[go: up one dir, main page]

WO1998008867A1 - Nouveaux derives de peptides presentant un residu de thiazolyle-alanine - Google Patents

Nouveaux derives de peptides presentant un residu de thiazolyle-alanine Download PDF

Info

Publication number
WO1998008867A1
WO1998008867A1 PCT/JP1997/002917 JP9702917W WO9808867A1 WO 1998008867 A1 WO1998008867 A1 WO 1998008867A1 JP 9702917 W JP9702917 W JP 9702917W WO 9808867 A1 WO9808867 A1 WO 9808867A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
optionally substituted
mmol
formula
thiazolyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/002917
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tamio Sugawara
Takayoshi Yoshikawa
Yukio Tada
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co., Ltd. filed Critical Shionogi & Co., Ltd.
Priority to DE69735543T priority Critical patent/DE69735543T2/de
Priority to US09/230,821 priority patent/US6319902B1/en
Priority to JP51145998A priority patent/JP3234236B2/ja
Priority to BRPI9712081-2A priority patent/BR9712081B1/pt
Priority to AU38680/97A priority patent/AU713133B2/en
Priority to CA002264268A priority patent/CA2264268C/en
Priority to EP97935856A priority patent/EP0933379B1/en
Publication of WO1998008867A1 publication Critical patent/WO1998008867A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0825—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Glp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a novel peptide derivative having a central nervous system activating effect and having a 3- (4-thiazolyl or 5-thiazolyl) -alanine residue.
  • the compound of the present invention is particularly useful as a medicine. Background art
  • TRH thyrotropin-releasing hormon isolated from the hypothalamus, L-pyrogluamine-L-histidyl-L-prolinamide (p-G1u-IIis-Pro-). It is a compound related to NH 2 ).
  • TRH is a hormone consisting of three amino acids found in the thalamus. In addition, it is considered that the expression of the action is carried out through the TRH receptor. TRH not only promotes the secretion of TSH (thyroid stimulating hormone) and prolactin, but also stimulates cranial nerves (exercises stimulating action), sympathetic nerves (increases blood pressure, promotes respiration, etc.), spinal action (stimulates spinal motor nerves, etc.) It is known to have a central nervous system action (anti-depressant action, etc.) or a peripheral action (gastric acid secretion inhibition ⁇ glucagon secretion promotion action, etc.).
  • TSH thyroid stimulating hormone
  • prolactin prolactin
  • TRH has been studied for clinical application, and as an agent for treating spinocerebellar degeneration, intravenous injections for the purpose of improving motor disorders and consciousness disorders associated with cerebral dysfunction (Sobue, Kanazawa, Ogawa eds., Neuropeptide '91, Medical Review).
  • TRH has various problems in clinical application. Typical examples are as follows:
  • TRH can be used in vivo for pyrogluminylbeptidase ⁇ TRH amidase Because it is degraded by enzymes such as ze, it has a very short blood half-life and requires frequent administration.
  • TRH has a TSH secretion-promoting action, frequent administration induces TSH hypersecretion.
  • TRH central nervous system activation
  • arousing, anti-reserpine (hyperthermic), S-motor activity, spinal reflex, dopamine, anesthesia ⁇ ⁇ Anti-actions are stronger than those of TRH, and attempts have been made to develop TRH derivatives that have excellent sustained action.
  • the following compounds have been reported to date.
  • TRH—SR Error J. Pharmacol., 271,357 (1994)
  • the above-mentioned TRH derivatives also do not have sufficient sustained action.
  • patients with motor dysfunction are required to maintain compliance with the regular administration of the drug and to improve the patient's QOL (Quality of L ife) needs to be improved. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies, and as a result, as compared with known T RH and T RH derivatives, more excellent central nervous activity (for example, sustained acetylcholine releasing action, anti- Compounds with reserpine action and locomotor activity) did. That is, the present invention
  • ⁇ represents 4-thiazolyl or 5-thiazolyl
  • X represents a single bond, an oxygen atom-, or a sulfur atom
  • m represents an integer of 0 to 4
  • Y may be substituted Alkyl, fS optionally substituted carboxy, cyano or formula:
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, or an oxygen atom together with a nitrogen atom to which R 1 and R 2 are bonded together.
  • Z is a group represented by the formula:
  • R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted carboxy, or an optionally substituted acyl
  • R 4 and R 5 each independently represent represents a hydrogen atom or an alkyl group which may be substituted
  • W is one (C eta 2) "one group (eta 0, 1, 2 or 3), an oxygen atom, a sulfur atom or optionally substituted imino, Or a group represented by the formula:
  • the nitrogen atom of the thiazolyl ring may be substituted, and may be quaternary nitrogen by alkyl or alkenyl.
  • X, Y, Z, and m have the same meanings as described above.
  • the nitrogen atom of the thiazolyl ring may be quaternary nitrogen by optionally substituted alkyl or alkenyl.
  • X is a single bond, m is 2 or 3, Y is optionally substituted alkyl, ⁇ may be substituted carboxy, or may be substituted rubamoyl.
  • Y is optionally substituted alkyl, ⁇ may be substituted carboxy, or may be substituted rubamoyl.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of a) to i) as an active ingredient.
  • a central nervous system activator comprising the compound according to any one of a) to i) as an active ingredient.
  • the TR expressed by the ratio of the blood glucose in the group administered with the active substance to the blood glucose in the group administered with physiological saline is 0.7 or more and 1.3 or less. H derivative.
  • W is an oxygen atom
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y is rubamoyl or an optionally substituted alkyl
  • m is 1
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is an optionally substituted alkyl
  • ⁇ oxygen atom
  • X is a single bond
  • Y is rubamoyl or an optionally substituted alkyl
  • m is 2
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is an optionally substituted alkyl
  • R 5 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • W is an oxygen atom
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • Y is rubamoyl or alkyl
  • m is 1
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is an alkyl
  • R 5 is a hydrogen derivative. Or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • W is an oxygen atom
  • X is a single bond
  • Y is rubamoyl or alkyl
  • m is 2
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is an alkyl
  • R 5 is a hydrogen atom.
  • W is an oxygen atom
  • X is a sulfur atom
  • Y is rubamoyl or linear or branched C 6 alkyl
  • m is 1
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is linear or branched Jo of C, ⁇ C 3 alkyl
  • salt R 5 are allowed a certain base peptide derivative or its pharmacologically hydrogen atom or a hydrate thereof.
  • W is an oxygen atom
  • X is a single bond
  • m is 2
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 a linear or A branched C 1 to C 3 alkyl
  • a peptide derivative wherein R 5 is a hydrogen atom, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • Preferred configurations include the following formula (IV ′) in formula (IV) (when one of R 4 or R 5 is a hydrogen atom, the other configuration is shown).
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • alkyl refers to a linear or branched c,. 6 alkyl, or cyclic C 3 -C 6 alkyl.
  • Flip linear or branched, to c e alkyl is ⁇ up.
  • straight or branched C i -C 3 alkyl is used. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • alkenyl includes linear or branched C 2 -C 8 alkenyl.
  • C 3 ⁇ C 6 alkenyl, straight or branched is Ru are ⁇ up.
  • n-proenyl, n-butenyl, n-hexenyl and the like can be mentioned.
  • aryl includes a monocyclic or condensed cyclic aromatic hydrocarbon.
  • a monocyclic aromatic hydrocarbon is used. Examples include phenyl, naphthyl and the like.
  • heteroaryl includes a 5- to 6-membered aromatic ring containing one or more oxygen atoms, sulfur atoms, or nitrogen atoms in a ring, which is arbitrarily selected, and is a carbon ring or another ring. It may be condensed with a heterocyclic ring, and may be substituted at any bondable position.
  • pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl
  • indolyl eg, 2-indolyl
  • carbazolyl eg, 3-carbazolyl
  • imidazolyl eg, 4- Imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl
  • benzimidazolyl eg, 2-benzoimidazolyl
  • indazolyl eg, 3-indazolyl
  • indolizinyl eg, 6-indridinyl
  • pyridyl eg, 41-yl Pyridyl
  • quinolyl for example, 5-quinolyl
  • isoquinolyl for example, 3-isoquinolyl
  • acrylidyl for example, 1-acrylidyl
  • fenanthridinyl for example, 2-fenanthridinyl
  • Pyridazinyl for example, 3-pyridazinyl
  • pyrimidinyl for
  • the ⁇ non-aromatic heterocyclic group '' includes a non-aromatic 5- to 7-membered ring optionally containing one or more oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms in the ring. These can be substituted at all possible positions. Examples include morpholino, piperidino, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrroline-13-yl and the like.
  • acyl j includes alkanols in which the alkyl moiety is “alkyl” and aroyls in which the aryl moiety is “aryl”.
  • alkyl alkyl
  • aryl aryl
  • acetyl, benzoyl and the like can be mentioned.
  • alkyloxy means that even when the alkyl moiety is Alkyloxy which is a "good alkyl”. For example, methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy, iso-butyloxy, sec-butyloxy, tcrt-butoxy.
  • R 2 refers to one or more substituents at all possible positions, for example, hydroxy, alkyloxy (eg, methoxy, Ethoxy), mercapto, alkylthio (for example, methylthio), cycloalkyl (for example, cyclobutyl pill, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl), halogen (for example, fluorine, chlorine, iodine), carboxy, carbamoyl, C 1 to C z .
  • alkyloxy eg, methoxy, Ethoxy
  • mercapto alkylthio
  • alkylthioalkyl for example, cyclobutyl pill, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
  • halogen for example, fluorine, chlorine, iodine
  • Alkyloxycarbonyl for example, methoxycarbonyl, is0-propyloxycarbonyl, tetradecanoyloxycarbonyl, pendecanyloxycarbonyl), aryloxycarbonyl (for example, phenyloxycarbonyl) Carbonyl), nitro, cyano, SO p R A (p is an integer of 1 to 3, R A is hydrogen or alkyl), PO (OH) optionally substituted with alkyl; or P (O) ⁇ H A substituted or unsubstituted amino (eg, methylamino, dimethylamino, carbamoylamino); an optionally substituted aryl (eg, phenyl, tolyl); an optionally substituted heteroaryl; an optionally substituted Non-aromatic heterocyclic group, aryloxy, acyloxy, acyloxycarbonyl, alkylcarbonyl, aryloxy
  • alkylcarbonyl for example, methoxycarbonyl, is0-
  • Examples include decanyloxyquincarbonylmethyl, pentadecanyloxycarbonylmethyl and the like.
  • Preferred substituents are C 1 and C 2 . Alkoxycarbonyl and phenyl are given.
  • optionally substituted alkyl in Y, R 3 , R 4 ⁇ and R 5 means one or more substituents at all possible positions, for example, hydroxy, alkyloxy ( For example, methoxy, ethoxy), mercapto, alkylthio (eg, methylthio), cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl), halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), carboxy, power Rubamoiru, alkyl O alkoxycarbonyl (e.g., butoxycarbonyl, E WINCH alkoxycarbonyl), ⁇ reel O alkoxycarbonyl (e.g., phenylalanine O carboxymethyl Cal Poni Le), nitro, Shiano, S_ ⁇ P R a (p is 1 to 3 integer, R A is hydrogen or alkyl), P_ ⁇ which alkyl may
  • Preferred substituents include phenyl, hydroxy, alkylcarbonyloxy, morpholino, piperidino, N-alkyl-substituted piperazinyl, alkylcarbonyl, morpholinocarbonyl, and acyloxy.
  • alkyl which may be substituted in the nitrogen atom on the thiazolyl ring means a phenyl which may be substituted with halogen or alkyl.
  • Optionally substituted c includes alkyl of to c 3 linear or branched. For example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, benzyl, 4-methylbenzyl.
  • aryl optionally substituted heteroaryl
  • non-aromatic heterocyclic group are Substituents such as, for example, hydroxy, alkyloxy (eg, methoxy, ethoxy), mercapto, alkylthio (eg, stilthio), amino, carboxylic (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), carboxy, alkyloxy Luponyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), nitro, cyano, haloalkyl (eg, trifluoromethyl), aryloxy (eg, phenyloxy), substituted or unsubstituted amino (eg, methylamino, dimethylamino, Getylamino, benzylideneamino), Anidino, alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, iso-prop
  • examples of the substituent of “optionally substituted carboxy” for Y include straight-chain or branched C 1 to C 2 .
  • optionally substituted carboxy examples include carboxy, methoxycarbonyl, iso-propyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, phenyloxymethylcarbonyl, tetradecyl And alkyloxycarbonyl or aryloxycarbonyl such as oxycarbonyl, icosanyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and trioxycarbonyl.
  • Preferred substituents are straight-chain or branched C ⁇ to C 2 . Alkyl or benzyl.
  • the substituent of the “optionally substituted carbamoyl” for Y includes a linear or branched C i -C 6 alkyl (for example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl). —Propyl). This alkyl may be further substituted by one or more of the substituents mentioned in the above “optionally substituted alkyl”.
  • Examples of “optionally substituted carbamoyl” include carbamoyl, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n-propyl levavamoyl, methylethylcarbamoyl, benzylcarbamoyl, iso-propyloxycarbonylmethylcarbamoyl, Tetradecanyloxycarbonylmethylcarbamoyl, benzyloxycarbonylmethylcarbamoyl, acetyloxymethylcarbamoyl, acetylcarbamoyl and the like.
  • a preferred substituent is C 2 . Alkyloxycarbonylalkyl and acyloxyalkyl.
  • examples of the substituent of “optionally substituted carboxy” for R 3 include the aforementioned “optionally substituted alkyl” and “optionally substituted aryl”.
  • examples of “optionally substituted carboxy” include alkyloxycarbonyl or aryloxy such as carbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, phenyloxymethylcarbonyl and trioxycarbonyl. Carbon is released.
  • the “optionally substituted acyl” includes an alkanol in which the alkyl part is “optionally substituted alkyl”, and an arylo in which the aryl part is “optionally substituted aryl”. I do. For example, toll oil and the like are available.
  • optionally substituted imino refers to the above-mentioned “optionally substituted lower alkyl”, “optionally substituted aryl”, alkyloxycarbonyl and the like. And imino.
  • Figure 1 is a graph showing the effect of acetylcholine release in the cerebral cortex when a sample is orally administered to a rat (the horizontal axis indicates time course, and the vertical axis indicates acetylcholine concentration in the cerebral cortex).
  • FIG. 2 is a graph showing a time-dependent change in blood glucose level when a sample was intravenously administered to a rat (the horizontal axis indicates elapsed time, and the vertical axis indicates blood glucose level).
  • the compound of the present invention can be produced by a conventional method for peptide synthesis according to the following method A or method B. Alternatively, after synthesizing a tripeptide in the same manner as in Method A or Method B, alkylation, acylation, esterification, etc. may be performed to introduce a substituent Y or the like.
  • Method A and Method B are peptide synthesis methods that start from the amino acid derivative compounds (IX), (X) and (XI) to the target compound tripeptide (I).
  • Method A is a method in which compound (IX) and compound (X) are reacted to give compound (V ⁇ I), and then compound (XI) is reacted.
  • Method B is a method of reacting compound (X) with compound (XI) to give compound (VIII) and then reacting with compound (IX).
  • Each reaction is described in, for example, “T he Peptide”, V o 1.1, “Peptide synthesis” (Nobuo Izumiya, Maruzen), etc. The reaction can be carried out according to the available peptide synthesis reaction method.
  • Examples of commonly used peptide synthesis reactions include a method using a condensing agent such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), an azide method, an acid chloride method, an acid anhydride method, an active ester method and the like. If the starting material has a substituent (amino, carboxy, hydroxy, etc.) that hinders the peptide formation reaction, use the method described in 3i2 in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green John Wiley & Sons, etc. It may be protected in advance, and the protecting group may be removed at a desired stage.
  • a condensing agent such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), an azide method, an acid chloride method, an acid anhydride method, an active ester method and the like.
  • amino-protecting group examples include t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, phthaloyl, trifluoroacetyl and the like.
  • ester forms such as methyl ester, ethyl ester, benzyl ester, t-butyl ester, and 2- (trimethylsilyl) ethyl ester are used.
  • Methods for activating carboxy involved in the reaction of compounds (VII), (IX) and (X) include: 1) N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxybenzotriazole ester, P-ditrophenol ester 2) A method to convert to acid chloride using chlorinating agents such as oxylin chloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc., 3) A method to convert to azide And 4) a method of leading to an acid anhydride. These methods are carried out in a suitable solvent such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride, etc. in the presence or absence of a deoxidizing agent at 150 ° C. It can be performed under reflux.
  • the active form of the carboxylic acid thus obtained can be once isolated and reacted with a compound having an amino group [(VIII), (X) and (XI)] involved in the reaction. Also, without isolating the active form of the carboxylic acid, a compound having an amino group involved in the reaction [(VIII), (X) and (XI)] was added to the above reaction system. You may. In order to further promote the reaction, 1-hydroxybenzotriazole may be added.
  • the compound of the present invention can be obtained by performing the peptide synthesis reaction twice using the compounds (IX), (X) and (XI), which are amino acid derivatives, as starting materials. All starting amino acid derivatives are known natural compounds and compounds that can be easily synthesized therefrom.
  • the compound (IX) can be synthesized by the method described in Synthetic Commun., 20, 350 7 (1990), and EP 4174 554.
  • Compound (X I) can be synthesized by the method described in J. Med. Chem., 24, 692 (1989).
  • references to "the compound of the present invention” also include pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof.
  • salts with alkali metals such as lithium, sodium, and potassium
  • alkaline earth metals such as magnesium and calcium
  • ammonium organic bases
  • salts with amino acids or inorganic acids (such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and phosphorus) Acid, sulfuric acid, etc.) and organic acids (acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) or hydrates thereof.
  • These salts and hydrates can be formed by conventional methods.
  • the compound of the present invention is a TRH derivative in which a histidine residue of TRH is converted to a 3- (4-monothiazolyl) -alanine residue or a 3- (5-thiazolyl) -alanine residue, which has not been used at all. It has strong, persistent and selective central nervous activity. In addition, there is no rapid increase in blood glucose level observed during administration of TRH or conventional TRH derivatives, and no rapid decrease in blood glucose level due to rebound. This is thought to reduce side effects.
  • the compound of the present invention has an excellent body temperature increasing effect by activating dopamine-based, norepinephrine-based, and acetylcholine-based neurons in the brain, and a spontaneous locomotor activity.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans for the treatment or prevention of the above-mentioned diseases, it is orally administered as powders, granules, tablets, capsules, pills, or liquids, or as injections or suppositories. It can be administered parenterally as a transdermal absorption agent or an inhalant.
  • an effective amount of the compound is mixed, if necessary, with pharmaceutical additives such as a shaping agent, a binder, a wetting agent, a disintegrant, and a lubricant, which are suitable for the dosage form, to give a pharmaceutical preparation.
  • pharmaceutical additives such as a shaping agent, a binder, a wetting agent, a disintegrant, and a lubricant, which are suitable for the dosage form, to give a pharmaceutical preparation.
  • they In the case of injections, they should be sterilized with a suitable carrier to give the preparation.
  • Dosage varies depending on disease state, route of administration, patient age, or body weight.When given orally to an adult, it is usually 0.1 to 100 mgZkgZ days, preferably 1 to 20 mg / kg. Within the range of mg / kg / day.
  • dicyclohexyl carpoimide (DCC, 6.81 g, 33 mmoI) in N, N-dimethylformamide (10 ml) and i-hydroxybenzotriazol 05 mg , 3 mmol) was added and stirred at room temperature overnight.
  • IR (CHCl3) cm I 1758, 1496, 1455, 1415, 1227, 1223, 1212, 1205.
  • a compound (I-14) was obtained in the same manner as in Example 1-3.
  • N-benzyloxycarbonylglycine (3 g, 14.3 mmol), tetradecyl alcohol (3.07 g, 14.3 mmol), N, N-dimethylmethylaminopyridine (87 mg, 10.3 mmol) DCC (2.98 g, 2.34 mmol) was added to a solution of ethyl acetate (100 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the deposited precipitate was filtered off, the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The obtained residue was washed with ethanol to give N-benzyloxycarbonyldaricin tetradecyl ester (7) (3.46 g, 59.5%) as crystals.
  • Example 29 In the same manner as in 9-3, compound (14) (580 mg, 1.24 mmol) was de-tert-butoxycarbonylated to obtain compound (17) (590 mg, quantitative). This compound was used for the next reaction without purification.
  • Example 29 Compound (15) (750 mg, 1.45 mmol) was de-tert-butoxycarbonylated in the same manner as in Example 9-3 to obtain compound (18) (700 mg, quantitative). This compound was used for the next reaction without purification.
  • Cis-5-methyl-2-oxooxoxazolidine-14-carboxylic acid (139 mg, 0.96 mmol) synthesized by the method described in Chem. Lett., 1982, 1171, and N-hydroxy Sisuccinimide (110 mg, 0.96 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (2 ml). DCC (200 mg, 0.97 mmol) was added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Lithium hydroxide monohydrate (193 mg, 4.56 mmol) was added to a solution of the compound (1-31) (500 mg, 0.919 mmol) in evening solution (20 ml) -water (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. .
  • the reaction solution was neutralized with dilute hydrochloric acid, and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the obtained residue is subjected to gel filtration column chromatography (MCI Gel CHP 20P, 200 ml,
  • Example 3 As in the case of 4-1, cis-L-15-methyl-2-oxo-oxazolidin-14-carboxylic acid benzyl ester (706 mg, 3 mmol) was added to potassium tert-furan (12 ml) in tetrahydrofuran (12 ml). —Vivaloyloxymethylation with methyl pivalate (1.19 g, 4.92 mmol) in the presence of butoxide (337 mg , 3 mmol) gave 893 mg of compound (21) as colorless needles.
  • Example 3 5 Scheme 5—Second Step
  • Example 3 As in the case of 4-2, compound (21) (892 mg, 2.55 mmol) was hydrogenated in dehydrated ethanol in the presence of 5% palladium on carbon (250 mg) to debenzylate to give the compound. 642 mg of (22) were obtained as colorless needles.
  • Example 3 Compound (23) (846 mg, 2.33 mmol) was hydrogenated in aqueous methanol in the presence of 5% palladium on carbon (250 mg) in the same manner as in the case of 4-2 to debenzylate the compound. (24) 740 mg was obtained as colorless needles.
  • Cis-1-L- 5-Methyl-N- (4-morpholinocarbonyl) -1-2-oxo-loxa Preparation of Gin-4 Benzyl Rubonate (25)
  • Example 3 In the same manner as in the case of 4-1, cis-1-L-15-methyl-2-oxo-one-year-old azozolin-4 in a THF solution was mixed with benzyl benzyl ester (470 mg, 2 mmol) and 4-morpholine. Condensation with monocarbonyl chloride (0.35 ml, 3 mmol) in the presence of potassium tert-butoxide (224 mg, 2 mmol) gave 630 mg of compound (25).
  • Example 3 7 Second step
  • Example 3 In the same manner as in 4-2, compound (25) (l.08 g, 3.10 mmol) was hydrogenated in aqueous methanol in the presence of 5% palladium on carbon (200 mg) to remove the benzyl ester. 706 mg of the compound (26) was obtained.
  • Example 3 In the same manner as in the case of 4-1, cis-L-5-methyl-2-oxo-1-year-old azozolin-4 in trifluoroacetic acid benzene benzyl ester (3 g, 12.9 mmol) and 1-a- 2-butanone (3.83 g, 19.3 mmol) and potassium tert-butoxide
  • Example 3 In the same manner as in Example 4-2, compound (27) (1.67 g, 5.47 mmol) was hydrogenated in aqueous methanol in the presence of 5% palladium on carbon (480 mg) to remove benzyl ester. 0.65 g of the compound (28) was obtained.
  • Cis-1-L-1 3- (N-methylbiperazinyl) methyl-1-5-methyl-2-oxoxazolidin-1-4-ylcarbonyl 3- (4-thiazolyl) -L-1-aranilu L-prolinamide hydrochloride Preparation of (1-4 3)
  • the compound (I-10) (125 mg, 0.316 mmol) was dissolved in pyridine (5 ml), and anhydrous anhydride (0.6 ml) was added, followed by standing at room temperature for 16 hours. Further, acetic anhydride (0.6 ml) was added, and the mixture was left at room temperature for 2 days. After toluene was added to the reaction mixture, it was concentrated to dryness under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (form: chloroform: 19: 1) to obtain 94 mg of compound (1-46).
  • Example 4 In the same manner as in 4, 4-5-3, the compound (I-11) (210 mg, 0.5 mmol) was subjected to hydroxymethylation using 37% formalin (0.13 ml) and triethylamine (0.05 ml). The compound was acetylated with acetic anhydride-pyridine to give 140 mg of compound (1-47).
  • Cis-1-L 5-methyl-2-oxooxoxazolidine—4-ylcarbonyl
  • N-dimethylformamide of N-benzyloxycarbonyl L-florin (5 g, 20.06 mmol), morpholine (1.92 ml, 20.06 mmol) and N-hydroxysuccinimide (2.3 lg, 20.06 mmol) DCC (4.14 g, 20.06 mmol) was added to the solution (100 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the precipitated insolubles were removed by filtration, the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate and insolubles were removed by filtration.
  • IR (CHCl3) cm- 1 3433, 1707, 1644, 1501,14 1,1232, 1167, 1115.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to a small amount, seed crystals and methanol were added, and the mixture was left at room temperature for 3 days.
  • the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 14.89 g (56.1%) of the compound (46).
  • the mother liquor was concentrated to dryness under reduced pressure, and crystallized again from a mixed solution of methanol and ether to obtain 10.3 g (38%) of the compound (46).
  • IR KB ⁇ cm 1 1754, 1738, 1664, 1523, 1381, 1228, 1207, 1171, 1100.
  • the mother liquor was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 17.26 g (76.1%) of a mixture of the compounds (50) and (45).
  • the mixture was crystallized from a mixture of methyl ethyl acetate to give an additional 3.92 g (15%) of the compound (50).
  • the mother liquor was concentrated to dryness under reduced pressure, and crystallized from a mixed solution of acetone and ether to obtain 6.21 g (23.7%) of the same compound (45) as that obtained in Example 57-3.
  • Cis-1 L-1 5 Metal-oxooxoxazolidine-1 4-ylcarbone Preparation of 3- (4-Ithiazolyl) -1-D-alanine (51)
  • Example R 3 Y Example R 3 Y o.No.
  • Example 13 In a solution of N, N-dimethylformamide (5 ml) in the same manner as in Example 13, cis-5-methyl-2-oxo-oxazolidin-4-carboxylic acid
  • Test example 1 Anti-reserpine action at oral administration
  • mice (body weight 30 to 40 g) were subcutaneously administered reserpine (up to 3 mg / kg) on the back. Mice whose body temperature decreased after 25 ° C fi after about 18 hours were used for the experiment.
  • the sample was dissolved in physiological saline, and 0.2 ml (lOmol Zkg) was injected using an LJ sonde. After the sample injection, 30, 60, 120, 180, 240, 300, and 360 minutes after, respectively, (C intestinal body temperature was measured, its time-dependent change was graphed, and the lower surface of the body temperature was trapezoidal. It was calculated by the method.
  • mice (body weight 30 to 40 g) were subcutaneously injected with reserpine (dose 3 mg / kg) in the back. Mice whose body temperature dropped to about 25 C after about 8 hours were used for the experiment.
  • the sample was dissolved in physiological saline, and 51 (0.2 lmol Zkg) was intracerebroventricularly administered.
  • 51 0.2 lmol Zkg
  • the specimen was dissolved in physiological saline, and 0.1 ml (1 Atmo1 / kg) was administered from the tail vein. Rectal body temperature was measured at 15, 30, 60, 120, and 180 minutes after specimen injection, and the body temperature was calculated by the trapezoidal method.
  • Rectal body temperature was also measured for mice to which only saline was administered at the same time, and the area under body temperature was calculated by the trapezoidal method.
  • the specimen ⁇ necessary for raising the average ⁇ ° C body temperature for 180 minutes after the administration of the specimen was calculated according to the following formula 2.
  • Wistar Wistar male rat (body weight 250-350 g) that had been fasted at night was fixed to a rat brain fixation device. After incising the scalp and exposing the skull, drill the frontal lobe K site (A3.7, L3.0, II4.
  • a granule containing the following ingredients is produced.
  • the compound represented by the formula (I) and lactose were passed through a 60-mesh sieve.
  • Corn starch was passed through a 120 mesh sieve. These were mixed with a V3 ⁇ 4 mixer.
  • An aqueous solution of HPC-L (low-viscosity hydroxypropylcellulose) was added to the mixed powder, followed by kneading, granulation (extrusion granulation pore diameter 0.5 to lmm), and drying steps.
  • the resulting dried granules were passed through a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
  • a powder for capsule filling containing the following ingredients is produced.
  • Lactose a compound represented by the formula (I) was passed through a 60-mesh sieve. Cornstarch was passed through a 120 mesh sieve. These and magnesium stearate were mixed with a V-type mixer. No. 5 hard gelatin capsules were filled with 10 times powder lOOmg.
  • Formulation Example 3
  • a capsule-filling granule containing the following ingredients is produced.
  • Lactose a compound represented by the formula (I) was passed through a 60-mesh sieve. Cornstarch was passed through a 120 mesh sieve. These were mixed, and an HPC-L solution was added to the mixed powder, kneaded, granulated, and dried. The obtained dried granules were sized, and 150 mg of the dried granules were filled into No. 4 hard gelatin capsules.
  • a tablet is prepared containing the following ingredients:
  • the compound represented by the formula (I), lactose, microcrystalline cellulose, and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) were passed through a 60-mesh sieve and mixed.
  • the mixed powder was mixed with magnesium stearate to obtain a mixed powder for tablet making.
  • the mixed powder was directly hit to obtain a 150 mg tablet.
  • a controlled release tablet containing the following ingredients is prepared.
  • the compound represented by the formula (I), lactose, and microcrystalline cellulose were passed through a 60-mesh sieve and combined.
  • Green WAX-120H manufactured by Freund Co., Ltd.
  • Magnesium stearate which had been passed through a 60-mesh sieve was added to the obtained granules, which were broken down to obtain controlled-release tablets.
  • Immediate release part The compound represented by the formula (I), lactose, and microcrystalline cellulose were passed through a 60-mesh sieve and mixed. A methylcellulose solution was added to the mixed powder, and the mixture was kneaded, granulated, and dried to obtain granules.
  • Nichiku tableting Magnesium stearate was added to the immediate release granules and tableted. Next, magnesium stearate was added to the sustained part, and the tablet was overlaid on immediate-release tablets to obtain a sustained-release two-layer tablet.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

