WO1998009960A1 - Derives de pyrimidine 2,4-bisubstitues, procede pour leur production et compositions medicales les contenant - Google Patents

Description

明 細 書

2, 4—ジ置換ピリミジン誘導体、 その製法およびそれを含有する医薬組成物

枝術分野

本発明は、 末梢型べンゾジァゼピン受容体に選択的に作用する新規な 2, 4—ジ 置換ピリミジン誘導体、 更に詳しくはピリミジン環の 4位の側鎖に酢酸アミ ド部分 を、 ピリミジン環の 2位に非置換もしくは置換へテロァリール基または非置換もし くは置換フヱニル基を有する 2, 4—ジ置換ピリミジン誘導体、 その製造方法およ びそれを含有する医薬組成物に関する。

背景技術

ヒトを含む哺乳類の中枢神経系には、 3つのべンゾジァゼピン（以下、 「BZ」 と略記することもある）認識部位があり、 それぞれ 「中枢型（_ωι， ω₂)」 および

「末梢型（ω₃)」 ベンゾジァゼピン受容体と称されている（以下、 それぞれ 「BZ w ₁受容体」 、 「ΒΖω₂受容体」 および 「ΒΖ >₃受容体」 と称することもある）。 こ のうち末梢型 ΒΖ受容体は、 末梢の組織や器官では偏在的な分布（腎臓、 肝臓、 心 臓等）を示し、 特に、 副腎や睾丸等の内分泌系臓器や肥満細胞、 リンパ球、 マクロ ファ一ジ、 血小板等の生体炎症免疫機構に深く関わる細胞に高密度に存在すること から、 最近、 その生理的役割への関心が高まっている。 一方、 脳ではグリア細胞の ミ トコンドリア膜に多く存在し、 コレステロールのミ トコンドリア膜内への取り込 みに関与し、 プレグネノロンを経てニューロステロイ ドと称されるァロプレグナノ ロンやァロテトラヒ ドロデオキシコルチコステロン（THDOC)等への生合成経路 に影響を与えると考えられている。 従って、 末梢型 ΒΖ受容体を刺激すると、 脳内 でのニューロステロイ ドの生成が促進され、 ァーァミノ酪酸 A受容体（以下、 「GAB A_A受容体」 と略記することもある）に存在するニューロステロイ ドに特異 な認識部位への結合機構を介して C 1 イオンチャネル開口過程に影響を与えると考 えられている 〔Romeo, E. ら、 J. Pharmacol. Exp. Ther.， 262, 971-978 (1992) 参照〕 。

非 BZ骨格を有し、 末梢型 B Z受容体に対して選択的に親和性を示す化合物は、 特開昭 58 - 20 1 756号公報（=E F— A— 94 2 7 1 )で報告されて以来、 特 許出願等において相当数報告されている。 しかし、 医薬品として実用化されている 化合物はない。

非 B Z骨格を有し、 末梢型 B Z受容体に対して選択的親和性を示す化合物として は、 上記の他に例えば、 特開昭 62 - 5 94 6号公報および特開平 2 - 32058 号公報に記載されている化合物が知られている。

特開昭 6 2— 5946号公報 〔=U S P 4 788 1 99、 EP-A- 2053 7 5 (パテントファミリー）〕 には、 下記式で表されるアミ ド類が末梢型 B Z受容体類 と結合し、 抗不安剤、 鎮痙剤および抗狭心症剤、 並びに免疫欠損症状の治療薬とし て有用であると記載されている。

(式中、 Aは窒素原子または = CH—を示し、

Bは窒素原子または ==CH—を示し、

Vおよび Wは、 同一であってもまたは異なっていてもよく、 水素、 ハロゲン、 それ ぞれ炭素数が 1〜 3のアルキルもしくはアルコキシ等であり、

Zは Bに関してオルトまたはパラ位置で結合されており、 そしてフエニル、 チェ二 ル、 ピリジルを示すか、 またはハロゲン、 それぞれ炭素数が 1 ~ 4のアルキルおよ びアルコキシ、 トリフルォロメチル並びにニトロから選択される 1個もしくは 2個 の置換基により置換されたフエニルを示し、

鎖一 X-(CH₂)_n— (CHR)_m— CONR iR?は Bに関してオルトまたはパラ位 置で結合されており、 Rは水素または炭素数が 1〜 3のアルキルを示し、

および R₂は、 同一であってもまたは異なっていてもよく、 それぞれ炭素数が

1〜 6の線状もしくは分枝鎖状のアルキル、 炭素数が 3〜 6のシクロアルキル、 フエニル、 それぞれアルキル基の炭素数が 1〜 3でありそしてシクロアルキルの炭 素数が 3〜6であるフエニルアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、 または二 重結合が窒素原子に関して 1 , 2—位置に置かれていない炭素数が 3〜 6のァルケ ニルを示し、 ！？！ぉょび！^ ま、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、 ピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリンまたはチオモルホリン環を形成することもで き、

Xは一 CHR₃—、 一NR₄—、 一SO—、 一 S0₂—、 酸素または硫黄を示し、

R 3は水素原子または炭素数が 1〜3のアルキルを示し、

R ₄は炭素数が 1〜 3のアルキルを示し、

mは 0または 1であり、 そして

nは 0、 1または 2であり、

但し条件として、 Xが一 SO—、 一S0₂—または一 NR₄—を示す時には、 m + nの合計は少なく とも 1に等しく、 そして Aおよび Bがそれぞれ窒素原子を示しそ して Zが Bに関してパラ位置にある時には、 Xは一 CHR₃- -ではなく、 そして、 が=〇11一を示し、 Bが窒素を示し、 Zが Bに関してオルト位置にあり、 Xが酸 素を示し、 そして Rが水素を示す時には、 m+ nの合計は 1以外であり、 しかも 2 一フエニル一 4—キノリル一 N、 N—ジメチルカルバメ一トを除外する）

特開平 2— 32058号公報（= EP - A - 346208、 US P 50267 1 1 )には、 下記式で表される 4一アミノー 3—カルボキシキノリン類がィンビトロ およびィンビボで末梢型 B Z受容体に対し親和性を有し、 ヒトの心臓血管疾患の防 止および治療、 または抗アレルギー薬として、 および感染症状の予防もしくは治 療、 または不安症状の治療に使用できると記載されている。

(式中、 R丄および R 2はそれぞれ水素、 C i— C₆のアルキル、 もしくは C ₂— C ₆ のァルケニル、 フエニルもしくはベンジルから選ばれるか、 または および R₂ は、 それら力 ^s結合している窒素原子とともに、 C₄一 C₈の飽和異項環を形成し、 R₃は水素、 Ci— C₆のアルキル、 フエニルまたは C ₇— C ₉のフエニルアルキル から選ばれ、

R 4は水素、 または C 1一 C ₄のアルキルから選ばれ、

R₅および R₆は、 それぞれ、 水素もしくはハロゲン、 C i一 C₃のアルキルもしく はアルコキシ、 ニトロもしくはトリフルォロメチルから選ばれる力、、 または一体と なりメチレンジォキシ基を形成し、

Zは OR ₇ (式中 R ₇は水素または C！一 C ₆のアルキルから選ばれる） ； NR₈R₉( 式中、 R ₈および R ₉はそれぞれ、 水素、 一 C₄のアルキル、 フエニルもしくは ベンジルから選ばれる） ； C〗一 C ₄のアルキル；ベンジル；異項原子を有し、 また は有さない C ₄一 C₆のァリールであり、

R _{1 0}は水素、 C —C ₄のアルキルまたはフエニル（ただし、 Zがべンジルまたは ァリールでないとき、 R₃は Hでない。 フエニル基およびベンジル基はハロゲン、 一 C₃のアルコキシ、 アルキルもしくはチォアルキル、 ニトロ、 トリフルォロ メチルもしくはヒドロキシで置換されていてもよく、 ここでアルキルおよびアルコ キシは直鎖、 分枝、 環状である）、

nは 0、 1、 または 2、 pは 0または 1、 および記号 A、 B、 C、 Dの 1個は Nで あり、 その他は CH、 または A、 B、 C、 Dがそれぞれ CHを表す）

一方、 2—フヱニル— 4 _ピリミジニルァミノ部分を有する酢酸アミ ド誘導体は いくつか知られている。 例えば、 米国特許第 363 1 036号明細書には、 2—（ 5—シァノ一 2—フエ二ルー 4—ピリミジニルアミノ）ァセトアミ ドに代表される 化合物が 5—アミノー 2， 6—ジ置換一 7 H—ピロ口 〔2, 3 - d] ピリミジン類 の合成中間体として、 また、 米国特許第 363 1 045号明細書には 2 _(5—シ ァノー 6—メチルアミノー 2—フエ二ルー 4一ピリミジニルァミノ）ァセトアミ ド に代表される化合物が 4, 5—ジァミノ一 7 H—ピロ口 〔2， 3 -d] ピリミジン 類の合成中間体として記載されているだけであり、 薬理作用については全く報告さ れていない。

また、 Pharmazie, 43. 537-538 (1988)には、 2—（ 5—ァセチルー 6—メチルー 2—フエニル一 4—ピリ ミジニルチオ）一 N— (4—クロ口フエニル）ァセトアミ ド および 2— ( 5—ァセチルー 6 _メチル一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルチオ）一 N—（4—メチルフヱニル）ァセトアミ ドに代表されるいくつかの化合物が、 チエノ 〔2， 3 - d) ピリミジン誘導体の合成中間体として記載されている。 さらに、 2 — ( 5—ァセチル一 6—メチルー 2—フエニル一 4一ピリ ミジニルチオ）一N—（4 —クロ口フエニル）ァセトアミ ドは Baci us sufati isに対して抗菌作用を示すと記 載されている。

発明の開示

本発明者らは、 B Z _W3受容体に選択的かつ強力に作用する化合物を得るべく鋭 意研究を重ねた結果、 後記式（ I )で表される 2， 4ージ置換ピリミジン誘導体がこ の目的に合致することを見出し、 本発明を完成した。

本発明は、 Β Ζ ω₃受容体に選択的かつ強力に作用する新規な 2 , 4—ジ置換ピ リミジン誘導体、 更に詳しくはピリミジンの 2位にヘテロァリール基またはフエ二 ル基を有し、 4位の側鎖に酢酸アミ ド部分を有する 2 , 4—ジ置換ピリミジン誘導 体を提供することを目的とする。 殊に本発明は、 抗不安作用を有する有用な化合 物、 および免疫疾患の治療に有用な化合物を提供することを目的とする。 また、 本 発明は、 該化合物の製造方法を提供することを目的とする。 さらに、 本発明は、 該 化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。 これらの目的および他 の目的および利点は、 当業者にとって以下に示す記載から明らかであろう。

本発明によれば、 下記式（I )で表される 2 , 4—ジ置換ピリミジン誘導体および その生理的に許容される酸付加塩 (以下、 「本発明の化合物」 と称することもある） 、 その製造方法並びにそれを含有する医薬組成物が提供される。

(式中、 Xはー0—または一 N R ₄—を意味し、 は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基またはシクロアルキル（低級） アルキル基を意味し、

R ₂は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シクロアルキル基、 非置換もしくは置 換フエ二ル基、 非置換もしくは置換フエニル (低級）アルキル基または非置換もしく は置換へテロアリール基を意味し、

R ₃は水素原子、 低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を意味し、

R 4は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R 5は下記グループ（ a )およびグループ（ b )に含まれるいずれかの基を意味し： グループ（a )——

水素原子、 低級アルキル基および低級アルケニル基；

グループ（b )——

ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ（低級）アルキル基、 低級アルコキシ（低級）アルキル 基、 非置換もしくは置換ベンジルォキシ（低級）アルキル基、 ァシルォキシ（低級）ァ ルキル基、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ァ ミノ（低級）アルキル基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ（低級）アルキル基、 二 トロ基、 力ルバモイル基、 モノもしくはジ低級アルキル力ルバモイル基、 カルボキ シル基、 保護されたカルボキシル基、 カルボキシ（低級）アルキル基、 保護された力 ルボキシ（低級）アルキル基および下記式で表される基

- CON(R₉)— (CH₂)_m-N(R 1 ₀)(R 1 1 )

(式中、 R₉、 R _{1 )}および R 2 は同一または異なって、 それぞれ水素原子または 低級アルキル基を意味し、 mは 1、 2または 3を意味する） ；

R ₆は下記グループ（c )およびグループ（d)に含まれるいずれかの基を意味する か：

グループ（c )——

水素原子、 低級アルキル基およびトリフルォロメチル基；

グループ（d)——

ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ（低級）アルキル基、 低級アルコキ シ（低級）ァルキル基、 非置換もしくは置換べンジルォキシ（低級）ァルキル基、 ァシ ルォキシ（低級）アルキル基、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 ァ リールアミノ基、 ァリール（低級）アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ァミノ（低 級）アルキル基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ（低級）アルキル基、 ニトロ 基、 力ルバモイル基、 モノもしくはジ低級アルキル力ルバモイル基、 ホルミル基、 低級アルカノィルォキシ基、 ァロイルォキシ基、 ァリール（低級）アルキルォキシ 基、 カルボキシル基、 保護されたカルボキシル基、 カルボキシ（低級）アルキル基、 保護された力ルボキシ（低級）アルキル基、 低級アルキルチオ基および下記式で表さ れる基

-CON(R₉)-(CH₂)_m-N(R _{1 0})(R _{1 1})

(式中、 R₉、 R j ₀, R i iおよび mは前掲に同じものを意味する） ； 或いは R_cおよび R₆がー緒になって一（CH₂)_n—(ここにおいて、 nは 3、 4、 5または 6を意味する）を形成してもよく、

Aは非置換もしくは置換へテロアリール基または下記式で表される基を意味し、

(式中、 R ₇は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ト リ フルォロメチル基、 ヒ ドロキシ基、 アミ ノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミ ノ基、 シァノ基またはニトロ基を意味し、 R ₈は水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基または低級アルコキシ基を意味する）

但し、 （ i ) R ₂および Aのいずれか 1個は非置換もしくは置換へテロアリール基で あり、

( i i) R ₅が上記グループ（a )に含まれるいずれかの基であるとき、 R ₆は上記グ ループ（ c )および（ d )に含まれるいずれかの基を意味し、

( i i i ) R ₅が上記グループ（ b )に含まれるいずれかの基であるとき、 R ₆は上記グ ループ（ c )に含まれるいずれかの基を意味する）

式（ I )で表される化合物の生理的に許容される酸付加塩とは、 酸付加塩を形成し 得るに十分な塩基度を有する場合の式（I )の化合物の生理的に許容される酸付加塩 を意味し、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等 の無機酸塩およびマレイン酸塩、 フマル酸塩、 シユウ酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸 塩、 乳酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。 式（I ) で表される化合物およびその酸付加塩は水和物および Zまたは溶媒和物の形で存在 することもあるので、 これらの水和物および溶媒和物も本発明の化合物に包含され る。 式（ I )の化合物は、 場合により 1個以上の不斉炭素原子を有し、 また幾何異性を 生ずることがある。 従って、 式（I )の化合物は、 場合により 2種以上の立体異性体 の形で存在し得る。 これらの立体異性体、 その混合物およびラセミ体は本発明の化 合物に包含される。

本明細書における用語を以下に説明する。

低級アルキル基および低級アルコキシ基は、 特に断らない限り炭素原子数 1〜 6 のものを意味し、 直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。 「低級アルキル基」 の 具体例としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチ ル、 ペンチル、 へキシルが挙げられる。 R ₃、 R ₄、 ； R ₅、 R ₆、 R ₇および R ₈の 低級アルキル基としては炭素原子数 1〜 4のものが好ましい。 「低級アルコキシ 基」 の具体例としては、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシが挙げられ る。 「低級アルケニル基」 とは、 1— 2位間以外に二重結合を 1個有する炭素原子 数 3〜6のものを意味し、 例えばァリル、 2—ブテニルが挙げられる。 「シクロア ルキル基」 とは炭素原子数 3〜 8のものを意味し、 具体例としてはシクロプロピ ル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォ クチルが挙げられる。 「シクロアルキル（低級）アルキル基」 とは、 上記 「シクロア ルキル基」 が置換している炭素原子数 1〜 4のアルキル基を意味し、 例えばシクロ プロピルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチルが挙げられる。 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を意味する。

「非置換もしくは置換フヱニル基」 とは、 ハロゲン原子、 C】〜( ₃アルキル、

C j C gアルコキシ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシ、 ァミノ、 モ ノもしくはジ（C i C s )アルキルァミノ、 シァノおよび二トロから選ばれる 1個 または 2個で置換されていてもよいフエ二ル基を意味し、 例えばフエニル； 2—、 3—または 4一クロ口フエニル； 2—、 3—または 4 一ブロモフエニル； 2—、 3 —または 4—フルオロフェニル； 2， 4—ジクロロフエニル； 2 , 4 一ジブロモ フエニル ； 2 , 4—ジフルオロフェニル； 2—、 3—または 4—メチルフエニル； 2—、 3 —または 4 —メ トキシフエニル； 2—、 3—または 4—トリフルォロメチ ルフエ二ル ； 2—、 3 —または 4 一トリフルォロメ トキシフエ二ル； 2—、 3—ま たは 4—ァミノフエ二ル ； 2—、 3—または 4ーメチルァミノフエニル ； 2—、 3 一または 4—ジメチルァミノフエニル； 2—、 3—または 4一シァノフエニル； 2 ―、 3—または 4一二トロフエニルが挙げられる。

下記式：

で表される基の具体例としては、 上記 「非置換もしくは置換フエニル基」 の部分で 列挙したものが含まれる力 ^ 好適な具体例としては、 フエニル、 4—または 3—ク ロロフエニル、 4—または 3—ブロモフエニル、 4 一または 3—フルオロフェニ ル、 4—メ トキシフヱニルを挙げることができる。 「非置換もしくは置換フヱニル (低級）アルキル基」 とは、 上述の 「非置換もしくは置換フエニル基」 で置換されて いる炭素原子数 1 〜 4のアルキル基を意味し、 例えばベンジル； 2—、 3—または 4ークロロべンジル； 4—ブロモベンジル； 3—または 4一フルォロベンジル； 4 一メチルべンジル； 4—メ トキシベンジル ； フエネチル ； 2—（4一クロ口フエ二 ル）ェチルが挙げられる。

