WO1998003272A1

WO1998003272A1 - Procedes pour la preparation de composes de 4-amino-5-chloro-6-(1-fluoroethyle)pyrimidine

Info

Publication number: WO1998003272A1
Application number: PCT/JP1997/002475
Authority: WO
Inventors: Katsutoshi Fujii; Yoshinori Yamanaka; Yasushi Nakamoto
Original assignee: Ube Industries, Ltd.
Priority date: 1996-07-19
Filing date: 1997-07-17
Publication date: 1998-01-29
Also published as: JPH1036355A

Description

明細書

4一アミノー 5—クロロー 6— （1一フル才ロェチル）ピリミジン化合物の製法技術分野

本発明は、医薬 '廉薬などとして有用である 4一アミノー 5—クロロー 6— O—フル才ロェチル）ピリミジン化合物の製法に関するものであり、更に詳しくは、この化合物の工業的に有利な製法に関する。背景技術

本発明で製造する 4一アミノー 5—クロロー 6— （1一フル才ロェチル）ピリミジン化合物としては、数多くの化合物が知られており、また、殺虫剤、殺ダニ剤、？ S菌剤、殺線虫剤などとして有用であることも知られている（例えば、特開平 5— 1 9 4 4 1 7号公報，特開平 5— 2 3 0 0 3 6号公報，特開平 6— 2 5 1 8 7号公報，特開平 6— 1 1 6 2 4 7号公報，特開平 6— 2 4 7 9 3 9号公報，特開平 7— 2 5 8 2 2 3号公報及び特開平 8— 1 1 3 5 6 4号など。）。

しかしながら、これらの先行技術の製法では、反応工程が煩雑かつ高価な原料を使用しなければならないこと、反応中間体が不安定であること、及び收率が悪いことなどから、工業的な製造法とは言いがたい。

即ち、これらの先行技術では、次の製法〗〜 3が知られているが、種々の問題点があり、工業的に有用な方法とは言いがたい。

( 1 )製法 1

次式 ( 5 )

(5)

式中、 Xは八ロゲン原子を表す，

で示される 4—八ロゲノー 5—クロロー 6— （1一フル才ロェチル）ピリミジン化合物と、次式（6) ：

H₂N-A (6)

式中、 Aはアルキル基，ァラルキル基，シクロアルキル基などを表す，で示される種々のァミン類と反応させる方法である。

反応中間体である 4一ハロゲノー 5—クロロー 6— （1 一フル才ロェチル）ピリミジン類は、特開平 5— 1 944 1 7号公報に記載の

(5)

式中、 Xは八ロゲン原子を表す，

に示すような方法で製造できる。

しかし、この製法では、反応工程が煩雑でありかつ高価な原料を使用しなければならないし、また、化合物 (5) が不安定であるという問題点がある。

従って、この製法は、工業的な製造法とは言いがたい。

(2)製法 2 次式（8) ：

式中、 Aは前記と同義である，

で示される 4—アミノー 5—クロロー 6— （1一クロロェチル）ピリミジン化合物と

次式（9) ：

H - R² (9)

式中、 R²は低級ァシル才キシ基を表す，

で示される低級脂肪酸類と反応させた後、

次式（ 1 0 ) ：

M-OH (1 0)

式中、 Mはアルカリ金属を表す，

で示される無機塩基と反応させ、さらに、

次式（ 1 1 ) ：

し 2^H5\

— SF₃

2H5

で示されるフッ素化剤を反応させる方法で、目的化合物を製造することができる。

しかし、この製法では、反応工程が煩雑であり、かつ高価なフッ素化剤（化合物（1 1 ) ) を使用しなければならない。

従って、この製法も、工業的な製造法とは言いがたい。

(3)製法 3

前記式（8) で示される 4一アミノー 5—クロロー 6— (1一クロロェチル）ピリミジン化合物と、次式（1 3) ： M— F ( 1 3 )

式中、 Mはアルカリ金厲を表す，

で示されるアルカリ金フッ素化合物類とを反応させる方法により、目的化合物を製造することができる。

しかし、この製法では、溶媒として N , N—ジメチルホルムアミド（D M F )、 N， N—ジメチルァセトアミド（D M A ) 、 1， 3—ジメチルー 2 —イミダゾリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン及びこれらの混合物を使用しているが、高い反応温度と長い反応時間を必要とし、かつ、収率も悪い。

従って、この製法もまた、工業的な製造法とは言いがたい。

本発明の目的は、医薬 ·農薬として有用な 4一アミノー 5—クロロー 6— （1 一フル才ロェチル）ピリミジン化合物の工業的な製造法を提供することである。発明の開示

本発明者らは、前記の課題を解決するために検討した結果、 4一アミノー 5— クロ口— 6— （1—フル才ロェチル）ピリミジン化合物を工業的に製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は次のとおりである。

次式（1 A ) ：

式中、 Rは水素原子，炭素数 1〜4個のアルキル基，炭素数〗〜 4個のアルコキシ基，ハロゲン原子，無置換又はハロゲン原子，炭棄数〗〜 4個のアルキル基，炭素数 1〜 4個のアルコキシ基，炭素数 1〜 4個のハロアルキル基の少なくとも 1つを置換基として有するベンゾィル基，炭素数 1〜4個のハ口アルキル基，炭素数〗〜 4個の八口アルコキシ基，炭素数 2〜5個のハロアルキルカルボニル基，炭素数 1〜 4個のアルキルスルホニル才キシ基，炭素数 1 ~ 4個のハロアルキルスルホニル才キシ基，（炭素数 1〜 4個のアルコキシ基）ィミノべンジル基， 2—フエ二ルー 1 , 3—ジ才キソラニル基，無置換又はハロゲン原子，水酸基の少なくとも 1つを置換基として有するベンジル基，無置換又はハロゲン原子，炭素数 1〜4個のハロアルキル基の少なくとも 1つを置換基として有するフエノキシ基，炭素数 2〜5個のハロアルケニルォキシ基，炭素数 2〜 5個のアルケニルォキシ基，卜リ（炭素数 1 ~4個のアルキル）シリルアルコキシ基，炭素数 1 ~ 4個のアルキルチ才基，水酸基，無置換又はハロゲン原子，炭素数 1 ~4個のハロアルキル基の少なくとも〗つを置換基として有するピリジル才キシ基，炭素数 1 ~4個のアルキルスルホニル基，炭素数 1 ~ 4個のアルキルスルフィニル基，炭素数 1 ~ 4個のハロアルキルスルフィニル基，炭素数 1〜 4個のハロアルキルチ才基，炭素数 1〜4個のアルキルカルボニル基，炭素数 2〜5個のアルキニル才キシ基，或いは二卜口基を表し， πは〜 5の整数を表す，

で示される 4一アミノー 5—クロロー 6— （1一クロロェチル）ピリミジン化合物と

次式（2) ：

-F (2)

式中、 Mはアルカリ金属を表す，

で示されるアルカリ金属フッ素化合物類とを

次式（3) ：

(R¹) ₄NX (3)

