WO1998023590A1

WO1998023590A1 - Amines aromatiques d'arylpiperazines, leur preparation et leurs applications comme medicaments

Info

Publication number: WO1998023590A1
Application number: PCT/FR1997/002139
Authority: WO
Inventors: Serge Halazy; Michel Perez
Original assignee: Pierre Fabre Medicament
Priority date: 1996-11-27
Filing date: 1997-11-27
Publication date: 1998-06-04
Also published as: FR2756283A1; AU7410198A

Abstract

La présente invention se rapporte à des composés de formule générale (I), dans laquelle notamment, n représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 3, R1 représente un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ou un arylalkyl tel qu'un benzyl ou un phénéthyl, R2 représente un substituant choisi parmi (a) et (b), dans lesquels, Ar1 représente un résidu aromatique tel qu'un phényl ou un naphtyl, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène (F, Cl, Br), CH3, OCH3, CF3 ou SCH3; Ar2 représente un résidu aromatique tel qu'un phényl ou un thiényl; X représente O, S ou CH2; Ar représente un reste aromatique tel qu'un phényl, naphtyl, indolyl, thiényl, pyridyl, pyrimidyl, benzodioxanne, benzodioxolanne dont le cycle aromatique peut être éventuellement substitué; R3 et R4 différents l'un de l'autre, représentent soit un hydrogène, soit un reste aromatique tel qu'un phényl, pyridyl ou pyrimidyl, pouvant être diversement substitué; Z représente (CH2)j, O-(CH2)j, NH-(CH2)j, (CH2)k-C6H4-(CH2)l, O-(CH2)k-C6H4-(CH2)l ou NH-(CH2)k-C6H4-(CH2)l, dans lesquels j représente un nombre entier compris entre 2 et 10, alors que k et l, identiques ou différents, représentent un nombre entier compris entre 1 et 4; Y représente CH ou N. Les composés selon la présente invention sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et des antagonistes des récepteurs 5-HT1A.

Description

Aminés aromatiques d'arylpipérazines, leur préparation et leurs applications comme médicaments

La présente invention se rapporte à de nouvelles aminés aromatiques dérivées d'arylpipérazines ainsi qu'à leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicament.

La serotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La serotonine joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastro-intestinaux. Au niveau central, la serotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, l'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la serotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150, 3- 15,1994).

La serotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, aggressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), l'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine, ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews, 14,35,1990).

De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la serotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm Reviews, 44,401 ,1992; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendelecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992) ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacology, 7,13-21 (1992) ; R.W. Fuller; J. Clin. Psychiatry, 53,36-45 (1992) ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6, suppl.4, 6-13, (1992).

Par ailleurs, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la serotonine (communément identifiés sous le nom de ISRS) ont démontré une efficacité clinique dans le traitement de certains désordres psychiatriques tels que en particulier la dépression mais aussi les attaques de panique ou les désordres compulsifs obsessionnels.

Les inhibiteurs de la recapture de la serotonine ayant démontré une efficacité thérapeutique dans le traitement de la dépression (tels que la fluoxétine, la fluvoxamine, le citalopram ou la sertraline) sont capables d'augmenter la disponibilité synaptique de la serotonine en réduisant la recapture de cette dernière par blocage de son site de recapture. Par ailleurs, de récents travaux tels que ceux décrits par exemple par Artigas (TIPS, 14,262,1993) suggèrent que l'efficacité d'un inhibiteur de la recapture de la serotonine comme antidépresseur peut être altérée par l'activation des récepteurs 5-HT-JA, activation qui résulte en une réduction de la fréquence de décharge des neurones sérotoninergiques. Il a d'ailleurs été montré qu'un antagoniste des récepteurs 5-HT-|A potentialise l'augmentation de la serotonine synaptique induite par un ISRS dans des modèles animaux et des résultats cliniques récents ont montré que l'association d'un antagoniste 5-HT<|A tel que le pindolol avec un inhibiteur de la recapture de la serotonine permettait d'observer une réduction marquée de la latence de la réponse antidépressive et une amélioration sensible de la rapidité d'action de l'antidépresseur (Artigas, Romero, de Montigny, Blier, Trends Neurosci. 19,378,1996). Dès lors, des composés capables simultanément de bloquer le site de recapture de la serotonine tout en contrôlant les récepteurs 5-HT-_| somatodendritiques sont particulièrement intéressants comme antidépresseurs efficaces et à action rapide et de façon plus large, comme agents thérapeutiques pour traiter des pathologies liées à des désordres de la transmission sérotoninergique.

Les composés selon la présente invention sont des inhibiteurs de la recapture de la serotonine et des antagonistes des récepteurs 5-H^"T^"IA et de ce fait, trouvent leur utilité seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la serotonine.

