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WO1997035577A1 - Remede en cas de traumatisme de la colonne vertebrale - Google Patents

Remede en cas de traumatisme de la colonne vertebrale Download PDF

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Publication number
WO1997035577A1
WO1997035577A1 PCT/JP1997/000954 JP9700954W WO9735577A1 WO 1997035577 A1 WO1997035577 A1 WO 1997035577A1 JP 9700954 W JP9700954 W JP 9700954W WO 9735577 A1 WO9735577 A1 WO 9735577A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
spinal cord
cord injury
injury
group
dicarabene
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/000954
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshizo Ishikawa
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha filed Critical Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority to US09/155,182 priority Critical patent/US6090823A/en
Priority to EP97907430A priority patent/EP0904782A4/en
Priority to AU19442/97A priority patent/AU1944297A/en
Publication of WO1997035577A1 publication Critical patent/WO1997035577A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to an agent for treating spinal cord injury, which comprises (Sat) N, N'-propylene dinicotinamide (generic name: dicarabene) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • an agent for treating spinal cord injury which comprises (Sat) N, N'-propylene dinicotinamide (generic name: dicarabene) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Spinal cord injury is a disease that involves lesions such as edema, small bleeding, and death in the spinal cord with trauma, deviation, and fracture of the spine, causing limb movement, perception, and dysuria.
  • the cervical spinal cord narrowly in the spinal cavity ⁇ frequently occurs at the junction of the thoracolumbar spinal cord.
  • upper cervical spinal cord injury is often fatal because it causes limb paralysis and respiratory muscle paralysis, and it is so severe that even if saved, it is necessary to survive limb paralysis and survival under assisted respiration.
  • Injuries below the upper cervical spinal cord and complete spinal cord injury may immediately result in flaccid paralysis of the extremities below the injured area, loss of sensory and reflex functions, and abolition of urination and defecation.
  • Incomplete spinal cord injury initially causes the above symptoms due to edema and deterioration of the central part of the spinal cord, but it can be said that it is relatively mild compared to complete injury, such as when recovery tends to occur in about 3 to 4 weeks.
  • dexamethasone-methylprednisolone a steroid drug
  • dexamethasone-methylprednisolone a steroid drug
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve these problems, and as a result, surprisingly, they have found that nicarabene can solve these problems and exhibit an excellent effect on spinal cord injury. Reached.
  • Nikaraben is useful as an antithrombotic agent, an anti-atherosclerotic agent, an anti-vasoconstrictor, a preservative for pancreatic vessels, an agent for suppressing radiation damage, and the like (Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-75474). See, for example, JP-A-3-279328, JP-A-6-145057, and JP-A-7-17801.) These are known compounds, but their effects on spinal cord injury are not known at all. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • FIG. 1 is a graph showing the time course of daltamate (G1utamate) released into serum after spinal cord injury.
  • the values at each time point were as follows: dialysate was collected twice for 10 minutes from 30 minutes before the injury, and the average glutamate concentration was set to 100 (parseline (base 1ine)). , 60, 90, 120, 150.After 180, 210 and 240 minutes, collect dialysate for 10 minutes.
  • FIG. 1 Three papers that have been strictly reconciled (Rule 91) Expressed as a ratio to vaseline.
  • ( ⁇ ) is a group to which physiological saline was administered
  • (B) is a group to which nikarabene (1.
  • C3) is dicarabene (1. OmgZk gZmin) + low spinal cord hyperthermia treatment group
  • (*) is p ⁇ 0.05 vs vaseline (ANOVA)
  • (#) is 0.05 V s means saline administration group (ANOVA), respectively.
  • FIG. 2 is a graph showing the time course of taurine (Taurine) released into the cerebrospinal fluid after spinal cord injury.
  • the values at each time are as follows: dialysate is collected twice for 10 minutes from 30 minutes before the injury, and the average taurine concentration is set to 100 (parselin). Similarly, at the time of the injury (0 minute), 30, 60, 90 after the injury , 120, 150, 180, 210, and 240 minutes later, the dialysate was collected for 10 minutes, and each taurine concentration was expressed as a ratio to parserin.
  • (Country) is a group administered with physiological saline
  • (B) is a group administered with dicarabene (1.
  • OmgZk gZm in) is a group administered with dicarbaben (0.1 mg / kg gmin).