式中、 R¹は炭素数〗〜 4個のアルキル基，ベンジル基又はフエ二ル基を表し、 Xは前記と同義である，

で示される第四級ァンモニゥ厶塩の存在下に反応させることを特徴とする

次式（4 A) ： (4A)

式中、 R及び nは前記と同義である，

で示される 4一アミノー 5—クロロー 6— （1一フルォロェチル）ピリミジン化合物の製法に関するものである。

本発明は、更に、

次式（I B) :

式中、 R' は水素原子、炭素原子数 1〜 4個のアルキル基、炭素原子数 1〜 4個のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数 1 ~ 4個のハロアルキル基、炭素原子数 1 ~4個の八口アルコキシ基及び二卜口基を表す，で示される 4一アミノー 5—クロロー（1一プロモェチル）ピリミジン化合物と前記式（2) ：

M- F (2)

式中、 Mはアルカリ金属を表す，

で示されるアルカリ金厲フッ素化合物とを、ホルムアミド、 N—メチルホル厶ァミド、又はホルムアミドもしくは N—メチルホルムアミドとし 3—ジメチルー 2一イミダゾリジノンとの混合物を溶媒として反応させることを特徴とする次式（4 B) ： (4B)

式中、 R' は前記と同義である，

で示される 4一アミノー 5—クロロー（1一フル才ロェチル）ピリミジン化合物の製法に関するものである。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明について詳細に説明する。

目的化合物である 4一アミノー 5—クロロー 6— （1一フル才ロェチル）ピリミジン（化合物（4A) 及び（4 B) ) 並びにその製造原料（化合物（1 A) ,

(1 B) ，（2) 及び（3) ) で表した R， M, R¹, R' 及び Xは、次の通りである。

(R)

Rとしては、水素原子，炭素数 1〜4個のアルキル基，炭素数 1〜 4個のアルコキシ基，ハロゲン原子，ベンゾィル基，炭紊数 1〜4個のハロアルキル基，炭素数〗〜4個のハロアルコキシ基，炭素数 2〜 5個のハロアルキルカルボニル基，炭素数 1〜 4個のアルキルスルホニル才キシ基，炭素数〗〜 4個のハロアルキルスルホニル才キシ基，ィミノべンジル基， 2—フエ二ルー 1、 3—ジ才キソラニル基，ベンジル基，フエノキシ基，炭素数 2〜 5個のハロアルケニル才キシ基，炭素数 2 ~ 5個のアルケニル才キシ基，卜リ（炭素数 1〜 4個のアルキル）シリルアルコキシ基、炭素数 1〜 4個のアルキルチ才基、水酸基、ピリジル才キシ基，炭素数〗〜 4個のアルキルスルホニル基，炭素数 1〜 4個のアルキルスルフィニル基，炭素数 1〜 4個のハロアルキルスルフィニル基，炭素数〗〜 4個のハロアルキルチ才基， '炭素数 1〜 4個のアルキルカルボニル基，炭素数 2〜5個のアルキニル才キシ基，ニトロ基などを挙げることができる。 Rの置換位置は、特に限定されないが；好ましくは 2—位， 3—位及び 4一位が好ましい。

アルキル基としては、直鎖状又は分岐状のものを挙げることができるが；好ましくは炭素数 1〜4個のものであり；さらに好ましくは C H ₃及び t -C ₄ H ₉である。

アルコキシ基としては、直鎖状又は分岐状のものを挙げることができるが；好ましくは炭素数 1〜 4個のものであり；さらに好ましくは— O C H ₃及び一 O C ₂ H ₅である。

ハロゲン原子としては、フッ素原子，塩素原子，奥素原子及びヨウ素原子を挙げることができるが；好ましくはフッ紊原子及び塩素原子である。

ベンゾィル基としては、無置換又は置換基を有するものを挙げることができる。そして、その S換基としては、ハロゲン) ¾子，炭素数〗〜 4個のアルキル基，炭素数〗〜 4個のアルコキシ基，炭素数 1〜4個のハロアルキル基などを挙げることができる。

ベンゾィル基における置換基の位置は、特に限定されないが； 3 _位又は 4一位が好ましい。

ベンゾィル基における置換ハロゲン原子としては、フッ素原子，塩素原子，臭素原子及びヨウ素原子を挙げることができるが；フッ素原子及び塩素原子が好ましい。

ベンゾィル基における ϋ换アルキル基としては、直鎖状又は分岐状のものを挙げることができるが；好ましくは炭素数 1〜 4個のものであり；さらに好ましくは C H ₃である。

ベンゾィル基における置換アルコキシ基としては、直鎖状又は分岐状のものを挙げることができるが；好ましくは炭素数 1〜4個のものであり；さらに好ましくは— O C H ₃Tある。

ベンゾィル基におけるハロアルキル基としては、アルキルが炭素数 1 ~ 4個の直鎖状又は分岐状であり、フッ素原子，塩素原子，臭素尿子，ヨウ素原子などのハロゲン原子を有するものを挙げることができるが；好ましくは C F ₃である。ハロアルキル基としては、アルキルが炭素数 1〜 4個の直鎖状又は分岐状であり、フッ素原子，塩素原子，臭素原子及びヨウ素原子などのハロゲン原子を有するものを挙げることができるが；好ましくは C F₃である。

ハロアルコキシ基としては、アルコキシが炭素数〗〜 4個の直鎖状又は分岐状であり、フッ素原子，塩素原子，臭素原子及びヨウ素原子などのハロゲン原子を有するものを挙げることができるが；好ましくは一 OC F₃, -OCH F₂, — O CH₂C F₃, -OC F₂C H F C F₃, -OCH FCH F₂, — OC F₂CH FC I 及び一 OC B r F₂である。

ハロアルキルカルボニル基としては、アルキルが炭素数 1〜 4個の直鎖状又は分岐状であり、フッ素原子，塩素原子，臭素原子及びヨウ素原子などの八ロゲン原子を有するものを挙げることができるが；好ましくは一 COC F₃である。アルキルスルホニル才キシ基としては、直鎖状又は分岐状のアルキル基を有するものを挙げることができるが；好ましくは一 OS0₂CH₃である。

ハロアルキルスルホニル才キシ基としては、アルキルが炭素数 1〜 4個の直鎖状又は分岐状であり、フッ素原子，塩素原子，臭素原子及びヨウ素原子などのハロゲン原子を有するものを挙げることができるが；好ましくは一 OS0₂C F₃である。

ィミノべンジル基としては、炭素数 1〜 4個のアルコキシ基を有するものを挙げることができる。そして、このアルコキシ基としては、好ましくは一 OCH で

3ゝある。

2—フエ二ルー 3—ジ才キソラニル基としては、無置換又はハロゲン原子を置換基として有するものを挙げることができる。

2—フエ二ルー 1， 3—ジ才キソラニル基における置換基の位置は、特に限定されないが；フエニル部位 4一位が好ましい。 2—フエ二ルー 1， 3—ジ才キソラニル基における置換ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、奥素原子及びヨウ素原子を挙げることができるが；塩素原子が好ましい。

