WO1997036486A1 - Solution cutanee pour depot direct a usage anti-parasitaire chez les bovins et ovins - Google Patents
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Classifications
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
Definitions
- the present invention relates to a skin solution for direct deposition, containing an antiparasitic product and intended to be applied topically to cattle and sheep.
- the main ones are ticks of the genus Boophilus, among which we can cite the species microplus (in English cattle tick), decoloratus and anulatus.
- the other main parasites of cattle and sheep are listed in descending order of importance:
- - myases such as Dermatobia hominis (called Berne in Brazil), and Cochlyomia hominivorax (butchery lucilia); sheep myases, such as Lucilia sericata, Lucilia cuprina (called blowfly strike in Australia, New Zealand, South Africa). These are flies for which the larva constitutes the parasite of the animal.
- Ticks especially Boophilus microplus, are very closely related to the pasture where they live and are particularly difficult to control.
- WO-A-87/3781, EP-A-295 117 and EP-A-500 209 describe a class of insecticides which are derivatives of N-phenyl-pyrazoles. These compounds are said to have activity against a very large number of parasites, including Boophilus microplus, in fields as varied as agriculture, public health and veterinary medicine.
- Topical administration includes in particular oral formulations, baits, dietary supplements, skin solutions (pour-on), spray solutions (sprays), baths, showers, jets, powders, greases, shampoos, creams, etc.
- Pour-on type skin solutions are intended for percutaneous administration.
- Examples 9 of EP-A-295 117 and 291 of EP-A-500 209 describe a skin solution of the pour-on type containing 15% insecticide and 85% dimethyl sulfoxide, for percutaneous administration of the insecticide.
- EP-A-296 381 also describes pyrazole compounds with insecticidal activity in the field of agriculture, public health and veterinary medicine. Boophilus microplus is one of the many targets cited. Again, the forms of administration are very numerous and include, for example, solutions, emulsions, suspensions, powders, pastes, granules, aerosols.
- the problem is to find an effective way perfectly suited to the fight against parasites of cattle and sheep, in particular ticks, especially Boophilus microplus, in cattle and in particular lice and blowfly in sheep, under the conditions of breeding of these animals.
- Boophilus microplus for cattle by means of a particular topical formulation. She also found that this formulation was effective against lice in sheep and so-called "bowfly" flies in sheep.
- the present invention therefore aims to provide a new composition which is perfectly effective against Boophilus microplus and also against all of the other parasites described above, such as in particular lice and "bowfly" of sheep, a composition which is perfectly suited to the fight against these parasites under the conditions of breeding of these animals.
- Another object of the invention is to provide such a formulation which has a long duration of effectiveness, preferably greater than or equal to two months.
- Another objective of the invention is to provide such a formulation which is simple and rapid to use, perfectly compatible with use on herds comprising a large number of animals.
- Another objective of the invention is to provide such a formulation which is particularly suitable for extensive breeding in pasture and in use intended to protect the animals during the grouping and finishing period (Feed Lot in the USA), namely the final breeding period in which a large number of animals are grouped together in a small area enclosure over an average period of two months before slaughter.
- the present invention therefore relates to a skin solution for direct deposition, intended for the elimination of parasites from cattle and sheep, especially ticks, in particular from Boophilus microplus in cattle and lice and blowfly in sheep, comprising 0.05 to 25% w / v, based on the total solution, of a compound of formula (I)
- R is CN or methyl or a halogen atom
- R 2 is S (0) n R 3 or 4, 5-dicyanoimidazol 2-yl or haloalkyl;
- R 3 is alkyl or haloalkyl;
- R s and R 6 independently represent the hydrogen atom or an alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl, alkoxycarbonyl, S (O) r CF 3 radical; or R 5 and R 6 may together form a divalent alkylene radical which may be interrupted by one or two divalent heteroatoms, such as oxygen or sulfur;
- R 7 represents an alkyl or haloalkyl radical
- R 8 represents an alkyl or haloalkyl radical or a hydrogen atom
- R represents an alkyl radical or a hydrogen atom
- R 10 represents a phenyl or heteroaryl group optionally substituted by one or more halogen atoms or groups such as OH, -O-alkyl, -S-alkyl, cyano, or alkyl;
- R u and R 12 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom, or optionally CN or N0 2 , -
- R, 3 represents a halogen atom or a haloalkyl, haloalkoxy, S (0) q CF, or SF 5 group ; m, n, q, r represent, independently of one another, an integer equal to 3, 1 or 2;
- R L is CN or methyl;
- R 2 is S (0-) n R 3 ;
- R 3 is alkyl or haloalkyl
- R 5 and R 6 independently represent the hydrogen atom or an alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl, S (O) r CF 3 radical; or R 5 and R s may together form a divalent alkylene radical which may be interrupted by one or two divalent heteroatoms, such as oxygen or sulfur;
- R 7 represents an alkyl or haloalkyl radical;
- R 8 represents an alkyl or haloalkyl radical or a hydrogen atom
- R 9 represents an alkyl radical or a hydrogen atom
- R 10 represents a phenyl or heteroaryl group optionally substituted by one or more halogen atoms or groups such as OH, -O-alkyl, -S-alkyl, cyano, or alkyl;
- R u and R 12 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom
- R 13 represents a halogen atom or a haloalkyl, haloalkoxy, S (0), - CF 3 or SF 5 group ; m, n, q, r represent, independently of one another, an integer equal to 0, 1 or 2;
- X represents a trivalent nitrogen atom or a C- R 12 radical, the other three valences of the carbon atom being part of the aromatic ring; provided that when R ⁇ is methyl, then R 3 is haloalkyl, R 4 is NH ,, R. t . is Cl, R 13 is CF 3 , and X is N.
- low concentrations of 0.05 to 10% weight / volume, more particularly from 0.1 to 2%. Optimally, it is between 0.25 and 1.5%, especially around 1%.
- skin solution for deposit means a ready-to-use solution intended to be applied topically locally on the animal, preferably on the back of the animal and at several points or in along the back line, and applied in low volume, preferably from 5 to 20 ml per 100 kg, preferably of the order of 10 ml per 100 kg, with a total volume of 10 to 150 ml per animal, preferably limited to 50 ml.
- the compound acts by simple contact, the parasite impregnating the compound on contact with the hairs and the skin.
- the solution according to the present invention is applied topically, in low volume, on the back of the animal.
