、 醉酸ェチルで抽出した （50ml X 2 ) 。 有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 濾過後濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリ カゲル カラムク ロマ トグラフィーで精製し、 0.68gの表題化合物を油状物質 と して得たつ
'H-NMRCCDCl a, 400MHz) δ ；
2.46(s, 3H) , 2.47 (s, 3Η) , 2.65 (s, 3Η) , 2.72 (s, 3Η) ,
7.90(dd, 1H, J=l.6, 8.8Hz), 8.14(d, 1H, J=8.8Hz),
8.55(d, 1H, J = l.6Hz)， 10.16 (s, 1H)
製造例 5
2 —シァノ 一 7 —メ トキシナフタ レン
Figure imgf000032_0002
m—ァニスアルデヒ ドよ り製造例 3 と同様にして得た。
'H-NMRCCDCls, 400MHz) δ ；
3.94(s, 3H) , 7.15 (d, IH, J=2.8Hz) , 7.28 (dd, 1H， J=2.4， 9.2Hz) 7.47 (dd, IH, J=l.6, 8.4Hz) , 7.78 (d, IH, J=9.2Hz) ,
7.83 (d, IH, J=8.4Hz) , 8.11 (s， IH)
製造例 6
7 —シァノ一 2 —メ トキシ一 1 一ナフタルデヒ ド
Figure imgf000033_0001
窒素雰囲気下、 2—シァノ ー 7—メ トキシナフタ レン 3.7gをジク ロ ロメ タン 40mlに溶角？しこれに四塩化チタン 6.6ml、 続いてジク ロロ メチルメチルエーテル 4.6mlを 0でで滴下した。 反応混合物を室温で 30分間攪拌した後、 再び 0 °Cに冷却し水を加え反応を停止した。 ジ ク ロロメ タンで抽出し （l00ml X 2 ) 、 有機層をあわせて水、 飽和炭 酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 濾過後、 濾液を濃縮して得られた粗結晶をェ 一テルで洗浄し、 乾燥して表題化合物 3.3gを無色結晶と して得た。 'H-N RiCDCla, 400 Ηζ) δ ；
4.10 (S, 3H) , 7.48 (d, 1 Η, J = 8.8Hz) , 7.57 (dd, 1 Η, J= 1.2, 8.4Hz ) , 7.86 (d, IH, J=8.4Hz) , 8.11 (d, IH, J=8.8Hz)， 9.74 (s, IH)，
10.87 (s, IH)
製造例 7
2 —シァノ ー 7 — メ トキシ一 8—メ チルナフタ レン
Figure imgf000034_0001
窒素雰囲気下、 7—シァノ一 2—メ トキシ一 1 —ナフタルデヒ ド 1.5 g をェタノ一ル 100mlに懸濁し、 これに水素化ホウ素ナ ト リ ウム 0.14gを 0 °Cで加えた。 反応混合物を室温で 2時間搔拌した後再び 0 °Cに冷却し、 水、 希塩酸を加え反応を停止した。 酢酸ェチルで抽出 し （100ml X 2 ) 、 有機層をあわせて水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を濃縮して 1.5gのアルコール体を得た。
窒素雰囲気下、 アルコール体 1.5gをピリ ジン 7.5ml、 無水酢酸 7.5 mlと室温で 12時間反応した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し （lOOmlX 2) 、 有機層をあわせて、 2規定塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム 水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た- 濾過後、 濾液を漉縮し 1.9gのァセ トキシ体を無色固体と して得 た。
ァセ トキシ体 1.9g、 10%パラジウム一炭素 （50%含水） 0.4gを二 タノ一ル 200mlに懸濁し、 常温常圧で 2時間接触水素化反応を行つた。 セライ ト濾過後、 濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリ カゲル力 ラムク ロマ トグラフィ一で精製し、 l. lgの表題化合物を無色固体と して得た。
'H-N RiCDCl 3) 400MHz) 6 ；
2.55 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 7.40 (d, 1H, J = 8.8Hz)，
7.45 (dd, 1H, J=l.6, 8.4Hz) , 7.76 (d, 1H, J=8.8Hz) , 7.84(d, 1H， J=8.4Hz) , 8.34(m, IH)
製造例 8
7 —メ トキシ一 8 —メチルー 2—ナフタルデヒ ド
Figure imgf000035_0001
製造例 4 と同様にして、 2—シァノー 7 —メ トキシー 8 —メチル ナフタ レンよ り表題化合物を無色固体と して得た。
lH- R(CDCl 3) 400MHz) h ；
2.64(s, 3H) , 3.98 (s, 3Η) , 7.41 (d, IH, J=8.8Hz) ,
7.78 (d, IH, J=9.2Hz) , 7.81 (dd, IH, J=l.2, 8.4Hz) ,
7.87(d, IH, J=8.4Hz) , 8.46 (s, IH) , 10.17 (s, IH)
製造例 9
2 —シァノ 一 7 —メ トキシー 8 —ェチルナフタ レン
Figure imgf000035_0002
窒素雰囲気下、 7—シァノー 2 —メ トキシー 1 一ナフタルデヒ ド 2. Ogをテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 60mlに懸濁し、 これにメ チルマグネシゥ ムブロ ミ ドのエーテル溶液 （3.0M) 4.7mlを一 78。Cで滴下した： 反応 混合物を— 78°Cで 2時間攪拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え反応を停止した： 水を加え酢酸ェチルで抽出し （100ml X 2) 、 有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 濾過後、 滤液を濃縮し 2.2gのアルコール体を得た。
窒素雰囲気下、 アルコール体 2.2gをピリ ジン 10ml、 無水酢酸 10ml と室温で 12時間反応した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し（100ml X 2) 、 有機層をあわせて 2規定塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 3 濾過 後、 濾液を濃縮し 2.2gのァセ トキシ体を無色固体と して得た。
ァセ トキシ体 2.2g、 10%パラジウム一炭素 （50%含水） 0.4gをェ タノ一ル 200mlに懸濁し、 常温常圧で 6.5時間接触水素化反応を行つ た。 セライ ト濾過後、 濾液を濃縮して得られる粗生成物をシリ カゲ ルカラムク ロマ トグラフィーで精製し、 0.86gの表題化合物を無色固 体と して得た。
'H-N RCCDCls, 400MHz) δ ；
1.23 (t, 3H, J = 7.6Hz) , 3.08 (q, 2H, J = 7.6Hz) , 3.98 (s, 3H) ,
7.41 (d, IH, J=9.2Hz) , 7.44(dd, IH, J=l.6, 8.4Hz) ,
7.76 (d, IH, J=9.2Hz) , 7.84(d, IH, J=8.4Hz)， 8.35 (s, IH)
製造例 1 0
7 —メ 卜キシ一 8 —ェチ /レー 2—ナフタノレデヒ ド
Figure imgf000036_0001
製造例 4 と同様に して 2 —シァノ 一 7 —メ トキシ一 8 —ェチルナ フタ レンよ り表題化合物を無色固体と して得た。
LH- R(CDCl 3 , 400ΜΗζ) δ ；
1.27 (t, 3Η, J = 7.6Hz) , 3.18 (q, 2Η, J = 7.6Hz) , 3.98 (s, 3Η) , 7.41 (d， IH, J=8.8Hz) , 7.78 (d, IH, J=9.2Hz) ,
7.80(dd, IH, J=l.2, 8.4Hz) , 7.88 (d, IH, J=8.4Hz) , 8.47 (s, IH) , 10.18(s， IH)
製造例 1 1
2—シァノー 8 —メチルナフタ レン
Figure imgf000037_0001
窒素雰囲気下、 2 —シァノ一 7—メ トキシー 8 —メチルナフタ レ ン 0.60gをジク ロロメ タン 10mlに溶解し、 これに三臭化ホウ素のジク ロ ロメ タ ン溶液 （1.0M) 6 mlを 0でで加え、 反応混合物を室温で 24 時間攪拌した。 再び 0 :Cに冷却し、 水を加えて反応を停止し、 酢酸 ェチルで抽出した （50ml X 2 ) 。 有機層をあわせて飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 濾過後、 濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリ カゲ ルカラムク ロマ ト グラ フィ一で精製し、 0.95gの ト リ フ レ一 ト体を無 色固体と して得た。
窒素雰囲気下、 ト リ フ レー ト体 0.85 g、 ト リ フエニルホス フ ィ ン 35mg、 酢酸パラジウム 12mgを無水 N， N—ジメ チルホルムア ミ ド 20 mlに溶解し、 これに ト リェチルァ ミ ン 1. lml、 続いて蟻酸 0.2 i mlを滴 下し、 反応混合物を 703Cで 6時間加熱攪拌した。 室温まで放冷後、 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え反応を停止し、 水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した （50ml X 2 ) 。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した- 濾過後、 濾液を濃縮して 得られた粗生成物をシリ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ一で精製し、 0.95gの ト リ フ レー ト体を無色固体と して得た。
窒素雰囲気下、 ト リ フ レー ト体 0.85 g、 ト リ フエニルホスフィ ン 35mg、 酢酸パラジウム 12mgを無水 N， N—ジメチルホルムア ミ ド 20 mlに溶解し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した （50mlX 2 ) 。 有機 層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 濾過後、 濾液を濃縮して得られる粗生成物をシリ カゲルカラム ク ロマ トグラフィ一で精製し、 0.42gの表題化合物を無色固体と して 得た。
'H- R CDCl 3> 400MHz) δ ；
2.72(s, 3H) , 7.44 (d, IH, J=6.8Hz) , 7.53 (dd, IH, J=7.2, 8. OHz) , 7.62 (dd, IH, J=l.6, 8.4Hz), 7.74 (d, IH, J=8. OHz) ,
7.91 (d, IH, J=8.4Hz) , 8.40(s, IH)
製造例 1 2
8—メチル一 2—ナフタルデヒ ド
Figure imgf000038_0001
製造例 4 と同様にして 2—シァノ ー 8—メチルナフタ レンよ り表 題化合物を無色固体と して得た。
'H-NMRCCDCl a, 400MHz) δ ；
2.79 (s, 3H) , 7.42 (d, IH, J = 7.2Hz), 7.53 (dd, IH, J = 7.2, 8. OHz) , 7.76 (d, IH, J=8. OHz) , 7.93-7.97 (m, 2H) , 8.51 (s, IH) ,
10.19 (s， IH) 製造例 1 3
2 —シァノ ー 8 —ェチルナフタ レン
Figure imgf000039_0001
製造例 1 1 と同様に、 2 —シァノ 一 7 —メ トキシ- 8 ェチルナ フタ レンよ り表題化合物を油状物質と して得た。
'H-N RiCDCl 3, 400MHz) δ ；
1.39(t, 3H, J = 7.6Hz) , 3. 12(q, 2H, J=7.6Hz) ,
7.46(d, IH, J = 7.2Hz)， 7.56(dd, IH, J=7.2, 8. OHz) ,
7.60 (dd, IH, J=l.6, 8.4Hz) , 7.74(d, IH, J=8. OHz) ,
7.92(d, IH, J=8.4Hz) , 8.45(s, IH)
製造例 1 4
8 —ェチルー 2 —ナフタノレデヒ ド
Figure imgf000039_0002
製造例 4 と同様にして 2 シァノ 8 ェチルナフタ レンよ り表 題化合物を得た。
'H- MRCCDCla, 400MHz ) δ ；
1.36 (t, 3H, J = 7.2Hz) , 3. 14(q, 2H, J = 7.2Hz) ,
7.38 (d, IH, J=6.8Hz) , 7.50 (dd, IH, J=6.8, 8.4Hz) ,
7.70(d, IH, J=8.4Hz) , 7.88 (d, 2H, J=l.2Hz) , 8.50 (s， 1H) , 10.12 (s, 1H)
製造例 1 5
7 ' 一シァノ一 2 ' —メ トキシー ーァセ トナフ ト ン
Figure imgf000040_0001
窒素雰囲気下、 ォキサリ ルク ロ リ ド 1.2mlをジク ロ口メ タン 25mlに 溶解し、 これにジメチルスルホキシ ド 1.4mlのジク 口 ロメ タン溶液
( 5 ml) を一 78°Cで滴下した。 続いて製造例 7で得られたアルコ一 ル体 1.99gのジク ロロメ タン溶液 （10ml) を一 78°Cで滴下し、 5分間 攪拌したあと ト リェチルァミ ン 6.1mlを加えた。 反応混合物を 0 ま で昇温し水を加え反応を停止した。 酢酸ェチルで抽出し（150ml X 2)、 有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥した。 濾過後、 濾液を漉縮して得られた粗結晶をへキサンで洗浄 し、 乾燥後 1.88gの表題化合物を無色固体と して得た。
-麵（CDC13, 400MHz) δ ；
2.67(s, 3H), 4.02(s, 3H) , 7.44 (d, 1Η, J=9.2Hz),
7.49 (dd， 1H, J=2.0, 8.4Hz) , 7.87 (d, 1H, J = 8.4Hz),
7.95 (d, 1H, J=9.2Hz) , 8.22(m, 1H)
製造例 1 6
2—シァノ 一 8—イ ソプロぺニル一 7—メ トキシナフタ レン
Figure imgf000041_0001
窒素雰囲気下、 カ リ ゥム t 一ブ トキシド 0.62 g を トルエン 10mlに 懸濁し、 これにョ ゥ化 ト リ メチルホスホニゥム 2.26 g を室温で加え, 100°Cで 1 時問加熱攪拌した。 生じる黄色の懸濁液に 7 '—シァノー 2 '—メ トキシ一 1 '一ァセ トナフ トン 0.84 gを加え、 更に 10CCで 30 分間攪拌した。 反応混合物を室温まで放冷後、 酢酸チルで希釈しセ ライ ト濾過した。 濾液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 濾過後、 濾液を漉縮して得られた粗生成物をシリカ ゲルカラムク ロマ トグラフィ一で精製し、 0.78 gの表題化合物を油 状物質と して得た- lH-NMR(CDCl 3, 400MHz ) 6 ；
2.11 (s, 3H), 3.98 (s， 3H) , 4.96 (m, 1Η) , 5.58 (m, 1H)，
7.44(d, 1H, J=8.8Hz) , 7.45 (dd, 1H, J=l.6, 8.4Hz) ,
7.83(d, 1H, J=9.2Hz) , 7.84 (d， 1H, J=8.4Hz)， 8.37 (m, 1H)
製造例 1 7
2—シァノ 一 8—ィ ソプロベニルナフタ レン
Figure imgf000041_0002
製造例 1 1 と同様にして 2—シァノー 8—イ ソプロベニルー 7 メ トキシナフタ レンよ り表題化合物を油状物質と して得た。 'H-N RiCDCls, 400MHz) 6 ；
2.21 (s, 3H) , δ.06 (m, IH), 5.50 (m, IH) , 7.43 (d, IH, J=7.2Hz)
7.59(t, IH, J:8.0Hz) , 7.59(dd, IH, J=l.6, 8.4Hz) ,
7.79 (d, IH, J=8.0Hz) , 7.91 (d, IH, J=8.4Hz), 8.48 (m, IH)
製造例 1 8
8 —イ ソプロぺニノレ一 2 —ナフタルデヒ ド
Figure imgf000042_0001
製造例 4 と 同様にして 2 —シァノ ー 8 —イ ソブロぺニルナフタ レ ンよ り表題化合物を油状物質と して得た。
Figure imgf000042_0002
400MHz) δ ；
2.2δ (s, 3Η) , δ. 10 (m, IH) , 5.51 (m, IH) ,
7.43(dd, IH, J=l.2, 7.2Hz), 7.60 (dd, IH, J=7.2， 8.0Hz) ,
7.81 (d, IH, J=8.0Hz) , 7.94 (m, 2H) , 8.58 (m, IH) , 10.15(m, IH) 製造例 1 9
2 —シァノ ー 8 —イ ソプロ ピルナフタ レン
Figure imgf000042_0003
2—シァノ 一 8—ィ ソプロぺ二/レナフタ レン 0.23g、 10%ノ ラジゥ ム—炭素 （50%含水） 50mgをエタノール 20mlに懸濁し、 常温常圧で 1 時間接触水素化反応を行った。 セライ ト濾過後、 濾液を濃縮して 得られた粗生成物をシリ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ一で精製し 0. 2 0 gの表題化合物を油状物質と して得た。
'H-NMRCCDCla, 400MHz) δ ；
1.41 (d, 6H, 6.8Hz), 3.71 (quint.， IH, J=6.8Hz) ,
7.53 (d, IH, J=7.2Hz) , 7.60 (d, IH, J=8.4Hz) ,
7.61 (dd, 1H， J=7.2, 8.4Hz), 7.74 (d, IH, J=8.4Hz) ,
7.92(d, IH, J=8.4Hz) , 8.53 (s, IH)
製造例 2 0
8 —イ ソプロ ピル一 2 —ナフタルデヒ ド
Figure imgf000043_0001
製造例 4 と同様にして 2 —シァノー 8 —イ ソプロ ピナフタ レンよ り表題化合物を油状物質と して得た。
'H-NMRCCDCH, 400MHz) b ；
1.44 (d, 6H, J=6.8Hz) , 3.86 (quint. , IH, J=6.8Hz)，
7.53 (d, IH, J=7.2Hz) , 7.61 (dd, IH, J=7.2, 8.0Hz) ,
7.76 (d, IH, J = 8.4Hz) , 7.95 (m, 2H)， 8.65 (s, IH)， 10.19 (s, IH) 製造例 2 1
7 —シァノ 一 2 —メ トキシ一 1 —ナフ トール
Figure imgf000043_0002
製造例 3 と同様に、 3 —メ トキシー 2 —メ トキシメ トキシベンズ アルデヒ ドよ り表題化合物を無色固体と して得た。
'H- MR CDCl 3) 400MHz) 5 ；
4.03 (s， 3H), 7.39 (d, IH, J=8.8Hz), 7.44 (d, 2H， J=8.8Hz),
7.80 (d, IH, J=8.8Hz) , 8.55 (m， IH)
製造例 2 2
2—シァノ _ 7—メ トキシ一 8— ト リ フルォロ メ タ ンスルホニルォ キシナフタ レン
Figure imgf000044_0001
窒素雰囲気下、 ナフ トール体 2.9gをジク ロ ロメ タン 150mlに溶解し これに、 N， N—ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン 10.7g、 続いて無水 ト リ フ ルォロメ タンスルホン酸 4.8mlを 0 °Cで加え、 反応混合物を 0でで 1 時間攪拌した。 水を加えて反応を停止し、 6規定塩酸を加え、 酢酸 ェチルで抽出 した （500mlX 2 ) 。 有機層をあわせて水、 飽和炭酸水 素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 濾過後、 濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィ一で精製し、 4.3gの表題化合物を無 色固体と して得た。
'H-NMRCCDCl 3 , 400MHz) 6 ；
4.08 (s, 3Η) , 7.54 (d, IH, J=9.2Hz) , 7.58 (dd, IH, Jl.6, 8.8Hz) , 7.93 (d, IH, J=8.8Hz) , 7.94(d, IH, J=8.8Hz) , 8.30 (s, IH)
製造例 2 3 2—シァノ ー 7—メ トキシ一 8—フエ二ルナフタ レン
Figure imgf000045_0001
窒素雰囲気下、 2 —シァノ 一 7—メ トキシ一 8— ト リ フルォロメ タ ンスノレホニルォキシナフタ レン 1· 2g、 フエニルボロ ン酸 0.66g、 テ ト ラキス ト リ フエ二ノレホス フィ ンノ、。ラジウム 0.12g、 ト リ ェチノレア ミ ン 1.5mlを無水 N， N—ジメチルホルムア ミ ド 20mlに懸濁し、 100CC で 1.5時間加熱攪拌した- 室温まで放冷後、 飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した （50ml X 2 ) 。 有機層をあわせ て飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラ フ ィ 一で精製し、 0.95gの表題化合物を得た。
'H- MRCCDCla, 400MHz) δ ；
3.87(s, 3H), 7.30-7.33 (m, 2H) , 7.43-7.55 (m, δΗ) , 7.88 (m, 1Η) ,
7.89(d, 1H, J=8.4Hz)， 7.93(d, 1H, J=8.8Hz)
製造例 2 4
2 —シァノ 一 8—フエ二/レナフタ レン
Figure imgf000045_0002
製造例 1 1 と同様に して、 2—シァノー 7 —メ トキシ 8 フェ 二ルナフタ レンよ り表題化合物を無色固体と して得た。
-隱（CDC ， 400MHz) δ ；
7.43-7.56 (m, 6H) , 7.62 (dd, IH, J=l.6, 8.4Hz) ,
7.69(dd, IH, 1=7.2, 8.0Hz), 7.90 (d, IH, J=8.4Hz),
7.98(d, 1H， J=8.4Hz)， 8.29 (m, IH)
製造例 2 5
8 —フエニノレー 2—ナフタ /レデヒ ド
Figure imgf000046_0001
製造例 4同様に して、 2—シァノ 一 8— フエ二ルナフタ レンよ り 表題化合物を淡黄色油状物質と して得た。
'H-X RCCDCl a , 400MHz) δ ；
7.48-7.57 (tn, 6H) , 7.69 (dd, IH, J=7.2, 8.0Hz) ,
7.92(d, IH, J=8.4Hz) , 7.98 (dd, IH, J=l.2, 8.4Hz) ,
8.00 (d， IH, J=8.4Hz) , 8.39 (m, IH) , 10.02 (s, IH)
製造例 2 6
4 ーァク リ ロイル安息香酸メ チル
Figure imgf000046_0002
テ レフタルァルデヒ ド酸メチル 13· 6gをテ トラヒ ドロフラ ン 150ml に溶解し、 これにビニルマグネシウムブロ ミ ドのテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （1.0M) 100mlを一 78 で滴下し、 更にこの温度で 30分間撮拌 した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液でクェンチし、 酢酸ェチルで抽 出した （200ιηΐ Χ 2 ) 。 有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥し、 濾過後濾液を濃縮して得られた粗生成 物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ一で精製し、 11.6gのァリル アルコ一ル体を得た。
ァ リ ルアルコール体 11.6gをジク ロロメ タン 600mlに溶角罕しモ レキ ユラシ一ブ （3A) 3 g、 重ク ロム酸ピリ ジニゥム 27gを加え、 室温で 4時間攪拌した。 セライ ト濾過し、 濾液を濃縮して得られた粗生成 物をシリカゲルカラムク ロマ トグラフィ一で精製し、 5.5gの表題化 合物を無色結晶と して得た。
H --種（CDC13, 400MHz) δ ；
3.96 (s, 3H), 6.00(d, 1H, J=10.4Hz) , 6.46 (d, 1H, J=17.2Hz) , 7.14(dd, 1H, J=10.4, 17.2Hz), 7.98(d, 2H， J=8.4Hz)，
8.14(d, 2H, J=8.4Hz)
製造例 2 7
4， 7—ジメ チルベンゾフラ ン一 2—力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000047_0001
2， 5—ジメ チルフエ ノ ール 10gの N， N—ジメ チルホルムア ミ ド 溶液 100mlに、 無水炭酸カ リ ウム 22.6g、 ブロモアセ トアルデヒ ドジ ェチルァセタール 14.8mlを加え、 150°Cで 2.5時間加熱擾拌した。 室 温まで放冷後酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後無 水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去して得られる 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ一で精製し、 エーテル体 18gを無色油状物と して得た。
これを トルエン 100mlに溶解し、 ポリ リ ン酸 50gを加え、 窒素雰囲 気下 90°Cで 1 時間加熱攪拌した。 室温まで放冷後、 反応溶液を氷水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を减圧下に留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムク ロマ ト グラ フィ ーで精製し、 4， 7 —ジ メチルべンゾフラン 3.5gを黄色油状物と して得た。
4， 7 —ジメ チルベンゾフラ ン 3.5gの無水テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン溶 液 50mlに窒素雰囲気下、 一 35°Cで n—ブチルリチウム （1.56M—へキ サン溶液） 18.4mlを加え、 15分間攪拌した後、 N, N—ジメチルホ ルムアミ ド 5.6mlを滴下し、 室温まで昇温した： 反応溶液に酢酸ェチ ルを加え、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下に留去して得られた粗結晶を n—へキサン で洗浄し、 表題化合物 2.3gを淡黄色固体と して得た。
lH-NMR(CDCl 3 , 400ΜΗζ) δ ；
2.53 (s, 6H) , 7.02 (d, IH, J=6.8Hz)， 7.20 (d, IH, J - 6.8Hz) ,
7.59(s， IH) , 9.85 (s, IH)
製造例 2 8
4 , 7—ジメ チノレべンゾフラン一 2—カルノくアルデヒ ド
Figure imgf000049_0001
3 ， 6 —ジメチルサリチルアルデヒ ド 17. 4gの N , N—ジメチルホ ルムア ミ ド溶液 （200ml ) に、 無水炭酸カ リ ウム 32gおよびブロモア セ トアルデヒ ドジェチルァセタール 17. 8mlを加え、 150 で2. 5時間 撮拌した。 室温まで放冷後酢酸ェチルで抽出し、 有機相を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留 去して得られた残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィーで精製 し、 ェ—テル体 23. 4 gを得た。 これを酢酸 120mlに溶解し、 窒素気流 下 8時間還流した。 室温まで放冷後、 反応溶液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去 して得られた粗生成物をへキサンで洗浄し、 標題化合物 7. 8gを淡黄 色固体と して得た。
製造例 2 9
5 _フルオロー 4 ， 7 —ジメチノレべンゾフラン一 2 —カルバァノレデ ヒ ド-
Figure imgf000049_0002
(A) 5—フルオロー 2—メ トキシー 4—メチルベンズアルデヒ ド
Figure imgf000050_0001
4一フルオロー 3 —メチルァニソ一ル 10gをジク 口ロメ タン 80mlに 溶解し、 0。Cで四塩化チタン 10ml、 ジク ロロメチルメチルエーテル 7.5mlを順次加えた後、 同温で 30分間携拌した。 反応溶液を氷水に注 ぎ、 酢酸ェチル 300mlを加え有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後、 減圧濃縮して得られた 固体に n—へキサンを加えて滤取し、 n—へキサンで洗浄して 5.8g の標記化合物を白色結晶と して得た。
'H-NMRiCDCls, 400MHz) 6 ；
2.33 (s, 3H), 3.88 (s， 3H) , 6.79 (d, 1H, J=5.6Hz) ,
7.44(d, 1H, J=9.6Hz)， 10.36 (s, 1H)
( B ) 4 ー フノレオ口 一 2， 5 —ジメチルァニソ一ル
Figure imgf000050_0002
5—フルオロー 2—メ トキシ一 4—メチルベンズアルデヒ ド 17, 5 gをメ タノール 100mlに縣濁し、 0 °Cで水素化ホウ素ナ ト リ ゥム 4.7g を加え 30分間擾拌した。 反応溶液にアセ トンを加え過剰の試薬を分 解した後、 減圧濃縮し、 酢酸ェチル 150tnlで抽出し有機層を飽和食塩 水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去 後、 減圧濃縮して得られた白色結晶をピリ ジン 50mlに溶解し、 無水 酢酸 19.6mlを加え室温で 4時間擾拌した。 反応溶液を冷希塩酸に注 ぎ 3 0分間攪拌した後、 酢酸ェチルを加え有機層を分離し、 水、 飽 和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後減圧濃縮して得られた固体 を酢酸ェチル 100mlに溶解し、 10。/0パラジウム—炭素 （50%含水） 3 gを加え、 常温常圧で 3時間接触水素化反応を行った。 セライ トを通 して濾過後、 濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラム ク ロマ トグラフィ一で精製し、 9.7gの標記化合物を無色油状物と し て得た。
