WO1998018469A1 - Agents protecteurs des cellules des nerfs craniens - Google Patents

Description

明 細 書

脳 神 経 細 胞 保 護 剤 技 術 分 野

本発明は、 脳神経障害又は網膜障害の予防又は治療剤に関する。 背 景 技 術

虚血性障害等による脳神経障害、 特に大脳皮質系又は海馬の遅延 性神経細胞死のメ力ニズ厶は、 グルタ ミ ン酸神経毒性の機序と して 研究されている。

グルタ ミ ン酸は興奮性神経伝達物質と神経毒の二つの側面を持つ と考えられている。 即ち、 グルタ ミ ン酸は、 生理的条件下では、 興 奮性神経伝達物質と して働く。 一方、 虚血などの病理的条件下では. グルタ ミ ン酸の過剰遊離が起こると神経毒と して働き、 中枢神経に おいて細胞障害の原因となるこ とが知られている。

大脳皮質や海馬の培養神経細胞において、 ダル夕 ミ ン酸を短時間 適用する と遅延性細胞死を誘発するこ と、 その作用機序が虚血動物 モデルなどにおける遅延性紬胞死の機序と類似しているこ とから、 初代培養神経細胞におけるグルタ ミ ン酸の毒性が神経細胞死のモデ ルと して用いられるようになった。 従って、 グルタ ミ ン酸神経毒性 を抑制する薬物を開発するこ とが臨床上、 有効な神経保護薬の開発 につながるとの考え方から脳神経障害を抑制する医薬の研究が行わ れてきている。

このような脳神経障害を抑制する医薬と しては、 現在、 脳血栓や 塞栓に対して抗凝血剤や血栓溶解剤等が使用されている。 また、 脳

1

差替え用紙（規則 26) 出血やクモ膜下出血に対して線溶阻害剤等が使用されている。 一方. 神経細胞の変性や壊死のメカニズムに着目 し、 グルタ ミ ン酸受容体 拮抗剤、 カルシウム流入抑制剤、 フ リ ー ' ラ ジカル ' スカベンジャ 一等の種々の薬剤の開発が行われている。

—方、 ルカスらは、 幼弱マウスへのグルタ ミ ン酸の皮下注射によ り神経節細胞層を含む網膜内層が障害を受けるこ とから、 グルタ ミ ン酸が網膜に対して神経毒として働く可能性を示唆している [Lucas ら： Arch. Ophthalmol. 58, 193-201 (1957)]。 最近、 網膜神経にお いても大脳皮質や海馬神経において観察されるグルタ ミ ン酸による 神経細胞死と類似した現象が観察されるこ とが報告されている

[Bresnickら： Arch. Ophthalmol. 107, 339-341 (1989)； Choiら： J. Neurosci. 7, 357-368(1987) ] 。

網膜におけるグルタ ミ ン酸毒性は、 種々の網膜変性症の原因にな ると推定されている。 すなわち、 グルタ ミ ン酸は、 緑内障、 糖尿病- 網膜中心動脈閉塞症、 網膜中心静脈閉塞症、 黄斑変性症、 未熟児網 膜症などの眼科領域における諸種疾患による網膜変性の要因と して 注目されてきている。 このような変性によつて生じる網膜細胞障害 は、 視力の低下をもたら し、 最悪の場合は失明に至る。 その治療に は、 障害の原因となる疾患に対する治療剤が対症療法と して用いら れている。 例えば、 緑内障に対しては眼圧を下げる薬物 （ジクロフ ェナミ ド、 ァセ夕ゾラ ミ ド、 イ ソソルビ ド、 ピロカルピンなど） が 用いられてきた。 また、 網膜中心静脈閉塞症には、 血栓溶解剤 （ゥ 口キナーゼ、 ス ト レプトキナーゼなど） が用いられてきた。 しかし ながら、 これらのものは、 網膜細胞自体に作用 して網膜の障害を抑 制する薬物という こ とができず、 この分野における新しい治療薬が

2 差替え用紙 ¾ 26) 望まれていた。 本発明に係る ピログルタ ミ ド誘導体は、 頭著な学習 · 記憶障害改 善作用や抗うつ作用を有し、 かつ、 毒性が極めて低いこ とが知られ ている （特公平 4 -55405号公報、 特開昭 62— 252762号公報、 国際公 開公報 95/03801号） 。

発 明 の 開 示

本発明の目的は、 副作用の少ない新しいタイプの脳神経細胞保護 剤と して有用な医薬を提供するこ とにある。 特に、 興奮性ア ミ ノ酸 (例、 グルタ ミ ン酸） 神経毒による神経障害又は網膜細胞障害の予 防又は治療に有用な医薬を提供するこ とにある。 本発明者らは、 上記の観点から、 脳神経障害、 特に興奮性ァ ミ ノ 酸毒による脳神経障害又は網膜細胞障害を抑制する化合物を求めて 種々の化合物を探索した結果、 下記の一般式 〔 I 〕 で表される ピロ グルタ ミ ド誘導体に優れた脳神経障害抑制作用、 なかでも興奮性ァ ミ ノ酸神経毒性抑制作用、 又は網膜細胞障害抑制作用を見出し、 本 発明を完成するに至った。 本発明は、 次の （ 1 ) 〜 （ 8 ) に関する。 ( 1 ) 次の一般式 〔 I 〕 で表される ピログルタ ミ ド誘導体、 その医 薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする脳神経钿 胞保護剤、 なかでも興奮性ァ ミ ノ酸神経毒による神経障害の予防若 しく は治療剤又は網膜細胞障害の予防若しく は治療剤。

[ I ]

0 ヽ GO— A

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差'替え用紙 脚」】26) こ こ に Aは、 置換されていてもよい飽和又は不飽和の 5〜 1 0員 の環状ア ミ ノ基を表わす。 かかる環状ア ミ ノ基は、 カルボニル基に 結合している窒素原子以外に環中に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子 からなる群から選択される、 同一若しく は異なるヘテロ原子を 1 〜 3個含んでいてもよい。

( 2 ) ( 1 ) において、 式 〔 I 〕 で表される ピログルタ ミ ド誘導体 の Aが無置換環状ァ ミ ノである脳神経細胞保護剤、 なかでも興奮性 ァ ミ ノ酸神経毒による神経障害の予防若しく は治療剤、 又は網膜細 胞障害の予防若しく は治療剤。

