WO1997035618A1 - Preparation dermatologique - Google Patents

Description

明 細 書

皮膚外用剤 技術分野

本発明は、 皮膚剝離、 肥厚、 肌荒れ、 色素沈着等に代表される各種皮膚トラブ ル等の予防 ·改善に有用な皮膚外用剤に関する。 背景技術

近年、 健康で美しい肌を保つことが老若男女を問わず重大な関心事となってい る。 ところが肌は温度、 湿度、 紫外線、 加齢、 疾病、 ストレス、 食習慣等により 微妙な影響を受け、 そのため肌の諸機能の減退、 肌の老化、 種々のトラブルが発 生し、 外見的にも種々の変化をきたし、 それは更に人々に精神的ストレスをも与 えることがある。 また、 皮翁の老化の典型の一つは 「しみ （色素沈着） 」 の形成 であり、 これらは特に女性にとつて美容上の大きな悩みの一^ Dとなっている。 皮膚は解剖学的に表面から順に表皮、 真皮、 皮下組織に分類され、 表皮はその 大部分がケラチノサイトから成り、 これに色素細胞 （メラノサイト） 、 ランゲル ハンス細胞などが混在している。 光学顕微鏡下では表皮は基底層、 有棘層、 顆粒 層、 角層の 4層に分けられる。 ケラチノサイトは最下層である基底層でほぼ一定 のサイクルで分裂し、 基底層から順次押し上げられる （角化） 。 この過程に伴つ てケラチノサイトは次第に偏平化していき、 角層においては薄い平板状の構造と なる。 そして最外層の角層は順にいわゆる垢として剝がれてし、く。

—方、 表皮の下層に位置する真皮には線維芽細胞や肥満細胞が、 コラーゲンや エラスチンといった細胞外マトリックスと呼ばれる蛋白質に囲まれる形で存在し ている。 また真皮には微小血管が多数入り組んでいる。

皮膚にぉ 、ては上記のような細胞や蛋白質が密接に連携し合し、、 健康で美し 、 肌を維持している。 し力、し、 加齢や外部環境により皮膚は徐々にその機能や性状、 構造、 外観等に変化をきたし、 感覚的には過敏、 痒みを感じたり、 外見的にもし み （色素沈着） の増加、 更に肌のきめの乱れや、 角化異常に基く肌荒れが生じた りすることがある。 これらの諸現象は疾病とは異なり、 それ自体によって日常生 活に支障を来すものではないが、 美容上あるいは精神的な観点からすると極めて 重大な問題であり、 若々しく健康な肌をいつまでも維持することは誰もが望むこ とである。

日常の皮膚の過敏や痒みなどは、 種々の要因、 例えば石鹼ゃシャンプー、 リ ン ス、 シヱービング、 摩擦、 乾燥、 温度変化、 日光などにより起こり得るもので、 疾患といえるほどのものではないため、 これまであまり重要視されてこなかつた。 過度の痒みや発熱に対し、 従来より医薬品として用いられている抗ヒス夕ミン剤 やステロイド剤、 イブプロフヱン等の解熱鎮痛剤が使用される程度である。 最近 ではサブスタンス Pアン夕ゴニストが敏感肌に対して有効であるとの報告がある (特開平 7 - 3 0 4 6 4 9号公報） 。

「肌のきめ」 についての厳密な定義は無いが、 これはしわのように外見的に皮 膚に深い凹凸が認められるものではないが、 表皮で微細な角層の乱れが生じ、 そ の結果、 皮膚の光沢や肌触りなどに影響が現れるものと概ね理解できる。 このよ うな肌のきめの乱れや角化異常に基く肌荒れも、 上記のような何らかの生体の内 因的要因あるいは環境的要因により、 表皮角化細胞の増殖角化周期が変化するこ とがその一因と考えられる。

老化のメカニズムは明らかではないが、 皮) は生体の最外層に位置して、 生体 防御の最前線の役割を担っていることから、 環境因子による障害の蓄積か皮! ¾·加 齢現象の促進に大きく作用していると考えられる。 皮麻老化の典型的症状の一^ であるしみのような色素沈着は、 表皮内でメラノサイトにより合成されるメラ二 ン色素が増加することにより発生し、 その発症機序については紫外線、 女性ホル モン、 遺伝的要因などの関与が指摘されている力 未だ十分解明されていない。 そのため、 これまではメラニンの生成抑制や既成メラニンの還元などを目的とし た薬剤が美白剤として研究されてきており、 これまでにアルブチンゃコウジ 酸、 ビタミ ン C、 カンゾゥエキス （特開昭 6 3— 2 3 8 0 9号、 特開平 1 一

1 4 9 7 0 6号公報） 、 カツコン （特開昭 6 4— 1 6 7 0 9号公報） 、 ヒドロキ シスチルベン （特開昭 6 4 - 3 8 0 0 9号公報） 、 3 —ヒ ドロキシクロモン （特 開昭 5 5— 1 1 1 4 1 0号、 特開昭 5 5 - 1 4 3 9 0 8号公報） 、 ィフフラボン

(特開昭 5 8 - 2 2 5 0 0 4号公報） などが提案されている。 表皮の下層に位置する真皮も内因的要因及び外因的要因の影響を受けることに より、 真皮成分の D N A—蛋白質クロスリンク （架橋結合） 、 コラーゲンやエラ スチンなどの蛋白質クロスリンクの障害、 変性、 S O D (スーパ一ォキシドジ厶 スターゼ） などの抗酸化酵素の不活化、 細胞成分の膜脂質過酸化とその結果とし ての紬胞機能の劣化などを惹起し、 その結果として皮膚全体の機能や性状、 外見 にも影響を与えることから、 真皮の状態を健常に保つことは、 外観的にも機能的 にも健常な肌を維持することにつながるものと考えられる。