- the dose of compound of formula (I) is preferably between 0.1 and 2 mg / kg (animal weight), preferably between 0.25 and 1.5 mg / kg and in particular of the order of 1 mg / kg.
- R L is CN.
- R u is a halogen atom as well as those in which R 13 is haloalkyl, preferably CF 3 .
- the compounds combining two or more of these characteristics will advantageously be retained.
- a preferred class of compounds of formula (I) consists of the compounds such that R x is CN, R 3 is haloalkyl, preferably CF 3 , or ethyl, R 4 is NH 2 , R n and R 12 are independently the on the other a halogen atom and / orRp is haloalkyl.
- the alkyl radicals of the definition of the compounds of formulas (I) generally contain from 1 to 6 carbon atoms.
- the ring formed by the divalent alkylene radical representing R 5 and R 6 as well as the nitrogen atom to which R 5 and R 6 are attached, is generally a 5, 6 or 7-membered ring.
- a compound of formula (I) which is very particularly preferred in the invention is l- [2,6-Cl a 4-CF 3 phenyl] 3-CN 4- [SO-CF 3 ] 5-NH 2 pyrazole, hereinafter referred to as after compound A.
- This compound A will be used in particular at a rate of 0.1 to 2% by weight, more particularly of the order of 1%, relative to the total solution.
- the solutions according to the invention advantageously oily generally comprise a diluent or vehicle and also a solvent (organic solvent) of the compound of formula (I) if the latter is not soluble in the diluent.
- organic solvent which can be used in the invention, mention may in particular be made of: acetyltributyl citrate, fatty acid esters such as dimethylester, diisobutyl adipate, acetone, acetonitrile, benzyl alcohol, butyldiglycol, dimethylacetamide, dimethylformamide, n-butyl ether of dipropylene glycol, ethanol, isopropanol, methanol, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, monomethylacetamide, monomethyl ether of dipropylene glycol, liquid polyoxyethylene glycols, propylene glycol, 2-pyrrolidone, in particular N-methyl pyrrolidone, diethyleneglycol monoe
- vehicle or diluent there may be mentioned in particular: vegetable oils such as soybean, peanut, castor oil, corn, cotton, olive, grape seed, sunflower oil, etc. ; mineral oils such as petrolatum, paraffin, silicone, etc. ; aliphatic or cyclic hydrocarbons, or even for example medium chain triglycerides (C8 to C12 in particular).
- vegetable oils such as soybean, peanut, castor oil, corn, cotton, olive, grape seed, sunflower oil, etc.
- mineral oils such as petrolatum, paraffin, silicone, etc.
- aliphatic or cyclic hydrocarbons or even for example medium chain triglycerides (C8 to C12 in particular).
- An emollient and / or spreading and / or film-forming agent preferably chosen from:
- polyvinylpyrrolidone polyvinyl alcohols, copolymers of vinyl acetate and vinylpyrrolidone, polyethylene glycols, benzyl alcohol, mannitol, glycerol, sorbitol, polyoxyethylenated sorbitan esters; lecithin, sodium carboxymethylcellulose, silicone oils, polydiorganosiloxane oils, in particular polydimethylsiloxane oils (PDMS), for example silanol or 45V2 oil functionalities, anionic surfactants such as alkaline stearates, especially sodium, potassium or ammonium; calcium stearate, triethanolamine stearate sodium abietate; alkyl sulfates, especially sodium lauryl sulfate and sodium cetyl sulfate; sodium dodecylbenzenesulfonate, sodium dioctylsulfosuccinate; fatty acids, especially those derived from coconut oil, -
- nonionic surfactants such as sorbitan esters, optionally polyoxyethylenes, in particular Polysorbate 80, polyoxyethylenated alkyl ethers; polyoxypropylated fatty alcohols such as polyoxypropylene-15-stearyl ether; polyethylene glycol stearate, polyoxyethylenic castor oil derivatives, polyglycerol esters, polyoxyethylenated fatty alcohols, polyoxyethylenated fatty acids, copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, - amphoteric surfactants such that the substituted lauryl compounds of betaine; or a mixture of at least two of them.
- sorbitan esters optionally polyoxyethylenes, in particular Polysorbate 80, polyoxyethylenated alkyl ethers; polyoxypropylated fatty alcohols such as polyoxypropylene-15-stearyl ether; polyethylene glycol stearate, polyoxyethylenic castor oil derivatives
- the solvent will be used in proportion to the concentration of compound I and its solubility in this solvent.
- compound A has a solubility of 4.3% w / V in acetyl tributyl citrate. We will try to have the lowest possible volume.
- the vehicle is the 100% complement.
- the emollient is preferably used at a rate of 0.1 to 10%, in particular 0.25 to 5% by volume.
- the present invention also relates to a process for eliminating parasites from cattle and sheep, in particular from Boophilus microplus, using a skin solution for direct deposition according to the present invention, so as to obtain a long-term effectiveness. duration and broad spectrum, the solution being applied to the back of the animal, preferably following the back line or at several points.
- the method consists in applying the solution to the animals in the pasture and / or before their entry into the pasture, the application being preferably renewed every month, preferably every two months.
- the method consists in applying the solution to the animals before they enter the "Feed Lot", this application possibly being the last before the animals are slaughtered.
- the method can also consist in combining these two embodiments, namely the first follow-up of the second.
- the efficiency advantageously makes it possible to stop any application from 1 to 3 months before slaughter, in particular between 1.5 and 2.5 months, more particularly approximately 2 months before slaughter.
- the solutions according to the invention can be applied using any means known per se, preferably using an applicator gun or a dosing bottle.
- the aim of the method is non-therapeutic and in particular to clean the skin and the hair of the animals by eliminating the parasites which are present there as well as their residues and excrements. As a result, the animals are no longer stressed by the parasites and their bites, which has positive consequences for example on their growth and on the use of their food ration.
- Another object of the invention is a therapeutic method using the external device according to the invention, intended for the treatment and prevention of parasitoses having pathogenic consequences.
- the present invention also relates to the use of compounds I, in particular compound A, for the manufacture of a skin solution for direct deposition comprising the compound (I) in a small volume and designed to release the compound (I) on the skin and hair for a contact action against parasites of cattle and sheep, in particular ticks of cattle, such as Boophilus microplus, and Bowfly and lice of sheep.
- the use according to the invention aims at the production of skin solutions as described above.