-隱（CDC13, 400MHz) δ ；
2.16 (s, 3Η), 2.22(s, 3H) , 3.77 (s， 3H)， 6.59 (d, 1H, J=6.4Hz)，
6.78(d， 1H, J=10.0Hz)
( C ) 4 ーフノレオロー 2 , 5 —ジメ チノレフエ ノ一/レ
Figure imgf000051_0001
4一フルオロ ー 2， 5 一ジメチルァニソ一ル 9.7gをジク 口 ロ メ タ ン 100mlに溶解し、 0 °Cで三臭化ホウ素 （1.0M ジク ロロメ タ ン溶液） 76mlを加え、 室温に戻して 1時問攪拌した。 反応溶液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチル 300mlを加え有機層を水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を 濾去後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ一で精製し、 8.5gの標記化合物を淡褐色油状物と して得た。 - NMR(CDC13, 400MHz) δ ；
2.18(s, 6H), 4.41 (s, IH), 6.56 (d, IH, J=6.8Hz),
6.76(d, IH, J=10.0Hz)
( D ) 5 —フルォロ一 4， 7—ジメ チルベンゾフラ ン — 2—力ルバ アルデヒ ド
Figure imgf000052_0001
4 一フルオロ ー 2， 5—ジメ チルフエ ノ一ルを出発原料と し、 製 造例 2 7で示したのと同様の手法で標記化合物を製造した。
'H-NMRCCDCl 400MHz) 6 ；
2.42 (s, 6H) , 2.53 (s, 3H) , 7.04(d, IH, J = 10. OHz) , 7.58 (s, IH) ,
9.86 (s, IH)
製造例 3 0
4 , 7 —ジェチノレ一 5 — フノレオ口べンゾフラン一 2 —力ノレノくァ 7レデ ヒ Κ
Figure imgf000052_0002
(A) 3 —ェテ二/レー 4 ー フゾレオロア二ソール
Figure imgf000053_0001
メチル ト リ フエニルホスフォニゥムアイオダィ ド 39.4gと力 リ ゥム 一 tert-ブ トキサイ ド 10.9gをテ トラ ヒ ドロフラン 150mlに懸濁し、 窒 素気流下、 0°Cで 30分間攬拌した後、 2—フルオロー 5—メ トキシべ ンズアルデヒ ド 10gのテ トラ ヒ ドロフラン 20ml溶液を滴下した。 さ ら に一時間攪拌後、 水を加えてクェンチし酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後、 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク ロマ ト グラフィ一 （展開溶媒 ； 5%酢酸ェチル Z n—へキサン） に付し、 摞 記化合物 9. lgを無色油状物質と して得た。
'H-N RCCDCl 3) 400MHz) 6 ；
3.80 (s, 3H) , 5.37 (dd, 1H, J=l.2, 11.2Hz) ,
5.81 (dd, 1H, J=l.2, 17.6Hz) , 6.75 (ddd, 1H, J=3.6, 3.6, 8.8Hz) ,
6.84 (dd, 1H, J=ll.2, 17.6Hz) , 6.93-6.99 (m, 2H)
( B ) 3 —ェチル一 4 一フルォロア二ソ一ル
Figure imgf000053_0002
3 ーェテ二/レー 4ーフノレオロア二ソ一ル 9 gをェタノ一ノレ 200mlに 溶解しパラジウム炭素 0.9gを加え水素雰囲気下、 一晚攪拌した。 反 応液をセライ トろ過し、 ろ液を減圧下に濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒 ； 50%酢酸ェチル / n —へキサン） に付し、 標記化合物 7. Ogを無色油状物質と して得た c 'H-NMR CDC^, 400MHz) δ ；
1.22(t, 3H, J=7.6Hz)， 2.64 (q, 2H, J=7.6Hz) , 3.77(s, 3H) ,
6.65(ddd, IH, J=3.2, 3.2， 8.8Hz) , 6.72 (d, IH, J=3.6, 6. OHz) , 6.92(t, IH, J=8.8Hz)
( C ) 4 —ェチノレ一 5 —フルオロー 2—メ トキシベンズァメレデヒ ド
Figure imgf000054_0001
3 —ェチルー 4一フルォロア二ソ一ルを用いて製造例 2 9の （A) と同様にして標記化合物を無色固体と して得た。
-隱（CDC13, 400MHz) 6 ；
1.26(t, 3H, J = 7.6Hz) , 2.70(q, 2H, J = 7.6Hz) , 3.92(s, 3H) ,
6.80(d, IH, J=5.5Hz) , 7.45(d, IH, J=9.3Hz)，
10.36 (d, IH, J=3.1Hz)
( D ) 2， 5 —ジェチノレ一 4 ー フノレオロアニソ一ノレ
Figure imgf000054_0002
4 —ェチルー 5 —フルオロ ー 2 —メ トキシベンズアルデヒ ドを用 い （A) 、 （B ) と同様にして標記化合物を無色油状物質と して得 た。
lH -隱（CDC13, 400MHz) δ ；
1.17 (t, 3H, J=7.5Hz), 1.22(t, 3H, J=7.5Hz) ,
2.57 (q, 2H, J=7. δΗζ) , 2.62 (q， 2H, J=7.5Hz)， 3.80 (s, 3H) ,
6.63 (d， IH, J=6.4Hz), 6.80 (d, IH, J = 10.4Hz)
2， 5 —ジェチノレー 4 ーフノレオロ フエ ノ一ノレ
Figure imgf000055_0001
2， 5—ジェチルー 4 —フルォロア二ソ一ルを用い製造例 2 9の (C) と同様にして摞記化合物を無色油状物質と して得た。
lH-N R(CDCl 3, 400MHz ) 8 ；
1.19(t, 3H, J=7.6Hz) , 1.21 (t, 3H, J = 7.6Hz) , 2.54-2.61 (m, 4H) , 4.48 (s, IH), 6.58 (d， IH, J=6.6Hz)， 7.78 (d, IH, J=10.4Hz)
( E ) 4 , 7 —ジェチノレー 5 —フ /レオ口べンゾフラ ン一 2—カノレノく ァノレデヒ ド
Figure imgf000055_0002
3 —ェチル一 4—フルォロア二ソ一ルを用い製造例 2 7 と同様 して標記化合物を得た。
'H-NMRCCDC , 400MHz) 6 ；
1.28(t, 3H, J=7.6Hz) , 1.34(t, 3H, J=7.6Hz),
2.87(dq, 2H, J=l.2, 7.6Hz) , 2.94(q, 2H, J=7.6Hz),
7.06 (d, 1H, J=10.8Hz), 7.60 (s, 1H), 9.86 (s, 1H)
製造例 3 1
5 —ク ロ ロ ー 3 —フロ ロ 一 4， 7 —ジメ チノレベンゾフラ ン
Figure imgf000056_0001
5—ク ロ ロ 一 4， 7 一ジメ チノレべンゾフラ ン 2 gのへキサン溶液 20mlに、 臭素 0.9mlを滴下し、 3時間攪拌した後、 反応液を飽和炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 濾過後濾液を濃縮して 4 gの 2， 4 一ジブ口 モー 5 —ク ロ ロ ー 2， 4 — ジヒ ドロ ー 4， 7 —ジメ チルベンゾフラ ンを 粗生成物と して得た。
上記ブロ ミ ドを、 30mlのべンゼン ： ァセ トニ ト リ ノレ （ 9 ： 1 ) に 溶解し、 0 °Cでフッ化銀 3 gを加え、 窒素雰囲気下 20時間室温で攪拌 した。 セライ ト濾過後、 濾液を濃縮し、 粗生成物に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濾過後濾液を濃縮して 2.5gの 5—ク 口 口 一 2 , 4—ジフロロ一 2， 4 ージヒ ドロー 4 , 7—ジメチノレべンゾフラン を粗生成物と して得た。
上記ジフロ リ ドを、 12ralのカ リ ウム tert—ブ トキシド（1Mの tert —ブタノ一ル溶液） に溶解し、 1 8—クラウン一 6を 4 g加え、 窒素 雰囲気下 12時間室温で攪拌した。 水を加えクェンチし、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 濾過後濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリ カゲ ルカラムク ロマ トグラフィ一で精製し、 1.3gの標記化合物を淡黄色 油状物と して得た。
- NMR(CDC13, 400MHz ) δ ；
2.41 (s, 3Η)， 2.57 (s, 3Η), 7.12(s， 1Η) , 7.58 (d, 1H, J=4.8Hz) 製造例 3 2
4， 7—ジフノレオ口べンゾフラン一 2—力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000057_0001
( A ) 2 , 5—ジフルオロ フエノ一ル ァリ ル エーテル
Figure imgf000057_0002
2， 5—ジフノレオロ フエ ノーノレ 10 gをジメチルホノレムアルデヒ ド 120mlに溶解し、 室温で炭酸カ リ ウム 21g、 臭化ァリル 8.57mlを順次 加えた後、 80°Cで 1時間椽拌した。 反応溶液に水を加えた後、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残査をシリ 力ゲルク ロマ トグラフィー （展開溶媒 ； 5%酢酸ェチル Z n— へキサン） に付し標 記化合物 13gを無色油状物と して得た。
'H-NMR CDCla, 400MHz) δ ；
4.58(d, 2H, J=5.2Hz) , 5.33(dd, 1H， J=2.4, 8.4Hz),
5.44(dd， 1H, d, J=2.4, 17.2Hz), 5.98-6.10 (m, 1H),
6.55-6.60 (m, 1H) , 6.70 (ddd, 1H, J=3.2, 6.8, 10.0Hz)，
7.01 (ddd, 1H, J=5.2, 8.8, 10.0Hz)
( B ) 2—ァ リル一 3， 6 —ジフノレオロ フエ ノ一ル
Figure imgf000058_0001
2, 5 —ジフルオロ フェノ ール ァリ ル エーテル I3gを N， N - ジメチルァ二リ ン 90mlに溶解し、 窒素気流下 170°Cで 5時間攪拌した: 反応溶液を 10%塩化水素水溶液に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 に濃縮して得られた残査をシリ 力ゲルク ロマ トグラフィー （展開溶 媒 ； 7 %酢酸ェチルズ n— へキサン） に付し標記化合物 7.8gを無色 油状物と して得た。 lH- R(CDCl 3 , 400MHz) δ ；
3.44(dd, 2H, J=l.2, 6.0Hz), 5. Οδ-δ.09 (m, 1H), 5.26-5.28 (m, 1H) , δ.90 - 5.99 (m, 1H) , 6.56 (dt, 1H, J=4.4, 9.2Hz) ,
6.91 (dt, 1H, J=5.2, 9.2Hz)
( C ) 4， 7—ジフルオロ ー 2， 3 —ジヒ ドロ 一 2 — ヒ ドロキシメ チノレべンゾフラ ン
Figure imgf000059_0001
2—ァ リ ノレ一 3， 6 —ジフルオロ フエノ一ル 7.0gをジク ロ 口 メ タ ン 100mlに溶解し窒素気流下 0 °Cで 3 —ク ロ 口過安息香酸を加えた後 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加えた後ジク ロ 口メ タで抽出 した。 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧下に濃縮して 7.2gのェポキ シ ドを粗生成物と して得た。
上記ェポキシ ド 7.2gをジメチルスルホキシ ド 30mlおよび水 10mlに 溶解し室温で水酸化力 リ ゥムを加え 4時問攪拌した。 反応溶液に酢 酸ェチルを加え、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残査をシリカゲルク ロ マ トグラフィ一 （展開溶媒 ； 20%酢酸ェチルノ n— へキサン） に付 し標記化合物 1.2gを無色油状物と して得た。
'H- MR CDCla, 400MHz) δ ；
3.25(dd, 1Η, J=6.7， 16Hz), 3.33(dd, 1H, J=8.0, 16.0Hz) , 3.75-3.83 (m, IH), 3.90-3.97 (m, IH) , 5.04-5.13 (ra, IH) ,
6.49 (ddd, IH, J=2.8, 10.0, 11.2Hz) ,
6.87(dt, IH, J=4.4， 10. OHz)
( D ) 2 —ァセ トキシメ チル一 4， 7—ジフルオロ ー 2 , 3 ージヒ ドロべンゾフラ ン
Figure imgf000060_0001
4， 7 —ジフルォロ 一 2， 3 —ジヒ ドロ 一 2 — ヒ ドロキシメ チル ベンゾフラ ン 1.2gをピリ ジン 6 mlに溶解し窒素気流下 0 °Cで無水酢 酸 0.73mlを加えた後、 室温で 17時間慷拌した。 反応溶液を 10%塩化 水素水溶液に注ぎ齚酸ェチルで抽出した- 有機層を飽和食塩水で浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残 查をシリ カゲルク ロマ トグラフィ一 （展開溶媒 ； 5 °/0酢酸ェチルノ n —へキサン） に付し標記化合物 750mgを無色油状物と して得た- -隱（CDC13， 400MHz) δ ；
2.17 (s, 3H) , 3.08 (dd, IH, J=7.2, 15.6Hz) ,
3.39 (dd, 1H， J=10.0, 15.6Hz) , 4.28 (dd, IH, J=6.4, 12Hz) ,
4.36(dd, IH, J=3.6, 12Hz), 5.13-5.20(m, 1H)，
6.51 (ddd, IH, J=2.8, 10.0, 10.8Hz)， 6.89 (dt, 1H， J=4.4, 10. OHz) ( E ) 2—ァセ トキシメ チル一 4， 7—ジフルォロベンゾフラ ン
Figure imgf000061_0001
2 —ァセ トキシメ チル一 4， 7—ジフルオロ ー 2 , 3 —ジヒ ドロ ベンゾフラン 750mgを四塩化炭素 15mlに溶解し室温で N—ブロモコハ ク酸イ ミ ド 582mg、 ァゾジイ ソプロ ピル二 ト リ ル lOmgを順次加えた後 1時間加熱還流した。 反応液をグラスフィルターを通して濾過後、 濾 液を濃縮して得られる油状物に酢酸ェチルを加え有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮して 800 mgのプロ ミ ドを粗生成物と して得た。
上記ブロ ミ ドを tert-ブチルアルコール 6 mlに溶解し、 窒素気流下 室温でカ リ ウム tert—ブ トキシ ド （1.0Mの tert—ブチルアルコール 溶液） 3.3mlを加え室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを 加え、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下に濃縮して得られた残査をシリ カゲルク ロマ トグラ フ ィ一 （展開溶媒 ； 10%齚酸ェチル n— へキサン） に付し標記化合 物 252mgを無色油状物と して得た。
-隱（CDC13, 400MHz) δ ；
2.14 (s， 3H)， δ.20 (s, 2H)， 6.84 (dt, 1H, J=3.2, 8.8Hz) ,
6.89(d, 1H， J=2.4Hz) , 6.98(ddd, 1H, J=4， 0, 8.8Hz) ( F ) 4， 7—ジフルオロー 2—ヒ ドロキシメチルベンゾフラン
Figure imgf000062_0001
2—ァセ トキシメチノレ一 4， 7—ジフノレオ口べンゾフラン 252mgを メ タノール 5 mlに溶解し室温で炭酸力 リ ゥム 455mgを加え、 同温で 2 時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和食塩水 で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 滅圧下に濃縮して得 られた残査をシリ カゲルク ロマ トグラフィー （展開溶媒 ； 5 %酢酸 ェチル Z n—へキサン） に付し標記化合物 16 lmgを無色油状物と して 得た。
'H-NMRCCDCla, 400MHz) 6 ；
4.80 (d, 2H， J=4.0Hz) , 6.80 (d, IH, J=2.8Hz) ,
6.83(dt, IH, J = 2.8, 8.4Hz) , 6.95 (ddd, IH, J=4.0, 8.4， 10. OHz) ( G ) 4 , 7 —ジフルォロベンゾフラン一 2 —力ルバアルデヒ ド
Figure imgf000062_0002
ジメチルスルホキシ ド 0.42ml及びジク ロ ロメタン 7 mlに、 一 78°C でォキザリルク ロ リ ド 0.26mlを加え 3分間同温で攪拌した- これに 4， 7 —ジフルオロー 2 —ヒ ドロキシベンゾフラン 272mgを同温で加 え 40分間攪拌した。 反応液に ト リェチルァ ミ ン 1.2mlを加えた後室温 まで昇温させ、 さ らに室温で 30分間攪拌した。 反応液に水を加えた 後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して得られた残査をシリカ ゲルク ロマ ト グラフィー （展開溶媒 ； 5 %酢酸ェチル Z n—へキサ ン） に付し標記化合物 169mgを無色固体と して得た。
'H-NMRCCDCla, 400MHz) δ ；
6.96 (dt, IH, J=2.8, 8.8Hz), 7.21 (ddd, IH, J=4.0, 8· 8, 9.6Hz)，
7.66(d, IH, J=2.4Hz) , 9.92(s, IH)
実施例 1
4一 { 2 - [ 5 - ( 5 , 8—ジメチルナフタ レン一 2—ィル）ピロ リル: I } 安息香酸
Figure imgf000063_0001
(A) 2 -ァク リ ロイルー 5， 8 —ジメ チルナフタ レン
Figure imgf000063_0002
5 , 8—ジメ チル一 2—ナフタルデヒ ド 3.7gをェ一テノレ 80mlに溶 解し、 これにビニルマグネシウムブロ ミ ドのテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン溶 液 （1.0M) 30tnlを一 78°Cで加え、 ゆっく り と一 30。Cまで昇温した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液でクェンチし、 酢酸ェチルで抽出 した (100ml X 2 ) 。 有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濾過後、 濾液を濃縮して 5. Ogのァ リ ルアルコ 一ルを粗生成物と して得た。
これを 30mlのジク ロ ロ メ タ ンに溶解し、 活性二酸化マンガン 30gを 加え、 室温で 4 0時間攪拌した。 セライ ト濾過後、 濾液を濃縮して 得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ一で精製し、 1.8gの表題化合物を得、 同時に 1.2gの出発原料を回収した。
lH -隱（CDC13, 400MHz) δ ；
2.68 (s， 3H) , 2.74 (s, 3H) , 6.00 (dd, IH, J=l.6, 10.4Hz) ,
6.50(dd, IH, J=l.6, 17.2Hz) , 7.27-7.39 (m, 3H)，
8.06-8. 10(m, 2H) , 8.64(s, IH)
( B ) 4 — [4 — (5 , 8 —ジメチルナフタ レン一 2 —ィル）ー 4 —ォ キソープタ ノィル]安息香酸メ チル
Figure imgf000064_0001
(方法 1 )
2—ァク リ ロイル一 5， 8 —ジメ チルナフタ レン 1.8g、 テ レフタ ルアルデヒ ド酸メ チル 1.4g、 酢酸ナ ト リ ウム 0.23g、 3 —ベンジル— 5— （ 2— ヒ ドロキシメ チル） 一 4 —メ チルチアゾ リ ゥムク ロ リ ド 0.23g、 エタノール 100mlの混合物を 10時間加熱還流した。 生じる結 晶を濾過し、 エタノールで洗浄後乾燥し、 1.26gの表題化合物を無色 結晶と して得た。 (方法 2 )
5 , 8—ジメ チルー 2—ナフタルデヒ ド 1.0g、 4 ーァク リ ロイル 一安息香酸メ チル 1.2g、 3 —ベンジルー 5—（ 2 — ヒ ドロキシメ チル） — 4 —メ チルチアゾリ ゥムク ロ リ ド 0· 28 g、 ト リ ェチルァ ミ ン 0.88 ml、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 20mlの混合物を 70°Cで 3時間加 熱攪拌した。 室温まで放冷後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した （20 mix 3 ) 。 有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 濾過後濾液を濃縮して得られた粗結晶を n —へキ サン一酢酸ェチルの混合溶媒で洗浄し、 0.82gの表題化合物を無色結 晶と して得た。
'H-NMRiCDCl 3) 400MHz) δ ；
2.68 (s, H) , 2.75(s, 3H) , 3.54 (t, 2H, J=6.4Hz),
3.66 (t, 2H, J = 6.4Hz)， 3.96 (s， 3H) , 7.28(d, IH, J = 7.2Hz),
7.33 (d, IH, J=7.2Hz)， 8.06-8.18 (m, 6H) , 8.75 (d, IH, J=l.6Hz) ( C ) 4 — { 2 - [ 5 - ( 5 , 8 -ジメ チルナフタ レン一 2 —ィル）ピ 口 リル] } 安息香酸メ チル
Figure imgf000065_0001
4 一 [4— (5， 8—ジメチルナフタ レン一 2—ィ ル）一 4 —ォキソ ーブタ ノィル]安息香酸メ チル 0.5g、 酢酸アンモニ ゥム 2.0g、 メ タ ノ —ル 20mlの混合物を 5時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 黄色の 結晶を濾過し、 メ タノ ールで洗浄後乾燥し、 0.47gのメ チルエステル 体を黄色結晶と して得た- lH -麵（CDCla, 400MHz) δ ；
2.67 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H)， 3.93 (s, 3H)， 6.76 (m, 2H) ,
7.18 (d, IH, J=7.1Hz) , 7.23 (d， IH, J=7.1Hz) ,
7.63 (d, 2H, J=8.6Hz) , 7.74(dd, IH, J=l.6, 9.2Hz) ,
8.03-8.09 (m, 4H) , 8.84(s, IH)
( D ) 4 — { 2 - [ 5 - ( 5 , 8—ジメ チルナフタ レン 2—ィル）ピ 口 リ ル: Π 安息香酸
Figure imgf000066_0001
メ チルエステル体 0.68g、 エタノール 40ml、 5規定水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 4 mlの混合物を 1 時問還流した。 得られた淡黄色の懸濁液 に水を加え溶解し、 これに 6規定塩酸 （約 3.5ml) 、 水 40mlを加え析 出する結晶を濾過し、 水洗後乾燥し、 0.52gの表題化合物を黄色結晶 と して得た。
'H-NMR CD SO-de, 400ΜΗζ) δ ；
2.59 (s, 3H)， 2.69 (s, 3H) , 6.81 (m, 2Η) , 7.16 (d, IH, J = 7.1Hz) ,
7.22 (d, IH, J = 7.1Hz) , 7.87-8.00 (m, 6H) , 8.36(s, IH), 11.6(s, IH) 実施例 2
4一 { 2— [5—（5， 7—ジメチルナフタ レン一 2—ィル）ピロ リル] ) 安息香酸
Figure imgf000067_0001
(A) 2—ァク リ ロイル一 5， 7—ジメチルナフタ レン
Figure imgf000067_0002
実施例 1 の （A) と同様にして得た。
'H- MRCCDCl 3) 400MHz) δ ；
2.50 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 5.97 (dd， 1H, J=l.6, 10.8Hz) ,
6.49 (dd, 1H, J=l.6, 17.2Hz) , 7.29(s， 1H),
7.32(dd, 1H, J=10.8, 17.2Hz), 7.59(s, 1H), 8.00(m, 2H),
8.37 (s, 1H)
( B ) 4 — [4 — (5， 7—ジメ チルナフタ レン一 2—ィル）一 4 キ ソブタ ノィル]安息香酸メ チル
Figure imgf000067_0003
実施例 1 の （B ) 、 方法 1 と同様にして得た ( lH-NMR(CDCl 3 , 400MHz ) δ ；
2.51 (s， 3H), 2.6(s， 3H), 3.53(t, 2H, J=6. IHz),
3.63 (t, 2H, J=6.1Hz), 3.96 (s, 3H), 7.30 (s, IH), 7.61 (s, IH), 8.01 (d, 1H， J=8.8Hz) , 8.03 (dd, IH, J=l.6, 8.8Hz) ,
8.12(d, 2H, J=8.8Hz) , 8.15 (d, 2H, J=8.8Hz) , 8.48 (s, IH)
( C ) 4 一 { 2 - [ 5 - ( 5 , 7—ジメ チルナフタ レン一 2—ィル）ピ 口 リル] } 安息香酸メ チル
Figure imgf000068_0001
実施例 1 の （C) と同様にして得た。
-纖（CDC13, 400MHz) 6 ；
2.48(s, 3H), 2.67(s, 3H) , 3.93 (s， 3H) , 6.72-6.78 (m, 2H)，
7.14 (s, IH), 7.49(s， IH), 7.62 (d, 2H, J=8.4Hz),
7.67 (dd, IH, J=l.6, 8.8Hz) , 7.85 (d, IH, J = l.6Hz) ,
7.97 (d, IH, J=8.8Hz) , 8.07 (d， 2H, J=8.4Hz) , 8.82 (s, IH)
( D ) 4 — { 2 — [ 5—（ 5， 7 —ジメ チルナフタ レン一 2 —ィル）ピ 口 リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000068_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た < 'H-N RCD SO-de, 400MHz) δ ；
2.42 (s, 3H)， 2.60 (s, 3H) , 6.79 (m, 2H) , 7.13 (s, IH) , 7.48 (s, IH) ,
7.84-7.94 (m, 6H) , 8.21 (s, IH) , 11.5(s, IH)
実施例 3
4 - { 2 - [ 5 - ( 5 , 6， 7 , 8 —テ ト ラメ チルナフタ レン一 2 — ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000069_0001
(A) 2 —ァク リ ロイルー 5， 6 , 7， 8 —テ ト ラメ チルナフタ レ ン
Figure imgf000069_0002
実施例 1 の （A) と同様にして得た。
'H-NMRCCDCH, 400MHz) δ ；
2.45(s, 3H), 2.46(s, 3H) , 2.65 (s, 3H) , 2.70 (s， 3H) ,
5.97 (dd, IH, J=2.0, 10.8Hz) , 6.50 (dd, IH, J = l.6, 17.2Hz) , 7.36 (dd, IH, J=10.8, 17.2Hz) , 7.98 (dd, IH, J=l.6, 8.8Hz) , 8.11 (d, IH, J=8.8Hz) , 8.71 (d, IH, J=l.6Hz)
( B ) 4 - [ 4 - ( 5 , 6， 7 , 8 —テ ト ラメ チルナフタ レン - 2 - ィル）一 4 —ォキ ソブタ ノィル]安息香酸メ チル
Figure imgf000070_0001
実施例 1 の （B ) 、 方法 1 と同様にして得た。
lH-NMR(CDCl 3, 400MHz) δ ；
2.45 (s, 6H) , 2.64 (s, 3Η) , 2.71 (s, 3Η) , 3.52 (t, 2Η, J=6.2Hz)，
3.65 (t, 2H, J=6.2Hz), 3.96(s, 3H) , 7.92-8.20 (m, 6H) , 8.80 (s， IH) ( C ) 4 一 { 2— [ 5 — ( 5， 6， 7, 8 —テ ト ラメ チルナフタ レン 一 2 —ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸メチル
Figure imgf000070_0002
実施例 1 の （C) と同様にして得た。
'H-N RCCDCls, 400MHz ) δ ；
2.44 (s, 3H) , 2.4δ (s, 3Η)， 2.64 (s, 3H)， 2.70 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H)，
6.73 (dd, IH, J=2.4, 3.2Hz) , 6.77 (dd, IH, J=2.4, 3.2Hz) ,
7.61-7.67 (m， 3H) , 8.04-8.14(m, 4H) , 8.82 (brs, IH)
( D ) 4 — { 2 — [ 5— (5， 6， 7 , 8 —テ ト ラメ チルナフタ レン 一 2 —ィル）ピロ リ ル] ) 安息香酸
Figure imgf000071_0001
実施例 1の （D) と同様にして得た。
'H-N RCD SO-de, 400ΜΗζ) δ ；
2.37 (s, 3H)， 2.38 (s, 3H) , 2.56 (s, 3Η) , 2.67 (s, 3Η)， 6.79 (m, 2H) ,
7.83 (dd, IH, J=l.2, 8.8Hz) , 7.89 (d, 2H, J=8. OHz) ,