「ァリール基」 の具体例としては、 フエニル、 ナフチルが挙げられる。 「非置換 もしくは置換へテロアリール基」 とは、 C！〜C ₃アルキルまたはトリフルォロメ チルで置換されていてもよい、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を少なく とも 1 個含む 5員環ないし 6員環の単環性へテロァリール基または 5員環ないし 6員環の 二環性へテロァリール基を意味し、 例えば 2—、 3—または 4—ピリジル； 5—メ チルー 2—ピリジル； 5—トリフルォロメチルー 2—ピリジル； 2—または 3—千 ェニル ； 2—または 3—フリル ； 2—、 4—または 5—ピリミジニル ； 2—または 3一ビラジニル； 1—ピラゾリル； 2—イミダゾリル； 2—チアゾリル； 2—イソ キサゾリル； 5—メチルー 3—イソキサゾリル；キノリル； ィソキノリルが挙げら れる。

「ヒドロキシ（低級）アルキル基」 とは、 ヒドロキシ基で置換された炭素原子数 1 〜 4のアルキル基を意味し、 例えば、 ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル力挙げられる。 「低級アルコキシ（低級）アルキル基」 と は、 炭素原子数 1 〜 4のアルコキシで置換された炭素原子 1 〜 4のアルキル基を意 味し、 例えばメ トキシメチル、 エトキシメチル、 2—メ トキシェチル、 3—メ トキ シプロピルが挙げられる。 「非置換もしくは置換べンジルォキシ（低級）アルキル 基」 とは、 ハロゲン、 C ₃アルキルおよび C 1〜： ₃アルコキシから選ばれる

1個または 2個でフエニル部分力置換されていてもよいべンジル基で置換されたヒ ドロキシ（低級）アルキル基を意味し、 例えばベンジルォキシメチル； 2—、 3—ま たは 4—クロ口べンジルォキシメチル； 3—ブロモベンジルォキシメチル； 4—フ ルォロベンジルォキシメチル； 2、 4 _または 3 , 4—ジクロロベンジルォキシメ チル； 4一メチルベンジルォキシメチル； 2—、 3—または 4ーメ トキシベンジル ォキシメチル； 2—ベンジルォキシェチルが挙げられる。 「ァシル基」 とは、 炭素 原子数 2〜 4のアルカノィル基またはハロゲン、 C 1〜C ₃アルキルもしくは C 1

〜C ₃アルコキシで置換されていてもよいべンゾィル基を意味し、 例えばァセチ ル； プロピオニル；ベンゾィル； 2—、 3—または 4一クロ口べンゾィル； 2—、 3一または 4—ブロモベンゾィル； 2—、 3一または 4 一フルォロベンゾィル； 4 一メチルベンゾィル； 4ーメ トキシベンゾィルが挙げられる。 「ァシルォキシ（低 級）アルキル基」 とは、 上記 「ァシル基」 から導かれるァシルォキシで置換された 低級アルキル基を意味し、 例えばァセトキシメチル；ベンゾィルォキシメチル； 4 一クロ口ベンゾィルォキシメチル； 3—ブロモベンゾィルォキシメチル； 4一フル ォロベンゾィルォキシメチル； 2—メチルベンゾィルォキシメチル； 4—メ トキシ ベンゾィルォキシメチルが挙げられる。

「モノもしくはジ低級アルキルアミノ基」 とは、 炭素原子数 1 〜 4のアルキル基 力 個または 2個置換しているアミノ基を意味し、 例えばメチルァミノ、 ェチルァ ミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ェ チルメチルァミノが挙げられる。 「ァリールアミノ基」 の具体例としては、 フエ二 ルァミノ、 ナフチルァミノが挙げられる。 「ァリール（低級）アルキルアミノ基」 の 具体例としては、 上述の 「ァリール基」 で置換された炭素数 1 〜 4のアルキル基が 1個置換しているアミノ基を意味し、 例えばベンジルァミノが挙げられる。 「ァシ ルァミノ基」 とは、 上述の 「ァシル基」 で置換されたアミノ基を意味し、 例えばァ セチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 4—クロ口べンゾィルァ ミノ、 4一フルォロベンゾィルァミノが挙げられる。 「ァミノ（低級）アルキル基」 とは、 ァミノ基で置換された炭素原子数 1 〜 4のアルキル基を意味し、 例えばアミ ノメチル、 2—アミノエチル、 3—アミノブ口ピル力挙げられる。 「モノもしくは ジ低級アルキルアミノ（低級）アルキル基」 とは、 上述の 「モノもしくはジ低級アル キルアミノ基」 で置換された炭素原子数 1 〜 4のアルキル基を意味し、 例えばメチ ルアミノメチル、 ジメチルァミノメチルが挙げられる。 「モノもしくはジ低級アル キル力ルバモイル基」 とは、 炭素原子数 1 〜 4のアルキル基 1個または 2個で置換 された力ルバモイル基を意味し、 例えばメチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイ ル、 ジェチルカルバモイル、 ジプロピル力ルバモイルが挙げられる。 「低級アル力 ノィルォキシ基」 の具体例としては、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリル ォキシが挙げられる。 「ァロイルォキシ基」 の具体例としては、 ベンゾィルォキシ が挙げられる。 「ァリール（低級）アルキルォキシ基」 とは、 上述の 「ァリール基」 で置換された炭素原子数 1〜 4のアルキルォキシ基を意味し、 例えばべンジルォキ シ基が挙げられる。

「保護されたカルボキシル基」 とは、 加水分解または加水素分解により脱離し得 る保護基、 例えば C 1〜C ₄アルキル基またはハロゲン、 C i〜(： ₃アルキルおよび C 〜C ₃アルコキシから選ばれる 1個または 2個で置換されていてもよいべンジ ル基で保護されたカルボキシル基を意味し、 具体例としてはメ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 ベンジルォキ シカルボニル、 4一クロ口べンジルォキシカルボニル、 4—フルォロベンジルォキ シカルボニル、 4—メチルベンジルォキシカルボニル、 4ーメ トキシベンジルォキ シカルボニルが挙げられる力 ^s、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 ベンジ ルォキシカルボニルが好ましい。 「保護されたカルボキシ（低級）アルキル基」 と は、 上記 「保護されたカルボキシル基」 で置換された炭素原子数 1〜 4のアルキル 基を意味し、 例えばメ トキシカルボニルメチル、 エトキシカルボニルメチル、 ベン ジルォキシカルボニルメチルおよび 2—ェトキシカルボニルェチルが挙げられる。 「低級アルキルチオ基」 とは、 上述の 「低級アルキル基」 で置換されているチォ基 を意味し、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオが挙げられる。

下記式：

-CON(R_Q)-(CH₂)_m-N(R _{1 0})(R _{1 1}) で表される基の具体例としては、 ジメチルアミノメチルカルバモイル、 2—ジメチ ルァミノエチルカルバモイルが挙げられる。

本発明の化合物のうちで好適なものは、 式（ I )において R が低級アルキル基で あり、 R ₂が低級アルキル基、 非置換もしくは置換フエニル基または非置換もしく は置換へテロアリール基であり、 R ₃、 R ₅、 R ₆、 Aおよび Xが前掲に同じもの である化合物およびその生理的に許容される酸付加塩である。

本発明の化合物のうちで更に好適なものは、 式（ I )において R iがメチル基、 ェ チル基、 プロピル基、 イソプロピル基またはブチル基であり、 R ₂がェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 フエニル基、 ハロゲン、 C^— C ₃ァルキ ル、 C i— C ₃アルコキシ、 ァミノ、 ニトロ、 シァノもしくはトリフルォロメチル で置換されたフエニル基、 ピリジル基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基また はメチル— 3—イソキサゾリル基であり、 R ₃が水素原子であり、 R ₅が水素原子 または低級アルキル基であり、 11 ₆カ^?低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルコキシ（低級）アルキル基または低級アルキルアミノ基であり、 Aおよび Xが前掲 に同じものである化合物およびその生理的に許容される酸付加塩である。

本発明の化合物のうちで更に好適なものは、 式（ I )において R がメチル基、 ェ チル基、 プロピル基、 イソプロピル基またはブチル基であり、 R ₂がェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 フエニル基、 ハロゲン、 （ ₁ー〇₃ァルキ ル、 一 C ₃アルコキシ、 ァミノ、 ニトロ、 シァノもしくはトリフルォロメチル で置換されたフエニル基、 ピリジル基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基また はメチル— 3—イソキサゾリル基であり、 R ₃力水素原子であり、 R ₅が水素原 子、 メチル基またはェチル基であり、 R₆がメチル基、 メ トキシ基、 メ トキシメチ ル基またはメチルァミノ基であり、 Aおよび Xが前掲に同じものである化合物およ びその生理的に許容される酸付加塩である。

一層好適な化合物としては、 下記式（I a)および（I b)で表される化合物および その生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。

(式中、 X， は一 0—または一 NR₄， 一を意味し、 はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基またはブチル基を意味し、 R₂， はヱチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 フエニル基またはハロゲンもしくはメ トキシで 置換されたフ · 二ル基を意味し、 R₄' は水素原子、 メチル基またはェチル基を意 味し、 A' は非置換もしくは置換ピリジル基、 チェニル基またはフリル基を意味す る）

(式中、 X， は一 0—または一 NR₄' —を意味し、 はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基またはブチル基を意味し、 R₂， はェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 フエニル基またはハロゲンもしくはメ トキシで 置換されたフヱニル基を意味し、 R₄， は水素原子、 メチル基またはェチル基を意 味し、 R₅， は水素原子またはメチル基を意味し、 R₆' はメ トキシ基、 メ トキシ メチル基またはメチルアミノ基を意味し、 A， は非置換もしくは置換ピリジル基、 チェニル基またはフリル基を意味する）

上記式（I a)および（I b)において X' が一 NH—または一 0—であり、 A' が ピリジル基またはチェニル基である化合物が好ましい。

特に好適な化合物の具体例としては、 例えば次の化合物およびその生理的に許容 される酸付加塩が挙げられる。

2 - [ 5 , 6—ジメチル一 2—（ 4一ピリジル）一 4—ピリ ミジニルアミノ〕 一 N 一メチル一N—フエニルァセトアミ ド、

N—ェチル _ 2— 〔5， 6—ジメチル _ 2—（ 4一ピリジル）一 4一ピリミジニル ァミ ノ〕 一 N—フエニルァセトアミ ド、

N—（4一クロ口フエニル）一 2— 〔5, 6—ジメチルー 2— (3—ピリジル）一 4 —ピリ ミジニルァミノ〕 一 N—メチルァセトアミ ド、

N—ェチルー 2— 〔5, 6—ジメチル _ 2— (2—チェ二ル）一 4—ピリ ミジニル ァミノ〕 一 N—フエニルァセトアミ ド、

N—ェチル一 2— 〔5， 6—ジメチルー 2—(4—ピリジル）一 4—ピリミジニル ォキシ〕 一N—フエニルァセトアミ ド、

N, N—ジェチル一 2— 〔5, 6—ジメチルー 2—(4—ピリジル）_ 4一ピリ ミ ジニルアミノ〕 ァセトアミ ド、

2 - 〔 6—メチルァミノ一 2—（ 4—ピリジル）一 4—ピリ ミジニルァミノ〕 一 N 一メチル一N—フエニルァセトアミ ド、

2— 〔6—メ トキシ一 2—（4—ピリジル）一 4—ピリ ミジニルアミノ〕 一 N—メ チルー N—フエニルァセトアミ ド、

N—メチル一 2— 〔5—メチルー 6—メチルアミノー 2— (4—ピリジル）一 4一 ピリ ミジニルォキシ〕 一 N—フエ二ルァセトアミ ド、

N—メチルー 2— 〔 5—メチル一 6—メチルァミノー 2— (4—ピリジル）_ 4一 ピリ ミジニルァミノ〕 一 N—フエニルァセトアミ ド、

N— (3—クロ口フエ二ル）一 N—メ手ルー 2— 〔5—メチル一 6—メチルァミノ 一 2—（ 3—ピリジル）一 4—ピリ ミジニルァミノ〕 ァセトアミ ド、

N— (3—クロ口フエ二ル）一 2— 〔6—メ トキシー 5—メチル一 2—(3—ピリ ジル）一 4一ピリ ミジニルァミノ〕 一N—メチルァセトアミ ド、

N— (4—メ トキシフエ二ル）一 2— 〔6—メ トキシ一 5—メチル一 2—(3—ピ リジル）_ 4—ピリ ミジニルァミノ〕 一 N—メチルァセトアミ ド、

2 - 〔6—メ トキシメチルー 5—メチルー 2—（4一ピリジル）一 4一ピリ ミジニ ルァミノ〕 一 N—メチル一 N—フエニルァセトアミ ド、

2— 〔5, 6—ジメチル一 2—(3—ピリジル）一 4一ピリ ミジニルォキシ〕 一 N, N—ジプロピルァセトアミ ド、 および

2— 〔5, 6—ジメチル一 2— (2—チェニル）一 4—ピリ ミジニルァミノ〕 一 N, N—ジプロビルァセトアミ ド。

本発明に含まれる化合物の具体例として、 後記実施例の化合物に加えて下記表 1 〜表 4で表される化合物およびその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。 なお、 本明細書における化合物の化学構造式、 表 1〜表 4並びに後記参考例およ び実施例において記載の簡略化のために、 次のような略号を用いることもある。

M e ： メチル基

E t ： ェチル基

P r ： プロピル基 i-Pr ： ィソプロピル基

B υ ： ブチル基

P h ： フエニル基

従って、 例えは Th- 4- C1は 4一クロ口フエニル基、 2-ピリジル- 5-CF₃は 5—トリ フルォロメチル一 2 _ピリジル基を表す。

表 1

R ， R丄、 2 A X i-rr i-rr 4ーヒ リン ル ΝΗ

Dレ 1

Me rh— —し 1 4ーヒ リン ル ΝΗ

4 Μ

Me ーヒ リン ル ΝΤΗ Τ

Me Ph-2-Br 4—ヒ リシ ル ΝΗ

JVlc rn— — I U2 4 レ° πノ Vン 11/ Ι Π

Me Ph - 2 - H₂ 4ーヒ。リシ'ル ΝΗ

° 1 'ノ、' il, MU

ΓΠ— —し i 4 7 ΙΝΠ 一し ri し n=し ri ΓΠ レ

4— リノ )1レ, ΐ MΝUΠ

Et Et 2—ヒ。リシ Ίレ ΝΗ i-Pr i-Pr 3—ヒ リシ ル ΝΗ iwe ΓΠ—^ 9 レ u

一し i 1 、 |

7ノ レ Ι π

Me Ph-3-F 3 -ピリ ル ΝΗ

Me Ph-4-Br 2 -ピリ ル ΝΗ

Et Ph- 4- CI 3 -ピリ ル ΝΗ

Et Ph-4-F 2-ピリシ"ル ΝΗ

Me Ph-2-N0₂ 3-ピリ ル ΝΗ

Me Ph-2-NH₂ 3 -ピリシ"ル ΝΗ i -Pr i -Pr 2-チニル ΝΗ

Bu Bu 3 -チェニル ΝΗ

Me Ph- 3- Br 2-チェニル ΝΗ

Me Ph-4-F 3 -チェニル ΝΗ

Et Ph- 4- CI 2-チェニル ΝΗ 表 1の続き

R ₂ A X i-Pr i-Pr 2-フリル NH

Bu Bu 3 -フリル NH

Me Ph-3-Br 2 -フリル NH

Me Ph-4-F 3 -フリル NH

Et Ph-4-Cl 2-フリル NH

Pr Pr 4-ピリシ" ;レ N e

Et Et 2 -チェニル N e

Me Ph 3-ピリシ"ル NMe

Me Ph-4-Cl 4-ピリ ル NMe

Me Ph-4-F 2 -フリル NMe

Me Ph-4-O e 4-ピリ ル NMe

Pr Pr 4-ピリ ル NEt

Pr Pr 3 -ピリシ'、ル NEt i-Pr i-Pr 2-チェニル NEt

Me Ph 4 -ピリシ"ル NEt

Et Et 4-ピリシ"ル 〇 i-Pr i-Pr 4-ピリシ'、ル 〇

Bu Bu 4-ヒ。リシ'ル 0

Me Ph-4-0Me 4 -ピリ ル 0

Me Ph-4-Cl 4 -ピリ ル 〇

Me Ph-2-F 4一ピリシ"ル 0

Et Ph-4-Cl 2-チェニル 0

Et Ph-4-Cl 2-フリル 0

Et Ph-4-F 2-チェニル 0 表 2

D ， A X ^κ 1 ^K 2

Pr Pr 3 4ーヒ。リシ Ίレ NH

Pr Pr 4 4ーヒ。リシ"ル NH rr rr ーすエール J

Pr Pr 3 2-フリル 0

Pr Pr 4 4 -ピリシ レ 0

Pr Pr 5 4 -ヒ。リシ、、ル 0

Me Ph 3 4-ピリシ *ル NH

Me Ph 4 2-チ ル NH

Me Ph 5 4—ヒ。リシ"ル NH

Me Ph- 4 - CI 6 4 -ピリ ル NH

Me Ph- 4- CI 3 4-ピリ/ル 〇

Me Ph- 4 - CI 4 2-フリル 0

Me Ph-4-F 5 4一ピリ ル 0

Me Ph - 4 - F 6 4 -ピリシ"ル 0

表 3

R ₂ R s R ₆ A

Me Ph - CHgCFtCHs H 4 -ヒ。リシ レ

Me Ph Cl H 4-ピリ ル

Me Ph - C CH₂OH H 3—ピリ ル

Pr Pr - CH₂OC Ph H 4-ピリシ"ル

Pr Pr -CH₂OCOC tH₃ H 2 -チェニル

Pr Pr -CH₂OCOPh H 2 -フリル

Me Ph -CH₂0Me H 4 -ピリシ"ル

Me Ph -醒 e H 4-ピリ ル

Me Ph -NEt₂ H 4-ヒ°リシ"ル

Me Ph -CH₂NH₂ H 4-ピリ ル

Me Ph -CH₂NMe₂ H 4 -ピリ ル

Me Ph -NH₂ H 4-ピリ ル

Me Ph -NHCOCH3 H 4 -ピリ ル

Me Ph -CONHCH₂CH₂NMe₂ H 4-ピリシ"ル

Me Ph -CONH₂ H 4-ヒ。リシ、、ル

Pr Pr -CONHMe H 4-ピリ ル

Pr Pr H 2 -チ ル

Me Ph -CONHCH₂NMe₂ H 3 -ピリ ル

Me Ph -COOH H 2-フリル

Me Ph -COOCH₂Ph H 4—ピリシ'ル

Pr Pr -CH₂固 H 4一ピリシ'ル

Pr Pr - CH₂匿 t H 4—ピリ ル

Pr Pr H Me 4 -ヒ。リシ レ

Pr Pr Pr Me 4 -ヒ'リ ル

Pr Pr - CH₂OH Me 2-チェニル

Pr Pr - CH"?CH=CH2 Me 2-フリル

Me Ph Me Et 4-ピリ ル

Me Ph Et Et 4-ピリシ"ル 表 3の続き

表 4

R】 R ₂ R _{5 6} A X

Et Ph Me -NHMe 3 -ヒ。リシ'ル NH

Me Ph Me -NHEt 4 -ヒ。リ ル NH

Me Ph Me -N e₂ 3_ヒ。リシ"ル NH

Me Ph - 3 - CI Me -NHMe 4-ピリシ、、ル 0

Et Ph H -NHMe 4-ピリ ル NH

Me Ph H -NHEt 3-ヒ。リシ' 'レ NH

Me Ph- 3- CI H -NHMe 3 -ピリシ"ル 0

Et Ph Me -OMe 3-ピリシ'ル NH

Me Ph Me -OEt 3 -ピリシ レ NH

Me Ph-4-Cl Me -OMe 4一ピリシ"ル 0

Et Ph H -OMe 3-ピリシ"ル NH

Me Ph-4-Cl H -OMe 3 -ピリシ"ル 0

Me Ph Me -CH₂O e 3 -ピリシ"ル NH

Me Ph Me -CH₂0Me 4 -ヒ。リシ レ 0

Me Ph H - CH舞 4 -ピリ ル NH

Et Ph H -CH₂OMe 3-ピリシ'ル 0 本発明の化合物は、 例えば以下の方法により製造することができる。

製法（a)