明細書 チアゾリルーァラニン残基を有する新規ペプチド誘導体 技術分野
本発明は、 中枢神経賦活作用を有し、 3— （4—チアゾリルまたは 5 —チアゾ リル） ーァラニン残基を有する新規ペプチド誘導体に関する。 本発明化合物は、 特に医薬として有用である。 背景技術
本発明化合物は、 視床下部より分離された T R H (サイロ トロピン放出ホルモ ン） として知られる、 L 一ピログル夕ミル一 L —ヒスチジルー L —プロリ ンアミ ド （ p— G 1 u — I I i s — P r o — N H 2 ) に関連する化合物である。
T R Hは、 視床ド部から発見されたアミノ酸 3個からなるホルモンである。 ま た、 その作用発現は T R H受容体を介して行われていると考えられている。 T R Hは T S H (甲状腺刺激ホルモン） やプロラクチンの分泌を促進するばかりでな く、 脳神経賦活作用 （運動刺激作用等） 、 交感神経作用 （血圧上昇、 呼吸促進等） 、 脊髄作用 （脊髄運動神経刺激等） 、 中枢神経系作用 （抗うつ作用等） 、 あるいは 末梢作用 （胃酸分泌抑制ゃグルカゴン分泌促進作用等） を有していることが知ら れている。 T R Hは、 このような様々な作用を有していることから臨床への応用 が検討され、 脊髄小脳変性症治療薬として運動障害改善や脳機能障害に伴う意識 障害改善の目的で、 静注剤として使用されている （祖父江、 金澤、 小川編、 神経 ペプチド' 9 1 、 メディカルレビュー社） 。
しかしながら、 T R Hには臨床応用するにあたって種々の問題が存在する。 そ の代表的なものを以下に示すと ：
1 ) T R Hは、 生体内においてピログル夕ミルべプチターゼゃ T R Hアミダー ゼ等の酵素によって分解されることから、 血中半減期が非常に短く頻回投与を必 要とする。
2 ) T RHは、 T S H分泌促進作用を有することから、 頻回投与により T S H の過剰分泌を誘起する。
3 ) T R Hは、 疎水性が低いため末梢投与による中枢移行量が少ない。
これらの T R Hについての問題を解決し、 中枢神経陚活作用 [例えば、 覚醒促 進作用、 抗レセルピン作用 （体温上昇作用） 、 S発運動増加作用、 脊髄反射上昇 作用、 ドーパミン作用増強作用， 麻酔 ½抗作用等] が TR Hに比べて強く、 優れ た作用持続性を有する T RH誘導体の開発が試みられてきた。 以下に示すような 化合物が現在までに報告されている。
すなわち、 1 ーメチルー L一 4， 5 —ジヒ ドロォロチルー L—ヒスチジルー L 一プロリ ンアミ ド （特公平 2 — 3 6 5 7 4 ) 、 2 , 3 , 4， 5—テトラヒ ドロ— 2—ォキソ一 L— 5 一フランカルボニル一 L一ヒスチジルー L—プロリ ンアミ ド (特開昭 5 2— 1 1 6 4 6 5 ) 、 （ I S , 2 R) _ 2—メチル— 4—ォキソシク 口ペンチルカルボニル— L—ヒスチジルーし一プロリ ンアミ ド （特公平 3 — 2 3 6 3 9 7 ) 、 ォロチルー L一ヒスチジルー L—プロリンアミ ド （特公昭 5 9— 3 6 6 1 2 ) 、 T RH— S R (Eur. J.Pharmacol. ,271,357(1994)) 等が挙げられる。 しかしながら、 上記の T RH誘導体も充分な作用持続性を有さない。 さらにこ れらはすべてが静注剤として用いられることから、 運動機能障害を伴う患者に対 しては、 薬剤の定期的投与を維持していく上でのコンプライアンス、 患者の QO L (Q u a l i t y o f L i f e ) の向上が必要とされている。 発明の開示
本発明者らは以上の点に鑑み、 鋭意検討を重ねた結果、 公知の T RHおよび T RH誘導体と比較して、 一層優れた中枢神経陚活作用 （例えば持続的なァセチル コリン放出作用、 抗レセルピン作用、 自発運動増加作用） を有する化合物を見出 した。 すなわち、 本発明は、
a ) 式 （ I ) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 Αは 4—チアゾリルまたは 5 —チアゾリルを示し、 Xは単結合、 酸素原 了-、 または硫黄原子を示し、 mは 0から 4の整数を示し、 Yは置換されていても よいアルキル、 fS換されていてもよいカルボキシ、 シァノまたは式 ：
0 R1
II
— C-N
R2
(式中、 R 1および R 2は同一または異なって、 水素原子、 置換されていてもよい アルキルを示すか、 または R 1と R 2が一緒になつてそれらが結合する窒素原子と ともに酸素原子、 窒素原子、 あるいは硫黄原子を含んでいてもよく置換されてい てもよい非芳香族複素環基を示す） で表される基を示し、 Zは式 ：
R
W- R5
O、人へ ，ヽ
R3
(式中、 R 3は水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよ いカルボキシ、 または置換されていてもよいァシルを示し、 R 4および R 5はそれ ぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいアルキルを示し、 Wは一 （C Η 2 ) „一基 （ηは 0 , 1 ， 2または 3 ) 、 酸素原子、 硫黄原子、 または置換され ていてもよいイミノを示す） で表される基または式 ：
Figure imgf000006_0001
で表される基を示す。 ただし、 チアゾリル環の窒素原子は置換されていてもよい アルキルまたはアルケニルにより 4級窒素となっていてもよい）
で表わされるぺプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、 またはその水和 物。
b ) 式 （ I I ) ：
(Π)
Figure imgf000006_0002
(式中、 X 、 Y、 Z 、 mは前記と同意義。 ただし、 チアゾリル環の窒素原子は置 換されていてもよいアルキルまたはアルケニルにより 4級窒素となっていてもよ い）
で表わされるぺプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、 またはその水和 物。
c ) 式 （ I I I ) ：
Figure imgf000006_0003
(式中、 X、 Y、 Z 、 mは前記と同意義。 ただし、 チアゾリル環の窒素原子は置 換されていてもよいアルキルまたはアルケニルにより 4級窒素となっていてもよ い）
で表わされるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、 またはその水和 物。
d ) 式 （ I V ) ：
Figure imgf000007_0001
(式中、 W、 X、 Y、 m、 R . R 、 R 5は前記と同意義）
で表わされるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、 またはその水和 物。
e ) 式 （V ) ：
(V)
Figure imgf000007_0002
(式中 γは前記と同意義）
で表されるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、 またはその水和物, f ) 式 （ V I ) ：
Figure imgf000008_0001
(式中 Yは前記と同意義）
で表されるぺプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、 またはその水和物。 g ) mが 1または 2である a) 〜d) のいずれかに記載のペプチド誘導体もしく はその製薬上許容される塩、 またはその水和物。 ただし、 mが 1の時、 Xは単結 合ではない。
h ) Xが硫黄原了-、 mが 1、 Yが置換されていてもよいアルキル、 置換されてい てもよいカルボキシ、 または置換されていてもよい力ルバモイルである a)〜d) のいずれかに記載のぺプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、 またはそ の水和物。
i ) Xが単結合、 mが 2または 3、 Yが置換されていてもよいアルキル、 ^換さ れていてもよいカルボキシ、または置換されていてもよい力ルバモイルである a ) 〜d) のいずれかに記載のペプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、 ま たはその水和物。
j ) a) 〜 i ) のいずれかに記載の化合物を 効成分として含有する医薬組成物。 k ) a) 〜 i ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する中枢神経賦 活剤。
1 ) 主作用を発揮する有効投与量をラッ トに静脈投与後、 活性物質投与群の血糖 値/生理食塩水投与群の血糖値で表わされる比が、 0. 7以上 1. 3以下の TR H誘導体、 に関する。
上記一般式で示される化合物は全て優れた中枢賦活作用を有しているが、 中で も式 （ I V) において以下に示す置換基を有する化合物群が好ましい。 1 ) Wが酸素原子、 Xが酸素原子または硫黄原子、 Yが力ルバモイルまたは置換 されていてもよいアルキル、 mが 1 、 R 3が水素原子、 R 4が置換されていてもよ いアルキル、 R 5が水素原了-であるべプチド誘導体もしくはその薬理学的に許容 される塩、 またはその水和物。
2 ) \¥が酸素原了、 Xが単結合、 Yが力ルバモイルまたは置換されていてもよい アルキル、 mが 2 、 R 3が水素原子、 R 4が置換されていてもよいアルキル、 R 5 が水素原子であるペプチド誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩、 または その水和物。
さらに好ましい化合物群としては、 式 （〖 V ) において以下に示す置換基を冇 する化合物群が举げられる。
1 ' ) Wが酸素原子， Xが酸素原子または硫黄原子、 Yが力ルバモイルまたはァ ルキル、 mが 1 、 R 3が水素原子、 R 4がアルキル、 R 5が水素原子であるべプチ ド誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはその水和物。
2 ' ) Wが酸素原子、 Xが単結合、 Yが力ルバモイルまたはアルキル、 mが 2 、 R 3が水素原子、 R 4がアルキル、 R 5が水素原子であるペプチド誘導体もしくは その薬理学的に許容される塩、 またはその水和物。
さらに好ましい化合物群としては、 式 （ I V ) において以下に示す置換基を有 する化合物群が挙げられる。
1 ' ' ) Wが酸素原子、 Xが硫黄原子、 Yが力ルバモイルまたは直鎖状もしくは 分枝状の C 6アルキル、 mが 1 、 R 3が水素原子、 R 4が直鎖状もしくは分 枝状の C , 〜 C 3アルキル、 R 5が水素原子であるべプチド誘導体もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはその水和物。
2 ' ' ) Wが酸素原子、 Xが単結合、 Yが力ルバモイルまたは直鎖状もしくは分 枝状の C 〜 C 6アルキル、 mが 2 、 R 3が水素原子、 R 4が直鎖状もしくは分枝 状の C , 〜 C 3アルキル、 R 5が水素原子であるべプチド誘導体もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはその水和物。 好ましい立体配置としては、 式 （ I V ) において （R 4または R 5の一方が水素 原子である時、 他方の配置を示す） 以下の式 （ I V ' ) に示す配置が举げられる。
(ΐν·)
Figure imgf000010_0001
本明細書中、 「ハロゲン」 とはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を意味する。
本明細書中、 「アルキル」 とは、 直鎖状もしくは分枝状の c ,〜。 6アルキル、 または環状の C 3〜 C 6アルキルを包含する。 好ましくは、 直鎖状もしくは分枝状 のじ ，〜c eアルキルが举げられる。 さらに好ましくは， 直鎖状もしくは分枝状の C i〜 C 3アルキルが举げられる。 例えば、 メチル、 ェチル、 n —プロピル， i s o—プロピル、 n —プチル、 i s o—プチル、 s e c —プチル、 t e r t —プチ ル、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等が挙げられる。
本明細書中、 「アルケニル」 とは、 直鎖状または分枝状の C 2〜 C 8アルケニル を包含する。 好ましくは、 直鎖状または分枝状の C 3〜 C 6アルケニルが举げられ る。 さらに好ましくは、 直鎖状の C 2〜 C 5アルケニルが挙げられる。 例えば、 n 一プロべニル、 n—ブテニル、 n —へキセニル等が挙げられる。
本明細書中、 「ァリール」 とは、 単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包 含する。 好ましくは、 単環状芳香族炭化水素が挙げられる。 例えば、 フエニル、 ナフチル等が举げられる。
本明細書中、 「ヘテロァリール」 とは、 任意に選ばれる、 酸素原子、 硫黄原子 又は窒素原子を環内に 1個以上含む 5〜 6員の芳香環を包含し、 これらは炭素環 もしくは他の複素環と縮合していてもよく、 結合可能な全ての位置で置換しうる。 例えば、 ピロリル （例えば、 1一ピロリル） 、 インドリル （例えば、 2—インドリ ル） 、 カルバゾリル （例えば、 3—カルバゾリル） 、 イミダゾリル （例えば、 4— イミダゾリル） ， ピラゾリル （例えば， 1一ピラゾリル） 、 ベンゾイミダゾリル (例えば、 2—ベンゾィミダゾリル） 、 インダゾリル （例えば、 3—インダゾリル） 、 インドリジニル （例えば、 6—イン ドリジニル） 、 ピリジル （例えば、 4一ピリジ ル） 、 キノ リル （例えば、 5—キノ リル） 、 イソキノ リル （例えば、 3—イソキノ リル） 、 ァク リジル （例えば、 1一ァクリジル） 、 フエナンスリジニル （例えば、 2—フエナンスリジニル） 、 ピリダジニル （例えば、 3—ピリダジニル） 、 ピリ ミ ジニル （例えば、 4一ピリミジニル） 、 ビラジニル （例えば、 2—ピラジェル） 、 シンノ リニル （例えば、 3—シンノ リニル） 、 フ夕ラジニル （例えば、 2—フ夕ラ ジニル） 、 キナゾリニル （例えば、 2—キナゾリニル） 、 イソォキサゾリル （例 えば、 3—イソキサゾリル） 、 ベンゾイソォキサゾリル （例えば、 3—ベンゾイソ キサゾリル） 、 ォキサゾリル （例えば、 2—ォキサゾリル） 、 ベンゾォキサゾリ ル （例えば、 2—べンゾォキサゾリル） 、 ベンゾォキサジァゾリル （例えば、 4一 ベンゾォキサジァゾリル） 、 イソチアゾリル （例えば、 3—イソチアゾリル） 、 ベンゾイ ソチアゾリル （例えば、 2—べンゾイソチアゾリル） 、 チアゾリル （例 えば、 2—チアゾリル） 、 ベンゾチアゾリル （例えば、 2—べンゾチアゾリル） 、 フリル （例えば、 3—フリル） 、 ベンゾフリル （例えば、 3—べンゾフリル） 、 チ ェニル （例えば、 2—チェニル） 、 ベンゾチェ二ル （例えば、 2—べンゾチェニル） 、 テトラゾリル等が举げられる。
本明細書中、 「非芳香族複素環基」 とは、 任意に選ばれる、 酸素原子、 硫黄原 子又は窒素原子を環内に 1個以上含む非芳香族の 5 〜 7員環を包含し、 これらは 結合可能な全ての位置で置換しうる。 例えば、 モルホリ ノ、 ピペリジノ、 1 ーピ ロリジニル、 2—ピロリン一 3 —ィル等が举げられる。
本明細書中、 「ァシル j とはアルキル部分が前記 「アルキル」 であるアルカノ ィル、 およびァリール部分が前記 「ァリール」 であるァロイルを包含する。 例え ば、 ァセチル、 ベンゾィル等が挙げられる。
本明細書中、 「アルキルォキシ」 とはアルキル部分が前記 「置換されていても よいアルキル」 であるアルキルォキシを包含する。 例えば、 メチルォキシ、 ェチ ルォキシ、 n—プロピルォキシ、 i s o—プロピルォキシ、 n—プチルォキシ、 i s o—プチルォキシ、 s e c —プチルォキシ、 t c r t 一ブチルォキシが挙げ られる。
本明細書中、 R 1および: R 2における 「置換されていてもよいアルキル」 とは、 全ての可能な位置で 1個以上の置換基、 例えば、 ヒ ドロキシ， アルキルォキシ （例 えば， メ トキシ、 ェトキシ） 、 メルカプト、 アルキルチオ （例えば、 メチルチオ） 、 シクロアルキル （例えば、 シクロブ口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシル） 、 ハロゲン （例えば、 フッ素、 塩素、 ¾ ヨウ素） 、 カルボキ シ、 力ルバモイル、 C 1 ~ C z。アルキルォキシカルボニル （例えば、 メ トキシカ ルポニル、 i s 0—プロピルォキシカルボニル， テ卜ラデカニルォキシカルボ二 ル、 ペン夕デカニルォキシカルボニル） 、 ァリールォキシカルボニル （例えば、 フエニルォキシカルボニル） 、 ニトロ、 シァノ、 S O p RA ( pは 1 〜 3の整数、 RAは水素またはアルキル） 、 アルキルで置換されていてもよい P O (OH) ； も しくは P (O) 〇H、 置換もしくは非置換アミ ノ （例えば、 メチルァミノ、 ジメ チルァミノ、 力ルバモイルァミノ） ， 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ト リル） 、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていても よい非芳香族複素環基、 ァリールォキシ、 ァシルォキシ、 ァシルォキシカルボ二 ル、 アルキルカルボニル、 ァリールカルボニル、 非芳香族複素澴カルボニル、 ヒ ドラジノ、 ヒ ドロキシァミノ、 アルキルォキシァミノ、 ホルミル等を有していて もよい前記 「アルキル」 を包含する。 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i s o—プロピル、 n—プチル、 i s o—ブチル、 s e c —プチル、 t e r t — ブチル、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 ベンジル、 i s o 一プロピルォキシカルボニルメチル、 テトラデカニルォキンカルボニルメチル、 ペンタデカニルォキシカルボニルメチル等が举げられる。 好ましい置換基として は、 C ,~C 2。アルキルォキシカルボニル、 フエ二ルが举げられる。 本明細書中、 Y、 R 3、 R 4 - および R 5における 「置換されていてもよいアル キル」 とは、 全ての可能な位置で 1個以上の置換基、 例えば、 ヒドロキシ、 アル キルォキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ） 、 メルカプト、 アルキルチオ （例え ば、 メチルチオ） 、 シクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル） 、 ハロゲン （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 カルボキシ、 力ルバモイル、 アルキルォキシカルボニル （例えば、 トキシカルボニル、 ェ卜キシカルボニル） 、 ァリールォキシカルボニル （例えば、 フエニルォキシカルポニル） 、 ニトロ、 シァノ、 S〇 P R A ( pは 1〜3の整数、 R Aは水素またはアルキル） 、 アルキルで置換されていてもよい P〇 ( O H ) 2も しくは P ( O ) O IK 置換もしくは非置換アミノ （例えば、 メチルァミノ、 ジメ チルァミノ、 力ルバモイルァミノ） 、 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 トリル） 、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていても よい非芳香族複素環基、 ァリ一ルォキシ、 ァシルォキシ、 ァシルォキシカルボ二 ル、 アルキルカルボニル、 非芳香族複素環カルボニル、 複素環状ィミ ノ、 ヒ ドラ ジノ、 ヒ ドロキシァミノ、 アルキルォキシァミノ、 ホルミル等を有していてもよ い前記 「アルキル」 を意味する。 例えば、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 i s o—プロピル、 n —プチル、 i s o —プチル、 s e c —プチル、 t e r t —プチ ル、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 ベンジル、 ヒ ドロキシ メチル、 t e r t—ブチルカルボニルォキシメチル、 モルホリ ノメチル、 ピペリ ジノメチル、 N—メチル一 1 ーピペラジニルメチル， ェチルカルボニルメチル、 モルホリノ力ルポニルメチル、 ァセチルォキシメチル等が挙げられる。 好ましい 置換基としては、 フエニル、 ヒ ドロキシ、 アルキルカルボニルォキシ、 モルホリ ノ、 ピペリジノ、 N—アルキル置換ピペラジニル、 アルキルカルボニル、 モルホ リ ノカルボニル、 ァシルォキシが挙げられる。
本明細書中、 チアゾリル環上の窒素原子における 「置換されていてもよいアル キル」 とは、 ハロゲンまたはアルキルで置換されていてもよいフエニルによって 置換されていてもよい c ,〜c 3直鎖状または分枝状のアルキルを包含する。例え ば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 n—プチル、 ベンジル、 4 メチルベンジ ルが举げられる。
本明細書中、 「置換されていてもよいァリール」 、 「置換されていてもよいへ テロアリ ール」 、 および 「置換されていてもよい非芳香族複素環基」 とは、 置換 可能な任意の位置に置換基、 例えば、 ヒ ドロキシ、 アルキルォキシ （例えば， メ トキシ、 エトキシ） 、 メルカプト、 アルキルチオ （例えば、 スチルチオ） 、 ノ、口 ゲン （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 カルボキシ、 アルキルォキシ力 ルポニル （例えば、 メ 卜キシカルボニル、 エトキシカルボニル） 、 ニトロ、 シァ ノ、 ハロアルキル （例えば、 トリフルォロメチル） 、 ァリ ールォキシ （例えば、 フエニルォキシ） 、 置換もしくは非置換アミノ （例えば、 メチルァミノ、 ジメチ ルァミノ、 ジェチルァミノ、 ベンジリデンァミノ） 、 グァニジノ、 アルキル （例 えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i s o—プロピル、 n—プチル、 i s o 一プチル、 s e c —ブチル、 t e r t —ブチル、 n—ペンチル、 i s o—ペンチ ル、 n e o—ペンチル、 t e r t —ペンチル、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シク口ペンチル） 、 アルケニル （例えば、 ビニル、 プロべニル） 、 アルキニル （例 えば、 ェチニル、 フエ二ルェチニル） 、 アルカノィル （例えば、 ホルミル、 ァセ チル、 プロピオニル） 、 ァシルォキシ （例えば、 ァセチルォキシ） 、 ァシルアミ ノ、 アルキルスルホニル （例えば、 メチルスルホニル） 、 フエニル、 ベンジル、 ァゾ基 （例えば、 フエニルァゾ） 、 置換されていてもよいへテロアリ ール （例え ば、 3_ピリジル） 、 置換されていてもよいウレイ ド （例えば、 ウレイ ド、 フエ ニルゥレイ ド） 等を 1 またはそれ以上有していてもよい、 前記 「ァリール」 、 「へ テロアリール」 、 および 「非芳香族複素環基」 を包含する。
本明細書中、 Yにおける 「置換されていてもよいカルボキシ」 の置換基として は、 直鎖状もしくは分枝状の C ,~C2。アルキル、 環状の C 3〜C 8アルキル、 ま たはァリールが挙げられる。 これらのアルキルおよびァリールは、 それぞれ前記 「置換されていてもよいアルキル」 および 「置換されていてもよいァリール」 で 挙げた置換基の 1以上によってさらに置換されていてもよい。 「置換されていて もよいカルボキシ」 の例としては、 カルボキシ、 メ 卜キシカルボニル、 i s o— プロピルォキシカルボニル、 へキシルォキシカルボニル， デシルォキシカルボ二 ル、 フエニルォキシメチルカルボニル、 テトラデシルォキシカルボニル、 ィコサ ニルォキシカルボニル、 フエノキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 ト リールォキシカルボニル等のアルキルォキシカルボニルまたはァリールォキシ力 ルポニルが挙げられる。 好ましい置換基としては、 直鎖状もしくは分枝状の C丄 〜 C 2。アルキルまたはベンジルが挙げられる。
本明細書中、 Yにおける 「置換されていてもよい力ルバモイル」 の置換基とし ては、 直鎖状もしくは分枝状の C i〜 C 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n 一プロピル、 i s o —プロピル） が挙げられる。 このアルキルは、 前記 「置換さ れていてもよいアルキル」 で挙げた置換基の 1以上によってさらに置換されてい てもよい。 「置換されていてもよい力ルバモイル」 の例としては、 力ルバモイル、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 n —プロピル力ルバモイル、 メチル ェチルカルバモイル、 ベンジルカルバモイル、 i s o—プロピルォキシカルボ二 ルメチルカルバモイル、 テトラデカニルォキシカルボ二ルメチルカルバモイル、 ベンジルォキシカルボ二ルメチルカルバモイル、 ァセチルォキシメチルカルバモ ィル、 ァセチルカルバモイル等が挙げられる。 好ましい置換基としては、 C 2。アルキルォキシカルボニルアルキル、 ァシルォキシアルキルが挙げられる。 本明細書中、 R 3における 「置換されていてもよいカルボキシ」 の置換基とし ては、 前記 「置換されていてもよいアルキル」 および 「置換されていてもよいァ リール」 が举げられる。 「置換されていてもよいカルボキシ」 の例としては、 力 ルポキシ、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 フエノキシカルボニル、 フエニルォキシメチルカルボニル、 トリールォキシカルボニル等のアルキルォキ シカルボニルまたはァリールォキシカルボ二ルが举げられる。 本明細書中、 「置換されていてもよいァシル」 とはアルキル部分が 「置換され ていてもよいアルキル」 であるアルカノィル、 ァリール部分が 「置換されていて もよぃァリール」 であるァロイルを包含する。 例えば、 トルオイル等が举げられ る。
