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WO1998033505A1 - Agents antiviraux - Google Patents

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Publication number
WO1998033505A1
WO1998033505A1 PCT/JP1998/000361 JP9800361W WO9833505A1 WO 1998033505 A1 WO1998033505 A1 WO 1998033505A1 JP 9800361 W JP9800361 W JP 9800361W WO 9833505 A1 WO9833505 A1 WO 9833505A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
reverse transcriptase
antiviral agent
ethoxymethyl
benzyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/000361
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Satoshi Yuasa
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chemical Corporation filed Critical Mitsubishi Chemical Corporation
Priority to EP98901036A priority Critical patent/EP0979650A4/en
Priority to CA002279214A priority patent/CA2279214A1/en
Priority to AU56787/98A priority patent/AU5678798A/en
Publication of WO1998033505A1 publication Critical patent/WO1998033505A1/ja

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Definitions

  • the present invention relates to antiviral agents. More specifically, the present invention relates to an antiviral agent which contains three or more compounds each known to have an antiviral effect as an active ingredient and can exert a synergistic effect.
  • HIV human acquired immunodeficiency virus
  • a type of retrovirus a type of retrovirus
  • HIV-infected individuals the lower the viral load in the blood of HIV-infected individuals, the higher the survival rate, and the goal of treating HIV-infected individuals is to reduce the amount of virus in the body as much as possible.
  • Methods of administering agents have been performed. At present, various treatments using multiple drugs at the same time have been attempted in order to increase the efficacy of antiviral drugs.
  • reverse transcriptase inhibitors include 3'-azido 3'-doxythymidine (AZT, generic name zidovudine), 2 ', 3'-dideoxyinosine (ddl, generic name daidanosin), 2', 3 ' —Dideoxycytidine (dd C, —common name zalcitabine), 2 ′, 3 ′ —Didehydro—3 ′ —Doxythymidine (d 4T, common name stavudine), 2 ′ —Doxy 3 ′ —thiacytidine (3 TC And the generic name lamivudine), and the non-nucleoside nevirabine and delavirdine are used.
  • four drugs have recently been used as protease inhibitors.
  • nucleoside reverse transcriptase inhibitors inhibit HIV reverse transcriptase. Although it is a competitive inhibitor and has excellent antiviral activity, it also has strong toxicity to host cells, and its side effects are problematic. For example, in the case of AZT, severe anemia and leukopenia due to myelosuppression have been reported, and in ddI, ddC, d4T, peripheral neuropathy and acute knee inflammation have been reported. In addition, it has been reported that if these nucleoside drugs are used alone and continuously for a long period of time, resistant virus mutants will appear, which is a major clinical problem. In particular, 3TC is known to lose its medicinal properties early due to the propagation of resistant virus, so the use of the drug alone has not been approved and is used in combination with ⁇ ⁇ ⁇ .
  • nucleoside drug and allosteric inhibitor causes the inhibitory effects of two drugs with different mechanisms of action on the same enzyme to act synergistically, resulting in reduced dosage, avoidance of side effects, and tolerance It may be possible to achieve a reduction in the chances of stock emergence.
  • the present inventors have previously studied the effect of using various arosteric inhibitors in combination with 2 ′, 3′-dioxyliponunucleoside, and found that 6-benzyl-1-ethoxymethyl-5-substituted peracyl as an arosteric inhibitor. It has been found that the use of a derivative exerts a strong synergistic effect (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-97324). As described above, combination therapy of drugs against HIV not only enhances the efficacy of the drug, but also has the significance of preventing the emergence of drug-resistant viruses and loss of drug efficacy.
  • the present inventor has disclosed a combination of a 6-benzyl-1-ethoxymethyl- 5 -substituted peracyl derivative and a nucleoside-based reverse transcriptase inhibitor. It has been found that the combined use of three agents is significantly more advantageous in suppressing the emergence of drug-resistant virus than the combined use of two agents described in JP-A-324, and has led to the completion of the present invention.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 represents an ethyl group or an isopropyl group
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a C Cg alkyl group or a halogen atom.