従って、 本発明の目的は、 皮慮剝離、 肥厚、 肌荒れ、 きめの乱れ、 色素沈着、 真皮構成成分の変性 ·破壊又は痒みの予防 ·改善に有用な皮膚外用剤を提供する ことにある。 発明の開示

このような実状において、 本発明者は、 皮膚の性状や機能について研究を進め ていく過程で、 発赤、 腫脹、 発熱等の炎症の特徴を呈していない皮膚、 すなわち 健常で外観的には炎症症状を伴わない皮膚において、 しみの形成、 皮膚剝離、 肥 厚、 肌荒れ、 きめの乱れ、 真皮構成成分の変性や破壊が起きる際に、 N F /c Bの 活性化が極めて大きな影響を与えていることを見出し、 また、 N F /: Bの活性化 を抑制する物質 （N F c B活性化抑制物質） が皮膚におけるしみの形成、 皮 ft剝 離、 肥厚、 肌荒れ、 きめの乱れ、 真皮成分の変性や破壊を有効に防止することが 可能であることを見出し、 本発明を完成するに至った。

すなわち、 本発明は、 N F c B活性化抑制物質を含有する、 皮膚剝離、 肥厚、 肌荒れ、 きめの乱れ、 色素沈着、 真皮構成成分の変性 ·破壊又は痒みの予防 -改 善用皮慮外用剤を提供することにある。

また、 本発明は皮膚剥離、 肥厚、 肌荒れ、 きめの乱れ、 色素沈着、 真皮構成成 分の変性 ·破壊又は痒みの予防 ·改善剤としての N F κ B活性化抑制物質の使用 を提供するものである。

さらに本発明は N F /c B活性化抑制物質を含有する組成物を皮膚に適用するこ とを特徴とする皮膚剝離、 肥厚、 肌荒れ、 きめの乱れ、 色素沈着、 真皮構成成分 の変性 ·破壤又は痒みの予防 ·改善方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態

発生、 分化、 増殖、 恒常性の維持などの高次の生命現象は、 ある特定の遺伝的 プログラムに従って正確に行われるか、 それは個々の細胞における特異的な遺伝 子の発現調節を通した細胞レベルにおける活性化、 分化、 増殖によって制御され ている。 これらの変化は遺伝情報の発現が起こるべき細胞へ、 その外界からサイ トカインゃホルモンなどの刺激が加わり、 細胞膜上に受容体に結合することによ り始まり、 種々の生化学的反応を経て最終的に核にシグナルを伝達し、 遺伝子発 現の変化を引き起こす。 このような遺伝子発現の制御は主として遺伝子の転写レ ベルで行われていることが知られている。

外界からの刺激によって発現誘導される遺伝子群は、 刺激により迅速に再活性 化されうる状態にある。 どの遺伝子が選択的に活性化されるかは遺伝子の発現制 御領域に存在する特別な塩基配列及びこれらのシスエレメン卜に特異的に結合す る転写調節因子が存在するか否かによつて決定される。 つまり外界からの刺激に よって転写調節因子が量的又は質的に活性化すれば遺伝子の発現が起こると考え られている。

転写調節因子のうち NF Bは p 50及び p 65の 2種類のサブュニッ 卜から 成る蛋白質であり、 非刺激時には阻害蛋白質 I一 /cBと結合して細胞質に存在し ているが、 I L— 1や TNF—ひなどによる刺激が加わると、 それにより活性化 されたキナーゼにより I一 が不活性化され、 放出された NF c Βが核へ移行 して転写の活性化が起こると考えられている。

N F / Βにより活性化される、 すなわち発現制御配列に NF/cBの結合するシ スエレメン トを持つ遺伝子は、 I L— 1、 I L一 6、 I L— 8、 I FN— S、 ELAM- I CAM- 1など免疫 ·炎症反応に関与するサイトカインゃ接着 分子などに関するものが多いことが知られている。 また、 ヒト免疫不全ウィルス (H IV)ゃヒ ト T細胞白血病ウィルス （HTLV— I ) 、 サイ トメガロウイ儿 ス （CMV) 、 アデノウイルスなどは宿主細胞の NF Bによりその転写か 活性化され、 ウィルスの増殖と感染の拡大が進むと考えられており、 従って、 NF /c Bの活性化抑制物質は、 H I V、 HTLV— し CMV、 アデノウイルス などのウィルス感染症の治療に有効であると期待されている （実験医学： 9巻 16 号， 68- , 1991 :Annu. Rev. I謹 unol . : 12巻， 14卜， 1994、 Advances i n Immunology : 58 巻,ト)

このような疾病制御の観点から、 これまでに N F ft Bの活性化を抑制する物質 の探索が行われ、 本出願人によって見出された没食子エステル、 ガロイル基を有 するタンニン類及びへキサヒド αキシジフヱノィル基を有するタンニン類、 さら に Ν—ァセチルシスティンやピロリジンジチォカーバメート （The Journal of I圆 unology, 1994, 153: 2681 - ) 、 アスピリンやサリチル酸ナトリウム （Science, 1994. 265(12) : 956-) 、 ベンゾキノン誘導体 (JP7291860. JP7291859) 、 バナ ジゥムコンプレックス （DE4336642) 、 ペルバナデート （J. Bi ol ogical chem. , 270(18) 10631-10639. 1995) 、 フエニルアルシンォキシド (J. Bi ol ogi cal chem. , 270(18) 10631-10639, 1995) 、 サイクリックイミ ド誘導体 CW09501348) 、 卜シル フエニルクロロメチルケトン、 ジイソクマリン、 ひ一トコフェリルサクシネート、 ペントキシフィ リンなどが報告されている。 し力、し、 N F c Bの活性化が各種皮 膚トラブルに関与していることはまだ知られておらず、 従って N F B活性化抑 制物質を含有する本発明の皮鹿外用剤もまだ提案されて 、なし、。