( 3 ) ( 1 ) において、 式 〔 I 〕 で表される ピログル夕 ミ ド誘導体 の Aが、 アルキル、 ジァ リ ールアルキル、 ァラルキル、 ァ リ ール、 ヒ ドロキシアルキル、 ヒ ドロキシ、 アルカ ノ ィル、 ァラルキルカル ボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 ァ リ ールアルケニルカルボ ニル、 ァ リ ールカルボニル、 複素環基カルボニル、 アルコキシカル ボニル、 ア ミ ノ アルキル、 ア ミ ノ アルキルカルボニル、 ァ ミ ノ カル ボニル、 力ルバモイルアルキル、 力ルバモイ ルアルキルカルボニル、 ォキソ、 複素環基、 ァ リ ールォキシアルキル、 アルカ ノ ィルァ ミ ノ からなる群から選択される、 同一又は異なる 1 〜 3個の置換基によ つて置換された環状ァ ミ ノである脳神経細胞保護剤、 なかでも興奮 性ァ ミ ノ酸神経毒による神経障害の予防若しく は治療剤、 又は網膜 細胞障害の予防若しく は治療剤。

( 4 ) ( 1 ) において、 式 〔 I 〕 で表される ピログルタ ミ ド誘導体 の Aの置換基であるァ ミ ノアルキル、 ァ ミ ノアルキルカルボニル、 ァ ミ ノ カルボニル、 力ルバモイルアルキル、 力ルバモイ ルアルキル カルボ二ルのァ ミ ノ部分が、 員数 4〜 8 の環状ァ ミ ノ （かかる環状

4 差替え ¾紙 ¾¾1]26) ア ミ ノ は、 環中に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子からなる群から選 択される、 同一若しく は異なるヘテロ原子を 1 〜 3個含んでいても よい。 ） である脳神経細胞保護剤、 なかでも興奮性ア ミ ノ酸神経毒 による神経障害の予防若しく は治療剤、 又は網膜細胞障害の予防若 しく は治療剤。

( 5 ) ( 1 ) において、 式 〔 I 〕 で表される ピログル夕 ミ ド誘導体 の Aが、 アルコキシカルボニル、 置換されていてもよいァラルキル 及びモルホリ ノカルボニルアルキルから成る群から選択される置換 基で置換されたピペラジノである脳神経細胞保護剤、 なかでも興奮 性ァ ミ ノ酸神経毒による神経障害の予防若しく は治療剤、 又は網膜 細胞障害の予防若しく は治療剤。

( 6 ) ( 1 ) において、 式 〔 I 〕 で表される ピログル夕 ミ ド誘導体 の Aがピペリ ジノである脳神経細胞保護剤、 なかでも興奮性ァ ミ ノ 酸神経毒による神経障害の予防若しく は治療剤、 又は網膜細胞障害 の予防若しく は治療剤。

( 7 ) ( 1 ) において、 式 〔 I 〕 で表される ピログルタ ミ ド誘導体 のピログルタ ミ ド骨格の不斉炭素の絶対配置が Rである脳神経細胞 保護剤、 なかでも興奮性ア ミ ノ酸神経毒による神経障害の予防若し く は治療剤、 又は網膜細胞障害の予防若し く は治療剤。

( 8 ) ( 1 ) において、 式 〔 I 〕 で表される ピログルタ ミ ド誘導体 力べ、 （十）-卜（5 -ォキソ - D—プロ リル） ピぺリ ジン又はその 1 水和物 である脳神経細胞保護剤、 なかでも興奮性ア ミ ノ酸神経毒による神 経障害の予防若しく は治療剤、 又は網膜細胞障害の予防若しく は治 療剤。

本発明者らは、 学習 · 記憶障害改善作用や抗うつ作用を有する公

5 差暂ぇ用紙 ¾則 26) 知のピログルタ ミ ド誘導体に、 これらの作用とは全く関連性を有し ない脳神経細胞保護作用 （なかでも興奮性ァ ミ ノ酸神経毒抑制作用 ) 、 又は網膜神経障害抑制作用を見出した。

以下、 本発明を詳述する。

「脳神経細胞保護剤」 とは、 脳血管障害や老化などによる脳神経钿 胞死を抑制し、 特に虚血性脳障害等の予防又は治療に有効な薬剤を 言う。 より具体的には、 脳血栓、 脳塞栓、 脳出血、 クモ膜下出血、 一過性脳虚血発作、 高血圧性脳症等による脳卒中、 さ らに脳損傷や 心拍動の一時停止、 低酸素症、 低血糖症等による脳神経細胞の虚血 変化や脳神経細胞の変性 · 壊死を抑制する薬剤を言う。

「興奮性ア ミ ノ酸神経毒による神経障害の予防又は治療剤」 とは. グルタ ミ ン酸、 N-メ チル -d—ァスパルテー ト （N M D A ) 、 ァスパ ラギン酸、 キスカル酸のような興奮性ア ミ ノ酸によって誘発される 神経毒性を抑制し、 神経障害の予防又は治療に有効な薬剤をいう。

「網膜障害予防又は治療剤」 とは、 老化や眼内圧の亢進や網膜血 管の閉塞等の血液循環障害による網膜神経細胞死を抑制し、 網膜細 胞障害の予防又は治療に有効な薬剤を言う。 より具体的には、 綠內 障、 糖尿病、 網膜中心動脈閉塞症、 網膜中心静脈閉塞症、 黄斑変性 症、 未熟児網膜症などを原因と して生じる網膜細胞障害と、 それに 伴う視力低下の予防又は治療に有効な薬剤をいう。

式 〔 I 〕 において、 Aで表される環を構成する原子の数が 5〜10 個の 「環状ア ミ ノ基」 と しては、 単環又は縮合環式の、 飽和のもの 又は不飽和のもの、 例えば、 ピロ リ ジノ、 ピペ リ ジノ、 ホモ ピペリ ジノ、 ヘプタ メ チ レ ンィ ミ ノ、 ピペラ ジノ 、 ホモ ピペラ ジノ 、 モル ホ リ ノ 、 チオモルホ リ ノ 、 1 -ピロ リ ル、 1 -イ ミ ダゾ リ ル、 1 -ピロ リ