L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par des aryl pipérazines proches de la formule générale (I) mais les composés de la présente invention se distinguent sans ambiguïté des dérivés de l'art antérieur par la nature du substituant R2 et par les propriétés biologiques de ces composés. En effet, les dérivés préalablement décrits tels que le WAY-100135, le WAY-100635, le WAY 100802 ou le MPPI sont des antagonistes des récepteurs 5-HT-JA.

Les propriétés biologiques de ce type de dérivé ainsi que leur caractérisation comme antagonistes 5-HT-JA sont bien connues de l'homme de l'art (revues de M.D. Ennis, Curr. Opin. Ther. Patents, 1325, 1993 ; Fletcher A., Cliffe LA. et Dourish C.T., TIPS, 4, 441, 1993) et ont fait l'objet de plusieurs demandes de brevet récentes telles que WO9616961 , US 5451584, WO 9533743, US 5519025, US 5486518, US 5466688, WO 9609302.

Les dérivés de la présente invention se distinguent sans ambiguïté de l'art antérieur par leur structure chimique originale (définition de R2 dans la formule (I)) qui leur confère, de façon inattendue, des propriétés biologiques nouvelles qui les distinguent elles aussi de l'art antérieur. En effet, les dérivés de la présente invention, tout en étant aptes à contrôler les effets médiés par la serotonine au niveau du récepteur 5-HT-_| sont également efficaces comme inhibiteurs du site de recapture de la serotonine ce qui leur confère des propriétés biologiques différentes et avantageuses par rapport à l'art antérieur, en particulier au niveau de leur utilisation thérapeutique et plus particulièrement encore pour le traitement tant préventif que curatif de désordres liés à la serotonine.

La présente invention se rapporte à des composés répondant à la formule générale (I) Ar- N- 7N (CH-)n - -^z→r (l)

dans laquelle, n représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 3

R-l représente un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ou un arylalkyl tel qu'un benzyl ou un phénéthyl

R2 représente un substituant choisi parmi:

X— Ar, Ar,

CH₂-CH₂ < CH - Cr CH-_j-X-Ar,

Ar,

(a) (b)

dans lesquels, Ari représente un résidu aromatique tel qu'un phenyl ou un naphtyl, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène (F, Cl, Br), CH₃, OCH₃, CF₃ ou SCH₃; Ar2 représente un résidu aromatique tel qu'un phenyl ou un thienyl; Ar₃ représente un phenyl éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi Cl, Br, F, CF₃, CH₃, OCH₃, OH ou CH2OH X représente O, S ou CH2; m représente un nombre entier compris entre 1 et 4;

ou encore, R<| et R2, avec l'azote auquel ils sont attachés, forment un cycle choisi parmi les résidus suivants :

Ar représente un reste aromatique tel qu'un phenyl, naphtyl, indolyl, thienyl, pyridyl, pyrimidyl, benzodioxanne, benzodioxolanne dont le cycle aromatique peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un radical hydrocarboné linéaire, cyclique ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, un halogène (Cl, Br, F ou I), un reste CF₃, un reste éther (OR5) ou thioéther (SR5) dans lesquels R5 représente un alkyl linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,

R₃ et R4 différents d'un de l'autre, représentent soit un hydrogène, soit un reste aromatique tel qu'un phenyl, pyridyl ou pyrimidyl, pouvant être diversement substitué par un ou plusieurs radical hydrocarboné linéaire, cyclique ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, un halogène (Cl, Br, F ou I), un reste CF₃, un reste éther (ORQ) OU thioéther (SRe) dans lesquels R5 représente un alkyl linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.

Z représente (CH₂)j, O-(CH₂)j, NH-(CH₂)j, (CH₂)k-C6H4-(CH2)|, O-(CH₂) -C₆H4- (CH2)| ou NH-(CH2)k-C6H4-(CH2)|, dans lesquels j représente un nombre entier compris entre 2 et 10, alors que k et I, identiques ou différents, représentent un nombre entier compris entre 1 et 4;

Y représente CH ou N, étant entendu que n est différent de zéro lorsque Y représente N; et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique.

Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racemique. Lorsqu'un composé de la présente invention est décrit sans indication de la stéréochimie de son(ses) centre(s) asymétrique(s), il faut comprendre que tous les isomères sont envisagés.

Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, acétates, benzoates, naphtoates, p-toluène-sulfonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates citrates oxalate, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates.

L'expression bioprécurseurs telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I) mais qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I).

