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WO1997036485A1 - Association insecticide contre les puces des mammiferes, notamment des chiens et chats - Google Patents

Association insecticide contre les puces des mammiferes, notamment des chiens et chats Download PDF

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WO1997036485A1
WO1997036485A1 PCT/FR1997/000541 FR9700541W WO9736485A1 WO 1997036485 A1 WO1997036485 A1 WO 1997036485A1 FR 9700541 W FR9700541 W FR 9700541W WO 9736485 A1 WO9736485 A1 WO 9736485A1
Authority
WO
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alkyl
composition according
haloalkyl
compound
radical
Prior art date
Application number
PCT/FR1997/000541
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Jeannin
Original Assignee
Merial
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Publication date
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Priority to IL12211797A priority patent/IL122117A/xx
Priority to JP53497797A priority patent/JP3702965B2/ja
Priority to DE19780440T priority patent/DE19780440B3/de
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Priority to BRPI9702150-4A priority patent/BR9702150B1/pt
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    • A61Q17/02—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings containing insect repellants

Definitions

  • the present invention relates to an improvement of methods for combating fleas in mammals and in particular dogs and cats. It also relates to a new composition for this use, on the basis of a combination synergistically combining already known parasiticides. Finally, it relates to the use of such parasiticides already known for the preparation of such a composition.
  • IGR compounds with an ovicidal and / or larvicidal effect for the immature stages of various ectoparasites.
  • IGR compounds that regulate the growth of insects, acting either by blocking the development of immature stages (eggs and larvae) in adult stages, or by inhibiting the synthesis of chitin.
  • Patent FR-A-2 713 889 is also known, which describes, in general, the association of at least one compound of the IGR type (insect growth regulator), comprising the compounds with activity d hormone and inhibitors of chitin synthesis, with at least one of three N-aryldiazole compounds, including fipronil, to control many harmful insects belonging to a wide variety of orders.
  • IGR type insect growth regulator
  • compositions can be used in very diverse forms, without it being specified for which applications, for example veterinary, sanitary or phytosanitary, are intended for these different forms, nor to which parasites they are respectively dedicated.
  • applications for example veterinary, sanitary or phytosanitary, are intended for these different forms, nor to which parasites they are respectively dedicated.
  • the only application which one can think of as being veterinary, is associated with the example of manufacturing a pesticide collar, slow release formula.
  • the invention proposes to improve the methods of combating fleas in small mammals, and in particular dogs and cats.
  • the object of the invention is in particular to use parasiticides already known to prepare a composition which is extremely active against fleas from these animals.
  • the invention aims to a new composition thus prepared and intended in particular to fight against fleas.
  • chip within the meaning of the present invention is meant all the usual or accidental parasitic flea species of the order of siphonaptera, and in particular the Ctenocephalid species, in particular felis and canis, the rat fleas (Xenopsylla cheopis) and male (Pulex irritans).
  • the very high efficiency of the process and of the composition according to the invention implies not only a high instantaneous efficiency but also a very long lasting efficiency after the treatment of the animal.
  • the subject of the invention is a method of combating against fleas of small mammals, and in particular dogs and cats, for a long period of time, characterized in that the animal is treated by local skin deposition, preferably located on a small surface (in English spot- on), in effectively parasiticidal doses and proportions, on the one hand at least one compound (A) belonging to formula (I),
  • R 1 is CN or methyl or a halogen atom
  • R 2 is S (0) n R 3 or 4,5-dicyanoimidazol 2-yl or haloalkyl
  • R 3 is alkyl or haloalkyl
  • R 4 represents a hydrogen or halogen atom; or a radical NR 5 R 6 , S (0) m R 7 , C (0) R 7 , C (0) 0-R 7 , alkyl, haloalkyl or OR 8 or a radical -N ⁇ CfR g ) (R 10 );
  • R 5 and R 6 independently represent the hydrogen atom or an alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl, alkoxycarbonyl, S (0) r -CF 3 radical; or R. and R 6 can together form a divalent alkylene radical which can be interrupted by one or two divalent heteroatoms such as oxygen or sulfur;
  • R 7 represents an alkyl or haloalkyl radical
  • R 8 represents an alkyl or haloalkyl radical or a hydrogen atom
  • R 9 represents an alkyl radical or a hydrogen atom
  • R 10 represents a phenyl or heteroaryl group optionally substituted by one or more halogen atoms or groups such as OH, -O-alkyl, S-alkyl, cyano, or alkyl;
  • R ⁇ and R 12 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or optionally CN or N0 2 ;
  • R 13 represents a halogen atom or a haloalkyl, haloalkoxy, S (O) CF 3 or SF 5 group ; m, n, q, r represent, independently of one another, an integer equal to 0, 1 or 2;
  • IGR type insect growth regulator
  • R 1 is CN or methyl
  • R 2 is S (0) n
  • R 3 is alkyl or haloalkyl
  • R. and R 6 independently represent the hydrogen atom or an alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl radical, S (0) r -CF 3 ; or R 5 and R 6 may together form a divalent alkylene radical which may be interrupted by one or two divalent heteroatoms such as oxygen or sulfur
  • R 7 represents an alkyl or haloalkyl radical
  • R 8 represents an alkyl, haloalkyl radical or an atom hydrogen
  • R 9 represents an alkyl radical or a hydrogen atom
  • R 10 represents a phenyl or heteroaryl group optionally substituted by one or more halogen atoms or groups such as OH, -0-alkyl, S-alkyl, cyano, or alkyl
  • R ⁇ and R 12 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom
  • R 13 represents a halogen atom or a haloalkyl, haloalkoxy group, S (O) CF 3 or SF 5 m , n, q, r represent, independently of one another, an integer equal to 0, 1 or 2
  • X represents a trivalent nitrogen atom or a CR 12 radical, the three other valences of the carbon atom being part of the aromatic ring provided that, when R 1 is methyl, then R 3 is haloalkyl, R 4 is NH 2 , R ⁇ is Cl, R 13 is CF 3 , and X is N.
  • R 1 is CN.
  • R ⁇ is a halogen atom as well as those in which R 13 is haloalkyl, preferably CF 3 .
  • the compounds will advantageously be retained combining two or more of these characteristics.
  • (I) consists of the compounds such as R., is CN,
  • R 3 is haloalkyl
  • R 4 is NH 2
  • R ⁇ and R 12 are independently of each other a halogen atom
  • / or R 13 is haloalkyl.
  • R 3 preferably represents CF 3 or ethyl.
  • the alkyl radicals of the definition of the compounds of formulas (I) generally contain from 1 to 6 carbon atoms.
  • the ring formed by the divalent alkylene radical representing R 5 and R 6 as well as the nitrogen atom to which R 5 and R 6 are attached, is generally a 5, 6 or 7-membered ring.
  • a compound of formula (I) which is particularly preferred in the invention is l- [2,6-Cl 2 4- CF 3 phenyl] 3-CN 4- [SO-CF 3 ] 5-NH 2 pyrazole, whose common denomination is fipronil.
  • the compounds (B) there may be mentioned in particular the compounds mimicking juvenile hormones, in particular: azadirachtin - Agridyne diofenolan (Ciba Geigy) fenoxycarb (Ciba Geigy) hydroprene (Sandoz) kinoprene (Sandoz) methoprene (Sandoz) pyriproxyfene ( Sumitomo / Mgk) tetrahydroazadirachtin (Agridyne) and 4-chloro-2- (2-chloro-2-methylpropyl) -5- (6-iodo-3-pyridylmethoxy) pyridizine-3 (2H) -one and inhibitors of chitin synthesis, in particular: chlorfluazuron (Ishihara Sangyo) cyromazine (Ciba Geigy) diflubenzuron (Solvay Duphar) fluazu,
  • the preferred compounds (B) are methoprenes, pyriproxyphens, hydroprene, cyromazine, lufenuron, and l- (2,6-difluorobenzoyl) -3- (2-fluoro-4- (trifluoro ⁇ methyl) phenylurea.