本明細書中、 「置換されていてもよいィミノ」 とは前記 「置換されていてもよ い低級アルキル」 、 「置換されていてもよいァリール」 、 アルキルォキシカルボ ニル等によって置換されていてもよいイミノを包含する。 図面の簡単な説明
図 1は、 ラッ トに検体を経口投与した時の大脳皮質中のァセチルコリン放出効 果を示すグラフである （横軸は経過時問、 縦軸は大脳皮質中のアセチルコリ ン濃 度を示す） 。
図 2は、 ラッ 卜に検体を静脈内投与した時の血糖値の経時変化を示すグラフで ある （横軸は経過時間、 縦軸は血糖値を示す） 。 発明を実施するための最良の形態
本発明化合物は、 ぺプチド合成の常法により下記に示す A法または B法に従つ て製造することができる。 また、 A法もしくは B法と同様の方法でトリペプチド を合成した後、 アルキル化、 ァシル化、 エステル化等を行い、 置換基 Y等を導入 することもできる。
また、 A法および B法における中間体である、
式 （V I I ) ：
0 0
II H II
Z-C-N-C-C-OH (VII)
(式中、 Aおよび Zは前記と同意義） で表わされる化^物、
式 （V I I I ) ：
Figure imgf000017_0001
en
(式中、 Α、 X、 Υ、 および mは前記と同意義） で表わされる化合物は、 新規化合物である。
(A法）
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
(式中、 A、 X、 Y、 Z、 および mは前記と同意義） (B法) )m
Figure imgf000018_0001
oen
O
H II 八
H2N— C一 C一 N X
z (CH2)m (viii)
A'
Y
Figure imgf000018_0002
(式中、 A、 X、 Y、 Z、 および mは前記と同意義）
A法および B法は、 アミノ酸誘導体である化合物 （ I X) 、 （X) 、 (X I ) を出発原料として、 目的化合物である トリペプチド （ I ) へと導くペプチド合成 法である。 A法は、 化合物 （ I X) と化合物 （X) を反応させて化合物 （V 〗 I ) とした後、 化合物 （X I ) を反応させる方法である。 B法は化合物 （X) と化合 物 （X I ) を反応させて化合物 （V I I I ) とした後、 化合物 （ I X) を反応さ せる方法である。 それぞれの反応は、 例えば、 「T h e P e p t i d e」 ， V o 1 . 1、 「ペプチド合成」 （泉屋信夫、 丸善） 等に記載されている、 通常用い られるべプチド合成反応法に従って行うことができる。
通常用いられるペプチド合成反応としては、 N, N—ジシクロへキシルカルボ ジイミ ド （D C C) 等の縮合剤を用いる方法、 アジド法、 酸クロリ ド法、 酸無水 物法、 活性エステル法等があげられる。 出発原料が本ペプチド形成反応の障害と なる置換基 （ァミノ、 カルボキシ、 ヒ ドロキシ等） を有する場合には、 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green John Wiley & Sons) 等に 3i2 載の方法で予め保護し、 望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
ァミノの保護基としては、 例えば t 一ブチルォキシカルボニル、 ベンジルォキ シカルボニル、 9—フルォレニルメ トキシカルボニル、 フタロイル、 トリフルォ ロアセチル等があげられる。
カルボキシの保護基としては、 メチルエステル、 ェチルエステル、 ベンジルェ ステル、 t 一ブチルエステル、 2— （トリメチルシリル） ェチルエステル等のェ ステルの形態が用いられる。
化合物 （V I I ) 、 ( I X) および （X) の反応に関与するカルボキシの活性 化方法としては、 1 ) N—ヒ ドロキシスクシンイミ ドエステル、 N—ヒ ドロキシ ベンゾトリアゾールエステル、 P—二トロフエノールエステル等の活性エステル へと導く方法， 2 ) ォキシ塩化リ ン、 三塩化リ ン、 塩化チォニル、 塩化ォキザリ ル等の塩素化剤を用いて酸クロリ ドへと導く方法、 3 ) アジドへと導く方法、 4 ) 酸無水物へと導く方法等があげられる。 これらの方法は、 脱酸剤の存在下あるい は非存在下において、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 テトラ ヒ ドロフラン、 塩化メチレン等の適当な溶媒中、 一 5 0°C〜加熱還流下にて行う ことができる。
このように得られたカルボン酸の活性体は、 一旦単離してから反応に関与する アミノ基を有する化合物 [ (V I I I ) 、 (X) および （X I ) ] と反応させる ことができる。 また、 カルボン酸の活性体を単離せずに上記反応系中に反応に関 与するアミノ基を有する化合物 [ (V I I I ) 、 （X) および （X I ) ] を加え てもよい。 また、 反応をより促進させるために、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリアゾ ールを加えてもよい。
このように、 本発明化合物はアミノ酸誘導体である化合物 （ I X) 、 （X) 、 および （X I ) を出発原料とし、 2度のペプチド合成反応を行うことにより得る ことができる。 出発原料となるアミノ酸誘導体はすべて天然型の既知化合物およ びそれらから容易に合成可能な化合物である。 化合物 （ I X) については J . M e d. C h em. ,3 3,2 1 3 0 ( 1 99 0) 、 I n t . J . P e p t i d e P r o t e i n R e s . ， 1 4, 2 1 6 ( 1 9 7 9) 、 C h em. L e t t . , 1 1 7 1 ( 1 982) , T e t r a h e d r o n L e t t . , 3 6， 6 5 6 9 ( 1 9 9 5 ) に記載の方法で合成することができる。 化合物 （X) については S y n t h e t i c C o mm u n . , 2 0, 3 50 7 ( 1 9 90) 、 E P 4 1 7 4 5 4記載の方法で合成することができる。 化合物 （X I ) については、 J . Me d. C h em. ，24 , 6 9 2 ( 1 9 8 1 ) 己載の方法で合成することができる。
「本発明化合物」 という場合には、 製薬上許容される塩、 またはその水和物も 包含される。 例えば、 アルカリ金属 （リチウム、 ナトリウム、 カリウム等） 、 ァ ルカリ土類金属 （マグネシウム、 カルシウム等） 、 アンモニゥム、 有機塩基、 お よびアミノ酸との塩、 または無機酸 （塩酸、 臭化水素酸、 リ ン酸， 硫酸等） およ び有機酸 （酢酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸等） との塩、 またはその水和物が挙げられる。 これらの塩お よび水和物は、 通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明化合物は、 TRHのヒスチジン残基を、 従来全く採用されていなかった 3— （4一チアゾリル） ーァラニン残基あるいは 3— ( 5—チアゾリル） —ァラ ニン残基に変換した TRH誘導体であり、 強力かつ持続的、 選択的な中枢神経陚 活作用を有する。 また、 T R Hや従来の T R H誘導体の投与時に見られる急激な 血糖値の上昇、 およびリバウンドによる血糖値の急激な低下が全く見られない。 このことは、 副作用の軽減につながると考えられる。 本発明化合物は、 脳内のドーパミン系、 ノルェピネフリ ン系、 アセチルコリ ン 系のニューロンの陚活化による優れた体温上昇作用、 自発運動促進作用を有する ことから、 これらの神経系の機能低下に伴う諸症状の治療に使用することができ る。 また、 大脳皮質アセチルコリンニューロンを顕著に陚活することから、 これ らの機能低下に基づく諸症状 （例えば運動障害、 意識障害、 老人性痴呆症、 昏睡、 注意力減退、 旨語障害等） の治療薬としても使用することができる。
本発明化合物を、 上記の疾患の治療あるいは予防を目的としてヒ トに投与する 場合は、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 丸剤、 もしくは液剤等として経口的 に、 または注射剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 もしくは吸入剤等として非経口的に投与 することができる。 また、 本化合物の有効量にその剤型に適した陚形剤、 結合剤、 湿潤剤、 崩壊剤、 および滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、 医薬製 剤とすることができる。 注射剤の場合には、 適当な担体と共に滅菌処理を行って 製剤とする。
投^量は疾患の状態、 投与ルー ト、 患者の年齢、 または体重によっても異なる 力 成人に経口で投与する場合、 通常 0 . 1 〜 1 0 0 mgZkgZ日であり、 好ま しくは 1 〜 2 0 mg/kg/日の範囲内である。
以 "に実施例および試験例を挙げて本発明を詳しく説明するが、 本発明はこれ らにより限定されるものではない。
実施例中、 以 Fの略号を使用する。
c — ： シクロ
M e ： メチル
E t ： ェチル
P r ： プロピル
B u ： ブチル
P e n ： ペンチル
H e x : へキシル P h ： フエニル
A c ： ァセチル
BOC ： tert-ブチルォキシカルボニル
B 1 ： ベンジル
C b z ： ベンジルォキシカルボニル
p— T s OH ： パラ トルエンスルホン酸
D C C ： N, N—ジシクロへキシルカルボジィ
H O B T ： 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル
実施例 工程
Figure imgf000022_0001
実施例 ] 一第 1工程
N一（tert—ブトキシカルボ二ル）— 3— (4—チアゾリル）一 L一ァラニルー L一 プロリンアミ ド （ 1 )の調製
文献記載の方法 （Synthetic Commun. ,20,3507(1990)) で合成した N— （tert— ブチルォキ シカ ルボニル） 一 3 — （ 4 一 チア ゾ リ ル） 一 Lー ァ ラ ニ ン (8.17g,30mmol) および L—プロリ ンアミ ド （ 3.42g,30 mmol) を N, N—ジメ チルホルムアミ ド （100ml) に溶解した。 この溶液に氷冷下、 撹拌しながらジシ クロへキシルカルポジイミ ド （D C C ,6.81g，33mmoI) の N， N—ジメチルホル ムアミ ド（10ml)溶液および i —ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル 05mg，3mmol) を加えて室温で一夜撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （200ml) を加えて析出 した沈澱物を濾去した。 濾液を減圧下濃縮乾固した。 得られた残澄 (I5.98g) を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 9 8 ： 2 - 9 7 : 3 ) で精製して化合物 （ 1 ) (10.01 g，90.6%) を得た。
同様の手法で、 化合物 （ 2 ) 、 （ 3 ) を合成した。 その結果を表 1 に示した。
zz
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0001
ι拏
LI6ZO/L6dUT/X3<I .9880/86 OW 実施例 1 一第 2工程
3 — 一チアゾリル）— Lーァラニル— L—プロリ ンアミ ド 2塩酸塩 （4 )の調 製
化合物 （ 1 ,5.53g,15mmol) の酢酸ェチル （30ml) 溶液に氷冷下、 撹拌しなが ら 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （75ml,300mmol) を加え、 同温度で 2時間 3 0分 撹拌した。 反応混合物にジェチルエーテル （400ml) を加えて析出した粉末を濂 取した。 粉末をジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下真空ポンプで乾燥して化合物 ( 4 ) 6.67gを得た。 本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
同様の手法で、 化合物 （ 5 ) 、 （ 6 ) を合成した。 その結果を衷 2に示した。
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0001
L\6Z0lL6dr/JLDd 実施例 1 一第 3工程
L—ピログル夕ミル— 3 -(4—チアゾリル）一 L一ァラニルー L一プロリ ンアミ ド （ I 一 1 )の調製
L一ピログルタミン酸 （1.76g，13.64mmol) および N—ヒ ドロキシスクシンィ ミ ド （1.73g,15mmol) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （50ml) に溶解した。 氷 冷下、 DC C (3.09g,15 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （10ml) 溶液 を加え同温度で 2時間撹拌した。 この溶液に 3— (4—チアゾリル） — L—ァラ ニル _ L—プロリンアミ ド 2塩酸塩 （4 ) (6.67 g,15 mmol) およびトリェチル ァミン （4.6ml,33mmol) を順次加えて一夜撹拌した。 析出した不溶物を濾去した 後、 濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え pH8に調整した。 反応混合物をゲル 濾過カラムクロマトグラフィ ー （MCI gel CHP—20P,200ml，aq.MeOH) で精製 して化合物 （ 1 — 1 ) (2.54g，49%) を得た。
同様の手法で、 化合物 （ 1 — 2) 〜 （ 1 — 1 2 ) を合成した。 その結果を表 3 〜表 6に示した。
6i6fc7 :3d卜 9讓86 OAV
Figure imgf000028_0001
LZ
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0001
Ll6Z0IL6d£/lDd ム 9880/86 OAV
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0001
S拏
LI6rO/Z.6df/X3d ム 9880/86 OAV 表 6
Figure imgf000031_0001
実施例 1 3
L — 2 —ォキソ一ォキサゾリジン一 4ーィルーカルボ二ルー 3 — ( 4 —チアゾリ ル）一 L —ァラニル _ L 一プロリ ンアミ ド （I 一 1 3 )の調製
実施例 1 ― 3 と同様にして、 化合物 （ I 一 1 3 ) を得た。
実施例 1 4
トランス一 L— N—べンジルー 5—メチルー 2 —ォキソ一ォキサゾリジン一 4 一 ィルーカルボニル一 3 —( 4 —チアゾリル）一 L —ァラニルー L —プロリ ンアミ ド ( I 一 1 4 )の調製
( 1 ) Tetrahedron Lett.，36, 6569( 1995)記載の方法で合成したトランス一 L 一 5 ーメチルー 2 —ォキソーォキサゾリ ジン— 4 一力ルボン酸べンジルエステル
( 706 mg,3mmol) を N， N —ジメチルホルムアミ ド （8ml ) に溶解した。 この溶 液にベンジルブロミ ド （0.39ml，3.28mmol) を加えた後、 撹拌しながら 6 0 %水 素化ナトリウム （120mg, 3mmol ) を 5分間かけて加えた。 反応混 ft物を室温で 3 時間撹拌した。 反応混合物を氷水および酢酸ェチルで分配した。 有機層を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 残渣をローバーカラム B (メ ルク社製） （トルエンーァセトン = 3 0 ： 1 ) で精製してトランス一 L 一 N —ベ ンジルー 5 — チルー 2 —ォキソーォキサゾリジン一 —カルボン酸ベンジルェ ステル （859mg，88%) を無色オイルとして得た。
NMR(CDCl3):7.1 -7.5(10H,m),5.17(2H,s)I4.92( lH,d )J= 14.6Hz),
4.56(lH,m),4.14(lH,d,J = 14.6Hz)) 3.63( lH,d ,J=5.2Hz); 1.39(3H,d)J=6.4Hz). 上記で得た化合物 （850mg，2.61mmol) をテトラヒ ドロフラン （18ml) — 1， 2 —ジメ トキシェタン （2.7ml ) 混液に溶解した。 水酸化リチウム 1 水和物
( 548mg, 13. 1mmol) を水 （10ml) に溶解した溶液を加え、 室温で 3 0分問撹拌 した。 反応混合物を氷水中に注いだ後、 ジェチルェ一テルで 3回洗浄した。 アル カリ層に 5 N塩酸 （3ml) を加えて pH lに調整した後、 酢酸ェチルで 2回抽出し た。 抽出液を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 残渣 (574mg,93.5%) をアセトン一へキサンから再結晶してトランス一 L 一 N—ベン ジル ー 5 — メ チル ー 2 — ォキ ソ 一 才キサ ゾ リ ジ ン — 4 — カ ルボ ン酸 (493mg,80.3%) を得た。
mp： 127°C
[a ]D=-7.8° (C=1.003,CHC13,24°C)
IR(KBr)cm ' :2716, 2601,1740, 1692, 1497, 1442, 1421,1369, 1248, 1201,1186, 1078.
IR(CHCl3)cm I: 1758, 1496, 1455, 1415, 1227, 1223, 1212, 1205.
NMR(DMSO-d6):7.2-7.5(5H,m),4.69(lH,d,J=15.4Hz),4.62(lH,
m),4.15(lH,d,J = 15.4Hz),3.71(lH,d,J=4.4Hz),1.32(3H,d,J=6.2Hz)
元素分析 （C H13NO4)
計算値 ： C,61.27;H,5.57;N,5.96.
実測値 ： C,61.30;H,5.61;N,5.91.
実施例 1 一 3の場合と同様にして、 化合物（ I 一 1 4)を得た。
実施例 1 5
トランス一 L 一 N , 5 —ジメチルー 2 —才キソ—ォキサゾリジン一 4 —ィル一力 ルポ二ルー 3 — (4 —チアゾリル）一 Lーァラニル— L —プロリ ンアミ ド （ I 一 1 5 )の調製
トランス一 L 一 5 —メチル一 2 —ォキソ一ォキサゾリジン一 4 —カルボン酸べ ンジルエステル （488mg，2.075mmol) のジメチルホルムアミ ド （6ml) 溶液に窒 素気流中撹拌しながら、 氷冷下でョードメタン （0.17ml，2.73mmol) を加えた。 次いで 6 0 %水素化ナトリウム （83mg，2.075mmol) を 1 0分間かけて加えた。 反応混合物を同温度で 3時間撹拌した。 反応混合物を氷水および g乍酸ェチルで分 配した。 有機層を水洗した後、 硫酸マグネシウム乾燥し減圧下溶媒を留去した。 残渣 （503mg) をローバ—カラム B (メルク社製） （トルエン： アセトン = 3 0 ： 1 ) で精製してトランス— L 一 N， 5 _ジメチルー 2 —ォキソ一ォキサゾリジン 一 4一力ルボン酸べンジルエステル （444mg，85.8%) を無色オイルとして得た。 NMR(CDCl3):7.37(5H,m)(5.27(lH,d,J=12.2Hz),5.20(lHfd)J = 12.2Hz),4.51(lH, m),3.86(lH,d,J = 5.4Hz),2.92(3H,s),1.50(3H,d,J=6.2Hz).
上記で得た化合物 （551mg,2.21mmol) のメタノ―ル （10ml) —水 （1ml) 溶 液に 5 %パラジウム炭素 （150mg) を加え室温で丄時間水素添加した。 触媒を濾 去した後、 濾液を減圧下濃縮乾固してトランス一 L一 N, 5 —ジメチルー 2 —ォ キソ—ォキサゾリジン— 4—カルボン酸 （345mg,98%) を得た。
mp ： 125- 127°C
Figure imgf000034_0001
IR(KBr)cm 1:3433,2585, 1743, 1697, 1483, 1443, 1408, 1227, 1034.
NMR(DMSO-d6):4.51(lH,m),3.99(lH,d,J = 5.4Hz),2.79(3H,s),1.38(3H,d> J=6.2Hz)
元素分析 （C6H9N04)
計算値 ： C,45.28;H,5.70;N,8.80.
実測値 ： C,45.40;H,5.63;N,8.74
実施例 1 — 3の場合と同様にして、 化合物（ I 一 1 5 )を得た。 以上の結果を表 7に示した。
6l:s卜 9讓 86 OAV
Figure imgf000035_0001
実施例 1 6
4一 [ 2— L—ピログルタミルアミノー 2— { ( S ) — 2 —力ルバモイルピロり ジン一 1 ーィルカルボ二ル } ェチル] 一 3—メチルチアゾリゥム ィォジド （I - 1 6 )の調製
化合物 （ I — 1 ) (5g,13.18mmol) のァセトニトリル （500ml) 溶液にョ― ド メタン （67ml,1.07mol) を加え油浴中 （ 8 0°C ) で 2 0時間加熱還流した。 反応 混合物を氷冷した後， 上澄液をデカントして除いた。 沈殿物を冷ァセ 卜二トリル で洗浄し沈殿物にジェチルエーテルを加えて結晶性粉末を濾取して化合物（ I 一 1 6 )6.6½を黄色粉末として得た。
同様の手法で、 化合物 （ I 一 1 7 ) 〜 （ I 一 2 7 ) を合成した。 その結果を表 8〜表 1 0に示した。
Figure imgf000037_0001
6.6S ,3d ,98菌 6 OAV
Figure imgf000038_0001
卜 988讓 o
Figure imgf000039_0001
実施例 2 8
5— [ 2 — L—ピログル夕ミルアミノー 2 — { ( S ) — 2 —力ルバモイルピロリ ジン一 1 ーィルカルボニル } ェチル] 一 3—メチルチアゾリゥム ィォジド （ I - 2 8 )の調製
化合物 （ 1 — 3 ) を出発原料として、 実施例 1 6 と同様に化合物 （ 1 — 2 8 ) を収率 56.4%で得た。
[ひ〗 D =.40.6° (c=1.001，MeOH，21°C)
IR(KBr)cm ': 3412， 1677, 1639， 1533， 1439, 1262.
NMR(CD3OD):8.20and8.21(totallH,s),5.02(lH,dd,J=6,7Hz),4.41(lH,dd,J=4,8.
4Hz),4.25(lH,dd>J=3,5.8Hz)14.22(3H1s),3.68(2H)m),3.53(lH,dd,J = 7,15Hz),3.34
(lH,dd,J=6,15Hz),1.8-2.4(4H,m),2.02(4H,m).
元素分析 （CnH24N5OJS 3H20)
計算値 ： C,35.48;H,5.25,N,12.17;I,22.05;S,5.57.
実測値 ： C，35.36;H,5.15;N，12.43;I，21.97;S，5.75.
CbzNHCH2COOH 一 ^ CbzNHCH2COOR6 ―
ORc
Rc
Figure imgf000041_0001
実施例 2 9 -第 i τ程
テトラデシル L—プロリルーグリシネー ト （ 1 0 ) の調製
( i ) N—ベンジルォキシカルボニルグリ シン （3g，14.3mmol ) 、 テトラデシ ルアルコ ール （ 3.07g， 14.3mmol ) 、 N， N— ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン ( 87mg, 10.3mmol) の酢酸ェチル （100ml) 溶液に D C C (2.98g,2.34mmol) を 加え室温で 2時間撹拌した。 析出した沈殿物を濾去した後， 濾液を減圧下濃縮乾 固した。 得られた残渣をェタノ一ルで洗浄して N—べンジルォキシカルボニルダ リ シンテトラデシルエステル （ 7 ) ( 3.46g,59.5%) を結晶として得た。
mp： 57 - 58°C
NMR(CDCl3):7.36(5H,s),5.22(lH,m), 5.13(2H,s),4.14(2H,t,J=6.6Hz),3.84(2H)d,
J=5.4Hz), 1.60(2H,m), 1.26(22H,br.s),0.88(3H,t,J=6.6Hz).
元素分析 （C24H39N04) 計算値 ： C,71.07;H,9.69;N,3.45.
支測値 ： C,70.94;H,9.60;N,3.74.
