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WO1998031392A1 - Medicaments nephrotropiques - Google Patents

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Publication number
WO1998031392A1
WO1998031392A1 PCT/JP1997/003642 JP9703642W WO9831392A1 WO 1998031392 A1 WO1998031392 A1 WO 1998031392A1 JP 9703642 W JP9703642 W JP 9703642W WO 9831392 A1 WO9831392 A1 WO 9831392A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
drug
nhc
formula
represented
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/003642
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kokichi Suzuki
Teruomi Ito
Takashi Ando
Kazumori Toma
Hiroshi Susaki
Satoshi Okuno
Hiroshi Watanabe
Original Assignee
Drug Delivery System Institute, Ltd.
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Drug Delivery System Institute, Ltd., Meiji Seika Kaisha, Ltd., Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha filed Critical Drug Delivery System Institute, Ltd.
Priority to EP97944099A priority Critical patent/EP0953357A1/en
Publication of WO1998031392A1 publication Critical patent/WO1998031392A1/ja

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    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a renal-directing drug having a kidney recognition structure composed of sugar and lipid, and a drug carrier having the kidney recognition structure.
  • kidney is an organ that maintains homeostasis through the transport of various substances and the production of hormones.
  • renal dysfunction can sometimes be fatal to the organism. Therefore as the c diagnostics development of kidney Kino diagnostic and therapeutic methods widely practiced, for example, Renal biopsy, becomes so that widely used biochemical method or diagnostic imaging, therapy For example, drug therapy, diet therapy, dialysis therapy, and kidney transplantation are progressing.
  • biochemical method or diagnostic imaging therapy
  • drug therapy drug therapy
  • diet therapy dialysis therapy
  • kidney transplantation Despite such diagnostic methods and treatment methods, it has been reported that the number of patients in renal failure as a whole has increased ⁇ , and the number of patients undergoing analysis due to chronic renal failure has also increased.
  • dialysis therapy places a heavy burden on patients
  • renal transplantation which is a fundamental treatment, is limited to patients due to problems such as biocompatibility.
  • drugs used for the kidney include steroids, anticancer drugs, immunosuppressants, anticoagulant and antiplatelet drugs, anti-inflammatory ⁇ antihypertensive drugs, diuretics ⁇ antidiuretics.
  • a “drug carrier that recognizes the kidney” a method is known in which the surface charge of ribosome / emulsion is controlled so that the ribosome / emulsion is retained in the kidney (particularly, cortical glomerulus) (Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-27030).
  • the ribosome accumulates only twice as much in the kidney as the control, and has not been compared with other organs such as the liver.
  • glycosylated peptides for the purpose of organ-directing or prolonging the duration of activity, but the resulting glycosylated peptides have prolonged the duration of antidiuretic activity, but have not It is not described (JP-A-6-135995).
  • Drug delivery by directing using enzymes located in the kidney has been described by dopamine (Stella, VJ & HiSelstein, KJ, J. Med. Chem., 23, 1275-1282, 1980), 6-mercaptopurine (Hwang , IY, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 264, 41-46, 1993), sulfamethoxazole (Orlowski, M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 212, 167-172, 1979) and p-nitroaline (Drieman, J., et al., Br. J, Pharmacol., 108, 204-208, 1993). is there. This is thought to be due to the severe structural conditions of the compound serving as the substrate for. Further, in this method, the conjugate is distributed mainly by passive diffusion, and then a part thereof is activated. The disadvantage is that the ratio of active to dose is very low.
  • the present inventors have now found that a structure composed of sugar and lipid has renal tropism, and furthermore, by carrying a drug on this structure, it is possible to make the drug specific to the kidney.
  • a structure composed of sugar and lipid has renal tropism, and furthermore, by carrying a drug on this structure, it is possible to make the drug specific to the kidney.
  • the present invention is based on such findings.
  • the present invention aims to provide a drug carrier capable of specifically delivering a drug to the kidney.
  • the present invention also aims to provide a drug having renal tropism. Furthermore, an object of the present invention is to provide a novel compound having renal tropism.
  • the drug carrier according to the present invention has a partial structure represented by the following formula (I) in its molecule, and is capable of specifically delivering a force and a drug carried thereon to the kidney. .
  • A represents a glycosyl group represented by the following formula (II),
  • T represents ⁇ , S or ⁇
  • R 2 is H, the other is H, OH or F;
  • R n and is H the other represents 0H, represents ⁇ H or F,
  • R normally represents H or CH 2 ⁇ H.
  • U represents ⁇ , S, or NH;
  • V may be substituted.
  • A, U and V have the same meanings as defined in formula (I), and Y represents a partial structure capable of carrying a drug. ]
  • the renal-directing drug according to the present invention has a partial structure represented by the following formula (I) in its molecule.
  • A represents a glycosyl group represented by the following formula (II),
  • T 0, S or NH
  • R x and R 2 are H, the other represents H, ⁇ H or F;
  • R represents ⁇ H or F
  • R represents H or CH 2 ⁇ H.
  • U represents ⁇ , S, or NH
  • V may be substituted.
  • a renal-directed drug represented by the following formula (IV).
  • X represents the ⁇ ft group
  • a * represents a 2-deoxy_D-darcosyl group, a 5-deoxy-5-thio-D-darcosyl group, or a 5-amino-5-deoxy-D-darcosyl group,
  • U represents ⁇ , S, or NH
  • V is the fragrance of C 8 ; hydrogen hydride, or linear or branched.
  • Stands for fatty hydrocarbons Represents a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, an aldehyde group, a sulfonic ester group, or a halogen atom.
  • a novel compound represented by the following formula (IV-a) is not provided.
  • arginine vasopressin For arginine vasopressin, oxitosine, tryptamine, doxorubicin, dexamethasone, or 4- (2-hydroxyethyl) amino-7-nitro-2-benzo-1,3-diazole , Or 4- (2-aminoethyl) amino-7-nitro-2-benzo-1,3-diazole residue,
  • FIG. 1 is a graph showing ⁇ in an organ of AVP carried on a drug carrier according to the present invention obtained in Experimental Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the organ clearance of AVP carried on the drug carrier according to the present invention obtained in Experimental Example 1.
  • the drug carrier according to the present invention has a partial structure represented by the above formula (I) in its molecule, and enables specific delivery of a force and a drug carried thereon to the kidney.
  • the following are mere assumptions, which do not limit the present invention in any way.
  • the possible mechanism of the renal directivity is described under the condition that the partial structure consisting of the sugar and lipid represented by the above formula (I) according to the present invention has been recognized by some recognition existing in the kidney. It seems to be. As clarified in the experimental examples described later, this directivity is a property that is not generated by either sugar or lipid alone, but is expressed only when both are present. To date, no mechanism has been reported in the kidney that specifically recognizes the partial structure represented by the above formula (I).
  • A represents a glycosyl group represented by the above formula (II).
  • This glycosyl group is particularly preferably a D-glucosyl group (in the formula (II), 1 ⁇ is H, R 2 is OH, R 3 is OH, R 1 is H, R3 ⁇ 4 is OH, and R hallwayis CH.
  • D-mannosyl group (formula (II), 1 ⁇ is OH, R 2 is H, R 3 is OH, R 4 is H, R c is OH, R g is a CHgOH Or a 2-dexoxy-D-dalcosyl group (in the formula (II), 1 ⁇ and R 2 represent ⁇ H, R 4 represents R 5 , and Rg represents CH 2 ⁇ H).
  • U represents any one selected from ⁇ , S, and NH, and S and NH are preferred.
  • A is preferably D physically, and the glycosidic bond is preferably a bond.
  • V is an aromatic hydrocarbon optionally C "8 which may be substituted, or a linear or branched optionally substituted in c 8 fat represents Sumyi ⁇ element.
  • the present invention According to a preferred embodiment, V is preferably 18 aliphatic hydrocarbons, more preferably a linear aliphatic hydrocarbon of c ; r , or an arylene group such as a phenylene group.
  • Preferred examples of the straight-chain fatty acid hydrogen include a pentamethylene group, a hexamethylene group, a heptamethylene group, an octamethylene group, a nonamethylene group, a decamethylene group, a pendecamethylene group, and the like.
  • One or more hydrogen atoms on an aromatic hydrocarbon (eg, on an aromatic ring) and on an aliphatic hydrocarbon may be substituted, and examples of the substituent include a lower alkyl group, y
  • the lower alkyl group as a group or a part of the group is preferably
  • the drug carrier according to the present invention specifically delivers the drug carried thereon to the kidney.
  • “supported” means a state in which the drug is physically or chemically linked to the partial structure represented by the above formula (I) so that the drug can be specifically delivered to the kidney. And preferably via a chemical bond.
  • one specific embodiment of the drug carrier according to the present invention is one in which a partial structure capable of supporting a drug is introduced into the partial structure represented by the above formula (I), that is, the above formula (III) ).
  • Y is a partial structure capable of supporting a drug on the partial structure represented by the formula (I).
  • Examples of ⁇ that enable physical loading of a drug include, for example, a liposoluble group that is introduced into a drug-loaded ribosome and combines this ribosome with the partial structure represented by the formula (I). Groups that can be physically linked are included.
  • Examples of Y that enables the drug to be supported by a dangling bond include a partial structure having a functional group capable of chemically bonding to a group present in the drug.
  • reactive groups such as a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, an aldehyde group, a sulfonic acid ester group, and a halogen atom.
  • the reactive derivative for example, in the case of a carboxylic acid, an active ester derivative, Known reactive inducing compounds such as halogen-inducing and azide-inducing can be mentioned.
  • Examples of the drug that can be loaded on the drug carrier according to the present invention include chemical compounds having a physiological activity, diagnostic agents, test agents, and the like, and include substances that exhibit the desired effects when administered to the kidney. Therefore, in the present invention, the term “drug” refers to not only drugs used for the prevention or treatment of diseases in animals including humans having physiological activity and which are used in the kidneys, but also, It is used to include drugs for the purpose of diagnosis and testing, as well as substances that exhibit the desired effect, such as il ⁇ J.
  • an existing or novel drug which is expected to exert an effect on the kidneys, but is less effective or less attenuated by being distributed to other organs or exhibiting side effects while being distributed to other organs
  • This has the advantage that renal directivity can be imparted to them.
  • drugs examples include diagnostic agents, test agents, m-steroids, anticancer agents, inhibitors, anticoagulants and platelets, anti-inflammatory, antihypertensive, diuretic, antidiuretics, bioactive peptides, useful drugs, and antisense drugs.
  • TNF Necrosis factor
  • the renal-directed drug according to the present invention By introducing a drug into the drug carrier according to the present invention, the renal-directed drug according to the present invention can be obtained.
  • the renal-directing drug according to the present invention has the formula
  • vasotrophic drug according to the present invention is represented by the above formula (IV).
  • X represents a bonding group
  • the partial structure represented by (I) and the drug Z are linked via a diagonal bond.
  • the binding group X is not particularly limited as long as it does not substantially impair the renal directivity derived from the partial structure represented by the above formula (I).
  • X one that is chemically or enzymatically cleaved in the living body may be selected, or one that is not cleaved may be selected. That is, the selection of X provides a so-called prodrugized drug (or drug conjugate) that exerts the effect of the cleaved drug, while the partial structure of formula (I) and the drug are not cleaved.
  • binding group X — x — 3 —
  • the chi eta represents the spacer structure
  • E and Xn each & i represent an imaging ⁇ ft groups, the chi eta represents the spacer structure
  • the binding group giving such a spacer structure is formed by bonding ⁇ in the above formula (III) with a functional group of the drug via a compound having two or more functional groups. Can be done.
  • the bonding group — ⁇ — ⁇ 2 — ⁇ 3 " ⁇ is formed by reacting one functional group of the compound having two or more functional groups with ⁇ in the above formula (III), and further bonding
  • the compound can be formed by reacting another functional group of the compound having the above-mentioned compound with a functional group of the drug.
  • formaldehyde further coupled via a ⁇ acetaldehyde, may form a bonding group x and chi 3.
  • Examples of compounds having two or more functional groups that can be used in the present invention include: 1 ⁇
  • Amino acids such as syn, alanine, leucine, isoleucine, proline, and alanine, peptides, preferably peptides having 2 to 6 amino acids, divalent amines such as ethylenediamine, divalent amines such as ethylene glycol, diethylene glycol, and triethylene glycol
  • divalent amines such as ethylenediamine
  • divalent amines such as ethylene glycol, diethylene glycol, and triethylene glycol
  • examples thereof include compounds such as alcohols, dihydric carboxylic acids, amino alcohols such as ethanolamine, and carboxyl alcohols.
  • -0CH (CH 3) 0-s - SCH 2.
  • the glycosyl group represented by the formula ( ⁇ ) is a D-darcosyl group, a D-mannosyl group, or a 2-dexoxy-D-darcosyl group.
  • U is S
  • V is — 15 straight-chain aliphatic hydrocarbon
  • X is —C— (0) 0— or one CO—J—0— (where J is an amino residue )
  • a Z force and a compound which is a steroid agent bonded to X at its 0H group.
  • the renal-directed drug according to the present invention may be any of oral and parenteral (for example, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous administration, transdermal administration, transmucosal administration, etc.) depending on the type of drug contained in the drug.
  • the renal-directed drug according to the present invention can be administered as a compound as it is, it is preferable to administer it in a suitable dosage form according to the administration route.
  • examples of the oral preparation include tablets, capsules, powders, granules, syrups and the like.
  • Parenteral preparations include injections such as intravenous injection and intramuscular injection, rectal administration, oily suppository, and aqueous suppository.
  • Excipients include, for example, lactose, pudose, corn starch, sorbitol, crystalline cellulose, and the like.
  • Disintegrants include, for example, starch, sodium alginate, gelatin, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, and the like.
  • dimethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc. are used as lubricants, for example, talc, magnesium stearate, Examples include polyethylene glycol and hardened oil.
  • buffers, pH regulators, stabilizers, etc. can be added if necessary
  • the dose of the renal-directing drug according to the present invention depends on the type of the drug it carries. May be determined as appropriate.
  • a drug carrier having renal tropism is provided.
  • the drug carrier according to the present invention imparts renal tropism to a drug. It is understood as a dangaku modifier.
  • a motivational modifier for imparting renal directivity to a drug comprising the drug carrier according to the present invention as a component.
  • the drug carrier according to the present invention may be used not only for modification to an existing drug but also for preparation of a new kidney-related drug having renal tropism.
  • a new kidney-related drug having renal tropism may be prepared.
  • the drug carrier and the renal-directing drug according to the present invention can be preferably synthesized by the following method.
  • the partial structure represented by the formula (I) according to the present invention may be synthesized in advance and then introduced into a functional group of the drug.
  • the Y of the drug carrier of the above formula (III) is reacted with a functional group of the drug via a compound having two or more functional groups that optionally provides a spacer structure.
  • a renal tropic drug represented by the formula (IV) can be obtained.
  • a compound which gives a structure of V which is a lipid moiety
  • a compound which gives X is introduced by reacting a functional group having a drug force ⁇ a compound with a compound that gives X, and in some cases, a compound that gives X having a spacer structure.
  • a glycosyl group By introducing a glycosyl group, a renal directional drug represented by the formula (II) may be obtained.
  • the drug carrier represented by the formula (III) can be synthesized by bonding a protected or unprotected glycosyl group to a lipid residue by a known method, and removing the protecting group if any. .
  • the glycosyl group represented by the formula (II) can be produced by a known method for sugar or according to the method.
  • the method for producing a unique dalycosyl structure in the present invention will be described below.
  • glycosyl group represented by the formula (II) is a 2-dexoxy-D-dalcosyl group
  • a known 2-dexoxy-D -Synthesis by glycosylation described below using glucose, or a functional group for binding a drug to one end of D-glucal in the presence of N-iodosuccinate, or its It can be synthesized by reacting a lipid derivative having a precursor that can be converted into a functional group and having a hydroxyl group at the other end, and then reducing it with triptyltin hydride.
  • reaction After glycosylation using a 2-thiosugar derivative with a 2-position regioselectively introduced phenylthio group or the like or a 2-selenosugar derivative with a 2-position regioselectively introduced phenylseleno group, etc.
  • the reaction can also be carried out by reductively removing a 2-phenylthio group or a 2-phenylseleno group using triptyltin hydride or the like.
  • glycosyl group represented by the formula ( ⁇ ) is a 2-deoxy-2-fluoro-D-darcosyl group or a 4-deoxy-4-fluoro-D-glucosyl group, for example, It can be synthesized by the following glycosylation using deoxy-2-fluoro-D-glucose or 4-deoxy-4-fluoro-D-glucose.
  • the glycosyl group represented by the formula QI) ⁇ 4 -doxy-4 _fluoro-D-dal is fluorinated with a fluorinating agent such as dimethylaminosulfur trifluoride (DAST), or a halogen atom,
  • a fluorinating agent such as dimethylaminosulfur trifluoride (DAST)
  • DAST dimethylaminosulfur trifluoride
  • a leaving group such as an alkylsulfonic acid ester group such as a methanesulfonyloxy group or an arylsulfonic acid ester group such as a P-toluenesulfonyloxy group at the 4-position
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • cesium fluoride cesium fluoride
  • the glycosyl group represented by the formula (II) is a 5-amino-5-deoxy-D-darcosyl group, a known 5-azido-5-deoxy-1,2-0-isopropylidene-a-D -From Dalcofuranois (Carbohydrate Research, 68, 391-395, 1979), after selectively reducing the azide group, the amino group is not affected by various reactions during the process and can be easily removed at the final stage Protected by a protecting group, preferably a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, etc., and obtained by removing the 1,2-0-isopropylidene group. It can be synthesized by using the -amino-5-doxyglucoviranois derivative as a starting material and the following glycosylation method appropriately selected.
  • the glycosylation reaction for forming the glycosidic bond U between the glycosyl group A and the lipid residue V is performed by appropriately protecting the glycosyl bond having a hydroxyl group.
  • the reaction can be carried out in an inert solvent (eg, methylene chloride, acetonitrile, benzene, tetrahydrofuran) in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieves if necessary.
  • the lipid derivative preferably gives Y in the formula (III) together with the lipid structure of V, or provides a group that can be easily converted to its functional group. Therefore, In the glycosylation reaction, the moiety giving Y is protected by a protecting group, if necessary. It is also possible to convert the terminal functional group obtained by the above glycosylation reaction into another functional group and use it as Y.
  • lipid derivative in the partial structure represented by the formula (I), when the A—U— moiety is a 0-glycoside and an S-glycoside, a non-adhesion to one end for binding to a drug is obtained.
  • the reaction is preferably performed with an activator.
  • the activator include silver salts such as silver perchlorate and silver carbonate, mercury salts such as mercuric chloride, zinc salts such as zinc chloride, tin salts such as chloride, and trifluoromethanesulfonic acid.
  • Lewis acids such as copper salts such as copper, boron trifluoride ether complex salt, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, tin tetrachloride, gayne tetrafluoride, titanium tetrafluoride, zirconocene dichloride, hafnocene dichloride, Or oxidizing agents such as N-bromosuccinic acid imid, bromine, N-hydrosuccinic acid imid-trifluoromethanesulfonic acid, and alkyls such as methyl trifluoromethanesulfonate and dimethylmethylthiosulfonium dimethyl trifluoromethanesulfonate (DMT ST) Agents and the like. These activators may be used alone or in combination depending on the type of sugar donor.
  • DMT ST dimethylmethylthiosulfonium dimethyl trifluoromethanesulfonate
  • reaction is carried out in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, water, methanol, toluene, acetone) with an appropriately protected or unprotected trihydroxy or thiosugar.
  • an inorganic base such as sodium hydride, baking soda, or carbonated carbonate, or an organic base such as triethylamine or pyridine.
  • the A—U— moiety is an N-glycoside
  • an unprotected functional group for binding a drug to one end when the A—U— moiety is an N-glycoside, as an example of a lipid derivative, an unprotected functional group for binding a drug to one end.
  • a lipid derivative having an amino group when the A—U— moiety is an N-glycoside, an unprotected functional group for binding a drug to one end.
  • a lipid derivative having an amino group when the A—U— moiety is an N-glycoside, an unprotected functional group for
  • amines such as 8-aminooctanoic acid and 8-amino-octanol, or salts of these amines with inorganic acids such as hydrochloric acid and bromic acid, or P-toluenesulfonic acid and trifluoroacetic acid. And the like with an organic acid.
  • the reaction is carried out by adding a glycosyl group together with the above fatty acid M conductor in a solvent such as alcohols such as hydrated or anhydrous methanol, ethanol, etc., tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide under room temperature or heating to reflux. If necessary, the reaction can be carried out in the presence of an acid catalyst.
  • the renal tropic drug represented by the formula (IV) according to the present invention is preferably produced by the following method. That is, the reaction between the drug carrier of the formula (III) and the drug according to the present invention is preferably carried out as follows.
  • the sugar hydroxyl group of the drug carrier of the formula (III) according to the present invention is protected if necessary.
  • it is Y-protected, it is deprotected, and if it is a precursor, it is converted into a functional group for binding to a drug. Then, taking into account the types of groups present in the drug, if necessary, protecting the other functional groups, and reacting with the drug carrier of formula (III).
  • the drug carrier of the formula (III) and the drug are bound by an ester bond
  • the drug carrier of the formula (III) in which ⁇ is a carboxyl group is reacted with a drug having a hydroxyl group.
  • the reaction is carried out in an inert solvent (eg, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide) in the presence of ⁇ , N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1,1'-carbodilidimidazole, etc.
  • Dehydration condensation using a dehydrating condensing agent, or active esterification using an active ester prepared with ⁇ -hydroxysuccinic acid imide, etc. can be implemented.
  • a drug carrier of the formula (III) in which ⁇ is a hydroxyl group and a drug having a carboxyl group can be synthesized by the same dehydration condensation method or activation method as described above.
  • the drug carrier of the formula (III) when the drug carrier of the formula (III) is ester-bonded to a drug, the drug carrier of the formula (III) in which ⁇ is a carboxyl group and an alkyl sulfonate ester group such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group or a ⁇ -Elimination of arylsulfonate group such as toluenesulfonyloxy group, etc.- Derivative of S-containing drug and non-groups such as baking soda and potassium carbonate or presence of organic base such as triethylamine and pyridin Under an inert solvent (eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, water, methanol).
  • an inert solvent eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, water, methanol.
  • the compound having a group may be synthesized by the same nucleophilic substitution reaction as described above.
  • the drug carrier of the formula (III) and the drug In the case of bonding to a compound, the compound is synthesized by reacting the drug carrier of the formula (III) in which Y is a carboxyl group with the thiol group or amino group of the drug by the same dehydration condensation or active esterification method as described above. can do. Further, in the case of a drug carrier of the formula (III) in which Y is a thiol group or an amino group, it may be synthesized by reacting in the same manner as a drug having a carboxyl group.
  • the drug carrier of the formula (III) When the drug carrier of the formula (III) is bonded to the drug by a carbonate bond or a urethane bond, the drug carrier of the formula (III) in which Y is a hydroxyl group is formed by triphosgene, 1, 1 ′
  • a drug carrier of the formula (II) wherein Y is a hydroxyl group or an amino group.
  • the drug carrier of the formula (III) is bound to the drug by an imino bond (including a Schiff base)
  • the drug carrier of the formula (III) wherein Y is an aldehyde group and the drug having an amino group are treated with hydrochloric acid.
  • P-toluenesulfonic acid, acetic acid, and other solvents in an inert solvent eg, methanol, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide
  • a drug carrier of the formula (III) in which Y is an amino group and a drug having an aldehyde group are combined with hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, or the like.
  • the reaction may be carried out in an inert solvent (eg, methanol, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide) in the presence of an acid catalyst.
  • an inert solvent eg, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile
  • the drug carrier of the formula (III) which is a hydroxyl group having a strong Y force, is combined with a halogen atom, an alkylsulfonic acid ester group such as a methanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group.
  • a drug having a leaving group such as an arylsulfonic acid ester group in the presence of a base such as sodium hydride or potassium t-butoxide in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide) , Tetrahydrofuran, and acetonitrile).
  • the drug carrier of the formula (III) in which Y is an amino group can be converted to an inactive compound such as triphosgene, 1, -carbodidimidazole or the like.
  • an inactive compound such as triphosgene, 1, -carbodidimidazole or the like.
  • a solvent eg, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, N, N-dimethylformamide
  • Y is a halogen atom, an alkylsulfonic acid ester group such as a methanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group or the like.
  • an inorganic base such as baking soda or potassium carbonate or an organic base such as triethylamine or pyridine in an inert solvent (eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, water, methanol, etc.)
  • an inert solvent eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, water, methanol, etc.
  • a drug carrier of the formula (III) in which ⁇ is an aldehyde group and a drug having “ ⁇ or a secondary amino group may be added to a suitable acid catalyst (for example, hydrochloric acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, if necessary).
  • a renal directional drug of formula (IV) wherein X is one or more is a quaternary or secondary amino acid.
  • a drug carrier of the formula ( ⁇ ) which is a group, an alkyl sulfonic acid ester group such as a halogen atom, a methyl sulfonyloxy group, or an aryl sulfonic acid ester such as a ⁇ -toluene sulfonyloxy group.
  • a drug having a leaving group such as a ter group is obtained by the above-described nucleophilic substitution reaction, or a drug carrier of the formula (III) wherein ⁇ ⁇ ⁇ is a ⁇ or a secondary amino group, and a compound having an aldehyde group May be obtained by the above reductive amination.
  • the drug carrier of the formula (III) and the drug are bound by a ⁇ -Mannich base type bond
  • Drugs having thiol group, amino group active ester, or carboxylic acid reactive derivatives such as mixed acid anhydride derivatives, halogen derivatives, etc., if necessary, hydrochloric acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, acetic acid, etc.
  • an inert solvent eg, methylene chloride, tetrahydrofuran, ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylformamide
  • an acid catalyst eg, methylene chloride, tetrahydrofuran, ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylformamide
  • ⁇ is a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, or an active ester, together with an aldehyde such as formaldehyde or acetoaldehyde, is attached to an amino group having a drug potential.
  • Drug carrier or mixed acid anhydride Derivatives and halogen-inducing derivatives of the carboxylic acid, such as reactive derivatives of carboxylic acids, are combined with a drug carrier of formula (III) in the presence of a medium such as hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid or the like in an inert solvent
  • a medium such as hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid or the like
  • the reaction may be carried out in methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide).
  • an amino acid having an N-terminal appropriately protected at the hydroxyl group of the drug (specifically, Include amino acids such as N-t-butoxycarbonyl-L-glycine, N-t-butoxycarbonyl-L-alanine, N-t-butoxycarbonyl-L-leucine, N-t-butoxycarbonyl-L-isoleucine The derivative) is subjected to the above-mentioned reaction for forming an ester bond, and the amino group formed by selectively removing the N-terminal protecting group of the amino acid-drug conjugate, and the formula (III) wherein Y is a carboxyl group By forming an amide bond by reacting the compound with the drug carrier of (1), a renal-directed drug can be obtained.
  • the compound synthesized by the above method has a protecting group in the final step, after removing the protecting group, usual methods such as recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography, and column chromatography using an adsorption resin It is preferable to purify with such methods.
  • a * represents a 2-deoxy-D-glucosyl group, a 5-deoxy-5-thio-D-darcosyl group, or a 5-amino-5-deoxy-D-darcosyl group.
  • the bond between A _ "and U, that is, the glycosidic bond is preferably a / 3 bond.
  • a lipoxyl group, a methoxycarbonyl group, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, an aldehyde group, a sulfonic ester group, or a halogen atom Represents an atom
  • U and V Has the same meaning as described in the above formulas (I) and (III), and more preferable examples include the same.
  • A is preferably a D-darcosyl group, a D-mannosyl group, a 2-dexoxy-D-darcosyl group, a 5-dexoxy-5-thio-D-darcosyl group, or a 5-amino-5 - represents Dokishi -D- Darukoshiru group
  • V is preferably C e t ⁇
  • U represents 0
  • Z does not represent arginine vasopressin or oxytocin. That is, from the compound of the formula (IV-a) according to the present invention, a compound in which U represents 0 and Z represents arginine vasopressin or oxytocin is excluded.
  • a VP arginine vasopleucine
  • Oxy oxytocin
  • DXE doxorubicin
  • DEX dexamethasone
  • Glc dalcovilanose
  • Gal galactoviranose
  • Man mannovilanose All: arovilanose
  • Xyl xylovilanose
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • WSCI 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • NBD 7-nitrobenzo-2-oxa-1,3-diazole
  • NBD-C1 4-chloro-7-dibenzo-2-oxo-1,3-diazole
  • 2dGlu 2-deoxyglucose
  • DCC 1,3-dicyclohexylcarbodiimi
  • HOSu N-hydroxysuccinimide
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • TFA trifluoroacetic acid
  • Example 1 Glc- 0-C 8 -COOMe ( 8- main butoxycarbonyl O Chi le / 9-D-Darukobira Noshido)
  • the obtained substance was purified by HPLC (0DS column) to obtain a compound in which a darcose derivative was strongly introduced into the N-terminal of the AVP fragment.
  • a methanol solution of AVP (80 mg, 0.07 mmol) to which triethylamine (0.049 ml, 0.35 mmol) was added was concentrated to dryness.
  • DMF (3 ml) and 9-(-D-galactopyranosyl) nonanoic acid obtained in Example 4 50 mg, 0.15 mmol
  • DCC 31 mg, 0.15 ml
  • HOBt 20 nig, (0.15 iDmol
  • Triethylamine (0.025 ml) was added to a methanol solution (2 ml) of AVP (50 mg, 0.05 mmol), and the mixture was concentrated to dryness.
  • DMF (2 ml) was added to the residue, 9--manno villanosyl) nonanoic acid obtained in Example 6 (50 mg, 0.15 mmol), and DCC (41 mg, 0.20 mmol) and HOBt (27 mg, 0.20 mol) was added and stirred at room temperature for 17 hours.
  • the reaction mixture was adjusted to pH 2.0 by adding 10 ° TFA, and purified by HPLC to obtain 17 mg of the above-mentioned target compound having a mannose derivative introduced into the N-terminal of AVP.
  • Triethylamine (0.025 ml) was added to a methanol solution (2 ml) of AVP (50 mg, 0.05 benzyl), and the mixture was concentrated to dryness. To the residue were added MF (2 ml), 9- (a-D-mannopyranosyl) nonanoic acid (50 mg, 0.15 mmol), DCC (41 mg, 0.20 mmol), and HOBt (27 mg, 0.20 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 20.5 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 2.0 by adding 10 FA, and purified by HPLC to obtain 28 mg of the above-mentioned target compound in which a mannose derivative was strongly introduced into the N-terminal of AVP.
  • Triethylamine (0.025 ml) was added to a methanol solution (2 ml) of AVP (50 mg, 0.05 mmol), and the mixture was concentrated to dryness. MF (2 ml) was added to the residue, 9- (1-thio-jS-D-darcopyranosyl) nonanoic acid obtained in Example 18 (50 mg, 0.14 mmol), DCC (41 mg, 0.20 mol)
  • reaction solution was partitioned between port form and water, and the organic layer was dried over MgSO 4, filtered, and concentrated to dryness.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl ethyl toluene acetate (95: 5)) to give 11-methoxycarbonyldidecyl 2,3,4,6-tetra-0-acetyl-1-thio- / 2.38 g (57%) of 3-D-glucopyranoside was obtained.
  • NBD-C1 (900 mg, 4.5 mmol), N-Boc- ethylenediamine (0.178 ml, 1.13 hide ol), NaHC0 3 a (287 mg) was stirred for 4 hours at 55 ° C in methanol (30 ml). The reaction was partitioned black port Holm and water, organic ⁇ was filtered and dried over MgSO 4, the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (toluene ethyl acetate (85:15)) to obtain 220 mg (67%) of a red amorphous substance.
  • tetrabutylammonium chloride prepared from 2.43 g (8.76 mmol) of tetrabutylammonium chloride and 1 g (8.76 mmol) of potassium thioacetate. Stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, and the residue was extracted with chloroform. The extract was washed with water.
  • Example 30 The method described in Example 30 from 563 mg (l. 69 mmol) of 1,3,4,6-tetra-10-acetyl-2-Doxy-D-dalcoviranose and 519 mg (2.54 mmol) of 9-mercaptononanoic acid methyl ester The above-mentioned target compound was obtained.
  • the target compound was obtained by the method described in Example 30 from pentaacetate obtained from 40 mg (0.20 mar ol) of 5-thio-D-glucose and 72 mg (0.30 mmol) of methyl 9-mercaptononanoate.
  • the reaction solution was concentrated, adjusted to pH about 2 with 2 N hydrochloric acid, and adsorbed to a Diaion HP-20 column, and eluted with water (200 ml) and acetate nitrile (150 ml).
  • the trilu-eluting fraction was concentrated to dryness to obtain 628 mg (70 colorless solids) of the target compound.
  • Triethylamine (0.020 ml) was added to a methanol (2 ml) solution of AVP (40 mg, 0.04 mmol), and the mixture was concentrated to dryness.
  • the reaction mixture was adjusted to pH 2.0 by adding 10 TFA, purified by HPLC, and a glucose derivative was introduced to the N-terminal of AVP. 13 mg of the target compound was obtained.
  • Example 52 In the same manner as in Example 52 except that Boclle was used in place of BocGly, 65 mg (0.077 mmol, yield 30%) of the above-mentioned target compound was obtained from dexamethasone (101 mg, 0.26 mmol).