- FIG. 1 is a graph showing the effectiveness, against Boophilus microplus, of skin solutions according to the invention, loaded at 0.25%, 0.5% and 1%, relative to a control, this graph comprising, in abscissa, the time in day after application of the skin solutions and, on the ordinate on the left the number of ticks counted on the animals to which the skin solutions according to the invention are applied and, on the ordinate on the right, the number of ticks counted in the controls ;
- FIG. 2 is a graph showing the tick population in the animals having received the placebo according to the example
- Compound A is dissolved in the solvent before being mixed with the other ingredients.
- a placebo was produced, differing from the skin solutions according to the invention by the absence of compound A.
- the dose volume was applied to the back line of the animal, from the head to the base of the tail.
- the following table indicates the values recorded, the weight of the animals and the dose of skin solution or placebo which will be applied to each of these animals.
- a dose-dependent effect is obtained with an efficiency of 100% for the skin solution according to the invention with 1% of compound A.
- the less concentrated solutions nevertheless give remarkable results.
- Table 2 below indicates, for each group the weight of the animals, the dose of skin solution received and the dose of active substance applied.
- composition of these solutions is the same as for the previous examples.
- the cattle were previously infested so as to present all the stages of Boophilus microplus (infestation with 5,000 larvae, 22 days, 15 days and 8 days before application of the skin solution).
- the cattle After application of the skin solutions, the cattle are still infested with the larvae from week to week, for 13 weeks, in order to determine the effectiveness of the three concentrations.
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Abstract
La solution cutanée pour dépôt direct destinée à l'élimination des parasites des bovins et ovins, en particulier Boophilus microplus, comprend de 0,05 à 25 %, de préférence de 0,05 à 10 %, notamment de 0,1 à 2 % poids/volume, par rapport à la solution totale, d'un composé de formule (I), au sein d'une formulation sous faible volume conçue pour libérer le composé (I) sur la peau et les poils pour une action contact vis-à-vis des parasites.
Description
SOLUTION CUTANEE POUR DEPOT DIRECT A USAGE ANTI-PARASITAIRE CHEZ LES BOVINS ET OVINS
La présente invention est relative à une solution cutanée pour dépôt direct, contenant un produit antiparasitaire et destinée à être appliquée de façon topique aux bovins et aux ovins.
Elle concerne aussi l'utilisation de composés antiparasitaires pour la préparation de cette solution cutanée, ainsi qu'un procédé de traitement y relatif. Les bovins et ovins sont affectés par un grand nombre de parasites.
Les principaux d'entre eux sont des tiques du genre Boophilus, parmi lesquelles on peut citer les espèces microplus (en anglais cattle tick) , decoloratus et anulatus. Les autres parasites principaux des bovins et ovins sont indiqués par ordre d'importance décroissante :
- les myases telles que Dermatobia hominis (appelée Berne au Brésil), et Cochlyomia hominivorax (lucilie bouchère) ; les myases du mouton, telles que Lucilia sericata, Lucilia cuprina (appelées blowfly strike en Australie, Nouvelle-Zélande, Afrique du Sud) . Il s'agit de mouches pour lesquelles la larve constitue le parasite de l'animal.
- les mouches proprement dites, à savoir celles dont
l'adulte constitue le parasite, telles que Haematobia irritans (horn fly) .
- les poux tels que Linognathus vitulorum, etc.
- les galles telles que Sarcoptes scabiei et Psoroptes ovis.
Les tiques, notamment Boophilus microplus, sont très étroitement liées au pâturage où elles vivent et sont particulièrement difficile à combattre.
Il n'existe pas aujourd'hui de méthode de lutte véritablement efficace contre les tiques, et encore moins de méthode efficace contre l'ensemble des parasites indiqués plus haut.
WO-A-87/3781, EP-A-295 117 et EP-A-500 209 décrivent une classe d'insecticides qui sont des dérivés de N-phényl- pyrazoles. Ces composés sont donnés comme ayant une activité contre un très grand nombre de parasites, y compris Boophilus microplus, dans des domaines aussi variés que l'agriculture, la santé publique et la médecine vétérinaire. L'enseignement général de ces documents indique que ces composés insecticides peuvent être administrés par différentes voies, orale, parenterale, percutanée et topique. L'administration topique comprend notamment les formulations orales, les appâts, les suppléments diététiques, solutions cutanées (pour-on) , solutions à pulvériser (sprays), les bains, douches, jets, les poudres, graisses, shampooings, crèmes, etc. Les solutions cutanées de type pour-on sont prévues pour une administration percutanée. Les exemples 9 de EP-A-295 117 et 291 de EP-A-500 209 décrivent une solution cutanée de type pour-on à 15 % d'insecticide et 85 % de diméthylsulfoxyde, pour l'administration percutanée de l'insecticide.
EP-A-296 381 décrit aussi des composés pyrazoles à activité insecticide dans le domaine de l'agriculture, de la santé publique et de la médecine vétérinaire. Boophilus microplus est l'une des très nombreuses cibles citées. Les formes d'administration sont là encore très nombreuses et incluent par exemple les solutions, émulsions, suspensions, poudres, pâtes, granulés, aérosols.
Le problème qui se pose est de trouver un moyen efficace
parfaitement adapté à la lutte contre les parasites des bovins et ovins, en particulier des tiques, tout particulièrement de Boophilus microplus, chez les bovins et en particulier poux et blowfly chez les ovins, dans les conditions d'élevage de ces animaux.
La demanderesse a trouvé qu'il était possible de lutter efficacement contre Boophilus microplus pour les bovins au moyen d'une formulation topique particulière. Elle a également trouvé que cette formulation était efficace contre les poux des ovins et les mouches dites "bowfly" des ovins.
La présente invention a donc pour objectif de fournir une nouvelle composition parfaitement efficace contre Boophilus microplus et aussi contre l'ensemble des autres parasites décrits ci-dessus, comme notamment les poux et "bowfly" des ovins, composition qui soit parfaitement adaptée à la lutte contre ces parasites dans les conditions d'élevage de ces animaux.
Un autre objectif de l'invention est de fournir une telle formulation qui ait une durée d'efficacité longue, de préférence supérieure ou égale à deux mois.
Un autre objectif de l'invention est de fournir une telle formulation qui soit d'une utilisation simple et rapide, parfaitement compatible avec l'utilisation sur des troupeaux comportant un nombre important d'animaux. Un autre objectif de l'invention est de fournir une telle formulation qui soit particulièrement appropriée à l'élevage extensif en pâturage et en utilisation destinée à protéger les animaux au cours de la période de regroupement et finition (Feed Lot aux USA), à savoir la période d'élevage finale dans laquelle on regroupe un grand nombre d'animaux dans une enceinte de surface réduite sur une période moyenne de deux mois précédant l'abattage.