  • preferred compound (B) is still novaluron.
  • the administration of the two types of compounds be concomitant and preferably simultaneous. It is preferred that the treatment according to 1 * invent tion is implemented every two or, preferably, three months in dogs and cats.
  • the treatment is carried out so as to administer to the animal a dose of 0.1 to 40 and in particular of 1 to 20 mg / kg for the derivative (A) and a dose of 0.1 to 40, in particular 1 at 30 mg / kg for compound (B).
  • Preferred doses are 5 to 15 mg / kg for compound (A) and 0.5 to 15 mg / kg for preferred compounds (B), or 10 to 20 mg / kg for other compounds (B).
  • the application of the compounds (A) and (B) can be distinct and separated over time. It is therefore preferable to alternate the applications with an interval, for example, of one month between two applications, the first application being made, preferably, with the compound (A).
  • the dose values which are thus indicated are average values which can vary to a large extent, since, in practice, a formulation having defined dosages in compound (A) of derivative of type 1-N -phenylpyrazole and compound (B) will be administered to animals with relatively different weights. Consequently, the doses actually applied are often lower or higher by a factor of 2, 3 or 4 compared to the preferred dose, without causing any toxic risk for the animal in the event of an overdose, and while retaining a real effectiveness, possibly of shorter duration, in the event of underdosing.
  • the objective of this process is non-therapeutic and in particular concerns the cleaning of animal hair and skin by elimination of the parasites which are present as well as their residues and excrements. The treated animals thus present a more pleasant coat to the eye and to the touch.
  • the invention also relates to such a method for therapeutic purposes, intended to treat and prevent parasitic diseases having pathogenic consequences.
  • the method described above can also be used to combat ectoparasites, in particular ticks.
  • the subject of the invention is also a composition, in particular for the fight against fleas in small mammals, characterized in that it comprises on the one hand at least one compound (A) of formula (I) as defined above above, and on the other hand, at least one compound (B) defined above, in doses and proportions having a parasiticidal efficacy for the flea, in a fluid vehicle acceptable for the animal and suitable for local skin application, preferably located on a small surface.
  • R 1 is CN or methyl
  • R 2 is S (0) n
  • R 3 is S (0) n
  • R 3 is alkyl or haloalkyl
  • R 5 and R 6 represent independently the hydrogen atom or an alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl, S (O) r -CF 3 radical; or R 5 and R 6 may together form a divalent alkylene radical which may be interrupted by one or two divalent heteroatoms such that oxygen or sulfur R 7 represents an alkyl or haloalkyl radical
  • R 8 represents an alkyl or haloalkyl radical or a hydrogen atom
  • R g represents an alkyl radical or a hydrogen atom
  • R 10 represents a phenyl or heteroaryl group optionally substituted by one or more halogen atoms or groups such as OH, -O-alkyl, S-alkyl, cyano, or alkyl
  • R ⁇ and R 12 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom
  • R 13 represents a halogen atom or a haloalkyl, haloalkoxy, S (O) CF 3 or SF 5 m, n, q, r group represent, independently of one another, an integer equal to 0.1 or 2
  • X represents a trivalent nitrogen atom or a CR 12 radical, the other three valences of the carbon atom being part of the aromatic ring provided that, when R 1 is methyl, then R 3 is haloalkyl, R A is NH 2 , R ,,. is Cl, R 13 is CF 3 , and X is N.
  • R 1 is CN.
  • R ⁇ 1 is a halogen atom as well as those in which R 13 is haloalkyl, preferably CF 3 .
  • the compounds combining two or more of these characteristics will advantageously be retained.
  • a preferred class of compounds of formula (I) consists of the compounds such as R 1 is CN, R 3 is haloalkyl, R 4 is NH 2 , R ⁇ and R 12 are independently of one another. halogen atom and / or R 13 is haloalkyl.
  • R 3 preferably represents CF 3 or ethyl.
  • IGR type compounds preferred are methoprenes, pyriproxyfen, hydroprene, cyromazine, lufenuron, and l- (2,6-difluorobenzoyl) -3- (2-fluoro-4- ( trifluoromethyl) phenylurea.
  • Novaluron is also preferred.
  • the proportions, by weight, of compounds of formula (I) and of compound (B) are preferably between 80/20 and 20/80.
  • the fluid vehicle can be simple or complex and it is adapted to the route and to the chosen mode of administration.
  • the compositions for occasional application may advantageously comprise: b) a crystallization inhibitor, in particular present at a rate of 1 to 20% (W / V), preferably 5 to 15%, this inhibitor meeting the test according to which: 0.3 ml of a solution A comprising 10% (W / V) of the compound of formula (I) in the solvent defined under c) below, as well as 10% of this inhibitor, are deposited on a glass slide at 20 ° C for 24 hours, after which little or no crystals, especially less than 10 crystals, preferably 0 crystals, are observed with the naked eye on the glass slide, c) an organic solvent having a dielectric constant between 10 and 35, preferably between 20 and 30, the content of this solvent c) in the overall composition preferably representing the complement to 100% of the composition, d) an organic cosolvent having a lower boiling point at 100 ° C, preferably less than 80 ° C and having a dielectric
  • composition for occasional application may possibly comprise water, in particular at a rate of 0 to 30% (volume per volume V / V), in particular from 0 to 5%.
  • composition for occasional application can also comprise an antioxidant agent intended to inhibit oxidation in air, this agent being present in particular at a rate of 0.005 to 1% (W / V), preferably from 0.01 to 0.05 %.
  • compositions according to the invention intended for pets, in particular dogs and cats are generally applied by skin deposition (in English "spot on” or “pour on”); it is generally a localized application on a lower surface area at 10 cm 2 , in particular between 5 and 10 cm 2 , in particular at two points and preferably located between the shoulders of the animal. After deposition, the composition diffuses, in particular over the entire body of the animal, then dries, without crystallizing or modifying the appearance (in particular absence of any whitish deposit or dusty appearance) or the feel of the coat.
  • compositions for spot application according to the invention are particularly advantageous by their effectiveness, their speed of action, as well as by the pleasant appearance of the hair of the animals after application and drying.
  • organic solvent c) which can be used in the invention, there may be mentioned in particular: acetone, acetonitrile, benzyl alcohol, butyldiglycol, dimethylacetamide, dimethylformamide, n-butyl ether of dipropylene glycol, l ethanol, isopropanol, methanol, ethylene glycol monothyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, monomethyl acetamide, dipropylene glycol monomethyl ether, liquid polyoxyethylene glycols, propylene glycol, 2-pyrrolidone, especially N-methyl pyrrolidone, diethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol, diethylphthalate, or a mixture of at least two of them.
  • crystallization inhibitor b which can be used in the invention, there may be mentioned in particular:
  • polyvinylpyrrolidone polyvinyl alcohols, copolymers of vinyl acetate and of vinylpyrrolidone, polyethylene glycols, benzyl alcohol, mannitol, glycerol, sorbitol, polyoxyethylene sorbitan esters; lecithin, sodium carboxymethylcellulose, acrylic derivatives such as methacrylates and others, - anionic surfactants such as alkaline stearates, especially sodium, potassium or ammonium; calcium stearate; triethanolamine stearate; sodium abietate; alkyl sulfates, especially sodium lauryl sulfate and sodium cetyl sulfate; sodium dodecylbenzenesulfonate, sodium dioctylsulfosuccinate; fatty acids, especially those derived from coconut oil,
  • - cationic surfactants such as water-soluble quaternary ammonium salts of formula
  • non-ionic surfactants such as sorbitan esters, optionally polyoxyethylenated, in particular Polysorbate 80, polyoxyethylenated alkyl ethers; polyethylene glycol stearate, polyoxyethylenated castor oil derivatives, polyglycerol esters, polyoxyethylenated fatty alcohols, polyoxyethylenated fatty acids, copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, - amphoteric surfactants such as the substituted lauryl compounds of betaine, or preferably a mixture of at least two of them.