  • Example 56 In the same manner as in Example 56 except that BocAla was used in place of BocGly, 74 mg (0.098 mmol, yield 45%) of the above-mentioned target compound was obtained from dexamethasone (86 mg, 0.22 ss. Ol).
  • Example 56 In the same manner as in Example 56 except that Boclle was used in place of BocGly, the above-mentioned target compound 66 fflg (0.083 ol, yield 32%) was obtained from dexamethasone (102 mg, 0.26 ol).
  • Glc-SC 0 Octyl 1-thio- ⁇ -D-glucopyranoside
  • Glc-S-pNP p-Nitrophenyl 1-thio- ⁇ -D-glucopyranoside
  • Specimens (lnmol / kg) were intravenously injected into rats (SD male, 6 to 8 weeks old) under ether anesthesia, and the blood concentration up to 5 minutes and the organ concentration 5 minutes after administration were measured.
  • Organ clearance (concentration in organ 5 minutes after administration) / (key area under plasma 5 minutes after administration)
  • the organ clearance under these experimental conditions is considered to be an indicator of the rate at which the compound is taken into each organ.
  • the kidney is the organ that performs glomerular filtration for urine production and is susceptible to glomerular filtration.
  • the kidney clearance of compounds is generally greater than in other organs.
  • the modified AVP was administered to the rat, and the site of accumulation in the kidney 5 minutes later was examined by autoradiography. Compared to Gal-C 8 _0- AVP and AVP, Glc- 0- C "-AVP is clearly that the concentration in the cortical region and extramedullary zone outer high concentration of medulla was low and.
  • the membrane fraction was prepared according to the method of Stassen FL, et al. (J. Pharm. Exp. Thera., 223, 50-54, 1982). In the binding experiment, the prepared membrane fraction was incubated with the 3 ⁇ 4-labeled derivative on ice in a physiological phosphate buffer solution, and the force of the conjugate precipitated by ultracentrifugation was measured.
  • the modified sugar that showed renal tropism in vivo bound to the kidney ⁇ fraction From the scan catch yard Analysis Glc-0- C 0 -, an -O-Cg-, 2dGlc- 0-C. Specific binding activities were observed for the-, and Glc-S--modifications, and the dissociation constants were 55 nM, 14 nM, 28 nM, and 8.6 nM, respectively.
  • Glc-SC 0 In addition, AVP, tryptamine, NBD which is a fluorescent dye, and anticancer drug
  • the organ distribution of thioglucoside modified products such as xorubicin was examined.
  • Glc-S-Cg (labeled form was prepared by catalytic exchange of ⁇ gas, specific activity 40.7 GBq / nimol), AVP derivative and tributamine derivative were 3 ⁇ 4 labeled, and organ directivity was examined by the method of Test Example 1.
  • the distribution of NBD derivatives at a dose of lOnmoi / kg for 3 minutes was examined.
  • Biological samples were deproteinized with acetonitrile, separated by reversed-phase liquid chromatography, and quantified by fluorescence detection.
  • the distribution of DXE and its derivative at a dose of 50 nmol / kg and 3 minutes after administration was detected in the same manner as the NBD derivative.
  • dexamethasone a steroidal anti-inflammatory drug.
  • dexamethasone a steroidal anti-inflammatory drug.
  • the concentration was 6 times or more in the gut. On the other hand, in other organs, group A showed a much lower concentration.
  • Group A Group B Dish solution 5.36 ⁇ 0.83 7.61 ⁇ 0.49 Kidney 143.03 ⁇ 50.59 22.36 ⁇ 0.80 Heart 2.01 ⁇ 0.12 14.86 ⁇ 1.05
  • the inhibitory effect of the four sugars was in the order of 2-dexoxyglucose ⁇ mannose ⁇ glucose> galactose, confirming that the inhibitory effect of the vasopressin derivative shown in Test Example 1 was highly consistent with the renal directivity. . Furthermore, the results of the inhibitory effect with another sugar suggested that the hydroxyl groups at the 2- and 4-positions of the vilanose ring could be substituted with fluorine. In addition, nojirimycin was a compound in which the oxygen atom in the vilanose ring was replaced with a nitrogen atom, indicating that it had a strong inhibitory effect, suggesting that this oxygen may be nitrogen. 'Specific binding of H-Glc- S- C 3 and kidney membrane fraction
  • the C6 carbon and the hydroxyl group attached to it are not essential, since lipid derivatives of xylose are also recognized.
  • the lipid moiety is recognized not only for linear alkyl but also for branched chain. Furthermore, it is also recognized in a structure containing an aromatic ring in addition to an aliphatic chain such as alkyl.
  • dexamethasone a steroidal anti-inflammatory drug
  • SD male rats (10 weeks old) 2 groups A and B have use each three animals, the group A Glc- S- C 5 - Ala- DEX, Group B dexamethasone, respectively, of 3 ⁇ 44 It was dissolved in a physiological saline solution containing ethanol and administered intravenously via the tail vein under non-anesthesia. The dose was 100 nmol / kg for both groups.

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Description

明 細 書 腎臓指向性薬物 発明の背景
発明の分野
本発明は、 糖および脂質からなる腎臓認識構造を有する腎臓指向性薬物および この腎臓認識構造を有する薬物担体に関する。
背景技術
腎臓は各種の物質輸送やホルモン産生を通して生体の恒常性を維持する器官で ある。 したがって腎臓の機能不全は、 生体にとって時に致死的な状態をもたらす ことがある。 このため腎臓 きの診断法および治療法の開発が広く行われている c 診断法としては、 例えば、 腎生検、 生化学的検査法や画像診断法が広く用いられ るようになり、 治療法としては、 例えば、 薬物療法、 食事療法、 透析療法および 腎移植などが進展している。 このような診断法、 治療法の にも関わらず、 腎 不全全体の患者数力 <増加しており、 慢性腎不全により Λ ^析を受ける患者数も 増加していることが報告されている。 しかし透析療法は患者の負担が大きく、 根 本的な治療法とされる腎移植は生体適^ などの問題から限られた患者に対して されている状況である。
現在、 腎臓を対象として使用されている薬物には、 ステロイド剤、 抗癌剤、 免 疫抑制剤、 抗凝固 ·抗血小板薬、 抗炎症 ^ 降圧薬、 利尿 ^ 抗利尿薬などが挙 げられる。 しかしな力ら、上記の事実からもより良い が求められているのは 明らかである。
このような背景から、 腎臓における薬効を増強し、 副作用を軽弒することを目 的として、 腎臓の臓器特異的な代謝 系や輸送系などの生理機能を利用した、 薬物の腎臓指向化が試みられている。
このような薬物の腎臓指向性を目指した代表的な方法として、 腎臓に局在する を利用し.た指向化が挙げられ、 それに関する報告は多数ある。 例えば、 これ までに、 ァ-グルタミルトランスぺプチダーゼ（Drieman, J. C. , et al. , Br. J. Pharmacol. , 108, 204-208, 1993)、 ホスファターゼ （Casagrande, C. , et al. , J. Cardiovasc. Pharmacol. 14(Suppl. 8), S40-S59, 1989 ) 、 -リアーゼ
(Elfarra, A. A. , et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. , 274, 1289-1304, 1995) などの腎臓局在酵素の利用力試みられてきた。
次に、 低 量蛋白質担体に薬物を修飾する方法が報告されている。 すなわち、 低分子量蛋白質が糸球体濾過され原尿として排泄された後で、 尿細管で再吸収さ れる機構を利用して腎臓に薬物を集積させようとする方法である （Franssen, E. J. F.， et al. , Adv. Drug Delivery Rev. , 14, 67-88, 1994) 。
また、 「腎臓を認識する薬物担体」 として、 リボソーム/ェマルジヨンの表面 電荷を制御して腎臓 （特に皮質糸球体） に滞留させる方法も知られている （特開 平 8- 27030号公報） 。 し力、し、 当該リボソームは対照の 2倍程度しか腎臓に集積 しておらず、 また肝臓など他の臓器との比較がされていない。
一方、 生体内における糖の認識,の解明力進んでおり、 糖の認識機構を応用 した薬物送達も種々検討されている。 例えば、 ァシァ口糖蛋白レセプターを介し た肝臓指向化 (Franssen, E. J. F.， et al. , Biochem. Pharmacol. , 45, 1215-1226,
1994)、 大腸への指向化 (Nolen III, H. , et al. , J, Pharm. Sci. , 84, 677- 681, 1995) など力報告されている。 その中で、 臓器特異的な薬物送達について は、 現状ではァシァ口糖蛋白レセプ夕一を利用した肝臓への送達のみに実用化の 可能性が示されているに過ぎない (Fallon, E. J. and Schwartz, A. L. , Adv.
Drug Delivery Rev. , 4, 49-63, 1989) 。 また、 基礎的な段階であるが糖を利用 した腎臓への薬物送達に関しては、 酵素のマンノース修飾化が報告されている。 即ち、 活性酸素を消去する酵素であり医薬品として期待されているスーパーォキ サイドデイスムターゼの糖誘導体の体内動態力検討されており、 マンノース修飾 体に小さいながら腎臓への取り込み増加が認められたとの報告がある （Mihara, K. ， et al.， Biol. Phara, Bull. , 17, 296-301, 1994 ) 。 この取り込みにはマン ノースレセプ夕一の関与が推定されている力く詳細は不明であり、 他の薬物への応 用可能性については報告されていない。 また、 臓器指向性あるいは活性持続時間 の延長を目的とした、 糖修飾ペプチドについての報告があるが、 得られた糖修飾 ぺプチドにより抗利尿活性の持続時間は延長されているが臓器分布については記 載されていない （特開平 6-135995号公報） 。
腎臓に局在する酵素を利用した指向化による薬物送達は、 ドパミン （Stella, V. J. & Hi薩 elstein，K. J. , J. Med. Chem. , 23, 1275-1282, 1980)、 6-メルカプト プリン（Hwang, I. Y. , et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther.， 264, 41-46, 1993)、 スルファメ トキサゾ一ル（Orlowski, M.， et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. , 212, 167-172, 1979) 、 p-二トロア二リン（Drieman, J. ， et al. , Br. J, Pharmacol. , 108, 204-208, 1993) などの限られた薬剤で報告があるのみである。 これは、 の基質となる化合物の構造条件が厳しいことが原因と考えられる。 さらに、 この方法では当該ィ匕合物は主に受動拡散で分布した後、 その一部が活性 化される。 そのため投与量に対する活性体の割合は非常に低い値となってしまう ことが欠点である。
一方、 低分子量蛋白質による再吸収を利用した系では、 蛋白質修飾体としての 一定の品質を維持した化合物調製力く難かしく、 その修飾体は生体にとつて異種蛋 白質となることから抗原性が問題となる。
以上のように、 安定かつ安全に目的薬物を腎臓に送達する手段力依然として求 められているといえる。 発明の概要
本発明者等は、 今般、 糖および脂質からなる構造が腎臓指向性を有することを 見出し、 さらにこの構造に薬物を担持させることで、 その薬物を腎臓に特異的に させることが可能であるとの知見を得た。 すなわち、 特定の腎臓認識構造を 薬物に導入することにより、 その薬物複合体の体内分布を変化させ、 腎臓への薬 物移行量を増大させることができるとの知見を得た。 本発明はかかる知見に基づ くものである。
よって、 まず、 本発明は、 薬物を腎臓に特異的に送達可能な薬物担体の提供を その目的としている。
また、 本 明は、 腎臓指向性が付与された薬物の提供をその目的としている。 さらに、 本発明は、 腎臓指向性を有する新規ィヒ合物の提供をその目的としてい る。
そして、 本発明による薬物担体は、 下記の式 （I) で表される部分構造をその 分子中に有し、 力、つそれに担持された薬物を腎臓に特異的に送達可能なものであ る。
A - U - V - (I)
[上記式中、
Aは下記の式 （II) で表されるグリコシル基を表し、
Figure imgf000006_0001
(上記式 （II) 中、 Tは〇、 Sまたは ΝΗを表し、
R2 および の一方は Hであり、 他方は H、 OHまたは Fを表し、
Rn および の一方は Hであり、 他方は 0Hを表し、 は〇Hまたは Fを表し、
0
R„ は Hまたは CH2〇Hを表す。 ） Uは〇、 S、 または NHを表し、 そして
Vは置換されていてもよい 。の芳香族炭化水素、 または直鎖もしくは分岐 した置換されていてもよい Cェ^。の脂肪^^化水素を表す。 ] また、 本発明の好ましい態様によれば、 本発明による薬物担体として下記の式 (III) で表される薬物担体力提供される。
A-U-V-Y (III)
[上記式中、
A、 U および Vは式 （I) において定義したものと同義であり、 Yは薬物を担持可能な部分構造を表す。 ]
さらに、 本発明による腎臓指向性薬物は、 下記の式 （I) で表される部分構造 をその分子中に有するものである。
A-U-V- (I) [上記式中、 '
Aは下記の式 （II) で表されるグリコシル基を表し、
Figure imgf000007_0001
(上記式 (II) 中、
Tは 0、 Sまたは NHを表し、
Rx および R2 の一方は Hであり、 他方は H、 〇Hまたは Fを表し、
R。 および の一方は Hであり、 他方は〇Hを表し、
R は〇Hまたは Fを表し、
R, は Hまたは CH2〇Hを表す。 ）
Uは〇、 S、 または NHを表し、 そして
Vは置換されていてもよい 。の芳香族炭化水素、 または直鎖もしくは分岐 した置換されていてもよい c 。の脂肪 化水素を表す。 ]
更に、 本発明の好ましい態様によれば、 下記の式 （IV) で表される腎臓指向性 薬物が提供される。
A-U-V-X-Z (IV)
[上記式中、
A、 U、 および Vは、 式 （I) において定義したものと同義であり、
Xは結^ ft基を表し、 そして
zは薬物を表す。 ]
また、 本発明によれば、 下記の式 （III一 a) で表される新規化合物が提供さ れ Oo
A*-U-V-Y" (HI- a)
[上記式中、
A *は 2 -デォキシ _ D -ダルコシル基、 5 -デォキシ- 5 -チォ- D -ダルコシル基、 または 5 -ァミノ- 5 -デォキシ- D -ダルコシル基を表し、
Uは〇、 S、 または NHを表し、 そして
Vは Cハ 8の芳香；^化水素、 または直鎖もしくは分岐した 。の脂 炭 化水素を表し、 はカルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 水酸基、 チオール基、 アミノ 基、 アルデヒド基、 スルホン酸エステル基、 またはハロゲン原子を表す。 ] 更に、 本発明によれば、 下記の式 （IV— a ) で表される新規化合物が提供され な。
A - U - V - X* - Z* (IV- a )
[上記式中、
A、 U、 および Vは、 式 （I ) において定義したものと同義であり、
ΧΊま一 C O N H—、 - C 0 0 -, — 0 C 0〇一、 または一 C〇一 J—〇一 (ここで、 Jはアミノ酸残基を表す） を表し、 そして
は、 アルギニンバソプレツシン、 ォキシトシン、 卜リプタミ ン、 ドキソル ビシン、 デキサメタゾン、 または 4 - （2 -ヒドロキシェチル） ァミノ- 7 -二トロべ ンゾ- 2-ォキサ -1， 3-ジァゾ一ル、 または 4 - （2-アミノエチル） ァミノ- 7 -二トロ ベンゾ- 2-ォキサ -1, 3-ジァゾールの残基を表すが、
但し、 Uが 0を表し、 かつ Zがアルギニンバソプレツシンまたはォキシトシン を表す化合物を除く ]
図面の簡単な説明
図 1は、 実験例 1において得られた、 本発明による薬物担体に担持された AVP の臓器中の^を表すグラフである。
図 2は、 実験例 1において得られた、 本発明による薬物担体に担持された AVP の臓器クリアランスを表すグラフである。
発明の具体的説明
薬物担体および腎臓指向性薬物
本発明による薬物担体は、 上記式 （I ) で表される部分構造をその分子中に有 し、 力、つそれに担持された薬物の腎臓への特異的な送達を可能とするものである。 以下はあくまで仮定であって、 これによつて本発明が限定的に解釈されないこと を条件にその腎臓指向性の考えられる機序を述べれば、 本発明による上記式 (I) で表される糖と脂質とからなる部分構造は、 腎臓に存在する何らかの認識 に より認識されているものと思われる。 後記する実験例によって明らかにされてい るが、 この指向性は、 糖または脂質のいずれか一方のみによっては発生せず、 両 者が存在して初めて発現される性質である。 これまでに、 腎臓において上記式 ( I ) で表される部分構造を特異的に認識する機構の存在は報告されていない。 上記式 （I) において、 Aは上記式 (II) で表されるグリコシル基を表す。 こ のグリコシル基は、 特に好ましくは、 D-グルコシル基 （式 (II) において、 1^ が H、 R2 が OH、 R3 が OH、 R1 が H、 R¾ が OH、 R„が CH2〇Hを表 す。 ） 、 D-マンノシル基 （式 (II) において、 1^が OH、 R2 が H、 R3 が OH、 R4 が H、 Rc が OH、 Rg が CHgOHを表す。 ） 、 または 2-デォキシ -D -ダルコシル基 （式 (II) において、 1^および R2 が が〇H、 R4 が R5 が 0H、 Rgが CH2〇Hを表す。 ) である。
また、 式 （I) において、 Uは〇、 S、 または NHから選択されるいずれかを 表すが、 Sおよび NH力好ましい。
式 （I) において、 Aは D体力く好ましく、 グリコシド結合は 結合が好ましい。 式 （I) において、 Vは置換されていてもよい C„ 8の芳香族炭化水素、 また は直鎖もしくは分岐した置換されていてもよい c 8の脂,炭ィ匕水素を表す。 本発明の好ましい態様によれば、 Vは、 好ましくは 18の脂肪族炭化水素であ り、 より好ましくは c ;rの直鎖脂肪族炭化水素である力、、 またはフエ二レン基 などのァリーレン基である。 この直鎖脂腿炭ィ匕水素の好ましい例としては、 ぺ ンタメチレン基、 へキサメチレン基、 ヘプタメチレン基、 ォクタメチレン基、 ノ ナメチレン基、 デカメチレン基、 ゥンデカメチレン基などが挙げられる。 また、 上記芳香族炭化水素上 （例えば芳香環上） の、 および脂肪族炭化水素上の一以上 の水素原子は置換されていてもよく、 その置換基の例としては、 低級アルキル基、 y
低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級ァシル 基、 低級ァシルォキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキル基により 置換されていてもよいアミノ基、 チオール基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲン原 子、 ハロ低級アルキル基 （例えば、 トリフルォロメチル基） 、 ァリール基、 低級 ァシルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 スルホン酸エステル基 （例えば、 メタン スルホニルォキシ基および p-トルエンスルホニルォキシ基） などが挙げられる。 なお、 上記において基または基の一部としての低級アルキル基は、 好ましくは
。アルキル基を表す。 また、 低級アルケニル基および低級アルキニル基は、 丄 - b
好ましくは c 2 6ァルケニル基および c 2_6アルキニル基を表す。 本発明による薬物担体は、 それに担持された薬物を腎臓に特異的に送達する。 本発明において 「担持」 とは、 薬物を腎臓まで特異的に送達可能であるように上 記式 （I ) で表される部分構造と薬物とが物理的または化学的に連結された状態 を意味し、 好ましくは化学結合を介して結合していることを意味する。
よって、 本発明による薬物担体の一つの具体的な態様は、 上記式 （I ) で表さ れる部分構造に、 薬物を担持可能な部分構造が導入されてなるもの、 すなわち、 上記の式 （III) で表される薬物担体である。 上記式 （III) において、 Yは式 （I ) で表される部分構造に薬物を担持可能 とする部分構造である。 ·
薬物の物理的な担持を可能とする γの例としては、 例えば、 脂溶性の基であつ て、 薬物を担持したリボソームに導入され、 このリボソームと式 （I ) で表され る部分構造とを物理的に連結することを可能にする基が挙げられる。
また、 薬物のィ匕学結合による担持を可能にする Yの例としては、 薬物に存在す る基と化学結合可能な官能基を有する部分構造が挙げられる。 例えば、 カルボキ シル基、 メ トキシカルボニル基、 水酸基、 チオール基、 アミノ基、 アルデヒド基、 スルホン酸エステル基、 およびハロゲン原子などの反応基力挙げられ、 またその 反応性誘導体としては、 例えばカルボン酸の場合は、 活性エステル誘導体、 酸無
Figure imgf000012_0001
ハロゲン誘 、 アジド誘 などの公知の反応性誘^:が挙げら れる。
本発明による薬物担体に担持可能な薬物としては、 生理活性を有する化^ 5、 診断薬、 検査 it¾剤などであり、 腎臓に i¾ されることにより目的とする効 果を示す物質が挙げられる。 よって、 本発明において 「薬物」 の用語は、 生理活 性を有しヒトを含む動物の疾病の予防または治療に用 L、られる医薬のみならず、 腎臓に ϋ ^されることにより、 例えば腎 能の診断、 検査用薬物や、 i l^Jな どの適宜の目的とする効果を発揮する物質をも含む意味に用いることとする。 本 発明によれば、 とりわけ、 腎臓での効果が期待されながら、 他の臓器に分布する ことで効果力 <減弱する、 あるいは副作用が発現することが利用上の問題となる既 存あるいは新規な薬物に対して腎臓指向性を付与することができるとの利点が得 られる。
薬物の例としては、 診断薬、 検査薬、 m ステロイド剤、 抗癌剤、 抑 制剤、 抗凝固 · 小板 抗炎症 降圧 利尿 抗利尿薬、生理活性べ プチド、 有用な遗 、 アンチセンス医薬などが挙げられ、 さらに具体的にはデ キサメタゾン、 プレドニゾロン、 コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 フルド口コル チゾン、 トリアムシノロン、 卜リアムシノロンァセトニド、 ベタメタゾン、 パラ メタゾン、 メチルプレドニゾロン、 酔酸コルチゾン、 コハク酸ヒドロコルチゾン ナトリウム、 リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、 酢酸フルド口コルチゾン、 酢 酸トリアムシノロン、 リン酸デキサメタゾンナトリウム、 メタスルホ安息香酸デ キサメタゾンナトリウム、醉酸デキサメタゾン、 パルミチン酸デキサメタゾン、 醉酸パラメタゾン、 リン酸べ夕メタゾンナトリウム、 酢酸ベタメタゾン、 醉酸ハ ロプレドン、 コハク酸プレドニゾロンナトリウム、 酢酸プレドニゾロン、 プチル 醉酸プレドニゾロン、 リン酸プレドニゾロンナトリウム、 醉酸メチルプレドニゾ
え 規則 26) ^ ^
ロン、 コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、 フルォロメ トロン、 ドキソル ビシン、 5-フルォロウラシル、 スルファメ トキサゾ一ル、 ドパミン、 ナプロキサ ン、 ァセタゾラミ ド、 フロセミ ド、 カプトプリル、 テオフィ リン、 ジピリダモー ル、 ノ ノブレシン、 ォキシトシン、 ビタミン E、 ビタミン D、 インタ一フエロン 遺伝子、 ■壊死因子 (T N F) 遺伝子、 サイ卜メガロウィルス増殖抑制のァ ンチセンス R N Aなどが挙げられる。
上記の本発明による薬物担体に薬物を導入することで、 本発明による腎臓指向 性薬物を得ることができる。 よって、 まず、 本発明による腎臓指向性薬物は、 式
(I) で表される部分構造をその分子中に有するものである。
さらに、 本発明による肾臓指向性薬物の一つの具体的な態様は、 上記式 （IV) で表されるものである。 上記式 (IV) において、 Xは結合性基を表し、 上記式
( I ) で表される部分構造と、 薬物 Zとを、 ィ匕学結合を介して連結するものであ る。 ここで、 結合性基 Xは、 上記式 ( I ) で表される部分構造に由来する腎臓指 向性を実質的に損なわないものであれば特に限定されない。
更に、 Xとして、 生体内において化学的または酵素的に切断されるものを選択 してもよく、 切断されないものを選択してもよい。 すなわち、 Xの選択によって、 切断された薬物が効果を示す、 いわゆるプロドラッグ化された薬物 （または薬物 複合体） 力提供され、 一方、 式 （I ) の部分構造と薬物とが切断されない場合式
( I ) で表される腎臓認識構造と薬物との複合体の形で期待する効果を示す薬物 が提供される。
より具体的な結合性基 Xの例としては、上記式 (III) 中の Yと薬物が有する 官能基と力 ^匕学結合した結果生じた結合性基、 さらには、 それらをホルムアルデ ヒド、 ァセトアルデヒドなどを介して結合させた結果生じた結合性基が挙げられ る。 それらの具体例としては - c(=o)o -、 - oc(=o)-、 - o(c=o)o-、 - c(=o)s -、
- SC(=0)-、 - C(=0)NH -、 - C(=0)Nく、 - NHC(=0)-、 - 0C(=0)NH -、 - 0C(=0)Nく、 」 Q
-NHC(=0)0 -、 - CH=N -、 - N=CH -、 - 0-、 - NHC(=0)NH -、 - NHC(=0)Nく、 -冊 -、 - Nく、 - 0CH20-、 - 0CH(CHJ0-、 - SCH20-、 - SCH(CH ） 0-、 - OCH -、 -0CH((¾)S -、 - 0CH2冊-、 -0CH(CH3)NH-、 - Ο Νく、 -0CH(CH^)N<N -冊 CH -、 - NHCH(CH3)0 -、 - SCH2NH -、 - SCH(CH3)NH -、 -SCH(CHJN< , - C(=0)0CHo0-、 - C(=0)0CH(CH3)0-、 - C(=0)0CH2NH -、 - C(=0)0CH(CH3)NH -、 -C(=0)0CH2Nく、 -C(=0)0CH(CHn)N<.