7, 93 (d， 2H， J=8. OHz) , 8.39 (d, 1H， J=l.2Hz), 11.6 (s, IH)
実施例 4
4 - { 2— [ 5 — (7 —メ トキシー 8 —メチルナフタ レン一 2—ィル） ピロ リル] } 安息香酸
Figure imgf000071_0002
(A ) 4 — [ 4 — ( 7 —メ トキシ一 8 —メチルナフタ レン一 2 —ィル） 一 4 ーォキソブタノィル]安息香酸メチル
Figure imgf000071_0003
実施例 1 の （B ) 、 方法 2 と同様にして得た。
'H- R(CDC1 a, 400MHz) δ ；
2.64(s, 3H), 3.53(t, 2H, J=6. OHz), 3.65 (t, 2H, J=6. OHz) 3.96 (s, 3H), 3.98 (s， 3H) , 7.38 (d, IH, J=9.2Hz),
7.76 (d, IH, J=9.2Hz) , 7.85 (d, IH, J=8.8Hz) ,
7.93 (dd, IH, J=l.6, 8.8Hz), 8. 12 (d， 2H, J=8.8Hz),
8. 15(d, 2H, J=8.8Hz) , 8.71 (m, IH)
( B ) 4 一 { 2 — [ 5 — （ 7 —メ トキシー 8 —メ チルナフタ レン一 2 -ィル）ピロ リ ル] } 安息香酸メチル
Figure imgf000072_0001
実施例 1 の （ C ) と同様にして得た。
'H-N RCCDCls, 400MHz) δ ；
2.62 (s, 3H) , 3.94 (s, 3Η) , 3.97 (s, 3Η) , 6.73-6.78 (m， 2Η) ,
7.24 (d, IH, J=8.8Hz) , 7.56 (dd, IH, 1=2.0, 8.4Hz) ,
7.63 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.70 (d, IH, J=8.8Hz) ,
7.81 (d, IH, J=8.4Hz) , 8.02 (s, IH) , 8.07 (d， 2H, J=8.4Hz),
8.83(brs, IH)
( C ) 4 — { 2 — [ 5 — （ 7 —メ トキシ一 8 —メ チルナフタ レン 2 一ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000072_0002
実施例 1 の （ D) と同様にして得た。 1H- MR(DMS0-d6, 400MHz) δ ；
2.56(s, 3H)， 3.90 (s, 3H), 6.81 (d, 2H, J=2.2Hz),
7.33(d, IH, J=8.9Hz) , 7.72 - 7.77 (ra, 2H) , 7.82 (d, IH, J=8.4Hz), 7.90 (d， 2H， J=8.8Hz) , 7.93 (d, 2H, J=8.8Hz) , 8.30(s, IH),
11: 6(s, IH)
実施例 5
4 - { 2— [5 —（7—メ トキシー 8 —ェチルナフタ レン一 2 —ィル） ピロ リル ] } 安息香酸
Figure imgf000073_0001
(A) 4 — [4 — (7—メ トキシー 8—ェチルナフタ レン一 2 —ィル） 一 4 ーォキソブタ ノィル]安息香酸メ チル
Figure imgf000073_0002
実施例 1 の （B ) 、 方法 2 と同様にして得た。
'H-NMR CDC^, 400MHz) δ ；
1.27 (t, 3H, J=7.4Hz) , 3.18(q, 2H, J=7.4Hz),
3.54(t, 2H, J=6.1Hz) , 3.64(t, 2H, J=6.1Hz), 3.96(s, 3H) ,
3.98(s, 3H), 7.39 (d, IH, J=9.2Hz), 7.76(d, IH, J=9.2Hz),
7.85 (d， IH, J=8.4Hz)， 7.92(dd， IH, J=l.6, 8.4Hz) ,
8.13 (d, 2H, J=8.4Hz) , 8.16(d, 2H, J=8.4Hz) , 8.72(s, IH) ( B ) 4 — { 2— [5 — (7 —メ トキシー 8—ェチルナフタ レン 2 —ィル）ピロ リル ] } 安息香酸メ チル
Figure imgf000074_0001
lH- MR(CDCl3) 400MHz) 6 ；
1.29 (t, 3H， J=7.5Hz) , 3. 16 (q, 2H, J=7.5Hz), 3.94 (s, 3H) ,
3.97 (s, 3H) , 6.73-6.78 (m, 2H) , 7.24 (d, IH, J=8.8Hz)，
7.54(dd, IH, J=2.0， 8.4Hz) , 7.63 (d, 2H, J=8. OHz) ,
7.70 (d, IH, J=8.8Hz) , 7.82(d, IH, J=8.4Hz)， 8.04(s, IH) ,
8.07 (d, 2H, J=8. OHz) , 8.82(brs, IH)
( C ) 4 — { 2— [ 5 —（7 —メ トキシ一 8—ェチルナフタ レン 一ィル）ピロ リ ル ] } 安息香酸
Figure imgf000074_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H -麵（DMS0 - d6, 400MHz) δ ；
1.18(t, 3H, J = 7.6Hz), 3. 14(q, 2H, J=7.6Hz) , 3.91 (s, 3H)
6.81 (m, 2H), 7.33 (d, IH, J=8.8Hz) , 7.74 (d, 2H, J = 8.8Hz)
7.83(d, IH, J=8.8Hz) , 7.91 (d, 2H, J=8.4Hz) ,
7.94(d, 2H, J=8.4Hz) , 8.28(s, IH), 11.6(s， IH) 実施例 6
4 — { 2— [ 5—（8 —メ チルナフタ レン一 2—ィル） ピロ リ ル： 1} 安 息香酸
Figure imgf000075_0001
(A) 4 — [4— (8 —メ チルナフタ レン一 2—ィル）一 4 ーォキ ソブ タ ノ ィル〗安息香酸メ チル
Figure imgf000075_0002
実施例 1 の （B ) 、 方法 2 と同様にして得た。
'H-N RiCDCls, 400MHz) δ
2.79 (s， 3H) , 3.54 (t, 2Η, J=6.4Hz) , 3.66 (t, 2H, J=6.4Hz) ,
3.96(s, 3H), 7.40 (d, IH, J=8. OHz), 7.50(t, IH, J=8. OHz),
7.74(d, IH, J=8. OHz) , 7.92(d, 1H， J=8.4Hz) ,
8.08 (dd, IH, J=2.0, 8.4Hz) , 8.12 (d， 2H, J=8.8Hz) ,
8.16 (d, 2H, J=8.8Hz) , 8.75(s, IH)
( B ) 4一 { 2— [ 5—（ 8—メチルナフタ レン一 2—ィノレ〉ピロ リ ル: ] } 安息香酸メ チル
Figure imgf000076_0001
(Ηΐ 's)9 'ΐΐ ' (HI <S)ZC ·8 ' (Η9 'ω)96 "Z-98 'L ' (Ηΐ 'ω)0 ' L
' (H2 'ω) 9C · -θε ' L ' (ZHO "2 = Γ 'Η2 'Ρ)ε8 '9 ' (HC 's)C "Z
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Figure imgf000076_0002
邇暴' '
{ [ z fi ^ ( 一 S —ベ ^ /^ ー 8 )— S ]— — （つ）
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： 9 (ζ画 0 'ε Ι3α3)画- Ητ
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Figure imgf000076_0003
800 6df/丄: Dd 6981^6 OM (A) 4 一 [4 — (8—ェチルナフタ レン一 2—ィル）一 4 ーォキ ソブ タ ノィル]安息香酸メ チル
Figure imgf000077_0001
実施例 1 の （ B ) 、 方法 2 と同様にして得た。
lH-N R(CDCl3) 400 Ηζ) δ ；
1.42(t, 3H, J=7. δΗζ) , 3.20(q, 2Η, J=7.5Hz)，
3.55 (t, 2H, J=6.4Hz)， 3.65 (t， 2H, J=6.4Hz) , 3.96 (s, 3H) ,
7.42(d, IH, J = 7.6Hz) , 7.53(t, IH, J = 7.6Hz) ,
7.74(d, IH, J=8. OHz) , 7.92 (d, IH, J=8.8Hz)，
8.07 (dd, IH, J = 2.0, 8.8Hz), 8.13 (d， 2H, J=8.4Hz)，
8.16(d, 2H, J=8.4Hz) , 8.81 (s, IH)
( B ) 4— { 2— [ 5— ( 8—ェチルナフタ レン一 2—ィル）ピロ リル] } 安息香酸メ チル
Figure imgf000077_0002
実施例 1 の （ C) と同様にして得た。
H -膽（CDC13, 400MHz) 6 ；
1.44(t, 3H, J=7.5Hz) , 3.18(q, 2H, J = 7.5Hz) , 3.94 (s， 3H) ,
6.74 (dd, IH, J = 2.8, 3.6Hz) , 6.78 (dd, 1H， J = 2.8, 3.6Hz) ,
7.36-7.42 (m, 2H) , 7.63 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.67-7.70 (m， 2H) 7.89(d, IH, J=8.8Hz) , 8.08(d, 2H, J=8.4Hz) , 8.13(s, IH) ,
8.82 (brs, IH)
CC ) 4— { 2— [5—（8—ェチルナフタ レン一 2—ィル）ピロ リル； Π 安息香酸
Figure imgf000078_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た 3
'H- RCD SO-d e, 400MHz) δ ；
I.35(t, 3H, J=7.5Hz) , 3.18 (q， 2H, J=7.5Hz) , 6.82 (s， 2H) ,
7.34-7.37 (m， 2H) , 7.70 (m, IH) , 7.88-7.96 (tn, 6H) , 8.41 (s, IH) ,
II.6 (s, IH)
実施例 8
4— { 2— [5—（8—イ ソプロ ピルナフタ レン一 2—ィル）ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000078_0002
(A) 4 — [4 — (8 —イ ソプロ ピルナフタ レン一 2 —ィル）一 4 ーォ キ ソブタ ノィル]安息香酸メ チル OAV CAS80/I.〕ls0/L6dr. Z -
Figure imgf000079_0001
( C ) 4 一 { 2— [ 5— (8—イ ソプロ ピルナフタ レン一 2—ィル）ピ 口 リ ル] ) 安息香酸
Figure imgf000080_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRiDMSO-d 6) 400MHz) 8 ；
1.37 (d, 6H, J=6.8Hz) , 3.96 (quint. , 1H, J=6.8Hz)， 6.81 (m, 2H) ,
7.37-7.44 (m, 2H) , 7.69 (d, 1H, J=8.0Hz) , 7.88-7.96 (m, 6H) ,
8.48 (s, 1H) , 11.6 (s, 1H)
実施例 9
4 一 { 2— [ 5 —（8 —ィ ソプロぺニルナフタ レン一 2 —ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000080_0002
(A) 4 — [4 — (8 —ィ ソプロべ二ルナフタ レン一 2—ィル）一 4 ォキ ソブタ ノィル]安息香酸メチル
Figure imgf000080_0003
実施例 1 の （ B ) 、 方法 2 と同様にして得た, 'H-NMRCCDCl 3 , 400MHz) δ ；
2.25(s, 3H), 3.52 (t, 2H, J=6.4Hz), 3.63 (t， 2H, J=6.4Hz),
3.96 (s, 3H)， 5.10 (m, IH) , 5.51 (m， IH),
7.40(dd, IH, J=l.2, 6.8Hz), 7.56(t, IH, J=8. OHz),
7.79(d, IH, J=8.4Hz) , 7.91 (d, IH, J=8.4Hz) ,
8.06 (dd, IH, J=2.0, 8.8Hz) , 8.11 (d, 2H， J=8.4Hz) ,
8.16(d, 2H, J=8.4Hz) , 8.82(s, IH)
( B ) 4 — { 2— [ 5 — (8 —イ ソプロぺニルナフタ レン一 2 一ィル） ピロ リル] } 安息香酸メ チル
Figure imgf000081_0001
実施例 1 の （ C) と同様にして得た。
'H-NMRCCDCls, 400MHz) δ ；
2.28 (s, 3Η)， 3.94 (s, 3H) , 5.13 (m, IH) , 5.49 (m， IH) ,
6.72 (dd, 1H， J=2.8, 3.6Hz) , 6.76 (dd, IH, J=2.4, 3.6Hz) ,
7.34 (dd, IH, J=l.6, 7.2Hz), 7.41 (dd, IH, J=7.2, 8. OHz)，
7.62 (d， 2H, J=8.8Hz)， 7.70 (dd, 1H， J=2.0, 8.8Hz) ,
7.74 (d， IH, J=8. OHz) , 7.88(d, IH, J=8.4Hz),
8.07 (d, 2H, J = 8.8Hz) , 8.14(s, 1H)， 8.79(brs, IH)
( C ) 4 一 { 2 — [5 — (8 —イ ソプロぺニルナフタ レン一 2 一ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000082_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
-顏（D'MSO - d6， 400MHz) δ ；
2.23 (s, 3H) , 5.07 (m, 1Η) , δ.46 (m， 1Η)， 6.70 (m, 1H)， 6.81 (m， 1H) ,
7.31 (d, 1H, J=7.2Hz) , 7.40(t, 1H， J=8. OHz) , 7.88-7.95 (tn, 6H) ,
8.23 (s, 1H), 11.6 (s, 1H)
実施例 1 0
4 一 { 2— [ 5 — (8 — フエニノレナフタ レン一 2—ィル）ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000082_0002
(A) 4 — [4 — (8 — フエ二ルナフタ レン一 2 _ィル）一 4 一ォキ ソ ブタ ノィル]安息香酸メ チル
Figure imgf000082_0003
実施例 1 の （ B) 、 方法 2 と同様にして得た: 'H- MRCCDCla, 400MHz) δ
3.45 (m， 4H)， 3.95 (s, 3H) , 7.46-7.54 (m, 6H)，
7.66 (t， 1H， J=8. OHz) , 7.90(d, IH, J=8.4Hz) ,
7.98(d, IH, J=8.8Hz) , 8.06-8.10 (m, 3H), 8.13 (d, 2H, J=8.4Hz) ,
8.66(s， IH)
( B ) 4一 { 2— [ 5— ( 8 —フエ二ルナフタ レン一 2—ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸メ チル
Figure imgf000083_0001
実施例 1 の （C) と同様にして得た。
'H-N RCCDC , 400MHz) δ ；
3.92(s, 3H) , 6.64 (dd, IH, J=2.4, 3.6Hz) ,
6.71 (dd, IH, J=2.4, 3.6Hz) , 7.44 (dd, IH, J=l.6, 7.2Hz) ,
7.48-7.56 (m, 8H) , 7.72 (dd, IH, J=l.6, 8.4Hz) ,
7.84 (d, IH, J=8.4Hz)， 7.94 (d, IH, J=8.4Hz) , 8.00(s, IH) ,
8.03 (d, 2H， J=8.4Hz) , 8.71 (brs, IH)
( C ) 4 - { 2 - [ 5—（8 —フエ二ルナフタ レン一 2—ィル） ピロ リ ル ] } 安息香酸
Figure imgf000084_0001
C02Me 窒素雰囲気下、 4 一 { 2— [5—（5， 8 —ジメチルナフタ レン—
2—ィル）ピロ リ ル] ) 安息香酸メチル 240mgを N, N—ジメ チルホル
ムアミ ド 5 mlに溶解し、 これに水素化ナ ト リ ウム （60%) 33mgを加
え、 1 時間攪拌した。 続いてヨ ウ化メチル 0.06mlを 0 °Cで滴下し、
室温で 1 時間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸
ェチルで抽出し （30ml X 2 ) 、 有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄
した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し、 滤液を濃縮するこ
とによ り、 300mgの表題化合物を粗生成物と して得た。
-隱（CDC13, 400 Ηζ) δ ；
Figure imgf000085_0001
2.70 (s， 6H)， 3.72 (s, 3H) , 3.94(s, 3H) , 6.47 (d, 1H, J=3.6Hz) ,
6.49 (d, 1H, J=3.6Hz) , 7.21-7.26 (m, 2H) , 7.59 (d, 2H, J=8. OHz) ,
7.66(dd, 1H, J=l.6, 8.4Hz) , 8.06-8.12 (m, 4H)
( B ) 4 一 { 2 - [ 5 - ( 5 , 8 —ジメ チルナフタ レン一 2—ィル）一
1 一メチルピロ リ ル] } 安息香酸
7.24(d, 1H, J=6.8Hz)， 7.26(d, 1H, J=6.8Hz) '
7.68(d, 2H, J=8.0Hz)， 7.73(d, 1H, J=7.6Hz) ,
7.99 (d， 2H, J=8.0Hz) .8.07 (m, 2H)
実施例 1 2
4 一 { 2— [ 5
ソプロ ピルピロ
(A) 4 — { 2
I ーィ ソプロ ピ
4 — [4 — (5
Figure imgf000086_0001
ーブタ ノィル]安息香酸メチル 0.23gを酢酸 4 rnlに溶解し、 室温でィ ソプロ ピルア ミ ン 4 mlを加え 2時間加熱還流した。 室温まで放冷後、
'H- RCCDCla, 400MHz) 6
1.30(d, 6H, J=7. OHz) , 2.69 (s, 3H)， 2.71 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 4.58(quint. , 1H， J=7. OHz)， 6.29(s, 2H) , 7.23-7.28 (m, 2H) ,
7.5
8.0
( B )
一イ
実施
'H- RC
Figure imgf000087_0001
1.22 (d, 6H, J = 7. OHz) , 2.63 (s， 6H) , 4.50 (quint. , IH, J=7. OHz) ,
6.23(s, 2H), 7.27(q, AB type, 2H， J = 6.8Hz),
7.58 (d, 2H, J=8. OHz) , 7.64(dd, IH, J=l.6, 8.8Hz) ,
7.99(m, 3H), 8.06 (d， IH, J=8.8Hz) , 12.9 (brs, IH)
実施例 1 3
4 — { 2 — [ 5 —（4， 7 —ジメ チルベンゾフラン一 2 —ィノレ） ピロ リ
(A) 4 — [4 — (4 , 7 —ジメ チルベンゾフラン一 2—ィル）一 4 ォキソブタ ノィル]安息香酸メ チル
Figure imgf000088_0001
実施例 1 の （B ) 、 方法 2 と同様にして得た。
lH-N R(CDCl3) 400MHz) δ ；
2.50(s， 3Η)， 2.51 (s, 3Η) , 3.45-3.55 (ra, 4Η) , 3.94 (s， 3Η) ,
7.00 (d, IH, J=6.8Hz) , 7.16 (d, IH, J=6.8Hz) , 7.62 (s, IH) ,
8.09(d， 2H, J=8.4Hz)， 8.14(d, 2H, J=8.4Hz)
( B ) 4 — { 2— [ 5 — (4， 7—ジメ チノレべンゾフラ ン一 2—ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸メ チル
Figure imgf000088_0002
実施例 1 の （C) と同様にして得た。
'H-N RiCDCl 3) 400MHz) δ ；
2.48 (s, 3H) , 2.55 (s, 3Η) , 3.93 (s, 3Η) , 6.72-6.77 (m, 2Η)，
6.83 (s, IH) , 6.93 (d, IH, J=6.8Hz) , 6.97 (d, IH, J=6.8Hz) ,
7.63(d, 2H, J=8.4Hz)， 8.07(d, 2H, J=8.4Hz) , 9.00(brs, IH)
( C ) 4 - { 2 - [ 5 - ( 4 , 7 —ジメチルベンゾフラ ン一 2 ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000089_0001
実施例 1 の （D ) と同様にして得た。
Figure imgf000089_0002
400MHz) δ ；
2.43(s, 3H), 2.46 (s, 3H), 6.71 (t, IH, J=2.4Hz)，
6.84(t, IH, J=2.4Hz) , 6.92 (d, IH, J=7.2Hz) ,
6.96 (d, IH, J=7.2Hz), 7.23 (s， IH), 7.89(d, 2H, J=8.4Hz),
7.95(d, 2H, J=8.4Hz) , 11.81 (brs, IH) , 12.85 brs, IH)
実施例 1 4
4 - { 2— [ 5 —（4， 7—ジク ロ ロべンゾフラ ン一 2—ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000089_0003
実施例 1 の （ D ) と同様にして得た。
'H-N RCDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
6.83 (t, IH, J=2.4Hz) , 6.89 (t, IH, J = 2.4Hz)，
7.35 (d, IH, J=7.2Hz)， 7.38 (d, IH, J=7.2Hz) , 7.39 (s, 1H)，
7.91 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.97(d, 2H, J=8.4Hz)，
12.02 (brs, IH) , 12.86(brs, IH)
実施例 1 5
4 — { 2— [ 5 — (7—ク ロ 口べンゾフラン一 2—ィノレ） ピロ リ ル] 安息香酸
Figure imgf000090_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRiDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
6.76(t, IH, J=3.2Hz), 6.86(t, IH, J=3.2Hz),
7.23 (t, IH, J=7.6Hz) , 7.29 (s, IH), 7.33 (dd, IH, J=0.8, 7.6Hz), 7.61 (dd, IH, J=0.8, 7.6Hz) , 7.90 (d, 2H, J=8.4Hz) ,
7.95(d, 2H, J=8.4Hz) , 11.96 (s, IH) , 12.83(brs, IH)
実施例 1 6
4 — { 2— [ 5 — (7 _ n —プロ ピルべンゾフラ ン一 2—ィル）ピロ リ ル： 1} 安息香酸
Figure imgf000090_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
lH-NMR(DMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
0.95(t, 3H, J=7.2Hz) , 1.75(sext, 2H, J=7.2Hz),
2.87 (t, 2H, J = 7.2Hz) , 6.71 (t, IH, J = 3.2Hz) ,
6.84 (t, IH, J = 3.2Hz)， 7.06 (dd, IH, J=l.2, 7.6Hz),
7.13(t， IH, J = 7.6Hz) , 7.17 (s, IH)， 7.44(dd, IH, J=l.2, 7.6Hz)， 7.88 (d， 2H， J=8.4Hz)， 7.95 (d， 2H， J=8.4Hz) , 11.82(s, IH),
12.80 (brs, IH)
実施例 1 7
4 一 （ 2— [ 5—（4 —メ チノレ一 7—ェチルベンゾフラン一 2 ィル） ピロ リル] } 安息香酸
Figure imgf000091_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO- d6) 400ΜΗζ) δ ；
1.29 (t, 3H, J=7.6Hz) , 2.45 (s, 3H) , 2.88(q, 2H, J=7.6Hz),
6.70 (m, IH), 6.83 (m, IH) , 6.95 (d, 1H， J=7.2Hz) ,
6.98 (d, IH, J = 7.2Hz) , 7.23 (s, 1H〉， 7.89(d, 2H, J=8.8Hz) ,
7.94 (d， 2H, J=8.8Hz) , 11.80(s, IH) , 12.82 (brs, IH)
実施例 1 8
4 一 （ 2— [ 5 — (4 — メ チノレ一 7— n—プロ ピルべンゾフラ ン 2 一ィル）ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000091_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た: lH-NMR(DMS0-d6) 400MHz) δ ；
0.93 (t, 3H, J=7.6Hz), 1.73(sext, 2H, J=7.6Hz〉， 2.45 (s, 3H) , 2.83(t, 2H, J=7.6Hz) , 6.70(m, IH), 6.83 (m, IH),
6.94(d, IH, J=7.2Hz) , 6.95(d, IH, J=7.2Hz), 7.22(s, IH) ,
7.89 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.94 (d, 2H, J=8.4Hz) , 11.81 (s, IH) ,
12.83 (brs, IH)
実施例 1 9
4 — { 2— [ 5 —（4—ク ロ ロ ー 7—メ チノレべンゾフラン一 2 —ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000092_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
^ -麵（DMS0 - d6, 400MHz) δ ；
2.48 (s, 3H) , 6.78-6.82 (m, IH) , 6.85 - 6.88 (m, IH) ,
7.09 (d, IH, J-7.6Hz) , 7.21 (d, IH, J-7.6Hz) , 7.29 (s, IH) ,
7.90 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.96 (d, 2H, J=8.4Hz) , 11.91 (brs, IH) 実施例 2 0
4 — { 2 — [ 5 —（4— ク ロ ロ ー 7—ェチルベンゾフラ ン一 2 —ィル） ピロ リ ル] ) 安息香酸 ΐ 6
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/L6d£/lDd 実施例 2 2
4一 { 2—〔5— (5—ク ロ口一 7—メ チルベンゾフラン _ 2—ィル） ピロ リ ル〕） 安息香酸
Figure imgf000094_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
lH-NMR(DMS0-d6) 400ΜΗζ) δ ；
2.48(s, 3H), 6.74-6.77 (m, IH) , 6.83-6.86 (m, IH) ,
7.10-7.13 (m, IH), 7. I7(s, IH), 7.52-7.54 (ra, IH),
7.88 (d, 2H, J=8.4Hz)， 7.95 (d, 2H， J=8.8Hz) , 11.89 (brs, IH) 実施例 2 3
4― { 2— [5— (5— ク ロロー 7—ェチルベンゾフラン一 2—ィノレ） ピロ リ ル]) 安息香酸
Figure imgf000094_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'Η -讀（DMS0 - d6， 400MHz) δ ；
1.30 (t, 3Η, J=7.6Hz) , 2.90(q, 2H， J = 7.6Hz) ,
6.74(dd, IH, J=l, 6， 3.6Hz)， 6.84 (dd, IH, J=l.2, 3.6Hz) ,
7.12 (s, IH) , 7.17 (s, IH) , 7.54 (s, IH) , 7.89 (d, 2H, J=8.4Hz)
7.94 (d, 2H, J=8.4Hz) , 11.89 (s, IH) 実施例 2 4
4 一 { 2— [ 5—（5—ク ロ口一 7 n一プロ ピノレべンゾフラ ン一 2
—ィル）ピロ リ ル: 1} 安息香酸
Figure imgf000095_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H- MR DMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
0.94(t, 3H, J=7.6Hz) , 1.74(sext, 2H, J = 7.6Hz) ,
2.86 (t, 2H, J=7.6Hz) , 6.74 (m, IH) , 6.84 (m, IH) ,
7.10 (d, IH, J=2.4Hz) , 7.18 (s, IH) , 7.54 (d, IH, J = 2.4Hz) ,
7.89 (d， 2H, J=8.4Hz) , 7.94 (d, 2H, J=8.4Hz) , 11.91 (s, IH) 実施例 2 5
4 一 { 2— [ 5 —（5 — フルオロ ー 7—ェチルベンゾフラン一 2 ィ ル）ピロ リル] } 安息香酸
Figure imgf000095_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