ベンジル基としては、無置換又は置換基を有するものを挙げることができる。そして、その置換基としては、ハロゲン原子及び水酸基を挙げることができる。ベンジル基における置換基の位置は、特に限定されないが； α—位が好ましい。

ベンジル基における置換ハロゲン原子としては、フッ素原子，塩素原子，臭素原子及びヨウ素原子を挙げることができるが；フッ素原子及び塩素原子が好ましい。

フエノキシ基としては、無置換又は置換基を有するものを挙げることができる。そして、その置換基としては、ハロゲン原子及び炭素数〗〜 4個のハロアルキル基を挙げることができる。

フエノキシ基における置換ハロゲン原子としては、フッ素原子，塩素原子，臭素原子及びヨウ素原子を挙げることができるが；フッ素原子及び塩素原子が好ましい。

フエノキシ基における置换ハロアルキル基としては、アルキルが炭素数 1〜4 個の直鎖状又は分岐状であり、フッ素子，塩素原子，奥素原子及びヨウ紊原子などのハロゲン原子を有するものを挙げることができるが；好ましくは C F₃である。

ハロアルケニル才キシ基としては、直鎖状又は分岐状であり、フッ素原子，塩素原子，臭素原子及びヨウ素原子などのハロゲン原子を有するものを挙げることができるが；好ましくは一 OCH-CH— CH = CH F₂， -OCH₂CH₂C F = C F₂である。

アルケニルォキシ基としては、直鎖状又は分岐状のものを挙げることができるが；好ましくは-OCH₂CH = CH₂でぁる。トリ（炭素数〜 4個のアルキル）シリルアルコキシ基としては、アルキル及びアルコキシ基が直鎖状又は分岐状のものを挙げることができるが；好ましくはアルキル及びアルコキシが炭素数！〜 4個のものであり；さらに好ましくは一 0 C H ₂ S i ( C H ₃) ₃である。

炭素数〗〜 4個のアルキルチオ基としては、直鎖状又は分岐状のアルキル基を有するものを挙げることができるが；好ましくは一 S C H ₃である。

ピリジル才キシ基としては、無置換又は置換基を有するものを挙げることができる。そして、その置換基としては、ハロゲン原子及び炭素数〗〜 4個のハロアルキル基を挙げることができる。

ピリジルォキシ基における置換ハロゲン原子としては、フッ素原子，塩素原子，臭素原子及びヨウ素原子を挙げることができるが；好ましくはフッ素原子である。

ピリジルォキシ基における置換ハロアルキル基としては、アルキルが炭素数 1 〜 4個の直鎖状又は分岐状であり、フッ素原子，塩素原子，臭素原子及びヨウ素原子などのハロゲン原子を有するものを挙げることができるが；好ましくは C F 3である。

好ましいピリジル才キシ基としては、ピリジン一 2—ィル一才キシ，ピリジン一 3—ィルー才キシなどを挙げることができるが；最も好ましくはピリジン一 2 一イソレー才キシである。

ピリジルォキシ基における置換基の位置は、特に限定されないが； 3—位及び 5—位が好ましい。

アルキルスルホニル基としては、直鎖状又は分岐状のアルキル基を有するものを挙げることができるが；好ましくは一 S 0₂ C H ₃である。

アルキルスルフィニル基としては、直鎖状又は分岐状のアルキル基を有するものを挙げることができるが；好ましくは一 S 0 C H ₃である。

ハロアルキルスルフィニル基としては、アルキルが炭素数 1〜 4個の直鎖状又

Π は分岐状であり、フッ素原子，塩素原子，奥素原子及びヨウ素原子などのハロゲン原子を有するものを挙げることができるが；好ましくは一 S◦ C H ₂ Fである。ハロアルキルチオ基としては、アルキルが炭素数〗〜 4個の直鎖状又は分岐状であり、フッ素原子，塩素厣子，奥素原子及びヨウ素原子などのハロゲン原子を有するものを挙げることができるが；好ましくは一 SCH₂C F₃である。

アルキルカルボニル基としては、炭素数 2〜 5個の直鎖状又は分岐状のものを挙げることができるが；好ましくは一 COCH₃である。

アルキニルォキシ基としては、炭素数 2〜 5個の直鎖状又は分岐状のものを挙げることができるが；好ましくは一 OCH₂C≡CHである。

(n)

nは 1〜 5の整数を表すが； 1， 2又は 3が好ましい。

(*)

*は不斉炭素原子を表す。

(M)

Mとしては、ナトリウム，カリウム，セシウムなどのアルカリ金属が挙げられるが；力リゥ厶又はセシウムが好ましい。

(R, )

R' としては、水素厥子、炭素原子数 1〜 4個のアルキル基、炭素原子数 1〜 4個のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭紊屎子数〜 4個のハロアルキル基、炭素原子数 1〜 4個のハロアルコキシ基、二卜口基を挙げることができる。

アルキル基としては、直鎖状又は分岐状の炭素原子数 1〜 4個のものを挙げることができるが；好ましくは、メチル基，ェチル基である。

アルコキシ基としては直鎖状又は分岐状の炭素原子数 1〜 4個のものを挙げることができるが；好ましくは、メ卜キシ基，ェ卜キシ基である。

ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子などを挙げることができるが；好ましくは、フッ素原子、塩素原子である。八口アルキル基としては、アルキルが直鎖状又は分岐状の炭素原子数 1〜4個のものでぁリ、フッ素原子、塩素原子、奧素原子及びヨウ素原子などのハロゲン原子を有するものを挙げることができるが；好ましくは一 C F₃である。

ハロアルコキシ基としては、アルコキシが直鎖状又は分岐状の炭紊原子数 1 ~ 4個のものであり、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子などのハロゲン原子を有するものを挙げることができるが；好ましくは一 OC F₃，一 OCH F₂， —OCH₂CF₃， -OC F₂C H FC F₃, 一 OCH FCHF₂, — OCF₂C H FC I及び一 OC B r F₂であり；さらに好ましくは一 O C F ₃及び一 0 C H ₂ C F₃である。

(R，）

R¹としては、炭素数 1〜 4個のアルキル基、ベンジル基又はフエニル基が挙げられるが；炭素数〗〜 4個のアルキル基；さらに n-プチル基が好ましい。

(X)

Xは、八ロゲン原子であり、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子などを挙げることができるが；好ましくは、塩素原子及び臭素原子である。

アルカリ金属フッ素化合物 M— F ；化合物 (2) の具体的な例としては、フッィ匕ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどが挙げられるが、フッ化力リウ厶が好ましい。