- C(=0)0CH2S -、 - C(=0)0CH(CH3)S -、
Figure imgf000014_0001
-NHC(=0)0CH20-、 - NHC(=0)0CH(CH3)0-、 -C(=0)0CH20C(=0)匪-、
- C(=0)0CH(CHJ0C(=0)冊-、 および- C(=0)- J - 0 - （ここで、 Jはアミノ酸残基を表 し、 例えばァラニン、 グリシン、 ロイシン、 イソロイシンを表すが、 これらに限 定されない）からなる群から選択される結合 が挙げられる。
また、 本発明の別の態様によれば、 結合性基 Xとして、 — ェー — x 3—
(ここで ェおよび Xnはそれぞれ &iして結^ ft基を表し、 Χηはスぺーサー構 造を表す） で表される構造を採用することも可能である。 このスぺ一サ一構造に より、 腎臓指向性薬物の溶解性、 安定性などの物性の制御、 薬物の遊離速度の制 御、 腎臓認識性のさらなる向上を図ること力く可能となる。 このようなスぺ一サー 構造を与える結合性基 は、 上記式 （III) 中の Υと、 薬物が有する官能基とを 二以上の官能基を有する化合物を介して結合させることによって形成することが 出来る。 すなわち、 結^ 基—Χ — χ2— χ3 "^は、 二以上の官能基を有する化 合物の一つの官能基と上記式 (III) 中の Υと反応させて結合させ、 さらにニ以 上の官 を有する化合物の別の官能基と薬物が有する官能基とを反応させて形 成できる。 更に本発明にあっては、 二以上の官能基を有する化合物の官能基と、 上記式 （III) 中の Υまたは薬物が有する官能基との反応にあたり、 ホルムアル デヒド、 ァセトアルデヒドなどを更に介して結合させて、 結合性基 x および χ3 を形成してもよい。
本発明において利用可能な二以上の官能基を有する化合物の例としては、 グリ 1 ^
シン、 ァラニン、 ロイシン、 イソロイシン、 プロリ ン、 ァラニンなどのアミノ酸、 ペプチド、 好ましくはアミノ酸が 2ないし 6個からなるペプチド、 エチレンジァ ミンなどの二価ァミン、 エチレングリコール、 ジエチレングリコール、 トリェチ レングリコールなどの二価アルコール、 二価カルボン酸、 エタノールァミンなど のアミノアルコール、 カルボキシルアルコールなどの化合物が挙げられる。
上記のような二以上の官能基を有する化合物を採用する結果、 Xェまたは χ3が 表す結^ 基として、 -c(=o)o-、 - oc(=o)-、 - oc(=o)o-、 - c(=o)s -、 - sc(=o)-、
- C(=0)NH -、 -C(=0)Nく、 - NHC(=0) -、 - 0C(=0)NH -、 -0C(=0)Nく、 -NHC(=0)0 -、
- CH=N -ヽ -N=CH -、 - 0-、 -NHC(=0)NH -、 - NHC(=0)Nく、 - M -、 - Nく、 - OCH -、
-0CH(CH3)0-s - SCH2。-、 - SCH(CHつ） 0-、 - OCH -、 - 0CH(CH3)S -、 -OCH^H-,
- 0CH(CH ）NH -、 - 0CH2Nく、 - 0CH(CH3)Nく、 - NHCH90-、 - NHCH(CH3)0-、 - SCI^M-、
-SCHCCH^NH-, -SCH(CHつ） Nく、 - C(=0)0CH20-、 -C(=0)OCH(CH )0-、
- C(=0)0CH2NH-ヽ - C(=0)0CH(CH3)NH -、 - C(=0)0CH2Nく、 - C(=0)0CH(C ) Nく、
- C(=0)0CH2S-ヽ - C(=0)0CH(CH3)S -、 - NHCH20C(=0)-、 -NHCH(CH3)0C(=0)-
- NHC(=0)0CH20-、 - NHC(=0)0CH(CH3)0-、 - C(=0)0CH20C(=0)NH -、
- C(=0)0CH(CHつ） 0C(=0)NH-および- C(=0)-J-O- (ここで、 Jはァミノ酸残基を表し、 例えばァラニン、 グリシン、 ロイシン、 イソロイシンを表すが、 これらに限定さ れない） 力、らなる群から選択される結合性基力く形成される。 そして、 上記のニ以 上の官能基を有する化合物の、 および x3の形成にあずからなかった部分構造 が }^が表すスぺーサ一構造を形成することとなる。 ここで、 このスぺーサ一構 造が、 腎臓指向性薬物の溶解性、 安定性などの物性の制御、 薬物の遊離速度の制 御、 腎臓認識性のさらなる向上を図るものとなるよう選択されなければならない ことは上記した通りであり、 そのようなスぺーサ一構造の選択、 具体的には上記 の二以上の官能基を有する化合物の選択は、 当業者には過度の実験を行うことな く容易に行えるものと思料される n 本発明の好ましい態様によれば、 好ましい化合物群として、 前記式 (Π) で表 されるグリコシル基が、 D—ダルコシル基、 D—マンノシル基、 または 2—デォ キシ一 D—ダルコシル基であり、 Uが Sであり、 Vが —15の直鎖脂肪族炭化水 素であり、 Xがー C— (0) 0—または一C O— J—0— (ここで、 Jはァミノ 残基を表す） であり、 Z力、 その 0 H基で Xと結合したステロイ ド剤である化合 «が挙げられる。
本発明による腎臓指向性薬物は、 それカヾ 中に有する薬物の種類に応じて、 経口および非経口 （例えば、 静注、 筋注、 皮下投与、 経皮投与、 経粘膜投与など） のいずれかの投与経路で、 ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。 本発明による腎臓指向性薬物は化合物としてそのまま投与することもできるが、 投与経路に応じた適当な剤型として投与されるの力好ましい。 具体的には、 経口 剤としては、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 シロップ剤などが挙げられる。 非経口剤としては、 静注、 筋注などの注射剤、 直腸投与剤、 油脂性座剤、 水性座 剤など力く挙げられる。 これらの各種製剤は、 通常用いられている賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤などを用いて常法により製造することができる。 賦形剤 としては例えば、 乳糖、 プドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビッ 卜、 結晶セルロー スなどが、 崩壊剤としては例えば、 デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 ゼラチン、 炭酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリンなどが、 結合剤としては例 えば、 ジメチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルエーテル、 メチ ルセルロース、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 ヒドロキシプロピルセル口一 ス、 ポリビニルピロリ ドンなどが、 滑沢剤としては例えば、 タルク、 ステアリン 酸マグネシゥム、 ポリエチレングリコール、 硬化油など力く挙げられる。 また注射 剤では、 必要により、 緩衝剤、 P H調整剤、 安定化剤などを添加することができ る
本発明による腎臓指向性薬物の投与量は、 そのそれが担持する薬物の種類に応 じて適宜決定されてよい。
なお、 以上のように、 本発明によれば腎臓指向性を有する薬物担体が提供され るが、 別の観点から本発明を見れば、 本発明による薬物担体は、 薬物に腎臓指向 性を付与するためのィ匕学修飾剤として把握される。 よって、 本発明の別の態様に よれば、 本発明による上記薬物担体を成分とする、 薬物に腎臓指向性を付与する ためのィ匕学修飾剤が提供される。
さらに、 本発明による薬物担体は、 既存の薬物への修飾のために用いられるの みならず、 腎臓指向性を有する新たな腎臓関連の薬物の調製のために用いられて もよい。 例えば、 式 （I ) で表される部分構造と複合体とされた結果、 分子全体 として生理活性を有し、 力、つ腎臓指向性を有する新たな薬物が調製されてもよい。
薬物担体および腎臓指向性薬物の製造
本発明による薬物担体および腎臓指向性薬物は、 下記の方法によって好ましく 合成することが出来る。
まず、 本発明による式 （I ) で表される部分構造は、 予め合成されてその後薬 物が有する官能基に導入されてよい。 本発明の好ましい態様によれば、 上記式 (III) の薬物担体の Yと、 薬物が有する官能基とを、 場合によってスぺ一サー 構造を与える二以上の官能基を有する化合物を介して反応させて、 式 （IV) で表 される腎臓指向性薬物を得ることができる。
また、 薬物力 <有する官能基と、 Xを与える化合物、 場合によってスぺーサー構 造を有する Xを与える化合物、 とを反応させ、 その後脂質部分である Vの構造を 与える化合物を導入し、 さらにグリコシル基を導入して、 式 （Π) で表される腎 臓指向性薬物を得てもよい。
上記のいずれの方法を採用するかは、 薬物の構造、 導入しょうとする式 （I ) で表される部分構造、 具体的にはその分子中にある保護が必要とされる官能基の 種類、 さらにスぺーサ一構造を与える化合物の種類などを勘案して適宜決定され てよい。
上記式 (III) で表される薬物担体の好ましい合成法を具体的に示せば以下の 通りである。
まず、 式 （III) で表される薬物担体は、 公知の方法で保護したまたは無保護 のグリコシル基と、 脂質残基とを結合させ、 保護基がある場合は保護基を除去し て合成できる。
式 （III) で表される薬物担体の製造において、 式 （II) で表されるグリコシ ル基は、 糖に関する公知の方法またはその方法に準じて製造することができる。 本発明において特異なダリコシル構造の製造法について説明すれば次の通りであ 式 （II) で表されるグリコシル基が 2-デォキシ- D -ダルコシル基である場合、 例えば公知の 2-デォキシ- D-グルコースを利用して後述するグリコシル化により 合成するか、 または、 D-グルカールより N-ョ一ドコハク酸ィミ ド存在下、 一方 の端に薬物と結合させるための官能基、 または容易にその官能基に変換できる前 駆体を有し、 他端に水酸基を有する脂質誘導体を反応させた後、 トリプチルスズ ヒドリ ドを用いて還元して合成することができる。 また、 2位に位置選択的にフ ヱ二ルチオ基などを導入した 2-チォ糖誘導体または 2位に位置選択的にフエニル セレノ基などを導入した 2-セレノ糖誘導体を用いてグリコシル化した後、 2-フエ 二ルチオ基または 2 -フエ二ルセレノ基をトリプチルスズヒドリ ドなどにより還元 的に除去しても実施することができる。
また、 式 （Π) で表されるグリコシル基が、 2-デォキシ- 2-フルォロ- D -ダルコ シル基または 4-デォキシ- 4 -フルォ口- D-グルコシル基である場合、 例えば公知 の 2-デォキシ- 2-フルォ口- D-グルコースまたは 4-デォキシ- 4 -フルォロ - D-グル コースを利用して下記グリコシル化により合成することができる。
さらに、 式 QI) で表されるグリコシル基力 <4 -デォキシ - 4 _フルォロ- D-ダル コシル基である場合は、 位置選択的に保護されたガラク ト一スの化学修飾剤をジ ェチルァミノサルファトリフルォリ ド （DAST) などのフッ素化剤によりフッ素化 するか、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基などのアルキルスルホン酸ェ ステル基または P -トルエンスルホニルォキシ基などのァリールスルホン酸エス テル基などの脱離性基を 4位に導入した後にテトラプチルアンモニゥムフルオリ ド （TBAF) やセシウムフルオリ ドなどによりフッ素ィ匕した後保護基を除去して合 成できる。
また、 式 （II) で表されるグリコシル基が 5-ァミノ- 5-デォキシ -D-ダルコシル 基である場合、 公知の 5-アジド- 5-デォキシ- 1, 2- 0-ィソプロピリデン- a- D -ダル コフラノ一ス (Carbohydrate Research, 68, 391-395， 1979)より、 アジド基を選 択的に還元した後、 アミノ基を工程中の各種反応により影響されず、 最終段階で 容易に除去できる保護基、 好ましくは 9-フルォレニルメチルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 t-ブトキシカルボニル基などにより保護して、 1, 2 - 0-ィソプロピリデン基を除去することにより得られる 5-ァミノ- 5-デォキシグ ルコビラノ一ス誘導体を出発原料にして、 適切に選ばれた下記グリコシル化法に より合成することができる。
更に、 式 （III) で表される薬物担体の製造において、 グリコシル基 Aと脂質 残基 Vとの間のグリコシド結合 Uを形成するためのグリコシル化反応は、 水酸基 力適切に保護されたグリコシルハライ ド、 チォグリコシド、 ァシルイ匕糖、 1-ヒド ロキシ糖、 グリコシルイミデート、 りん酸誘導体などを糖^体とし、 これと、 式 （I ) 中の Vの構造を与える適切な脂,導体とを、 不活性な溶媒 （例えば、 塩ィ匕メチレン、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 テトラヒドロフラン） 中で、 必要な らばモレキュラーシ一ブスなどの脱水剤の存在下に行うことができる。
脂質誘導体は、 Vの脂質構造とともに、 式 （III) における Yを与えるか、 ま たは容易にその官能基に変換できる基を与えるものであるの力好ましい。 よって、 上記グリコシル化反応にあたり、 この Yを与える部分は必要であれば保護基によ つて保護される。 また、 上記グリコシルイ 応によって得られた末端官能基を別 の官能基に変換して、 それを Yとすることも可能である。
脂質誘導体の例としては、 式 （I ) で表される部分構造において、 A— U—部 分が、 0—グリコシドおよび S—グリコシドである場合、 一方の端に薬物と結合 させるための、 無保護の官能基、 選択的に脱保護可能な保護基により適切に保護 された官能基、 または容易にその官能基に変換できる前駆体を有し、 他方の端部 に水酸基またはチオール基を有する化合物が用いられる。 具体例としては、 例え ば、 9-ヒドロキシノナン酸メチル、 9 -メルカプトノナン酸メチル、 8 -アジド -1- ォクタノール、 8-S-ァセチルチオ -卜ォクタノールなどの誘導体が挙げられる。 反応は、 活性化剤とともに好ましく実施される。 活性化剤の具体例としては、 過 塩素酸銀、 炭酸銀などの銀塩、 塩化第二水銀などの水銀塩、 塩化亜鉛などの亜鉛 塩、 塩化第 などの錫塩、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸第一銅などの銅塩、 三フッ化ほう素エーテル錯塩、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸トリメチルシリル、 四塩化錫、 四フッ化ゲイ素、 四フッ化チタン、 二塩ィ匕ジルコノセン、 二塩化ハフ ノセンなどのルイス酸、 あるいは N -プロモコハク酸イミ ド、 臭素、 N-ョードコ ハク酸ィミ ド-トリフルォロメタンスルホン酸などの酸化剤、 トリフルォロメタ ンスルホン酸メチル、 トリフルォロメタンスルホン酸ジメチルメチルチオスルホ ニゥム （DMT S T) などのアルキル化剤などが挙げられる。 これら活性化剤は、 糖供与体の種類に応じて、 単独または組み合わせて用いられてよい。
また、 さらに式 ( I ) で表される部分構造において、 A— U—部分が 0—グリ コシドまたは S—グリコシドである場合、 一方の端に薬物と結合させるための、 無保護の官能基、 選択的に脱保護可能な保護基により適切に保護された官倉 IS、 または容易にその官能基に変換できる前駆体を有し、 他端にハロゲン原子、 メタ ンスルホニルォキシ基などのアルキルスルホン酸エステル基または p -トルェン スルホニルォキシ基などのァリ一ルスルホン酸エステル基などの脱離性基を有す るものが挙げられる。 その具体例としては、 9- (P-トルエンスルホニルォキシ）' ノナン酸メチル、 9 -プロモノナン酸メチル、 8-ブロモ -1-ォクタノール、 8-アジ ド- 1 -プロモォクタン、 8-S-ァセチルチオ- 1 -プロモォクタンなど力く挙げられる。 反応は、 不活性な溶媒 （例えば、 N, N-ジメチルホルムアミ ド、 水、 メタノール、 トルエン、 アセトン） 中で、 水酸基が適切に保護されたまたは無保護の卜ヒドロ キシ糖または チォ糖を、 水素化ナトリゥム、 重曹、 炭酸力リゥムなどの無機塩 基またはトリェチルァミン、 ピリジンなどの有機塩基の存在下、 反応させて実施 することができる。
また、 さらに式 （I ) で表される部分構造において、 A— U—部分が N—グリ コシドである場合、 脂質誘導体の例として、 一方の端に薬物と結合させるための、 無保護の官能基、 選択的に脱保護可能な保護基により適切に保護された官會隨、 または容易にその官能基に変換できる前駆体を有し、 他端に遊離のまたは適当な 酸との塩となったアミノ基を有する脂質誘導体が挙げられる。 その具体例として は、 8-ァミノオクタン酸、 8 -ァミノ-卜ォクタノールなどのァミ ン、 あるいはこ れらァミンと塩酸、 臭素酸などの無機酸との塩または P-トルエンスルホン酸、 ト リフルォロ酢酸などの有機酸との塩などが挙げられる。 反応は、 グリコシル基を 上記脂 M 導体と共に、 含水または無水のメタ'ノール、 エタノールなどのアルコ —ル類、 テトラヒドロフラン、 N, N-ジメチルホルムアミ ドなどの溶媒中で、 室 温または加熱還流下、 必要ならば酸触媒の存在下反応させて実施することができ 。
次に、 本発明による式 （IV) で表される腎臓指向性薬物は以下の方法によって 好ましく製造される。 すなわち、 本発明による式 （III) の薬物担体と薬物との 反応は好ましくは以下のように実施される。
まず、 本発明による式 （III) の薬物担体の糖水酸基を必要に応じて保護する。 さらに、 Y力保護されている場合脱保護して、 また前駆体である場合薬物と結合 させるための官能基へ変換する。 その後、 薬物に存在する基の種類を勘案し、 必 要ならば他の官能基を保護して、 式 （III) の薬物担体と反応させる。
例えば、 エステル結合により式 （III) の薬物担体と薬物とを結合させる場合、 Υがカルボキシル基である式 （III) の薬物担体と、 水酸基を有する薬物とを反 応させる。 反応は、 不活性な溶媒 （例えば、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド） 中で、 Ν, N' -ジシクロへキシルカル ボジィミ ド、 1, 1' -カルボ二ルジィミダゾールなどの脱水縮合剤を用いた脱水縮 合法、 または Ν-ヒドロキシコハク酸イミ ドなどで調製した活性エステルを用い た活性エステル化法などにより、 必要に応じて 4 -ジメチルァミノピリジンなどと 共に反応させて実施することができる。 さらに、 Υが水酸基である式 （III) の 薬物担体と、 カルボキシル基を有する薬物とを、 同様の上記脱水縮合法または活 性化法などにより合成することができる。
また、 同様に式 （III) の薬物担体と薬物とをエステル結合させる場合、 Υが カルボキシル基である式 （III) の薬物担体と、 ハロゲン原子、 メタンスルホ二 ルォキシ基などのァルキルスルホン酸ェステル基または ρ -トルエンスルホニル ォキシ基などのァリールスルホン酸エステル基などの脱離 ¾Sを有する薬物の誘 導体とを、 重曹、 炭酸力リウムなどの無^基またはトリエチルァミン、 ピリジ ンなどの有機塩基の存在下で、 不活性な溶媒 （例えば、 Ν, Ν-ジメチルホルムァ ミ ド、 水、 メタノール） 中で反応させる。 さらに、 Υがハロゲン原子、 メタンス ルホニルォキシ基などのアルキルスルホン酸エステル基または ρ -トルェンスル ホニルォキシ基などのァリ一ルスルホン酸エステル基などの脱離性基である式 (III) の薬物担体と、 カルボキシル基を有する薬物とを、 同様の上記求核置換 反応により合成してもよい。
また、 チォエステル結合またはアミ ド結合により式 （III) の薬物担体と薬物 ム丄 とを結合させる場合も、 同様の上記脱水縮合または活性エステル化法により、 Y がカルボキシル基である式 （III) の薬物担体と、 薬物が有するチオール基また はァミノ基と反応させて合成することができる。 さらに、 Yがチオール基または アミノ基である式 （III) の薬物担体の場合も、 カルボキシル基を有する薬物と 同様に反応させて合成してもよい。
式 （III) の薬物担体と薬物とを炭酸エステル結合またはウレタン結合により 結合させる場合、 Yが水酸基である式 （III) の薬物担体を、 トリホスゲン、 1, 1'
-カルボニルジイミダゾールなどと、 不活性な溶媒 （例えば、 塩化メチレン、 テ トラヒドロフラン、 トルエン、 N, N-ジメチルホルムアミ ド） 中で反応させた後、 水酸基またはアミノ基を有する薬物とを反応させる。 さらに、 同様に炭酸エステ ル結合またはウレタン結合によって結合させる場合、 薬物が有する水酸基にトリ ホスゲン、 1, Γ -カルボ二ルジィミダゾールなどを不活性な溶媒 （塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 N， N-ジメチルホルムアミ ド） 中で反応させた 後、 Yが水酸基またはアミノ基である式 （ΙΠ) の薬物担体と反応させてもよい。 式 （III) の薬物担体と薬物とをィミノ結合 （シッフ塩基を含む） により結合 させる場合、 Yがアルデヒド基である式 （III) の薬物担体と、 アミノ基を有す る薬物とを、 塩酸、 p—トルエンスルホン酸、 酢酸などの^ 媒の存在下、 不活 性な溶媒 （例えば、 メタノール、 クロ口ホルムく 塩ィ匕メチレン、 テトラヒドロフ ラン、 N， N - ジメチルホルムアミ ド） 中で反応させる。 さらに、 同様にィミノ 結合 （シッフ塩基を含む） により結合させる場合、 Yがァミノ基である式 （III) の薬物担体と、 アルデヒド基を有する薬物とを、 塩酸、 p— トルエンスルホン酸、 酢酸などの酸触媒の存在下、 不活性な溶媒 （例えば、 メタノール、 クロ口ホルム、 塩ィ匕メチレン、 テトラヒドロフラン、 N， N -ジメチルホルムアミ ド） 中で反応 させてもよい。
式 （ΠΙ) の薬物担体と薬物とをエーテル結合により結合させる場合、 Yがハ ロゲン原子、 あるいはメタンスルホニルォキシ基などのアルキルスルホン酸エス テル基、 または p—トルエンスルホニルォキシ基などのァリ一ルスルホン酸エス テル基などの脱離性基である式 （III ) の薬物担体と、 水酸基を有する薬物とを、 水素化ナトリウム、 カリウム t一ブトキシドなどの塩基の存在下、 不活性な溶媒 (例えば、 N， N - ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリ ル） 中で反応させる。 さらに、 同様にエーテル結合によって結合させる場合、 Y 力く水酸基である式 （III ) の薬物担体と、 ハロゲン原子、 あるいはメタンスルホ ニルォキシ基などのアルキルスルホン酸エステル基または p - トルエンスルホニ ルォキシ基などのァリ一ルスルホン酸エステル基などの脱離性基を有する薬物と を、 水素化ナトリウム、 カリウム t -ブトキシドなどの塩基の存在下、 不活性な 溶媒 （例えば、 N, N - ジメチルホルムァミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニ トリル） 中で反応させてもよい。
式 （III) の薬物担体と薬物とをゥレア結合によって結合させる場合、 Yがァ ミノ基である式 （III ) の薬物担体をトリホスゲン、 1， -カルボ二ルジィ ミダゾ一ルなどを、 不活性な溶媒 （例えば、 塩ィ匕メチレン、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 N， N - ジメチルホルムアミ ド） 中で反応させた後、 アミノ基を有す る薬物と反応させる。 さらに、 同様にゥレア結合によって結合させる場合、 薬物 力く有するアミノ基にトリホスゲン、 1， -カルボ二ルジィミダゾールなどを、 不活性な溶媒 （例えば、 塩化メチレン、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 N, N - ジメチルホルムアミ ド） 中で反応させた後、 Yがァミノ基である式 （III ) の 薬物担体と反応させてもよい。
Xがー N H—または— N <である式 （IV) の腎臓指向性薬物は、 Yがハロゲン 原子、 メタンスルホニルォキシ基などのアルキルスルホン酸エステル基、 または p—トルエンスルホニルォキシ基などのァリールスルホン酸エステル基などの脱 離性基である式 （III ) の薬物担体と、 ~ ¾または二級のアミノ基を有する薬物 とを、 重曹、 炭酸カリウムなどの無機塩基またはトリェチルァミン、 ピリジンな どの有機塩基の存在下で、 不活性な溶媒 （例えば、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド、 水、 メタノールなど） 中で反応させて合成することができる。 または、 Υがアル デヒド基である式 （III) の薬物担体と、 "^または二級のァミノ基を有する薬 物とを、 必要ならば適当な酸触媒 （例えば、 塩酸、 ρ—トルエンスルホン酸、 酢 酸など） の存在下、 不活性な溶媒 （例えば、 メタノール、 クロ口ホルム、 塩化メ チレン、 テトラヒドロフラン、 Ν, Ν -ジメチルホルムアミ ドなど） 中で、 水素 化シァノほう素ナトリゥム、 水素化トリァセトキシほう素ナトリゥムなどの還元 剤と反応させてもよい。 同様に、 Xが一 Ν Η—または一 Νくである式 （IV) の腎 臓指向性薬物は、 Υカ 級または二級のアミノ基である式 （ΠΙ) の薬物担体と、 ハロゲン原子、 メ夕ンスルホニルォキシ基などのアルキルスルホン酸エステル基、 または ρ―トルェンスルホニルォキシ基などのァリールスルホン酸エステル基な どの脱離性基を有する薬物とを、 上記求核置換反応によって得るか、 または Υが ~ または二級のアミノ基である式 （III) の薬物担体と、 アルデヒ ド基を有す る薬物とを、 上記還元的ァミノ化により得てもよい。
式 （III) の薬物担体と薬物とを Ν -マンニッヒ塩基型の結合によって結合さ せる場合、 Υがァミノ基である式 （ΙΠ ) の薬物担体と、 ホルムアルデヒド、 ァ セトアルデヒドなどのアルデヒドと、 水酸基、 チオール基、 アミノ基活性エステ ルを有する薬物、 または、 混合酸無水物誘導体、 ハロゲン誘導体などカルボン酸 の反応性誘導体とされた薬物とを、 必要ならば塩酸、 ρ - トルエンスルホン酸、 酢酸などの酸触媒の存在下、 不活性な溶媒 （例えば、 塩ィ匕メチレン、 テトラヒド 口フラン、 Ν, Ν - ジメチルホルムアミ ド） 中で反応させる。 同様に Ν -マンニ ッヒ型の結合によって結合させる場合、 薬物力有するァミノ基に、 ホルムアルデ ヒド、 ァセトアルデヒドなどのアルデヒドとともに、 Υが水酸基、 チオール基、 アミノ基または活性エステルである式 （ΙΠ ) の薬物担体、 または混合酸無水物 誘導体、 ハロゲン誘 などカルボン酸の反応性誘導体とされた式 （III ) の薬 物担体とを、 塩酸、 p - トルエンスルホン酸、 酢酸などの,媒の存在下、 不活 性な溶媒 （例えば、 塩ィ匕メチレン、 テトラヒドロフラン、 N， N - ジメチルホル ムアミ ド） 中で反応させてもよい。
式 （IV - a) で、 Xが— C O— J— 0— (ここで、 Jはアミノ酸残基を表す） で ある場合、 薬物が有する水酸基に、 N末端を適切に保護したアミノ酸 （具体的に は、 N - t -ブトキシカルボニル- L一グリシン、 N - t -ブトキシカルボニル - L -ァラニン、 N - t -ブトキシカルボニル - L -ロイシン、 N - t -ブトキ シカルボニル- L -イソロイシンなどのアミノ酸誘導体） を前述のエステル結合 を形成する反応に付して得られるアミノ酸-薬物結合体の N末端の保護基を選択 的に除去して生じたァミノ基と、 Yがカルボキシル基である式 （III ) の薬物担 体とを反応させてアミ ド結合を形成することにより、 腎臓指向性薬物を得ること ができる。
上記の方法で合成された化合物は、 最終段階で保護基がある場合には、 保護基 を除去した後、 通常の方法、 例えば再結晶、 再沈殿、 シリカゲルカラムクロマト グラフィー、 吸着樹脂によるカラムクロマトグラフィーなどで精製すること力好 ましい。
式 (III- a ) および式 （IV— a ) の化合物 '
本発明の別の態様によれば、 上記の式 （III— a ) および式 (IV- a ) の新規 化合物が提供される。
式 （III— a ) において、 A*は 2 -デォキシ- D-グルコシル基、 5-デォキシ- 5- チォ- D -ダルコシル基、 または 5 -アミノ- 5 -デォキシ -D -ダルコシル基を表す。 A_"と Uとの結合、 すなわちグリコシド結合は /3結合が好ましい。 また、 ま力 ルポキシル基、 メ トキシカルボニル基、 水酸基、 チオール基、 アミノ基、 アルデ ヒド基、 スルホン酸エステル基、 またはハロゲン原子を表す。 また、 Uおよび V は上記式 (I) および式 (III) で説明したものと同義であり、 さらに好ましい 例についても同様のものが挙げられる。
また、 式 （IV— a) において、 A、 U、 および Vは上記式 （I) および式 （Π
I) で説明したものと同義であり、 さらに好ましい例についても同様のものが挙 げられる。 より具体的には、 Aは、 好ましくは D—ダルコシル基、 D—マンノシ ル基、 2-デォキシ- D-ダルコシル基、 5-デォキシ- 5-チォ -D -ダルコシル基、 または 5-ァミノ- 5-デォキシ -D-ダルコシル基を表し、 Vは、 好ましくは Ce t 丄
8の芳香 化水素、 または直鎖もしくは分岐した^ ^の脂肪族炭化水素を表 し、 より好ましくは 「の直鎖脂肪族炭ィ匕水素である。 また、 X*は一 CON H―、 一 COO—、 一 OCOO—、 または一 CO— J— 0— (ここで、 Jはアミ ノ酸残基を表す） を表す。 ここで J力表すアミノ酸残基は特に限定されないが、 例えばァラニン、 グリシン、 ロイシン、 イソロイシンの残基が例として挙げられ 。
また、 は、 アルギニンバソプレツシン、 ォキシトシン、 トリプ夕ミ ン、 ド キソルビシン、 デキサメタゾン、 または 7-ニトロべンゾ- 2-ォキサ -1， 3-ジァゾ —ルの残基を表す。 但し、 式 （IV— a) において、 Uが 0を表すとき、 Zはアルギニンバソプレツ シンまたはォキシトシンを表わない。 すなわち、 本発明による式 （IV— a) の化 合物から、 Uが 0を表し、 かつ Zがアルギニンバソプレツシンまたはォキシトシ ンを表す化合物は除かれる。
これら式 （Ill—a) および式 (IV- a) の化合物は、 上記の式 （III) および 式 （IV) の製造法に準じて合成することが出来る。 実 施 例
以下の実施例および試験例によって本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明 はこれらの例に限定されるものではない。
なお、 以下の実施例において下記の略称を用いる。
A VP：アルギニンバソプレツシン、 Oxy：ォキシトシン、 DXE： ドキソルビシン、 DEX：デキサメタゾン、 Glc：ダルコビラノース、 Gal：ガラクトビラノース、 Man マンノビラノース、 All：ァロビラノース、 Xyl：キシロビラノース、 HOBt ： 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾ一ル、 WSCI： 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド、 、 NBD： 7-ニトロべンゾ- 2-ォキサ -1, 3-ジァゾール、 NBD- C1： 4-クロ口- 7-二ト口べンゾ -2-ォキサ -1, 3-ジァゾ一ル、 2dGlu： 2-デォキシグル コース、 DCC： 1, 3 -ジシクロへキシルカルボジィミ ド、 HOSu : N-ヒ ドロキシコハ ク酸ィミ ド、 DMF： N，N-ジメチルホルムァミ ド、 TFA： トリフルォロ酢酸、 THF： テトラヒドロフラン、 DMAP： 4-ジメチルァミノピリジン。
また、 以下の実施例において合成された化合物の構造をまとめると次の通りで ある。 まず、 本発明による式 （III) で表される薬物担体の実施例である化合物 の実施例番号とその構造は、 次の表の通りである。
第 1
R 1 R2 R3 R4 R5 R6 T U V Y 実施例 1 H OH OH H OH CH, OH 0 0 (CH COOMe
8
実施例∑ H OH OH H OH CH2 OH 0 0 (CH COOH
8
実施例 G OH H OH H OH CH2 OH 0 0 (CH COOH
8
実施例 9 H H OH H OH CH, OH 0 0 (CH COOMe
8
実施例 10 H H OH H OH CH¾ OH 0 0 (CH COOH
8
実施例 Π H OH OH H OH CH2 OH 0 S (CH COOMe
8
実施例 18 H OH OH H OH CH2 OH 0 S (CH COOH
8
実施例 21 H OH OH H OH CH„ OH 0 S (CH COOMe
11
実施例 22 H OH OH H OH CH2 OH 0 s (CH COOH
11
実施例 28 OH H OH H OH CH2 OH 0 s (CH COOMe
8
実施例 29 H OH H OH OH CH? OH 0 s (CH COOMe
8
実施例 30 H OH OH H OH H 0 s (CH COOMe
8
実施例 31 H H .OH H OH CH¾ OH 0 s (CH COOMe
8
実施例 32 H OH OH H OH CH, OH S s (CH COOMe
8
実施例 33 H OH OH H OH CH, OH 0 NH (CH COOMe
7
実施例 H OH OH H OH CH2 OH O S (CH OH
8
実施例 35 H OH OH H OH CH2 OH 0 S (CH SH
8
実施例 36 H OH OH H OH CH2 OH 0 S (CH2 NH2
8
実施例 37 H OH OH H OH CH2 OH 0 s CH COOMe 実施例 38 H OH OH H OH CH2 OH O s (CH COOMe
15
実施例 39 H OH OH H OH CH2 OH 0 s CH (C6 HI3 COOMe
C10H20
実施例 40 H OH OH H OH CH2 OH 0 s P - c6 H COOMe 実施例 H OH OH H OH CH2 OH NH s (CH2 COOMe
8
実施例 46 H OH OH H OH CH2 OH O s (CH2 COOMe
5
実施例 47 H OH OH H OH CH2 OH 0 s (CH, COOH
5
さらに、 本発明による式 （IV) で表される腎臓指向性 ·の実施例である化合物 の実施例番号とその構造は、 次の表の通りである。
Figure imgf000030_0001
差替え用紙 （規則 26) また、 以下の実施例において、 構造の容易な理解のために、 上記の略称などを 禾幌して化合物名を簡略化して表記している。 付記された化合物名から、 その表 記の規則は容易に理解が可能と思われる。 例えば、 Cnは (CH2)nを表す。
また、 以下の実施例 4および 5は比較対照例の合成法を示すものである。 実施例 1 Glc- 0-C8 -COOMe (8-メ トキシカルボニルォクチル /9- D-ダルコビラ ノシド）
(1) 1,2, 3, 4, 6-ペン夕- 0-ァセチル -α-D-ダルコビラノシド (2.5 g, 8. Ommol) と 8 -メ トキシカルボ二ルォク夕ノール (3.0 g)との塩ィヒメチレン（30 ml)溶液に、 三フッ化ほう素エーテル錯塩 (4 ml, 32 mmol)を加え、 室温で 5 時間撹拌した。 反応液を水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過した後、 濾液を減圧下 濃縮乾固した。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルェ ン -アセトン（9 : 1)) で精製して、 8-メ 卜キシカルボニルォクチル 2,3， 4, 6 -テ卜 ラ -0-ァセチル- -D -ダルコビラノシド 2.45 g (61«を得た。
[a^ L +S. 0 (c=1.42, クロ口ホルム）
1 H-NMR(CDC1 ) (5 : 1.56 (8H, s), 1.57-1.63 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s)， 2.30 (2H, t, J=7.6Hz), 3.46 (1H, dt， J=9.5, 6.8Hz), 3.67 (3H, s), 3.69 (1H, ddd， J=2.4, 4.6， 9.8Hz, H-5), 3.86 (1H, dt, J=9.5, 6.4Hz), 4.15 (1H, dd, 1=12.4, 2.4 Hz, H-6), 4.28 (lH.dd, J=12.4, 4.6 Hz, H-6), 4.49 (1H, d， J=8. lHz' H— 1), 4.98 (1H, dd, J=9.5, 8.1Hz, H-2), 5.09 (1H, dd, J=9.8, 9.5Hz, H- 4), 5.20 (1H( dd, J=9. 5, 9.5Hz, H - 3)
(2) 上記の （1) で得られた 8-メ トキシカルボニルォクチル 2, 3, 4, 6 -テトラ - 0 -ァセチル -/S-D-グルコピラノシド（1123 mg,3.32mmol)のメタノ一ル溶液 (4ral) に、 28%ナトリウムメ 卜キシドメタノ一ル溶液 (264 mg, 6.64瞧 ol)を加え、 氷冷下 で 4時間撹拌した。 反応液に酢酸 (0.1ml)を加え、 濃縮して得られた油状物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール (9： 1)) で精製し て、 上記目的化合物 587 mg(59 を得た。
0]D !' —12,9° (c=l.16, メタノール）
1 H-NHR(D20) δ ： 1.32 (8Η, s), 1.59-1.66 (4H, m), 2.40 (2H, t, J=7.6Hz), 3.26 (1H, dd, J=7.8, 9.0 Hz, H-2), 3.39 (1H, dt, J=9.5, 9.5 Hz, H-4), 3.44-3.46 (1H, m, H-5), 3.49 (1H, dd, J=9.0, 9.3 Hz, H-3), 3.66-3.70 (1H, m), 3.70 (1H, s), 3.73 (1H, dd, J=5.9， 12.2 Hz, H-6)， 3.90-3.95 (2H, m, H-6, CH20), 4.46 (1H， d， J=8.1 Hz, H-l) 実施例 2 Glc-O-Cg -C00H (9- (/S-D-グルコピラノシル）ノナン酸）
実施例 1で得られた 8-メ 卜キシカルボニルォクチル β -D-グルコピラノシド (754 mg, 2.23圆01)のメタノ一ル(81111)ぉょび1< (41111)混合液に、 水酸化ナトリ ゥム（180 mg, 4.5隱 ol)水 (8ml)溶液を加え、 室温で 3.5時間撹拌した。 反応液を 濃縮した後、 濃縮物を 2N塩酸で pH3 とし、 Diaion HP- 20カラムに付した。 水 (300 ml)ァセトニト リル (300 π )で溶出した。 ァセトニトリル溶出画分を濃縮乾固し て、 上記目的化合物 640 mg(89 を得た。
[ ] D 25 -20.7° (c=l.13, メタノール）
1 H-NMR(D20) <5 : 1.34 (8H, s), 1.54-1.65 (4H, m), 2.37 (2H, t, J=7.6Hz), 3.27 (1H, dd, J=8. L 9.3Hz, H-2), 3.40 (1H, dd, J=9.0, 9.8 Hz, H-4), 3.47 (1H， ddd, J=2.2, 5.9, 9.8 Hz, H-5), 3.50 (1H, dd, J=9.0, 9.3 Hz, H - 3), 3.69 (1H, dt, J=10.0, 6.8 Hz), 3.73 (1H, dd, J=5.9, 12.2 Hz, H-6), 3. 93 (1H, dd, J-10.0, 7.1 Hz), 3.27 (1H, dd, J=2.2, 12.2 Hz, H-6), 4.47 (1 H, d, J=8.1 Hz, H-l) 例 3 Glc-0-C8 -AVP
実施例 2で得られた 9-(/3- D -グルコピラノシル） ノナン酸 (40 mg, 0. 12 mmol) に、 AVP (40 mg, 0. 04 匪 ol)、 DCC(31 mg, 0. 12 mmol)、 および HOBt (20 mg, 0. 15 mmol)を加え、 DMF(2 ml)中で 20時間撹拌した。 反応液を濃縮乾固した後、 濾過し、 濾液を凍結乾燥した。
得られた物質を HPLC(0DSカラム）で精製して、 AVPフラグメント N末にダルコ一 ス誘導体力く導入された化合物を得た。
1 H-NME(D 2 0) ( ： 1. 35 (8H, m), 1. 54-1. 76 (5H, m), 1. 80-1. 88 (1H, m), 1. 92-2. 01 (2H， m)， 2. 08-2. 26 (5H, m), 2. 30-2. 38 (3H, m), 2. 75-2. 78 (1H, m), 2. 86-2. 90 (2H, m), 2. 98-3. 10 (4H, m), 3. 17-3. 32 (4H, m), 3. 36-3. 54 (4H, m), 3.64-3. 86 (4H, m), 3. 90-3. 99 (3H, m), 4. 16—4. 22 (1H, m), 4.34- 4. 40 (1H, m), 4.44-4. 52 (2H, m), 6. 82 (2H, d, J=8. 3Hz), 6. 94 (2H, d, J=8. 3Hz), 7. 28-7. 32 (2H, m), 7. 38-7. 48 (3H, m) 難例 4 Gal-O-Cg -C00H (9 -（ S- D-ガラク トピラノシル）ノナン酸）
Lemieux B. U.らの方法 (J. Am. Chem. Soc. , 97, 4074, 1975) に準じて調製し た 8-メ トキシカルボニルォクチル S-D -ガラク トピラノシド（350mg, 1隱 ol)のメタ ノール (5ml)および THF(4ml)混合液に、 1N水酸ィ匕ナトリウム（1. 2nd)を加え、 室温 で 18時間撹拌した。 反応液に、 Amberlist IR - 120B(H+ )の添加により pH3 とした 後、 濾過した。 濾液を濃縮乾固して、 上記目的化合物 327mg(90%)を得た。
[a]D 25 -10. 3° (c=l. 0, メタノール）
1 H-NMRCD 2 0) δ : 1. 30-1. 44 (8Η, m), 1. 55-1. 66 (4H, m), 2. 27 (2H, t, J= 7. 0Hz), 3. 45 (1H, dd, J=3. 5, 9. 5Hz), 3. 46-3. 52 (2H, m), 3. 53 (1H, dt, J=8. 5, 7. 0Hz)' 3. 69-3. 78 (2H, m), 3. 83 (1H, d， J=3. 5Hz), 3. 89 (1H, dt, J=8. 5, 7. 0Hz), 4. 20 (lH, d, J=8. 0Hz) 例 5 Gal-O-Cg -AVP
トリェチルァミン（0. 049ml, 0. 35mmol)を加えた AVP(80mg, 0. 07mmol)のメ夕ノ一 ル溶解液を濃縮乾固した。 そこに DMF(3ml)および実施例 4で得られた 9-（ -D-ガ ラク トピラノシル）ノナン酸 (50mg, 0. 15mmol)、 並びに DCC(31mg， 0. 15議 1)および HOBt(20nig, 0. 15iDmol)を加え、 終夜撹拌した。 反応液を濃縮乾固した後、 濾過し た。 濾液を HPLC(0DSカラム）で精製して、 AVPフラグメント N末端にガラク トース 誘導体が導入された上記目的化合物を得た。
[ ] D 25 -79. 1° (c=0. 44, H0 0)
1 H-NME(D2 0) δ ： 1. 15-1. 37 (8Η, m), 1. 49-1. 96 (9H, m), 2. 01-2. 35 (9H( m) ， 2. 67 (1H, dd, J=10. 0, 14. 0Hz), 2. 82-2. 85 (2H, m), 2. 91-3. 07 (4H, m), 3. 11-3. 24 (4H, m), 3. 30-3. 37 (1H, m), 3. 46-3. 52 (1H， m), 3. 58-3. 73 (9H， m),
3. 87-3. 96 (4H, m), 4. 11-4. 16 (2H, m), 4. 30-4. 33 (1H, m), 4. 34 (2H, d， J= 8. 0Hz) 4. 42-4. 46 (1H, m), 4. 55-4. 69 (3H， m), 4. 87-4. 92 (1H, m), 6. 77 (2H, d, J=8. 5Hz), 7. 00 (2H, d, J=8. 5Hz), 7. 25-7. 41 (5H， m) 実施例 6 Man-O-Cg -C00H (9-( /3- D-マンノ ビラノシル）ノナン酸）
8-メ トキシカルボニルォクチル マンノ ピラノシド（200 mg, 0. 57 mmol)の メタノール (2 ml)および THF(2 ml)混合溶液に、 水酸化ナトリゥム (46 mg, 1. 15 隱 ol)の水溶液 (2 ml)を加え、 室温で 255分間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 濃 縮物を 2N塩酸で pH2 とし、 Diaion HP-20カラムに吸着させた。 これを水 (200 ml) およびァセトニ卜リル (150 ml)で溶出した。 ァセトニトリル溶出画分を濃縮乾固 して、 上記目的化合物 187 mgを得た。
[な] D -39. 0 ° (c=l. l, メタノール）
1 H-醒 (D2 0) δ : 1. 33 - 1. 41 (8Η, m), 1. 62-1. 66 (4H, m), 2. 41 (2H, t, J= 7. 3 Hz), 3. 41 (1H, ddd, J=2. 2, 7. 1, 12. 0 Hz), 3. 62 (1H, dd, J=9. 5， 9. 8 H z), 3.67-3.72 (2H, m), 3.78 (1H, dd, J=6.4, 12.2 Hz), 3.92 (1H, dt, J=10. 0, 6.8 Hz), 3.97 (1H， dd， J=2.2, 12.2 Hz), 4.02 (1H, d, J=2.4 Hz), 4.71 (1H, d, J=l.2 Hz)
IR (KBr)： 3406, 2932, 1725 cm"1 FAB-MS m/z: 359 (M+Na+ ), 337 (MH+ ) 元素分析値 C15H28Og '1/2 H20として計算値： C， 52.16; H, 8.46実測値： C, 52,43; H, 8.29 難例 7 Man-O-Cg -AVP
AVP (50 mg, 0.05 mmol)のメタノール溶液 (2 ml)に、 トリェチルアミ ン （0.0 25 ml)を加え、 濃縮乾固した。 残渣に DMF (2 ml)、 実施例 6で得られた 9- - マンノ ビラノシル）ノナン酸（50 mg, 0.15 mmol)、 並びに DCC(41 mg, 0.20 mmol) および HOBt(27 mg, 0.20删 ol)を加え、 室温で 17時間撹拌した。 反応液に 10¾TFA を加え pH 2.0とした後、 HPLCで精製して、 AVPの N末端にマンノース誘導体が導 入された上記目的化合物 17 mgを得た。
[ ]D -77.8。 (c=0.23, ^ 0)
1 H-NME(D20) δ ： 1.27-1.39 (8Η, ), 1.56-1.73 (5fi, m), 1.83—1.86 (1H, m) , 1.92-2.00 (2H, m), 2.08-2.25 (3H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.42-2.45 (1H, m), 2.70-2.75 (1H, m), 2.88 (2H, d, J=6.6-Hz), 2.98-3.10 (3H, m)， 3.18— 3.28 (3H, m), 3.36-3.42 (2H, m), 3.59—4.00 (8H, m), 3.81-4.02 (5H， m), 4. 17-4.21 (1H, m), 4.36—4.39 (1H, m), 4.48-4.51 (1H, m), 4.93-4.96 (1H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.40-7.47 (3H, m) FAB-MS m/z: 1403 (MH+ ) アミノ酸組成比率 ( （6N塩 酸中での加水分解物） ； Gly 0.99, Arg, 1.00， Pro 0.96, Cys 1.81, Asp 1.00, Glu 0.97, Phe 1.01, Tyr 0.91, アンモニア 3.25 (Aspの回収率: 80 ) HJfe例 8 Man( )-0-C8 -AVP
AVP (50 mg, 0.05 讓 ol)のメタノール溶液 (2 ml)に、 トリエチルアミン（0.025 ml)を加え、 濃縮乾固した。 残渣に MF(2 ml)、 9-(a- D -マンノピラノシル）ノナ ン酸 (50 mg, 0.15 mmol)、 DCC(41 mg, 0.20 隱 ol)、 および HOBt(27 mg, 0.20隱 ol)を加え、 室温で 20.5時間撹拌した。 反応液に 10 FA を加え pH 2.0とした後、 HPLCで精製して、 AVP の N末端にマンノース誘導体力く導入された上記目的化合物 28 mg を得た。
[ ] D -62.9 。 (c=0,28, H20)
1 H-NMR (Dり 0) δ ： 1.27-1.40 (8Η, m), 1.57-1.80 (5H， m)， 1.80-1.90 (1H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.05-2.24 (5H, m), 2.32-2.40 (3H, m), 2.70-2.75
(1H, m), 2.88 (2H, d， J=6.6 Hz), 2.98—3.10 (3H, m), 3.18-3.28 (3H, m), 3.