  • ( ⁇ ) is dicarabene (1. OmgZk gZmin) + low spinal cord hyperthermia treatment group
  • (*) is p ⁇ 0.05 V s Vaseline (ANOVA)
  • (#) is p ⁇ 0. 05 V s means saline administration group (ANOVA) respectively.
  • FIG. 3 is a diagram showing pathological changes in spinal cord slices 4 hours after spinal cord injury.
  • a and B represent the pathological findings of the untreated group and the dicarabene-treated group at LI-II (lumbar spinal cord levels 1-2), respectively.
  • C and D represent the pathological findings of the untreated group and the dicarabene treated group at LIII-IV (lumbar spinal cord 3-4 level), respectively.
  • the level of the lumbar spine 1-2 is the area that was directly subjected to spinal cord compression
  • the level of the lumbar spine 3-4 is the area surrounding the compressed spinal cord.
  • black shaded portions, ie, ( ⁇ ) indicate necrotic cell regions, and in C and D, dots, ie, () indicate silver-deposited neurons.
  • the (E) -N, ⁇ '-propylenedinicotinamide (generic name: dicarabene), which is a medicinal ingredient in the present invention, is a known compound.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-75474 It can be produced by a method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. H2-262564.
  • Dicarabene a medicinal ingredient used in the present invention, can form an acid addition salt with a pharmaceutically acceptable organic or inorganic acid, and these salts can also be used in the present invention.
  • Such acid addition salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, oxalate, lactate, tartrate, acetate, salicylate, benzoate, formic acid Salt, propionate, vivalate, getyl acetate, malonate, succinate, pimerate, fumarate, maleate, malate, sulfate
  • the therapeutic agent for spinal cord injury of the present invention treatment and improvement of spinal cord injury, prevention of transition from incomplete injury to complete injury of the spinal cord, quadriplegia, respiratory muscle paralysis caused by spinal cord injury, sensory impairment, reflex function Neurological disorders such as disorders, urination and defecation dysfunction can be minimized.
  • the therapeutic agent for spinal cord injury of the present invention when administered to a living body, it can be administered orally or parenterally, such as intrarectally, subcutaneously, intrathecally, intramuscularly, intravenously, intraarterially, or transdermally. It is preferably administered intravenously or intrathecally.
  • dicarabene or a salt thereof when administered to a living body, it is preferable to use dicarabene or a salt thereof in an appropriate dosage form, for example, tablets, powders, granules, fine granules, pills, capsules, troches, tubules, and the like.
  • formulations such as liquids, emulsions, suspensions, suppositories, syrups, lotions, salves, and poultices.
  • Formulation into these dosage forms can be carried out using appropriate pharmaceutically acceptable carriers, excipients, additives and the like.
  • a preferred dosage form for intravenously or intrathecally administering the therapeutic agent for spinal cord injury of the present invention is a liquid.
  • the liquid for example, purified water, physiological saline, ethanol, propylene glycol, glycerin, The reaction can be carried out using alcohols such as polyethylene glycol and a solvent such as triacetin.
  • the liquid preparation thus prepared can be used by diluting it into, for example, Ringer's lactate solution, a maintenance solution, a postoperative recovery solution, a dehydration replenisher solution, a physiological saline solution for infusion and the like.
  • Such formulations may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, and stabilizing agents.
  • Administration as a suspension is also one of the preferred dosage forms.
  • carriers such as sodium bicarbonate, calcium carbonate, starch, sucrose, mannitol, and carboxymethylcellulose , Calcium stearate, magnesium stearate, glycerin and the like can be added in a conventional manner.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include other adjuvants, fragrances, stabilizers, or preservatives, which are usually used as needed.
  • the therapeutic agent for spinal cord injury of the present invention can be used in combination or with a steroid agent such as methylprednisolone or dexamethasone or a drug such as another therapeutic agent for neuropathy, or can be used in a staggered administration.
  • a steroid agent such as methylprednisolone or dexamethasone
  • a drug such as another therapeutic agent for neuropathy
  • the therapeutic agent for spinal cord injury of the present invention can also be used in combination with a low spinal cord hyperthermia having a cytoprotective effect.
  • the dose of dicarabene or a salt thereof can be appropriately selected depending on the condition, body type, constitution, age, sex, administration route, dosage form, etc. of the target patient, but generally the concentration in blood or cerebrospinal fluid.