Un autre aspect de la présente invention est de procurer une méthode permettant de contrôler le système sérotoninergique par interaction des composés de formule (I) au niveau des sites de recapture de la serotonine ou/et au niveau des récepteurs 5-HT-|A, méthode qui comprend l'administration à un patient nécessitant un tel traitement d'une quantité efficace d'un composé de formule (I), seul ou en association avec d'autres médicaments, dans un véhicule pharmaceutique acceptable. Doit également être considéré comme faisant partie de la présente invention une méthode comprenant l'administration d'un composé de formule (I) pour traiter une pathologie telle que la dépression, les désordres compulsifs obsessionnels, les attaques de panique, l'aggressivité, l'anxiété, la douleur, la migraine, la boulimie, l'alcoolisme, la dépendance au tabac, la schizophrénie, la démence de type Alzheimer, le parkinsonisme, la chorée de Huntington, le dysfonctionnement sexuel et les désordres du sommeil.

La présente invention comprend également les méthodes thérapeutiques mettant en oeuvre l'association d'un composé de formule (I) avec un autre agent thérapeutique.

Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (la)

O

/ \

Ar- N 1 N — CH,-CH₂ — Y— C — Z — N (la)

\ /

R3 R,

dans laquelle Ar, Y, R₃, Z, R-| et R2 sont définis comme dans la formule (I)

Une sous-classe plus particulièrement apprécié de composés de formule (la) faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule la dans laquelle R2 est choisi parmi un des résidus suivants :

(f1)

Une autre sous-classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule (la) dans laquelle R<| et R2, avec l'azote auquel ils sont attachés forment un cycle choisi parmi un des deux résidus suivants :

Une autre classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule (Ib)

dans laquelle n, R-j, R2, R₃, R4, Y et Z sont définis comme dans la formule générale (I)

Les composés de la présente invention sont préparés par différentes méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art et dont le choix dépendra en grande partie de la nature de Y et Z.

D'une manière générale, les composés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention sont préparés par condensation d'une amine de formule HNR-1 R2 dans laquelle R-_| et R2 sont définis comme dans la formule générale (I) avec un électrophile de formule générale (II) Ar- N N-(CH₂)n__CH-γ-il— z-P _{M)

R,

dans laquelle Ar, n, R₃, R4, Y et Z sont définis comme précédemment et P représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode) un mésylate, un tosylate ou un triflate. Cette réaction de substitution nucléophile mettant en oeuvre une amine R-1R2NH et un électrophile de formule (II) est préférentiellement réalisée en présence d'une base, organique ou inorganique, telle que par exemple NaH, KH, f-BuOK, DIPEA, DMAP, DBU, Cs₂CO₃, K₂CO₃, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, la diéthylcétone, le DMF, le DMSO, la DME en présence ou non de HMPT, à une température comprise entre - 15°C et 90°C.

Lorsque Y représente un azote et Z représente (CH2)j ou (CH2)|<-C6H4-(CH2)_| les composés de formule générale (II) sont préparés par formation d'une liaison amide entre une amine de formule (III)

dans laquelle Ar, n, R₃ et R4 sont définis comme dans la formule générale (I) et un électrophile de formules générales (IVa) ou (IVb)

'

(IVb)

dans lesquels j, k et I sont définis comme précédemment, P' représente un groupe partant tel qu'un chlore, un brome, un iode, un mésylate ou un tosylate, ou encore P' représente un précurseur d'un de ces groupes partants qui sera restauré après la condensation de (III) avec (IVa) ou (IVb) et L représente Cl, OH, O-alkyl ou encore le groupe "LCO" dans les formules (IVa) ou (IVb) représente toute forme activée issue d'un acide carboxylique propice à la préparation d'une amide par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer une amide par condensation d'une amine avec un dérivé d'acide carboxylique. Les conditions expérimentales pour réaliser la condensation seront déterminées en fonction de la nature de L et de R₃. C'est ainsi et à titre d'exemple que cette condensation entre une amine de formule (III) et un dérivé d'acide carboxylique de formule (IVa) ou (IVb) peut être réalisée à partir d'intermédiaires (IVa) ou (IVb) dans lesquels L représente un chlore, en présence d'une base organique ou inorganique telle que la pyridine, la DIPEA, la DMAP, le DBU, r<2CO₃, Cs2CO₃ ou Na2CO₃ dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le THF, le dichlorométhane, à une température comprise entre - 20°C et 40°C. La préparation des composés de formule (II) peut également être réalisée par condensation d'une amine de formule (III) avec un ester activé de formule (IVa) ou (IVb) par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour ce type de transformation. A titre d'exemple complémentaire cette condensation peut également être réalisée en mettant en oeuvre une amine de formule (III) et un acide carboxylique de formule (IVa) ou (IVb) dans lesquelles L représente OH, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, la pyridine, la DMAP, la N-méthyl-morpholine, dans un solvant aprotique polaire tel que le THF, le dichlorométhane, le DCE, l'acétate d'éthyle, le chloroforme ou le DMF, par réaction préalable avec un agent activant tel que l'EDC, le DCC, le BOP ou encore le PyBOP, à une température comprise entre - 10° et 35°C.