36-3.40 (1H, m), 3.53-3.58 (2H, m), 3.64-3.85 (7H, m)， 3.90—3.97 (4H, m), 4.17-4.20 (4H, m)， 4.36-4.38 (1H, m), 4.47-4.50 (1H, m), 6.82 (2H, d， J
=8.6 Hz), 7.06 (2H, d， J=8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.44-7.46 (3H, m) FAB-MS m/z: 1403 ( H+ ) アミノ酸組成比率 ( （6 N塩酸中での加水分解 物） ； Gly 0.98, Arg, 0.99, Pro 0.99, Cys 1.83, Asp 1.00, GluO.97， Phe 1.
02, Tyr 0.92, アンモニア 3.21 (Aspの回収率： 80%) 実施例 9 2dGlc-0-C 8 -COOMe (8-メ トキシカルボニルォクチル 2- デォキシ - /3-D- グルコビラノシド）
(1) 3,4,6-トリ- 0-ァセチル- D -ダルカール（12.17 g, 44.7謹 1)、 N-ョード コハク酸イミ ド（16.07 g, 1.6 eq)、 および 8 -メ トキシカルボニルォクタノール (15.53 g, 1.85 eq)のァセトニ卜リル (100 ml)溶液を 6時間撹拌した。 反応液を クロ口ホルムと 10!¾Na2 S20 水溶液に分配し、 有機層を MgS04 で乾燥した後濾 過し、 濾液を濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トル O 0 ェン） で精製して、 目的化合物と 8-メ トキシカルボニルォクチル 3,4,6-トリ- 0- ァセチル -2-デォキシ- 2-ョ一ド- α-D-マンノピラノシドとの 1:5の混合物 (10.04 g, 66.0¾0を得た。 再度シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 目的 化合物の 8-メ トキシカルボニルォクチル 3, 4， 6-卜リ -0-ァセチル -2-デォキシ -2- ョ一ド -;S -D -グルコビラノシドを分離した。
[a]D +37.9 ° (c=1.08， クロ口ホルム）
1 H-N R (CDC13 ) δ :1.32-1.42 (8Η, m), 1.52-1.67 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.30 (2H, t， J=7.6 Hz), 3.53 (1H, dt J=9.3,
6.8 Hz), 3.67 (3H, s), 3.72 (1H, ddd， J=2.4, 4.9, 10.0 Hz), 3.89 (1H, d t, J=9.3, 64 Hz), 3.89 (1H, dd, J=2.4, 12.2 Hz), 4.12 (1H, dd， J=2.4, 1 2.5 Hz), 4.30 (1H, dd, J=4.9, 12.5 Hz), 4.59 (1H, d， J=9.0 Hz), 4.96 (1H( dd, J=9.0, 10.0 Hz), 5.29 (1H, dd, J=9.0, 11.2 Hz)
IE (KBr)： 1756 cm"1 FAB-MS m/z: 587 (MH+ )
なお、 3,4, 6-トリ- 0-ァセチル -2-デォキシ -2-ョ一ド- α-D-マンノビラノシド の機器分析結果は以下の通り。
[ ] D +15.8 ° (c=l.50,クロ口ホルム）
1 H-NMR (CDC13 ) δ 1.31-1.38 (8Η, m), 1.53-1.64 (4H, m), 2.06 (3H, s),
2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.31 (2H, t， J=7.6 Hz), 3.45 (1H, dt, J=9.8, 6.6 Hz), 3.65 (1H, dt, J=9.8， 6.8 Hz), 3.67 (3H, s),4.01 (1H, ddd, J=2.
4, 4.9, 10.0 Hz), 4.16 (1H, dd, J=2.4, 12.2 Hz), 4.24 (1H, dd, J=4.9, 12. 2 Hz), 4.53 (1H, dd, J=l.2, 4.4 Hz), 4.65 (1H， dd, J-4.4， 9.5 Hz), 5.16 s), 5.37 (1H, dd, J=9.8. 9.8 Hz)
IE (KBr)： 1746 cm—1 FAB-MS m/z: 587 (MH+ )
(2)上記の （1) で得られた 8-メ トキシカルボニルォクチル 3,4, 6 -トリ- 0- ァセチル- 2 -デォキシ -2 -ョード - -D-グルコピラノシド（909 mg, 1.55 mmol)の ベンゼン溶液 (15 ml)に、 トリブチルスズヒドリ ド（0.583 ml, 1.4 eq)を加え、 6 0°Cで 105分間撹拌した。 この反応液を濃縮した後、 ァセトニ卜リルに溶解した。 ァセトニトリル層をへキサンで洗浄した後、 濃縮乾固した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （トルエン一酢酸ェチル (20:1)) で精製して、 8 -メ トキ シカルボニルォクチル 3, 4, 6-トリ- 0-ァセチル -2-デォキシ -;3- D-ダルコピラノ シド 642 mg (90%)を得た。
[a]D -20.1 ° (c=1.02,クロ口ホルム）
1 H-NMR (CDC13 ) δ 1.24-1.30 (8Η, m), 1.51-1.64 (4H, m), 1.71-1.78 (1H, m)， 2.03 (3H, s), 2.04 (3H, s)， 2.08 (3H, s), 2.28-2.33 (1H, m), 2.3 0 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.45 (1H, dt， J=9.5, 6.8 Hz), 3.59 (1H, ddd, J=2.4, 4.9, 9.5 Hz), 3.67 (3H, s)， 3.87 (1H, dt, J=9.5, 6.6 Hz), 4.11 (1H, dd, J=2.4, 12.2 Hz), 4.31 (1H, dd, J=4.9, 12.2 Hz), 4.55 (1H, dd, J=2.0, 9. 5 Hz), 4.97-5.05 (2H, m)
IR ( Br)： 1742 cm—1 FAB-MS m/z: 461 (MH+ )
(3)上記の （2) で得られた、 8-メ トキシカルボニルォクチル 3, 4, 6-トリ- 0 -ァセチル- 2-デォキシ -/S-D-グルコビラノシド（642 mg, 1.4 mmol)のメタノ一 ル溶液 (10 ml)に、 氷冷下でナトリゥムメ トキシドのメタノール溶液 (28%, 0.17 ml)を加え、 260分間撹拌した。 反応液に酢酸 (0..05 ml)を加えた後、 濃縮乾固し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール（9: 1)) で精製して、 上記目的化合物 446 mg (95%)を得た。
[a]D -44.6 ° (c=1.00, メタノール）
1 H-NMR(D20) δ ： 1.29-1.33 (8Η, m)， 1.46-1.53 (1H, m), 1.56—1.65 (4H, m), 2.25-2.28 (1H, m)， 2.38 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.27 (1H, dd, J=9.0, 9.8 Hz), 3.38 (1H, dd, J=7.3, 8.8 Hz), 3.63-3.75 (3H, m), 3.89-3.94 (2H, m), 4.72 (1H, d, J=9.8 Hz) IR (KBr)： 3420, 1738 cm一1 FAB-MS m/z: 335 (MH + ) 元素分析値 C16H3()07 として計算値 ： C, 57.38; H, 7.88 実測値： C, 5 7.28; H, 8.22 実施例 10 2dGlc-0- C8 - C00H (9-(2 -デォキシ -ダルコビラノシル）ノナン 実施例 9で得られた 8-メ トキシカルボニルォクチル 2 -デォキシ -;3-1) -ダルコ ビラノシド（393 mg, 1.17 mmol)のメタノ一ル溶液 (3 ml)に、 水酸化ナトリウム (93 mg, 2.3 mmol)の水溶液 (3 ml)を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を濃縮 し、 2N塩酸で pH2とした後、 生じた沈澱を濾取して、 上記目的化合物 249 mg (66¾)を得た。
[ ] D -29.9 ° (c=1.01， メタノール）
1 H-NME (D20) δ ： 1.35 - 1.43 (8Η, m), 1.61-1.70 (4H, m), 2.73-2.82 (2H, m), 3.33 (1H, dd, J=8.8, 9.8 Hz), 3.43 (1H, dd, J=9.0, 9.5 Hz), 3.47 (1
H, ddd, J=2.0, 5.6, 9.5 Hz), 3.51 (1H, dd, J=8.8, 9.0 Hz), 3.73 (1H, dd, J=5.6, 12.4 Hz), 3.92 (1H, dd, J=2.0, 12.4 Hz), 4.54 (1H, d， J=9.8 Hz) I (KBr)： 3400, 1738, 1712 cm"1 FAB-MS m/z: 321 (MH+ ) 元素分析値 C15H 280 ? として計算値 ： C, 56.16; H, 8.81 実測値： C， 56.16; H, 9.04 難例 11 2dGlc- 0- C8 -AVP
AVP(40 mg, 0,04 mmol)のメタ ール溶液 (2 ml)に、 トリエチルアミ ン（0.020 ml)を加え、 濃縮乾固した。 残渣に DMF(2 ml) 、 実施例 10で得られた 9 -（2-デォキ シ- -D-グルコビラノシル）ノナン酸 (40 mg, 0.12讓 ol)、 DCC(33 mg, 0.16 mmo 1) 、 瞧 (22 mg, 0.16隱 ol)を加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液に 10%TFA を加え 2.0とした後、 HPLCで精製して、 上記目的化合物 15 mg を得た。
Ca]D -77.8。 (c=0.23, H00) 1 H-NMR (D20) δ ： 1.20-1.34 (8H, m), 1.44-2.00 (8H, m), 2.04-2.36 (7H, m), 2.66-2.72 (1H， m), 2.85 (2H, d, J=6.1 Hz), 2.89-3.08 (4H, m), 3.13- 3.38 (6H, m), 3.69-3.97 (9H, m), 4.13-4.17 (1H, ID), 4.32-4.36 (5H, m), 4. 44-4.47 (1H, m)， 6.79 (2H, d， J=8.0 Hz), 7.02 (2H, d， J=8.0 Hz), 7.27 (2 H, d, J=7.3 Hz), 7.37-7.44 (3H, m) FAB-MS m/z: 1386 (MH+ ) アミノ酸組 成比率 ( 6 N塩酸中での加水分解物) ； Gly 0.95， Arg, 0.97, Pro 0.98, Cy s 1.57, Asp 1.00, Glu 0.99, Phe 1.02, Tyr 0.86,アンモニア 3.05 (Aspの回 収率： 81¾) 実施例 12 3H-2dGlc-0-C8 -AVP
0 H-AVP( 3.25 fig, 250 Ci) の 0.05M酢酸- エタノール (3 :7) 溶液 (0.25 ml) に、 AVPのメタノール溶液 （濃度 0.56 mg/ ml を 60 zl)およびトリエチルアミ ン のメタノール溶液 (濃度 70^1/ ml を 50^1)を加え、 濃縮乾固した。 残渣に実施 例 10で得られた 9 - (2-デォキシ - -D-ダルコビラノシノレ）ノナン酸の DMF溶液 （1. 5 mg/ 0.1 ml を 7 zl)、 WSCIの DMF溶液 (5.1 mg/ 0.5 mlを 6.2 1)、 および匪 tの DMF溶液 （3.1 mg/ 0.5 mlを 7.2 ^l)を加え、 室温で 19時間撹拌した。 反応液 を 0.05CTFA50 μ 1 に加え、 HPLCで精製して、 31.4 zg相当のトリチウムラベル体 を得た。 なお、 比放射活性は 6.34 Ci/mmoK 合成量は 168.0 であった。 実施例 13 Glc-O-Cg -Oxy
(1) 9 -（yS-D -ダルコピラノシル）ノナン酸（150 mg, 0.45讓 ol) 、 DCC(78 mg,
0.68 mmol)、 HOSu(110 mg, 0.53 mmol)をジォキサン（8 ml)中で 20時間撹捽した。 反応液を濾過した後濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム一メタノール （9 : 1) ) で精製して、 目的とする 9-( -D-ダル コピラノシル）ノナン酸 N-ヒ ドロキシサクシ二ルイミ ドエステル 105 mgを得た。 [a]D -19.3 ° (c-1.07, メタノール）
1 H-NMR(CD3 OD) δ 1.33-1.48 (8H, m), 1.64-1.67 (2H, m), 1.73-1.76 (2 H, in), 2.65 (2H, t， J=7.1 Hz), 2.86 (4H, s), 3.20 (1H, dd， J=8.3, 8.5 Hz) , 3.29-3.38 (3H, m)， 3.57 (1H, dt, J=9.3, 7.6 Hz), 3.70 (1H, dd, J=4.9, 11.7 Hz), 3.87-3.94 (2H, m), 4.28 (1H, d, J=7.8 Hz) IR (KBr)： 3464, 2 932, 1822, 1788, 1730 cm"1 FAB-MS m/z: 434 (MH+ ) 元素分析値 CigH31N01 •1/2 H20 として計算値： C, 51.58; H, 7.20; N, 3.17. 実測値 ： C, 37.04; H, 7.11; N, 3.05
(2) ォキシトシン（45 mg, 0.04 mmol)の溶液に、 トリェチルァミンのメタノ ール溶液を加え、 濃縮乾固した。 残渣に DMF(2 ml).上記の （1) で得られた 9- ( - D-ダルコピラノシル）ノナン酸 N-ヒドロキシサクシ二ルイミ ドエステル（60 m g, 0.14 mmol)の DMF溶液 (2 ml)を加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応液に 10 FA を加え pH 2.0とした後、 HPLCで精製して、 上記目的化合物 30 mg を得た。
[な] D -80.0。 （c=0.19, メタノール） FAB- MS m/z: 1326 ( HT ) アミノ酸 組成比率 (¾) ( 6 N塩酸中での加水分解物） ； Asp 1.00, Cys 1.86, Glu 0.99, G ly 1.00, lie 0.97, Leu 1.03， Pro 1.00, Tyr 0. 91, アンモニア 2.94 (As の 回収率： 89¾) 雄例 14 3 H-Glc-O-Cg -Oxy
0 H-ォキシトシン（6.5 g, 250 ^Ci) のエタノール-水 （8 : 2) 溶液 (0· 25 ml) に、 ォキントシンのメタノール溶液 （濃度 1.1 mg/ 2 mlを 50 1)、 トリェチルァ ミンのメタノール溶液 (濃度 70 1/ ml を ΙΟμΙ)を加え、 濃縮乾固した。 残渣に ^例 13で得られた 9-(jS- D -グルコビラノシル）ノナン酸 N-ヒ ドロキシサクシ 二ルイミ ドエステルの DMF溶液 （2.2 mg/ 0.1 mlを 20〃 1)を加え、 室温で 19時間 撹拌した。 反応液を 0.05%TFA70 1 に加え、 HPLCで精製して、 15.8 fig 相当の P
40 トリチウムラベル体を得た （化学収率 47% ) 。 なお、 射活性は9.02 Ci/ mmo 1 、 合成量は 107.6 Ciであった （放射化学収率 43% ) 例 15 Man-0-Co -Oxy
ォキシトシン（40 mg, 0.036 mmol)のメタノール（2 ml)溶液に、 トリエチルァ ミン（0.031 ml)を加え、 濃縮乾固した。 残渣に DMF(2 ml)、 9-(；5- Dマンノピラノ シル）ノナン酸 N-ヒ ドロキシサクシニルイミ ドエステル（50 mg, 0.12 mmol)の DM F溶液 (2ml)を加え、 室温で 21時間撹拌した。 反応液に を加え pH 2.0とし た後、 HPLCで精製して、 上記目的化合物 30 mg を得た。
|¾例 16 3 H- Man-0- C。 -Oxy
¾ -ォキシ卜シン（6.5 g, 250 Ci) のエタノール-水 （8 : 2) 溶液 (0.25 ml)に、 ォキシトシンのメタノール溶液 （濃度 1.1 mg/ 2 mlを 50^1)、 トリエチルアミ ン のメタノール溶液 (濃度 70 μΐ/ ml を ΙΟμΙ)を加え、 濃縮乾固した。 残渣に実施 例 13で得られた 9- ( - D-グルコピラノシル）ノナン酸 Ν-ヒドロキシサク シニル ィミ ドエステルの MF溶液 （2.2 mg/ 0.1 mlを 20 1)を加え、 室温で 19時間撹拌 した。 反応液を 0.05¾TFA70 βΐ に加え、 HPLCで精製して、 トリチウムラベル体 を得た。 なお、 比放射活性は 4.53 Ci/ mmol 、 合成量は 87.5 つであった。 実施例 17 Glc-S-C0 -COOMe (8 -メ トキシカルボニルォクチル 1-チォ -^-D-グ ルコピラノシド）
(1) 9 -ヒ ドロキシノナン酸メチルエステル（1.16 g, 6.17 mmol)、 トリフエ二 ルフォスフィ ン（2.43 g, 9.26 mmol) 、 四臭化炭素 (3.07 g, 9.26 mmol) をトル ェン（5 ml)中で氷冷下 3時間撹拌した。 反応液を濾過した後、 濃縮乾固した。 残 渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （トルエン一酢酸ェチル （98 : 2) ) で精製して、 9-プロモノナン酸メチルエステル 1.37 gを得た。
1 H-NM (CDC13 ) δ ： 1.35-1.40 (6Η, m), 1.48-1.50 (2H, m), 1.64-1.70 (2H, m), 1.91 (2H, tt, J=7.6, 6.8 Hz), 2.37 (2H, t, J=7.6 Hz), 3,46 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.73 (3H, s)
(2) S. Saito and T. Tsuchiyaの方法 (Chem. Pharm. Bull., 33, 503, 1985) で合成した 2-(2，3,4,6-テトラ-0-ァセチル-1-チォ- -0-グルコピラノシル）チ オシユードウレア臭化水素酸塩 (1287 mg, 2.70 國 ol)、 上記の （1) で得られた 9 -プロモノナン酸メチルエステル (814 mg, 3.24 mmol) 、 g CO (386 mg, 2.80 隱 ol) 、 aHS03 (257 mg, 2.46 mmol) をァセトン（30 ml)-水 (30 ml)中室温で 1 9時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムと水に分配し、 有機層を MgS04 で乾燥し た後濾過し、 濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トル ェンー酢酸ェチル （9 : 1) ) で精製して、 8-メ トキシカルボニルォクチル 2, 3, 4,6-テトラ- 0-ァセチル -卜チォ - yS-D -ダルコピラノシド 980 mgを得た。
[a]D -26.4 ° (c=1.01,クロ口ホルム）
1 H-NMR (CDC13 ) 0 ： 1.29—1.38 (8H, m), 1.54-1.63 (4H， m)， 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H， s), 2.08 (3H, s), 2.30 (2H， t, J=7.6 Hz), 2. 61-2.71 (2H， m), 3.67 (3H, s), 3.71 (1H( ddd, 1=2.4, 4.9, 9.8 Hz), 4.14 (1H, dd, J=2.4, 12.5 Hz), 4.25 (1H, dd, J=4.9, 12.5 Hz), 4.47 (1H, d, J= 10.3 Hz), 5.03 (1H, dd, J=9.5, 9.8 Hz), 5.08 (1H, dd, J=9.8, 9.8 Hz), 5. 22 (1H, dd, J=9.3, 9.5 Hz) IR (KBr)： 1744, 1440, 1374, 1230 cm一1 FAB- MS m/z: 535 (MH+ ) 元素分析値 ¾4¾80nS'l/2 0 として計算値： C, 53.03; H, 7.23 実測値: C, 53.30; H, 7.46
(3) 上記 （2) で得られた 8 -メ トキシカルボニルォクチル 2,3,4,6-テトラ- 0-ァセチル -1-チォ - /3- D-ダルコピラノシド（900 mg, 1.9 mmol)のメタノール溶 液 (10 ml)に、 氷冷下でナトリウムメ トキシドのメタノール溶液（28%, 0.23 ml) を加え、 2.5 時間撹拌した。 この反応液に酢酸 (0.067 ml)を加えた後、 濃縮乾固 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール (9 ： 1) ) で精製して、 上記目的化合物 522 mgを得た。
[α]β -44.6 ° (c=1.00, メタノール）
1 H-NMR (D2 0) δ ： 1.35-1.44 (8H， m), 1.62-1.71 (4H, m), 2.43 (2H, t， J=7.6 Hz), 2.74-2.83 (2H, m), 3.35 (1H, dd, J=8.8, 9.8 Hz), 3.44-3.54 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.76 (1H, dd, J=4.2, 12.2 Hz), 3.93 (1H, dd, J=2. 2, 12.2 Hz), 4.55 (1H, d, J=10.0 Hz)
I (KBr):3384, 1732 cm一1 FAB-MS m/z: 367 (MH+ ) 難例 18 Glc-S-Cg - C00H (9 -ひ-チォ -/S-D -グルコピラノシル）ノナン酸） 実施例 1 7で得られた 8-メ トキシカルボニルォクチル 1-チォ-; S- D -ダルコピ ラノシド (260 mg, 0.85 mmol) のメタノール溶液 (2ml) に、 水酸化ナトリウム（6 8 mg, 1.7 醒 ol)の水溶液 (2 ml)を加え、 室温で 6時間 した。 反応液を濃縮し、 2 N塩酸で pH約 2とした後、 生じた沈濺を濾取して、 上記目的化合物 187 mgを得 た。
CaJD -45.4 ° (c=1.00， メタノール）
1 H-NMR (D2 0) δ 1.35-1.43 (8Η, m)， 1.61-1.70 (4H, m)， 2.73—2.82 (2H, m), 3.33 (1H, dd, J=8.8, 9.8 Hz), 3.43 (1H, dd, J=9.0, 9.5 Hz), 3.47 (1 H, ddd, J=2.0, 5.6, 9.5 Hz), 3.51 (1H, dd, ' J=8.8, 9.0 Hz), 3.73C1H, dd, J=5.6, 12.4 Hz), 3.92 (1H, dd, 1=2.0, 12.4 Hz), 4.54 (1H, d, J=9.8 Hz) IR (KBr)： 3400, 1710 cm"1 FAB-MS m/z: 353 (MH+ ) 元素分析値 C^H^O ? S'l/4 H2 0 として計算値： C, 50.47; H, 8.0 実測値： C， 50.85; H， 8.52 難例 19 Glc-S-Cg -AVP
AVP (50 mg, 0.05賴 ol)のメタノール溶液 (2ml) に、 トリェチルァミ ン（0.025 ml)を加え、 濃縮乾固した。 残渣に MF(2 ml)、 実施例 18で得られた 9-(1-チォ -jS-D-ダルコピラノシル）ノナン酸 (50 mg, 0.14 mmol)、 DCC(41 mg, 0.20隨 ol)
、 HOBt(27mg, 0.20mmol)を加え、 室温で 19.5時間撹拌した。 反応液に 10¾TFAを 加え pH 2.0とした後、 HPLCで精製して、 AVP の N末端にグルコース誘導体が導入 された上記目的化合物 24mgを得た。
[α]β -83.20 (c=0.19, 0)
1 H-NMS (D 0) δ ： 1.24-1.40 (8Η, m), 1.54-1.71 (5H, m), 1.80-1.90 (1H, m)， 1.94-2.03 (2H, m), 2.06-2.34 (6H, m), 2.69-2.78 (3H, m),2.87 (1H， d, J=7.6 Hz), 2.96-3.09 (3H, m)， 3.17-3.26 (3H, m), 3.31-3.52 (5H, m), 3.7
0-3.96 (6H, m), 4.16—4.19 (1H, m), 4.34—4.38 (1H, m), 4.46-4.52 (2H， m), 4.59-4.74 (3H, m), 4.93-4.94 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.29 (2H, d， J=8.1 Hz), 7.39-7.46 (3H, m). FAB-MS m/z:
1403 ( H+ ) |¾例20 3 H-Glc-S-Cg -AVP
ύ H-AVP( 4.25 μも, 250 ^Ci) の 0.05 M酢酸-エタノール (3:7) 溶液 (0.25 ml) に、 AVPのメタノール溶液 （濃度 1.1 mg/ 2 mlを 70 1)、 トリェチルアミ ンのメ タノ一ル溶液 (濃度 70 zl/ml を 50 1)を加え、 濃縮乾固した。 残渣に実施例 18 で得られた 9 - CL-チォ - -！ -ダルコピラノシル）ノナン酸の DMF溶液 (1.0 mg/ 0. 05 ml を 7 μ1)、 WSCIの DMF溶液 (1.7 mg/ 0.2 mlを 7 1)、 HOBtの MF溶液 (1. 1 mg/ 0.1 mlを 5 1)を加え、 室温で 19時間撹拌した。 反応液を 0.05%TFA50 1 に加え、 HPLCで精製して、 13.8^g相当のトリチウムラベル体を得た。 なお、 比 放射活性は 2.89 Ci/隨 ol 、 合成量は 112.0 Ciであった。 例 21 Glc-S-Cn-C00Me (11-メ トキシカルボ二ルゥンデシル 1—チオ- -ダルコピラノシド
(1) 12-ヒドロキシドデカン酸メチルエステル（2.30 g, 10.0 minol)、 トリフ ェニルフォスフィ ン（3.93 g， 1.5 eq)、 四臭ィ 素 (4.97 g, 1.5 eq)をトルエン (10 ml) 中室温で 3時間撹拌した。 反応液を濾過した後、 濃縮乾固した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン一酢酸ェチル (99:1)) で精製し て、 12- プロモドデカン酸メチルエステル 2.65 g (90%)を得た。
1 H-NME (CDC13 ) δ : 1.20-1.35 (12H, m), 1.39-1.43 (2H, m), 1.56-1.63 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.30 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.41 (2H, t, J=7.6 H z)， 3.73 (3H, s) IB (KBr)： 1742 cm—1 EI- MS m/z: 293 ( + ) HRMS. 計算 値 C13¾5 1038 実測値： 292.1045
(2) S. Saito and T. Tsuchiyaの方法 (Chem. Pharm. Bull., 33, 503, 1985) で合成した 2-(2,3, 4, 6-テトラ- 0 -ァセチル-卜チォ -/S-D-ダルコビラノシル）チ オシユードウレア臭化水素酸塩 (3, 51 , 7.37 mmol) 、 12-ブロモドデカン酸メ チルエステル（2.59 g, 8.84 mmol) 、 K。∞3 (1.04 g)ヽ NaHSO 3 (0 70 g) を アセトン (70 ml)-水 (70 ml) 中室温で 16.5時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルム と水に分配し、 有機層を MgSO で乾燥した後濾過し、 濃縮乾固した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン一酢酸ェチル (95:5)) で精製して、 11 -メ 卜キシカルボ二ルゥンデシル 2, 3, 4, 6 -テトラ- 0-ァセチル- 1 -チォ -/3-D -グ ルコピラノシド 2.38 g(57¾) を得た。
[な] D - 26.3 ° (c=1.02, クロ口ホルム）
1 H-NME (CDC13 ) δ ： 1.26-1.37 (14H, m), 1.52-1.63 (4H, m), 2.01 (3H, s) , 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s)， 2.08 (3H, s), 2.30 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.63 -2.70 (2H( m), 3.67 (3H, s), 3.69-3.72 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J=2.4, 12. 5 Hz), 4.24 (1H, dd, J=5.1, 12.5 Hz), 4.47 (1H, d, J=10.0 Hz), 5.03 (1H, dd, J=9.3, 10.0 Hz), 5.09 (1H, dd, J=9.5， 9.8 Hz), 5.22 (1H, dd, J=9.3, 9.5 Hz) IR ( r): 1748, 1734 cm"1 FAB-MS m/z: 577 (MH+ )
元素分析値 C27H44OnS として計算値 ： C, 56.23; H, 7.69 実測値： C， 56, 10; H, 7.73 -
(3) 上記 (2) で得られた 11-メ トキシカルボ二ルゥンデシル 2, 3, 4, 6-テトラ - 0-ァセチル- 1 -チォ- ダルコビラノシド（1.447 g, 2.5 mmol) のメタノール (20 ml)、 THF溶液 (10ml)に、 氷冷下でナトリウムメ トキシドのメタノール溶液 (2 8 0.30 ml)を加え、 5時間撹拌した。 反応液に酢酸 (0.089 ml)を加えた後、 濃 縮乾固した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタ ノール (95:5)) で精製して、 上記目的化合物 400 mgを得た。
[ ] D - 37.9 ° (c=1.00, メタノール： クロ口ホルム =1:1)
1 H-NMR (CD3 OD) o ： 1.30-1.42 (8H， m), 1.58-1.64 (4H, m)， 2.31 (2H, t,
J=7.6 Hz), 2.67-2.76 (2H, m), 3.19 (1H, dd, J=8.6, 9.5 Hz), 3.26-3.35 (3H, m)， 3.64 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J=5.4, 12.0 Hz), 3.85 (1H, dd, J=2. % 12.0 Hz), 4.33 (1H, d， J=9.8 Hz) IR (KBr)： 1740 cm— 1 FAB-MS m/z:
409 (MH+ ) 元素分析値 C19H 3607 S として計算値： C, 55.86; H, 8.88実 測値： C, 55.56; H, 8.92 難例 22 Glc-S-Cn-C00H (12- (1-チォ- -D -ダルコビラノシル）ドデカン酸） 11-メ トキシカルボ二ルゥンデシル 1 -チォ -/S-D -ダルコビラノシド（400 mg, 1. 0 mmol)のメタノール溶液 (8 ml)に、 水酸化ナトリゥ厶（80 mg, 2.0 mmol) の水 溶液 (8 ml). THF(4 ml) を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 2N 塩酸で PH2とした後、 生じた沈澱を濾取して、 上記目的化合物 380 mg(96¾) を得 た。
[a]D -37.6 ° (c=l.02, メタノ一ル） ½-麵 (CD30D) δ ： 1.27-1.42 (風 m)， 1.57-1.64 (4H, m), 2.27 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.67-2.75 (2H,m), 3.