  • two or more substances selected from the group consisting of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and their esters are compounds represented by the following formula (II) [3′— Azido 3'-deoxythymidine (AZT)], a compound of the formula (III) [2'deoxy-13'-thiacytidine (3TC)], a compound of the formula (IV) [PMEA], a compound of the formula (V ) Compound [PMPA], the formula
  • the aforementioned nucleoside reverse transcriptase inhibitor is a combination of 3′-azido 3′-dexoxithymidine and 2′-dexoxy-3′-thiacytidine;
  • a preferable form of the antiviral agent is selected from the group consisting of the 6-benzyl-11-ethoxymethyl-15-substituted peracyl derivative, a nucleoside reverse transcriptase inhibitor, and an ester thereof (for example, a phosphate ester).
  • An antiviral agent is provided in the form of a pharmaceutical composition comprising two or more substances and a pharmacologically acceptable pharmaceutical additive.
  • Another aspect of the present invention is a method for producing the above antiviral agent or antiviral agent composition; a method for treating and / or preventing a viral infection, wherein the 6-benzyl represented by the above general formula (I) (I) Therapeutic and / or preventive amounts of two or more substances selected from the group consisting of 1-ethoxymethyl-5-substituted peracyl derivatives, and nucleoside reverse transcriptase inhibitors and their esters (eg, ester phosphate).
  • a method comprising the step of administering to a patient; a 6-benzyl-1-ethoxymethyl-5-substituted peracyl derivative represented by the above general formula (I); a nucleoside reverse transcriptase inhibitor and an ester thereof (for example, phosphate).
  • Ester for the production of an antiviral agent containing as an active ingredient two or more substances selected from the group consisting of Giroux 1 over E butoxy methyl -5 - using substituted Urashiru derivatives, or use of a substance selected from the group consisting of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and their E ester for the preparation (e.g. phosphoric acid esters) are provided You. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • FIG. 1 shows the results of measurement of the amount of viral antigen when MT-4 cells infected with HIV were subcultured for a long time with various combinations of drugs.
  • the antiviral agent of the present invention comprises a 6-benzyl-1-ene represented by the general formula (I). It contains, as active ingredients, a toxicoxymethyl-5-substituted peracyl derivative and two or more substances selected from the group consisting of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and their esters (eg, phosphate esters).
  • the 6-benzyl-1-ethoxymethyl-5-substituted peracyl derivative is a compound described in European Patent No. 420763, and can be synthesized by the method described in the same document or a method analogous thereto.
  • Examples of the C, C 3 alkyl group defined by R 2 and R 3 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine. Atoms and the like.
  • a compound in which X represents an oxygen atom, and R 2 and R 3 both represent a hydrogen atom can be preferably used, and among these, a compound in which R 1 represents an isopropyl group is more preferable.
  • the nucleoside reverse transcriptase inhibitors include 3′-azido 3′-deoxythymidine (AZT) represented by the formula (II) and 2′-doxy_3′- represented by the formula (III).
  • Can be synthesized according to 1 592U89 succinate can be synthesized according to the method described in WO 96/06844 or the like, or a method analogous thereto.
  • AZT and d4T can be purchased from Sigma or the like, and can be purchased from dd HtP. L. Biochemicals.
  • the antiviral agent of the present invention is applied as a prophylactic and / or therapeutic agent for infection with various viruses.
  • the target virus includes a retrovirus such as an oncovirus, a lentivirus, and a spuma virus, and HIV is particularly suitable as the target virus.
  • the antiviral agent of the present invention can be administered orally to humans, or can be administered by a parenteral route such as intravascular administration, rectal administration, or topical administration.
  • the dose is appropriately determined according to the patient's age, health condition, body weight, and the like.
  • the dose of the 6-benzyl-1-monoethoxymethyl-5-substituted peracyl derivative represented by the above formula (I) as a single agent is 1 to 100 mg / kg body weight per day, preferably 5 to 100 mg / kg body weight.
  • the dosage of the nucleoside reverse transcriptase inhibitor or its ester as a single agent is 1 to 100 mgZkg body weight, preferably 5 to 5 OmgZkg body weight per day. Therefore, in the antiviral agent of the present invention, the amount of each of the above components can be appropriately determined so as to be the above-mentioned dose or less.
  • the antiviral agent of the present invention is administered once or more per day can do.
  • composition ratio of the 6-benzyl-11-ethoxymethyl-15-substituted peracyl derivative to two or more substances selected from the group consisting of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and their esters is 100: 1 to 1: 100. Preferably, it is 30: 1 to 1:30.
  • composition ratio of two or more substances selected from the group consisting of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and their esters can be determined according to the potency of each substance.
