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WO1998005639A1 - 1,2-diarylindoles en tant qu'inhibiteurs de cox-2 - Google Patents

1,2-diarylindoles en tant qu'inhibiteurs de cox-2 Download PDF

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Publication number
WO1998005639A1
WO1998005639A1 PCT/FR1997/001432 FR9701432W WO9805639A1 WO 1998005639 A1 WO1998005639 A1 WO 1998005639A1 FR 9701432 W FR9701432 W FR 9701432W WO 9805639 A1 WO9805639 A1 WO 9805639A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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formula
lower alkyl
carbon atoms
alkyl radical
radical
Prior art date
Application number
PCT/FR1997/001432
Other languages
English (en)
Inventor
Timur Güngör
Jean-Marie Teulon
Original Assignee
Laboratoires Upsa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Upsa filed Critical Laboratoires Upsa
Priority to JP10507674A priority Critical patent/JP2000515162A/ja
Priority to CA002261783A priority patent/CA2261783A1/fr
Priority to EP97936720A priority patent/EP0915848A1/fr
Priority to AU39444/97A priority patent/AU729386B2/en
Publication of WO1998005639A1 publication Critical patent/WO1998005639A1/fr

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    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates, as new products, to the 1,2-diarylindole derivatives of general formula (I).
  • cyclooxygenase route One of the biotransformation routes of arachidonic acid is the cyclooxygenase route; it allows the transformation of arachidonic acid into PGG2 and then into PGH2.
  • cyclooxygenase-1 COX-1
  • COX-2 cyclooxygenase 2
  • the first is a constitutive enzyme, expressed in most tissues, while the second which is expressed in some tissues such as the brain, is inducible in most tissues by many products, in particular by cytokines and mediators produced in during the inflammatory reaction.
  • Each enzyme plays a different role and the inhibition of
  • COX-1 or COX-2 will cause consequences that are not identical. Inhibition of COX-1 will cause a decrease in prostaglandins participating in homeostasis which can lead to side effects. Inhibition of COX-2 will cause a decrease in the prostaglandins produced in an inflamed situation. Thus the selective inhibition of COX-2 makes it possible to obtain a well-tolerated anti-inflammatory agent.
  • the compounds of the invention make it possible to obtain this selective inhibition. Consequently, the compounds in question have a very interesting phaimacological profile insofar as they are endowed with anti-inflammatory and analgesic properties while being remarkably well tolerated in particular at the gastric level. They will be particularly indicated for the treatment of inflammatory phenomena and for the treatment of pain.
  • Mention may be made, for example, of their use in the treatment of arthritis, in particular rheumatoid arthritis, spondylarthritis, gout arthritis, osteoarthritis, juvenile arthritis, autoimmune diseases, lupus erythematous. They will also be indicated for the treatment of bronchial asthma, dysmenorrhea, tendinitis, bursitis, dermatological inflammations such as pso ⁇ asis, eczema, burns, dermatitis. They can also be used for the treatment of gastrointestinal inflammations, Crohn's disease. stomachs, ulcerative colitis, cancer prevention, including adenocarc ome of the colon, prevention of neurodegenerative diseases especially Alzheimer's disease, prevention of Stroke, epilepsy and prevention of premature labor.
  • the present invention also relates to the process for the preparation of said products and their applications in therapy.
  • indole derivatives are described for their application as inhibitors of cyclooxygenase-2 in US Pat. No. 5,510,368 to Merck Frosst. These derivatives are very different in terms of their chemical structure from the compounds claimed by the applicant since they are indole derivatives substituted in position-2 with a methyl group, unlike the compounds of the invention which are substituted in position-2 by an aryl group.
  • the compounds described in this prior document all comprise in position 3 an alkyl chain with an ester or acid function which is not found in any of the compounds of the invention.
  • in position-1 these compounds still move away from the compounds of the invention since it is always a benzyl group and not an aryl group.
  • Derivatives diarylindole-1.2 according to the invention are characterized in that they correspond to the general formula (I):
  • R represents: - a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms
  • A represents:
  • and X 2 independently represent - the hydrogen atom, - a halogen atom, - a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms,
  • -n is an integer from 0 to 2
  • - Ri and R 2 independently represent the hydrogen atom or a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms
  • A can also represent a heterocycle thiophene, furan, py ⁇ dine or pyrimidine
  • Y ⁇ and Y 2 independently represent:
  • R' representing the hydrogen atom or a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms
  • Y 3 represents. - the hydrogen atom
  • lower alkyl means a hydrocarbon chain having from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched.
  • a lower alkyl radical is, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl radical.
  • lower haloalkyl radical is meant an alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms of which 1 to 7 hydrogen atoms have been substituted with 1 to 7 halogen atoms.
  • a lower haloalkyl radical is for example a trifluoromethyl radical, a t ⁇ fluoro-2,2,2 ethyl radical, a pentafluoroethyl radical, a 2,2-difluoro-trifluoro 3.3.3 propyl radical, a heptafluoropropyl radical. a chloromethyl or bromomethyl radical.
  • Halogen means a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom.
  • the derivatives in accordance with the invention are the derivatives of formula (I) mentioned above in which:
  • R represents:
  • Y A represents an aromatic nucleus
  • -n is equal to 0 or 1
  • - i and R 2 represent a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, or also X, and X 2 together form a methylene dioxy group
  • A represents a heterocycle thiophene, pyridine or pyrimidine Y
  • Y 2 independently represent: - the hydrogen atom
  • Y represents: - the hydrogen atom
  • R represents a methyl radical or an NH 2 group
  • - A represents an aromatic nucleus
  • - X represents the hydrogen atom, the fluorine atom, the chlorine atom, a methyl radical or an N (CH 3 ) 2 radical, - X represents the hydrogen atom,
  • the particularly preferred compounds of the invention are the following compounds:
  • Y ,, Y 2 and Y 3 are defined as above and R'represents an alkyl radical lower than 1 to 6 atoms or a haloalkyl radical lower than 1 to 6 carbon atoms, by reaction with the compounds of formula (III) AX
  • A represents an aromatic nucleus
  • X, and X 2 are defined as above or a heterocycle thiophene furan, pyridine or pyrimidine, and where X represents a halogen atom, according to the conditions determined in the literature, illustrated for example by the following references: Khan ,MY; Rocha.EK Chem Pharm Bull 1977. 31 10.
  • Y 3 , and A are defined as above, and where R represents the methyl group
  • Y 3 and R ′ are defined as above by oxidation reaction with a peracid such as m-chloroperbenzoic acid in an organic solvent such as dichloromethane or with a mineral oxidizing agent such as potassium permanganate or sodium perborate in a solvent such as acetic acid.
  • a peracid such as m-chloroperbenzoic acid
  • organic solvent such as dichloromethane
  • mineral oxidizing agent such as potassium permanganate or sodium perborate in a solvent such as acetic acid.
  • Y 3 is defined as above.
  • the acetophenone compounds of formula (VII) may also be obtained by the method described in Organic Synthesis Coll. Flight. 4, 1963, p. 708 from the acids known in the literature and of formula (X),
  • This method consists in reacting the chloride of the acids of formula (X) with 1 ethoxymagnesiumdiethylmalonate.
  • Another mode of preparation of the compounds of the invention of formula (I) consists in carrying out the dehydrogenation of derivatives of formula (XI) in which A, Y ,, Y 2 , Y 3 and R have the same meaning as above .
  • This dehydrogenation is carried out for a period ranging from a few hours to several days in the presence of a catalyst such as 10% Pd / C in an organic solvent such as mesitylene and at temperatures ranging from room temperature to 250 ° C.
  • a catalyst such as 10% Pd / C in an organic solvent such as mesitylene and at temperatures ranging from room temperature to 250 ° C.
  • the compounds of formula (I) as defined above are inhibitors of cyclooxygenase-2 and are endowed with a very good anti-inflammatory and analgesic activity associated with an excellent tolerance in particular gastric.
  • the invention also covers a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) as previously defined optionally incorporated in a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support.
  • compositions can be administered by the oral, rectal, parenteral, transdermal, ocular, nasal or auricular route.
  • These compositions can be solid or liquid and can be presented in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectables, transdermal systems, eye drops, aerosols and sprays and ear drops. They are prepared according to the usual methods.
  • the active principle consisting of a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) defined as above, can be incorporated therein into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, polyvidone, cellulose derivatives, cocoa butter, semi-synthetic glycerides, vehicles aqueous or not, fatty substances of animal or vegetable origin, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, silicone gels, certain polymers or copolymers, preservatives, flavors and colors.
  • excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, polyvidone, cellulose derivatives, cocoa butter, semi-synthetic glycerides, vehicles aqueous or not, fatty substances of animal or vegetable origin, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, silicone
  • the invention also covers a pharmaceutical composition with anti-inflammatory and analgesic activity making it possible in particular to favorably treat inflammatory phenomena and pain, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) optionally mentioned above. incorporated in a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support.
  • a pharmaceutical composition with anti-inflammatory and analgesic activity is prepared, making it possible in particular to favorably treat the various inflammations and pain.
  • the invention also covers a pharmaceutical composition useful in the prevention of cancer, in particular colon adenocarcinoma, the prevention of neurodegenerative diseases, particularly Alzheimer's disease, the prevention of Stroke, epilepsy and the prevention of premature uterine labor. .
  • a composition is prepared formulated in the form of capsules or tablets dosed from 1 mg to 1000 mg or in the form of injectable preparations dosed from 0.1 mg to 500 mg.
  • Formulations in the form of suppositories, ointments, creams, gels, aerosol preparations, transdermal preparations or plasters may also be used.
  • the invention also covers a method of therapeutic treatment of mammals, characterized in that a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above is administered to this mammal.
  • the compound of formula (I) either alone or in combination with a pharmaceutically acceptable excipient, is formulated in capsules or tablets dosed from 1 mg to 1000 mg for administration by orally, or in the form of injectable preparations dosed from 0.1 mg to 500 mg or also in the form of suppositories, ointments, creams, gels or aerosol preparations. This process allows in particular to favorably treat inflammatory phenomena and pain.
  • the compounds of formula (I) can be administered alone or in combination with a physiologically acceptable excipient in any form, in particular orally in the form of capsules or tablets or parenterally in the form of an injectable solution .
  • a physiologically acceptable excipient in any form, in particular orally in the form of capsules or tablets or parenterally in the form of an injectable solution .
  • Other forms of administration such as suppositories, ointments, creams, gels or aerosol preparations can be considered.
  • the compounds according to the invention can be administered in human therapy in the abovementioned indications by oral route in the form of tablets or capsules dosed from 1 mg to 1000 mg or parenterally in the form of injections dosed from 0.1 mg to 500 mg in one or more daily doses for an adult of average weight 60 to 70 kg.
  • the usable daily dose is between
  • the white solid obtained is purified by recrystallization from water to give 46.9 g of 4- (methylsulfonyl) fluorobenzene.
  • Example 2b 4- (methylsulfonyl) acetopbenone
  • Example 2d 4- (methyl_sulfonyl) acetophenone
  • Example 2c and 2d According to the procedure of Example 2c and 2d and using the appropriate acid chloride, the compound of Example 3 was prepared.
  • Example 7 4- (methylsulfonyl) acetophenone 4- (methylsulfonyl) phenyl hydrazone
  • Example 8 1- [4- (methylsuIfonyl) phenyl] propanone phenyl hydrazone
  • Example 9 4- ( ⁇ _é_hylsulfonyl) acetophenone 3,5-dichlorophenyl hydrazone
  • Example 10 4- (methylsulfonyl) acetophenone (4-methylphenyl) hydrazone
  • Example 11 4- (methylsulfonyl) acetophenone (4-fluorophenyl) hydrazone
  • Example 12 4- (methylsulfonyl acetophenone) -2,4-difluorophényi hydrazone
  • a second jet of 34.1 g can be obtained by concentrating the mother liquors.
  • Example 13 According to Example 13 and using the appropriate hydrazones, the compounds of Examples 14 to 20 were prepared.
  • Empirical formula C 16 H 15 NO 4 S 2 Melting point: 325 ° C.
  • Example 16 3-methyl-2- [4- (methylsulfonyl) phe ⁇ yI] indole
  • Boiling point 106 ° C under about 20 mmHg.
  • Example 22 the compound of Example 23 was prepared.
  • Example 25 1- (4-fluorophenyl) -2- (4-methanesulfo ⁇ ylphenyl) -4,5,6,7- tetrahydro- 1 H-indole
  • Example 28 1- (3-hydroxyphenyl) -2- (4-methanesulfonylphenyl) -4,5,6,7- tetrahydro-1H-indole
  • Example 30 1- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-methanesulfonylphenyl) -4,5,6,7- tetrahydro- 1 H-indole
  • Example 31 l- (4 -__ uorophenyl) -2- [4- (méthy.sulfonyIphényI)] indole
  • the product is purified a first time by chromatography on silica gel (eluent CH 2 C1 2 98% / ethyl acetate 2%) then recrystallized from 2-methoxy ethanol to give 4.1 g of l-Benzo [1, 3] dioxol-5-yl-2- (4-methylsulfonyl phenyl) indole.
  • a mixture of 3 g of 1- (3,4-dichlorophenyl) -2- ( 4-methanesulfonylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indole prepared in the example is heated at 80 ° C. for 15 h. 30.
  • Example 36 1- (4-chlorophenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] indole
  • Example 39 1- [4- (N, N-dimethylaminomethyl) phenyl] -2- [4- (methylsulfonyl) phenyljindole
  • Example 41 1- [4- (N, N-dimethylaminomethyl) phenyl] -3-methyl-2- [4- (methylsulfonyl) phenyljindole
  • Example 45 _- [4- (N, N-dimethylaminomethyl) phenyl] -5-methyl-2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] indole
  • Example 47 1- [4- (N, N-dimethylaminophenyl) 1- 2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] indole hydrochloride
  • the base was purified by two successive silica gel chromatographies (eluent CH 2 C1 2 and 80% toluene / 20% ethyl acetate). Recrystallized from 2-methoxyethanol.
  • Example 52 1- (3-chlorophenylj-2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] indole
  • Example 54 1- (4-methoxyphenyl) -2- ⁇ 4- (methylsulfonyl) phenyl] indole
  • the studied molecule is preincubated for 10 minutes at 25 ° C with 2U of COXl (purified enzyme from seminal vesicles of ram) or 1U of COX2 (purified enzyme from sheep placenta).
  • Arachidonic acid (6 ⁇ M for COXl. 4 ⁇ M for COX2) is added to the reaction medium and an incubation of 5 minutes at 25 ° C is carried out. At the end of the incubation, the enzymatic reaction is stopped by adding HCI IN and the PGE2 produced is assayed by EIA.
  • results are expressed in the form of a percentage inhibition of the COXl and COX2 enzymatic activities, and correspond to means ⁇ standard deviations from the movenne of 4 determinations.
  • the first toxicology studies carried out show that the products of the examples do not induce any deleterious effect after oral absorption in rats at doses up to 300 mg / kg.

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Abstract

La présente invention concerne les dérivés de formule (I), dans laquelle: R représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement -NH2, A représente un cycle aromatique (a); A peut également représenter un hétérocycle thiophène, furane, pyridine ou pyrimidine; Y1 et Y2 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OR', R' représentant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement SO2R, R ayant la même signification que ci-dessus; Y3 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, et leur utilisation en thérapeutique notamment comme médicaments à propriétés anti-inflammatoires et antalgiques.

Description

1 ,2-DIARYLINDOLES EN TANT QU'INHIBITEURS DE COX-2
La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés 1 ,2-diarylindoles de formule générale (I).
Une des voies de biotransformation de l'acide arachidonique est la voie de la cyclooxygénase ; elle permet la transformation de l'acide arachidonique en PGG2 puis en PGH2. Des travaux récents sur le clonage et le séquençage de la cyclooxygénase ont permis de mettre en évidence chez plusieurs espèces et chez l'homme en particulier, deux isoenzymes la cyclooxygénase- 1 (COX-1) et la cyclooxygénase 2 (COX-2). La première est une enzyme constitutive, exprimée dans la plupart des tissus, alors que la seconde qui est exprimée dans quelques tissus comme le cerveau, est inductible dans la plupart des tissus par de nombreux produits, en particulier par les cytokines et les médiateurs produits au cours de la réaction inflammatoire. Chaque enzyme joue un rôle différent et l'inhibition de
COX-1 ou de COX-2 va provoquer des conséquences qui ne sont pas identiques . L'inhibition de COX-1 provoquera une diminution des prostaglandines participant à l'homéostasie ce qui peut entraîner des effets secondaires . L'inhibition de COX- 2 provoquera une diminution des prostaglandines produites en situation d'inflammation. Ainsi l'inhibition sélective de COX-2 permet d'obtenir un agent antiinflammatoire bien toléré.