19 (1H, dd, J=8.6, 9.5 Hz), 3.25-3.36 (3H, m), 3.66 (1H, dd, J=5.4, 12.0 Hz), 3.85 (1H， dd, J=2.0, 12.0 Hz), 4.34 (1H, d, J=9.8 Hz) IR ( Br)： 1726 cm"1 · FAB-MS m/z: 395 (MH+ ) 元素分析値 C^H^O? S として計算値：
C, 54.79; H, 8.69実測値： C, 54.76; H, 8.64
諭例 23 Glc - S - Cn- AVP AVP (40 mg, 0.04 mmol)のメタノール溶液 (2 ml)に、 トリェチルァミ ン （0.020 ml) を加え、 濃縮乾固した。 残渣に MF(2 ml)、 実施例 22で得られた 12- (1-チ ォ - /3- D-グルコピラノシル） ドデカン酸 (50 mg, 0.14 画 1)、 DCC(33 mg, 0.16 m mol) 、 H0Bt(22 mg, 0.16 隠 ol)を加え、 室温で 19.5時間灘した。 反応液に 10% TFAを加え pH 2.0とした後、 HPLCで精製して、 AVP の N末端にグルコース誘導体 カ傳入された上記目的化合物 13 mgを得た。
-83.2 ° (c=0.19, H9 0) ½-NME (D0 0) δ :1.30-1.38 (14H, m),
1.52-1.71 (5H, m), 1.79-1.82 (1H， m), 1.91-1.97 (2H， m), 2.00-2.34 (6H, m)， 2.68-2.80 (3H, m), 2.85 (1H, d, J=6.6 Hz), 2.95-3.07(3H( m), 3.14-3. 24 (3H, in), 3.29-3.51 (5H, m), 3.69-3.97 (6H, m), 4.14-4.17 (1H, m), 4.3 2-4.35 (1H, m), 4.44-4.51 (2H, m), 4.57-4,75 (3H, m), 6.79 (2H, d, J=8.1
Hz), 7.01 (2H， d, J=8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.36-7.44 (3H, m) FAB-MS m/z: 1460 ( H+ ) アミノ酸糸誠比率 (¾) (6 N塩酸中での加水分解 物） ； Gly 0.95, Arg, 1.00, Pro 1.01, Cys 1.32, Asp 1.00, Glu 1.01, Phe 0. 99, Tyr0.93, アンモニア 3.12(Asp の回収率： 93¾) ¾例24 3 H-Glc-S-Cn-AVP
3
H-AVP( 2.86 zg, 220 ^Ci) の 0.05 M酢酸 -エタノール (3 :7) 溶液 (0.22 ml) に、 AVPのメタノール溶液 （濃度 0.56 mg/ ml を 54^1)、 ト リエチルアミ ンの メタノール溶液（濃度 70/ul/ ml を 50 1)を加え、 濃縮乾固した。 残渣に 例 22で得られた 12- (1-チォ- D-ダルコビラノシル）ドデカン酸の DMF溶液 (4.0 mg/ 0.2 mlを 5.85// 1)、 WSCIの MF溶液 (3.0 mg/ 0.4 mlを 5.59 1)、 HOBtの！) MF溶液 (2.0 mg/ 0.3 mlを 8.91 1)を加え、 室温で 19時間撹拌した。 反応液を 0. 05¾TFA 50 μ\ に加え、 HPLCで精製して、 2.46 g相当のトリチウムラベル体を 得た。 なお、 比放射活性は 3.32 Ci/ mmol 、 合成量は 55. いであった。
|¾ 例 25 Glc-S-C8-CONH-C2-NBD
NBD-C1 (900 mg, 4.5 mmol) 、 N-Boc-エチレンジアミ ン（0.178 ml, 1.13隱 ol)、 NaHC03 (287 mg)をメタノール (30 ml) 中 55°Cで 4時間撹拌した。 反応液をクロ口 ホルムと水に分配し、 有■を MgS04で乾燥した後濾過し、 濾液を濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン一酢酸ェチル（85:15)) で精製して、 220 mg(67¾) の赤色アモルファスを得た。 この赤色アモルファス（5 0 mg, 0.15醒 ol)とァニソ一ル (0.133 ml)とを TFA (2 ml)中室温で 2.5 時間撹拌 した。 反応液を濃縮乾固した。 残渣にメタノール (4 ml)、 卜リエチルアミン（0.2 ml)を加え、 濃縮乾固する操作を 2回繰り返した。 残渣に DMF(2 ml) 、 実施例 18 で得られた 9-(1-チォ- - D -ダルコピラノシル）ノナン酸 (67 mg, 0.21 mmol). DC C(47 mg, 0.30 mmol) 、 HOBt (47 mg, 0.30 mmol)を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液に 10%TFAを加え pH 2.0とした後、 HPLCで精製して、 60 mgの上記目的化合 物を得た。
1 H-NHR (CD30D) δ： 1.25—1.36 (8Η, m), 1.53-1.60 (4H, m), 2.17 (1H, t， J=7.6 Hz), 2.64-2.74 (2H, m), 3.19 (1H, dd， J=8.8, 9.5 Hz), 2.64-2.74 (2H, m), 3.19 (1H, dd， J=8, 8， 9.5 Hz), 3.26-3.36 (2H, m), 3.54 (1H, t, J =5.9 Hz), 3.63-3.67 (1H, m), 3.65 (1H, dd, J=5.4, 12.0 Hz), 3.85 (1H, dd, J=l.5, 12.0 Hz), 4.34 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.42 (1H, d， J=8.8 Hz), 8.53(1 H, d, J=8.8 Hz) IR ( Br)： 1622, 1588 cm—1 FAB-MS m/z: 558 (MH+ ) 元素分析値 C23H35Og 5 S'9/4 H2 0 として計算値： C， 45.49; H, 6.72; N, 11.53 実測値： C, 45.61; H, 6.72; N, 11.53 例 26 Glc-S-Cg -Tryptamine
トリプタミン（32 mg, 0.2 mmol)、 ^例 1 8で得られた 9-(l-チォ- -D-ダル コピラノシル）ノナン酸（88 mg, 0.30 匪 ol)、 DCC(82 mg, 0.40 mmol)、 および HO Bt(54 mg, 0.40 匪 ol)を DMF(2 ml) 中室温で 18時間撹拌した。 反応液に を 加え pH 2.0とした後、 HPLCで精製して、 トリプタミンにグルコース誘導体力く導入 された上記目的化合物 20 m を得た。
1 H-NMR (D2 0) δ : 1.06-1.10 (2Η, m), 1.16-1.22 (2H, m), 1.30-1.36 (2H, m), 1.40-1.46 (2H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 2.14 (1H, t, J=7.3 Hz), 2.69- 2.78 (2H( m), 3.02 (1H, t, J=6.6 Hz), 3.31 (IB, dd, J=9.0, 9.8 ftz), 3.39 -4.42 (2H, m), 4.49 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J=7.1， 7.3 Hz), 7. 25-7.28 (2H, m)， 7.52 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.1 Hz) IR (KB r): 1634, 1546 cm—1 FAB-MS m/z: 495 (MH+ ) 元素分析値 S
Figure imgf000050_0001
•3/2 H2 0 として計算値 ： C, 57.78; H, 7.56.; N, 5.39. 実測値： C, 57.61; H, 7.21; N, 5.39 実施例 27 3 H-Glc-S-C0 -Tryptamine
3 H-トリプタミン（2.4 /zg, 250^Ci)のエタノール溶液 (0.25 ml)に、 トリプ タミンのメタノール溶液 （濃度 1.43 mg/ ml を 55 1)を加え、 濃縮乾固した。 残 渣に実施例 1 8で得られた 9- (1-チォ- - D -グルコピラノシル）ノナン酸の F 溶液 (2.2 mg/ 0.1 mlを 8.1 ^D^ WSCIの DMF溶液 (3.2 mg/ 0.2 mlを 7.3 ! ^ g
HOBtの DMF溶液 (2.2 mg/ 0.1 mlを 3.3 1)を加え、 室温で 19時間撹拌した。 反 応液を 0.05 TFA 50 β\ に加え、 HPLCで精製して、 1.80 相当のトリチウムラ ベル体を得た。 なお、 比放射活性は 7.12 Ci/ mmol 、 合成量は 29.35 ^Ciである。
H½ iJ28 Man-S-C8 -COOMe (8-メ トキシカルボニルォクチル 1-チォ -/S-D - マンノピラノシド）
(1) D —マンノースペン夕アセテート 3.42g (8.76nmiol ) のジクロロメタン (30ml) 溶液を 0°Cに冷却し、 25%臭化水素酢酸溶液 10mlを加えて室温で 2時間 撹拌した。 反応終了後クロ口ホルムで抽出し、 水、 NaHC03 水溶液で洗浄した。 N a2 S04 で乾燥後、 減圧下 30°C以下で濃縮した。 得られた油状物のトルエン溶液 8 0mlに、 テトラプチルアンモニゥムクロリ ド 2.43 g (8.76mmol ) とチォ酢酸カリ ゥム 1 g(8.76mmol ) より調製したチォ酢酸テトラプチルアンモニゥムを加えて 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去してクロ口ホルムで抽出して、 水で洗浄した。 乾燥 ( a2 S04 ) 後、 減圧下濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30 Occ 、 酢酸ェチル一へキサン = 1 ： 3) により精製した後、 ジクロロメタン一ェ —テルにより再結晶させ、 2, 3, 4, 6-テトラ -0-ァセチル -1- S-ァセチル- 1-チォ - /3- D-マンノビラノース 596.5mg を得た。
[a]D 24 -24.4 ° (c=0.66, クロ口ホルム）.
1 H-N R (CDC13 ) δ : 5.50 (1H， s), 5.49 (1H, d， J=4.4 Hz), 5.26 (1H, t， J=10.0 Hz), 5.15 (1H, dd, J=3.3， 10.0 Hz), 4.27 (1H, dd, J=5.3, 12.4 Hz) ， 4.12 (1H, dd, J=2.3, 12.3 Hz), 3.82 (1H, ddd, 1=2.3, 5.3， 9.9 Hz), 2.3 7 (3H, s)， 2.19-1.98 (12H, s)
(2) 上記の （1) で得られた、 2,3,4,6-テトラ- 0-ァセチル- 1-S-ァセチル -1 - チォ -/S-D-マンノース 0.5 g (1.23隨 ol)のメタノール溶液 (5ml) を - 30 °Cに冷却 して、 ナトリウム 28.3mg(1.23mmol)のメタノール溶液 (2ml) を加えて、 アルゴン 雰囲気下- 20 °Cで 30分間,した。 減圧下濃縮して DMF(4ml)に溶解し、 9- ヒド 口キシノナン酸メチルエステルのトシル体 0.55g (1.60隱 ol ) の DMF(4ml ) を加 えて室温で一晩撹拌した。 酢酸ェチルで抽出し、 水で洗浄した。 乾燥 ( a2 SO^ ) 後、 減圧下濃縮して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル一へキ サン- 1 ： 2) により精製して 8 -メ トキシカルボニルォクチル 2, 3,4， 6 -テトラ- 0-ァセチル - チォ- /9- D-マンノピラノシド 612mg を得た。 これをメタノール中、 ナトリウムメ 卜キシドにより脱保護を行い、 メタノール一エーテルにより再結晶 させ上記目的化合物を得た。
FAB-MS m/z： 367 (MH+ )
[a]D -55.8 ° (c=1.24, クロ口ホルム一メタノール 1 : 1 )
1 H-NMR(CD30D) <5 ： 4.70 (1H, s)， 3.87 (1H, d, J=3.3Hz), 3.85 (1H, d,
J=3.3Hz), 3.85 (1H， dd， J=ll.9Hz, 2.4Hz), 3.71 (1H, dd, J=ll.9Hz, 5.5Hz) , 3.65 (3H, s)， 3.58 (1H, t, J=9.5Hz), 3.47 (1H, dd, J-9.4Hz, 3.5Hz), 3. 23 (1H, ddd, J=9.6Hz, 5.6Hz, 2.4Hz), 2.71 (2H, m), 2.31 (2H, t), 1.63
(4H， m), 1.32 (8H, m)
| ½例29 All-S-C8 -COO e (8-メ トキシカルボニルォクチル 1 -チォ - ー D— 21ロビラノシ } !
(1) 9 ーヒドロキシノナン酸メチルエステルより得られるトシル体 2.4 g (7. OOmmol) の F(2ml ) 溶液に、 チォ酢酸カリウム 1.6 g (14. Ommol) の DMF懸濁 液 （8ml ) を加えて室温で一晚撹拌した後、酢酸ェチルで抽出し、 水で洗浄した c 乾燥 (NaS04 ) 後、 減圧下濃縮して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル一へキサン =1 ： 20) により精製して 9-S-ァセチルチオノナン酸メチ ルエステルを 1.38 g得た。 得られた 9 - S-ァセチルチオノナン酸メチルエステル 60 Omg (2.44mmol) のメタノール溶液 （6ml ) を - 10 °Cに冷却して、 ナトリウム 56 mg (2.44mmol) のメタノール溶液 (6ml ) を加えて、 アルゴン雰囲気下- 5°Cで 20 分間撹拌した。 イオン交換樹脂アンバ—リスト 15で中和し、 樹脂を瀘別した後、 ff下濃縮して 9 -メルカプトノナン酸メチルエステル 479mgを得た。
[a]D 22 -0.03 ° (c=0.62, クロ口ホルム）
1 H-NME(CDC1 ) δ :3.67 (3Η, s ), 2.52 (2H, q, J=7. Hz), 2.30 (2H, t, J=7.6Hz), 1.60 (4H, m), 1.34 (8H, m)
(2) 一 D—ァロビラノースのペンタアセテートと上言己 (1) で得られた 9-メ ルカプトノナン酸メチルエステル 135mg(0.66niinol) のジクロロメタン溶液 (2ml ) を 0°Cに冷却し、 三フッ化ほう素エーテル錯塩 81 1(0.66mmol) を加えて室温で 4時間撹拌した。 反応終了後クロ口ホルムで抽出し、 NaHC03 水溶液、 水で洗浄 した。 Na2 S04 で乾燥後、 減圧下濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(50cc、 酢酸ェチル一へキサン =1 ： 3) により精製し、 8-メ トキシカルボニル ォクチル 2,3, 4, 6-テトラ- 0 -ァセチル-: L -チォ- /S-D-ァロビラノシドを 125mg得 た。
(3)上記 (2) で得られた 8-メ トキシカルボニルォクチル 2,3,4,6-テトラ- 0_ ァセチル-卜チォ- /5 - D -ァロビラノシドをメタノール中、 ナトリウムメ トキシド により脱保護を行 、、 メタノール一エーテルより再結晶させ上記目的化合物 51mg を得た。
Ri=0.54 (クロ口ホルム一メタノール 5： 1)， mp 66-68 °C
FAB-MS m/z： 367 (MH+ )
[a]D LL - 22.2 ° (c=0.44， クロ口ホルム一メタノール 1 :1)
1 H-N R (CD^ 0D) δ： 4.69 (1Η， d, J=9.8Hz), 4.06 (1H, t, J=2.8Hz), 3. 82 (1H, m), 3.65 (3H, s) ， 3.63 (2H, m)， 3.47 (1H, dd, J=9.6Hz, 3.0Hz ) , 3.36 (1H, dd, J=9.9Hz, 2.7Hz ) , 2.70 (2H, m) , 2.31 (2H, t ) 1.61 (4 H, m)， 1.32 (8H, m) ^例 30 Xyl-S-Cg -COOMe (8—メ トキシカルボニルォクチル 1一チォ— — D—キシロピラノシド
D—キシロース 200mg(1.33匪 ol) より得られるテトラアセテートと、 9一メルカ プトノナン酸メチルエステル 408mg(2.00匪 ol) とのジクロロメタン （6ml ) 溶液 を 0°Cに冷却し、 三フッ化ほう素エーテル錯塩 245 ^1(2. OOmmol) を加えて室温 で一晩撹拌したのち、 クロ口ホルムで抽出し、 NaHC0。 水溶液、 水で洗浄した。 N a2 S04 で乾燥後、 減圧下濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー （120cc 、 酢酸ェチル一へキサン =1 ： 3) により精製し、 8—メ トキシカルボ二ルォク チル 2,3,4—トリー 0—ァセチル一 1—チォ一 ; 8— D—キシロビラノシド 186mgを 得た。 これをメタノール中、 ナトリウムメ トキシドにより脱保護を行い、 メタノ ール—エーテルにより再結晶させ上言己目的化合物 1 Olmg を得た。
Ef= (クロ口ホルム一メタノール 5 : 1) ， 即 78-80 °C
FAB-MS m/z： 337 (MH+ )
[a]D 24 - 39.7 ° (c=0.70， クロ口ホルム一メタノール 1 : 1)
1 H-NHR (CD30D) δ ： 4.29 (1H, d， J=9.4Hz) , 3.91 (1H, dd， J=ll.4Hz, 5. 3Hz) ， 3.65 (3H, s ) , 3.49 (1H, m) ， 3.30 (1H, t， J=8.6Hz) ， 3.20 (1H， t， J=10.8Hz ) , 3.18 (ie, t， J=9.0Hz) , 2.66 (2H, m) , 2.31 (2H, t ) , 1.61 (4H, m) , 1.36 (8H, m) . 実施例 31 2dGlc-S-C8 -COOMe (8—メ トキシカルボニルォクチル 2—デォキシ —1—チォ一 一D—ダルコピラノシド）
1,3, 4,6—テトラ一 0—ァセチルー 2—デォキシ一D—ダルコビラノース 563mg(l. 69mmol) と 9一メルカプ卜ノナン酸メチルエステル 519mg(2.54mmol) より実施例 30に記載の方法にて上記目的化合物を得た。
Rf=0.54 (クロ口ホルム一メタノール 5： 1) ， mp 90-92 °C FAB-MS m/z： 351 (MH+ )
[a]D 23 -48.1 ° (c =l.ll, クロ口ホルム一メタノール 1 : 1)
1 H-NMR (CD3 OD) δ ： 4.63 (1H, dd, J=ll.8Hz, 1.8Hz) ， 3.85 (1H， dd, J=12.1H z, 2.1Hz) ， 3.68 (1H, dd, Ml.8Hz, 5.1Hz) ， 3.65 (3H, s ) , 3.56 (1H, m) , 3.20 (2H, m) , 2.71 (2H, m) , 2.31 (2H, t ) , 2.14 (1H, ddd, ]=12.7Hz， 5. 3Hz, 1.8Hz ) ， 1.59 (4H, m) , 1.32 (8H, m) ½例32 5S-Glc-S-C8 -COOMe (8—メ トキシカルボニルォクチル 5-デォキシ -1,5—ジチォ一 /S—D—ダルコピラノシド）
5—チォ— D—グルコース 40mg(0.20匪 ol ) より得られるペンタアセテートと、 9 —メルカプトノナン酸メチルエステル 72mg(0.30mmol ) より実施例 3 0に記載 の方法にて上記目的化合物を得た。
Bf=0.24 (クロ口ホルム一メタノール 5 ： 1 ) , mp 62-64 °C
ES-HS m/z ： 405 ( +Na) +
[ ] D 22 - 12.2 。 （c =0.82， クロ口ホルム一メタノール 1 : 1)
1 H -丽 B(CD3 0D) 5 ： 3.92 (1H, dd, J=ll.4Hz, 3.7Hz) ， 3.72 (1H, dd, J=ll.5Hz, 6.5Hz) , 3.71 (1H， d, J=10.3Hz ) ， 3.65 (3H, s) , 3.50 (1H, dd, J=10.3Hz, 9.0Hz) ， 3.36 (1H, dd, J=10.3Hz, 8.7Hz) ， 3.16 (1H, t， J=8.9Hz) ， 2.89 (1H, ddd, J=10.2Hz, 6.5Hz, 3.7Hz ) ， 2.73 (2H, m) , 2.32 (2H, t ) ， 1.61 (4H, m) , 1.32 (8H, m) ¾例33 Glc-NH-C6 -COOMe (N- (7—メ トキシカルボニル） へプチ 一 β — D—ダルコピラノシルァミ ン）
D—グルコース 1 g(5.55mniol ) と 8—ァミノオクタン酸 0.88 g (5.55隨 ol ) と をメタノール 50mlに溶解して、 アルゴン雰囲気下 70°Cで一晩撹拌した。 減圧下濃 縮して DiaionHP— 2 0 (500cc ) に吸着させ、 水一メタノール =1： 1で溶出し た。 さらにゲル濂過カラムクロマトグラフィ一 （LH— 2 0 ： 300cc、 メタノー ル） により精製した。 得られたシロップをメタノール溶液中 （3ml ) 、 トリメチ ルシリルジァゾメタン （10%へキサン溶液） 1.39 gを加えてー晚撹拌した後、 減 圧下濃縮して DiaionHP— 20 (500cc ) に吸着させ、 水一メタノール =3 : 1 で溶出して上記目的化合物を得た。
Rf = 0.50 (ブタノール—酢酸一水 2 : 1 : 1)
TS- MS m/z： 336 (MH+ )
[a]D 23 -29.7 ° (c =0.52， メタノール一水 1 : 1)
1 H-N (CD3, 0D) δ ： 4.00 (1Η, dd， J=12.2Hz, 1.4Hz) , 3.89 (1H, m) ， 3.78
(1H, dd, J=9.6Hz, 3.5Hz )， 3.65 (3H, s )， 3.59 (1H, dd, J=12.3Hz, 1.8Hz) , 2.63 (2H, m) ， 2.31 (2H, t ) , 1.61 (2H, m) ， 1.51 (2H, m) , 1.34 (6H, m) 実施例 34 Glc-S-Cg -OH (8—ヒドロキシォクチル 1—チォ一 5—D—ダルコ ビラノシド）
1—チォ— /S—D—グルコース ナトリウム塩 218mg(l. OOmmol) の水 （5ml )、 DMF (3ml)の混合溶液に 8—プロモォクタノール 230mg(l. lOmmol) の DM F溶液 (2ml) を加えて室温にて一晩撹拌した。 反応終了後、 減圧下濃縮して、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メ夕ノール = 1 0 ： 1) により精製し て上記目的化合物 67mgを得た。
Ef =0.28 (クロ口ホルム一メタノール 5： 1)
ES-MS m/z ： 325 ( H+ )
[ ]D δΊ -51.9 ° (c=0.11， クロ口ホルム一メタノール 1 : 1 )
1 H-NMR (CD3 0D) δ 4.34 (1H, d, J=9.8Hz) ， 3.85 (1H, dd, J=12.1Hz, 2. OH z) , 3.65 (1H, dd, J=12.1Hz, 5.5Hz) , 3.54 (2H, t , J=6.6Hz) ， 3.35 (1H, t，
J=8.6Hz) , 3.30 (1H, t , J=9.8Hz) , 3.27 (1H, m) , 3.19 (1H, dd, J=9.8Hz, 8.
