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WO1998007699A1 - Derives d'acide propionique et applications de ces derives - Google Patents

Derives d'acide propionique et applications de ces derives Download PDF

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Publication number
WO1998007699A1
WO1998007699A1 PCT/JP1997/002873 JP9702873W WO9807699A1 WO 1998007699 A1 WO1998007699 A1 WO 1998007699A1 JP 9702873 W JP9702873 W JP 9702873W WO 9807699 A1 WO9807699 A1 WO 9807699A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
phenyl
methyl
optionally substituted
oxazolyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/002873
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hisashi Shinkai
Tsutomu Shibata
Satoshi Ohrui
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to SK210-99A priority patent/SK21099A3/sk
Priority to EP97935823A priority patent/EP0930299A1/en
Priority to US09/242,620 priority patent/US6204277B1/en
Priority to CA002263721A priority patent/CA2263721A1/en
Application filed by Japan Tobacco Inc. filed Critical Japan Tobacco Inc.
Priority to IL12860097A priority patent/IL128600A0/xx
Priority to AU38665/97A priority patent/AU740444B2/en
Priority to EEP199900069A priority patent/EE03765B1/xx
Priority to PL97331861A priority patent/PL331861A1/xx
Priority to BR9711627A priority patent/BR9711627A/pt
Publication of WO1998007699A1 publication Critical patent/WO1998007699A1/ja
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Priority to BG103268A priority patent/BG103268A/xx

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a novel propionic acid derivative, and more specifically, has a hypoglycemic effect, can also be expected to have a hypolipidemic effect, and is used as a therapeutic drug for diabetes and its complications, such as hyperlipidemia, etc.
  • the present invention relates to a novel propionic acid derivative useful as a therapeutic agent for a related disease, and a pharmaceutical composition containing the derivative.
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • orally active hypoglycemic agents include sulfonylureas such as tolptamide, chloropropamide, acetohexamide, glibenclamide, tolazamide, etc., or phenformin, buformin, metformin
  • biguanides There are known biguanides.
  • sulfonylureas have a potent hypoglycemic effect, but can often cause severe and prolonged hypoglycemia, and may lose their effectiveness when used chronically. . Biguanides also cause severe lactate monoacidosis. In other words, sufficient caution was required when using these drugs.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 61-855372 discloses that 5— [4- [2— (5—methyl-2-phenyl—4 year old xazolyl) ethoxyquin] benzyl] 1-2,4-thiazolidy It is described that a thiazolidinedione derivative such as undione has a blood glucose lowering effect.
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 3-1704778 discloses that 5- [4- [2- (2-phenyl-5-methyloxabul-14-yl) ethoxy] benzyl] 1-2,4-oxazolidinedione Oxazolidinedione derivatives, such as benzozolidinedione derivatives, are disclosed in Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei. 5—Methyl-4
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-570992 discloses that ⁇ -methoxy-4- [2— (5-methyl-2-phenyl-4—oxazolyl) ethoxy] benzenepropanoic acid and tert-cetylthio 4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] It is described that 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives such as ethyl benzenepropionate have hypoglycemic effect. . Further, the publication describes, as an intermediate compound, 1-hydroxy-4- [2- (5-methyl-2-phenyl-14-oxazolyl) ethyn] benzenepropanoate.
  • Japanese Patent Application Laid-Open Publication No. 5-5086654 discloses that ⁇ — [(methoxycarbonyl) oxy] - ⁇ -C [4-1 [2 -— (5-methyl-2--2-phenyl-4-oxabril) ) It is described that hydroxyurea derivatives such as ethoxy, phenyl, methyl] urea have blood glucose lowering effects.
  • WO 95/1818 25 discloses that 4— [4- (2- (2-phenyl-5-methyl-4--4-oxazolyl) ethoxy] benzyl] -1,3-isoxazolidine It is described that isoxoxazolidinedione derivatives such as dione have a blood glucose lowering effect.
  • WO 94/13650 discloses that dimethyl 2- [4- (2-[—— (2-benzoxazolyl) mono-methylamino] ethoxy] phenylmethyl] propane-1,3 —Joate and dimethyl 2— [4— [2— [ ⁇ — (2-benzoxazolyl) -1-methylamino] ethoxy] phenylmethylene] propane 1.1,3 dioate has a hypoglycemic effect Have been.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-535555 describes 4-ethyl-2-ethyl cinnamate as an intermediate compound of 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-2-oxazolyl) ethoxy] ethoxy.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-1101945 discloses (5) _4-[2-(5-ethyl 2- Pyridyl) ethoxine] Ethyl cinnamate is described as a reference compound.
  • the above-mentioned compounds are not always satisfactory in activity, and there are some concerns about their use in terms of side effects such as toxicity. Further, there is no description in the above literature suggesting a propionic acid derivative such as the compound of the present invention.
  • WO 95/181285 discloses isoforms such as 4- [2- [2- (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzyl] 13,5-isosoxazolidinedione. Dimethyl as an intermediate of oxabrididinedione derivative
  • the present inventors have conducted intensive studies to provide compounds that are effective for the treatment of diabetes and its complications, and hyperlipidemia. As a result, they have excellent blood glucose lowering action and blood lipid lowering action, and have low toxicity.
  • the present inventors have found a novel propionic acid derivative, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition including a novel propionic acid derivative shown in the following (1) to (3) and a therapeutic agent for diabetes shown in the following (4) to (7).
  • R ′ is an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, an optionally substituted cycloaliphatic hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted fused heterocyclic group.
  • R 5 is a lower alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R s together with a hydrogen atom or R 9 forms a double bond.
  • R 7 is a carboxy group, an acyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted sorbamoyl group, an optionally substituted aryloxycarbonyl group
  • R 9 is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted or a lower alkoxycarbonyl group which may be substituted, and R ⁇ 0 is a hydroxy group, an amino group which may be substituted, A lower alkoxy group, a lower alkyl group which may be substituted, an aryloxy group which may be substituted or an aralkyloxy group which may be substituted, provided that
  • R ′ is an aromatic hydrocarbon group or a fused heterocyclic group
  • R 5 is a lower alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 may be substituted with a carboxy group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, a lower alkyl group substituted with an alkoxycarbonyl group, a lower alkyl group, a carbamoyl group, an alkoxyalkyl group or an acyl group.
  • Rubamoyl group aryloxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group or the general formula — Y—R 8 (wherein Y is one NH— or an oxygen atom, and R 8 is an acyl group or an alkoxycarbonyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom or an alkoxycarbonyl lower alkyl group which may be substituted with a group
  • R l0 Gahi Dorokishi group may be substituted with a lower alkyl group Mi amino group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a Ariru Okishi group or Ararukiruokishi group, provided that at R 7 is an alkoxycarbonyl group, and when R 3 is hydrogen atom, R,.
  • R ′ is an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, an optionally substituted cycloaliphatic hydrocarbon group, an optionally substituted, heterocyclic group, or an optionally substituted, fused heterocyclic group.
  • R 5 is a lower alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and is combined with a hydrogen atom or R 9 to form a double bond.
  • R 7 ′ is a hydrogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, an acyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted sorbamoyl group, an optionally substituted Aryloxycarbonyl group, optionally substituted arylalkyloxycarbonyl group or one-armed —Y—R 8 (wherein Y is —NH— or an oxygen atom, and R e is a substituted Alkenyl group which may be substituted Group, ⁇ reel O alkoxycarbonyl group or a group represented by a is) Ararukiruokishi force Ruponiru group, R s is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl group which may or optionally substituted lower alkoxycarbonyl group R 10 is a hydroxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally
  • the inside scale is
  • R ′ is an aromatic hydrocarbon group or a fused heterocyclic group
  • R 5 is a lower alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 ′ is a hydrogen atom, a hydroquinine group, a carboxy group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, a lower alkyl group substituted with an alkoxycarbonyl group, a lower alkyl group, a carbamoyl group, an alkoxyalkyl group or an acyl group.
  • a pharmaceutical composition comprising the propionic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described above.
  • “Aromatic hydrocarbon groups” include funinyl, biphenyl, naphthyl, and
  • An aralkyl group such as a benzyl group is exemplified. Preferred are a phenyl group and a benzyl group, and particularly preferred is a phenyl group.
  • cycloaliphatic hydrocarbon group examples include a cycloaliphatic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms. Specific examples include a cyclobutyl group, a cyclobutyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. , Cycloheptyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclohepenyl, etc. Is exemplified. Preferred are a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • heterocyclic group a 5- to 6-membered heterocyclic group or aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms And a ring group.
  • Midinyl group pyridazinyl group, triazinyl group, dithiazolyl group, dioxolanyl group, dithiolyl group, pyrrolidinyl group, dithiadiazinyl group, thiadiazinyl group, morpholinyl group, oxazinyl group, thiazinyl group, piperazinyl group, piperidinyl group, viperidinyl group Etc. are exemplified. Preferred are a pyridyl group, a virazinyl group and a pyrimidinyl group.
  • a 5- to 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon as a ring-constituting atom an aromatic heterocyclic ring
  • the ring include a ring condensed with each other or a ring formed by condensing the heterocyclic ring with a 4- to 6-membered aromatic hydrocarbon ring.
  • a a relationzoxazolyl group, imidazothiazolyl group, thienoisothiabril group, thienothiabril group, chenothiabryl group, imidazopyrazolyl group, cyclopentecuringbril group, pyro-pyrrolyl group, cyclopentenyl group, thienochenyl Group, oxazidi zolovirazinyl group,
  • “Lower” means that the group has 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • “Lower alkyl group” means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert- Butyl, pentyl, isopentyl, neo
  • Examples include a pentyl group, a tert-pentyl group, a hexyl group, an isohexyl group, and a neohexyl group.
  • Preferred is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group and a tert-butyl group.
  • Preferred are a methyl group, an ethyl group and an isopropyl group, and particularly preferred are a methyl group and an ethyl s group.
  • acyl group examples include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, a benvyl group, a naphthoyl group, a trioyl group, a salicyloyl group and the like.
  • Preferable ones are a C 1 -C 4 alkyl group, specifically, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group and a butyryl group.
  • “Lower alkoxy group” means an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methoxy, ethoxy, propoquine, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy. And the like.
  • Preferred is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group and a tert-butoxy group.
  • they are a methoxy group, an ethoxy group and a tert-butoxy group, and particularly preferably, they are a methoxy group and an ethoxy group.
  • aryloxy group specifically includes a phenoxy group, a naphthyloxy group, a biphenyloxy group and the like.
  • Specific examples of the aralkyloxy group j include a benzyloxy group and the like.
  • alkoxycarbonyl group is specifically a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbo group.
  • Examples include a benzyl group and a hexyloxycarbonyl group.
  • Preferred is an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms.
  • T er t — is a butoxycarbonyl group.
  • aryloxycarbonyl group specifically includes a phenoxycarbonyl group, a naphthyloxycarbonyl group, a biphenyloxycarbonyl group and the like.o
  • the “aralkyloxycarbonyl group” specifically includes a benzyloxycarbonyl group and the like.
  • the expression "may be substituted” means that the substituent may be substituted with 1 to 3 substituents, and the substituents may be the same or different.
  • Specific examples of the substituent include a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and a tert-butyl group.
  • a lower alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxyquin group, a propoxy group, a butoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group and a hexyloxy group; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; ; Cyano group: hydroxyl group
  • An acyl group such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a octylyl group, a benzoyl group, a naphthoyl group, a trioil group, a salicyloyl group; a formyloxy group, an acetyloxy group, a propionyloxy group; Butyloxy group, isobutyryloxy group, benzoyloxy group and other acyloxy group; benzyloxy group, phenethyloxy group, phenylpropyloxy group and other aryloxy group: mercapto group; methylthio group, ethylthio group, propylpyruthio group, butylthio group Thio groups, isobutylthio groups, tert-butylthio groups and other alkylthio groups
  • an amino group such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, and a butylamino group; a dialkylamino group such as a dimethylamino group, a methylamino group, a dipropylamino group, a diisopropylamino group, a dibutylamino group; Rubamoyl group; methoxycarbonyl group, ethoxyquin group, propyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxy
  • Carbonyl groups such as carbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentylquinecarbonyl group, and hexyloxycarbonyl group; alkylthiocarbonyl groups such as methylthiocarbonyl group: amide group; trifluoromethyl group; A phosphoryl group; a sulfonyl group; a sulfamoyl group; an alkylphosphonamide group such as a methylphosphonamide group, an ethylphosphonamide group, a propylphosphonamide group, or an isopropylphosphonamide group; a methylenedioxy group: Alkoxyphosphoryl groups such as ethoxyphosphoryl group, ethoxyphosphoryl group, propoxyphosphoryl group, isopropoxyphosphoryl group; methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group, butylsulfony
  • R 7 Preferred as the “optionally substituted” substituent in R 7 are a lower alkyl group, an acyl group, a carbamoyl group and an alkoxycarbonyl group, and the “optionally substituted” substituent in R 7 ′ preferred are lower alkyl groups as, Ashiru group, forces Rubamoiru group, an alkoxycarbonyl group, preferred as "good be substituted," the substituent in R 9 is alkoxycarbonyl group, R 1 0 Preferred as the “optionally substituted” substituent in the above are a lower alkyl group, an acyl group, a carbamoyl group, an alkoxycarbonyl group and an alkylthiocarbonyl group C-.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” may be any salt that forms a non-toxic salt with the novel propionic acid derivative represented by the above general formula (I).
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt
  • ammonium salt trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt , N, N '-organic base salts such as dibenzylethylenediamine salt
  • amino acids such as lysine salt and arginine salt And the like.
  • R ′ is an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, an optionally substituted cycloaliphatic hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted fused heterocyclic group.
  • R 5 is a lower alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R s together with a hydrogen atom or R 9 forms a double bond.
  • R 7 ′ is a hydrogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, an acyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted sorbamoyl group, an optionally substituted ⁇ reel O alkoxycarbonyl group, it may also be substituted I ⁇ Lal kill O alkoxycarbonyl group or formula - Y- R 8 (in the formula, Y is an NH group or an oxygen atom, R 8 may be substituted Acyl group, optionally substituted alkoxycarbonyl group , Aryloxycarbonyl group or aralkyloxyl
  • R 9 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted lower alkoxy group, and R and 0 are hydroxy groups.
  • Derivatives hereinafter referred to as derivatives (I ') have an excellent hypoglycemic effect and hypolipidemic effect and are useful not only as preventive and therapeutic drugs for diabetes and hyperlipidemia, but also It is also expected to be used as a curing inhibitor.
  • the derivative (1 ') or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a pharmaceutical preparation, it is usually a pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, bulking agent, disintegrant known per se. , Stabilizers, preservatives, buffers, emulsifiers, fragrances, coloring agents, sweeteners, thickeners, corrigents, solubilizers, and other additives, specifically water, vegetable oils, ethanol or benzene Pills, pills, powders, granules by mixing with alcohols such as zyl alcohol, carbohydrates such as polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, lactose, starch, etc., magnesium stearate, talc, lanolin, petrolatum, etc.
  • alcohols such as zyl alcohol
  • carbohydrates such as polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, lactose, starch, etc., magnesium stearate, talc, lanolin,
  • the dose may vary depending on the type and degree of the disease, the compound to be administered, the route of administration, the age, sex, weight, etc. of the patient.
  • the derivative (I ') per adult per day is 0.0. It is preferred to administer 1 to 1000 mg, especially 0.05 to 100 mg.
  • R, R 4 , R 6 , R 7 , R s and R are as defined above.
  • R 9 is a hydrogen atom
  • a derivative represented by the following formula (not a lower alkoxy group) (hereinafter referred to as “derivative (I)”) is a hydrate, a solvate thereof (eg, ethanol, other pharmaceutically acceptable organic solvents, etc.), and a prodrug thereof.
  • derivative (I) is a hydrate, a solvate thereof (eg, ethanol, other pharmaceutically acceptable organic solvents, etc.), and a prodrug thereof.
  • the derivative (I) has one or more asymmetric carbons, and in the case of one, a pure optically active substance, a mixture of any ratio thereof, or a racemic form is present. In the case of two or more, an optically pure diastereomer, a racemate thereof, or a combination thereof, and a mixture having an arbitrary ratio exist, all of which are within the scope of the present invention. In some cases, it may be a hydrate. As is clear from the structure, the derivative (I) can naturally exist as a keto-enol type tautomer, and all of them are within the scope of the present invention.
  • the derivative (I) can be synthesized, for example, by the following method, but the method for producing the compound of the present invention is not limited thereto.
  • Formula A
  • R 7 is a compound wherein R 7 is a carboxy group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group or an optionally substituted carbamoyl group, it can be produced by the following steps.
  • RH is a lower alkyl group, a benzyl group or a phenyl group
  • R U is a lower alkyl group, a benzyl group, a phenyl group, a lower alkoxy group, a benzyloxy group, a phenoxy group or an optionally substituted amino group.
  • R and 2 are a substituted amino group, a lower alkyl group, a benzyl group or a phenyl group
  • R 9 I is a hydrogen atom
  • R S2 is a lower alkyl group
  • R, R 4 , R 6 and R 3 are as described above.
  • Compound (c) comprises compound (a) and compound (b) synthesized according to the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-139182 or WO95 / 18125.
  • a catalyst such as piperidinium acetate, ethylene diammonium diacetate or ammonium acetate formed from acetic acid and piperidine in the system, water is removed out of the system in an organic solvent such as toluene or benzene. It can be synthesized by heating to reflux.
  • reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the type of raw materials and solvent used, but the reaction is usually carried out at room temperature to under heating, preferably under heating for several tens of minutes to several hours.
  • Compound (1) is prepared by converting compound (c) into an organic solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, acetic acid, or a mixed solvent thereof, or palladium carbon, palladium black.
  • the catalyst can be synthesized by reacting under a hydrogen atmosphere at room temperature to under heating for several hours using such a catalyst.
  • Compound (3) is obtained by converting compound (i) to alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethylene glycol, getyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, 1,4-dioxane, 1,2- Ethers such as dimethoxetane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, nitrobenzene, and xylene, halogenated carbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, and tetrachloroethane Hydrogens, acetone,
  • alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethylene glycol, getyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, 1,4-dioxane, 1,2- Ethers such as dimethoxetan
  • Ketones such as methyl ethyl ketone, hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane, non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, carbon disulfide, pyridine Dissolved in an organic solvent such as hexamethylphosphoric acid triamide, an inorganic solvent such as water, or a mixture of these, and the like; sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, carbonate It can be synthesized by adding one equivalent of a base such as potassium.
  • a base such as potassium.
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material and the solvent used, but the reaction is usually carried out under ice-cooling to warming, preferably under ice-cooling to room temperature for several minutes to several tens of hours.
  • Compound (2) is obtained by converting compound (1) to alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and ethylene glycol, getyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, and 4-dioxane.
  • Ethers such as methoxetane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, nitrobenzene, and xylene, halogenated forms such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, and tetrachloroethane.
  • Hydrocarbons ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane, non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide , Carbon disulfide, pyridine, hexamethyl phosphate triamide Dissolved in an organic solvent such as water, an inorganic solvent such as hydrochloric acid, etc., and then added with a detonating agent such as lithium diisopropylamine, sodium hydride, sodium alkoxide, or carbonated lithium, and then iodinated. It can be synthesized by reacting with an alkyl halide such as methyl or iodide or a halogenated acetic ester such as ethyl acetate.
  • an alkyl halide such as methyl or iodide or a halogenated acetic este
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material and the solvent to be used. Respond.
  • Compound (3) can be synthesized by subjecting compound (2) to a method similar to (Step 1) of Production Method A.
  • the compound (4) is obtained by converting the compound (3) to ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, styrene-dioxane, and di-dimethyloxetane; , Halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, tetrachloroethane, etc., esters such as methyl acetate, ethyl acetate, etc., acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, styrene-dioxane, and di-dimethyloxetane
  • Halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, tetrach
  • Ketones hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane, non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, carbon disulfide, pyridine, hexamethyllin Dissolve in organic solvent such as acid triamide, or without solvent, use thionyl chloride, oxalic chloride After adding a halogenating agent such as ril, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc., if necessary, ethers such as getyl ether, tetrahydro ⁇ -furan, diglyme, and 4-dioxane, 1,2-dimethyl methane , Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, nitrobenzene, and xylene; chloroform, dichloromethane; halogenated hydrocarbons such as methane, 2-dichloroethan
  • Methyl carbamate urea
  • alkylamine eg, aqueous methylamine solution, dimethylamine, etc.
  • acetoamide alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, or other nucleophiles. be able to.
  • Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time, differ depending on the type of raw materials and solvent used.
  • the reaction is usually carried out at ⁇ 78 ° C. to under heating, preferably at room temperature to under heating for several minutes to several tens of hours.
  • compound (3) may be converted to an ether such as getyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, 1,4-dioxane, or 2-dimethyloxetane, or an aromatic compound such as benzene, toluene, nitrobenzene, or xylene.
  • an ether such as getyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, 1,4-dioxane, or 2-dimethyloxetane
  • an aromatic compound such as benzene, toluene, nitrobenzene, or xylene.
  • Hydrocarbons chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, tetrachloroethane, etc., ⁇ -hydrogenated hydrocarbons, esters such as methyl acetate, ethyl acetate, ⁇ -hexane, cyclohexane And non-protonic polar solvents such as ⁇ -dimethylformamide, and organic solvents such as acetate nitrile, dimethyl sulfoxide, carbon disulfide, pyridine, and hexamethyl phosphate triamide.
  • a base such as sodium hydrogencarbonate is added, and a halogenated alkyl such as methyl iodide, It can be synthesized by adding a benzyl halide such as benzyl iodide or a phenyl halide such as phenyl iodide.
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material and the solvent used, but the reaction is usually carried out at a temperature of 178 ° C to under heating, preferably at room temperature to under heating for several minutes to several tens of hours. .
  • compound (3) is converted to ether such as getyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, 1.4-dioxane, and 2-dimethyloxetane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, nitrobenzene, and xylene; Halogenated hydrocarbons such as formaldehyde, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride and tetrachloroethane, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, and hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane
  • Non-protonic polar solvents such as N, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, acetonitrile, dimethylsulfoxide, carbon disulfide, pyridine, hexamethylphosphoric acid Xylcarposimid ⁇
  • ether such as getyl ether,
  • a condensing agent such as molecular sieves 4 A powder, etc.
  • a base such as 4-dimethylaminopyridine or an alcohol such as phenol, methanol or ethanol. It can be synthesized by reacting with a nucleophilic reagent such as Cole.
  • reaction involves the reaction of a reactive derivative of a carboxylic acid, ie, the corresponding active ester.
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material and the solvent to be used, but the reaction is usually carried out at ⁇ 78 to under heating, preferably at room temperature to under heating for several minutes to several tens of hours.
  • Compound (4) is obtained by converting compound (1) or (2) to alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethylene glycol, ammonia-containing alcohols, getyl ether, tetrahydrofuran, jig Ethers such as lime, di-oxane, di-dioxetane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, nitrobenzene, xylene, chloroform, chloroform, dichloromethane, dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride, tetrachloride Halogenated hydrocarbons such as mouth ethane, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, hydrocarbons such as ⁇ -hexane and cyclohexane, ⁇ , ⁇ —Acetonit
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material and the solvent used, but the reaction is usually carried out at 0 to under heating, preferably at room temperature to under heating for several minutes to several tens of hours.
  • compound (4) can be prepared by converting compound (4) to alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and ethylene glycol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, and 4-dioxane, 1,2-dimethan.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and ethylene glycol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, and 4-dioxane, 1,2-dimethan.
  • Ethers such as toxetane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, chloroform, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, tetrahydrogenated hydrocarbons such as pi-roethane, and drunk acid Esters such as methyl and ethyl ethyl ester; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; hydrocarbons such as ⁇ -hexane and cyclohexane; non-protonic substances such as ⁇ and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide Polar solvents, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, sulfolane, carbon disulfide, Gin, hexamethyl phosphate triamide, formic acid, acetic acid and other organic solvents, such as organic solvents, water and other inorganic solvents, or a
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material and the solvent to be used, but the reaction is usually carried out under ice cooling to heating, preferably at room temperature to heating for several minutes to several hours.
  • Compound (6) can be synthesized by subjecting compound (5) to a method similar to (Step 4) of Production Method II.
  • Compound (6) can also be synthesized by subjecting compound (1) to a method similar to (Step 5) of Production Method A.
  • R 2 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl or a benzyl group, and R, R 4 , R 6 , R 3 , R ,, and R 12 are as defined above. It is as follows.
  • Compound (8) is obtained by converting compound (7) synthesized according to the method described in WO95 / 18125 to a non-pitonic polar solvent such as N, N-dimethylsulfoxide, and hexamethyllithium. Dissolved in an organic solvent such as acid triamide or an inorganic solvent such as water, or in the absence of a solvent, using an alkyl metal halide such as lithium chloride, sodium chloride, sodium iodide, or sodium cyanide.
  • Alkali cyanide such as lithium and potassium cyanide, or inorganic salts of acetic acid such as sodium acetate, potassium acetate, and tetramethylammonium acetate (Me, NOAc) are added, and the mixture is heated and refluxed. be able to.
  • reaction conditions such as the reaction temperature and reaction time vary depending on the type of the starting materials and the solvent used, but the reaction is usually carried out at room temperature to heating, preferably at room temperature to 250 ° C for several minutes to several hours.
  • Compound (9) is obtained by converting compound (8) to alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopanol, butanol, ethylene glycol, getyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, and 4-dioxane, 1,2- Ethers such as dimethoxetane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, nitrobenzene and xylene, halogenated carbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride and tetrachloroethane Hydrogens, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane, non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, Carbon disulfide, pyridine
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material and the solvent to be used, but the reaction is usually carried out at 0 to under heating, preferably at room temperature to under heating for several minutes to several tens of hours.
  • Compound (9) is obtained by converting compound (7) to ethers such as tetrahydrofuran, diglyme, 4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, nitro-benzene, and xylene; Halogenated hydrocarbons such as mouth form, dichloromethane, 1,2-dichloromethane, carbon tetrachloride, tetrachloromethane, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, ⁇ -hexane, cyclo Hydrocarbons such as hexane, aprotic polar solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, carbon disulfide, pyridine, hexamyl triamide, ⁇ -toluene sulfonic acid Organic solvents such as benzene sulfonic acid, me
  • Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the type of raw materials and solvent used, but the reaction is usually carried out for several minutes to several hours at room temperature to under heating, or in the absence of solvent under heating.
  • Compound (10) can be synthesized by subjecting compound (9) to a method similar to (Step 4) of Production Method II.
  • Compound (10) can also be obtained by converting compound (9) to alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethylene glycol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, and the like.
  • alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethylene glycol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, and the like.
  • Ethers such as 2-dimethoxetane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, nitrobenzene and xylene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane, carbon tetrachloride, and tetrachloroethane , N-hexane, cyclohexane and other hydrocarbons, organic solvents such as pyridine, and organic solvents such as water, or without solvents, Lewis acids such as tin tetrachloride and titanium tetrachloride, It can also be synthesized by reacting an alkyl cyanate such as methyl isocyanate or an alkyl thiocyanate such as methyl thioifinate in the presence of a carboxylic acid such as formic acid or acetic acid or an acid such as hydrochloric acid.
  • an alkyl cyanate such as methyl isocyanate or an al
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material and the solvent used, but the reaction is usually carried out under ice-cooling to heating, preferably at room temperature to heating, for several minutes to several tens of hours.
  • Compound (10) can also be synthesized by subjecting compound (8) to a method similar to (Step 5) of Production Method A.
  • R 7 is a compound represented by —Y—R 8 (wherein Y and R, are as described above), the compound can be produced by the following steps.
  • Z is a leaving group such as p-toluenesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, halogen atom, etc.
  • R 13 is a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group or
  • Y—R 8 (wherein, Y and R 8 are as defined above), R 13 ′ is a hydrogen atom, a hydroxy group or an amino group, and R and 4 are optionally substituted lower alkoxy.
  • R 15 represents an amino group which may be substituted; R,
  • R 4 , R 6 , R 9 and R 10 are as described above. )
  • the compound (13) is a compound (12) wherein R and 3 are a hydrogen atom, a hydroxy group or an amino group, and other symbols are as defined above.