相間移動触媒（R¹) ,ΝΧ；化合物 (3) の具体的な例として、塩化トリェチルペンジルアンモニゥ厶，塩化テトラメチルアンモニゥム，臭化卜リエチルベンジルアンモニゥ厶，塩化トリブチルベンジルアンモニゥ厶，塩化トリメチルベンジルアンモニゥ厶，臭化卜リメチルフエ二ルアンモニゥ厶，臭化テ卜ラメチルァンモニゥム，臭化テトラェチルアンモニゥ厶，臭化テトラー η-プチルアンモニゥ厶，ヨウ化テ卜ラメチルンモニゥ厶，ヨウ化テトラー η-プチルアンモニゥ厶などが挙げられる。

本発明において使用する化合物（1 Α) は、次に示すように、特開平 7— 25 8223号公報に記載と同様に化合物 (7) と化合物（1 2) を塩基の存在下に無溶媒又は溶媒中で反応させることによつて製造することができる。

式中、 R, X及び nは前記と同義である。

本発明で使用する化合物 (2) 及び化合物 (3) は、市販品を好適に使用することができる。

本発明は、化合物 (1 A) と化合物 (2) とを相間移動触媒（R¹) ₄NX；化合物（3) の存在下に無溶媒又は溶媒中で反^させることによって製造することができる。

化合物 (2) の使用量は、化合物 (1 A) に対して 1〜1 0倍モルになるようにして使用することができるが； 3〜 5倍モルが好ましい。

化合物（3) の使用量は、化合物（1 A) に対して 0. 0 1 ~ 2倍モルになるようにして使用することができるが； 0. 3〜 0倍モルが好ましい。

溶媒の種類としては、本反応に直接関与しないものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン，トルエン，キシレン，メチルナフタリン，石油エーテル，リグロイン，へキサン，クロルベンゼン，ジクロルベンゼン，塩化メチレン，クロ口ホルム，ジクロルェタン，トリクロルエチレン，シクロへキサンのような塩素化された又はされていない芳香族，脂肪族，脂瑋式の炭化水素類；ジェチルエーテル，テ卜ラヒドロフラン，ジ才キサンなどのようなエーテル類；ァセ卜ニ卜リル，プロピオ二卜リルなどのような二卜リル類； N， N—ジメチルホルムアミド (DMF) , N, N—ジメチルァセトアミド， 1， 3—ジメチルー 2—^ Γミダゾリドン（DM I ) のようなアミド類；ジメチルスルホキサイド及び前記溶媒の混合物などを挙げることができるが； N, N—ジメチルホルムアミド（DMF) 、

1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリドン（DM I ) のようなアミド類が好ましい。

溶媒の使用量は、化合物 (3) が 5~1 00重量％になるようにして使用することができるが； 1 0〜50重量が好ましい。

反応温度は、室温から使用する溶媒の沸点以下の温度範囲内であるが； 1 1 0 ~ 1 30°Cが好ましい。

反応時間は、前記の濃度，温度によって変化するが；通常 2〜 5時間で行うことができる。

以上のようにして製造された目的の化合物 (1 A) は、反応終了後、抽出，濃縮，溏過などの通常の後処理を行い、必要に応じて再結晶，各種クロマ卜グラフィーなどの公知の手段で適宜精製することができる。

本発明で使用する化合物（1 B) は、次に示すように、特開平 7— 25822 3号公報に記載と同様に化合物（1 4) と化合物（1 5) を塩基の存在下に無溶媒又は溶媒中で反応させることによって容易に製造することができる。 '

式中、 X及び R' は、前記と同義である。

化合物（1 B) としては、例えば、後述の参考例に示した方法で合成した表 3 に示すようなものを挙げることができる。

本発明で使用する化合物 (2) は、前記と同様であり、市販品（例えば、スプレードライ■フッ化カリウム）を使用することができる。

本発明では、目的化合物 (4 B) は、化合物 (1 B) と化合物 (2) とを溶媒中で反応させることによって製造することができる。

溶媒の種類としては、ホルムアミド、 N—メチルホルムアミド、又はホル厶ァミドもしくは N—メチルホルムアミドと 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリドン (DM I ) との混合物を挙げることができる。

溶媒の使用量は、化合物 (1 B) が 5〜80重量％になるようにして使用することができるが；〗 0〜50重量％が好ましい。

化合物 (2) の使用量は、化合物（1 B) に対して〜 1 0倍モルになるようにして使用することができるが； 2〜5倍モルが好ましい。

反応温度は、室温から使用する溶媒の沸点以下の温度範囲内であるが； 50〜 1 0 CTCが好ましい。

反応時間は，前記の濂度，溫度によって変化するが；通常〗〜 3時間で行うことができる。

以上のようにして製造された目的の化合物 (4 B) は、反応終了後、抽出，濃縮，澳過などの通常の後処理を行い、必要に応じて再結晶，各種クロマ卜グラフィーなどの公知の手段で適宜精製することができる。実施例

以下、本発明を実施例によって具体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例 1 (化合物 (4) の合成） (1) 5—クロロー 6— （1一フル才ロェチル）一 4一（2—フエニルェチルアミノ）ピリミジン（化合物 1 ) の合成

臭化テ卜ラー n-プチルアンモニゥ厶（2. 7 g) とスプレードライのフッ化カリウム（3. 9 g) を 1 1 5°C〜1 2 CTCに加溫、攒拌、良く練り合わせる。この状態で、 5—クロロー 6— （1一クロロェチル）一 4一（2—フエニルェチルァミノ）ピリミジン（5. 0 g) を添加し、同温度で 2時間攪拌する。反応終了後、水（30m l ) を加え、齚酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に舴酸ェチルを留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C一 200、トルエン：酢酸ェチル = 9 ： 1溶出）によって無色粉状結晶である目的物を 3. 0 g (6 3. 7 %) 得た。

(2)化合物 1の合成

5—クロ口一 6— （1一クロロェチル）一 4一（2—フエニルェチルァミノ）ピリミジン（5. 0 g) を無水の 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリドン（8 m I ) に加温溶解し、臭化テトラー n-プチルアンモニゥ厶（2. 1 g) とスプレ一ドライのフッ化カリウム（3. 0 g) を加え、 1 1 0°C〜1 1 5°Cで 4時間攪拌反応した。

反応終了後、室温まで冷却し水（30m l ) と St酸ェチル（30m l ) を加え授拌した後、酢酸ェチル層を分取した。水層を ft酸ェチルで 1度抽出し、先の醉酸ェチル層に併せ水洗、無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥後、減圧下に酢酸ェチルを留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C一 20 0、卜ルェン：6ΐ酸ェチル = 9 ： 1溶出）によって無色粉状結晶である目的物を 3. 3 g (7 0. 0%) 得た。

(3) 5—クロロー 6— (1—フル才ロェチル）一 4一〔2— （4一メチルフエ二ル）ェチルァミノ〕ピリミジン（化合物 2) の合成

5—クロロー 6— （1一クロロェチル）一 4一〔2— （4一メチルフエニル）ェチルァミノ〕ビリミジン（3. 1 g) を無水の 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリドン（5m l ) に加温溶解し、奧化テ卜ラー n-プチルアンモニゥ厶（1. 3 g) とスプレードライのフッ化カリウム（1. 8 g) を加え、 1 1 0 〜 1 1 5でで 4時間撹拌反応した。