式（I )において、 Xがー NR₄—である化合物は、 下記式（I I)

(式中、 Zは脱離原子または脱離基を意味し、 R ₅ および R ₆ iはヒドロキシ（低級

)アルキル基、 アミノ基、 ァミノ（低級）アルキル基、 カルボキシル基およびカルボ キシ（低級）アルキル基が保護された形に置き換わることを除いて前掲 R ₅および R 6で定義したものと同じものを意味し、 Aは前掲に同じものを意味する） で表される化合物と下記式（I I I)

HN(R₄)— CH(R₃！) - C〇N(R (I I I)

(式中、 R_{3 1}は水素原子、 低級アルキル基または保護されたヒドロキシ（低級）ァ ルキル基を意味し、 R ₂および R₄は前掲に同じものを意味する） で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させることに より製造することができる。

式（II)において Zで表される脱離原子または脱離基とは、 反応条件下に式 (I I I)の化合物の NH部分の水素原子と共に HZの形で脱離し得る原子または基 を意味し、 例えば塩素、 臭素、 ヨウ素のようなハロゲン原子、 メタンスルホニルォ キシのような低級アルキルスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォ キシのようなトリハロゲノメタンスルホニルォキシ基、 ベンゼンスルホ二ルォキ シ、 p - トルエンスルホニルォキシのようなァリ一ルスルホニルォキシ基が挙げら れる。

上記式（I I )および式（ I I I )の R ₃〗、 R ₅ および R ₆ で示される保護され たヒ ドロキシ基とは、 加水素分解により脱離し得る保護基で保護されたヒドロキシ 基を意味し、 例えばベンジルォキシ、 4—クロ口ベンジルォキシ、 3—ブロモベン ジルォキシ、 4一フルォロベンジルォキシ、 4一メチルベンジルォキシ、 4ーメ ト キシベンジルォキシが挙げられる。 式（II)において R ₅ 1または R ₆】で示される保 護されたァミノ基またはァミノ部分とは、 加水素分解により脱離し得る保護基で保 護されたアミノ基またはアミノ部分を意味し、 例えばべンジルォキシカルボニルァ ミノ、 3—もしくは 4—クロ口べンジルォキシカルボニルァミノ、 4一ブロモベン ジルォキシカルボニルァミノ、 4一フルォ口べンジルォキシカルボニルァミノ、 4 —メチルベンジルォキシカルボニルァミノ、 4—メ トキシベンジルォキシカルボ二 ルアミノが挙げられる。 式（II)において R ₅！または R ₆ で示される保護された力 ルボキシル基または力ルボキシ部分とは、 加水分解または加水素分解により脱離し 得る保護基で保護されたカルボキシル基またはカルボキシ部分を意味し、 具体例と しては前記用語の説明部分で詳述したものが挙げられる。

式（I I )で表される化合物と式（I I I )で表される化合物との反応は、 常圧また は加圧下に、 溶媒の不存在下または適当な溶媒中で行われる。

溶媒の具体例としては、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 メチル ェチルケトン、 メチルイソブチルケトンのようなケトン類、 ジォキサン、 ジグライ ムのようなエーテル類、 エタノール、 イソプロパノール、 ブタノールのようなアル コール類、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドが挙げ られる。 本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、 塩基の具体例としては、 炭酸 ナト リウム、 炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素 カリウムのような炭酸水素アル力リ、 トリェチルァミ ンのような第三ァミンが挙げ られる力、 式（I I I )の化合物の過剰量で兼ねることもできる。 反応温度は、 原料 化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常約 4 0〜約 2 0 0 °Cで、 好ましく は約 1 0 0 °C〜約 1 7 0でである。

生成物中の R ₃ iおよび/または R ₅ もしくは R ₆！カ⁵'保護基を有する場合に は、 加水素分解およびノまたは加水分解により脱保護を行うことができる。

本加水素分解は常法に従って行うことができ、 例えば適当な溶媒中でパラジウム 炭素、 ラネ一ニッケル等の触媒の存在下、 水素と反応させることにより行われる。 溶媒としては、 例えばエタノール、 メタノールのようなアルコール類、 水、 酢酸、 ジォキサン、 テトラヒドロフランカ用いられる。 反応温度は通常約 0 °C〜約 8 0で であり、 常圧または加圧下に行われる。

本加水分解は常法に従つて行うことができ、 例えば適当な溶媒中で酸性または塩 基性条件下に水と接触することにより行われる。 溶媒としては、 例えばメタノー ル、 エタノール、 イソプロパノールのようなアルコール類、 ジォキサン、 水または これらの混液が用いられる。 酸の具体例としては、 塩酸、 硫酸のような鉱酸、 ギ 酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸のような有機酸が挙げられる。 塩基の具体例と しては、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。 反応温度は通常約 2 0で 〜 1 0 0でである。

原料化合物（ I I )において R _{6 1}が低級アルコキシ基、 ジ低級アルキルアミノ基 および低級アルキルチオ基以外の基であるときは、 例えば下記式（I V)

(式中、 Yは酸素原子または硫黄原子を意味し、 R _{6 2}は低級アルコキシ基、 ジ低級 アルキルアミノ基および低級アルキルチオ基以外の前掲 R ₆ Jと同じものを意味 し、 R ₅ および Aは前掲に同じものを意味する） で表される化合物を常法に従って、 ハロゲン化またはスルホニル化することにより 製造することができる。

ハロゲン化は、 例えば式（ I V)の化合物とハロゲン化剤（例えば、 ォキシ塩化リ ン、 三臭化リン）とを反応させることにより行われる。 スルホニル化は、 例えば式 ( I V)において Yが酸素原子である化合物とスルホ二ル化剤（例えば、 メタンスル ホニルクロリ ド、 p— トルエンスルホニルクロリ ド、 トリフルォロメタンスルホ二 ルクロリ ド、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物）とを反応させることにより行 われる。

出発物質（I V)は市販されているか、 或いは自体公知の方法、 例えば J. Am.

Chem. Soc. ,74, 842 (1952)、 Chem. Ber. , 95, 937 (1962)および J. Org. Chem. , 29, 2887 (1964) 並びに後記参考例 1および 1 2に記載の方法またはこれらに準じ た方法により製造することができる。

原料化合物（I I )において R ₆ !カ低級アルコキシ基、 ジ低級アルキルアミノ基 または低級アルキルチオであるときは、 例えば下記式（I V' )

(式中、 R _{5 1}、 Aおよび Zは前掲に同じものを意味する） で表される化合物をそれぞれアルコキシドの存在下に反応させるか、 塩基の存在下 にジ低級アルキルアミンを反応させるカヽ 或いはチォアルコキシドの存在下に反応 させることにより対応する目的の式（I I )の化合物を製造することができる。 式（I V ' )の化合物は下記式（I V " )

(式中、 R ₅！および Aは前掲に同じものを意味する） である化合物を上述のハロゲン化またはスルホ二ル化を行うことにより製造するこ とができる。

出発物質（I V" )は市販されている力、、 或いは自体公知の方法、 例えば J.

Heterocycl . Chera. , 1£, 47 (1973) に記載の方法またはこれらに準じた方法によ り製造することができる。

本製法におけるもう一方の原料化合物である式（III)の化合物は、 自体公知の方 法、 例えば特開平 2— 3 2 0 5 8号公報並びに後記参考例 6 3および 8 2に記載の 方法またはこれらに準じた方法により製造することができる。 式（ I )において、 Xが— 0—である化合物は下記式（ I V a ) (IVa)

ヽ A

(式中、 R_{5 1}、 R ₆ および Aは前掲に同じものを意味する） で表される化合物と下記式（V)

Z！ -CH(R₃ i)-CON(R ₁)(R₂) (V)

(式中、 Z iはハロゲン原子を意味し、 R j、 R ₂および R ₃ は前掲に同じものを 意味する）

で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させることに より製造することができる。

式（I V a)の化合物と式（V)の化合物との反応は、 塩基の存在下、 無溶媒下また は適当な溶媒中で常圧または加圧下に行うことができる。 使用する溶媒としては、 例えばトルエン、 キシレン、 ジメ トキシェタン、 1, 2—ジクロロェタン、 ァセト ン、 メチルェチルケトン、 ジォキサン、 ジグライム、 酢酸ェチル、 ジメチルホルム アミ ド、 ジメチルスルホキシ ドが挙げられる。 塩基としては水素化ナトリウム、 ト リエチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムが挙げられる。 反応温度は通常約 一 1 0°C〜約 1 50°Cで、 好ましくは約 10で〜約 70°Cである。

生成物中の R ₃！およびノまたは R₅ もしくは R₆！が保護基を有する場合に は、 製法（ a )の場合と同様にして加水素分解および/または加水分解により脱保護 を行うことができる。

式（V)の化合物は、 自体公知の方法、 例えば特開昭 62— 64号公報並びに後記 参考例 84に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造することができる。 式（I)の化合物は、 下記式（V I)

(式中、 A、 X、 R_{3 1}、 R 5 および R ₆ は前掲に同じものを意味する） で表される化合物またはその反応性誘導体と下記式（V I I)

HN(R！) (R ₂) (V I I)

(式中、 R！および R ₂は前掲に同じものを意味する） で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させることに より製造することができる。

式（V I)の化合物の反応性誘導体としては、 例えば低級アルキルエステル（特に メチルエステル）、 活性エステル、 酸無水物、 酸ハライ ド（特に酸クロリ ド）を挙げ ることができる。 活性エステルの具体例としては p—二トロフエニルエステル、 2 , 4, 5—トリクロ口フエニルエステル、 N—ヒ ドロキシコハク酸イミ ドエステ ルが挙げられる。 酸無水物としては、 対称酸無水物または混合酸無水物が用いら れ、 混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸ェチル、 クロル炭酸イソブチルのよ うなクロル炭酸ァルキルエステルとの混合酸無水物、 ク口ル炭酸べンジルのような クロル炭酸ァラルキルエステルとの混合酸無水物、 クロル炭酸フユニルのようなク ロル炭酸ァリールエステルとの混合酸無水物、 イソ吉草酸、 ビバリン酸のようなァ ルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。

式（V I )の化合物自体を用いる場合には、 N, N' —ジシクロへキシルカルボジ イミ ド、 1一ェチル一 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド塩酸塩、 N , N ' —カルボニルジイミダゾール、 N , Ν ' —カルボ二ルジコハク酸イミ ド、 1 一エトキシカルボニル一 2 _エトキシー 1 , 2—ジヒ ドロキノリン、 ジフエニル ホスホリルアジド、 プロパンホスホン酸無水物、 ベンゾトリアゾ一ル一 1 —ィルォ キシー ト リス（ジメチルァミノ）ホスホニゥム - へキサフルォロホスフエ一トのよう な縮合剤の存在下に反応させることができる。

式（V I )の化合物またはその反応性誘導体と式（V I I )の化合物との反応は、 溶 媒中または無溶媒下に行われる。 使用する溶媒は、 原料化合物の種類等に従って適 宜選択されるべきである力 ^s、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族 炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなェ一テ ル類、 塩ィヒメチレン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 エタノール、 イソプロパノールのようなアルコール類、 酢酸ェチル、 アセトン、 ァセトニトリ ル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 エチレングリコール、 水等が 挙げられ、 これらの溶媒はそれぞれ単独で、 或いは 2種以上混合して用いられる。 本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、 塩基の具体例としては、 水酸化ナト リウム、 水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム のような炭酸アルカリ、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムのような炭酸水素 アルカリ、 或いはトリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミ ン、 N—メチルモルホリ ンのような有機塩基が挙げられる力、 式（V I I )の化合 物の過剰量で兼ねることもできる。 反応温度は用いる原料化合物の種類等により異 なる力^ 通常約一 3 0 °C〜約 2 0 0 ：、 好ましくは約一 1 0 °C〜約 1 5 0 °Cであ る

生成物中の R ₃ iおよび または R ₅！もしくは R ₆】が保護基を有する場合に は、 製法（ a )の場合と同様にして加水素分解および Zまたは加水^ により脱保護 を行うことができる。

式（V I)において Xが酸素原子である化合物は、 例えば前記製法（b)により製造 することができる。 即ち、 前記式（I V a)の化合物と下記式（V I I I)

Z！ -CH(R₃ i)-COOR (V I I I) (式中、 Rは低級アルキル基を意味し、 Z および R ₃ェは前掲に同じものを意味す る）

で表される化合物とを製法（ b )で述べた方法で反応させた後、 生成物を常法に従つ て加水分解することにより製造することができる。

式（V I I I)の化合物は市販されているか、 或いは自体公知の方法により製造す ることができる。

式（ V I )において Xが— N R ₄—で表される化合物は、 例えば前記製法（ a )によ り製造することができる。 即ち、 前記式（I I)の化合物と下記式（I X)

HN(R ₄)-CH(R₃ i)-COOR' (I X)

(式中、 R' は低級アルキル基、 ベンジル基またはハロゲン、 メチルおよびメ トキ シから選ばれる 1個で置換されているベンジル基を意味し、 R_{3 1}および R₄は前 揭に同じものを意味する）

で表される化合物とを製法（ a)で述べた方法で反応させた後、 生成物を常法に従つ て加水分解または加水素分解することにより製造することができる。

式（ I X)の化合物は市販されているか、 或いは自体公知の方法により製造するこ とができる。 式（I)において、 Xが— 0—であり、 R ₃が水素原子である化合物は下記式 (I )

(^ΙΠ

(式中、 Ζい R₅₁、 R₆ iおよび Aは前掲に同じものを意味する） で表される化合物と下記式（X)

HOCH₂CON(R！) (R₂) (X)

(式中、 R および R ₂は前掲に同じものを意味する） で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させることに より製造することができる。 式（I Γ ；)の化合物と式（X)の化合物との反応は、 塩基の存在下、 無溶媒下また は適当な溶媒中で常圧または加圧下に行うことができる。 使用する溶媒としては、 例えばトルエン、 キシレン、 ジメ トキシェタン、 1, 2—ジクロロェタン、 ァセト ン、 メチルェチルケトン、 ジォキサン、 ジグライム、 酢酸ェチル、 ジメチルホルム アミ ド、 ジメチルスルホキシドが挙げられる。 塩基としては水素化ナトリウム、 ト リエチルァミ ン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムが挙げられる。 反応温度は通常約 - 10°C〜約 150でで、 好ましくは約 10°C〜約 70°Cである。

生成物中の R ₅！が保護基を有する場合には、 製法（ a )の場合と同様にして加水 素分解または加水分解により脱保護を行うことができる。 原料化合物（X)は、 例えば下記式 (XI)

R OOC-CO-N(R !)(R ₂) (X I)

(式中、 R、 R ,および R ₂は前掲に同じものを意味する） で表される化合物を常法に従って、 還元することにより製造することができる。 式（X I )の化合物の還元は、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類、 テ トラヒドロフランのようなエーテル類中またはそれらの混液中、 水素化ホゥ素リチ ゥムのような還元剤を用い、 約一 5 °C〜約 0 °Cで行われる。

出発物質（X I )は自体公知の方法および後記参考例 8 8 ( 1 )に記載の方法または これらに準じた方法により製造することができる。

前記製法（ a )〜（ d )を実施する場合、 原料化合物中に反応に関与する基が存在す るときは、 予め該基を保護しておく力、、 或いは反応終了後に容易に該基に変換し得 る形で反応させるのが便利である。 例えば、 式（ I )の化合物の一部は以下に示す方 法によっても製造することができる。

式（I )において R ₅または R ₆がアミノ基である化合物は、 式（I )において R ₅ または R ₆がニトロ基である化合物を常法により還元することにより製造すること がる。

式（ I )において R ₅または R ₆がァシルァミノ基である化合物は、 式（ I )におい て R ₅または R ₆がアミノ基である化合物に、 対応するカルボン酸またはその反応 性誘導体を反応させることにより製造することができる。

式（ I )において R ₅または R ₆がヒドロキシ（低級）アルキル基である化合物は、 式（ I )において R ₅または R ₆がアルコキシカルボニル基またはアルキル部分の炭 素原子数が 1個少ないアルコキシカルボニル（低級）アルキル基である化合物を常法 により還元することにより製造することができ、 この方法を後述の実施例 7 8に具 体的に示す。

式（ I )において R ₇がヒドロキシ基である化合物は、 式（ I )において R ₇がメ ト キシ基である化合物を臭化水素で処理することにより製造することができる。 前記各製法により得られる生成物は、 クロマトグラフィー、 再結晶、 再沈殿等の 常法により単離 ·精製することができる。 酸付加塩を形成するに十分な塩基度を有 する場合の式（ I )の化合物は、 常法に従つて各種の酸と処理することにより酸付加 塩に導くことができる。

式（ I )の化合物の各種立体異性体は、 クロマトグラフィ一等の常法に従って分 離 ·精製することができる。

以下に本発明の代表的化合物の試験結果を示し、 本発明の化合物の薬理作用の特 徴について説明する。

試験例 1 ： 中枢型（_ωι， ω₂)および末梢型 ₃)ベンゾジァゼピン受容体結合 試

B Z ω iおよび ω₂受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、 Stephens, D.