また、 没食子酸エステルは、 従来から抗酸化作用、 血小板凝集抑制作用、 美白 作用、 線維化抑制作用、 コラゲナーゼ阻害作用、 ペルォキシダーゼ阻害作用など を有することが知られている力 N F κ B活性化抑制作用については全く知られ ていない。

また、 ガロイル基を有するタンニン類又はへキサヒドロキシジフヱノィル基を 有するタンニン類は、 タンパク質凝集作用、 止血作用、 抗酸化作用、 黄色ブドウ 球菌ゃ綠膿桿菌等の細菌に対する殺菌作用などを有するものがあることが知られ ているが、 N F B活性化抑制作用につし、ては全く知られていない。

本発明で用いられる N F /c B活性化抑制物質は特定の物質に限定されるもので はないが、 経皮吸収性を考慮すると、 特に非蛋白性物質が好ましく、 例えば、 没 食子酸エステル、 ガ πィル基を有するタンニン類、 へキサヒドロジフエノィル基 を有するタンニン類、 N—ァセチルシスティン、 ピロリジンジチォカーバメート、 ベンゾキノン誘導体、 バナジウムコンプレックス、 サイクリックイミ ド誘導体、 トシルフェニルクロロメチルケトン、 ジイソクマリン、 ひ トコフェリルサクシ ネ一ト、 ペントキシフィ リンなどを挙げることができる。

ここで、 没食子酸エステルとしては、 次の一般式 （ 1 )

〔式中、 Rはヒ ドロキシ基が置換していてもよい炭素数〗〜 2 4の直鎖又は分岐 鎖のアルキル基又はアルケニル基を示す〕

で表される没食子酸エステルが好ましい。

一般式 （ 1 ) で表される没食子酸エステルにおいて、 Rはヒ ドロキシ基 が置換していてもよい炭素数 1〜2 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルケ 二ル基を示すが、 特に炭素数 1〜1 0のヒ ドロキシ基を有していてもよいアルキ ル基が好ましい。 Rとして具体的にはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 ィ ソプロピル基、 n—ブチル基、 イッブチル基、 s e c—ブチル基、 t—ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t一ペンチル基、 ヘプチル 基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 ゥンデシル基、 ドデシル基、 トリデシル 基、 テトラデシル基、 ペンタデシル基、 へキサデシル基、 ヘプ夕デシル基、 ノナ デシル基、 イソへキシル基、 2—ェチルへキシル基、 プロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 ォレイル基、 リノレイニル基、 3 , 5 , 5— トリメチルへキシル 基、 3 , 7—ジメチルォクチル基、 3 , 7 , 1 1—トリ メチルドデシル基、 3— メチル一 2—ブテニル基、 3， 7—ジメチルー 2， 6—才クタジェニル基、 シク 口へキシルメチル基、 シクロへキシルェチル基、 2—ヒ ドロキシプロピル基、 8 ーヒ ドロキシォクチル基、 1 0—ヒ ドロキシデシル基、 1 1 ーヒ ドロキシゥンデ シル基、 1 2—ヒドロキシデシル基、 1 2—ヒ ドロキシォクタデシル基等を挙げ ることができる。 本発明においては、 このうち直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好 ましい。 すなわち没食子酸エステルとしては没食子酸メチル、 没食子酸ェチル、 没食子酸 n -プロピル、 没食子酸イソプロピル、 没食子酸プチル、 没食子酸ォク チル等が好ましい。 これらの化合物は公知の方法により合成することかできる。 ガロイル基を有するタンニン類としては、 ガロタンニン （ガロイルタンニン） 、 すなわち加水分解により構成酸として没食子酸を生成するタンニン類、 及びガロ ィル基とへキサヒドロキシジフ ノィル基とを有するタンニン類が挙げられ、 よ り具体的にはグルコースやハマメロ一ス、 キシロース、 メチルグルコシド、 サリ ドロシォド、 1， 5 —アンヒドログルチトール、 プロトクエルチトール、 キナ酸、 シキミ酸の水酸基が種々の程度にガロイル化されたものや、 夕ンニン酸と呼ばれ るそれらの各種混合物などが挙げられる。 当該ガロタンニンの具体例としては、 1 , 2 , 3 , 6 —テトラガロイルグルコース、 1 ， 2， 3 , 4， 6 —ペン夕ガロ ィルグルコース、 3 , 4—ジガロイルシキミ酸、 ハマメリタンニン等が挙げられ る。 この他にガロイル基を有するタンニンとしては、 アツサミカイン A、 アツサ ミカイン Bなどが挙げられる。

へキサヒドロキシジフエノィル基 （2 )

を有するタンニン類としては、 エラ一ジタンニン、 すなわち 2個のガロイル基が 酸化的に縮合したへキサヒドロキシジフエノィル基を有するタンニンが挙げられ、 具体的には、 ステノフィニン A、 プニカラジン、 サンギイン H— 1 1などが挙げ られる。 また、 ガロイル基とへキサヒドロキシジフエノィル基とを有するタン二 ン類としては、 オイゲニン、 プニカコルティン A、 プニグルコニン、 ステノフィ ラニン Aなどが挙げられる。

これらの各種夕ンニン類は、 レ、ずれも没食子や五倍子等の植物に含まれている こと力、ら、 常法に従って抽出、 単離することができる他、 グルコース、 キシロー ス、 シキミ酸等の水酸基を常法により適宜ガロイル化することにより得ることが できる。

以上のような没食子酸エステルや分子内にガロイル基やへキサヒド πキシジフ エノィル基を有するタンニン類は N F B活性化抑制剤として有効である力く、 前 記の没食子酸の直鎖アルキルエステルが特に有効である。