反応終了後、室温まで冷却し水（20m l ) と酢酸ェチル（20m l ) を加え攪拌した後、酢酸ェチル層を分取した。水 «を酢酸ェチルで再度抽出し、先の齚酸ェチル層に併せ水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に ft酸ェチルを留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C— 200、卜ルェン：酢酸ェチル =9 ： 1溶出）によって無色粉状結晶である目的物を 2. 0 g (68. 1 %) 得た。

(4) 5—クロロー 6— （1一フル才ロェチル） —4- 〔2— （4ーメ卜キシフエニル）ェチルァミノ〕ピリミジン（化合物 3) の合成

5—クロロー 6— （1一クロロェチル）一 4一〔2— （4ーメ卜キシフエ二ル）ェチルァミノ〕ピリミジン（3. 3g) を無水の N， N—ジメチル木ル厶ァミド（5m l ) に加温溶解し、臭化テトラー n-プチルアンモニゥ厶（1. 3 g) とスプレードライのフッ化カリウム（1. 8 g) を加え、 1 1 0°C〜1 1 5 で 4時間擾拌反応した。

反応終了後、室溫まで冷却し水（20m l ) と酸ェチル（20m l ) を加え擾拌した後、酢酸ェチル層を分取した。水層を酔酸ェチルで再度抽出し、先の齚酸ェチル環に併せ水洗、無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥後、減圧下に醉酸ェチルを留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C一 200、卜ルェン：酔酸ェチル =9 ： 1溶出）によって無色粉状結晶である目的物を 2. 0 g (64. 6 %) 得た。

(5) 5—クロロー 6— (1—フル才ロェチル）一 4一〔2— 〔4一（卜リフル才ロメ卜キシ）フエニル〕ェチルァミノ〕ピリミジン（化合物 1 4) の合成

5—クロロー 6— (1—クロロェチル）一 4一（2— 〔4一トリフル才ロメ卜キシ）フエニル〕ェチルァミノ〕ピリミジン（20. 0 g) を無水の 3—ジメチルー 2—イミダゾリドン（20m l ) に加温溶解し、臭化テトラ- n-ブチルアンモニゥ厶（8. 6 g) とスプレードライのフッ化カリウム（1 2. 2 g) を加え、 1 1 0で〜 1 1 5でで 4時間攪袢反^した。

反応終了後、室温まで冷却し水（20m l ) と酢酸ェチル（20m を加え攪拌した後、酢酸ェチル層を分取した。水層を酢酸ェチルで再度抽出し、先の酢酸ェチル層に併せ水洗、無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥後、減圧下に酢酸ェチルを留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C— 200、卜ルェン：酢酸ェチル =9 ： 1溶出）によって無色粉状結晶である目的物を 1 4. 0 g (73. 2 %) 得た。

(6)表 1中の化合物（4) の合成

前記の 0)〜(5)に記載の方法に準じて、表 1中のその他の化合物（4) を合成した。

以上のようにして合成した化合物及びその物性を表 1に示す。

表 1

表 1 (続き）

表 1 (続き）

.^ 表 1 (続き)

さらに、 'Η— NMR (CDC I ₃) <5 p pmについては、次の通りである。 (化合物 1 )

1. 59〜1. 72 (d-d, 3 H) , 2. 84〜 2. 95 ( t , 2 H) , 3. 7 "！〜 3. 79 (q, 2 H) , 5. 48〜 5, 60 (m， 1 H) ， 5. 73 〜6. 01 (m， 1 H) ， 7. 1 1 ~7. 36 (m, 5 H) , 8. 52 (s, 1 H)

(化合物 1 4)

1. 62~1. 73 (d-d, 3 H) , 2. 92~3. 01 (t， 2 H) ， 3. 76〜 3. 85 (m， 2 H) , 5. 46〜 5. 62 (m, 1 H) , 5. 78 ~6. 04 (d-q , 1 H) , 7. 1 1〜7. 20 (d , 2 H) , 7. 22〜 7. 28 (d， 2 H) ， 8. 59 (s, 1 H)

(化合物 36 )

1. 60〜1. 73 (d-d, 3 H) ， 2. 73 (s, 3 H) , 3. 00〜 3. 05 (m， 2H) ， 3. 81〜 3. 84 (m, 2 H) ， 5. 48〜 5. 65 (m, 1 H) , 5. 81〜5. 96 (d-q, 2 H) , 7. 38〜7. 4 1 (d， 2 H) , 7. 60〜 7. 63 (d, 2 H) , 8. 56 (s， 1 H) 実施例 2 (化合物 (4 B) の合成）

(1) (土） 5—クロ口— 6— （1一フル才ロェチル）一 4一（2—フエニルェチルァミノ）ピリミジン（化合物 1 ) の合成

6— （1ーブロモェチル）一 5—クロロー 4一（2—フエニルェチルァミノ）ピリミジン（1. 0 g) をホルムアミド（2m I ) と 1， 3—ジメチルー 2—ィミダゾリジノン（DM I ) (2m l ) の混合溶媒に溶解し、スプレードライのフッ化カリウム（0. 5 g) を加え、油浴中 80でで 3時間攬拌した。

反応終了後、水（1 Om I ) を加え，酢酸ェチルで抽出し、水洗、無水 ¾£酸ナトリウムで乾燥した。

減圧下に酢酸ェチルを留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー (ヮコーケソレ C一 200、トルエン：酔酸ェチル =2 0 ： 1〜5 ： 1溶出）によって無色粉状態結晶である目的物を 0. 5 6 g (6 8. 3 %) 得た。

• ¹ H - NM R (CDC I ₃) <5 p pm

2. 00〜 2. 02 (q , 3 H) ， 2. 9 2〜 2. 9 7 ( t, 2 H) ,

3. 7 5〜 3. 8 2 (q， 2 H) ， 5. 38〜 5. 4 5 (q, 1 H) ,

5. 5 5 (s， 1 H) ， 7. 2 2~7. 3 6 (m， 5 H) ,

8. 54 (s， 1 H)

(2) (士） 5—クロロー 6— （1一フルォロェチル）一 4一 [2— (4—メチルフェニル）ェチルァミノ] ピリミジン（化合物 2) の合成

6— （1一プロモェチル）一 5—クロロー 4一 [2— (4—メチルフエニルェチルァミノ）ピリミジン（1 · 0 g) をホルムアミド（2m l ) と 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン（DM I ) (2m I ) の混合溶媒に溶解し、スプレ一ドライのフッ化カリウム（0. 5 g) を加え、油浴中 80。Cで 3時間撹拌した。

反応終了後、水（1 Om I ) を加え，齚酸ェチルで抽出し、水洗、無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥した。減圧下に齚酸ェチルを留去し、得られた油状物をカラ厶クロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C— 2 00、トルエン：酢酸ェチル =20 ： ■！〜 5 ： 1溶出）によって無色粉状態結晶である目的物を 0. 5 8 g (7 0. 0%) 得た。