  • Alcohols such as isopropanol, butanol and ethylene glycol; ethers such as getylether, tetrahydrofuran, diglyme, and 4-dioxane; 1,2-dimethoxetane; benzene, toluene, nitrobenzene, xylene, etc.
  • Aromatic hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, dichloromethane, dichloroethane, carbon tetrachloride, and tetrachloroethane; hydrocarbons such as ⁇ -hexane and cyclohexane; Aprotic polar solvents such as ⁇ -dimethylformamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, sulfolane Soluble in organic solvents such as carbon disulfide, pyridine, hexamethylphosphoric acid triamide, etc., and alkali or alkaline earth metals such as sodium hydride and potassium hydride, or sodium methoxide, potassium tert-butoxide, etc.
  • Compound (1) synthesized according to the method described in W095Z18125 in the presence of a base such as an alkali metal alcoholate or lithium alkyl amide such as lithium diisopropylamide. 1) can be synthesized by reacting
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material and the solvent used, but the reaction is usually carried out at ⁇ 80 ° C. to a heated state for several minutes to several hours.
  • the compound (14) is obtained by converting the compound (13) to ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, 4-dioxane, 1.2-dimethoxetane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, nitrobenzene, and xylene.
  • ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, 4-dioxane, 1.2-dimethoxetane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, nitrobenzene, and xylene.
  • 3 3 Incense ( ⁇ 26th thread) Usually dissolved in the presence of an organic base such as pyridine or triethylamine or an inorganic base such as sodium hydroxide or sodium carbonate, an acid halide such as acetyl chloride, a halogenated carbonate such as methyl chlorocarbonate, or anhydrous. It can be synthesized by reacting with acid anhydride such as acetic acid.
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material and the solvent used, but are usually from 180 to heating, preferably from 180 ° C to room temperature for several minutes to several tens of hours. Respond.
  • Compound (15) can be synthesized by subjecting compound (14) to a method similar to (Step 5) of Production Method A.
  • Compound (16) can be synthesized by subjecting compound (13) to a method similar to (Step 5) of Production Method A.
  • Compound (15) can be synthesized by subjecting compound (16) to a method similar to (Step 15) of Production Method B.
  • R 7 is a carboxy group
  • the compound (18) was obtained by converting the compound (17) synthesized according to the method described in WO95 / 18125 into methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethylene glycol, etc. Alcohols, dimethyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, ethers such as 4-dioxane and 2-dimethoxetane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, nitrobenzene, xylene, etc.
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, and tetrachloroethane; ketones such as acetone and methylethylketone; hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane; Aprotic polar solvents such as N-dimethylformamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, disulfur Dissolved in an organic solvent such as carbonized chloride, pyridine, hexamethyl phosphate triamide, an inorganic solvent such as water, or a solvent such as a mixture thereof, and sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, It can be synthesized by treating with a base such as lithium carbonate.
  • a base such as lithium carbonate.
  • reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the type of the starting material and the solvent used, but the reaction is usually performed at a temperature of o ° C to heating, preferably at room temperature to heating, for several minutes to several tens of hours.
  • the compound (1 8) wherein a R u Habe Njiru group, the other symbols the synonymous and] can be synthesized according to the method of WO 9 5 Z 1 8 1 2 5 JP Compound (17) was converted to methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethylene glycol and other alcohols, dimethyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, etc.
  • Ethers aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride and tetrachloroethane, methyl acetate , Esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone and methyl ketone, hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane, N, N-dimethyl Non-protonic polar solvents such as formamide, organic solvents such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, sulfolane, carbon disulfide, pyridine, hexamethyl phosphoric acid triamide, formic acid, acetic acid, etc., water Can also be synthesized by dissolving in a solvent such as an inorganic solvent or a mixture thereof, and reacting with a catalyst such as palladium carbon, platinum
  • reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the type of raw materials and solvent used, but the reaction is usually carried out under ice-cooling to heating, preferably at room temperature to heating, for several minutes to several hours.
  • the compound (20) was obtained by converting the compound (19) synthesized according to the method described in WO95 / 18125 into an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and ethylene glycol.
  • 1,2-dioxane, 1,2-dioxane, and 2-ethers such as dimethoxetane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • chloroform, dichloromethane, 1,2 —Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, carbon tetrachloride and tetrachloroethane
  • esters such as methyl acetate and ethyl acetate
  • ketones such as acetone and methylethyl ketone
  • n-hexane Hydrocarbons such as hexane, non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, acetate nitrile, Dissolved in organic solvents such as tyl sulfoxide, sulfolane, carbon disulfide, pyridine, hexamethyl phosphate triamide, organic acids such as formic acid, ace
  • reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the type of raw materials and solvent used, but the reaction is usually carried out under ice-cooling to heating, preferably at room temperature to heating, for several minutes to several hours.
  • the compound (22) can be synthesized from the compound (21) synthesized according to (Step 1) of Production Method A in the same manner as (Step 2) of Production Method A.
  • R 7 is a compound represented by an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group which may be substituted,
  • Incense (26th thread) It can be manufactured by a process.
  • Rie is a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a carboxy group, an amino group, a lower alkyl group, a nitro group, a lower alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an acyl group, a benzyl group or a phenyl group.
  • R, 2 ' is lower alk
  • Compound (24) can be synthesized by subjecting compound (23) to a method similar to (Step 4) of Production Method A.
  • Compound (25) can be synthesized by subjecting compound (24) and compound (a) to the same method as in production method A (step a).
  • Compound (26) is obtained by converting compound (25) to alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethylene glycol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethyloxetane.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethylene glycol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethyloxetane.
  • Ethers such as benzene, toluene, xylene, etc., aromatic hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, tetrachloroethane, methyl acetate, alcohol Esters such as acid ethyl, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, Dimethyl sulfoxide, sulfolane, carbon disulfide, pyridi Dissolved in an organic solvent such as organic acid such as hexamethyl phosphate triamide, formic acid, and acetic acid, an inorganic solvent such as water, or a mixture thereof, and using a catalyst such as pal
  • reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the type of raw materials and solvent used, but the reaction is usually carried out under ice-cooling to heating, preferably at room temperature to heating, for several minutes to several hours.
  • R 7 is a compound represented by an aralkyloxycarbonyl group which may be substituted.
  • R represents a lower alkyl group, and R, R 4 , R 6 , R 3 and R ie are as described above.
  • Compound (28) can be synthesized by subjecting compound (27) and compound (a) to the same method as in production method A (step a).
  • Compound (29) can be synthesized by subjecting compound (28) to a method similar to (Step 25) of Production Method G.
  • Compound (30) can be synthesized by subjecting compound (29) to a method similar to (Step 1) of Production Method A.
  • Compound (31) can be synthesized by subjecting compound (30) to a method similar to (Step 4) of Production Method A.
  • Step 30 Compound (32) is obtained by converting compound (31) to ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, and aromatic compounds such as benzene, toluene, nitrobenzene, and xylene.
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, and aromatic compounds such as benzene, toluene, nitrobenzene, and xylene.
  • Hydrocarbons chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, tetrachlorobenzene, hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane, N, Dissolved in non-protonic polar solvents such as N-dimethylformamide, organic solvents such as methylene chloride and acetonitrile, inorganic solvents such as water, hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid, or solvents such as mixtures thereof, and formic acid.
  • non-protonic polar solvents such as N-dimethylformamide
  • organic solvents such as methylene chloride and acetonitrile
  • inorganic solvents such as water, hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid, or solvents such as mixtures thereof, and formic acid.
  • Add acid such as trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, It can be synthesized by reacting in sulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, formic acid or acetic acid.
  • Reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the type of raw materials and solvent used, but the reaction is usually carried out at 0 ° C to heating and for several minutes to several hours.
  • R 7 is a carboxy group
  • R 18 represents an optionally substituted lower alkoxy group, and R, R 4 , Rs and R 3 are as described above.
  • Compound (34) can be synthesized by subjecting compound (33) and compound (a) to a method similar to (step a) of production method A.
  • Compound (35) can be synthesized by subjecting compound (34) to a method similar to (Step 25) of Production Method G.
  • the compound (36) can be obtained by converting the compound (35) into an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethylene glycol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, 1,4-dioxane, and 2,2-dimethoxetane.
  • an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethylene glycol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, 1,4-dioxane, and 2,2-dimethoxetane.
  • Ethers aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, nitrobenzene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, and tetrachlorobenzene; acetic acid Esters such as methyl and ethyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • N-hexane, cyclohexane and other non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, methylene chloride, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, carbon disulfide, pyridine, hexamethylphosphoric acid
  • a nucleophile such as an alcohol, an amine or a silylated compound thereof in a solvent such as an organic solvent such as a triamide, an inorganic solvent such as water, or a mixture thereof. it can.
  • reaction conditions such as reaction temperature and reaction time vary depending on the type of raw materials and solvent used, but the reaction is usually performed at 0 to under heating, for several minutes to several tens of hours.
  • Incense (26th thread) It was dissolved in a mixture of drofuran (4 Oml), and a 2N aqueous solution of sodium hydroxide (11 m to 22 mm 01) was added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the solvent was distilled off, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5 ml) was added, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The obtained aqueous layer was saturated with sodium chloride, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted three times with ethyl acetate (50 ml).
  • the extracted organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated to dryness to give the crude title compound (8.2 g, yield 100%).
  • the obtained crude compound (75 Omg) was purified by recrystallization from a mixed solvent of ethyl ethyl hexane-hexane (1: 2) to give the title compound (54 Omg) as a white solid.
  • the aqueous layer was saturated with sodium chloride, then acidified with 1 N hydrochloric acid, and extracted three times with ethyl acetate.
  • the obtained organic layers were combined, dried over sodium sulfate, concentrated to dryness, added with diethyl ether, solidified and filtered, and the title compound (2.50 g, yield 94%) was yellow-white. Obtained as a solid.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and the precipitated solid was separated by filtration (458 mg), and a part (260 mg) of water, ethyl acetate-tetrahydrofuran (9: 1), 10% aqueous hydroxide After washing with an aqueous sodium solution, 1N hydrochloric acid, water and tetrahydrofuran in that order and drying, the title compound (11 Omg, yield 21%) was obtained as an off-white solid.
  • Methyl propionate (15.9 g, 88.1 mmo1) was added over 15 minutes. 10 minutes later, after hydrogen bubbling was completed, 2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxabril) P-ethyl ethyl toluenesulfonate (20.0 g, 56.0 mm 01) , N-Dimethylformamide (5 Om 1) solution was added. After stirring at room temperature for 5 hours, ethyl acetate (500 ml) and a 1N aqueous sodium hydroxide solution (200 ml) were added, and the layers were separated.
  • the obtained organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid (I 0 Om 1), a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (100 ml) and a saturated saline solution (100 ml), and dried over magnesium sulfate.
  • Methyl 3-[-[-[2- (5-methyl-2-phenyl-4,4-year-old xazolyl) ethoxy] phenyl] propionate obtained in Example 16 (13.0 g, 35.6 mmo 1) was dissolved in methanol (400 ml), a 1N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) was added at room temperature with stirring, and the solvent was distilled off under reduced pressure after stirring for 15 hours. Ethyl acetate (50 ml) and water (200 ml) were added to the obtained residue, and the mixture was separated. The aqueous layer was acidified by adding 1 N hydrochloric acid. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water (50 ml), and dried under reduced pressure to give the title compound (12.0 g, yield 96%) as a white solid.
  • the sodium hydride 60% oil (440 mg, 1.1 mmol) was washed twice with n-hexane (5 ml) in a nitrogen atmosphere, and then N, N-dimethylform. It was suspended in amide (50 ml) and cooled on ice. N-Acetyl-L-tyrosineethyl ester (2.51 g, 10.0 mm 01) was added to the suspension over 15 minutes. After 10 minutes from the end of hydrogen bubbling, 1 ⁇ , N of 2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl p-toluenesulfonate (3.57 g, 10.0m 1110 1) —Dimethylformamide (50 ml) solution was added.
  • the title compound was obtained according to the method described in WO95 / 18125.
  • the title compound was obtained according to the method described in WO95 / 18125.
  • Example 41 2- [4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-2-oxoxazolyl) ethoxyquin] benzyl] malonic acid tert-butyl methyl ester obtained in 1 (5.4 g, 11 (5 mmol) of a methanol (30.0 ml) solution was added with an aqueous solution of sodium hydroxide (13 ml, 12.7 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. To the reaction mixture was added 1N hydrochloric acid and water at 0 ° C, and the mixture was extracted with chloroform (20 ml ⁇ 3).
  • Example 42 2-tert-Butyloxycarbonyl 3-[-[2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxine] phenyl obtained in 2) Pionic acid (1.0 g, 2 Sodium bicarbonate (74.4 mg, 8.9 mmo 1) and benzyl bromide (0.29 m 2.4 mmo 1) And stirred at room temperature for 3 days. St-Ethyl (5 Oml) was added to the reaction mixture, washed with water (15 ml x 3) and saturated saline (20 ml), dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Kaori ⁇ 26th thread 1 isopropyl alcohol (10 Om 1) and then triethylamine (7.6 m 54.6 mmol) were added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • Example 4 [4-1- [5- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxyquin] benzylidene] isopropyl malonate 4-nitrobenzyl ester obtained in 5 (5 g, 8.7 7 mmol) was dissolved in methanol-tetrahydrofuran (40 m 1-15 m 1) mixed solvent, 5% palladium on carbon (1 g) was added, and contact hydrogenation was performed at room temperature under pressure (3 kgf Zcm 2 ). did.
  • the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane: ethyl acetate (75:25)], and the fraction containing the target compound is concentrated under reduced pressure.
  • the title compound (1.1 g, yield 95%) was obtained as a colorless oil.
  • Example 54 The 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzylidenema ⁇ -ethyl ester obtained in Example 4 (9.55 g, 21.3 mmo 1) was converted to methanol ( 48 ml) and tetrahydrofuran (32 ml), 1 g of 5% palladium on carbon was added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (3.1 kgf Zcm 2 ). After 1.5 hours, the catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off to obtain a crude solid. The title compound (5.23 g, yield: 55%) was obtained as white crystals by recrystallization from ethyl acetate-hexane.
  • Example 5 4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4,1-year-old xazolyl) ethokine] benzyl ethyl malonate (4.60 g, 10.2 mm 01) obtained in Example 5 Dissolve in a mixed solvent of ethanol (50 ml) and tetrahydrofuran (25 ml).
  • step 1 5- [4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethokine] benzylidene] obtained in step 1 was converted to Meldrum's acid (14.4 g, 33 mm 01) with dioxane. It was dissolved in methanol (100 ml — 50 ml), 5% palladium on carbon (3 g) was added, and the mixture was subjected to catalytic hydrogenation at room temperature under pressure (3 kgf / cm 2 ).
  • the cells were harvested by adding 0.05% trypsin-0.5 0.3 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), and Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) [5% fetal bovine serum (FBS), 5.6 mM After that, the cells were seeded at a density of 0.5 ⁇ 10 5 cells in a 24-well plate and cultured. Two days later, the cells were replaced with DMEM (containing 5% FBS, containing 5.6 mM glucose) supplemented with 1 M dexamethasone and 0.5 mM isobutylmethylxanthine, and cultured for another 2 days.o
  • DMEM containing 5% FBS, containing 5.6 mM glucose
  • test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, diluted 100 fold with DMEM (2% FBS, containing 5.6 mM glucose) supplemented with insulin (1 OngZml), and diluted to a final concentration of 0. It was adjusted to ⁇ ⁇ ⁇ 10 M, added to the cells, and cultured for days.
  • the activity of each compound was calculated by calculating the relative increase in triglyceride of each compound when the amount of triglyceride stored by 100 ⁇ M pioglitazone was 100%, and the triglyceride was increased by 5%. It was expressed as the dose (EC50) that increased by 0%.
  • test compounds were prepared in Examples 1-3, 5, 8, 15, 15, 16, 18, 18, 19, 22, 28
  • the above test is to determine whether the insulin sensitivity of 3T3-L1 cells has been enhanced.
  • Increasing insulin sensitivity is said to be an effective treatment for diabetes that does not lower blood glucose to the normal range despite sufficient insulin release (non-insulin-dependent diabetes). ing. It has been known that when insulin acts on 3T3-L1 cells, not only sugar is taken up, but also triglycerides in the cells are accumulated. Therefore, the degree of insulin action and the degree of sensitivity can be determined by destroying cells after the action of insulin and measuring the amount of triglyceride.
  • the compound of the present invention significantly increased insulin sensitivity in 3T3-L1 cells.
  • diabetic mice (KK-Ay mice, male, Nippon Crea, 8-week-old) genetically exhibiting pathology of obesity, hyperglycemia, hyperinsulin, and hyperlipidemia were used.
  • KK-Ay mice male, Nippon Crea, 8-week-old
  • serum glucose was measured by the method described below. Using this value and the body weight as indices, the animals were divided into 6 animals per group so that there was no difference between the groups.
  • test compounds used were the compounds obtained in Examples 1, 5 and Reference Example 1 and the control compound.