Lorsque Y représente CH et que Z représente O-(CH2)j, NH(CH2)j, O-(CH2)|<- CeH4-(CH2)| ou NH-(CH2)[<-C6H4-(CH2)|, les intermédiaires de formule (II) sont préparés par condensation d'un dérivé d'acide carboxylique de formule générale

dans laquelle Ar, n, R₃ et R4 et L sont définis comme précédemment avec un nucléophile de formule (VI)

H-Z-P' (VI)

dans laquelle Z représente O-(CH₂)j, NH-(CH2)j-O-(CH₂)k-C₆H4-(CH2)| ou NH- (CH2) -C6H4-(CH2)_| et P' représente un groupe partant (Cl, Br, OMes, OTos) ou préférentiellement un précurseur d'un groupe partant qui sera restauré après la condensation entre (V) et (VI). Cette condensation, dépendant de la nature de Z consiste à préparer un ester par condensation d'un alcool avec un dérivé d'acide carboxylique ou, consiste à préparer un amide par condensation d'une amine avec un dérivé d'acide carboxylique. Ces transformations, bien connues de l'homme de métier sont réalisées par les méthodes et techniques en usage pour ce type de transformation telles que par exemple celles qui ont été évoquées plus haut pour la préparation des intermédiaires de formule II par condensation d'aminés de formule (III) avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (IV).

Dans le cas particulier des intermédiaires de formule (II) dans laquelle Y représente un azote et Z représente O-(CH2)j, NH-(CH2)j-, O(CH2)k"C6H4-(CH2)| ou NH(CH2)k-C6H4-(CH2)| et qui sont dès lors des carbamates ou des urées, une méthode de synthèse particulièrement appréciée consiste à condenser une amine de formule générale (III) définie comme précédemment, et un alcool ou une amine de formule générale (VI) dans laquelle P' est défini comme précédemment et Z représente O(CH₂)j, NH(CH₂)j-, O(CH₂)k-C6H -(CH₂)| ou NH(CH₂)k-C₆H - (CH2)|, avec un électrophile de formule générale (VII)

dans laquelle X-| et X2, identiques ou différents représentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore) un groupe O-alkyle (en particulier le groupe OCCI₃), un groupe O-aryl (en particulier le groupe O-pyridyl), un groupe succinimyle, phtalyle ou imidazolyle. Les méthodes et techniques choisies pour la mise en oeuvre de la préparation des carbamates et urées de formule (II) par condensation d'une amine de formule (III) et un intermédiaire (alcool ou amine) de formule (VI) avec un dérivé carbonylé de formule (VII) telles que le choix de l'ordre de la mise en présence des partenaires réactionnels, les temps de réaction, l'isolation ou la purification des intermédiaires, la température des réactions à différentes étapes, la nature des solvants, la présence de co- réactifs (tels qu'une base, organique ou inorganique comme par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine) ou de catalyseurs seront déterminées en fonction de la nature des intermédiaires de formule (III) et (VI) et suivant les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer des carbamates et urées à partir d'aminés et alcools et de réactifs de formule (VII). Les intermédiaires de formule (II) dans laquelle Y représente CH et Z représente (CH2)j ou (CH2)k-C6H4-(CH2)|, sont accessibles par condensation d'un organométallique de formule générale (VIII)

M — Z— P'

(VIII)

dans laquelle Z représente (CH2)j ou (CH2) -C6H4-(CH2)|, P' représente un précurseur d'un groupe partant tel que défini précédemment et M représente un métal tel que Li, MgCI, MgBr, MnCI ou MnBr, avec un chlorure d'acide de formule générale (IX)

dans un solvant anhydre polaire tel que l'éther éthylique ou le THF à une température comprise entre -80°C et 0°C.

Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente CH2CH2, une méthode alternative mais préférée de préparation consiste à condenser une amine de formule générale R-1 R2NH avec un carbonyle α,β insaturé de formule générale (X)

en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, f-BuOK, DBU, DMAP, DIPEA dans un solvant aprotique anhydre tel que le THF, le DMF ou le DMSO, à une température comprise entre - 20°C et 50°C.

Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle Y représente NH et Z représente (CH2)j ou (CH2) -CeH4-(CH2)|, une méthode alternative de préparation consiste à condenser un intermédiaire de formule (III) dans laquelle Ar, n, R₃ et R4 sont définis comme précédemment, avec un électrophiie de formule générale (XI) Z— N

(XI)

dans laquelle Z représente (CH2)j ou (CH2)k"C6H4-(CH2)|, et R-_j , R₂ et L sont définis comme précédemment par les méthodes et techniques décrites précédemment pour ce type de condensation. Il est bien entendu que dans certains cas, il sera nécessaire de modifier le substituant R-| de façon provisoire, pour éviter qu'une cyclisation intramoléculaire n'entre en compétition avec la condensation de l'intermédiaire (XI) avec l'aminé (III). Les intermédiaires de formule (XI) sont préparés par condensation d'une amine de formule R1 R2NH avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (XII)

o

_L-1L -Z— P (XII)

dans laquelle Z représente (CH2)j ou (CH2)k-C6H4-(CH2)|, P représente un groupe partant tel que défini précédemment et L' représente O-alkyl, O-benzyl, qui sera transformé en L après que la condensation entre R-1R2 H et l'intermédiaire (XII) aie été réalisée.

Ce type de transformations est bien connu de l'homme de l'art et peuvent être réalisées par différentes méthodes et techniques telles que celles évoquées précédemment.

Enfin, dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle Y représente NH et Z représente O-(CH₂)j, NH(CH₂)j, O(CH₂)k-C6H₄-(CH₂)| ou NH- (CH2) -C6H4-(CH2)|, une méthode alternative de préparation consiste à condenser une amine de formule (III) dans laquelle Ar, N, R₃ et R4 sont définis comme précédemment et une amine ou un alcool de formule (XIII)

H — Z— N \

(Xlll)

R,

dans laquelle R-j et R2 sont définis comme dans la formule (I) et Z représente O- (CH₂)j, NH-(CH₂)j, O-(CH₂)k-C6H4-(CH₂)| ou NH(CH₂)k-C6H4-(CH₂)|, avec un électrophile de formule (VII) dans laquelle X-| et X2 sont définis comme précédemment, par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer des urées ou carbamates à partir d'aminés et d'alcools, telles que par exemple celles qui ont été décrites précédemment.

Les méthodes de préparation des aminés R-1R2NH utilisées comme réactifs lors de l'élaboration des composés de formule générale (I) ont été adaptées de procédures préalablement décrites dans la littérature scientifique ou dans des brevets d'invention tels que par exemple les brevets US 3,912743, US 4,007,196, US 4,136,193, US 4,085,225, US 4,536,518, US 4,478,836, US 4,956,388 ou encore US 4,314,081.

On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation des composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) de groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups" PJ. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.

Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.

Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.

Lorsque les nouveaux composés de formule (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racemique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racemique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantiosélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent, par exemple, être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-)-di-p-toluyol-l- tartrique, l'acide (+)-di-p-toluyol-l-tartrique, l'acide (+)-camphorsulfonique, l'acide (- )-camphorsulfonique, l'acide (+)-phénylpropionique, l'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels R-| est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'aminés diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolyses pour libérer l'auxiliaire chiral.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

EXEMPLE 1

Fumarate de la N-{2-[4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-éthyl)-3-[3-phényl-3-(4- trifluorométhyl-phénoxy)-propylamino]-N-pyridin-2-yl-propionamide

La {2-[4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-éthyl}-pyridin-2-yl-amine (Pike V. W. et al., Med. Chem. Res. 1994, 5, 208-227) (300 mg; 0,96 mmol), en solution dans le dichlorométhane (6 ml), en présence de triéthylamine (0,20 ml; 1,44 mmol), est traitée à 0°C par le chlorure d'acryloyle (86 μl; 1 ,05 ml).

Après 10 min d'agitation à 0°C, un nouvel ajout de chlorure d'acryloyle (0,226 ml, 2,79 mmol) est effectué et le milieu est agité de 0 à 25°C pendant 2 hrs. Le milieu est alors dilué au dichlorométhane, lavé à l'acide chlorhydrique 1 N, à la soude 2N puis à l'eau. Les phases aqueuses sont rassemblées puis réextraites au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec.

Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/acétone (5/1) pour conduire à l'amide désirée sous la forme d'un sirop jaune pâle (191 mg, 54%).

La 3-phényl-3-(4-trifluorométhyl-phénoxy)-propylamine (Mitchell D. et al., Synth. Comm. 1995, 25, 1231-1238) (149 mg, 0,505 mmole) en solution dans le diméthylformamide (2,5 ml) est traité à température ambiante par l'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) (24 mg; 0,60 mmole).

Après 30 min d'agitation l'amide préparée précédemment est additionnée (185 mg; 0,505 mmole) puis le mélange est agité 15 hrs à température ambiante.

Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (95/4,5/0,5) pour conduire au produit pur sous la forme d'un sirop jaune pâle (94 mg, 28%).

Ce produit, sous forme de base, est salifié par traitement avec 2 équivalents d'acide fumarique dans le méthanol pour donner le composé 1.