(3) (土） 5—クロロー 6— （1一フル才ロェチル）一 4一 [2— （4ーメトキシフエニル）ェチルァミノ] ピリミジン（化合物 3) の合成

6— （1一プロモェチル）一 5—クロロー 4一 [2— （4一メ卜キフエニルェチルァミノ）ピリミジン（1 . 0 g) をホルムアミド（2m I ) と 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン（DM I ) (2m l ) の混合溶媒に溶解し、スプレ一ドライのフッ化カリウム（0. 5 g) を加え、油浴中 80 ^で 3時間撹拌した。反応終了後、水（1 Om I ) を加え，齚酸ェチルで抽出し、水洗、無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した。

減圧下に酢酸ェチルを留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー (ヮコ一ゲル C一 200、トルエン：酢酸ェチル =20 : 1 -5 : 1溶出）によって無色粉状態結晶である目的物を 0. 60 g (72. 1 %) 得た。

(4) (土） 5—クロロー 6— （1一フル才ロェチル）一 4一 [2— （4一トリフルォロメトキシフエ二ル）ェチルァミノ] ピリミジン（化合物 1 4) の合成

6— （1 —ブロモェチル） —5—クロロー 4— [2— （4一トリフル才ロメ卜キフエニルェチルァミノ）ピリミジン（1. 0 g) をホルムアミド（2m l ) と 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン（DM I ) (2m l ) の混合溶媒に溶解し、スプレードライのフッ化カリウム（0. 5 g) を加え、油浴中 80°Cで 3 時間撹拌した。

反応終了後、水（1 Om I ) を加え，齚酸ェチルで抽出し、水洗、無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥した。

減圧下に酢酸ェチルを留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー (ヮコ一ゲル C一 200、トルエン：舴酸ェチル =20 ： 1〜5 ： 1溶出）によって無色粉状態結晶である目的物を 0. 60 g (69. 8%) 得た。

- ¹ H-NM R (C DC I ₃) <5 p pm

2. 0 1 ~2. 03 (d， 3 H) , 2. 93〜 2. 98 ( t , 2 H) ,

3. 75〜 3. 82 (q , 2H) ， 5. 38〜 5. 46 (q， 1 H) ,

5. 55 (s， 1 Η) ， 7. 1 6〜 7. 27 (m, 5 H) ,

8. 54 (s , 1 H)

(5) (土） 5—クロロー 6- (1—フルォロェチル）一 4一 [2— （4—トリフル才ロメトキシフエ二ル）ェチルァミノ] ピリミジン（化合物 1 4) の合成

6— （1一プロモェチル） —5—クロ口 _4一 [2— (4—トリフルォロメ卜キフエニルェチルァミノ）ビリミジン（1. Og) を N—メチルホルムアミド (2m l ) に溶解し、スプレードライのフッ化カリウム（0. 5g) を加え、油浴中 80^で 3時間撹袢した。

反応終了後、水（1 Om I ) を加え，酢酸ェチルで抽出し、水洗、無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥した。

減圧下に酔酸ェチルを留去し、得られた油状物をカラ厶クロマ卜グラフィー (ヮコ一ゲル C一 200、トルエン：酢酸ェチル =20 : 1 -5 : 1溶出）によって無色粉状態結晶である目的物を 0. 58 g (67. 5%) 得た。

(6)表 2中のその他の化合物 (3) の合成

前記の（1)〜(5)に記載の方法に準じて、表 2中のその他の化合物 (3) を合成した。

以上のようにして合成した化合物及びその物性を表 2に示す。

表 2

比較例

以下、本発明の実施例に対応する比較例（特開平 7— 258223号公報記載）を示す。

比較例 1 (化合物 ( 4 ) の合成）

(1) 5—クロロー 6— （1一フル才ロェチル）ー4一（2—フエニルェチルアミノ）ピリミジン（化合物 1 ) の合成

2—フエニルェチルァミン（1. 2 g) とトリエチルァミン（1. 2 g) とをトルエン（3 Om I ) に溶解し、 4， 5—ジクロロー 6— （ 1一フル才ロェチル）ピリミジン（2. 0g) を加え、 4時間加熱運流した。

反応終了後、水を加え、トルエンで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C一 200、トルエン：酔酸ェチル = 1 0 ： 1溶出）によって無色粉状結晶である目的物を 2. 3 g (82. 3%) 得た。

(2) 5—クロロー 6— （1一フルォロェチル） -4— 〔2— （4一メチルフエ二ル）ェチルァミノ〕ピリミジン（化合物 2) の合成

2— （4一メチルフエニル）ェチルァミン（4. 1 g) と卜リエチルァミン (5, 0 g) とをトルエン（1 00m l ) に溶解し、 4， 5—ジクロロー 6- (1一クロロェチル）ピリミジン（6. 3 g) を加え、 3時間加熱通流した。反応終了後、水を加え、トルエンで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマ卜グラフィー（ヮコ一ゲル C一 200、トルエン：酢酸ェチル = 1 0 : 1溶出）によって無色粉状結晶である 5—クロロー 6— （1一クロロェチル）一 4一〔2— （4— メチルフエニル）ェチルァミノ〕ピリミジンを 8. 4 g (90. 3%) 得た。得られた、 5—クロロー 6— （1一クロロェチル）一 4一〔2— （4一メチルフエニル）ェチルァミノ〕ピリミジン（3. 5 g) を N, N—ジメチルホル厶ァミド（50m l ) に溶解し、醉酸カリウム（1. 4 g) と炭酸カリウム（1. 6 g) とを加え、 3時間加熱遠流した。

反応終了後、水を加え、酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナ卜リウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマトダラフィー（ヮコ一ゲル C一 200、トルエン：酢酸ェチル =4 ： 1溶出）によって無色油状液体である 5—クロロー 6— （1一ァセ卜キシェチル）一 4一〔2—

(4一メチルフエニル）ェチルァミノ〕ピリミジンを 2. 0 g (53. 1 %) 得た。

得られた、 5—クロ口— 6— （1一ァセ卜キシェチル）一 4一〔2— （4ーメチルフエニル）ェチルァミノ〕ピリミジン（2. 3 g) をエタノール（25m

I ) に溶解し、 1 N—水酸化ナ卜リウ厶水溶液 (1 3m l ) を加え、約 60°Cで

1時間加熱撹拌した。

反応終了後、水を加え、醉酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマ卜ダラフィー（ヮコ一ゲル C一 200、トルエン：齚酸ェチル =4 ： "I溶出）によって無色油状液体である 5—クロ口— 6— （1ーヒドロキシェチル）一 4一〔2—

(4一メチルフエニル）ェチルァミノ〕ピリミジンを 2. 0 g (定量的）得た。得られた、 5—クロ口- 6— （1ーヒドロキシェチル）一 4一〔2— （4-メチルフエニル）ェチルァミノ〕ピリミジン（1. 5 g) を塩化メチレン（30m