  • test compounds dissolved in ethanol (three concentrations for each compound) was added to a powdered feed (CRF-1, Oriental yeast), and the mixture was dispersed and mixed so as to be uniform, and then the ethanol was volatilized. .
  • This diet was fed to the above mice in a line for 4 days, and the test compound (3 doses each) was orally ingested.
  • the control group was fed a regular powdered CRF-1 diet.
  • Serum glucose was measured by the hexokinase method (Liquitec glucose HK 'test: Boehringer Mannheim Yamanouchi). An automatic analyzer COBASFFARAIII (Roche) was used as a measuring instrument.
  • the change in serum glucose percentage is plotted on the vertical axis and the dose (mg / g / day) of the test compound is plotted on the horizontal axis (logarithmic), and the dose corresponding to a change of 150% is read.
  • the value was defined as the ED50 of each test compound.
  • the compounds of the present invention and salts thereof have extremely potent and less toxic hypoglycemic effects than known compounds or other therapeutic agents for diabetes. Further, it is very useful as a therapeutic agent for diabetes and a therapeutic agent for hyperlipidemia. Further, the pharmaceutical composition of the present invention is expected to be useful for preventing diabetic complications, especially atherosclerosis. .
  • the present invention is based on Japanese Patent Application No. 2117,548, filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

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Description

明細書
プロピオン酸誘導体及びその用途
技術分野
本発明は、 新規なプロピオン酸誘導体に関するものであり、 更に詳しくは、 血 糖低下作用を有し、 血中脂質低下作用も期待でき、 糖尿病及びその合併症の治療 薬、 高脂血症等の関連疾患の治療薬として有用な新規プロピオン酸誘導体及び該 誘導体を含有する医薬組成物に関する。
背景技術
一般に、 インシユリン非依存性糖尿病 （N I D D M) の治療は、 食事療法、 運 動療法、 インシユリン又は経口的に活性な血糖低下剤投与との組み合わせで行わ れている。 現在、 かかる経口的に活性な血糖低下剤としては、 トルプタミ ド、 ク ロロプロパミ ド、 ァセトへキサミ ド、 グリベンクラミ ド、 トラザミ ド等のような スルホニル尿素系薬剤、 或いはフェンホルミン、 ブホルミ ン、 メ トホルミ ン等の ようなビグァナイ ド系薬剤が知られている。
しかしながら、 スルホニル尿素系薬剤においては、 強力な血糖低下作用を有す るが、 しばしば重篤且つ遷延性の低血糖を引き起こすことがあり、 また慢性的に 使用するとその有効性を喪失することがある。 また、 ビグアナイ ド系薬剤は、 重 篤な乳酸一アシドーシスを引き起こしゃすい。 すなわちこれらの薬剤を使用する にあたっては十分な注意が必要であった。
—方、 特開昭 6 1 - 8 5 3 7 2号公報には、 5— [ 4 - [ 2— （ 5 —メチルー 2—フエニル— 4一才キサゾリル） エトキン] ベンジル] 一 2 , 4—チアゾリジ ンジオン等のチアゾリジンジオン誘導体が、 血糖低下作用を有することが記載さ れている。
特開平 3— 1 7 0 4 7 8号公報には、 5— [ 4 - [ 2— （2 —フヱニルー 5 - メチルォキサブール一 4 一ィル） エトキシ] ベンジル] 一 2 , 4—ォキサゾリジ ンジオン等のォキサゾリジンジオン誘導体が、 特開平 7— 1 6 5 7 3 5号公報に は、 5— [ 3— [ 4— [ ( 2—べンゾ [ b ] チェン一 2—ィル一 5—メチルー 4
差替 え 用 紙 （規則 26) ーォキサゾリル） メ トキシ] フエニル] プロピル] 一 2, 4—ォキサゾリジンジ オン等のォキサゾリジンジオン誘導体が血掂低下作用及びコレステロール低下作 用を有することが記載されている。
特表平 5 - 5 0 7 9 2 0号公報には、 α—メ トキシ— 4 一 [ 2— ( 5 —メチル — 2—フエニル— 4 —ォキサゾリル） エトキシ] ベンゼンプロパン酸及びひーァ セチルチオ— 4 一 [ 2— ( 5—メチルー 2—フエニル— 4ーォキサゾリル） エト キシ] ベンゼンプロピオン酸ェチル等の 3—ァリ一ルー 2—ヒ ドロキシプロピオ ン酸誘導体が血糖低下作用を有することが記載されている。 さらに同公報には、 ひ 一ヒ ドロキシ一 4 — [ 2— ( 5—メチル— 2—フエニル一 4ーォキサゾリル） エトキン] ベンゼンプロパン酸ェチルが中間体化合物として記載されている。 ま た特表平 5 - 5 0 8 6 5 4号公報には、 Ν— [ (メ トキシカルボニル） ォキシ] -Ν- C [ 4 一 [ 2— （ 5—メチル— 2—フエ二ルー 4ーォキサブリル） ェトキ シ] フエニル] メチル] ゥレア等のヒ ドロキシ尿素誘導体が、 血糖低下作用を有 することが記載されている。
WO 9 5/ 1 8 1 2 5号公報には、 4 — [4 一 [ 2— ( 2—フエ二ルー 5—メ チル— 4ーォキサゾリル） エトキシ] ベンジル] 一 3, 5—イソォキサゾリジン ジオン等のィソォキサゾリジンジオン誘導体が血糖低下作用を有することが記載 されている。
WO 9 4 / 1 3 6 5 0号公報には、 ジメチル 2— [ 4 — [ 2— [Ν— ( 2— ベンゾォキサゾリル） 一 Ν—メチルァミノ] エトキシ] フヱニルメチル] プロパ ン一 1 , 3—ジォェ一ト及びジメチル 2— [ 4 — [ 2— [Ν— ( 2—べンゾォ キサゾリル） 一Ν—メチルァミノ] ェトキシ] フェニルメチレン] プロパン一 1 , 3ージォエー卜が血糖低下作用を有することが記載されている。
特開平 7 - 5 3 5 5 5号公報には、 4 — [2— （ 5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ] けい皮酸ェチルが中間体化合物として記載されて いる。
特開平 7— 1 0 1 9 4 5号公報には、 （Ε) _ 4 - [2 - （ 5 -ェチルー 2 - ピリジル） エトキン] けい皮酸ェチルが参考例化合物として記載されている。 上記した化合物は活性的に必ずしも充分満足できるものではなく、 又毒性等の 副作用の面でもその使用が懸念されるところがあった。 また、 上記文献には、 本 発明化合物のごときプロピオン酸誘導体を示唆する記載はみられない。
さらに、 WO 9 5 / 1 8 1 2 5号公報には、 4 一 [ 4 - [ 2 — （ 2—フヱニル - 5 -メチルー 4 一ォキサゾリル） ェトキシ] ベンジル] 一 3 , 5—ィソォキサ ゾリジンジオン等のイソォキサブリジンジオン誘導体の中間体として、 ジメチル
4 — [ 2 — ( 2—フエニル一 5—メチルー 4ーォキサゾリル） エトキン] ベン ジリデンマロネート等のマロン酸ジエステル体が記載されている。 し力、し、 これ らマロン酸ジエステル体が血糖低下作用を有するとの記載はなく、 ましてや血糖 低下作用を示唆するデータも全く開示されていない。
発明の開示
本発明者らは、 糖尿病及びその合併症、 並びに高脂血症治療薬に有効な化合物 を提供すべく鋭意検討した結果、 優れた血糖低下作用と血中脂質低下作用を有し 、 かつ低毒性の新規なプロピオン酸誘導体を見い出し、 本発明を完成するに至つ た。
即ち本発明は、 下記 （ 1 ) 〜 （ 3 ) に示す新規なプロピオン酸誘導体及び （ 4 ) 〜 （ 7 ) に示す糖尿病治療剤をはじめとする医薬組成物に関する。
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rは
替换页 (细则第 26糸）
Figure imgf000006_0001
または
Figure imgf000006_0002
(式中、 R ' は置換されてもよい芳香族炭化水素基、 置換されてもよい環式脂肪 族炭化水素基、 置換されてもよい複素環基又は置換されてもよい縮合複素環基で あり、 R 5 は低級アルキル基である） で表される基であり、 R 4 は水素原子又は 低級アルキル基であり、 R s は水素原子又は R 9 と一緒になつて二重結合を形成 し、 R 7 はカルボキシ基、 ァシル基、 置換されてもよいアルコキシカルボニル基 、 置換されてもよい低級アルキル基、 置換されてもよい力ルバモイル基、 置換さ れてもよぃァリールォキシカルボニル基、 置換されてもよいァラルキルォキシ力 ルポニル基又は一般式ー Y— R 8 (式中、 Yは一 N H—又は酸素原子であり、 R 8 は置換されてもよいァシル基又は置換されてもよいアルコキシカルボニル基 である） で表される基であり、 R 9 は水素原子、 置換されてもよい低級アルキル 基又は置換されてもよい低級アルコキシカルボニル基であり、 R】0はヒ ド口キシ 基、 置換されてもよいアミノ基、 置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換され てもよい低級了ルキル基、 置換されてもよいァリールォキシ基又は置換されても よいァラルキルォキシ基、 但し、 R 7 がアルコキシカルボニル基で、 且つ R 9 が 水素原子である場合、 R i。は低級アルコキシ基ではない] で表される新規なプロ ピオン酸誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
( 2 ) —股式 （ I )
Figure imgf000007_0001
中の尺が
Figure imgf000007_0002
(式中、 R' は芳香族炭化水素基又は縮合複素環基であり、 R5 は低級アルキル 基である） で表される基であり、 R4 が水素原子であり、 R6 が水素原子であり 、 R7 がカルボキシ基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシカルボ ニル基で置換された低級アルキル基、 低級アルキル基、 力ルバモイル基、 アルコ キンアルキル基若しくはァシル基で置換されてもよい力ルバモイル基、 ァリール ォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基又は一般式— Y— R8 (式 中、 Yは一 NH—又は酸素原子であり、 R8 はァシル基又はアルコキシカルボ二 ル基である） で表される基であり、 R3 が水素原子又はアルコキシカルボニル基 で置換されてもよい低級アルキル基であり、 Rl0がヒ ドロキシ基、 低級アルキル 基で置換されてもよいアミ ノ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ァリール ォキシ基又はァラルキルォキシ基である、 但し、 R7 がアルコキシカルボニル基 で、 且つ R3 が水素原子である場合、 R,。は低級アルコキシ基ではない上記 （ 1 ) 記載の新規なプロピオン酸誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
( 3 ) 2—メ トキシカルボ二ルー 3— [ 4 - [2— （5—メチルー 2—フエニル — 4ーォキサゾリル） エトキシ] フヱニル] プロピオン酸、
2—力ルバモイルー 3— [4— [2— ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサ
香换页 (细则第 26糸） ゾリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸メチル、
2— C 4 - [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエニル— 4一才キサゾリル） エトキシ] ベンジル] マロン酸、
2—メ トキシカルボ二ルカルバモイルー 3— [ 4 - [ 2 - (5—メチル一 2—フ ェニル— 4—ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸メチル、 2—メ トキシカルボ二ルー 2—メチルー 3— [4— [2— （ 5—メチル一 2—フ ェニル— 4—ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸、
2—力ルバモイル一 2—メチル一 3— [4一 [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエニル 一 4ーォキサゾリル） エトキシ] フヱニル] プロピオン酸メチル、
2—力ルバモイル一 2—メチル一 3— [4— [2— （ 5—メチルー 2—フエニル 一 4一才キサゾリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸及び
2—べンジルォキシカルボニル 3— [4 - [2— ( 5—メチルー 2—フエニル — 4ーォキサゾリル） エトキン] フヱニル] プロピオン酸からなる群より選ばれ る上記 （ 1 ) 又は （2) 記載の新規なプロピオン酸誘導体又はその医薬上許容し 得る塩。
( 4 ) 一般式 （ Γ )
Figure imgf000008_0001
[式中、 Rは
Figure imgf000008_0002
または
Figure imgf000009_0001
(式中、 R ' は置換されてもよい芳香族炭化水素基、 置換されてもよい環式脂肪 族炭化水素基、 置換されてもよし、複素環基又は置換されてもよし、縮合複素環基で あり、 R 5 は低級アルキル基である） で表される基であり、 R 4 は水素原子又は 低級アルキル基であり、 は水素原子又は R 9 と一緒になつて二重結合を形成 し、 R 7 ' は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基、 ァシル基、 置換されても よいアルコキシカルボニル基、 置換されてもよい低級アルキル基、 置換されても よい力ルバモイル基、 置換されてもよいァリールォキシカルボニル基、 置換され てもよぃァラルキルォキシカルボニル基又は一股式—Y— R 8 (式中、 Yは— N H—又は酸素原子であり、 R e は置換されてもよいァシル基、 置換されてもよい アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基又はァラルキルォキシ力 ルポニル基である） で表される基であり、 R s は水素原子、 置換されてもよい低 級アルキル基又は置換されてもよい低級アルコキシカルボニル基であり、 R 1 0は ヒ ドロキシ基、 置換されてもよい了ミノ基、 置換されてもよい低級アルコキシ基 、 置換されてもよい低級アルキル基、 置換されてもよいァリールォキシ基又は置 換されてもよいァラルキルォキシ基である] で表されるプ oピオン酸誘導体又は その医薬上許容し得る塩を含有する医薬組成物。
( 5 ) 一般式 （ Γ )
Figure imgf000009_0002
中の尺が
香换页 (细则第 26糸）
Figure imgf000010_0001
または
Figure imgf000010_0002
(式中、 R' は芳香族炭化水素基又は縮合複素環基であり、 R5 は低級アルキル 基である） で表される基であり、 R4 が水素原子であり、 R6 が水素原子であり 、 R7 ' が水素原子、 ヒドロキン基、 カルボキシ基、 ァシル基、 アルコキシカル ボニル基、 アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、 低級アルキル 基、 力ルバモイル基、 アルコキシアルキル基若しくはァシル基で置換されてもよ い力ルバモイル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル 基又は一般式一 Y— R8 (式中、 Yは— NH—又は酸素原子であり、 R8 はァシ ル基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基又はァラルキルォ キシカルボニル基である） で表される基であり、 R9 が水素原子又はアルコキシ カルボニル基で置換されてもよい低級アルキル基であり、 R,。がヒ ドロキシ基、 低級アルキル基、 力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 ァシル基若しくは 低級アルキルチオカルボニル基で置換されてもよいァミ ノ基、 低級アルコキシ基 、 ァリールォキシ基又はァラルキルォキシ基である上記 （ 4 ) 記載のプロピオン 酸誘導体又はその医薬上許容し得る塩を含有する医薬組成物。
( 6) 2—メ トキシカルボニル一 3— [4一 [2— （ 5—メチル一 2—フエニル 一 4—ォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸、
2—力ルバモイル— 3— [4— [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルー 4一ォキサ
替换页细 第 26条 ゾリル） エトキシ] フヱニル] プロピオン酸メチル、
2 - [ 4 — [ 2— （ 5 —メチル一 2—フエニル一 4 一ォキサゾリル） エトキン] ベンジル] マロン酸、
2—メ 卜キシカルボ二ルカルバモイルー 3— [ 4 一 [ 2— （ 5 —メチル— 2—フ ェニルー 4ーォキサゾリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸メチル、
N- [ 3— [ 4 一 [ 2— ( 2 - (ベンゾチォフェン一 2—ィル） 一 5 -メチル一 4一才キサゾリル） エトキン] フヱニル] プロピオニル] 尿素、
3— [ 4 — [ 2— ( 5—メチルー 2—フエニル一 4ーォキサブリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸メチル、
3 - [4 - [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4 一ォキサブリル） エトキシ] フエニル] プロピオンァミ ド、
N— [ 3 - [ 4 一 [ 2— （ 5 —メチル— 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） ェ卜 キシ] フエニル] プロピオニル] カルバミ ド酸メチル、
S—メチルー 3— [ 4 一 [ 2— ( 5 —メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル
) エトキン] フエニル] プロピオニル] チォカーバメイ ト、
2—力ルバモイルー 2—メチルー 3— [4 — [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエニル 一 一ォキサゾリル） エトキン] フヱニル] プロピオン酸、
2 - [ 4 一 [ 2— （ 5—メチルー 2—フエ二ルー 4 —ォキサゾリル） エトキン] ベンジリデン] マロン酸 t e r t 一ブチルメチルエステル、
2— [ 4 — [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4 一ォキサブリル） エトキシ] ベンジル] マ ン酸 t e r t —ブチルメチルエステル及び
4 - [ 2— ( 5 —メチルー 2—フエニル一 4ーォキサゾリル） エトキン] ベンジ ルマロン酸ジェチルからなる群より選ばれる上記 （4 ) 又は （ 5 ) 記載のプロピ オン酸誘導体又はその医薬上許容し得る塩を含有する医薬組成物。
( 7 ) 糖尿病治療剂である上記 （4 ) 〜 （ 6 ) のいずれかに記載の医薬組成物。 本明細書で使用されている各定義について説明する。
「芳香族炭化水素基」 として、 フニ二ル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基、 及び
替换页 (细则第 26糸） ベンジル基等のァラルキル基が例示される。 好ましくは、 フ Xニル基、 ベンジル 基であり、 特に好ましくはフエニル基である。
「環式脂肪族炭化水素基」 として、 炭素原子数 3〜 7個の環式脂防族炭化水素 基が挙げられ、 具体的にはシクロブ口ピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル 基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロプロぺニル基、 シクロブテニ ル基、 シクロブタジェニル基、 シクロペンテニル基、 シクロペン夕ジェニル基、 シクロへキセニル基、 シクロへキサジェニル基、 シクロヘプテニル基、 シクロへ プ夕ジェニル基等が例示される。 好ましくは、 シクロプロピル基、 シク口ブチル 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基である。
「複素環基」 として、 環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、 酸素 原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜3個の複素原子を含む 5〜 6員の複素環基又 は芳香族複素環基が挙げられる。 具体的にはチェニル基、 フリル基、 ピロリル基 、 イミダゾリル基、 ビラゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアプリル基、 ォキサゾ リル基、 イソォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリ了 ゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミジニル基、 ピリダジニル基、 トリ アジニル基、 ジチアゾリル基、 ジォキソラニル基、 ジチォリル基、 ピロリジニル 基、 ジチアジアジニル基、 チアジアジニル基、 モルホリニル基、 ォキサジニル基 、 チアジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ビラ二ル基、 チォピラニル 基等が例示される。 好ましくは、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミ ジニル基で ある。
「縮合複素環基」 として、 環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜3個の複素原子を含む 5〜6員の複素環 、 芳香族複素環同士が縮合した環、 又はこれら複素環と、 4〜6員の芳香族炭化 水素環とが縮合した環が挙げられる。 具体的にはフロイツキサゾリル基、 イ ミダ ゾチアゾリル基、 チエノイソチアブリル基、 チエノチアブリル基、 チェノチアブ リル基、 イ ミダゾピラゾリル基、 シクロペンタビラブリル基、 ピロ oピロリル基 、 シクロペン夕チェニル基、 チエノチェ二ル基、 ォキサジ了ゾロビラジニル基、
1 0
替 26糸 ベンゾフラザニル基、 チアジアゾロピリジニル基、 トリァゾロチアジニル基、 卜 リァゾロピリ ミジニル基、 トリァゾ πピリジニル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ォ キサゾ口ピリ ミジニル基、 ォキサゾロピリジニル基、 ベンゾォキサゾリル基、 チ ァゾロピリダジニル基、 チアゾロピリ ミジニル基、 ベンゾイソチアゾリル基、 ベ ンゾチアゾリル基、 ピラゾ口 トリァジニル基、 ビラゾロチアジニル基、 ィミダゾ ビラジニル基、 プリニル基、 ピラブロピリダジニル基、 ピラゾ口ピリ ミニジル基 、 ィ ミダゾピリジニル基、 ピラノピラゾリル基、 ベンゾィ ミダゾリル基、 インダ ゾリル基、 ベンゾォキサチォリル基、 ベンゾジォキサリル基、 ジチォ口ピリ ミジ ニル基、 ベンゾジチォリル基、 インドリジニル基、 インドリル基、 イソインドリ ル基、 フロピリ ミ ジニル基、 フロピリジニル基、 ベンゾフラニル基、 イソべンゾ フラニル基、 チェノピラジニル基、 チェノビリ ミ ジニル基、 チェノジォキシニル 基、 チェノビリジニル基、 ベンゾチェ二ル基、 イソべンゾチェニル基、 シクロべ ン夕ォキサジニル基、 シクロペンタフラニル基、 ベンゾチアジアジニル基、 ベン ゾトリアジニル基、 ピリ ドォキサジニル基、 ベンゾォキサジニル基、 ピリ ミ ドチ アジニル基、 ベンゾチアジニル基、 ピリ ミ ドピリダジニル基、 ピリ ミ ドピリ ミジ ニル基、 ピリ ドピリダジニル基、 ピリ ドピリ ミジニル基、 シンソ リニル基、 キナ ゾリニル基、 キノキサリニル基、 ベンゾキサチイニル基、 ベンゾジォキシニル基 、 ベンゾジチイニル基、 ナフチリジニル基、 イソキノ リニル基、 キノ リニル基、 ベンゾピラニル基、 ベンゾチオビラニル基、 クロマニル基、 イソクロマニル基、 インドリニル基等が例示される。 好ましくは、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾィ ミダゾリル基、 ベンゾチェニル基であり、 特に好ましくはべンゾチェニル基であ る。
「低級」 とは基を構成する炭素原子の数が 1〜 6個であることを意味し、 好ま しくは炭素原子数 1〜 4個である。
「低級アルキル基」 とは、 炭素原子数 1〜 6個のアルキル基をいい、 具体的に はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基 、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオ
1 1
替换页 (细则第 26条） ペンチル基、 t e r t —ペンチル基、 へキシル基、 ィソへキシル基、 ネオへキシ ル基等が挙げられる。 好ましいものとしては、 炭素原子数 1〜4個のアルキル基 で、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t —ブチル基である。 好ましくは、 メ チル基、 ェチル基、 イソプロピル基であり、 特に好ましくは、 メチル基、 ェチル sである。
「ァシル基」 は、 具体的には、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブ チリル基、 イソブチリル基、 バレリル基、 ベンブイル基、 ナフトイル基、 トリオ ィル基、 サリチロイル基等が挙げられる。 好ましいものとしては、 炭素原子数 1 〜 4個の了シル基で、 具体的には、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基である。
「低級アルコキシ基」 とは、 炭素原子数 1〜 6個のアルコキシ基をいい、 具体 的には、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロボキン基、 ブトキシ基、 t e r t—ブト キシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等が挙げられる。 好ましいものと しては、 炭素原子数 1〜4個のアルコキシ基で、 具体的には、 メ トキシ基、 エト キシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基である。 好ましくは 、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 t e r t —ブトキシ基であり、 特に好ましくは、 メ トキシ基、 エトキシ基である。
「ァリールォキシ基」 とは、 具体的には、 フエノキシ基、 ナフチルォキシ基、 ビフヱニルォキシ基等が挙げられる。
「ァラルキルォキシ基 j とは、 具体的には、 ベンジルォキン基等が挙げられる
「アルコキシカルボニル基」 は、 具体的には、 メ トキシカルボニル基、 ェ卜キ シカルボニル基、 プロボキシカルボニル基、 イソプロボキシカルボニル基、 ブト キシカルボニル基、 t e r t 一ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキシカルボ二 ル基、 へキシルォキシカルボニル基等が举げられる。 好ましいものとしては、 炭 素原子数 2〜5個のアルコキシカルボニル基で、 具体的には、 メ トキシカルボ二
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香换页 (细则第 26条） ル基、 エトキシカルボニル基、 プロボキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基
、 t e r t —ブトキシカルボニル基である。 好ましくは、 メ 卜キシカルボニル基 、 エトキンカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基であり、 特に好まし くは、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基である。
「ァリールォキシカルボニル基」 とは、 具体的には、 フヱノキシカルボニル基 、 ナフチルォキシカルボニル基、 ビフエニルォキシカルボニル基等が挙げられる o
「ァラルキルォキシカルボニル基」 とは、 具体的には、 ベンジルォキシカルボ ニル基等が挙げられる。
「置換されてもよい」 とは、 1〜3個の置換基により置換されてもよいことを 意味し、 該置換基は同一又は異なってもよい。 置換基の具体例としては、 メチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 プチル基、 t e r t—プチル基等の低級アルキル基
； メ トキシ基、 エトキン基、 プロボキシ基、 ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基 、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等の低級アルコキシ基； フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基； シァノ基：水酸基
； ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 イソプチリル基、 ノく レリル基、 ベンゾィル基、 ナフ トイル基、 トリオイル基、 サリチロイル基等のァ シル基； ホルミルォキシ基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 ブチリ ルォキン基、 イソブチリルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基等のァシルォキシ基； ベンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 フエニルプロピルォキシ基等のァラル キルォキシ基： メルカプト基； メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プ πピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 t e r t —プチルチオ基等のアルキルチオ基
； ァミノ基； メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルァミノ基、 ィソプロピ ルァミノ基、 ブチルァミノ基等のアルキルァミノ基； ジメチルァミノ基、 ジェチ ルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基 等のジアルキルァミノ基； 力ルバモイル基； メ トキシカルボニル基、 エトキン力 ルポ二ル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロボキシカルボニル基、 ブトキシ
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香换页 (细则第 26条） カルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキンカルボニル基 、 へキシルォキシカルボニル基等の了ルコキシカルボニル基； メチルチオカルボ ニル基等のアルキルチオカルボニル基：アミ ド基； トリフルォロメチル基； ホス ホリル基；スルホニル基； スルホニルォキシ基； スルファモイル基； メチルホス ホンアミ ド基、 ェチルホスホンアミ ド基、 プロピルホスホンアミ ド基、 イソプロ ピルホスホンアミ ド基等のアルキルホスホンアミ ド基； メチレンジォキシ基： メ トキシホスホリル基、 エトキシホスホリル基、 プロポキシホスホリル基、 イソプ ロボキシホスホリル基等のアルコキシホスホリル基； メチルスルホニル基、 ェチ ルスルホニル基、 プロピルスルホニル基、 ブチルスルホニル基、 t e r t —ブチ ルスルホニル基等のアルキルスルホニル基； メチルスルホニルァミ ノ基、 ェチル スルホニルァミノ基、 プロピルスルホニルァミノ基、 ブチルスルホニルァミノ基 、 t e r t —ブチルスルホニルァミノ基等のアルキルスルホニルァミノ基等であ o
R 7 における 「置換されてもよい」 置換基として好ましいものは、 低級アルキ ル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基であり、 R 7'におけ る 「置換されてもよい」 置換基として好ましいものは、 低級アルキル基、 ァシル 基、 力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基であり、 R 9 における 「置換され てもよレ、」 置換基として好ましいものは、 アルコキシカルボニル基であり、 R 1 0 における 「置換されてもよい」 置換基として好ましいものは、 低級アルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アルキルチオカルボニル 基 C-ある。
「医薬上許容し得る塩」 とは、 上記一般式 （ I ) で示される新規プロピオン酸 誘導体と無毒性の塩を形成するものであればいかなるものであってもよい。 例え ばナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩； マグネシウム塩、 カルシウム 塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩； トリ メチルァミ ン塩、 トリェチル アミ ン塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミ ン塩、 N， N' —ジ ベンジルエチレンジァミ ン塩等の有機塩基塩； リジン塩、 アルギニン塩等のアミ ノ酸塩等を挙げることができる。
一股式 （ I ' )
Figure imgf000017_0001
[式中、 Rは
Figure imgf000017_0002
または
Figure imgf000017_0003
(式中、 R ' は置換されてもよい芳香族炭化水素基、 置換されてもよい環式脂肪 族炭化水素基、 置換されてもよい複素環基又は置換されてもよい縮合複素環基で あり、 R 5 は低級アルキル基である） で表される基であり、 R 4 は水素原子又は 低級アルキル基であり、 R s は水素原子又は R 9 と一緒になつて二重結合を形成 し、 R 7 ' は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基、 ァシル基、 置換されても よいアルコキシカルボニル基、 置換されてもよい低級アルキル基、 置換されても よい力ルバモイル基、 置換されてもよいァリールォキシカルボニル基、 置換され てもよぃァラルキルォキシカルボニル基又は一般式- Y— R 8 (式中、 Yは N H 基又は酸素原子であり、 R 8 は置換されてもよいァシル基、 置換されてもよいァ ルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基又はァラルキルォキシカル
1 5
替换页 (细则第 26糸） ボニル基である） で表される基であり、 R 9 は水素原子、 置換されてもよい低級 ァルキル基又は置換されてもよレ、低級アルコキシ力ルポニル基であり、 R , 0はヒ ドロキシ基、 置換されてもよいアミノ基、 置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換されてもよい低級アルキル基、 置換されてもよいァリ一ルォキシ基又は置換 されてもよいァラルキルォキシ基である] で表される誘導体 （以下、 誘導体 （ I ' ) という） は、 優れた血糖低下作用、 血中脂質低下作用を有し、 糖尿病及び高 脂血症の予防及び治療薬として有用であるばかりでなく、 動脈硬化予防薬として の用途も期待される。 誘導体 （ 1 ' ) 又はその医薬上許容し得る塩類を、 医薬製 剤として用いる場合は、 通常、 それ自体公知の薬理学的に許容され得る担体、 陚 形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着 色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解補助剤、 その他の添加剤、 具体的には水、 植物油、 エタノール又はべンジルアルコールのようなアルコール、 ポリエチレン グリコール、 グリセロールトリアセテート、 ゼラチン、 ラク トース、 でんぷん等 のような炭水化物、 ステアリ ン酸マグネシウム、 タルク、 ラノ リン、 ワセリン等 と混合して锭剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 坐剤、 注射剂、 点眼剤、 液剤、 カプセル 剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剂等の 形態により経口又は非経口的に投与することができる。 投与量は、 疾患の種類及 び程度、 投与する化合物並びに投与経路、 患者の年齢、 性別、 体重等により変わ り得る力 経口投与の場合、 通常、 成人 1 日当たり誘導体 （ I ' ) を 0 . 0 1〜 1 0 0 0 m g、 特に 0 . 0 5〜 1 0 0 m gを投与するのが好ましい。
前記一般式 （ I )
Figure imgf000018_0001
1 6
26 (式中、 R、 R 4 、 R 6 、 R 7 、 R s 及び R ,。は前記と同義。 但し、 R 7 がアル コキシカルボニル基で、 且つ R 9 が水素原子である場合、 。は低級アルコキシ 基ではない） で表される誘導体 （以下、 誘導体 （ I ) という） は、 その水和物、 その溶媒和物 （例えば、 エタノール、 その他医薬品として許容し得る有機溶媒等 ) 、 そのプロドラッグ （例えば、 ビバロイルメチルエステル、 1 一 （エトキシカ ルポニルォキシ） ェチルエステル等） 又はその活性代謝物等が存在するが、 それ らのいずれも本発明の範囲に属するものである。 また、 誘導体 （ I ) は 1個又は 2個以上の不斉炭素を有しており、 1個の場合は、 純粋な光学活性体、 その任意 の割合の混合物、 或いはラセミ体が存在し、 また 2個以上の場合には、 光学的に 純枠なジァステレオマ一、 そのラセミ体、 或いはそれらの組み合わせ、 及び比率 が任意の混合物が存在するが、 そのいずれも本発明の範囲に属するものである。 場合によっては水和物であってもよい。 また、 誘導体 （ I ) はその構造からして 明らかなように、 当然ケトーエノール型互変異性体として存在しえるが、 そのい ずれも本発明の範囲に属するものである。
誘導体 （ I ) は、 例えば下記の方法によって合成することができるが、 本発明 化合物の製造方法はこれらに限定されるものでないことはもちろんである。 製法 A
R 7 がカルボキシ基、 置換されてもよいアルコキシカルボニル基又は置換され てもよい力ルバモイル基である化合物を所望の場合、 以下の工程により製造でき る。
替换页 (细则第 26糸）
Figure imgf000020_0001
1 8
香换页 (细则第 26糸） (工程 5)
Figure imgf000021_0001
1 9
替换页 (细则第 26糸）
Figure imgf000022_0001
R4
Figure imgf000022_0002
2 0
替换页 (细则第 26糸） (式中、 R Hは低級アルキル基、 ベンジル基又はフヱニル基を、 R U， は低級ァ ルキル基、 ベンジル基、 フヱニル基、 低級アルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 フ ェノキシ基又は置換されてもよいァミノ基を、 R , 2は置換されてもよぃァミノ基 、 低級アルキル基、 ベンジル基又はフヱニル基を、 R9 Iは水素原子を、 RS2は低 級アルキル基を意味し、 R、 R4 、 R6 及び R3 は前述のとおりである。 ）
(工程 a)
化合物 （c) は、 特開眧 6 3 - 1 3 9 1 82号公報あるいは WO 9 5/ 1 8 1 25号公報記載の方法に準じて合成された化合物 （a) と化合物 （b) とを、 系 中で酢酸とピペリジンより形成されたピペリジニゥムァセテート、 エチレンジァ ンモニゥムジアセテート又は酢酸アンモニゥム等の触媒を用い、 トルエン、 ベン ゼン等の有機溶媒中で水を系外に除去しながら、 加熱還流することにより合成す ることができる。
反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常室温下〜加温下、 好ましくは加温下で数十分〜数時間反応させる。 (工程 b)
化合物 （ 1 ) は、 化合物 （ c ) を、 メタノール、 エタノ一ル、 プロパノ一ル、 イソプロパノール、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 酢酸等 の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 パラジウム炭素、 パラジウム黒等の触媒を 用い、 水素雰囲気下にて常温〜加熱下で数時間反応することにより合成すること ができる。
(工程 1 )
化合物 （3) は、 化合物 （ i ) をメタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノール、 ブタノール、 エチレングリコ一ル等のアルコール類、 ジェチル エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジグライム、 1 , 4一ジォキサン、 1， 2—ジ メ トキシェタン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 ニトロベンゼン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェ タン、 四塩化炭素、 テトラクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 アセトン、
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替换页 (细则第 26糸） メチルェチルケトン等のケトン類、 n—へキサン、 シクロへキサン等の炭化水素 類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の非プロ トン性極性溶媒、 ァセトニトリル 、 ジメチルスルホキシド、 二硫化炭素、 ピリジン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の有機溶媒、 水等の無機溶媒又はこれらの混合物等の溶媒に溶解し、 水酸化 ナト リウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウム、 炭酸ナト リウ 厶、 炭酸力リウム等の塩基を 1当量加えることにより合成することができる。 反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常氷冷下〜加温下、 好ましくは氷冷下〜室温下で数分〜数十時間反応さ せる。
(工程 2 )
化合物 （ 2 ) は、 化合物 （ 1 ) をメタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノール、 ブ夕ノール、 エチレングリコール等のアルコール類、 ジェチル エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジグライム、 し 4 一ジォキサン、 1， 2 —ジ メ トキシェタン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 ニ トロベンゼン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2 —ジクロロェ タン、 四塩化炭素、 テトラクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 n—へキサン、 シクロへキサン等の炭化水素 類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の非プロ トン性極性溶媒、 ァセトニトリル 、 ジメチルスルホキシド、 二硫化炭素、 ピリジン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の有機溶媒又は水、 塩酸等の無機溶媒等に溶解し、 リチウム ジイソプロピ ルァミ ン、 水素化ナ卜リゥ厶、 ナトリウムアルコキシド、 炭酸力リウ厶等の脱ブ 口トン剤を加えた後に、 ヨウ化メチル、 ヨウ化工チル等のハロゲン化アルキル又 はプロモ酢酸ェチル等のハロゲン化酢酸エステル等とを反応させることにより合 成することができる。