N. らの方法 [J. Pharmacol. Exp. Ther. , 253, 334-343 (1990)参照〕 に準拠し、 Β Ζ ω₃受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、 Schoemaker, H の方法 〔J. Pharmacol. Exp. Ther. , 225, 61-69 (1983)参照〕 に準拠して行った。

ω ₂および ω 3受容体膜標品は？〜 8週令のウイスタ—系雄性ラッ トの小 脳、 脊髄または腎臓からそれぞれ以下の操作により調製した。

小脳または脊髄に 20倍容の氷冷した緩衝液（ 5 OmM トリスークェン酸緩衝液、 H 7. 1 )を加えホモジナイズした後、 40, 000gで 1 5分間遠心した。 得られ た沈渣を同様の操作により 4回洗诤後、 一 60°Cで 24時間凍結保存した。 凍結沈 渣を融解後、 緩衝液で洗诤 ·遠心して得られた沈渣を結合試験用緩衝液 I (1 20 mM塩化ナトリウム、 5mM塩化カリウム、 2mM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシゥ ムを含む 5 OmMトリスー塩酸緩衝液、 pH 7.4 )に懸濁（ 1 g組織湿重量ノ 40ml)し たものを B Z _ωιまたは ω₂受容体膜標品として結合試験に用いた。 一方、 腎臓に 2

0倍容の水冷した結合試験用緩衝液 II ( 1 0 OmM塩化ナトリウムを含む 5 OmMリ ン 酸ナトリウム—リン酸カリウム緩衝液、 pH7.4)を加えホモジナイズした後、 4重 に重ねたガーゼで濾過した濾液を 40, 000gで 20分間遠心した。 得られた沈渣 を緩衝液 IIに懸濁 ( 1 g組織湿重量/ 1 00 ml)したものを ΒΖω ₃受容体膜標品とし て結合試験に用いた。

標識リガンドおよび非標識リガンドとしては、 Β Ζ _ω および ₂受容体結合試験 には [3 Η]フルマゼニル（Rol5 1788) 〔最終濃度（ ω！： 0.3 ηΜ) ( ω₂： Ιη )] とフ ルニトラゼパム（最終濃度 1 0 /^Μ)を、 B Z ω₃受容体結合試験には [³H] 4， —ク ロロジァゼパム ： 7—クロ口一 1， 3—ジヒ ドロ一 1ーメチルー 5—(4—クロ口 フエ二ル）— 2 H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 2—オン（Ro 5- 4864) (最終濃度 0. 5 nM)とジァゼパム（最終濃度 1 00 M)をそれぞれ用いた。 インキュベーション条 件は、 B Z ω！および ω ₂受容体結合試験では 37 °Cで 30分間、 B Z ω ₃受容体結 合試験では 0でで 1 50分間行った。 なお、 Β Ζ ω iおよび ω₂受容体結合試験はビ キュクリン（13 11^1111½:最終澳度 100 Μ)存在下に行った。

受容体結合試験は以下の操作手順で行った。 各試験管に濃度既知の試験化合物、 トリチウム標識リガンド、 受容体膜標品および結合試験用緩衝液 Iまたは IIを加え て総量 lmlの反応液とし、 受容体膜標品の添加により反応を開始した。 インキュ ベ一シヨン後、 受容体に結合した標識リガンドをセルハーべスター（ブランデル社 製、 米国）を用い、 ワッ トマン GF7Bグラスファイバーフィルター上に吸引濾過する ことで反応を停止した。 直ちに、 氷冷した緩衝液 〔_ωιおよび _ω2では 5 Om トリス 一塩酸緩衝液 (pH 7.7) ； では緩衝液 Π〕 5mlで 3回洗浄した。 放射活性は フィルターをバイアルに移し、 液体シンチレ一ションカクテル（ACS- II，アマシャム 社製、 米国） 1 Omlを加え、 一定時間安置した後、 シンチレ一シヨンカウンターで 測定した。 特異的結合量は同時に測定した非標識リガンド存在下における非特異的 結合量を総結合量から差し引くことにより求めた。 なお、 試験化合物が標識リガン ドの特異的結合量を 50%抑制する濃度（I C ₅o値）はプロビッ ト法で求めた。 結 果を表 5に示す。 なお、 表 5に示した化合物はべンゾジァゼピン _ωιおよび ω₂受容 体に対する結合作用の I C_{5 {)}値がすべて 1 00 OnM以上であった。

表 5 ω 3 ω 3

試験化合物 物

I c₅₀ (nM) 試験化合

i c₅₀ (nM)

1 * 1. 3 5 9 1 - 6

5 0. 2 5 6 0 1. 4

7 2. 3 7 8 2. 6

1 7 1. 2 82 1. 4

26 1. 8 9 1 1 1. 0

30 7. 8 92 6. 5

32 6. 5 94 0. 3 8

33 1 5. 0 9 5 0. 89

39 2 96 0. 0 5

40 0 9 9 2. 5

43 6 1 00 7. 2

44 1. 2 1 0 2 1. 1

4 5 72 1 06 0. 66

4 7 1 1 1 2 3. 1

5 1 1 1 1 6 0. 89

54 4 1 26 1 5. 0

5 5 0 1 30 1. 2

57 3. 0 1 3 5 0. 89 実施例 1の化合物を意味する（以下、 同じ） 表 5に示した本発明の化合物は B Z ω ₃受容体に強力に結合するにもかかわら ず、 これらの化合物の Β Ζ Ο および Β Ζ ω 2受容体の I C ₅。値が 1 00 Οη以上 であることから、 本発明の化合物が選択的に強力に Β Ζ 受容体に結合すること は明らかである。 試験例 2 ： イソ二アジド誘発間代性けいれんに対する作用試験 (杭けいれん作用） ィソニアジドは GAB A生合成酵素であるグルタミン酸脱炭酸酵素を阻害するの で、 ィソニアジドを投与すると脳内 GAB A量の減少に基づく間代性けいれんが誘 発される。 Auta, J.らの方法 〔J. Pharmacol. Exp. Ther. , 265, 649-656 (1993) 参照〕 に準拠し、 試験化合物のイソ二アジド誘発間代性けいれんに対する拮抗作用 を試験した。 この試験では、 GABA_A受容体機能の間接的或いは直接的亢進作用 を有する多くの薬物、 例えば、 ジァゼバムに代表される B Z受容体作用薬、 ァロプ レグネノロンやァロテトラヒ ドロデオキシコルチコステロン（THDOC)等の ニューロステロイ ド或いはニューロステロイ ド生成の促進作用を持つ B Z ω₃受容 体作用薬が陽性効果を示す。 試験には体重 2 2〜 24 gの Std-ddY系雄性マウスを 1群 6匹用いた。 試験化合物 の経口投与 30分後にイソ二アジド（20 OmgAg)を皮下投与した。 その直後にマ ウスをプラスチック製ケージに入れ、 間代性けいれん発作の発現潜時を 90分間観 察した。 溶媒対照群の発現潜時は約 40分であった。 試験化合物の拮抗作用効力は、 溶媒対照群に比較し発現潜時率を正味 2 5%増加 延長させる用量（ED 25値）として表した。 ED_{2 5}値はリツチフィルド一ウィル コックソン法により算出した。 結果を表 6に示す。 表 6 抗けいれん作用 抗けいれん作用 試験化合物 試験化合物

E D 2 5 (mgAg) E D 2 5 (mg/kg)

1 * 4. 08 95 1 00

5 1 3. 8 96 62. 4

32 68. 7 98 64. 0

94 84. 3 1 00 62. 5 *：実施例 1の化合物を意味する（以下、 同じ）

表 6に示した本発明の化合物は、 1 0 OmgZkg以下の投与量で抗けいれん作用を 示し、 特に実施例 1の化合物は 1 OmgZkg以下の低投与量で抗けいれん作用を示し た。

試験例 3 ： 明 ·暗箱試験 (抗不安作用）

Crawley, Jと Goodwin, F. K.らの明 ·暗箱試験法 (Pharmacol. Biochem.

Behav. , 13, 167-170 (1980)参照〕 に準拠し、 試験化合物の抗不安作用の有無を検 討した。

この明 ·暗箱試験法は、 マウスゃラッ ト等のげつ歯類が暗い場所を好む習性を利 用し、 不快環境である明るい場所での相対的滞留時間の増加を陽性効果の指標と し、 薬物の抗不安作用を行動薬理学的に調べるためには有効でかつ簡便な方法であ る。 この方法では、 コレシストキニン一Β型の拮抗薬やべンゾジァゼピン系の薬物 の多くが陽性効果を示す。

明 ·暗箱試験は、 白熱電球により照度 1 700ルックスに照らされた透明ァクリ ル板製の明箱（20X17Xl5cm)と黒色アタリル板製で遮光された暗箱（15X 17X15cm) が連結し、 その境にマウスが自由に移動できる関門（4.4 X 5.0cm)を設けた装置 (35 X 17 X 15cm)を用いて行った。

試験には体重 2 5〜30gの Std- ddY系雄性マウスを 1群 1 0匹用いた。 試験化合 物の経口投与 30分後にマウスを明箱の中央に置き、 5分間の試験期間中の明箱に 留まっていた時間を測定し、 全試験期間中に対する明箱滞留率を算出した。 明箱滞 留率を基に溶媒対照群に対する試験化合物の相対的滞留増加率を求めた。

試験化合物の抗不安作用効力は、 相対的滞留増加率が統計的に有意（ウイリアム 一ウィルコックソン法、 5 %危険率）に認められる最小有効量（ME D)で表した。 結果を表 7に示す。 表 7

*：実施例 3 3の化合物を意味する（以下、 同じ）。

表 7に示した化合物のうち、 実施例 3 3、 4 5、 5 9、 9 2および 9 9の化合物 は 0 . 0 1 mgZkgの低い投与量で抗不安作用を示した。

試験例 4 ： コラーゲン誘発関節炎抑制試験

コラーゲン誘発関節炎抑制試験は Trethan, D. E. らにより報告された実験的リウ マチモデルであり 〔J . Exp. Med. , 146, 857 (1977〉参照〕 、 その後 Kakimoto, K. らによりコラーゲン誘発関節炎抑制試験はその発症機序から抗炎症薬のみならず、 免疫抑制剤や免疫調節剤の評価系としても有用であることが示されている 〔J. Immunol . , 140, 78-83 (1988)参照〕 。

コラーゲン誘発関節炎抑制試験は、 Kakimoto, K.らの方法（上記 Kakimoto, K.ら の文献参照）に準じて行った。 即ち、 可溶化した牛軟骨由来のタイプ IIコラーゲン（ エラスチンプロダクツ社製、 米国）をフロイン ト完全アジュバント（Freund' s complete adjuvant ; DIFC0 Lab. 製、 米国）と混和して均一なェマルジヨンとし た。 このェマルジヨン 1 5 0 を DBA/lj系雄性マウス（6週令； 日本チヤ一ルスリ バー製、 日本）の尾部つけ根に注射して初回感作を行った。 2 1日後、 上記と同様 にして調製したェマルジョン 1 5 0 / gを再び尾部つけ根に注射して追加免疫を行 い、 関節炎を惹起した。 なお、 初回感作直後より試験化合物（ 1 O mg/kg)を連日経 口投与した。 追加免疫 5日後から毎日、 関節炎の発症の程度を肉眼的に観察し、 Wood, F. D. らの方法 〔Int . Arch. Al lergy Appl . Immunol . , 35, 456-467 (1969)参照〕 に準じて表 8に示すように 5段階評価とした。 両前肢、 両後肢の 4箇 所の得点の合計を関節炎のスコアとし、 スコア 1を得た時点を発症日とした。

表 8

実施例 9の化合物投与群では、 関節炎のスコアからみた症状の程度は対照群に比 較して軽度であった。

以上の薬理試験結果から明らかなように、 式（ I )の化合物およびその生理的に許 容される酸付加塩は、 in vi tro試験で Β Ζ ω ₃ 受容体に対して選択的でかつ顕著な 親和性を示すと共に動物試験においても優れた薬理作用を示すので、 不安関連疾患 (神経症、 心身症、 その他の不安障害）、 うつ病、 てんかんなどの中枢性疾患、 多発 性硬化症などの免疫性神経疾患、 狭心症、 高血圧症などの循環器系疾患、 或いはリ ゥマチなどの免疫性炎症疾患の治療薬および予防薬として有用である。

本発明の化合物の投与経路としては、 経口投与、 非経口投与あるいは直腸内投与 のいずれでもよい。 投与量は、 化合物の種類、 投与方法、 患者の症状 ·年齢等によ り異なる力 \ 通常 0 1 〜 5 O mgZkgZ日、 好ましくは 0 . 0 3〜 5 η¾ ^ ノ日 てめる。

本発明の化合物は通常、 製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。 製剤用担体としては、 製剤分野において常用され、 かつ本発明の化合物と反応しな い物質が用いられる。 具体的には、 例えば乳糖、 イノシトール、 ブドウ糖、 マンニ トール、 デキス トラン、 シクロデキス トリン、 ソルビトール、 デンプン、 部分アル ファー化デンプン、 白糖、 メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム、 合成ケィ酸アルミ 二ゥム、 結晶セルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ヒ ドロキシプ 口ピルデンプン、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 イオン交換樹脂、 メチ ルセルロース、 ゼラチン、 アラビアゴム、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 低置換 度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビ ニルピロリ ドン、 ポリビニルアルコール、 アルギン酸、 アルギン酸ナトリウム、 軽 質無水ケィ酸、 ステアリ ン酸マグネシウム、 タルク、 カルボキシビ二ルポリマ一、 酸化チタン、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ラウリル硫酸ナトリウム、 グリセリン、 脂肪酸グリセリ ンエステル、 精製ラノリ ン、 グリセ口ゼラチン、 ポリソルべ一 ト、 マクロゴール、 ネ直物油、 ロウ、 プロピレングリコール、 水、 エタノール、 ポリオキ シヱチレン硬化ヒマシ油（H C〇）、 塩化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 塩酸、 リ ン酸一水素ナトリウム、 リ ン酸二水素ナトリウム、 クェン酸、 グルタミ ン酸、 ベン ジルアルコール、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル等が挙げ られる。

剤型としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 坐剤、 注射剤等が挙げられる。 これらの製剤は常法に従って調製される。 なお、 液体製剤 にあっては、 用時、 水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよ レ、。 また錠剤、 顆粒剤は周知の方法でコ一ティ ングしてもよい。 注射剤の場合に は、 本発明の化合物を水に溶解させて調製されるが、 必要に応じて等張化剤や溶解 補助剤を用いて溶解させてもよく、 また p H調節剤、 緩衝剤や保存剤を添加しても よい。

これらの製剤は、 本発明の化合物を 0 . 0 1 %以上、 好ましくは 0 . 1〜 7 0 % の割合で含有することができる。 これらの製剤はまた、 治療上有効な他の成分を含 有していてもよい。

明を 施するための最 §の形熊

以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明 はこれらの実施例に限定されるものではない。 化合物の同定は元素分析値、 マス - スペク トル、 I Rスペク トル、 NM Rスペク トル等により行った。

また、 以下の参考例および実施例において、 記載の簡略化のために次の略号を使 用することもある。

〔再結晶溶媒〕

A ：エタノール

A C ： ァセトニトリル

C F ： クロ口ホルム

C M ：塩化メチレン

E ： ジェチルェ一テノレ

E A ：酔酸ェチル

H X ： n—へキサン

I P ： ィソプロパノール

M ： メタノール

糊 1 5 , 6—ジメチルー 2—（4—ピリジル）一 4 ( 3 H )—ピリミジノンの製造 ナトリゥムメ トキシド 4 5 gおよび無水エタノール 5 0 O mlの混合物に、 0〜 5 °Cで 4一アミジノピリジン塩酸塩 4 0 gを加えた。 これを室温で 1 5分間撹拌し た後、 再び 0〜 5 °Cで 2—メチルァセト酢酸ェチル 4 0 gをゆつく り滴下した。 滴 下終了後、 徐々に温度を上げ 1 2時間加熱還流した。 反応混合物を氷冷し、 濃塩酸 を p H 4になるまで滴下した後、 析出物を濾取し、 水洗、 次いでジェチルェ一テル で洗浄した後、 メタノール一水で洗浄して目的物 4 O gを得た。

融点 2 6 1 〜 2 6 3 °C

参考例 2〜： 1 1

対応する原料化合物を用い、 参考例 1と同様に反応 ·処理し、 表 9で表される化 合物を得た。 なお、 参考例 5〜 7および 1 0の化合物については再結晶して目的物 を単離し、 他の参考例の化合物は単に溶媒で洗浄して得た。

表 9

*:メタノール一水で洗诤

参考例 1 2

5 , 6—ジメチルー 2— ( 3—ピリジル）一 4 ( 3 H)—ピリ ミジノンの製造 無水炭酸力リウム 3 8.6gを水 4 00mlに溶解し、 室温で 3—アミジノピリジン 塩酸塩 4 0gを加えた。 これを室温で 1 5分間撹拌した後、 同温で 2—メチルァセ ト酢酸ェチル 36.2gをゆつく り滴下した。 滴下終了後、 室温で 1 2時間撹拌した 後、 析出物を濾取し、 水洗、 次いでジェチルェ一テルで洗浄した後、 メタノール一 水で洗浄して目的物 28.8gを得た。