  • sorbitan esters optionally polyoxyethylenated, in particular Polysorbate 80, polyoxyethylenated alkyl ethers; polyethylene glycol stearate, polyoxyethylenated castor oil derivatives, polyglycerol esters, polyoxyethylenated fatty alcohols, polyoxyethylenated fatty acids, copoly
  • crystallization inhibitors will be used, with know the combination of a polymeric film-forming agent and a surfactant. These agents will be chosen in particular from the compounds mentioned as crystallization inhibitor b).
  • crystallization inhibitor b Among the particularly advantageous polymers of the polymeric type, there may be mentioned:
  • non-ionic surfactants will be mentioned very particularly, preferably polyoxyethylenated sorbitan esters and in particular the various grades of
  • Polysorbate for example Polysorbate 80.
  • Film-forming agent and surfactant may in particular be incorporated in close or identical amounts within the limit of the total amounts of crystallization inhibitor mentioned elsewhere.
  • the couple thus constituted remarkably ensures the objectives of absence of crystallization on the hair and of maintaining the cosmetic appearance of the coat, that is to say without tendency to sticking or to the tacky appearance, despite the strong concentration of active ingredient.
  • cosolvent d there may be mentioned in particular: absolute ethanol, isopropanol, methanol.
  • antioxidant agent in particular the conventional agents are used such as: butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, ascorbic acid, sodium metabisulfite, propyl gallate, sodium thiosulfate, mixture of at most two of them.
  • compositions for specific application according to the invention are usually prepared by simple 85 PC17FR97 / 00541
  • the applied volume can be of the order of
  • 0.3 to 1 ml preferably of the order of 0.5 ml for the cat, and of the order of 0.3 to 3 ml for the dog, depending on the weight of the animal.
  • the composition according to the invention can be in the form of a solution, suspension or concentrated emulsion for a specific application on a small cutaneous area of the animal, generally between the two shoulders (spot-type solution). we) .
  • the ready-to-use composition is dosed from 0.1 to 40 mg / kg of compound (A) of formula (I) and 0.1 to 40 mg / kg of compound (B).
  • a dosage formulation, ready to use, in particular for spot application (spot-on) contains 1 to 20 mg / kg, preferably 2 to 10 mg / kg of compound (A), in particular fipronil, and 1 at 30 mg / kg, preferably 2 to 10 mg / kg, of preferred compound (B) or 10 to 20 mg / kg of other compound (B).
  • compositions in the form of an assembly (kit) bringing together separately in the same package a composition tion containing a compound of formula (I), in particular fipronil and a composition containing compound (B) preferably pyriproxyphene, each of the compositions comprising a vehicle allowing its application to the skin.
  • kit bringing together separately in the same package a composition tion containing a compound of formula (I), in particular fipronil and a composition containing compound (B) preferably pyriproxyphene, each of the compositions comprising a vehicle allowing its application to the skin.
  • each of the two compositions is intended for a local spot application (spot-on), and, preferably, a container containing just the necessary dose is provided for each application.
  • an assembly can contain, in a package, three containers each containing a single dose of compound composition (A) and three containers each containing a single dose of compound composition (B), the containers (A) distinguished from the receptacles (B) by markings, shapes or colors, as well as a notice specifying that the receptacles (A) and (B) must be used alternately with intervals, for example, of one month , and starting, for example, with a container (A).
  • compositions according to the invention in particular for spot application, have proved to be extremely effective for the very long-term treatment of fleas of mammals and in particular of small mammals such as dogs and cats.
  • compound (A) such as fipronil
  • dissolves in the sebum to cover the entire animal and concentrates in the sebaceous glands, from where it is gradually released for a very long time is a plausible explanation. of this lasting efficacy for these compositions, and could perhaps also explain the lasting action of the associated compound (B).
  • compositions according to the invention can be extended to treatment of ectoparasites, or even endoparasites for which the composition turns out to be of real utility and capable of being practically obtained, according to the criteria of veterinary art.
  • a composition based on fipronil and fluazuron can also be used, in particular against ticks.
  • composition according to the invention may also comprise another insecticide, and in particular 1 • imidacloprid.
  • the subject of the invention is also the use of at least one compound (A) of formula (I) and at least one compound (B) of IGR type, as defined above, for the preparation of a composition as defined above.
  • composition which follows comprises, as compound (A) of formula (I), the compound called fipronil.
  • the following components can advantageously be mixed: al - compound (B) at a rate of 1 to 20% (percentage by weight by volume W / V) a2 - compound (A) of formula (I), in a proportion of 1 to 20%, preferably 5 to 15% (percentage by weight by volume (PV).
  • al - compound (B) at a rate of 1 to 20% (percentage by weight by volume W / V)
  • a2 - compound (A) of formula (I) in a proportion of 1 to 20%, preferably 5 to 15% (percentage by weight by volume (PV).
  • inventions include the following concentrations (P / V) of compounds (A) and (B) in a liquid medium comprising a representative of each of the components b, c, d.
  • the total volume is 1 ml.
  • Example 5 fipronil 10% 1- (2,6-difluorobenzoyl) -3- (2-fluoro-4-trifluoromethyl) phenuylurea 5%.
  • Cats are infested with 100 fleas each, then re-infested every 10 days. Simultaneously with the first manifestation, they receive a local cutaneous application, at a rate of 0.1 ml / kg of the composition according to example 1. Two months after the treatment and ten days after the last infestation, no flea is detected and the eggs collected were found to be unsustainable. Dogs treated according to the same protocol with compositions according to Examples 1 and 2 show the same treatment efficiency two months after the application of the composition.

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Abstract

Procédé et composition, notamment pour la lutte contre les puces chez les petits mammifères, caractérisée en ce que la composition comporte d'une part au moins un insecticide de type 1-N-arylpyrazole, notamment le fipronil, et d'autre part, au moins un composé de type IGR (régulateur de croissance d'insectes), en doses et proportions ayant une efficacité parasiticide pour la puce, dans un véhicule fluide acceptable pour l'animal et convenable pour une application cutanée locale, de préférence localisée sur une faible surface.

Description

"Association insecticide contre les puces des mammi- fères notamment des chiens et chats".
La présente invention a trait à un perfec¬ tionnement des procédés de lutte contre les puces des mammifères et notamment des chiens et des chats. Elle a trait également à une nouvelle composition pour cet usage, sur la base d'une combinaison associant de façon synergique des parasiticides déjà connus. Elle a enfin trait à l'utilistion de tels parasiticides déjà connus pour la préparation d'une telle composition.
Une nouvelle fammille d'insecticides à base de 1-N-arylpyrazoles a été décrite dans les brevets EP-A- 295 217 et EP-A352 944. Les composés des familles définis dans ces brevets sont extrêmement actifs et l'un de ces composés l-(2,6-Cl2 4-CF3 phényl]3-CN 4-[SO-CF3]5-NH2 pyrazole, dont la dénomination commune est fipronil, s'est avéré particulièrement efficace non seulement contre les parasites de culture mais également contre les ecto- parasites des mammifères et notamment, mais non exclusi¬ vement, les puces, les tiques, les mouches et les myases. On connaît déjà, par exemple, par le brevet
US-A-5 439 924, des composés à effet ovicide et/ou larvicide pour les stades immatures de divers ecto- parasites. Parmi ces composé (IGR) figurent des composés régulateurs de croissance des insectes agissant soit en bloquant le développement des stades immatures (oeufs et larves) en stades adultes, soit en inhibant la synthèse de la chitine.
On connaît par ailleurs le brevet FR-A-2 713 889 qui décrit, d'une manière générale, l'association d'au moins un composé de type IGR (régulateur de la croissance d'insectes), comprenant les composés à activité d'hormone juvénile et les inhibiteurs de la synthèse de la chitine, avec au moins l'un de trois composés N-aryldiazole, notamment le fipronil, pour lutter contre de nombreux insectes nuisibles appartenant à des ordres très variés.