反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常— 8 0 °C〜加温下、 好ましくは— 8 0で〜室温下で数分〜数十時間反 応させる。
2 2
26 (工程 3 )
化合物 （ 3 ) は、 化合物 （2 ) を製法 Aの （工程 1 ) と同様の方法に付すこと により合成することができる。
(工程 4 )
化合物 （ 4 ) は、 化合物 （ 3 ) をジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジ グライム、 し 4一ジォキサン、 し 2—ジメ トキシェタン等のエーテル類、 ベ ンゼン、 トルエン、 ニトロベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロロホ ルム、 ジク口口メタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素、 テトラクロロェ タン等のハロゲン化炭化水素類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類、 ァセ トン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 n—へキサン、 シクロへキサン等の炭 化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の非プロ トン性極性溶媒、 ァセトニ トリル、 ジメチルスルホキシド、 二硫化炭素、 ピリジン、 へキサメチルリ ン酸ト リアミ ド等の有機溶媒に溶解するか、 或いは無溶媒にて、 塩化チォニル、 塩化ォ キサリル、 三塩化リン、 五塩化リン等のハロゲン化剤を加えた後、 必要に応じて 、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ド αフラン、 ジグライム、 し 4一ジォキサン、 1 , 2 -ジメ 卜キシメタン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 ニトロべンゼ ン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロ c;メタン、 し 2— ジクロロェタン、 四塩化炭素、 テトラクロ口ェタン等のハロゲン化炭化水素類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケ トン類、 n—へキサン、 シクロへキサン等の炭化水素類、 N, N—ジメチルホル 厶アミ ド等の非プロ トン性極性溶媒、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 二硫化炭素、 ピリジン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の有機溶媒を加え、 ァ ンモニァ水、 メチルカーバメイ ト、 尿素、 アルキルアミ ン （例えば、 メチルアミ ン水溶液、 ジメチルァミ ン等） 、 ァセトアミ ド、 メタノール、 エタノール、 イソ プロパノール等のアルコール類又はその他の求核剤とを反応させることにより合 成することができる。
反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な
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替换页 (细则第 26糸） るが、 通常 - 7 8 °C〜加温下、 好ましくは室温下〜加温下で数分〜数十時間反応 させる。
また別法として、 化合物 （ 3 ) をジェチルエーテル、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジ グライム、 1 , 4 一ジォキサン、 し 2—ジメ トキシェタン等のエーテル類、 ベ ンゼン、 トルエン、 ニトロベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロロホ ル厶、 ジクロロメタン、 1 , 2 -ジクロロェタン、 四塩化炭素、 テトラクロロェ タン等のハ αゲン化炭化水素類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類、 η— へキサン、 シクロへキサン等の炭化水素類、 Ν . Ν—ジメチルホルムアミ ド等の 非プロ トン性極性溶媒、 ァセ卜二トリル、 ジメチルスルホキシド、 二硫化炭素、 ピリジン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の有機溶媒に溶解した後、 炭酸水素 ナトリウム等の塩基を加え、 ヨウ化メチル、 ヨウ化工チル等のハ οゲン化アルキ ル、 ヨウ化べンジル等のハロゲン化ベンジル、 ヨウ化フエニル等のハロゲン化フ ェニルを加えることにより合成することができる。
反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常一 7 8 °C〜加温下、 好ましくは室温下〜加温下で数分〜数十時間反応 させる。
さらに別法として、 化合物 （ 3 ) をジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジグライム、 1 . 4—ジォキサン、 し 2—ジメ トキシェタン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 ニトロベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ口 ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素、 テトラクロ口 ェタン等のハロゲン化炭化水素類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類、 n —へキサン、 シクロへキサン等の炭化水素類、 N , N—ジメチルホルムアミ ド等 の非プロ トン性極性溶媒、 塩化メチレン、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシ ド、 二硫化炭素、 ピリジン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド中で、 N， N' —ジ シクロへキシルカルポジイミ ドゃ水溶性カルポジイミ ド塩酸塩等を縮合剤として 用い、 必要に応じてモレキュラーシーブス 4 A粉末等の脱水剤を加え、 4—ジメ チルァミノ ピリジン等の塩基及びフエノール、 メタノール、 エタノール等のアル コール等の求核試剤とを反応させることにより合成することができる。
さらに本反応は、 カルボン酸の反応性誘導体、 すなわち対応する活性エステル
(例えば、 N—ヒ ドロキシスクシンイミ ドエステル、 N—ヒドロキシベンゾ卜リ ァゾールエステル等） 、 酸アジドあるいは混合酸無水物等を用いることにより、 同様の反応を行うことができる。
反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常 - 7 8て〜加温下、 好ましくは室温下〜加温下で数分〜数十時間反応 させる。
(工程 5 )
化合物 （ 4 ) は、 化合物 （ 1 ) 又は （ 2 ) をメタノール、 エタノール、 プロパ ノール、 イソブロパノール、 ブ夕ノール、 エチレングリコール等のアルコール類 、 アンモニア含有アルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジグ ライム、 し 4—ジォキサン、 し 2 —ジメ トキシェタン等のエーテル類、 ベン ゼン、 トルエン、 ニトロベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ αホル 厶、 ジクロロメタン、 し 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素、 テトラクロ口エタ ン等のハロゲン化炭化水素類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類、 ァセト ン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 η—へキサン、 シクロへキサン等の炭化 水素類、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド等の非プロ トン性極性溶媒、 ァセトニト リル、 ジメチルスルホキシド、 二硫化炭素、 ピリジン、 へキサメチルリ ン酸トリ アミ ド等の有機溶媒又は水に溶解する、 或いは無溶媒にて、 アンモニア水又はァ ルキルアミ ン （例えば、 メチルァミン水溶液、 ジメチルァミ ン等） 等のアミン又 はその他の求核剤と反応させることにより合成することができる。
反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常 0で〜加温下、 好ましくは室温下〜加温下で数分〜数十時間反応させ る ο
(工程 6 )
化合物 （ 5 ) は、 化合物 （ 4 ) を製法 Αの （工程 1 ) と同様の方法に付すこと
2 5
昝换页 (细则第 26条） により合成することができる。
また別法として、 化合物 （ 4 ) をメタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノール、 ブ夕ノール、 エチレングリコール等のアルコール類、 ジェチル エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジグライム、 し 4 一ジォキサン、 1 , 2—ジ メ トキシェタン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化 水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素 、 テトラク πロェタン等のハ αゲン化炭化水素類、 醉酸メチル、 齚酸ェチル等の エステル類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 η—へキサン、 シク 口へキサン等の炭化水素類、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド等の非プロ トン性極 性溶媒、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 二硫化炭素、 ピ リジン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド、 ギ酸、 酢酸等の有機酸等の有機溶媒、 水等の無機溶媒又はこれらの混合物等の溶媒に溶解し、 パラジウム炭素、 酸化白 金、 ラネーニッケル等の触媒を用い、 水素雰囲気下で反応することによつても合 成することができる。
反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常氷冷下〜加温下、 好ましくは室温下〜加温下で数分〜数時間反応させ る ο
(工程 7 )
化合物 （ 6 ) は、 化合物 （ 5 ) を製法 Αの （工程 4 ) と同様の方法に付すこと により合成することができる。
(工程 8 )
化合物 （ 6 ) は、 化合物 （ 1 ) を製法 Aの （工程 5 ) と同様の方法に付すこと によっても合成することができる。
製法 B
R i が水素原子である化合物を所望の場合、 以下の工程により製造できる。
2 6
香换页细则第 26糸 1 3 )
Figure imgf000029_0001
2 7
替换页 (细则第 26糸） (式中、 R2。は同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 低級アルキル 又はベンジル基を意味し、 R、 R4 、 R6 、 R3 、 R , ,及び R l 2は前述のとおり である。 ）
(工程 9 )
化合物 （ 8 ) は、 WO 9 5 / 1 8 1 2 5号公報に記載の方法に準じて合成され た化合物 （ 7 ) を N, N—ジメチルスルホキシド等の非プ π トン性極性溶媒、 へ キサメチルリ ン酸トリアミ ド等の有機溶媒又は水等の無機溶媒に溶解するか、 或 いは無溶媒にて、 塩化リチウム、 塩化ナトリウム、 ヨウ化ナ ト リウム等のハロゲ ン化アルキル金属、 シアン化ナ ト リウム、 シアン化カリウム等のシアン化アル力 リ金厲又は酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム、 酢酸テ トラメチルアンモニゥ厶 (M e , NO A c ) 等の酢酸の無機塩を加え、 加熱還流することにより合成する ことができる。
反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常室温下〜加温下、 好ましくは室温下〜 2 5 0 °Cで数分〜数時間反応さ せる。
(工程 1 0 )
化合物 （ 9 ) は、 化合物 （ 8 ) をメタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプ oパノール、 ブ夕ノール、 エチレングリコール等のアルコール類、 ジェチル エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジグライム、 し 4 —ジォキサン、 1， 2—ジ メ トキシェタン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 ニトロベンゼン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェ タン、 四塩化炭素、 テトラクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 n—へキサン、 シクロへキサン等の炭化水素 類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の非プロ トン性極性溶媒、 ァセトニトリル 、 ジメチルスルホキシド、 二硫化炭素、 ピリジン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド、 p— トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 ト リ フ ルォロメタンスルホン酸、 ギ酸、 酢酸等の有機溶媒、 水、 塩酸、 硫酸、 臭化水素
2 8
26 酸等の無機溶媒又はこれらの混合物等の溶媒に溶解し、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウム、 炭酸ナト リウム、 炭酸カ リウム 等の塩基で処理することにより合成することができる。
反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常 0で〜加温下、 好ましくは室温下〜加温下で数分〜数十時間反応させ 。
(工程 1 1 )
化合物 （ 9 ) は、 化合物 （ 7 ) をテトラヒ ドロフラン、 ジグライム、 し 4一 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 ニト σベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメ夕 ン、 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン、 四塩化炭素、 テトラクロ口ェ夕ン等のハロゲン化 炭化水素類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類、 η—へキサン、 シクロへ キサン等の炭化水素類、 Ν， Ν -ジメチルホルムアミ ド等の非プロトン性極性溶 媒、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 二硫化炭素、 ピリジン、 へキサメ チルリ ン酸ト リアミ ド、 ρ—トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メタン スルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸、 ギ酸、 酢酸等の有機溶媒又は水、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等の無機溶媒に溶解するか、 或いは無溶媒にて合成する ことができる。
反応温度、 反応時問等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常室温下〜加温下、 無溶媒の場合は加温下で、 数分〜数時問反応させる ο
(工程 1 2 )
化合物 （ 1 0 ) は、 化合物 （ 9 ) を製法 Αの （工程 4 ) と同様の方法に付すこ とにより合成することができる。
化合物 （ 1 0 ) はまた、 化合物 （ 9 ) をメ夕ノ一ル、 エタノール、 プロパノ一 ル、 イソプロパノール、 ブタノ一ル、 エチレングリコール等のアルコール類、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒ ド Dフラン、 ジグライム、 し 4一ジォキサン、 し
2 9
香换页 (细则第 26糸） 2—ジメ トキシェタン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 ニトロベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 し 2—ジク ロロェタン、 四塩化炭素、 テトラクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 n— へキサン、 シクロへキサン等の炭化水素類、 ピリジン等の有機溶媒又は水等の無 機溶媒に溶解する、 或いは無溶媒にて、 四塩化スズ、 四塩化チタン等のルイス酸 、 ギ酸、 酢酸等のカルボン酸又は塩酸等の酸の存在下に、 メチル イソシァネー ト等のシアン酸アルキル又はメチル チオイフシァネ一ト等のチオシアン酸アル キルを反応させることによつても合成することができる。
反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常氷冷下〜加温下、 好ましくは室温下〜加温下で数分〜数十時間反応さ せる。
(工程 1 3 )
化合物 （ 1 0 ) は、 化合物 （ 8 ) を製法 Aの （工程 5 ) と同様の方法に付すこ とによっても合成することができる。
製法 C
R 7 がー Y— R 8 (式中、 Y及び R , は前述のとおりである） で表される化合 物を所望の場合、 以下の工程により製造できる。
3 0
香换页细则第 26糸）
Figure imgf000033_0001
(工程 1 7)
Figure imgf000033_0002
3 1
香换页 (细则第 26糸）
Figure imgf000034_0001
(式中、 Zは p—トルエンスルホニルォキン基、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基、 ハロゲン原子等の脱離基を、 R13は水素原子、 ヒ ド ロキシ基、 アミ ノ基又は一般式一 Y— R8 (式中、 Y及び R8 は前述のとおりで ある） を、 Rl3' は水素原子、 ヒドロキシ基又は了ミノ基を、 R, 4は置換されて もよい低級アルコキシ基を、 R15は置換されてもよいアミノ基を意味し、 R、
R4 、 R6 、 R9 及び R10は前述のとおりである。 ）
(工程 1 4)
3 2 26 化合物 （ 1 3 ) は、 化合物 （ 1 2 ) 〔式中、 R，3は水素原子、 ヒ ドロキシ基又 はァミノ基であり、 他の記号は前記と同義〕 をメタノール、 エタノール、 プ αパ ノール、 イソプロパノール、 ブタノ一ル、 エチレングリコール等のアルコール類 、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジグライム、 し 4 一ジォキサン、 1 , 2 —ジメ トキシェタン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 ニトロべンゼ ン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 し 2— ジクロロェタン、 四塩化炭素、 テトラクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 η—へキサン、 シクロへキサン等の炭化水素類、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ド 等の非プロトン性極性溶媒、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 スルホラ ン、 二硫化炭素、 ピリジン、 へキサメチルリ ン酸トリアミ ド等の有機溶媒等に溶 解し、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の水素化アルカリ若しくはアルカリ 土類金属、 又はナトリウムメ トキシド、 カリウム t e r t 一ブトキシド等のアル カリ金属のアルコラ—ト、 リチウムジイソプロピルアミ ド等のリチウムアルキル アミ ド等の塩基の存在下、 W 0 9 5 Z 1 8 1 2 5号公報記載の方法に準じて合成 された化合物 （ 1 1 ) とを反応させることにより合成することができる。
反応温度、 反応時問等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常- 8 0 °C〜加温下で数分〜数時間反応させる。
(工程 1 5 )
化合物 （ 1 4 ) は、 化合物 （ 1 3 ) をジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン 、 ジグライム、 し 4一ジォキサン、 1 . 2—ジメ トキシェタン等のエーテル類 、 ベンゼン、 トルエン、 ニトロベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロ ^ェ夕ン、 四塩化炭素、 テトラクロ ロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 醉酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 n—へキサン、 シクロへキサン等 の炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の非プロ トン性極性溶媒、 塩化 メチレン、 ァセ トニト リル、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 二硫化炭素、 ピリジン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の有機溶媒又は水等の無機溶媒等に
3 3 香换页 (细则第 26糸） 溶解し、 通常、 ピリジン、 トリェチルァミ ン等の有機塩基若しくは水酸化ナトリ ゥ厶、 炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下、 ァセチルクロライ ド等の酸ハライ ド等、 クロル炭酸メチル等のハロゲン化炭酸エステル、 無水酢酸等の酸無水物と を反応させることにより合成することができる。
反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常一 8 0で〜加温下、 好ましくは一 8 0°C〜室温下で数分〜数十時間反 応させる。
(工程 1 6)
化合物 （ 1 4) は、 化合物 （ 1 2) 〔式中、 尺13は一般式—丫ー1¾8 (式中、 Y及び R8 は前述のとおりである） であり、 他の記号は前記と同義〕 を用いる以 外は、 製法 （C) の工程 1 4と同様の方法に付すことにより合成することができ る。
(工程 1 7)
化合物 （ 1 5) は、 化合物 （ 1 4) を製法 Aの （工程 5) と同様の方法に付す ことにより合成することができる。
(工程 1 8 )
化合物 （ 1 6) は、 化合物 （ 1 3) を製法 Aの （工程 5) と同様の方法に付す ことにより合成することができる。
(工程 1 9)
化合物 （ 1 5) は、 化合物 （ 1 6) を製法 Bの （工程 1 5) と同様の方法に付 すことにより合成することができる。
製法 D
R7 がカルボキシ基、 R ,。がヒ ドロキシ基である化合物を所望の場合、 以下の 工程により製造できる。
Figure imgf000037_0001
(工程 2 0 )
Figure imgf000037_0002
(式中、 R、 R 4 、 R e 、 R 9 及び R , ,は前述のとおりである。 ）
(工程 2 0 )
化合物 （ 1 8 ) は、 WO 9 5ノ 1 8 1 2 5号公報記載の方法に準じて合成され た化合物 （ 1 7 ) をメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソブロパノール 、 ブ夕ノール、 エチレングリコール等のアルコール類、 ジェチルエーテル、 テト ラヒ ドロフラン、 ジグライム、 し 4 一ジォキサン、 し 2 —ジメ 卜キシェタン 等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 ニトロベンゼン、 キシレン等の芳香族炭 化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩化炭 素、 テトラクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 アセトン、 メチルェチルケ トン等のケトン類、 n—へキサン、 シクロへキサン等の炭化水素類、 N, N—ジ メチルホルムアミ ド等の非プロトン性極性溶媒、 ァセトニトリル、 ジメチルスル ホキシド、 二硫化炭素、 ピリジン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の有機溶媒 、 水等の無機溶媒又はこれらの混合物等の溶媒に溶解し、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ ム等の塩基で処理することにより合成することができる。
3 5
替换页 (细则第 26条） 反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常 o °c〜加温下、 好ましくは室温下〜加温下で数分〜数十時間反応させ る。
また、 化合物 （ 1 8 ) 〔式中、 R uはべンジル基であり、 他の記号は前記と同 義〕 は、 W O 9 5 Z 1 8 1 2 5号公報記載の方法に準じて合成された化合物 （ 1 7 ) をメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブ夕ノール 、 エチレングリ コール等のアルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジグライム、 1 , 4—ジォキサン、 1 , 2 —ジメ トキシェタン等のエーテル 類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジク ロロメタン、 1 , 2 —ジクロロェ夕ン、 四塩化炭素、 テ 卜ラクロロェタン等のハ ロゲン化炭化水素類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類、 アセトン、 メチ ルェチルケトン等のケトン類、 n—へキサン、 シクロへキサン等の炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の非プロ トン性極性溶媒、 ァセトニ卜リル、 ジ メチルスルホキシ ド、 スルホラン、 二硫化炭素、 ピリ ジン、 へキサメチルリ ン酸 トリアミ ド、 ギ酸、 酢酸等の有機酸等の有機溶媒、 水等の無機溶媒又はこれらの 混合物等の溶媒に溶解し、 パラジウム炭素、 酸化白金、 ラネ一ニッケル等の触媒 を用い、 水素雰囲気下、 室温下で反応することによつても合成することができる o
反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常氷冷下〜加温下、 好ましくは室温下〜加温下で数分〜数時間反応させ る。
製法 E
R 7 がカルボキン基、 R 1 0がァミノ基で表される化合物を所望の場合、 以下の 工程により製造できる。
3 6
香 细 第 26糸
Figure imgf000039_0001
(工程 2 1 )
Figure imgf000039_0002
(式中、 R、 R 4 及び R s は前述のとおりである。 ）
(工程 2 1 )
化合物 （2 0 ) は、 W O 9 5ノ 1 8 1 2 5号公報記載の方法に準じて合成され た化合物 （ 1 9 ) をメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール 、 ブ夕ノール、 エチレングリコール等のアルコール類、 ジェチルェ一テル、 テト ラヒ ドロフラン、 ジグライム、 1 , 4 一ジォキサン、 し 2 —ジメ トキシェタン 等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ口 ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2 —ジクロロェ夕ン、 四塩化炭素、 テトラクロ口 ェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類、 ァ セトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 n—へキサン、 シクロへキサン等の 炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の非プロ トン性極性溶媒、 ァセト 二トリル、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 二硫化炭素、 ピリジン、 へキサ メチルリン酸トリアミ ド、 ギ酸、 酢酸等の有機酸等の有機溶媒、 水等の無機溶媒 又はこれらの混合物等の溶媒に溶解し、 パラジウム炭素、 酸化白金、 ラネ一ニッ ゲル等の触媒を用い、 水素雰囲気下、 室温下で反応することにより合成すること
3 7
替换页 (细则第 26糸） ができる。
反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常氷冷下〜加温下、 好ましくは室温下〜加温下で数分〜数時間反応させ る。
製法 F
R7 がカルボキシ基で表される化合物を所望の場合、 以下の工程により製造で きる。
Figure imgf000040_0001
(工程 2 2)
Figure imgf000040_0002
(式中、 R、 R4 、 R6 、 RH、 R 及び R32は前述のとおりである。 ） (工程 2 2)
化合物 （2 2) は、 製法 Aの （工程 1 ) に準じて合成された化合物 （ 2 1 ) を 製法 Aの （工程 2) と同様にして合成することができる。
製法 G
R7 が置換されてもよいアルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル 基又はァラルキルォキシカルボニル基で表される化合物をを所望の場合、 以下の
3 8
香换页 (细则第 26糸） 工程により製造できる。
Figure imgf000041_0001
(工程 23)
Figure imgf000041_0002
(工程 24)
Figure imgf000041_0003
(工程 25)
Figure imgf000041_0004
(式中、 Rieは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子、 カルボキシ 基、 アミノ基、 低級アルキル基、 ニトロ基、 低級アルコキシ基、 アルコキシカル ボニル基、 ァシル基、 ベンジル基又はフヱニル基を意味し、 R,2' は低級アルキ
3 9
昝换页 (细则第 26糸） ル基、 ベンジル基又はフエ二ル基を意味し、 R、 R4 、 R6 及び R9 は前述のと おりである。 ）
(工程 2 3)
化合物 （ 24) は、 化合物 （23) を製法 Aの （工程 4 ) と同様の方法に付す ことにより合成することができる。
(工程 24)
化合物 （25) は、 化合物 （24) と化合物 （a) とを製法 Aの （工程 a) と 同様の方法に付すことにより合成することができる。
(工程 2 5)
化合物 （ 2 6) は、 化合物 （25) をメタノール、 エタノール、 プロパノール 、 イソプロパノール、 ブ夕ノール、 エチレングリコール等のアルコール類、 ジェ チルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジグライム、 1 , 4一ジォキサン、 1 , 2 ージメ トキシェタン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族 炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩化 炭素、 テトラクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 酢酸メチル、 酔酸ェチル 等のエステル類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 n—へキサン、 シクロへキサン等の炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の非プロトン 性極性溶媒、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 二硫化炭素 、 ピリジン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド、 ギ酸、 酢酸等の有機酸等の有機溶 媒、 水等の無機溶媒又はこれらの混合物等の溶媒に溶解し、 パラジウム炭素、 酸 化白金、 ラネーニッケル等の触媒を用い、 水素雰囲気下、 室温下で反応すること によって合成することができる。
反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常氷冷下〜加温下、 好ましくは室温下〜加温下で数分〜数時間反応させ る。
製法 H
R7 が置換されてもよいァラルキルォキシカルボニル基で表される化合物を所
4 0
替换页 (细则第 26糸） 望の場合、 以下の工程により製造できる。
Figure imgf000043_0001
(工程 2 6)
Figure imgf000043_0002
(工程 2 8)
Figure imgf000043_0003
(工程 2 9)
1 替换页 (细则第 26糸）
Figure imgf000044_0001
(工程 3 0)
Figure imgf000044_0002
(式中、 R は低級アルキル基を意味し、 R、 R4 、 R6 、 R3 及び Rieは前述 のとおりである。 ）
(工程 2 6)
化合物 （28) は、 化合物 （27) と化合物 （a) とを製法 Aの （工程 a) と 同様の方法に付すことにより合成することができる。
(工程 2 7)
化合物 （ 2 9) は、 化合物 （ 2 8) を製法 Gの （工程 25) と同様の方法に付 すことにより合成することができる。
(工程 28)
化合物 （ 30) は、 化合物 （2 9) を製法 Aの （工程 1 ) と同様の方法に付す ことにより合成することができる。
(工程 2 9)
化合物 （ 3 1 ) は、 化合物 （ 30) を製法 Aの （工程 4) と同様の方法に付す ことにより合成することができる。
(工程 3 0) 化合物 （ 3 2 ) は、 化合物 （ 3 1 ) をジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン 、 ジグライム、 1， 4 一ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン等のエーテル類 、 ベンゼン、 トルエン、 ニトロベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素、 テトラクロ 口ェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類、 n—へキサン、 シクロへキサン等の炭化水 素類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の非プロ トン性極性溶媒、 塩化メチレン 、 ァセトニトリル等の有機溶媒、 水、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等の無機溶媒又は これらの混合物等の溶媒に溶解し、 ギ酸、 トリフルォロ酢酸、 p— トルエンスル ホン酸等の酸を加える、 又は p— トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メ 夕ンスルホン酸、 ト リフルォロメタンスルホン酸、 ギ酸あるいは酢酸中で反応さ せることにより合成することができる。
反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常 0 °C〜加温下、 数分〜数時間反応させる。
製法 I
R 7 がカルボキシ基、 R ,。が低級アルコキシ基で表される化合物を所望の場合 、 以下の工程により製造できる。
Figure imgf000045_0001
(工程 3 1 )
4 3
昝换页 (细则第 26糸）
Figure imgf000046_0001
(工程 3 2)
Figure imgf000046_0002
(工程 3 3)
Figure imgf000046_0003
(式中、 R18は置換されてもよい低級アルコキシ基を意味し、 R、 R4 、 Rs 及 び R3 は前述のとおりである。 ）
(工程 3 1 )
化合物 （ 34 ) は、 化合物 （ 3 3) と化合物 （a) とを製法 Aの （工程 a) と 同様の方法に付すことにより合成することができる。
(工程 32)
化合物 （ 35) は、 化合物 （ 34) を製法 Gの （工程 25) と同様の方法に付 すことにより合成することができる。
4 4
替换页细 第 26糸 (工程 3 3 )
化合物 （ 3 6 ) は、 化合物 （ 3 5 ) をメタノール、 ェタノール、 プロパノール 、 イソプロパノール、 ブ夕ノール、 エチレングリコール等のアルコール類、 ジェ チルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジグライム、 1 , 4一ジォキサン、 し 2 ージメ トキシェタン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 ニトロベンゼン、 キ シレン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 し 2—ジクロ ロェタン、 四塩化炭素、 テトラクロ口ェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類、 酢酸メ チル、 酢酸ェチル等のエステル類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類
、 n—へキサン、 シクロへキサン等の炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の非プロ トン性極性溶媒、 塩化メチレン、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホ キシド、 二硫化炭素、 ピリジン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の有機溶媒、 水等の無機溶媒又はこれらの混合物等の溶媒中で、 アルコール類、 アミ ン類又は それらのシリル化された化合物等の求核剤と反応させることにより合成すること ができる。
反応温度、 反応時間等の反応条件は用いられる原料、 溶媒の種類によって異な るが、 通常 0で〜加温下、 数分〜数十時間反応させる。
以上の各工程は、 必要に応じて、 濾過、 抽出、 洗浄、 濃縮、 乾燥、 精製等の操 作を行ってもよレ、。 以下本発明を実施例を用いて詳細に説明する。 該実施例中％は断らない限り重 量％である。 なお、 本発明は下記実施例に限定されるものではない。
実施例 1
2—メ 卜キシカルボ二ルー 3— [ 4— [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4 ーォキサゾリル） エトキン] フヱニル] プロピオン酸
W O 9 5 / 1 8 1 2 5号公報記載の方法に準じて合成した 2— [ 4 - [ 2 - ( 5—メチル一 2—フヱニル一 4一ォキサブリル） エトキン] ベンジル] マロン酸 ジメチル （ 8 . 4 6 . 2 0 m m 0 1 ) をメタノール （ 8 O m 1 ) 及びテトラヒ
4 5
香换页 (细则第 26糸） ドロフラン （4 Om l ) の混合物に溶解し、 0°Cにて 2N水酸化ナ卜リウ厶水溶 液 （ 1 1 mし 2 2 mm 0 1 ) を加えた。 その後室温にて、 1. 5時間攪拌した 後、 溶媒を留去し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 5m l ) を加え、 酢酸ェチ ルで水層を洗浄した。 得られた水層に塩化ナトリウムを加え飽和にした後、 1 N 塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチル （ 5 0m l ) で 3回抽出した。 抽出した有機層 を合わせ、 食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮乾固することに より粗標題化合物 （ 8. 2 g、 収率 1 0 0 %) を得た。 得られた粗な化合物 （7 5 Omg) を齚酸ェチル—へキサン （ 1 : 2) の混合溶媒から再結晶することに より精製し、 標題化合物 （ 5 4 Omg) を白色固体として得た。
Figure imgf000048_0001
mp ： 126.0 - 127.1 "C
Ή-NMR (CDC ] 3 ) δ p pm, 3 0 0 MH z ：
2.36 (3H. s), 2.96 (2H. t. J=6.5Hz). 3.19 (2H, d, J-7.5Hz).
3.65 (1H, t. J=7.5Hz), 3.71 (3H. s). 4.15 (2H. t. J=6.6Hz).
6.79 (2H, d. J=8.4Hz), 7.11 (2H. d. J=8.4Hz). 7.42 (3H. m).
7.95 (2H. m)
実施例 2
2—力ルバモイルー 3— [4— [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキ サゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸メチル
実施例 1で得られた 2—メ トキシカルボ二ルー 3— [4 - [2— （ 5—メチル — 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリル） エトキン] フヱニル] プロピオン酸 （ 2. 1 0 g、 5. 1 0 mmo 1 ) をベンゼン （20m l ) に溶解し、 室温にて塩化チ ォニル （3 7 5 1、 6. 1 2mmo 1 ) を滴下した。 該混合物を 1. 5時間加 熱還流した後、 溶媒を留去した。 残澄をアセトン （2m l ) に溶解し、 室温にて 、 2 8 %アンモニア水 （ 5m 1 ) に加え、 3 0分間攪拌した後、 溶媒を留去した 。 残渣に醉酸ェチル （ 5 0m l ) を加え、 有機層を食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 濃縮乾固することにより粗標題化合物 （ 1. 8 0 g、 収率 8 6 % ) を得た。 得られた化合物 （ 1. 5 0 g) を^酸ェチルーへキサン （ 5 ： 1 ) の 混合溶媒から再結晶することにより、 標題化合物 （ 7 0 Omg、 収率 4 0 %) を 白色粉末として得た。
Figure imgf000049_0001
mp ： 154.8 - 155.4 て
Ή-NMR (CDC 13 ) <5 p pm, 3 0 0 MH z ：
2.36 (3H, s), 2.96 (2H, t. J=6.7Hz). 3.17 (2H. m)，
3. 7 (1H, dd. J=6.7 and 8.2Hz), 3.65 C3H. s). 4.21 (2H. t. J=6.7Hz),
5.43 (1H. brs), 6.38 (1H. brs), 6.81 (2H. d. J=8.6Hz).
7.07 (2H, d. J=8.6Hz)， 7.42 (3H, m). 7.97 (2H, m)
実施例 3
2—力ルバモイル— 3— [4一 [2— （ 5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキ サブリル） エトキシ] フヱニル] プロピオン酸
実施例 2で得られた 2—力ルバモイル— 3— [ 4 - [2— （ 5—メチル— 2— フエニル— 4ーォキサブリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸メチル （に 8 0 g、 4. 4 1 mm o 1 ) をメタノール （2 0m l ) 及びテトラヒ ドロフラン ( 2 0m 1 ) に溶解し、 室温にて、 2. 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 2. 5 m 】、 6. 1 6mmo 1 ) を加え、 1 5時間攪拌した後、 溶媒を留去した。 残渣に
替换页 (细则第 26条） 1 0 %水酸化ナトリゥ厶水溶液 （ 5 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （ 3 0m l ) で 3回洗浄した。 水層に塩化ナトリウムを加え飽和にした後、 3 N塩酸で酸性にし 、 析出した白色固体を濾別、 水洗し、 乾燥して標題化合物 （ 1. 7 0 g、 収率 9 8 %) を得た。
Figure imgf000050_0001
mp ： 138.1 ― 138.5 。C
Ή-NMR (DMSO- d e ) (5 p pm, 3 0 0 MH z ：
2.35 (3H, s), 2.92 (4H. m). 3.40 (1H, t. J=5.6Hz).