融点 2 1 9〜 220 °C

参 1 3〜 20_ 対応する原料化合物を用い、 参考例 1 2と同様に反応 .処理し、 表 1 0で表され る化合物を得た。 なお、 参考例 1 3および 1 6の化合物については再結晶して目的 物を単離し、 他のものは単に溶媒で洗浄して得た。

表 1 0

*: メ タノール一水で洗浄

参考例 2 1

4—クロ口一 5, 6—ジメチル一2—（4—ピリジル）ピリ ミジンの製造

5， 6—ジメチル一 2—（4—ピリジル）一 4 (3 H)—ピリ ミジノン 20gおよびォ キシ塩化リン 27.8mlの混合物を 7 5tで 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧で 濃縮し、 残留物をクロ口ホルムに溶解し、 氷水を加えて撹拌した。 1 N水酸化ナト リウムで中和した後、 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減 圧で濃縮した。 残留物をイソプロパノールから再結晶して目的物 1 3gを得た。 融点 1 1 1 1 1 3で

参考例 2 2 3 9 対応する原料化合物を用レ， 参考例 2 1 と同様に反応 ·処理し、 表 1 1で表され る化合物を得た。

参考例 R s R e A 融点（°C) 再結晶溶媒

22 Me Me 2-ピリ ル 152-154 A

23 Me Me 3 -ヒ。リシ *ル 77-79 HX-C

24 Me Me 2 -ピラシ'ニル 112-113 HX-C

2 Me Me ？—フリル A

26 Me Me 2-チェニル 69-71 IP

27 Me Me 3-チェニル 51-52 A

28 Me Me 2-ピリ ル- 5- CF₃ 136-139 A

29 Me Me 4 -ピリシ、、ル -2, 6- (Cl ) ₂ 220-222 IP-AC

30 Me Me Ph 120-122 A

31 Me Me Ph-4-Cl 122-124 IP

32 Me Me Ph-4-CF₃ 70-71 IP

33 H CF₃ 3 -ピリ ル 114-117 M

34 H CF₃ 4一ピリ ル 163-164 M

35 Me CF₃ 4-ピリシ レ 87-88 IP

36 - (c¾)₄- 4-ヒ。リシ'ル 143-145 IP

37 COOEt H 4一 リシ"ル 194-197 IP

38 Me COOEt 4一ピリシ'ル 124-125 IP

39 CH₂謹 t Me 4-ピリシ'、ル 117-118 IP 参考例 40

4一クロロー 5— (2—ヒ ドロキシェチル）一 6—メチルー 2—(4—ピリジル）ピ リ ミジンの製造

参考例 3 9で得られた 4—クロロー 5—エトキシカルボニルメチル一 6—メチル — 2—（4—ピリジル）ピリ ミジン 5g、 水素化ホウ素ナトリウム 1.9g、 塩ィ匕リチ ゥム 2.0 gおよび無水テトラヒドロフラン 50 mlの混合物を室温で 30分間撹拌 後、 無水エタノール 4 Omlを反応温度を 0〜5°Cに保ちながら滴下した。 滴下終了 後、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物を 0°Cに冷却し、 1 N塩酸を pH 5にな るまで滴下した後、 減圧で濃縮した。 残留物に飽和食塩水およびクロ口ホルムを加 え、 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出■精製 し、 イソプロパノールから再結晶して目的物 3. lgを得た。

融点 2 1 0〜 2 1 2で

参者例 4 1

4， 6—ジヒ ドロキシ一 5—メチルー 2—（4—ピリジル）ピリ ミジンの製造

2 896ナトリウムメ トキシドーメタノ一ル溶液 1 62 gおよびメタノール 500 mlの混合物にメチルマロン酸ジェチル 73gを 0〜 5 °Cで滴下し、 次いで 4—アミ ジノピリジン塩酸塩 60gを加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応混合物を減圧で 濃縮し、 残留物に水水を加え、 濃塩酸を pH 4になるまで滴下した後、 析出物を濾 取し、 水洗、 次いでジェチルエーテルで洗浄した後、 メタノール—水で洗浄して目 的物 54gを得た。

融点 〉 300

参考例 4 2〜 44

対応する原料化合物を用い、 参考例 4 1 と同様に反応 .処理し、 以下の化合物を 得た。

(参考例 4 2 )

4 , 6 —ジヒ ドロキシー 5 —メチルー 2— ( 3 —ピリジル）ピリ ミジン ； 融点 > 3 0 0 （メタノール一水で洗浄）

(参者例 4 3 )

4， 6 —ジヒ ドロキシ _ 2 _ ( 4 —ピリジル）ピリ ミジン ；

融点 > 3 0 0 °C (メタノール一水で洗浄）

(参考例 4 4 )

4 , 6 —ジヒ ドロキシ一 2— ( 3 —ピリジル）ピリ ミジン ；

融点 〉3 0 0で（メタノール一水で洗浄）

参考例 4 5

4 , 6 —ジクロロ一 5 —メチル一 2—（ 4 —ピリジル）ピリ ミジンの製造

4， 6 —ジヒ ドロキシ一 5 —メチルー 2—（4 一ピリジル）ピリ ミジン 2 O gおよ びォキシ塩化リン 3 6 mlの混合物を 6時間加熱還流した。 反応混合物を減圧で濃縮 し、 残留物をクロ口ホルムに溶解し、 氷水を加えて撹拌した。 1 N水酸ィヒナトリゥ ムで中和した後、 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで 溶出 '精製し、 イソプロパノールから再結晶して目的物 1 3 gを得た。

参者例 4 6〜 4 8

対応する原料化合物を用い、 参考例 4 5と同様に反応■処理し、 以下の化合物を 得た。

(参考例 4 6

4 , 6 —ジクロロー 5 —メチル一 2—（ 3 —ピリジル）ピリ ミジン ；

融点 1 2 8〜 1 2 9 1： (ィソプロパノールから再結晶） (参考例 4 7 )

4， 6 —ジクロロ一 2 _ ( 4 —ピリジル）ピリ ミジン ；

粗製結晶

(参考例 4 8 )

4 , 6—ジクロ口一 2— ( 3 —ピリジル）ピリミジン ；

融点 1 2 2〜 1 2 3 °C (ィソプロパノールから再結晶）

参考例 4 9

4 一クロロー 5—メチル一 6—メチルァミノー 2— ( 4 —ピリジル）ピリミジンの

4， 6 —ジクロロー 5—メチルー 2—( 4 —ピリジル）ピリ ミジン 4 0 g、 メチル アミ ン塩酸塩 2 8 gおよびィソプロパノール 3 0 O mlの混合物にトリエチルアミ ン 5 9 gを室温で加え、 4時間加熱還流した。 反応混合物を減圧で濃縮した後、 5 % 塩酸およびクロ口ホルムを加え、 水層を分取し、 水酸化ナトリウム水溶液でアル力 リ性にした。 析出物を濾取し、 水洗、 次いで酢酸ェチルで洗浄した後、 ァセトニト リルから再結晶して目的物 3 6 gを得た。

融点 2 2 9〜 2 3 1 °C

参考例 5 0〜 5 4

対応する原料化合物を用い、 参考例 4 9と同様に反応 ·処理し、 表 1 2で表され る化合物を得た。

参考例 R ₅ R ₆ A 融点 (°C) 再結晶溶媒

50 Me NHPh 4-ピリ ル 200-201 IP

51 Me NHCH₂Ph 3 -ピリシ"ル 178-179 AC

52 Me NHMe 3 -ピリシ"ル 175-178 AC

53 H NHMe 4-ピリシ"ル 206-208 AC

54 H NHMe 3 -ピリシ、、ル 153-155 AC m 5 5

4一クロロー 6—メ トキシ一 5 —メチル一 2— ( 4—ピリジル）ピリ ミ ジンの製造 4， 6—ジクロロ一 5 —メチル _ 2— ( 4 _ピリジル）ピリ ミジン 7 g、 ナ トリウ ムメ トキシド 1 . 6 gおよびメ タノール 5 0 mlの混合物を 4時間加熱還流した。 反応 混合物を減圧で濃縮した後、 残留物に飽和食^およびクロ口ホルムを加え、 クロ 口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧で澳縮し、 得られた結晶 をイ ソプロパノールから再結晶して目的物 5 . l gを得た。 融点 1 2 1〜 1 2 2 °C 参考例 5 6〜 5 9 対応する原料化合物を用い、 参考例 5 5と同様に反応 .処理し、 表 1 3で表され る化合物を得た。

参考例 R₅ R₆ A 融点 (で） 再結晶溶媒

56 Me OMe 3-ピリシ"ル 110-112 M

57 H O e 4-ピリ ル 112-114

58 H OMe 3 -ピリシ"ル 87-89 IP

59 H OEt 4 -ピリシ"ル 93-94 IP 参考例 60

6一ベンジルォキシ一 4—クロ口一 5—メチル一 2—（4—ピリジル）ピリ ミジン の製造 ベンジルアルコール 1.5 gおよびトルエン 1 5 mlの混合物に約 60 %水素化ナト リウム 0, 5 5gを 0〜 5°Cで加え室温で 30分間撹拌した後、 同温で 4, 6—ジク ロロ一 5—メチル一 2—（4一ピリジル）ピリ ミジン 3 gおよびトルェンを滴下し た。 滴下終了後、 反応混合物を 6時間加熱還流した後、 水を加え減圧濃縮した。 残 留物に飽和食塩水およびクロ口ホルムを加え、 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 エタノールから再結晶して目的物 3 . lgを得た。 融点 1 1 6〜 1 1 8 °C 参考例 6 1

4—クロ口一 6—（2, 2 , 2— トリフルォロェトキシ）一 2—（3 _ピリジル）ピ リ ミジンの製造 参考例 6 0における 4, 6—ジクロ口一 5—メチル一 2— (4一ピリジル）ピリミ ジンおよびべンジルアルコールの代わりに 4， 6—ジクロロ— 2— ( 3—ピリジル） ピリミジンおよび 2, 2, 2—トリフルォロエタノールを用い、 参考例 60と同様 に反応 ·処理し、 生成物をエタノールから再結晶して目的物を得た。

融点 88〜 89 °C

■ 6 2

4一クロロー 6—メチルチオ一 2— ( 3—ピリジル）ピリミジンの製造

参考例 5 5における 4 , 6—ジクロロー 5—メチル— 2 -（4一ピリジル）ピリミ ジンおよびナトリウムメ トキシドの代わりに 4 , 6—ジクロロー 2— ( 3—ピリジ ル）ピリミジンおよびナトリウムチオメ トキシドを用レ 、 参考例 5 5と同様に反 応 ·処理し、 生成物をエタノールから再結晶して目的物を得た。

融点 1 1 2〜 1 1 4 °C

参考例 63

2—アミノー N—メチルー N— (3—ピリジル）ァセトアミ ドの製造

( 1 ) 3—メチルアミノビリジン 8.5g、 トリェチルァミン 8. Ogおよび塩化メチ レン 80mlの混合物に N—フタロイルグリシルクロリ ド 1 7.6 gの塩化メチレン 4 0ml溶液を反応温度を 0〜 5でに保ちながら滴下した。 滴下終了後、 室温で 6時間 撹拌した。 反応混合物に水を加え、 塩化メチレン層を分取し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をァセトニトリルから再結晶して 2—フタルイ ミ ドー N—メチル一 N— (3—ピリジル）ァセトアミ ド 1 8gを得た。

融点 1 97〜 1 9 9 °C

(2) 上記生成物 1 5g、 ヒ ドラジン · 1水和物 5. lgおよびエタノール 1 00ml の混合物を 1時間加熱還流した。 反応混合物を減圧で濃縮した後、 残留物にクロ口 ホルムを加え濾過し、 濾液に水を加えクロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧で濃縮し、 目的物 8 gを油状物として得た。

参考例 6 4〜 8 1 対応する原料化合物を用い、 参考例 6 3と同様に反応，処理し、 表 1 4で表され る化合物を油状物として得た。 表 1 4

参考例 R i R ₂

6 4 Et 3-ピリシ"ル

6 5 Et 3-イソキサソ "リル- 5-CH₃

6 6 Me Me

6 7 Et Et

6 8 Pr Pr

6 9 H Pr

7 0 H CHゥし

7 1 H Ph

7 2 Me Ph

7 3 Me Ph-2-Cl

7 4 Me Ph-3-Cl

7 5 Me Ph-4-Cl

7 6 Me Ph-3-OMe

7 7 Me Ph-4-OMe

7 8 Me Ph-4-0CF₃

7 9 Et Ph

8 0 Pr Ph-4-O e

8 1 Et CH₂Ph N—ェチル一 2—メチルアミノー N—フエニルァセトアミ ドの製造

( 1) N—（ t e r t—ブトキシカルボ二ル）一 N—メチルグリシン 1 2 g、 N—ェ チルァニリ ン 1 0g、 ベンゾトリァゾ一ルー 1—ィルォキシ一 トリス（ジメチルアミ ノ）ホスホニゥム . へキサフルォロホスフエ一 ト（B0P試薬） 20.9 gおよび塩化 メチレン 1 5 Omlの混合物に、 反応温度を 0〜5°Cに保ちながらトリェチルァミン 7. lgを滴下した。 滴下終了後、 室温で 8時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 塩化メチレン層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で澳縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 .精製し、 2 一 〔N， - ( t e r t—ブトキシカルボ二ル）一 N' —メチルァミノ〕 一 N—ェチル —N—フエ二ルァセトアミ ド 20gを油状物として得た。

(2) 上記生成物 20gおよび塩ィ匕メチレン 200mlの混合物にトリフルォロ酢酸

30mlを 0〜5°Cで滴下した。 滴下終了後、 室温で 3時間搅拌した。 反応混合物を 減圧で澳縮し、 残留物に水を加え氷冷下撹拌しながら、 1 N水酸ィヒナトリウム水溶 液で弱アルカリ性にしてクロ口ホルムを加えた。 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮し、 目的物 1 2gを油状物として得た。

参考例 83

2—メチルァミノ一 N—フエ二ルー N—プロピルァセトアミ ドの製造

参考例 82における N—ェチルァニリンの代わりに N—プロピルァニリンを用 レ 参考例 82と同様に反応 ·処理して目的物を油状物として得た。

参考例 84

2—ブロモー N， N—ジプロピルァセトアミ ドの製造

ジプロピルアミン 1 0.1 g、 トリェチルァミン 1 0. lgおよび無水ジェチルエー テル 80mlの混合物に、 ブロモアセチルクロリ ド 1 5.8gの無水ジェチルエーテル

40ml溶液を反応温度を一 40°Cに保ちながら滴下した。 滴下終了後、 徐々に温度 を上げ、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧で濃縮した後、 減圧蒸留によって精製し、 目的物 1 4gを得た。

沸点 1 00〜 103。C/ 1 mraHg

参者例 85〜 87

対応する原料化合物を用い、 参考例 84と同様に反応 .処理し、 表 1 5で表され る化合物を油状物として得た。

表 1 5

BrCHn—

参考例 88

2—ヒドロキシ一 N—メチル一N—フエニルァセトアミ ドの製造

( 1) N—メチルァニリ ン 25g、 トリェチルァミ ン 26gおよび塩ィヒメチレン 25 0mlの混合物に、 ェチルォキザリルクロリ ド 35gの塩化メチレン 1 00ml溶液を 撹拌下、 反応温度を一 20°Cに保ちながら滴下した。 滴下終了後、 0°Cで 4時間撹 拌した。 反応混合物に水を加え塩化メチレン層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧で濃縮し 2—（N—メチルー N—フヱニルアミノ）— 2—ォキソ酢酸ェチ ル 5 lgを油状物として得た。

(2) 上記生成物 5 l , 水素化ホウ素ナトリウム 1 9g、 塩ィヒリチウム 20gおよ び無水テトラヒドロフラン 250 mlの混合物を室温で 30分間撹拌後、 無水ェ夕 ノール 400mlを反応温度を 0〜 5°Cに保ちながら滴下した。 滴下終了後、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物を 0°Cに冷却し、 1 N塩酸を pH 5になるまで滴下 した後、 減圧で濃縮した。 残留物に飽和食塩水およびクロ口ホルムを加え、 クロ口 ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮し、 得られた結晶を n一へキサンージェチルエーテルから再結晶して目的物 2 9gを得た。

融点 46〜 47 °C

参者例 8 9

2—ヒ ドロキシ一 N— (4—メ トキシフエニル）一 N—メチルァセトアミ ドの製造 参考例 8 8における N—メチルァニリンの代わりに N—メチル一 p—ァニシジン を用い、 参考例 88と同様に反応 '処理し、 生成物を _n—へキサンージェチルエー テルから再結晶して目的物を得た。

融点 73〜 74で

90

2 -( 5, 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4一ピリ ミジニルォキシ）酢酸の製造

( 1 ) 約 60%水素化ナトリウム 1.0gおよびジメチルホルムアミ ド 8 Omlの混合 物に 5， 6—ジメチル一 2—フエニル一 4 (3 H)—ピリミジノン 5. 0gを反応温度 を 0〜 5°Cに保ちながら加え、 0°Cで 30分間撹拌した後、 同温でブロモ酢酸ェチ ル 4.2gを滴下した。 滴下終了後、 80°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物に氷水お よびクロ口ホルムを加えクロ口ホルム層を分取し、 水洗した後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 イソプロパノールから再結晶して 2—（5, 6 —ジメチル一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルォキシ）酢酸ェチル 6.2gを得た。 融点 90〜 9 1 °C

(2) 上記生成物 6. 0g、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1 00mlおよびエタノール 50mlの混合物を室温で 8時間撹拌した。 反応混合物を減圧で濃縮し、 氷水にとか し、 濃塩酸を pH 1になるまで加え、 析出した結晶を濾取し水洗した後、 エタノー ルから再結晶して目的物 3. 5gを得た。

融点 1 7 5〜 1 77で

参考例 9 1

2 -( 5, 6—ジメチル一 2—チェニル— 4一ピリ ミジニルォキシ）酢酸の製造 参考例 90 ( 1 )における 5, 6—ジメチルー 2—フエ二ルー 4 (3 H)—ピリ ミジ ノンの代わりに 5， 6ージメチル一 2—チェ二ルー 4 (3 H)—ピリ ミジノンを用 レ 、 参考例 90と同様に反応 ·処理し、 生成物をエタノールから再結晶して目的物 を得た。