このような N F c B活性化抑制物質の使用量は、 皮膚外用剤中 0 . 0 0 0 0 0 1〜 1 0重量％が好ましく、 0 . 0 0 0 〜 1重量％が特に好ましい。

本発明の皮膚外用剤には、 通常の皮膚外用剤に配合される添加剤、 例えば水吸 収性ゲル化剤、 親油性ゲル化剤、 水吸収性活性成分、 親油性活性成分、 防腐剤、 酸化防止剤、 溶媒、 香料、 充填剤、 カラーリング物質を配合することかできる。 これらの添加剤の配合量は、 通常外用剤において使用されている量であり、 皮膚 外用剤中 0 . 0 1〜 2 0重量％とすることができる。

オイル類としては、 鉱物油 （ワセリン油等） 、 植物油 （ヒマヮリ油等） 、 動物 油、 合成油 （ブルセリン油等） 、 シリコーン含有油、 及びフッ素化油 （パーフル ォロポリエーテル等） などが挙げられる。 また、 これらのオイル類には、 脂肪ァ ルコール及び脂肪酸 （ステアりン酸等） を併用することができる。

乳化剤としては、 グリセ口一ルステアレート、 ポリソルバート 6 0、 P E G— 6 / P E G— 3 2 /グリコールステァラ一ト混合物 （G a t t e f o s s e社 製：商品名 T e f 0 s e ) 等が挙げられる。 溶媒としては低級アルコール等が挙 げられ、 特にエタノール及びイソプロパノールが好ましい。 水吸収性ゲル化剤と してはカルボキシビ二ルポリマー、 アクリルコポリマー、 ポリアクリルアミ ド、 多糖類、 天然ゴムが挙げられる。 親油性ゲル化剤としては変性クレー、 脂肪酸の 金属塩、 疎水性シリ力等が挙げられる。

水吸収性活性成分としては、 蛋白質、 蛋白質加水分解物、 アミノ酸、 ポリアル コール、 尿素、 アラントイン、 糖類及びその誘導体、 ビタミ ン類、 ヒドロキン酸 等が挙げられる。 親油性活性成分としてはレチノール及びその誘導体、 トコフエ ロール及びその誘導体、 必須脂肪酸、 セラミ ド類、 精油、 サリチル酸及びその誘 導体等が挙げられる。

薬剤としては、 抗バクテリア剤、 抗菌剤、 抗炎症剤、 抗痒疹剤、 抗ウィルス剤、 角質溶解剤、 抗フリーラジカル剤、 抗酸化剤、 抗皮脂剤、 ふけ止め剤、 抗にきび 剤及び保湿剤から選ばれる 1種又は 2種以上が挙げられる。 抗バクテリア剤とし ては、 クリンダマイシンフォスフェート、 エリスロマイシン、 テトラサイクリン 系抗生物質等が举げられる。 抗菌剤としては、 ェコナブール、 ケトコナブ一ル、 ミコナゾ一ル及びそられの塩類等のィミダゾール型化合物；アンフォテリシン B 等のポリェン化合物；テルビナフィン、 ォクトピロックス等のアリスァミン類な どが挙げられる。 抗炎症剤としては、 ヒドロコーチゾン、 ベ夕メタゾン等のステ ロイド剤；イブプロフェン及びその塩、 ァセチルサリチル酸、 ァセトァミノフエ ン、 グリチルリチン酸等が挙げられる。 抗痒疹剤としては、 テナルジン、 トリメ ブラジン、 シプロヘプ夕ジン等が挙げられる。 抗ウィルス剤としては、 ァシクロ ピル等が挙げられる。

角質溶解剤としては、 —ヒドロキンカルボン酸及びその塩、 S—ヒドロキシ カルボン酸及びその塩、 y3—ケ卜カルボン酸及びその塩、 アミ ド、 エステル、 例 えばダリコール酸、 乳酸、 サリチル酸、 クェン酸等のヒドロキン酸類；果物酸、 n—オタ夕ノィルー 5—サリチル酸等が挙げられる。 抗フリ一ラジカル剤として は、 ひ—トコフエ口一ル及びそのエステル類、 スーパ一ォキシドジスムターゼ類、 金属キレ一ト剤、 ァスコルビン酸及びそのエステル等が挙げられる。

抗皮脂剤としては、 プロゲステロン等が挙げられる。 ふけ止め剤としては、 ォ クトピロックス、 ジンクピリチオン等が挙げられる。 抗にきび剤としては、 レチ ノイン酸、 過酸化ベンゾィル等が挙げられる。 保湿剤としては、 天然及び合成セ ラミ ド類、 ヒアルロン酸、 コレステロール及びその塩、 コラーゲン類等が挙げら れる。

本発明の皮膚外用剤は、 通常の局部適用の皮膚外用剤と同様の形態とすること ができ、 常法に従って調製することができる。 皮膚外用剤の形態としては、 ロー シヨン等の水性又は水 -アルコール性溶液；水相 （H) 中への脂肪相 （E ) の分 散 （HZ E ) により調製された油中水型の液状又は半液状ェマルジヨン、 逆相 ( EZH) により調製された水中油型の液状又は半液状ェマルジヨン；柔軟な粘 稠度を有するクリームタイプ又はゲルタイプェマルジヨン；マイクロエマルジョ ン ；水性ゲル分散物、 無水ゲル分散物、 小胞性分散物などが挙げられる。 ェマル ジョンにおける脂肪相の割合は、 本発明の皮膚外用剤中 5〜8 0重量％が好まし く、 特に 5〜5 0重量％が好ましい。