  • the method for treating and / or preventing the viral disease of the present invention includes the method of administering the above antiviral agent of the present invention, a drug containing a 6-benzyl-1-ethoxymethyl-15-substituted peracyl derivative, and a nucleoside.
  • a drug containing a substance containing a substituted peracyl derivative, a drug selected from the group consisting of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and their esters, and a drug containing a nucleoside reverse transcriptase inhibitor and their esters A method of simultaneously or sequentially administering drugs selected from the group and containing one substance different from the above substances can be employed.
  • the antiviral agent of the present invention and a method for producing the same, and a group consisting of a nucleoside reverse transcriptase inhibitor, a nucleoside reverse transcriptase inhibitor and an ester thereof, which can be suitably used in a method for treating and preventing or preventing viral diseases
  • a nucleoside reverse transcriptase inhibitor a nucleoside reverse transcriptase inhibitor and an ester thereof
  • Examples of combinations with two or more substances selected from the following are the following combinations. However, the combinations that can be used in the present invention are not limited to the following.
  • 6-Benzyl-1-ethoxymethyl-5-substituted perasinole derivative + d d I + PM E A or b is -Pom PME A;
  • the antiviral agent of the present invention may be provided in the form of a pharmaceutical composition containing pharmaceutically acceptable pharmaceutical additives such as pharmaceutical carriers and excipients usually used together with the above-mentioned active ingredients. preferable. Preparations suitable for oral or parenteral administration can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the carrier used for producing the antiviral agent of the present invention may be either solid or liquid. Solid carriers include, for example, lactose, white clay (kaolin), sucrose, crystalline cellulose, corn starch, tanolek, agar, pectin, stearic acid, magnesium stearate, lecithin, sodium chloride, and the like. Examples include glycerin, peanut oil, polyvinylpyrrolidone, olive oil, ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, physiological saline, water and the like.
  • the formulation of the antiviral agent of the present invention is not particularly limited, and may be any one that can be used by those skilled in the art.
  • a solid carrier examples of the combined preparation form include tablets, powders, granules, capsules, suppositories, troches and the like.
  • examples of the formulation include syrups, emulsions, soft gelatin capsules, creams, gels, pastes, sprays, injections, and drops.
  • the reaction was stopped by adding 40.8 ml of acetic acid, the reaction solution was warmed to room temperature, washed with 100 mL of half-saturated saline and separated. Hexane 22 Om 1 was added to the mixture and extracted twice with 1 N-sodium hydroxide solution 15 Om 1. The aqueous layer was neutralized with hydrochloric acid and extracted with 200 ml of toluene. Was dissolved in 10 Om 1 of pyridine, 270 g of acetic anhydride was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 16 hours, and then 100 ml of cold water was added. It was left at room temperature for 16 hours.
  • the present inventors have found that the efficacy of a 6-benzyl-1-ethoxymethyl-5-substituted peracyl derivative in combination with a nucleoside reverse transcriptase inhibitor increases synergistically, and that a two-drug combination therapy is a monotherapy was found to be better than his therapy.
  • MKC-442 was converted to a nucleoside
  • the efficacy of long-term subculture of HIV-1 infected cells was evaluated. Were maintained for a period of time.
  • a predetermined amount of a drug mixture prepared with dimethyl sulfoxide was added, and the cells were cultured at 37 ° C.
  • the drug composition ratios were set according to the 50% inhibitory concentrations of each drug alone, as determined in separate tests.
  • the composition ratio in the case of MKC-442, 3TC and AZT was set to 10: 1 to 100: 1.
  • a 50% inhibitory concentration was determined using a drug mixture prepared with that composition ratio.
  • 5-fold and 10-fold drug mixtures were used.
  • the values were 1.1 and 2.2 ⁇ for 15 ⁇ and 3 TC / AZ ⁇ (100/1).
  • MKC-442-3TC / AZT (10 / ⁇ 00 / 1) was 0.5 and 1.0.
  • the cells were subcultured in a fresh medium containing the same amount of drug, and the subculture was repeated every four days thereafter. Subsequent culture was stopped when the cells had completely died due to virus growth. At the time of subculturing, the cell supernatant was collected, and the amount of HIV ⁇ 24 antigen was quantified using a measurement kit.
  • MKC-442Z3 TC had a weak inhibitory effect on virus growth at 5 times the 50% inhibitory concentration, but at 10 times the concentration, cells survived up to the fifth generation (day 20). did.