' (薦 0-d6, 400MHz) δ ；
1.31 (t, 3H, J = 7.6Hz)， 2.91 (q, 2H, J=7.6Hz) ,
6.74 (t, IH, J=3.6Hz) , 6.84(t, IH, J=3.2Hz) , 6
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ZS800/L6 T/lDd ム 6 OM 'H- MRCD SO-de, 400MHz) δ ；
6.82(dd, IH, J=2.4, 3.6Hz) , 6.86 (dd, IH, J=2.4, 3.6Hz) ,
7.08(dd, IH, J=3.2, 8.8Hz), 7. 19(dd, IH, J=3.2, 8.8Hz) ,
7.42 (d， IH, 1=2.4Hz) , 7.92 (d, 2H, J=8.4Hz) ,
7.96 (d， 2H, J=8.4Hz) , 12.08 (s, IH)
実施例 2 8
4 — { 2 — [ 5 — ( 5 —ク ロ ロ ー 7 —イ ソプロぺニノレべンゾフラ ン 2 —ィル）ピロ リ ル； ]} 安息香酸
Figure imgf000097_0001
実施例 1の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
2.25(s, 3Η), δ.48(s, IH), 5.93(s, IH) , 6.74 (m, IH) , 6.84 (m, IH) , 7.23 (m, 2H)， 7.67 (m, IH)， 7.88 (d, 2H， J=8.4Hz)，
7.94 (d, 2H, J=8.4Hz) , 11.96(s, IH), 12.87(brs, IH)
実施例 2 9
4 — { 2 — [ 5 — （ 5 —ク ロ ロ ー 7 —イ ソプロ ピノレべンゾフラン一 2 一ィル） ピロ リ ル: 1} 安息香酸
Figure imgf000097_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た, 'H-N RCDMSO-de, 400MHz) δ ；
1.34 (d, 6H, J=7.2Hz) , 3.44 (quint, 1H， J=7.2Hz) , 6.75(m, IH) ,
6.84 (m, IH) , 7. 12(m, IH), 7.18 (d, IH, J=0.8Hz),
7.54 (dd, IH, J=l.2, 2. OHz), 7.89 (d, 2H, J=8. OHz),
7.94 (d, 2H. J=8. OHz) , 11.91 (s, IH), 12.88(brs, IH)
実施例 3 0
4 一 （ 2— [ 5 —（5—メ チルー 7— n—プロ ピルべンゾフラン一 2 一ィル）ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000098_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H- RCDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
0.94 (t, 3H, 1 = 7.2Hz)， 1.74(sext, 2H, J = 7.2Hz)， 2.34 (s, 3H) , 2.82 (t, 2H, J = 7.2Hz) , 6.68 (m, IH) , 6.83 (m, IH) , 6.88 (s, IH) , 7. 11 (s, IH) , 7.22 (s, IH), 7.88 (d, 2H, J=8.4Hz)，
7.94(d, 2H, J=8.4Hz) , 11.81 (s, IH) , 12.86(brs, IH)
実施例 3 1
4 - ( 2 — [ 5 — (5—メ チノレ一 7—ィ ソプロベニノレべンゾフラ ン 2—ィル）ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000099_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
2.26(s, 3H), 2.38 (s， 3H) , 5.40 (s, IH) , 5.88 (s, IH) , 6.68 (m, IH) ,
6.83 (m, IH), 7.08 (s， IH) , 7. 15 (s, IH) , 7.36 (s, IH) ,
7.88 (d, 2H, J=8.4Hz)， 7.94 (d, 2H, J=8.4Hz) , 11.84(s, IH) ,
12.83 (brs, IH)
実施例 3 2
4 ― { 2 — [ 5 — （ 5 —メ チルー 7 —イ ソプロ ピルべンゾフラ ン一 2 一ィル）ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000099_0002
実施例 1 の （ D) と同様にして得た。
lH-NMR(DMSO-de, 400MHz) 6 ；
1.34 (d， 6H, J=6.8Hz) , 2.35 (s， 3H) , 3.40 (quint, IH, J=6.8Hz)， 6.68(dd, IH, J=2.4, 3.6Hz)， 6.82 (dd, IH, J=2.4, 3.6Hz) ,
6.92(s, IH), 7. 10 (s， IH) , 7.22(s, IH), 7.88 (d, 2H, J=8.8Hz) ,
7.94(d, 2H, J=8.8Hz) , 11.79 (s， IH) , 12.82 (brs, IH)
実施例 3 3
4 — { 2 — [ 5 — ( 5 —メチノレー 7 —ェチルベンゾフラ ン一 2 —ィル） ピロ リル; 1} 安息香酸
Figure imgf000100_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H- MRiDMSO-de, 00MHz) δ ；
1.30 (t， 3H, J=7.6Hz) , 2.35 (s， 3H) , 2.87(q, 2H, J=7.6Hz),
6.69 (m, IH), 6.83 (m, IH), 6.90(s, IH), 7.11 (s, IH), 7.22 (s, IH) ,
7.88 (d， 2H, J = 7.6Hz) , 7.94 (d, 2H, J=7.6Hz) , 11.81 (s, IH) , 12.84(brs, IH)
実施例 3 4
4 - { 2 — [ 5 — （4 — メチル一 7 —イ ソプロ ピノレべンゾフラ ン一 2 一ィル）ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000100_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H- RiD SO-de, 400MHz) 6 ；
1.33 (d， 6H, J=6.8Hz)， 2.44 (s, 3H) , 3.41 (quint, IH, J=6.8Hz) ,
6.70 (m, IH) , 6.84 (m, IH) , 6.95 (d, IH, J = 7.6Hz) ,
7.00(d, IH, J=7.6Hz) , 7.22 (s, IH) , 7.88 (d, 2H， J = 7.6Hz),
7.94 (d, 2H, J = 7.6Hz) , 11.80 (s, IH) , 12.84(brs, IH) 実施例 3 5
4 一 { 2— [ 5 —（5 —メ トキシ一 7 -ェチルベンゾフラ ン一 2 ィ ル） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000101_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
-隱（DMS0 - da, 400MHz) δ ；
I.30(t, 3H, J=7.6Hz) , 2.87(q, IH, J = 7.6Hz) , 3.77 (sf 3H) ,
6.69 (m, 2H) , 6.83 (dd, IH, J=2.4, 3.6Hz)， 6.97 (d, 1H， J=2.4Hz), 7.12(s, IH) , 7.88 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.94 (d, 2H, J=8.4Hz) ,
II.80 (s, IH) , 12.83 (brs, IH)
実施例 3 6
4一 { 2— [ 5 — (5 — メ トキシ一 7— n—プロ ピルべンゾフラ ン 2 —ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000101_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-N CDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
0.94(t, 3H, J=7.2Hz) , 1.74(sext, 2H, ]=1.6Hz) ,
2.82 (t, 2H, J=7.6Hz)， 3.76(s， 3H)， 6.66(s, IH) , 6.68 (m, IH)， 6.83(m, IH), 6.98(s, IH), 7.12(d, IH, J = l.6Hz),
7.88(d, 2H， J=8.4Hz)， 7.94 (d, 2H, J=8.4Hz) , 11.80 (s, IH) , 12.83(brs, IH)
実施例 3 7
4 一 { 2— [ 5 — (4 —メ トキシー 7—ェチルベンゾフラ ン一 2 ィ ル） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000102_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H- ROMSO-de, 400MHz) 6 ；
1.28(t, 3H, J = 7.6Hz) , 2.84(q, 2H, J = 7.6Hz) , 3.87 (s, 3H) ,
6.68 (s, IH) , 6.69 (d, IH, J=8. OHz) , 6.82 (s, IH) ,
7.01 (d, IH, J = 8. OHz) , 7.23 (s, IH) , 7.87 (d, 2H, J=8. OHz) ,
7.94(d, 2H, J=8. OHz) , 11.73 (s, IH) , 12.80(brs, IH)
実施例 3 8
4 — ( 2 — [ 5 — (4 —メ トキシー 7— n—プロ ピルべンゾフラ ン 2—ィル）ピロ リ ル； Π 安息香酸
Figure imgf000102_0002
実施例 1の （D) と同様にして得た。
- MR(DMS0 - d6, 400MHz) δ ；
0.93(t, 3H, J=7.6Hz) , 1.70 (m, 2H) , 2.79(t, 2H, J=7.6Hz),
3.88 (s， 3H)， 6.68 (m, 2H) , 6.82 (m, IH) , 6.99 (d, IH, J=8. OHz) , 7.23(s, IH), 7.87 (d， 2H, J=8. OHz), 7.93 (d, 2H, J=8. OHz),
11.73(s， IH), 12.68(brs, IH)
実施例 3 9
4一 （ 2— [ 5— (イ ンダノ [4, 5-b]フラン一 2—ィル）ピロ リ ル ]} 安 息香酸
Figure imgf000103_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H- MRCD SO-de, 400 Ηζ) δ ；
2· 14 (quint, 2Η, J=7.2Hz) , 2.97(t, 2H, J=7.2Hz)，
3.10 (t, 2H, J=7.2Hz) , 6.68(m, IH), 6.82(m, IH),
7.12(d, IH, J=7.6Hz) , 7.17 (s, lH〉， 7.39(d, IH, J=7.6Hz),
7.88 (d， 2H, J=7.6Hz), 7.94 (d, 2H, J=7.6Hz) , 11.81 (s, IH),
12.82(brs, IH)
実施例 4 0
4— { 2 - [ 5 - ( 6 , 7 -ジメチルベンゾフラン一 2—ィル） ピロ リ ル： Π 安息香酸 Z 0 I
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Figure imgf000104_0004
ZSS00/L6dT/IDd 698t " 6 OAV 実施例 4 2
4 ― { 2 — [ 5 — (4— フゾレオ口 一 7—ク ロ 口べンゾフラン一 2 —ィ ル） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000105_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H- MRiDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
6.79-6.82 (m, IH), 6.86-6.89(m, IH), 7.14(t, IH, J=8.8Hz) ,
7.37 (dd, IH, J=4.4, 8.4HZ) , 7.38 (s， IH) , 7.90 (d, 2H， J=8.4Hz), 7.96 (d, 2H, J=8.4Hz), 11.97(d, IH), 12.86(brs, IH)
実施例 4 3
4 一 { 2 — [ 5 —（5 —フノレオロ ー 7—ク ロ 口べンゾフラン一 2 —ィ ル） ピロ リ ル ] } 安息香酸
Figure imgf000105_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H-N R(D S0-d6) 400 Ηζ) δ ；
6.76-6.80 (m, IH) , 6.84-6.88 (m, IH) , 7.29(s, IH),
7.34(dd, IH, J=2.4, 8.4HZ) , 7.51 (dd, IH, J=2.4, 8.4Hz) ,
7.90 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.96 (d, 2H, J=8.4Hz) , 12.00(s, IH)
12.86(brs, IH) 実施例 4 4
4 — { 2 - [ 5 - ( 7 - ト リ フルォロ メチルベンゾフラン一 2 —ィル） ピロ リル] } 安息香酸
Figure imgf000106_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H- MRCDMSO-de, 400 Ηζ) δ ；
6.72-6.75 (m, IH) , 6.85 - 6.88 (m， IH) , 7.35 (s, IH) ,
7.40(t, IH, J=7.6HZ), 7.56 (d， IH, J=7.6Hz) ,
7.89 (d, 2H, J = 8.4Hz) , 7.96 (d, 2H, J=8.4Hz) , 11.98 (s, IH) ,
12.83 (brs, IH)
実施例 4 5
4 — { 2 — [ 5 — (5， 7 —ジク ロ ロべンゾフラン一 2—ィノレ） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000106_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
lH -纖（DMS0 - c , 400MHz) δ ；
6.76-6.81 (m, IH) , 6.84-6.89 (m, 1H)， 7.28(s, IH) ,
7.46(d, IH, J=2. OHZ) , 7.76(d, IH, J=2. OHz) ,
7.89 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.95 (d, 2H， J = 8.4Hz)， 12.00 (brs, IH) 実施例 4 6
4 — { 2 — [ 5 — (4， 7 —ジク ロ ロ ー 3 —メチノレべンゾフラン一 2 一ィル） ピロ リ ル： 1} 安息香酸
Figure imgf000107_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCD SO-de, 400 Ηζ) δ ；
2.56 (s， 3H) , 6.69-6.73 (m, IH) , 6.89-6.93 (m, IH),
7.30(d, IH, J=8.8Hz) , 7.39(d, IH, J=8.8HZ) , 7.94(s, 4H)，
11.97 (brs, IH) , 12.82(brs, IH)
実施例 4 7
4 - { 2 — [ 5 — (3 , 4， 7 — ト リ メチルベンゾフラ ン一 2 —ィル） ピロ リ ル] ) 安息香酸
Figure imgf000107_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-N RCDMSO-de, 00 Ηζ) δ
2.50 (s， 3H) , 2.53 (s, 3Η)， 2.59(s, 3H) , 6.57 (brs, IH)
6.82-6.88 (m, 2H) , 6.94 (d, 1H， J=7.2Hz) , 7.90 (s, 4H)
11.70 (brs, IH) , 12.80(brs, IH)
実施例 4 8
l 0
Figure imgf000108_0001
)q 実施
4 — ル ] }
実
'Η -
実施
4 —
Figure imgf000109_0001
ル）ピロ リ ル] } 安息香酸
OMe
実施例 5 2
4 一 { 2 — [ 5 — （ 7 —ェ トキシベンゾフラ ン一 2 —ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸
実施例 1 の （
'H-NMRCDMSO-de,
I.40 (t, 3H，
6.81-6.84 (
7. 16-7. 19 (
Figure imgf000110_0001
II.87 (s, 1H)， 12.78 (brs， IH)
実施例 5 3
4 - { 2 — [ 5 — ( 7 —ク ロ 口 一 4 ーメ チノレべンゾフラ ン一 2 —ィ ノレ） ピロ リ ル] } 安息香酸
7.95 (d, 2H, J=8.4Hz) , 11.93 (s, IH) , 12.88(brs, IH)
実施例 5 4
4 — { 2— [5
安息香酸
実施例 1 の （
'H-NMRCD SO-de
3.93(s, 3H)
6.88(dd， IH
7.19 (dd, IH
7.94 (d， 2H，
Figure imgf000111_0001
実施例 5 5
4 — { 2— [ 5—（ 7—ェチルベンゾフラン一 2—ィル） ピロ リ ル； I } 安息香酸
7.14 (t, IH, J=8. OHz) , 7.44(dd, IH, J=0.8, 8. OHz),
7.88 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.94 (d， 2H, J=8.4Hz) , 11.82 (s, IH)，
12.83(brs, IH)
実施例 5 6
4 — { 2— [ 5—（7—フエ二ルべンゾフラ ン一 2—ィル）ピロ リ ル] ) 安息香酸
Figure imgf000112_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
-隱（DMSO - d6， 400MHz) δ ；
6.68-6.71 (m, IH), 6.83-6.86 (m, IH) , 7.28 (s, IH) ,
7.32 (t， IH, J = 7.6Hz) , 7.40-7.48 (m, 2H)， 7.56 (t, 2H, J=7.6Hz)， 7.63 (d， 1H， J=7.6Hz)， 7.88 (d, 2H, J=8.4Hz)， 7.92-7· 98 (m, 4H)， 11.90 (s, IH)， 12.84(brs, IH)
実施例 5 7
4 — { 2— [ 5 — (7—メ チノレべンゾフラン一 2 —ィル） ピロ リノレ] } 安息香酸
Figure imgf000112_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た 'H-N RCDMSO-de, 400MHz) δ ；
2.52 (s, 3H), 6.71-6.74 (m, IH) , 6.83-6.86 (m, IH),
7.06 (d, IH, J=7.2Hz), 7.12 (t， IH, J=7.2Hz) , 7.18(s, IH),
7.43(d, IH, J=7.2Hz), 7.89(d, 2H, J=8.4Hz) ,
7.95 (d， 2H， J=8.4Hz), 11.83 (s, IH) , 12.82(brs, IH)
実施例 5 8
4一 { 2 - [ 5 - (4 , 5—ジメ チルベンゾフラ ン一 2—ィル）ピロ リ ル ] } 安息香酸
Figure imgf000113_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'Η -賺（DMS0 - cU, 400MHz) δ ；
2.34 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) , 6.70 (dd, IH, J=2.4， 3.6Hz) ,
6.83 (dd. IH, J=2.4, 3.6Hz), 7.11 (s, IH), 7.22(s, IH),
7.87-7.95 (m, 4H) , 11.80(s, IH)， 12.79 (s, IH)
実施例 5 9
4 — { 2— [ 5 — (4 —メ チルベンゾフラ ン一 2—ィル）ピロ リ ル] ) 安息香酸
Figure imgf000113_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た, 'H- MRCDMSO-de, 400MHz) δ ；
2.51 (s, 3H) , 6.72-6.73 (m, IH) , 6.84-6.85 (m, IH),
7.06(d, IH, J=7.2Hz) , 7.12(dd, IH, J=5.2, 5.2Hz), 7.10(s, IH),
7.44 (d, IH, J=7.6Hz), 7.89 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.95(d, 2H, J=8.4Hz) 実施例 6 0
4一 { 2 — [ 5 — (4—ク ロ 口べンゾフラン一 2—ィノレ） ピロ リ ノレ： ] } 安息香酸
Figure imgf000114_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
1H-NMR(DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ ；
6.78-6.80 (m, IH)， 6.86-6.87 (m, IH) , 7.24-7.33 (m, 3H) ,
7.57 (d, IH, J=8. OHz)， 7.92 (d， 2H, J=8.4Hz)，
7.95 (d, 2H, J=8.4Hz) , 11.97 (s, IH), 12.87 (brs, IH)
実施例 6 1
4一 { 2— [ 5— (5 —ク ロ 口べンゾフラ ン一 2—ィル） ピロ リ ノレ] 安息香酸
Figure imgf000114_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た ( lH-NMR(DMSO-de, 400MHz) δ ；
6.74-6.75 (m, IH) , 6.82-6.84(m, IH) , 7.20(s, 1H〉，
7.25(dd, IH, J=2.0, 8.4Hz) , 7.58 (d, IH, J=8.8Hz) ,
7.73 (d, IH, J=2. OHz) , 7.87 (brd, 2H, J=8.4Hz) ,
7.94 (brd, 2H, J=8.4Hz)
実施例 6 2
4 - { 2 - [ 5 - (4 , 7 —ジメチルべンゾフラン一 2 —ィル）フ リル]) 安息香酸
Figure imgf000115_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
-NMI DMSO - d6, 400MHz) S ；
2.46 (s, 6H) , 6.97 (d, 1Η， J=7.6Hz), 7.04 (d, IH, J=7.6Hz) ,
7. 11 (d, IH, J=4. OHz) , 7.35(d, IH, J=4. OHz) , 7.40 (s, IH) ,
7.95(d, 2H, J=8.4Hz) , 8.01 (d, 2H， J=8.4Hz)
実施例 6 3
4 — { 2 — [ 5 — （4 , 7 —ジメチルベンゾフラン一 2 —ィル）チ ル: Π 安息香酸
Figure imgf000115_0002
実施例 1の （D) と同様にして得た。 'H-NMRCDMSO-de, 400MHz) δ ；
2.42 (s, 6H)， 6.96 (d, IH, J=7.2Hz) , 7.02 (d, IH, J=7.2Hz) ,
7.38(s, IH), 7.68 (d, IH, J=4. OHz) , 7.76(d, IH, J=4. OHz) ,
7.85(d, 2H， J=7.6Hz), 7.98 (d, 2H, J=7.6Hz)
実施例 6 4
4— { 2 - [ 5 - (4 , 7—ジク ロ 口べンゾフラン一 2—ィノレ）フ リル: ]} 安息香酸
Figure imgf000116_0001
実施例 1 の （ D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
7.30(d, IH, J=3.6Hz) , 7.38-7.42 (ra, 2H) , 7.47 (d, 1H， J=8. OHz) ,
7.52 (s, IH) , 7.97-8.03 (m, 4H)
実施例 6 5
4 - { 2 - [ 5 - ( 4 , 7 —ジク ロ 口べンゾフラ ン一 2 —ィル）チェ二 ル] } 安息香酸
Figure imgf000116_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
Η -讓（DMS0 - d6， 400MHz) δ ；
7.39(d, IH, J=8. OHz) , 7.45 (d, 1H， J = 8. OHz), 7.55 (s, IH)
1 1 7.80(d, IH, J=4.4Hz) , 7.84-7.90 (m, 3H) , 7.98 (d, 2H, J=8.4Hz) 実施例 6 6
5— { 2 - [ 5 - (4 , 7—ジメ チルベンゾフラン一 2—ィノレ）ピ 口 リル： Π チォフェン一 2—力ルボン酸
Figure imgf000117_0001
実施例 1 の （ D) と同様にして得た。
'H-NMRiDMSO-de, 400MHz) 6 ；
2.43 (s， 3H) , 2.45 (s, 3Η) , 6.62-6.65 (m, IH)， 6.66-6.69 (m, IH) ,
6.92(d, IH, J=7.6Hz), 6.96 (d， IH, J=7.6Hz)， 7.19 (s, IH),
7.45 (d, 1H， J=3.6Hz) , 7.67 (d, IH, J=3.6Hz) , 11.96 (brs, IH) , 12.97 (brs, IH)
実施例 6 7
4 — { 2— [ 5 —（2 , 3， 4 , 7—テ ト ラメ チルベンゾフラン一 5 一ィル）ピロ リル； )} 安息香酸
Figure imgf000117_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H- MR(DMS0-de, 400ΜΗζ) δ ；
2.28 (s， 3H), 2.35 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) ,
6.16(brs， IH), 6.75 (brs, IH) , 7.06 (s, IH) , 7.80 (d, 2H, J=8.4Hz) 7.86 (d, 2H, J=8.4Hz) , 11.36 (brs, IH) , 12.69 (brs, IH) 実施例 6 8
4 — { 2 - [ 5 - ( 2 , 3 —ジメチルベンゾフラン一 5—ィル）ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000118_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-N RCDMSO-de, 400MHz) 6 ；
2.18(s, 3H), 2.35(s, 3H) , 6.59 (brs, IH), 6.73 (brs, IH) ,
7.42(d, IH, J=8.2Hz) , 7.61 (dd, IH, J=2.0, 8.2Hz) ,
7.82-7.94 (m, 5H) , 11.36 (brs, IH), 12.76 (brs, IH)
実施例 6 9
4一 { 2— [5 — (7—ク ロ 口ベンゾチォフェン一 2—ィル）ピロ リ ノレ] } 安息香酸
Figure imgf000118_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H-NMR(DMSO-de, 400MHz) 6 ；
6.65-6.68 (m, IH) , 6.80-6.83 (m， IH)， 7.38-7.42 (m, 2H)
7.76-7.82 (m, IH) , 7.80 (s, IH) , 7.89 (d, 2H, J=8.4Hz) ,
7.94(d, 2H, J=8.4Hz) , 11.87 (s, IH) , 12.82 (brs, IH) 実施例 7 0
4 — { 2 — [ 5 —（5， 7 —ジメチルベンゾチォフェン一 2 —ィル）ピ 口 リル: 1} 安息香酸
Figure imgf000119_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRiDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
2.36 (s, 3H)， 2.42 (s, 3H) , 6.54-6.56 (m, IH), 6.77-6.79 (m, 1H)，
6.96 (s, IH) , 7.43 (s, IH), 7.71 (s, IH) , 7.88 (d, 2H, J=8.4Hz) ,
7.93(d, 2H, J=8.4Hz) , 11.76 (s, IH) , 12.76(brs, IH)
実施例 7 1
4 一 { 2 — [ 5 —（7— n —プロ ピルベンゾチォフェ ン一 2—ィ ル）ピ 口 リル] } 安息香酸
Figure imgf000119_0002
実施例 1の （D) と同様にして得た。
'H- MRCDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
0.96(t, 3H, J=7.2Hz) , 1.75(sext, 2H, J=7.2Hz) ,
2.78(t, 2H, J=7.2Hz) , 6.56-6.59 (m, IH), 6.78-6.81 (m, IH) ,
7.13(d, IH, J=7.2Hz) , 7.30(t, IH, J=7.2Hz) >
1 1 7.63 (d， IH, J=7.2Hz) , 7.78 (s, IH), 7.89 (d, 2H, J=8.4Hz),
7.93 (d, 2H, J=8.4Hz) , 11.77(s, IH), 12.78 (brs, IH)