本発明の皮膚外用剤は、 顔、 手、 足又は体の洗浄用、 保護用、 治療用、 ケア用 クリーム （例えばディアン ドナイトクリーム、 メークアップ落としクリーム、 フ ァンデ一ションクリ一ム、 サンスクリーンクリーム） 、 リキッ ドファンデ一ショ ン、 メークアップ落としローション、 スキンケアボディーローション、 サンスク リーンローション、 スキンケアローション、 ゲル又はフォーム等に用途に応じて 調製される。 実施例

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するか、 本発明はこれらの実施例に限 定されるものではない。

試験例 1

NF cB活性化抑制試験：

コンフルェン トに達した血管内皮細胞を表 1に示す被験物質 （ 1 0 M) で 1 5時間処理した後、 I L— 1ひ （ 2. 5 ng/τηβ：最終濃度） で刺激した。 1 時間後に細胞を回収し、 常法に従って核蛋白質を抽出した。 得られた核蛋白質は P o l y (d I - d C) 存在下、 予め³² Pでラベルした DN Aプローブ （NF κ Β Co n s en s u s O l i gonu c l e o t i d e) と 20分間ィン キュペートし、 反応停止後ポリアクリルアミ ドゲル電気泳動に供し、 終了後ォー トラジオグラフィーを行い、 DN Aプローブの移動度の変化から NF κ B 活性化抑制効果を評価した。 評価は、 バイオイメージングアナライザー B AS 20 00 (フジフィルム社製） により、 各バンドの放射活性を測定し、 I L— 1 無刺激のときの NF /c Bの放射活性の値、 I L - 1刺激のみした場合の放射活性 の値から、 各被験物質で処理した場合の NF Bの活性化の程度を抑制率として 算出することにより行った。 その結果を表 1に示す。

表 1

この結果、 没食子酸エステル、 ガロイル基を有するタンニン類及びへキサヒド ロキシジフヱノィル基を有するタン二ン類が優れた N F κ Β活性化抑制作用を有 することが判明した。

試験例 2 皮膚剝離に対する NF /c Β活性化抑制物質の効果：

白色モル乇ッ トの背部を毛刈りした後、 1 cm² に N F κ B活性化抑制物質 ( 1 O Om : 1 0 ^) を塗布し、 その 2時間後に 1 %SDS (ドデシル硫酸ナ トリウム） 水溶液をしみ込ませたパッチテスト用シールを 30分間貼布し、 その 後、 再度被験物質を塗布した。 この操作を 7日間繰り返し、 7日後に皮膚を採取 し、 H - E染色を行い、 顕微鏡により写真撮影後、 表皮の肥厚及び剥離状態を測 定、 観察した。 尚、 表皮の厚さは写真上での実測値、 剝離の程度は目視による相 対比較で、 SDS未処理のコントロールを 1 とし、 303処理 （303 +ェ夕ノ ール） した状態を 4とした 4段階で評価した。 その結果を表 2に示す。 表 2

* Pく 0. 05

試験例 3 きめの乱れに対する N F c B活性化抑制物質の効果：

ヒ トの皮膚 1 cm² に N F B活性化抑制物質 （ 1 0 0 m ： 1 5 ^ ) を塗布し、 その 2時間後にその部位に乾燥窒素ガスを 3 0分間吹きつけた。 この操作を 1 0 日間繰り返し、 1 0日後の皮廣について、 ハイドロフィ リックェクザフレックス 親水性ビニルシリコーン印像剤 （ （株） デーン一社製） を用いて皮膚のレプリカ を採取した。 このレプリカから肌のきめの程度を、 悪いものを 1 とし、 良いもの を 5とした 5段階で目視判定した。 その結果を表 3に示す。

表 3

試験例 4 痒みに対する N F κ B活性化抑制物質の効果：

B a 1 b Z cマウスの背部に N F κ Β活性化抑制物質 （ 1 0 0 mM _: 1 5 £ ) を塗布し、 その 2時間後にヒスタミ ン溶液を皮内注射し、 その後 1時間に亘りマ ウスの行動をビデオに録画した。 マウスがヒス夕ミン投与部位を搔いている時間 をビデオ画像からカウントし、 痒みに対する効果を評価した。 その結果を表 4に 示す。 A 塗布サンプル 搔いた時間 （秒）

未塗布 70

コントロール 33

没食子酸ブチル 4 6*

ガロイルグルコ- -ス 52*

* Pく 0.05

試験例 5 色素沈着に対する NF c B活性化抑制物質の効果：

褐色モルモッ 卜の背部毛をバリカンとシヱーバーにて丁寧に剃毛した後、 1 · 5 cm四方に 8分割した。 各々の部位に評価試料 ( 1 0 Om Zエタノ一ル溶液, 20 £) を塗布し、 その 2時間後に塗布した試料をエタノールで拭き取り、 色 素沈着を促進させるために UVB領域の紫外線を最小紅斑量 （MED) の 0. 3 倍量を照射し、 UV照射後再度評価試料を塗布した。 この操作を 7日間繰り返し、 それ以降は試料のみを 1週間連続塗布し、 2週間後に色素沈着量を調べた。 尚、 コントロールとして、 試料の代わりにエタノールを塗布し、 効果を評価した。 そ の結果を表 5に示す。

評価は、 色差計により測定を行い、 得られたマンセル値から L *値を算出 し、 11 8照射2週間後のし *値から11 8照射前のし *値を差し引いた値 (AL*) を求め、 色素沈着の程度を比較した。 - AL*値が大きいほど色素沈 着の程度が強いことを示す。