I ) に溶解し、冷却攪拌下、ジェチルアミノサルファー卜リフルオライド（DA ST) (0. 8 g) を滴下し、室温で 1時間攪拌した。

反応終了後、冷却攪拌下、ゆっくりと水を加え、有機層を分取した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C一 200、トルエン：酢酸ェチル = 1 0 ： "1溶出）によって淡黄色油状液体である目的物を 1 · 0 g (66. 7%) 得た。

全工程の総収率は 3 1. 9 %である。

(3) 5—クロロー 6— （1一フル才ロェチル）一 4一〔2— （4ーメトキシフエニル）ェチルァミノ〕ピリミジン（化合物 3) の合成

5—クロロー 6— （1一クロロェチル）一 4一〔2— （4ーメ卜キシフエ二ル）ェチルァミノ〕ピリミジン（Ί . 5 g) を無水 N， N—ジメチルホルムアミド（30m I ) に溶解し、セシウムフルオライド（1. 5 g) を加え、 1 20°C ~1 40でで 1 2時間攪袢反応した。

反応終了後、室温まで冷却し水（20m l ) と酢酸ェチル（20m l ) を加え攪拌した後、酔酸ェチル層を分取した。水層を酢酸ェチルで再度抽出し、先の酢酸ェチル層に併せ水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に酢酸ェチルを留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C一 200、卜ルェン： St酸ェチル =9 ：〗溶出）によって無色粉状結晶である目的物を 0. 5 g (35. 1 %) 得た。

(4) 5—クロロー 6— （1一フル才ロェチル）一 4一〔2— 〔4一（トリフルォロメトキシ）フエニル〕ェチルァミノ〕ピリミジン（化合物 1 4) の合成 2— 〔4— (トリフル才ロメ卜キシ）フエニル〕ェチルァミン（2. 05 g) と卜リエチルァミン（3. 0 g) とをトルエン（20m l ) に溶解し、 4， 5- ジクロロー 6— （1一フル才ロェチル）ピリミジン（2. 0 g) を加え、約 60 で 4時間擾拌した。

反応終了後、水を加え、卜ルェンで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C一 200、トルエン：酸ェチル = 1 0 : 1溶出）によって淡黄色粉状結晶である目的物を 2. 6 g (7 1. 5%) 得た。

本発明と比較例における化合物（4) の製造結果の比較を、次の表 3に示す。

3

参考例

以下、比較例（特開平 7— 258223号公報に記載）において使用する原料化合物 (5) の合成法（特開平 5— 1 944 1 7号公報及び特開平 5— 320 1 41号公報に記載）を示す。

参考例 1 (化合物 ( 5 ) の合成）

(1) 4, 5—ジクロロー 6— （1一フル才ロェチル）ピリミジンの合成

6— （ 1 -クロ口ェチル）一 4， 5—ジクロロピリミジン（1 0. 2 g) を N, N—ジメチルホルムアミド（1 50m l ) に溶解し、酢酸カリウム（1 0. 2 g) と炭酸カリウム（1 2. 0 g) を加え、約 60°Cで 3時間攬拌した。反応液に水（200m l ) を加え、分離する油状物をトルエンで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C一 200、トルエン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1溶出）によって淡黄色の液体である 4， 5—ジクロロー 6— (1 ーァセトキシェチル）ピリミジンを 5. 2 g (45. 9%) 得た。

4， 5—ジクロロー 6— （1—ァセトキシェチル）ピリミジン（4. O g) をテ卜ラヒドロフラン（50m l ) に溶解し、攪拌下に 1 N—水酸化ナトリウム水溶液（30m l ) をゆつくりと滴下した。滴下後、さらに 1時間室温で攒拌し、反応を完結した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C一 200、トルエン：齚酸ェチル =5 ： 1溶出）によって淡黄色の液体である 4， 5—ジクロロー 6— （1ーヒドロキシェチル）ピリミジンを 2. 8 g (85. 4%) 得た。

得られた 4, 5—ジクロロー 6— （1ーヒドロキシェチル）ピリミジン（2. 1 g) をジクロロメタン（1 5m l ) に溶解し、冷却、攪拌下にジェチルァミノサルファー卜リフルオライド（2· 0g) を滴下し、さらに 1時間室温で攪拌し、反応を完結した。反応液に冷水（20m l ) を加え、ジクロロメタン餍を分取し、水洗後、無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C一 200、クロ口ホルム溶出）によって淡黄色の液体である目的物を 1. 3 g (6 1. 3%) 得た。

全工程の総収率は 24. 0 %である。

参考例 2 (化合物 (7) の合成）

(2) 6- (1—クロロェチル）一 4, 5—ジクロ口ピリミジンの合成

4, 5-ジクロロー 6_ェチルピリミジン（270 g) をジクロロメタン（7 50m l ) に溶解し、 30〜35でに加温、攪袢下に塩素ガスを 2時間吹き込んだ。反応終了後、反応液に窒素ガスを吹き込み、過剰に溶存する塩素ガスを除いた。次いで、減圧下にジクロロメタンを留去し、得られた油状物を減圧蒸留することによって淡黄色の液体である目的物を 240 g得た。

参考例 3 (化合物 (1 B) の合成）

(1) (土） 6— （1ーブロモェチル）一 5—クロロー 4一（2—フエニルェチルァミノ）ピリミジン（化合物 1 -1) の合成

2—フエニルェチルァミン（1. 2 g) と卜リエチルァミン（1. 2 g) を卜ルェン（30m l ) に溶解し、 4一プロモー 6— （1一プロモェチル）一 5—クロロピリミジン（3. 0 g) を加え、約 40でで 4時間撹拌した。

反応終了後、水を加え、トルエンで抽出した。

抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C一 200、トルエン：酢酸ェチル =1 0 ： 1溶出）によって無色粉状結晶である目的物を 2. 9 g (85.

3 %) 得た。

• m. p. Ί 03〜 1 05°C

(2) (土〉 6— （1—プロモェチル）一 5—クロロー 4— [2— （4一トリフル才ロメ卜キシフエニル）ェチルァミノ] ピリミジン（化合物 1 -7) の合成

2— （4ー卜リフル才ロメ卜キシフエニル）ェチルァミン（3. 0 g) と卜リェチルァミン（3. 0 g) をトルエン（50m I ) に溶解し、 4一ブロモ—6— ( 1一プロモェチル）一 5—クロ口ピリミジン（4. 5 g) を加え、約 40°Cで 3時間撹拌した。

反応終了後、水を加え、トルエンで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマ卜グラフィー（ヮコ一ゲル C一 200、トルエン：酢酸ェチル = 1 0 : 1溶出）によって無色粉状結晶である目的物を 5. 9 g (92. 7%) 得た。

• m. p. 9 1〜9 1. 5°C

(3) (土） 6— （1一プロモェチル）一 5—クロ口- 4一 [2— （4一二卜口フエニル）ェチルァミノ] ピリミジン（化合物 1 -10) の合成

2— （4一二卜口フエニル）ェチルァミン塩酸塩（3. 0 g) をトルエン（5 0m l ) に懸潘させ、卜リエチルァミン（3. 0 g) と 6— （1—プロモェチル）一 4， 5—ジクロ口ピリミジン（3. 8 g) を加え、約 50°Cで 5時間撹拌した。