( i i ) 化合物 （ 7 ) および p-トルエンスルホン酸水和物 （1.4g,7.39mmol) の水 （2ml) —メタノール （70ml) 溶液に 5 %パラジウム炭素 （500mg) を加え 室温で 3時間水素添加した。 触媒を濾去した後、 濾液を減圧下濃縮乾固した。 得 られた残渣を酢酸ェチルから再結晶してテトラデカニルダリ シネー ト P-トルェ ンスルホン酸塩 （ 8 ) (2.76g,84%) を得た。
mp ： 85.5- 86.5°C
NMR(CD3OD):7.70(2H,d)J=8.2Hz),7.23(2H,d,J=8.2Hz)14.23(2H,d,J=6.6Hz),3.8
2(2H,s),2.37(3H,s),1.65(2H,m),1.29(22H,m),0.90(3H,t,<]=6.6Hz).
元素分析 （C23H41NS05)
計算値 ： C,62.12;H，9.29;N，3.15;S,7.21.
実測値 ： C,61.90;H>9.15;N,3.18;S,7.72.
( i i i ) 化合物 （ 8 ) (2.06g,4.64mmol) 、 N - (ter ブチルォキシカルボ ニル） 一 L一プロリ ン （ lg，4.64mmol) 、 N— ヒ ドロキシベンゾト リ アゾール (I8mg;0.139mmol) およびトリェチルァミン （0.71ml) の N, N—ジメチルホ ルムアミ ド溶液 （30ml) に D C C (]g)4.87mmol) を加え室温で 1 8時間撹拌し た。 析出した沈殿物を濾去した後、 濾液を減圧下濃縮乾固した。 得られた残渣を 水および酢酸ェチルで分配した。 有機層を水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで 乾燥し溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ト ルェン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製してテ卜ラデシル N _ (tert—プチロキ シカルポニル） — L一プロリルーグリシネート （ 9 ) (1.94g,89.4%) を得た。
[a ]D=-54.4° (c=1.008,CHCl3,23t:)
NMR(CDCl3):4.31(lH,m),4.13(2H,t,J=6.6Hz),4.05(2H,dd,J=5.8,7.7Hz),3.45(2H) m),1.90(2H,m),1.47(9H,s),1.26(22H,br.s),0.88(3H,t,J=7Hz).
元素分析 （C2GH48N205) 計算値 ： C，66.63;H，10.32;N，5.98.
実測値 ： 0,66.62;Η,10.24;Ν,6.05.
( i V ) 化合物 （9) (1.47 g,3.02mmol) のトリフルォロ酢酸 （14ml) 懸濁液 を氷冷下 2時間撹拌した。 反応混合物をトルェンで希釈した後減圧下濃縮乾固し た。 得られた残渣を醉酸ェチルおよび炭酸水素ナトリゥム水溶液とに分配した。 有機層を水洗した後、 減圧下溶媒を留去してテトラデシル L プロリルーグリ シネ— ト （ 1 0 ) 1.08gを粉末として得た。
同様の手法で、 化合物 （ 1 1 ) 、 （ 1 2 ) を合成した。 その結果を表 1 1に示 した。
Figure imgf000044_0001
実施例 2 9 -第 2工程
テトラデシル N— （tert—ブチルォキシカルボニル） 一 3— (4—チアゾリル） — L一ァラニルー L一プロリルーグリシネート （ 1 3 ) の調製
文献記載の方法 （Synthtic Commun., 20， 3507, (1990)) で合成した N— (tert 一 ブ ト キ シ カ ルボニル） 一 3 — （ 4 一 チ ア ゾ リ ル） 一 Lー ァ ラ ニ ン (l,480mg,1.76mmol) 、 化合物 （ 1 0〉 （ 650mg, 1.76mmol) および N—ヒ ドロ キシベンゾトリアゾール （70mg，0.528mmol) の N, N—ジスチルホルムアミ ド 溶液 （20ml) に D C C (380mg,1.848mmol) を加え室温で一夜撹拌した。 析出 した不溶物を濾去した後、 濾液を減圧下濃縮乾固した。 得られた残澄を舴酸ェチ ルに溶解し不溶物を再び濾去した。 濾液を減圧下濃縮乾固した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル ： トルエン = 9 ： 1 ) で精製して化合 物 （ 1 3 ) 1.02gを得た。
同様の手法で、 化合物 （ 1 4) 、 ( 1 5 ) を合成した。 その結果を表 1 2に示し た。
讓 OAV
Figure imgf000046_0001
実施例 2 9 -第 3工程
テトラデシル 3— （ 4 —チアゾリル） 一 Lーァラニル _ L一プロリルーグリ シ ネ一ト 塩酸塩 （ 1 6 ) の調製
化合物 （ 1 3 ) (l.2g,1.92mmol) の酢酸ェチル （20ml) 溶液に氷冷下、 4 N 塩化水素 -酢酸ェチル溶液 （20ml) を加え同温度で 2時問撹拌した。 反応混合物 を減圧下濃縮乾固して化合物 （ 1 6 ) (l.27g, quantitative) を得た。 本化合物 は精製することなく次の反応に用いた。
実施例 3 0—第 3て程
イソプロピル 3 — （ 4一チアゾリル） — L一ァラニルー L—プロリルーグリシ ネート 塩酸塩 （ 1 7 ) の調製
実施例 2 9— 3の場合と同様にして、 化合物 （ 1 4 ) (580mg,1.24mmol) を 脱 tert—ブトキシカルボニル化して化合物 （ 1 7 ) (590mg, quantitative) を得 た。 本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
実施例 3 1 -第 3工程
ベンジル 3— ( 4—チアゾリル） 一 Lーァラニル— L一プロリル—グリシネー ト 塩酸塩 （ 1 8 ) の調製
実施例 2 9 — 3の場合と同様にして、 化合物 （ 1 5 ) (750mg,1.45mmol) を 脱 tert—ブトキシカルボニル化して化合物 （ 1 8 ) (700mg, quantitative) を得 た。 本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
実施例 2 9 -第 4工程
テトラデシル シス— L— 5—メチル— 2—ォキソ一ォキサゾリジン一 4ーィル カルボ二ルー 3 — ( 4—チアゾリル） 一 L—ァラニルー L一プロリルーグリ シネ 一卜 （ 1 — 2 9 ) の調製
Chem.Lett., 1982, 1171 記載の方法で合成したシス— 5—メチルー 2 —ォキソ 一ォキサゾリジン一 4—カルボン酸 （139mg,0.96mmol) 、 および N—ヒ ドロキ シスクシンイミ ド （110mg,0.96mmol) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2ml) に溶解した。 この溶液に D C C (200mg,0.97mmol) を加え室温で 2時間撹拌し た。 この反応混合物に、 化合物 （ 1 6 ) (635mg,0.96mmol) の N， N—ジメチ ルホルムアミ ド溶液 （15ml) に氷冷下、 トリェチルァミン （0.53ml, 3.8mmoI) を加えて析出した塩を濾去して調製した化合物 （ 1 6 ) の遊離塩基を加えた。 反 応混合物を室温で 7 2時間撹拌した。 析出した不溶物を濾去した後、 濾液を減圧 下濃縮乾固した。 残谘にメ夕ノール ： 水 = 3 ： 1混液を加え不溶物を濾去した。 濾液をゲル濾過力ラムクロマトグラフィー （MCI Gel CHP 20P 200ml,メ夕ノー ルー水） およびシルカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノー ル = 7 : 1 ) で順次精製して化合物 （ 1 — 2 9 ) 381mgを得た。
同様の手法で、 化合物 （ 1 — 3 0 ) , ( I — 3 1 ) を合成した。 その結果を表 1 3に示す。
実施例 3 2
シス— L一 5—メチルー 2—ォキソ一ォキサゾリジン一 4—ィルカルボニル— 3 一 （ 4一チアゾリル） 一 L一ァラニルー L一プロリル—グリシン （ 1 — 3 2 ) の 調製
化合物 （ 1 — 3 1 ) (500mg,0.919mmol) の 夕ノール （20ml) —水 （20ml) 溶液に、 水酸化リチウム 1水和物 （193mg,4.56mmol) を加え室温で 3 0分間撹 拌した。 反応液に希塩酸を加えて中和した後、 減圧下濃縮乾固した。 得られた残 渣をゲル濾過力ラムクロマトグラフィー （MCI Gel CHP 20P,200ml,メ夕ノール
—水） で精製した後、 凍結乾燥して化台物 （ 1 — 3 2 ) 218mgを得た。 物理恒数 は表 1 3に記す。 l6zi.ar/1リ d
Figure imgf000049_0001
実施例 3 3
テトラデシル L—ピログル夕ミニルー 3— ( 4—チアゾリル） — Lーァラエル 一 L—プロリルーグリシネー ト （ 1 — 3 3) の調製
' 施例 2 9— 4の場合と同様にして、 L一ピログルタミン酸（124mg,0.96mmol)、 N — ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ンイ ミ ド （ 110mg,0.96mmol ) 、 お よ び D C C (200mg,0.97mmol) から調製した L—ピログルタミン酸の N—ヒ ドロキシスク シンイミ ドエステルと化合物 （ 1 6 ) (635mg,0.96mmol) およびトリェチルァ ミン （0.53ml，3.84mmol) から調製した化合物 （ 1 6) の遊離塩基とを縮合して 化合物 （ 1 — 3 3 ) 497mg (81.7%) を得た。
[alr>=-52.4° (c二 0.508,MeOH，23°C)
NMR(CD30D):8.95(lH,d,J=2.1Hz)>7.44(lH,d,J^2.1Hz),4.92(lH,t,J=6.9Hz),4.4
9(lH)dd,J=3.6,8.5Hz),4.14(3H>m)(3.97(2H,s),3.75(lH,m),3.40(lH,m),3.20(2H, m),2.4-1.8(8H,m),1.62 (2H，m), 1.32(22H，m),0.89(3H，t, J=6.9Hz).
元素分析 （C32H51N506S 0.4H2O)
計算値 ： C,59.96;H，8.14;N,10.92;S,5.00.
実測値 ： C,59.97;H,8.18;N,11.02;S,5.07. o- ^1工程 第 2工程 O Γ
〇人 N COOBzl 0人 N,人' COOR'
H
Figure imgf000050_0001
実施例 34 -第 1工程
ベンジル シス一 L一 3—ェ卜キシカルボ二ルー 5—メチルー 2—ォキソーォキ サゾリジン一 4一カルボキシレート （ 1 9 ) の調製
Chem. Lett. ,1982, 1171 記載の方法で合成したシス一 5 一メチルー 2—ォキソ 一ォキサゾリジン一 4一力ルボン酸べンジルエステル （ 706mg,3mmol) のテトラ ヒ ドロフラン （12ml) 溶液を窒素気流下、 ドライアイス—アセトン浴 （— 5 O ) で冷却した。 溶液にカリウム tert—ブトキシド （337mg,3mmol) を加え同温度 で 2 0分間撹拌した。 ついでクロ口炭酸ェチル （0.46ml，4.83mmol) のテトラヒ ドロフラン （2ml) 溶液を 1 0分問かけて滴下した。 反応混合物を浴温一 5 0 °C 〜一 1 4 °Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を氷水および酢酸ェチルとに分配した。 有機層を水洗した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 得られ た残渣をローバーカラム （メルク社製） （へキサン ： アセ トン = 5 ： 1 ) を用い て精製後、 ジェチルエーテル一へキサンから再結晶して化合物 （ 1 9 ) 847mgを 無色針状晶として得た。
実施例 3 4—第 2工程
シス一 L— 3—エトキシカルボ二ルー 5—メチルー 2—ォキソ一ォキサゾリジン 一 4一力ルボン酸 （ 2 0 ) の調製
化合物 （ 1 9 ) (718mg,2.34mmol) の 5 0 %含水メタノール溶液 （3ml) に 5 %パラジウム炭素 （200mg) を加え室温で 2時問水素添加した。 触媒を滤去し た後、 濾液を減圧下濃縮乾固して化合物 （ 2 0 ) 516mgを粉末として得た。
実施例 3 5 -第 1工程
ベンジル シス一 L一 3—ビバロイルォキシメチルー 5—メチル— 2—ォキソ一 ォキサゾリジン— 4—カルポキシレート （ 2 1 ) の調製
実施例 3 4— 1 の場合と同様にして、 シス— L一 5—メチルー 2 —ォキソ—ォ キサゾリジン一 4—カルボン酸べンジルエステル （706mg,3mmol) をテトラヒ ド 口フラン （12ml) 中、 カリウム tert—ブトキシド （ 337mg，3mmol) 存在下にピ バル酸ョードメチル （1.19g，4.92mmol) でビバロイルォキシメチル化して化合物 ( 2 1 ) 893mgを無色針状晶として得た。 実施例 3 5—第 2工程
シス一 L一 3—ビバロイルォキシメチル— 5—メチルー 2—ォキソ—ォキサゾリ ジン— 4 一力ルボン酸 （ 2 2 ) の調製
実施例 3 4— 2の場合と同様にして、 化合物 （ 2 1 ) (892mg,2.55mmol) を 含水 タノール中、 5 %パラジウム炭素 (250mg) 存在下に水素添加して脱ベン ジルエステル化して化合物 （ 2 2 ) 642mgを無色針状晶として得た。
实施例 3 6 _第 1工程
シス— L一 5 —メチルー N— （4 一モルホニルカルボニルメチル）一 2—ォキツー ォキサゾリ ジン— 4 一力ルボン酸べンジルエステル （2 3 )の調製
突施例 3 4— 1 の場合と同様にして、 シス一 L— 5 ―メチルー 2—ォキソ一才 キサゾリ ン一 4 一力ルボン酸べンジルエステル （706mg，3mmol) の TH F溶液
(14ml) に窒素気流ト、 一 5 3ででカリウム tert—ブトキシド （ 337mg，3mmol) を加え同温度で 2 0分間撹拌した。 ついで、 N— ヨウ化ァセチルモルホリ ン
(l.l5g,4.51mmol) を TH F (1ml) に溶解した溶液を加え、 ― 5 3 °C〜一 1 5で で 4時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルおよび冷チォ硫酸ナトリゥム水溶液 で分配した。 有機層を水洗した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮乾固 した。 得られた残渣をローバー力ラム （メルク社製） （トルエン：アセトン = 5 ： 1 ) で精製して化合物 （ 2 3 ) (873mg) を結晶として得た。
実施例 3 6 -第 2工程
シス— L一 5—メチルー N— (4—モルホリ ノカルボニルメチル）一 2—ォキソ一 ォキサゾリジン一 4一力ルボン酸 （2 4)の調製
実施例 3 4— 2の場合と同様にして、 化合物 （ 2 3 ) (846mg,2.33mmol) を 含水メタノール中、 5 %パラジウム炭素 （250mg) 存在下に水素添加し、 脱ベン ジルエステル化した化合物 （ 2 4 ) 740mgを無色針状晶として得た。
実施例 3 7 —第 1工程
シス一 L— 5—メチルー N— （ 4—モルホリ ノカルボニル）一 2—ォキソ一ォキサ ジン— 4 一力ルボン酸べンジルエステル （2 5 )の調製
実施例 3 4— 1の埸合と同様にして、 TH F溶液中、 シス一 L一 5 —メチルー 2 —ォキソ一才キサゾリ ン— 4 一力ルボン酸べンジルエステル （470mg，2mmol) と 4 —モルホリ ン一カルボニルクロリ ド （0.35ml,3mmol) とをカリウム tert 一ブトキシド （224mg，2mmol) 存在下に縮合して化合物（ 2 5 )630mgを得た。 実施例 3 7 —第 2工程
シス一 L一 5—メチル— N—（4—モルホリノカルボ二ル）— 2—ォキソ一ォキサ ゾリジン— 4 —カルボン酸 （2 6)の調製
実施例 3 4— 2の場合と同様にして、 化合物 （ 2 5 ) (l.08g,3.10mmol) を含 水メタノール中、 5 %パラジウム炭素 （200mg) 存在下に水素添加し、 脱べンジ ルエステル化した化合物 （ 2 6 ) 706mgを得た。
実施例 3 8 —第 1工程
シス一 L一 5—メチル— N— ( 2一ォキソ—プチル）一 2一才キソ—ォキサゾリジ ンー 4—カルボン酸べンジルエステル （2 7)の調製
実施例 3 4 — 1 の場合と同様にして、 TH F中、 シス一 L— 5—メチル— 2 — ォキソ一才キサゾリン— 4 一力ルボン酸べンジルエステル （3g，12.9mmol) と 1 一ョード— 2 —ブタノ ン （3.83g,19.3mmol) とをカリウム tert—ブトキシ ド
(l.45g,12.9mmol) 存在下に縮合して化合物 （ 2 7 ) 2.15gを得た。
実施例 3 8 -第 2工程
シス一 L _ 5—メチル— N—（ 2 —ォキソープチル）一 2一ォキソ一ォキサゾリジ ン— 4—カルボン酸 （2 8)の調製
実施例 3 4— 2の場合と同様にして、 化合物 （ 2 7 ) (1.67g,5.47mmol) を含 水メタノール中、 5 %パラジウム炭素 （480mg) 存在下に水素添加し、 脱べンジ ルエステル化した化合物 （ 2 8 ) 0.65gを得た。
以上の結果を表 1 4、 1 5に示した。 Z
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0001
i
L ZQlL6dT/ Dd fcv I6S/卜 el-ud 5880/一 OAV
Figure imgf000055_0001
実施例 3 4 —第 3工程
シス一 L一 3 一エトキシカルボニル— 5 —メチルー 2 —ォキソ一ォキサゾリジン 一 4—ィル—カルボ二ルー 3 — （4—チアゾリル） 一 L —ァラニルー L一プロり ンアミ ド （ 1 — 3 4 ) の調製
化合物 （ 2 0 ) (236mg(1.08mmol) に窒素気流下、 室温でォキサリルクロリ ド （0.15ml，1.72mmol) および N , N—ジメチルホルムアミ ド （2drops) を加え 同温度で 2時間 3 0分撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮乾固した。 得られた残 渣をテトラヒ ドロフラン （3ml) に溶解し、 3 — ( 4 —チアゾリル） — L一ァラニ ルー L一プロ リ ンアミ ド塩酸塩 （6,688mg,1.2mmol) および卜 リエチルァミ ン
(0.61ml, 4.35mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （9ml) 溶液に氷冷下、 撹袢しながら加えた。 反応混合物を室温で -夜攬袢した。 析出した不溶物を濾去 した後、 濾液を減圧下濃縮乾固した。 残渣を水に溶解した後、 ゲル濾過カラムク 口マトグラフィー （MCI Gel CHP-20P, 200ml,メタノール一水） で精製して目的 物を含む分画 （248mg) を得た。 ついでシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （ク □口ホルム ： タノ一ル = 9 ： 1 ) で精製して化合物 （ 1 — 3 4 ) 188mgを得た。 同様の手法で、 化合物 （ 1 — 3 5 ) 〜 （ 1 — 3 9 ) を合成した。 その結果を表 1 6、 1 7 に示した。 ただし， 化合物 I 一 3 6、 3 8 、 3 9については、 活性化 剤としてォキサリルクロリ ドの代わりに D C Cを用いた。
Figure imgf000057_0001
9 T¾
"6Z0仏 6Jf/ 3d ム 9880/86 OW Z6ミー : OAV
Figure imgf000058_0001
実施例 4 0
シス一 L一 3—モルホリノメチルー 5—メチルー 2 —ォキソ一ォキサゾリジン一 4—ィル一力ルポニル— 3— ( 4—チアゾリル） 一 L—ァラニルー L—プロリ ン アミ ド （ 1 — 4 0 ) の調製
化合物 （ 1 — 1 0 ) (237mg,0.6mmol) のエタノール （3.6ml) 溶液にモルホ リ ン （180mg，2.07mmol) および 3 7 %ホルマリ ン （0.22ml) を加え油浴上 （ 6 0 °C) で 3時間加熱撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮乾固した。 得られた残渣 をクロ口ホルム一メタノール混液に溶解しアルミナカラムクロマ トグラフィー (クロロホルム ： メ夕ノール = 9 7 : 3 ) で精製して目的物を含む分画 （258mg) を得た。 得られた分画をメタノールに溶解し、 大量のジェチルエーテルを加え、 析出した沈殿物を濾取して化合物 （ 1 — 4 0 ) 195mgを得た。
同様の手法で、 化合物 （ 1 — 4 1 ) を合成した。 その結果を表 1 8に示した。 実施例 4 2
シス一 L一 3— （N—メチルビペラジニル） メチル一 5 —メチルー 2—ォキソ一 ォキサゾリジン一 4—ィルーカルボ二ルー 3— (4—チアゾリル） — L一ァラニ ルー L—プロリ ンアミ ド塩酸塩 （ 1 — 4 3 ) の調製
i ) ¾施例 4 0の場合と同様にして、 化合物 （ 1 — 1 0 ) (395mg，lmmol) を エタノール （10ml) 中、 N—メチルビペラジン （0.2ml,2.34mmol) および 3 7 % ホルマリ ン（0.24ml)を用いて処理してマンニッヒ塩基を形成せしめて化合物（ I - 4 3 ) の遊離塩基 （化合物 （ 1 — 4 2 ) ) 350m を得た。
詳細なデータは、 表 1 8に示した。
i i ) 化合物 （ 1 — 4 2 ) (I20mg,0.244mmol) をメタノール （1ml) に溶解 したあと氷冷下、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （0.15ml) を加えた。 ついでジ ェチルエーテルを加え析出した沈殿物を濾取して化合物 （ I 一 4 3〉 138mgを得 た。 [α]η = -82° (c=0.51,H2O,23DC)
IR(KBr)cm ' :3412, 1764, 1677, 1647, 1544, 1446, 1342, 1298, 1221. 元素分析 (C22H32N605S 1.8HC10.3Et2O 1.2H20)
計算値 C,46.28;H,6.56;N,13.96;C1,10.60;S,5.33.
実測値 ： C,46.08;H,6.38;N,14.27;C1,10.88;S,5.37.
6S
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0001
8 ΐ拏
L Z0IL6dr/lDd .9880/86 ΟΛ\ 工程
第 3工程
Figure imgf000062_0001
実施例 4 4、 4 5—第 1工程
シス一 L— 5—メチルー 2 _ォキソ一ォキサゾリジン一 4 —ィル—カルボ二ルー 3 — (4—チアゾリル） 一 Lーァラニン （ 2 9 ) の調製
シス 一 L一 δ 一 メチル— 2 —ォキソ 一ォキサゾリ ジン一 4 一 カルボ ン酸
(l.08g,7.5mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （30ml) に、 N—ヒ ド ロキシスクシンイミ ド （650mg，8.25 mmol) および D C C ( 1.70g,8.25mmol) を 加え室温にて 3時間撹拃した。 析出した不溶物を濾去した後、 濾液に 3— (4— チアゾリル） 一 L—ァラニントリフルォロ醉酸塩 （4.64g,7.5mmol) およびトリェ チルァミン （5.23ml，37.5mmol) を加えた。 反応混合物を室温で 1 6時間撹拌し た。 反応混合物を減圧下濃縮乾固した。 得られた残液をゲル濾過カラムクロマト グラフィ一 （MCI GEL CHP-20P, 200 ml, aq.MeOH) およびシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メ夕ノール = 】 0 : 1 ) で精製して化合物
( 2 9 ) 890mg (39.7%) を得た。
NMR(CD3OD):9.02(lH,d,J=1.8Hz))8.46(lH,d,J=7.8Hz),7.74(lH,s),7.38(lH)d,J = 1.8Hz),4.77(lH,dq,J=8.7)6.6Hz),4.66(lH,m),4.21(lH,d,J=8.7Hz),3.24(lH,dd,
J = 5.1,15Hz),3.13(lH,dd,J=8.4,15Hz),1.13(3H,d,J=6.6Hz).
元素分析 （C HisNsOsS 0.2H2O)
計算値 ： C,43.62;H,4.46;N, 13.87;S, 10.59.
実測値 ： C,43.66;H,4.45;N, 13.73;S, 10.39.
実施例 44、 4 5—第 2工程
シス一 L一 5—メチルー 2—才キソ—ォキサゾリジン一 4ーィルーカルボ二ルー 3— （4一チアゾリル） 一 Lーァラニル— L—プロリ ンアミ ド （ 1 — 1 0) の調 製
化合物 （ 2 9 ) ( 150mg,0.5mmol) および N— ヒ ドロキシスク シンイ ミ ド (63mg>0.55mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （5 ml) に、 氷冷下 D C C (I14mg,0.55mmol) を加え 6 0分間撹拌した。 ついで L一プロリ ンアミ ド (63mg,0.55mmol) を加え更に室温で 1 6時間撹拌した。 析出した不溶物を濾去 した後、 濾液を減圧下濃縮乾固した。 残渣を水に溶解してゲル濾過カラムクロマ トグラフィ一 （MCL GEL CHP-20P， 200 ml, aq. MeOH) で精製し実施例 1 0— 3で合成した化合物と同一の化合物 164mg (82.8%) を得た。