実施例 7 2
4 一 { 2— [5 —（5—フノレオロー 7—メチルベンゾチォフェ ン 2 —ィル）ピロ リル： Π 安息香酸
Figure imgf000120_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H- MRCDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
3.32 (s, 3H) , 6.59-6.62 (m, IH) , 6.79-6.82 (m, IH),
7.05(dd, IH, J=2.4, 9. OHz) , 7.48(dd, IH, J=2.4, 9. OHz) ,
7.77 (s, IH) , 7.89 (d, 2H， J=8.4Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.4Hz) ,
11.85 (s, IH) , 12.78 (brs, IH)
実施例 7 3
4 一 { 2 — [ 5 — (5 —ク ロ口一 7—メチノレベンゾチォフェ ン一 2 ィル） ピロ リ ル; Π 安息香酸
Figure imgf000120_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400ΜΗζ) δ
3.30 (s, 3H) , 6.60-6.62 (m, IH) , 6.79-6.82 (m, IH) ,
7.19(d, IH, J = l.6Hz), 7.73(d, IH, J=l.6Hz), 7.75(s, IH) , 7.88(d, 2H， J=8.4Hz), 7.94(d, 2H, J=8.4Hz), 11.86 (s, IH),
12.80 (brs, IH)
実施例 7 4
4一 { 2— [5—（7—ェチルベンゾチォフェン一 2—ィル）ピロ リル]) 安息香酸
Figure imgf000121_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
1.32(t, 3Η, J=7.6Hz) , 2.82 (q, 2H， J=7.6Hz) , 6.57-6.59 (m， IH) ,
6.78-6.81 (m, IH) , 7.15 (d, IH, J=7.6Hz) , 7.31 (t， 1H， J=7.6Hz) ,
7.64(d, IH, J=7.6Hz), 7.79(s, IH), 7.89(d, 2H, J=8.4Hz),
7.94 (d， 2H, J=8.4Hz) , 11.78 (s, IH) , 12.83 (brs, IH)
実施例 7 5
4 - { 2— [ 5 - (7—ク ロ口一 4 一メチルベンゾチォフェン一 2 ィル）ピロ リル] } 安息香酸
Figure imgf000121_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H-NM (DMS0-d6, 400 Ηζ) δ ；
2.56(s, 3H) , 6.65-6.67 (m， IH) , 6.80-6.83 (m, IH) 7.20(d, IH, J=7.6Hz), 7.29(d, IH, J=7.6Hz) ,
7.89 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.93 (s, IH) , 7.95 (d, 2H, J=8.4Hz),
11.83 (s, IH), 12.82(brs, IH)
実施例 7 6
4 - { 2— [ 5 — (7 —イ ソプロピルベンゾチォフェン一 2—ィル）ピ 口 リル] } 安息香酸
Figure imgf000122_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCD SO-de, 400MHz) 6 ；
1.33(d, 6H, J=7.6Hz) ,3.10 (quint, 1H， J = 7.6Hz)，
6.56-6.59 (m, IH) , 6.78-6.81 (ra, IH) , 7.20 (d, IH, J=7.6Hz) ,
7.33 (t, IH, J=7.6Hz) , 7.63 (d, IH, J=7.6Hz) , 7.78 (s, IH) ,
7.89 (d, 2H, J=8.4Hz)， 7.94 (d, 2H, J=8.4Hz) , 11.78(s, IH),
12.82 (brs, IH)
実施例 7 7
4 一 { 2 - [ 5 - ( 4 , 7 —ジメ チルベンゾチォフェ ン一 2—ィ ル）ピ 口 リ ル ]} 安息香酸
Figure imgf000122_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た - 'H-NMRiDMSO-de, 400MHz) δ ；
2.42 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 6.56-6.59 (m, IH) , 6.78-6.81 (m, IH) , 7.02(d, IH, J=6.8Hz) , 7.08 (d, IH, J=6.8Hz) , 7.89 (s, IH) ,
7.90 (d, 2H, J=8.4Hz)， 7.94 (d, 2H, J=8.4Hz)， 11.76 (s, IH)，
12.83 (brs, IH)
実施例 7 8
4 一 { 2 - [ 5 - ( 4 , 7 —ジク ロロベンゾチォフェ ン一 2—ィノレ）ピ 口 リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000123_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
lH-NMR(DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ ；
6.73-6.76 (m, IH) , 6.82-6.85 (m, IH) , 7.41 (d, IH, J=8. OHz) ,
7.49(d, IH, J=8. OHz), 7.91 (d, 2H, J=8.4Hz),
7.96 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.98(s, IH), 11.98(s, IH), 12.86 (brs, IH) 実施例 7 9
4 一 { 2 — [ 5 —（3， 4 , 7— ト リ メチルベンゾチォフェ ン一 2— ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000123_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た < 'H-NMRCDMSO-de, 400MHz) δ ；
2.40 (s, 3H), 2.66 (s， 3H) , 2.72(s, 3H), 6.38-6.41 (m, IH) ,
6.79-6.82 (m, IH) , 6.94-7. 10(m, 2H) , 7.78-7.96 (m, 4H) ,
11, 65(s, IH)
実施例 8 0
4 — { 2 — [ 5 — (8 —メ トキシメ チルナフタ レン一 2 —ィル） ピロ リ ル： Π 安息香酸
Figure imgf000124_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
1H- MR(D S0-d6l 00ΜΗζ) δ ；
3.41(s, 3H), 4.97(s, 2H) , 6.81 (m, IH) , 6.83 (m, IH) ,
7.40(t, IH, 1=7.6Hz) , 7.50 (d, IH, J=6.8Hz) ,
7.81 (d, IH, J=8. OHz) , 7.90-7.97 (m, 6H) , 8.34 (s, IH) ,
11.63 (s， IH)， 12.83 (brs, IH)
実施例 8 1
4 — { 2 — [ 5 — （8 —ェ トキシナフタ レン一 2 —ィル） ピロ リ ル： Π 安息香酸
Figure imgf000125_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRiD SO-de, 400ΜΗζ) δ ；
1.51 (t, 3H, J=6.8Hz), 4.26 (q, 2H, J=6.8Hz) , 6.73 (m, IH),
6.83 (m, 1H)， 6.95 (d， 1H， J=7.6Hz), 7.34(t, 1H， J=8. OHz),
7.41 (d, IH, J=8. OHz) , 7.86(d, IH, J=8.8Hz) , 7.92-7.95 (m, 5H) ,
8.48 (s, IH) , 11.70 (s, IH)
実施例 8 2
4 - { 2— [5— (8—イ ソプロポキシナフタ レン一 2—ィル）ピロ リ ル ]} 安息香酸
Figure imgf000125_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H -麵（DMS0 - d6, 400MHz) δ ；
1.43 (d， 6H, J=6. OHz), 4.82 (quint, IH, J=6. OHz), 6.71 (m, IH)
6.82(m, IH) , 7.33 (t, IH, J=8. OHz) , 7.39(d, IH, J=7.6Hz),
7.85 (d, IH, J=8.8Hz) , 7.93 (m, 5H), 8.44(s, IH) , 11.70 (s, IH) 実施例 8 3
4一 （ 2— [ 5 — (8 —メ トキシナフタ レン一 2—ィル）ピロ リ ル ]} 安息香酸
Figure imgf000126_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
1 H-NMR (DMSO-d 400MHz) 6 ；
4.01 (s, 3H) , 6.76 (m, IH), 6.82 (m, IH), 6.97 (d, IH, J=7.6Hz) ,
7.36(t, IH, J=8. OHz) , 7.42(d, IH, J=8. OHz) ,
7.85 (d， IH, J=8.8Hz) , 7.90-7.96 (m, 5H) , 8.55 (s, IH) ,
11.69 (s, IH)
実施例 8 4
4一 { 2— [5— (8— (2—フ リノレ）ナフタ レン一 2—ィル）ピロ リル] } 安息香酸
Figure imgf000126_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H - NMR(DMS0_ , 400MHz) δ ；
6.72 (dd, IH, J=2.0， 3.6Hz) , 6.75(dd, IH, J=l.6, 3.2Hz)
6.83 (dd, 1H， J=2.0, 3.6Hz) , 7.05 (d, IH, J=3.2Hz) , 7.50(t, IH, J=8. OHz)， 7.74 (dd, IH, J=l.2, 7.2Hz) , 7.88-7.94 (m, 5H) , 8.01 (s， 2H), 8.62(s, IH), 11.70 (s, IH) 実施例 8 5
4 — { 2— [ 5 —（7— ヒ ドロキシ一 8—イ ソプロぺニルナフタ レン — 2—ィル）ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000127_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMR(DMS0-d6) 400 Ηζ) 6 ；
2.10 (s, 3H)， 4.89 (m, IH), 5.49 (m, IH) ,
6.61 (dd, IH, J=2.4， 4. OHz) , 6.79 (dd, IH, J=2.4, 3.6Hz) ,
7.09(dd, IH, J = 2.0, 8.4Hz) , 7.64 (d, IH, J=9.2Hz),
7.71 (d, IH, J=8.8Hz) , 7.89 (d, 2H, J=8.4Hz) ,
7.92 (d, 2H， J=8.4Hz) , 8.01 (s, IH), 9.40(s, IH) , 11.66(s, IH) 実施例 8 6
4 - { 2— [ 5—（8 — (1 —メ トキシェチル）ナフタ レン一 2—ィル） ピロ リ ル]) 安息香酸
Figure imgf000127_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た ( 'H-NMRCDMSO-de, 400MHz) δ ；
I.50(d, 3H, J=6. OHz), 3.24(s, 3H) , 5.32(q, IH, J=6.4Hz),
6.82 (s, 2H), 7.45 (t, 1H， J=7.6Hz), 7.53 (d， IH, J=6.8Hz),
7.78 (d, IH, J=7.6Hz) , 7.89-7.97 (m, 6H), 8.41 (s, IH)，
II.58 (s, IH)
実施例 8 7
4 — { 2 — [ 5 — (8 — (2—チェニル）ナフタ レン一 2—ィル）ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000128_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
xH- MR(DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ ；
6.62(m, IH) , 6.81 (m, IH), 7.29 (m, IH) , 7.45 (m, IH),
7.49 (t, IH, J=7.6Hz) , 7.57 (d, IH, J = 7.2Hz) , 7.73 (m， IH)，
7.85-7.94 (m, 5H〉， 8.03 (s, 2H) , 8.47 (s, IH) , 11.66 (s, IH)
実施例 8 8
4 一 { 2— [ 5 —（5— メ トキシー 8 —イ ソブロぺ二ルナフタ レン 2—ィル）ピロ リ ル]) 安息香酸
Figure imgf000129_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
-讓（DMSO - d6, 400MHz) δ ；
2.20 (s, 3H), 3.96 (s， 3H) , 5.04 (s, IH) , 5.42 (s, IH) , 6.70 (m, IH),
6.81 (m, IH), 6.87 (d, IH, J=8. OHz), 7.24(d, IH, J=8. OHz),
7.88-7.96 (m, 5H) , 8.19 (m, 2H) , 11.66 (s, IH)
実施例 8 9
4— ( 2— [5—（5—メ トキシー 8—イ ソプロ ピルナフタ レン一 2 一ィル） ピロ リ ル； π 安息香酸
Figure imgf000129_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H-NMR(DMSO-d 6 , 400MHz) 6 ；
I.33 (d, 6H, J=6.8Hz) , 3.85 (quint, IH, J=6.8Hz) , 3.93 (s, 3H)
6.82 (s, 2H) , 6.86 (d, IH, J=8. OHz), 7.32 (d, IH, J=8. OHz) ,
7.86-7.96 (m, 5H) , 8.16 (d， 1H， J=8.4Hz), 8.41 (s, IH) ,
II.62 (s, IH)
1 2 実施例 9 0
4 — { 2 — [ 5 — （ 5 —メ トキシー 8 —ェチルナフタ レン一 2 —ィル） ピロ リ ル: Π 安息香酸
Figure imgf000130_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
1.31 (t, 3H, J=7.2Hz)， 3.09(q, 2H， J = 7.2Hz) , 3.93 (s, 3H) ,
6.80-6.84 (m, 3H) , 7.25 (d, IH, J=8. OHz)， 7.88-7.96 (ra, 5H) ,
8.15(d, IH, J=8.8Hz)， 8.33 (s, IH)
実施例 9 1
4一 { 2 — [ 5 — ( 5 —メ トキシー 8 —メ チルナフタ レン一 2 —ィル） ピロ リ ル ] } 安息香酸
Figure imgf000130_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
2.63 (s, 3H), 3.92 (s, 3H) , 6.77-6.82 (m, 3H) ,
7.24(d, IH, J=8. OHz) , 7.86-7.95 (m, 5H), 8.13(d, IH, J=8.8Hz)，
8.28 (s, IH) , 11.62 (s， IH) 実施例 9 2
4 一 { 2— [ 5 —（7—ク ロ 口 一 5—メ トキシベンゾフラン一 2 —ィ ル）ピロ リ ル; 1} 安息香酸
Figure imgf000131_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCD SO-de, 400ΜΗζ) δ ；
3.80 (s, 3H) , 6.72-6.75 (m, IH)， 6.84-6.86 (m, IH) ,
6.95 (d, IH, J=2.0Hz)， 7.18 (d， IH, J=2.4Hz) , 7.22(s, IH),
7.89(d, 2H, J=8.4Hz) , 7.95(d, 2H, J=8.4Hz) , 11.94 (brs, IH) 実施例 9 3
4 一 { 2— [ 5—（7—ク ロ ロ ー 5—メ チノレべンゾフラ ン一 2 —イ スレ） ピロ リル] } 安息香酸
Figure imgf000131_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H-NMR(DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ ；
2.37 (s, 3H) , 6.71-6.7δ (m， IH) , 6.83-6.87 (m, IH) ,
7.17(d, IH, J=0.4Hz) , 7.21 (s, IH), 7.40(d, IH, J=0.4Hz),
7.89 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.95 (d, 2H, J=8.8Hz) , 11.93 (brs, IH) 実施例 9 4
4一 { 2— [5— (7—ク ロ 口 一 5—ェチノレべンゾフラン一 2—ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000132_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRiDMSO-de, 400MHz) 6 ；
1.22(d, 3H, J=7. δΗζ) , 2.67 (q, 2Η， J=7.5Hz) ,
6.73(dd, IH, J=2.4, 3.6Hz), 6.85 (dd, IH, J=2.8, 3.2Hz) ,
7.18-7.19 (m, IH) , 7.23 (s, IH) , 7.43 - 7.44 (m, 1H)，
7.89 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.95 (d, 2H， J=8.8Hz) , 11.93 (brs, IH) 実施例 9 5
4一 { 2— [ 5 — (7— ク ロ ロ ー 4， 5—ジメ チルベンゾフラ ン一 2 一ィル） ピロ リ ル： |} 安息香酸
Figure imgf000132_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H -隱（DMS0 - d6, 400MHz) δ ；
2.29 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) , 6.70-6.74 (ra, IH) , 6.82-6.86 (m, IH) 7.15 (s, IH) , 7.31 (s, IH), 7.89 (d, 2H， J=7.6Hz),
7.95(d, 2H, J=7.6Hz) , 11.91 (brs, IH) ' (ZH9 ·ΐ=Γ *Η 'P)C · L ' (ΖΗ9 'ΐ=Γ Ήΐ 'Ρ) L Ί
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ZSSQ0/L6dT/lDd 699P£/L6 OML 7.90 (d， 2H, J=8.4Hz) , 7.95(d, 2H, J=8.8Hz) , 11.97 (brs, IH) 実施例 9 8
4 一 { 2— [ 5 —（5， 7—ジク ロ ロ 一 3 —メ チノレべンゾフラン一 2 一ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000134_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
lH-NMR(DMS0-d6) 400ΜΗζ) δ ；
2.35(s， 3H) , 6.66-6.70 (m, IH) , 6.80-6.84 (m, IH) ,
7.45-7.49 (m, IH) , 7.68-7.72 (m, IH) , 7.80-7.90 (m, 4H) ,
11.84(brs, IH)
実施例 9 9
4 - { 2 — [ 5 — (7—ク ロ ロ ー 4 ーェチノレべンゾフラン一 2 —ィ ル） ピロ リ ル: Π 安息香酸
Figure imgf000134_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H -睡（DMS0 - de, 400MHz) δ ；
1.28 (t, 3H, J = 7.6Hz) , 2.83(q, 2H， J = 7.6Hz)， 6.74-6.76 (m, IH) 6.84-6.87 (m, 2H)， 7.07 (d, IH, J=8. OHz)， 7.25(d, IH, J=8. OHz) 7.37 (s, IH), 7.90 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.4Hz),
11.91 (brs, IH)
実施例 1 0 0
4一 { 2 - [ 5 - (4 , 5， 7— ト リ メ チルベンゾフラン一 2—ィル） ピロ リ ル： Π 安息香酸
Figure imgf000135_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRiD SO-de, 400ΜΗζ) δ ；
2.26 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) , 2.43 (s， 3H), 6.67-6.71 (m, IH),
6.81-6.85 (m, IH) , 6.87 (s, IH) , 7.21 (s, IH) ,
7.88 (d， 2H, J=8.4Hz), 7.94(d, 2H, J=8. OHz), 11.78 (brs, IH) 実施例 1 0 1
4 一 { 2— [ 5— (6—ク ロ ロ ー 7— n—プロ ピノレべンゾフラン一 2 —ィル） ピロ リ ル； ]} 安息香酸
Figure imgf000135_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H -瞧（DMS0 - 400MHz) δ ；
0.96(t, 3H, .1=7.6Hz), 1.64-1.76 (m, 2H)， 2.95-3.03 (m, 2H) 6.73-6.76 (m, IH), 6.83-6.87 (ra, IH) , 7.19(s, 1H〉，
7.26 (d, IH, J=8.8Hz) , 7.47(d, IH, J=8.8Hz) ,
7.89 (d， 2H, J=8. OHz)， 7.96 (d, 2H, J=8.4Hz), 11.87 (brs, IH) 実施例 1 0 2
4 一 { 2— [5 —（4一ク ロ 口一 7 — n—ブチルベンゾフラ ン一 2 ィル）ピロ リル] } 安息香酸
Figure imgf000136_0001
実施例 1の （D) と同様にして得た。
'H-N RCDMSO-de, 400MHz) 6 ；
0.92 (t, 3H, J=7.6Hz) , 1.29-1.38 (m, 2H) , 1.64-1.74 (m, 2H)，
2.84-2.92 (m, 2H) , 6.75-6.79 (m, IH), 6.83-6.87 (m, 2H) ,
7.08 (d, IH, J = 7.7Hz)， 7.22 (d, IH, J=7.7Hz) , 7.28(s, IH) ,
7.88 (d， 2H， J=8.8Hz) , 7.96(d, 2H, J=8.8Hz) , 11.90 (brs, IH) 実施例 1 0 3
4 一 { 2— [ 5 — (3， 5 —ジク ロ ロ 一 4， 7—ジメ チルベンゾフラ ンー 2—ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000136_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
-隱（DMS0 - d6, 400MHz) δ ；
2.53 (s, 3H) , 2.69 (s, 3Η) , 6.93 (dd, IH, J=2.4, 4. OHz) ,
7.01 (dd, IH, J=2.4, 4. OHz), 7.27 (s, IH), 7.95 (s, 4H) ,
11.94(brs, IH)
実施例 1 0 4
4一 { 2 _ [ 5 — (3 —ク ロ 口 一 4， 7—ジメチノレべンゾフラン 2 一ィル）ピロ リル] } 安息香酸
Figure imgf000137_0001
( A ) 4一 { 2 — [5 — (3 —ク ロ 口 一 4， 7—ジメ チルベンゾフラン 一 2—ィル） ピロ リル]) 安息香酸メ チル
Figure imgf000137_0002
4 一 { 2 - [ 5 - ( 4 , 7 —ジメ チルベンゾフラン一 2 —ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸メチル 0.30gを N, N—ジメ チルホルムア ミ ド 10mlに 溶解し、 N—ク ロ ロスクシンイ ミ ド 0. 13gを加え室温で 1 4時問攪拌 した。 反応溶液に酢酸ェチル 30mlを加え、 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後濾液を濃 縮して得られた粗生成物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラ フィ ーで 精製し、 得られた固体をメ タノールで洗浄して、 0. 12gの標記化合物 を淡黄色結晶と して得た。
-隱（CDC13, 400MHz) δ ；
2.50 (s, 3H) , 2.71 (s, 3Η) , 3.92 (s, 3Η) , 6.77-6.80 (m, IH) ,
6.91 (d, IH, J=7.6Hz) , 6.98(d, IH, J=7.6Hz)， 7.01-7.04 (m, IH) ,
7.63(d, 2H, J=8.4Hz), 8.08(d, 2H, J=8.4Hz)， 9.23(brs, IH)
(B ) 4 一 { 2 — [5 —（3 -ク ロ口一 4， 7—ジメ チルベンゾフラン 一 2—ィル） ピロ リル ]} 安息香酸
Figure imgf000138_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-N RCDMSO-de, 400MHz) δ ；
2.52 (s, 3H) , 2.65 (s, 3Η) , 6.90-6.93 (m, IH) , 6.95 - 6.99 (m， 2H) ,
7.04-7.08 (m， IH), 7.95(s,4H), 11.89 (brs, IH)
実施例 1 0 5
4 — { 2— [ 5 —（4， 7—ジェチルベンゾフラン一 2 —ィル）ピロ リ ル: Π 安息香酸
Figure imgf000138_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た : 'H-N R DMSO-de, 400MHz) δ ；
1.27(t, 3H, J=7.6Hz) , 1.30", 3H， J=7.6Hz),
2.81 (q, 2H, J=7.6Hz) , 2.88(q, 2H, J=7.6Hz) ,
6.70 (dd, IH, J=2.4， 4. OHz) , 6.83 (dd, IH, J=2.8, 3.6Hz) ,
6.96(d, IH, J=7.6Hz) , 7.01 (d, IH, J=7.6Hz) , 7.27 (s, IH),
7.88 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.94(d, 2H, J=8.8Hz), 11.78(brs, IH) 実施例 1 0 6
4 — { 2— [ 5 — (5—ク ロ ロ ー 7—フ /レオ口べンゾフラン一 2 ーィ ル） ピロ リル； π 安息香酸
Figure imgf000139_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400 Ηζ) δ ；
6.75-6.84 (m, 2H) , 7.25 (s, IH) , 7.33 (dd, IH, J = 2.4, 8.8Hz) ,
7.60 (d, IH, J=2.4Hz) , 7.85 (d, 2H, J=8.4Hz) ,
7.94(d, 2H, J=8.4Hz) , 12.00(s, IH)
実施例 1 0 7
4 - { 2— [ 5 — (7—ェチニルべンゾフラン一 2—ィル）ピロ リル]) 安息香酸
Figure imgf000139_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-N RCD SO-de, 400MHz) 6 ；
4.55 (s, IH) , 6.73 (dd, 1Η， J=2.4, 4. OHz) ,
6.85(dd, IH, J=2.4, 4. OHz), 7.23 (t, 1H， J=8. OHz), 7.26(s， 1H)，
7.36(dd, IH, J=4.2， 8. OHz) , 7.69 (dd, IH, J = l.2， 8. OHz),
7.89 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.95(d, 2H, J=8.4Hz) , 11· 94(brs, IH) 実施例 1 0 8
4 - { 2 — [ 5 — ( 7 —（2 -メ トキシェチル）ベンゾフラン一 2 —ィ ル） ピロ リル ]} 安息香酸
Figure imgf000140_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRiD SO-de, 400MHz) δ ；
3.14(t, 2H, J = 7.2Hz)， 3.27 (s, 3H) , 3.70(t, 2H, J=7.2Hz),
6.73 (dd, 1H， J=2.4, 3.6Hz) , 6.84 (dd, IH, J=2.4, 3.6Hz) ,
7.11-7.16 (m, 2H) , 7.18(s, IH), 7.46 (dd, IH, J=2.0, 6.8Hz) ,