4.17 (2H. t, J=5.0Hz), 6.82 (2H. d. J=6.5Hz). 6.96 ClH. brs).
7.09 (2H. d. J=6.5Hz). 7.40 (1H. brs), 7.49 (3H, m), 7.91 (2H, m),
12.39 (1H. brs)
実施例 4
2—力ルバモイルー 3— [ 4 - [2— （ 5—メチル _ 2—フエ二ルー 4ーォキ サゾリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸
WO 9 5 / 1 8 1 2 5号公報記載の方法に準じて合成した 4一 [ 4— [ 2— ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリル） エトキン] ベンジリデン] 一 3 , 5一イソォキサゾリジンジオン （ 1 1. 5 g、 2 9. 3mmo 1 ) をテトラヒ ドロフラン （2 2 0m l ) に溶解し、 5 %パラジゥ厶炭素 （ 1. 1 5 g) を加え 、 室温にて、 水素雰囲気下 （常圧） で 1 3. 5時間激しく攪拌した。 反応混合物 にメタノール （ 1 5 0m l ) を加え、 セライ ト濾過により触媒を除去し、 溶媒を 留去した。 残渣を 2. 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 5 0m l ) に懸濁し、 酢酸 ェチルで洗浄した。 水層に、 0てにて 1 N塩酸 （ 1 5 0m l ) を加え、 析出した 白色固体を濾別、 水洗し、 乾燥して、 標題化合物 （5. 1 0 g、 収率 4 4 %) を
4 8
替换页 (细则第 26糸） 得た。
Figure imgf000051_0001
mp ： 138.1 - 138.5 °C
Ή-NMR (DMSO-ds ) <5 p pm, 3 0 0 MH z ：
2.35 (3H, s). 2.92 (4H. m). 3.40 (1H. t. J=5.6Hz).
4.17 (2H. t, J=5.0Hz), 6.82 (2H. d. J=6.5Hz). 6.96 (1H. brs).
7.09 (2H, d. J=6.5Hz). 7.40 (1H. brs), 7.49 (3H, m), 7.91 (2H. m),
12.39 (1H. brs)
実施例 5
2— [ 4 - [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） エトキン ] ベンジル] マロン酸
WO 9 5 / 1 8 1 25号公報記載の方法に準じて合成した 2 - [4— [2— ( 5—メチル— 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） エトキシ] ベンジル] マロン酸 ジメチル （ 6. 0 0 g 1 4. 2 mm 0 1 ) をメタノール （ 6 0 m 1 ) 及びテト ラヒ ドロフラン （ 3 0m l ) に溶解し、 室温にて 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 7. 7m 1、 3 5. 5mmo l ) を加え、 6 8時間攪拌した後、 溶媒を留去し た。 残渣に水 （ 1 0 0m l ) を加え、 1 N塩酸で酸性にした後、 析出した白色固 体を濾別、 水洗し、 醉酸ェチルーへキサンより再結晶することにより、 標題化合 物 （3. 0 0 £、 収率5 3 %) を白色粉末として得た。
4 9
替换页 (细则第 26糸）
Figure imgf000052_0001
mp ： 173.3 一 174.6 °C
'H -匪 R (DMS O - d 6 ) ό p pm, 3 0 0 MH z ：
2.34 (3H, s), 2.90 (4H. m). 3. 9 (1H. d. J=8.0Hz),
4.16 (2H, t, J=6.8Hz). 6.83 (2H. d. J=8.4Hz),
7.11 (2H. d. J=8.4Hz), 7. 7 (3H. m), 7.89 (2H. m).
実施例 6
2—ジメチルカルバモイルー 3— [4一 [2— （ 5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸メチル
実施例 1で得られた 2—メ トキシカルボ二ルー 3— [ 4 - [ 2 - (5—メチル 一 2—フエ二ルー 4一ォキサブリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸 （ 5. 0 0 g、 1 2. 2 mmo 1 ) を用いて、 実施例 2と同様にして、 標題化合物を黄 色油伏物として得た。 該油伏物にへキサンージェチルエーテルを加え固化させ、 標題化合物 （ 4. 7 7 g、 収率 8 9 %) を得た。
Figure imgf000052_0002
m p ： 114.5 - 115.4 °C
Ή-NMR (CDC 13 ) δ p pm, 3 0 0 MH z
5 0
香换页细则第 26条 2.37 (3H. s). 2.82 (3H. s), 2.90 (3H. s), 2.96 (2H. t. J=6.6Hz). 3.17 (2H. d. J=7.8Hz), 3.69 (3H, s), 3.83 (2H. t, J=7.4Hz).
4.21 (2H, t. J=6.8Hz). 6.80 (2H. d, J=8.4Hz). 7.09 (2H. d, J=8. Hz), 7. 2 (3H. m). 7.97 (2H, m)
実施例 7
2—ジメチルカルバモイル一 3— [4一 [2— ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサブリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸
実施例 6で得られた N, N—ジメチルー 2—メ トキシカルボ二ルー 3— [4— [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオンアミ ド （2. 7 5 g、 6. 3 1 mm 0 1 ) をメタノール （ 2 5 m 1 ) に溶解し、 室温にて 2. 5N水酸化ナトリウム水溶液 （ 3. 3m 1、 7. 5 7m mo 1 ) を加え、 1 2時間攪拌した後、 溶媒を留去した。 残渣に水を加え、 該水 層を酢酸ェチルで洗净した。 水層に塩化ナトリウムを加え飽和にした後、 1 N塩 酸で酸性にし、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 得られた有機層を合わせ、 硫酸ナト リウムで乾燥後、 濃縮乾固し、 これにジェチルェ一テルを加え固化、 濾別し標題 化合物 （ 2. 5 0 g、 収率 9 4 %) を黄白色固体として得た。
Figure imgf000053_0001
mp ： 48.5 - 49.7 °C
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ ρ pm, 3 0 0 MHz ：
2.38 (3Η, s), 2.46 (3H, s). 2.89 (3H， s). 2.97 (2H. t. J=6.8Hz), 3.10 (2H, dd. J-10.2 and 13.2Hz), 3.25 (2H, dd. J=4.8 and 13.2Hz),
5 1
番换页 (细则第 26糸） 3.78 (2H, dd, J=5.0 and 10.4Hz). 4.22 (2H, t. J=6.8Hz), 6.83 (2H, d. J=8.7Hz), 7.06 (2H. d, J=8.7Hz). 7.43 (3H. m).
7.97 (2H, m)
実施例 8
2—メ トキシカルボ二ルカルバモイルー 3— [4— [2— ( 5 -メチルー 2— フエ二ルー 4ーォキサブリル） エトキシ] フヱニル] プロピオン酸メチル 実施例 1で得られた 2—メ トキシカルボ二ルー 3— [4— [ 2 - ( 5—メチル - 2 -フエ二ルー 4一ォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸 （2. 0 0 g、 4. 8 9mmo 1 ) をベンゼン （ I 5m 1 ) に溶解し、 室温にて塩化チ ォニル （ 3 9 2 し 5. 3 8 mm 0 1 ) を加えた。 該混合物を 1. 5時間加熱 還流した後、 溶媒を留去した。 残渣をトルエン （ 6m l ) に溶解し、 室温にてメ チルカーバメイ ト （ 4 4 0mg、 5. 8 7 mm o 1 ) を加え、 8 0〜 9 0 °Cにて 3 0分間攪拌した後、 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開溶媒； クロ口ホルム ： メタノール = 3 0 ： 1 ) により精製し、 さ らに得られた白色固体をメタノールから再結晶することにより、 標題化合物 （ 1 . 4 0 g、 収率 6 1 %) を得た。
Figure imgf000054_0001
mp ： 119.5 - 120.2 °C
]H-NMR (CDC 13 ) 5 p pm, 3 0 0 MHz ：
2.36 (3H, s). 2.96 (2H, t, J=6.7Hz)， 3.19 (2H. m), 3.69 (3H, s).
3.74 (3H. s)， 4.20 (2H， t, J=6.7Hz). 4.32 (2H, t. J=7.9Hz), 6.80 (2H. d, 8.6Hz). 7.13 (2H. d. J=8.6Hz), 7.41 (3H, m).
7.92 (1H. brs). 7.97 (2H. m)
実施例 9
2—エトキシカルボ二ルメチルー 2— [4— [2— （5—メチルー 2—フエ二 ルー 4—ォキサゾリル） エトキン〗 ベンジル〗 マロン酸ジベンジル
WO 9 5 / 1 8 1 2 5号公報記載の方法に準じて合成した 2— [4— [2— (
5—メチルー 2—フエニル一 4ーォキサゾリル） エトキン] ベンジル] マロン酸 ジベンジル （ 2 6. 0 g、 4 5. 2 mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン （ 2 5 0m
1 ) に溶解し、 0°Cにて水素化ナトリウム 6 0 %油伏物 （2. 2 g、 5 4. 2 m mo 1 ) を加え、 室温にて 3 0分間攪拌した。 反応溶液に、 室温にて、 ブロモ酢 酸ェチル （ 1 5. 3m 1、 1 3 5. 6 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン （ 5 0 m
1 ) 溶液を加えた。 1時間攪拌した後、 さらに水素化ナトリウム 6 0 %油状物 （
1. 1 g、 2 7. 1 mmo 1 ) 及びブロモ齚酸ェチル （5. 1 m l、 5. 2m mo 1 ) を加え、 1時間攪拌後、 さらに水素化ナトリウム 6 0 %油状物 （2. 2 g、 5 4. 2mm 0 1 ) を加え 1時間攪拌した。 反応溶液に、 水及び 1 N硫酸水 素ナトリウ厶水溶液を加え、 酢酸ェチル （ 2 0 0 m l ) で 3回抽出した。 抽出し た有機層を合わせて、 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し得られ た残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン ：酢酸ェ チル = 5 ： 1—3 ： 1 ) により精製し、 油状物として標題化合物 （ 3 0. 2 g、 収率 1 0 0 %) を得た。
Figure imgf000055_0001
5 3
眘换页 (细则第 26条） Ή-NMR (CDC 1 3 ) 5 p pm. 3 0 0 MHz :
1.20 (3H. q. J=7.1Hz). 2.36 (3H. s). 2.85 (2H. s),
2.95 (2H. t, J=6.7Hz). 3.33 (2H. s). 4.07 (2H, q, J=7.1Hz),
4.18 (2H. t. J=6.7Hz), 5.10 (1H. d, J=13.1Hz),
5.12 (1H, d, J=13.1Hz). 6.69 (2H. d, J=8.7Hz).
6.85 (2H. d. J=8.7Hz). 7.20 - 7.33 (10H. m). 7.41 (3H. m),
7.98 (2H. m)
実施例 1 0
2—エトキシカルボ二ルメチルー 2— [4一 [2— （5—メチル一 2—フエ二 ルー 4—ォキサゾリル） エトキン] ベンジル] マロン酸
実施例 9で得られた 2—エトキンカルボ二ルメチルー 2— [ - [2— ( 5— メチルー 2—フエニル— 4ーォキサゾリル） エ トキン] ベンジル] マロン酸ジべ ンジル （ 2 9. 5 g、 4 4. 6 mm o l ) をメタノール （ 1 5 0m l ) 及びテト ラヒ ドロフラン （ 1 5 0m 1 ) に溶解し、 5 %パラジウム炭素 （ 2. 0 g) を加 え、 室温にて、 水素雰囲気下 （ 3. 3〜3. 4気圧） にて激しく 6時間攪拌した 。 攬拌後、 セライ トを用いて触媒を除去し、 溶媒留去し標題化合物 （2 1. 0 g 、 収率 9 8 %) を橙黄色固体として得た。
Figure imgf000056_0001
Ή-NMR (CDC 13 ) (5 p pm, 3 0 0 MH z 1.17 (3H. q, J=7.1Hz), 2.41 (3H. s), 3.03 (2H, t. J=6.0Hz).
3.14 (2H. s), 3.20 (2H, s). 4.07 (2H, q. J=7.1Hz),
4.15 (2H, t. J=6.0Hz), 6.77 (2H. d, J=8.3Hz),
7.07 (2H. d, J=8.3Hz), 7. 5 (3H. m), 7.94 (2H. m), 8.03 (1H, brs) 実施例 1 1
2—エトキンカルボ二ルメチルー 3— [4— [2— （5—メチル一 2—フエ二 ルー 4ーォキサゾリル） エトキシ] フヱニル] プロピオン酸
実施例 1 0で得られた 2—エトキンカルボ二ルメチルー 2— [ - [ 2 - ( 5 ーメチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） エトキシ] ベンジル] マロン酸 （ 2 1. 0 g、 4 3. 7mmo l ) を、 1 5 0 °Cにて 3 0分間加熱した。 該反応混 合物をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒； クロロホルム ： メ夕ノ ールニ 4 0 ·· 1→2 0 ： 1 ) により精製し、 黄褐色油状物として標題化合物 （ 1 5. 0 g、 収率 7 9 %) を得た。
Figure imgf000057_0001
Ή-N R (CDC 13 ) <5 P pm, 3 0 0 MHz :
1.21 (3H. t. J=7.1Hz), 2.37 (3H. s).
2.38 (1H. dd. J=4.8 and 16.8Hz). 2.55 - 2.78 (2H, m),
2.90 - 3.17 (4H. m), 4.09 (2H, q. J=7. lHz), 4.20 (2H. t, J=6.6Hz), 6.82 (2H. d. J=8.6Hz), 7.07 (2H, d. J=8.6Hz), 7.44 (3H, m).
7.97 (2H. m)
5 5
替换页 (细则第 26*) 実施例 1 2
3—力ルバモイルー 4一 [4一 [2— （ 5—メチル一 2—フエ二ルー 4—ォキ サゾリル） エトキン] フエニル] 酪酸ェチル
実施例 1 1で得られた 2—エトキンカルボニルメチル— 3— [ - [ 2 - ( 5 ーメチルー 2—フヱニルー 4一才キサゾリル） エトキン] フヱニル] プロピオン 酸 （ 4. 5 g、 1 0. 3 mm 0 1 ) に、 塩化チォニル （ 3 0m l、 4 1 1. 3m mo 1 ) を加え、 4 0°Cにて 1時間加熱攪拌した。 その後、 反応液を濃縮し得ら れた残渣に、 テトラヒ ドロフラン （ 2 5m l ) を加え、 0 にて 2 8 %ァンモ二 ァ水 （ 1 5m l ) を加え、 1 0分間攪拌した後、 1 N硫酸水素ナトリウムで酸性 にし、 析出した固体 （ 2. 9 3 g) を濾別し、 その一部 （ 1. 3 0 g) を酢酸ェ チルから再結晶することにより、 標題化合物 （ 0. 7 0 g、 収率 3 5 %) を得た
Figure imgf000058_0001
mp ： 141.8 - 142.3 "C
Ή-NMR (C D C 1 a ) 5 p pm, 3 0 0 H z ：
1.23 (3H, q. J=7.2Hz), 2.38 (3H, s),
2.42 (1H, dd, J=3.8 and 16.7Hz). 2.60 ― 2.90 (4H. m).
2.97 (2H， t, J=6.5Hz), 4.10 (2H, q. J=7.2Hz). 5.20 (IH, brs), 5.44 (1H. brs). 6.83 (2H, d. J=9. OHz). 7.09 (2H. d. J=9.0Hz),
7.43 (3H. m), 7.97 (2H. m)
実施例 1 3
5 6
香 细 第 26条 3 - [ 4 - C 2 - (2— （ベンゾチォフェン一 2—ィル） 一 5—メチルー 4— ォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸メチル
W09 5/ 1 8 1 2 5号公報記載の方法に準じて合成した 2— [ 4— [2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルー 4—ォキサブリル） エトキシ] ベンジル] マロン酸 ジメチル （2. 8 3 g、 5. 9 1 mm 0 1 ) をジメチルスルホキシド （ 2 5 m 1 ) に溶解し、 室温にて塩化リチウム （ 5 0 Omg、 1 1. 8 2mmo l ) 及び水 ( 2 1 2 1 1. 8 2 mmo 1 ) を加え、 4 5分間加熱還流した。 該反応混 合物を室温まで冷却し、 水 （ 5 Om 1 ) を加え、 酢酸ェチル （5 0m l ) で 3回 抽出した。 抽出した有機層を合わせ、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得ら れた残'渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒：へキサン ：酢酸ェ チル = 5 : 1 ) により精製し、 標題化合物 （し 9 8 g、 収率 8 0 %) を得た n
COOMe
Figure imgf000059_0001
Ή-NMR (CDC 13 ) d p pm, 3 0 0 MHz ：
2.39 (3H, s). 2.58 (2H. t, J=7.4Hz). 2.88 (2H, t. J=7.8Hz),
2.97 (2H. m). 3.65 (2H, s), 4.21 (2H. q, J=6.6Hz),
6.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.09 (2H. d， J=8.7Hz), 7.37 (2H. m),
7.75 - 7.87 (3H, m)
実施例 1 4
3 - [ 4 - [2— （2— （ベンゾチォフェン一 2—ィル） ー 5—メチルー 4 ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸
铮换页 (细则第 26糸） 実施例 1 3で得られた 3— [4— [2— （2— (ベンゾチォフェン一 2—ィル ) 一 5—メチルー 4ーォキサゾリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸メチル ( 1. 9 0 g、 4. 5 1 mm 0 1 ) をメタノール （ 2 0 m 1 ) 及びテトラヒ ドロ フラン （ 3 0m l ) に溶解し、 室温にて 2. 5 N水酸化ナ卜リゥ厶水溶液 （ 2. 2m〗、 5. 5mmo l ) を加え、 1 3時間攪拌した。 その後、 溶媒留去して得 られた残渣に水を加え、 さらに 1 N塩酸を加えて酸性にし、 析出した白色固体を 濾別水洗し、 乾燥後、 白色固体として標題化合物 （ 1. 8 0 g、 収率 9 8 %) を 得た。
Figure imgf000060_0001
Ή-NMR (DMSO- d6 ) 5 p pm, 3 0 0 MH z ：
2.37 (3H. s), 2.46 (2H. d, J=7.2Hz). 2.73 (2H. d, J=7.7Hz),
2.91 (2H. d, J=6.3Hz). 4.16 (2H. t. J=6.6Hz). 6.84 (2H. d, J=8.7Hz), 7.11 (2H, d, J-8.7Hz), 7.43 (2H, m), 7.85 一 8.05 (3H. m),
12.07 (1H. brs)
実施例 1 5
N- [ 3 - [4一 [2— ( 2 - (ベンゾチォフェン一 2—ィル） 一 5—メチル 一 4一才キサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオニル] 尿素
実施例 1 4で得られた 3— [4— [2— ( 2— （ベンゾチォフェン一 2—ィル ) 一 5ーメチル一 4一ォキサゾリル） エトキン] フヱニル] プロピオン酸 （ 8 5 Omg、 2. 0 9 mm 0 1 ) に、 塩化チォニル （ 2mし 2 7. 4mmo l ) を
5 8
香换页 (细则第 26*) 加え、 6 0°Cにて 4 0分間加熱攪拌した。 その後、 反応液を濃縮し得られた残渣 に、 N, N—ジメチルァニリン （ 1 Ο ΙΏ 1 ) を加え、 さらに尿素 （ 2 5 Omg、 4. 1 7mm o l ) を加え、 1 5 0 °Cにて 5時間加熱攪拌した。 その後、 さらに 尿素 （ 2 5 0 mg、 4. 1 7mmo l ) を加え、 1 5 0°Cにて 1 0時間加熱した 。 反応混合物を室温まで冷却し、 析出した固体を濾別 （4 5 8 mg) し、 その一 部 （ 2 6 0 m g ) を水、 酢酸ェチル—テトラヒ ドロフラン （ 9 ： 1 ) 、 1 0 %水 酸化ナトリウム水溶液、 1 N塩酸、 水及びテトラヒ ドロフランで順次洗浄し、 乾 燥後、 灰白色固体として標題化合物 （ 1 1 Omg、 収率 2 1 %) を得た。
Figure imgf000061_0001
m p ： 241.3 - 241.9 °C
Ή-NMR (DMSO- d« ) (5 p pm, 3 0 0 MH z ：
2.37 (3H, s). 2.53 (2H. d. J=7.8Hz). 2.75 (2H. d. J=7.5Hz).
2.91 (2H, d, J=6.6Hz), 4.16 (2H. t. J=6.3Hz). 6.85 (2H. d， J=8.7Hz).
7.10 (2H, d, J=8.7Hz). 7.16 (1H. brs), 7.43 C2H. in). 7.72 (1H, brs).
7.89一 8.05 (3H. m). 10.11 (1H. brs)
実施例 I 6
3 - [ 4 - [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） エトキン ] フエニル] プロピオン酸メチル
水素化ナトリウム 6 0%油伏物 （2. 1 1 g、 8 8. 1 mmo 1 ) を、 窒素雰 囲気下、 n—へキサン （ 1 Om l ) で 2回洗浄した後、 N, N—ジメチルホルム アミ ド （ 5 0m 1 ) に懸濁し氷冷した。 該溶液に 3— （p—ヒドロキシフヱニル
5 9
替换页 (细则第 26糸） ) プロピオン酸メチル （ 1 5. 9 g、 8 8. 1 mm o 1 ) を 1 5分かけて加えた 。 1 0分後水素の発泡が終わってから、 2— ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4一 ォキサブリル） P—トルエンスルホン酸ェチル （ 2 0. 0 g、 5 6. 0 mm 0 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （5 Om 1 ) 溶液を加えた。 室温にて、 5時 間攪拌後、 酢酸ェチル （ 5 0 0 m l ) 及び 1 N水酸化ナトリウ厶水溶液 （2 0 0 m 1 ) を加え分液した。 得られた有機層を 1 N塩酸 （ I 0 Om 1 ) 、 飽和炭酸水 素ナトリウ厶水溶液 （ 1 0 0m l ) 及び飽和食塩水 （ 1 0 0m l ) で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （展開溶媒： n—へキサン ：酢酸ェチル = 8 5 : 1 5) により精製 し、 標题化合物 （ 1 4. O g、 収率 6 8 %) を白色固体として得た。
Figure imgf000062_0001
m p ： 50.2 - 51.7 °C
Ή-NMR (CDC 1 a ) ( p pm. 3 0 0 MH z ：
2.37 (3H. s). 2.58 (2H, t. J=7.5Hz). 2.88 (2H, t, J=7.5Hz),
2.96 (2H, t. J=6.7Hz). 3.65 (3H, s), 4.22 (2H. t. J=6.7Hz).
6.82 (2H. d, J=8.6Hz), 7.08 (2H. d, J=8.6Hz). 7.41 (3H. m).
7.96 (2H, m)
元素分析
理論値 (%) C:72.31, H;6.34, N;3.83
測定値 (%) 72.13, H;6.32, N;3.66
実施例 1 Ί
6 0
替换页 (细则第 26糸） 3 - [ 4 - [2— ( 5—メチル一 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） エトキシ ] フヱニル] プロピオン酸
実施例 1 6で得られた 3— [ - [ 2 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才 キサゾリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸メチル （ 1 3. 0 g、 3 5. 6 mmo 1 ) をメタノール （ 4 0 0 m 1 ) に溶解し、 攪拌下室温にて、 1 N水酸化 ナ卜リウ厶水溶液 （ 5 0m l ) を加え、 1 5時間攪拌後溶媒を減圧留去した。 得 られた残渣に酢酸ェチル （ 5 0m l ) 及び水 （ 2 0 0 m l ) を加え分液し、 水層 に 1 N塩酸を加え、 酸性とした。 析出した固体を濾取し、 水 （ 5 0m 1 ) で洗浄 し、 減圧乾燥し、 標題化合物 （ 1 2. 0 g、 収率 9 6 %) を白色固体として得た
Figure imgf000063_0001
m p ： 141.8 - 144.0 °C
Ή-NMR (CDC 1 3 ) (5 p pm, 3 0 0 MH z ：
2.37 (3H, s). 2.62 (2H, t, J=7.5Hz). 2.89 (2H. t. J=7.5Hz),
2.97 (2H, t, J=6.7Hz), 4.21 (2H. t. J=6.7Hz), 6.82 (2H. d, J=8.6Hz),
7.09 (2H, d. J=8.6Hz), 7.41 (3H, m). 7.96 (2H. m)
元素分析
理論値 {%) C:71.05, H:6.08. N:3.95
測定値 (%) C;71.22. H;5.83, N;3.63
実施例 1 8
3 - [4— [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエニル一 4一才キサゾリル） エトキシ
6 1
替换页 (细则第 26条） ] フヱニル] プロピオンァミ ド
実施例 1 6で得られた 3— [4— [2— ( 5—メチルー 2—フエニル— 4一才 キサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸メチル （ 6 0 0 mg、 1. 6 4 mm 0 1 ) をアンモニア /メタノール （5 0m l ) に加え、 室温にて 2 4時間攪 拌した。 減圧下にて溶媒留去し、 得られた残渣に酢酸ェチル （ 5 Om l ) 及び 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 5 0m l ) を加え分液した。 有機層を水 （ 5 0m l ) 及び飽和食塩水 （ 5 0m l ) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 减圧濃縮 して、 標題化合物 （4 6 4 mg、 収率 8 0 %) を白色固体として得た。
Figure imgf000064_0001
m ρ ： 139.2 - 140.0 X
Ή-N R (CDC 13 ) δ p pm, 3 0 0 MH z ：
2.37 (3H. s). 2.48 (2H. t, J=7.5Hz). 2.90 (2H. t. J=7.5Hz).
2.97 (2H. t. J=6.7Hz). 4.22 (2H. t. J=6.7Hz), 5.20 (2H. brs).
6.82 (2H. d, J=8.5Hz). 7.10 (2H. d. J=8.5Hz), 7.41 (3H. m).
7.96 (2H. m)
元素分析
理論値 (%) C;71.98. H;6.33. N:7.99
測定値 (%) C;72.02, H:6.20， N;7.67
実施例 1 9
N- [ 3 - [4— [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） ェ トキシ] フエニル] プロピオニル] カルバミ ド酸メチル 実施例 1 7で得られた 3— [ - [2— （ 5—メチル— 2—フエニル— 4—ォ キサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸 （ 1. 0 0 g、 2. 8 5mm 0
1 ) に塩化チォニル （し 7m〗） を加え、 1 0 0でにて 1時間加熱攪拌した。 過剰の塩化チォニルを減圧留去し、 得られた残渣をベンゼン （ 2. 3m l ) に溶 解した。 これにメチル カーバメイ ト （2 1 4mg、 2. 8 5mmo l ) を加え 、 8 0°Cにて 5時間加熱攪拌した。 反応液に水 （ 1 Om l ) 及び酢酸ェチル （ 5
0m l ) を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水 （ 2 0m l ) で洗浄し、 硫酸マ グネシゥ厶で乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （展開溶媒； ジクロロメタン ： メタノール = 1 0 0 ： 1 ) により精製し 、 標題化合物 （ 4 3 3mg、 収率 3 7 %) を白色固体として得た。
Figure imgf000065_0001
m p ： 127.7 ― 132.3 °C
Ή-NMR (CDC I 3 ) δ p pm, 3 0 0 MHz ：
2.36 (3H. s). 2.87 - 3.05 (6H. m), 3.74 (3H, s),
4.21 (2H. t， J=6.7Hz). 6.82 (2H, d. J=8.6Hz). 7.11 (2H. d. J=8.6Hz),
7.40 (3H, m). 7.65 (1H. brs), 7.97 (2H. m)
元素分析
理論値 (%) C;67.63. H;5.92. N:6.86
測定値 (%) C;64.96. H:5.51, N;6.14
実施例 2 0
N— [ 3— [ 4 - [2— （ 5—メチル— 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリル） ェ
6 3
替换页 (细则第 26糸） トキシ] フヱニル] プロピオニル] 尿素
実施例 1 7で得られた 3— [4 - [2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルー 4一才 キサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸 （ 1. 0 0 g、 2. 8 5 mm 0 1 ) に塩化チォニル （ 1. 7m】） を加え、 1 0 0°Cにて 1時間加熱攪拌した。 過剰の塩化チォニルを减圧留去し、 得られた残渣に尿素 （ 2 5 7 mg、 4. 2 8 mm o 1 ) を加え、 1 2 0°Cにて 1時間加熱攪拌した。 該反応液をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒； ジクロロメタン ： メタノール = 1 0 : 1 ) により精製し、 標題化合物 （ 5 6 0mg、 収率 5 0 %) を白色固体として得た。
Figure imgf000066_0001
m ρ ： 177.1 - 178.0 °C
■H-NMR (CDC 13 ) δ pm, 3 0 0 MH z ：
2.37 (3Η· s), 2.58 (2H. t. J=7.9Hz). 2.90 (2H. t, J=7.9Hz)，
2.96 (2H. t. J=6.7Hz)， 4.21 (2H, t, J=6.7Hz), 5.27 (1H. brs).