融点 1 98〜 200 °C

参考例 92

2 -( 5 , 6—ジメチルー 2—フエ二ルー 4一ピリ ミジニルァミノ）酢酸の製造 ( 1 ) 4一クロロー 5， 6—ジメチルー 2—フエニルピリ ミジン 7.0gおよびグリ シンェチルエステル塩酸塩 8.9gの混合物を 1 70 で 2時間撹拌した。 反応混合 物に、 水およびクロ口ホルムを加えてクロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 イソプロパノールから再結晶して 2—(5， 6 ージメチル一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルァミノ）酢酸ェチル 8. 9gを得た。 融点 1 07〜 1 08で

(2) 上記生成物 5.2 g、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 50 mlおよびエタノール 5 0mlの混合物を 2時間加熱還流した。 反応混合物を減圧で濃縮し、 氷水にとかし、 濃塩酸を pH 1になるまで加え、 析出した結晶を濾取し水洗した後、 エタノールか ら再結晶して目的物 2.6gを得た。

融点 232〜234 °C き糊 93

6—メチル一 2—(3—ピリジル）一 4 (3 H)—ピリ ミジノンの製造

対応する原料化合物を用い、 参考例 1 2と同様に反応 ·処理し、 生成物をメタ ノール一水で洗浄して目的物を得た。

融点 2 1 9〜 22 1 °C

参者例 94

4一クロ口一6—メチル一 2—（ 3—ピリジル）ピリミジンの製造

対応する原料化合物を用い、 参考例 2 1 と同様に反応 ·処理し、 生成物をイソプ ロパノールージェチルエーテルから再結晶して目的物を得た。

融点 78〜 79で

参者例 9 5

4一クロロー 5—メチルー 6—メチルチオ一 2—(3—ピリジル）ヒニリ ミジンの製 造

対応する原料化合物を用い、 参考例 55と同様に反応 '処理し、 生成物をイソプ ロバノールから再結晶して目的物を得た。

融点 1 37〜 1 3 9で

1

2 - [5, 6—ジメチル一 2— ( 4—ピリジル）一 4一ピリ ミジニルァミノ〕 _ N 一メチル一N—フエニルァセトアミ ドの製造

4— 'クロ口一 5, 6—ジメチルー 2— (4—ピリジル）ピリミジン 4.0g、 2—ァ ミノー N—メチル一N—フエ二ルァセトアミ ド 3.6gおよびトリェチルアミ ン 3. 7gの混合物を欖拌下に 1 50°Cで 3時間加熱還流した。 反応混合物に水およびク ロロホルムを加えてクロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム で溶出 ·精製し、 イソプロパノールから再結晶して目的物 5.5gを得た。

融点 1 83〜； I 85 °C

実施例 2 35

対応する原料化合物を用い、 実施例 1と同様に反応 '処理し、 表 1 6で表される 化合物を得た。

表 16

表 1 6の続き

実施例 2 6

2 — 〔 6—クロ口一 5—メチル一 2— ( 3—ピリジル）一 4—ピリ ミジニルアミ ノ〕 一N—メチル一N—フエニルァセトアミ ドの製造

4 ， 6—ジクロロー 5—メチルー 2—（3—ピリジル）ピリ ミジン 2 g、 2—アミ ノー N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド 1 . 4 g、 トリェチルァミ ン 0 · 8 gおよ びイソプロパノール 1 0 m 1の混合物を 7時間加熱還流した。 反応混合物を減圧で濃 縮した後、 水およびクロ口ホルムを加えてクロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 イソプロパノールから再結晶して目的物 2 . 7 gを得た。

融点 1 4 0〜 1 4 2で

¾¾!! 3 7

2— 〔 6—クロ口一 5—メチルー 2—( 4—ピリジル）ー 4一ピリ ミジニルアミ ノ〕 一 N， N—ジプロピルァセトアミ ドの製造

実施例 3 6における 4 , 6—ジクロロー 5—メチルー 2—（3—ピリジル）ピリミ ジンおよび 2—アミノー N—メチル一N—フエニルァセトアミ ドの代わりに 4 , 6 ージクロロー 5—メチルー 2—（4—ピリジル）ピリミジンおよび 2—アミノー N， N—ジプロピルァセトアミ ドを用い、 実施例 3 6と同様に反応 '処理し、 生成物を ィソプロパノールから再結晶して目的物を得た。

融点 1 6 7〜 1 6 9で

¾MI 3 8

2— 〔6—メ トキシー 5—メチルー 2— ( 4—ピリジル）一 4一ピリミジニルアミ ノ〕 一 N， N—ジブ口ピルァセトアミ ドの製造

実施例 3 7で得られた 2— 〔 6—クロ口一 5—メチル一 2— ( 4—ピリジル）一 4 一ピリミジニルァミノ〕 一 N， N—ジブ口ピルァセトアミ ド 1 . 5 g、 2 8 %ナトリ ゥムメ トキシド一メタノ一ル溶液 0 . 9 4 gおよびメタノール 1 0 mlの混合物を 1 2 時間加熱還流した。 反応混合物に水およびクロ口ホルムを加えてクロ口ホルム層を 分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 イソプロパノールか ら再結晶して目的物 1 . 4 gを得た。

融点 1 2 4〜 1 2 5で

実旆例 3 9 2— 〔 5—メチル一 6—メチルァミノ一 2— (4—ピリジル）一 4一ピリ ミジニル ァミノ〕 一N—メチルー N—フエニルァセトアミ ドの製造

4—クロロー 5—メチルー 6—メチルアミノー 2— ( 4—ピリジル）ピリミジン 1 0g、 2—ァミノ一 N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド 1 4 gおよびトリエチル ァミ ン 4. 7gの混合物を拨拌下に 1 70°Cで 3時間加熱還流した。 反応混合物に水 およびクロ口ホルムを加えてクロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ 口ホルムで溶出 ·精製し、 ァセトニトリルから再結晶して目的物 2.9gを得た。 融点 228〜23 0 °C

荬旆例 4 0〜 5 1

対応する原料化合物を用い、 実施例 39と冋様に反応 ·処理し、 表 1 7で表され る化合物を得た。

表 1 Ί

*： 0 . 0 4クロ口ホルム含有物として得られた。

実議 5 2

2— 〔6—メ トキシ一 5—メチル一 2—（ 4一ピリジル）一 4—ピリミジニルアミ ノ〕 一 N—メチル一N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 3 9における 4—クロロー 5—メチル一 6—メチルアミノー 2—（4—ピ リジル）ピリミジンの代わりに 4—クロ口一 5—メチルー 6—メ トキシ一 2—（4一 ピリジル）ピリミジンを用い、 実施例 3 9と同様に反応 '処理し、 生成物をイソプ 口パノ一ルーァセトニトリルから再結晶して目的物を得た。

融点 1 6 7〜 1 6 9 °C 例 5ト 7 1 対応する原料化合物を用い、 実施例 3 9と同様に反応■処理し、 表 1 8で表され る化合物を得た 表 1 8

S t^T結口。曰曰 実施例 R ₅ R e R ₂ A 融点 C)

溶媒

53 Me OMe Me Ph-3-C l 4- -ピリシ ル 171-172 AC-CF

54 Me OMe Me Ph-4-Cl 4- -ピリシ ル 164-165 IP

55 Me OMe Me Ph-4-0Me 4- —ピリン ル 136-138 IP

56 Me OMe Me Ph 3- -ヒ リン ル 136-137 IP

57 Me OMe Me Ph-3-Cl 3- -ピリン ル 143-144 AC

58 Me OMe Me Ph-4-Cl 3- -ピリシ ル 157-159 AC

59 Me OMe Me Ph-4-0Me 3- -ピリン ル 139-140 IP

60 H OMe Me Ph 4- -ピリシ ル 154-156 IP

61 H OMe Me Ph - 3- CI 4- -ピリシ ル 175-177 IP-AC

62 H OMe Me Ph-3-0 e 4- -ピリシ ル 173-176 IP

63 H OMe Me Ph-4-0Me 4- -ピリシ ル 159-161 IP

64 H OMe Me Ph - 4 - 0CF₃ 4- -ピリシ ル 172-173 IP

65 H OMe Me Ph 3- -ピリシ ル 103-105 IP

66 H OMe Me Ph- 3 - OMe 3- -ピリシ ル 107-108 IP

67 H OMe Me Ph-4-0Me 3- -ピリシ ル 159-161 IP

68 H OMe Me Ph-4 - 0CF₃ 3- -ヒ。りシ ル 151-152 IP

69 H OEt Me Ph 4- -ピリシ ル 121-122 IP

70 H OEt Me Ph - 4 - OMe 4- -ピリシ ル 135-137 IP

71 H OEt Me Ph-4- OCF₃ 4- -ピリシ ル 180-182 IP 議 7 2

2— 〔6—ベンジルォキシ一 5—メチル一 2—（4一ピリジル）一 4—ピリ ミジニ ルァミノ〕 一 N—メチル一N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 3 9における 4一クロロー 5—メチルー 6—メチルァミノー 2—（4ーピ リジル）ピリ ミジンの代わりに 6—ベンジルォキシー 4—クロ口一 5—メチル一 2 一（4—ピリジル）ピリミジンを用い、 実施例 3 9と同様に反応 ·処理し、 生成物を ィソプロパノールから再結晶して目的物を得た。

融点 1 4 6〜 1 4 7 °C

実施例 7 3〜 7 5

対応する原料化合物を用い、 実施例 3 9と同様に反応 ·処理し、 以下の化合物を 得た。

(m 1 3 )

2— 〔6—（2， 2， 2— トリフルォロェトキシ）一 2— ( 3—ピリジル）ー 4ーピ リ ミジニルアミノ〕 一 N—メチル一N—フエ二ルァセトアミ ド ；

融点 1 6 0〜 1 6 1 °C (ィソプロパノールから再結晶）

(実施例 7 4 )

2— 〔6— ( 2 , 2、 2— トリフルォロエトキシ）一 2—（3—ピリジル）一 4ーピ リミジニルァミノ〕 —N—（3—メ トキシフエ二ル）一 N—メチルァセトアミ ド； 融点 1 1 0〜 1 1 3 °C (イソプロパノールから再結晶）

( 1 5 )

2— 〔6—（2， 2 , 2— トリフルォロェトキシ）一 2—（3—ピリジル）一 4ーピ リ ミジニルァミノ〕 一 N—（4—メ トキシフエ二ル）一 N—メチルァセトアミ ド ； 融点 1 3 4〜 1 3 6 °C (イソプロパノールから再結晶）

仞 I 7 e> 2— 〔6—ァセ トキシー 5ーメチルー 2—(4—ピリジル）ー 4—ピリ ミジニルァ ミノ〕 一 N—メチル一N—フエニルァセトアミ ドの製造

( 1 ) 実施例 72で得られた 2— 〔 6—ベンジルォキシー 5—メチル— 2— ( 4— ピリジル）一 4一ピリ ミジニルァミノ〕 一 N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド 5.7g、 1 0%パラジウム炭素 1.0gおよび酢酸 20mlの混合物を水素雰囲気下、 室温で 3時間撹拌した後、 反応混合物を濾過した。 濾液を減圧澳縮した後、 残留物 に 1 N水酸化ナトリウム水溶液およびクロ口ホルムを加え、 水層を分取し濃塩酸で 中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水洗、 次いで飽和食^ 7 で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 エタノールか ら再結晶して N—メチル一 2一 〔5—メチル一 2—(4—ピリジル）一 4 (3 H)—ピ リ ミジノン一6—ィルァミノ〕 一N—フエニルァセトアミ ド 3· 9gを得た。

融点 264〜 2 6 5で

(2) 上記化合物 2gおよびジメチルホルムアミ ド 20mlの混合物に 0〜 5でで約 60 %水素化ナトリウム（油性） 0.25 gを加え、 室温で 1時間撹拌後、 0〜 5°Cで 無水酢酸 0.64gを加え、 室温で 5時間拨拌した。 反応混合物に水およびクロロホ ルムを加え、 クロ口ホルム層を分取し、 水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧で澳縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ 口ホルムで溶出 ·精製し、 ィソプロパノールから再結晶して目的物 2.0gを得た。 融点 1 8 1〜： I 83で

実細 11

2— 〔6—メチルチオ一 2—(3—ピリジル）一 4 _ピリ ミジニルァミノ〕 一 N— メチル一N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 3 9における 4—クロロー 5ーメチルー 6—メチルァミノ一 2— (4—ピ リジル）ピリ ミジンの代わりに、 4 一クロロー 6 —メチルチオ一 2— ( 3 —ピリジル )ピリミジンを用い、 実施例 3 9と同様に反応 '処理し、 生成物をイソプロパノー ル—ァセトニトリルから再結晶して目的物を得た。

融点 1 8 8〜 1 9 0で

Μί 1 8

Ν—ェチル _ 2 — 〔メチルー（ 5 , 6 —ジメチルー 2—( 4 —ピリジル）一 4ーピ リ ミジニル）ァミノ〕 一Ν—フエ二ルァセトアミ ドの製造

実施例 1における 2—ァミノ一 Ν—メチルー Ν—フエニルァセトアミ ドの代わり に、 Ν—ェチルー 2 —メチルアミノー Ν—フエニルァセトアミ ドを用レヽ 実施例 1 と同様に反応 .処理し、 生成物をイソプロパノールから再結晶して目的物を得た。 融点 1 4 3 〜 1 4 5 °C

旆 7 9

2 - 〔メチルー（5 , 6—ジメチル一 2—( 2 —チェニル）ー 4 —ピリ ミジニル）ァ ミ ノ〕 一 N—フエニル— N—プロピルァセトアミ ドの製造

実施例 1における 4 一クロ口一 5， 6—ジメチル一 2—（4 一ピリジル）ピリミジ ンおよび 2—アミノー N—メチルー N—フエニルァセトアミ ドの代わりに、 4—ク ロロ一 5 , 6—ジメチル一 2—（2—チェニル）ピリ ミジンおよび 2 —メチルアミノ —N—フヱニルー N—プロピルァセトアミ ドを用レ 、 実施例 1 と同様に反応 ·処理 し、 生成物をイソプロパノールから再結晶して目的物を得た。

融点 1 1 2 〜 1 1 4で

8 n

2 - 〔メチルー（5， 6 —ジメチルー 2—（3 —チェ二ル）一 4 —ピリ ミジニル）ァ ミノ〕 一 N—フエニル一 N—プロピルァセトアミ ドの製造

実施例 1における 4 —クロ口一 5， 6—ジメチル一 2 _ ( 4 —ピリジル）ピリ ミジ ンおよび 2—アミノー N—メチルー N—フエニルァセトアミ ドの代わりに、 4ーク ロロ一 5 , 6ージメチル一 2— ( 3—チェニル）ピリ ミジンおよび 2—メチルアミノ —N—フエニル一 N—プロピルァセトアミ ドを用い、 実施例 1 と同様に反応 ·処理 し、 生成物をイソプロパノールから再結晶して目的物を得た。

融点 1 1 8〜 1 2 0で

旆細 ト 8 5

対応する原料化合物を用い、 実施例 1と同様に反応 '処理し、 以下の化合物を得 た。

(¾M!1 8 1 )

2 - 〔 5—（2—ヒ ドロキシェチル）ー 6—メチルー 2—（4一ピリジル）一 4—ピ リ ミジニルァミノ〕 一Ν—メチルー Ν—フエ二ルァセトアミ ド ；

融点 1 7 5〜 1 7 7で（ィソプロパノールから再結晶）

脑 « 2 )

2 - ( 5 , 6 , 7， 8—テトラヒ ドロー 2—（4 一ピリジル）_ 4—キナゾリニル ァミノ〕 一Ν—メチルー Ν—フエ二ルァセトアミ ド ' 1 / 5水和物；

融点 1 6 6〜 1 6 8 °C (イソプロパノールから再結晶）

■ -

2 — 〔6—トリフルォロメチル一 2—（4一ピリジル）一 4—ピリ ミジニルァミ ノ〕 一 N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド；

融点 2 6 1〜 2 6 3で（イソプロパノールーァセトニトリルから再結晶）

2 — 〔6 _トリフルォロメチルー 5—メチルー 2—( 4—ピリジル）一 4一ピリ ミ ジニルアミノ〕 一N—メチルー N—フエ二ルァセトアミ ド；

融点 2 0 1〜 2 0 2 °C (ィソプロパノールから再結晶） ( m )

2— 〔6— トリフルォロメチルー 2— ( 3—ピリジル）一 4一ピリミジニルアミ ノ〕 一 N—メチル一N—フエニルァセトアミ ド；

融点 1 9 1〜 1 9 2 °C (イソプロパノールから再結晶）

実細 8 6

2— 〔 5—ェトキシカルボ二ルー 2—( 4—ピリジル）一 4一ピリミジニルアミ ノ〕 一N—メチル一N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 1 における 4—クロ口一 5， 6 _ジメチルー 2—（ 4一ピリジル）ピリ ミジ ンの代わりに 4一クロロー 5—ェトキシカルボニル一 2—（ 4一ピリジル）ピリミジ ンを用い、 実施例 1と同様に反応 .処理し、 生成物をイソプロパノールから再結晶 して目的物を得た。

融点 1 6 0〜 1 6 2で

8

2 - 〔5—ヒ ドロキシメチル一 2—（4—ピリジル）ー 4—ピリ ミジニルァミノ〕 —N—メチルー N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 8 6で得られた 2— 〔 5—エトキシカルボニル一 2— ( 4—ピリジル）― 4 —ピリミジニルアミノ〕 一 N—メチル一N—フエ二ルァセトアミ ド 1 . 2 g、 水素化 ホウ素ナトリウム 0 . 2 g、 塩化リチウム 0 . 2 5 gおよび無水テトラヒ ドロフラン 1 5 mlの混合物に無水エタノール 2 0 mlを 0〜 5 "Cで滴下した。 反応混合物を室温で 5時間撹拌した後、 0〜5 °Cで 1 N塩酸を pH 5になるまで加え、 減圧で澳縮し た。 残留物に食塩水およびクロ口ホルムを加えクロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 イソプロパノールから再結晶して目 的物 0 . 5 gを得た。 融点 1 73〜 1 74 °C