La présente invention a donc pour objet une solution cutanée pour dépôt direct, destinée à l'élimination des parasites des bovins et ovins, tout particulièrement des tiques, notamment de Boophilus microplus chez le bovin et des poux et blowfly chez l'ovin, comprenant de 0,05 à 25 % poids/volume, par rapport à la solution totale, d'un composé de
formule ( I )
dans laquelle :
R: est CN ou méthyle ou un atome d'halogène ;
R2 est S(0)nR3 ou 4, 5-dicyanoimidazol 2-yl ou haloalkyle ; R3 est alkyle ou haloalkyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NRSR6, S(0)mR7, C(0)R7, C(0)0-R7, alkyle, haloalkyle ou OR8 ou un radical -N=C(R9) (R10) ;
Rs et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O)alkyle, alcoxycarbonyl, S(0)rCF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ;
R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle ; R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ;
R, représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène ;
Rl0 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle;
Ru et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou éventuellement CN ou N02 ,-
R,3 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(0)qCF, ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 3, 1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C- Rl2, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ;
sous réserve que, lorsque R: est méthyle, soit R3 est haloalkyle, R4 est NH2, Rn est Cl, R13 est CF3, et X est N ; soit R2 est 4 , 5-dicyanoimidazol 2-yl, R4 est Cl, Ru est Cl, R13 est CF3 et X est =C-C1 ; au sein d'une formulation sous faible volume conçue pour libérer le composé (I) sur la peau et les poils pour une action contact vis-à-vis des parasites.
De préférence, dans la formule (I) ,
RL est CN ou méthyle ; R2 est S(0-)nR3 ;
R3 est alkyle ou haloalkyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, alkyle, haloalkyle ou OR8 ou un radical -N=C(R9) (R10) ; R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O)alkyle, S(0)rCF3 ; ou R5 et Rs peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que 1 ' oxygène ou le soufre ; R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle ;
R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ;
R9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène ;
R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle;
Ru et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ;
R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(0),-CF3 ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C- R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque R^ est méthyle, alors R3 est haloalkyle, R4 est NH,, R.t. est Cl, R13 est CF3, et X est N.
On préfère cependant des concentrations faibles de 0,05 à
10 % poids/volume, plus particulièrement de 0, 1 à 2 %. De façon optimale, on se situe entre 0,25 et 1,5 %, notamment aux environs de 1 %.
Par solution cutanée pour dépôt (en anglais pour-on) , on entend une solution prête à l'emploi destinée à être appliquée de façon topique localement sur l'animal, de préférence sur le dos de l'animal et en plusieurs points ou en suivant la ligne de dos, et appliquée en faible volume, de préférence de 5 à 20 ml par 100 kg, de préférence de l'ordre de 10 ml par 100 kg, avec un volume total de 10 à 150 ml par animal, de préférence limité à 50 ml.
Le composé agit par simple contact, le parasite s' imprégnant du composé au contact des poils et de la peau.
On dispose ainsi de manière remarquable d'un produit à la fois parfaitement compatible avec les contraintes de l'utilisation en élevage extensif en termes de facilité d'emploi notamment et ayant un spectre d'activité et d'efficacité ainsi qu'une durée d'efficacité adaptés à ce type d'élevage. En agissant sur la concentration en composé (I) , notamment en composé A, on obtient des solutions ayant de remarquables activités, avec notamment deux mois d'efficacité contre Boophilus microplus, résultat jamais atteint jusqu'à aujourd'hui. Par ailleurs, la solution selon l'invention permet d'éliminer totalement Boophilus microplus d'un animal infesté en moins de 2 jours.
Comme on l'a dit plus haut, la solution selon la présente invention est appliquée de manière topique, sous faible volume, sur le dos de l'animal. L'on obtient ensuite de façon remarquable, une diffusion du composé de formule (I) qui se traduit par une distribution de celui-ci sur tout le corps de l'animal. On a constaté en outre que les animaux restaient protégés en cas de passage dans l'eau ou d'exposition à la pluie. La dose de composé de formule (I) est comprise de préférence entre 0,1 et 2 mg/kg (poids animal), de préférence entre 0,25 et 1,5 mg/kg et notamment de l'ordre de 1 mg/kg.
On retiendra tout particulièrement les composés de formule
(I) dans lesquels RL est CN. On retiendra aussi les composés dans lesquels R2 est S(0)nR3, préférentiellement avec n = 1, R3 étant de préférence CF3 ou alkyl, par exemple méthyl ou éthyl, ou encore n = 0, R3 étant de préférence CF3, ainsi que ceux dans lesquels X = C-R12, R12 étant un atome d'halogène. On préfère aussi les composés dans lesquels Ru est un atome d'halogène ainsi que ceux dans lesquels R13 est haloalkyle, de préférence CF3. Dans le cadre de la présente invention, on retiendra avantageusement les composés réunissant deux ou plusieurs de ces caractéristiques.
Une classe préférée de composés de formule (I) est constituée par les composés tels que Rx est CN, R3 est haloalkyle, de préférence CF3, ou éthyl, R4 est NH2, Rn et R12 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène'et/ouRp est haloalkyle.
Les radicaux alkyle de la définition des composés de formules (I) comprennent généralement de 1 à 6 atomes de carbone. Le cycle formé par le radical alkylene divalent représentant R5 et R6 ainsi que l'atome d'azote auxquels R5 et R6 sont rattachés, est généralement un cycle à 5, 6 ou 7 chaînons.
Un composé de formule (I) tout particulièrement préféré dans l'invention est le l-[2, 6-Cla 4-CF3phényl]3-CN 4-[SO-CF3] 5-NH2pyrazole, dénommé ci-après composé A. Ce composé A sera notamment utilisé à raison de 0,1 à 2 % en poids, plus particulièrement de l'ordre de 1 %, par rapport à la solution totale.
On peut citer aussi les deux composés qui diffèrent du précédent par les caractéristiques suivantes : 1- n = 0, R3 = CF3
2- n = 1, R3 = éthyle.
La préparation de composés de formule (I) peut être faite selon l'un ou l'autre des procédés décrits dans les demandes de brevet WO-A-87/3781, 93/6089, 94/21606 ou européenne EP-A-0295 117, ou tout autre procédé relevant de la compétence de l'homme du métier spécialiste de synthèse chimique. Pour la réalisation chimique des produits de l'invention, l'homme de l'art est considéré comme ayant à sa disposition, entre autres, tout le
contenu des "Chemical Abstracts" et des documents qui y sont cités .