Analyse élémentaire (C45 H50 F₃ N5 O1 , 2H2O) % calculés : C 58,12 H 5,85 N 7,53

% trouvés : C 58,14 H 5,57 N 7,58

RMN ¹H, DMSO-d₆ (ppm) : 2,10-2,25 m, 2H; 2,40-2,50 m, 6H; 2,53-2,60 m, 2H; 2,81 large s, 4H; 2,93 t, 2H; 3,06 t, 2H; 3,72 s, 3H; 3,90 t, 2H; 5,52 dd, 1 H; 6,52 s, 4H; 6,80-6,90 m, 4H; 7,03 d, 2H; 7,30-7,40 m, 7H; 7,52 t, 3H; 7,90 dt, 1 H; 8,48 dd, 1 H.

Point de fusion : 68°C. EXEMPLE 2

Fumarate du 5-[3-phényl-3-trifluorométhyl-phénoxy)-propylamino]-pentanoic acid {2-[4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-éthyl}-pyridin-2-yl-amide

Le composé 2 est préparé à partir de la {2-[4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- éthyl}-pyridin-2-yl-amine (200 mg, 0,64 mmole), du chlorure de bromovaléryle (0,34 ml; 2,56 mmole) et de la 3-phényl-3-(4-trifluorométhyl-phénoxy)-propylamine (60 mg, 0,2 mmole) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple .

Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (96,5/3/0,5 puis 95/4/1) pour conduire à l'amide désirée sous la forme d'un sirop orange qui est salifié comme précédemment avec de l'acide fumarique pour donner le composé 2 (83 mg, 18%).

Analyse élémentaire (C39 H46 3 N5 O3, 2,4 C4H4O4, 0,4 H2O) % calculés : C 59,83 H 5,83 N 7,18

% trouvés : C 59,51 H 5,84 N 6,84

RMN ¹ H, DMSO-d6 (ppm) : 1 ,48-1,53 m, 4H; 2,15-2,25 m, 4H; 2,40-2,50 m, 6H; 2,80-3,05 m, 8 H; 3,75 s, 3H; 3,90 t, 2H; 5,60-5,70 m, 1H; 6,53 m, 4H; 6,80-6,95 m, 4H; 7,05 d, 2H; 7,30-7,40 m, 7H; 7,48 d, 1 H; 7,58 d, 2H; 7,90 dt, 1H; 8,49 dd, 1 H.

Point de fusion : 65°C. EXEMPLE 3

Fumarate de 6-[3-phenyl-3-(4-trifluorométhyl-phénoxy)-propylamino]-hexanoic acide {2-[4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-éthyl}-pyridin-2-yl-amide

Le composé 3 est préparé à partir de la {2-[4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- éthyl}-pyridin-2-yl-amine (300 mg; 0,96 mmole), du chlorure de 6-bromohexanoyle (0,15 ml; 0,96 mmole) et de la 3-phényl-3-(4-trifluorométhyl-phénoxy)-propylamine (283 mg; 0,96 mmole) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1.

Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (90/9/1) pour conduire à l'amide désirée sous la forme d'un sirop jaune qui, après salification avec l'acide fumarique, conduit au composé 3 (348 mg, 44%).

Analyse élémentaire (C40 H48 N5 O3 F3, 2, 2 C4H4O4, 0,3 EtOH, 1 ,9 H2O) % calculés : C 58,91 H 6,24 N 6,95 % trouvés : C 59,24 H 5,86 N 6,58

RMN ¹H, DMSO-d₆ (ppm) : 1,10-1,25 m, 2H; 1,35-1 ,55 m, 4H; 2,00-2,20 m, 4H; 2,35-2,50 m, 8 H; 2,75-3,03 m, 8 H; 3,71 s, 3H; 3,86 t, 2H; 5,55-5,65 m, 1H; 6,49 s, 4H; 6,75-7,05 m, 6H; 7,20-7,60 m, 9 H; 7,85 dt, 1 H; 8,45 dd, 1 H.

Point de fusion : 77°C. EXEMPLE 4

Fumarate du 2-{[2-[4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-éthyl}-pyridin-2-yl- carbamoyl-éthylamino]-méthyl}-1-phényl-N,N-diéthylcyclopropanecarboxamide

Le composé 4 est préparé à partir de la {2-[4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- éthyl}-pyridin-2-yl-amine (1 ,0 g; 3,20 mmoles), du chlorure d'acryloyle (0,52 ml; 6,4 mmoles) et de la 2-aminométhyl-1-phényl-N,N-diéthylcyclopropanecarboxamide (Bonnaud B et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 318-325) (482 mg; 1 ,96 mmole) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple .

Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/ méthanol/ammoniaque (97/2,5/0,5 puis 90/9,5/0,5) pour conduire à l'amide désirée sous la forme d'un sirop jaune qui, après salification avec l'acide fumarique, conduit au composé 4 (717 mg; 41%).