7.89(d, 2H, J=8.4Hz)， 7.94 (d, 2H, J=8.4Hz) , 11.85(s, IH), 12.83 (brs, IH)
実施例 1 O 9
4 一 { 2 — [ 5 — （ 5 —フルオロ ー 7 —メチルベンゾフラン一 2 ーィ ル） ピロ リ ル] } 安息香酸 、C02H 実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCD SO-de, 400 Ηζ) δ ；
2.43 (s, 3H), 6.75 (brs, IH), 6.85 (brs, IH),
6.93 (d, IH, J = 10. OHz), 7.19(s, IH) , 7.26 (d, IH, J=6.8Hz) ,
7.89 (d, 2H, J=8. OHz) , 7.95 (d, 2H, J=8. OHz) , 11.90 (s, IH)
実施例 1 1 0
4一 { 2 — [ 5—（4 — フルオロ ー 7—メ チルベンゾフラン一 2 ーィ ル）ピロ リル: ]} 安息香酸
Figure imgf000141_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRiDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
2.42 (s, 3H), 6.72 (brs, IH) , 6.84 (brs, IH) , 7.06 (t, IH, J=8. OHz) , 7.19 (s, IH), 7.44(dd, 1H， J=6.0, 8. OHz) , 7.88 (d, 2H, J=8. OHz), 7.94(d, 2H， J=8. OHz) , 11.85 (brs, IH)
実施例 1 1 1
4 一 { 2— [ 5 —（7—ブロモ一 4 ーフノレオ口べンゾフラン一 2 —ィ ル）ピロ リル ] } 安息香酸 て O2H
実施例 1 の （D ) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 00MHz) δ ；
6.78(dd, IH, J=2.4, 3.6Hz), 6.87 (dd, IH, J=2.4, 3.6Hz) ,
7.09(t, IH, J=9.2Hz) , 7.48 (dd, IH, J=4.8, 8.4Hz) , 7.49(s, IH), 7.93 (d, 2H, J=8.8Hz) , 7.96 (d, 2H, J=8.8Hz) , 12.20 (brs, IH) 実施例 1 1 2
2 - { 2— [ 5—（4， 7—ジメチルベンゾフラ ン一 2—ィル）ピロ リ ル] } ピリ ジン一 5 —力ルボン酸
Figure imgf000142_0001
実施例 1 の （ D ) と同様にして得た。
1H-NMR(D S0-d6, 400MHz) δ ；
2.44 (s， 3H) , 2.46 (s, 3Η) , 6.72-6.76 (m, IH) ,
6.92 (d, IH, J=8. OHz) , 6.96(d, IH, J=8. OHz) , 7.04-7.09 (m, IH) ,
7.51(s, IH), 7.93(d, IH, J=7.6Hz) , 8.20 (dd, IH, J = 2.4, 7.6Hz) , 9.02(d, IH, J=2.4Hz) , 12.26 (brs, IH)
実施例 1 1 3
4 - { 2— [ 5 — (4， 6， 7— ト リ メ チルベンゾフラン一 2—ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000143_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
lH-NMR(DMSO-de, 400 Ηζ) δ ；
2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) , 6.69 (brs, IH),
6.81-6.84 (m, 2H)， 7.17 (s, IH), 7.86-7.95(m, 4H) ,
11.76((brs, IH) , 12.82 (brs, IH)
実施例 1 1 4
6 — { 2— [5 —（4， 7—ジメ チルベンゾフラ ン一 2—ィル）ピロ リ ル] } — 2 —ナフ トェ酸
Figure imgf000143_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
2.46 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) , 6.73 (brd, IH, J=3.6Hz),
6.90 (brd, IH, J=3.7Hz)， 6.92(d, IH, J=6.8Hz)，
6.96 (d, IH, J=6.8Hz) , 7.25 (s, IH) , 7.93(d, IH, J=8.4Hz) ,
7.97(d, IH, J=8.4Hz) , 8.01 (d, 1H， J=8.4Hz) ,
8.10 (d, IH, J=8.8Hz), 8.35 (s, IH), 8.53(s, IH), 11.88 (brs, IH) 実施例 1 1 5
4— { 2 - [ 5 - (4 , 7—ジメ チルベンゾフラ ン一 2—ィノレ）ピロ リ ル： 1 } — l一ナフ トェ酸
Figure imgf000144_0001
実施例 1の （D) と同様にして得た。
'H-NM DMSO-de, 400MHz) 6 ；
2.41 (s， 3H) , 2.47 (s, 3H) , 6.58 (t, IH, J=3. OHz)，
6.81 (t, IH, J=3. OHz) , 6.93 (ABq, 2H, J=9. OHz) , 7.18 (s, IH) ,
7.58-7.70 (m, 2H) , 7.72 (d, IH, J=9. OHz) , 8.17 (d, IH, J=9. OHz) ,
8.40 (d, IH, J=9. OHz) , 8.77 (d, IH, J=9. OHz)
実施例 1 1 6
2， 5—ジメ チル一 4 — { 2 — [5 — (4， 7—ジメ チルベンゾフラ ン— 2—ィル） ピロ リル： ] } 安息香酸
Figure imgf000144_0002
実施例 1の （D) と同様にして得た。
lH-NMR(DMS0-d6) 400MHz) 6 ；
2.41 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.55 (s， 3H) ,
6.48 (dd, IH, J=2.5, 3. OHz), 6.71 (dd, IH, J=2.5, 3. OHz)
6.92 (ABq, 2H, J=7. OHz) , 7.18 (s, IH) , 7.46 (brs, IH) ,
7.75 (brs, IH) 実施例 1 1 7
5 - { 2— [5 — (4， 7—ジメチルベンゾフラ ン一 2—ィル）ピロ リ ル] } — 2—フランカルボン酸
Figure imgf000145_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
lH-N R(DMSO-de, 400MHz) 6 ；
2.43 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 6.58 (d, IH, J=3.6Hz) ,
6.79 (d, IH, J=3.6Hz) , 6.87-6.96 (m, 3H) , 7.01-7.08(brs, IH) ,
7.18(s, IH)
実施例 1 1 8
3 — { 2 - [ 5 - (4 , 7—ジメ チルベンゾフラン一 2 —ィル）ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000145_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H-NMR(DMSO-de, 400MHz) 6 ；
2.49(s, 3H), 2.57 (s, 3H) , 6.70(dd, IH, J=2.5, 3.8Hz) ,
6.74 (dd, IH, J=2.5, 3.8Hz) , 6.83(s, IH), 6.93 (d, 1H， J=7.5Hz)
6.97 (d， IH, J=7.5Hz) , 7.52 (t, IH, J=8.0Hz) ,
7.83 (d, IH, J=7.5Hz) , 7.96 (d， IH, J=7.5Hz) , 8.28 (s, IH), 9.03(brs, IH)
実施例 1 1 9
3 —ブロモー 4 一 { 2 — [ 5 — (ナフ ト [1， 2-b]フラン一 2 —ィル）ピ 口 リル] } 安息香酸
Figure imgf000146_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCD SO-de, 400ΜΗζ) δ ；
6.86(m, 2Η) , 7.31 (s, IH) , 7.51 (t, IH, 1=7.6Hz) ,
7.65(t, IH, J=7.8Hz), 7.75(s, IH), 7.79(d, IH, J=8. OHz),
7.99(dd, IH, J=l.2, 8.4Hz), 8.02 (d, 1H， J=8.4Hz), 8. 19(s, IH),
8.32(d, IH, J=8. OHz)， 11· 98 (brs, IH)
実施例 1 2 0
3 —ブロモ一 4 一 { 2 - [ 5 - (4 , 7 —ジク ロ 口べンゾフラ ン一 2 一ィル）ピロ リ ル ]} 安息香酸
Figure imgf000146_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
-画（DMSO - d6, 400MHz) δ ；
6.80 (d, IH, J=3.6Hz) , 6.83(d, IH, J=3.6Hz) ,
7· 34(dd, 1H， J=l.0, 8.2Hz), 7.35 (s, IH) , 7.37 (dd, IH, J=0.6, 8.6Hz) , 7.70 (brd, IH, J=8.4Hz) , 7.94 (brd, 1H， J=8. OHz) , 8.16(brs, IH)
実施例 1 2 1
4一 { 2— [5—（3， 4一ジメチルナフタ レン一 1 一ィル）ピロ リル] } 安息香酸
Figure imgf000147_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRiDMSO-de, 400MHz) 6 ；
2.54(s, 3H)， 2.65 (s, 3H) , 6.57 (dd, IH, J=2.8, 2.8Hz),
6.85 (dd, IH, J=3.2, 3.2Hz), 7.43 (s, IH) ,
7.47 (dd, IH, J=7.6, 7.6Hz) , 7.55 (dd, IH, J=7.2， 7.2Hz) ,
7.62(d, IH, J=8.4Hz)， 8.11 (d, 4H, J=8. OHz) , 8.68(brs, IH) 実施例 1 2 2
4一 { 2— [5— (5, 8—ジメチルナフタ レン一 2—ィル）チェニル： 1 } 安息香酸
Figure imgf000147_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H -瞧（DMS0-d6, 400MHz) δ ；
2.61 (s, 3H) , 2.67 (s, 3Η) , 7.23 (d, IH, J = 7.2Hz) , 7.26(d, IH, J=7.6Hz), 7.64(d, IH, J=4. OHz) ,
7.70(d, 2H， J=8. OHz) , 7.73(d, IH, J=3.6Hz) ,
7.91 (d, 3H, J=8.4Hz) , 8.06 (d， IH, J=8.8Hz) , 8.21 (s, IH)
実施例 1 2 3
4 一 { 2— [ 5— (5， 8—ジメ チルナフタ レン一 2—ィル）フ リ ル] ) 安息香酸
Figure imgf000148_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
lH-NMR(DMS0-d6) 400ΜΗζ) δ ；
2.61 (s, 3H) , 2.70 (s, 3Η) , 7.24 (d, IH, J=6.8Hz),
7.27 (d, IH, J = 7.2Hz) , 7.33 (s, 2H) , 7.97 (d, 2H， J=8.4Hz),
8.01 (d, 3H， J=8.4Hz) , 8.07 (d, IH, J=8.8Hz) , 8.39 (s, IH)
実施例 1 2 4
4 - { 2— [ 5 — (8 —ェチル一 1 —メ トキシナフタ レン一 2—ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000148_0002
実施例 1 の （D) と同 にして得た。
H -隱（CDC13, 400MHz) δ ；
1.36 (t, 3H, J = 7.2Hz) , 3.35 (q, 2H, J=7.6Hz) , 3.74 (s, 3H) 6.77-6.81 (m, 2H) , 7.30-7.40 (m, 2H) , 7.60-7.73 (m, 5H)，
8.10-8.20 (m, 2H) , 10.34(brs, IH)
実施例 1 2 5
4 — { 2— [5 — (8 -メチル一 1 -メ トキシナフタ レン一 2 ィル） ピロ リ ル: Π 安息香酸
Figure imgf000149_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCCDCla, 400MHz) 6 ；
2.97 (s， 3H) , 3.73 (s, 3Η)， 6.76-6.80 (ra, 2H) , 7.28-7.35 (m， 2Η) 7.61-7.72 (m, 5H) , 8.14 (d， 2H, J=8.4Hz), 10.33(brs, IH)
実施例 1 2 6
4 — { 2— [5 — (5—ァセナフテニル〉ピロ リ ル; Π 安息香酸
Figure imgf000149_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
lH-NMR(CDCl3,權 MHz) 6 ；
3.40-3.48 (m, 4H) , 6.64-6.66 (m, IH) , 6.84-6.86 (m, IH) ,
7.33-7.36 (ra, 2H)， 7.50 - 7.64(ra, 4H) , 8.03(d, IH, J=8.4Hz)
8.09-8.12 (ra, 2H) , 8.76 (brs, IH)
1 4 実施例 1 2 7
4 一 { 2— [5 —（5， 8—ジメ チル一 2 H -ク ロ メ ン一 3 —ィル）ピ 口 リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000150_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400ΜΗζ) β ；
2.09(s, 3H) , 2.34 (s, 3Η) , 4.95(brs, 2Η) , 6.45-6.47(m, IH) ,
6.67 (d, IH, J=7.6Hz) , 6.75-6.77 (m, IH) , 6.84 (d, IH, J=7.6Hz) ,
7.24(brs, IH), 7.85-7.94 (m, 4H)
実施例 1 2 8
4 — { 2 — [5 — (5—イ ソプロ ピル一 8 —メ チノレ一 2 H—ク ロ メ ン 一 3 —ィル） ピロ リル: 1} 安息香酸
Figure imgf000150_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H -瞧（CDCls, 400MHz ) δ ；
1.30 (d, 6H, J=6.8Hz) , 3.28(hept. , 1H， J=6.8Hz)，
4.99(d, 2H, J=l.2Hz), 6.39-6.40 (m, IH) , 6.71-6.73 (m, IH) , 6.81-6.86 (m, 2H) , 6.99 (d, IH, J=8. OHz) , 7.64 (d, 2H, J=8.4Hz) 8.13(d, 2H, J=8.4Hz) , 8.70 (brs, IH) 実施例 1 2 9
4— { 2— [5— (5—メチル一 2 Η—ク ロメ ン一 3—ィル）ピロ リル ] } 安息香酸
Figure imgf000151_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400MHz) δ ；
2.14(s, 3H) , δ.04 (brs, 2Η) , 6.43-6.45 (πι, 1Η) , 6.75-6.77 (m, 1Η) ,
6.81 (t, IH, J=7.6Hz) , 6.95(t, IH, J=8. OHz) , 7.09(brs， IH)，
7.86-7.93 (m, 4H) , 11.39 (s, IH) , 12.82 (brs, IH)
実施例 1 3 0
4一 { 2— [5—（5—ェチル一 2 H—ク ロ メ ンー 3—ィル）ピロ リル: Π 安息香酸
Figure imgf000151_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H-NMR(DMS0-de, 400ΜΗζ) δ ；
I.13 (t, 3H, J=7.2Hz) , 2.48-2.55 (m, 2H)， 5.02 (brs, 2H)
6.45 (brs, IH) , 6.75-7.09 (m, 5H) , 7.85-7.93 (ra.4H) ,
II.39(s， IH) , 12.81 (s, IH) 実施例 1 3 1
4一 { 2 _ [ 5 — ( 5—メ トキシ一 2 H—ク ロ メ ン一 3—ィル）ピロ リ ル: ]} 安息香酸
Figure imgf000152_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCCDCls, 400ΜΗζ) δ ；
3.91 (s, 3H), δ.00 (brs, 2Η)， 6.34 (brs, IH), 6.50-6.55(m, 2H) ,
6.70 (s, IH), 6.95(s, IH), 7.08 (dd, IH, J=7.2, 7.2Hz) ,
7.62 (d， 2H, J = 7.6Hz) , 8. 11 (d, 2H, J=8.4Hz)， 8.77 (brs, IH) 実施例 1 3 2
4 - { 2 — [ 5 — (8 —メ トキシー 7 —メチル一 2 H—ク ロ メ ンー 3
—ィル）ピロ リル: 1} 安息香酸
Figure imgf000152_0002
実施例 1 の （ D) と同様にして得た。
H -隱（CDC13, 400MHz) δ
2.16 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 5.01 (brs, 2H) , 6.44 (m, IH)
6.70-7.77 (m, 3H), 7.07 (s, IH), 7.85-7.93 (m, 4H) ,
11.38 (brs, IH)， 12.80(brs， IH)
1 δ o 実施例 1 3 3
4一 { 2 - [5— (4—メチルー 2 H—ク ロメ ン一 6—ィル）ピロ リル ]} 安息香酸
Figure imgf000153_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCCDCla, 400MHz) δ ；
2.10 (d, 3H, J=l.6Hz), 4.79(q, 2H, J=l.6Hz) , 5.65 (m, 1H)，
6.51 (dd, IH, J=2.8, 3.6Hz), 6.74 (dd, IH, J=2.8,3.6Hz) ,
6.85 (d, IH, J=8. OHz) , 7.29-7.32 (m, 2H) , 7.59 (d.2H, J=8.8Hz) ,
8.10(d, 2H, J=8.4Hz) , 8.60 (brs, IH)
実施例 1 3 4
4一 { 2— [5—（5—ブロモー 8—メ トキシ一 2 H—ク ロ メ ン一 3 一ィル）ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000153_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
lH-NMR(DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ ；
3.75(s, 3H), 4.97 (brs, 2H)， 6.53 (brs, IH), 6.79-6.82 (ra, 2H) , 7.14(d, 1H， J=8.8Hz), 7.22(brs， IH) , 7.91 (brs, 4H) , 11.65 (brs, IH) , 12.83(brs, IH)
実施例 1 3 5
4 - { 2— [5— (8—メ トキシー 5—メチルー 2 H—ク ロ メ ン一 3 一ィル） ピロ リル] } 安息香酸
Figure imgf000154_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-N RCCDCla, 400MHz) 6 ；
2.37 (s, 3H), 3.88 (s, 3H) , 5.05 (brs, 2H) , 6.40 (brs, 1H)，
6.71-6.72 (m, 4H) , 7.64 (d, 2H, J=7.6Hz)， 8.12 (d, 2H, J=8. OHz) ,
8.68 (brs, IH)
実施例 1 3 6
4一 { 2— [ 5—（5—プロ ピル一 2 H—ク ロ メ ン一 3—ィル）ピロ リ ル ] } 安息香酸
Figure imgf000154_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H-N R(CDC13, 400MHz) δ ；
0.97 (t， 3H， J=7.2Hz) , 1.63(tq, 2H， J=7.2, 7.2Hz)，
2.59(t, 2H, J=7.6Hz) , 5.04(s, 2H) , 6.36(dd, IH, J=2.4, 2.4Hz)
1 δ 2 6.62(brs, IH), 6.86(dd, IH, J=7.6, 7.6Hz), 6.94-7.01 (m， 2H) ,
7.61 (d， 2H, J=8.4Hz) , 8.11 (d, 2H, J=8.4Hz) , 8.63(brs, IH) 実施例 1 3 7
4一 { 2 — [5— (5—ク ロ ロ ー 8 —メ チルー 2 H—ク ロ メ ンー 3 ィル）ピロ リル: ]} 安息香酸
Figure imgf000155_0001
実施例 1の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCCDCla, 400MHz) δ ；
2.19(s, 3H), 5.05 (d， 2H， J=l.2Hz), 6.41 (dd, IH, J=3.6, 3.6Hz) , 6.71 (dd, IH, J=3.6， 3.6Hz) , 6.90 (brs, 3H) , 7.64 (d, 2H， J=8.8Hz) , 8.11 (d, IH, J=8.8Hz) , 8.74(brs, IH)
実施例 1 3 8
4 — { 2 - [ 5 - ( 5 , 7, 8 — ト リ メチルー 2 H—ク ロ メ ン一 3 — ィル）ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000155_0002
実施例 1の （D) と同様にして得た。
H -隱（DMS0 - d6, 400MHz) δ ；
2.02 (s, 3H) , 2.15(s, 3Η) , 2.31 (s, 3Η) , 4.91 (s, 2Η) ,
6.43 (brs, IH), 6.60(s, IH), 6.75 (brs, IH) , 7.23 (s， IH) 7.85-7.93 (m, 4H) , 11.35 (s, IH)， 12.78(brs， IH)
実施例 1 3 9
4 - { 2— [5— (5， 7—ジメチルー 2 H—ク ロ メ ンー 3—ィル）ピ 口 リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000156_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
^ -隱（DMS0 - de, 400MHz) δ ；
2.19(s, 3Η), 2.34 (s， 3H) , 4.90 (s， 2H) ,
6.43 (dd, IH, J=3.2, 3.2Hz) , 6.49 (brs, IH) , 6.60(brs, IH) ,
6.75 (dd, 1H， J = 3.2, 3.2Hz), 7.23 (brs, IH) , 7.86 (d, 2H, J=8.4Hz) ,
7.93(d, 2H, J=8.8Hz)
実施例 1 4 0
4 — { 2 - [ 5 - ( 7 , 8—ジメチル一 2 H—ク ロ メ ン一 3 —ィル）ピ 口 リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000156_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H -隱（DMSO-c , 400MHz) δ ；
2.07 (s, 3H) , 2.19 (s, 3Η) , 5.00 (s， 2Η) , 6.41-6.43 (m, IH)
6.72-6.76 (m, 2H) , 6.84(d， IH, J=7.6Hz), 7.06(brs, IH) ,
7.86 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.91 (d， 2H, J=8.8Hz) 実施例 1 4 1
4— { 2— [5—（6—メチルー 2 H—ク ロメ ン一 3—ィル）ピロ リル ] } 安息香酸
Figure imgf000157_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-N RCD SO-de, 400MHz) 6 ；
2.22(s, 3H), 4.97(s, 2H) , 6.44 (dd, 1H， J=2.0, 2. OHz) ,
6.70 (d, IH, J=7.6Hz) , 6.76 (dd, IH, J=2.0, 2. OHz)，
6.87-6.89 (m, 2H) , 7.06 (s, IH) , 7.85-7.93 (m, 4H), 11.39 (s, IH) ,
12.79 (brs, IH)
実施例 1 4 2
4 一 { 2— [ 5 — (5， 6 —ジメ チル一 2 H—ク ロ メ ンー 3 —ィ ル）ピ 口 リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000157_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-N RCD SO-de, 400ΜΗζ) δ ；
2.10(s, 3H), 2.19 (s, 3H) , 4.99 (s, 2H) , 6.44(s, IH) , 6.73(s, IH) , 6.77 (brs, 2H), 7.04(s, IH), 7.86-7.93 (m, 4H) , 11.38 (s, IH), 12.78 (brs, IH)
実施例 1 4 3
4一 （ 2— [5— (6—ク ロ ロ ー 2 H—ク ロメ ンー 3—ィル）ピロ ル] } 9 S ΐ
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雜彔曾
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Figure imgf000159_0001
実施例 1 の （ D) と同様にして得た。
-瞧（DMS0 - de, 400MHz) δ ；
2.08 (s, 2H), 2.18 (s, 3H)， 2.31 (s, 3H) , 4.83 (s, 2H) ,
6.43 (dd, IH, J=2.8， 2.8Hz) , 6.53 (s, IH),
6.75 (dd, IH, J=3.2, 3.2Hz)， 7.86 (d, 2H, J=8.4Hz) ,
7.93 (d, 2H, J=8. OHz) , 11.36 (s, IH) , 12.78 (brs, IH)
実施例 1 4 6
4— { 2— [5 —（5， 6 , 8— ト リ メチル一 2 H—ク ロメ ン一 3 一 ィル）ピロ リル] } 安息香酸
Figure imgf000159_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-N RCDMSO-de, 400 Ηζ) δ ；
2.07 (s, 3H) , 2.14 (s, 3Η), 2.26 (s, 3H) , 4.88 (s, 2H) ,
6.46 (dd, IH, J=2.4， 2.4Hz) , 6.75-6.77 (m, 2H) , 7.33 (s, IH),
7.87 (d, 2H, J=8.8Hz) , 7.93 (d, 2H, J=8.4Hz) , 11.39 (s, IH) ,
12.78 (brs, IH)
実施例 1 4 7
4一 { 2— [5— (5—ク ロ口一 2 H—クロメ ンー 3—ィル）ピロ リル; Π 安息香酸
Figure imgf000160_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRiDMSO-de, 400 Ηζ) δ ；
5.04(brs, 2H), 6.54(dd， IH, J=2.8, 2.8Hz),
6.29 (dd, IH, J - 2.8, 2.8Hz), 6.82 (d, IH, J=8.4Hz),
7.02-7.10 (m, 2H)， 7.37 (brs, IH) , 7.90-7.95 (m, 4H) ,
11.63 (s, IH) , 12.81 (brs, IH)
実施例 1 4 8
4一 { 2— [5— (8—メチルー 2 H—ク ロメ ンー 3—ィル）ピロ リル] } 安息香酸
Figure imgf000160_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
-賺（CDC13, 400MHz) 6 ；
2.13(brs, 2H), 5.03(brs, 2H), 6.43-6.45 (m, IH),
6.75 - 6.77 (m, IH) , 6.81 (dd, IH, J=7.2, 7.2Hz)， 6.92-6.96 (m, 2H)
7.08 (brs, IH) , 7.85-7.93 (m, 4H)
実施例 1 4 9
4 - { 2— [ 5— (8 — ト リ フルォロ メチルー 2 H—ク ロ メ ン一 3 - ィル）ピロ リ ル] } 安息香酸
Figure imgf000161_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-do, 400MHz) 6 ；
5. 17 (s, 2H), 6.53 (brs, IH) , 6.79(brs, IH) ,
7.07 (dd， IH, J=7.6, 7.6Hz) , 7. 16 (s, IH), 7.36-7.38 (m, 2H) ,
7.86-7.94 (m, 4H) , 11.49(s, IH) , 12.80 (brs, IH)
実施例 1 5 0
4 - [ 2 - { 5 — (3 —フルオロ ー 4， 7 —ジメ チルベンゾフラ ン 2 —ィル） ピロ リル } ] 安息香酸