Les compositions peuvent être mises en oeuvre sous des formes très diverses, sans qu'il soit précisé à quelles applications, par exemple vétérinaires, sanitaires ou phytosanitaires, sont destinées ces différentes formes, ni à quels parasites elles sont respectivement vouées. La seule application dont on peut penser qu'elle est vétérinaire, est associée à l'exemple de fabrication d'un collier pesticide, formule à relargage lent.
L'invention se propose de perfectionner les procédés de lutte contre les puces chez les petits mammifères, et notamment les chiens et les chats.
L'invention a notamment pour objectif d'utiliser des parasiticides déjà connus pour préparer une composition extrêmement active contre les puces de ces animaux.
Enfin, l'invention a pour objectif une nouvelle composition ainsi préparée et destinée notamment à lutter contre les puces.
Par puce au sens de la présente invention, on entend toutes les espèces de puces parasites habituelles ou accidentelles de l'ordre des siphonaptères, et notamment les espèces Cténocephalides, notamment felis et canis, les puces des rats (Xenopsylla cheopis) et de l'homme (Pulex irritans). La très grande efficacité du procédé et de la composition selon l'invention sous-entend non seulement une grande efficacité instantanée mais également une efficacité de très longue durée après le traitement de 1'animal. L'invention a pour objet un procédé de lutte contre les puces des petits mammifères, et notamment les chiens et les chats, pendant une longue durée, caracté¬ risé en ce que l'on traite l'animal par dépôt cutané local, de préférence localisé sur une faible surface (en anglais spot-on), en doses et proportions efficacement parasiticides, d'une part d'au moins un composé (A) appartenant à la formule (I) ,
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :
R1 est CN ou méthyle ou un atome d'halogène ; R2 est S(0)nR3 ou 4,5-dicyanoimidazol 2-yl ou haloalkyle ;
R3 est alkyle ou haloalkyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halo¬ gène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, C(0)0-R7, alkyle, haloalkyle ou OR8 ou un radical -N≈CfRg) (R10) ; R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(0)alkyle, alcoxycarbonyl, S(0)r-CF3 ; ou R. et R6 peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux héteroatomes divalents tels que l'oxygène ou le soufre ;
R7 représente un radical alkyle ou haloalky- le ; R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ;
R9 représente un radical alkyle ou un atome d' hydrogène ; R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyle, S-alkyle, cyano, ou alkyle ;
Rπι et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou éventuellement CN ou N02 ;
R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(O) CF3 ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique sous réserve que, lorsque R1 est méthyle, soit R3 est haloalkyle, R4 est NH2, R^ est Cl, R13 est CF3, et X est N ; soit R2 est 4, 5-dicyanoimidazol 2-yl, R4 est Cl, Rιn est Cl, R13 est CF3 et X est =C-C1 ; et d'autre part, d'au moins un composé (B), de type IGR (régulateur de croissance d'insectes), dans un véhicule fluide acceptable pour l'animal et convena¬ ble pour une application cutanée locale.
De préférence, dans la formule (I) :
R1 est CN ou méthyle
R2 est S(0)nR3 R3 est alkyle ou haloalkyle
RA représente un atome d'hydrogène ou d'halo¬ gène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, alkyle, haloalkyle ou OR8 ou un radical -N=C(R9) (R10)
R. et R6 représentent indépendamment 1 'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(0)alkyle, S(0)r-CF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux héteroatomes divalents tels que l'oxygène ou le soufre R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène
R9 représente un radical alkyle ou un atome d 'hydrogène
R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -0-alkyle, S-alkyle, cyano, ou alkyle
R^ et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(O) CF3 ou SF5 m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique sous réserve que, lorsque R1 est méthyle, alors R3 est haloalkyle, R4 est NH2, RΉ est Cl, R13 est CF3, et X est N. On retiendra tout particulièrement les composés de formule (I) dans lesquels R1 est CN. On retiendra aussi les composés dans lesquels R2 est S(0)nR3, préférentiellement avec n = 1, R3 étant de préférence CF3 ou alkyle, par exemple méthyle ou éthyle ou encore n = 0, R3 étant de préférence CF3, ainsi que ceux dans lesquels X = C-R12, R12 étant un atome d'halogène. On préfère aussi les composés dans lesquels R^ est un atome d'halogène ainsi que ceux dans lesquels R13 est haloalky¬ le, de préférence CF3. Dans le cadre de la présente invention, on retiendra avantageusement les composés réunissant deux ou plusieurs de ces caractéristiques.
Une classe préférée de composés de formule
(I) est constituée par les composés tels que R., est CN,
R3 est haloalkyle, R4 est NH2, RΉ et R12 sont indépendam- ment l'un de l'autre un atome d'halogène, et/ou R13 est haloalkyle.
Dans ces composés, R3 représente de préfé¬ rence CF3 ou éthyle.
Les radicaux alkyle de la définition des composés de formules (I) comprennent généralement de 1 à 6 atomes de carbone. Le cycle formé par le radical alkylene divalent représentant R5 et R6 ainsi que l'atome d'azote auxquels R5 et R6 sont rattachés, est générale¬ ment un cycle à 5, 6 ou 7 chaînons. Un composé de formule (I) tout particulière¬ ment préféré dans l'invention est le l-[2,6-Cl2 4- CF3phényl]3-CN 4-[SO-CF3] 5-NH2 pyrazole, dont la dénomi¬ nation commune est fipronil.
On peut citer aussi les deux composés qui diffèrent du précédent par les caractéristiques suivan¬ tes :
1- n = 0, R3 = CF3
2- n = 1, R3 = éthyle.
Parmi les composés (B) on peut citer notam- ment les composés mimant les hormones juvéniles, notam¬ ment : azadirachtin - Agridyne diofenolan (Ciba Geigy) fenoxycarb (Ciba Geigy) hydroprene (Sandoz) kinoprene (Sandoz) methoprene (Sandoz) pyriproxyfene (Sumitomo/Mgk) tetrahydroazadirachtin (Agridyne) et le 4-chloro-2-(2-chloro-2-méthylpropyl)-5- (6-iodo-3-pyridylméthoxy)pyridizine-3(2H)-one et les inhibiteurs de la synthèse de la chitine, notam¬ ment : chlorfluazuron (Ishihara Sangyo) cyromazine (Ciba Geigy) diflubenzuron (Solvay Duphar) fluazuron (Ciba Geigy) flucycloxuron (Solvay Duphar) flufenoxuron (Cyanamid) hexaflumuron (Dow Elanco) lufenuron (Ciba Geigy) tebufenozide (Rohm & Haas) teflubenzuron (Cyanamid) triflumuron (Bayer) ces composés étant définis par leur dénomination commune internationale (The Pesticide Manual, lOth édition, 1994, Ed. Clive Tomlin, Grande-Bretagne).
On peut citer, également comme inhibiteurs de synthèse de la chitine des composés tels que le l-(2,6- difluorobenzoyl)-3-(2-fluoro-4-(trifluorométhyl)phényl- urée, le l-(2,6-difluorobenzoyl)-3-(2-fluoro-4-(1, 1,2,2- tétrafluoroéthoxy)phénylurée, le 1-(2,6-difluorobenzoyl)- 3-(2-fluoro-4-trifluorométhyl)phénylurée.
On peut citer encore comme composé (B), le novaluron (Isagro, société italienne).
Les composés (B) préférés sont les méthoprè- nes, pyriproxyphènes, hydroprène, cyromazine, lufenuron, et le l-(2,6-difluorobenzoyl)-3-(2-fluoro-4-(trifluoro¬ méthyl)phénylurée. Un autre composé (B) préféré est encore le novaluron.
On préfère que l'administration des deux types de composés soit concomitante et de préférence simultanée. On préfère que le traitement selon 1*inven- tion soit mis en oeuvre tous les deux ou, de préférence, trois mois chez le chien et le chat.