Analyse élémentaire (C44 H56 e On , 2.3H2O) % calculés : C 59,62 H 6,89 N 9,48

% trouvés : C 59,29 H 6,55 N 9,20

RMN ¹ H, DMSO-d₆ (ppm) : 0,69 t, 3H; 0,99 t, 3H; 1 ,33 s, 1H; 1,58 large s, 2H; 2,40-2,55 m, 6H; 2,60-2,90 m, 8 H; 3,05-3,40 m, 6H; 3,71 s, 3H; 3,91 t, 2H; 6,50 s, 4H; 6,75-6,90 m, 4H; 7,19-7,35 m, 6H; 7,51 d, 1H; 7,89 dt, 1H; 8,47 dd, 1 H.

Point de fusion : 62°C. EXEMPLE 5

Fumarate du 2-{[4-({2-[4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-éthyl}-pyridin-2-yl- carbamoyl)-butylamino]-méthyl}-1-phényl-N,N-diéthylcyclopropanecarboxamide

Le composé 5 est préparé à partir de la {2-[4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- éthyl}-pyridin-2-yl-amine (1,0 g; 3,20 mmoles), du chlorure de 5-bromovaléryle (0,86 ml; 6,4 mmoles) et de la 2-aminométhyl-1-phényl-N,N- diéthylcyclopropanecarboxamide (234 mg; 0,95 mmole) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple .

Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (90/9,5/0,5 puis 86/13/1) pour conduire à l'amide désirée sous la forme d'un sirop jaune qui, après salification avec l'acide fumarique, conduit au composé 5 (368 mg; 20%).

Analyse élémentaire (C38H52N6O3, 2.3C4H4O4, 2.5H2O) % calculés : C 59,50 H 7,00 N 8,82

% trouvés : C 59,18 H 6,91 N 8,78

RMN ¹ H, DMSO. d₆ (ppm) : 0,73 t, 2H; 1,02 t, 2H; 1 ,30 - 1 ,70 m, 9H; 2,20-2,30 m, 2H; 2,44-2,50 m, 6H; 2,80-3,00 m, 6H; 3,10-3,50 m, 6H; 3,74 s, 3H; 3,90 t, 2H; 6,54 s, 4H; 6,83-6,90 m, 4H; 7,21-7,35 m, 7H; 7,48 d, 1H; 7,89 dt, 1 H; 8,49 dd, 1H.

Point de fusion : 50°C. EXEMPLE 6

Fumarate du 6-[(2-diéthylcarbamoyl-2-phényl-cyclopropylméthyl)-amino]-hexanoic acide {2-[4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-éthyl}-pyridin-2-yl-amide

Le composé 6 est préparé à partir de la {2-[4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-ylj- éthyl}-pyridin-2-yl-amine (1 ,0 g; 3,20 mmoles), du chlorure de 5-bromohexanoyle (0,49 ml; 3,2 mmoles) et de la 2-aminoéthyl-1-phényl-N,N- diéthylcyclopropanecarboxamide (324 mg; 1,31 mmole) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1.

Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (95/4,5/0,5 puis 90/9/1) pour conduire à l'amide désirée sous la forme d'un sirop jaune qui, après salification avec l'acide fumarique, conduit au composé 6 (406 mg; 24%).

Analyse élémentaire (C39H54 N6O3, 2.3C4H4O4, 2.5H2O) % calculés : C 59,87 H 7,11 N 8,69

% trouvés : C 59,49 H 7,00 N 8,78

RMN ¹ H, DMSO-d₆ (ppm) : 0,73 t, 3H; 1 ,02 t, 3H; 1 ,20-1 ,30 m, 2H; 1 ,39 t, 1H; 1 ,50-1 ,70 m, 6H; 2,20 large s, 2H; 2,45-2,47 m, 6H; 2,83-2,94 m, 6H; 3,17-3,24 m, 3H; 3,34-3,43, 3H; 3,74 s, 3H; 3,89 t, 2H; 6,53 s, 4H; 6,81-6,94 m, 4H; 7,22-7,28 m, 6H; 7,47 d, 1 H; 7,89 1, 1H; 8,49 d, 1 H.

Point de fusion : 57°C.

Les propriétés antagonistes au niveau des récepteurs 5-HT-|A des dérivés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention ont été déterminées dans la lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5-HT-|A humain (Tulco,

Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll. (J. Biol. Chem 264, 14848, 1983). L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention et l'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par les récepteurs 5-HT-|A_. ont été réalisées selon une technique décrite préalablement (Pauwels, P.J., Van Gompel, P., Leysen, J.E. Biochem. Pharmacol. 45, 375, 1993).