  • There 10_ 8 ⁇ 10- 2 mo 1 Zm 1 used in an amount of preferably a 10- 5 ⁇ 1 0 "3 mo 1 / m 1. example
  • Halothane (2%, mask) was previously anesthetized using a 300-350 g SD rat according to the method of Marsa 1a (J. Neurosci. Method, 63, 43-53, 1995).
  • rats were untreated (continuous infusion of saline at the same dose as the drug), and 2 carabene groups (0.1 and 1. OmgZkgZmin, i.v., 10 mi) ⁇ ) and two carabene (1.0 mg gZkg / min, i.v., 10 min) and low spinal cord temperature combination group (33 ° C; contact with ice bag).
  • 2 carabene groups 0.1 and 1. OmgZkgZmin, i.v., 10 mi
  • two carabene 1.0 mg gZkg / min, i.v., 10 min
  • low spinal cord temperature combination group 33 ° C; contact with ice bag.
  • Glutamic acid and taurine were measured by the OPA derivatization method (HPLC—ECD: manufactured by Acom).
  • the rats were divided into three groups: 1) sham surgery group, 2) non-treatment group, 3) dicarabene treatment group (1. Omg / kg / miniv, 10 min), and microdialysis method. Without performing the above, the above-described treatment was performed to examine the pathological changes in the spinal cord. Four hours after the release of compression, spinal tS was perfused with saline and 4% neutral formalin in the left ventricle under halothane (2%) oxygen inhalation.
  • Axonal cytoplasm was degenerated (silver deposition) in the lumbar spinal cord 1-2 level corresponding to the site of direct injury and the lumbar spinal cord 3-4 level in the vicinity, which was stained by the (Na uta) method. The number of cells was counted microscopically (400 times).
  • the experimental results are shown in Fig. 1, Fig. 2 and Fig. 3.
  • a and B represent the pathological findings of the non-treated group and the dicarabene-treated group in LI-II (lumbar spinal cord levels 1-2), respectively, and c and D represent LIII-II, respectively. Shows the pathological findings of the untreated group and the dicarabene treated group at IV (lumbar spinal cord 3-4 level).
  • each section was expressed as the integrated result of cells that had undergone necrosis and cells that had undergone axon-cytoplasmic degeneration (silver deposited neurons) (5 mice per group).
  • the shaded area indicates the necrotic cell area