実施例 44、 4 5—第 3工程
シス一 L一 3—ァセトキシメチルー 5—メチルー 2—ォキソ—ォキサゾリジン一 4ーィルーカルボ二ルー 3— （4一チアゾリル） 一L一ァラニルー N— （ァセト キシメチル） 一 L一プロリ ンアミ ド （ 1 — 44) およびシス一 L一 3—ァセ トキ シメチルー 5—メチル— 2—ォキソ一ォキサゾリジン一 4ーィルーカルボ二ルー 3— （4一チアゾリル） 一 Lーァラニル—L一プロリンアミ ド （ 1 — 4 5) の調 製
化合物 （ 1 — 1 0) (198mg，0.5ramol) のエタノール溶液 （1ml) に、 卜リエ チルァミン （0.5ml) をエタノール （10ml) に溶解した液 （0.1ml) 、 および 3 7 % ホルマリン （0.13ml，1.6mmol) を加え油浴 （ 1 0 5で） 上で 2時間加熱還流した。 反応混合物を減圧 F濃縮乾固した。 得られた残渣をピリジン （9m】） に溶解した 後、 無水酢酸 （0.9ml) を加え室温に 1時間放置した。 反応混合物にトルエンを 加えた後、減圧下濃縮乾固した。残濟をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム ： メ夕ノ一ル= 1 9 : 1 ) で精製して化合物 （ 1 — 4 4 ) 143mgおよ び化合物 （ 1 — 4 5 ) 71mgを得た。
実施例 4 6
シス一 L一 3—ァセチルー 5—メチルー 2—ォキソーォキサゾリジン一 4 —ィル —カルボニル _ 3 — （4—チアゾリル） 一 Lーァラニル— L一プロリンアミ ド （ I - 4 6 ) の調製
化合物 （ I — 1 0 ) (125mg，0.316mmol) をピリジン （5ml) で溶解した後、 無水醉酸 （0.6ml) を加え室温で 1 6時間放置した。 更に無水酢酸 （0.6ml) を加 えて室温に 2 日間放置した。 反応混合物にトルエンを加えた後、 減圧下濃縮乾固 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メ 夕ノール = 1 9 : 1 ) で精製して化合物 （ 1 — 4 6 ) 94mgを得た。
実施例 4 7
シス— L— 3ーァセトキシメチルー 5— チルー 2 —ォキソーォキサゾリジン一 4ーィルー力ルポ二ルー 3— （ 4—チアゾリル） 一 L一ァラニルー L—チアゾリ ジン— 4一カルボキサミ ド （ 1 — 4 7 ) の調製
実施例 4 4、 4 5— 3 と同様に、 化合物 （ I 一 1 】 ） （210mg，0.5mmol) を 3 7 %ホルマリン （0.13ml) およびトリェチルァミン （0.05ml) を用いてヒ ドロキ シメチル化した後、 無水酢酸一ピリジンでァセチル化して化合物 （ 1 — 4 7 ) 140mgを得た。
以上の結果を表 1 9に示した。 ,988讓 o 5
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
実施例 4 8 —第 1工程
N - (tert—ブトキシカルボニル） 一 3— （ 4 一チアゾリル） — L一ァラニルー L一プロリ ンべンジルエステル （ 3 0〉 の調製
N— (tert—ブチルォキシカルボニル） 一 3— (4—チアゾリル） — L—ァラニ ン （2.72g,10mmol) 、 L一プロリ ンべンジルエステル塩酸塩 （ 2.42g， lOmmol) お よび HO B T (135mg，lmmol) のテトラヒ ドロフラン （60ml) 溶液に 卜リエチ ルァミン （ 1.4ml，10mmol) および D C C (2.43g,11.8mmol) を加え室温で 1 8 時間撹拌した。 析出した沈殿物を濾去した後、 濾液を減圧 ド濃縮乾固した。 得ら れた残渣 （5.5g) を口一バーカラム C (メルク社製） を用いたシリカゲルカラム クロマトグラフィー （トルエン ： アセトン = 9 ： 1 ) で精製して化合物 （ 3 0 ) 4.16 を得た。
実施例 4 8 _第 2工程
3 - (4一チアゾリル） 一 L—ァラニルー L一プロリ ンべンジルエステル塩酸塩 ( 3 2 ) の調製
得られた化合物 （ 3 0 ) (3g,6.528mmol) の醉酸ェチル溶液 （10ml) に 4 N 塩化水素一酢酸ェチル溶液 （33ml) を加え氷冷下、 3時問撹拌した。 反応混合物 にジェチルエーテルを加え析出した沈殿物を濾取して化合物 （ 3 2 ) 2.77g を得 た。 本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
同様の手法で、 化合物 （ 3 1 ) 、 ( 3 3 ) を合成した。 その結果を表 2 0に示 した。
表 2 0
Figure imgf000068_0001
実施例 4 8 -第 3工程
シス一 L— 5—メチル— 2—ォキソ一ォキサゾリジン— 4—ィルーカルボニル—
3 - ( 4—チアゾリル） 一 L一ァラニル— L一プロリ ンベンジルエステル （ I 一
4 8) の調製
シス 一 L一 5 ー メ チルー 2 —ォキソ 一 ォキサゾ リ ン ー 4 — カルボン酸 (316mg,2.17mmol) および N—ヒ ドロキシスクシンイミ ド （249mg，2.17 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （5ml) に DC C (448mg,2.17 mmol) を 加え室温で 4時間撹拌した。 析出した沈殿物を濾去した後、 濾液に化合物 （3 2) 865mg (2.17mmol) およびトリェチルァミン （ 1.21ml，8.7mmol) を加えた。 反 応混合物を室温で 1 6時間撹拌した。 不溶物を濾去した後、 濾液を減圧下で濃縮 乾固した。 得られた残渣をゲル濾過カラムク ロマ トグラフィ ー （ MCL GEL CHP-20P, 200ml, aq.MeOH) およびシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製 して化合物 （ 1 — 48 ) 496mgを得た。
同様の手法で、 化合物 （ 1 ー 4 9) を合成した。 その結果を表 2 ] に示した。 実施例 50
シス一 L— 5—メチルー 2—ォキソ一ォキサゾリジン一 4ーィルーカルボニル— 3— （4—チアゾリル） — L一ァラニルー L一プロリン （ I 一 5 0) の調製 化合物 （ 1 — 48) (l.99g,4.09mmol) の 50 %含水メタノール溶液に水酸化 リチウム水和物 （858mg，20.45mmol) を加え室温で 3 5分間撹拌した。 反応混合 物に 1 N塩酸 （20.4ml) を加えて中和した後、 減圧下約半量まで濃縮した。 得ら れた水溶液を齚酸ェチルで 2回洗浄した。 水層部をゲル濾過カラムクロマトグラ フィー （MCI GEL CHP-20P, 200ml, aq.MeOH) で精製して化合物 U — 50) 1.29gを得た。 結果を表 2 1に示した。 讓卜 986 O
Figure imgf000070_0001
第 1工程
N' 、COOH 、N |(
BzlO^O BzlO-^O °
Figure imgf000071_0001
実施例 5 1 —第 1工程
4— ( N —べンジルォキシカルボ二ルー L —プロリル） モルホリン （ 3 4 ) の調
N—ベンジルォキシカルボ二ルー L—フロリ ン （5g，20.06mmol) , モルホリ ン ( 1.92ml, 20.06mmol)および N —ヒ ドロキシスクシンイミ ド（2.3 lg,20.06mmol) の N—ジメチルホルムアミ ド （100ml) 溶液に D C C ( 4.14g,20.06mmol) を 加え室温で 4時間撹拌した。 析出した不溶物を濾去した後、 濾液を減圧下濃縮乾 固した。 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解して不溶物を濾去した。 滤液を希塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄したあと、 硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルーへキサン混液から結晶化して 化合物 （ 3 4 ) ( 4.44g,69.5%) を得た。
mp： 142— 143 :
Figure imgf000072_0001
IR(CHCl3)cm- 1:1700, 1660, 1420.
NMR(CDCl3):7.35(5H,m),5.12(2H,m),4.59and4.70(totallH,dd,J=3.6,8.4Hz),3.2
0-3.90(10H,m),l.80-2.30(4H,ra).
元素分析 （CnH NiiC^)
計算値 ： C,64.13;H,6.96;N,8.80.
実測値 ： C,53.99;H,6.94;N,8.81.
実施例 5 1 -第 2工程
4 — L 一プロりル—モルホリン p — トルエンスルホン酸塩 （ 3 5 ) の調製 化合物 （ 3 5 ) (3.6 g,11.31mmol) のメタノール （50ml) —水 （10 ml) 溶液 に 5 %パラ ジウム 一炭素 （ 1.6g ) および p — トルエ ンスルホン酸水和物
(2.15g,11.31mmol) を加えて室温で 3時間水素添加した。 触媒を濾去した後、 濾液を減圧下濃縮乾固して化合物 （ 3 5 ) (4.31g,100%) を得た。
mp： 130— 131
NMR(CD3OD):7.70(2H,m),7.24(2H,m),4.65(lH,dd,J=6.2,8.4Hz)13.20-3.80
(10H,m),1.80-2.60(4H,m),2.37(3H, s).
元素分析 （C16H24Ns!05S)
計算値 ： C,53.92;H,6.79;N,7.86;S,9.00.
実測値 ： C,53.91;H,6.73;N,7.97;S,8.99.
実施例 5 1 -第 3工程
4 — [N - { N - (ter ブトキシカルボニル） 一 3 — （ 4 —チアゾリル） — L 一 ァラニル} 一 L —プロリル] モルホリン （ 3 6 ) の調製
化合物 （ 3 4 ) の合成の場合と同様にして、 N , N —ジメチルホルムアミ ド溶 液中、 化合物 （ 3 5 ) (2.7g,7.57mmol) を H O B T (200 mg, 1.498mmol) 、 ト リエチルァミン （2.1ml, 14.98mmol) および D C C ( 1.55g,7.49mmol) 存在下に N — （tert—ブ卜キシカルボニル） — 3 — （ 4 一チアゾリル） 一 Lーァラニン (2.03g,7.57mmol) と縮合した。 生成物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー (クロロホルム：メ夕ノール- 5 0 : 1 )で精製して化合物（ 3 6 ) (2.23g,67.1%) を得た。
[α]ο=·23.1° (c = 0.91,CHCl3，25で）
IR(CHCl3)cm-1 :3433, 1707, 1644, 1501,14 1,1232, 1167, 1115.
NMR(CDCl3):8.76(lH,d,J=2Hz),7.21(lH,d,J=2Hz),5.46(lH,dJ=9Hz),4.83(2H,m ),3.40-4.00(10H,m),3.35(lH,dd,J=5,14.6 Hz)，3.08(lH,dd,J=7.8， 14.6Hz)， l O- S^O lH'm), 1.37(9H，s).
元素分析 （C2QHMN40,'>S 0.5H2O)
計算値 ： C,53.67;H,6.98;N,12.52;S,7.16.
実測値 ： C,53.71;H,7.07;N,12.34;S,7.17.
実施例 5 1 -第 4工程
4 - [N— { 3 - ( 4 一チアゾリル） 一 L —ァラニル} 一 L 一プロリル] モルホ リン塩酸塩 （ 3 7 ) の調製
化合物 （ 3 6 ) (1.5g,3.42mmol) の酢酸ェチル （17ml) 溶液に氷冷下、 4 N 塩酸 -酢酸ェチル溶液 （17ml) を加え同温度で 3時間撹拌した。 析出した沈殿物 を濾取した後酢酸ェチルで洗浄して化合物 （ 3 7 ) (l.33g,94.4%) を得た。
[ a]D=-39.1° (c= l,MeOH，25 :)
IR(CHCl3)cm 1:3429,1741, 1654,1610,1465,1370, 1238,1111.
NMR(CD3OD):9.86(lH)d,J=2Hz),8.06(lH1d,J=2Hz),4.98(lH,dd,J=6.0,8.4Hz)>4. 76(lH,t,J=5.4Hz),3.40-4.00(12H,m),1.80-2.40(4H,m).
実施例 5 1 -第 5工程
4 一 [N— { N - (シス一 L — 5 —メチル— 2 —ォキソ一ォキサゾリジン一 4 — ィルーカルボニル） — 3 — ( 4—チアゾリル） 一 Lーァラニル } 一 L—プロリル] モルホリン （ 1 — 5 1 ) の調製
化合物 （ 3 4 ) の合成の場合と同様にして、 N, N—ジメチルホルムアミ ド中、 シス 一 L _ 5 - メ チル一 2 — ォキ ソ 一 ォキサゾ リ ン ー 4 一 力 ルボ ン酸 (300mg,2.07mmol) と化合物 （ 3 7 ) ( 850mg,2.07mmol) とを N—ヒ ドロキ シスクシンイミ ド （240mg,2.07mmo】） 、 D C C ( 470mg)2.28mmol) およびト リエチルァミン （ 1.16ml, 8.28mmol)存在下に縮合して化合物 （ 1 — 5 1 ) 560rag を得た。 結果を表 2 2に示した。
Figure imgf000074_0001
実施例 5 2
シス— L— 5—メチルー 2 —ォキソ一ォキサゾリジン一 4ーィルーカルボニル— 3— （4一チアゾリル） 一 Lーァラニル— N— (tert-プチル） — L一プロリンァ ミ ド （ 1 — 5 2 ) の調製
化合物 （ 3 4 ) の合成の場合と同様にして、 N， N—ジメチルホルムアミ ド中、 化合物（ I 一 5 0 ) (300mg,0.76mmol)と tert—ブチルァミ ン（ 110mg， 1.52mmol) と を N — ヒ ド ロ キ シス ク シ ンイ ミ ド （ 87mg,0.7ijmmol ) およ び D C C (I70mg>0.84mmol) 存在下に縮合して化合物 （ 1 — 5 2 ) 210mgを得た。 同様にして、 化合物 （ 1 — 5 3 ) を合成した。
以上の結果を表 2 2に示した。
6s/ 6fcvl3 :d , 80/S O6AV
Figure imgf000075_0001
実施
N - 3 —
Sy
ルー
一ブ
Figure imgf000076_0001
ミノピリジン （61mg，0.5 mmol) の T H F溶液（20ml) に D C C ( 1.14g,5.5mmol)
Figure imgf000077_0001
Η Ρ)Η Ηΐ6εΐ)9ΐΐ日- - ョΗ (99"。2. 元素分析 （C21H24N409S I.IH2O)
計算値 ： C,47.74;H,5.00;N,10.60;S,6.07.
実測値 ： C,47.78;H,5.04;N,10.67;S,5.97.
Figure imgf000078_0001
実施例 5 5—第 1工程
N - (tert-ブトキシカルボニル） — 3— （4—チアゾリル） 一 L—ァラニルー 2 S—シァノ ピロリジン （4 0 ) の調製
Bioorg. Med. Chem. Lett.，6, 1163(1996)記載の方法で合成した 2 S —シァノ ビ 口リジン p— トルエンスルホン酸塩 （440 mg,1.62mmol) と N— （tert—ブトキ シカルボニル） 一 3— （4一チアゾリル） — L—ァラニン （440mg，1.62mmol) と を N—ヒ ドロキシスクシンイミ ド（190mg，1.62mmoI)、D C C ( 370mg, 1.78mmol) およびトリェチルァミン （0.46ml, 3.24mmol) 存在下に縮合して化合物 （4 0 ) 180mg (31.5%) を得た。
[a]D=-37.2° (c = 0.503，CHCl3'26t:)
IR(Nujol)cm 1:2246> 1697, 1645, 1162.
NMR(CDCl3):8.79(lH,d,J=2Hz),7.15(lH,d,,J=2Hz),5.41(lH,d,J=8.2Hz),4.79(lH, dd,J=7,8.2Hz),4.72(lH,dd,J=3.6,6.9Hz),3.62(lH,m)>3.35(lH)m),3.22(2H,d)J=7
Hz),1.90-2.3(4H,m), 1.40(9H,s).
元素分析 （C16H22N403S)
計算値 ： C,54.84;H，6.33;N，15.99;S，9.15. 実測値 ： C,54.64;H,6.30;N, 15.80;S,8.95.
実施例 5 5 -第 2工程
3— ( 4 —チアゾリル） 一 L —ァラニルー 2 ( S ) 一シァノ ピロリジン トリフ ルォロ酢酸塩 （4 1 ) の調製
化合物 （ 4 0 ) ( 500mg, 1.43mmol) に氷冷下、 トリフルォロ酢酸 （5ηύ) を 加え 9 0分問撹拌した。 反応混合物に トルエンを加えて減圧下濃縮乾固して化合 物 （ 4 1 ) 970mgを得た。 このものは精製することなく次の反応に用いた。 NMR(CDCl3):8.85(lH>d,J=2Hz))7.31(lH1d,J=2Hz),4.78( lH,dd,J=4.8,6.6Hz),4.6 2(lH,t,J=6.6Hz), 3.10-3.70(4H,m), l.80-2.3(4H,m).
実施例 5 5 -第 3工程
シス一 L— 5 —メチルー 2 —ォキソ一才キサゾリジン一 4ーィルーカルボ二ルー 3— （4 一チアゾリル） 一 Lーァラニル _ 2 ( S ) 一シァノ ピロリジン （ I 一 5 5 ) の調製
化合物 （ 3 4 ) の合成の場合と同様にして、 N， N—ジメチルホルムアミ ド中、 シス 一 L一 5 ー メ チルー 2 — ォキ ソ 一 ォキサゾ リ ン ー 4 一 力 ルボ ン酸 ( 210mg, 1.43mmol) と化合物 （ 4 1 ) ( 970mg, 1.43mmol) とを N—ヒ ドロキ シスクシンイミ ド （ 160mg，1.43mmol) 、 D C C ( 320mg, 1.57mmol) および卜 リェチルアミン （0.6ml，4.29mmo】） 存在下に縮合して化合物 （ 1 — 5 5 ) 330mg を得た。 結果を表 2 3に示した。
Figure imgf000079_0001
実施例 5 6
シス一 L— 5 —メチル— 2 —ォキソ一ォキサゾリジン一 4 —ィルーカルボ二ルー 3— ( 4—チアゾリル） — L —ァラニルー L 一プロリ ノール （ I 一 5 6 ) の調製 化合物 （ 3 4 ) の合成の場合と同搽にして N， N—ジメチルホルムアミ ド中、 化合物 （ 2 9 ) ( 299mg,lmmol ) を N — ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ンイ ミ ド ( 127mg，l.lmmol) 、 D C C ( 227mg(l.lmmol ) および 卜 リ エチルァ ミ ン (0.15ml,l.lmmol) 存在下に L一プロリノール （ lOlmg, lmmol) と縮合して化 合物 （ 1 — 5 6 ) 162mgを得た。 結果を表 2 3に示した。
6L
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000081_0001
ε s .l6Z0/ 6dT/XDd BOCHN^COOH H2NvCOOH
第 1工程 第 2工程
S^N 42 S^N P—TS0H 43
Figure imgf000082_0001
実施例 5 7 -第 1工程
3 - (4—チアゾリル） — Lーァラニン p— トルエンスルホン酸塩 （4 3 ) の 調製
文献記載の方法 （Synth. Commun.， 20, 3507 (1990)) で合成した N— （tert— ブトキシカルボニル） _ 3— （ 4—チアゾリル） ァラニン （4 2 ,21.79 g, 80 mmol) にトリフルォロ酢酸 (80 ml) を加え氷冷下 2時間半撹拌した。 ついで反 応混合物に p— トルエンスルホン酸水和物 （15.22 g, 80 mmol) を加えて室温で 3 0分間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮乾固した。 得られた残渣に水および メタノールを加えて減圧下濃縮乾固することにより過剰の トリフルォロ酢酸を除 去した。 得られた残渣にェ一テルを加え析出した結晶を濾取して化合物 （4 3 ) 29.8 g (quantitative) を得た。
NMR(CD3OD):9.01(lH,d,J = 1.8Hz),7.70(2H)m),7.46(lH,d)J=1.8Hz),7.23(2H,m), 4.38(lH,dd，J=4.8and7.6Hz),3.45(2H，m),2.37(3H，s). 実施例 5 7—第 2工程
3— （4一チアゾリル） 一 Lーァラニン ジフエニルメチルエステル p— トルェ ンスルホン酸塩 （4 4 ) の調製
化合物 （ 4 3 ) 38.85 g (112.8 mmol) のエタノール （200 ml) — THF (600 ml) 溶液に、 室温で攪拌しながらジフエニルジァゾメタン （39 g， 201 mmol) を 少量ずつ 3 0分問かけて加えた。 反応混合物を室温で 1時間撹拌した後、 さらに ジフエニルジァゾメタン （10 g, 51.5 mmol) を加えて 1時間攪拌した。 反応混合 物に酢酸 （0.1 ml) を加えて過剰の試薬を分解した後、 減圧下濃縮乾固して溶媒 を留去した。 得られた残渣 （92g) にエーテル （1L) を加えて結晶化させ、 化合 物 （4 4 ) 49.05 g (96.1%) を得た。
mp： 139-140°C
[ ]D=-34.7° (c=1.006,CHCl3)23tC)
IR(KBr)cm I: 1753, 1602, 1512, 1496, 1260, 1224, 1171, 1124, 1036, 1012.
NMR(CD3OD):8.92(lH,d,J=2Hz))7.70(2H,m),7.2-7.4(13H,m),6.91(lH,s),4.62
(lH,t,J=5.8Hz),3.47(2H,d,J=5.8Hz),2.36(3H,s).
元素分析 （C2GH26N205S2)
計算値 ： C,61.16;H，5.13;N，5.49;S，12.56.
実測値 ： C,61.14;H，5.32;N,5.41;S，12.46.
実施例 5 7 -第 3工程
シス一 L一 5—メチルー 2—ォキソ—ォキサゾリジン一 4一ィル—カルボ二ルー 3— （4一チアゾリル） 一 Lーァラニン ジフエ二ルメチルエステル （4 5) の 調製
シス一 L一 5—メチルー 2—ォキソ一ォキサゾリンー 4—カルボン酸 13.95 g (96.14 mmol) 、 化合物 （44 ) 49.09 g (96.14 mmol) 、 N—ヒ ドロキシベン ゾトリァゾール 2.6 g( 19.23 mmol)およびトリェチルァミン 14· 1 ml (lOlmmol) の THF (1L) 溶液に氷冷下、 DC C (20.83g, 101 mmol) を加えた。 同温度で 1 0分間撹拃した後冷却浴を除き、 室温でさらに 2 0時間攬拌した。 析出した沈 殿物を除去した後、 濾液を減圧下濃縮乾固して油状残渣 ( 82.7 g) を得た。 残铯 を酢酸ェチル （700 ml) に加温溶解し不溶物を濾去した。 濾液を炭酸ナトリウム 水溶液および水で順次洗浄した。 有機層にメタノール （20 ml ) を加えた後、 硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に少量まで濃縮した。 析出した結晶を濾取し醉 酸ェチル—エーテル （ 2 : 3 ) 混液で洗浄して化合物 （ 4 5 ) 35.69 g ( 79.8%) を得た。
さらに母液を減圧下濃縮乾固した後、 酢酸ェチルーエーテル混液から結晶化させ 化合物 （ 4 5 ) 2.62 g ( 5.9%) を得た。
mp ： 176- 177°C
Figure imgf000084_0001
IR(KBr)cm ' : 1739, 1681, 1508, 1453, 1386, 1237, 1 193, 1089.
NMR(CDCl3):8.71(lH)d,J = 1.8Hz),8.18( lH,d,J^7.8Hz),7.2-7.4(10H,m),6.82(lH> s),6.66(lH,d)J=1.8Hz),5.79(lH,s),5.12(lH,m),4.94(lH,m)(4.35(lH,dd,J = 1.8and 9.0Hz),3.40(lH,dd,J=5.7and l5Hz),3.29( lH)dd,J = 4.5and l 5Hz), 1.27(3H)d,J=6.3 Hz).
元素分析 （C24H23N305S)
計算値 ： C,61.92;H,4.98;N,9.03;S,6.89.
実測値 ： C,61.95;H,5.01;N,8.94;S,6.62.
実施例 5 7 —第 4工程
シス— L 一 5 —メチル— 2 —ォキソ一ォキサゾリ ジン一 4 —ィルーカルボニル— 3— ( 4 —チアゾリル） 一 Lーァラニン （4 6 ) の調製
化合物 （4 5 ) 41.24 g (88.59 mmol) に氷冷下、 ァニソ一ル （240ml) および トリフルォロ酢酸 （120 ml) を加え 1 5分間攪拌した。 冷却浴を除いた後さらに 室温で 2時間 3 0分攪拌した。 反応混合物を減圧 F濃縮乾固して得た油状残渣に エーテル （500 ml) を加えて粉末化し濾取した。 得られた粉末を水 （50 ml) - メタノール （300 ml) 混液に加温溶解し不溶物を濾去した。 濾液を減圧下に少量 まで濃縮し、 種晶およびメタノールを加え室温に 3 日問放置した。 析出した結晶 を濾取し化合物 （ 4 6 ) 14.89 g (56.1%) を得た。 母液を減圧下濃縮乾固し、 再 びメタノール—エーテル混液から結晶化してさらに化合物 （4 6 ) 10.3 g (38%) を得た。