8

2— 〔6—ェトキシカルボ二ルー 5—メチルー 2 _(4—ピリジル）一 4—ピリ ミ ジニルァミノ〕 一 N—メチル一N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 1における 4一クロ口一 5， 6—ジメチル一 2—(4—ピリジル）ピリ ミジ ンの代わりに 4一クロロー 6—ェトキシカルボニル一 5—メチルー 2—(4—ピリ ジル）ピリミジンを用い、 実施例 1と同様に反応 '処理し、 生成物を n—へキサン —塩化メチレンから再結晶して目的物を得た。

融点 1 52〜 1 53 °C

実施例 9

2— 〔 6—カルボキシ一 5—メチル一 2— ( 4—ピリジル）一 4—ピリ ミジニルァ ミノ〕 一N—メチル一N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 8 8で得られた 2— 〔6—エトキシカルボニル— 5—メチルー 2—（4— ピリジル）一 4—ピリ ミジニルァミノ〕 _N_メチル一N—フエニルァセトアミ ド 4.0g、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 50 mlおよびエタノール 4 Omlの混合物を室 温で 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧で漉縮し、 氷水にとかし、 濃塩酸を _PH4 になるまで加え、 析出した結晶を濾取し水洗した後、 クロ口ホルムーアセトニトリ ルから再結晶して目的物 3.0gを 1 / 4水和物として得た。

融点 1 8 1〜 1 84 °C

実施例 90

2— 〔5—メチル一 6— (N， N—ジメチルカルバモイル）一 2—（4一ピリジル） — 4一ピリ ミジニルァミノ〕 一N—メチルー N—フエ二ルァセトアミ ドの製造 実施例 8 9で得られた 2— 〔6—カルボキシ一 5—メチルー 2—(4—ピリジル） — 4一ピリ ミジニルァミ ノ〕 一 N—メチル一 N—フエニルァセトアミ ド 1.0g、 ジ メチルアミ ン 0.3g、 ベンゾトリァゾールー 1ーィルォキシー トリス（ジメチルァ ミノ）一ホスホニゥム · へキサフルォロホスフエ一 ト（B 0 P試薬） 1.3 gおよびジ メチルホルムアミ ド 2 Omlの混合物に、 反応温度を 0〜 5 °Cに保ちながらトリェチ ルァミ ン 0.6 gを滴下した。 滴下終了後、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物を 減圧で濃縮した後、 水およびクロ口ホルムを加え、 クロ口ホルム層を分取し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 イソプロパノールから再結晶して 目的物 0.7 5gを得た。

融点 1 78〜 1 80 °C

細 9 1

2— 〔6—ヒ ドロキシメチル一 5—メチルー 2— (4—ピリジル）一 4—ピリ ミジ ニルァミノ〕 一N—メチル一N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 88で得られた 2— 〔6—ェトキシカルボ二ルー 5—メチル一 2 _(4— ピリジル）一4一ピリ ミジニルアミノ〕 一N—メチル一N—フエ二ルァセトアミ ド を用レ 、 実施例 87と同様に反応 '処理し、 生成物をイソプロパノールから再結晶 して目的物を 1 /4水和物として得た。

融点 1 54〜： 1 56 "C

実施例 92

2— 〔 6—メ トキシメチルー 5—メチルー 2— (4—ピリジル）一 4—ピリ ミジニ ルァミノ〕 一N—メチルー N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 9 1で得られた 2— 〔6—ヒ ドロキシメチル一 5—メチル一 2—（4ーピ リジル）一4一ピリ ミジニルアミノ〕 一 N—メチル一N—フエ二ルァセトアミ ド 1. 0 gおよびジメチルホルムアミ ド 5 mlの混合物に 0〜 5 で約 60 %水素化ナトリ ゥム（油性） 0. 1 2gを加え、 室温で 1時間撹拌後、 0〜5°Cでヨウ化メチル 0.4 3 gを加え、 室温で 1時間、 6 0 °Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に水およびクロ 口ホルムを加え、 クロ口ホルム層を分取し、 水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ク ロロホルムで溶出 .精製し、 ィソプロパノールから再結晶して目的物 0.3gを得 た。

融点 1 3 1〜 1 32 °C

実施例 93

2— 〔6—ホルミル _ 5—メチルー 2— (4—ピリジル）一 4—ピリ ミジニルアミ ノ〕 一N—メチルー N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 9 1で得られた 2— 〔6—ヒ ドロキシメチル一 5—メチルー 2—（4—ピ リジル）一 4一ピリ ミジニルアミノ〕 一N—メチルー N—フエ二ルァセトアミ ド 1.

2g、 二酸化マンガン 8.4gおよびクロ口ホルム 30mlの混合物を室温で 24時間 撹拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ 口ホルムで溶出 .精製し、 n—へキサン一塩化メチレンから再結晶して目的物 0.

7gを得た。

融点 2 1 9〜 22 1 °C

¾ΜΙ 94

2— 〔5, 6—ジメチルー 2—（4一ピリジル）一 4一ピリ ミジニルォキシ〕 一N ーメチルー N—フエニルァセトアミ ドの製造

5 , 6—ジメチルー 2— ( 4—ピリジル）一 4 ( 3 H)—ピリ ミジノン 2.5 gおよび ジメチルホルムアミ ド 60mlの混合物に 0〜 5 °Cで約 6 0 %水素化ナトリウム（油 性） 0. 5gを加え、 室温で 1時間撹拌後、 0〜5 で 2—プロモー N—メチルー N 一フエニルァセトアミ ド 2.8gを加え、 室温で 1時間、 60°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に水およびクロ口ホルムを加え、 クロ口ホルム層を分取し、 水洗した 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルで溶出 '精製し、 イソプロパノールから再結 晶して目的物 2 . 8 gを得た。

融点 1 8 6〜 1 8 8 °C

施例 9 5〜 1 0 9

対応する原料化合物を用い、 実施例 9 4と同様に反応 ·処理し、 表 1 9で表され る化合物を得た。

表 1 9

実施例 1 1 0 1 1 4

対応する原料化合物を用い、 実施例 9 4と同様に反応 ·処理し、 表 2 0で表され る化合物を得た。 表 2 0

¾M1 1 I 5

2 - 〔6—ヒ ドロキシメチル一 5—メチルー 2— ( 4—ピリジル）一 4—ピリ ミジ ニルォキシ〕 一 N—メチルー N—フエニルァセトアミ ドの製造

実施例 1 1 4で得られた 2— 〔6—エトキシカルボ二ルー 5—メチル— 2—( 4 一ピリジル）一 4—ピリ ミジニルォキシ〕 一 N—メチルー N—フエニルァセトアミ ドを用い、 実施例 8 7と同様に反応 '処理し、 生成物をイソプロパノールから再結 晶して目的物を得た。

融点 1 9 4〜： 1 9 5 °C

実施.例 1 1 6

2— 〔 5—メチルー 6—メチルァミノ一 2—( 4—ピリジル）一 4 _ピリ ミジニル ォキシ〕 一N—メチルー N—フエニルァセトアミ ドの製造

2—ヒ ドロキシー N—メチルー N—フエ二ルァセトアミ ド 5 . 6 gおよびジメチル ホルムアミ ド 2 0 mlの混合物に 0〜 5 で約 6 0 %水素化ナトリウム（油性） 1 . 4 g を加え、 室温で 1時間攪拌後、 0〜 5°Cで 4—クロロー 5—メチル—6—メチルァ ミノー 2—（4—ピリジル）ピリミジン 4. 0gおよびジメチルホルムアミ ド 3 Omlを 加え、 室温で 1時間、 1 40 °Cで 3時間撹拌した。 反応混合物に水およびクロ口ホ ルムを加え、 クロ口ホルム層を分取し、 水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ 口ホルムで溶出 ·精製し、 クロ口ホルムーアセトニトリルから再結晶して目的物 2.8gを 0.3水禾ロ物として得た。

融点 2 55〜2 5 6 °C

実施例 1 1 7〜： L 2 5

対応する原料化合物を用い、 実施例 1 1 6と同様に反応 ·処理し、 表 2 1で表さ れる化合物を得た。

表 2 1

実施例 1 26〜 1 32

対応する原料化合物を用い、 実施例 1と同様に反応 '処理し、 以下の化合物を得 た。

(実施例 1 26)

N—メチルー 2—（ 5， 6ージメチル一 2—フエニル一 4一ピリ ミジニルァミノ） 一 N—（ 3—ピリジル）ァセトアミ ド ' 1 Z 5水和物；

融点 1 1 2〜 1 1 4で（ジェチルエーテルから再結晶）

1 2 7)

N—メチルー 2— 〔5， 6—ジメチル一 2—（4—クロ口フエニル）一 4一ピリ ミ ジニルァミノ〕 一 N— ( 3—ピリジル）ァセトアミ ド ； 融点 1 68〜 1 70 °C (イソプロパノールから再結晶）

( 議 1 28)

N—メチルー 2— 〔5, 6—ジメチルー 2—(4— トリフルォロメチルフエニル） 一 4—ピリ ミジニルァミノ〕 一 N— (3—ピリジル）ァセトアミ ド ' 1 / 5水和物； 融点 1 9 5〜 1 97°C (ァセ トニトリルから再結晶）

(実施例 1 2 9)

N—ェチル一 2—（ 5， 6—ジメチルー 2―フエ二ルー 4一ピリ ミジニルアミノ） 一 N—（ 3—ピリジル）ァセトアミ ド ；

融点 1 39〜 1 4 1 °C (イソプロパノールから再結晶）

(実施例 1 30)

N—ェチル一 2— (5, 6—ジメチル一 2 _フエニル一 4 ピリ ミジニルアミノ） 一 N— ( 5—メチル一 3—イソキサゾリル）ァセトアミ ド；

融点 1 3 1〜 1 34 °C (ァセトニトリルから再結晶）

( m L3JJ

N—メチル一 2— 〔5, 6—ジメチルー 2—（4 _ピリジル） 4一ピリ ミジニル ァミノ〕 一 N _( 3—ピリジル）ァセトアミ ド；

融点 1 60〜 1 62°C (ィソプロパノールから再結晶）

(実施例 1 32)

N—ェチル— 2— 〔5, 6—ジメチル一 2—(3—チェ二ル）一 4 ピリミジニル ァミノ〕 一 N— ( 3—ピリジル）ァセトアミ ド · 1 Z 4水和物；

融点 1 32〜 1 3 5 °C (イソプロパノ一ルから再結晶）

実施例 1 3 3

N—ェチル一 2—（ 5， 6—ジメチル一 2—フエニル一 4 -ピリ ミジニルァミノ —N—（2—チアゾリル）ァセトアミ ドの製造 2—（5, 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルァミ ノ）酢酸 1 g、 2 一ェチルアミノチアゾ一ル 0.7g、 ベンゾトリアゾ一ルー 1一ィルォキシ一トリス (ジメチルァミノ）ホスホニゥム ·へキサフルォロホスフエ一 ト（BOP試薬） 1.9g およびジメチルホルムアミ ド 2 Oralの混合物に反応温度を 0〜5°Cに保ちながらト リエチルアミ ン 0.43£をカ0ぇ、 室温で 8時間撹拌した。 反応混合物にクロ口ホル ムおよび水を加え、 クロ口ホルム層を分取し、 水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しク ロロホルムで溶出 .精製し、 ァセトニトリルから再結晶して目的物 0.86gを得 た。

融点 200〜202°C

Μί 1 34

Ν—メチル一 2—（ 5， 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニルォキシ） — Ν— (3—ピリジル）ァセトアミ ドの製造

2—（5, 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4 _ピリ ミジニルォキシ）酢酸 1.8g、 3—メチルアミノビリジン lg、 ベンゾトリアゾ一ルー 1ーィルォキシートリス（ジ メチルアミノ）ホスホニゥム · へキサフルォロホスフェート（BOP試薬） 3.5gお よびジメチルホルムアミ ド 3 Omlの混合物に反応温度を 0〜5°Cに保ちながらトリ ェチルァミ ン 0.8gを加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応混合物にクロ口ホルムお よび水を加え、 クロ口ホルム層を分取し、 水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロ口 ホルムで溶出 ·精製し、 メタノールから再結晶して目的物の 1Z4水和物 2. lgを 得た。

融点 1 62〜 1 64 °C 実施例 1 3 5〜 1 3 9

対応する原料化合物を用い、 実施例 1 3 4と同様に反応■処理し、 表 2 2で表さ れる化合物を得た。

表 2 2

実施.例 1 4 0

2— 〔5， 6—ジメチル _ 2 _ ( 2—チェ二ル）一 4一ピリ ミジニルォキシ〕 一 N 一メチル一N—（2—チアゾリル）ァセトアミ ドの製造

実施例 1 3 4における 2—( 5 , 6—ジメチル一 2—フエ二ルー 4—ピリ ミジニ ルォキシ）酢酸および 3—メチルアミノビリジンの代わりに、 2— 〔 5， 6—ジメ チル一 2— ( 2—チェ二ル）一 4一ピリ ミジニルォキシ〕 酢酸および 2—メチルアミ ノチアゾールを用い、 実施例 1 3 4と同様に反応 ·処理し、.生成物をァセトニトリ ルから再結晶して目的物を得た。

融点 1 8 1 〜 ： 1 8 3で

実施例 1 4 1 N— （4ーメ トキシフエ二ル）一 N—メチル一 2— 〔6—メチルアミノー 2— ( 3—ピリジル）一 4—ピリ ミジニルァミノ〕 ァセトアミ ドの製造

対応する原料化合物を用い、 実施例 1 1 6と同様に反応 ·処理し、 生成物をイソ プロパノールから再結晶して、 目的物を得た。

融点 1 6 0〜 1 6 3 C

実施例 1 4 2

N—メチルー N—フエ二ルー 2— 〔2— ( 3—ピリジル）一 4—ピリ ミジニルアミ ノ〕 ァセトアミ ドの製造

実施例 7 7で得られた 2— 〔 6—メチルチオ一 2—（ 3—ピリジル）一 4一ピリ ミ ジニルァミノ〕 一 N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド 2 . 0 g、 ラネ一ニッケル 2 5 gおよびエタノール 3 0 mlの混合物を 4時間加熱還流した。 反応混合物をセラ ィ ト濾過し濾過液を減圧濃縮した後、 水およびクロ口ホルムを加えて、 クロ口ホル ム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 イソプロパ ノールから再結晶して目的物 1 . 3 gを得た。

融点 1 2 7〜 1 2 9で

実施例 1 4 3

2— 〔 6—メチルー 2— ( 3—ピリジル）一 4一ピリ ミジニルァミノ〕 一 N—メチ ルー N—フエニルァセトアミ ドの製造

対応する原料化合物を用い、 実施例 1 と同様に反応，処理し、 生成物をイソプロ パノールから再結晶して、 目的物を得た。

融点 1 2 6〜 1 2 8 °C

実施例 1 4 4

2 - C 5—メチルー 6—メチルチオ一 2—（3—ピリジル）一 4 一ピリ ミジニルァ ミノ〕 一N—メチル一N—フエニルァセトアミ ドの製造 対応する原料化合物を用い、 実施例 3 9と同様に反応 ·処理し、 生成物をイソプ ロバノールから再結晶して、 目的物を 0 . 3水和物として得た。 融点 1 5 2〜 1 5 4 °C

mm 1 5

2— 〔5—メチル一 2— ( 3—ピリジル）一 4—ピリ ミジニルァミノ〕 一 N—メチ ルー N—フエニルァセトアミ ドの製造 実施例 1 4 4で得られた 2— 〔 5—メチル一 6—メチルチオ一 2—( 3 —ピリジ ル）一 4—ピリ ミジニルァミノ〕 一N—メチルー N—フエ二ルァセトアミ ドを用 い、 実施例 1 4 2と同様に反応 '処理し、 生成物をイソプロパノールージェチル エーテルから再結晶して、 目的物を 1 5水和物として得た。 融点 1 1 1〜 1 1 3 °C 製剂例 1 ： 錠剤の製造

• 2— 〔 5 , 6—ジメチル一 2— ( 4—ピリジル）一

4一ピリ ミジニルァミノ〕 一 N—メチル一 N

フエ二ルァセトアミ ド 1 g

-乳糖 8 4 g

- トウモロコシデンプン 3 0 g •結晶セルロース 2 5 g

- ヒ ドロキシプロピルセルロース 3 g

-軽質無水ケィ酸 0 . 7 g

' ステアリ ン酸マグネシウム 1 . 3 g 上記成分を常法により混合、 造粒し、 1錠あたり 1 4 5 mgで打錠、 1 0 0 0錠を 製する。 製剂例 2 ： 錠剤の製造

N , N—ジェチルー 2— 〔 5 , 6—ジメチルー 2 _

( 4—ピリジル）一 4一ピリ ミジニルァミノ）ァセトアミ ド 2 5 g

-乳糖 7 0 g

- トウモロコシデンプン 2 0 g -結晶セルロース 2 5 g - ヒ ドロキシプロピルセルロース 3 g -軽質無水ケィ酸 0 . 7 g - ステアリ ン酸マグネシウム 1 · 3 g 上記成分を常法により混合、 造粒し、 1錠あたり 1 4 5 mgで打錠、 1 0 0 0錠を 製する。 製剤例 3 ： カプセル剤の製造 • 2— 〔 6—メ トキシメチル一 5—メチル一 2—

( 4—ピリジル）一 4 _ピリ ミジニルァミノ〕

N—メチル一N—フエニルァセトアミ ド 2 g

•乳糖 1 6 5 g

• トウモロコシデンプン 2 5 g

- ヒ ドロキシプロピルセルロース 3 . 5 g

•軽質無水ケィ酸 1 . 8 g

' ステアリン酸マグネシウム 2 . 7 g 常法により、 上記成分を混合、 造粒し、 顆粒 2 0 O mgをカプセルに充填し、 1 0

0 0カプセルを製する。 製剤例 4 ： 散剤の製造

' 2 - 〔5—メチル一 6—メチルアミノー 2—

( 4—ピリジル） _ 4一ピリ ミジニルァミノ〕 一 N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド 1 0 g -乳糖 960 g