  • the dots indicate silver-deposited neurons.
  • Dicarabene and its salts useful as the therapeutic agent for spinal cord injury of the present invention have fewer side effects than conventional drug treatment methods, and treat and improve spinal cord injury, prevent the transition from incomplete injury to complete injury of the spinal cord, and prevent spinal cord injury.
  • Nervous disorders such as limb paralysis, respiratory muscle paralysis, sensory dysfunction, reflex dysfunction, urination and defecation dysfunction caused by injury can be minimized.

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Description

明 細 書
脊髄損傷治療剤 技術分野
本発明は （土） 一 N, N' —プロピレンジニコチンアミ ド （一般名：二カラべ ン） またはその薬学上許容しうる塩を有効成分として含有することを特徴とする 脊髄損傷治療剤に関する。 背景技術
脊髄損傷は脊椎の外傷、 偏位、 骨折などを伴って、 脊髄内に浮腫、 小出血、 壌 死などの病変を呈して四肢の運動、 知覚および排尿障害などを惹起する疾患であ り、 主に脊髄腔の狭い頸髄ゃ胸腰髄移行部に多発する。
脊髄損傷の大部分は交通事故、 スポーツ事故、 高所からの転落 ·落下等が原因 でおこる外傷性のものが挙げられるが、 まれに穿刺針による直接損傷、 大腿動脈 損傷によるその支配領域の虚血性 害、 硬膜外腔血腫形成による脊髄圧迫等が原 因でおこる高位脊椎麻酔、 硬膜外麻酔の合併症として発生するものが知られてい る。
髄損傷のうち、 上部頸髄の損傷では、 四肢麻痺、 呼吸筋麻痺を惹起するのでし ばしば致死的であり、 救命しても四肢麻痺と補助呼吸下での生存を余儀なくされ るほど重症となる。 また上部頸髄以下の損傷でも、 脊髄の完全損傷では、 直ちに 傷害部以下の四肢の弛緩性麻痺、 知覚機能、 反射機能の消失、 排尿 ·排便機能の 廃絶を生じる場合がある。 脊髄の不完全損傷では、 当初は浮腫および脊髄中心部 の钦化によって上記の症状も発現するが、 3〜 4週間程度で回復傾向を示す場合 など完全損傷にくらべ、 比較的軽症と言える。
これらの脊髄損傷の治療には、 従来からステロイ ド剤が効果を示すことが知ら れている （Sp i n e, 19 (20) , 2281— 2287, 1994 ； J. S P i na l D i s o r d. , 5 (1) , 125 - 131, 1992 ； J . N e u r o s u r g. , 63 (5) , 704-713, 1985 ; J AM A, 251 (1) , 45— 52, 1984等参照） 。
とりわけ、 ステロイ ド剤の中でもデキサメタゾンゃメチルプレドニゾロンの大 量投与が脊髄損傷に伴う神経症状の改善に有効であるとされている （J. Sp i n a 1 D i s o r d. , 5 (1) . 125— 131， 1992) 。
従来より、 脊髄損傷に効果が知られているステロイ ド剤の大量投与は発症 8時 間以内で効果が認められるものの、 発症から 8時間以後に投与された症例ではか えって神経症状の改善が自然経過よりも低いことが指摘されている。
しかし、 ステロイ ド剤を用いる従来の治療においては、 その投与量が大量であ るため副作用の面でも問題が多く、 安易に使用されていないのが実状である。 し たがって、 従来の薬物よりも副作用が少なく、 種々の脊髄損傷の治療に有効な薬 物の開発が望まれている。 発明の開示
本発明者はこれらの課題を解消すベく鋭意研究を重ねた結果、 意外にも二カラ ベンがこれらの錁題を解消し、 脊髓損傷に優れた作用を示すことを見出し、 本発 明に至った。
二カラべンは抗血栓剤、 抗動脈硬化剤、 血管攀縮抑制剤、 艨器保存剤、 放射線 陣害抑制剤等に有用であることが知られている （特開昭 56— 75474号公報、 特開平 3— 279328号公報、 同 6— 145057号公報、 同 7— 17801 号公報等参照） 公知化合物であるが、 脊髄損僂に対する効果は全く知られていな い。 図面の簡単な説明