mp： 214-215T:
a】u 4.2。 （c=0.5,H2O,22°C)
IR(KBr)cm-': 1753, 1707, 1655, 1548, 1529, 1409， 1343, 1264, 1236, 1102， 1092.
NMR(DMSO-d6):9.02(lH,d,J=1.8Hz),8.46(lH,d,J=7.8Hz),7.74(lH>s),7.38(lH, d,J=1.8Hz),4.77(lH,dq,J=6.6and8.7Hz),4.66(lH,m),4.21(lH,d,J=8.7Hz)(3.24
(lH,dd,J=5.1andl5Hz),3.13(lH,dd,J=8.4andl5Hz),1.13(3H,d,J=6.6Hz).
元素分析 （CuH13N305S)
計算値 ： C,44.14;H,4.38;N, 14.04;S, 10.71.
実測値 ： C,43.94;H,4.478;N, 14.09;S, 10.58.
実施例 5 7 -第 5工程
シス一 L一 5—メチルー 2—ォキソ一ォキサゾリジン— 4 —ィルーカルボニル— 3— （4一チアゾリル） 一 L—ァラニルー 2 (R) 一メチルピロリジン （ 1 — 5 7 ) の調製
(A法） 化合物 （4 6 ) 12.1 g, (40.48 mM) および N—ヒ ドロキシスクシン イミ ド （4.66 g, 40.48 mM) の T H F (242 ml) 懸濁液に氷冷下、 D C C (8.35 g, 40.48 mM) を加え 3 0分間撹拌した。 冷却浴を除き、 さらに室温で 2時間撹拌 した。 得られた化合物 （4 6 ) の N—ヒ ドロキシスクシンイミ ドエステル溶液を、 文献記載の方法 （Tetrahedron, 27, 2599 (1971)) で合成した （R) - ( + ) - 2 一メチルピロリジン塩酸塩 （ 5.42 g) および卜リェチルァミン （8.46 ml, 60.72 mM) の TH F (121 ml) 懸濁液に室温で加えた。 反応混合物をさらに 1 5B寺間 撹拌した。析出した不溶物を除去した後濾液を減圧下濃縮乾固した。残渣（24.6 g) を水 （150ml) に溶解し不溶物を濾去した。 濾液をゲル濾過カラムクロマトグラ フィー （MCI Gel CHP-20P, 600 ml) で精製した。 4 0 %含水メタノール溶液で 溶出される分画を巣め粗製の化合物 （ 1 ー 5 7 ) 8.87 gを得た。 ついでシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム一メタノール混液） で精製した後、 凍結乾燥して化合物 （ I 一 5 7 ) 5.37 g (35.7%) を得た。
mp ： 192-194^：
[a ]D=-1-9° (C=1.005,H2O，25°C)
IR(KBr)cm！： 1755, 1675, 1625, 1541, 1516, 1448, 1232, 1097.
NMR(CD3OD):8.97(lH>t,J=2.1Hz),7.34(lH,t,J=2.lHz),5.19and5.04(totallH> each t,J=7.5Hz),4.92(lH,dq,J=6.6and8.7Hz),4.36and4.35(lH,d,J=8.7 Hz), 4.07 and3.92(total lH.each m),3.78(lH,m),3.42(lH,m),3.22(2H,m), 1.5-2.0(4H,m), 1.28and 1.22(total 3H,each d,J=6.6Hz), 1.2 land 1.02(total 3H,each d, J=6.6Hz). 元素分析 （ClfiH22N404S H20)
計算値 ： C,49.99;H,6.29;N,14.57;S,8.34.
実測値 ： C,49.99;H,6.29;N,14.79;S,8.36.
( B法） 化合物 （4 6 ) 10 g (33.41 mol) および N—ヒ ドロキシスクシンィ ミ ド
(4.04 g, 35.08 mM) の DMF (45 ml) 一 TII F (360 ml) 混液に氷冷下、 D C C (7.24 g, 35.08 mM) を加え 4時問撹拌した。 この反応混合物に、 文献記載 の方法 （Helv. Chim. Acta, 34, 2202 (1951)) で合成した （R) — ( + ) — 2 — メチルピロリジンの p— トルエンスルホン酸塩 （8.6 g) およびトリェチルァミン
(9.32 ml, 66.82 mmol) の TH F (11 ml) 溶液を氷冷下で加えた。 同温度で 4 時間撹拌した後、 冷却浴を除き、 さらに 4 8時間撹拌した。 析出した不溶物を除 去した後濾液を減圧下濃縮乾固した。 残渣 （38 g) を水 （220 ml) に溶解し不溶 物を濾去した。 濾液をゲル濾過カラムクロマトグラフィー （MCI Gel CHP-20P, 600 ml) で精製した。 4 0 %含水メタノール溶液で溶出される分画を集め、 水か ら結晶化させ （A法） で得た化合物と同一の化合物 （ 1 — 5 6 ) 6.94 g (56.7%) を得た,
H2N. ,COOH H?N、ノ COOH H2NL COOCHPh2 HC1 第 1工程 第 2工程
p-TsOH
S^ 47 48
第 3工程
Figure imgf000087_0001
実施例 5 8 -第 1工程
3 — (4 —チアゾリル） 一 D L—ァラニン p— トルエンスルホン酸塩 （4 8 ) の調製
文献記載の方法 （J. Am. Chem. Soc., 73 2935(1955)) で得た 3— (4—チア ゾリル） 一 D L—ァラニン 塩酸塩（ 4 7 ) 17.16 g (70mmol) を精製水（100 ml) に溶解し、 イオン交換樹脂アンバーライ 卜 I R— 1 2 0 B (オルガノ社製） （120 ml, H+型） のカラムにゆっく り と吸着した。 カラムを水洗した後、 アンモニア水 で溶出される分画を集め、 化合物 （4 7 ) の遊離塩基 （11.04 g) を得た。
NMR(D2O):8.98(lH d,J=1.8Hz),7.42(lH,d J=1.8Hz),4.08(lH dd,J=4.8and7.8H z),3.45(lH,dd,J=4.8andl5.3Hz),3.33(lH,dd,J=7.8andl5.3Hz).
遊離塩基 （11.04 g) を水 （50ml) に懸濁させた後、 p— トルエンスルホン酸水 和物 （12.19 g) を水 （50 ml) に溶解した溶液を加えて撹拌した。 混合物を減圧 下濃縮乾固してシロップ状残渣 （24.43 g) を得た。 残渣にメタノール （10 ml) およびエーテル （300ml) を加え析出した結晶を濾取して、 化合物 （4 8 ) 21.84 g (98.9%) を得た。 98 ω ( o s ) エ ΐί ニェ乙^ くニ^ 一 α— {Λ( ^A-i- ) 一 ε — 1ί二 — ーく — ΛΨ ^— S — ί ー S — Ί— ； sQ
^ ( S ） ェ 1ί二ェ乙^ - 1 - ( i^ -i- 一 ε — ニ^ 一 ^— 一く n/、4^ ^_ A ^一 2 — ^— S — Ί—
Sェ ε ¾_ 8 sm
Figure imgf000088_0001
： 薪酣牽 '9S SI'S:6i'"9'N:Si e'H:9l'l9,0 ： 歸富
(0SS0<;N92
(s'HS)9S '(zH9=f'P'HS) ·ε'(ζΗ9二 f'i'HI) 29·^'(3'Ηΐ)ΐ6·9'(«ΐΉ£ΐ)^· -2·Ι'(ωιΗζ)0 ,·1'(ζΗΓ3=Ρ'ΡΉΐ)ζ6·8:(αθι;αθ)Η1 [Ν
TTOI
'980ΐ '9901 '8801 'δ^ΐΐ 'T8II 'SOSI '9IS【 'C6 I '9ISI 'A09I '9SLI：,. uio(jg¾)HI
Figure imgf000088_0002
。： (%fL6) 3 ε9·ιε ( 6 ） 呦^ つ 暂？ ¾ W¾¾Mi— ^ェ； QTff —ェ ¾¾¾ 。 つ園 ！醭 丄 n¾ " 。 つ I
Figure imgf000088_0003
、 ¾ (IOUIUI '3 く ^/' ニェ乙 ^i-i^ m^ (ι∞οοι) d H l^TS? (I1" ·1ί— , ェ (iouiui 3 ^'lZ ( 8 t' )
o) (6 ） ^¾く くェ
1Γ - ci K^ :rir^ ^ニェ乙^ く二 ^ 一 ι α— { ( ^-^- ) - ε
¾丁 2 ¾ - 8 S
Figure imgf000088_0004
•(s'HS)98-S'(zH6'9
Figure imgf000088_0005
Ll6Z0IL6drilDd ム 9880/86 OAV シス一 L一 δーメチルー 2一ォキソ一ォキサゾリ ンー 4 一力ルボン酸 （8.14 g, 56.07 mmol) と化合物 （ 4 9 ) 28.63 g (56.07 mmol) とを DMF (100 ml) 一 TH F (580 ml) 混液中、 工程 3の場合と同様にして N—ヒ ドロキシベンゾトリ ァゾール （1.52 g， 11.21 mmol) およびトリェチルァミン （8.21 ml， 58.87 mmol) の存在下に D C C (12.15 g, 58.87 mmol) を用いて縮合した。 反応混合物から析 出物を濾去した後、 濾液を減圧下濃縮乾固した。 得られた残渣を酢酸ェチル （400 ml) に加温溶解し不溶物を濾去した。 濾液を炭酸ナトリウム水溶液および水で順 次洗浄した。 酢酸ェチル層を一夜放置して析出した結晶を濾取した後， 酢酸ェチ ルーメタノール混液から再結晶して化合物 （ 5 0) 4.6 g (17.6%) を得た。
mp ： 203-204
[α]ο=+27.5° (ο=1,ηΜΡ,22Τ:)
IR KB^cm 1: 1754, 1738, 1664, 1523, 1381, 1228， 1207， 1171, 1100.
NMR(DMSO-d6):9.02(lH,d,J=1.8Hz)，8.67(lH，d,J=7.8Hz)，7.82(lH，s)，7.2-7.4
(lH1m),6.79(lH,s),5.00(lH,m),4.68(lH,m),4.19(lH,d,J=8.4Hz),3.2-3.4(lH,m))
3.16(lH,dd,J=9.3and 14.4Hz),0.81(3H,d,J=6.3Hz).
元素分析 （C24H23N305S)
計算値 ： C,61.92;H,4.98;N,9.03;S,6.89.
実測値 ： C,61.60;H,5.04;N,9.22;S,6.96.
結晶を濾取したあとの母液を減圧下濃縮し、 析出した結晶を濾取すると化合物 ( 5 0 ) および （4 5 ) の混合物 17.26 g (76.1%) が得られた。 混合物をメ夕ノ 一ルー酢酸ェチル混液から結晶化するとさらに化合物 （ 5 0 ) 3.92 g (15%) が 得られた。 母液を減圧下濃縮乾固した後、 アセトン一エーテル混液から結晶化し て実施例 5 7 _第 3工程で得たものと同一の化合物 （4 5 ) 6.21 g (23.7%) を 得た。
実施例 5 8 —第 4工程
シス一 L一 5 —メチルー 2—ォキソ一ォキサゾリジン一 4ーィルーカルボ二ルー 3 - (4一チアゾリル） 一 D—ァラニン （ 5 1 ) の調製
化合物 （ 50 ) 4.1 (8.81 mmol) を、 実施例 5 7—第 4工程の場合と同様に して トリフルォロ酢酸—ァニツールで処理し、 脱ジフエニルメチルエステル化す ると化合物 （ 5 1 ) 206 g (78.3%) が得られた。
mp： 214X:
[a]D=+6.9° (c=0.5,DMF,22°C)
IR(KBr)cm 1753, 1708, 1657, 1560, 1413, 1343, 1280, 1241, 1175, 1095.
NMR(DMSO-d6):9.02(lH)d,J=2.1Hz),8.46(lH,d)J=8.1Hz),7.78(lH,s),7.40(lH, d,J=8.4Hz),4.6-4.8(2H,m))4.18(lH,d,J=8.4Hz),3.25(lH,dd,J=4.2andl5Hz)>
3.10(lH,dd,J=9.9Hz and 15Hz),0.80(3H,d, J=6.6Hz).
元素分析 （CnHwNsOsS)
計算値 ： C,44.14;H,4.38;N, 14.04;S, 10.71.
実測値 ： C,44.08;H,4.39;N, 14.04;S, 10.71.
実施例 5 8 -第 5工程
シス一 L— 5—メチルー 2—ォキソ一ォキサゾリジン一 4—ィルーカルボ二ルー 3— (4—チアゾリル） 一 D—ァラニルー 2 (R) 一メチルピロリジン （ 1 — 5 8) の調製
化合物 （5 1 ) と 2 (R) —メチルピロリジンの p— トルエンスルホン酸塩と を、 実施例 5 7—第 5工程の場合と同様にして DM F— T H F混液中、 N—ヒ ド ロキシスクシンイミ ド、 D C Cおよび卜リエチルァミン存在下に縮合して化合物 ( 1 - 58) を得た。
mp： 170-172"C
[ ]ο=-16.2° (c二 1.014,MeOH,25t:)
IR(KBr)cm 1749, 1661, 1637, 1538, 1441, 1381， 1264.
NMR(CD3OD):8.97(lH,t，J=2.1Hz)，7.34(lH,t,J=2.1Hz)，5.19and5.04(totallH,ea ch t>J=7.5Hz),4.92(lH,dq,J=6.6and8.7Hz))4.36and4.35(lH,d,J=8.7Hz),4.07and 3.92(totallH,each m),3.78(lH,m),3.42(lH,m),3.22(2H,m), 1.5-2.0(4H,m),1.28 and 1.22(total 3H,each d,J=6.6Hz), 1.2 land 1.02(total 3H，each d,J=6.6Hz). 元素分析 （C1(3H22N404S H20)
計算値 ： C，49.99;H，6.29;N，14.57;S，8.34.
実測値 ： C,52.40;H,5.98;N,15.19;S,8.77.
以上に記載した方法を用いて、 以下に示す化合物を合成することができる。
表 2 4
Figure imgf000092_0001
16
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000093_0001
L Z0IL6dr/L3d ム 880/86 OAV 表 2 6
Figure imgf000094_0001
27
Figure imgf000095_0001
実施例 R3 Y 実施例 R3 Y o. No.
203 H M e 227 Me Me
204 H E t 228 Me E t
205 H n - P r 229 Me n - P r
206 H i一 P r 230 M e i一 P r
207 H c - P r 231 M e c - P r
208 H n - B u 232 Me n - B u
209 H i -Bu 233 Me i -B u
210 H s e c— B u 234 Me s e c— B u
21 1 H t一 B u 235 M e t一 B u
212 H -COOH 236 Me -COOH
213 H -COOMe 237 Me -COOMe
214 H - CONH2 238 M e -CONH2
215 H -CONHMe 239 Me -CONHMe
216 H 一 CN 240 Me 一 CN
217 H 一 CH2〇H 2 1 Me -CH2OH
218 H -CH2OMe 242 Me -CH2O e
219 H 一 CH2C〇OH 243 Me -CH2COOH
220 H -CII, COOMe 244 Me -CH2 COOMe
221 H 一 CH2C〇P h 245 Me -CHzCOP h
222 H 一 CH2C〇NH2 246 Me 一 CH2C〇NH2
223 H - C H 2 C N 247 Me -CH2CN
224 H 一 CH2CHO 248 Me 一 CH2CH〇
225 H -CH2CF3 249 Me -CH2CF,
226 H -CH2SH 250 Me 一 CH2SH 28
Figure imgf000096_0001
実施例 R3 Y 実施例 R3 Y
N o . N o.
251 H M e 275 Me Me
252 H E t 276 M e E t
253 H n - P r 277 Me n - P r
254 H i - P r 278 M e i -P r
255 H c - P r 279 Me c -P r
256 H n - B u 280 Me n— B u
257 H i - B u 281 Me i - B u
258 H s e c— B u 282 Me s e c— B u
259 H t - B u 283 M e t - B υ
260 H — COOH 284 M e 一 COOH
261 H —COOMe 285 M e -COOMe
Z r
Ό ΓΊ し（J κ 1 u H 2 oo co M e 一 CONH 2
263 H -CONHMe 287 M e -CONHMe
264 H -CN 288 Me -CN
265 H -CH2OH 289 Me -CH2OH
266 H 一 CH2〇Me 290 Mc -CH2OMe
267 H -CH2COOH 291 Me -CH2COOH
268 H -CII2COOMe 292 Me -CH, COOMe
269 H -CH2COP h 293 Me - C H 2 C O P h
270 H -CH2CONH2 294 Me -CH2CONH2
271 H - C H 2 C N 295 Me 一 CH2CN
272 H -CH2CHO 296 Me -CH2CHO
273 H — C H 2 C F 3 297 Me
274 H -CH2 SH 298 Me 一 CH2SH 29
Figure imgf000097_0001
3
失 リ I 夭肥 リ P 3 v
1 N o .
9 q H M e 323
Q π U Π U F t Q 9 4 *~ζ vi c
0 η
U T I n— P r Q O VI c n —— p
Q η 9 T I i — p r Q 9 VI c i — P r
Q υ ο Q r— P r ¾ 9 7
H π— B u 28 vx t n— R it ο H i— B u 329 M e — R U \J υ H S 6 c― B u. 3 30 p —— R
Q 07 H t— B υ c
η « }{ 一 COOH 332 M e — COOH
3 ο q H ― C OOM e 3 3 3 M e
310 H -CONH2 334 e -CONH2
31 1 H -CONHMe 335 Me -CONHMe
312 H -CN 336 Me 一 CN
313 H -CH2OH 337 Me -CH2OH
314 H — CH2〇Me 338 Me 一 CH2OMe
315 H -CH2COOH 339 Me 一 CH2C〇OH
316 H -CH2COOMe 340 Me -CH2COO e
317 H 一 CH2COP h 341 Me -ClI COP h
318 H 一 CH2C〇NH2 342 Me -CH2CONH2
319 H -CH2CN 343 Me 一 CH2CN
320 H -CH2CHO 345 Me 一 CH2CHO
321 H H 2 C F 3 346 Me ~CH2CF3
322 H 一 CH2SH 347 Me -CH2 SH 30
Figure imgf000098_0001
実施例 R3 Y 錢例 R3 Y
No. N o.
348 H M e 3 72 Me Me
349 H E t 37 3 Me E t
3 50 H n - P r 374 Me n - P r
3 5 1 H i - P r 3 7 5 M e i - P r
352 H c一 P r 376 Me c - P r
3 53 H n -B u 377 Me n -B u
3 54 H i -B u 378 Me i -Bu
3 5 5 H s e c— B u 3 79 c s e c - B u
356 H t - B u 380 Me t一 B u
3 57 H 一 COOH 38 1 Me -COOH
358 H -COOMe 382 Me -COOMe
359 H -CONH2 383 Me 一 C〇NH2
360 H -CONHM e 384 Me -CONHMe
36 1 H -CN 385 Me -CN
362 H 一 CH2OH 386 Me 一 CH2〇H
363 H -CH2OMe 387 Me -CH2OMe
364 H 一 CH2COOH 388 Me 一 CH2C〇OH
36 5 H -CH2COO e 389 Me 一 CH2C〇OMe
366 H - C H z C O P h 390 Me 一 CH2COP h
367 H 一 CH2CONH2 39 1 Me -ClI2CONH2
368 H - C H 2 C N 392 Me -CH2CN
369 H -CH2CHO 393 Me 一 CH2CHO
370 H 394 e H C F
37 1 H - CHZ SH 395 Me -CH2SH 表 3
Figure imgf000099_0001
3 2
Figure imgf000100_0001
籠例 R3 Y 実施例 R3 Y
N o. N o.
444 H Me 46 8 M e Me
44 5 H E t 469 M e E t
446 H n - P r 4 7 0 Me n - P r
44 7 H i - P r 4 7 1 Me i - P r
448 II c - P r 4 7 2 Me c - P r
449 H n - B u 47 3 Me n - B u
4 50 H i -Bu 474 Me i -B u
4 5 1 H s e c— B u 4 7 5 Me s e c— B u
4 52 II t一 B u 4 7 6 Me t - B u
4 53 II - COOH 4 7 7 Me - COOH
4 54 H - COOMe 4 7 8 M e -COOMe
4 5 5 H -CONHz 4 7 9 Me -CONH2
4 56 H -CONHMe 480 Me -CONHMe
4 5 7 H -CN 48 1 M e - CN
4 58 H -CH OH 482 Me -CH2OH
4 59 H 一 CH2〇Me 483 Me -CH2OMe
460 H -CH,COOH 484 M e 一 CH2COOH
46 1 H -CH2COOMe 485 Me 一 CH2C〇OMe
462 H - C H 2 C O P h 486 Me -CH2COP h
463 H - C H 2 C O N II 2 48 7 Me 一 CH2C〇NH2
464 H -CH2CN 488 Me - C H 2 C N
46 5 H -CH2CHO 489 Me -CH2CHO
466 H — C H2 C F 3 4 90 Me -CH2CF3
4 6 7 H - C H 2 S H 49 1 M e 一 C H 2 S H 3 3
Figure imgf000101_0001
34
Figure imgf000102_0001
実施例 R3 Y 実施例 R3 Y
No. No.
540 H Me 564 Me Me
5 1 H E t 565 M e E t
542 II n - P r 566 Me n - P r
543 H i - P r 567 M e i一 P r
544 H c - P r 568 Mc c -P r
545 H n - B u 569 Me n - B u
546 H i -B u 570 M e i 一 B u
547 H s e c— B u 57 1 Mc s e c— B u
548 H t -B u 572 Me t - B u
549 H -COOH 573 Me -COOH
550 H -COO e 574 Me -COOMe
551 H - CONH2 575 M e 一 C〇NH2
552 H -CONHMe 576 Me -CONHMe
553 H 一 CN 577 Me -CN
554 II -CH.OH 578 Me -CH2OH
555 H -CH2OMe 579 Me -CH2OMe
556 H 一 CH2COOH 580 Me 一 CH2COOH
557 H -CH2COO e 581 Me 一 CH2COOMe
558 H -CH2COP h 582 Me - C H 2 C O P h
559 H -CH2CONH2 583 Me -CH2CONH2
560 H 一 CH CN 584 Me - C H 2 C N
56 1 11 -CH2CHO 585 M e 一 CH2CHO
562 H -CH2CF3 586 Me -CH2CF3
563 H 一 CH2 SH 587 Me 一 CH2SH ¾35
Figure imgf000103_0001
実施例 R3 Y 実施例 R3 Y
No. No.
588 H Me 612 Me Me
589 H E t 613 M e E t
590 H n - P r 614 Me n - P r
591 H i - P r 615 Me i - P r
592 H c -P r 616 Me c - P r
593 H n— B u 617 Me n -Bu
594 H i - B u 618 Me i -B u
595 H s e c— B u 619 e s e c— B u
596 H t - B u 620 Me t -B u
597 H -COOH 621 Me -COOH
598 H -COOMe 622 Me -COOMe
599 H -CONH2 623 Me -CONH2
600 H -CONHMe 624 Me -CONHMe
601 H 一 CN 625 Me 一 CN
602 H 一 CH2OH 626 M e -CH2OH
603 H -CH2OMe 627 Me -CH2OMe
604 H 一 CH2CO〇H 628 Me 一 CH2COOH
605 H -CH2COOMe 629 Me _CH2C〇〇Me
606 H -CH2COPh 630 Me -CH2COP h
607 H -CH2CONH2 631 Me 一 CH2CONH2
608 H -CH2CN 632 Me -CH2CN
609 H 一 CH2CHO 633 Me 一 CH2CHO