6.82 (2H, d. J=8.6Hz), 7.08 (2H, d. J=8.6Hz), 7.40 (3H. m),
7.96 (2H, m), 8.16 (1H. brs). 8.56 (1H, brs)
元素分析
理論値 (%) C;67.16. H;5.89. N;10.68
測定値 (%) C;64.79. H;5.18. N; 8.95
実施例 2 1
N—ァセチルー 3— [4— [2— ( 5—メチル— 2—フエ二ルー 4一才キサゾ リル） エトキシ] フエニル] プロピオンアミ ド
6 4
香 细则第 26糸 実施例 1 7で得られた 3— [4 - [2 - (5—メチルー 2—フヱニルー 4ーォ キサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸 （ 1. 5 0 g、 4. 2 7mmo 1 ) に塩化チォニル （2. Om l ) を加え、 1 0 0でにて 1時間加熱攪拌した。 過剰の塩化チォニルを減圧留去し、 得られた残渣にァセタミ ド （ 5 0 4 mg、 8 . 5 4mmo l ) を加え、 1 2 0てにて 1時問加熱攪拌した。 反応液にメタノー ル （ 5m l ) を加え 1 0分間攪拌し、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒； n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) によ り精製し、 標題化合物 （5 4 1 mg、 収率 3 2 %) を白色固体として得た。
Figure imgf000067_0001
mp ： 127.7 - 128.7。C
Ή-NMR (CDC 13 ) δ p pm, 3 0 0 MH z ：
2.33 (3H, s). 2.38 (3H. s), 2.78 (2H. t, J=6.2Hz),
2.91 (2H. t, J=6.2Hz). 2.98 (2H, t, J=6.6Hz). 4.22 (2H. t, J=6.6Hz).
6.83 (2H, d. J=8.6Hz). 7.10 (2H. d. J=8.6Hz). 7.40 (3H. m),
7.98 (2H, m)
実施例 2 2
S—メチルー 3— [4— [2— ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリ ル） エトキン] フエニル] プロピオニル] チォカーバメイ ト
実施例 1 7で得られた 3— [4 - [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォ キサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸 （ 5. 0 0 g、 1 4. 2mmo 1 ) にメチル チォイソシァネート （ 1. 5 6 g、 2 1. 4 mm o l ) 及びトリ
6 5
香换页 (细则第 26糸） フルォロ酢酸 （ 5. 5m 1、 7 1. 2mmo l ) を加え、 6 0でにて 3日間加熱 攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （ 1 5 0m l ) 及び水 （5 0m l ) を加え分液し た。 有機層を 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 0 0m l ) 及び飽和食塩水 （ 5 0 m l ) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残澄をシリ 力ゲルカラムク口マトグラフィー （展開溶媒； ジクロロメタン ： メタノール = 9 9 ： 1 ) により精製し、 さらに酢酸ェチル （2 0m l ) で洗浄することによって 、 標題化合物 （ 1. 2 3 g、 収率 2 0 %) を白色固体として得た。
Figure imgf000068_0001
mp ： 127.8 - 〖28.3 °C
Ή-NMR (CDC 1 a ) 5 p pm, 3 0 0 MH z ：
2.33 (3H. s). 2.37 (3H, s). 2.76 (2H. t. J=7.5Hz). 2.95 (4H. m)， 4.22 (2H, t, J=6.7Hz), 6.82 (2H. d. J=8.6Hz), 7.09 (2H. d. J=8.6Hz). 7.40 (3H. m), 7.96 (2H. m), 8.09 (1H. brs)
元素分析
理論値 (%) 65.07. H;5.70, N;6.60
$«定値 (%) 65.06, H:5.54. N:6.63
実施例 2 3
2—力ルバモイルー 3— [4— [ 2 - [2— （ベンゾチォフェン一 2—ィル） 一 5—メチル— 4—ォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸
WO 9 5 / 1 8 1 2 5号公報記載の方法に準じて合成した 5— [ 4一 [2— [ 2 - (ベンゾチォフェン一 2—ィル） 一 5—メチル一 4一才キサゾリル） ェトキ シ] ベンジル] 一イソォキサゾリジン一 3, 5—ジオン （ 1. 8 0 g、 4. 0 1 mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン （5 0m l ) に溶解し、 5 %パラジウム一炭素 (0. 1 8 g) の存在下、 室温にて水素添加 （ 3. 5 a t m) した。 4時問後触 媒を濾去し、 減圧下にて濾液を濃縮し得られた残渣をジェチルエーテル （20m 1 ) で洗浄することによって標題化合物 （し 5 5 g、 収率 8 6 %) を白色固体 として得た。
Figure imgf000069_0001
mp ： 148.2 - 149.0 V (分解）
Ή-NMR (DMSO- de ) o p pm, 3 0 0 MHz ：
2.36 (3H. s), 2.85 - 2.95 (4H, m). 3.39 (1H. t, J=7.5Hz).
4.15 (2H, t. J=6.6Hz). 6.82 (2H. d, J=8.4Hz), 6.96 (1H. brs).
7.09 (2H, d. J=8.4Hz). 7.40 - 7.45 (3H, m), 7.90 一 8.10 (3H. m) 実施例 24
2— [4— [2— （ 5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） エトキン ] ベンジル] マロンアミ ド
WO 95 / 1 8 1 25号公報記載の方法に準じて合成された 2— [4 - [ 2— ( 5—メチル— 2—フヱニル一 4—ォキサゾリル） エトキン] ベンジル] マロン 酸ジメチル （3. 00 g、 7. 0 8mmo 1 ) をメ夕ノ一ルーテトラヒ ドロフラ ン （ 1 : 1、 1 0 0m l ) に溶解し、 28 %ァンモニァ水 （20m l ) を加え、 室温にて 5日間攪拌した。 これに 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (3 0m l ) を加 え、 さらに 1時間攪拌した後、 减圧下にて溶媒留去し得られた残渣をテトラヒ ド
6 7
香换页 (细则第 26糸） 口フラン—酢酸ェチル （ 1 : 1、 1 0 0m l ) 及び水 （ 5 0m l ) で分液した。 有機層を飽和食塩水 （ 5 0m l ) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮することによって、 標題化合物 （2. 5 0 g、 収率 9 0 %) を白色固体として 得た。
Figure imgf000070_0001
mp ： 222.5 - 223.4 "C (分解）
Ή-NMR (DMSO- de ) <5 p pm, 3 0 0 MH z ：
2.34 (3H. s). 2.80 ― 2.92 (4H. m). 3.22 (1H. t. J=7.5Hz).
4.15 (2H. t. J=6.7Hz). 6.81 (2H. d, J=8.4Hz), 6.96 (2H, brs).
7.07 (2H. d, J=8.4Hz), 7.19 (2H. brs). 7.48 (3H. in). 7.90 (2H. m) 実施例 2 5
N—ァセチル— 2—力ルバモイルー 3— [ 4 - [2— ( 5—メチル— 2—フエ 二ルー 4ーォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオンメチル
実施例 1で得られた 2 -メ トキシカルボニル— 3— [4— [ 2— （5—メチル 一 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸 （2. 6 3 g、 6. 4 3 mm o 1 ) に塩化チォニル （ 1. 0m l ) を加え、 6 0°Cにて 1時間加熱攪拌した。 過剰の塩化チォニルを減圧留去し、 得られた残渣にァセ夕 ミ ド （ 5 0 4 mg、 8. 5 4 mmo l ) を加え、 1 2 0 °Cにて 3 0分間加熱攪拌 した。 反応液に、 テトラヒ ド αフラン一酢酸ェチル （ 1 : 1、 1 0 0m 1 ) 及び 水 （ 5 0m 1 ) を加え、 分液した。 有機層を飽和食塩水 （ 5 0m l ) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
6 8
»换页细则第 26糸） マトグラフィー (展開溶媒； n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1 ) により精製し 、 標題化合物 （ 1. 0 8 g、 収率 3 4 %) を白色固体として得た。
Figure imgf000071_0001
m p ： 126.5 - 127.9 °C
Ή-NMR (C DC 13 ) 5 p pm, 3 0 0 MH z ：
2.33 (3H. s), 2.36 (3H. s), 2.96 (2H, t, J=6.6Hz).
3.16 (2H. d, J=7.2Hz), 3.69 (3H. s), 3.78 (1H. t. J=7.2Hz).
4.20 (2H, t. J=6.6Hz). 6.81 (2H. d. J=8.7Hz). 7.08 (2H. d. J=8.7Hz),
7.40 (3H. m), 7.97 (2H， m), 8.58 (1H, brs)
実施例 2 6
2—メ トキシカルボニル一 2—メチルー 3— [4— [2— （ 5—メチル一 2— フエニル一 4ーォキサゾリル） エトキシ] フヱニル] プロピオン酸
実施例 1で得られた 2—メ トキシカルボ二ルー 3— [4— [2— (5—メチル 一 2—フエニル一 4—ォキサゾリル） エトキシ] フエニル〕 プロピオン酸 （4. 1 0 g、 1 0. 0 mm 0 1 ) のテトラヒ ドロフラン （ 5 0 m 1 ) 溶液に、 リチウ ム ジイソプロピルアミ ド （ 1. 5 Mシク口へキサン溶液、 1 5. 0m l、 2 2 . 5mmo l ) を、 — 78 °Cにてアルゴン雰囲気下滴下した。 同温度で 1時間攪 拌後、 ヨウ化メチル （2. 5m 1、 4 Ommo 1 ) を滴下し、 さらに同温度で 2 時間攪拌後、 1 0 %塩化アンモニゥム水溶液 （2 0m l ) を加えた。 有機層を分 層し、 水層を酢酸ェチル （ 5 0m l ) で抽出し、 得られた有機層を合わせ、 飽和 食塩水 （ 1 0m l ) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標題化
6 9
香换页 (细则第 26糸） 合物の粗生成物 （ 4. 7 8 ) を得た(
Figure imgf000072_0001
実施例 27
2—力ルバモイルー 2—メチルー 3— [4— [2— ( 5—メチルー 2—フエ二 ルー 4ーォキサゾリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸メチル
実施例 2 6で得られた粗 2 -メ 卜キンカルボ二ルー 2 -メチルー 3— [4 - [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサブリル） エトキシ] フエニル] プ 口ピオン酸 （4. 6 0 g) に塩化チォニル （ 1. 0m l ) を加え、 6 0でにて 1 時間加熱攪拌した。 過剰の塩化チォニルを減圧留去し、 得られた残渣をアセ トン ( 1 Om l ) に溶解し、 28 %アンモニア水 （2 0m l ) に滴下した。 室温にて 、 3 0分間攪拌後、 酢酸ェチル （ 1 0 0m l ) を加え分液した。 有機層を飽和食 塩水 （ 5 0m l ) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた 残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒： n—へキサン ：酢酸ェ チル == 2 : 3) により精製し、 標題化合物 （し 22 g、 収率 28 を白色固 体として得た。
Figure imgf000072_0002
Ή-N R (CDC 13 ) 5 p pm, 3 0 0 MH z ：
1.41 (3H, s)， 2.36 C3H. s), 2.96 (2H. t. J=6.5Hz),
替换页细则第 26糸 3.03 (1H, d. J=13.5Hz), 3.27 (1H. d. J=13.5Hz), 3.71 (3H. s).
4.21 (2H. t. 6.5Hz), 5.43 (1H. brs), 6.78 (2H. d. J=9.0Hz), 6.86 (1H. brs), 7.02 (2H. d. J=9.0Hz). 7.43 (3H, m). 7.97 (2H. m) 実施例 2 8
2—力ルバモイルー 2—メチルー 3— [4 - [2— （5—メチルー 2—フエ二 ルー 4ーォキサゾリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸
実施例 2 7で得られた 2一力ルバモイルー 2—メチル— 3— [4— [ 2 - ( 5 ーメチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン 酸メチル （ 1. 1 7 g、 2. 7 7mmo 1 ) をメタノール一テ トラヒ ドロフラン
( 1 ： し 2 0m l ) に溶解し、 1 N水酸化ナ卜リウム水溶液 （ 1 0m 1 ) を加 え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸を加えて酸性とした後、 水 （ 5 0m】） 及び酢酸ェチル （ 1 5 0m l ) を加え、 分液した。 有機層を飽和食塩水
( 5 0m l ) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮することによって 、 標題化合物 （ 1. 0 2 g、 収率 9 0 %) を白色固体として得た。
Figure imgf000073_0001
m p ： 150.5 - 151.5 。C (分解）
Ή-NMR (DMSO- d e ) 5 p pm, 3 0 0 MHz ：
1.12 (3H. s). 2.35 (3H. s), 2.91 (2H. t, J=6.6Hz), 3.00 (2H, s) 4.17 (2H. t. J=6.6Hz). 6.82 (2H. d. J=8.7Hz), 7.06 (2H. d, J=8.7Hz). 7.14 (1H. brs), 7.22 (1H, brs). 7.49 (3H. m), 7.90 (2H. m),
12.36 (1H. brs)
7 1
香换页 (细则第 26糸） 実施例 2 9
N— [ 2—メ トキシカルボ二ルー 3— [ 4 - [2— （ 5—メチル一 2—フエ二 ルー 4一ォキサゾリル） エトキシ] フヱニル] プロピオニル] 尿素
実施例 1で得られた 2 _メ トキシカルボ二ルー 3— [4一 [2— （ 5—メチル 一 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸 （ 4. 1 0 g、 1 0. 0 mm 0 1 ) に塩化チォニル （ 4. 0 m 1 ) を加え、 6 0°Cにて 1時間加熱攪拌した。 過剰の塩化チォニルを減圧留去し、 得られた残渣に尿素 （ 9 0 0 mg、 1 5. Ommo l ) を加え、 1 0 0 °Cにて 4 5分間加熱攪拌した。 反応液にクロ口ホルム （ 1 0 0m l ) 及び水 （ 5 0m l ) を加え分液した。 有機 層を飽和食塩水 （ 5 0m l ) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し 、 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒； n—へキサ ン ：酢酸ェチル = 1 : 1 ) により精製し、 標題化合物 （ 3. 7 1 g、 収率 8 2 % ) を白色固体として得た。
Figure imgf000074_0001
mp ： 74.6 - 75.6 °C
Ή-NMR (CDC 1 3 ) <5 p pm. 3 0 0 MH z ：
2.36 (3H. s), 2.95 (2H. d. J=6.6Hz). 3.16 (2H. d. J=7.2Hz),
3.55 (1H. t. J=7.2Hz). 3.68 (3H. s), 4.20 (2H. t. J=6.6Hz).
5.32 (1H. brs). 6.81 (2H, d. J=8.4Hz), 7.06 (2H. d. J=8.4Hz).
7.41 (3H. m). 7.96 (2H. m), 8.01 (1H. brs), 8.80 ClH. brs)
実施例 3 0
替换页细则第 26糸 N, N' —ジメチル一 2— [4— [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォ キサゾリル） エトキシ] ベンジル] マロンアミ ド
WO 9 5 / 1 8 1 2 5号公報記載の方法に準じて合成された 2 - [4 - [2 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） エトキシ] ベンジル] マロン 酸ジメチル （ 3. 0 0 g、 7. 0 8 mm o l ) をメタノールーテトラヒ ドロフラ ン （ 1 : し 1 0 0m l ) に溶解した後、 4 0 %メチルァミ ン水溶液 （ 5 0m l ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を、 メ 夕ノール （ 5 0 0 m 1 ) で再結晶することによって、 標题化合物 （ 1. 8 0 g、 収率 6 0 %) を白色固体として得た。
Figure imgf000075_0001
mp ： 217.2 - 218.8 °C
Ή-NMR (D SO- d« ) 5 p pm, 3 0 0 MH z ：
2.31 (3H. s). 2.45 (3H, s)， 2.50 (3H, s). 2.87 (4H. m).
3.15 (1H. t, J=7.2Hz), 4.12 (2H. t. J=6.6Hz). 6.78 (2H, d. J=8.4Hz).
7.01 (2H. d. J=8.4Hz). 7.46 (3H. m). 7.64 (2H, m), 7.87 (2H. m) 実施例 3 1
2—メチルカルバモイル一 3— [4— [2— ( 5—メチル一 2—フエニル一 4 一才キサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸メチル
WO 9 5 / 1 8 1 25号公報記載の方法に準じて合成された 2 - [ - [2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） エトキン] ベンジル] マロン 酸ジメチル （ 3. 0 0 g、 7. 0 8 mm 0 1 ) をメタノールーテトラヒ ドロフラ
7 3
替换页 (细则第 26糸） ン （ 1 ： 1、 1 0 0m l ) に溶解した後、 4 0 %メチルァミ ン水溶液 （ 5 0m l ) を加え、 室温にて 0. 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を 、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 2) により精製し、 標題化合物 （ 1. 5 0 g、 収率 5 0 %) を白色固体と して得た。
Figure imgf000076_0001
mp ： 151.2 - 151.8 °C
Ή-N R (CDC 13 ) δ p p , 3 0 0 MH z ：
2.36 (3H, s), 2.77 (3H. d. J-4.5Hz). 2.96 (2H. d, J=6.6Hz),
3.16 (2H, m), 3.42 (1H. dd, J=6.0 and 7.8Hz). 3.63 (3H. s),
4.20 (2H, t, J=6.6Hz). 6.35 (1H. brd). 6.80 (2H. d. J=8.7Hz).
7.05 (2H. d, J=8.7Hz), 7.41 (3H. m). 7.98 (2H. m)
実施例 3 2
2—メチルカルバモイルー 3— [4— [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエニル一 4 —ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸
実施例 3 1で得られた 2—メチルカルバモイルー 3— [4— [2— （ 5—メチ ルー 2—フエニル一 4ーォキサゾリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸メチ ル （ 1. 5 0 g、 3. 5 5mmo l ) をメタノールーテトラヒ ドロフラン （ 1 : 1、 4 0m l ) に溶解した後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 2 0m 1 ) を加え 、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸を加えて酸性とした後に水 （ 5 0 m l ) 及び酢酸ェチル （ 1 0 0m l ) を加え、 分液した。 有機層を飽和食塩水 （ 5 0m l ) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮することによって、
7 4
细 26 標題化合物 （ 1. 4 0 g、 収率 9 6 %) を白色固体として得た (
Figure imgf000077_0001
mp ： 145.7 - 146.8 °C (分解）
Ή-NMR (DMSO-de ) <5 p pm, 3 0 0 MH z ：
2.33 (3H. s)， 2.47 (3H. s). 2.88 (4H. m),
3.35 (1H. dd. J=8.4 and 15. OHz), 4.14 (2H. t, J=6.6Hz),
6.80 (2H, d. J=8.4Hz), 7.05 (2H, d, J=8.4Hz), 7.46 (3H. m).
7.88 (3H， m), 12.40 (1H. brs)
実施例 3 3
2—ァセチルアミノー 3— [ - [2— （ 5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォ キサゾリル） エトキン] フヱニル] プロピオン酸ェチル
水素化ナトリウム 6 0 %油状物 （ 4 4 0 mg、 1 1. Ommo l ) を、 窒素雰 囲気下にて、 n—へキサン （ 5m 1 ) で 2回洗浄した後、 N, N—ジメチルホル 厶アミ ド （ 5 0m l ) に懸濁し、 氷冷した。 該懸濁液に N—ァセチルー Lーチロ シン ェチル エステル （2. 5 1 g、 1 0. 0 mm 0 1 ) を 1 5分かけて加え た。 1 0分後水素の発泡が終わってから、 2— （ 5—メチルー 2—フヱニル— 4 —ォキサゾリル） ェチル p— トルエンスルホネート （ 3. 5 7 g、 1 0. 0m 1110 1 ) の1^, N—ジメチルホルムアミ ド （ 5 0 m 1 ) 溶液を加えた。 8 0てに て、 3時間攪拌後、 水 （ 5 0m 1 ) 及び酢酸ェチル （ 1 0 0m I X 2) を加え分 液した。 得られた有機層を飽和食塩水 （ 1 0 0m l ) で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
7 5
替换页 (细则第 26糸） (展開溶媒； ジクロロメタン ： メタノール = 9 8 ： 2) により精製し、 標題化合 物 （ 1. 6 3 g、 収率 3 7%) を白色固体として得た。
Figure imgf000078_0001
Ή-NMR (CDC 1 3 ) 5 p pm, 3 0 0 MH z ：
1.25 (3H. t, J=7.1Hz), 1.97 (3H. s), 2.37 (3H. s).
2.97 (2H, t, J=6.7Hz), 3.05 (2H. m), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz).
4.21 (2H. t. J=6.7Hz), 4.81 (1H, m). 5.86 (1H, brd. J=7.8Hz),
6.82 (2H, d. J=8.7Hz). 7,43 (3H. m), 7.97 (2H, m)
実施例 3 4
2—ァセチルアミノー 3— [4— [ 2— （ 5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォ キサゾリル） エトキシ] フエニル] プロピオンアミ ド
実施例 3 3で得られた 2—ァセチルアミ ノー 3— [4— [2 - ( 5—メチル— 2—フヱニル一 4—ォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸ェチル （ 1. 6 3 g、 3. 7 3mmo l ) を、 メタノールーテトラヒ ドロフラン （ 1 ： 1 、 5 Om l ) に溶解した後、 2 8 %アンモニア水 （ 2 Om 1 ) を加え、 室温にて 2日間攪拌した。 この反応液に 1 N水酸化ナトリゥ厶水溶液 （ 3 0m l ) を加え 、 1時間攪拌した後、 減圧下にて溶媒留去し、 得られた残渣を、 テトラヒ ドロフ ラン一酢酸ェチル （ 1 : 1、 1 0 0m l ) 及び水 （ 5 0m l ) で分液した。 有機 層を飽和食塩水 （5 0m l ) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し 、 得られた残渣 （ 1. 0 0 g) を熱メタノールで洗浄することにより、 標題化合 物 （ 5 6 Omg、 収率 3 6 を白色固体として得た。
替换页细 第 26条
Figure imgf000079_0001
m p ： 223.9 - 225.7 "C
Ή-NMR (DMSO- d6 ) <5 p pm, 3 0 0 MH z ：
1.73 (3H. s), 2.34 (3H, s), 2.63 (1H. dd. J=8.4 and 12.9Hz),
2.89 (3H, m), 4.15 (2H, t. J=6.6Hz), 4.32 (1H. m).
6.81 (2H. d. J=8.4Hz). 6.97 (1H. brs), 7.12 (2H. d. J=8.4Hz),
7.37 (1H. brs), 7. 8 (3H, m), 7.80 - 8.00 (3H. m)
実施例 3 5
2—ヒ ドロキシー 3— [4 - [2— （ 5—メチル一 2—フエ二ルー 4一ォキサ ゾリル） エトキン] フヱニル] プロピオン酸メチル
水素化ナトリウム 6 0 %油状物 （ 2 4 7 m g、 6. 1 7mmo l ) を、 窒素雰 囲気下にて、 n—へキサン （ 5m l ) で 2回洗浄した後、 N, N—ジメチルホル 厶了ミ ド （ 5 0 m 1 ) に懸濁し、 氷冷した。 該懸濁液に 3— （ 4—ヒ ドロキシフ ェニル） 乳酸メチル （ 1. I 0 g、 5. 6 1 mmo 1 ) を 1 5分かけて加えた。
1 0分後水素の発泡が終わってから、 2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4一才 キサゾリル） メタンスルホン酸ェチル （ 1. 7 4 g、 6. 1 71710 0 1 ) の1^, N—ジメチルホルムアミ ド （ 5 0m 1 ) 溶液を加えた。 8 0°Cにて、 3時問攪拌 後、 水 （〖 0 0 m 1 ) 及び酢酸ェチル （ 1 0 0 m 1 X 2 ) を加え、 分液した。 得 られた有機層を飽和食塩水 （ 1 0 0m l ) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後 、 減 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 n—へキサン ：酢酸ェチル = 7 ： 3) により精製し、 標題化合物 （ 7 5 4 mg
替换页 (细则第 26糸） 収率 3 5 %) を白色固体として得た <
Figure imgf000080_0001
Ή-NMR (CDC 1 3 ) 5 p pm, 3 0 0 MH z ：
2.36 (3H. s). 2.66 (1H. d, J=6.3Hz). 2.87 ― 3.08 (4H. m),
3.76 (3H, s), 4.21 (2H, d. J=6.7Hz), 4.41 (1H, m),
6.82 (2H. d. J=8.7Hz). 7.09 (2H. d. J=8.7Hz). 7.42 (3H, m),
7.97 (2H. m)
実施例 3 6
2—ヒ ドロキシ一 3— [ 4 - [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルー 4一ォキサ ブリル） エトキン] フヱニル] プロピオンアミ ド
実施例 3 5で得られた 2—ヒ ドロキシ— 3— [ 4— C 2 - ( 5—メチル— 2— フエ二ルー 4—ォキサゾリル） ェトキシ] フエニル] プロピオン酸メチル （ 7 5 4 m g. 1. 9 8mmo l ) をメ夕ノ一ルーテトラヒ ドロフラン （ 1 : 1、 6m 1 ) に溶解した後、 2 8 %アンモニア水 （ 3m l ) を加え、 室温にて 2日間攪梓 した。 これに 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1 m l ) を加え、 1時間攪拌した。 反応液をテトラヒ ドロフランー酢酸ェチル （ 1 ： し 3 0m l ) 及び水 （ 1 0m 1 ) で分液した。 有機層を飽和食塩水 （ 1 0m l ) で洗净し、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮することにより、 標題化合物 （ 7 0 Omg、 収率 9 6 %) を 白色固体として得た。
7 8
S
Figure imgf000081_0001
Ή-NMR (DMSO-ds ) 5 p pm, 3 0 0 MHz ：
2.35 (3H. s). 2.61 (1H, dd, J=8.1 and 13.8Hz).
2.86 (1H. dd. J=3.6 and 13.8Hz). 2.90 (2H. t, J=6.6Hz),
3.92 (1H, m). 4.16 (2H， t, J=6.6Hz), 5.31 (1H. d. J=6. OHz).
6.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.06 ― 7.13 (4 m), 7.48 (3H, m),
7.89 (2H, m)
実施例 3 7
2—メ トキシカルボニルォキン一 3— [ - [ 2 - (5—メチルー 2—フエ二 ル一 4ーォキサブリル） エトキン] フエニル] プロピオンアミ ド
実施例 3 6で得られた 2—ヒ ドロキシー 3— [4一 [2— ( 5ーメチルー 2 - フエ二ルー 4—ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] プロピオンァミ ド （ 5 5 0 mg、 1. 5 0 mmo l ) のジクロロメタンーテ トラヒ ドロフラン （ 1 : 1、 5 0m l ) 溶液に、 氷冷下にて、 クロロギ酸メチル及びトリェチルァミ ンを反応が 完結するまで当量ずつ加えた。 さらに 1時間攪拌後、 反応液を酢酸ェチル （ 1 0 0m l ) で希釈し、 飽和食塩水、 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液及び 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ― (展開溶媒； ジク αロメタン ： メタ ノール- 9 8 : 2) により精製し、 標題化合物 （ 1 1 Omg：、 収率 1 7 %) を白 色固体として得た。
7 9
替换页 (细则第 26糸）
Figure imgf000082_0001
mp ： 171.3一 173.6 °C
Ή-NMR (CDC 1 a ) δ ρ pm, 3 0 0 MH z ：
2.37 (3H. s). 2.96 (2H, t, J=6.6Hz).