Ne sort pas du cadre de la présente invention, l'incorporation à la solution selon la présente invention d'autres insecticides.
Les solutions selon l'invention avantageusement huileuses comprennent en général un diluant ou véhicule et aussi un solvant (solvant organique) du composé de formule (I) si celui- ci n'est pas soluble dans le diluant. Comme solvant organique utilisable dans l'invention on peut citer en particulier : l'acétyltributyl citrate, les esters d'acide gras tels que le diméthylester, le diisobutyl adipate, l'acétone, l'acétonitrile, l'alcool benzylique, le butyldiglycol, le diméthylacétamide, le diméthylformamide, l'éther n-butylique du dipropylèneglycol, l'éthanol, 1' isopropanol, le méthanol, l'éthylèneglycol monoéthyléther, 1'éthylèneglycol monométhyléther, le monométhylacétamide, le monométhyléther de dipropylène glycol, les polyoxyéthylèneglycols liquides, le propylèneglycol, la 2- pyrrolidone, notamment la N-méthyl pyrrolidone, le monoéthyléther de diethyleneglycol, l'éthylèneglycol, le diéthylphtalate, ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.
Comme véhicule ou diluant, on peut citer en particulier : les huiles végétales telles que l'huile de soja, d'arachide, de ricin, de maïs, de coton, d'olive, de pépins de raisin, de tournesol, etc. ; les huiles minérales telles que vaseline, paraffine, silicone, etc. ; les hydrocarbures aliphatiques ou cycliques, ou encore par exemple les triglycérides à chaînes moyennes (C8 à C12 notamment) . On ajoutera de préférence un agent émollient et/ou d'étalement et/ou filmogène, notamment choisi parmi :
- la polyvinylpyrrolidone, les alcools polyvinyliques, les copolymères d'acétate de vinyle et de vinylpyrrolidone, les polyéthylèneglycols, l'alcool benzylique, le mannitol, le glycérol, le sorbitol, les esters de sorbitane polyoxyéthylέnés ; la lécithine, la carboxyméthylcellulose sodique, les huiles silicones, les huiles polydiorganosiloxanes, en particulier les huiles polydiméthylsiloxanes (PDMS), par exemple à
fonctionnalités silanol ou une huile 45V2, les tensioactifs anioniques tels que les stéarates alcalins, notamment de sodium, de potassium ou d'ammonium ; le stéarate de calcium, le stéarate de triéthanolamine l'abiétate de sodium ; les sulfates d'alkyle, notamment le laurylsulfate de sodium et le cétylsulfate de sodium ; le dodécylbenzènesulfonate de sodium, le dioctylsulfosuccinate de sodium ; les acides gras, notamment ceux dérivés de l'huile de coprah, - les tensioactifs cationiques tels que les sels d'ammonium quaternaires hydrosolubles de formule N*R'R"R" 'R"",Y" dans laquelle les radicaux R sont des radicaux hydrocarbonés, éventuellement hydroxylés, et Y" est un anion d'un acide fort tel que les anions halogénure, sulfate et sulfonates ; le bromure de cétyltriméthylammonium fait partie des tensioactifs cationiques utilisables,
- les sels d'aminé de formule N*R'R"R'" dans laquelle les radicaux R sont des radicaux hydrocarbonés, éventuellement hydroxylés ; le chlorhydrate d'octadécylamine fait partie des tensioactifs cationiques utilisables,
- les tensioactifs non ioniques tels que les esters de sorbitane, éventuellement polyoxyethylenes, en particulier Polysorbate 80, les éthers d'alkyle polyoxyethylenes ; les alcools gras polyoxypropylés tels que polyoxypropylène-15- stéaryl éther ; le stéarate de polyéthylèneglycol, les dérivés polyoxyethylenes de l'huile de ricin, les esters de polyglycerol, les alcools gras polyoxyethylenes, les acides gras polyoxyethylenes, les copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, - les tensioactifs amphotères tels que les composés lauryle substitués de la bétaïne ; ou un mélange d'au moins deux d'entre eux. Le solvant sera utilisé en proportion de la concentration du composé I et de sa solubilité dans ce solvant. Par exemple, le composé A a une solubilité de 4,3 % m/V dans l'acetyl tributyl citrate. On cherchera à avoir le volume le plus faible possible.
Le véhicule est le complément à 100 %.
L'émollient est utilisé de préférence à raison de 0, 1 à 10 %, notamment de 0,25 à 5 % en volume.
La présente invention a également pour objet un procédé d'élimination des parasites des bovins et ovins, en particulier de Boophilus microplus, à l'aide d'une solution cutanée pour dépôt direct selon la présente invention, de manière à obtenir une efficacité de longue durée et à large spectre, la solution étant appliquée sur le dos de l'animal, de préférence en suivant la ligne de dos ou en plusieurs points. Selon un premier mode de réalisation, le procédé consiste à appliquer la solution sur les animaux au pâturage et/ou avant leur entrée au pâturage, l'application étant de préférence renouvelée tous les mois, de préférence tous les deux mois.
Selon un deuxième mode de réalisation, le procédé consiste à appliquer la solution sur les animaux avant leur entrée dans le "Feed Lot", cette application pouvant être la dernière avant l'abattage des animaux.
Bien entendu, le procédé peut également consister à combiner ces deux modes de réalisation, à savoir le premier suivi du deuxième.
Dans tous les cas, l'efficacité permet avantageusement d'arrêter toute application de 1 à 3 mois avant l'abattage, notamment entre 1,5 et 2,5 mois, plus particulièrement 2 mois environ avant l'abattage. Les solutions selon l'invention peuvent être appliquées à l'aide de tout moyen connu en soi, de préférence à l'aide d'un pistolet applicateur ou d'un flacon doseur.
Le but de la méthode est non thérapeutique et notamment de nettoyer la peau et les poils des animaux en éliminant les parasites qui y sont présents ainsi que leurs résidus et déjections. Il en résulte que les animaux ne sont plus stressés par les parasites et leurs piqûres, ce qui a des conséquences positives par exemple sur leur croissance et sur l'utilisation de leur ration alimentaire. Un autre objet de l'invention est une méthode thérapeutique utilisant le dispositif externe selon l'invention, destiné au traitement et à la prévention des parasitoses ayant des conséquences pathogènes.