6 差替え用紙（規則 26〉 ニル、 1，2, 3, 6-テ トラ ヒ ドロ- 1一 ピリ ジル、 1， 4, 5, 6 -テ トラ ヒ ドロ -1— ピリ ミ ジニル、 1, 2.3, 4-テ トラ ヒ ドロ -2—イ ソキノ リ二ルを挙 げるこ とができる。 なかでも ピペリ ジノ又はピペラジノが好ま しく . とりわけピペリ ジノが好ま しい。 このような環状ア ミ ノ基は、 環を 構成する原子の任意の位置に、'アルキル、 ジァ リ ールアルキル、 ァ ラルキル、 ァ リ ール、 ヒ ドロキシアルキル、 ヒ ドロキシ、 アルカノ ィル、 ァラルキルカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 ァリ —ルアルケニルカルボニル、 ァ リ ールカルボニル、 複素環基カルボ ニル、 アルコキシカルボニル、 ア ミ ノアルキル、 ア ミ ノアルキルカ ルボニル、 ァ ミ ノ カルボニル、 力ルバモイルアルキル、 力ルバモイ ルアルキルカルボニル、 ォキソ、 複素環基、 ァ リ ールォキシアルキ ル及びアルカノィルァ ミ ノからなる群から選択される、 同一若しく は異なる 1 〜 4個の置換基を有していてもよい。

本明細書において使用する置換基について具体的に記載すれば、 以下のものを挙げるこ とができる。

「アルキル」 と しては、 直鎖状又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4 のも の、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 n -プチ ル、 イ ソブチル、 sec-ブチル、 tert—ブチルを挙げるこ とができる,

「ァ リ ール」 と しては、 炭素数 6〜 1 4 のもの、 例えば、 フエ二 ル、 ひ 一ナフチル、 β —十つ千 、 1-ビフ エ二ル、 2-アン ト リ ルを 挙げるこ とができる。

「ァラルキル」 としては、 炭素数？〜 12のものが好ま しく 、 例え ば、 ベンジル、 フエネチル、 2-フヱニルプロ ピル、 3-フ ヱニルプロ ピル、 ひ 一ナフチルメチル、 1 - ( ひ 一ナフチル） ェチル、 2- ( 一 ナフチル） ェチル、 —ナフチルメチル、 1- ( ーナフチル） ェチ

7 差替え用紙（規則 26) ル、 2- ( —ナフチル） ェチルを挙げるこ とができる。 これらのァ ルキル部分は、 分技していてもよい。

「アルコキシ」 としては、 直鎖状又は分技鎖状の炭素数 1 〜 4の もの、 例えば、 メ トキシ、 エ トキシ、 n _プロ ピルォキシ、 イ ソプロ ピルォキシ、 n-ブチルォキシ、 イソブチルォキシ、 s e c -ブチルォキ シ、 t e r t—ブチルォキシを挙げるこ とができる。

「アルカノィル」 と しては、 直鎖状又は分技鎖状の炭素数 1 〜7 のもの、 例えば、 ホルミ ル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 n -ブチリル. イ ソブチリ ル、 ノく レ リ ル、 イ ソノくレ リ ノレ、 ビバロイル、 へキサノィ ル、 ヘプタノィルを挙げるこ とができる。

「ァ リ 一ルァルケニル」 としては、 炭素数 8 〜 1 0のものが好ま し く、 例えば、 シンナ ミ ルを挙げるこ とができる。

「複素環基」 としては、 芳香族であって、 ヘテロ原子と して窒素 原子、 酸素原子又は硫黄原子からなる群から選択される、 同一若し く は異なるヘテロ原子を 1 〜 4個含む 5又は 6員の単環又はそれを 含む縮合環基を挙げるこ とができる。 複素環基の具体例と しては、 2-、 3 -若しく は 4 -ピリ ジル、 2-チェニル、 2 -若しく は 3-フ リ ル、 2- . 3 _若しく は 6-ベンゾフラニル、 2-、 3 -若し く は 6 -キノ リ ル、 又は 5- 若しく は 6-ベンゾチェ二ルを挙げるこ とができる。

かかる複素環基は任意の位置に同一又は異なる 1 〜 4個の置換基 を有していてもよい。 かかる置換基と しては、 アルキル、 ァ リ ール. アルコキシ、 ァ リ ールォキシ、 アルキルチオ、 ト リ フルォロアルキ ノレ、 カノレボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ アル キル力ルバモイル、 ジアルキル力ルバモイ ル、 ハロゲン、 シァノ等 を挙げるこ とができる。

8 差替え用紙（規則 26) 「ハロゲン」 と しては、 塩素、 フ ッ素、 臭素、 ヨウ素を挙げるこ とができる。

こ こ に、 上記の置換基が、 ト リ フルォロアルキル、 ァラルキル、 ジァ リ ールアルキル、 ヒ ドロキシアルキル、 ァラルキルカルボニル. ァラルキルォキシカルボニル、 ァ ミ ノアルキル、 ァ ミ ノアルキルカ ルボニル、 力ルバモイルアルキル、 力ルバモイルアルキルカルボ二 ル、 ァ リ ールォキシアルキル等のような置換基を有する 「アルキ ル」 であるときは、 任意の位置にこれらの置換基を有するこ とがで きる。

上記 Aの置換基がァ リ ール、 ァラルキル、 ジァ リ ールアルキル、 ァ リ ールアルケニル、 ァラルキルカルボニル、 ァラルキルォキシ力 ノレボニル、 ァ リ ールアルケニルカルボニル、 ァ リ ール力ノレボ二ル、 ァ リ ールォキンアルキル等のようにァ リ ールを含む場合には、 その ァ リ ール力 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキルォキシ、 アルカノ ィル、 アルコキシカルボニル、 ロゲン、 ロゲノアルキル、 ニ ト 口又はメチレ ンジォキシからなる群から選択される、 同一若しく は 異なる 1 3個の置換基によって置換されていてもよい。