  • MKC-442 ⁇ and 3 TC / AZT the virus continued to grow at a 5-fold concentration in each case, but the cells remained for 24 days. Survived. At 10-fold concentration, the amount of virus in the medium gradually decreased, and the growth inhibitory effect was clearly higher than at 5-fold concentration.
  • the virus growth was more strongly suppressed than in the case of the combination of two drugs, and the cells survived for 36 days at the 5-fold concentration.
  • the antiviral agent of the present invention containing three or more active ingredients can exert a synergistic antiviral effect, the dose of each drug can be reduced, and the emergence of drug-resistant virus over a long period of time Is expected to be reduced.

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Description

明 細 書 抗 ウ ィ ル ス 剤
技術分野
本発明は抗ウィルス剤に関するものである。 より詳細には、 それぞれ抗ウィル ス作用を有することが既知の 3種以上の化合物を有効成分として含み、 相乗的効 果を発揮できる抗ウィルス剤に関するものである。 背景技術
近年、 レトロウイルスの一種であるヒ ト後天性免疫不全ウィルス （H I V) の 感染症がその病態の深刻さと致死性の高さから大きな社会問題となっている。 最 近になって、 H I V感染者の血中ウィルス量が低い場合ほど生存率が高いことが 明らかにされており、 H I V感染者の治療として体内のウィルス量をできるだけ 低下させることを目標に抗ウィルス剤を投与する方法が行われている。 現在では、 抗ウィルス剤の薬効強度を高めるため、 複数の薬剤を同時に用いる治療法が色々 と試みられている。
H I Vに対する抗ウィルス剤として臨床に供されている薬剤は、 現時点で 11 薬剤ある。 それらのうち、 逆転写酵素阻害剤としては、 3' —アジドー 3' —デ ォキシチミジン （AZT， 一般名ジドブジン） 、 2' ， 3' —ダイデォキシイノ シン （d d l， 一般名ダイダノシン） 、 2' ， 3' —ダイデォキシシチジン （d d C, —般名ザルシタビン） ， 2' ， 3' —ダイデヒ ドロ— 3' —デォキシチミ ジン （d 4T、 一般名スタブジン） 、 2' —デォキシー 3' —チアシチジン （3 TC、 一般名ラミブジン） のヌクレオシド系 5剤と非ヌクレオシド系のネビラビ ンとデラビルディンが用いられている。 またプロテアーゼ阻害剤として 4剤が最 近から使われるようになっている。
ヌク レオシド系の逆転写酵素阻害剤はいずれも H I Vの逆転写酵素に対する 拮抗阻害剤であり、 優れた抗ウィルス作用を示すものの、 宿主細胞に対しても強 い毒性を示すことから、 その副作用が問題化している。 例えば A Z Tの場合には 骨髄抑制による高度の貧血や白血球減少症が、 d d I ， d d C , d 4 Tには末梢 神経障害や急性膝炎が報告されている。 また、 これらのヌクレオシド系薬剤を単 独で長期的に連用していると耐性ウイルス変異株が出現することが報告されてお り、 臨床上の大きな問題となっている。 特に 3 T Cでは耐性ウィルスの増殖によ り薬効が早期に失われることが分かっているため、 薬剤の単独使用は認可されて おらず、 Α Ζ Τとの併用で使われている。
最近になって H I Vの逆転写酵素の基質結合部位以外の部分に結合して同酵 素の働きを阻害する 『ァロステリック阻害剤』 と呼ばれる新しい作用機序を有す る化合物がいくつか報告されている （欧州公開特許第 3 8 4 5 2 2号公報、 同第 4 2 9 9 8 7号公報、 同 4 6 2 8◦ 0号公報、 同第 4 2 0 7 6 3号公報等） 。 こ れらの化合物は、 強い H I V阻害作用を示すと同時に、 前記のヌクレオシド系薬 剤に比べ H I Vに対する特異性が高く、 細胞毒性も極めて低いものである。 発明の開示
前述のヌクレオシド系薬剤とァロステリック阻害剤との併用により、 同一の酵 素に対して作用機序が異なる 2つの薬剤の阻害効果が相乗的に作用し、 ひいては 投与量の軽減、 副作用の回避、 耐性株出現の機会の減少などを達成できる可能性 がある。 本発明者らは、 以前に種々のァロステリック阻害剤と 2 ' ， 3 ' 一ダイ デォキシリポヌクレオシドとの併用効果を検討し、 ァロステリック阻害剤として 6—ベンジルー 1ーェトキシメチルー 5—置換ゥラシル誘導体を用いると強力な 相乗効果を発揮することを見出した （特開平 7— 9 7 3 2 4号公報） 。 前述の様 に、 H I Vに対する薬剤の併用療法は、 薬効強度を高めるだけでなく、 薬剤耐性 ウィルスが出現して薬効が喪失されることを防ぐ意義がある。