3.09 (1H. dd, J=6.6 and 14.5Hz), 3.20 (1H, dd, .1=4.2 and 14.5Hz). 3.76 (3H. s)， 4.21 (2H， t. J=6.6Hz),
5.22 (1H. dd. J-4.2 and 6.6Hz), 5.36 (1H. brs). 5.91 (1H. brs). 6.83 (2H. d, J=8.4Hz), 7.11 (2H, d. J=8.4Hz). 7.41 (3H. m),
7.97 (2H. m)
実施例 3 8
2— [4— [2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） エトキシ ] ベンジル] マロン酸ジフヱニル
WO 9 5 / 1 8 1 2 5号公報に記載の方法に準じて、 標題化合物を得た。
Figure imgf000082_0002
実施例 3 9
2— [4一 [ 2 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサブリル） エトキン ] ベンジル] マロン酸ジベンジル
WO 9 5 / 1 8 1 2 5号公報に記載の方法に準じて、 標題化合物を得た。
Figure imgf000083_0001
Ή-NMR (CDC 13 ) (J p pm, 3 0 0 MH z ：
2.38 (3H, s). 2.98 (2H, t. J=6.7Hz). 3.20 (2H. d. J=7,9Hz),
3.74 UH, t, J=8.6Hz), 4.22 (2H. t. J=6.7Hz), 5.11 (4H, s),
6.78 (2H. d. J=8.7Hz), 7.06 (2H. d, J=8.7Hz).
7.15 ― 7.35 (10H. m), 7.42 (3H. m). 8.01 (2H, m)
実施例 4 0
2 - [4一 [2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ ] ベンジリデン] マロン酸 t e r t—ブチルメチルエステル
[ ( 5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾールー 4一ィル） エトキシ] ベンズァ ルデヒ ド （4. 0 g、 1 3. 1 mm 0 1 ) のトルエン溶液に、 酢酸 （ 0. 4 1 m 1、 6. 5mmo 1 ) 、 ピペリジン （ 0. 6 4mし 6. 5mm o 1 ) 及びマロ ン酸 t e r t—ブチルメチルエステル （ 2. 8m 1、 1 5. 6mmo l ) を加え 、 ディーンスターク分留管で生成する水を留去しながら、 1. 5時間加熱還流攪 拌した。 反応終了後トルエン （ 3 0m l ) を加え水 （ 2 0m 1 X 3) 、 飽和食塩 水 （ 5 0 m 1 ) で洗浄し、 硫酸ナトリゥ厶で乾燥した後、 減圧濃縮した。 粗生成
8 1
»换页 (细则第 26糸） 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒； n—へキサン ：酢酸ェチ ル = 7 5 ： 2 5) で精製することによって、 淡黄色油状の標題化合物 （ 5. 4 g 、 収率 8 9 %、 1 ： 1の幾何異性体混合物） を得た。 Me
Figure imgf000084_0001
Ή-NMR (CDC 13 ) δ ρ pm, 3 0 0 ΜΗ ζ ：
1.52. 1.54 (9Η, 2s), 2.37 (3Η. s). 2.99 (2Η. t. J=6.7Hz),
3.82. 3.83 (3H, 2s), 4.27. 4.28 (2H, 2t. J=6.7Hz),
6.88 (2H, 2d. J=8.8Hz). 7.34 ― 7.48 (5H. m). 7.56. 7.57 (1H, 2s). 7.98 (2H. m)
実施例 4 1
2— [ 4 - [2 - ( 5—メチル— 2—フ 二ルー 4ーォキサゾリル） エトキン ] ベンジル] マロン酸 t e r t —ブチルメチルエステル
1 0 %パラジウム炭素 （ 1. 1 g) のテトラヒ ドロフラン （ 4. om i ) mm 液に実施例 4 0で得られた 2— [ 4一 [ 2— ( 5ーメチル— 2—フエ二ルー 4― ォキサゾリル） エ トキシ] ベンジリデン] マロン酸 t e r t—ブチルメチルエス テルのメタノールーテトラヒ ドロフラン混合溶液 （ 2 ： し 3 6. 0m l ) を加 え、 水素加圧下 （ 3気圧） 室温で 1 4時間攪拌した。 反応終了後、 パラジウム炭 素触媒をセライ ト據過し、 濾液を'减圧濃縮し黄色油状の標題化合物 （ 5. 4 g、 q υ a n t ) を得た。
8 2
香 细 26
Figure imgf000085_0001
Ή-NMR (CDC 13 ) δ p pm, 3 00 MH z ：
1.39 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.00 (2H. m). 3.10 (2H, d. J=7.8Hz)， 3.51 (1H, t, J=7.8Hz), 3.68 (3H, s), 4.23 (2H. m).
6.80 (2H, d, J=8.3Hz). 7.09 (2H, d, J=8.3Hz). 7. 2 (3H, m).
8.01 (2H. m)
実施例 4 2
2 - t e r t一ブチルォキシカルボニル 3— [4一 [2— （ 5—メチルー 2 —フエニル— 4ーォキサゾリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸
実施例 4 1で得られた 2— [4 - [2 - (5—メチル - 2—フエ二ルー 4ーォ キサゾリル） エトキン] ベンジル] マロン酸 t e r t一ブチルメチルエステル （ 5. 4 g、 1 1. 5 mm o l ) のメタノール （3 0. 0m l ) 溶液に I N水酸化 ナトリゥム水溶液 ( 1 3m l、 1 2. 7mmo 1 ) を加え、 室温で 24時間攪拌 した。 反応混合物に 0てで 1 N塩酸と水を加え、 クロ口ホルム （20m l X 3) で抽出した。 有機層を水 （ 5 0m l ) 及び飽和食塩水 （5 0m l ) で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （展開溶媒： n—へキサン ：酢酸ェチル = 8 ： 2—クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) で精製することにより、 無色アモルファスの標題化合物 (4. 5 g、 収率 8 7%) を得た。
8 3
香换页 (细则第 26糸）
Figure imgf000086_0001
Ή-NMR (CDC 13 ) (5 P pm, 3 0 0 MHz ：
1.40 (9H. s), 2.36 (3H. m), 2.96 (2H. t. J=6.6Hz),
3.14 (2H, d, J=7.4Hz). 3.56 (1H, t. J=7.4Hz), 4.16 (2H. t, J=6.6Hz). 6.79 (2H. d. J=8.4Hz). 7.11 (2H. d. J=8.4Hz), 7.42 (3H. m).
7.96 (2H. m)
実施例 4 3
2— [4一 [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） エトキン ] ベンジル] マロン酸べンジル t e r t—ブチルエステル
実施例 4 2で得られた 2— t e r t—ブチルォキシカルボニル 3— [ - [ 2— （ 5—メチル— 2—フヱニル— 4ーォキサゾリル） エトキン] フヱニル] プ 口ピオン酸 （ 1. 0 g、 2. 2 mm 0 1 ) のジメチルホルムァミ ド （ 8m 1 ) 溶 液に炭酸水素ナトリウム （ 7 4 4 m g、 8. 9 mm o 1 ) とべンジルブロマイ ド ( 0. 2 9 m 2. 4 mmo 1 ) を加え、 室温で 3日間攪拌した。 反応混合物 に St酸ェチル （ 5 Om l ) を加え水 （ 1 5 m 1 X 3 ) 、 飽和食塩水 （ 2 0m l ) で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。 粗生成物をシリカゲル力 ラムク πマトグラフィー （展開溶媒： n—へキサン ：醉酸ェチル = 8 ： 2) で精 製することによって無色結晶の標題化合物 （ 1. 1 g、 収率 9 3 %) を得た。
8 4
香换页 (细则第 26条）
Figure imgf000087_0001
Ή-NMR (CD C 13 ) δ p pm, 3 0 0 MH z ：
1.33 (9H. s), 2.37 (3H. s), 2.96 (2H. t. J=6.7Hz),
3.11 (2H. d. J=7.9Hz), 3.56 (1H. t. J=7.9Hz). 4.21 (2H. t, J=6.7Hz). 5.07 (1H. d. J=12.3Hz), 5.14 (1H. d, J=12.3Hz).
6.78 (2H. d. J=8.6Hz), 7.07 (2H. d. J=8.6Hz), 7.26 ― 7.32 (5H. m), 7.41 (3H. m). 7.97 (2H. m)
実施例 4 4
2—べンジルォキシカルボニル 3— [4— [2— （ 5—メチル一 2—フエ二 ルー 4一ォキサブリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸
実施例 4 3で得られた 2— [4 - [2— ( 5—メチル— 2—フエ二ルー 4—ォ キサゾリル） エトキシ] ベンジル] マロン酸べンジル t e r t —ブチルエステル
(2. 5 g、 4. 7mmo 1 ) のクロ口ホルム （ 3 0m 1 ) 溶液に 0°Cでトリフ ルォロ酢酸 （ 2 に 5m 1、 0. 2 8 mo 1 ) を加え、 室温で 2. 5時間攪拌し た。 反応混合物を減圧濃縮し、 クロ口ホルム （ 1 5 0m l ) を加え、 水 （ 3 Om
1 X 4) 、 飽和食塩水 （ 3 0m l ) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後減 圧濃縮した。 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； n— へキサン ：酢酸ェチル = 8 ： 2→クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1 ) で精製す ることによって無色アモルファスの標題化合物 （2. 1 g、 収率 9 2 %) を得た
8 5
换页 (细则第 26糸）
Figure imgf000088_0001
Ή-NMR (CDC 13 ) δ pm, 3 0 0 MH z ：
2.32 (3H, s), 2.92 (2H. t, J=6.5Hz), 3.15 (2H, d, J-7.7Hz).
3.67 (1H. t. J=7.7Hz). 4.09 (2H. t. J=6.5Hz), 5.09 (2H. s),
6.72 (2H, d. J=8.6Hz), 7.03 (2H. d. J=8.6Hz), 7.19 ― 7.25 (5H. m).
7.36 (3H. m), 7.91 (2H, m) 実施例 4 5
2 - [4 - [2— （ 5—メチル— 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） エトキシ ] ベンジリデン] マロン酸イソプロピル 4—ニトロべンジルエステル
(工程 1 )
4一二トロべンジルイソプロピルマロネー 卜
4—ニトロベンジルマ πネー 卜のマグネシウム塩 （2 8 g、 5 6 mm o 1 ) に I N塩酸 （2 0 0 m l ) 、 酢酸ェチル （ 2 0 0 m l ) を加え分液操作により有機 層をとり、 有機層は飽和食塩水 （5 0m 1 X 2) で洗浄後、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 酢酸ェチルを留去し白色固体 （ 2 3. 2 g、 収率 8 7 %) を得た。
得られた固体 （ 1 3 g、 5 5 mm o l ) をジクロロメタン （ 1 0 0m l ) に懸 濁し、 ジメチルホルムアミ ド （ 1 m l ) を加えた後、 氷冷下ォキサリルクロライ ド （ 8. 9 g) をゆっく り加えた。 室温下 1. 5時間攪拌した後、 溶媒を減圧下 留去し黄色油状物 （ 1 5. 5 g) を得た。
得られた油状物 （ 7. 8 g、 2 7. 3 mm o l ) をジクロロメタン （ 1 0 0m
8 6
香 细 第 26糸 1 ) に溶解し、 氷冷下ィソプロピルアルコール （ 1 0 Om 1 ) 、 次いでトリェチ ルァミ ン （ 7. 6 m 5 4. 6mmo l ) を加え、 I時間攪拌した。
溶媒を減圧下留去し、 残渣に酢酸ェチル （ 1 0 Om 1 ) 、 飽和食塩水 （ 1 0 0 m 1 ) を加え、 分液操作し有機層をとり、 有機層を飽和食塩水 （5 0m l ) で洗 浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 酢酸ェチルを減圧下留去し、 得られた茶色 油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒；へキサン ：酢酸ェチ ル （7 5 ： 2 5) 〕 で精製し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標題 化合物 （ 6. 6 2 g、 収率 8 6 %) を黄色油状物として得た。
Figure imgf000089_0001
'H— NMR (CDC 13 ) <5 p pm, 3 0 0 MH z ：
1.25 (6H. d, J=6.0Hz). 3.44 (2H. s), 5.01 一 5.11 (1H. m),
5.28 (2H, s). 7.54 (2H. d, J-8.7Hz), 8.23 (2H. d, J=8.7Hz)
(工程 2)
2— [ - [ 2 - ( 5ーメチル一 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリル） エトキン ] ベンジリデン] マロン酸イソプロピル 4一二トロべンジルエステル
WO 9 5 / 1 8 1 2 5号公報記載の方法に準じて合成した 4— [2— ( 5—メ チル— 2—フエニル— 4一ォキサゾリル） エトキン] ベンズアルデヒ ド （ 3. 5 9 g、 1 1. 7mmo 1 ) のトルエン （ 4 Om 1 ) 溶液に、 工程 1で得られた 4 一二卜口べンジルイソブロピルマロネート （ 4 g、 1 4 mm o 1 ) 、 酢酸 （ 3 5 1 mg) 及びピペリジン （4 9 8 mg) を加え、 ディーンスターク装置を用いて 、 水を系外に除去しながら加熱還流した。 2時間後、 トルエンを減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 〔展開溶媒；へキサン ：酢
替换页 (细则第 26糸） 酸ェチル （ 6 5 : 3 5 ) 〕 で精製し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することによ り、 標題化合物 （ 5, 2 4 g、 収率 6 6 %) を黄色油状物として得た。
Figure imgf000090_0001
Ή-NMR (CD C 1 a ) d p pm, 3 0 0 MH z ：
1.20 - 1.30 (6H. m). 2.37 (3H. s), 2.99 (2H, t, J=6.8Hz),
4.21 一 4.30 (2H. m). 5.11 - 5.29 (1H. n , 5.37 (2H. d. J=5.7Hz). 6.79 - 6.92 (2H. m). 7.28 ― 7.57 (7H. m), 7.70 (1H. s).
7.93 ― 8.00 (2H, m). 8.18 - 8.26 (2H. m)
実施例 4 6
2—イソプロボキシカルボニル 3— [4— [2— （ 5—メチル一 2—フエ二 ルー 4—ォキサゾリル） エトキシ] フヱニル] プロピオン酸
実施例 4 5で得られた 2— [4一 [2— ( 5 -メチルー 2—フエ二ルー 4—ォ キサゾリル） エトキン] ベンジリデン] マロン酸イソプロピル 4—ニ トロベン ジルエステル （5 g、 8. 7 7 mm o l ) をメタノールーテトラヒ ドロフラン （ 4 0 m 1 - 1 5m 1 ) 混合溶媒に溶かし、 5 %パラジウム炭素 （ 1 g) を加え、 室温、 加圧 （ 3 k g f Zcm2 ) 下、 接触水添した。
4時間後、 セライ ト據過により触媒を除去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣はシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー 〔展開溶媒； クロ口ホルム ： メタノール （ 9 ： 1 ) 混合溶媒〕 により溶出し、 目的物を含む画分を'减圧濃縮することにより粗 精製物 （ 6 0 Omg) を黄色油状物として得た。 これにイソプロピルエーテル （
8 8
26条 2m l ) を加え、 析出した結晶を濾取、 乾燥し標題化合物 （ 4 6 9mg、 収率 1 2 %) を白色結晶として得た。
Figure imgf000091_0001
'H-NMR (CDC 1 3 ) δ p pm, 3 0 0 ΜΗ ζ ：
1.16 (3Η, d. J=6.3Hz). 1.21 (3H. d, J=6.3Hz). 2.36 (3H, s).
2.96 (2H, t. J=6.6Hz). 3.17 (2H, d. J=7.8Hz). 3.61 (1H. t. J=7.5Hz). 4.16 (2H, t, J=6.6Hz), 4.95 - 5.15 (1H, m). 6.79 (2H. d. J=8.7Hz), 7.11 (2H, d, J=8.7Hz). 7.35 - 7. 7 (3H. tn). 7.94 - 8.01 (2H. m) 実施例 4 7
2— [4一 [2— ( 5—メチルー 2—フエニル一 4一ォキサブリル） エトキン ] ベンジル] マロン酸べンジルフエニルエステル
室温下、 ジクロロメタン （ 1 2m l ) に実施例 4 4で得られた 2—ベンジルォ キシカルボニル 3— [4一 [2— (5—メチル— 2—フエ二ルー 4ーォキサゾ リル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸 （ 1 g、 2. 0 6mmo 1 ) 、 フエノ ール （ 1 9 4mg、 2. 0 6mmo 1 ) 、 水溶性カルボジィ ミ ド塩酸塩 （ 4 7 4 mg、 2. 4 7 mm o 1 ) 、 ジメチルァミノピリジン （5 2mg) 及びモレキュ ラーシーブス 4 A粉末 （ 1 g) を加え、 室温下にて 1 0時間攪拌した。 反応混合 液は'减圧濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒：へキサ ン ：酢酸ェチル （ 7 5 : 2 5 ) 〕 で精製し、 目的物を含む画分を減圧濃縮するこ とにより標題化合物 （ 1. 1 g、 収率 9 5 %) を無色油状物として得た。
8 9
替换页 (细则第 26糸）
Figure imgf000092_0001
Ή-NMR (CDC 1 , ) <5 p pm, 3 0 0 MH z ：
2.37 (3H. s), 2.97 (2H, t, J=6.6Hz), 3.28 (2H. d, J=7.8Hz),
3.89 (1H. t, J=8.0Hz). 4.22 (2H. t. J=6.6Hz). 5.19 (2H, s).
6.80 ― 6.89 (4H, m). 7.10 - 7.45 (13H. m). 7.92 ― 8.00 (2H, m) 実施例 4 8
2—フエノキシカルボニル 3— [4— [2— （ 5—メチル一 2—フエニル一 4ーォキサゾリル） エトキン] フヱニル] プロピオン酸
実施例 4 7で得られた 2— [4一 [2— ( 5—メチル— 2—フエ二ルー 4ーォ キサゾリル） エ トキシ] ベンジル] マロン酸ベンジルフヱニルエステル （ 1 g、 1. 9 mm 0 1 ) を酢酸ェチル （ 1 0m l ) に溶かし、 5 %パラジゥム炭素 （ 1 0 O mg) を加え、 室温、 常圧下接触水添した。
7時間後、 セライ ト濾過により触媒を除去し、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣にジ ェチルエーテル （4 m l ) を加え、 折出した結晶を滤取、 乾燥し標題化合物 （ 6 8 Omg、 収率 7 4 %) を白色結晶として得た。
Figure imgf000092_0002
9 0
2 mp ： 144.4 - 145.8 °C
'H-NMR (CDC 1 3 ) δ ρ pm, 3 0 0 MHz ：
2.36 (3H. s). 2.98 (2H. t, J=6.5Hz), 3.29 (2H. d. J=7.5Hz).
3.88 (1H, t. J-7.7HZ), 4.16 (2H. t, J=6.6Hz), 6.82 (2H, d. J=8.4Hz),
6.97 (2H, d, J=7.2Hz). 7.16 - 7.42 (8H. m). 7.94 ― 8.00 (2H. m) 実施例 4 9
2— [ - [ 2 - ( 5—メチル一 2—フヱニル一 4一才キサゾリル） エトキン ] ベンジリデン] マロン酸ジイソプロピルエステル
WO 9 5 / 1 8 1 2 5号公報記載の方法に準じて合成した 4一 [2 - ( 5—メ チル— 2—フヱ二ルー 4一ォキサゾリル） エトキシ] ベンズアルデヒ ド （ 3. 0 7 g、 1 0 mm o 1 ) のトルェン （4 Om l ) 溶液にジィソプ πιピルマロネー卜 ( 1. 8 8 g、 1 Ommo 1 ) 、 酢酸 （ 3 0 Omg) 及びピぺリ ジン （ 4 2 5 m g) を加え、 ディーンスターク装置を用いて、 水を系外に除去しながら加熱還流 した。 8時間後、 トルエンを減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラ厶ク ロマトグラフィ一 〔展開溶媒；へキサン ：酢酸ェチル （ 7 5 : 2 5 ) 〕 で精製し 、 目的物を含む画分を减圧濃縮することにより標題化合物 （4. 2 g、 収率 8 8 %) を黄色油状物として得た。
Figure imgf000093_0001
Ή-NMR (CDC 1 3 ) (5 p pm, 3 0 0 MHz ：
1.29 (6H, d, J=6.0Hz). 1.30 (6H. d, J=6.0Hz). 2.37 (3H. s).
2.98 (2H. t, J=6.8Hz). 4.28 (2H. t. J=6.6Hz), 5.08 一 5.30 (2H. m).
9 l
»换页 (细则第 26糸） 6.88 (2H. d. J=8.7Hz), 7.35 - 7.46 (5H. m). 7.60 (1H. s).
7.93 - 8.00 (2H. m)
実施例 5 0
2— [ 4 - [2— （ 5—メチル一 2—フエ二ルー 4ーォキサブリル） エトキシ ] ベンジル] マロン酸ジイソプロピルエステル
実施例 4 9で得られた 2— [ 4— [ 2 - ( 5ーメチルー 2—フエニル— 4ーォ キサゾリル） エトキン] ベンジリデン] マロン酸ジィソプロピルエステル （ 4 g 、 8. 4 mm 0 1 ) をメタノール （ 3 0 in 1 ) に溶解し、 5 %パラジウム炭素 （ 4 0 Omg) を加え、 室温、 加圧 （3 k g f Zcm2 ) 下接触水添した。
8時間後、 セライ ト濾過により触媒を除去し、 濾液を减圧濃縮した。 残渣はシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 〔展開溶媒；へキサン ：酢酸ェチル （8 : 2 ) ) で精製し、 目的物を含む画分を減 E濃縮することにより標題化合物 （ 4 g、 収率 9 9 %) を淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000094_0001
Ή-NMR (CDC 13 ) 5 p pm, 3 0 0 MH z ：
1.16 (6H. d, J=6.0Hz). 1.20 (6H. d， J=6. OHz), 2.36 (3H. s).
2.96 (2H, t. J=6.6Hz), 3.11 (2H. d. J=8.1Hz), 3.52 (1H, t. J=7.7Hz). 4.20 (2H. t. J=6.6Hz), 4.93 - 5.05 (2H. m), 6.80 (2H, d. J=8.7Hz), 7.10 (2H. d, J=8.4Hz). 7.35 - 7.48 (3H, m). 7.93 - 8.01 (2H, m) 実施例 5 1
3— [4一 [2— ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） エトキシ ] ベンジリデン] ペンタン一 2, 4—ジオン
WO 9 5 / 1 8 1 25号公報記載の方法に準じて合成した 4— [2— （5—メ チル— 2―フエニル— 4一ォキサゾリル） ェトキシ] ベンズアルデヒ ド （ 3. 0 7 g、 l Ommo l ) のトルェン （4 Om l ) 溶液に、 2, 4—ペン夕ンジオン ( 1. 2 g、 1 2mmo 1 ) 、 酢酸 （ 3 0 Omg) 及びピぺリジン （4 25 mg ) を加え、 ディ一ンスターク装置を用いて、 水を系外に除去しながら加熱還流し た。 5時間後、 トルエンを減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィー 〔展開溶媒；へキサン ：酢酸ェチル （ 1 : 1 ) 〕 で精製し、 目的 物を含む画分を減 E濃縮することにより標題化合物 （2. 3 g、 収率 6 0%) を 黄色油状物として得た。
Figure imgf000095_0001
実施例 5 2
3— [ 4 - [2— （ 5—メチルー 2—フエニル— 4ーォキサブリル） エトキシ ] ベンジル] ペンタン一 2, 4—ジオン
実施例 5 1で得られた 3― [4— [2— (5—メチル— 2—フエ二ルー 4—ォ キサゾリル） エトキン] ベンジリデン] ペンタン一 2， 4ージオン （2 g、 5. 1 mm o l ) をメタノール （3 0m l ) に溶解し、 5 %パラジウム炭素 （4 0 0 mg) を加え、 室温、 加圧 （ 3 k g f Zcm2 ) 下接触水添した。
5時間後、 セライ ト濾過により触媒を除去し、 濾液を減圧濃縮した。 残澄はシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒；へキサン ：舴酸ェチル （ 3 : 2 ) 〕 で精製し、 目的物を含む画分を減圧濃縮することにより淡黄色油状の標題化 合物 （ 1. 74 g、 収率 8 7%) をケトーエノール互変異性体 （ケト体：エノー
9 3
昝换页 (细则第 26糸） ル体 = 3 7 ： 6 3 ) として得た。
Figure imgf000096_0001
Ή-NMR (CDC 1 3 ) 5 P pm, 3 0 O MHz ：
2.06 (3.78H, s), 2.11 C2.22H. s), 2.37 (3H. s). 2.92 一 3.03 (2H, m), 3.08 (0.74H. d, J=7.8Hz). 3.57 (1.26H. s), 3.95 (0.37H, t, J=7.5Hz), 4.18 一 4.26 (2H. m), 6.78 ― 6.94 (2H, m), 6.99 ― 7.08 (2H. m), 7.37 - 7.50 (3H. m). 7.93 - 8.01 (2H. m)
実施例 5 3
3—メチルー 3— [4一 [2— ( 5—メチルー 2—フヱニルー 4—ォキサゾリ ル） エトキシ] ベンジル] ペン夕ノ ン一 2， 4ージオン
実施例 5 2で得られた 3— [4 - [2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォ キサゾリル） エトキン] ベンジル] ペンタン一 2， 4ージオン （ 7 5 0 mg, 1 . 9 2 mm o l ) をアセ トン （ 20m l ) に溶解し、 室温下、 炭酸力リウム （8 0 0 m g) 及びヨウ化メチル （ 5m l ) を加え加熱還流した。
8時間後、 不溶物を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー 〔展開溶媒；へキサン ：酢酸ェチル （ 7 : 3) 〕 で精製し、 目 的物を含む画分を減圧濃縮することにより標題化合物 （ 6 7 0 mg、 収率 8 6 % ) を淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000096_0002
9 4
26 Ή-NMR (CDC 13 ) δ p pm. 3 0 0 MHz ：
1.27 (3H. s). 2.09 (6H. s). 2.36 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.6Hz), 3.10 (2H. s), 4.20 (2H. t. J=6.6Hz), 6.78 (2H. d, J=8.4Hz).
6.96 (2H. d. J=8.4Hz), 7.38 一 7.44 (3H. m)， 7.94 ― 8.00 (2H. m) 実施例 5 4
4 - [2— (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリル） エトキン] ベン ジリデンマロン酸ジェチル
WO 9 5 / 1 8 1 25号公報記載の方法に準じて合成した 4一 [2 - ( 5—メ チルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） ェトキシ] ベンズアルデヒ ド （ 8. 0 g、 2 6. Ommo l ) 、 マロン酸ジェチル （4. 7 9 g、 2 9. 9 mm o 1 ) 、 酢酸 1 · 0 4 m 1及びピぺリ ジン 1. 0 3 m 1を加え、 ディ一ンスターク装置 を用いて、 水を系外に除去しながら加熱還流した。 3. 5時間後、 トルエンを留 去し、 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサンより再結晶することにより、 標題化 合物 （ 9. 5 5 g、 収率 8 2 %) を淡茶白色結晶として得た。
Figure imgf000097_0001
Ή-NMR (CDC 13 ) 0 p pm, 3 0 0 MH z ：
1.31 (6H. m), 2.37 (3H. s). 2.98 (2H. t. J=6.6Hz),
4.19一 4.39 (6H. m). 6.88 (2H. d, J=8.7Hz), 7.32 - 7.50 (5H. m). 7.65 (iH. s), 7.97 (2H, m)
実施例 5 5
4 - [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサプリル） エトキン] ベン
9 5
替换页 (细则第 26糸） ジルマロン酸ジェチル
実施例 5 4で得られた 4一 [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4—ォキサゾ リル） エトキシ] ベンジリデンマ αン酸ジェチル （ 9. 5 5 g、 2 1. 3mm o 1 ) をメタノール （4 8m l ) 及びテトラヒ ドロフラン （ 3 2m l ) に溶解し、 5 %パラジウム炭素 1 gを加え、 水素雰囲気下 （ 3. l k g f Zcm2 ) 、 常温 で激しく攪拌した。 1. 5時間後、 触媒を濾去後、 溶媒を留去し粗固体を得た。 酢酸ェチル—へキサンより再結晶することにより、 標題化合物 （ 5. 2 3 g、 収 率 5 5 %) を白色結晶として得た。
Figure imgf000098_0001
m p ： 69.8 - 70.5 "C
Ή-NMR (CDC 13 ) δ p pm, 3 0 0 MH z ：
1.27 (6H. t, J=7.1Hz). 2.43 (3H. s), 3.02 (2H, t. J=6.7Hz).