De préférence, le traitement est conduit de façon à administrer à l'animal une dose de 0,1 à 40 et notamment de 1 à 20 mg/kg pour le dérivé (A) et une dose de 0,1 à 40, notamment 1 à 30 mg/kg pour le composé (B). Les doses préférées sont de 5 à 15 mg/kg pour le composé (A) et de 0,5 à 15 mg/kg pour les composés (B) préférés, ou 10 à 20 mg/kg pour les autres composés (B). Dans un autre mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, l'application des composés (A) et (B) peut être distincte et séparée dans le temps. On préfère alors alterner les applications avec un inter¬ valle, par exemple, de un mois entre deux applications, la première application étant faite, de préférence, avec le composé (A) .
On comprend que les valeurs de dose qui sont ainsi indiquées, sont des valeurs moyennes qui peuvent varier dans une large mesure, du fait que, dans la pratique, une formulation ayant des dosages définis en composé (A) de dérivé de type 1-N-phénylpyrazole et en composé (B) sera administrée à des animaux ayant des poids relativement différents. En conséquence, les doses réellement appliquées se trouvent souvent inférieures ou supérieures d'un facteur pour atteindre 2, 3 ou 4 par rapport à la dose préférée, sans entraîner de risque toxique pour l'animal en cas de surdosage, et tout en conservant une efficacité réelle, éventuellement de moindre durée, en cas de sous-dosage. L'objectif de ce procédé est non thérapeuti¬ que et en particulier concerne le nettoyage des poils et de la peau des animaux par élimination des parasites qui sont présents ainsi que leurs résidus et déjections. Les animaux traités présentent ainsi un poil plus agréable à l'oeil et au toucher. L'invention concerne aussi un tel procédé à visée thérapeutique, destiné à traiter et prévenir les parasitoses ayant des conséquences pathogènes.
Conformément à la présente invention, le procédé décrit ci-dessus peut également être mis en oeuvre pour lutter contre les ectoparasites, notamment les tiques.
L'invention a également pour objet une composition, notamment pour la lutte contre les puces chez les petits mammifères, caractérisée en ce qu'elle comporte d'une part au moins un composé (A) de formule (I) telle que définie ci-dessus, et d'autre part, au moins un composé (B) défini ci-dessus, en doses et proportions ayant une efficacité parasiticide pour la puce, dans un véhicule fluide acceptable pour l'animal et convenable pour une application cutanée locale, de préférence localisée sur une faible surface.
De préférence, dans la formule (I) : R1 est CN ou méthyle R2 est S(0)nR3
R3 est alkyle ou haloalkyle
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halo¬ gène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, alkyle, haloalkyle ou OR8 ou un radical -N=C(Rg) (R10) R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O)alkyle, S(0)r-CF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux héteroatomes divalents tels que l'oxygène ou le soufre R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle
R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène
Rg représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyle, S-alkyle, cyano, ou alkyle
RΉ et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène
R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(O) CF3 ou SF5 m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique sous réserve que, lorsque R1 est méthyle, alors R3 est haloalkyle, RA est NH2, R,,. est Cl, R13 est CF3, et X est N.
On retiendra tout particulièrement les composés de formule (I) dans lesquels R1 est CN. On retiendra aussi les composés dans lesquels R2 est S(0)nR3, préférentiellement avec n = 1, R3 étant de préférence CF3 ou alkyle, par exemple méthyle ou éthyle ou encore n = 0, R3 étant de préférence CF3, ainsi que ceux dans lesquels X = C-R12, R12 étant un atome d'halogène. On préfère aussi les composés dans lesquels Rη1 est un atome d'halogène ainsi que ceux dans lesquels R13 est haloalky- le, de préférence CF3. Dans le cadre de la présente invention, on retiendra avantageusement les composés réunissant deux ou plusieurs de ces caractéristiques.
Une classe préférée de composés de formule (I) est constituée par les composés tels que R1 est CN, R3 est haloalkyle, R4 est NH2, RΉ et R12 sont indépendam¬ ment l'un de l'autre un atome d'halogène et/ou R13 est haloalkyle.
Dans ces composés, R3 représente de préfé¬ rence CF3 ou éthyle. Un composé de formule (I) tout particulière- ment préféré dans l'invention est le l-[2,6-Cl2 4-CF3phényl]3-CN 4-[S0-CF3]5-NH2 pyrazole.
On peut citer aussi les deux composés qui diffèrent du précédent par les caractéristiques suivan- tes :
1- n = 0, R3 = CF3
2- n = 1, R3 = éthyle.
La préparation de composés de formule (I) peut être faite selon l'un ou l'autre des procédés décrits dans les demandes de brevet WO-A-87/3781, 93/6089, 94/21606 ou européenne EP-A-0 295 117, ou tout autre procédé relevant de la compétence de l'homme du métier spécialiste de synthèse chimique. Pour la réalisa¬ tion chimique des produits de l'invention, l'homme de l'art est considéré comme ayant à sa disposition, entre autres, tout le contenu des "Chemical Abstracts" et des documents qui y sont cités.
Parmi les composés de type IGR énumérés plus haut, on préfère les méthoprènes, les pyriproxyfènes, l'hydroprène, la cyromazine, le lufenuron, et le l-(2,6- difluorobenzoyl)-3-(2-fluoro-4-(trifluorométhyl)phényl- urée.
Le novaluron est également préféré. Les proportions, en poids, de composés de formule (I) et de composé (B) sont, de préférence comprises entre 80/20 et 20/80.
Le véhicule fluide peut être simple ou complexe et il est adapté à la voie et au mode d'admi¬ nistration choisi. Les compositions pour application ponctuelle peuvent avantageusement comprendre : b) un inhibiteur de cristallisation, notam¬ ment présent à raison de 1 à 20 % (P/V), de préférence de 5 à 15 %, cet inhibiteur répondant au test selon lequel : 0,3 ml d'une solution A comprenant 10 % (P/V) du composé de formule (I) dans le solvant défini sous c) ci-après, ainsi que 10 % de cet inhibiteur, sont déposés sur une lame de verre à 20°C pendant 24 heures, à la suite de quoi on observe à l'oeil nu peu ou pas de cristaux, notamment moins de 10 cristaux, de préférence 0 cristaux, sur la lame de verre, c) un solvant organique ayant une constante diélectrique comprise entre 10 et 35, de préférence entre 20 et 30, la teneur de ce solvant c) dans la composition globale représentant de préférence le complément à 100 % de la composition, d) un cosolvant organique ayant un point d'ébullition inférieur à 100°C, de préférence inférieur à 80°C et ayant une constante diélectrique comprise entre 10 et 40, de préférence entre 20 et 30 ; ce cosolvant peut avantageusement être présent dans la composition selon un ratio poids/poids (P/P) de d)/c) compris entre 1/15 et 1/2. Le solvant est volatil afin de servir notamment de promoteur de séchage et est miscible à l'eau et/ou au solvant c).
Quoique ceci ne soit pas préféré, la composi¬ tion pour application ponctuelle peut éventuellement comprendre de l'eau, notamment à raison de 0 à 30 % (volume par volume V/V), en particulier de 0 à 5 %.
La composition à application ponctuelle peut aussi comprendre un agent antioxydant destiné à inhiber l'oxydation à l'air, cet agent étant notamment présent à raison de 0,005 à 1 % (P/V), de préférence de 0,01 à 0,05 %.
Les compositions selon l'invention destinées à des animaux de compagnie notamment chiens et chats, sont généralement appliquées par dépôt cutané (en anglais "spot on" ou "pour on") ; il s'agit généralement d'une application localisée sur une zone de surface inférieure à 10 cm2, notamment comprise entre 5 et 10 cm2, en particulier en deux points et de préférence localisée entre les épaules de l'animal. Après dépôt, la composi¬ tion diffuse, notamment sur tout le corps de l'animal, puis sèche, sans cristalliser ni modifier l'aspect (notamment absence de tout dépôt blanchâtre ou d'aspect poussiéreux) ni le toucher du pelage.