図 1は、 脊髄損傷後に ¾液中へ放出されるダルタメ一ト （G 1 u t ama t e) の経時的変化を示したグラフである。 各時間での値は損傷 30分前から 10分間 の透析液採取を 2回行いその平均グルタメート濃度を 100 (パセリン （b a s e 1 i ne) ) として、 同様に損傷時 （0分） 、損傷後 30, 60, 90, 12 0, 150. 180, 210および 240分後から 10分間の透析液採取を行い
2
3-
：丁正された用紙 (規則 91) 各グルタメート濃度を
2 I
謹丁正された 3紙 (規則 91) バセリ ンに対する比率として表記した。 図 1において、 （酾） は生理的食塩水投 与群を、 （B) は二カラベン （1. OmgZk gZm i n) 投与群を、 （B) は 二カラベン （0. 1 mgZk gZm i n) 投与群を、 （C3) は二カラベン （ 1. OmgZk gZm i n) +低脊髄温療法施行群を、 （*) は p<0. 05 v s バセリ ン （ANOVA) を、 （#) は pく 0. 05 V s 生理的食塩水投与群 (ANOVA) をそれぞれ意味する。
図 2は、 脊髄損傷後に髓液中へ放出されるタウリ ン （T a u r i n e) の経時 的変化を示したグラフである。 各時間での値は損傷 30分前から 10分間の透析 液採取を 2回行いその平均タウリ ン濃度を 100 (パセリン） として、 同様に損 傷時 （0分） 、 損傷後 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210およ び 240分後から 10分間の透析液採取を行い各タウリン«度をパセリンに対す る比率として表記した。 図 2において、 （國） は生理的食塩水投与群を、 （B) は二カラベン （1. OmgZk gZm i n) 投与群を、 （■) は二カラベン （0. lmg/k gZm i n) 投与群を、 （□) は二カラベン （1. OmgZk gZm i n) +低脊髄温療法施行群を、 （*) は p<0. 05 V s バセリン （ANO VA) を、 （#) は p<0. 05 V s 生理的食塩水投与群 （ANOVA) をそ れぞれ意味する。
図 3は、 脊髄損傷 4時間後の脊髓切片における病理学的変化を示した図である。 図中、 Aおよび Bは、 それぞれ L I一 II (腰髄 1一 2レベル） における非治療群 および二カラベン治療群の病理学的所見を表す。 また、 Cおよび Dは、 それぞれ LIII-IV (腰髄 3— 4レベル） における非治療群および二カラベン治療群の病 理学的所見を表す。 腰髄 1一 2のレベルは脊髄圧迫を直接受けた部位であり、 腰 髄 3— 4のレベルは圧迫脊髄の周辺部位である。 各切片は壊死を起こした細胞と 軸索一細胞質変性を起こした細胞 （銀沈着神経細胞） の積算結果 （各群 5匹） と して表記した。 Aおよび Cは非治療群 （n = 5) を、 Bおよび Dは二カラベン治 療群 （n = 5) の結果をそれぞれ表す。 Aおよび Bにおいて、 黒い陰影の部分、 すなわち、 （讕） の部分は壊死細胞領域を示し、 Cおよび Dにおいてドッ 卜の部 分、 すなわち、 （ ） の部分は銀沈着神経細胞を示す。
3
；了正された ffl紙 (規則91) 発明を実施するための最良の形態
本発明における薬効成分である （土） 一 N , Ν' 一プロピレンジニコチンアミ ド （一般名：二カラベン） は公知化合物であり、 例えば、 特開昭 5 6— 7 5 4 7 4号公報、 特開平 2— 2 5 6 6 6 4号公報等に記載された方法で製造することが できる。
本発明で用いられる薬効成分である二カラベンは薬剤的に許容しうる有機酸ま たは無機酸と酸付加塩を形成することができ、 これらの塩も本発明に用いること ができる。 このような酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 臭化水素塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩、 シユウ酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 酢酸塩、 サリチル酸塩、 安 息香酸塩、 ギ酸塩、 プロピオン酸塩、 ビバリン酸塩、 ジェチル酢酸塩、 マロン酸 塩、 コハク酸塩、 ピメリン酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸塩、 スル
3/ 1
訂正された (規則^ ファミン酸塩、 フヱニルプロピオン酸塩、 グルコン酸塩、 ァスコルビン酸塩、 ィ ソニコチン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p — トルォ一ルスルホン酸塩、 クェン酸 塩、 アジピン酸塩またはナフタリ ンジスルホン酸塩等があげられる。
本発明の脊髄損傷治療剤によれば、 脊髄損傷の治療 ·改善、 脊髄の不完全損傷 から完全損傷移行への防止ならびに脊髄損傷によって引き起こされる四肢麻痺、 呼吸筋麻痺.、 知覚機能傷害、 反射機能障害等の神経障害や排尿 ·排便機能障害等 を最小限に抑制することができる。