6Hz ) ， 2.72 (2H, m) , 1.64 (2H, m) ， 1.52 (2H， m) , 1.38 (8H, m)
¾¾例35 Glc-S-Cg - SH (8—メルカプトォクチル 1—チォ一 — D—ダルコピ ラノシド
1,8—ジブロモオクタン 5.44 g (20.0画 ol ) を DMF30inl に溶解し、 チォ酢酸力 リウム 1.14g(9.98mmol ) を加えて室温にて 8時間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出 し、 水で洗浄した。 Na2 SO^ で乾燥後、 £E下濃縮してシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （600cc、 酢酸ェチル一へキサン =1 ： 50) により精製して得ら れたチオアセチル誘導体と 1—チォ— — D—グルコース ナトリゥム塩より実 施例 34に記載の方法にてチォグリコシド誘導体を得た。 このチォグリコシド誘 ^のメタノール溶液にアルゴン雰囲気下、 ）li ^量のナトリウムメ トキシドを加 えて室温で 30分間撹拌した。 イオン交換樹脂 （アンバーリスト 15) で中和した後、 E下濃縮して DiaionHP— 20 (lOOcc ) に吸着させ、 水一メタノール =1 ： 5 により溶出して上記目的化合物を得た。
Bf=0.54 (クロ口ホルム一メタノール 5 : 1 ) EI-MS m/z ： 340 (M) +
[ ] D 27 -61.6 ° (c=0.10, クロ口ホルム一メタノール 1 : 1 )
1 H-NMR (CD3 0D) o :4.34 (1H, d, J=9.8Hz) , 3.85 (1H, dd, J-12.1Hz, 2. OH z) , 3.65 (1H, dd, J=ll.9Hz, 5.3Hz) , 3.32 (2H, m) , 3.19 (1H, t , J=9.2Hz) , 2.71 (2H, m) , 2.49 (2H, t , J=7.0Hz) , 1.61 (4H， m) , 1.37 (8H, m)
¾ϋ例 36 Glc-S-Cg - H2 (8—アミノォクチル 1—チォー —D—グルコビラ ノシド）
8—プロモォク夕ノール 209mg (1,00腿 ol) の DMF溶液 (3ml) にアジ化ナトリゥ ム 98mg(1.50醒 ol ) を加えて室温にて 6時間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出し、 水 で洗浄した。 Na2 SO^ で乾燥後、 減圧下濃縮してジクロロメタン （2ml ) 、 ピリ ジン （1ml ) の混合溶媒に溶解した。 p—トルエンスルホン酸クロリ ド 285mg(l. 50mmol) を加えて室温にて一晩撹拌した後、 クロ口ホルムで抽出し、 2N塩酸、 水 で洗浄した。 Na S04 で乾燥後、 減圧下濃縮してトシル体を 285mg 得た。 これと 1一チォー /3— D—グルコースナトリウム塩 191mg(0.88匪 ol) より実施例 3 4に 記載の方法にてチォグリコシド誘導体を得た。 このチォグリコシド誘導体 lOOmg のエタノール溶液 (6 ml) をリンドラ一,にて接触水素添加した。 触媒をろ別 した後、 減圧下濃縮してゲル濾過カラムクロマトグラフィー （LH— 2 0 ： 200c c、 メタノール） により精製し、 上記目的化合物を得た。
ES-MS m/z ： 324 (MH+ )
[a]D 27 -89.7 ° (c=0.06， クロ口ホルム一メタノール 1 : 1 )
1 H-NMR(CD3 0D) 5 ： 4.34 (1H, d,J=9.8Hz) ， 3.85 (1H, dd, J=12.1Hz, 2. OHz) ， 3.65 (1H, dd, J=ll.9Hz, 5.3Hz) , 3.33 (3H, m) , 3.19 (1H， t , J=9. OHz) , 2.72 (4H, m) , 1.67 (2H, m) , 1.52 (2H, m) , 1.37 (8H, m) , 実施例 37 Glc-S-C1 -COO e (メ トキシカルボニルメチル 1一チォ一 /S— D—グ ルコビラノシド)
ブロモ酢酸メチル 87 1(0.92誦 ol) と 1—チォ一 /S— D—グルコースナトリゥ ム塩 200mg(0.92mmol) より実施例 34に記載の方法にて上記目的化合物 182mg を 得た。
FAB-MS m/z ： 269 (MHT ) , mplOO-102 °C
[a]D 23 -52.1 ° (c =0.89， クロ口ホルム一メタノール 1 : 1 )
1 H-NME(CD3 0D) 5 : 4.49 (1H, d) ， 3.85 (1H, d) , 3.73 (3H， s ) , 3. 62 (2Η， m) , 3.34 (5Η, m) ½例38 Glc-S-C, c-COOMe (15—メ トキシカルボ二ルペンタデカノィル 1— lo
チォ一 ;3 -D-ダルコビラノシド）
16—ヒドロキシへキサデカン酸メチル 200mg(0.70mmol) をジクロロメタン （3m 1 ) 、 ピリジン （3πι1 ) の混合溶媒に溶解して、 p—トルエンスルホン酸クロリ ド 0.2 g (1.05mmol ) を加えて室温にて一晩撹拌した後、 クロ口ホルムで抽出し、 2N塩酸、 水で洗浄した。 Naり S04 で乾燥後、 減圧下濃縮して得られるトシル体と 1一チォ— yS—D—グルコースナトリウム塩 107mg(0.49隨 ol) より実施例 3 4に 記載の方法にて上記目的化合物 60mgを得た。
FAB- Sm/z ： 465 (MH+ )
[ ]Ό "3 -35.1 ° (c =0.34, クロ口ホルム一メタノール 1 : 1 ) 1 H-NMR(CD3 0D) δ ： 4.34 (1H, d,J=9.4Hz) , 3.85 (1H, dd, J=ll.9Hz, 2.0Hz) , 3.65 (4H, m) , 3.20 (1H, t , J=9.0Hz) , 3.33 (3H, m) , 2.72 (2H, m) , 2.31 (2H, t ) ， 1.62 (4H, m) , 1.29 (22H, m)
難例 39 Glc-S-CH(-Cc )-C1n-C00Me(12- (1—チオー^— D—ダルコピラノ
1U
シル） ステアリン酸メチル)
12—ヒドロキシステアリン酸 0.3 g (1. OOmmol) のメタノール （2ml ) 溶液に トリメチルシリルジァゾメ夕ン （10%へキサン.溶液） を 2.28 g (2. OOmmol) 加え て室温で 4時間撹拌した。 減圧下濃縮して得られたメチルエステル体より実施例 38に記載の方法にて上記目的化合物 71.6mgを得た。
Ef =0.59 (クロ口ホルム一メタノール 5 : 1 )
TS-MS πι/ζ ： 510 ( +NH, + [ ] D 24 -34.9 (c =1.39, クロ口ホルム） 1 H-NMR(CD3 0D) δ ： 4.38 (1H, d, J=9.7Hz) ， 3.83 (1H, dd, J=ll.9, 2.4Hz) , 3.67 (1H, dd, J=ll.8Hz, 5.1Hz) , 3.65 (3H, s ) ， 3.35 (2H, m) , 3.24 (1H, m) , 3.17 (1H, m) , 2.95 (1H, m) , 2.31 (2H, t ) , 1.60 (6H, m) ， 1. 44 (2H, m) , 1.30 (20H, s )， 0.90 (3H, t ) ¾S例 40 Glc - S-C^ - Ph - COOMe(p— (カルボキシメチル） ベンジル 1ーチォ — — D—ダルコビラノシド）
1—チオー^— D—グルコースナトリゥム塩 300mg (1.37minol) の水 3ml、 DMF3 ml の混合溶液に p—ブロモメチル安息香酸 0.33g (1.51mmol) の DMF溶液 （3ml ) を加えて室温で一晩撹拌した。 減圧下濃縮してメタノール 3ml に溶解してト リメチルシリルジァゾメタン （10%へキサン溶液） を 2.35g (2.06mmol) 加えて 室温で一晚撹拌した。 減圧下濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー （10 Occ 、 クロ口ホルム一メタノール 1 0 ： 1) により精製し、 上記目的化合物を 針状結晶として 109.4nig を得た。
Εί=0.38 (クロ口ホルム一メタノール 5 : 1 ) ，
EI-MS m/z ： 344 (M)+
Λ -104.5° (c=0.45, CHClg -CHg OH 1 : 1 ) mp 163-165 °C 1 H—題 R(CD3 OD) 5 : 7.96 (2H, dd ) , 7.49 (2H, d)， 4.15 (1H, d, 9.2 Hz) , 4.10 (1H, d, 3.1Hz ) , 3.89 (1H, d, J=13.1Hz ) ， 3.90 (3H, s ) , 3. 67 (1H， dd, J=12.1， 5.9Hz) , 3.25 (5H, m) 雄例 41 Glc-S-Cg -C00-DXEC14- [9— (1—チォ一 /S— D—ダルコピラノシ ル）
実施例 18で得られた 9— (1—チォ一 8—D—グルコピラノシル） ノナン酸 193 rag (0.55mmol) と 14一プロモダウノマイシン 378mg (0.55mmol) を MF 5 mlに 溶解して、 0°Cに冷却して N， N—ジイソプロピルェチルァミン 115 uKO.66mm ol) を加えて室温でー晚 した。 ジイソプロピルエーテルを加えて生じた赤色 オイルを DiaionHP— 2 0 (lOOcc ) に吸着させ、 水一メタノール 1 ： 3 で溶 g g 出した。 さらにカラムクロマトグラフィー （LH— 20 : lOOcc、 メタノール） により精製し、 上記目的化合物 77mgを得た。
f=0.41 (ブタノ一ル一酢酸一水 4 : 1 : 1 )
FAB-MS m/z： 878 (MH+ )
[a]D 20 159.3 ° (c=0.01， クロ口ホルム一メタノール 1 : 1 )
1 H-NMR (CD3 OD-CDC1 ) <5 ： 7.95 (1H, broad d) ， 7.82 (1H, broad t) ， 7.51 (1H, broad d) , 5.49 (1H, broad d) ， 5.34 (1H, d, J=17.7Hz ) ， 5.14
(1H, s) 5.12 (1H, d, J=18.0Hz ) , 4.36 (1H, d, J=9.8Hz) ， 4.29 (1H, q， J=6.7Hz) , 4.06 (3H, s ) , 3.86 (1H, dd, J二 11.9Hz, 2.4Hz) ， 3.69 (2H， m) ， 3.55 (1H, m) , 3.41-3.29 (3H, m) , 3.23 (1H, t , J=9.2Hz) ， 3.13 (1H, d, J=19.0Hz ) , 2.93 (1H, d, J=18.7Hz ) , 2.73 (2H, m) ， 2.47 (3H, m) , 2.13 (1H, m) ， 2.04 (1H， m) ， 1.89 (1H, m) , 1.67 (4H, m) , 1.39 (8H, m) , 1.34 (3H, d, J=6.7Hz) 実施例 42 Glc-S-Cg -CONH-DXR (N- [9一 （1一チォ— —D—ダルコピラノ シル） ノナノィル Ί ドキソルビシン）
実施例 18で得られた 9_ (1—チォー ダルコピラノシル） ノナン酸 210 mg (0.60瞧 ol) の DMF溶液 3ml に DCC248ing (UOmmol) を加えて 30分間撹拌し て、 ドキソルビシン 348mg (0.60mmol) の DMF溶液 3ml を加えて、 さらに室温で 一晩撹拌した。 ジィソプロピルエーテルを加えて生じた赤色オイルをシリ力ゲル カラムクロマ卜グラフィ一 （lOOcc、 クロ口ホルム一メタノール =5 ： 1) 、 さ らにゲル濾過クロマトグラフィー （LH— 20 ： 300cc、 メタノール） により精 製して、 上記目的化合物 40mgを得た。
FAB-MS m/z ： 878(Mfi+ )
[a] D 2" 66.5° (c=0.01, クロ口ホルム一メタノール 1 : 1 ) g Q
1 H-NMR (CD3 OD) δ ： 7.88 (2H, broad s ) , 7.48 (1H, broad s) , 5.40 (1H, broa d s) , 5.07 (1H, broad s ) , 4.75 (2H, s) , 4.29 (1H, d, J=9.7Hz) , 4.27 (1H, m) , 4.13 (1H, m) , 3.99 (3H, s ) ， 3.82 (1H, dd, 1=12.2Hz, 1.9 Hz) , 3.62 (2H, m) , 3.34-3.21 (3H, m) , 3.15 (1H, t , J=9. Ofiz) ， 3.01 (1H, broad d) ， 2.86 (1H, broad d) , 2.60 (2H, m) , 2.34 (1H, m) ， 2.15 (2H, t) , 1.98 (1H, m) , 1.72 (1H, m) ， 1.53 (4H, m) ， 1.27 (3H, d, J=6.7Hz) ， 1.24 (瓶 m) 難例 43 Glc-S-Cg - C00-C。 - NBD (4— {2— [9— (1一チォ— /9一 D—ダルコ ピラノシル） ノナノィル] ォキシェチル } 了ミノ一7—ニトロべンゾ一 2—ォキサ —1,3—ジァゾ一ル）
(1) NBD-C1 lg (5. Olmmol) をメタノール 50mlに溶解して、 2—プロモェチル アミン臭化水素酸塩 1.23 g (6. Olmmol) と N， N—ジイソプロピルェチルァミン 2.09ml (12.02mmol ) を加えて室温にて 6時間撹拌した。 MEE下濃縮してシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （300cc、 トルエン一酢酸ェチル = 1 0 ： 1) に より精製し、 4— (2—プロモェチル） ァミノ一 7_ニトロべンゾ一2—ォキサ一1, 3—ジァゾールを 1.08 g得た。
(2) 上記 （1) で得られた 4— (2—プロモェチル） ァミノ— 7—ニトロべンゾ —2—ォキサ一 1,3—ジァゾール 80mg (0.28mmol) と実施例 18で得られた 9— (1 —チオー^— D—ダルコピラノシル） ノナン酸 98mg (0.28mmol) を MF2ml に溶解 して、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 59 1 (0.34mmol) を加えて室温に て一晚撹拌した。 減圧下濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30cc、 クロ口ホルム一メタノ一ル= 1 0 : 1) 、 さらにゲル濾過クロマトグラフィ一
(LH- 20 : 300cc、 メタノール） により精製して上記目的化合物 36.2mgを得 た。 FAB-MSm/z ： 559 (MH+ )
½-NME (CD3 OD) δ ： 8. 50 (1H ， d， J=8. 7Hz) ， 6.44 (1H, d, J=9. 0Hz) ， 4. 40 (2H， t , J=5. 4Hz) , 4. 35 (1H, d, J=9. 8Hz) , 3. 86 (1H, dd, J=ll. 9Hz, 1. 9Hz) ， 3. 67 (1H, dd, J=12. 1Hz, 5. 1Hz) ， 3.39—3. 27 (3H, m) ， 3. 20 (1H， dd, J=9. 6 Hz, 8. 6Hz) ， 2. 69 (2H( m) ， 2. 32 (2H, t , J=9. 2Hz) , 1. 56 (4H, m) ， 1. 32
(2H， m) ， 1. 20 (6H, m) 実施例 4 4 Glc-S-Cg - OCOO- C2 -NBD (4一 {2- [8- (1—チォ— — D—ダル コピラノシル） ォクチルォキシカルボニル Ί ォキシェチル } ァミノ一 7—ニトロ ベンゾー 2—ォキサ一1, 3—ジァゾール)
( 1 ) BD-C1 2 g (10. 0 mmol ) をメタノール 80mlに溶解して、 エタノールァ ミン 0. 73ml (12. 0睡 ol) と炭酸水素ナトリウム 2. 52 g (30. Ommol) の水溶液 20ml を加えて室温にて一晩撹拌した。 下濃縮してシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィー （400cc 、 トルエン一酢酸ェチル = 5 ： 1 ) により精製し、 4— (2—ヒド 口キシェチル） ァミノ一7—二ト口べンゾ一 2—ォキサ一1, 3—ジァゾ一ルを 1. 99 g得た。
1 H-NMR(CD3 0D) δ ： 8. 52 (1Η, d, J=8. 9Hz) , 6. 41 (1H, d, J=8. 9Hz) , 3. 86 (2H， t , J=5. 5Hz) , 3. 68 (2H, broad s) . .
(2 ) 8—プロモォクタノール 0. 5 g (2. 39mmol) と 1, Γ —カルボニルジイミダ ゾール 0. 58 g (3. 59mmol) の THF溶液 15mlに触媒量のナトリウムエトキシドを加 えて室温にて 5時間撹拌した後、 ff下濃縮してシリカゲルカラムクロマトダラ フィー C Occ、 へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 2 ) により精製してイミダゾリ ド 誘導体を 0. 57 g得た。
1 H-NMR(CDC13 ) (5 ： 8. 14 (1H, s ) , 7. 43 (1H, m) , 7. 07 (1Η, m) , 4. 42 (2H, t , J=6. 7Hz) , 3. 41 (2H, t , J=6. 8H2) , 1. 83 (4H, m) ， 1.40 (8H, g 2 m) .
(3)上記 （1) で得られた 4一 （2—ヒドロキシェチル） ァミノ一7—二ト口べ ンゾ一 2—ォキサ一 1,3—ジァゾール 0.51g (2.28mmol) と （2) で得られたイミ ダゾリ ド誘導体 (6.84匪 ol) の THF溶液 20mlを)!^量のナトリウムエトキンド存 在下、 70°Cにて 5日間撹拌した後、 減圧下濃縮してシリカゲルカラムクロマト グラフィー CL40cc、 へキサン一酢酸ェチル =1 ： 1) により精製して 4一 [2—
(8—ブロモォクチルォキシカルボニル） ォキシェチル] ァミノ一 7—二トロベン ゾ— 2—ォキサ— 1,3—ジァゾ一ルを 144ing得た。
1 H-NME(CDC13 ) 5 : 8.50 (lH,d, J=8.5Hz) , 6.72 (1H, broad t) , 6.26 (1
H, d,J=8.7Hz) ， 4.51 (2H, t , J=5.3Hz) ， 4.17 (2H， t , J=6.7Hz) , 3.84 (2H, q, J=5.4Hz) , 3.41 (2H, t , J=6.8Hz) ， 1.85 (2H, m) , 1.67 (2H, m) ， 1.44-1.32 (8H, m) .
(4) 上記 (3) で得られた 4一 [2- (8—プロモォクチルォキシカルボニル） ォキシェチル] ァミノ一？—ニトロべンゾー 2—ォキサー1，3—ジァゾ一ル 144mg
(0.31mmol) に、 1一チォ— /3— D—グルコース ナトリウム塩 207mg (0.93讓 ol) とヨウ化テトラ- n -プチルアンモニゥム 352mg (0.93mmol) の DMF3mlを加えて室 温にて一晩撹拌した。 イソプロピルエーテルを加えて得られた黄色オイルをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （150cc、 ク.ロロホルム一メタノール = 10 ： 1) 、 さらにゲル濾過クロマトグラフィー （LH— 20 ： 300cc、 メタノール） により精製して上記目的化合物 86.2mgを得た。
LC-HSm/z (ES) ： 592(M+NH4 )+ 1 H- NMR(CDつ 0D) δ : 8.46 (1Η, d(J=8.7Hz) , 6.38 (1H, d, J=8.7Hz) ， 4.40 (2H, t , J=5.4Hz) , 4.31 (1H, d, J=9.8Hz) , 4.04 (2H, t , J=6.5Hz) ， 3.82 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.1Hz) ， 3.62 (1H, dd， J=12.1 Hz, 5.4Hz) , 3.35-3.26 (3H, m) , 3.16 (1H, t , J=9.1Hz) , 2.66 (2H, m) ,
I.56 (4H, m) , 1.28 (8H， m) g 3
^例 45 5N-Glc - S- C8 - COOMe (8—メ トキシカルボニルォクチル 5—ァミノ — 5—デォキシ一1—チォ一 — D—ダルコビラノシド 塩酸塩）
(1) 5—アジドー 5—デォキシ一 1,2— 0—ィソプロピリデン一 一 D—ダルコフ ラノース（Carbohydrate Research, 68, 391 - 395, 1979) 1.90 g (7.75隱 ol) メタノ ール溶液に塩酸一メタノール試薬 10 (東京ィ誠社製） を加えて pH2 として、 パ ラジゥム炭素 1 gの存在下接触水素添加を室温で 3時間行つた。 触媒を濾別して ff下濃縮してメタノールに溶解した。 これに 9—フルォレニルメチル クロ口 ホルメート 3.01 g (11.6mmol) の塩ィ匕メチレン （30ml) 溶液を加えて 0°Cに冷却 した。 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 2.70ml (15.5mmol) を加えてさらに 0°Cで 2時間撹拌した後、 減圧下濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィ一
(500cc、 クロ口ホルム一メタノール =80 : 1) により精製して 5—デォキシ -5-N- (9一フルォレニルメチルォキシカルボニル） アミノー 1,2— 0—イソ プロピリデン一 α— D—ダルコフラノ一スを 2.90 g得た。
[ ] D 24— 1.1° (c=0.73, クロ口ホルム）
1 H-NMR(CDC13 ) 5 ： 7.75 (2H, d,J=7.5Hz) , 7.56 (2H, d, J=7.2Hz) , 7. 38 (2H, t , J=7.5Hz) , 7.29 (2H, t , J=7.1Hz) , 5.92 (1H, d, J=3.6Hz) , 5. 47 (1H, broad t) ， 4.51 (1H, d, J=3.6Hz) , 4.40 (2H, d, J=6.7Hz) , 4.34
(1H， broads) , 4.19 (1H, t , J=6.7Hz) ， 4..13 (1H, broads) ， 4.02 (1H, broad s) , 3.56 (2H, m) , 3.34 (1H, m) , 1.47 (3H， s ) ， 1.30 (3H， s )
(2) 上記 (1) で得られた 5—デォキシ _5— N— (9—フルォレニルメチルォ キシカルボニル） ァミノ一 1, 2— 0—イソプロピリデン一 α—D—ダルコフラノ一 ス 0.78 g (1.77mmol) を TFA17mlに溶解して水 1.7ml を加えて 0 °Cで 1.5 時間放 置した。 減圧下トルエンと共沸させて溶媒を留去し、 ピリジン 6ml と塩化メチレ ン 12ID1を加えた。 0°Cに冷却して無水酢酸を 3ml 加えて一晚放置した。 メタノー ルを 20JD1加えて減圧下濃縮してクロ口ホルムで抽出した。 2N塩酸、 水で洗浄し、 g ^ 乾燥 ( a2 S04 ) 後、 減圧下濃縮して、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ一 （500cc、 酢酸ェチル一へキサン = 1 ： 1) により精製して、 ダルコピラノ 一スのテトラァセテ一ト誘導体を 、 /3の混合物として 0.82 g得た。
LC-MS m/z (TS) ： 405 (謹 , )
(3) 上記 (2) で得られたダルコビラノースのテトラアセテート誘導体 0.81 g (1.42mmol) の塩化メチレン溶液 （10ml) を 0°Cに冷却して、 25%臭化水素酢酸 溶液を 5ml 加えて、 さらに 0°Cで 4時間撹拌した。 反応液はクロ口ホルムで抽出 して、 水、 NaHC03水溶液の順で洗浄し、 乾燥 (Na2 S04 ) 後、 30°C以下で減圧下 濃縮した。 これを DMF3mlに溶解してチォ酢酸カリウム 0.32g (2.84画 ol) の DMF 溶液 (7ml ) を加えて、 室温で一晚撹拌した。 酢酸ェチルで抽出して水で洗浄し、 乾燥 (Na2 S04 ) 後、 減圧下濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー （16 Occ ヽ 酢酸ェチル一へキサン = 1 ： 2) により精製して、 yS— S—ァセチル誘導 体を 0.26g得た。
LC-MSm/z (TS) ： 603(M+NH4 )+
[ ] D 23 25.2° (c =0.84， クロ口ホルム） 1 H- NMB(CDC13 ) 5 ： 7.77 (2H, d, J=7.4Hz) , 7.61 (2Η, t , J=8.2Hz) ， 7.40 (2Η， t , J=7.4Hz) , 7.29 (2Η, q,J=6.9Hz) ， 5.27 (1H, t , J=9.2Hz) , 5.25 (1H, d, J=10.3Hz ) ， 5. 14 (1Η, broad s ) ， 5.11 (1H, t , J=9.7Hz) , 4.97 (1H， t , J=9.7Hz) ， 4.37 (2H, d,J=7.2Hz) ， 4.24 (2H, t , 1=1.1Hz) , 3.74 (1H, m) , 3.53 (1H， m) , 3.30 (1H, m) , 3.20 (1H, t) , 2.40 (3H, s) , 2.07-2.00 (9H, 3 s )
(4) 上記 （3) で得られた — S—ァセチル誘導体 70mg (0.12mmol) を塩化メ チレン （1ml)—メタノール （1ml)の混合溶媒に溶解して、 -50 °Cに冷却した。 こ れにナトリゥムのメタノール溶液 （lmmol/ml) を 120 βΐ 加えて、 アルゴン雰囲 気下- 50 °C〜- 30 °Cで 30分間撹拌した。 イオン交換樹脂アンバーリスト 15で反応 液を中和して、 樹脂を濾別し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残査に 9—ヒド g g 口キシノナン酸メチルエステルのトシル体 61oig (0.18讓 ol) の DMF (1ml ) 溶液 と N, N—ジイソプロピルェチルァミン 31 1 (0.18mmol) を加えて室温で 5時 間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出し、 水で洗浄した。 乾燥 ( a2 S04 ) 後、 減圧下 濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルーへキサン =1 ： 2) により精製してノジリマイシンのチォグリコシド誘導体を 70.7ing得た。
FAB-MS m/z： 714 ( H+)
[a] D 23 -2.3° (c=0.48, クロ口ホルム） ， ½-MB(CDCi δ : 7.77 (2Η, d,J=7.4Hz) ， 7.60 (2H, t , J=7.3Hz) ， 7.40 (2H, m) , 7.33 (2H， m) , 5.21
(1H, t , J=9.4Hz) , 5.25 (1H, d, J=10.3Hz) ， 5.16 (1H, broad t ) ， 5.01 (1H, t,J=9.6Hz) ,， 4.94 (1H, t , J=9.6Hz) , 4.46 (1H, d, J=9.8Hz) , 4.43 (1H, m) ， 4.35 (1H, m) , 4.22 (1H, t , J=6.9Hz) , 3.66 (3H, s ) ， 3.59 (2H, m) ， 3. 32 (1H， m) , 2.66 (2H, m) ， 2.27 (2H, t ) , 2.07-2.00 (9H, 3s) , 1.59 (4H, m) ， 1.28 (8H, m)
(5) 上記 （4) で得られたノジリマイシンのチォグリコシド誘導体 50mg (0.07 画 ol) のメタノール溶液 (2ml) に、 ナトリウムメ トキシドを加えて、 0°Cにて 5時間放置した。 塩酸一メタノール試薬 10 (東京ィ匕成社製） で酸性として減圧下 濃縮してゲル濾過クロマトグラフィー （LH_2 O : 50cc、 メタノール） により 精製して、 上記目的化合物 21.8mgを得た。
LC-MS m/z (ES) ： 366 (MH+)
[a] D 22 -27.6° (c=0.45, クロ口ホルム一メタノール 1 : 1) ,
½-NHE (CD30D) δ : 4.44 (1Η, d, J=9.8Hz) , 3.68 (3H, s) ， 3.55 (1H, dt, J =9.2Hz, 3.3Hz) ， 3.41 (1H, t , J=8.8Hz) , 3.40 (1H, dd, J=13.0Hz, 3.0Hz) , 3.2 6 (1H， dd, J=9.6Hz, 8.8Hz) , 3.24 (1H, t， J=8.9Hz) ， 3.06 (1H, dd, J=13.2Hz, 8. 9Hz) , 2.78 (2H, m) ， 2.35 (2H, t , J=7.4Hz) , 1.66 (4H, m) ， 1.41 (8H, m) g g
¾½例46 Glc-S- C5- C00Me(5-メ トキシカルボ二ルペンチル 1-チォ - /S-D -ダル コビラノシド)
( 1 ) 2-(2, 3, 4, 6-テトラ- 0-ァセチル- 1-チォ- β - D-グルコビラノソレ）チオシユー ドウレア臭ィ tTk素酸塩 (5.15 g, 10.8 隱 ol)、 5 -プロモペンタン酸ェチルエステ ル (2.31 g, 1.2 eq)、 ∞3(1.54 g)、 および NaHS03(l.03 g)をアセトン（100 ml) -水 (100 ml)中で 19時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムと水に分配し、 有機層 を MgS04で乾燥した後濾過し、 濾液を濃縮乾固した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （トルエン一酢酸ェチル (9:1)) で精製して、 5 -エトキンカル ボニルペンチル 2,3,4, 6-テトラ- 0-ァセチル- 1-チォ -g-D -ダルコビラノシド 4.3 2 g(82¾)の無色油状物を得た。
[a]D -30.2° (c=l.45, クロ口ホルム）. ½-NMR (CDCl^ δ： 1.26 (2Η t, J=7.1 Hz), 1.40-1. 5 (2H, m), 1.59-1.67 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s)， 2.08 (3H, s), 2.29 (2H, t， J=7.6 Hz), 2.62-2.73 (2H, m), 3.71 (lH'ddd, J=2.4, 4.9, 10.0 Hz), 4.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.15 (1H, dd, 1=2.4, 12.2 Hz), 4.26 (1H, dd, J=4.9, 12.2 Hz), 4.48 (1H, d, J=10.3 Hz), 5.03 (1H, dd, J=9.5, 10.0 Hz), 5.08 (1H, dd, J=9.5, 10.0 Hz), 5.22 (1H, dd, J=9.3, 9.5Hz), IE ( Br)： 1758 cm—1. FAB-MS m/z: 507 (MH +)·
(2) 上記 (1) で得られた 5-エトキシカルボ.二ルペンチル 2,3,4,6-テトラ- 0- ァセチル-卜チォ - ;3- D -グルコビラノシド（1.04 g, 3.25 mmol)のメタノール (15 ml)溶液に、 氷冷下でナトリウムメ 卜キシドのメタノール溶液（28%, 0.39 ml)を 加え、 4.5時間撹捽した。 反応液に酢酸 (0.115 ml)を加えた後、 濃縮乾固した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム一メタノ一ル =9:1) で精製して、 上記目的化合物 1045 mg(99%)の無色固体を得た。
-47.8° (c=l.03, メタノール). ½-NMR(D20) δ 1.35-1.44 (8Η, m)， 1.62-1.71 (4H, m), 2.43 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.74-2.83 (2H， m), 3.35 (1H, dd, J=8.8, 9.8 Hz), 3.44-3.54 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.76 (1H, dd， J=4.2, 12.2 Hz), 3.93 (1H, dd, J=2.2, 12.2 Hz), 4.55 (1H, d, J=10.0 Hz).
IB ( Br): 3472, 1712 cm"1. FAB-MS m/z: 325 ( H+). 元素分析値 ^ 80?S'l/4 H20として計算値 ： C, 50.47; H, 8.04 実測値 ： C, 50.85; H, 8.52. 例 47 Glc- S- - COOH (6- (1-チォ- ダルコピラノシル)へキサン酸） 5-メ トキシカルボ二ルペンチル 1-チォ - /3- D-ダルコビラノシド（940 mg, 2.89 mmol)のメタノール (10 ml)溶液に、 水酸化ナ卜リゥム（231 mg, 2eq)の水（10 ml) 溶液、 THF(5 ml)を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 2 N塩酸 で pH約 2とした後、 Diaion HP-20カラムに吸着させた。 水 (200 ml)およびァセト 二卜リル (150 ml)で溶出した。 ァセ卜二卜リル溶出画分を濃縮乾固して、 上記目 的化合物 628 mg(70 の無色固体を得た。
[α]β -48.4° (c=L 01, メタノール). ½-NMR (D^) δ 1.42-1.48 (2Η， m), 1.61-1.71 (4Η， m), 2.41 (2Η, t, 7.3 Hz), 2.71-2.83 (2H( m)， 3.32 (1H, dd, J=9.3, 9.5 H2), 3.40-3.51 (2H, m),3.73 (1H, dd, J=5.6, 12.5 Hz), 3.92 (1H, dd, J=2.2, 12.5 Hz), 4.53 (1H, d, J=9.8 Hz). IR (KBr)： 3456, 1724 cm—1. FAB-MS m/z: 311 (MH+).元素分析値 C^H^i^Sとして計算値 ： C, 48.13; H, 7.46 実測値: C, 47.78; H， 7.61、 実施例 48 Glc-S-C5-AVP
A VP (40 mg, 0.04隱 ol)のメタノール （2 ml)溶液に、 卜リエチルアミン （0.0 20 ml)を加え、 濃縮乾固した。 残渣に DMF(2 ml)、 実施例 47で得られた 6- (1 -チ オ-^- D -ダルコピラノシル）へキサン酸 (40 mg, 0.14 mmol)、 DCC(33 mg, 0.16 m mol)、 H0Bt(22 mg, 0.16 mmol)を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応液に 10 TFA を加え pH 2.0とした後、 HPLCで精製して、 AVPの N末端にグルコース誘導体が導 入された目的化合物 13 mgを得た。
[a]D -83.2° (c=0.19, 0). ½ -證 (Dn0) 5:1.24-1.40 (2H, m), 1.54 - 1.72 (5H, m), 1.79-1.85 (1H, m)， 1.88-2.01 (2H， m), 2.04-2.35 (6H, m), 2.66-2.84 (3H, m), 2.85 (1H, d， J=6.8 Hz), 2.94-3.07 (3H, m), 3.15-3.25 (3H, m), 3.29-3.51 (5H, m), 3.67-3.98 (6H, m), 4.14-4.17 (1H, m), 4.33-4. 35 (1H, m), 4.44-4.52 (2H, m), 4.60-4.71 (3H, m), 4.93-4.94 (1H， m)， 6.8 0 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.03 (2H， d, J=8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.3 7-7.44 (3H, m). FAB-MS m/z: 1376 (MH+). アミノ酸組成比率 ( （6N塩酸中 での加水分解物） ； Gly 0.95, Arg, 0.97, Pro 0.98， Cys 1.57, As 1.00, Glu 1.00, Phe 1.02, Tyr 0.86,アンモニア 3.05 (Aspの回収率 75¾). 実施例 49 ύΗ- Glc-S- C5- AVP
½-AVP( 4.25 / , 250 Ci)の 0.05 M酢酸-エタノール (3:7)溶液 (0.25 ml)に、 AVPのメタノール溶液 56 mg/ ml を 70 1)、 トリェチルァミ ンのメタノ —ル溶液 (濃度 70〃1/ mlを 50 を加え、 濃縮乾固した。 残渣に実施例 47で得 られた 6-(1-チォ- ^-D-グルコピラノシル)へキサン酸の DMF溶液 （5.0 mg/ 0.4 m 1を 8 il)、 WSCIの DMF溶液 （5.6 mg/ 0.5 mlを 5.8 1)、 および HOBtの DMF溶液 (7.4 mg/ 1 mlを 6.2 1)を加え、 室温で 19時間撹拌した。 反応液を 0. ( TFA50 1に加え、 HPLCで精製して、 2.34 g相当のトリチウムラベル体を得た。 なお、 比放射活性は 6.16 Ci/隨 oi、 合成量は 105.0 Ciであった。 実施例 50 Glc-S-Cg-DEX
デキサメ夕ゾン（392 mg, 1.0 mraol)と 例 18で得られた Glc-S-C8- COOH(35 2 mg, 2.0 mmol)と DMP(73 mg, 0.6隱 ol) の DMF溶液 (10 ml) に、 氷冷下、 DC C(825 mg, 4.0 mmol) を加え、 室温で 24時間撹拌した後、 不溶物を濾別し、 有機溶媒を ff下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ
—で分取し （酢酸ェチル：メタノール =12 ： 1) 、 デキサメタゾンの 21位の エステル体である上記目的化合物 177 mg(0.24 mmol， 収率 24%) を得た。
FAB-MS m/z:727(MH+)
½-NME(DMSO-d6) 57.30 (1H, d, J=10Hz), 6.22 (1H, d, J=10Hz), 6.01 (1H, s)， 5.40 (1H， d, J=4.5Hz), 5.15 (1H, s), 5.05 (1H, d， J=5.8Hz), 5.01 (1
H, d, J=18Hz), 5.00 (1H, d， J=4.7Hz), 4.92 (1H, d, J=4.9Hz), 4.79 (1H, d, J=18Hz)( 4. 6 (1H, t, J=5.6Hz), 4.21 (1H, d, J =9.5Hz), 4.16 (1H, m)， 3.
64 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.2—3.0 (3H, m), 2.98 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.
6(3H, m)， 2.4-2.1 (6H, m), 1.77 (1H, m), 1.7-1.45 (5H, m)， 1.49 (3H, s), 1.4-1. 2 (雇, m), 1.07 (1H, m), 0.88 (3H, s)， 0.79 (3H, d， 1=1.0Hz) また、 トリチウムラベルされたデキサメタゾンを用いて、 上記と同様に合成し て、 標識 Glc-S-C8- DEXを得た。 難例 51 Glc-S-C5-DEX
実施例 50に記載の Glc- S- C。- COOHの代わりに、 例 47で得られた Glc- S - C 5-COOHを用いた以外は同様にして、 デキサメタゾン a96mg、0.5mmol)から上記目 的化合物 112 mg(0.16 mo 収率 33%) を得た。
FAB-MS m/z:685(MH+)
½-NMR(DMSO-d6) 57.30 (1H, d, J=10Hz), 6.22 (1H, d， J=10Hz), 6.01 (1H, s), 5.40 (1H, d， J=4.5Hz), 5.15 (1H, s)， 5.05 (1H, d, J=5.8Hz), 5.01 (1
H, d， J=17Hz), 5.00 (1H, d， J=4.7Hz), 4.92 (1H, d, J=4.9Hz), 4.80 (1H, d， J =17Hz), 4.47 (1H, t， J=5.6Hz), 4.21 (1H, d, J=9.5Hz), 4.16 (1H, m), 3.
64 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.2—3,0 (3H, m), 2.98 (1H, m), 2.87 (1H， m), 2.