本発明者は、 6—ベンジル— 1 ーェトキシメチルー 5—置換ゥラシル誘導体 とヌクレオシド系の逆転写酵素阻害剤との組み合わせにおいて、 特開平 7— 9 7 324号公報に記載の 2剤の併用よりも 3剤を併用した方が薬剤耐性ウィルスの 出現を抑制する上で極めて有利であることを見出し、 本発明を完成するに至った すなわち本発明は、 下記一般式 （ I)
Figure imgf000005_0001
(上記式中で、 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、 R1はェチル基またはイソ プロピル基を表し、 R2および R3はそれぞれ独立して水素原子、 C Cgのァ ルキル基またはハロゲン原子を表す。 ） で表される 6 ンジルー 1 _エトキシ メチルー 5—置換ゥラシル誘導体と、 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤及びそれ らのエステルからなる群から選ばれる 2種以上の物質とを有効成分として含む抗 ウィルス剤を提供するものである。
上記発明の好ましい態様によれば、 ヌク レオシド系逆転写酵素阻害剤及びそ れらのエステルからなる群から選ばれる 2種以上の物質が、 下記式 （II) で表さ れる化合物 [3' —アジドー 3 '—デォキシチミジン （AZT) ] 、 式 （III) で表される化合物 [2 'デォキシ一 3 '—チアシチジン （3 TC) ] 、 式 （IV) で表される化合物 [PMEA] 、 式 （V) で表される化合物 [PMPA] 、 式
(V I ) で表される化合物 [1 5 92U8 9 s u c c i n a t e] 、 式 （V I I ) で表される化合物 [2 ' 3 '—ジデォキシイノシン （d d I ) ] 、 及び式
(V I I I ) で表される化合物 [3 '—デォキシ一 2 ' 3 '—ジデヒ ドロチミ ジン （d 4T) ] 並びにそれらのエステル （例えばリン酸エステルなど） からな る群から選ばれる 2種以上の物質である前記抗ウィルス剤； )2
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
6一べンジルー 1 ーェトキシメチルー 5—置換ゥラシル誘導体が 6—ベンジルー 1 ーェトキシメチル一 5—ィソプロピルゥラシルである前記抗ウィルス剤； 2種 のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤が、 3 ' —アジド一 3 '―デォキシチミジン、 2一一デォキシ一 3 'チアシチジン、 2 ' ， 3 '―ジデォキシイノシン、 および 3 'ーデォキシ一 2 ' , 3 '—ジデヒ ドロチミジンからなる群から選ばれる前記 抗ウィルス剤； ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤が 3 ' —アジドー 3 ' —デォキ シチミジン及び 2 '—デォキシ— 3 '一チアシチジンの組み合わせである前記抗 ウィルス剤；抗レ卜口ウィルス剤である前記抗ウィルス剤；および抗ヒ ト免疫不 全ウィルス剤である前記抗ウィルス剤が提供される。
また、 上記抗ウィルス剤の好ましい形態として、 前記 6 _ベンジル一 1ーェ トキシメチル一 5—置換ゥラシル誘導体、 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤及び それらのエステル （例えばリン酸エステル） からなる群から選ばれる 2種以上の 物質、 および薬理学的に許容される製剤用添加物を含む医薬用組成物の形態の抗 ウィルス剤が提供される。
本発明の別の観点からは、 上記抗ウィルス剤又は抗ウィルス剤組成物の製造 方法； ウィルス感染症の治療及び /又は予防方法であって、 上記一般式 （ I ) で 表される 6 —ベンジル一 1ーェトキシメチルー 5—置換ゥラシル誘導体、 並びに ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤及びそれらのエステル （例えばリン酸エステ ル） からなる群から選ばれる 2種以上の物質の治療及びノ又は予防量を患者に投 与する工程を含む方法；並びに、 上記一般式 （ I ) で表される 6—ベンジルー 1 —ェトキシメチルー 5—置換ゥラシル誘導体と、 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害 剤及びそれらのエステル （例えばリン酸エステル） からなる群から選ばれる 2種 以上の物質とを有効成分と して含む抗ウィルス剤の製造のための上記一般式 ( I ) で表される 6—べンジルー 1ーェトキシメチルー 5—置換ゥラシル誘導体 の使用、 又は上記製造のためのヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤及びそれらのェ ステル （例えばリン酸エステル） からなる群から選ばれる物質の使用が提供され る。 図面の簡単な説明