△ L*= (UVB照射後の L*値） 一 (UVB照射前の L*値）

表 5

* Pく 0.05

試験例 6 真皮成分の破壊に対する NF c B活性化抑制物質の効果 ヘアレスラッ 卜の背部 1 X 1 cm四方当たりに評価試料 （ 1 %Zエタノール溶液, 2 0 £ を塗布し、 その 2時間後に塗布した試料をエタノールで拭き取り、 真 皮成分の変性を加速させるために UVB領域の紫外線を最小紅斑量 （MED) の 0. 3倍量を照射し、 UV照射後再度評価試料を塗布した。 この操作を 20日間 繰り返した後採剤し、 マッソン， トリクロ一ム染色を行い、 画像解析装置を用い て単位面積当たりの青色に染色された膠原線維の割合を解析した。 膠原線維の変 性度が高いほど単位面積当たりの青色の割合が低くなる。 尚、 コントロールとし て試料の代わりにエタノールを塗布し、 評価した。 その結果を表 6に示す。

表 6

t P<0.05

常法に従って実施例 1〜 1 6の皮 外用剤を調製した。

実施例 1 スキンローション ：

NF Λ B活性化抑制剤 （フヱニルアルシンォキシド） 0. 5 (重量％) グリセリ ンモノステアレート 1

エタノール 1 5

プロピレングリコール 4

ィソプ oピルパルミテ一ト 3

ラノ リ ン 1

パラォキシ安息香酸メチ儿 0.

香料、 色素

精製水

実施例 2 パック剤：

NF c B活性化抑制剤 （ペン トキシフィ リン） 0. 9 (重量％) ポリ ビニルアルコール 20 グリセリン 5

エタノ一ル 1 6

香料、 色素

精製水

実施例 3 フヱースケアゲル：

NF c B活性化抑制剤 （ジイソクマリン） 1 (重量％) ヒドロキンプロピルセルロース 1

酸化防止剤 0. 0 5

イソプロパノール 4 0

防腐剤 0. 3

精製水

実施例 4 フヱースケアクリーム ：

NF /c B活性化抑制剤 （没食子酸' 0 2 (重量％) スクヮラン 5

ステアリン酸 2

グリセリンモノステアレート 1 0

エタノール 2

パラォキシ安息香酸メチル 0

セ夕ノール 2

ォリーブ油 3

ヮセリン 5

セラミ ド 1

香料、 色素

精製水

実施例 5 化粧水：

NF A; B活性化抑制剤

(ピロリジンジチォカーバメ一ト） 0. 】 （重量％) 1 , 3 —ブチレングリコール 6. 5

ポリォキシェチレンソルビ夕ン モノラウリン酸エステル

エタノール

防腐剤

香料 微量

精製水

実施例 6 クリーム ：

NF/c B活性化抑制剤 （フエニルアルシンォキシド） 0. 5 (重量％) コレステロール 0. 5 コレステロールイソステアレート 1

ボリエーテル変性シリコーン 1.

環: (犬シリコーン 2 0

メチルフエ二ルポリシロキサン 2

メチルボリシロキサン 2

硫酸マグネシウム 0.

エタノール 3

カルボキシメチルキチン 0.

香料、 色素 微量

精製水

実施例 7 クリーム （水中油型ェマルジヨン） ：

NF Λ B活性化抑制剤 （へプチルガレート） 0. 0 1 (重量％) NF/cB活性化抑制剤

(ピロリジンジチォ力一バメ一ト） 0.

グリセロールステアレート 2

丁 w e e n 60 1

ステアリン酸 1. 4

トリエタノールァミ ン 0. 7

カルボメール 0. 4

力リテナッツバタ一の液体成分 1 1. 5

パ一ヒド αスクアレン 1 2. 5 酸化防止剤 0. 0 4 香料

防腐剤

精製水

【 0 0 5 0：]

実施例 8 スキンローション ：

NF B活性化抑制剤 （フヱニルアルシンォキシド） 0 5 (重量％) NF c B活性化抑制剤 （没食子酸プチル） 0 0 5 グリセリンモノステアレート 1

エタノール 1 5

プロピレングリコール 4

ィソプロピルパルミテート 3

ラノ リン 1

コレステロ一ルイフステアレ一ト 0. 5

グリチルリチン酸ジカリウム 0. 1

セラミ ド 0. 2

パラォキシ安息香酸メチル 0. 1

香料、 色素

精製水

実施例 9 化粧水：

NF /c B活性化抑制剤 （ひ— トコフ リルサクシネート） 0 2 (重量％) 1 0—ヒ ドロキシゥンデカン酸 0 7 5

9—ヒドロキシゥンデカン酸 0 2 0

8—ヒドロキシゥンデカン酸 0. 0 5 アルギニン 0 , 4 リジン 0. 4 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 （40E0) 1. 5 メチルポリシロキサン . メチル （ポリォキシエチレン）

シロキサン共重合体 （SH3775 東レ ·ダウコ一ニング社製） 0. 6 ク"リセリ ン 5. 0

1， 3—ブチレングリコール 3. 0 グリシンべ夕イン 2 クェン酸 3ナトリゥ厶 9 クェン酸 4

5 ε -了 ミノカプロン酸 1 エタノール 0 防腐剤

香料

精製水

実施例 1 0 化粧水：

NF /c B活性化抑制剤 （没食子酸ェチル） 0. 1 (重量％) 1 0—ヒ ドロキシゥンデカン酸 0. 8 9

9—ヒ ド αキシゥンデカン酸 0. 2 0

8—ヒ ドロキシゥンデカン酸 0. 0 2 トリエ夕ノールァミ ン 0. 4 水酸化力リウ厶 0. 2 ポリォキシェチレンィソセチルエーテル （20ΕΟ) 0. 3 ポリオキシエチレンォレイルエーテルリン酸

ナトリウム (8Ε0)

ポリオキシエチレンジアルキルリン酸ナトリウム （10E0)

ポリエチレングリコール 1500

ポリォキシェチレンヌチルダルコシド （10E0)

ジプロピレングリコール

リン酸水素 2ナトリウム

コハク酸

エタノール

ローヤルゼリ一エキス

セラミ ド

防腐剤

香料 適更

精製水

実施例 1 1 ジエル：

NF κ B活性化抑制剤 （ひ— トコフェリルサクシネ一ト） 0 2 (重量％)