Figure imgf000161_0002
(A ) 4 — { 2 — [ 5 — （3 —フルオロ ー 4 , 7 —ジメ チル-くンソ フラ ン一 2 —ィル） ピロ リ ル: Π 安息香酸メチル
Figure imgf000161_0003
4 一 { 2 - [ 5 - (4 , 7 —ジメ チルベンゾフラン一 2 —ィル） 二。口 リ ル] } 安息香酸メ チル 0.20gを無水テ トラ ヒ ドロ フラン 5mlに溶解し N—フスレオロ ー 3， 5 —ジク ロ ロ ピリ ジユ ウム ト リ フ レー ト 0. 20gを 加え室温で 3 0分問攪拌した。 反応溶液を冷飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液に注ぎ、 齚酸ェチル 50mlを加え、 有機層を飽和食塩水で洗 浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後滹液を濃縮 して得られた粗生成物をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ一で精 製し、 0.05gの標記化合物を淡黄色結晶と して得た。
-匿（CDC13, 400MHz) 6 ；
2.48 (s, 3H), 2.60(s, 3H) , 3.94(s, 3H) , 6.75-6.79 (in, 2H) ,
6.92 (d, IH, J=7.6Hz) , 6.99 (d, IH, J=7.6Hz) ,
7.62 (d, 2H, J=8.4Hz)， 8.07 (d, 2H, J=8.4Hz) , 8.92 (brs, IH)
(B ) 4 一 [2 — { 5— (3 —フルオロ ー 4， 7—ジメチルベンゾフラ ンー 2—ィル）ピロ リル } ] 安息香酸
Figure imgf000162_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
-瞧（DMS0 - d6, 400MHz) δ ；
2.45 (s， 3H) , 2.53 (s, 3Η) , 6.63-6.66 (m, IH)， 6.89-6.92 (ra, IH)， 6.98 (d, IH, J=7.2Hz) , 7.06 (d, IH, J=7. 2Hz) , 7.93 (s, 4H) ,
11.87(s, IH) , 12.83 (brs, IH)
実施例 1 5 1
4 - [ 2 - { 5 —（3 —ブロモ一 4， 7—ジメチノレべンゾフラ ン一 2 一ィル）ピロ リル） ] 安息香酸
Figure imgf000163_0001
(A) 4 — { 2— [5— (3—ブロモー 4， 7—ジメ チルベンゾフラン 一 2—ィル） ピロ リ ル] } 安息香酸メチル
Figure imgf000163_0002
N—ク ロ ロスク シンイ ミ ドの替わりに N—ブロモスク シンイ ミ ド を用い、 3 —ク ロ 口体と同様にして製造した。
'H-N RCCDCls, 400MHz) δ ；
2.50(s， 3H), 2.73 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 6.77-6.80 (ra, IH) ,
6.91 (d, IH, J=7.6Hz) , 6.98(d, IH, J=7.6Hz) , 7.11-7.14 (m， IH),
7.63(d, 2H, J=8.4Hz) , 8.08 (d, 2H, J=8.4Hz)，9.38(brs, IH)
(B ) 4 - [ 2 - { 5—（3 —ブロモ一 4， 7—ジメ チルベンゾフラン 一 2—ィル）ピロ リル } ] 安息香酸
Figure imgf000163_0003
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMR DMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
2.50(s, 3H)， 2.67(s, 3H) , 6.88—6.91 (m, IH),
Figure imgf000164_0001
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υ口。
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4 - [ 2 - { 5 — (3 —ク ロ 口 一 7—プロ ピノレべンゾフラン一 2 —ィ ル）ピロ リル） ] 安息香酸
Figure imgf000165_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
lH-NMR(DMS0-d6) 400ΜΗζ) δ ；
0.95(ΐ, 3Η, 1 = 7.6Ηζ)， 1.70-1.82 (m, 2Η)， 2.94(t, 2H, J=7.6Hz),
6.91-6.94 (m, IH) , 6.96-6.99 (m, IH) , 7.22 (dd, IH, J=l.2, 7.6Hz)
7.29(t, IH, J=7.6Hz)， 7.38 (dd, IH, J=l.2, 7.6Hz) , 7.93 (s, 4H) , 11.90 (s, IH) , 12.89(brs, IH)
実施例 1 5 5
4一 [ 2 — { 5 —（3 — フルオロ ー 5， 7 —ジメチノレべンゾフラ ン - 2—ィル）ピロ リル } ] 安息香酸
Figure imgf000165_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRiDMSO-de, 400MHz) 6 ；
2.35 (s， 3H) , 2.46 (s, 3Η) , 6.61-6.64(m, IH) , 6.85-6.88 (m, IH) 7.00(brs, IH) , 7.22 (brs, IH), 7.89(s, 4H) , 11.86(s, IH),
l 63 12.83 (brs, IH)
実施例 1 5 6
4 一 [ 2 — { 5 —（5 —フル才ロ ー 3， 一ジメ チノレべンゾフラ ン一 2 —ィル）ピロ リ ル} ] 安息香酸
Figure imgf000166_0001
実施例 1 の （ D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400ΜΗζ) ό ；
2.33(s， 3H)， 2.53(s, 3H) , 6.64-6.67 (m, IH) , 6.87-6.90 (m, 1H)，
6.95 (dd, IH, J=2.0, 10.4Hz) , 7.22(dd， 1H， 1=2.0, 10.4Hz) ,
7.93 (s, 4H), 11.73(s, IH), 12.84 (brs, IH)
実施例 1 5 7
4 - [ 2 - { 5 — （ 5 —フルオロ ー 4， 7 —ジメ チノレべンゾフラ ン 2 —ィル） ピロ リ ル } ] 安息香酸
Figure imgf000166_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
lH-NMR(DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ ；
2.34 (s, 3H) , 2.46 (s， 3Η)， 6.71-6.74 (m, IH)， 6.83-6.86 (m, IH) ,
6.90 (d, IH, J = 10.8Hz), 7.26 (s, IH) , 7.89 (d, 2H, J=8.4Hz) ,
7.95 (d, 2H, J=8.4Hz) , 11.84(s, IH) , 12.83 (brs, IH) 9 9 T
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実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-N RCDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
6.71-6.74 (m, IH) , 6.81-6.84 (m, IH) , 7.27 (t, IH, J=8.8Hz) ,
7.42 (dd, IH, J=4.4, 8.8Hz) , 7.90 (d, 2H, J=8.4Hz) ,
7.95(d, 2H, J=8.4Hz) , 11.40(s, IH) , 12.81 (brs, IH)
実施例 1 6 5
4 一 [2— { 5 - ( 3 , 5 —ジク ロ ロ 一 7 —メチルベンゾチォフェン — 2—ィル） ピロ リル） ] 安息香酸
Figure imgf000170_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
2.52 (s, 3H)， 6.87-6.94 (m, 2H) , 7.38 (brs, IH) , 7.61 (brs, IH) ,
7.90 (s, 4H) , 11.81 (s, IH) , 12.85 (brs, IH)
実施例 1 6 6
4 - [ 2 - { 5 —（3 —ク ロ口一 5—フノレオ口一 7—メ チルベンゾチ オフユン一 2—ィル）ピロ リ ル } ] 安息香酸 69 I
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Figure imgf000171_0002
譲 df/XDd! OAV
Figure imgf000172_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-da, 400ΜΗζ) 6 ；
2.57 (s, 3H) , 6.91-6.94 (m, IH) , 6.96-7.02 (m, IH),
7.09 (dd, 1H， J=2.7, 11. OHz) , 7.17(dd, IH, J=2.3, 8. OHz) ,
7.95 (brs, 4H) , 12.0 (s, IH)
実施例 1 6 9
4 - [ 2 - { 5— (3 —ク ロ 口 一 7—ェチノレ一 5—フ /レオ口べンソ フ ラ ン一 2 —ィル） ピロ リル） ] 安息香酸
Figure imgf000172_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRiD SO-de, 400ΜΗζ) δ ；
1.30(t, 3H, J=8. OHz) , 3.00 (q, 2H, J=7.2Hz) , 6.90-6.93 (m, IH) ,
6.98—7.00 (m， IH) , 7.12 (dd, IH, J=2.9， 10.4Hz),
7.18(dd, IH, J=2.4, 8.8Hz), 7.93 (d, 2H, J=8.0Hz),
7.96 (d, 2H, J=8. OHz) , 11.96 (brs， IH)
実施例 1 7 0
4 — [ 2— { 5 —（3 —ク ロ 口 一 5—フノレオ口 一 7—プロ ピノレべンゾ フラン一 2—ィル） ピロ リ ル） ] 安息香酸
7 0
Figure imgf000173_0001
実施例 1 の （D ) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400MHz) 6 ；
0.96(t, 3H, J=6.8Hz), 1.72-1.80 (m， 2H) , 2.96(t, 2H, J=7.2Hz),
6.90-6.93 (m, IH) , 6.98-7.01 (m, 1H)，
7.10(dd, IH, 3=2.0, 10.4Hz) , 7.18(dd, IH, J=2.0， 7.6Hz),
7.92 (d， 2H， J=8.4Hz)， 7.96(d, 2H, J=8.4Hz) , 11.88 (brs, IH) 実施例 1 7 1
4一 [2— { 5 — (3 —ク ロ口一 5—フノレオロー 7—ブロ ピ /レベンゾ フラ ン一 2—ィル）一 3 —ク ロ口 ピロ リ ル） ]安息香酸
Figure imgf000173_0002
実施例 1 の （D ) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400MHz) 6 ；
0.94 (t, 3H, J=7. OHz) , 1.73-1.80 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H) , 7.01 (d, IH, J=2.8Hz) , 7.13(dd, IH, J=2.6, 10.4Hz)，
7.22(dd, IH, J=2.4, 8. OHz), 7.88(d， 2H, J=8.4Hz) ,
8.05(d, 2H, J=8.4Hz) 4一 [ 2— { 5—（3—ブロモー 5—フルオロー 7—メチノレべンゾフ ラ ン一 2—ィル）ピロ リ ル } ] 安息香酸
Figure imgf000174_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400ΜΗζ) δ ；
2.58 (s, 3H), 6.92-6.94 (m, IH) , 7.06-7.16(m， 3H) , 7.9δ (brs, 4H)， 12.00 (s, IH)
実施例 1 7 3
4 — [ 2 — { 5 —（7—ェチノレ一 5 —フルオロー 3 —メチノレべンゾフ ラ ン一 2 —ィル）ピロ リル } ] 安息香酸
Figure imgf000174_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H-NMR(DMS0-de, 400ΜΗζ) δ ；
1.31 (t, 3H， J=7.6Hz) , 2.33 (s， 3H) , 2.97(q, 2H， J=7.6Hz)，
6.64-6.66 (m, IH) , 6.86-6.89 (m, IH),
6.97 (dd, IH, J=2.4, 10. OHz), 7.22(dd， IH, J=2.4, 8.8Hz),
7.91 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.93 (d, 2H, J=8.4Hz), 11.73 (s, IH)
12.82 (brs, IH)
1 7 2 4— [2— { 5 - ( 3 , 5—ジフルォロ 7ーェチノレベンゾフラ ン 2—ィル） ピロ リ ル } ] 安息香酸
Figure imgf000175_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-N RiDMSO-d., 400MHz) δ ；
1.32 (t, 3Η, J=7.6Hz) , 2.96 (q, 2Η, J=7.6Hz) , 6.68-6.71 (m， IH),
6.91 (dd, IH, J=2.4, 3.6Hz), 7.10 (dd, IH, J=2.4, 10.4Hz),
7.30(dd, IH, J=2.4, 8. OHz) , 7.94(brs, 4H) , 11.95(s, IH),
12.86 (brs, IH)
実施例 1 7 5
4 - [ 2 - { 5— (4—ェチル一 5—フルオロ ー 7—メ チルベンゾフ ラ ン一 2—ィル）ピロ リ ル } ] 安息香酸
Figure imgf000175_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
H-NMR(DMS0-d6, 400MHz) δ ；
1.23(t, 3H, J=7.6Hz) , 2.46 (s， 3H) , 2.79(q, 4H, J=7.6Hz),
6.72-6.75 (m, IH) , 6.84-6.86 (m， IH)， 6.90 (d, IH, J=10.8Hz) 7.30(s, IH), 7.89 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.95(d, 2H, J=8.4Hz),
11.84(brs, IH)
実施例 1 7 6
4 — [2— { 5 - (4 , 7—ジェチノレ一 3， 5—ジフルォロ ζ ンゾフ ラン一 2—ィル）ピロ リ ル） ] 安息香酸
Figure imgf000176_0001
実施例 1の （D) と同様にして得た。
'H-NMRiDMSO-de, 400MHz) δ ；
1.23(t， 3H, J=7.2Hz) , 1.30(t, 3H， J=7.2Hz) , 2.82-2.88 (m, 2H) , 2.92 (q, 2H, J=7.2Hz), 6.67-6.70 (m, IH) , 6.90-6.92(m, 1H)，
7.05 (d， IH, J=ll.2Hz), 7.94 (s, 4H) , 11.90(brs, IH)
実施例 1 7 7
4 — [ 2— { 5 — (3—ブロモー 4 , 7 _ジェチノレ一 5— フノレオ口 ンゾフラン一 2—ィル）ピロ リル） ] 安息香酸
Figure imgf000176_0002
実施例 1の （D) と同様にして得た < 'H-NMR DMSO-de, 400MHz) 6 ；
1.22(t, 3H, J=7.6Hz)， 1.30 (t, 3H, J=7.6Hz) ,
2.97 (q, 2H, J=7.6Hz) , 3.03-3.10 (m, 2H) , 6.90-6.92 (m, IH)，
7.07 (d, IH, J=ll.2Hz), 7.09-7. I2(m, IH) , 7.93 (d， 2H, J=8.4Hz) ,
7.96(d, 2H, J=8.4Hz) , 11.90(brs, IH)
実施例 1 7 8
4 - [ 2 - { 5 - ( 3 , 5 —ジク ロ ロー 7—メチノレべンゾフラ ン一 2 —ィル）ピロ リ ル} ] 安息香酸
Figure imgf000177_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRiDMSO-d 6 , 400MHz) 6 ；
2.58 (s, 3H) , 6.92-6.95 (m, IH) , 7.00-7.02 (m, IH) ,
7.27-7.29 (m, IH), 7.40-7.42 (m, 1H〉， 7.96 (s, 4H) , 12.00 (s, IH) 実施例 1 7 9
4 - [ 2 - { 5 — (3， 5—ジク ロ ロ ー 7 —ェチルベンゾフラン一 2—ィル） ピロ リル } ] 安息香酸
Figure imgf000177_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た,
1 7 δ 'H-NMRCDMSO-de, 400MHz) δ ；
I.33(t, 3H, J=7.7Hz) , 3.00(q, 2H, J=7.7Hz)，
6.94 (dd, IH, J=2.8, 4. OHz), 7.01 (dd, IH, J=2.0, 3.6Hz) ,
7.29 (d， IH, J=2. OHz) , 7.42 (d， IH, J=l.6Hz), 7.96 (s, 4H) ,
II.99 (brs, IH)
実施例 1 8 0
4 — [ 2 — { 5 — （3 — フノレオ口 一 4， 5， 7 — ト リ メチノレ -ンゾフ ラン一 2 —ィル）ピロ リ ル） ] 安息香酸
Figure imgf000178_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRiDMSO-do, 400MHz) 6 ；
2.26 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.45(s, 3H) , 6.61-6.65 (m， 1H)，
6.88-6.90 (m, IH) , 6.97-7.00 (m， IH), 7.93(s, 4H) , 11.84(brs,： H) 実施例 1 8 1
4 — [ 2 — { 5 — （3 —ク ロ ロ ー 4， 5， 7 — ト リ メチルベンゾフラ ンー 2 —ィル） ピロ リ ル } ] 安息香酸
Figure imgf000178_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た, ' (HI 's)62 Ί '(ΖΗ9 ·6 'Ζ '6=Γ Ήΐ 'ΡΡ θ 'L
' (Ηΐ '«098 ·9— ε8 ·9'(Ηΐ '^) 1 '9-ZL "9 ' (HS 's)Ot 'Ζ
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ί 9 (zHW00t <9P - OSWG)丽ー Ht S800/ 6<ir/X3<I 698^€/.6 O 7.39(dd, IH, J=3.6, 8.4Hz), 7.90 (d, 2H， J=8.4Hz) , 7.95(d, 2H, J=8.4Hz) , 11.93 (brs, IH)
実施例 1 8 4
4 — [ 2 — { 5 —（5 —ク ロ ロ ー 4 ， 7 —ジメ チノレべンゾフ ンー 2 一ィル）ピロ リ ル } ] 安息香酸
Figure imgf000180_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-d s, 400MHz) 6 ；
3.24 (s, 3H) , 3.39 (s, 3H) , 6.73-6.75 (m, IH) , 6.84-6.86 (ra， IH) , 7.12(s, IH)， 7.27 (s, IH), 7.88-7.90 (d, 2H, J=8.8Hz)，
7.94-7.96 (d, 2H, J=8.8Hz) , 11.59(brs, IH)
実施例 1 8 5
4 一 [ 2 — { 5 — ( 5 — ク ロ 口 一 3 —フノレオロ ー 4 ， 7 —ジメ チノレ- ンゾフラ ン— 2 —ィル） ピロ リル } ] 安息香酸
Figure imgf000180_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-d e, 00MHz) 6 ；
2.49(s, 3H) , 2.54 (s, 3Η) , 6.68-6.69 (m, IH) , 6.91-6.92 (m, IH), 7.26 (s, IH) , 7.94 (s, 4H) , 11· 59 (brs, IH) 実施例 1 8 6
4一 [2— ( 5 — (3 —ブロモ一 5—ク ロ ロ ー 4， 7—ジメ チノレベン ゾフラン一 2—ィル） ピロ リル } ] 安息香酸
Figure imgf000181_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400MHz) 6 ；
2.53(s, 3H), 2.73(s, 3H) , 6.91 - 6.92 (m, IH) , 7.10-7.11 (m, IH),
7.27 (s, IH), 7.95(s, 4H)， 11.59(brs, IH)
実施例 1 8 7
4 一 [2— { 5 — (5—ク ロ 口 一 3， 4， 7— ト リ メチルベンゾフラ ンー 2—ィル） ピロ リル } ] 安息香酸
Figure imgf000181_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-d , 400ΜΗζ) δ ；
2.52 (s, 3H) , 2.62 (s, 3Η) , 3.29 (s, 3Η) , 6.61-6.62 (m, IH),
6.86-6.88 (m, IH) , 7.15 (s, IH), 7.89-7.91 (d, 2H, J=8.8Hz)，
7.92-7.94 (d, 2H， J=8.8H2), 11.56(brs, IH)
実施例 1 8 8
4 一 [2— { 5 — (5—ク ロ ロ ー 4 —メ チルベンゾフラン一 2 - ィル） ピロ リル} ] 安息香酸
Figure imgf000182_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) δ ；
2.48 (s, 3H) , 6.75-6.76 (m, IH) , 6.84-6.86 (m, IH) ,
7.12(d, IH, J=l.2Hz),7.17(s, IH), 7.54(d, IH, J=l.6Hz) ,
7.88-7.96 (m, 4H) , 11.90 (s, IH), 12.80 (brs, IH)
実施例 1 8 9
4 — [2— { 5 —（7 —ク ロ 口 一 5 —フ /レオロ ー 4 一プロ ピノレ ンゾ フラ ン一 2—ィル）ピロ リ ル } ] 安息香酸
Figure imgf000182_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400ΜΗζ) 6 ；
0.94(t, 3H, J=7.2Hz) , 1· 66 (q, 2H, J=7.2Hz) ,
2.78 (t, 2H, J = 7.2Hz) , 6.74-6.77 (m, IH), 6.82-6.85 (m, IH) , 7.29 (d, 1H， J = 10.0Hz), 7.41 (s, IH) , 7.87 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.95(d, 2H, J=8.4Hz) , 11.91 (brs, IH) ΐ 8 ΐ
(Ηΐ *sjq) 20 'Ζ\ ' (ΖΗ8 ·8=ί" 'UZ 'Ρ) S6 ' L ' (^ti "8=Γ 'Η2 'Ρ) 68 ' L
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癱暴' $ [ ( n a （ 一 S—ベ 、ベ：^^^ 一 9一 a ^ V^l— —
0 6 I ^¾ 800/ム 6dT/JL3d 実施例 1 9 2
4— [2— { 5 — (4—ェチノレー 5—フルォロベンゾフラン一 2 ィ ル）ピロ リル} ] 安息香酸
Figure imgf000184_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCD SO-de, 400ΜΗζ) δ ；
I.25(t, 3H, J=7.6Hz)， 2.80-2.88 (m, 2H)， 6.72-6.75 (m, IH) ,
6.83-6.86 (m, IH), 7.00-7.06 (m, IH) , 7.33 (s, IH) ,
7.38-7.42 (m, IH) , 7.89(d, 2H, J=8.8Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.8Hz) ,
II.91 (brs, IH)
実施例 1 9 3
4 — [2 — { 5 —（5—ク ロ 口 一 7—ェチノレー 3—フノレオ口ベン フ ラン一 2—ィル） ピロ リ ル） ] 安息香酸
Figure imgf000184_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
lH-NMR(DMS0-d6> 400MHz) 6 ；
1.32 (t, 3H, J = 7.6Hz) , 2.69 (q， 2H, J=7.6Hz) , 6.69-6.72 (m, IH) , 6.90-6.93 (m, IH)， 7.26-7.28 (m, IH) , 7.54-7.57 (m, IH)， 7.90-7.96 (m, 4H) , 11.95(brs, IH)
実施例 1 9 4
4 - [ 2 - { 5 —（5—ク ロ ロー アーメチルメ チレンジォキシメ チル ベンゾフラン一 2 —ィル）ピロ リル） ] 安息香酸
Figure imgf000185_0001
実施例 1の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCD SO-de, 400MHz) 6 ；
3.36(s, 3H〉， 4.74(s, 2H) , 4.85 (s, 2Η) , 6.74-6.75 (m, IH)
6.85-6.87 (m, IH) , 7.22 (s, IH) , 7.25 (d, IH, J=2Hz) ,
7.69 (d, IH, J=2Hz) , 7.88 (d, 2H， J=8.4Hz) ,
7.95(d, 2H, J=8.4Hz) , 11.93(brs, IH)
実施例 1 9 5
4 - [ 2 - { 5 —（5—ク ロ ロ ー 7 —二 ト リ ルべンゾフラン 2 - ィ ル） ピロ リ ル } ] 安息香酸
Figure imgf000185_0002
実施例 1の （D) と同様にして得た。
'H-NMR DMSO-de, 400ΜΗζ) δ
6.87-6.88 (m, IH)， 6.92-6.93 (m, IH) , 7.26 (s， IH) , 7.64 (s, IH;
7.89 (d, 2H， J=8.4Hz) , 7.92(s, IH) , 8.00 (d, 2H, J=8.4Hz) , 12.09(brs， IH)
実施例 1 9 6
4— [ 2 - { 5 —（7—ク ロ 口 _ 4 —ェチノレー 5 —フノレオ口べンゾフ ラ ン一 2—ィル） ピロ リ ル } ] 安息香酸
Figure imgf000186_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
lH-NMR(DMS0-d6( 400MHz) 6 ；
1.22 (t, 3H， J=7.2Hz)， 2.81 (q, 2H， J=7.2Hz) , 6.76-6.79 (m, IH
6.86-6.89 (m, IH), 7.30(d, IH, J=10. OHz), 7.42 (s， IH),
7.90 (d, 2H, J=8.4Hz) , 7.96(d, 2H, J=8.4Hz) , 11.96 (s, IH)，
12.84(brs, IH)
実施例 1 9 7
4 一 [2 — { 5— (4—ェチル一 5 —フノレオロ ー 7—プロポキシ- ン ゾフラ ン一 2 —ィル） ピロ リ } ] 安息香酸
Figure imgf000186_0002
実施例 1 の （D) と同様にして得た c lH-NMR(DMS0-d6) 400MHz) δ ；
1.01 (t, 3H, J=7.2Hz) , 1.20(t, 3H, J=7.2Hz),
1.80(hex, 2H, J=7.2Hz) , 2.73(q, 2H, J=7.2Hz) ,
4.10 (t, 2H, J=7.2Hz) , 6.69-6.72 (m， IH), 6.77 (d, IH, J=12.4Hz) ,
6.82-6.85 (m, IH) , 7.30 (s, IH) , 7.88 (d， 2H, J=8.4Hz) ,
7.94 (d， 2H, J=8.4Hz) , 11.86(s, IH), 12.82 (brs, IH)
実施例 1 9 8
4一 [2— { 5 — (4 —ェチルー 5， 7—ジフノレオ口べンゾフラ ン一 2—ィル）ピロ リ ル } ] 安息香酸
Figure imgf000187_0001
実施例 1 の （D) と同様にして得た。
'H-NMRCDMSO-d , 00MHz) 6 ；
1.23(t, 3H, J=7.6Hz)， 2.77-2.83 (m, 2H), 6.78-6.80 (m, IH) ,
6.85-6.88 (m, IH) , 7.18 (t, IH, J=10.8Hz) , 7.41 (d, IH, J=2.8Hz)
7.90(d， 2H, J=8.8Hz) , 7.96 (d, 2H, J=8.8Hz) , 11.98 (brs, IH)
1 8

Claims

請 求 の 範囲 一般式（A )
Figure imgf000188_0001
ί式中、 L環および M環は縮合しているものとする
は単結合または二重結合を意味する。
Xは式一 O—で示される基、 式一 S—で示される基、 または.