また、 上記 Aの置換基か、 ア ミ ノ アルキル、 ア ミ ノアルキルカル ボニル、 ァ ミ ノ カルボニル、 力ルバモイルアルキル、 力ルバモイル アルキルカルボニル等のようにァ ミ ノ基を含む場合には、 そのァ ミ ノ基が、 員数 4 8 の環を形成する場合 （この場合には、 この環中 に窒素原子以外に更に窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1 3個 を含んでいてもよい） を含むものとする。 これらの環伏ァ ミ ノ基と して、 ピロ リ ジノ、 ピペリ ジノ、 ホモピペラジノ、 ピペラジノ、 モ ルホリ ノ、 チオモルホリ ノ等を挙げるこ とができる。 これらのア ミ

9 差替え用紙（規則 26) ノ基は、 アルキル、 ァラルキル、 ァラルキルォキシカルボニル及び 力ルバモイルからなる群から選択される 1 〜 4個の、 同一又は異な る置換基によって置換されていてもよい。

このうち、 特に優れた神経保護作用、 興奮性ア ミ ノ酸神経毒性抑 制作用又は網膜障害抑制作用を示す化合物と しては、 式 〔 I 〕 にお いて Aがピぺリ ジノである化合物を挙げるこ とができ、 そのピログ ル夕 ミ ド骨格の不斉炭素の絶対配置が Rのものがより好ま しい。 本発明に係る化合物 〔 I 〕 （以下、 本化合物 〔 I 〕 と称す） の 「医薬上許容される塩」 と しては、 上記一般式 〔 I 〕 で示される ピ 口グルタ ミ ド誘導体と非毒性の塩を形成する ものであれば、 いかな る ものであってもよい。 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸、 フ ッ 化水素酸、 臭化水素酸等の鉱酸の塩、 又はギ酸、 酢酸、 酒石酸、 乳 酸、 クェン酸、 フマール酸、 マ レイ ン酸、 コハク酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 エタ ンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 トルエンスルホン 酸、 ナフタ レ ンスルホ ン酸、 カ ンフ ァ ースルホン酸等の有機酸の塩 を挙げるこ とができる。

本化合物 〔 I 〕 は、 ピロダルタ ミ ド骨格に不斉炭素を有し、 その 絶対配置が Rの鏡像異性体と Sの鏡像異性体が存在するが、 各鏡像 異性体及びこれらの混合物のう ち、 前記脳神経障害又は網膜細胞障 害を抑制する作用を有する ものは、 いずれも本発明の範囲に含まれ るものである。 さ らに Aの置換基の位置や種類によってはさ らに不 斉炭素を有するものがあり、 その不斉炭素に基づく 各立体異性体及 びそれらの混合物のいずれも本発明の範囲に含まれるものである。 本化合物 〔 I 〕 又はその塩の溶媒和物 （水和物も含む） も本発明 に含まれる。 本化合物 〔 I 〕 は、 結晶多形をとる場合がある。 その

1 0 差替え用紙 m ) 結晶多形も本発明に含まれる。

本化合物 〔 I〕 に含まれる代表的な化合物と しては、 以下の化合 物を例示するこ とができる。

1-(5—ォキソプロ リ ル） ピぺ リ ジン、

(+)-1- (5—ォキソ -D—プロ リ ル） ピぺ リ ジン、

(+)-1- (5—ォキソ -D—プロ リ ル） ピぺ リ ジン · 1水和物、

1-モルホ リ ノ 力ルポニルメ チル- 4-(5-ォキソプロ リ ル） ピペラ ジン.

( + )- 1-モルホ リ ノ 力ルポニルメチル- 4 -（5 -ォキソ - D—プロ リ ル） ピ ペラ ジン、

( - 1-モルホ リ ノ カルボニルメ チル- 4 -（5 -ォキソ - D—プロ リ ル） ピ ペラ ジン マ レイ ン酸塩、

(-）- 1-モルホ リ ノ カルボニルメ チル -4- (5-ォキソ -し—プロ リ ル） ピ ペラ ジン マ レイ ン酸塩、

卜（2—モルホ リ ノ カルボ二ルェチル）- 4- (5—ォキソプロ リ ル） ピぺ ラ ジン、

卜ェ トキシカルポニル -4- (5-ォキソプロ リ ル） ピぺラ ジ ン、

(+ ) -卜ェ トキシカルボニル- 4- (5-ォキソ -D— プロ リ ル） ピぺラ ジン、 1— [3- (4— メ チルフ エニル） プロ ピル] -4 -（5-ォキソプロ リ ル） ピぺラ ジ ン、

1- (4-メ チルベンジル） -4- (5—ォキソプロ リ ル） ピぺラ ジ ン、 (+)-1- (4— メチルベンジル） -4- (5—ォキソ -D—プロ リ ル） ピペラ ジ ン₀

以上は、 本化合物 〔 I〕 の一部を例示したものである。

本化合物 〔 I〕 は、 特開昭 62- 252762号公報や特開昭 63— 146857 号公報に記載の製法に従って容易に製造するこ とができる。

1 1 差替え用紙 則 26) 本化合物 〔 I 〕 又はその塩の溶媒和物 （水和物も含む） は、 対応 する溶媒又は対応する溶媒を含む適当な混合溶媒から被溶媒和物を 再結晶するこ とにより得られる場合がある。 例えば、 本化合物

〔 I 〕 の水和物は、 本化合物 〔 I 〕 を含水アルコールから再結晶す るこ とにより得られる場合がある。

本化合物 〔 I 〕 を脳神経細胞保護剤、 なかでも興奮性ア ミ ノ酸神 経毒による障害の予防若しく は治療剤、 又は網膜細胞障害の予防若 しく は治療剤として投与する場合、 本化合物 〔 I 〕 はそのまま又は 医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば、 0. 1〜 99. 5重量％、 好ま しく は 0. 5〜90重量％含有する医薬組成物と して, 人を含む哺乳動物に投与される。

担体と しては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充塡剤、 及び その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与 単位形態で投与するこ とが望ま しい。 本発明医薬組成物は、 経口的 又は非経口的 （例、 点眼、 注射、 経直腸） に投与するこ とができる _c これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。 例えば、 経口投与又は点眼投与が特に好ま しい。