1 0—ヒ ドロキシゥンデカン酸 1 7

9—ヒドロキシゥンデカン酸 0. o

8—ヒ ドロキシゥンデカン酸 0 , 1 ポリオキシエチレンイソセチルエーテル （20E0) 1. 0 ポリォキシエチレントリアルキルリ ン酸ナトリウム （10E0) 1. 0 ソルビトール 0. 5

1， 3—プロパンジオール 0. 5 キサンタンガム 0. 5 チューべロースポリサッカライ ド 3. 0

カルボキシビ二ルポリマ一

(力一ボボール 940,グッ ドリ ッチ社製） 0. 2

グリチルリチン酸ジカリウ厶 0. 1 水酸化力リウム 0. 9

アラン トイン 0. 1

夕ンニン酸 0. 2

エタノール 2 0. 0

防腐剤

香料

精製水

実施例 1 2 ジヱル：

NF / B活性化抑制剤 （ピリジンジチォカーバメート） 0. 0 5 (重量％) 1 0—ヒ ドロキシゥンデカン酸 1. 5

9ーヒ ドロキンゥンデカン酸 0. 4 8—ヒ ドロキシゥンデカン酸 0 シリコーン組成物 （KSG-17, 信越化学社製） 5

メチルポリシロキサン （KF96A- 6cs,信越化学社製） 1 5

メチルポリシロキサン （SH244,東レ . ダウコーニング社製） 5

メチルポリシ口キサン · メチル （ポリオキシエチレン） シロ

キサン共重合体 （SH3771C.東レ · ダウコ一ニング社製） 2， 0

メチルポリシロキサン · メチル （ポリオキシエチレン） シロ

キサン共重合体 （SH3775C,東レ · ダウコーニング社製） 1. 0 メチルセルロース 0. 2 ヒ ドロキシェチルセルロースヒ ドロキシプロピル卜リメチルアン

モニゥ厶クロリ ドエーテル （力チセロ H-60, 花王社製） 0 0 2 酢酸 dl—ひ一 トコフエロール 0 0 5 グリチルレチン酸イソステアリル 0. 1 イソプロピルメチルフエノール 0, 1

EDTA 0. 1 エタノール 5, 0 防腐剤

香料

精製水

実施例 1 3 乳液：

NF /c B活性化抑制剤 （没食子酸ブテニル） 0 0 5 (重量 1 0—ヒ ドロキシゥンデカン酸 1 0 7 9—ヒ ドロキシゥンデカン酸 0 3 6 8—ヒ ドロキシゥンデカン酸 0 0 7 N— ( 3一へキサデシ口キシ— 2—ヒ ドロキシプロピル）

一 N— 2—ヒ ドロキシェチルデカナミ ド 0. 5

N— （ 3—へキサデシ口キシー 2—ヒ ドロキシプロピル）

—N— 2—ヒ ドロキシェチルへキサデカナミ ド 1. 0

N- ( 3—テトラデシ口キシー 2—ヒ ドロキシプロピル） — N— 2—ヒ ドロキシェチルデカナミ ド 0 5 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 （10E0) 1 0 メチルポリシロキサン . メチル （ポリォキシェチレン）

シロキサン共重合体 （SH3775C,東レ ·ダウコ一ニング社製） 1 0 モノステアリ ン酸ソルビ夕ン 0 2 ステアロイルメチル夕ゥリ ンナトリウム 0 5 コレステロール 0 8 コレステロールィソステアレー卜 0 0 アルケニルコハク酸モノコレステリル 0 8 ステアリン酸 0. 2 パルミチン酸 0. 3 ミ リスチン酸 0. 1 ジカプリン酸ペンチルグリコール 4. 0 メチルポリシロキサン (KF96A- 500cs,信越化学社製) 2. 0 ィソステアリルアルコール 1. 2 セチルアルコール 1. 0 グリセリン 3. 5 乳酸 0. 2 乳酸ナトリウム 0. 3 防腐剤

香料

精製水

実施例 1 4 化粧水 -.

NF /c B活性化抑制剤 （ピリジンジチォカーバメート） 0. 0 5 (重量％) 7—ヒ ドロキシオクタン酸 0. 7 5

7—ヒ ドロキシノナン酸 0. 2 0

7—ヒ ドロキシデ力ン酸 0. 0 5 アルギニン 0. 4

リ 0. 4 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 （40E0) 1 メチルポリシロキサン . メチル （ポリオキシエチレン） シロ

キサン共重合体 （SH3775C,東レ · ダウコ一ニング社製） 0 6

マルチトール 5 0

エチレングリコールモノェチルエーテル 0 2

クェン酸 3ナトリウム 0 9 コノヽク酸 0 4

尿素 0 . 5

ε —アミノカプロン酸 0 .

エタノール 5 . 0

グリチルリチン酸ジカリウム 0 . 1

防腐剤

香料 適量

精製水

実施例 1 5 化粧水：

N F c B活性化抑制剤 （没食子酸メチル） 0 0 2 (重量％)