Les composés de l'invention permettent d'obtenir cette inhibition sélective. En conséquence, les composés en question présentent un profil phaimacologique très intéressant dans la mesure où ils sont doués de propriétés anti-inflammatoires et antalgiques tout en étant remarquablement bien tolérés notamment au niveau gastrique. Ils seront particulièrement indiqués pour le traitement des phénomènes inflammatoires et pour le traitement de la douleur.
On peut citer par exemple, leur utilisation dans le traitement de l'arthrite, notamment l'arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite, l'arthrite de la goutte, 1'osthéoarthrite, l'arthrite juvénile, les maladies auto immunes, le lupus érythèmateux. Ils seront également indiqués pour le traitement de l'asthme bronchique, des dysménorrhées, des tendinites, des bursites, des inflammations dermatologiques telles que le psoπasis, l'eczéma, les brûlures, les dermatites. Ils peuvent également être utilisés pour le traitement des inflammations gastro intestinales, la maladie de Crohn. les gastπtes, les colites ulcératives, la prévention du cancer, notamment l'adénocarc ome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives particulièrement la maladie d'Alzheimer, la prévention du Stroke, l'épilepsie et la prévention du travail utéπn prématuré.
Leurs propriétés antalgiques permettent en outre leur utilisation dans tous les symptômes douloureux notamment dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, dans le traitement des affections rhumatismales, des douleurs d'origine cancéreuse, mais aussi à titre de traitements complémentaires dans les états infectieux et fébπles. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique.
Certains déπvés diaryl hétérocyc ques sont décπts dans la littérature comme inhibiteurs de la cyclooxygénase-2. On peut citer par exemple le document WO96/06840 de Merck Frosst. Toutefois, à la lecture de ce document, on constate, que seulement deux déπvés de l'indole sont décπts et que ces déπvés, à la différence des composés de l'invention, sont substitués en position 2 et 3 et non pas en position 1 et 2. Rien ne laisse supposer que de façon surprenante, les dérivés de l'indole possédant un aryl en position- 1, c'est à dire sur l'atome d'azote présentent de très bonne propnétés inhibitrices de la COX-2. La demanderesse a de plus découvert que c'est sur le phényl en 2 de l'indole que doit se trouver en posιtιon-4 la substitution -SO2R. Si cette substitution est placée sur un phényl en 1; c'est à dire sur un phényl sur l'atome d'azote, les dérivés obtenus ne possèdent pas de bonnes propnétés inhibitπces de la COX-2.
D'autres dérivés d'indole sont décrits pour leur application comme inhibiteurs de la cyclooxygénase-2 dans le brevet US 5 510 368 de Merck Frosst. Ces dérivés sont très différents sur le plan de leur structure chimique des composés revendiqués par la demanderesse puisqu'il s'agit de dérivés d'indole substitués en position-2 par un groupe méthyle à la différence des composés de l'invention qui sont substitués en position-2 par un groupe aryle. En outre, les composés décrits dans ce document antérieur compoπent tous en position- 3 une chaîne alkyle avec une fonction ester ou acide que l'on ne trouve dans aucun des composés de l'invention. De plus, en position- 1, ces composés s'éloignent encore des composés de l'invention puisqu'il s'agit toujours de groupement benzyle et non aryle. Les dérivés 1.2-diarylindole selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000005_0001
Formule (I) dans laquelle :
R représente : - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupement -NH2,
A représente :
- un cycle aromatique :
Figure imgf000005_0002
dans lequel X| et X2 représentent indépendamment - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical trifluorométhyle,
- un radical (CH2)nN Rj R2 dans lequel
-n est un nombre entier de 0 à 2, - Ri et R2 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical O-alkyle inférieur de l à 6 atomes de carbone,
- un groupement SO2R, R ayant la même signification que ci-dessus, ou encore X| et X2 forment ensemble un groupement méthylène dioxy, A peut également représenter un hétérocycle thiophene, furane, pyπdine ou pyrimidine
Yι et Y2 représentent indépendamment :
- l'atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène, - un radical OR', R' représentant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupement SO2R, R ayant la même signification que ci-dessus,
Y3 représente . - l'atome d'hydrogène,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone.
Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un radical alkyle inféπeur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle Par radical halogénoalkyle inférieur, on entend un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone dont 1 à 7 atomes d'hydrogène ont été substitués par 1 à 7 atomes d'halogène. Un radical halogénoalkyle inférieur est par exemple un radical trifluorométhyle, un radical tπfluoro-2,2,2 éthyle, un radical pentafluoroéthyle, un radical difluoro-2,2 trifluoro 3.3,3 propyle, un radical heptafluoropropyle. un radical chlorométhyle ou bromométhyle.
On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.
Avantageusement, les dérivés conformes à l'invention sont les dérivés de formule (I) précitée dans laquelle :
R représente:
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupement NH2
Y A représente un noyau aromatique:
Figure imgf000007_0001
dans lequel X, et X2 représentent indépendamment :
- l'atome d'hydrogène. - un atome d'halogène,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical (CH2)nN R, R2 dans lequel :
-n est égal à 0 ou 1 , - i et R2 représentent un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore X, et X2 forment ensemble un groupement méthylène dioxy, A représente un hétérocycle thiophene, pyridine ou pyrimidine Y, et Y2 représentent indépendamment : - l'atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène,
- un groupement OH,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupement SO2R, R ayant la même signification que ci-dessus, Y représente: - l'atome d'hydrogène,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone.
Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, on utilisera un composé de formule (I) dans laquelle, l'une au moins des conditions suivantes est réalisée :
- R représente un radical méthyle ou un groupement NH2,
- A représente un noyau aromatique:
Figure imgf000008_0001
dans lequel :
- X, représente l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor, l'atome de chlore un radical méthyle ou un radical N(CH3)2, - X représente l'atome d'hydrogène,
- Y, représente l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor,
- Y2 représente l'atome d'hydrogène,
- Y3 représente l'atome d'hydrogène.
Les composés de l'invention particulièrement préférés sont les composés suivants :
l-(4-fluorophényl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
SO-CH3
Figure imgf000008_0002
l-(4-chlorophényl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
Figure imgf000009_0001
Cl l-(4-méthylphényl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
Figure imgf000009_0002
l -phényl-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
Figure imgf000009_0003
4-( 1 -phényl-2-indolyl)benzène sulfonamide
Figure imgf000009_0004
l-(4-dιméthylamιnophényl)-2-[4-(methylsulfonyl)phényl]ιndole
Figure imgf000010_0001
5-fluoro- 1 -phenyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ιndole
Figure imgf000010_0002
Les composés de l'invention de formule (I) peuvent être obtenus à partir de déπvés de formule (II)
Figure imgf000010_0003
Formule (II)
dans laquelle
Y,, Y2 et Y3 sont définis comme ci-dessus et R'représente un radical alkyle inféπeur de 1 à 6 atomes ou un radical halogénoalkyle inféπeur de 1 à 6 atomes de carbone, par reaction avec les composes de formule (III) A-X
Formule (III)
où A représente un noyau aromatique
Figure imgf000011_0001
dans lequel X, et X2 sont définis comme ci-dessus ou un hétérocycle thiophene furane, pyridine ou pyrimidine, et où X représente un atome d'halogène, selon les conditions décπtes dans la littérature, illustrées par exemple par les références suivantes : Khan,M.A.; Rocha.E.K. Chem Pharm Bull 1977. 31 10.
Unangst, P.C. ; Connor, D.T. ; Stabler, S.R. et Weikert, R.J. J.Het.Chem
1987, 814.
Unangst, P.C. ; Connor, D.T. et Stabler, S.R. J.Het.Chem 1987, 818.
Saleha. S.; Siddiqui A. A.; Khan, N. H. Ind. J. Chem 1980, Vol.l9B, 198, P-81 -
Les composés de l'invention de formule (I) où R représente un groupement NH2, peuvent être obtenus à partir de dérivés de formule (I) dans laquelle Y,, Y2,
Y3, et A sont définis comme ci-dessus, et où R représente le groupement méthyle
Figure imgf000011_0002
Formule (I, R ≈ CH3) par l'une quelconque des méthodes de transformation des méthylsulfones en sulfonamides connues de la littérature comme par exemple celle décrite dans Tetrahedron Letters. 1994, Vol. 39, n°35, 7201 et qui consiste à faire réagir les méthylsulfones avec une base et un trialkyl borane dans un solvant organique comme le tétrahydrofurane au reflux suivi de l'action de l'hydroxyamine O- sulfonique.