第 1 図は、 H I Vに感染した M T— 4細胞を種々の薬剤の組み合わせで長期 間継代培養した時のウィルス抗原量の測定結果である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の抗ウィルス剤は、 前記一般式 （I ) で表される 6—べンジルー 1ーェ トキシメチルー 5—置換ゥラシル誘導体と、 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤お よびそれらのエステル （例えばリン酸エステル） からなる群から選ばれる 2種以 上の物質とを有効成分として含んでいる。
6—ベンジルー 1ーェトキシメチル— 5—置換ゥラシル誘導体は欧州公開特許 第 420763号公報に記載の化合物であり、 同文献に記載の方法、 またはそれ に準じた方法により合成することができる。 R2および R3で定義される C,〜 C3 のアルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基またはイソ プロピル基が挙げられ、 ハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が挙げられる。 本発明の抗ウィルス剤には、 Xが酸素原子を表し、 R 2および R 3が共に水素原子を表す化合物を好適に用いることができ、 これら のうち R1 がイソプロピル基を表す化合物をより好適に用いることができる。 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤としては、 前記式 （II) で表される 3 '—ァ ジドー 3 '―デォキシチミジン （AZT) 、 前記式 （III) で表される 2 '—デ ォキシ _ 3 '―チアシチジン （3 TC) 、 前記式 （IV) で表される PMEA、 前 記式 （V) で表される PMP A、 前記式 （V I ) で表される 1 592U89 s u c c i n a t e、 前記式 （V I I ) で表される 2 '， 3 '—ジデォキシィノシン (d d I ) 、 及び前記式 （V I I I) で表される 3 '—デォキシ— 2 '， 3 ' - ジデヒ ドロチミジン （d 4T) 、 並びにこれらのリン酸エステルや、 b i s—P o m PMEA、 b i s—P o c P M P Aなどに代表されるような生理的に加 水分解できるそれらのエステルが挙げられる。 もっとも、 ヌクレオシド系逆転写 酵素阻害剤およびそれらのエステルに分類される物質はいずれも使用可能であり、 上記の特定の例に限定されるものではない。
上記のヌク レオシド系逆転写酵素阻害剤は、 AZTの場合、 J . O r g. C h em. , 29， 2076 -2078 (1 964) 、 J . O r g. C h e m. ， 32, 81 7 - 81 8 (1 967) 、 J . Am. C h e m. S o c . , 86 , 3 585— 3586 ( 1 964) 、 有機合成化学， 48， 907— 920 (199 0) 、 有機合成化学， ϋ， 535 - 544 ( 1 992) 等の文献に記載の方法, あるいはそれらに準じた方法に従って合成することができる。 また 3TCの場合 は】. O r g. Ch em. ， 57， 221 7-221 9 (1 992) 、 T e t r a h e d r o n L e t t. , 33 , 4629-4632 (1 992) 、 WO 9 1/1 1 186号公報等の文献に記載の方法、 あるいはそれらに準じた方法に従 つて合成することができる。 PMEAおよび b i s—POM PMEAは特開平 4-230694号公報等に記載の方法、 あるいはそれに準じた方法に従って合 成することができる。 PMP A及び b i s— P o c PMPAは、 C o l l e c t . C z e c h. し ri em. し ommu n. ， 60， 1 1 96— 1 21 2 ( 19 95) などに記載の方法、 あるいはそれに準じた方法に従って合成することがで きる。 1 592U89 s u c c i n a t eは W〇 96/06844号公報等に記 載の方法、 あるいはそれに準じた方法に従って合成することができる。 また、 A ZTおよび d 4Tは S i gma社等から購入することができ、 d d HtP. L. B i o c h em i c a l s社から購入することができる。
本発明の抗ウィルス剤は、 各種ウィルスの感染に対する予防及びノ又は治療の ための薬剤として適用される。 対象とするウィルスは、 オンコウィルス、 レンチ ウィルス、 スプーマウィルス等のレトロウイルスが挙げられ、 特に H I Vが対象 ウィルスと して好適である。
本発明の抗ウィルス剤は、 ヒ トに対して経口的に投与することができ、 又は血 管内投与、 直腸内投与、 又は局所投与などの非経口経路によって投与することが できる。 投与量は患者の年齢、 健康状態、 体重等に応じて適宜決定される。 一般 的には、 上記式 （ I ) で表される 6—べンジルー 1一エトキシメチル— 5—置換 ゥラシル誘導体の単剤としての投与量は 1日あたり l〜100mg/k g体重、 好ましくは 5〜50mg/k g体重であり、 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤又 はそのエステルの単剤としての投与量は 1日あたり l〜100mgZk g体重、 好ましくは 5〜5 OmgZk g体重である。 従って、 本発明の抗ウィルス剤では、 上記の各成分について前記投与量又はそれ以下となるように適宜配合量を決定す ることができる。 本発明の抗ウィルス剤は一日あたり 1回あるいはそれ以上投与 することができる。