6 (3H, m), 2.4-2.1 (6H, m), 1.77 (1H, m), 1.7-1.45 (5H, ra), 1.49 (3H, s)， 7 Q
1.4—1.3 (4H, m), 1.07 (1H, m), 0.88 (3H, s), 0.79 (3H, d, 1=1.0Hz) 例 52 Glc-S-Cg-Gly-DEX
デキサメタゾン（98 mg, 0.25 mmol)と BocGly(53 mg, 0.3 mmol) と DMAP(11 mg, 0.09 mmol)の DMF溶液 (10 ml)に、 氷冷下、 DCC(62 mg, 0.3 mmol)を加え、 室温 で 24時間撹拌した。 その後不溶物を濾別し、 有機溶媒を 下留去した。 得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分取し （クロ口ホルム：酢酸 ェチル =5 ： 3) 、 BocGly- DEXを得た。 BocGly- DEXに TFA(5 ml)を加え、 15分 間撹拌の後、 有機溶媒を減圧下留去し、 Gly- DEXを得た。 Gly-DEXと、 実施例 18 で得られた Glc- S- C。- COOH(106 mg, 0.3匪 ol)と HOBt(47 mg, 0.3 匪 ol)との DMF 溶液 (6 ml)に、 氷冷下、 DCC(62 mg, 0.3画 ol)を加え、 室温で 24時間撹拌した c その後不溶物を濾別し、 有機溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で分取し （クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) 、 上 記目的化合物 90 mg (0.11 mmol，デキサメタゾンからの収率 47%) を得た。
FAB-MS m/z:784(MH+)
½-N (DMS0-d6) <58.28 (1H, t, J=5.8Hz), 7.30 (1H, d, J=10Hz), 6.22 (1 H, d， MOHz), 6.01 (1H, s)， 5.40 (1H, d， J=4.3Hz), 5.19 (1H, s), 5.10 (1H, d, J=17Hz), 5.05 (1H， d, J=5.8Hz), 5.00 (1H, d, J=4.6Hz), 4.91 (1H, d, J=4.9Hz), 4.82 (1H, d, J=17Hz), 4.46 (1H, t, J=5,6Hz), 4.22 (1H, d, J=9.5Hz), 4.17 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J=18， 5.8Hz), 3.90 (1H, dd, J=18, 5.8Hz), 3.64 (1H( m), 3.43 (1H, m), 3.2-3.0 (3H, m), 2.98 (1H, m), 2.89 (1H, m), 2.6 (3H, m), 2.4-2.1 (6H, m), 1.78 (1H, m), 1.7-1.45 (5H, m), 1. 49 (3H, s), 1.4 - 1.2 (雇, m), 1.07 (1H, m), 0.88 (3H, s), 0.79 (3H, d， J =7.0Hz) γ 1 難例 53 Glc-S-Cg-Ala-DEX
実施例 52の BocGlyの代わりに BocAlaを用いた以外は同様にして、 デキサメタ ゾン（84 mg, 0.21 mmol)から上記目的化合物 65 mg(0.082 mmol、 収率 38 %) を ί守た。
FAB-MS m/z:798(MHT)
½-NMR(DMS0-d6) 58.23 (1H, d, J=7.3Hz), 7.30 (1H, d， J=10fiz), 6.23 (1 H, d， J=10 Hz), 6.01 (1H, s), 5.41 (1H, d, J=4.3Hz), 5.16 (1H, s), 5.06 (1H, d， J=5.8Hz), 5.00 (1H, d, J=4.9Hz), 5.00 (1H( d， J=17Hz), 4.91 (1H, d， J=4.9Hz), 4.86 (1H, d， J=17Hz), 4.46 (1H, t, J=5.8Hz), 4.35 (1H, m), 4.22 (1H, d, J=9.8Hz), 4.15 (1H, m)， 3.65 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.2—3. 0 (3H, m), 2.96 (1H, m), 2.88 (1H, m), 2.6 (3H， m), 2.4-2.1 (6H, m)， 1.7 7 (1H， m), 1.7-1.45 (5H, m), 1.49 (3H, s), 1.4—1.2 (嵐 m ), 1.36 (3H, d, J=7.3Hz), 1.07 (1H, m), 0.88 (3H, s), 0.79 (3H, d, J=7.0Hz) 実施例 54 Glc-S-Cg-Leu-DEX
実施例 52の BocGlyの代わりに BocLeuを用いた以外は同様にして、 デキサメタ ゾン（90 mg, 0.23 mmol) から上記目的化合物 67 mg(0.08 mmol，収率 35 %) を 得た。 - FAB-MS m/z:840(MH+)
½-NMR(D S0-d6) 58.18 (1H, d, J=7.9Hz), 7.30 (1H, d， J=10Hz), 6.23 (1H, d, J=皿 z), 6.01 (1H, s), 5.41 (1H, d， J=4.6Hz), 5.15 (1H, s), 5.06 (1
H， d, J=5.8Hz), 5.00 (1H, d, J=4.6 Hz), 5.00 (1H, d， J=17Hz), 4.91 (1H, d, J=4.9Hz), 4.86 (1H, d， J=17Hz), 4.46 (1H, t, J=5.5Hz)( 4.38 (1H, m), 4.22 (1H( d, J=9.5Hz), 4.15 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.2-3.
0 (3H, m), 2.98 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.6 (3H, m), 2.4-2.1 (6H, m), 1.7 了 g
7 (1H, m), 1.75 -1.45 (8H, m), 1.49 (3H， s), 1.4—1.2 (10H, m), 1.07 (1H, m), 0.92 (3H, d, J=6.4Hz), 0.87 (3H, s), 0.86 (3H, d, J=6.4Hz), 0.79 (3 H, d, 1=1.0Hz) ¾例55 Glc-S-Cg-Ile-DEX
実施例 52の BocGlyの代わりに Boclleを用いた以外は同様にして、 デキサメタ ゾン（101 mg, 0.26隱 ol)から上記目的化合物 65 mg(0.077 mmol, 収率 30%) を得た。
FAB-MS m/z:840(MH+)
½-NME(DMS0-d6) 58.06 (1H, d, J=7.5Hz), 7.30 (1H, d， J=10Hz), 6.23 (1H, d, J=10Hz), 6.01 (1H, s), 5.41 (1H， d, J=4.6Hz), 5.16 (1H, s) 5.06 (1H， d, J=5.8Hz), 5.00 (1H, d, J=4.7Hz), 5.00 (1H, d， J=17Hz), 4.91 (1H, d, J= 4.9Hz), 4.86 (1H, d， J=17Hz)， 4.46 (1H, t, J=5.6Hz), 4.38 (1H, m), 4. 22 (1H, d, J=9.5Hz), 4.15 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.2-3.0 (3H, m), 2.98 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.6 (3H, m), 2.4-2.1 (6H, m), 1.85 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.7—1.45 (7H, m), 1.49 (3H, s), 1.4-1.2 (皿， m), 1.07 (1H, m), 0.94 (3fi, d, J=6.0Hz), 0.88 (3H, s)， 0.86 (3H, t, J=6.0Hz) , 0.79 (3H, d, J=7.0Hz) . 実施例 56 Glc- S - C5- Gly- DEX
実施例 52の Glc- S- C。- COOHの代わりに Hife例 47で得られた Glc- S- Cc- COOH を用いた以外は同様にして、 デキサメタゾン（88 mg, 0.22 mmol)から上記目的化 合物 50 mg(0.067 mmol, 収率 30%) を得た。
FAB-MS m/z:742( H+)
½-隠 (讓- (58.30 (1H, t, J=5.8Hz), 7.30 (1H, d, J=10Hz), 6.22 (1 γ g
H, d, J=10Hz), 6.01 (1H, s), 5.40 (1H, d, J=4.3Hz), 5.19 (1H, s), 5.10 (1 H, d, J=17Hz), 5.08 (1H, d， J=4.5Hz), 5.02 (1H， d, J=3Hz), 4.93 (1H, d, J=4.3Hz), 4.82 (1H, d, J=17Hz), 4.48 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.23 (1H, d, J=9. 8Hz), 4.15 (1H, m), 3,98 (1H, dd, J=18, 5.8Hz), 3.89 (1H, dd， J=18， 5.8H z), 3.66 (1H， m), 3.41 (1H, m), 3.2-3.0 (3H, m), 2.98 (1H, m), 2.88 (1H, m), 2.6 (3H, m), 2.4-2.1 (6H, m), 1.78 (1H, m), 1.7—1.45 (5H, m)， 1.49 (3H, s), 1.4—1.3 (4H, m), 1.07 (1H, m), 0.88 (3H, s), 0.79 (3H, d， J=7Hz
) ½例57 Glc-S-C.-Ala-DEX
o
実施例 56において、 BocGlyの代わりに BocAlaを用いた以外は同様にして、 デ キサメタゾン（86 mg, 0.22薩 ol)から上記目的化合物 74 mg(0.098 mmol, 収率 4 5%) を得た。
FAB-MS m/z:756( H+)
½-NMR(DMS0-d6) 58.23 (1H, d, J=7.3Hz), 7.30 (1H, d, J=10Hz), 6.23 (1 H, d, J=10Hz), 6.01 (1H, s), 5.40 (1H， d, J=4.3Hz), 5.16 (1H, s)， 5.06 (1H, d, J=5.8Hz), 5.00 (1H, d, J=4.9 Hz), 5.00 (1H, d, J=17Hz), 4.91 (1H, d, J=4.9Hz), 4.86 (1H, d, J=17Hz), 4.46 C1H, t, J=5.8Hz), 4.35 (1H, m)， 4.22 (1H, d， J=9.8Hz), 4.15 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.2-3. 0 (3H, m), 2.96 (1H, m), 2.88(1H, m), 2.6 (3H, m), 2.4-2.1 (6H, m), 1.77 m), 1.7— 1.45 (5H, m)， 1.49 (3H, s), 1.4-1.3 (4H, m), 1.36C3H, d， J =7.3Hz), 1.07 (1H, m)， 0.88 (3 H, s)， 0.79 (3H, d， J=7.0Hz) 実施例 58 Glc - S- C5 - Leu-DEX
実施例 56の BocGlyの代わりに BocLeuを用いた以外は同様にして、 デキサメ夕 ァ 4
ゾン（110 mg, 0.28讓 ol)から上記目的ィヒ合物 95 mg(0.12 mmol, 収率 43%) を得た。
FAB-MS m/z:798(liH+)
½-NMR(DMSO-dJ (58.20 (1H, d， J=7.5Hz), 7.30 (1H, d， J=10Hz), 6.23 (1H, d, J=10Hz), 6.01 (1H, s), 5.41 (1H， d, J=4.5Hz)， 5.16 (1H, s), 5.06 (1H， d, J=5.8Hz), 5.00 (1H, d, J=4.6Hz), 5.00 (1H, d, J=17Hz), 4.91 (1H, d， J=4.9Hz), 4.86 (1H, d, J=17Hz), 4.46 (1H, t, J=5.5Hz), 4.39 (1H, m), 4.2 2 (1H, d， J=9.5Hz), 4.15 (1H( m), 3.65 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3,2-3,0 (3 H , m), 2.99 (1H, m)， 2.88 (1H, m), 2.6 (3H, m), 2.4—2.1 (6H, m), 1.77 (1H, m), 1.75-1.45 (8H, m)， 1.49 (3H, s), 1.4—1.3 (4H, m), 1. 07 (1H, m), 0.92 (3H, d, J=6.4Hz), 0.88 (3H, s), 0.86 (3H, d, J=6.4Hz), 0.79 (3H, d, J=7.0Hz) 実施例 59 Glc - S- - lie- DEX
実施例 56の BocGlyの代わりに Boclleを用いた以外は同様にして、 デキサメ夕 ゾン（102 mg, 0.26隱 ol)から上記目的化合物 66 fflg(0.083隨 ol, 収率 32%) を得た。
FAB-MS m/z:798(MH+)
½-NME(DMS0-d6) 58.06 (1H, d， J=7.5Hz), 7.30 (1H, d, OHz), 6.23 (1H, d, J=10Hz), 6.01 (1H， s), 5.41 (1H, d, J=4.5Hz), 5.16 (1H, s), 5.06 (1H, d, J=5.8Hz), 5.00 (1H, d, J=4.7Hz)， 5.00 (1H, d， J=17Hz), 4.91 (1H， d， 1=4.9Hz), 4.86 (1H, d， J=17Hz), 4.46 (1H, t, J=5.6Hz), 4.38 (1H, m)， 4.2 2(1H, d, J=9.5Hz), 4.15 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.2-3.0 (3H, m), 2.98 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.6 (3H, m), 2.4-2.1 (6H, m), 1.85 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.7-1.45 (7H, m), 1.49 (3H, s), 1.4—1.3 (4H, m), 1.07 (lfi, m), 0.94 (3H, d, J=6.6Hz), 0.88 (3H, s), 0.87 (3H, t, J=6.5Hz), 0.79 (3H, d, J=7.0Hz)
また、 トリチウムラベルされたデキサメタゾンを用いて、 上記と同様に合成し て、 3H—標識 Glc- S- Cc- lie- DEXを得た。
0 難例 60 4dGlc- S- C8 (n —ォクチル 4 —デォキシ一 1 —チォ— — D —グ ルコピラノシド）
(1) まず、 2 一 (トリメチルシリル） ェチル 2,3 —ジー 0—ベンジル一 4,6 一 0—ベンジリデン一 ;9— D —グルコピラノシド 3.82g(6.96mmol ) と粉末モレ キユラ一シ一ブス 3A10gの THF溶液 (100ml ) とを室温で 30分間撹拌したのち、 水素化シァノほう素ナトリウムを 4.37 g (69.6隱 ol ) 加え、 さらに室温で 1時間 撹拌した。 反応液に、 塩化水素を飽和させたエーテル溶液を、 泡力 <発生しなくな るまで徐々に加えた。 反応終了を確認した後、 トリェチルァミンで中和し、 固形 物を濾別し、 減圧下濃縮した。 濃縮物にクロ口ホルムを加え、 水で洗净した。 乾 燥後 ( a2S04) 、 減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （500cc、 酢酸ェチル一へキサン =1 ： 3) により精製して、 2 — （トリメチルシリル） ェ チル 2, 3， 6 —トリ一 0—ベンジルー 一！） 一ダルコビラノシド 3.48 g (収率 91 %) を得た。 -
(2) 上記 (1) で得られた 2 — （トリメチルシリル） ェチル 2,3,6 —トリ一 〇一ベンジル一 — D —ダルコビラノシド 1.00 g (1.82麵 ol) をジクロロメタン 9ml およびピリジン 9ml の混合溶媒に溶解し、 フヱニル クロロチオノホルメー ト 1.00ml (7.28mmol) を加え、 室温でー晚撹拌した。 メタノール 5ml を加えて減 圧下濃縮したのち、 クロ口ホルムで抽出して 2N塩酸および水で洗浄した。 乾燥
(NaoS04) 後、 減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （250cc 、 酢酸ェチルーへキサン =1 ： 10) により精製して、 2 ― (トリメチルシリル） 了 g
ェチル 2,3,6 —トリー 0—ベンジルー 4 —0—フエノキシチォカルボニル一;5 一 D —ダルコビラノシドを得た。
(3) 上記 (2) で得られた 2 - (トリメチルシリル） ェチル 2, 3， 6 —トリ一 〇一ベンジル一 4 —0—フヱノキシチォカルボニル一 一 D —ダルコビラノシド 1.03g (1.50mmol) のトルエン （50ml) 溶液に、 水素化トリプチルすず 4. Oml
(15. Ommol) とな， a —ァゾビスイソプチロニトリル （AIBN) 123mg (0.75圃 ol) とを加えて 100 °Cで 2時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下濃縮し、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （200cc 、 酢酸ェチル一へキサン = 1 ： 10) によ り精製して、 2 — （トリメチルシリル） ェチル 2,3,6 —トリ一 0—ァセチルー 4 —デォキ 一 ;3— D —ダルコビラノシドを 0.54 g (収率 67%) 得た。
(4) 上記 （3) で得られた 2 - (トリメチルシリル） ェチル 2,3,6 —トリー 0—ベンジル一 4 —デォキシ一 一 D —ダルコビラノシド 0.54g (1. Olmmol) の エタノール （36ml) 溶液に、 酢酸 6ml と 10%パラジウム炭素 0.5 gとを加え、 50 °Cにて接触水素添加を行った。 反応終了後、 ,を濾別して減圧下濃縮した。 こ れにピリジン 10mlおよび無水酢酸 5ml を加え、 一晚撹拌した後、 メタノール 10ml を加えて減圧下濃縮した。 クロ口ホルムで抽出し、 2N塩酸および水で洗浄し、 乾燥後 （Na2S04) 、 減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （250c c 、 酢酸ェチル一へキサン =1 ： 3) により精製して、 ― (トリメチルシリル） ェチル 2,3,6 —トリ一 0—ァセチル一 4 一デォキシ一； 5—D —ダルコビラノシ ドを得た。
" H-NMR (CDC13 ) 5 pm ： 4.98 (1H, ddd, J=ll.4Hz, 9.7Hz, 5.3Hz ) , 4.87 (1H, d, J=9.7Hz, 7.8Hz) , 4.41 (1H, d， J=8.0Hz) , 4.19 (1H, dd, J=ll.7Hz, 5.8Hz) , 4. 09 (1H, dd, J=ll.7Hz, 4.4Hz) , 3.95 (1H, m) , 3.74 (1H， m) , 3.54 (1H, m) , 2. 12 (1H, dddj=12.7Hz, 5.3Hz, 2.0Hz) , 2.07-2.02 (9H, 3s ) , 1.59 (1H, dt, J=12. 5Hz, 11.7Hz ) ,0,92 (2H, m) . 了 ^
(5) 上記 （4) で得られた 2 — （トリメチルシリル） ェチル 2,3,6 —トリ一 0—ァセチルー 4 —デォキシ一 D —ダルコビラノシド 21mg (53.7^mol ) の トルエン （0.5ml ) 溶液に、 無水酢酸を 76 1 (0.81薩 ol) 加え、 0°Cに冷却し た。 三フッ化'ホウ素エーテル錯塩を 6 β \ (48.3^mol ) 加え、 室温にて 2時間 撹拌した。 反応終了後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 水層と有機層とを分 離した。 水層をクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を有機層と合わせ、 乾燥
(Na2S04) 後、 減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （20cc、 酢 酸ェチル一へキサン =1 ： 3) により精製して、 1,2,3,6 —テトラ一〇一ァセチ ル一4 ーデォキシー D —ダルコビラノースを 16.5mg (収率 92%) 得た。
(6) 上記 （5) で得られた 1,2,3,6 —テトラ一 0—ァセチル一 4 ーデォキシ一 D —ダルコビラノース 130mg(0.39隱 ol) を、 塩ィ匕メチレン 2ml に溶解して n—ォ クチルメルカブタン（0.59隨 ol)を加え、 0。(：に冷却した。 三フッ化ホウ素エーテ ル錯塩を 72 1 (0.59mmol) 加え、 0 °Cにて 4時間、 さらに室温にて 2時間撹拌 した。 反応終了後、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄した。 乾燥 （Na2S04) 後、 減圧下濃縮してシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （50cc、 酢酸ェチルーへキサン = 1 ： 5 ) により精製して、 n —ォクチル
2,3,6 —トリー 0—ァセチルー 4 —デォキシ一 1 —チォ一 8— D —ダルコビラ ノシド 40. Omg (収率 24%) を得た。 .
XH-NMR (CDCl^ ) (5ppm ： 5.02 (1H, m) , 4.93 (1H, t, J=9.6Hz) ,4.41 (1H, d, J=9.7Hz) , 4.17 (1H, dd， J=ll.8Hz， 6.0Hz) , 4.10 (1H, dd,： HI.7Hz, 4.4Hz) , 3. 77 (1H, m) , 2.65 (2H， m) , 2, 17 (1H, ddd, J=12.6Hz, 5.1Hz, 1.9Hz ) , 2.08-2.0 3 (9H, 3S ) , 1.62 (1H, dt, J=12.5Hz, 11.7Hz ) ,1.59 (2H, ra) , 1.27 (雇， m ) ，0.88 (3H, t) .
(7) 上記 （6) で得られた n —ォクチル 2,3,6 —トリー 0—ァセチル一 4 ― デォキシ一 1 —チォ一 D —ダルコビラノシド 40mg(95.5 ^mol ) について、 0
I o
メタノール中でナトリウムメ トキシドによる脱ァセチル化を行った。 反応液をゲ ル據過カラムクロマトグラフィー （LH-20 ； lOOcc ) に供し、 メタノールで溶出 して、 n —才クチル 4 —デォキシ一 1 一チォ一 S— D —ダルコビラノシドを 18. 7mg (収率 67%) 得た。
LC-MS m/z ： 315 (M+Na)+
1 H-NME (CDgOD) ( ppm ： 4. 27 (1H, d, J=9. 5Hz) , 3. 58-3. 49 (4H, m) , 3. 08 (1 H, t, J=9. 1Hz) , 2. 68 (2H, m) , 1. 94 (1H, ddd, J=12. 7Hz， 5. 1Hz, 1. 8Hz ) , 1. 61 (3H, m) , 1. 28 (雇 , m ) , 0. 88 (3H, t) .
以下の略号で示される化合物を上記実施例として記載した方法に準じて合成し、 以下の試験に用いた。
Glc-0-Cn： Octyl /S -D- 1 ucopy ranos i de
Glc-O-C.： Hexyl ^ -D- 1 ucopy ranosi de
b
Glc-O-CH^： Methyl β -D-glucopyranoside
Glc-S-C0： Octyl 1-thio- β -D-glucopyranoside
0
Gal-S-C0： Octyl 1-thio- β -D-galactopyranoside
0
lian-S-Cg： Octyl 1-thio- β -D-mannopyranoside
2dGlc-S-Cg： Octyl 2-deoxy-l-thio- β -D-glucopyranoside
All-S-C8： Octyl 1-thio- β -D-al lopyranoside
Xyl-S-Cg： Octyl 1-thio- β -D-xylopyranoside
Glc-S-pNP： p-Nitrophenyl 1-thio- β -D-glucopyranoside
Glc- S- C(CH3)2- CH2- C(CH3)3： t -Octyl 1-thio- ^-D-glucopyranoside
： 5-(l-Thio- ^-D-glucopyranosyl)nonan
Figure imgf000080_0001
了 g
試験例 1
AVP糖修飾体の臓器分布
エーテル麻酔下のラッ ト （SD系雄性、 6〜8週令） に検体 (lnmol/kg) を静注し、 5分までの血後中濃度と投与 5分後の臓器中濃度を測定した。
なお、 臓器試料は試料自動燃焼装置で処理し、 総放射活性を液体シンチレ一シ ヨンカウンターで測定し薬物濃度を求めた。 臓器指向性の指標として、 臓器中濃 度および臓器クリアランスを用いた。 臓器クリアランスは以下の式で求めた。 臓器クリアランス = (投与後 5分の臓器中濃度） / (投与後 5分までの血漿中 鍵下面積）
この実験条件での臓器クリアランスは、 化合物が各臓器に取り込まれる速度の 指標と考えられる。 腎臓は尿生成のための糸球体濾過を行う器官であり、 糸球体 濾過を受けやすい低: 化合物の腎臓クリァランスは他の臓器に比べて一般的に 大きい。 また、 この実験条件において、 -標識ィヌリンの結果から約 0. 6ml/nii n/gが糸球体濾過であるものと推定された。 従って、 これより大きい値をとるこ とは、 糸球体濾過以外に血管側から腎臓へ薬物が取り込まれていることを示唆す る。
この試験によつて得られた AVPの糖修飾体の臓器分布は、 図 1および図 2に示 されるとおりであった。 .
腎臓以外の臓器については AVPに比較して糖修飾体はいずれも移行性は低くな る結果であつた。 腎臓への分布については糖修飾体間の明確な差異が認められ、 Glc-0-Cg-、 Man-0- C。-、 2dGlc-0-Cn-修飾体で強い腎臓指向性が認められたの に対して、 Gal- 0-C8-、 an( a )-0-C8-修飾体では AVPとほぼ同様な腎臓指向性 しか認められなかった。
この結果から、 末端の糖が腎臓指向性に関与することは明らかである。 腎臓に 認識される糖の構造条件は、 ビラノース環の C4の水酸基がアキシャルでないこと、 g Q c2の水 はどちら向きでもよく、 あるいはなくてもよいことが示唆された。 試験例 2
AVP糖修飾体のォ一トラジオグラフィ
AVP糖修飾体をラッ卜に投与し、 その 5分後の腎臓中集積部位をオートラジオ グラフィにより検討した。 Gal-C8_0- AVPおよび AVPと比較して、 Glc- 0- C„-AVPは 皮質部位および髄質外帯外層における濃度が明らかに高く、 髄質の濃度は低かつ た。
試験例 3
AVP糖修飾体と臓器の膜画分との結合実験
膜画分の調製は Stassen F. L.らの方法 （ J. Pharm. Exp. Thera. , 223, 50-54, 1982) に従って調製した。 結合実験は、 調製した膜画分を生理的燐酸緩衝液中 氷上で ¾標識誘導体とィンキュベートした後、 超遠心法で沈降させた結合体の力 ゥントを測定した。
その結果、 in vivoで腎臓指向性を示した糖修飾体は腎 β画分に結合した。 スキャッチヤード解析から Glc-0- C0-、 an-O-Cg-、 2dGlc- 0-C。-、 および Glc- S - -修飾体には特異的な結合活性が認められ、 その解離定数は順に 55nM、 14nM、 28nM、 および 8. 6nMであった。
試験例 4
3H-Glc-0-C8-AVPと腎臓膜画分との結合に対する P且害実験
uH-Glc-0-C8-AVP (20pmol/ml) の腎臓膜画分 （lmg/ml) への結合 （氷上で 10分 インキュベーションした） に対する、 Glc- 0- C8- AVPの部分構造などの阻害効果を 検討した。 阻害濃度を段階的に取り、 50%阻害濃度 (IC5n : nmol/ml) を求めた。 その結果は次の第 3表に示される通りであつた。
Glcでは阻害効果は非常に弱いのに対し、 アルキル鎖力一定の長さを持つと阻 害効果が強くなつた。 このことから、 腎臓における認識は、 糖単独ではなく、 糖 および脂質の両者によるものと推定された c 第 3 " ¾
!H-Glc-0-C8 -AVP の肾臓膜画分への
結合に対する阻害効果 試料 I Cs o (nmol/ml )
Figure imgf000083_0001
Glc-0-C s 5. 9
Glc-O-CHa 〉2000
Glc 〉2000
AVP 150
Glc-S-C8 0. 065
Gal -S-Ca 120
試験例 5
ォキシトシン誘導体の検討 .
糖一脂質修飾により腎 1^行性が増強するという現象が AVP特有であるのかを 検討するため、 他のモデルべプチドとしてォキシトシンについて Glc- 0- C8 -およ び Man- 0-C8 -修飾を行ない臓器分布を検討した。 臓器指向性の評価は AVPの糖—脂 質修飾体と同様な方法で行つた。
この結果、 Oxyの修飾体では AVPの修飾体と同様に腎臓指向性が見られた。 下の 第 4表に示される結果は、 n=3の平均値士標準誤差であり、 クリアランスの単位 は ml/min/g でめる。 第 4 表
ォキシ トシン誘導体の臓器ク リアランス 試料 肾臓ク リアランス 肝臓ク リアランス
Oxy 0. 39 ± 0. 06 0. 05 ± 0. 01
Glc-0-C5 -0xy 1. 05 ± 0. 05 0. 08 ± 0. 00
an-0-C8 -0xy 3. 59 ± 0. 17 0. 14 ± 0. 02
試験例 6
チォグルコシド修飾体の腎臓指向性評価
Glc- S-C0さらに、 AVP、 トリプタミン、 蛍光色素である NBD、 および抗癌剤ド
0
キソルビシンなどのチォグルコシド修飾体の臓器分布検討した。 Glc-S-Cg (ラベ ル体は ¾ガスの触媒交換により調製、 比活性 40. 7GBq/nimol) 、 AVP誘導体および 卜リブタミン誘導体は ¾ラベル体として試験例 1の方法で臓器指向性を検討した。 NBD誘導体は lOnmoi/kgの投与量で 3分の分布を検討しており、 生体サンプルをァ セトニトリルで除蛋白後、 逆相液体クロマトグラフィーにより分離し蛍光検出に より定量した。 DXEおよびその誘導体は 50nmol/kgの投与量で投与後 3分の分布を N BD誘導体と同様な方法で検出した。
その結果、 AVPのチォグルコシド誘導体 Glc-S-C8- AVPは腎臓指向性を有する Glc - 0-C。- AVPより高い腎臓指向性を示した。 さらに、 Glc - S-C AVPは Glc - S-C8 - AVP よりさらに強い腎臓指向性を示した。 また、 Glc- S- Cn-Tryptamine、 Glc-S-Cg-C
0Nfi-Co-NBD, Glc- S- C。- CONH- DXEヽ Glc- S- C0- COO-DXRとも高い腎臓ク リアランス
0 0
を示し、 同時に実際の腎臓中濃度力く元の化合物より上昇した。 この結果は、 これ らの化合物に対して糖一脂質修飾により腎臓指向性が付与できることを示したも のである。 また、 Glc-S- C0-COO-DXRは、 エステル結合を介して腎臓認識構造と薬
0
物が結合している。 この結合は生体内で加水分解を受けることが広く知られてり、 実際に血漿中及び腎臓中で遊離 DXBが^^することを確認した。
^ 0
チォグルコシ ド修飾体の肾臓指向性 料 肾臓ク リアランス 腎臓中濃度
(ml/min/g) (¾ of dose/g)
Glc-S-C9 5. 13±0.68 10.2±0.8
AVP 0.49±0.04 5.3±0.7
G1C-S-CB -AYP 3.42±0.05 29.2±0. 9
Glc-S-d !-AVP 4.47± 0.33 40.2± 1.5
Tryptamine 0.63±0.07 3.5±0.3
ulc-S-Cs -Tryptamine 5.72±0.38 16.3± 1.5
H0-C2-NBD 0.28±0.03 0.8±0. 1
Glc-S-C3-C0NH-C2- BD 3.58±0.44 17.7± 1.3
DXR 0.54±0.10 1.9±0.2
Glc-S-Cs-CONH-DXR 1.31±0.04 5.8±0.6
Glc-S-Ca-COO-DXR 2.73±0.24 6. 1±0.3
以上の試験結果に基づけば、 グリコシド結合原子の 0および Sに関し、 次のよ うな ¾1侖力く導き出せる。 まず、 ラッ 卜を用いた臓器分布実験によれば、 Glc-S - -AVPおよび Glc- 0- C。- AVPの腎臓クリアランスは、 第 5表および図 2にそれぞれ示
0
されるように、 3.42ml/min/gおよび 2.43ml/niin/gであった。 また、 試験例 3より、 腎臓膜画分との結合性については、 Glc- S-C8- チォダルコシド誘導体および Glc- O-Cg- チォダルコシド誘導体の解離定数がそれぞれ 8. 6nMおよび 55nMと、 Glc- S - C8-誘導体の方が約 6倍高い価を示した。 よって、 Glc- S- C8- の方が Glc-0- C8 - と比較して、 より腎臓において認識されやすいと考えられる。 さらに、 試験例 4 においては、 Glc-S- C8 の方が Glc- 0-C8 よりもより高い阻害効果を示した。 以上 より、 グルコシド結合原子は Sがより好ましいものということが出来る。 試験例 7
抗炎症ステロイド修飾体の腎臓指向性評価 （その 1 )
ステロイド性抗炎症剤であるデキサメタゾンを用いて本発明による化合物の有 用性を検討した。 S D系雄性ラッ 卜 （7週齢） Aおよび B、 の 2群、 各 3匹を用 い、 A群には υΗ標識 Glc-S - Cr- Ile-DEXを、 B群には3 H標識デキサメタゾンを、 それぞれ、 m*のエタノールを含む生理:^液に溶解し、 非麻酔下、 尾静脈より 静脈内投与した。 投与量は両群とも 10nmol/kgとした。
投与 5分後にエーテル麻酔下開腹し、 腹部動脈より採血後、 各臓器を摘出した。 常法に従って、 各臓器中の総放射活性量を測定し、 各臓器中の総デキサメタゾン 濃度を調べた。
その結果は下記の第 6表に示されるとおりであった。 表に示されるように、 デ キサメタゾンを投与した B群に比べ、 Glc- S- C^Ile-DEXを投与した A群では、 腎
0
臓で 6倍以上の濃度を認めた。 一方、 他の臓器においては A群の方力く低い濃度を 示した。
また、 別に ϋΗ標識した Glc- S - -]: le- Dexを投与したラッ卜において、 腎臓中
0
の Glc-S- - lie- DEXとデキサメタゾン遊離体の分離分析を^したところ、 遊離 体が生成していること力確認された。 第 6 表
臓器内 ¾Sデキサメタゾン濃度 （ pmol/g tissue )
A群 B群 皿液 5.36±0.83 7.61±0.49 腎臓 143.03±50.59 22.36±0.80 心臓 2.01±0.12 14.86±1.05
4.09±0.95 16.49±1.57 肝臓 50.62±27.37 65.90±12.61 脾臓 2.23±0.60 11.04±0.25
16.17±2.45 24.65 ±0.95 脳 0.25±0.08 0.94±0.25 脂肪 0.44±0.10 2.74±1.12
試験例 8
3H-Glc-S-C8と腎臓膜画分の特異的結合に対する糖による阻害
腎臓に認識される構造要件を推定するため、 u - Glc-S-Cn(20pmol/ml)と腎臓膜 画分 (lmg protein /ml)の特異的結合に対する各種の糖および糖誘導体の阻害実 験を行った。 この結果は第 7表に示される通り.であった。
4種類の糖の阻害効果は 2—デォキシグルコース ^マンノース ^グルコース〉 ガラク トースの順であり、 試験例 1に示したバソプレツシン誘導体の腎臓指向性 と阻害効果力く一致することを確認できた。 さらに、 別の糖での阻害効果の結果か ら、 ビラノース環の 2位および 4位の水酸基はフッ素に置換可能であることが示 唆された。 また、 ノジリマイシンはビラノース環中の酸素原子を窒素原子に置き 換えた化合物であり、 強い阻害効果を示したこと力、らこの酸素は窒素でもよいこ とが示唆された。 ' H-Glc- S- C3と腎臓膜画分の特異的結合
に対する糖の阻害効杲 阻害率 （％) 試料 20mM l OOmM グノレコース 16. 7 38. 4 ガ'ラク 卜一ス 2. 5 18. 9 マンノ ース 18. 7 51. 0
2 -デォキシグノレコース 29. 2 58. 3 2一フルォロ一 2—デォキシグルコース 37. 8 67. 9 3一フルォロ一 3—デォキシグルコース 9. 7 18. 7 4ーフノレオ口 一 4—デォキシグルコース 70. 2 83. 9 6 -フルォロ一 6—デォキシグルコース 17. 8 32. 5 1ーデォキシノジリマイシン 98. 9 99. 6
試験例 9
3H-Glc-S-C0と腎臓膜画分の特異的結合に対する糖脂質誘導体による阻害 市販のあるいは合成された糖脂 ®^導体について、 試験例 4と同様の結合阻害 実験によって、 P且害濃度を段階的に取り、 50%P且害濃度 (ICC 0 : nmol /ml) を求 めた。
その結果は以下の第 8表に示されるとおりであつた。
この結果を判断するにあたり、 実際に AVPに修飾することにより腎臓指向性を 付与できる構造である Glc- 0- より阻害効果の強い （すなわち ICC()値の小さい） 化合物は腎臓に認識するための構造になりうると推定した。 まず、 糖の構造とし てはガラク 卜一スおよび 4—デォキシグルコースの脂 TO導体の阻害効果が弱 、 ことから、 ピラノ一ス環 C 4のェクアトリアル水酸基力必要である。 マンノース およびァロースの脂質誘導体力認識されること力、ら、 C 2または C 3の水酸基は アキシャル、 ェクアトリアルいずれの方向でもよい。 キシロースの脂質誘導体も 認識されることから、 C 6炭素およびそれに結合する水酸基は必須ではない。 ま た脂質部分については、 直鎖のアルキル以外にも分岐鎖でも認識される。 さらに、 アルキル等の脂肪鎖以外にも芳香環を含む構造でも認識される。
脂質の先にメ トキシカルボ二ル基を有する化合物で比較するとグリコシド結合 原子は 0より Sまたは N Hの方が認識性が強かった。 また、 ビラノース環の〇は Sまたは N Hに置換可能である。
第 8 表
'H-Glc- S- C3と肾臓膜靣分の特異的結合
に対する糖脂質誘導体の阻害効果 試料 ICs 0 nmol/ml
Glc-S - C8 0.078
Glc-O-Cs 4.6
Gal-S-C8 87
Figure imgf000090_0001
4d- Glc - S-C8 55
All - S-Cs 1.1
Figure imgf000090_0002
Glc-S-p P* 0.23
Clc-S-C(CH3)2-CH2-C(CH : 1.0
Glc-S- CH(C4H9)2 1.5
Glc-O-Ca-COO e 33
Glc-S-C3-C00Me 0.59
Glc- H-Cv-COO e 0.11
5S-Clc-S-C3-C00Me 14
5N-Glc-S-C3-C00 e 4.7
試験例 10
抗炎症ステロイ ド修飾体の腎臓指向性評価 （その 2)
(1) ラッ ト体内動態試験 (Glc-S-Cr-Ala-DEX)
0
ステロイド性抗炎症剤であるデキサメタゾンを用いて本発明による化合物の有 用性を検討した。 SD系雄性ラッ ト （10週齢） Aおよび Bの 2群、 各 3匹を用 い、 A群には Glc- S- C5- Ala- DEX、 B群にはデキサメタゾンを、 それぞれ、 ¾4の エタノールを含む生理食塩液に溶解し、 非麻酔下、 尾静脈より静脈内投与した。 投与量は両群とも 100nmol/kgとした。
投与 5分後にエーテル麻酔下開腹し、 腹部動脈より採血し、 得られた血液より 常法に従い血漿を分取した。 また、 腎臓および肝臓を摘出した。 血漿は除蛋白処 理後、 また臓器はホモジナイズおよび除蛋白処理後、 ^液体クロマトグラフィ 一により分離し、 UV検出器により Glc - S- C5- Ala-DEXおよびデキサメタゾンを検 出、 定量した。
その結果は下記の第 9表に示される通りであった。 表に示されるように、 デキ サメタゾン投与群に比べ、 Glc - S - - Ala - DEX投与群では、 腎臓中総デキサメタゾ ン量が 4.7倍を示し、 腎臓指向性が認められた。 また、 薬理活性を示す本体であ る遊離のデキサメタゾンの濃度も、 デキサメタゾン投与に比べ、 4.1倍を示し、 Glc- S-C5- Ala-DEXが腎臓に集まつた後にデキサメタゾンを遊離していると推測さ れた。
第 9 表
血 漿 腎 臓 肝 臓
A群 （Glc- S- C5- Ala- DEX投与）
Glc- S- Cc- Ala-DEXi ^ N. D. 116.7±49.9 157.0±19.4
3
遊離デキサメ夕ゾン濃度 139.8±17.5 827.8±73.0 762.0±67.7
(合 計） （139.8) (944.5) (919.0)
B群 （デキサメタゾン投与）
デキサメタゾン濃度 116.5±13.6 202.8±39.3 929.8±119.2
(n= 3の平均値土 S D： pmol/g tissue ) 心血血肝肺脾副腎
( 2臓臓臓蔵漿液腎) サル体内動態試験 （Glc- S-C。- C0NH- C2- NBD)
本発明による化合物の活性の動物種差を検討するため、 サルを用いた体内動態 試験を以下のように ¾ϋした。 力二クイザル （8歳） Αおよび Βの 2群、 各 2匹 を用い、 A群には Glc-S- C8- CONH- C0-NBDを、 B群には比較対照として 4— ( 2— ヒドロキシェチル） アミノー 7—ニトロべンゾ一 2—ォキサ一 1 . 3—ジァゾ一 ル （実施例 4 4の合成中間体、 以 TH0-C2- NBD と略す） を、 それぞれ、 匱のェ 夕ノールを含む生理:^液に溶解し、 麻酔下、 静脈内投与した。 投与量は両群と も 10nmol/kgとした。
投与 5分後、 放血致死させ、 ただちに各臓器を摘出した。 それぞれ、 常法に従 いホモジナイズおよび除蛋白処理を行な L \ その後、 試料を逆相液体クロマトグ ラフィ一により分離し、 蛍光検出器により Glc- S - Cn-C0NH - - NBDおよび H0 - C2_ NBD を検出、 定量した。
その結果は下記の第 1 0表に示される通りであった。 表に示されるように、 サ ルを用いた場合でも、 明らかに、 本発明により、 腎臓指向性を付与できることが 認められた。 この結果は、 ヒトにおいても本発明により、 腎臓指向性の付与がで きることを示すものである。
第 1 0表
A群 B群
(Glc- S- C8- CONH- C2- NBD投与） (H0-C2-NBD投与）
16. 42 7. 51
10. 72 7. 53
280. 32 2. 33
13. 85 N. D.