Les composés de formule (II) sont obtenus par synthèse classique des indoles telle que décrit dans la littérature aux références :
E. Fischer, F. Jourdan. Ber. 1883,16, 2241 , E. Fischer, O. Hess. Ber. 1884, 17, 559,
B. Robinson. Chem. Rev. 1963, 63, 372,
B. Robinson, Chem. Rev. 1969, 69,227,
B. Robinson. The Fisher Indole Synthesis (Wiley, New York, 1982) à partir de dérivés hydrazones de formule (IV)
Figure imgf000012_0001
Formule (IV) dans laquelle Y,, Y2 et Y3 et R' sont définis comme ci-dessus, par chauffage en présence d'un catalyseur tel que le chlorure de zinc ou d'autres acides de Lewis ou encore d'acide protonné tel que l'acide sulfurique ou polyphosphorique (PPA). Les composés de formule (IV) sont obtenus classiquement par condensation d'hydrazine de formule (V)
Figure imgf000013_0001
Formule (V) dans laquelle Y, et Y sont définis comme ci-dessus avec des cétones de formule (VI)
Figure imgf000013_0002
Formule (VI)
dans laquelle Y3 et R' sont définis comme ci-dessus.
Les dérivés de formule (VI) sont préparés à partir de composés de formule (VII)
Figure imgf000013_0003
Formule (VII)
dans laquelle Y3 et R' sont définis comme ci-dessus par réaction d'oxydation par un péracide tel que l'acide m-chloroperbenzoïque dans un solvant organique comme le dichlorométhane ou par un agent d'oxydation minéral comme le permanganate de potassium ou le perborate de sodium dans un solvant tel que l'acide acétique.
Les composés de formule (VII) où R' et Y3 sont définis comme ci-dessus sont préparés à partir de dérivés de formule (VIII)
Figure imgf000014_0001
Formule (VIII) dans laquelle R' est défini comme ci-dessus, par une réaction de Friedel et Craft en présence de A1C13 ou d'un autre acide de Lewis avec le chlorure d'acide de formule (IX)
O
II Y3-CH-— c -ci
Formule (IX)
dans laquelle Y3 est défini comme ci-dessus. Dans le cas où Y3 représente l'atome d'hydrogène, les composés acétophénones de formule (VII) pourront être obtenus également par la méthode décrite dans Organic Synthesis Coll. Vol. 4, 1963, p. 708 à partir des acides connus dans la littérature et de formule (X),
Figure imgf000014_0002
Formule (X)
dans laquelle R' a la même signification que ci-dessus. Cette méthode consiste à faire réagir le chlorure des acides de formule (X) avec 1 ' éthoxymagnesiumdiéthylmalonate.
Un autre mode de préparation des composés de l'invention de formule (I) consiste à réaliser la déshydrogenation de dérivés de formule (XI) dans laquelle A, Y,, Y2, Y3 et R ont la même signification que ci-dessus.
Figure imgf000015_0001
Formule (XI)
Cette déshydrogenation est réalisée pendant une durée allant de quelques heures à plusieurs jours en présence de catalyseur tel que le Pd/C à 10 % dans un solvant organique tel que le mésitylène et à des températures vaπant de la température ambiante à 250°C
D'autres méthodes de déshydrogenation peuvent être utilisées comme par exemple celles décπtes dans les références suivantes: Trost, Barry M. J.Am.Chem.Soc. 1967, 1847,
Jackman, L.M. Advances in Organic Chemistry,
Methods and Results, Vol. II, Raphaël, R.A., Taylor, E.C. and Wynberg, H. Ed.
Interscience Publishers. Inc., New York, N.Y. 1960,
Linstead, R.P. et Michaeles. K.O.A.. J. Chem. Soc. 1940. 1 134 Des méthodes faisant intervenir des quinones comme par exemple orthochloraml ou la DDQ en présence de solvant tel que le phénétol peuvent donc également permettre l'accès aux composés de formule (I).
Les déπvés de formule (XI) sont obtenus par réaction des anilines de formule (XII) où A a la même signification que ci-dessus.
A — NH2 Formule (XII)
sur des dérivés de formule (XIII)
Figure imgf000016_0001
Formule (XIII)
dans laquelle Yi, Y2, Y3 et R ont la même signification que ci-dessus, dans un solvant organique tel que l'acide acétique par exemple. Les dérivés de formule (XII) sont commerciaux ou accessibles selon les méthodes classiques de la chimie organique.
Les dérivés de formule (XIII) sont obtenus par la réaction de Stork décrite dans les références :
Stork, G. ; Terrell, R et Szmuszkovicz J. J. Am. Chem. Soc 1954, 76, 2029 Stork, G et Landesman, H; J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 128 à partir d'enamine de formule (XIV)
Figure imgf000016_0002
Formule (XIV)
et de composé halogène de formule (XV)
Figure imgf000016_0003
Formule (XV) dans lesquelles Y,, Y2, Y3 et R sont définis comme ci-dessus, et X représente l'atome d'halogène tel que le chlore.le brome ou l'iode.
Les composés de formule (XV) sont accessibles à partir de dérivés de formule (VI) ou (VII) précédemment décrits, par réaction d'halogénation classique de la littérature.
Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus sont des inhibiteurs de cyclooxygénase-2 et sont doués d'une très bonne activité anti-inflammatoire et analgésique associée à une excellente tolérance en particulier gastrique.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus.
Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique, par voie oculaire, par voie nasale ou par voie auriculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques, les collyres, les aérosols et sprays et les gouttes auriculaires. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci-dessus peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants.
L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité anti- inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les différentes inflammations et la douleur.
L'invention couvre également une composition pharmaceutique utile dans la prévention du cancer, en particulier l'adénocarcinome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives particulièrement la maladie d' Alzheimer, la prévention du Stroke, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré.
Selon une variante de réalisation, on prépare une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg. On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels, des préparations en aérosols, des préparations transdermiques ou des emplâtres.
L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg ou encore sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou de préparations en aérosols. Ce procédé permet notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur.
En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous fome quelconque, en particulier par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable. D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols peuvent être envisagées.
Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description, les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 mg à 1000 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg. En thérapeutique animale la dose journalière utilisable se situe entre
0,1 mg et 100 mg par kg.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration.
Exemple 1 : 4-(méthyIsulfonyI) fluorobenzène
Formule (III) : A= H
Figure imgf000020_0001
Dans un mélange de 150 ml de fluorobenzène et 58.3 g (0.4 mol) d'AlCl, introduire goutte à goutte 50 g (0.44 mol) de chlorure d'acide méthane sulfonique. Porter au reflux pendant 7 h. Couler le milieu réactionnel dans un mélange d'eau et de glace. Extraire au dichlorométhane. Laver les phases organiques réunies avec une solution de bicarbonate de sodium. Sécher sur MgSO4. Concentrer.
Le solide blanc obtenu est purifié par recristallisation dans l'eau pour donner 46.9 g de 4-(méthylsulfonyl)fluorobenzène.
Formule brute : C7H7FO2S
Point de fusion : 73°C.
Exemple 2 : 4-(mét__ylsuIfonyI)acétophénone
Formule (VI) : Y = H ; R' = CH,
Méthode A :
Exemple 2a : Ethoxy magnésium diéthylmalonate
Additionner goutte à goutte un mélange de 2.7 ml d'éthanol et 0.3 ml de CC14 sur 2.9 g (0.12 mol) de magnésium dégraissé à l'éther. Introduire goutte à goutte 41 ml d'éther anhydre puis 20 g (0.125 mol) de malonate d'éthyle en maintenant le reflux des solvants sans chauffage. En fin d'addition, chauffer au reflux pendant 5 h jusqu'à la disparition complète du magnésium.
Le composé est utilisé sans purification dans l'étape suivante. Exemple 2b : 4-(méthylsulfonyl) acétopbénone
Formule (VI) : Y3 = H ; R' - CH3
Additionner 22.6 g de chlorure de l'acide 4-méthylsulfonyl benzoïque
(obtenu à partir de 20 g d'acide 4-méthylsulfonyl benzoïque portés au reflux 3 h en présence de 15 ml de SOCl2 ; 150 ml de toluène et quelques gouttes de pyridine. L'excès de toluène et de SOCl2 est distillé, le résidu repris à l'éther isopropylique pour donner 22.6 g d'un solide blanc de point de fusion 129°C) en solution dans 200 ml de benzène chaud sur 28 g de éthoxy magnésium diéthylmalonate obtenu selon l'exemple 2a.