La présente invention a encore pour objet l'utilisation des composés I, notamment composé A, pour la fabrication d'une solution cutanée pour dépôt direct comprenant le composé (I) dans un faible volume et conçue pour libérer le composé (I) sur la peau et les poils pour une action contact vis-à-vis des parasites des bovins et ovins, en particulier tiques des bovins, telles que Boophilus microplus, et Bowfly et poux des ovins.
L'utilisation selon l'invention vise à la réalisation de solutions cutanées telles que décrites ci-dessus.
La présente invention va être maintenant décrite plus en détail à l'aide d'exemples de réalisation pris à titre non limitatifs et démontrant l'activité des solutions selon la présente invention, en référence aux dessins annexés dans lesquels :
- la figure 1 est un graphe montrant l'efficacité, contre Boophilus microplus, de solutions cutanées selon l'invention, chargées à 0,25 %, 0,5 % et 1 %, par rapport à un témoin, ce graphe comportant, en abscisse, le temps en jour après application des solutions cutanées et, en ordonnée à gauche le nombre de tiques dénombré sur les animaux auxquels on applique les solutions cutanées selon l'invention et, en ordonnée à droite, le nombre de tiques dénombré chez les témoins ;
- la figure 2 est un graphe montrant la population de tiques chez les animaux ayant reçu le placebo selon l'exemple
2 avec, en abscisse, le temps en jour et, en ordonnée, le nombre de tiques ; et
- la figure 3 compare l'efficacité d'une solution cutanée selon l'invention à 1 % de composé A (ronds pleins) avec une solution cutanée à 1 % de flumethrin (ronds vides) , avec, en abscisse, le temps en jours et, en ordonnée, le nombre de tiques .
EXEMPLE 1 ; Préparation des solutions selon l'invention,
Ingrédient Fonction Quantité
Composé A substance active x g
polyoxypropylène émollient 5 g
15 stéaryl éther
acétyl solvant 30 g tributyl citrate
huile de soja diluant QSP 100 ml
x = 0,25 g pour solution à 0,25 % x = 0,5 g pour solution à 0,5 % x = 1 g pour solution à 1 %
Le composé A est dissous dans le solvant avant d'être mélangé aux autres ingrédients.
EXEMPLE 2 :
Etude de l'efficacité de solutions cutanées selon l'invention chargées respectivement à 0,25, 0,50 et 1 % de composé A pour combattre Boophilus microplus.
L'étude a été réalisée sur 16 jeunes mâles castrés de race Hereford (poids s'échelonnant entre 114 et 172 kg) .
On a préparé trois solutions cutanées selon l'exemple 1 :
1. 1 % de composé A
2. 0,5 % de composé A
3. 0,25 % de composé A
Un placebo a été réalisé, différant des solutions cutanées selon l'invention par l'absence de composé A.
Dans les études, on a utilisé 1 ml de solution cutanée ou de placebo par 10 kg de poids animal.
Le volume de dose a été appliqué sur la ligne de dos de l'animal, de la tête à la base de la queue.
Entre les jours -24 et -1, les animaux ont été infestés artificiellement à 11 occasions avec 2 500 larves de Boophilus
microplus. L'objectif d'une infestation sur 24 jours est de s'assurer que l'ensemble des stades de Boophilus microplus est présent sur l'animal (oeufs, larves, adultes).
Au jour 0, les animaux reçoivent l'une des solutions cutanées ou le placebo.
Avant l'application des solutions cutanées ou du placebo, on dénombre les tiques présentes sur les différents animaux des différents groupes.
Le tableau suivant indique les valeurs relevées, le poids des animaux et la dose de solution cutanée ou de placebo qui va être appliquée à chacun de ces animaux.
97/36486 PC17FR97/00542
14
Groupe Animal Nombre de Poids Dose (ml) n° tiques (en kg)
1,00 % 94 588 134 13,4
43 470 140 14,0
47 300 154 15,4
39 254 160 16,0
0,50 % 34 706 145 14,5
99 452 143 14,3
48 375 114 11,4
45 201 153 15,3
0,25 % 40 510 148 14,8
92 453 144 14,4
41 432 155 15,5
36 236 171 17,1
Placebo 96 627 150 15,0
44 482 144 14,4
93 315 140 14,0
97 292 172 17,2
Pour le comptage, on prend en compte les tiques femelles gorgées de sang qui se détachent. Les résultats sont indiqués à la figure 1.
On obtient un effet dose-dépendant avec une efficacité de 100 % pour la solution cutanée selon l'invention à 1 % de composé A. Les solutions moins concentrées donnent néanmoins des résultats remarquables.
On remarque également une grande rapidité d'action des solutions selon l'invention, dont celle à 1 % permet d'éliminer totalement Boophilus microplus en moins de 2 jours.
EXEMPLE 3
Comoaraison d'efficacité entre une solution cutanée selon
l'invention chargée à 1 % de composé A et d'une solution cutanée chargée à 1 % de flumethrin.
On a utilisé des animaux de même race que ceux de 1 ' exemple 1. Au jour 0, les groupes sont traités avec :
- solution cutanée à 1 % de composé A
- solution cutanée à 1 % de flumethrin (excipient alcool éthylhexylique et huile minérale) placebo (excipient identique à la solution selon 1 ' invention) .
Le tableau 2 ci-après indique, pour chaque groupe le poids des animaux, la dose de solution cutanée reçue et la dose de substance active appliquée.
Groupe Animal Poids Dose (ml) Dose (mg/kg) n°
1 % 719 141 14,1 1 composé A 709 125 12,5 1
713 150 15,0 1
710 136 13,6 1
703 138 13,8 1
1 % 706 145 14,5 1 flumethrin 711 136 13,6 1
715 132 13,2 1
702 142 14,2 1
701 127 12,7 1
Placebo 717 133 13,3 0
707 133 13,3 0
704 134 13,4 0
718 132 13,2 0
708 143 14,3 0
Du jour 2 au jour 32, les animaux reçoivent trois fois par semaine 5 000 larves de Boophilus microplus. Des jours 18 à 64,
les tiques femelles gorgées de sang qui se détachent sont récoltées et comptées.
Les résultats sont indiqués aux figures 2 et 3, qui démontrent la totale efficacité de la solution cutanée selon 1' invention.
EXEMPLE 4 :
Etude d'efficacité dans le temps.