6. 90 17. 33
3. 23 10. 92
0. 55 2. 35
1. 87 2. 05
( n = 2の平均値： mol/ml または g tissue )

Claims

請求 の 範囲
1. 下記の式 （I) で表される部分構造をその:^中に有し、 かつそれに担 持された薬物を腎臓に特異的に送達する、 薬物担体。
A - U - V - (I)
[上記式中、
Aは下記の式 （II) で表されるグリコシル基を表し、
Figure imgf000093_0001
(上記式 （Π) 中、
Tは 0、 S、 または NHを表し、
R2 および R。 の一方は Hであり、 他方は H、 OHまたは Fを表し、
R3 および R/f の一方は Hであり、 他方は〇Hを表し、
Rc は OHまたは Fを表し、
R6 は Hまたは CH20Hを表す。 ）
Uは 0、 S、 または NHを表し、 そして
Vは置換されていてもよい c 6一 18の芳香族炭化水素、 または直鎖もしくは分岐 した置換されていてもよい C 。の脂肪;^化水素を表す。 ]
2. 下記の式 （III) で表される、 請求項 1記載の薬物担体。
A-U-V-Y (III)
[上記式中、 A、 U、 および Vは請求項 1で定義したものと同義であり、 Yは薬物を担持可能な部分構造を表す。 ]
3. Yが、 薬物に存在する基と化学結合可能な官能基を有する部分構造であ る、 請求項 2記載の薬物担体。
4. Yがカルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 水酸基、 チオール基、 了 ミノ基、 アルデヒド基、 スルホン酸エステル基、 またはハロゲン原子である、 請 求項 3に記載の薬物担体。
5. 前記式 （Π) で表されるグリコシル基が、 D -グルコシル基、 D—マン ノシル基、 または 2—デォキシ一 D—ダルコシル基である、 請求項 1〜 4のいず れか一項に記載の薬物担体。
6. Ίが ^の直編旨肪族炭ィ匕水素である、 請求項 1 ~ 5のいずれか一項 に記載の薬物担体。
7. Uが Sまたは N Hである、 請求項 1〜6のいずれか一項に記載の薬物担 体。
8. 下記の式 （I) で表される部分構造をその^ ^中に有してなる、 腎臓指 向性薬物。
A - U - V - (I)
[上記式中、 .
Aは下記の式 （II) で表されるグリコシル基を表し、
Figure imgf000094_0001
(上記式 (II) 中、
Tは 0、 S、 または N Hを表し、
R2 および R2 の一方は Hであり、 他方は H、 O Hまたは Fを表し、
R3 および R4 の一方は Hであり、 他方は 0 Hを表し、
は 0 Hまたは Fを表し、
R , は Hまたは C H2〇Hを表す。 ）
Uは 0、 S、 または N Hを表し、 そして
Vは置換されていてもよい 。の芳香族炭化水素、 または直鎖もしくは分岐 した置換されていてもよい c 。の脂肪；^化水素を表す。 ]
9. 下記の式 （IV) で表される、 請求項 8に記載の腎臓指向性薬物。
A - U - V - X - Z (IV)
[上記式中、
A、 U、 および Vは、 請求項 1で定義したものと同義であり、
Xは結^ ¾基を表し、 そして
zは薬物を表す。 ]
1 0 . Xが、 - c(=o)o -、 - oc(=o) -、 - o(c=o)o-、 - c(=o)s -、 -sc(=o)-、
-C(=0)NH-、 -C(=0)Nく、 - NHC(=0)-、 -0C(=0)冊-、 -0C(=0)Nく、 -NHC(=0)0 -、
-CH=N-、 - N=CH-、 -0-、 -NHC(=0)NH-. -NHC(=0)fiく、 - NH -、 - Nく、 - OCH -、
-0CH(CH） 0-、 - SCH20-、 - SCH(CH）0-、 -OCH -、 - 0CH(CHつ） S -、 -OCH^H-^
- 0CH(CHつ）冊-、 - 0CH2Nく、 - 0CH(CH3)Nく、 - NHCH。0-、 - NHCH(C )0-、 - SCI^NH -、
-SCH(CH )NH-. - SCH(CH3)Nく、 - C(=0)0CH20-、 - C(=0)0CH(CHつ) 0-、
- C(=0)0CH2NH-、 -C(=0)0CH(CH3)NH-. - C(=0)0CH2Nく、 - C(=0)0CH(CH3)Nく、
- C(=0)0CH2S -、 - C(=0)0CH(CH )S -、 - NHCHり 0C(=0)-、 - NHCH(CH3)0C(=0)-、
- NHC(=0)0CH20-、 -NHC(=0)0CH(CH3)0- -C(=0)OCH2OC(=0)NH -、
- C(=0)0CH(CH3)0C(=0)NH-、 および - C(=0)-J-O- (ここで、 Jはアミノ酸残基を表 す） からなる群から選択されるものである、 請求項 9に記載の腎臓指向性薬物。
1 1 . Xが、 — X — x9— x3— (ここで ェおよび X。はそれぞれ独立して 結合性基を表し、 x2はスぺ一サ一構造を表す） で表される構造を有するもので ある、 請求項' 9に記載の腎臓指向性薬物。
1 2. X および x3が、 - C(=0)0-、 - 0C(=0)-、 -0(C=0)0-、 - C(=0)S -、
- SC(=0)-、 - C(=0) -、 - C(=0)Nく、 -NHC(=0)-、 -OC(=0)NH -、 - OC(=0)Nく、
- NHC(=0)0-、 - CH=N -、 - N=CH -、 -0-、 - NHC(=0)NH -、 - NHC(=0)Nく、 -冊 -、 -Nく、 - 0CH20-、 - 0CH(CH3)0-、 - SCH20-、 -SCH(CH^)0-. -OCH^-, - 0CH(CH3)S -、
-0CH2NH -、 - 0CH(CH3)NH-ヽ -OC く、 -0CH(CH„)N<. - NHCH O-、 - NHCH(CH3)0 -、 - SCH2NH -、 _SCH(CH3)NH -、 - SCH(CH3)N<、 -C(=0)0CH20-、 -C(=0)0CH(CH3)0-ヽ -C(=0)0CH2NH- -C(=0)0CH(CH3)NH -、 -C(=0)0CHoN<. -C(=0)0CH(CH3)Nく、 - C(=0)0CH2S -、 -0(=0)00Η(¾)8- -NHCH20C(=0)-、 - NHCH(CH3)0C(=0)-、
-NHC(=0)0CH20-、 - NHC(=0)0CH(CH3)0-ヽ - C(=0)OCH2OC(=0)NH -、
-C(=0)OCH(CH3)OC(=0)NH-, および- C(=0)- J- 0- (ここで、 Jはアミノ酸残基を表 す） 力、らなる群から選択される結^ ¾基である、 請求項 1 1に記載の腎臓指向性 薬物。
1 3. 前記式 （Π) で表されるグリコシル基が、 D—グルコシル基、 D—マ ンノシル基、 または 2—デォキシ一 D—ダルコ.シル基である、 請求項 8〜1 2の 、ずれか一項に記載の腎臓指向性薬物。
1 4. Vが C 3— 15の直鎖脂肪族炭化水素である、 請求項 8 ~ 1 3のいずれか 一項に記載の腎臓指向性薬物。
1 5. Uが Sまたは N Hである、 請求項 8〜1 4のいずれか一項に記載の腎 臓指向性薬物。
1 6. 前記式 （II) で表されるグリコシル基が、 D—ダルコシル基、 D—マ ンノシル基、 または 2—デォキシー D—ダルコシル基であり、 Uが Sであり、 V が c3_15の直鎖脂肪^化水素であり、 Xが、 一 C (0) 0—または— CO— J 一 0— （ここで、 Jはアミノ酸残基を表す） であり、 が、 その 0H基で Xと結 合したステロイド剤である、 請求項 9に記載の腎臓指向性薬物。
17. zが診断 検査薬、 muステロイド剤、 抗癌剤、 免疫抑制剤、 抗凝固 ·抗血小板薬、 抗炎症薬、 降圧薬、 利尿薬、 抗利尿 ^ 生理活性べプチド、 有用な遺伝子、 またはアンチセンス医薬である、 請求項 9〜16のいずれか一項 に記載の腎臓指向性薬物。
18. 請求項 1〜 7のいずれか一項に記載の薬物担体を成分とする、 薬物に 腎臓指向性を付与するための化学修飾剤。
19. 下記の式 （III— a) で表される、 化合物。
A -U-V-Y' (III- a)
[上記式中、
A *は 2 -デォキシ- D -ダルコシル基、 5 -デォキシ- 5-チォ- D -グルコシル基、 または 5-ァミノ- 5-デォキシ- D -ダルコシル基を表し、
Uは 0、 S、 または NHを表し、 そして
Vは i。の芳香 化水素、 または直鎖もしくは分岐した _18の脂 TO炭 化水素を表し、
γτはカルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 水酸基、 チオール基、 ァミノ 基、 アルデヒド基、 スルホン酸エステル基、 またはハロゲン原子を表す。 ]
20. 下記の式 （IV— a) で表される、 化合物。
A- U-V- X Z* (IV- a)
[上記式中、
A、 U、 および Vは、 請求項 1で定義したものと同義であり、
X*は一 C〇NH—、 一 C〇0—、 一 0C〇0—、 または一 CO— J— 0— (ここで、 Jはアミノ酸残基を表す） を表し、 そして は、 アルギニンバソプレツシン、 ォキントシン、 トリプタミ ン、 ドキソル ビシン、 デキサメタゾン、 4- (2-ヒドロキシェチル） ァミノ- 7-ニトロべンゾ -2- ォキサ -1,3-ジァゾ一ル、 または 4 -（2-アミノエチル） ァミノ- 7-ニトロべンゾ- 2 -ォキサ- 1, 3-ジァゾールの残基を表すが、
但し、 Uが〇を表し、 かつ Zがアルギニンバソプレツシンまたはォキシトシン を表す化合物を除く。 ]
21. Aが、 D—グルコシル基、 D—マンノシル基、 2-デォキシ- D-グル コシル基、 5-デォキシ- 5-チォ- D -ダルコシル基、 または 5-ァミノ- 5-デォキ シ- D -ダルコシル基を表し、
Vが、 。の芳香族炭化水素、 または直鎖もしくは分岐した 。の脂肪族 炭化水素を表す、 請求項 20に記載の化合物。
22. Vが C3—15の直鎖脂肪 化水素である、 請求項 19〜21のいずれ か一項に記載の化合物。
23. Uが Sまたは NHである、 請求項 19〜22のいずれか一項に記載の 化合物。
24. 前記式 （II) で表されるグリコシル基が、 D—ダルコシル基、 D—マ ンノシル基、 または 2—デォキシ一D—ダルコシル基であり、 Uが Sであり、 V が c3— 15の直鎖脂肪^^化水素であり、 が、 一 C (0) 0—または—CO— J — 0— （ここで、 Jはアミノ酸残基を表す） であり、 Z力 その 0H基で Xと結 合したステロイ ド剤である、 請求項 20に記載の化合物。
25. 下記の式 （I) で表される部分構造を有し、 かつそれに担持された薬 物を腎臓に特異的に送達する性質を有する化合物に薬物を担持し、 該化合物をヒ トを含む動物に投与する工程を含んでなる、 薬物を腎臓に特異的に送達する方法。
A-U-V- (I)
[上記式中、 Aは下記の式 （II) で表されるグリコシル基を表し-
Figure imgf000099_0001
(上記式 （Π) 中、
Tは 0、 S、 または NHを表し、
Rx および R2 の一方は Hであり、 他方は H、 〇Hまたは Fを表し、 R3 および R4 の一方は Hであり、 他方は 0Hを表し、
Rr は〇Hまたは Fを表し、
0
R は Hまたは CH。〇Hを表す。 ） Uは 0、 S、 または NHを表し、 そして
Vは置換されていてもよい c6_18の芳香族炭化水素、 または直鎖もしくは分岐 した置換されていてもよい Cト の脂肪 ¾ ^化水素を表す。 ]
26. 前記化合物が下記の式 （III) で表されるものである、 請求項 2 5に 記載の方法。 .
A-U-V-Y (III)
[上記式中、
A、 U、 および Vは請求項 1で定義したものと同義であり、 Yは薬物を担持可能な部分構造を表す。 ]
27. Ύが、 薬物に存在する基と化学結合可能な官能基を有する部分構造で ある、 請求項 26に記載の方法。
28. Yがカルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 水酸基、 チオール基、 アミノ基、 アルデヒド基、 スルホン酸エステル基、 またはハロゲン原子である、 請求項 27に記載の方法。
29. 前記式 （Π) で表されるグリコシル基が、 D—ダルコシル基、 D—マ ンノシル基、 または 2—デォキシ一 D—ダルコシル基である、 請求項 25に記載 の方法。
30. Vが C3— 15の直鎖脂肪;^化水素である、 請求項 25に記載の方法。
31. Uが Sまたは NHである、 請求項 25に記載の方法。
32. 下記の式 （I) で表される部分構造をその分子中に有してなる薬物を ヒトを含む動物に投与する工程を含んでなる、 薬物を腎臓に特異的に送達する方 法
A-U-V- (I)
[上記式中、
Aは下記の式 （II) で表されるグリコシル基を表し、
Figure imgf000100_0001
(上記式 （Π) 中、
Tは〇、 S、 または NHを表し、
R1 および R の一方は Hであり、 他方は H、 OHまたは Fを表し、
R3 および R4 の一方は Hであり、 他方は 0Hを表し、
は OHまたは Fを表し、
D
Rg は Hまたは CH2〇Hを表す。 ） Uは 0、 S、 または N Hを表し、 そして
vは置換されていてもよい c6_18の芳香族炭ィ匕水素、 または直鎖もしくは分岐 した置換されていてもよい C 。の脂肪^化水素を表す。 ]
3 3 . 前記薬物が下記の式 （IV) で表されるものである、 請求項 3 2に記載 の方法。
A - U - V - X - Z (IV)
[上記式中、
A、 U、 および Vは、 請求項 1で定義したものと同義であり、
Xは結^ ¾を表し、 そして
Zは薬物を表す。 ]
3 4. Xが、 - C(=0)0-、 -0C(=0) -、 -0(00)0 -、 - C(=0)S -、 - SC(=0)-、 -C(=0)NH -、 -C(=0)Nく、 - (=。)-、 -OC(=0)NH-、 - OC(=0)Nく、 - NHC(=0)0 -、 - CH=N -、 -N=CH~ - 0-、 - NHC(=0)NH -、 - NHC(=0)Nく、 - NH -、 -Nく、 - OCH20-、 -OCH(CH3)0-ヽ - SCH20-、 -SCH(CH3)0-、 -OCI^S -、 - 0CH(CH3)S -、 -OCI^NH -、 - 0CH(CH3)M -、 - 0CH2Nく、 -0CH(CH3)Nく、 -NHC^O-. -NHCH(CH3)0-、 -SCH^H-, - SCH(CH3)NH -、 -SCH(CH3)N<、 -C(=0)0CH20-、 -C(=0)0CH(CHo)0-.
- C(=0)0CH2NH -、 -C(=0)0CH(CH）NH-ヽ - C(=0)OCHり Nく、
Figure imgf000101_0001
- C(=0)0CH2S-ヽ - C(=0)0CH(CH3)S -、 - NHCH20C(=O)-、 -NHCH(CH3)0C(=0)-、
-NHC(=0)0CH20- - NHC(=0)0CH(CH3)0-、 - C(=0)OCH20C(=0)NH -、
-C(=0)0CH(CH3)0C(=0)NH-、 および- C(=0)- J - 0 - (ここで、 Jはァミノ酸残基を 表す） からなる群から選択されるものである、 請求項 3 3に記載の方法。
3 5 . Xが、 ー 丄— X2_ X3— (ここで X および Xsはそれぞれ独立して 結合性基を表し、 Xりはスぺーサー構造を表す） で表される構造を有するもので ある、 請求項 3 3に記載の方法。
3 6 . ェおよび Xつが、 - C(=0)0-、 - 0C(=0)-、 - 0(C=0)0-、 -C(=0)S -、 - SC(=0) -、 - C(=0)NH -、 - C(=0)Nく、 - NHC(=0)-、 - 0C(=0)NH-、 -0C(=0)Nく、
-NHC(=0)0-、 - CH=N -、 - N=CH -、 - 0 -、 -NHC(=0)NH- - NHC(=0)Nく、 -冊-、 - Nく、 - 0CH20-、 - 0CH(CHつ) 0-、 - SCH -、 - SCH(CH3)0-、 - OCH -、 - 0CH(CHn)S -、
-0CH2NH -、 - 0CH(CH3)NH -、 - 0CH2Nく、 - 0CH(CH） Nく、 - ΝΗ Ο-、 - NHCH(CH3)0-、 -SCH2冊-、 - SCH(CH3)NH -、 -SCH(CHn)N<、 - C(=0)0CH20-、 - C(=0)0CH(CH3)0-、 - C(=0)0CH9冊-、 - C(=0)0CH(CHJNH -、 - C(=0)0CH2Nく、 -C(=0)0CH(CH )N<,
- C(=0)0CH2S -、 - C(=0)0CH(CH3)S -、 - NHCH20C(=0)-、 - NHCH(CH3)0C(=0)-、
-NHC(=O)0CH2O-、 - NHC(=0)0CH(CH3)0-、 -C(=0)0CH。0C(=0)NH -、
-C(=0)0CH(CH3)0C(=0)NH- および- C(=0)- J-0- (ここで、 Jはアミノ酸残基を表 す） カヽらなる群から選択される結^ ft基である、 請求項 3 5に記載の方法。
3 7 . 前記式 （II) で表されるグリコシル基力く、 D—グルコシル基、 D—マ ンノシル基、 または 2—デォキシー D—ダルコシル基である、 請求項 3 2に記載 の方法。
3 8 . Vが — 15の直鎖脂肪；^ィ匕水素である、 請求項 3 3に記載の方法。
3 9 . Uが Sまたは N Hである、 請求項 3 3に記載の方法。
4 0 . Zが診断薬、 検査薬、 造影剤、 ステロイド剤、 抗癌剤、 免疫抑制剤、 抗凝固 ·抗血小板薬、 抗炎症薬、 降圧薬、 利尿薬、 抗利尿薬、 生理活性べプチド、 有用な遺伝子、 またはアンチセンス医薬である.、 請求項 3 2に記載の方法。
4 1 . 前記式 （II) で表されるグリコシル基が、 D—ダルコシル基、 D—マ ンノシル基、 または 2—デォキシ一 D—ダルコシル基であり、 Uが Sであり、 V が _15の直鎖脂肪:^化水素であり、 が、 一 C ( 0) 〇一または一 C O— J 一 0— (ここで、 Jはアミノ酸残基を表す） であり、 Zが、 その O H基で Xと結 合したステロイ ド剤である、 請求項 3 2に記載の方法。
4 2 . 薬物に腎臓指向性を付与する方法であって、 薬物を請求項 1〜7のい ずれか一項に記載の薬物担体に担持させる工程を含んでなる方法。
43. 下記の式 （I) で表される部分構造を有し、 かつそれに担持された薬 物を腎臓に特異的に する性質を有する化合物の、 薬物を腎臓に特異的に送達 する薬 体の製造のための使用。
A-U-V- (I)
[上記式中、
Aは下記の式 （II) で表されるグリコシル基を表し、
Figure imgf000103_0001
(上記式 （II) 中、
Tは〇、 S、 または NHを表し、
R1 および R2 の一方は Hであり、 他方は H、 OHまたは Fを表し、
3 および R4 の一方は Hであり、 他方は OHを表し、
は 0Hまたは Fを表し、
は Hまたは CHり OHを表す。 ） .
Uは 0、 S、 または NHを表し、 そして
Vは置換されていてもよい c6_18の芳香族炭ィ匕水素、 または直鎖もしくは分岐 した置換されていてもよい C ^8の脂肪;^化水素を表す。 ]
44. 前記化合物力く下記の式 （III) で表されるものである、 請求項 43に 記載の使用。
A-U-V-Y (III)
[上記式中、 A、 U、 および Vは請求項 1で定義したものと同義であり、 Yは薬物を担持可能な部分構造を表す。 ]
4 5. Yが、 薬物に存在する基と化学結合可能な官能基を有する部分構造で ある、 請求項 4 4に記載の使用。
4 6. Yがカルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 水酸基、 チオール基、 アミノ基、 アルデヒド基、 スルホン酸エステル基、 またはハロゲン原子である、 請求項 4 5に記載の使用。
4 7. 前記式 (II) で表されるグリコシル基が、 D—グルコシル基、 D—マ ンノシル基、 または 2—デォキシー D—ダルコシル基である、 請求項 4 3〜4 6 のいずれか一項に記載の使用。
4 8. Vがじ3—^の直鎖脂肪族炭化水素である、 請求項 4 3〜4 7のいずれ 力、一項に記載の使用。
4 9. U力く Sまたは N Hである、 請求項 4 3〜4 8のいずれか一項に記載の 使用。
5 0. 下記の式 （I) で表される部分構造をその分子中に有してなる化合物 の、 腎臓指向性薬物の製造のための使用。
A - U - V - (I)
[上記式中、 .
Aは下記の式 （II) で表されるグリコシル基を表し、
Figure imgf000104_0001
(上記式 （Π) 中、
Tは 0、 S、 または N Hを表し、
R1 および R2 の一方は Hであり、 他方は H、 O Hまたは Fを表し、
R3 および R4 の一方は Hであり、 他方は 0 Hを表し、
R5 は O Hまたは Fを表し、
R6 は Hまたは C H„0 Hを表す。 ）
Uは〇、 S、 または N Hを表し、 そして
Vは置換されていてもよい c 6—18の芳香族炭ィ匕水素、 または直鎖もしくは分岐 した置換されていてもよい 8の脂肪^^化水素を表す。 ]
5 1. 前記薬物力く下記の式 （IV) で表されるものである、 請求項 5 0に記載 の使用。
A - U - V - X - Z (IV)
[上記式中、
A、 U、 および Vは、 請求項 1で定義したものと同義であり、
Xは結合性基を表し、 そして
Zは薬物を表す。 ]
5 2. Xが、 - C(=0)0-、 -0C(=0) -、 - 0(C=0)0-、 - C(=0)S -、 - SC(=0) -、
- C(=0)NH -、 - C(=0)Nく、 - NHC(=0) -、 - OC(=0)NH -、 -0C(=0)Nく、 -NHC(=0)0 -、 - CH=N -、 - N=CH-ヽ - 0-ヽ -NHC(=0)NH- - NHC(=0)Nく、 - NH -、 - Nく、 - OCi^O -、
-0CH(CH„)0- - SCU20-、 - SCH(CH3)(K -0CH2S-ヽ -0CH(CH3)S-ヽ -OCH^H-, - 0CH(CH3)NH -、 -0CH2Nく、 -0CH(CH3)Nく、 _NHCH20-、 - NHCH(CHつ )0-ヽ -SCI^NH -、 - SCH(CH3)NH -、 - SCH(CH3)Nく、 - C(=0)0CH20-、 -C(=0)0CH(CHJ0 -、
- C(=0)0CH2NH -、 -C(=0)0CH(CH3)NH-、 - C(=0)0CHoNく、 - C(=0)0CH(CH3)Nく、 - C(=0)0CH2S -、 -C(=0)0CH(CH3)S -、 - NHCH20C(=0)_、 - NHCH(CH3)0C(=0) -、
-NHC(=0)0CH20- - NHC(=0)0CH(CH3)0-、 - C(=0)OCH2OC (=0)NH -、 - C(=0)0CH(CH3)0C(=0)NH -、 および- C(=0) - J- 0- (ここで、 Jはアミノ酸残基を表 す） からなる群から選択されるものである、 請求項 5 1に記載の使用。
5 3 . が、 一 X„—Xn— (ここで X1および X3はそれぞれ独立して 結合性基を表し、 X0はスぺーサー構造を表す） で表される構造を有するもので ある、 請求項 5 1に記載の使用。
5 4. X および X3が、 - C(=0)0-、 - 0C(=0)-、 -0(C=0)0-、 -C(=0)S -、
- SCO0)-、 - C(=0)NH -、 - C(=0)Nく、 -NHC(=0) -、 - 0C(=0)NH-ヽ - 0C(=0)Nく、
-NHC(=0)0-、 -CH=N -、 - N=CH -、 - 0-、 - NHC(=0)NH -、 -冊 C(=0)Nく、 -冊 -、 - Nく、 - 0CH20-、 - 0CH(CH3)0-、 -SCH2。-、 - SCH(CHJ0-ヽ - OCH S-ヽ -0CH(CHJS-.
- 0CH2NH -、 -0CH(CH3)冊-、 - Ο Νく、 -0CH(CH^)N<. - NHCH^-、 - NHCH(CH3)0-、 - SCH2NH-ヽ -SCH(CH3)NH-ヽ -SCH(CH3)N<、 - C(=0)0CH20-、 - C(=0)0CH(CH3)0 -、 - C(=0)0CE2NH -、 - C(=0)0CH(CH3)NH -、 -C(=0)0CH2Nく、 -C(=0)0CH(CHJN<
- C(=0)0CH2S -、 -C(=0)0CH(CH3)S- - NHCH20C(=0)-、 - NHCH(CH3)0C(=0) -、
- NHC(=0)0CH20-ヽ - NHC(=0)0CH(CH3)0-、 - C(=0)0CH20C(=0)NH -、
-C(=0)0CH(CH3)0C(=0)NH -、 および- C(=0)- J-0- (ここで、 Jはアミノ酸残基を表 す） からなる群から選択される結^ ¾基である、 請求項 5 3に記載の使用。
5 5 . 前記式 （II) で表されるグリコシル基が、 D—ダルコシル基、 D—マ ンノシル基、 または 2 —デォキシ一 D—ダルコ.シル基である、 請求項 5 0〜5 4 のいずれか一項に記載の使用。
5 6 . Vが C 3— の直鎖脂肪;^ィ匕水素である、 請求項 5 0〜5 5のいずれ 力、一項に記載の使用。
5 7 . Uが Sまたは N Hである、 請求項 5 0〜5 6のいずれか一項に記載の 使用。
5 8 . Zが診断薬、 検査薬、 造影剤、 ステロイド剤、 抗癌剤、 免疫抑制剤、 抗凝固 ·抗血小板薬、 抗炎症薬、 降圧薬、 利尿薬、 抗利尿 ^ 生理活性べプチド、 有用な遺伝子、 またはアンチセンス医薬である、 請求項 51〜57のいずれか一 項に記載の使用。
59. 前記式 （Π) で表されるグリコシル基が、 D -ダルコシル基、 D—マ ンノシル基、 または 2—デォキシ一 D—ダルコシル基であり、 Uが Sであり、 V が c3— 15の直鎖脂肪腿ィ bTK素であり、 X力く、 一 C (0) 0—または一 CO— J —〇一 （ここで、 Jはアミノ酸残基を表す） であり、 Zが、 その 0H基で Xと結 合したステロイド剤である、 請求項 51〜58のいずれか一項に記載の使用。
60. 請求項 1〜 7のいずれか一項に記載の薬物担体の、 薬物に腎臓指向性 を付与するための化学修飾剤としての使用。
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