脳神経細胞保護剤、 なかでも興奮性ア ミ ノ酸神経毒による障害の 予防若しく は治療剤、 又は網膜細胞障害の予防若しく は治療剤と し ての用量は、 年齢、 体重等の患者の状態、 投与経路、 病気の性質と 程度等を考慮した上で調整するこ とが望ま しいが、 通常は、 成人に 対して本発明の有効成分量と して、 経口投与の場合、 1 日あたり、 10mg〜2gZヒ トの範囲、 好ま しく は、 100mg〜l gZヒ 卜の範囲であ る。 眼に投与する場合、 1 日あたり、 0. 01 mg〜l gZヒ 卜の範囲、 好 ま しく は、 0. lmg〜 l OOmgZヒ 卜の範囲である。 場合によっては、

1 2 差替ぇ 紘 U¾則 26) これ以下でも足りる し、 また逆にこれ以上の用量を必要とすること もある。 また 1 日数回に分割して投与するこ ともできる。

経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 錠剤 糖衣剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シロ ッ プ剤、 ドロ ッ プ剤、 舌下錠その他の剤型によって行う こ とができる。

末剤は本化合物を適当な細かさにするこ とによ り製造される。 散 剤は本化合物を適当な钿かさ と成し、 次いで同様に細かく した医薬 用担体、 例えば、 澱粉、 マ ンニ トールのような可食性炭水化物その 他と混合するこ とにより製造される。 必要に応じ風味剤、 保存剤、 分散剤、 着色剤、 香料その他のものを混じてもよい。

カプセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤 あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、 例えば、 ゼラ チンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充塡するこ とによ り製造 される。 滑沢剤や流動化剤、 例えば、 コロイ ド状のシリ カ、 タルク. ステア リ ン酸マグネシウム、 ステア リ ン酸カルシウム、 固形のポリ エチレ ングリ コールのようなものを粉末状態のものに混合し、 然る のちに充塡操作を行う こ ともできる。 崩壊剤や可溶化剤、 例えば、 カルボキシメ チルセルロース、 カルボキシメ チルセルロースカルシ ゥム、 低置換度ヒ ドロキンプロ ピルセルロース、 ク ロスカルメ ロ一 スナ ト リ ウム、 カルボキシメ チルスターチナ ト リ ウム、 炭酸カルシ ゥ厶、 炭酸ナ ト リ ウムを添加すれば、 カプセル剤が摂取されたとき の医薬の有効性を改善するこ とができる。

また、 本化合物の微粉末を植物油、 ポ リ エチ レ ングリ コール、 グ リ セ リ ン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシー 卜で包 んで軟カプセル剤とするこ とができる。

1 3 替え用歉 則 26) 錠剤は、 賦形剤を加えて粉末混合物を作り、 顆粒化も しく はスラ グ化し、 次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠するこ とにより 製造される。

粉末混合物は、 適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベース と混合し、 必要に応じ結合剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロー スナ ト リ ウム、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセル ロース、 ゼラチン、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 ポリ ビニルアルコー ル） 、 溶解遅延化剤 （例えば、 パラ フ ィ ン） 、 再吸収剤 （例えば、 四級塩） や吸着剤 （例えば、 ベン トナイ ト、 カオ リ ン、 リ ン酸ジカ ルシゥム） をも併用 してもよい。 粉末混合物は、 まず結合剤、 例え ば、 シロ ップ、 澱粉糊、 アラ ビアゴム、 セルロース溶液又は高分子 物質溶液で湿らせ、 攪拌混合し、 これを乾燥、 粉砕して顆粒とする こ とができる。 このよ う に粉末を顆粒化するかわりに、 まず打錠機 にかけたのち、 得られる不完全な形態のスラ グを破砕して顆粒にす るこ と も可能である。 このようにして作られる顆粒は、 滑沢剤と し てステア リ ン酸、 ステア リ ン酸塩、 タルク、 ミ ネラルオイルその他 を添加するこ とにより、 互いに付着するこ とを防ぐこ とができる。 このように滑沢化された混合物を次いで打錠する。 こ う して製造し た素錠にフ ィ ルムコーティ ングや糖衣を施すこ とができる。

また、 本化合物は、 上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を経る こ とな く 、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよ い。 シェラ ッ クの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、 撻 や高分子材料の被覆、 及び、 ワ ッ クスよりなる磨上被覆の如き も用 いうる。 他の経口投与剤型、 例えば、 溶液、 シロ ップ、 エリ キシル もまたその一定量が薬物の一定量を含有するように用量単位形態に

1 4 差替え用鉱（規則 26) するこ とができる。 シロ ップは、 本化合物を適当な香味水溶液に溶 解して製造され、 またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用 いるこ とにより製造される。 懸濁剤は、 本化合物を非毒性担体中に 分散させるこ とにより処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 ェ トキシ化されたイ ソステア リ ルアルコール類、 ポリオキシエチレン ソルビ トールエステル類） 、 保存剤、 風味賦与剤 （例えば、 ぺパ ミ ン ト油、 サッカ リ ン） その他もまた必要に応じ添加するこ とができ る

必要とあらば、 経口投与のための用量単位処方は、 マイ クロカブ セル化してもよい。 該処方はまた被覆をしたり、 高分子 ' ワ ッ クス 等中に埋め込んだりするこ とにより作用時間の延長や持続放出をも たらすこ ともできる。

非経口投与として点眼剤、 眼軟膏剤を用いるこ とができる。 点眼 剤は、 約 0. 001 〜 3 % (W/V) 、 好ま しく は約 0. 01〜 1 % (W/V) の本 化合物を点眼の目的に適合する非毒性の液状担体、 例えば、 水性や 油性の媒体に懸濁し又は溶解し、 次いで該懸濁液又は水溶液を滅菌 するこ とにより製造される。 点眼剤の p Hは、 約 4〜10、 好ま しく は約 5〜 9 に調整する。 点眼剤には等張にするために非毒性の塩や 塩溶液を添加してもよい。 眼軟膏剤は、 本化合物を濃度が約 0. 001 〜 3 % (W/V) 、 好ま しく は約 0. 01 ~ 1 % (W/V) となるように、 通常 の眼軟膏基剤と混合するこ とにより製造される。 眼軟膏基剤と して は、 精製ラノ リ ン、 白色ワセ リ ン、 流動ワセ リ ン等を用いるこ とが できる。 眼軟膏の製造において、 本化合物の粉末化合物工程や製剤 の滅菌工程を含むこ とが好ま しい。