本発明の脊髄損傷治療剤を生体に投与する場合は、 経口的にあるいは直腸内、 皮下、 髄腔内、 筋肉内、 静脈内、 動脈内、 経皮等の非経口的に投与することがで きるが、 好ましくは静脈内あるいは髄腔内に投与するのがよい。 生体に投与する 場合、 二カラベンまたはその塩は適当な剤型に製剤化して用いるのが好ましく、 例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 丸剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 チュヮブ ル剤、 液剤、 乳剤、 懸灑剤、 坐剤、 シロップ剤、 ローション剤、 钦膏剤、 パップ 剤等の製剤で用いることができる。 これらの剤型に製剤化するには薬学上許容し うる適当な担体、 賦形剤、 添加剤等を用いて行うことができる。
本発明の脊髄損傷治療剤を静脈内または髄腔内投与する際に好ましい剤型は液 剤であり、 液剤を調製するには、 例えば精製水、 生理食塩水、 エタノール 'プロ ピレングリコール ·グリセリン ·ポリエチレングリコール等のアルコール類、 ト リアセチン等の溶媒を用いて行うことができる。 このように調整した液剤は、 た とえば乳酸リ ンゲル液、 維持液、 術後回復液、 脱水補給液、 点滴用生理食塩液等 に希釈して用いることができる。 このような製剤にはさらに防腐剤、 湿潤剤、 乳 化剤、 分散剤、 安定剤のような補助剤を加えても良い。 また懸濁剤として投与す ることも好ましい剤型の 1つといえる。
また錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 トローチ剤、 チュヮブル剤等の固形 製剤を調製するには、 例えば重炭酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、 デンプン、 シ 糖、 マンニトール、 カルボキシメチルセルロース等の担体、 ステアリ ン酸カルシ ゥ厶、 ステアリン酸マグネシウム、 グリセリン等の添加剤を加えて常法により行 うことができる。 またセルロースアセテートフタレート、 ヒドロキシプロピルメ チルセルロースフタレート、 ポリ ビニルアルコールフタレート、 スチレン一無水 マレイン酸共重合体、 メタクリル酸一メタクリル酸メチル共重合体等の腸溶性物 質の有機溶媒あるいは水中溶液を吹き付けて、 腸溶性被膜を施して、 腸溶性製剤 として製剤化することもできる。 薬学上許容しうる担体には、 その他通常、 必要 により用いられる補助剤、 芳香剤、 安定剤あるいは防腐剤を含む。
さらに本発明の脊髄損傷治療剤は、 メチルプレドニゾロン、 デキサメタゾン等 のステロイ ド剤ゃ他の神経障害治療剤等の薬剤と併用または混合、 さらには時間 差投与して用いることもできる。
また本発明の脊髄損傷治療剤は、 細胞保護作用を有する低脊髄温療法と併用し て用いることもできる。
本発明において二カラベンまたはその塩の投与量は対象患者の状態、 体型、 体 質、 年齢、 性別、 また投与経路、 剤型等で適宜選択することができるが、 一般に 血液内または髄液内濃度が 10_8〜10-2mo 1 Zm 1、 好ましくは 10— 5〜1 0"3mo 1 /m 1 となる範囲で用いられる。 実施例
以下に実施例を挙げて、 本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらに 何ら限定されるものではない。
実施例 1
300〜350 gの SD系ラッ トを用い、 Ma r s a 1 a等の方法 （ J. N e u r o s c i . Me t ho d, 63, 43— 53, 1995) にしたがって、 予めハロタン （2%、 マスク） 麻酔下に腰椎レベル脊柱除去術および大槽よりク モ膜下腔内ループタイプ ·マイクロダイァリシス ·カテーテル （ 1 0 0 p— t y P e m i c r o d i a l y s i s c a t h e t e r) (キュプロファン膜ホ ローファイバー： 18 cm, I . D. ： 20 Q urn, c u t o f f 45 kD a) の埋め込み術を行った （先端が胸髄 1 1 * 12レベルに位置するよう留置し た） 。 術後に神経障害やストレス症状の見られたものは、 実験から除外して、 す ベて薬殺した。 3曰後にラッ 卜を非治療群 （生理食塩水を薬物と同用量となるよう持続注入す る） 、 二カラベン投与群 2群 （0. 1および 1. OmgZkgZmi n, i . v. , 10 m i η) および二カラベン （ 1. 0 m gZk g/m i n, i . v. ， 10 m i n) と低脊髄温併用群 （33°C；氷袋の接触） の 4群に分けた。 ハロタン
(1%、 マスク） 麻酔下に腰髄手術部位を再度開放した後、 少なくとも 30分間 は安静状態にした後、 基準透析液 （パセリン） を採取した。 脊髄損傷は、 手術用 顕微鏡 （ツァイス社製） を通して、 2 F—フォガーティ ·バルーン ' カテーテル