Les compositions à application ponctuelle selon l'invention sont particulièrement avantageuses par leur efficacité, leur rapidité d'action, ainsi que par l'aspect agréable du poil des animaux après application et séchage.
Comme solvant organique c) utilisable dans l'invention on peut citer en particulier : l'acétone, 1*acétonitrile, l'alcool benzylique, le butyldiglycol, le diméthylacétamide, le diméthylformami- de, l'éther n-butylique du dipropylèneglycol, l'éthanol, l'isopropanol, le méthanol, l'éthylèneglycol monothyl- éther, l'éthylèneglycol monométhyléther, le monométhyl- acétamide, le monométhyléther de dipropylène glycol, les polyoxyéthylèneglycols liquides, le propylèneglycol, la 2-pyrrolidone, notamment la N-méthyl pyrrolidone, le monoéthyléther de diéthylèneglycol, l'éthylèneglycol, le diéthyphtalate, ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.
Comme inhibiteur de cristallisation b) utilisable dans l'invention, on peut citer en particu¬ lier :
- la polyvinylpyrrolidone, les alcools polyvinyliques, les copolymères d'acétate de vinyle et de vinylpyrrolidone, les polyéthylèneglycols, l'alcool benzylique, le mannitol, le glycérol, le sorbitol, les esters de sorbitane polyoxyéthylénés ; la lécithine, la carboxyméthylcellulose sodique, les dérivés acryliques tels que méthacrylates et autres, - les tensioactifs anioniques tels que les stéarates alcalins, notamment de sodium, de potassium ou d'ammonium ; le stéarate de calcium ; le stéarate de triéthanolamine ; l'abiétate de sodium ; les sulfates d' alkyle, notamment le laurylsulfate de sodium et le cétylsulfate de sodium ; le dodécylbenzènesulfonate de sodium, le dioctylsulfosuccinate de sodium ; les acides gras, notamment ceux dérivés de l'huile de coprah,
- les tensioactifs cationiques tels que les sels d'ammonium quaternaires hydrosolubles de formule
N+R'R"R' "R"",Y" dans laquelle les radicaux R sont des radicaux hydrocarbonés, éventuellement hydroxylés, et Y" est un anion d'un d'acide fort tel que les anions halogénure, sulfate et sulfonates ; le bromure de cétyltriméthylammonium fait partie des tensioactifs cationiques utilisables,
- les sels d'aminé de formule N+R'R"R'" dans laquelle les radicaux R sont des radicaux hydrocarbonés, éventuellement hydroxylés ; le chlorhydrate d'octadécyl- aminé fait partie des tensioactifs cationiques utilisa¬ bles,
- les tensioactifs non ioniques tels que les esters de sorbitane, éventuellement polyoxyéthylénés, en particulier Polysorbate 80, les éthers d'alkyle polyoxyéthylénés ; le stéarate de polyéthylèneglycol, les dérivés polyoxyéthylénés de l'huile de ricin, les esters de polyglycérol, les alcools gras polyoxyéthylénés, les acides gras polyoxyéthylénés, les copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, - les tensioactifs amphotères tels que les composés lauryle substitués de la betaïne, ou de préférence un mélange d'au moins deux d'entre eux.
De manière particulièrement préférée, on utilisera un couple inhibiteur de cristallisation, à savoir la combinaison d'un agent filmogène de type polymérique et d'un agent tensio-actif. Ces agents seront notamment choisis parmi les composés cités comme inhibi¬ teur de cristallisation b) . Parmi les agents filmogènes de type polyméri¬ que particulièrement intéressants, on peut citer :
- les différents grades de polyvinylpyrroli- done,
- les alcools polyvinyliques, et - les copolymères d'acétate de vinyle et de vinylpyrrolidone.
Pour ce qui est des agents tensio-actifs, on citera tout particulièrement les tensioactifs non ioniques, de préférence les esters de sorbitane polyo- xyéthylénés et notamment les différents grades de
Polysorbate, par exemple le Polysorbate 80.
Agent filmogène et agent tensioactif pourront notamment être incorporés en quantités proches ou identiques dans la limite des quantités totales d'inhibi- teur de cristallisation mentionnées par ailleurs.
Le couple ainsi constitué assure de manière remarquable les objectifs d'absence de cristallisation sur le poil et de maintien de l'aspect cosmétique du pelage, c'est-à-dire sans tendance au collage ou à l'aspect poisseux, malgré la forte concentration en matière active.
Comme cosolvant d), on peut citer en particu¬ lier : l'éthanol absolu, l'isopropanol, le méthanol.
Comme agent antioxydant, on utilise notammant les agents classiques tels que : butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluène, acide ascorbique, métabisulfite de sodium, gallate de propyle, thiosulfate de sodium, mélange d'au plus deux d'entre eux.
Les compositions pour application ponctuelle selon l'invention se préparent habituellement par simple 85 PC17FR97/00541
16 mélange des constituants tels que précédemment définis ; de manière avantageuse, on commence par mélanger la matière active dans le solvant principal, et on ajoute ensuite les autres ingrédients ou adjuvants. Le volume appliqué peut être de l'ordre de
0,3 à 1 ml, de préférence de l'ordre de 0,5 ml pour le chat, et de l'odre de 0,3 à 3 ml pour le chien, en fonction du poids de l'animal.
De façon particulièrement préférée, la composition selon l'invention peut se présenter sous forme de solution, suspension ou émulsion concentrée pour une application ponctuelle sur une petite zone cutanée de l'animal, généralement entre les deux épaules (solu¬ tion de type spot-on) . De façon nettement moins préférée on peut prévoir des formes de solution ou suspension à pulvériser, de solution, suspension ou émulsion à déverser ou répandre sur l'animal (solution de type pour- on), d'huile, de crème, de pommade ou tout autre formula¬ tion fluide pour administration topique. De façon avantageuse la composition prête à l'emploi est dosée de 0,1 à 40 mg/kg de composé (A) de formule (I) et 0,1 à 40 mg/kg de composé (B).
De préférence une formulation dosée, prête à l'emploi, notamment pour application ponctuelle (spot-on) contient 1 à 20 mg/kg, de préférence 2 à 10 mg/kg de composé (A), notamment le fipronil, et de 1 à 30 mg/kg, de préférence 2 à 10 mg/kg, de composé préféré (B) ou 10 à 20 mg/kg d'autre composé (B).
De façon avantageuse, on peut prévoir des compositions prêtes à l'emploi, dosées pour des animaux de 1-10, 10-20, 20-40 kg, respectivement.
Dans une autre forme de réalisation, prévue pour une application séparée dans le temps on peut réaliser une composition sous forme d'ensemble (kit) réunissant séparément dans un même emballage une composi- tion contenant un composé de formule (I), notamment le fipronil et une composition contenant le composé (B) de préférence le pyriproxyphène, chacune des compositions comportant un véhicule permettant son application cutanée.
De préférence, chacune des deux compositions est prévue pour une application locale ponctuelle (spot- on), et, de préférence, un récipient contenant juste la dose nécessaire est prévu pour chaque application. Ainsi, par exemple un ensemble peut contenir, dans un emballage, trois récipients contenant chacun une dose unique de composition de composé (A) et trois récipients contenant chacun une dose unique de composi¬ tion de composé (B), les récipients (A) se distinguant des récipients (B) par des marquages, des formes ou des couleurs, ainsi qu'une notice spécifiant que les réci¬ pients (A) et (B) doivent être utilisés en alternance avec intervalle, par exemple, d'un mois, et en commen¬ çant, par exemple, par un récipient (A). Les compositions selon 1 ' invention, notamment à application ponctuelle, se sont révélées extrêmement efficaces pour le traitement de très longue durée des puces des mammifères et notamment de petits mammifères tels que chiens et chats. La découverte que le composé (A) , tel que le fipronil, se dissous dans le sébum pour recouvrir tout l'animal et se concentre dans les glandes sébacées, d'où il est relargué progressivement pendant une très longue durée, est une explication plausible de cette efficacité durable pour ces compositions, et pourrait peut être aussi expliquer l'action durable du composé (B) associé.