Figure imgf000188_0002
(式中 R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよ い低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク 口アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよ いへテロァ リール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ 基、 置換基を有していてもよいァ リールォキシ基、 置換基を有し ていてもよいへテロアリールォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃシク 口アルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リ一 ルアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロア リールアルキ ル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキルォキシ基、 置換 基を有していてもよいシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基 を有していてもよいァ リールアルキルォキシ基、 置換基を有して いてもよいへテロア リールアルキルォキシ基、 置換基を有してい てもよいアルケニル基、 または置換基を有していてもよいアルキ 二ル基を意味する。 ） で示される基を意味する。 Xは 0または 1 の整数を意味する。
Yは式一 O—で示される基、 式一 S—で示される基、 または、
Figure imgf000189_0001
(式中 R 2は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよ い低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク口アルキル基、 置換基を有していてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよ いへテロァ リール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ 基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 置換基を有し ていてもよいへテロアリールォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃシク 口アルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リー ルアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキ ル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキルォキシ基、 置換 基を有していてもよいシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基 を有していてもよいァ リールアルキルォキシ基、 置換基を有して いてもよいへテロア リールアルキルォキシ基、 置換基を有してい てもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアルキニ ル基を意味する。 ） で示される基を意味する。 yは 0または 1 の 整数を意味する。
Zは式一 O—で示される基、 式— S—で示される基、 または、
1 8
Figure imgf000190_0001
(式中 R 3は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよ い低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク 口アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよ いへテロァ リール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ 基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 置換基を有し ていてもよいへテロアリールォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃシク 口アルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リ一 ルアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキ ル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキルォキシ基、 置換 基を有していてもよいシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基 を有していてもよいァリールアルキルォキシ基、 置換基を有して いてもよいへテロア リールアルキルォキシ基、 置換基を有してい てもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアルキニ ル基を意味する。 ） で示される基を意味する。 z は 0または 1 の 整数を意味する。
Pは式一 O—で示される基、 式一 S—で示される基、 または、
Figure imgf000190_0002
(式中 R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよ い低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク 口アルキル基、 置換基を有していてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよ いへテロァ リール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ 基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 置換基を有し ていてもよいへテロアリールォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃシク 口アルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リ一 ルアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキ ル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキルォキシ基、 置換 基を有していてもよいシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基 を有していてもよいァリールアルキルォキシ基、 置換基を有して いてもよいへテロア リールアルキルォキシ基、 置換基を有してい てもよいアルケニル基、 または置換基を有していてもよいアルキ 二ル基を意味する。 ) で示される基を意味する。 pは 0または 1 の整数を意味する。
Qは式一 O—で示される基、 式一 S—で示される基、 または、
Figure imgf000191_0001
(式中 R 5は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよ い低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよ いへテロァ リール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ 基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 置換基を有し ていてもよいへテロアリールォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃシク 口アルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リ一 ルアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロア リールアルキ ル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルォキシ基、 置換 基を有していてもよいシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基 を有していてもよいァリールアルキルォキシ基、 置換基を有して いてもよいへテロア リールアルキルォキシ基、 置換基を有してい てもよいアルケニル基、 または置換基を有していてもよいアルキ 二ル基を意味する。 ） で示される基を意味する。 qは 0または 1 の整数を意味する。
Uは式一 O—で示される基、 式一 S—で示される基、 または、
Figure imgf000192_0001
(式中 R 6は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよ い低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク 口アルキル基、 置換基を有していてもよいァ リ一ル基、 置換基を有していてもよ いへテロァ リール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ 基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 置換基を有し ていてもよいへテロア リールォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃシク 口アルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リ一 ルアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキ ル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキルォキシ基、 置換 基を有していてもよいシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基 を有していてもよいァ リールアルキルォキシ基、 置換基を有して いてもよいへテロア リールアルキルォキシ基、 置換基を有してい てもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアルキニ ル基を意味する。 ） で示される基を意味する。 wは 0または 1 の 整数を意味する。 vは式— o _で示される基、 式一 S—で示される基、 または、
Figure imgf000193_0001
[式中 R 7は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよ い低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク 口アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよ いへテロァリール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ 基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 置換基を有し ていてもよいへテロア リールォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃシク 口アルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リー ルアルキル基、 置换基を有していてもよいへテロア リールアルキ ル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキルォキシ基、 置換 基を有していてもよいシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基 を有していてもよいァ リ一ルアルキルォキシ基、 置換基を有して いてもよいへテロア リールアルキルォキシ基、 置換基を有してい てもよいアルケニル基、 置換基を有していてもよいアルキニル基、 または、
Figure imgf000193_0002
( A環および B環は互いに独立して g換基を有していてもよい 芳香族炭化水素環または不飽和複素環を意味し、 Dは保護基を有 していてもよいカルボキシル基を意味する。 ） で示される基を意 味する。 ] で示される基を意味する。 Vは 0または 1 の整数を意 味する。 Wは式一 O—で示される基、 式一 S—で示される基、 または、
Figure imgf000194_0001
[式中 R 8は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよ い低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク 口アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよ いへテロァ リール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ 基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 置換基を有し ていてもよいへテロア リールォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃシク 口アルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リ一 ルアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロア リールアルキ ル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルォキシ基、 置換 基を有していてもよいシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基 を有していてもよいァ リールアルキルォキシ基、 置換基を有して いてもよいへテロア リールアルキルォキシ基、 置換基を有してい てもよいアルケニル基、 置換基を有していてもよいアルキニル基、 または、
Figure imgf000194_0002
( A環および B環は互いに独立して置換基を有していてもよい 芳香族炭化水素環または不飽和複素環を意味し、 Dは保護基を有 していてもよいカルボキシル基を意味する。 ） で示される基を意 味する。 ] で示される基を意味する。 wは 0または 1 の整数を意 味する。 なお、 X、 Y、 Ζ、 Ρ、 Q、 U、 Vおよび Wの式
Figure imgf000195_0001
における式 = は単結合または二重結合を意味する。
また、 R kは R 1 R R 3、 R R s、 R 6、 R 7または R 8を意 味するが、 R 1 R 2、 R 3、 R4、 R5、 R e、 R 7および RBのうち 膦り合う 2つは一緒になって、 それぞれが結合している炭素原子 と一緒になつて環を形成していてもよい。 この環はへテロ原子を 含んでいてもよく、 置換基を有していてもよい。
x、 y、 zおよび pにおいて、 4 ≥ x + y + z + p ≥ 3でなけ ればならず、 u、 v、 wおよび qにおレヽて 4 ≥ u + v + w + q 3でなければならない。 さらに、 Vおよび Wのいずれか一方は式
Figure imgf000195_0002
であり （R k は R 7または R 8を意味する） 、 且つ、 そのときの R 7または R 8は式
Figure imgf000195_0003
である （A環および B環は互いに独立して置換基を有していても よい芳香族炭化水素環または不飽和複素環を意味し、 Dは保護基 を有していてもよいカルボキシル基を意味する。 ） 。
ただし、 L環が完全に飽和している化合物は除く。 }
で示される縮合環含有カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許 容される塩あるいはその水和物 c
2. —般式（la)および（lb)
Figure imgf000196_0001
(式中 R R R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7および R 8は 同一または相異なる水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有してい てもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク 口アル キル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有して いてもよいへテロア リール基、 置換基を有していてもよい低級ァ ルコキシ基、 置換基を有していてもよいァ リールォキシ基、 置換 基を有していてもよいへテロアリールォキシ基、 置換基を有して いてもよいシク 口アルキルアルキル基、 置換基を有していてもよ ぃァ リールアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロア リ一 ルアルキル基、 置換基を有していてもよいシク 口アルキルォキシ 基、 置換基を有していてもよいシク 口アルキルアルキルォキシ基, 置換基を有していてもよいァリールアルキルォキシ基、 置換基を 有していてもよいへテロア リールアルキルォキシ基、 置換基を有 していてもよいアルケニル基、 置換基を有していてもよいアルキ 二ル基を意味する。
また、 R R R R R s、 R e、 R 7および R sの うち隣り合う 2つは一緒になつて、 それぞれが結合している炭素 原子と一緒になって環を形成していてもよい。 この環はへテロ原 子を含んでいてもよく、 置換基を有していてもよい。 A環およ び B環は互いに独立して置換基を有していてもよい芳香族炭化水 素環または不飽和複素環を意味する。 Dは保護基を有していても よいカルボキシル基を意味する。 ）
で示される請求項 1記載の縮合環含有カルボン酸誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。
3. 一般式（IIa)、 (lib) , (lie) , (IId)、 (lie) および（Ilf)
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000197_0002
Figure imgf000198_0001
(式中 R '、 R 2、 R 3、 R 4、 R s、 R 6、 R 7および R8は水素原 子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキル基、 置換基を有してい てもよぃァ リール基、 置換基を有していてもよいへテロア リ 一ル 基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有し ていてもよいァリールォキシ基、 置換基を有していてもよいへテ ロア リールォキシ基、 置換基を有していてもよいシク 口アルキル アルキル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置 換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、 置換基を有 していてもよいシク 口アルキルォキシ基、 置換基を有していても よいシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃァリールアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいへテロ ァリールアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルケニ ル基、 置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。
また、 R 1 R 2、 R 3、 R4、 R s、 R e、 R 7および R 8のう ち隣 り合う 2つは一緒になつて、 それぞれが結合している炭素原子と —緒になって環を形成していてもよい。 この環はへテロ原子を含 んでいてもよく、 置換基を有していてもよレ、。 A漯および B環 は互いに独立して置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環ま たは不飽和複素環を意味する。 Dは保護基を有していてもよい力 ルポキシル基を意味する。 ）
で示される請求項 1 記載の縮合環含有カルボン酸誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。
4. 一般式（IIIa)、 （IIIb)、 （IIIc)、 （IIId)、 （I I Ie)および（I 11 f)
( )
Figure imgf000199_0001
1 9 8 6 1
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000200_0002
d 698fr£/Z,6 O (式中 R R 2、 R 3、 R 4、 R s、 R R 7および R 8は水素原 子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有してい てもよぃァリ一ル基、 置換基を有していてもよいへテロア リール 基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有し ていてもよいァ リールォキシ基、 置換基を有していてもよいへテ ロアリールォキシ基、 g換基を有していてもよいシク 口アルキル アルキル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置 換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、 置換基を有 していてもよいシク 口アルキルォキシ基、 置換基を有していても よいシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃァリールアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいへテロ ァリールアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルケニ ル基、 置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。
また、 R '、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R R 7および R 8のう ち隣 り合う 2つは一緒になつて、 それぞれが結合している炭素原子と —緒になって環を形成していてもよい。 この環はへテロ原子を含 んでいてもよ く、 置換基を有していてもよい。 A環および B環 は互いに独立して置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環ま たは不飽和複素環を意味する。 Dは保護基を有していてもよい力 ルポキシル基を意味する。 ）
で示される請求項 1記載の縮合環含有カルボン酸誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。 a)、 (IVb) (IVc), (IVd)、 （IVe)、 （IVf )および（IVg)
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000203_0002
(式中 R '、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R R 7および R 8は同一ま たは相異なる水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよ い低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク口アルキル基, 置換基を有していてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよ いへテロァリール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ 基、 置換基を有していてもよいァ リールォキシ基、 置換基を有し ていてもよいへテロアリールォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃシク 口アルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リー ルアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキ ル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキルォキシ基、 置換 基を有していてもよいシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基 を有していてもよいァ リールアルキルォキシ基、 置換基を有して いてもよいへテロア リールアルキルォキシ基、 置換基を有してい てもよいアルケニル基、 置換基を有していてもよいアルキニル基 を意味する。
また、 R R 2、 R 3、 R4、 Rs、 R R7および R eのうち隣 り合う 2つは一緒になつて、 それぞれが結合している炭素原子と —緒になって環を形成していてもよい。 この環はへテロ原子を含 んでいてもよく、 置換基を有していてもよい。 A環および B環 は互いに独立して置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環ま たは不飽和複素環を意味する。 Dは保護基を有していてもよい力 ルボキシル基を意味する。 ）
で示される請求項 1記載の縮合環含有カルボン酸誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。
6. 一般式（la)および（lb)
Figure imgf000204_0001
(式中 R R R R R R R 7および Reは同一ま たは相異なる水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよ い低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキル基, g換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよ いへテロァ リール基、 置換基を有していてもよい低級アルコ キシ 基、 置換基を有していてもよいァ リールォキシ基、 置換基を有し ていてもよいへテロア リールォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃシク ロアルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァリ一 ルアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキ ル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキルォキシ基、 置換 基を有していてもよいシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基 を有していてもよいァ リールアルキルォキシ基、 置換基を有して いてもよいへテロア リールアルキルォキシ基、 置換基を有してい てもよいアルケニル基、 置換基を有していてもよいアルキニル基 を意味する。
また、 R 1 R 2、 R 3、 R R s、 R 6、 R 7および R 8のう ち隣 り合う 2つは一緒になつて、 それぞれが結合している炭素原子と 一緒になつて環を形成していてもよい。 この環はへテロ原子を含 んでいてもよく、 置換基を有していてもよい。 A環は置換基を 有していてもよい芳香族炭化水素環または不飽和複素環を意味す る。 B環は置換基を有していてもよいフ -ニル環を意味する。 D は保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味する。 ） で示される請求項 1 または 2に記載の縮合澴含有カルボン酸誘導 体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。
7. —般式（IIa)、 （lib)および（lie)
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000206_0002
Figure imgf000206_0003
(式中 R 1 R2、 R 3、 R \ Rs、 R sおよび R8は水素原子、 ノ- ロゲン原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基 を有していてもよいシク 口アルキル基、 置換基を有していてもよ ぃァ リール基、 置換基を有していてもよいへテロア リール基、 置 換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有していて もよぃァ リールォキシ基、 置換基を有していてもよいへテロァリ —ルォキシ基、 置換基を有していてもよいシク 口アルキルアルキ ル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を 有していてもよいへテロア リールアルキル基、 置換基を有してい てもよぃシク 口アルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいシ ク ロアルキルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいァリ ールアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいへテロア リー ルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。
また、 R R 2、 R 3、 R 4、 R s、 R eおよび R 8のうち隣り合う 2つは一緒になつて、 それぞれが結合している炭素原子と一緒に なって環を形成していてもよい。 この環はへテロ原子を含んでい てもよく、 置換基を有していてもよい。
A環は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環または不飽 和複素環を意味する。 B環は置換基を有していてもよいフエニル 基を意味する。 Dは保護基を有していてもよいカルボキシル基を 意味する。 ）
で示される請求項 1 または 3に記載の縮合環含有カルボン酸誘導 体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。
8. 一般式（IIIa)、 （nib)および（IIIc)
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000208_0002
(式中、 R R 2、 R 3、 R \ R s、 R βおよび R 8は水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換 基を有していてもよいシク 口アルキル基、 置換基を有していても よいァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有してい てもよぃァ リールォキシ基、 置換基を有していてもよいへテロア リールォキシ基、 置換基を有していてもよいシク 口アルキルアル キル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置换基 を有していてもよいへテロア リ一ルアルキル基、 置換基を有して いてもよいシク 口アルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい シク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいァ リールアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいへテロァリ ールアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。 また、 R R 2、 R 3、 R 4、 R s、 R 6および R βのう ち隣り合う 2つは一緒になって、 それぞれが結合している炭素原子と一緒に なって環を形成していてもよい。 この環はへテロ原子を含んでい てもよく、 置換基を有していてもよい。
Α環は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環または不飽 和複素環を意味する。 B環は蜃換基を有していてもよいフエニル 基を意味する。 Dは保護基を有していてもよいカルボキシル基を 意味する。 ）
で示される請求項 1 または 4に記載のの縮合環含有カルボン酸誘 導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。
9. 一般式（IVa)、 （IVb)、 （IVc)および（IVd)
Figure imgf000209_0001
2 0
Figure imgf000210_0001
(式中 R R 2、 R 3、 R R s、 R eおよび R 8は同一または相 異なる水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい低級 アルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換 基を有していてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよいへ テロアリール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 置換基を有してい てもよいへテロァ リ ールォキシ基、 置換基を有していてもよいシ ク 口アルキルアルキノレ基、 置換基を有していてもよいァリールァ ルキル基、 置換基を有していてもよいへテロア リールアルキル基、 置換基を有していてもよいシク 口アルキルォキシ基、 置換基を有 していてもよいシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基を有し ていてもよいァリールアルキルォキシ基、 置換基を有していても よいへテロアリールアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよ いアルケニル基、 置換基を有していてもよいアルキニル基を意味 する。
また、 R R 2、 R 3、 R 4、 R s、 R βおよび R 8のう ち隣り合う 2つは一緒になって、 それぞれが結合している炭素原子と一緒に なって環を形成していてもよい。 この環はへテロ原子を有してい てもよく、 さ らに置換基を有していてもよい。 A環は置換基を 有していてもよい芳香族炭化水素環または不飽和複素環を意味す る 3 B環は置換基を有していてもよいフユ二ル基を意味する。 D は保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味する。 ） で示される請求項 1または 5に記载の縮合環含有カルボン酸誘導 体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。
10. 一般式（la)および（l b)
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000211_0002
(式中 R 1 R 2、 R 3、 R 4、 R s、 R 6、 R 7および R 8は同一ま たは相異なる水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよ い低級アルキル基、 置換基を有していてもよいシク口アルキル基, 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよ いへテロァリ一ル基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ 基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 置換基を有し ていてもよいへテロアリールォキシ基、 置換基を有していてもよ ぃシク口アルキルアルキル基、 置換基を有していてもよいァリ一 ルアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロア リールアルキ ル基、 置換基を有していてもよいシク ロアルキルォキシ基、 置換 基を有していてもよいシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基 を有していてもよいァ リールアルキルォキシ基、 置換基を有して いてもよいへテロア リールアルキルォキシ基、 置換基を有してい てもよいアルケニル基、 匱換基を有していてもよいアルキニル基 を意味する。
また、 R 1 R R 3、 R R s、 R 6、 R 7および R 8のう ち隣 り合う 2つは一緒になって、 それぞれが結合している炭素原子と 一緒になつて環を形成していてもよい。 この澴はヘテロ原子を含 んでいてもよく、 置換基を有していてもよい。 A環は置換基を 有していてもよいピロール環を意味する。 B環は置換基を有して いてもよいフエ二ル環を意味する。 Dは保護基を有していてもよ いカルボキシル基を意味する。 ）
で示される請求項 1 、 2または 6に記載の縮合環含有カルボン酸 誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。
11. —般式（IIa)、 （lib)および（lie)
Figure imgf000212_0001
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000213_0002
(式中 R R R 3、 R 4、 R s、 R eおよび R 8は水素原子、 ハ ロゲン原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基 を有していてもよいシク 口アルキル基、 置換基を有していてもよ ぃァ リール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置 換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有していて もよぃァ リールォキシ基、 置換基を有していてもよいへテロァリ —ルォキシ基、 置換基を有していてもよいシク 口アルキルアルキ ル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を 有していてもよいへテロアリールアルキル基、 置換基を有してい てもよぃシク 口アルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいシ ク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいァリ —ルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいへテロア リ一 ルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。 また、 R R2、 R3、 R4、 Rs、 R eおよび R8のうち隣り合う 2つは一緒になって、 それぞれが結合している炭素原子と一緒に なって環を形成していてもよい。 この環はへテロ原子を含んでい てもよく、 また置換基を有していてもよい。
A環は置換基を有していてもよいピロール環を意味する。 B環 は置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味する。 Dは保護基 を有していてもよいカルボキシル基を意味する。 ）
で示される請求項 1、 3または 7に記載の縮合環含有カルボン酸 誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。
12. 一般式（IIIa)、 （Illb)および（IIIc)
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000214_0002
Figure imgf000214_0003
(式中 R R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R βおよび R aは水素原子、 ハ ロゲン原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基 を有していてもよいシク 口アルキル基、 置換基を有していてもよ いァリ一ル基、 置換基を有していてもよいへテロア リール基、 置 換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有していて もよぃァ リールォキシ基、 置換基を有していてもよいへテロァリ —ルォキシ基、 置換基を有していてもよいシク 口アルキルアルキ ル基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 置換基を 有していてもよいへテロアリールアルキル基、 置換基を有してい てもよぃシク ロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいシ ク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいァリ —ルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいへテロア リ一 ルアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。
また、 R 1 R 2、 R 3、 R 4、 R s、 R 6および R 8のう ち隣り合う 2つは一緒になつて、 それぞれが結合してハる炭素原子と一緒に なって環を形成していてもよレ、。 この環はへテロ原子を含んでい てもよく、 置換基を有していてもよい。
A環は置換基を有していてもよいピロール環を意味する。 B環 は置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。 Dは保護基 を有していてもよいカルボキシル基を意味する。 ）
で示される請求項 1 、 4 または 8に記載の縮合環含有カルボン酸 誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物
13. 一般式（IVa)、 （IVb)、 （IVc)および（IVd)
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000216_0002
Figure imgf000216_0003
Figure imgf000216_0004
(式中 R 1 R2、 R3、 R R 5、 R eおよび R sは同一または相 異なる水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい低級 アルキル基、 置换基を有していてもよいシク ロアルキル基、 置換 基を有していてもよいァリ一ル基、 置換基を有していてもよいへ テロア リール基、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよぃァリールォキシ基、 置換基を有してい てもよいへテロァ リールォキシ基、 置換基を有していてもよいシ ク 口アルキルアルキル基、 匱换基を有していてもよいァリールァ ルキル基、 置換基を有していてもよいへテロア リ ールアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルォキシ基、 置換基を有 していてもよいシク 口アルキルアルキルォキシ基、 置換基を有し ていてもよいァリールアルキルォキシ基、 置換基を有していても よいへテロア リールアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよ いアルケニル基、 置換基を有していてもよいアルキニル基を意味 する。
また、 R R 2、 R 3、 R R s、 R 6および R 8のうち隣り合う 2つは一緒になつて、 それぞれが結合している炭素原子と一緒に なつて環を形成していてもよい。 この環はへテロ原子を含んでい てもよ く、 また置換基を有していてもよい。
A環は置換基を有していてもよいピロ一ル澴を意味する。 B環 は置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味する。 Dは保護基 を有していてもよいカルボキシル基を意味する。 ）
で示される請求項 1 、 5または 9に記載の縮合環含有カルボン酸 誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。
14. 薬理学的に有効な量の請求項 1記载の縮合環含有カルボン酸誘 導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物と薬 理学的に受容できる担体を含む医薬組成物。
15.請求項 1記載の縮合環含有カルボン酸誘導体またはその薬理学的 に許容される塩あるいはその水和物である レチノイ ン酸レセプタ ーァゴニス ト。
16. レチノイ ン酸レセプターのァゴニス ト作用が有効な疾患の予防 * 治療剤である請求項 1 4に記載した組成物。
17. レチノイン酸レセプタ一ァゴニス ト作用が有効な疾患が、 色素 性乾皮症、 乾癬、 乾癬性関節炎、 座瘡、 白板症およびその他の各 種角質化異常症並びに皮膚異常、 円形脱毛症、 脂漏性脱毛症、 悪 液性脱毛症等の各種脱毛症、 閉経後骨粗鬆症、 老人性骨粗鬆症、 ステロイ ド性骨粗鬆症、 特発性骨粗鬆症、 糖尿病性骨減少症、 慢 性関節リ ゥマチ性骨減少症、 腎性骨軟化症等の各種骨粗鬆症およ び骨減少症、 異所性過骨形成、 変形性関節炎、 肩関節周囲炎等の 骨 · 関節疾患、 慢性関節リ ウマチ、 多発性硬化症、 全身性エ リテ マ ト一デス、 ベーチェ ッ ト病、 菌状息肉腫、 全身性強皮症、 特発 性血小板減少性紫斑病、 重症筋無力症、 皮膚筋炎、 結節性動脈硬 化症等の自 己免疫疾患、 急性前骨髄性白血病、 急性骨髄性白血病、 慢性白血病等の各種白血病、 臓器移植時の移植片拒絶反応の抑制、 骨髄移植、 幹細胞移植時等の移植片対宿主病 （G V H D ) 、 ネフ ローゼ症候群等の ^症、 糸球体腎炎、 菌状息肉腫等の悪性リ ンパ 腫、 頭類部扁平上皮癌などの扁平上皮癌、 膀胱癌、 肺癌、 食道癌、 頭類部癌、 大腸癌、 前立腺癌、 鸱臓癌などの固形癌、 ア ト ピー性 皮/ *炎、 喘息等の炎症およびア レルギー性疾患、 免疫不全症にお ける免疫機能賦活、 免疫機能低下時や胎児のサイ 卜メガロ ウ ィル ス感染症、 日和見感染症等の免疫不全や難治性感染症、 甲状腺機 能亢進症、 高カルシウム血症、 肺線維症、 肝線維症、 肝硬変等の 各種線維症、 ァテローム性動脈硬化症および血行再建術後の再狭 窄、 子宮内膜過形成、 良性前立腺肥大、 増殖性硝子体網膜症およ び形成異常等の非悪性過剰増殖性疾患、 高脂血症などの脂質代謝 および脂質輸送に関する疾患、 糖尿病、 ドライアイ症候群、 曰光 による皮廣損傷、 創傷治癒の促進またはアポト一シスの誘導促進 である請求項 1 6に記載した組成物。
18. 薬理学的に有効な量の請求項 1記載の縮合環含有カルボン酸誘 導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物をレ チノイ ン酸レセプタ一ァゴニス ト作用が有効な疾患を有する患者 に投与することによってその疾患を予防 · 治療する方法。
19. 請求項 1記載の縮合環含有カルボン酸誘導体またはその薬理学 的に許容される塩あるいはその水和物をレチノイ ン酸レセプタ一 ァゴニス ト作用が有効な疾患の治療剤を製造することに用いるこ と。
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