- ヒ ドロキシプロピルセルロース 25 g

-軽質無水ケィ酸 5 g 常法により、 上記成分を混合した後、 散剤に製する。

製剤例 5 ： 注射剤の製造

■ 2 - 〔5， 6—ジメチル一 2 _( 4—

ピリジル）一 4—ピリ ミジニルァミノ〕 一

N—メチル一N—フエニルァセトアミ ド 1 0 g 'エタノール 200 g

- HCO- 60 2 g

• クェン酸 1 0 g

• ソルビトール 50 g

-水酸化ナトリウム

-注射用水

全量 2000 ml

2— 〔5, 6—ジメチルー 2—(4—ピリジル）一 4—ピリミジニルァミノ〕 一 N —メチルー N—フエニルァセトアミ ドをエタノールおよび HCO— 60の混合液に 溶解し、 これに適量の注射用水に加え、 クェン酸およびソルビトールを添加後、 水 酸化ナトリウムで pH値を 4.5に調整し、 注射用水を加えて全量調製する。 この 溶液をメンブランフィルター（0.22 m)で濾過し、 濾液を 2mlアンプル中に充填 し、 次いでこれを 1 2 1°Cで 20分間滅菌する。

業十.の利用可能性

以上説明したように、 式（ I )で表される本発明の化合物およびその生理的に許容 される酸付加塩は、 末梢型 B Z ω₃受容体に対して選択的でかつ顕著な親和性を示 すと共に、 動物試験でも抗不安作用、 抗てんかん作用等の優れた薬理作用を示すの で、 不安関連疾患（神経症、 心身症、 その他の不安障害）、 うつ病、 てんかんなどの 中枢性疾患、 狭心症、 高血圧症などの循環器系疾患の治療薬および予防薬として有 用である。 また、 式（ I )で表される本発明の化合物およびその生理的に許容される 酸付加塩は、 多発性硬化症などの免疫性神経疾患、 或いはリウマチなどの免疫性炎 症疾患の治療薬および予防薬として期待される。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . 下記式（I )で表される 2， 4 —ジ置換ピリミジン誘導体またはその生理的に 許容される酸付加塩。

(式中、 Xは一 0—または— N R ₄—を意味し、 は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基またはシクロアルキル（低級）アルキル基を意味し、

R 2は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シクロアルキル基、 非置換もしくは置 換フエ二ル基、 非置換もしくは置換フエニル (低級）アルキル基または非置換もしく は置換へテロァリ一ル基を意味し、

R ₃は水素原子、 低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を意味し、 R ₄は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R ₅は下記グループ（a )およびグループ（b )に含まれるいずれかの基を意味し： グループ（ a )——

水素原子、 低級アルキル基および低級ァルケ二ル基；

グループ（b )——

ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ（低級）アルキル基、 低級アルコキシ（低級）アルキル 基、 非置換もしくは置換べンジルォキシ（低級）アルキル基、 ァシルォキシ（低級）ァ ルキル基、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ァ ミノ（低級）アルキル基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ（低級）アルキル基、 二 トロ基、 力ルバモイル基、 モノもしくはジ低級アルキル力ルバモイル基、 カルボキ シル基、 保護されたカルボキシル基、 カルボキシ（低級）アルキル基、 保護された力 ルボキシ（低級）アルキル基および下記式で表される基

-CON(R₉)-(CH₂)_m-N(R！ ₀)(R！！) (式中、 R₉、 R！ 0および R は同一または異なって、 それぞれ水素原子また は低級アルキル基を意味し、 mは 1、 2または 3を意味する） ；

R ₆は下記グループ（ c )およびグループ（ d )に含まれるいずれかの基を意味する か：

グループ（ c )——

水素原子、 低級アルキル基およびトリフルォロメチル基；

グループ（d)——

ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ（低級）アルキル基、 低級アルコキ シ（低級）アルキル基、 非置換もしくは置換べンジルォキシ（低級）アルキル基、 ァシ ルォキシ（低級）アルキル基、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 ァ リールアミノ基、 ァリール（低級）アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ァミノ（低 級）アルキル基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ（低級）アルキル基、 ニトロ 基、 力ルバモイル基、 モノもしくはジ低級アルキル力ルバモイル基、 ホルミル基、 低級アルカノィルォキシ基、 ァロイルォキシ基、 ァリール（低級）アルキルォキシ 基、 カルボキシル基、 保護されたカルボキシル基、 カルボキシ（低級）アルキル基、 保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、 低級アルキルチオ基および下記式で表さ れる基

-CON(R₉)-(CH₂)_m-N(R！ ₀)(R！ i) (式中、 R₉、 R！ ₀, R ！および mは前掲に同じものを意味する） ； 或いは R ₅および R₆がー緒になって一（CH₂) _n—（ここにおいて、 nは 3、 4. 5または 6を意味する）を形成してもよく、

Aは非置換もしくは置換へテロアリール基または下記式で表される基を意味し、

(式中、 R₇は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ト リフルォロメチル基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミ ノ基、 シァノ基またはニトロ基を意味し、 R₈は水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基または低級ァルコキシ基を意味する）、

但し、 （ i )R₂および Aのいずれか 1個は非置換もしくは置換へテロアリール基で あり、

(ii) R ₅が上記グループ（ a)に含まれるいずれかの基であるとき R ₆は上記グルー プ（c )および（d)に含まれるいずれかの基を意味し、

(iii) R ₅力 ^?上記グループ（b)に含まれるいずれかの基であるとき R ₆は上記グルー プ（c )に含まれるいずれかの基を意味する）

2. R 1が低級アルキル基であり、 R ₂が低級アルキル基、 非置換もしくは置換 フエニル基または非置換もしくは置換へテロァリ一ル基である請求の範囲 1記載の 化合物。

3. がメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基またはプチル基で あり、 R ₂がェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 フエニル基、 ノヽ ロゲン、 C — Cつアルキル、 一 C₃アルコキシ、 ァミノ、 ニトロ、 シァノもし くはトリフルォロメチルで置換されたフエニル基、 ピリジル基、 チェニル基、 フリ ル基、 チアゾリル基またはメチルー 3—イソキサゾリル基であり、 R₃が水素原子 であり、 R ₅力水素原子または低級アルキル基であり、 R &が低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 低級アルコキシ（低級）アルキル基または低級ァルキルアミノ基で ある請求の範囲 1記載の化合物。

4. R₅が水素原子、 メチル基またはェチル基であり、 R₆がメチル基、 メ トキ シ基、 メ トキシメチル基またはメチルァミノ基である請求の範囲 3記載の化合物。

5. 下記式（ I a)表される 2， 4ージ置換ピリミジン誘導体またはその生理的に 許容される酸付加塩。

(式中、 X' は一 0—または一 NR₄， 一を意味し、 はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基またはブチル基を意味し、 R₂， はェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 フエニル基またはハロゲンもしくはメ トキシで 置換されたフヱニル基を意味し、 R₄' は水素原子、 メチル基またはェチル基を意 味し、 A' は非置換もしくは置換ピリジル基、 チェニル基またはフリル基を意味す る）

6. 下記式（ I b)で表される 2， 4—ジ置換ピリミジン誘導体またはその生理的 に許容される酸付加塩。

(式中、 X， は一 0—または一 NR₄， 一を意味し、 R!' はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基またはブチル基を意味し、 R₂' はェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 フエニル基またはハロゲンもしくはメ トキシで 置換されたフエ二ル基を意味し、 R₄， は水素原子、 メチル基またはェチル基を意 味し、 R₅' は水素原子またはメチル基を意味し、 R₆' はメ トキシ基、 メ トキシ メチル基またはメチルアミノ基を意味し、 A， は非置換もしくは置換ピリジル基、 チェニル基またはフリル基を意味する）

7. X' が一 0—または一 NH—であり、 A， がピリジル基またはチェニル基で ある請求の範囲 5記載の化合物。

8. X' が一 0—または一 NH—であり、 A' がピリジル基またはチェニル基で ある請求の範囲 6記載の化合物。

9. 2— 〔5， 6—ジメチル一 2—（4一ピリジル）一 4一ピリ ミジニルァミノ〕 一 N—メチル一N—フエニルァセトアミ ド、

N—ェチルー 2— 〔5, 6—ジメチル一 2 _(4—ピリジル）一 4一ピリ ミジニル ァミノ〕 一 N—フエエルァセトアミ ド、

N— (4—クロ口フエニル）一 2— 〔5, 6—ジメチルー 2—(3—ピリジル）一 4 一ピリ ミジニルァミノ〕 一N—メチルァセトアミ ド、

N—ェチルー 2— 〔5， 6—ジメチル一 2— (2—チェ二ル）一 4一ピリ ミジニル ァミノ〕 一 N—フエニルァセトアミ ド、 N—ェチルー 2— 〔 5， 6—ジメチルー 2—（ 4—ピリジル）一 4一ピリ ミジニル ォキシ〕 一N—フエニルァセトアミ ド、

N , N—ジェチルー 2— 〔5 , 6—ジメチルー 2—( 4—ピリジル）一 4—ピリミ ジニルァミノ〕 ァセトアミ ド、

2— 〔6—メチルアミノー 2—( 4—ピリジル）一 4—ピリ ミジニルァミノ〕 一 N ーメチルー N—フエニルァセトアミ ド、

2 - 〔6—メ トキシ一 2—（4—ピリジル）一 4—ピリ ミジニルァミノ〕 一N—メ チルー N—フエニルァセトアミ ド、

N—メチル一 2— 〔 5—メチルー 6—メチルァミノー 2—（4 —ピリジル）一 4 - ピリ ミジニルォキシ〕 一 N—フエニルァセトアミ ド、

N—メチルー 2― 〔5—メチル一 6—メチルアミノ一 2—( 4—ピリジル）一 4一 ピリ ミジニルァミノ〕 フエニルァセトアミ ド、

N—（3—クロ口フエ二ル）一 N—メチル一 2— 〔5—メチル一 6—メチルァミノ 一 2— ( 3—ピリジル）一 4一ピリミジニルァミノ〕 ァセトアミ ド、

N— ( 3—クロ口フエ二ル）一 2— 〔6—メ トキシー 5—メチルー 2—（3—ピリ ジル）一 4一ピリ ミジニルァミノ〕 一N—メチルァセトアミ ド、

N—（4ーメ トキシフエ二ル）一 2— 〔6—メ トキシー 5—メチル一 2—( 3—ピ リジル）一 4—ピリ ミジニルアミノ〕 一N—メチルァセトアミ ド、

2— 〔6—メ トキシメチルー 5—メチル一 2—（ 4—ピリジル）一 4一ピリ ミジニ ルァミノ〕 一 N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド、

2— 〔5 , 6—ジメチル一 2—（3—ピリジル）一 4一ピリ ミジニルォキシ〕 一 N , N—ジプロピルァセトアミ ド、 および

2 - 5 , 6—ジメチルー 2—( 2—チェニル）一 4一ピリミジニルァミノ〕 ― N， N—ジプロピルァセトアミ ド から選ばれるいずれかの化合物。

1 0 . 後記（a )、 （b )、 （c )または（d )で示される方法により、 下記式（ I )

(式中、 Xは—〇一または一 N R ₄—を意味し、 は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基またはシクロアルキル（低級）アルキル基を意味し、

R ₂は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シクロアルキル基、 非置換もしくは置 換フ 二ル基、 非置換もしくは置換フエニル（低級）アルキル基または非置換もしく は置換へテロァリ一ル基を意味し、

R ₃は水素原子、 低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を意味し、

R 4は水素原子または低級アルキル基を意味し、

R ₅は下記グループ（a )およびグループ（b )に含まれるいずれかの基を意味し ： グループ（a )——

水素原子、 低級アルキル基および低級アルケニル基；

グループ（b )——

ハロゲン原子、 ヒドロキシ（低級）アルキル基、 低級アルコキシ（低級）アルキル 基、 非置換もしくは置換べンジルォキシ（低級）アルキル基、 ァシルォキシ（低級）ァ ルキル基、 アミ ノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミ ノ基、 ァシルァミノ基、 ァ ミ ノ（低級）アルキル基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ（低級）アルキル基、 二 トロ基、 力ルバモイル基、 モノもしくはジ低級アルキル力ルバモイル基、 カルボキ シル基、 保護されたカルボキシル基、 カルボキシ（低級）アルキル基、 保護された力 ルボキシ（低級）アルキル基および下記式で表される基

-CON(R₉)-(CH₂)_m-N(R ₁₀)(R )

(式中、 R₉、 R ₀および R i】は同一または異なって、 それぞれ水素原子また は低級アルキル基を意味し、 mは 1、 2または 3を意味する） ；

R ₆は下記グループ（c)およびグループ（d)に含まれるいずれかの基を意味する か：

グループ（c )——

水素原子、 低級アルキル基およびトリフルォロメチル基；

グループ（d)——

ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ（低級）アルキル基、 低級アルコキ シ（低級）アルキル基、 非置換もしくは置換べンジルォキシ（低級）アルキル基、 ァシ ルォキシ（低級）アルキル基、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 ァ リールアミノ基、 ァリール（低級）アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ァミ ノ（低 級）アルキル基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ（低級）アルキル基、 ニトロ 基、 力ルバモイル基、 モノも しくはジ低級アルキル力ルバモイル基、 ホルミル基、 低級アルカノィルォキシ基、 ァロイルォキシ基、 ァリール（低級）アルキルォキシ 基、 カルボキシル基、 保護されたカルボキシル基、 カルボキシ（低級）アルキル基、 保護されたカルボキシ（低級）ァルキル基、 低級ァルキルチオ基および下記式で表さ れる基

-CON(R₉)-(CH₂)_m-N(R J ₀)(R 1 i)

(式中、 R₉、 R！ ₀, R i iおよび mは前掲に同じものを意味する） ； 或いは R _cおよび R ₆が一緒になつて一（CH ₂) _π—(ここにおいて、 ηは 3、 4、 5または 6を意味する）を形成してもよく、

Aは非置換もしくは置換へテロァリール基または下記式で表される基を意味し、

(式中、 R₇は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ト リフルォロメチル基、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミ ノ基、 シァノ基またはニトロ基を意味し、 R₈は水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基または低級アルコキシ基を意味する）、

但し、 （ i )R₂および Aのいずれか 1個は非置換もしくは置換へテロアリール基で あり、

(ii) R ₅が上記グループ（ a)に含まれるいずれかの基であるとき R ₆は上記グルー プ（c)および（d)に含まれるいずれかの基を意味し、

(iii) R 5が上記グループ（ b )に含まれるいずれかの基であるとき R ₆は上記グルー プ（ c )に含まれるいずれかの基を意味する）

で表される 2, 4—ジ置換ピリ ミジン誘導体を製造し、 さらに必要に応じてその生 理的に許容される酸付加塩を製造する方法。

(a) 式（I)において、 Xがー NR 一である化合物の場合には、 下記式（II)

(式中、 Zは脱離原子または脱離基を意味し、 R₅！および R₆！はヒドロキシ（低級 )アルキル基、 アミノ基、 ァミノ（低級）アルキル基、 カルボキシル基およびカルボ キシ（低級）アルキル基が保護された形に置き換わることを除いて前掲 R ₅および R

₆で定義したものと同じものを意味し、 Aは前掲に同じものを意味する） で表される化合物と下記式（ I I I)

HN(R₄)-CH(R₃ i)-CON(R ₁)(R₂) (III)

(式中、 R₃ iは水素原子、 低級アルキル基または保護されたヒドロキシ（低級）アル キル基を意味し、 R 、 R₂および R₄は前掲に同じものを意味する） で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させ、

(b) 式（I)において、 Xがー 0—である化合物の場合には、 下記式（I V a)

(式中、 R₅】、 R₆ iおよび Aは前掲に同じものを意味する） で表される化合物と下記式（V)

Z !-CH(R₃ i)-CON(R ^(Rs) (V)

(式中、 Z はハロゲン原子を意味し、 R _}、 R 2および R ₃ は前掲に同じものを 意味する）

で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させ、

(c) 下記式（V I)

(式中、 A、 X、 R₃い R₅！および R₆ !は前掲に同じものを意味する） で表される化合物またはその反応性誘導体と、 下記式（VI I)

HN(Rュ）（R₂) (VI I)

(式中、 R および R ₂は前掲に同じものを意味する） で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させるか、 或 いは

(d) 式（I)において、 Xがー〇一であり、 R₃が水素原子である化合物の場合に は、 下記式（I Γ )

(式中、 τい R₅₁、 R ₆ jおよび Aは前掲に同じものを意味する） で表される化合物と下記式（X)

(式中、 R〗および R₂は前掲に同じものを意味する） で表される化合物とを反応させ、 必要に応じて生成物の保護基を脱離させる。

1 1. 通常の医薬担体および有効成分として請求の範囲 1記載の 2， 4ージ置換 ピリミジン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩を含有する医薬組成物。

1 2 . 通常の医薬担体および有効成分として請求の範囲 5または 6記載の 2， 4 一ジ置換ピリミジン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩を含有する医薬 組成物。

1 3 . 請求の範囲 1記載の 2 , 4—ジ置換ピリミジン誘導体またはその生理的に 許容される酸付加塩を有効成分とする不安関連疾患治療薬。

1 4 . 請求の範囲 1記載の 2， 4ージ置換ピリミジン誘導体またはその生理的に 許容される酸付加塩の有効量を不安関連疾患の患者に投与する不安関連疾患の治療 方法。

1 5 . 不安関連疾患の患者の治療への請求の範囲 1記載の 2， 4一ジ置換ピリミ ジン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩の使用。

1 6 . 請求の範囲 1記載の 2， 4—ジ置換ピリミジン誘導体またはその生理的に 許容される酸付加塩を有効成分とする抗不安薬。

1 7 . 請求の範囲 1記載の 2， 4—ジ置換ピリミジン誘導体またはその生理的に 許容される酸付加塩を有効成分とする免疫性炎症疾患治療薬。

1 8 · 請求の範囲 1記載の 2 , 4—ジ置換ピリミジン誘導体またはその生理的に 許容される酸付加塩の有効量を免疫性炎症疾患の患者に投与する免疫性炎症疾患の 治療方法。

1 9 . 免疫性炎症疾患の患者の治療への請求の範囲 1記載の 2 , 4 —ジ置換ピリ ミジン誘導体またはその生理的に許容される酸付加塩の使用。