Elles présentent également une efficacité certaine contre d'autres insectes parasites et notamment les tiques et l'on comprend que l'on peut étendre l'application de la composition selon l'invention au traitement d'ectoparasites, voire d'endoparasites pour lesquels la composition s'avère présenter une utilité réelle et susceptible d'être pratiquement obtenue, selon les critères de l'art vétérinaire. Ainsi, par exemple, une composition à base de fipronil et de fluazuron peut également être utilisée, notamment contre les tiques.
Le cas échéant, la composition selon l'inven¬ tion peut encore comprendre un autre insecticide, et notamment 1 • imidaclopride.
L'invention a également pour objet l'utilisa¬ tion d'au moins un composé (A) de formule (I) et d'au moins un composé (B) de type IGR, tels que définis ci- dessus, pour la préparation d'une composition telle que définie ci-dessus.
D'autres avantages et caractéristiques de 1 ' invention apparaîtront à la lecture de la description suivante, faite à titre d'exemple non limitatif.
L'exemple de préparation de composition qui suit comporte, comme composé (A) de formule (I), le composé dénommé fipronil.
A titre d'exemple pour préparer une composi¬ tion à application cutanée locale selon 1 ' invention on peut avantageusement mélanger les composants suivants : al - composé (B) à raison de 1 à 20 % (pourcentage en poids par volume P/V) a2 - composé (A) de formule (I), à raison de 1 à 20 % , de préférence 5 à 15 % (pourcentage en poids par volume (PV). A titre d'exemple les compositions selon
1 • invention comprennent les concentrations suivantes (P/V) de composés (A) et (B) dans un milieu liquide comprenant un représentant de chacun des composants b, c, d. Le volume total est de 1 ml. Exemple 1 fipronil 10 % pyriproxyphène 5 %
Exemple 2 fipronil 5 % pyriproxyphène 5 %
Exemple 3 fipronil 5 % pyriproxyphène 20 %
Exemple 4 fipronil 10 % méthoprène 30 %
Exemple 5 fipronil 10 % l-(2,6-difluorobenzoyl)-3-(2-fluoro-4- trifluorométhyl)phénuylurée 5 %.
Des chats sont infestés avec 100 puces chacun, puis réinfestés tous les 10 jours. Simultanément à la première manifestation ils reçoivent une application cutanée locale, à raison de 0,1 ml/kg de la compositon selon l'exemple 1. Deux mois après le traitement et dix jours après la dernière infestation, aucune puce n'est détectée et les oeufs collectés se sont révélés non viables. Les chiens traités selon le même protocole par des compositions selon les exemples 1 et 2 montrent la même efficacité de traitement deux mois après l'appli¬ cation de la composition.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pour la protection de longue durée contre les puces des petits mammifères, et notam¬ ment les chiens et les chats, caractérisée en ce qu'elle comporte, d'une part, au moins un composé (A) appartenant à la formule (I) ,
Figure imgf000022_0001
(I) dans laquelle :
R1 est CN ou méthyle ou un atome d'halogène ;
R2 est S(0)nR3 ou 4,5-dicyanoimidazol 2-yl ou haloalkyle ; R3 est alkyle ou haloalkyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halo¬ gène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7 ou C(0)0-R7, alkyle, haloalkyle ou 0R8 ou un radical -N=C(R9) (R10) ;
R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O)alkyle, alcoxycarbonyl, S(0)rCF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux héteroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ; R7 représente un radical alkyle ou halo¬ alkyle ;
R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ;
R9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène ; R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle ; R.,., et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou éventuellement CN ou N02 ;
R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(O) CF3 ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0,1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque R1 est méthyle, soit R3 est haloalkyle, R4 est NH2, R^ est Cl, R13 est CF3, et X est N ; soit R2 est 4,5-dicyanoimidazol 2-yl, RA est Cl, RΉ est Cl, R13 est CF3, et X est =C-C1. et d'autre part, au moins un composé ovicide (B), de type IGR régulateur de croissance d'insectes, dans un véhicule fluide acceptable pour l'animal et convenable pour une application cutanée locale.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que :
R1 est CN ou méthyle ;
R2 est S(0)nR3 ;
R3 est alkyle ou haloalkyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halo- gène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, alkyle, haloalkyle ou 0R8 ou un radical -N=C(Rg) (R10) ;
R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(0)alkyle,
S(0)r-CF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux héteroatomes divalents tels que l'oxygène ou le soufre ;
R7 représente un radical alkyle ou haloalky¬ le ;
R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ;
R9 représente un radical alkyle ou un atome d' hydrogène ;
R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyle, S-alkyle, cyano, ou alkyle ;
RΉ et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ;
R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(O) CF3 ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique sous réserve que, lorsque R. est méthyle, alors R3 est haloalkyle, R4 est NH2, R^ est Cl, R13 est CF3, et X est N.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que R1 est CN.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que R13 est haloalkyle, de préférence CF3.
5. Composition selon l'une des revendications
1 à 4, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que R2 est S(0)nR3, préférentiellement avec n = 1, R3 étant de préférence CF3 ou alkyle, notamment méthyle ou éthyle, ou n = 0, R3 étant de préférence CF3.
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que X est C-R12 avec R12 étant un atome d'halogène.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que R1 est CN, R3 est haloalkyle, R4 est NH2, R^ et R12 sont indépendamment 1 'un de 1 'autre un atome d'halogène, et/ou R13 est haloalkyle.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le composé de formule
(I) est le : l-[2,6-Cl2 4-CF3phényl]3-CN 4-[Sθ-CF3]5-NH2 pyrazole.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le composé de formule (I) est l'un des composés suivants :
1 : l-[2,6-Cl2 4-CF3 phényl]3-CN 4-[S-CF3]5-NH2 pyrazole
2 : l-[2/6-Cl2 4-CF3 phényl]3-CN 4-[SO-C2H5]5-NH2 pyrazole
10. Composition selon l'une des revendica¬ tions 1 à 9, caractérisée en ce que le composé (B) est un composé mimant les hormones juvéniles, notamment : azadirachtin diofenolan fenoxycarb hydroprene kinoprene methoprene pyriproxyfene tetrahydroazadirachtin et le 4-chloro-2-(2-chloro-2-méthylpropyl)-5- (6-iodo-3-pyridylméthoxy)pyridizine-3(2H)-one ou un inhibiteur de la synthèse de la chitine, notam¬ ment : chlorfluazuron cyromazine diflubenzuron f luazuron flucycloxuron flufenoxuron hexaflumuron lufenuron tebufenozide teflubenzuron triflumuron le 1-(2,6-difluorobenzoyl)-3-(2-fluoro-4- (trifluorométhyl)phénylurée, le l-(2,6-difluorobenzoyl)-
3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tétrafluoroéthoxy)phénylurée, le
1-(2,6-difluorobenzoyl)-3-(2-fluoro-4-trifluorométhyl)- phénylurée.
11. Composition selon l'une des revendica- tions 1 à 9, caractérisée en ce que le composé (B) est le novaluron.
12. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le composé de type IGR est choisi parmi les méthoprènes, pyriproxyfènes, lufenuron, hydroprène, cryromazine, et le l-(2,6-difluorobenzoyl)-3- (2-fluoro-4(trifluorométhyl)phénylurée.
13. Composition selon l'une des revendica¬ tions 1 à 12, caractérisée en ce que les proportions, en poids, de composés (A) de formule (I) et de composés de type (B) sont comprises entre 80/20 et 20/80.
14. Composition selon l'une des revendica¬ tions 1 à 13, caractérisée en ce que le véhicule fluide et la concentration des composés (A) et (B) sont adaptés à une application par dépôt cutané ponctuel de type "spot on".
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que le véhicule fluide et la concentration des composés (A) et (B) sont adaptés à une application par dépôt cutané local de type "pour on" .
16. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que le véhicule fluide et la concentration des composés (A) et (B) sont adaptés à une application localisée sur une zone de surface inférieure à 10cm2, notamment comprise entre 5 et 10 cm2, en particulier en deux points et de préférence localisée entre les épaules de l'animal.
17. Composition selon l'une des revendica¬ tions 1 à 16, caractérisée en ce qu'elle est dosée de 0,1 à 40 mg/kg de composé (A) et de 0,1 à 40 mg/kg de composé (B).
18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle est dosée de 1 à 20 mg/kg, notamment de 2 à 10 mg/kg de composé (A) et de 1 à 30 mg/kg, notamment 2 à 20 mg/kg de composé (B).
19. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un inhibiteur de cristallisation (b), notamment présent à raison de 1 à 20 % (P/V), de préfé- rence de 5 à 15 %.
20. Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que l'inhibiteur de cristallisation (b) est choisi parmi :
- la polyvinylpyrrolidone, les alcools polyvinyliques, les copolymères d'acétate de vinyle et de vinylpyrrolidone, les polyéthylèneglycols, l'alcool benzylique, le mannitol, le glycérol, le sorbitol, les esters de sorbitane polyoxyéthylénés ; la lécithine, la carboxyméthylcellulose sodique, les dérivés acryliques tels que méthacrylates et autres,
- les tensioactifs anioniques tels que les stéarates alcalins, notamment de sodium, de potassium ou d'ammonium ; le stéarate de calcium ; le stéarate de triéthanolamine ; l'abiétate de sodium ; les sulfates d*alkyle, notamment le laurylsulfate de sodium et le cétylsulfate de sodium ; le dodécylbenzènesulfonate de sodium, le dioctylsulfosuccinate de sodium ; les acides gras, notamment ceux dérivés de l'huile de coprah,
- les tensioactifs cationiques tels que les sels d'ammonium quaternaires hydrosolubles de formule
N+R'R"R' "R"",Y" dans laquelle les radicaux R sont des radicaux hydrocarbonés, éventuellement hydroxylés, et Y" est un anion d'un d'acide fort tel que les anions halogénure, sulfate et sulfonates ; le bromure de cétyltriméthylammonium fait partie des tensioactifs cationiques utilisables,
- les sels d'aminé de formule N+R'R"R'" dans laquelle les radicaux R sont des radicaux hydrocarbonés, éventuellement hydroxylés ; le chlorhydrate d'octadécyl- aminé fait partie des tensioactifs cationiques utilisa¬ bles,
- les tensioactifs non ioniques tels que les esters de sorbitane, éventuellement polyoxyéthylénés, en particulier Polysorbate 80, les éthers d' alkyle polyoxyéthylénés ; le stéarate de polyéthylèneglycol, les dérivés polyoxyéthylénés de l'huile de ricin, les esters de polyglycérol, les alcools gras polyoxyéthylénés, les acides gras polyoxyéthylénés, les copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, - les tensioactifs amphotères tels que les composés lauryle substitués de la betaïne, ou de préférence un mélange d'au moins deux d'entre eux.
21. Composition selon 1 'une quelconque des revendications 19 et 20, caractérisée en ce qu'elle com¬ prend un couple inhibiteur de cristallisation formé par la combinaison d'un agent filmogène de type polymérique et un agent tensio-actif, notamment en quantités proches ou identiques dans la limite des quantités totales d'inhibiteur de cristallisation.
22. composition selon la revendication 21, caractérisée en ce que l'agent filmogène est choisi parmi:
- les différents grades de polyvinylpyrroli- done,
- les alcools polyvinyliques et
- les copolymères d'acétate de vinyle et de vinylpyrrolidone, et en ce que l'agent tensio-actif est choisi parmi les tensioactifs non-ioniques, de préférence les esters de sorbitane polyoxyéthylénés, en particulier les différents grades de Polysorbate.
23. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 22, caractérisée en ce qu'elle comprend un solvant organique (c) ayant une constante diélectrique comprise entre 10 et 35, de préférence 20 et 30, dont la teneur dans la composition globale représente de préférence le complément à 100 % de la composition.
24. Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce que le solvant organique (c) est choisi parmi l'acétone, 1 'acétonitrile, l'alcool benzyli¬ que, le butyldiglycol, le diméthylacétamide, le diméthyl- formamide, l'éther n-butylique du dipropylèneglycol, l'éthanol, l'isopropanol, le méthanol, l'éthylèneglycol monothyléther, l'éthylèneglycol monométhyléther, le monométhylacétamide, le monométhyléther de dipropylène glycol, les polyoxyéthylèneglycols liquides, le propylè¬ neglycol, la 2-pyrrolidone, notamment la N-méthyl pyrrolidone, le monoéthyléther de diéthylèneglycol, 1'éthylèneglycol, le diéthylphtalate, ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.
25. Composition selon l'une quelconque des revendications 23 et 24, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un cosolvant organique (d) ayant un point d'ébullition inférieur à 100°C, de préférence inférieur à 80°C et ayant une constante diélectrique comprise entre 10 et 40, de préférence entre 20 et 30, miscible à l'eau et/ou au solvant (c), celui-ci étant présent notamment selon un ratio poids/poids (P/P) cosolvant (d)/solvant (c) compris entre 1/15 et 1/2.
26. Composition selon la revendication 25, caractérisée en ce que le cosolvant (d) est choisi parmi l'éthanol absolu, l'isopropanol et le méthanol.
27. Composition selon l'une des revendica¬ tions 1 à 26, caractérisée en ce qu'elle est réalisée sous forme d'ensemble réunissant, séparément, dans un même emballage, au moins un récipient contenant un composé (A) et au moins un récipient de composé (B), et une notice spécifiant que les récipients sont à utiliser en alternance avec un intervalle, notamment d'un mois.
28. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 27, caractérisée en ce qu'elle procure une protection pendant 2 à 3 mois.
29. Utilisation d'une part, d'au moins un composé (A) appartenant à la formule (I),
Figure imgf000030_0001
dans laquelle :
Rπ est CN ou méthyle ou un atome d'halogène ; R2 est S(0)nR3 ou 4,5-dicyanoimidazol 2-yl ou haloalkyle ; R3 est alkyle ou haloalkyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halo¬ gène ; ou un radical NR-R6, S(0)mR7, C(0)R7 ou C(0)0-R7, alkyle, haloalkyle ou 0R8 ou un radical -N=C(R9) (R10) ;
R5 et R6 représentent indépendamment 1 ' atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(0)alkyle, alcoxycarbonyl, S(0)rCF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux héteroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ; R7 représente un radical alkyle ou halo¬ alkyle ;
R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ;
R9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène ;
R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle ; R^ et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou éventuellement CN ou N02 ;
R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(0) CF3 ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0,1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque R. est méthyle, soit R3 est haloalkyle, R4 est NH2, R^ est Cl, R13 est CF3, et X est N ; soit R2 est 4, 5-dicyanoimidazol 2-yl, R4 est Cl, Rη1 est Cl, R13 est CF3, et X est =C-C1, et d'autre part, d'au moins un composé ovicide (B), de type IGR régulateur de croissance d'insectes, pour la préparation d'une composition destinée à une application cutanée locale, pour la protection de longue durée contre les puces des petits mammifères, et notamment les chiens et les chats.
30. Utilisation selon la revendication 29 pour la préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 28.
31. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 28, pour la lutte contre les ectoparasites, notamment les tiques.
32. Procédé pour lutter contre les puces des petits mammifères, et notamment les chiens et les chats, pendant une longue durée, caractérisé en ce que l'on traite l'animal par dépôt cutané local, en des doses et proportions efficacement parasiticides, d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 28.
33. Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce "que l'on traite l'animal par dépôt cutané local ponctuel de type "spot-on".
34. Procédé selon l'une quelconque des revendications 32 et 33, pour lutter contre les ectopara¬ sites, notamment les tiques.
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