3.20 (2H. d, J=7.8Hz). 3.64 (1H, t. J=7.8Hz). 4.20 (2H, q. J=7.1Hz).
4.21 (2H. q, J=7.1Hz). 4.27 (2H, t, J=6.8Hz), 6.87 (2H, d， J=8.6Hz). 7.16 (2H. d, J=8.6Hz), 7.47 (3H, m). 8.04 (2H, m)
実施例 5 6
2—エトキンカルボ二ルー 3— [4一 [2— （ 5—メチル— 2—フエニル一 4 一才キサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸
実施例 5 5で得られた 4 - [2— ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾ リル） エトキン] ベンジルマロン酸ジェチル （ 4. 6 0 g、 1 0. 2 mm 0 1 ) をエタノール （5 0m l ) 及びテトラヒ ドロフラン （ 25m l ) の混合溶媒に溶
9 6
香换页 (细则第 26糸） 解し、 室温にて 1 8時間攪拌した後、 溶媒を留去し粗固体を得た。 水 （20m l ) 及び I N水酸化ナトリウム （30m l ) を加え、 粗固体を溶解し 1 N塩酸を 0 で加えた後、 酢酸ェチル （30m l ) で 3回抽出した。 抽出した有機層を食塩 水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮乾固することにより粗標題化合 物 （4. 7 g) を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 ； クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 0 ： 1→5 0 ： 1 ) により精製、 濃縮し標題 化合物を得た。 これをさらに 1 N水酸化ナトリウム （ 1 0m l ) に溶解し、 酢酸 ェチル （ 30m l ) で 2回洗浄した後、 水層に i N塩酸 （ 1 5m l ) を加え、 酢 酸ェチル （3 0m l ) で 3回抽出した。 抽出した有機層を食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮乾固することにより標題化合物 （2. 9 1 g、 収 率 6 7%) を白色結晶として得た。
Figure imgf000099_0001
m p ： 95.1 - 96.0 °C
Ή-NMR (CDC 13 ) 5 pm, 3 0 0 MHz ：
1.15 (6H, t. J=7.1Hz). 2.30 (3H， s)， 2.90 (2H, t, J=6,6Hz).
3.12 (2H, d, J=7.6Hz). 3.58 (1H. t, J=7.6Hz). 4.07 - 4.14 (4H. m),
6.74 (2H. d, J=8.6Hz), 7.05 (2H. d, J=8.6Hz). 7.36 (3H. m).
7.90 (2H. m)
実施例 5 7
5 - [ 4 - [2 - ( 5ーェチル一 2—ピリジル） エトキシ] ベンジリデン] マ 口ン酸ジメチル
替换页 (细则第 26糸） 特開昭 6 3 - 1 3 9 1 8 2号公報記載の方法に準じて合成した 5— [4 - [2 — ( 5—ェチル一 2—ピリ ジル） ] エトキシ] ベンズアルデヒ ド （ 8. 0 g、 3 1. 4 mm 0 1 ) 、 マロン酸ジメチル （ 6. 2 1 g、 4 7. l mmo l ) 、 酸 1. Om l及びピぺリジン 1. Om 1 を加え、 ディ一ンスターク装置を用いて、 水を系外に除去しながら加熱還流した。 4 0分後、 トルエンを留去し、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒： へキサン ： St酸ェチル = 7 : 3→ 1 : 1→ 1 ： 2) により精製、 濃縮し標題化合物 （ 6. 3 1 g、 収率 5 4 %) を褐色油状物として得た。
Figure imgf000100_0001
Ή-NMR (CDC 13 ) δ p pm, 3 0 0 MH z ：
1.26 (3H. t, J=7.6Hz). 2.64 (2H, q. J=7.6Hz), 3.23 (2H. t. J=6.8Hz). 3.83 (3H. s), 3.85 C3H. s), 4.38 (2H, t, J=6.6Hz).
6.89 (2H. d, J=9.0Hz), 7.17 (1H. d. J=8.1Hz). 7.36 (2H, d. J=8.7Hz). 7.46 (1H. dd, J=2.1 and 8.1Hz), 7.69 (1H. s). 8.39 (1H. d. J=1.8Hz) 実施例 5 8
5 - [4一 [2— ( 5—ェチルー 2—ピリ ジル） ] エトキン] ベンジルマロン 酸ジメチル
実施例 5 7で得られた 5— [4— [2 - ( 5—ェチルー 2—ピリ ジル） ェ卜キ シ] ベンジリデン] マロン酸ジメチル （ 6. 3 g、 1 7. l mmo l ) をメタノ —ル （ 3 Om 1 ) 及びジォキサン （ 3 0m l ) に溶解し、 水酸化パラジウム 1 g を加え、 水素雰囲気下 （ 3. 5 k g f /cm2 ) 、 常温で激しく攪拌した。 5. 5時間後、 触媒を濾去後、 溶媒を留去し、 粗固体を得た。 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー (展開溶媒：へキサン ：齚酸ェチル = 7 : 3) により精製、 濃縮 し標題化合物 （4. 6 0 g、 収率 7 3 %) を黄褐色油状物として得た。
Figure imgf000101_0001
■H-NMR (CDC 13 ) S p pm, 3 0 0 H z ：
1.24 (3H. t, J=7.6Hz). 2.63 (2H. q. J=7.5Hz). 3.14 (2H. d, J=7.5Hz). 3.21 (2H, t, J=6.6Hz). 3.61 (1H. t, J=6.8Hz). 3.69 (6H. s),
4.31 (2H. t, J=6.8Hz). 6.81 (2H, d, J=9.6Hz), 7.08 (2H. d, J=8.4Hz). 7.18 (1H. d. J=8.1Hz). 7.45 (1H, dd, J=2.1 and 7.8Hz).
8.39 (1H. d. J=2.1Hz)
実施例 5 9
2—メチル一 2— [4— C 2 - (5—メチル一 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリ ル） エトキン] ベンジル] マロン酸ジメチル
WO 9 5 / 1 8 1 2 5号公報記載の方法に準じて合成した 4一 [2— ( 5—メ チルー 2—フヱ二ルー 4—ォキサゾリル） エトキシ] ベンジルマロン酸ジメチル (4. 24 g、 1 0. Ommo 1 ) をジメチルホルムアミ ド （4 0m 1 ) に溶解 し、 0°Cにて水素化ナトリウム 6 0 %油状物 （4 8 Omg、 1 2. Ommo 1 ) を加え、 2時間攪拌した。 反応溶液に室温下ヨウ化メチル （ 0. 9 3m l、 1 5 . Ommo 1 ) を加えた。 2. 5時間後、 1 N硫酸水素ナトリウム （ 1 0 0 m 1 ) を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 抽出した有機層を食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮乾固することにより粗標題化合物を得た。 これを
9 9
香换页 (细则第 26糸） シリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （展開溶媒： へキサン ：酢酸ェチル = 1 0 ： 1→7 ： 1→5 ： 1 ) により精製、 濃縮し標題化合物 （2. 7 1 g、 収率 6 2 %) を白色固体として得た。
Figure imgf000102_0001
m p ： 75.1 - 76.0 °C
'H-NMR (CDC 13 ) <5 p pm, 3 0 0 MH z ：
1.32 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.96 (2H. t. J=6.6Hz). 3.15 (2H. s).
3.71 (6H. s), 4.21 (2H. t. J=6.3Hz), 6.79 (2H. d. J=6.6Hz),
6.99 (2H, d, J=6.6Hz), 7.43 (3H, m), 7.97 (2H, m)
実施例 6 0
2—メ トキシカルボニル 3— [4一 [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルー 4 —ォキサブリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸
(工程 1 )
5 - [4一 [2— （ 5—メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル） エトキン ] ベンジリデン] メルドラム酸
W09 5 / 1 8 1 2 5号公報記載の方法に準じて合成した 4― [2— （ 5—メ チルー 2一フエニル一 4一ォキサゾリル） ェトキシ] ベンジルベンズアルデヒ ド ( 1 5. 4 g、 5 Ommo 1 ) のトルエン （ 2 0 Om 1 ) 溶液にメルドラム酸 （ 6. 4 9 g、 4 5 mm 0 1 ) 、 酢酸 （ 1. 5 g ) 、 ピぺリジン （ 2. 1 g ) 及び モレキュラーシーブス 3 A粉末 （ 1 0 g) を加え、 室温下攪拌した。 5時間後、 モレキュラーシーブス 3 A粉末を濾去し、 濾液を 1 0%塩酸 （ 5 Om 1 ) 、 飽和
1 0 0
26 食塩水 （ 5 Om l x 3) にて洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した 。 残渣にジェチルエーテル （ 1 0 0m l ) を加え、 析出した結晶を濾取、 乾燥す ることにより標題化合物 （ 1 4. 4 g：、 収率 6 7%) を黄色結晶として得た。
Figure imgf000103_0001
Ή-NMR (CDC 13 ) <5 p pm, 3 0 0 MHz ：
1.78 (6H. s). 2.38 (3H. s). 3.02 (2H, t. J=6.8Hz),
4.37 (2H. t, J=6.5Hz). 6.98 (2H. d. J=8.7Hz), 7.35 - 7.46 (3H, m), 7.94 - 8.01 (2H. m). 8.21 (2H. d, J=9Hz), 8.36 (1H. s)
(工程 2)
5 - [4— [2 - ( 5—メチルー 2—フエニル— 4一才キサゾリル） エトキン ] ベンジル] メルドラム酸
工程 1で得られた 5— [4 - [2— （ 5—メチル— 2—フエ二ルー 4一ォキサ ゾリル） エトキン] ベンジリデン] メルドラム酸 （ 1 4. 4 g、 3 3 mm 0 1 ) をジォキサン一メタノール （ 1 00m l — 5 0m l ) に溶解し、 5%パラジウム 炭素 （ 3 g) を加え、 室温、 加圧下 （3 k g f /cm2 ) 接触水添した。
4時間後、 セライ ト濾過により触媒を除去し溶媒を減圧濃縮することにより標 題化合物 ( 1 4 g、 収率 98 を白色固体として得た。
1 0 1
香换页 (细则第 26糸）
Figure imgf000104_0001
Ή-NMR (CDC 13 ) δ p pm, 3 0 0 MH z ：
1.46 (3H. s), 1.71 (3H, s). 2.36 (3H, s). 2.96 (2H, t. J=6.8Hz),
3. 2 (2H. d, J=4.8Hz). 3.70 (1H. d. J=5.0Hz). 4.21 (2H. t. J=6.8Hz).
6.82 (2H. d, J=8.7Hz). 7.21 (2H. d. J=8.4Hz). 7.38 ― 7.46 (3H. m).
7.93 - 8.00 (2H. m)
(工程 3)
2—メ トキシカルボニル 3— C - [2— ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4 ーォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロビオン酸
工程 2で得られた 5— [4一 [ 2 - ( 5—メチル— 2—フエ二ルー 4—ォキサ ゾリル） エトキン] ベンジル] メルドラム酸 （ 1 4. 0 g、 3 4. 2 mm o 1 ) をメタノール （ 3 0 0 m 1 ) に溶解し、 加熱還流下 1 7時間攪拌した。 反応液を 減圧濃縮し、 標題化合物 （ 1 3. 1 g) を白色固体として得た。 H
Figure imgf000104_0002
参考例 1
2— [4一 [2— （5—メチル— 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） エトキシ ] ベンジル Ί マロン酸ジメチル
1 0 2
26 WO 95 / 1 8 1 25号公報に記載の実施例 1 ' に準じて、 標題化合物を得た ο
次に、 化合物 （ 1 ' ) のインスリ ン感受性亢進作用について試験した。
試験例 1
3 Τ 3— L 1細胞を用いたィンスリ ン感受性の評価
3 Τ 3— L 1細胞 （American Type Culture Col lectionから購入） を n = x +
3で購入して、 n = x+ 8まで継代後、 液体窒素中で凍結保存したものを解凍し 、 さらに n = x+ l 1まで継代した。
0. 0 5 %ト リプシン一 0. 5 3 mMエチレンジァミ ン四酢酸 （E DTA) を 添加して細胞を回収し、 ダルベッコ改変イーグル培地 （DMEM) 〔5 %牛胎児 血清 （FBS) , 5. 6mMグルコースを含有する〕 に懸濁後、 24穴プレート に 0. 5 X 1 05 細胞 Zゥヱルの密度で播種し、 培養した。 2日後、 1 Mデキ サメタゾン及び 0. 5mMイソプチルメチルキサンチンを添加した DMEM 〔5 %F BS, 5. 6mMグルコースを含有する〕 に交換し、 さらに 2日間培養した o
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、 インスリ ン （ l O n gZm l ) を添加した DMEM 〔2%FBS, 5. 6 mMグルコースを含有する〕 で 1 0 0 0倍に希釈し、 最終濃度が 0 ηΜ〜1 0 Mになるように調製して細胞に添加し 、 日間培養した。
培養終了後、 1ゥヱルあたり 20 0〃 1のィソプロパノールを添加し、 プロ一 ブ型超音波発生機で細胞を破砕した。 トリグリセライ ド量はトリグリセライ ド測 定キッ トを用い測定した。
化合物の活性は 1 0〃Mのピオグリ夕ゾン （Pioglitazone) によるトリグリセ ライ ド蓄镜量を 1 00%としたときのそれぞれの化合物の相対的なトリグリセラ ィ ド増加量を算出し、 トリグリセライ ドを 5 0%増加させる用量 （EC 5 0) で 表示した。
被験化合物は、 実施例 1〜3、 5、 8、 1 5、 1 6、 1 8、 1 9、 22、 28
1 0 3
香换页 (细则第 26糸） で得られた化合物、 参考例 1で得られた化合物を用いた。
また、 対照化合物として、 下記の式で表される公知化合物を用いた
結果を表 1に示す。
対照化合物
Figure imgf000106_0001
表 1
Figure imgf000106_0002
上記試験は、 3 T 3 - L 1細胞のインスリ ン感受性が亢進したか否かをみる試 験である。 インスリンが充分に放出しているにも関わらず、 血糖を正常な範囲に 低下させない糖尿病 （イ ンスリン非依存性糖尿病） にとつてイ ンスリン感受性を 亢進させることは、 有効な治療であると言われている。 3 T 3 - L 1細胞にインスリンを作用させると、 糖を取り込むばかりでなく、 細胞内の卜リグリセライ ドが蓄積することが知られている。 従って、 インスリン を作用させた後、 細胞を破壊し、 トリグリセライ ドの量を则定すれば、 インスリ ン作用の度合及び感受性の度合をみることができる。
よって、 上記試験結果から明らかなように本発明化合物は 3 T 3— L 1細胞に おけるインスリン感受性を顕著に増加させた。
次に、 化合物 （ 1 ' ) の薬理活性作用について試験した。
試験例 2
糖尿病マウスを用いた血清グルコ一ス値の評価
薬理試験には、 遺伝的に肥満、 高血糖、 高インスリ ン、 高脂血症の病態を呈す る糖尿病マウス （K K— A yマウス、 雄、 日本クレア、 8週齢） を用いた。 投与 開始前にエーテル軽麻酔下で眼窩静脈叢より約 1 0 0 1ずつの血液を採取し、 後述の方法で血清グルコースを測定した。 この値と体重とを指標にして、 群間に 差が生じないように 1群 6匹に分けた。
被験化合物は、 実施例 1、 5、 参考例 1で得られた化合物及び前記対照化合物 を用いた。
これらの被験化合物をそれぞれエタノールに溶解したもの （化合物ごとに 3種 類の濃度のもの） を粉末飼料 （C R F— 1、 オリエンタル酵母） に加え、 均一に なるよう分散混合した後エタノールを揮発させた。 この飼料を上記のマウスに 4 日間袷餌し、 被験化合物 （各 3用量） を経口的に摂取させた。 対照群には、 通常 の粉末 C R F - 1飼料を給餌した。
日目に上記と同様の方法で約 2 0 0 u \ずつの血液を採取し、 血清を分離 （ 1 2 0 0回転、 5分間） して则定に用いた。 血清グルコースを、 へキソキナーゼ 法 （リキテックグルコース · H K ' テス ト ： ベーリ ンガーマンハイム山之内） で 測定した。 測定機として、 自動分析装置 C O B A S F A R A I I (ロッシュ社 ) を用いた。
4日目の対照群および被験化合物投与群の血清グルコース値から各群のパ一セ
1 0 5
替换页 (细则第 26糸） ント変化を以下のごとく算出した <
血清グルコースパーセント （％) 変化 =
〔 （各群の血清グルコース値） 一 （対照群の血清グルコース値） 〕
X 1 0 0
(対照群の血清グルコース値）
さらに、 血清グルコースパーセン ト変化を縱軸に、 被験化合物の投与量 （m g / g /日） を横軸 （対数） にプロッ トし、 一 5 0 %の変化に相当する投与量を 読みとり、 この値を各被験化合物の E D 5 0と定めた。
結果を表 2に示す。 表 2
Figure imgf000108_0001
表 2に示すように、 本発明化合物は糖尿病マウスの血清グルコース値を顕著 i 低下させた。 産業上の利用可能性
本発明の化合物及びその塩は、 公知化合物或いは他の糖尿病の治療薬に比べ、 極めて強力且つ毒性の少ない血糖低下作用を有している。 また、 糖尿病の治療薬 及び高脂血症治療薬として非常に有用であり、 さらに、 本発明の医薬組成物は、 糖尿病合併症、 とりわけ動脈硬化の予防に対してもその有用性が期待される。 本発明は日本で出願された平成 8年特許願第 2 1 7 , 5 4 8号を基礎としてお り、 その内容は本明細書に全て包含されるものである。
1 0 7
昏换页 (细则第 26糸）

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （ I )
Figure imgf000110_0001
[式中、 Rは
Figure imgf000110_0002
または
Figure imgf000110_0003
(式中、 R ' は置換されてもよい芳香族炭化水素基、 置換されてもよい環式脂肪 族炭化水素基、 置換されてもよい複素環基又は置換されてもよい縮合複素環基で あり、 R 5 は低級アルキル基である） で表される基であり、 R 4 は水素原子又は 低級アルキル基であり、 R 6 は水素原子又は R 3 と一緒になつて二重結合を形成 し、 R 7 はカルボキシ基、 ァシル基、 置換されてもよいアルコキシカルボニル基 、 置換されてもよい低級アルキル基、 置換されてもよい力ルバモイル基、 置換さ れてもよぃァリ一ルォキシカルボニル基、 置換されてもよいァラルキルォキシ力 ルポニル基又は一股式一 Y— R 8 (式中、 Yは一 N H—又は酸素原子であり、 R
8 は置換されてもよいァシル基又は置換されてもよいアルコキシカルボニル基で ある） で表される基であり、 R 9 は水素原子、 置換されてもよい低級アルキル基
1 0 8
替换页 (细则第 26糸） 又は置換されてもよい低級アルコキシカルボニル基であり、 R,0はヒドロキシ基 、 置換されてもよいアミノ基、 置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換されて もよい低級アルキル基、 置換されてもよいァリールォキシ基又は置換されてもよ ぃァラルキルォキシ基、 但し、 R 7 がアルコキシカルボニル基で、 且つ R9 が水 素原子である場合、 R10は低級アルコキシ基ではない] で表される新規なプロピ ォン酸誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
2. —股式 （ I )
(【）
Figure imgf000111_0001
中の Rが
Figure imgf000111_0002
(式中、 R' は芳香族炭化水素基又は縮合複素環基であり、 R5 は低級アルキル 基である） で表される基であり、 R4 が水素原子であり、 Rs は水素原子であり 、 R7 がカルボキシ基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシカルボ ニル基で置換された低級アルキル基、 低級アルキル基、 力ルバモイル基、 アルコ キシアルキル基若しくはァシル基で置換されてもよい力ルバモイル基、 ァリール ォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基又は一股式一 Y— R8 (式 中、 Yは—NH—又は酸素原子であり、 R8 はァシル基又はアルコキシカルボ二 ル基である） で表される基であり、 R9 が水素原子又はアルコキシカルボニル基 で置換されてもよい低級アルキル基であり、 Rl0がヒドロキシ基、 低級アルキル
1 0 9
替换页 (细则第 26糸） 基で置換されてもよいアミ ノ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ァリール ォキシ基又はァラルキルォキシ基である、 但し、 R 7 がアルコキシカルボニル基 で、 且つ R 3 が水素原子である場合、 。は低級アルコキシ基ではない請求の範 囲第 1項記載の新規なプロピオン酸誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
3 . 2 —メ トキシカルボ二ルー 3— [ 4 一 [ 2 - ( 5 —メチルー 2 —フエ二ルー
4—ォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸、
2—力ルバモイル一 3— [ - [ 2— ( 5 —メチルー 2 —フエニル一 4 一ォキサ ゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸メチル、
2 - [ 4 - [ 2— ( 5 —メチル一 2 —フエ二ルー 4ーォキサゾリル） エトキシ] ベンジル] マロン酸、
2 —メ トキシカルボ二ルカルバモイルー 3— [ 4 - [ 2— ( 5 —メチルー 2 —フ ェニル— 4—ォキサブリル） エトキン] フヱニル] プロピオン酸メチル、
2 —メ トキシカルボ二ルー 2 —メチルー 3— [ 4 - [ 2 - ( 5 -メチルー 2 —フ ェニルー 4—ォキサゾリル） エトキシ] フヱニル] プロピオン酸、
2—力ルバモイルー 2 —メチル— 3— [ 4— [ 2— （ 5 —メチルー 2 —フエニル
— 4ーォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸メチル、
2—力ルバモイルー 2 —メチル— 3— [ 4— [ 2 - ( 5 —メチルー 2 —フエニル 一 4一才キサゾリル） エトキン] フエニル] ブ πピオン酸及び
2—べンジルォキシカルボニル 3— [ 4 一 [ 2— （ 5 —メチルー 2 —フエニル 一 4—ォキサゾリル） エトキン] フヱニル] プロピオン酸からなる群より選ばれ る請求の範囲第 1項又は第 2項記載の新規なプロピオン酸誘導体又はその医薬上 許容し得る塩。
4 . 一般式 （ I ' )
Figure imgf000112_0001
1 1 0
香换页 (细则第 26糸） [式中、 Rは
Figure imgf000113_0001
または
Figure imgf000113_0002
(式中、 R ' は置換されてもよい芳香族炭化水素基、 置換されてもよい環式脂防 族炭化水素基、 置換されてもよい複素環基又は置換されてもよい縮合複素環基で あり、 R 5 は低級アルキル基である） で表される基であり、 R 4 は水素原子又は 低級アルキル基であり、 R 6 は水素原子又は R 3 と一緒になつて二重結合を形成 し、 R 7 ' は水素原子、 ヒ ドロキン基、 カルボキシ基、 ァシル基、 置換されても よいアルコキシカルボニル基、 置換されてもよい低級アルキル基、 置換されても よい力ルバモイル基、 置換されてもよいァリールォキシカルボニル基、 置換され てもよぃァラルキルォキシカルボニル基又は一般式一 Y—R 8 (式中、 Yは一 N H—又は酸素原子であり、 R 8 は置換されてもよいァシル基、 置換されてもよい アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基又はァラルキルォキシ力 ルポニル基である） で表される基であり、 R 3 は水素原子、 置換されてもよい低 級アルキル基又は置換されてもよい低級アルコキシカルボニル基であり、 R 1 0は ヒ ドロキン基、 置換されてもよいアミノ基、 置換されてもよい低級アルコキシ基 、 置換されてもよい低級アルキル基、 置換されてもよいァリールォキシ基又は置 換されてもよいァラルキルォキシ基である] で表されるプロピオン酸誘導体又は その医薬上許容し得る塩を含有する医薬組成物。
5 . 一股式 （ I ' )
1 1 1
替换页 (细则第 26糸）
Figure imgf000114_0001
中の Rが
Figure imgf000114_0002
または
Figure imgf000114_0003
(式中、 R ' は芳香族炭化水素基又は縮合複素環基であり、 R 5 は低級アルキル 基である） で表される基であり、 R 4 が水素原子であり、 R s が水素原子であり 、 R 7 ' が水素原子、 ヒ ドロキジ基、 カルボキシ基、 ァシル基、 アルコキシカル ボニル基、 アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、 低級アルキル 基、 力ルバモイル基、 アルコキシアルキル基若しくはァシル基で置換されてもよ い力ルバ乇ィル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル 基又は一般式ー Y— R 8 (式中、 Yは一 N H—又は酸素原子であり、 R 8 はァシ ル基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基又はァラルキルォ キシカルボニル基である） で表される基であり、 R 9 が水素原子又はアルコキシ カルボニル基で置換されてもよい低級アルキル基であり、 R，。がヒ ドロキシ基、 低級アルキル基、 力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 ァシル基若しくは 低級アルキルチオカルボニル基で置換されてもよいァミノ基、 低級アルコキシ基
1 1 2
瞽换页 (细则第 26糸） 、 ァリールォキシ基又はァラルキルォキシ基であるプロピオン酸誘導体又はその 医薬上許容し得る塩を含有する請求の範囲第 4項記載の医薬組成物。
6 . 2—メ トキシカルボ二ルー 3— [ 4 - [ 2— （ 5—メチルー 2—フエニル—
4—ォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸、
2—力ルバモイル一 3— [ - [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサ ゾリル） エトキシ] フエニル] プ πピオン酸メチル、
2— [ 4一 [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエニル一 4ーォキサブリル） エトキン] ベンジル] マロン酸、
2—メ トキシカルボ二ルカルバモイル- 3— [ 4 - [ 2 - ( 5—メチルー 2 -フ ェニル— 4ーォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸メチル、
N— [ 3— [ 4 - [ 2— ( 2— （ベンゾチォフェン一 2—ィル） 一 5—メチルー 4ーォキサゾリル） エトキン] フヱニル] プロピオニル] 尿素、
3— [ 4 - [ 2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） エトキシ] フエニル] プロピオン酸メチル、
3— [ 4— [ 2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4—ォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオンァミ ド、
N - [ 3 - [ 4 - [ 2— （ 5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル） エト キシ] フヱニル】 プロピオニル] カルバミ ド酸メチル、
S—メチル一 3— [ 4— [ 2 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル
) ェトキシ] フエニル] プロピオニル] チォカーバメイ ト、
2—力ルバモイル一 2—メチルー 3— [ 4 - [ 2— ( 5—メチル一 2—フエニル 一 4ーォキサゾリル） エトキン] フエニル] プロピオン酸、
2 - [ 4 - [ 2 - ( 5—メチルー 2—フヱニルー 4一ォキサゾリル） エトキン] ベンジリデン] マロン酸 t e r t一ブチルメチルエステル、
2— [ 4— [ 2 - ( 5—メチル— 2—フヱニルー 4ーォキサゾリル） エトキン] ベンジル] マ oン酸 t e r t一ブチルメチルエステル及び
4一 [ 2 - ( 5—メチル一 2—フエ二ルー 4ーォキサゾリル） エトキシ] ベンジ
1 1 3 替换页 (细则第 26糸） ルマロン酸ジェチルからなる群より選ばれるプロピオン酸誘導体又はその医薬上 許容し得る塩を含有する請求の範囲第 4項又は第 5項記載の医薬組成物。
7 . 糖尿病治療剤である請求の範囲第 4項〜第 6項のいずれかに記載の医薬組成 物。
1 1 4
替换页 (细则第 26糸）
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