1 1 —ヒ ドロキシドデカン酸 0 7 3

1 1 ーヒ ドロキシトリデカン酸 0 3 2

1 1 —ヒ ドロキシテトラデカン酸 0 0 3 ジイソプロパノールァミ ン 0 . 4

水酸化カリウム 0 , 2

ポリオキシエチレンイソセチルエーテル （20E0) 0 , 3

ポリォキシエチレンォレイルエーテルリン

酸ナトリウム （8E0) 0 3

ポリオキシエチレンジアルキルリ ン酸ナトリウム （10E0) 0 1

ポリエチレングリコール 1500 2 0

ポリオキシエチレンメチルグルコシド （20E0) 1 5

イソプレングリコール 0 5

リン酸水素 2ナトリウム 0 5 コハク酸 0. 3

エタノール 0. 0

酵母エキス 2. 0

アロエエキス 0. 2

防腐剤

香料

精製水

実施例 1 6 、°ック

NF /c B活性化抑制剤 （サイク リ ックイミ ド誘導体） 0. 0 5 (重量％) 1 0—ヒ ドロキシゥンデカン酸 4. 0

9ーヒ ドロキシゥンデカン酸 0. 8 5

8—ヒドロキシゥンデカン酸 0. 1 5 ポリ ビニルアルコール

(ゴーセノール EG-30,日本合成化学社製） 1 5. 0

(キチンリキッ ド HV- 10,—丸フアルコス社製） 5. 0

トリダルコ多糖 （プルラン P卜 20，林原社製） 0. 5

キサンタンガム 0

カルボキシメチルセルロースナトリゥム 0

酸化チタン 1 5

珪酸アルミニウムマグネシウム

1 一イソステアロイルー 3—ミ リストイルーグリセ口 ル

ジグリセリン

ポリオキシエチレンイソセチルエーテル （20EO)

ェ夕ノ一ル

防腐剤

香料

精製水 産業上の利用可能性

本発明の皮膚外用剤は、 皮膚剝離、 肥厚、 肌荒れ、 きめの乱れ、 色素沈着、 真 皮構成成分の変性 ·破壊又は痒みの予防 ·改善用として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲

1. NF B活性化抑制物質を含有する、 皮膚剥離、 肥厚、 肌荒れ、 きめの乱れ、 色素沈着、 真皮構成成分の変性 ·破壊又は痒みの予防 ·改善用皮膚外用剤。

2. NF c B活性化抑制物質の含有量が 0. 0 0 0 0 0 1〜 1 0重量％である請 求項 1記載の皮膚外用剤。

3. NF κ B活性化抑制物質の含有量が 0. 0 0 0 1〜 1重量％である請求項 1 記載の皮膚外用剤。

4. 更に、 抗バクテリア剤、 抗菌剤、 抗炎症剤、 抗痒疹剤、 抗ウィルス剤、 角質 溶解剤、 抗フリーラジカル剤、 抗酸化剤、 抗皮脂剤、 ふけ止め剤、 抗にきび剤及 び保湿剤から選ばれる 1種又は 2種以上の薬剤を含有する請求項 1〜 3のし、ずれ か 1項記載の皮膚外用剤。

5. NF/cB活性化抑制物質が、 没食子酸エステル、 ガロイル基を有するタン二 ン類、 へキサヒ ドロキシジフヱノィル基を有するタンニン類、 ピロリジンジチォ カーバメート、 ベンゾキノン類、 サリチル酸又はその塩、 ァセチルサリチル酸、 バナジウムコンプレックス、 ペルバナデート、 フエニルアルシンォキシド、 サイ クリックイ ミ ド誘導体、 トシルフェニルクロロメチルケトン、 ジイソクマリン、 a-トコフヱリルサクシネート及びペン トキシフィ リンから選ばれる 1種又は 2 種以上の化合物である請求項 1〜 4のいずれか 1項記載の皮膚外用剤。

6. 皮) 剥離、 肥厚、 肌荒れ、 きめの乱れ、 色素沈着、 真皮構成成分の変性 ·破 壤又は痒みの予防 ·改善剤としての NF κ B活性化抑制物質の使用。

7. NF/cB活性化抑制物質が、 没食子酸エステル、 ガロイル基を有するタン二 ン類、 へキサヒ ドロキシジフエノィル基を有するタンニン類、 ピロリジンジチォ カーバメート、 ベンゾキノン類、 サリチル酸又はその塩、 ァセチルサリチル酸、 バナジウムコンプレックス、 ペルバナデート、 フエニルアルシンォキシド、 サイ クリックイミ ド誘導体、 トシルフェニルクロ□メチルケトン、 ジイソクマリン、 ひ一トコフヱリルサクシネート及びペントキシフィ リンから選ばれる 1種又は 2 種以上の化合物である請求項 6記載の使用。

8. NF/c B活性化抑制物質を含有する組成物を皮膚に適用することを特徴とす る皮膚剝離、 肥厚、 肌荒れ、 きめの乱れ、 色素沈着、 真皮構成成分の変性 ·破壤 又は痒みの予防 ·改善方法。

9 . 該組成物中の N F κ B活性化抑制物質の含有量が 0 . 0 0 0 0 0 1〜 1 0重 量％である請求項 8記載の方法。

10. 該組成物中の N F B活性化抑制物質の含有量が 0 . 0 0 0 1〜 1重量％で ある請求項 8記載の方法。

1 1. 該組成物が更に、 抗バクテリア剤、 抗菌剤、 抗炎症剤、 抗痒疹剤、 抗ウィル ス剤、 角質溶解剤、 抗フリーラジカル剤、 抗酸化剤、 抗皮脂剤、 ふけ止め剤、 抗 にきび剤及び保湿剤から選ばれる 1種又は 2種以上の薬剤を含有する請求項 8記 載の方法。

12. N F κ B活性化抑制物質が、 没食子酸エステル、 ガロイル基を有するタン二 ン類、 へキサヒ ドロキシジフエノィル基を有するタンニン類、 ピロリジンジチォ カルボメート、 ベンゾキノン類、 サリチル酸又はその塩、 ァセチルサリチル酸、 バナジウムコンプレックス、 ペルバナデート、 フエニルアルシンオキサイ ド、 サ イクリ ックイ ミ ド誘導体、 トシルフェニルクロロメチルケトン、 ジイソクマリ ン、 ひ一トコフヱリルサクシネ一ト及びペントキシフィ リンから選ばれる 1種又は 2 種以上の化合物である請求項 8記載の方法。