610 H — C H 2 C F 3 634 Me 一し ri 2 C F 3
611 H - C H 2 S H 635 M e - C 112 S II 36
Figure imgf000104_0001
実施例 R3 Y 実施例 R3 Y
No. No.
636 II Mc 66 1 M e Me
637 H E t 662 Me E t
638 H n - P r 663 Me n - P r
639 H i— P r 664 M e i 一 P r
640 H c一 P r 665 Me c - P r
64 1 H n - B u 666 Mc n -B u
642 H i - B u 667 Me i -B u
643 H s e c - B u 668 M e s e c— B u
645 H t -B u 669 Me t 一 B u
646 H -COOH 670 Me -COOH
647 H -COO e 67 1 Me -COOMe
648 H - CONH, 672 e - CONH,
649 H - CONHM e 673 M e -CONHMe
650 H -CN 674 M e 一 CN
65 1 H -CH2OH 675 Me -CH2OH
652 H 一 CH2OMe 676 M e -CH OMe
653 H -CH2COOH 677 Me -CH2COOH
654 H 一 CH COOMe 678 Me 一 CH2COOMe
655 H 一 CH2COP h 679 Me - C H 2 C O P h
656 H - C H , C O N H 2 680 Me -CH2CONH2
657 H — CH2CN 68 1 Me -CH2CN
658 H 一 CH2CHO 682 Me -CH2CHO
659 H - C H 2 C F 3 683 Me - C H 2 C F 3
660 H - C H 2 S H 684 Me -CH2SH 3 7
Figure imgf000105_0001
38
Figure imgf000106_0001
実施例 R3 Y 実施例 R3 Y
No. No.
733 H Me 757 M e Me
734 H E t 758 Me E t
735 H n - P r 759 M e n -P r
736 H i - P r 760 M e i - P r
737 H c - P r 76 1 Me c一 P r
738 H n - B u 762 Me n - B u
739 n i -B u 763 Me i一 B u
740 H s e c— B u 764 Me s c c - B u
741 H t一 B u 765 Me t -B u
742 H -COOH 766 Me - COOH
743 H -COOMe 767 M e -COOMe
744 H -CONH2 768 M e -CONH2
745 H 一 CONHMe 769 M e -CONHMe
746 H -CN 770 M e -CN
747 H -CH2OH 77 1 Me 一 CH2OH
748 H -CH2OMe 772 Me 一 CH2OMe
749 H 一 CH2C〇〇H 773 Me 一 CH2CO〇H
750 H - CH2COOMe 774 Me -CH2COOMe
7 5 1 H 一 C H 2 C〇 P h 775 M e - C H 2 C O P h
752 H -CH2CONH2 776 Me -CII2CONH2
753 H - C H 2 C N 777 Me - C H 2 C N
754 H 一 CH2CHO 778 Me -CH2CHO
755 H 一 C H；； し F 3 779 Me 一 CH2 C F 3
7 56 H -CH2 SH 780 Me 一 CHつ SH 3 9
Figure imgf000107_0001
40
Figure imgf000108_0001
実施例 R3 Y 実施例 R3 Y
N o. No.
829 H Me 853 Me Me
830 H E t 854 Me E t
83 1 H n - P r 85 5 Me n - P r
832 H i - P r 856 Me i - P r
833 H c - P r 857 Me c - P r
834 H n -B u 858 Me n - B u
835 H i一 B u 859 Me i一 B u
836 H s e c— B u 860 Me s e c— B u
837 H t -B u 86 1 Me t -Bu
838 H -COOH 862 Me -COOH
839 H -COOMe 863 Me -COOMe
840 H -CONH, 864 Me -CONH2
841 H -CONHMe 865 Me -CONHMe
842 H -CN 866 Me 一 CN
843 H - CH2OH ] 867 Me -CH2OH
844 H -CH2OMe 868 Me -CH2OMe
845 H -CH2COOH 869 Me 一 CH2C〇OH
846 H -CH2COOMe 870 Me — CH2CO〇Me
847 H - C H 2 C O P h 87 1 Me - C H 2 C O P h
848 H -CH2CONH2 872 Me 一 CII2C〇NH2
849 H -CH2CN 873 Me -CH2CN
850 H 一 CH2CHO 874 Me 一 CH2CHO
85 1 H 一 C H 2 F 3 875 Me — C H 2 C F 3
852 H - C H 2 S H 876 Me - C H 2 S H 表 4
Figure imgf000109_0001
実施例 R3 Y 実施例 R3 Y
No. No.
877 H Me 901 Me Me
878 H E t 902 Me E t
879 H n - P r 903 Me n - P r
880 II i - P r 904 Me i - P r
881 H c - P r 905 Me c - P r
882 H n— B u 906 Me n— B u
883 H i - B u 907 Me i - B u
884 H s e c— B u 908 Me s e c - B u
885 H t - B u 909 Me t一 B u
886 H - COOH 910 Me -COOH
O
887 H -COOM e 91 1 Me -COOMe
888 H 一 CONH2 912 Me 一 C〇NH2
889 H 913 M e -CONHMe
890 H -CN 914 Me -CN
891 H 一 CH2OH 915 Me 一 CH2OH
892 H 一 CH2OMe 916 Me 一 CH2OMe
893 H 一 CH2COOH 917 Me -CH2COOH
894 H 一 CH2COOMe 918 Me 一 CH2C〇〇Me
895 H -CH2COP h 919 Me -CH2COP h
896 H -CH2CONH2 920 Me 一 CH2C〇NH2
897 H -CH2CN 921 Me - C H 2 C N
898 H 一 CH2CH〇 922 Me 一 CH2CHO
899 H — C H 2 C F 3 923 Me - C H 2 C F 3
900 H 一 CH2 SH 924 Me 42
Figure imgf000110_0001
実施例 R3 Y 実施例 R3 Y
No. No.
925 H Me 949 Me Me
926 H E t 950 Me E t
927 H n - P r 951 Me n— P r
928 H i - P r 952 Me i - P r
929 H c - P r 953 Me c - P r
930 H n -B u 954 Me n -B u
931 H i一 B u 955 Me i - B u
932 H s e c— B u 956 Me s e c— B u
933 H t一 B u 957 Me t -B u
934 H -COOH 958 Me - COOH
935 H -COOMe 959 Me -COOMe
936 H 一 C〇NH2 960 Me - CONH2
937 H -CONHMe 961 M e -CONHMe
938 H 一 CN 962 Me -CN
939 H -CH2OH 963 Me 一 CH2OH
940 H -CH2OMe 964 Me -CH,OMe
941 H -ClI2COOH 965 Me -CH.COOH
942 H 一 CH2C〇〇Me 966 Me -Cl 2 COOMe
943 H 一 CH2COP h 967 Me -CH2COP h
944 H -CH2CONH2 968 Mc -CII2CONH2
945 H - C H 2 C N 969 Me -CH2CN
946 H 一 CH2CHO 970 Me 一 CH2CHO
947 H — C H 2 C F 3 971 Me -CH2CF3
948 H -CH2 SH 972 Me -CH2 SH 参考例
シス一 L一 5—メチルー 2 —ォキソ一ォキサゾリジン一 4 一カルボ二ルー L—ヒ スチジルー L一プロリンアミ ド （ 5 2 ) の調製
実施例 1 一 3の場合と同様にして、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （5 ml) 溶 液中、 シス一 5 — メチルー 2 —ォキソ —ォキサゾリ ジン— 4 —カルボン酸
(226mg,1.56mmol) 、 N—ヒ ドロキシスクシンイ ミ ド （ 179mg， 1.56mmol) お よび D C C (338 mg,1.63mmol) から調整したシス一 L— 5 —メチル— 2 —ォキ ソーォキサゾリジン一 4—カルボン酸の N—ヒ ドロキシスクシンイミ ドエステル と， Bull. Chem.Soc.Jpn.44,1689(1971)記載の方法で合成した L一ヒスチジル—L 一プロ リ ンアミ ド臭化水素酸塩 （870mg,1.56mmol) とを ト リ エチルァ ミ ン
(0.87ml, 6.24mmol) 存在下に縮合して参考化合物 （ 5 2 ) (223mg,38%) を得 た。 化学構造式を以下に示した。
[a]D = -49.9° (c = 0.505,MeOH，24°C).
NMR(CD3OD):7.60(lH,s),6.97(lH,s),4.90(2H,m)14.41(lH,dd,J=3.3,8.5Hz)>4.35
(lH,d,J=8.4Hz),3.85(lH,m),3.43(lH,m),3.13(lH,dd,J=6.6,14.7Hz),2.98(lH,m),
2.29(lH,m),2.00(3H,m))1.22andl.29(total3H,d)J=6.3Hz).
元素分析 （Ci6H22N6052H20)
計算値 ： C,46.37;H,6.32;N,20.28.
実測値 ： C,46.30;H,6.27;N,20.54.
Figure imgf000111_0001
試験例 1 経口投与時の抗レセルピン作用
cl d Y雄性マウス （体重 3 0〜4 0 g) にレセルピン （投与最 3mg/k g) を背部皮下投与した。 約 1 8時間後に体温が 2 5 °Cf i後に低下したマウスを实験 に用いた。 検体は生理食塩水に溶解し、 0. 2m l ( l O mo l Zk g) を経 LJゾンデを用いて投 した。 検体投 後、 それぞれ 3 0、 6 0、 1 2 0、 1 80、 24 0、 30 0、 3 6 0分後に {C腸体温を測定し、 その経時変化をグラフ化し、 その体温下面楨を台形法にて算出した。 同時に 埤&塩水のみを投- したマウス についても问様に直腸体温を測定し > 体温下面積を台形法にて算出した。 検体投 与から 4 20分間に、 平均 1 °C体温を ヒ昇させるのに必要な検体量は以下の数式 1に従って算出した。
数式 1 ：
検体投与量
420分問に平均 1 °C
¥必S要な検忐 S体量富" 11るのに 生 食塩水投与、
後 420分まで
の体温下面積
Figure imgf000112_0001
j Ζ 420 その結果を表 4 3に示した,
表 4 3
Figure imgf000113_0001
試験例 2
静脈内投与時および脳室内投与時の抗レセルビン作用
d d Y雄性マウス （体重 30〜4 0 g) にレセルピン （投与量 3mg/k g) を背部皮下投与した。 約〗 8時問後に体温が 2 5 C前後に低下したマウスを実験 に用いた。 検体は生理食塩水に溶解し、 5 1 (0. 2 l mo l Zk g) を脳 室内投与した。 一方、 静脈内投^は検体を生理食塩水に溶解し、 0. 】 m l ( 1 At mo 1 /k g) を尾静脈より投与した。 検体投 後、 それぞれ 1 5、 3 0、 6 0、 1 2 0、 1 8 0分後に直腸体温を測定し、 体温 ド面 ¾を台形法にて算出した。 同時に生理食塩水のみを投与したマウスについても同様に直腸体温を測定し、 体 温下面積を台形法にて算出した。 検体投与から 1 8 0分間に、 平均〗 °C体温を上 昇させるのに必要な検体鼂は以下の数式 2に従つて算出した。
数式 2 ：
検体投与量
180分間の平均 1
^ ? せるのに一 /検体投与後 \ /生理食塩水投与、
必要な検 置 180分までの 一 後 180分まで， f
体温下面積 ノ の体温下面積 / 1 80 その結果を表 44に示した,
表 4 4
Figure imgf000115_0001
試験例 3
ァセチルコリ ン放出作用
-夜絶食し， ウレタン麻酔したウイスター （W i s t a r ) 系雄性ラッ ト （体 重 2 5 0〜 3 5 0 g) をラッ ト用脳定位置固定装置に固定した。 頭皮を切開し頭 蓋骨を露出させた後、 ドリルにて前頭葉皮 K部位 （A 3. 7， L 3. 0， II 4.
0 ) を開穴し， マイクロダイアリシスプローブ （ビー . エー - エス社製、 CMA 一 1 2、 透析膜長 3 mm) を留置した。 ラッ トを 3 7 °Cの保温装置に移した後、 直ちにフィゾスチグミン 1 0 m o 1 Z Lを含むリンゲル液にてプローブ内の還 流を開始した。 還流速度は 2 L Zm i nで い、 3 0分毎に還流液をチューブ に回収した。 2時間還流を行った後、 生理食塩水に溶解した検体を経口ゾンデに て投与 （投与量 2 4 m o 1 / k g ) し、 さらに 6時間の還流を った。 回収さ れた還流液中のァセチルコリ ン濃度を電気化学検出器 H P L Cにて測定した。 検 体投 前の還流液中ァセチルコリ ン濃度を 1 0 0 %として、 検体投与後の還流液 中ァセチルコリン濃度の変化率を算出した。 その結果を図 1 に示した。 試験例 4
ラッ ト十二指腸内投与後の血糖値の変動
検体を生理食塩水にて溶解した後、一夜絶食しゥレ夕ン麻酔したウイス夕一（W
1 s t a r ) 系雄性ラッ ト （体重 2 5 0〜 3 5 0 g) に静脈内投与 （投与量 5 0 o 1 / k g) した。 ラッ トは 3 7t保温装置にて体温を維持した。 投与後そ れぞれ 5、 1 5、 3 0、 6 0、 1 2 0 , 1 8 0、 2 4 0、 3 0 0、 3 6 0、 4 2 0、 4 8 0分後に額静脈より採血し、 血糖値を測定した （B Mテス トブラッ ドシ ュガ一）。各測定時間において生理食塩水を投与したラッ ト群の血糖値を 1 0 0 % として、 検体を投与したラッ トの血糖値との比を算出した。 その結果を図 2に示 した。 また， データを表 4 5に示した。 表 45 時間 （分） TRH 化合物 I一 10
0 1 16. 3 107. 7
5 1 14. 6 1 1 9. 9
1 5 1 23. 3 104. 3
30 1 37. 9 1 09. 1
60 1 53. 5 1 1 2. 1
120 1 39. 1 1 26. 5
1 80 1 1 9. 1 105. 3
240 1 1 2. 6 1 1 0. 9
300 1 1 3. 2 104. 0
360 1 03. 5 100. 4
420 1 02. 6 102. 6
480 97. 1 1 1 1. 8
製剤例
製剤例 1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
lOOOmg
式 （ I ) で表わされる化合物と乳糖を 60 メッシュのふるいに通した。 コーン スターチを 120メッシュのふるいに通した。 これらを V ¾混合機にて混合した。 混合末に HPC-L (低粘度ヒ ドロキシプロピルセルロース） 水溶液を添加し、 練合、 造粒 （押し出し造粒 孔径 0.5〜 lmm) 、 乾燥工程した。 得られた乾燥顆粒を振動 ふるい （12/60 メ ッ シュ） で櫛過し顆粒剤を得た。
製剤例 2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10mg
乳糖 79mg
コーンスターチ 10mg
ステアリ ン酸マグネシウム lmg
l OOmg
式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖を 60メッシュのふるいに通した。 コーンス ターチは 120メッシュのふるいに通した。 これらとステアり ン酸マグネシウムを V型混合機にて混合した。 10倍散 lOOmgを 5号硬ゼラチンカプセルに充填した。 製剤例 3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。 成分 式 （ I ) で表わされる化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC-L 3mg
150mg
式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖を 60メッシュのふるいに通した。 コーンス ターチを 120 メッシュのふるいに通した。 これらを混合し、 混合末に HPC-L溶 液を添加して練合、 造粒、 乾燥した。 得られた乾燥頼粒を整粒後、 その 150mg を 4号硬ゼラチンカプセルに充填した。
製剤例 4
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
CMC-Na l5mg
ステアリ ン酸マグネシウム 5mg
150mg
式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖、 微結晶セルロース、 CMC-Na (カルボキ シメチルセルロース ナトリウム塩） を 60メッシュのふるいに通し、 混合した。 混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、 製錠用混合末を得た。 本混合末を直 打し、 150mgの錠剤を得た。
製剤例 5
以下の成分を含有する放出制御錠を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 15mg
乳糖 20mg
微結晶セルロース lOOme ステアリ ン酸マグネシウム 5mg
ラブり一 WAX-120H 1 lOmg
250mg
式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖、 微結晶セルロースを 60メッシュのふるい に通し、 合した。 混合末にラブリー WAX-120H (フロイ ン 卜産業社製） を加温 溶融させて顆粒に成形した。 得られた顆粒に、 60メッシュのふるいに通したステ 7リ ン酸マグネシウムを加え、 打綻して放出制御錠を得た。
製剤例 6
以下の成分を含有する持統放出二 ¾錠を製造する。
成分 速放部 式 U ) で表わされる化合物 15mg
乳糖 25mg
微結晶セルロース lOOmg
メチルセルロース 5mg
ステアリ ン酸マグネシウム 5mg
150mg
持続性部 式 （ I ) で表わされる化合物 15mg
乳糖 25mg
微結晶セルロース 90mg
ステアリ ン酸 lOmg
メチルセルロース 5mg
ステアリ ン酸マグネシウム 5mg
150mg
速放部 ： 式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖、 微結晶セルロースを 60 メッシュ のふるいに通し、 混合した。 混合末にメチルセルロース溶液を加えて練合， 造粒、 乾燥工程を経て顆粒を得た。
持続性部 ： 式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖、 微結晶セルロースを 60 メッシ ュのふるいに通し、 混合した。 混合末にステアリ ン酸を加えて加温溶融させ、 練 合、 造粒、 乾燥工程を経て顆粒を得た。
二屑打錠 ： 速放部顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて打錠した。 次に持続 性部にステアリン酸マグネシウムを加え、 速放錠に重ねて打錠し、 持続放出二層 錠を得た。
製剤例 7
以下の成分を含有する腸溶性顆粒を製造する。
成分 式 （ I 〉 で表わされる化合物 30mg
微結晶セルロース 125mg
コーンスターチ 50mg
CMC-Na 25mg
HPCもしくは MC lOrag
240mg
(コーティ ング液）
HP-55 10.5mg
グリセリ ン脂肪酸エステル 2.0mg
エタノール 41.0mg
ジクロルメタン 4b.omg
タルク 4mg
活性成分， 微結晶セルロース、 コ一ンスターチ， CMC-Na を 20 メッシュのふ るいに通し、 完全に混合した。 得られた混合末に HPC (ヒドロキシプロピルセル ロース） もしくは MC (メチルセルロース） の溶液を加え、 練合物を 16メッシュ のふるいに通した。 生成した顆粒を 50〜60 で乾燥した。 乾燥顆粒に HP-55 (ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、 信越化学社製） のグリセリン 脂肪酸エステル、 エタノール、 ジクロルメタン、 タルク溶液をスプレーコ一ティ ングすることにより腸溶性顆粒を得た。 製剤例 8
以下の成分を含有する腸溶性顆粒を製造する.
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 30mg
微結晶セルロース lo5mg
コーンスターチ oOmg
CMC-Na 25mg
HPCもしくは MC 5mg
275mg
(コーティ ング液）
オイ ドラギッ ト L30D-55 4ti.8mg
ポリソルべ一 ト 80 0.7mg
PEG 6000 l-4mg
タルク 4.2mg
精製水 46.8mg
製剤例 7 と同様に生成した顆粒をオイ ドラギッ ト L30D-55(レームファーマ社製） のポリソルべ一 ト 80 (ポリオキシエチレンソルビタン モノォレー ト、花 ΐ社製）, PEG6000 (ボリエチレングリコール、 マクロゴール 6 0 0 0、 ライオン社製） 、 タルク、 精製水よりなるコーティ ング液でスプレーコ一ティ ングを行った。 得ら れた顆粒を乾燥後、 16メッシュのふるいを通し、 腸溶性顆粒を得た。
製剤例 9
以下の成分を含有する舌下錠を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10mg
乳糖 70mg
コーンスターチ 12mg
メチルセルロース 5mg
タルク 2mg ステアリ ン酸マグネシウム lmg
lOOmg
式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖、 コーンスターチを 80メッシュのふるいに通 し、 混合した。 混合末をメチルセルロース溶液で練合し、 造粒、 乾燥を経た顆粒 を整粒した。 得られた顆粒に、 60メッシュのふるいに通したタルク、 ステアリン 酸マグネシウムを混合して製錠し、 舌下錠を得た。
製剤例 1 0
以下の成分を含有する注射剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 lmg
ブドウ糖 2mg
注用水 997mg
lOOOmg
上記成分をアンプルに充填する。
実施例 1 1
以下の成分を含有する注射用凍結乾燥製剤を製造する
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 lmg
D-マンニトール 200mg
注用水 799mg
lOOOmg
上記成分を凍結乾燥用バイアルに充填し、 凍結乾燥することにより注射用凍結乾 燥製剤を得た。
製剤例 1 2
以下の成分を含有する坐剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 30mg
ウイテツプゾ一ル 1470mg
1500mg 式 （ I ) で表わされる化合物を 60 メッシュのふるいに通した。 50〜60でで溶 融させたウイテツプゾ一ル （高級脂肪酸卜リグリセリ ド、 ミツバ贸易社製） 液屮 に化合物を分散させた。 この溶液を攪拌しながら 38〜40°C付近まで冷却し、 薬液 を得た。 薬液をアルミ箔のコンテナーに充填し、 シール後、 冷却して坐剤を得た。 実施例 1 3
以下の成分を含冇する経鼻剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 2mg
カルボキシビニールポリマー 5mg
L-アルギニン 10mg
塩化ナトリウム 0.6mg
精製水 84.2mg
lOOmg
式 （ I ) で表わされる化合物をカルボキシビ二一ルポリマ一に溶融後、 L-アル ギニン、 ¾i化ナトリウムを添加した。 p li調製を行い、 さらに精製水を添加する ことにより粘度調整して、 薬液を得た。
製剤例 1 4
以下の成分を含有する経皮製剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10mg
ミ リスチン酸イソプロピル 990mg
lOOOmg
式 （ I ) で表わされる化合物をミ リスチン酸イソプロピルに分散後、 アクリル 系粘着剤 （例えばニカゾール） に混合し、 貼付用支持体に添付することにより、 経皮製剤を得た。
製剤例 1 5
以下の成分を含有する軟膏剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10mg 流動パラフィ ン 7.5mg グリセリン 82.5mg
lOOmg 式 （ I ) で表わされる化合物と流動パラフィ ンを分散させ、 白色ワセリンと練 合し軟膏剤を得た。 産業上の利用可能性
中枢神経賦活作用を有し、 3— （4 _チアゾリルまたは 5 —チアゾリル） ーァ ラニン残基を有する新規べプチド誘導体を提供する。