Dans cet exemple, on a travaillé avec des solutions cutanées selon l'invention contenant 0,25, 0,5 ou 1 % de composé A.
La composition de ces solutions est la même que pour les exemples précédents.
Les bovins ont été préalablement infestés de manière à présenter l'ensemble des stades de Boophilus microplus (infestation avec 5 000 larves, 22 jours, 15 jours et 8 jours avant application de la solution cutanée) .
Après application des solutions cutanées, les bovins sont encore infestés avec les larves de semaine en semaine, pendant 13 semaines, afin de déterminer l'efficacité des trois concentrations.
Les résultats sont rapportés dans le tableau 3 suivant
Semaines d' infestation Index d'efficacité pour chaque après traitement concentration
0,25 % 0,5 % 1,0 %
97,6 100 100
2 98,8 100 100
3 99,7 100 100
4 99,3 100 100
5 96,7 92,9 100
6 98,6 93,2 100
7 92,4 88,6 99,7
8 85,8 83,4 100
9 28,0 37,9 79,8
10 23,0 41,4 65,3
11 18,9 55,2 61,5
12 1,7 37,3 32,2
13 8,4 48,5 46,4
On constate donc l'obtention d'une efficacité remarquable pouvant atteindre ou dépasser deux mois.
Claims
1. Solution cutanée pour dépôt direct destinée à l'élimination des parasites des bovins et ovins, tout particulièrement tiques, notamment Boophilus microplus, chez les bovins et des poux et blowfly chez l'ovin, comprenant de 0,05 à 25 % poids/volume, par rapport à la solution totale, d'un composé de formule (I) :
(D dans laquelle :
Rj. est CN ou méthyle ou un atome d'halogène ;
R2 est S(0)nR3 ou 4, 5-dicyanoimidazol 2-yl ou haloalkyle ; R3 est alkyle ou haloalkyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, C(0)0-R7, alkyle, haloalkyle ou OR„ ou un radical -N=C(R9) (R10) ; R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O)alkyle, alcoxycarbonyl, S(0)rCF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ; R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle ;
R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ;
R9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène ;
RL0 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle;
R,, et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou éventuellement CN ou N02 ; R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, StOJ^CFj ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ; X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C- R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque R: est méthyle, soit R3 est haloalkyle, R4 est NH2, Ru est Cl, R13 est CF3, et X est N ; soit R2 est 4, 5-dicyanoimidazol 2-yl, R4 est Cl, RL1 est Cl, R13 est CF3 et X est =C-C1 ; au sein d'une formulation sous faible volume conçue pour libérer le composé (I) sur la peau et les poils pour une action contact vis-à-vis des parasites.
2. Solution selon la revendication 1, caractérisée en ce que la solution est conçue pour pouvoir être appliquée sous un volume de 5 à 20 ml, de préférence de l'ordre de 10 ml, par 100 kg d'animal, avec un volume total de 10 à 150 ml par animal, de préférence limité à 50 ml. 3. Solution selon la revendication 1 ou 2 , caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que :
Rx est CN ou méthyle ;
R2 est S(0)nR3 ;
R3 est alkyle ou haloalkyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, alkyle, haloalkyle ou 0R8 ou un radical -N=C(R9) (R10) ;
R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O) alkyle, S(0)rCF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ;
R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle ;
R3 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ;
R, représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène ;
R,- représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle;
Ru et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ;
R.
3 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(0),CF3 ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C- R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque R: est méthyle, alors R3 est haloalkyle, R4 est NH2, Ru est Cl, R13 est CF3, et X est N.
4. Solution selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que R: est CN.
5. Solution selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que R13 est haloalkyle, de préférence CF3.
6. Solution selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que R2 est S(0)nR3, préférentiellement avec n = 1, R3 étant de préférence CF3 ou alkyle, notamment méthyle ou éthyle, ou n = 0, R3 étant de préférence CF3.
7. Solution selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que X est C-R12 avec R12 étant un atome d'halogène.
8. Solution selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi ceux dans lesquels Rj, est CN, R3 est haloalkyle, R4 est NH2, Rn et R12 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, et/ou R13 est haloalkyle.
9. Solution selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est : l-[2,6-Cl2 4-CF3 phényl]3-CN 4-[SO-CF3] 5-NH2 pyrazole.
10. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,05 à 10 % poids/volume, de préférence de 0, 1 à 2 % de composé de formule
(I) .
11. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,25 à 1,5 %, de préférence de l'ordre de 1 %, de composé de formule (I) .
12. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend un solvant du composé
(I) et un diluant, éventuellement un agent émollient.
13. Solution selon la revendication 12, caractérisée en ce que le solvant est choisi parmi le groupe consistant en :
1'acétyltributyl citrate, les esters d'acide gras tels que le diméthylester, le diisobutyl adipate, l'acétone, l'acétonitrile, l'alcool benzylique, le butyldiglycol, le diméthylacétamide, le diméthylformamide, l'éther n-butylique du dipropylèneglycol, l'éthanol, l'isopropanol, le méthanol,
1 ' éthylèneglycol monoéthyléther, 1 ' éthylèneglycol monométhyléther, le monométhylacétamide, le monométhyléther de dipropylène glycol, les polyoxyéthylèneglycols liquides, le propylèneglycol, la 2-pyrrolidone, notamment la N-méthyl pyrrolidone, le monoéthyléther de diethyleneglycol,
1'éthylèneglycol, le diéthylphtalate, ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.
14. Solution selon la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce que le diluant est choisi parmi le groupe consistant en: les huiles végétales telles que l'huile de soja, d'arachide, de ricin, de maïs, de coton, d'olive, de pépins de raisin, de tournesol, etc. ; les huiles minérales telles que vaseline, paraffine, silicone, etc. ; les hydrocarbures aliphatiques ou cycliques, ou encore les triglycérides à chaînes moyennes (C8 à C12 notamment) .