L'ensemble est chauffé 30 ran au bain-marie. Après refroidissement, introduire 18 ml de H2SO4 concentré dilué avec 150 ml d'eau. Agiter 1 h. Décanter. Laver la phase organique à l'eau jusqu'à ce que le pH devienne neutre. Sécher sur MgSO4 et concentrer. L'huile obtenue est reprise dans un mélange de
100 ml de HCI concentré, 100 ml d'acide acétique et 50 ml d'eau. Porter au reflux 3 h. Diluer avec 500 ml d'eau . Extraire au chloroforme. Réunir les phases organiques, les laver avec une solution de bicarbonate de sodium puis sécher sur MgSO4 et concentrer. On obtient ainsi 15.1 g de 4-(méthylsulfonyl) acétophénone.
Formule brute : C9Hι0O3S Point de fusion : 127°C.
Méthode B : Exemple 2c : 4-(méthyItbio) acétophénone
Formule (VII) : R' = CH3 ; Y3 = H
Dans un mélange de 100 g (0.8 mol) de thioanisole, 750 ml de CH2C12 et 63 ml (0.9 mol) d'acétylchlorure refroidit au préalable à 0°C, additionner par spatule 123 g (0.92 mol) d'AlCl3 de sorte que la température n'excède pas 10°C. Laisser le mélange sous agitation 1 h à température ambiante. Porter 1 h à 40°C puis couler sur 800 ml d'un mélange glace / eau. Décanter. Extraire au CH2C12. Réunir les phases organiques. Laver à l'eau puis sécher sur MgSO4 et concentrer pour obtenir 117.1 g de 4-(méthylthio) acétophénone.
Formule brute : C9H10O5
Point de fusion : 80°C.
Exemple 2d : 4-(méthy_sulfonyl) acétophénone
Formule (VI) : R' = CH3 ; Y3 = H
Introduire 152 g (0.96 mol) de KMnO4 en solution dans 3.5 1 d'eau à un mélange de 171.1 g (0.7 mol) de 4-(méthylthio)acétophénone préparés à l'exemple 2c et 292 ml d'acide acétique. Additionner 2.3 1 d'eau. Laisser la température de la réaction revenir à la température ambiante. Ajouter goutte à goutte une solution saturée de sulfite de sodium jusqu'à ce que la solution soit décolorée. Laisser une nuit à température ambiante. Filtrer le solide obtenu et laver abondamment à l'eau. Recristalliser dans l'éthanol 95 % pour obtenir 91.5 g de 4-(méthylsulfonyl) acétophénone.
Formule brute : C9H,0O3S
Point de fusion : 126°C.
Selon le mode opératoire de l'exemple 2c et 2d et en utilisant le chlorure d'acide approprié, le composé de l'exemple 3 a été préparé.
Exemple 3 : l-[4-(méthylsulfonyl)phéπylJpropan-one
Formule (VI) : R' = CH3 ; Y3 = CH3 Formule brute : CιnH,-O-S Point de fusion : 107°C.
Exemple 4 : 2-Bromo-l-(4-méthylsu_fonylphényl) éthanone
Formule (XV) : R ≈ CH, ; Y, = H; X=Br
A une suspension de 313.7 g de 4-(méthylsulfonyl)acétophénone préparé selon l'exemple 2b ou 2d, dans 3080 ml d'acide acétique, ajouter 3 ml d'acide chlorhydrique concentré. Puis introduire goutte à goutte une solution de 75.6 ml de brome et 216 ml d'acide acétique. Une décoloration et un passage en solution de la suspension sont observés. A la fin de l'addition de brome, un précipité commence à apparaître. Le mélange est laissé une nuit à température ambiante. Essorer le précipité. Diluer la phase aqueuse avec 16 1 d'eau et essorer le précipité. Réunir les solides obtenus, rincer abondamment à l'eau puis sécher pour obtenir
376.2 g de 2-bromo-l-(4-méthylsu_fonylphényl)éthanone. Formule brute : C,H9BrO,S Point de fusion : 126°C
Exemple 5 : 4-(méthylsulfonyl) acétophénone phénylhydrazone
Formule (IV) : R' = CH, ; Y, = Y, = Y3 = H
Un mélange de 15.1 g (0.076 mol) de 4-(méthylsulfonyl) acétophénone préparé à l'exemple 2b ou 2d , 86 ml (0.088 mol) de phényl hydrazine et 80 ml de toluène est porté au reflux pendant 4 h. L'eau formée lors de la réaction est éliminée grâce à un Dean Stark. On obtient 20.7 g de 4-(méthylsulfonyl) acétophénone phénylhydrazone.
Formle brute : C15 H, N2O2S Point de fusion : 175°C. Selon le mode opératoire de l'exemple 5, les composés des exemples 6 à 12 ont été préparés en utilisant les cétones et les hydrazines appropriées.
Exemple 6 : 4-(méthylsulfonyl) acétophénone (4-chlorophényl) hydrazone
Formule (IV) : R' = CH3 ; Y, = 4-C1 ; Y2 = Y3 = H
Formule brute : C,5HI 5C1 N2O2S Point de fusion : 163°C.
Exemple 7 : 4-(méthylsulfonyl) acétophénone 4-(méthylsulfonyl) phényl hydrazone
Formule (IV) : R' = CH3 ; Y, = 4-SO2CH3 ; Y2 = Y3 = H
Formule brute : Cι6H|8N2O4S2 Point de fusion : 285 °C.
Exemple 8 : l-[4-(méthylsuIfonyl)phényl]propanone phényl hydrazone
Formule (IV) : R' = CH3 ; Y, = Y2 = H ; Y3 = CH3
Formule brute : C16H18N2O2S Point de fusion : 149°C.
Exemple 9 : 4-(π_é_hylsulfonyl) acétophénone 3,5-dichlorophényl hydrazone
Formule (IV) : R' = CH3 ; Y, =3-Cl Y2 = 5-C1 ; Y3 = H Formule brute : C,5Hι4Cl2N2O2S Point de fusion : 218-219°C.
Exemple 10 : 4-(méthylsulfonyl) acétophénone (4-methylphényI) hydrazone
Formule (IV) : R' = CH3 ; Y, = 4-CH3 Y2 = Y3=H ;
Formule brute : CI 6H18N2O2S Point de fusion : 204°C.
Exemple 11 : 4-(méthylsulfonyl) acétophénone (4-fluorophényl) hydrazone
Formule (IV) : R' = CH3 ; Y, = 4-F ; Y2 = Y3=H ;
Formule brute : C , 5H , 5FN2O2S
Point de fusion : 182°C
Exemple 12 : 4-(méthylsulfonyl acétophénone)-2,4-difluorophényi hydrazone
Formule (IV) : R' ≈ CH3 ; Y, = 2-F ; Y2 = 4-F ; Y3 = H
Formule brute : C15H14F2O2S Point de fusion : 170°C.
Exemple 13 : 2-[4-méthylsulfonyl)phényl]indole
Formule (II) : R' = CH3 ; Y, = Y2 ≈ Y3 = H
Additionner par portion 87.3 g (0.3 mol) de 4-méthylsulfonyl acétophénone phénylhydrazone préparé à l'exemple 5 dans 613 g d'acide polyphosphorique (PPA) chauffé au préalable à 40°C. La température de ce mélange est maintenue à 100°C pendant 1 h puis 10 mn à 135°C. Ajouter goutte à goutte 345 ml d'eau en maintenant la température à environ 80°C. Laisser refroidir. Neutraliser avec 1300 ml de KOH à 50 %. Filtrer le précipité, laver à l'eau et sécher. Recπstalliser dans le méthoxyéthanol pour obtenir 40.8 g de 2-[4-
(méthylsulfonyl)phényl]indole.
Formule brute : C,5H13NO2S Point de fusion : 250°C
Un deuxième jet de 34.1 g peut être obtenu par concentration des eaux- mères.
Selon l'exemple 13 et en utilisant les hydrazones appropriés, les composés des exemples 14 à 20 ont été préparés.
Exemple 14 : 5-chloro 2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
Formule (II) : R' = CH3 ; Y, = 5-C1 ; Y2 = Y = H
Formule brute : C|5H12C1 NO2S
Point de fusion : 246°C
Exemple 15 : 5-(méthylsulfonyl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl)indole
Formule (II) : R' = CH3 ; Y, = 5-SO2CH3 ; Y2 = Y3 = H
Formule brute : C16H15NO4S2 Point de fusion : 325°C. Exemple 16 : 3-méthyl-2-[4-(méthylsulfonyl)phéπyI]indole
Formule (II) : R' = CH3 ; Y, = Y2 = H ; Y3 = CH3
Formule brute : C1 H15NO2S
Point de fusion : 184°C.