(2F-Foga r t y ba l l oon c a t h e t e r ) を下位胸髄硬膜 外腔に留置し、 0. lm 1の生理食塩水を封入することにより行った。 1分間の 硬膜外腔の圧迫後に開放し、 4時間まで透析液を採取し、 グルタメート （G l u
； グルタミン酸） 、 タウリン （Ta u：タウリン） を OP A誘導体化法で測定し た （HPLC— ECD :エイコム社製） 。 また、 ラッ トを任意に、 1)偽手術群、 2) 非治療群、 3) 二カラベン治療群 （1. Omg/kg/mi n. i. v. 、 10m i n) の 3群に分け、 マイクロダイァリシス法を行わず、 前述の処置を行 い脊髄の病理学的な変化を検討した。 脊 tSは圧迫解除 4時間後に、 ハロタン （2 %) 酸素吸入下に、 経左心室的に生理食塩水、 4%中性ホルマリ ンにより遠流、 固定を行った。 脊髄組織を胸髄から腰髄まで摘出したのち、 10%ホルマリンに 7日間親浸演じた。 その後、 サッカロース （5〜20%) による脱水を 24時間 行い凍結した。 一 20°C以下で凍結組織切片を作成し （20 m厚さ） 、 ナウタ
(Na u t a) 法による染色を行い、 直接損傷部位に相当する腰髄1一 2レベル、 および近傍部の腰髄 3— 4レベルの組辙標本において、 軸索一細胞質が変性 （銀 沈着） した細胞の数を光顕的 （400倍） に計測した。 実験結果を図 1、 図 2お よび図 3に示す。 なお、 図 3において、 Aおよび Bは、 それぞれ L I一 II (腰髄 1一 2レベル） における非治療群および二カラベン治療群の病理学的所見を表す c また、 Cおよび Dは、 それぞれ LIII一 IV (腰髄 3— 4レベル） における非治療 群および二カラベン治療群の病理学的所見を表す。 各切片は壊死を起こした細胞 と軸索一細胞質変性を起こした細胞 （銀沈着神経細胞） の積算結果 （各群 5匹） として表記した。 Aおよび Bにおいて、 黒い陰影の部分は壊死細胞領域を示し、 Cおよび Dにおいてドッ 卜の部分は銀沈着神経細胞を示す。
脊髄損傷後に G l u、 Ta uなどのアミノ酸濃度の著明な増加が起きることが 脊髄損傷後の二次的傷害因子として最も重要な機序の 1つと考えられている。 本 実験結果から、 疑似手術群では測定した 4時間中アミノ酸濃度の変化はなく、 非 治療群で脊髄損傷直後に G 1 u (6倍） 、 Tau (4倍） が著明に増加した後、 G 1 uは 4時間後でも 2〜3倍となることがわかった。 二カラベンの持続的静脈 内投与は用量依存性 （0. 1〜1. OmgZk gZm i n) にこれらの增加を抑 制することが明らかとなった。 また二カラベン一低脊髄温併用群は、 二カラベン 単独群とほぼ同様な結果であった。 病理学的には脊髄圧迫を直接に受けた腰髄 1 -2レベルでは、 非治療群、 二カラベン治療群間に差がなく、 広い範囲で出血と 壊死が認められた。 しかし、 腰髄 3— 4レベルでは非治療群で、 第 3— 4層の介 在ニューロンの 1部、 および第 8— 9層のほとんどの運動ニューロンにおいて、 銀沈着が陽性であった。 これを銀沈着細胞数でみると、 偽手術群では 0±0と陽 性細胞を認めなかったが、 非治療群では 19±1. 6に対し、 二カラベン治療群 では 12±1. 8で、 非治療群に比べ低値であった。 以上のことから二カラベン は外傷性脊髄傷害に対する有効性が期待される。 産業上の利用の可能性
本発明の脊髄損傷治療剤として有用な二カラベンおよびその塩は、 従来の薬物 治療法よりも副作用が少なく、 脊髄損傷の治療 ·改善、 脊髄の不完全損傷から完 全損傷移行への防止ならびに脊髄損傷によって引き起こされる四肢麻痺、 呼吸筋 麻痺、 知覚機能傷害、 反射機能障害等の神経障害や排尿 ·排便機能障害等を最小 限に抑制することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. (土） 一 N. N' —プロピレンジニコチンアミ ドまたはその薬学上許容し うる塩を有効成分として含有することを特徴とする脊髄損傷治療剤。
2. 注射剤であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の脊髄損傷治療剤。
3. (土） 一 N, N' —プロピレンジニコチンアミ ドまたはその薬学上許容し うる塩の濃度が 1 O^mgZm 1〜1 O^mgZm 1である請求の範囲第 1項ま たは第 2項記載の脊髄損傷治療剤。
4. (土） 一N, Ν' —プロピレンジニコチンアミ ドまたはその薬学上許容し うる塩の濃度が 1 O—SmgZml l 0— 3mg/m 1である請求の範囲第 3項記 載の脊髄損傷治療剤。
5. (土） 一 N, N' —プロピレンジニコチンアミ ドまたはその薬学上許容し うる塩を有効成分として含有することを特徴とする脊髄損傷に伴う神経陣害の治 療または改善剤。
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