さ らに非経口投与と して注射剤、 坐剤等を用いるこ とができる。

1 5

差替え ¾紙 (milJ26) 皮下 ， 筋肉又は静脈内注射用とした液状用量単位形態、 例えば、 溶 液や懸濁剤の形態を用いるこ とによって行う こ とができる。 これら のものは、 本化合物の一定量を、 注射の目的に適合する非毒性の液 状担体、 例えば、 水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、 次いで該 懸濁液又は溶液を滅菌するこ とにより製造される。 注射液を等張に するために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。 更に安定剤、 保 存剤、 乳化剤等を併用するこ ともできる。

直腸投与は、 本化合物を低融点の、 水に可溶又は不溶の固体、 例 えば、 ポリエチレングリ コール、 カカオ脂、 半合成の油脂 （例えば. ウイテブゾール 登録商標） 、 高級エステル類 （例えば、 パルミチ ン酸ミ リ スチルエステル） 及びそれらの混合物に溶解又は懸濁させ て製造した坐剤等を用いるこ とによって行う こ とができる。 発明を実施するための最良の形態

以下に本発明の代表的化合物の処方例及び試験例を掲げて、 本発 明を更に詳しく説明するが、 本発明は、 これらに限定されない。 製剤例 1

カプセル剤 （ 1 カプセル中）

( -卜（5-ォキソ -D—プロ リル） ピぺリ ジン · 1 水和物 300mg 乳糖 l OOmg トウモロ コ シデンプン 53mg 含水二酸化ケイ素 5mg ステア リ ン酸マグネゥ厶 2m の割合で抨量し、 混合した後、 カプセル充塡機を用いて硬カプセル に充塡してカプセル剤を製造するこ とができる。

1 6 差替え用紙（規則 26) 製剤例 2

錠剤 （ 1 錠中）

ひ）-1- (5-ォキソ - D—プロ リル） ピペリ ジン ' 1 水和物 200mg 乳糖 20mg 結晶セルロース 60mg 含水二酸化ケイ素 3mg ス リ ン酸マグネシゥム 2mg の割合で枰量し、 混合した後、 打錠機を用いて錠剤を製造する。 製剤例 3

錠剤 （ 1 錠中）

(+)-1- (5-ォキソ -D—プロ リ ル） ピペリ ジン ' 1 水和物 200mg 乳糖 50mg トウモロコシデンプン 30mg ボリ ビニルアルコール 3mg ス ア リ ン酸マグ ゥム ― ― 2mg

( + )-1- (5-ォキソ -D—プロ リ ル） ピぺリ ジン · 1 水和物、 乳糖、 トウモロコシデンプンを上記の割合で抨量し、 造粒機で、 精製水に 溶解する。 この溶液にポリ ビニルアルコールを上記の割合で添加し. 乾燥して顆粒とする。 この顆粒をステア リ ン酸マグネゥムを上記の 割合で混合した後、 打錠機を用いて錠剤を製造する。

製剤例 4

注射剤

(+)-1- (5-ォキソ -D—プロ リ ル） ピぺリ ジン · 1 水和物を生理食塩 液に溶解し、 10W/V%の溶液とする。 この溶液をメ ンブラ ンフ ィ ル ターで濾過した後、 1 ml、 2 ml、 5 ml、 1 Oml又は 20mlずつ各容量に

1 7 差替え用紙（規則 26) 応じたアンプルに充塡し、 オー ト ク レープ中で滅菌を行い、 注射剤 を製造する。

製剤例 5

点眼剤（lral中）

(+)-1- (5-ォキソ -D—プロ リ ル） ピペリ ジン ' 1 水和物 20 mg パラォキシ安息香酸メチル 1.5mg パラォキシ安息香酸プロ ピル 0.2mg リ ン酸水素ニナ ト リ ウム 1.6mg リ ン酸水素一ナ ト リ ウム 7.6mg 塩化ナ ト リ ウム 4.4mg の割合で抨量し、 滅菌精製水を 1mlの割合となるように適量加える, この溶液をメ ンブラ ンフ ィ ルターで濾過し加熱滅菌した後、 無菌的 に容器に充塡し、 点眼液を製造する。

製剤例 6

眼軟膏 （lg中）

( + )-1- (5-ォキソ -D—プロ リ ル） ピペリ ジン ' 1 水和物 20mg 精製ラ ノ リ ン lOOmg 白色ヮセ リ ン

の割合で抨量する。 （ + )-卜（5—ォキソ - D—プロ リ ル） ピぺリ ジン ' 1 水和物を少量の精製水に溶解し、 精製ラノ リ ンに吸収させた後、 白色ヮセリ ンを練合して眼軟膏剤を製造する。

本化合物 〔 I 〕 の神経保護作用、 興奮性ア ミ ノ酸神経毒による障 害抑制作用又は網膜細胞神経障害抑制作用は、 下記の試験により確 認するこ とができた。 被験薬物と しては、 （+)-1- (5-ォキソ - D—プ 口 リ ル） ピぺリ ジン · 1 水和物 （以下、 化合物 2Aと称する） を用い

1 8 差替え用紙 規則 26〉 た。

試験例 1 .