Exemple 17 : 4,6-dichloro-2-|4-(méthyIsulfonyl)phényl]indole
Formule (II) : R' = CH3 . Y, = 4-C1 ; Y, = 6-C1 ; Y3 = H
Formule brute : C15HπCl2NO S Point de fusion : 263-264°C
Exemple 18 : 5-méthyl-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
Formule (II) : R' = CH3 ; Y, = 5-CH3 ; Y, = Y3 = H
Formule brute : C16HI 5NO2S Point de fusion : 249°C.
Exemple 19 : 5-fluoro-2-{4-(méthylsuIfonyl)phényl]indole
Formule (II) : R' = CH3 ; Y, = 5-F ; Y2 = Y, = H
Formule brute : Cι5H12FNO2S Point de fusion : 239°C. Exemple 20 : 5.7-difiuoro-2-[4-(méthylsulfonyl)phényljindole
Formule (II) : R' = CH3 ; Y, = 5-F ; Y2 = 7-F ; Y, = H
Formule brute : CI 5HπF2NO S Point de fusion : 252-254°C.
Exemple 21 : 1-cyclohex-l-enyl pyrrolydine
Formule (XIV) : Y, = Y2 = H
Un mélange de 52 ml de cyclohexanone, 70 ml de pyrrolidine et 100 ml de toluène est porté au reflux pendant 4 h dans un réacteur muni d'un Dean Stark. Une distillation sous vide permet d'obtenir 54.1 g de 1-cyclohex-l-enyl pyrrolydine.
Formule brute : C10H17N
Point d'ébullition : 106 °C sous environ 20 mmHg.
Exemple 22 : 2-[2-(4-méthylsulfonylphényI)-2-oxo-ethyl]cyclohexanone
Formule (XIII) : R = CH3 ; Y, = Y2 = Y3 = H
Porter au reflux une solution de 10.9 g de 1-cyclohex-l-enyl pyrrolidine, préparé selon l'exemple 21, et 80 ml de toluène. Ajouter par portion 20 g de 2- bromo-l-(4-méthylsulfonylphényl)éthanone préparé à l'exemple 4. Le reflux est maintenu pendant 2 h après la fin de l'addition. Laisser refroidir puis hydrolyser en introduisant 36 ml d'eau et en portant l'ensemble pendant 2 h supplémentaires au reflux. Distiller le toluène. Extraire la phase aqueuse restante au dichlorométhane. Réunir les phases organiques, sécher et concentrer pour obtenir un solide brut. Une purification par chromatographie sur gel de silice (éluant CH,C1: 90 % ; Acétate d'éthyle 10 %) permet d'obtenir 11.7 g de 2-[2-(4- méthylsulfonylphényl)-2-oxo-éthyl] cyclohexanone.
Formule brute : C15H,8O4S Point de fusion : 122°C.
Selon l'exemple 22, le composé de l'exemple 23 a été préparé.
Exemple 23 : 4-[2-oxo-cyclohexyl)-acetyl]-benzène sulfonamide
Formule (XIII) : R = NH:, Y, = Y,= Y. = H
Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant CH:C1: 80 % I
Acétate d'éthyle 20 %)
Formule brute : C H17NO4S Point de fusion : 147°C
Exemple 24 : l-Benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-(4-méthylsulfonyl-phényl)-4,5,6,7- tetrahy dro- 1 H-indole
Formule (XI) : R = CH. ; Y, = Y, = Y3 = H, A - ^ ___ ; X]( X, = méthylène dioxy X2
Un mélange de 5.1 g de 2-[2-(4-méthylsulfonylphényl)-2-oxo- ethyljcyclohexanone, préparé à l'exemple 22, 2.5 g de 3,4-(méthylène dioxy)aniline et 15 ml d'acide acétique est porté au reflux pendant 30 mn. Après refroidissement, le mélange est dilué avec 60 ml d'eau. Le solide obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché. Une cristallisation dans l'éthanol permet d'obtenir 6.5 g de 4- [2-oxo-cyclohexyl )-acetyl] -benzène sulfonamide . Formule brute : C-.H-.NO.S Point de fusion : 185°C.
Selon le mode opératoire de l'exemple 24 mais en utilisant les anilines appropriées, les composés des exemples 25 à 30 ont été préparés.
Exemple 25 : l-(4-_luorophényl)-2-(4-méthanesulfoπylphényl)-4,5,6,7- tetrahydro- 1 H-indole
Formule (XI) : R = CH, ; Y, = Y, = Y, = H ;
A ; X, = 4-F ; X: = H
X,
Formule brute : C2I H,„FNO,S Point de fusion : 193-195°C.
Exemple 26 : 4-[l-(4-fluorophényl) 4,5,6,7-tetrahydro-lH-indole-2-yl]- benzène sulfonamide
Formule (XI) : R = NH, ; Y, = Y, = Y, = H,
Figure imgf000030_0001
Formule brute : C,0HI9FN-O:S Point de fusion : 144°C. Exemple 27 : l-(3-ch_oro-4-méthoxyphényl)-2-(4-méthanesulfonylphényl)- 4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-indole
Formule (XI) : R = CH3 ; Y, = Y, = Y, = H ;
Figure imgf000031_0001
For ule brute : C::H::C1 NO3S Point de fusion : 185°C.
Exemple 28 : l-(3-hydroxyphényI)-2-(4-méthanesulfonylphényl)-4,5,6,7- tetrahydro-lH-indole
Formule (XI) : R = CH, ; Y, = Y. = Y, = H ;
X
A =l* ~ ; X, = 3-OH ; X: = H
X.
Formule brute : C.H-.NO.S Point de fusion : 179°C.
Exemple 29 : 5-terButyl-l-(4-fluorophényl)-2-(4-méthanesulfonylphényl)- 4,5,6,7-tetrahydro- 1 H-indole
Formule (XI) : R = CH3 ; Y, = 5-tBu ; Y, = Y3 = H ;
Figure imgf000031_0002
Formule brute : C:3H:8FNO:S Point de fusion : 207°C.
Exemple 30 : l-(3,4-dichlorophényI)-2-(4-mé_hanesulfonylphényi)-4,5,6,7- tetrahydro- 1 H-indole
Formule (XI) : R = CH3 ; Y, = Y, = Y, = H.
Figure imgf000032_0001
Formule brute : .H^CLNO.S Point de fusion : 163°C.
Exemple 31 : l-(4-__uorophényl)-2-[4-(méthy.sulfonyIphényI)]indole
Formule (I) : R = CH, ; Y, = Y. = Y, = H ;
A=k ; χ. = 4-F;χ = H x2
Un mélange de 5 g (0.018 mol) de 2-[4-(méthylsulfonyl)phényl] indole obtenu à l'exemple 13, 6.7 ml (0.061 mol) de 4-fluorobromobenzène. 50 ml de N- méthylpyrrolidonne (NMP), 2.1 g de Na:CO. (0.02 mol) et 5.7 g (0.02 mol) de
Cu:Br2 est chauffé à 200°C sous atmosphère d'azote pendant 7 h. La réaction est contrôlée par chromatographie sur couche mince (CCM). Rajouter 3 ml de 4- fluorobromobenzène et continuer la réaction pendant 5 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans un mélange de 70 ml d'eau et de 10 ml d'éthylène diamine. Ajouter de l'acétate d'éthyle. Filtrer sur célite pour éliminer les sels de cuivre. Extraire à l'acétate d'éthyle. Réunir les phases organiques, laver à l'eau jusqu'à pH neutre puis sécher sur MgSO4 et concentrer. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (Toluène 90 % / Acétate d'éthyle 10 %). Une recristallisation dans le 2-méthoxyéthanol permet d'obtenir 2.3 g de 1 - (4-fluorophényl)-2-[4-(méthylsulfonylphényl)]indole
Formule brute : C21H] 6FNO2S Point de fusion : 184°C
Exemple 32 : l-Benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-(4-méthylsulfonylphényl) indole
Formule (I) : R = CH3 ; Y, = Y2 ≈ Y = H ;
; X, ; X2 = méthylènedioxy
Figure imgf000033_0001
Un mélange de 6.5 g de l-Benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-(4-méthylsulfonyl- phényl)-4.5,6,7-tetrahydro-l H-indole, préparé à l'exemple 24, 4.2 g de Pd/C à 10 % et 105 ml de mesitylène est porté au reflux pendant 8 h. Le mélange tiède est ensuite filtré sur célite. Le filtrat est concentré. Le solide obtenu est lavé à l'éthanol puis à l'éther isopropylique.
Le produit est purifié une première fois par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2C12 98 % / Acétate d'éthyle 2 %) puis recristallisé dans le 2-méthoxy éthanol pour donner 4.1 g de l-Benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-(4- méthylsulfonyl phényl) indole.