15. Solution selon l'une des revendications 12 à 14, caractérisée en ce que l'émollient est choisi parmi le groupe consistant en :
- la polyvinylpyrrolidone, les alcools polyvinyliques, les copolymères d'acétate de vinyle et de vinylpyrrolidone, les polyéthylèneglycols, l'alcool benzylique, le mannitol, le glycérol, le sorbitol, les esters de sorbitane polyoxyethylenes ; la lécithine, la carboxyméthylcellulose sodique, les huiles silicones,
- les tensioactifs anioniques tels que les stéarates alcalins, notamment de sodium, de potassium ou d'ammonium ; le stéarate de calcium, le stéarate de triéthanolamine l'abiétate de sodium ; les sulfates d'alkyle, notamment le laurylsulfate de sodium et le cétylsulfate de sodium ; le dodécylbenzènesulfonate de sodium, le dioctylsulfosuccinate de sodium ; les acides gras, notamment ceux dérivés de l'huile de coprah, les tensioactifs cationiques tels que les sels d'ammonium quaternaires hydrosolubles de formule N*R'R"R" 'R" ",Y' dans laquelle les radicaux R sont des radicaux hydrocarbonés, éventuellement hydroxylés, et Y" est un anion d'un acide fort tel que les anions halogénure, sulfate et sulfonates ; le bromure de cétyltriméthylammonium fait partie des tensioactifs cationiques utilisables, - les sels d'aminé de formule N*R'R"R'" dans laquelle les radicaux R sont des radicaux hydrocarbonés, éventuellement hydroxylés ; le chlorhydrate d'octadécylamine fait partie des tensioactifs cationiques utilisables,
- les tensioactifs non ioniques tels que les esters de sorbitane, éventuellement polyoxyethylenes, en particulier
Polysorbate 80, les éthers d'alkyle polyoxyethylenes ; les alcools gras polyoxypropylés tels que polyoxypropylène-15- stéaryl éther ; le stéarate de polyéthylèneglycol, les dérivés polyoxyethylenes de l'huile de ricin, les esters de polyglycerol, les alcools gras polyoxyethylenes, les acides gras polyoxyethylenes, les copolymères d'oxyde d'ethylène et d'oxyde de propylène,
- les tensioactifs amphotères tels que les composés lauryle substitués de la bétaïne ; ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.
16. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une solution huileuse.
17. Solution selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce qu'elle est conçue pour assurer une protection sur une durée supérieure ou égale à 2 mois.
18. Utilisation d'un composé répondant à la formule suivante :
Rx est CN ou méthyle ou un atome d'halogène ;
R2 est S(0)nR3 ou 4, 5-dicyanoimidazol 2-yl ou haloalkyle ,-
R3 est alkyle ou haloalkyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7 C(0)0-R7, alkyle, haloalkyle ou 0R8 ou un radical -N=C(R9) (R10) ;
R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(0)alkyle, alcoxycarbonyl, S(0)rCF3 ; ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ;
R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle ;
R3 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ; R9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène ;
R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -0-alkyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle;
Ru et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou éventuellement CN ou N02 ;
R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, SfO^CFj ou S?5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ; x représente un atorr.e d'azote trivalent ou un radical C- R12, les crois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque Rt est méthyle, soit R3 est haloalkyle, R4 est NH2, Ru est Cl, R13 est CF3, et X est N ; soit R2 est 4, 5-dicyanoimidazol 2-yl, R4 est Cl, Ru est Cl, R13 est 
pour la réalisation d'une solution cutanée pour dépôt direct comprenant le composé (I) dans un faible volume et conçue pour libérer le composé (I) sur la peau et les poils pour une action contact vis-à-vis des parasites des bovins et ovins, en particulier tiques des bovins, telles que Boophilus microplus, et Bowfly et poux des ovins.
19. Utilisation selon la revendication 18, caractérisée en ce que la solution cutanée est conçue pour pouvoir être appliquée sous un volume de 5 à 20 ml, de préférence de l'ordre de 10 ml, par 100 kg d'animal, avec un volume total de 10 à 150 ml par animal, de préférence limité à 50 ml.
20. Utilisation selon la revendication 18 ou 19, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que : R: est CN ou méthyle ; R2 est S(0)nR3 ; R3 est alkyle ou haloalkyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(0)raR7, C(0)R7, alkyle, haloalkyle ou OR8 ou un radical -N=C(R9) (R10) ;
R5 et Rs représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O)alkyle, S(0)rCF3 ; ou R5 et Rβ peuvent former ensemble un radical alkylene divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ;
R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle ; R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ;
R9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène ;
R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle; Ru et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ;
R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(0)qCF3 ou SF5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C- R.2, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque Rx est méthyle, alors R3 est haloalkyle, R4 est NH2, Rn est Cl, R13 est CF3, et X est N.
21. Utilisation selon l'une des revendications 18 à 20, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que R: est CN.
22. Utilisation selon l'une des revendications 18 à 21, caractérisée en ce le composé de formule (I) est tel que R13 est haloalkyle, de préférence CF3.
23. Utilisation selon l'une des revendications 18 à 22, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que R2 est S(0)nR3, préférentiellement avec n = 1, R3 étant de préférence CF3 ou alkyle, notamment méthyle ou éthyle, ou n = 0, R3 étant de préférence CF3.
24. Utilisation selon l'une des revendications 18 à 23, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que X est C-R12 avec R12 étant un atome d'halogène.
25. Utilisation selon l'une des revendications 18 à 20, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que Rr est CN, R3 est haloalkyle, R4 est NH2, Ru et R12 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, et/ou R13 est haloalkyle.
26. Utilisation selon l'une des revendications 18 à 20, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est : l-[2,6-Cl2 4-CF3 phényl]3-CN 4-[S0-CF3] 5-NH2 pyrazole.
27. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 18 à 26, caractérisée en ce qu'elle est appliquée à raison de 0,1 à 2 mg/kg, de préférence de 0,25 à 1,5 mg/kg, notamment de l'ordre de 0,1 mg/kg.
28. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 18 à 27, caractérisée en ce que, appliquée de façon topique localement sur la peau de l'animal, la solution est conçue pour assurer une protection de 2 mois au moins, en particulier contre 3oophilus microplus.
29. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 18 à 28, caractérisée en ce que la solution est conçue pour assurer une élimination totale de Boophilus microplus en moins de 2 jours.
30. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 18 à 29, caractérisée en ce qu'elle vise à la préparation d'une telle solution cutanée pour une application sur l'animal avant son entrée dans les "Feed Lot".
31. Utilisation selon la revendication 30, pour la préparation d'une telle solution cutanée destinée à être appliquée tous les mois, de préférence tous les deux mois, à l'animal, avec de préférence arrêt des applications de 1 à 3 mois avant l'abattage.
32. Procédé de traitement des bovins et ovins contre essentiellement Boophilus microplus chez les bovins et blowfly et poux chez les ovins, à l'aide d'une solution cutanée pour dépôt direct telle que décrite, et dans les conditions indiquées, dans l'une quelconque des revendications précédentes.
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