反応終了後、水を加え、トルエンで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマ卜グラフィー（ヮコ一ゲル C一 200、トルエン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1溶出）によって無色粉状結晶である目的物を 5. 1 g (88. 2%) 得た。

• m. p. 1 1 4〜 1 1 6*C

(4)表 4中のその他の化合物 (1 B) の合成

前記の）〜 (3)に記載の方法に準じて、表 4中のその他の化合物（1 B) を合成した。

以上のようにして合成した化合物及びその物性を表 4に示す。表 4

産業上の利用可能性

本発明によれば、医薬並びに農園芸用の有害生物防除剤等として有用な 4ーァミノー 5—クロロー 6— （1一フル才ロェチル）ピリミジン化合物の工業的製法を提供することができる。

Claims

請求の範囲次式い A)

式中、 Rは水素原子，炭素数 1〜 4個のアルキル基，炭素数〗〜 4個のアルコキシ基，ハロゲン原子，無 S換又はハロゲン原子，炭素数！〜 4個のアルキル基，炭素数〜 4個のアルコキシ基，炭素数 1〜 4個のハロアルキル基の少なくとも 1つを置換基として有するベンゾィル基，炭 ¾数 1〜4個のハ口アルキル基，炭素数 1 ~ 4個のハロアルコキシ基，炭素数 2〜5個のハロアルキルカルボニル基，炭素数〗〜 4個のアルキルスルホニル才キシ基，炭素数〜 4個の八口アルキルスルホニル才キシ基，（炭素数 1〜 4個のアルコキシ基）ィミノべンジル基， 2—フエ二ルーし 3—ジ才キソラニル基，無置換又はハロゲン原子，水酸基の少なくとも 1つを置換基として有するベンジル基，無 S换又はハロゲン尿子，炭素数〗〜 4個の八口アルキル基の少なくとも 1つを置換基として有するフエノキシ基，炭素数 2〜5個のハロアルケニル才キシ基，炭素数 2〜 5個のアルケニル才キシ基，卜リ（炭素数 1 〜4個のアルキル）シリルアルコキシ基，炭素数〗〜 4個のアルキルチ才基，水酸基，無換又はハロゲン原子，炭紊数 1〜4個のハロアルキル基の少なくとも 1つを置換基として有するピリジル才キシ基，炭素数 1〜4個のアルキルスルホニル基，炭素数 1〜4個のアルキルスルフィニル基，炭素数 1〜 4個の八口アルキルスルフィニル基，炭素数 1〜 4個のハロアルキルチ才基，炭素数 1 〜 4個のアルキルカルボニル基，炭素数 2〜 5個のアルキニル才キシ基，或いはニトロ基を表し， nは〗〜 5の整数を表す，で示される 4一アミノー 5—クロ口— 6— （1一クロロェチル）ピリミジン化合物と

次式（2) ：

-F (2)

式中、 Mはアルカリ金属を表す，

で示されるアルカリ金厲フッ素化合物類とを

次式（ 3 ) ：

(R，） ₄NX (3)

式中、 R¹は炭素数 1〜 4個のアルキル基，ベンジル基又はフエ二ル基を表す。 Xはハロゲン原子を表す，

で示される第四級アンモニゥ厶塩の存在下に反応させることを特徴とする次式（4 A) ：

式中、 R及び nは前記と同義である，

で示され 4一アミノー 5—クロロー 6— （1一フル才ロェチル）ピリミジン化合物の製法。

2. 室温から使用する溶媒の沸点以下の溫度範囲において、 2~5時間、反応が行われる請求の範囲第 1項記載の製法。

3. 反応温度が 1 1 0〜〗 30 ^eCである請求の範囲第 1項記載の製法。

4. 式（3) で示される化合物が、塩化トリェチルベンジルアンモニゥ厶，塩化テ卜ラメチルアンモニゥ厶，臭化トリェチルベンジルアンモニゥ厶，塩化卜リブチルベンジルアンモニゥ厶，塩化トリメチルベンジルアンモニゥ厶，奥化トリメチルフエ二ルアンモニゥ厶，臭化テトラメチルアンモニゥ厶，奧化テトラェチルアンモニゥ厶，奥化テトラー Π-プチルアンモニゥ厶，ヨウィ匕テ卜ラメチルンモニゥ厶及びョゥ化テトラー n -ブチルァンモニゥ厶から成る群より選ばれたものである請求の範囲第 1項記載の製法。

5. 式（2) で示される化合物がスプレードライのフッ化カリウムである請求の範囲第 1項記載の製法。

6. 化合物 (2) が、化合物（1 A) に対して 1 ~1 0倍モル、化合物 (3) が、化合物（1 A) に対して 0. 01〜2倍モルの量で使用される請求の範囲第 1項記載の製法。

7. 化合物 (2) が、化合物（1 A) に対して 3〜5倍モル、化合物（3) が、化合物（1 A) に対して 0. 3〜1. 0倍モルの量で使用される請求の範囲第 1項記載の製法。

8 次式（1 B) ：

式中、 R' は水素原子，炭素原子数〜 4個のアルキル基，炭素原子数 1〜 4個のアルコキシ基，ハロゲン原子，炭素原子数 1〜 4個のハロアルキル基、炭素原子数 1〜4個のハロアルコキシ基及び二卜口基を表す，で示される 4一アミノー 5—クロロー 6— （1一プロモェチル）ピリミジン化合物と次式（2) ：

M— F (2)

式中、 Mはアルカリ金属を表す，

で示されるアルカリ金属フッ素ィヒ合物とを、

ホルムアミド、 N—メチルホルムアミド、又はホルムアミドもしくは N—メチルホルムアミドと 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンとの混合物を溶媒として反応させることを特徴とする

次式（4 B) ：

式中、 Rは前記と同義である，

で示される 4一アミノー 5—クロロー 6— (1 —フル才ロェチル）ピリミジン化合物の製法。

9. 室温から使用する溶媒の沸点以下の温度範囲において、 1〜3時間、反応が行われる請求の範囲第 8項記載の製法。

1 0. 反応温度が 50〜 1 00でである請求の範囲第 8項記載の製法。

1 1. 式（2) で示される化合物がスプレードライのフッ化カリウムである請求の範囲第 8項記載の製法。

1 2. 化合物 (2) が、化合物 (1 B) に対して 1〜1 0倍モルの量で使用される請求の範囲第 8項記載の製法。

1 3. 化合物（2) が、化合物（1 B) に対して 2〜 5倍モルの量で使用される請求の範囲第 8項記載の製法。

1 4. 溶媒が、化合物（1 B) が 5〜80重量％になるような量で使用される請求の範囲第 8項記載の製法。

1 5. 溶媒が、化合物（1 B) が 1 0~50重量％になるような量で使用される請求の範囲第 8項記載の製法。