Formule brute : C22H17NO4S Point de fusion : 186°C. Exemple 33 : l-(3,4-dichlorophényl)-2-(4-méthanesulfonyiphényl)-indole
Formule (I) : R = CH, ; Y, = Y, = Y, = H ;
Figure imgf000034_0001
On chauffe à 80°C pendant 15 h un mélange de 3 g de l-(3,4- dichlorophényl)-2-(4-méthanesulfonylphényI)-4.5,6,7-tetrahydro-l H-indole préparé à l'exemple 30. 2.4 g de 2.3-dichloro-5,6-dicyano-1.4-benzoquinone 98 % DDQ) et 20 ml d'éthyl phényl éther (phenetol).
Filtrer l'insoluble après refroidissement. Le filtrat est dilué avec de l'éther. lavé à l'eau basique, séché et concentré. L'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant CH:C1,) pour donner 0.9 g de l-(3,4- dichlorophényl)-2-(4-méthanesulfonylphényl)-indole.
Formule brute : C:ιH.5Cl:NO:S Point de fusion : 200°C.
En utilisant les méthodes des exemples 31, 32 ou 33, les composés des exemples
34 à 54 ont été préparés.
Exemple 34: l-(4-méthylphényl)-2-[4-(rnéthylsulfonyl)phényl]indole
Formule (I) : R = CH, ; Y, = Y, = Y, = H ;
Figure imgf000034_0002
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant Toluène 95 % / Acétate d'éthyle 5 %). Formule brute : C;2H19NO2S Point de fusion : 186°C.
Exemple 35 : l-phényl-2-[4-(méthylsufonyl)phényl]indole
Formule (I) : R - CH3 ; Y, ≈ Y2 = Y3 = H ;
Figure imgf000035_0001
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant Toluène 95 % / Acétate d'éthyle 5 %).
Formule brute : C21H)7NO2S Point de fusion : 175°C.
Exemple 36 : l-(4-chlorophényl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
Formule (I) : R = CH3 ; Y, = Y- = Y, = H ;
Figure imgf000035_0002
Purifié par trois chromatographies sur gel de silice successives (éluant : Toluène 90 % / Acétate d'éthyle 10 %, puis Toluène 95 % / Acétate d'éthyle 5 % et enfin chloroforme 95 % / isopropy lamine 5 %) puis recπstallisé dans l'acétonitrile.
Formule brute : C2|H16C1 NO2S
Point de fusion : 174°C.
Exemple 37 : 5-(méthylsulfonyl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]-l -phényl indole Formule (I) : R = CH, ; Y, = 5-SO,CH3 , Y2 = Y, = H ;
Figure imgf000036_0001
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant Toluène 95 % / Acétate d'éthyle 5 %).
Formule brute : C22H19NO4S Point de fusion : 238°C.
Exemple 38 : l-(2-thiényl)-2-(4-(méthylsulfonyl)phényl] indole
Formule (I) : R = CH3 ; Y, = Y2 = Y3 = H ;
Figure imgf000036_0002
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Toluène 80 % / Acétate d'éthyle 20 %) et par recristallisation dans 5 volumes d'acétonitrile.
Formule brute : C|QH! NO2S2
Point de fusion : 168°C.
Exemple 39 : l-[4-(N,N-diméthylaminométhyl)phényl]-2-[4-(méthylsulfonyl) phényljindole
Formule (I) : R = CH3 ; Y, = Y2 = Y3 = H ;
Figure imgf000036_0003
Purifié par deux chromatographies sur gel de silice (éluant CH2C12 95 % Acétone 5 %, puis CHC13 95 % / isopropylamine 5 %) et recristallisé dans l'acétonitrile.
Formule brute : C24H24N2O2S
Point de fusion : 147°C
Exemple 40: 3-méthyl-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]-l -phényl indole
Formule (I) : R = CH3 ; Y, = Y2 = H ; Y? = CH3 ;
A = ; X, = X2 = H
X2
Formule brute : C22Hi )NO2S Point de fusion : 224°C.
Exemple 41 : l-[4-(N,N-diméthylaminométhyl)phényl]-3-méthyl-2-[4- (méthylsulfonyl)phényljindole
Formule (I) : R = CH3 ; Y, = Y2 = H ; Y3 = CH, ;
A = : χr -CH2 ; χ. = H
X2
Purifié par deux chromatographies sur gel de silice successives (éluant CH2C12 80 %. Acétone 20 % et CH2C12 95 % ; Méthanol 5 %)
Formule brute : C2 H 6N2O2S Point de fusion : 196°C. Exemple 42 : 5-méthyI-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]-l-phényi indole
Formule (I) : R = CH3 ; Y, ≈ 5-CH3 ; Y2 = Y, = H,
Figure imgf000038_0001
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant Toluène 95 %, Acétate d'éthyle 5 %).
Recristallisé dans le 2-méthoxyéthanol.
Formule brute : C22H,oNO2S Point de fusion : 152°C.
Exemple 43 : 2-[4-(méthylsulfonyl)phénylj-l-(3-pyridyl)indole
Formule (I) : R = CH, ; Y, = Y2 = Y, = H ;
Figure imgf000038_0002
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2C12). Recristallisé dans l'isopropanol.
Formule brute : C20H|6NO2S Point de fusion : 171°C.
Exemple 44: 4,6-dichloro-l-(4-(N,N-diméthylaminométhyl)phényl]-2-|4- (méthylsulfonyl)phényljindole
Formule (I) : R = CH3 ; Y, = 4-C1 ; Y2 = 6-C1 ; Y3 = H
Figure imgf000039_0001
Formule brute : C-3H:πCl:N,O.S Point de fusion : 138°C.
Exemple 45: _-[4-(N,N-diméthylaminométhyl)phényl]-5-méthyI-2-[4- (méthylsulfonyl)phényl]indole
Formule (I) : R = CH3 ; Y, = 5-CH3; Y2 ≈ H ; Y3 = H ;
Figure imgf000039_0002
Purifié par deux chromatographies sur gel de silice successives (éluant CHC1395 % / méthanol 5 % ; et CHC1, 98 % / méthanol 2 %). Recristallisé dans l'éthanol.
Formule brute : C:5H2fN,O,S
Point de fusion : 148°C.
Exemple 46: l-(5-pyrimidinyl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
Formule (I) : R = CH3 ; Y, = Y2 = Y3 = H ;
A= 5-pyrimidinyl
Purifié par deux chromatographies sur gel de silice (éluant CH-CL 95 % I acétate d'éthyle 5 % et CH:C12 90 % / acétate d'éthyle 10 %). Recristallisé dans le 2-méthoxyéthanol. Formule brute : C|9H15N3O2S Point de fusion : 200°C.
Exemple 47: Chlorhydrate de l-[4-(N,N-diméthylaminophényl)l-2-[4- (méthylsulfonyl)phényl]indole
Formule (I) : R = CH3 ; Y, = Y2 = Y3 = H ;
Xι _ /
A = ; Xl = 4 ~N\ . X, = H X:
La base a été purifiée par deux chromatographies sur gel de silice successives (éluant CH2C12 et toluène 80 % / acétate d'éthyle 20 %). Recristallisé dans le 2-méthoxyéthanol.
Formule brute : C23H22N2O2S ; HCI
Point de fusion : 244°C.
Exemple 48: 5-fluoro-l-(4-phényi)-2-[4-(méthylsulfonyI)phényl]indole
Formule (I) : R = CH3 ; Y, = 5-F ; Y2 = Y = H ;
Figure imgf000040_0001
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2C12). Recristallisé dans l'acétonitrile puis le 2-méthoxyéthanol.
Formule brute : C2 )H16 FNO2S Point de fusion : 203°C. Exemple 49: 5-fluoro-l-(3-pyridinyl)-2-[4-(méthylsulfonyI)phényl]indole
Formule (I) : R = CH3 ; Y, = 5-F ; Y2 = Y3 = H ; X2 = H ; A = 3-pyridinyl
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH C12 95 % / Acétate d'éthyle 5 %).
Recristallisé dans de l'isopropanol.
Formule brute : C 0H|5FN2O2S
Point de fusion : 179°C.
Exemple 50: 5-fluoro-l-l4-(N,N-diméthylaminométhyl)phényl]-2-|4- (méthylsuifonyl)phényl]indole
Formule (I) : R = CH3 ; Y, - 5-F; Y2 = Y3 = H ;
Figure imgf000041_0001
Purifié par deux chromatographies sur gel de silice successives (éluant
CH2C12 95 % / méthanol 5 % et CHC13 95 % / isopropylamine 5 %). Recristallisé dans l'éthanol.