Claims

請求の範囲 式 （ I ) ：
(I)
Figure imgf000126_0001
(式中、 Aは 4 一チアゾリルまたは 5 _チアゾリルを示し、 Xは単結合、 酸素原 子， または硫黄原子を示し、 mは 0から 4の整数を示し、 Yは置換されていても よいアルキル、 置換されていてもよいカルボキシ、 シァノまたは式 ：
Figure imgf000126_0002
(式中、 R 'および R 2は同一または異なって、 水素原子、 置換されていてもよい アルキルを示すか、 または R 1と R 2がー緒になってそれらが結合する窒素原子と ともに酸素原子、 窒素原子、 あるいは硫黄原子を含んでいてもよく置換されてい てもよい非芳香族複素環基を示す） で表される基を示し， Zは式 ：
Figure imgf000126_0003
(式中， R 3は水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよ いカルボキシ、 または置換されていてもよいァシルを示し、 R 4および R 5はそれ ぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいアルキルを示し、 Wは一 （C H 2 ) „—基 （nは 0 ， 1 , 2または 3 ) 、 酸素原子、 硫黄原子、 または置換され ていてもよいイミノを示す） で表される基または式
Figure imgf000127_0001
で表される基を示す。 ただし、 チアゾリル環の窒素原子は置換されていてもよい アルキルまたはアルケニルにより 4級窒素となっていてもよい）
で表わされるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、 またはその水和 物。
2. 一般式 ( I I ) :
ひり
Figure imgf000127_0002
(式中、 X、 Y、 Z、 mは前記と同意義。 ただし、 チアゾリル環の窒素原子は置 換されていてもよいアルキルまたはアルケニルにより 4級窒素となっていてもよ い）
で表わされるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、 またはその水和 物。
3. 一般式 （ I I I ) ：
0 0
II H II 八
-C-N-C-C-N X
|_{ I I
z (CH2) m (ΠΙ)
Y (式中， X、 Y、 Z、 mは前記と同意義。 ただし、 チアゾリル環の窒素原子は置 換されていてもよいアルキルまたはアルケニルにより 4級窒素となっていてもよ い）
で表わされるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、 またはその水和 物。
4. 一般式 （ I V) ：
Figure imgf000128_0001
(式中、 W、 X、 Y、 m、 R:i、 R 4 , R5は前記と同意義）
で表わされるぺプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、 またはその水和 物。
式 （V) ：
(V)
Figure imgf000128_0002
(式中 γは前記と同意義）
で表されるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、 またはその水和物,
6. 一般式 （V I ) ： (VI)
Figure imgf000129_0001
(式中 Yは前記と同意義）
で表されるぺプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、 またはその水和物。
7 . が 1 または 2である請求項 1 〜 4のいずれかに記載のぺプチド誘導体も しくはその製薬上許容される塩、 またはその水和物。 ただし、 mが 1の時、 Xは 単結合ではない。
8 . Xが硫黄原子、 mが 1 、 Yが置換されていてもよいアルキル、 置換されて いてもよいカルボキシ、 または置換されていてもよい力ルバモイルである請求項 1 〜 4のいずれかに記載のぺプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、 ま たはその水和物。
9 . Xが単結合、 mが 2または 3 、 Yが置換されていてもよいアルキル、 置換 されていてもよいカルボキシ、 または置換されていてもよい力ルバモイルである 請求項 1 〜 4のいずれかに記載のぺプチド誘導体もしくはその製薬 h許容される 塩、 またはその水和物。
1 0 式 （V I I )
Figure imgf000129_0002
(式中、 Aおよび Zは前記と同意義）
で表わされる化合物。
1 1 . 式 （ V I I I ) ：
Figure imgf000130_0001
(式中、 A、 X、 Y、 および mは前記と同意義）
で表わされる化合物。
1 2. 請求項 1〜 9のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬 組成物。
1 3. 請求項 1 ~ 9のいずれかに記載の化合物を存効成分として含有する中枢 神経賦活剤。
1 4. 主作用を発揮する有効投与量をラッ トに静脈投与後、 活性物質投与群の 血糖値 生理食塩水投与群の血糖値で表わされる比が、 0. 7以 h i . 3以下の T R H誘導体。
PCT/JP1997/002917 1996-08-28 1997-08-22 Nouveaux derives de peptides presentant un residu de thiazolyle-alanine WO1998008867A1 (fr)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE69735543T DE69735543T2 (de) 1996-08-28 1997-08-22 Neuartige peptidderivate mit thiazolyl-alanin-resten
US09/230,821 US6319902B1 (en) 1997-08-22 1997-08-22 Peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue
JP51145998A JP3234236B2 (ja) 1996-08-28 1997-08-22 チアゾリル―アラニン残基を有する新規ペプチド誘導体
BRPI9712081-2A BR9712081B1 (pt) 1996-08-28 1997-08-22 derivado peptÍdico, composto, composiÇço farmacÊutica e composiÇço para ativar o sistema nervoso central.
AU38680/97A AU713133B2 (en) 1996-08-28 1997-08-22 Novel peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue
CA002264268A CA2264268C (en) 1996-08-28 1997-08-22 Novel peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue
EP97935856A EP0933379B1 (en) 1996-08-28 1997-08-22 Novel peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8/226386 1996-08-28
JP22638696 1996-08-28
JP9/90529 1997-04-09
JP9052997 1997-04-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998008867A1 true WO1998008867A1 (fr) 1998-03-05

Family

ID=26432009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1997/002917 WO1998008867A1 (fr) 1996-08-28 1997-08-22 Nouveaux derives de peptides presentant un residu de thiazolyle-alanine

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0933379B1 (ja)
JP (1) JP3234236B2 (ja)
KR (1) KR100318804B1 (ja)
CN (1) CN1214040C (ja)
AT (1) ATE321067T1 (ja)
AU (1) AU713133B2 (ja)
BR (1) BR9712081B1 (ja)
CA (1) CA2264268C (ja)
DE (1) DE69735543T2 (ja)
DK (1) DK0933379T3 (ja)
ES (1) ES2259805T3 (ja)
PT (1) PT933379E (ja)
TR (1) TR199900477T2 (ja)
TW (1) TW492977B (ja)
WO (1) WO1998008867A1 (ja)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999053941A1 (fr) * 1998-04-15 1999-10-28 Shionogi & Co., Ltd. Preparations orales contenant des derives de trh
WO2000055126A3 (en) * 1999-03-15 2001-02-22 Axys Pharm Inc N-cyanomethylamides as protease inhibitors
WO2001016117A1 (fr) * 1999-08-30 2001-03-08 Shionogi & Co., Ltd. Procedes de preparation de derives d'acide oxo-oxazoline ou alloamino
WO2002004016A1 (fr) * 2000-07-11 2002-01-17 Shionogi & Co., Ltd. Preparations enteriques contenant des peptides physiologiquement actifs
EP1069118A4 (en) * 1998-03-02 2002-06-05 Shionogi & Co METHOD FOR PRODUCING A 4-THIAZOLYL METHYL DERIVATIVE
US6977256B2 (en) 2001-11-14 2005-12-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
WO2006028277A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-16 Shionogi & Co., Ltd. A pharmaceutical composition for treating ataxia, multiple system atrophy or balance disorders
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7064123B1 (en) 2000-12-22 2006-06-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7196099B2 (en) 2001-09-14 2007-03-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP2008512344A (ja) * 2004-09-09 2008-04-24 塩野義製薬株式会社 脊髄小脳変性症治療剤
WO2010143409A1 (ja) * 2009-06-08 2010-12-16 株式会社カネカ 光学活性チアゾリルアラニン誘導体およびその塩の製造方法
JP4817281B2 (ja) * 2000-08-31 2011-11-16 塩野義製薬株式会社 パーキンソン病治療剤
WO2024019026A1 (ja) * 2022-07-20 2024-01-25 塩野義製薬株式会社 生理活性ペプチド含有製剤

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003002530A2 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2006510630A (ja) * 2002-12-04 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
CN101817870B (zh) * 2010-04-01 2012-04-18 济南兆德生物科技有限公司 一种促甲状腺素释放激素及其可药用盐的制备方法
CN115477684B (zh) * 2022-09-16 2025-06-27 湖南科技大学 取代3-噻唑烷-2,4-二酮类Mcl-1蛋白抑制剂及制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS523080A (en) * 1975-06-21 1977-01-11 Gruenenthal Chemie Dipeptideederivatives and medical compounded material
JPS52116465A (en) * 1976-03-23 1977-09-29 Takeda Chem Ind Ltd Peptides
JPS62234029A (ja) * 1985-12-27 1987-10-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 中枢神経賦活剤
JPH03236397A (ja) * 1989-02-21 1991-10-22 Japan Tobacco Inc 新規ペプチド誘導体
WO1996011209A1 (en) * 1994-10-05 1996-04-18 Chiroscience Limited Peptidyl compounds and their therapeutic use as inhibitors of metalloproteases

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS523080A (en) * 1975-06-21 1977-01-11 Gruenenthal Chemie Dipeptideederivatives and medical compounded material
JPS52116465A (en) * 1976-03-23 1977-09-29 Takeda Chem Ind Ltd Peptides
JPS62234029A (ja) * 1985-12-27 1987-10-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 中枢神経賦活剤
JPH03236397A (ja) * 1989-02-21 1991-10-22 Japan Tobacco Inc 新規ペプチド誘導体
WO1996011209A1 (en) * 1994-10-05 1996-04-18 Chiroscience Limited Peptidyl compounds and their therapeutic use as inhibitors of metalloproteases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIYAMOTO M, ET AL.: "EFFECTS OF A SUSTAINED RELEASE FORMULATION OF THYROTROPIN-RELEASINGHORMONE ON BEHAVIORAL ABNORMALITIES IN SENESCENCE-ACCELERATED MICE", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, ELSEVIER SCIENCE, NL, vol. 271, 1 January 1994 (1994-01-01), NL, pages 357 - 366, XP001013237, ISSN: 0014-2999, DOI: 10.1016/0014-2999(94)90794-3 *

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1069118A4 (en) * 1998-03-02 2002-06-05 Shionogi & Co METHOD FOR PRODUCING A 4-THIAZOLYL METHYL DERIVATIVE
WO1999053941A1 (fr) * 1998-04-15 1999-10-28 Shionogi & Co., Ltd. Preparations orales contenant des derives de trh
US6593327B2 (en) 1999-03-15 2003-07-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as protease inhibitors
AU769736B2 (en) * 1999-03-15 2004-02-05 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
WO2000055126A3 (en) * 1999-03-15 2001-02-22 Axys Pharm Inc N-cyanomethylamides as protease inhibitors
US6455502B1 (en) 1999-03-15 2002-09-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as protease inhibitors
US6476026B1 (en) 1999-03-15 2002-11-05 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as protease inhibitors
US6875874B2 (en) 1999-08-30 2005-04-05 Shionogi & Co., Ltd. Processes for the preparation of oxo-oxazoline or alloamino acid derivatives
WO2001016117A1 (fr) * 1999-08-30 2001-03-08 Shionogi & Co., Ltd. Procedes de preparation de derives d'acide oxo-oxazoline ou alloamino
AU780621B2 (en) * 1999-08-30 2005-04-07 Shionogi & Co., Ltd. Processes for the preparation of oxo-oxazoline or alloamino acid derivatives
US6747157B2 (en) 1999-08-30 2004-06-08 Shionogi & Co., Ltd. Processes for the preparation of oxo-oxazoline or alloamino acid derivatives
US7189857B2 (en) 1999-08-30 2007-03-13 Shionogi & Co., Ltd. Processes for the preparation of oxo-oxazoline or alloamino acid derivatives
WO2002004016A1 (fr) * 2000-07-11 2002-01-17 Shionogi & Co., Ltd. Preparations enteriques contenant des peptides physiologiquement actifs
JP4812225B2 (ja) * 2000-07-11 2011-11-09 塩野義製薬株式会社 生理活性ペプチド含有腸溶性製剤
JP4817281B2 (ja) * 2000-08-31 2011-11-16 塩野義製薬株式会社 パーキンソン病治療剤
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7064123B1 (en) 2000-12-22 2006-06-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7196099B2 (en) 2001-09-14 2007-03-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US6977256B2 (en) 2001-11-14 2005-12-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
JP2008512344A (ja) * 2004-09-09 2008-04-24 塩野義製薬株式会社 脊髄小脳変性症治療剤
WO2006028277A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-16 Shionogi & Co., Ltd. A pharmaceutical composition for treating ataxia, multiple system atrophy or balance disorders
WO2010143409A1 (ja) * 2009-06-08 2010-12-16 株式会社カネカ 光学活性チアゾリルアラニン誘導体およびその塩の製造方法
JP5981719B2 (ja) * 2009-06-08 2016-08-31 株式会社カネカ 光学活性チアゾリルアラニン誘導体およびその塩の製造方法
JP2016164191A (ja) * 2009-06-08 2016-09-08 株式会社カネカ 光学活性チアゾリルアラニン誘導体の塩
WO2024019026A1 (ja) * 2022-07-20 2024-01-25 塩野義製薬株式会社 生理活性ペプチド含有製剤
JP7640815B2 (ja) 2022-07-20 2025-03-05 塩野義製薬株式会社 生理活性ペプチド含有製剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN1214040C (zh) 2005-08-10
DE69735543T2 (de) 2007-03-08
KR100318804B1 (ko) 2002-01-04
CA2264268C (en) 2003-11-11
TW492977B (en) 2002-07-01
CA2264268A1 (en) 1998-03-05
DK0933379T3 (da) 2006-06-26
BR9712081A (pt) 1999-08-24
PT933379E (pt) 2006-07-31
ATE321067T1 (de) 2006-04-15
AU3868097A (en) 1998-03-19
AU713133B2 (en) 1999-11-25
EP0933379A1 (en) 1999-08-04
CN1235610A (zh) 1999-11-17
EP0933379A4 (en) 2001-09-12
DE69735543D1 (de) 2006-05-11
KR20000035930A (ko) 2000-06-26
EP0933379B1 (en) 2006-03-22
BR9712081B1 (pt) 2010-12-14
ES2259805T3 (es) 2006-10-16
JP3234236B2 (ja) 2001-12-04
TR199900477T2 (xx) 1999-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1998008867A1 (fr) Nouveaux derives de peptides presentant un residu de thiazolyle-alanine
AU625192B2 (en) Piperazine compounds
HK1206758A1 (en) 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 h-benzo[b]diazepines and their use in the treatment of cancer
AU9170598A (en) Carboxamidothiazole derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them
US6713473B1 (en) Tricyclic compounds
BRPI0611922A2 (pt) compostos orgánicos
TWI814185B (zh) 黑皮質素受體促效劑化合物之晶型ii及其製備方法
WO2005118573A1 (en) Novel diazepine compounds as ligands of the melanocortin 1 and/or 4 receptors
US6429288B1 (en) Peptides containing an arginine mimetic for the treatment of bone metabolic disorders, their production, and drugs containing these compounds
WO1998020001A1 (en) Thioproline-containing inhibitors of farnesyl protein transferase
JP4629037B2 (ja) 炎症疾患治療のためのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての４−ブロモ−５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−（アミノカルボニル）エト−１−イル）アミド誘導体および関連化合物
CA2530310C (en) Substituted diketopiperazines and their use as oxytocin antagonists
US6319902B1 (en) Peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue
JPH02138272A (ja) １，２，５‐ベンゾチアジアゼピン誘導体，その製造法および用途
CN116635033A (zh) 黑皮质素受体激动剂化合物的结晶形式iii及其制备方法
WO1998046569A1 (fr) Derives de benzene
JP2003504369A (ja) アミドスピロピペリジン類による成長ホルモン放出の促進
TW202136243A (zh) Zeste增強子同源物2抑制劑及其用途
NO166409B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oksadiazol-forbindelser.
JPH08505150A (ja) スピロインダニルショウノウスルホニルオキシトシンアンタゴニストのヒダントイン及びスクシンイミド置換誘導体
JPH08208462A (ja) カテプシンｌ阻害剤
WO1998049186A1 (en) Dipeptide surrogates containing asparagine-derived tetrahydropyrimidinones
WO2025067474A1 (zh) 一种含吡啶的化合物及其制备方法和用途
MXPA99001831A (en) Novel peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue
MXPA00002245A (en) Peptides containing an arginine mimetic for the treatment of bone metabolic disorders, their production, and drugs containing these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 97199248.7

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE GH HU IL IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH KE LS MW SD SZ UG ZW AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2264268

Country of ref document: CA

Ref document number: 2264268

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/1999/001831

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019997001667

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999/00477

Country of ref document: TR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1997935856

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09230821

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1997935856

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019997001667

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1019997001667

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1997935856

Country of ref document: EP