大脳皮質神経細胞に及ぼす作用 （ 1 ) グルタ ミ ン酸惹起神経毒死に 及ばす作用

(初代培養細胞の作成） 胎生 16〜18日のラ ッ ト胎児より大脳皮質 を摘出し、 大脳皮質神経細胞を単離した。 この神経細胞を 37°Cのィ —グル（Eagle) 液中で 10日間以上培養した。 培養中に発現したグリ ァ钿胞等の非ニュ一口ン細胞は、 培養 8 日 目に、 培養液にシ トシン ァラ ピノ シ ド（cytosine arabinoside) (10— ⁵M)を 2 日間投与するこ とにより除去した。

(細胞保護作用の検討） 細胞壊死を組織学的に検討する実験は、 す ベて 37°Cのィ一グル液中で行った。 培養細胞を興奮性ア ミ ノ酸単独 又は興奮性ア ミ ノ酸と被験薬物で 10分間処置し、 その後、 被験薬物 だけで 60分間ィ ンキュベ一シヨ ン処置した後の細胞の生死は、 ト リ パンブルー（trypan blue) 染色法を用いて判定した。 すなわち、 室 温で培養細胞を 1.5%ト リパンブルー溶液で 10分間染色した。 染色終 了後、 氷冷下、 ただちに中性等張ホルマ リ ン溶液で細胞を固定し、 生理食塩水で洗浄した。 このような処置により、 青色に染色された 細胞を死亡細胞、 染色されていない細胞を生存細胞と判定し、 1 回 の実験で少なく とも 200個以上の細胞を計数し、 生存細胞数と計数 した細胞の総数の比を求め、 培養細胞の生存率を求めた。 興奮性ァ ミ ノ酸と しては、 グル夕 ミ ン酸を用いた。 対照化合物と しては、 脳 神経細胞保護作用を示すこ とが知られているグルタ ミ ン酸拮抗剤の MK-801 (dizoci lpine maleate) を用レヽた。

興奮性ア ミ ノ酸の神経毒性に対する薬物の保護作用は、 次の計算

1 9 差皆え用紙 規則 26) 式により算出した。 保護率 （ ） = (([D] - [E])Z([C]— [E])) X 100

この式で [D] は薬物と興奮性ア ミ ノ酸を投与した細胞の生存率.

[E] は興奮性ア ミ ノ酸を投与した細胞の生存率、 [C ] はコン ト ロールと して用いた無処置細胞の生存率を示している。 結果を表 1

〜 2に示す。

表 1 化合物 2 Aのグルタミン酸惹起神経毒性に及ぼす作用 処置 N 生存率 ( 保護率 00 無処置 5 81.2 ± 0.7

グルタミン酸 ImM 5 34.5 土 0.7

グルタミン酸 lmM+化合物 2A 10- •⁸M 5 37.4 土 1.3 6.1 ± 2.7

+化合物 2A 10" •⁷M 5 42.0 士 1.5" 16.0 ± 3.2

+化合物 2A 10- ⁶M 5 73.1 ± 1.3" 82.8 ± 2.7

+化合物 2A 10" ⁵M 5 77.6 土 2.0" 92.3 土 4.3

Nは、 使用動物数を示す。

** :P<0.01 (Dunnett's法によるグルタミ ン酸 1 mM単独処置群との差を検定） 表 2 MK-801のグルタミン酸惹起神経毒性に及ぼす作用 処置 N 生存率《) 保護率《) 無処置 5 90.0 土 0.8

グルタミン酸 ImM 5 35.4 2.3

グルタミン酸 lmM+ MK-801 10- ⁸M 5 35.2 ± 1.2 -0.4 ± 2.1 無処置 5 83.1 1.0

グルタミン酸 ImM 5 27.8 1.8

グルタミン酸 lm + MK-801 10一 ⁷M 5 46.3 1.7** 33.4 ± 3· 1

+ MK-801 10— ⁶M 5 70.2 2.5" 84.4 ± 3.0

+ MK-801 10— ⁵M 5 77.8 0.7" 93.5 ± 0.8

Nは、 使用動物数を示す。

： Pく 0.01 (Dunnett's法によるグルタミン酸 1 mM単独処置群との差を検定）

2 0 差替え用紙（規則 26) 表 1及び表 2は、 それぞれ化合物 2Aと■- 801のグルタ ミ ン酸神経 毒性に対する保護作用の濃度-作用関係を示す。 グルタ ミ ン酸神経 毒性に対して本化合物は、 グル夕 ミ ン酸拮抗剤である MK-801と同様 に、 処置濃度に依存した、 ほぼ同程度の脳神経保護作用を発現した < 試験例 2.

大脳皮質神経細胞に及ぼす作用 （ 2 ) NMD A惹起神経毒性に対す る保護作用

興奮性ァ ミ ノ酸として NMDA (N-メチル -d—ァスパルテー ト） を用い、 マグネシウム不含液中に 10分間処置し、 その後 NMDAを 除いて 60分間イ ンキュベー ト した。 被験薬物は、 化合物 2Aと 801 を用いた。 試験例 1で両薬物が最大濃度を示した 10— ⁵ M濃度を NM

DAとともに処置し、 その後、 60分間のイ ンキュベー シ ョ ン中も処 置を行った。 その他の操作は、 試験例 1 と同様に実施し、 生存率を 測定した。 表 3に結果を示す。 表 3 化合物 2A (10— ⁵M)と - 801 (10— ⁵M)の

NMDA惹起神経毒性に及ぼす作用 処置 N 生存率 ) 保護率（％) 無処置 5 83.1 ± 1.7

NMDA Im 5 40.9 ± 1.2

NMDA lmM+化合物 2A 5 74.0 土 3.0" 78.6 ± 7.2 無処置 5 94.9 ± 0.7

NMDA ImM 5 39.8 ± 2.1

NMDA lmM + K-801 5 84.7 土 3. 81.5 土 5.4

Nは、 使用動物数を示す。

： P < 0. OKDunnetf s法による圆 DA 1 mM単独処置群との差 を検定） 化合物 2Aは、 グル夕 ミ ン酸拮抗薬である MK- 801と同様に NMDA による神経毒性を抑制した。

2 1 差替え用紙 G職26) 試験例 3 . 網膜における神経毒性に対する作用

胎生 19日のラ ッ ト胎児の眼球より網膜を摘出し、 メ スの刃を用い て網膜を細切し、 ステン レススチール製メ ッ シュを通すことにより 網膜細胞を単離した。 その後は大脳皮質神経細胞と同様に培養 · 染 色し、 判定し、 培養細胞の生存率を求め、 被験薬物の網膜における 神経毒性に対する保護率を算出した。 被験薬物としては、 化合物 2A を用いた。 結果を表 4 に示す。