Formule brute : C24H23FN2O2S Point de fusion : 135°C.
Exemple 51: 5-fluoro-l-(6-méthyl-3-pyridinyl )-2-(4-(méthyIsuIfonyl) phényljindole
Formule (I) : R = CH3 ; Y, = 5-F ; Y2 = Y3 = H ; A = 6-méthyl-3-pyridinyl
Purifié par deux chromatographies sur gel de silice successives (éluant CH2C12 95 % / acétone 5 %). Recristallisé dans le 2-méthoxyéthanol.
Formule brute : C21H|7FN2O2S Point de fusion : 214°C.
Exemple 52: l-(3-chlorophénylj-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
Formule (I) : R = CH3 ; Y, = Y2 = Y3 = H ;
Figure imgf000042_0001
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant toluène 90 % / Acétate d'éthyle 10 %).
Recristallisé dans le 2-méthoxyéthanol.
Formule brute : C21H,6ClNO2S Point de fusion : 194°C.
Exemple 53: 5-hydroxy-l-(phényl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl)indoIe
Formule (I) : R = CH3 ; Y, = 5-OH ; Y2 = Y3 = H ;
Figure imgf000042_0002
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2C12 95 % / isopropyl aminé 5 %)."
Formule brute : C2ιH17NO,S Point de fusion : 211°C.
Exemple 54 : l-(4-méthoxyphényI)-2-{4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
Formule (I) : R = CH, ; Y, = Y2 = Y, = H ;
Xl-_ =λ
A ~ } ; Xt = 4-OCH, ; X2 = H
X2
Recristallisé dans le 2-méthoxyéthanol.
Formule brute : C22H18NO3S
Point de fusion : 202°C.
Exemple 55 :4-(l-phényl-2-indolyl)benzène sulfonamide
Formule (I) : R = NH2 ; Y, = Y2 = Y3 = H ;
Figure imgf000043_0001
Une solution de 16.6 g (0.048 mol) de 2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]-l- phényl indole préparé à l'exemple 35, et 200 ml de THF anhydre est refroidi à
0°C. Ajouter goutte à goutte, 20 ml (0.06 mol) d'une solution 3M de chlorure de méthyl magnésium dans le THF.
Laisser remonter la température à l'ambiante. Après 30 mn de réaction, refroidir à nouveau à 0°C pour introduire goutte àgoutte 72 ml (0.072 mol) d'une solution 1M de tributylborane dans le THF. Laisser remonter la température à l'ambiante. Après 30 mn de réaction, porter le mélange au reflux pendant 18 h. Le milieu réactionnel est à nouveau refroidi à 0°C pour introduire une solution de 27.5 g d'acétate de sodium, 18.9 g d'acide hydroxylamine-O-sulfonique et 120 ml d'eau.
Laisser réagir 3 h à température ambiante. Décanter, diluer la phase organique avec de l'acétate d'éthyle. Laver avec une solution saturée de NaHCO, puis de NaCl. Sécher sur MgSO4 et concentrer. Le composé obtenu est purifé par chromatographie sur gel de silice (éluant CHC13 95 % / isopropylamine 5 %) et recristallisé dans le toluène pour donner 3.6 g de 4-(l-phényl-2-indolyl)benzène sulfonamide.
Formule brute : C20Hι6N O2S
Point de fusion : 172°C.
PHARMACOLOGIE Inhibition des activités enzymatiques COXl et COX2
La molécule étudiée est préincubée pendant 10 minutes à 25°C avec 2U de COXl (enzyme purifiée de vésicules séminales de bélier) ou 1U de COX2 (enzyme purifiée de placenta de mouton). L'acide arachidonique (6 μM pour la COXl. 4 μM pour la COX2) est ajouté dans le milieu réactionnel et une incubation de 5 minutes à 25°C est réalisée. Au terme de l'incubation, la réaction enzvmatique est arrêtée par un ajout de HCI IN et la PGE2 produite est dosée par EIA.
Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition des activités enzymatiques COXl et COX2, et correspondent à des moyennes ± écarts-types à la movenne de 4 déterminations.
Figure imgf000045_0001
TOXICOLOGIE
Les premières études de toxicologie réalisées montrent que les produits des exemples n'induisent aucun effet délétère après absorption orale chez le rat de doses pouvant aller jusqu'à 300 mg/kg.

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés de 1,2-diarylindole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I):
Figure imgf000047_0001
Formule (I) dans laquelle :
R représente :
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupement -NH2. A représente :
- un cycle aromatique :
Figure imgf000047_0002
dans lequel X, et X2 représentent indépendamment : - l'atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone.
- un radical trifluorométhyle,
- un radical (CH2)nN R, R2 dans lequel -n est un nombre entier de 0 à 2,
- R, et R2 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupement SO2R, R ayant la même signification que ci-dessus, ou encore X, et X2 forment ensemble un groupement méthylène dioxy, A peut également représenter un hétérocycle thiophene, furane. pyridine ou pyrimidine
Yι et Y2 représentent indépendamment :
- l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène,
- un radical OR', R' représentant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupement SO2R, R ayant la même signification que ci-dessus. Y3 représente :
- l'atome d'hydrogène,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone.
2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
R représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupement NH2
A représente un cycle aromatique:
Figure imgf000048_0001
dans lequel X| et X représentent indépendamment :
- 1 ' atome d ' hydrogène ,
- un atome d'halogène,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical (CH )nN Ri R2 dans lequel :
-n est égal à 0 ou 1 ,
- R| et R représentent un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore X! et X2 forment ensemble un groupement méthylène dioxy, A représente un hétérocycle thiophene, pyridine ou pyrimidine Y, et Y2 représentent indépendamment :
- l'atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène,
- un groupement OH, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupement SO2R, R ayant la même signification que ci-dessus,
Y3 représente:
- l'atome d'hydrogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone.
3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R représente le radical méthyle ou le radical NH2
4. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que X, représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical méthyle ou le radical N(CH3)2 et X2 représente l'atome d'hydrogène.
5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que Y, représente l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor et Y2 l'atome d'hydrogène.
6. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants :
l-(4-fluorophényl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
Figure imgf000049_0001
l-(4-chlorophényl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
Figure imgf000050_0001
l-(4-méthylphényl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
Figure imgf000050_0002
l-phényl-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
Figure imgf000050_0003
4-( 1 -phényl-2-indolyl)benzène sulfonamide
Figure imgf000050_0004
l-(4-diméthylaminophényl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
Figure imgf000051_0001
5-fluoro-l-phényl-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
Figure imgf000051_0002
15
7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule (II)
Figure imgf000051_0003
Formule (II) dans laquelle Y,, Y2, Y3 sont tels que définis à la revendication 1 et R' représente 5 un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical halogénoalkyle de 1 à 6 atomes de carbone avec un composé de formule (III)
A-X 30 Formule (III) dans laquelle A représente un noyau aromatique — (. v , X] et X étant
_ tels que définis à la revendication 1 ou un hétérocycle pyridine, pyrimidine ou thiophene et X représente un atome d'halogène, par chauffage dans un solvant organique comme la N-méthyl pyrrolidone par exemple à une température comprise entre 150 et 220°C en présence d'une base comme le carbonate de sodium par exemple et de catalyseur métallique comme des sels de cuivre par exemple ; les composés de formule (I) dans laquelle R représente le groupement - SO NH2 pouvant être préparés à partir des composés de formule (I) dans laquelle R représente le radical méthyle par action d'une base et de tπalkyl borane dans un solvant organique comme le tétrahydrofurane au reflux suivi de l'action de l'hydroxyamine O-sulfonique.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications de 1 à 6 caractérisé en ce qu'il comprend la déshydrogenation de dérivés de formule (XI)
Figure imgf000052_0001
Formule (XI) dans laquelle Y,, Y2, Y3, R et A sont tels que définis à la revendication 1, cette déshydrogenation pouvant être réalisée en présence d'un catalyseur tel que le PαVC à 10 % par exemple dans un solvant organique tel que le mesitylène et à des températures variant de la température ambiante à 250°C ou encore par des méthodes faisant intervenir des quinones comme par exemple rorthochloranil ou la DDQ en présence de solvant tel que phénétol.
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
10. Composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
11. Composition pharmaceutique utile dans la prévention du cancer, en particulier l'adénocarcinome. la prévention des maladies neurodégénératives paπiculièrement la maladie d'Alzheimer, la prévention du Stroke, l'épilepsie et la prévention du travail utérin prématuré caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications de 1 à 6 incorporé dans un excipient, véhicule ou un support pharmaceutiquement acceptable.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, 10 ou 1 1 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg.
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