L'efficacité des dérivés de la présente invention comme inhibiteurs du site de recapture de la serotonine a été déterminée par une étude de liaison à ce site, étude réalisée selon la technique décrite par Wong et al, Neuropsychopharmacology, 8, 23, 1993, en utilisant de la [3H]-paroxétine dans des préparations synaptosomales de cortex cérébral de rat.

L'étude des composés de la présente invention dans les modèles pharmacologiques cités précédemment permet de montrer qu'ils sont des antagonistes au niveau du récepteur 5-HT-JA et également des inhibiteurs du site de recapture de la serotonine.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]:

Comprimés

On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif. A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0,5

100,0

On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.

B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0,5

Poids à la compression 100,0

On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy- propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.

Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0

*amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0,5

Poids de remplissage 100,0 ^*une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.

On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n°2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.

Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0

On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.

Suppositoires

Composant actif 10,0 mg *Witepsol H15 complément à 1,0 g

*Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g. Liquide pour administration par injection intraveineuse

composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0

On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la- solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.

Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1 ,0 lactose Codex 39,0

Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n°3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.

Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifiuorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g

Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifiuorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés répondant à la formule générale (I) :

dans laquelle, n représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 3

R-l représente un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à

8 atomes de carbone ou un arylalkyl tel qu'un benzyl ou un phénéthyl

R2 représente un substituant choisi parmi:

X— Ar, Ar,

CH₂-CH₂ < CH- CH₂- CH₂-X-Ar,

Ar,

(a) (b)

dans lesquels,

Ar-j représente un résidu aromatique tel qu'un phenyl ou un naphtyl, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène (F, Cl, Br), CH₃, OCH₃, CF₃ ou SCH₃;

Ar2 représente un résidu aromatique tel qu'un phenyl ou un thienyl;

Ar₃ représente un phenyl éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi Cl, Br, F, CF₃, CH₃, OCH₃, OH ou CH2OH

X représente O, S ou CH2; m représente un nombre entier compris entre 1 et 4;

ou encore, R-| et R2, avec l'azote auquel ils sont attachés, forment un cycle choisi parmi les résidus suivants :

R₃ et R4 différents d'un de l'autre, représentent soit un hydrogène, soit un reste aromatique tel qu'un phenyl, pyridyl ou pyrimidyl, pouvant être diversement substitué par un ou plusieurs radical hydrocarboné linéaire, cyclique ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, un halogène (Cl, Br, F ou I), un reste CF₃, un reste éther (ORQ) OU thioéther (SRQ) dans lesquels Rg représente un alkyl linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.

Z représente (CH₂)j, O-(CH₂)j, NH-(CH₂)j, (CH^-C^^CH^i, O-(CH₂)_k- C6H4-(CH2)| ou NH-(CH2)k-C6H4-(CH2)|, dans lesquels j représente un nombre entier compris entre 2 et 10, alors que k et I, identiques ou différents, représentent un nombre entier compris entre 1 et 4;

Lesdits composés de formule générale I pouvant se présenter sous la forme d'isomères géométriques et/ou optiques ainsi que de mélanges racémiques.

2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ar représente un ortho-méthoxy-phényle.

3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Y représente CH et R₃ représente un phényle.

4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Y représente N et R₃ représente un 2-pyridyle.

5. Composés selon la revendication 1 répondant à la formule générale la.

6. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 représente un reste choisi parmi

7. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R₂ représente

8. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 représente

ou

9. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 et R2, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un cycle choisi parmi les deux pipéridines substituées suivantes

10. Composés selon l'une des revendications 1 à 9 à l'état de sel acceptable pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que les sels sont des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, méthanesulfonates, fumarates, maléates, succinates, phosphates, acétates, benzoates, naphtoates, p-toluène sulfonates, sulfamates, ascorbates, tartrates, citrates, salicylates, lactates, glutarates ou glutaconates.

11. Procédé général de préparation des composés de formule (I) dans lequel une amine R1 R2NH dans laquelle R-j et R2 sont définis comme dans la formule I est condensée avec un électrophile de formule générale (II)

O

/ \

Ar- N I N-(CH₂)n- -CH-Y- JL -Z— P (il)

\ / I I R. R,

dans laquelle Ar, n, R₃, R4, Y et Z sont définis comme dans la formule I et P représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un mésylate, un tosylate ou un triflate.

12. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 10 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, comme médicaments.

13. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 10 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la serotonine.

14. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 10 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement tant curatif que préventif de la dépression, des troubles compulsifs obsessionnels et de la tendance au suicide.

15. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 10 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement tant curatif que préventif des attaques de panique, de l'anxiété, des troubles liés à l'alcoolisme, de la dépendance au tabac, du dysfonctionnement sexuel et des désordres du sommeil.

16. A titre de médicaments, les composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 10.