表 4 ラッ 卜の培養網膜神経における化合物 2 Aの

NMD A惹起神経毒性に及ぼす作用

処置 N 生存率 (!¾) 保護率 0 無処置 5 90.8 ± 1.1

聽 A lmM 5 32.5 土 1.0

N DA lmM+化合物 2A 10〃M 5 70.6 土 0.6" 65.4 ± 1.0

Nは、 使用動物数を示す。

： Pく O.O Dunnett's法によるグルタミン 酸又は丽 DA 1 mM単独処置群と の差を検定） 化合物 2Aは、 NMD Aにより誘発された毒性に対して著明な保 護作用を発現した。

試験例 4 . 急性毒性試験

(1) マウス（ddy系 6-7週合） を一群 5 匹と して使用 した。 前日 ( 16— 18時間前） より絶食した後、 被験薬物として化合物 2Aを経口 投与し、 以後 2週間の死亡率よりプロ ビッ ト法により LD₅。値を算出 した。 その結果、 化合物 2Aのし D₅。値は、 4, 162 mg/k であった。

(2) ラ ッ ト（SD 系 σ⁷¹ 280-360mg) を一群 5 匹と して使用 した。 前 日 （16— 18時間前） より絶食した後、 経口投与し、 以後二週間の死

2 2 差替え用紙（規則 26) 亡率よりプロ ビッ ト法により LD ₅。値を算出した。 その結果、 化合物 2Aの LD ₅。値は、 5， 000mg/kg以上であった。

以上のように本化合物は、 非常に毒性が低い。 産 業 上 の 利 用 可 能 性

以上のように本化合物 〔 I 〕 は、 興奮性ア ミ ノ酸による神経細胞 壊死を抑制するこ とから、 神経細胞保護作用や興奮性ァ ミ ノ酸によ る神経毒性抑制作用を有するこ とが明らかである。 しかも極めて毒 性が低いこ とから、 脳血管障害や脳神経障害による慢性期の脳機能 障害の予防又は治療に安全に用いるこ とができる。 すなわち、 脳血 栓、 脳塞栓、 脳出血、 クモ膜下出血、 一過性脳虚血発作、 高血圧性 脳症等による脳卒中、 さ らに脳損傷や心拍動の一時停止、 低酸素症. 低血糖症等による脳神経細胞の虚血変化や変性 · 壊死を抑制するの に有用である。 さ らに、 網膜細胞保護作用を有するこ とから、 綠内 障、 糖尿病、 網膜中心動脈閉塞症、 網膜中心静脈閉塞症、 黄斑変性 症、 未熟児網膜症などを原因として生じる網膜細胞障害と、 それに 伴う視力低下の予防又は治療に有用である。

2 3 差替え用紙麵 26)

Claims

請 求 の 範 囲

1 . 次の一般式 〔 I 〕 で表される ピログルタ ミ ド誘導体、 その医薬 上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする脳神経細胞 保護剤。

0へ N八 CO - A ^{C l ]}

H

こ こに Aは、 置換されていてもよい飽和又は不飽和の 5 ~ 1 0員 の環状ア ミ ノ基を表わす。 かかる環状ア ミ ノ基は、 カルボニル基に 結合している窒素原子以外に環中に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子 からなる群から選択される、 同一若し く は異なるヘテロ原子を 1 〜 3個含んでいてもよい。

2 . Aが無置換環状ア ミ ノである請求の範囲 1 記載の脳神経細胞保 護剤。

3 . Aがアルキル、 ジァ リ ールアルキル、 ァラルキル、 ァ リ ール、 ヒ ドロキンアルキル、 ヒ ドロキシ、 アルカ ノ ィル、 ァラルキルカル ボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 ァ リ ールアルケニルカルボ ニル、 ァ リ ールカルボニル、 複素環基カルボニル、 アルコキシカル ボニル、 ア ミ ノ アルキル、 ア ミ ノ アルキルカルボニル、 ァ ミ ノ カル ボニル、 力ルバモイルアルキル、 カル 'モイルアルキルカルボニル. ォキソ、 複素環基、 ァ リ ールォキシアルキル、 アルカ ノ ィルァ ミ ノ からなる群から選択される、 同一又は異なる 1 〜 3個の置換基によ つて置換されている環状ァ ミ ノである請求の範囲 1 記載の脳神経钿 胞保護剤。

4 . Aの置換基であるア ミ ノ アルキル、 ア ミ ノ アルキルカルボ二ル-

2 4 差替え用紙（腦 IJ26) ァ ミ ノ カルボニル、 力ルバモイルアルキル、 力ルバモイルアルキル カルボ二ルのァ ミ ノ基が、 員数 4〜 8 の環状ァ ミ ノ （かかる環状ァ ミ ノは、 環中に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子からなる群から選択 される、 同一若しく は異なるヘテロ原子を 1 〜 3個含んでいてもよ し、。 ) である請求の範囲 1 記載の脳神経細胞保護剤。

5 . Aが、 アルコキシカルボニル、 置換されていてもよいァラルキ ル及びモルホリ ノカルボニルアルキルからなる群から選択される置 換基で置換されたピペラジノである請求の範囲 1 記載の脳神経細胞 保護剤。

6 . Aが、 ピペリ ジノである請求の範囲 1 記載の脳神経細胞保護剤 ₍

7 . ピログルタ ミ ド骨格の不斉炭素の絶対配置が Rである請求の範 囲 1 記載の脳神経細胞保護剤。

8 . ピログルタ ミ ド誘導体が、 （0 - 1 - ( 5—ォキソ - D—プロ リ ル） ピ ぺリ ジンである請求の範囲 1 記載の脳神経細胞保護剤。

9 . ピログルタ ミ ド誘導体が、 （+) -卜（5—ォキソ - D—プロ リ ル） ピ ペリ ジ ン · 1 水和物である請求の範囲 1 記載の脳神経細胞保護剤。

1 0 . 請求の範囲 1 記載の脳神経細胞保護剤が、 興奮性ァ ミ ノ酸神 経毒による神経障害の予防 · 治療剤。

1 1 . 請求の範囲 1 記載のピログルタ ミ ド誘導体、 その医薬上許容 される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする網膜障害予防又は 治療剤。

1 2 . 請求の範囲 1 記載のピログルタ ミ ド誘導体、 その医薬上許容 される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする緑内障の予防又は 治療剤。

2 5 差替え用紙（規則 26)