6—ベンジル一 1—ェトキシメチル一 5—置換ゥラシル誘導体とヌクレオシド 系逆転写酵素阻害剤およびそのエステルからなる群から選ばれる 2種以上の物質 との組成比は、 100 : 1〜 1 : 100であることが好ましく、 より好ましくは 30 ： 1〜1 ： 30である。 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤およびそのエステ ルからなる群から選ばれる 2種以上の物質の組成比は、 それぞれの物質の薬効強 度に応じて決めることができる。
本発明のウィルス疾患の治療及び/又は予防方法としては、 本発明の上記抗 ウィルス剤を投与する方法のほ力、 6—ベンジルー 1—ェトキシメチル一 5—置 換ゥラシル誘導体を含有する薬剤と、 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤およびそ れらのエステルからなる群から選ばれる 2種以上の物質を含有する薬剤を同時ま たは逐次に投与する方法；並びに、 6—ベンジルー 1ーェトキシメチルー 5—置 換ゥラシル誘導体を含有する薬剤、 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤およびそれ らのエステルからなる群から選ばれる 1の物質を含有する薬剤、 およびヌクレオ シド系逆転写酵素阻害剤およびそれらのエステルからなる群から選ばれ、 上記物 質とは異なる 1の物質を含有する薬剤を同時または逐次に投与する方法などを採 用することができる。
本発明の抗ウィルス剤およびその製造方法、 並びにウィルス疾患の治療及び Z又は予防方法において好適に利用可能なヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤とヌ クレオシド系逆転写酵素阻害剤およびそれらのエステルからなる群から選ばれる 2以上の物質との組み合わせの例として、 下記の組み合わせを挙げることができ る。 もっとも、 本発明において利用可能な組み合わせは下記のものに限定される ことはない。
6—ベンジル一 1ーェトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 +AZT+ 3 T C ；
6一ベンジル— 1—ェトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 +AZ T + PM EA又は b i s— P om PMEA； 6—ベンジル _ 1一エトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 + AZ T+ PM PA又は b i s— P o c PMP A；
6—ベンジル一 1—ェトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 +AZT+ 1 5 92 U 89 ；
6一ベンジル— 1ーェトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 + d d I + 3 T C ；
6—ベンジル一 1—ェトキシメチル - 5 -置換ゥラシノレ誘導体 + d d I + PM E A又は b i s - P o m PME A；
6—ベンジル— 1ーェトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 + d d I + PM PA又は b i s— P o c PMP A；
6—ベンジル— 1—ェトキシメチル - 5 一置換ゥラシル誘導体 + d d I + 1 5 92U89 ；
6—ベンジル— 1—ェトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 + d d C + 3 T C ；
6—ベンジル— 1—ェトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 + d d C+ PM E A又は b i s - P o m PME A；
6—ベンジルー 1ーェトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 + d d C + PM PA又は b i s— P o c PMP A；
6—ベンジルー 1ーェトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 + d d C+ 1 5 92U89 s u c c i n a t e ；
6—ベンジル— 1ーェトキシメチル - 5 一置換ゥラシル誘導体 + d 4 T+ 3 T C ；
6—ベンジル— 1ーェトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 + d 4 T + PM E A又は b i s - P o m PME A；
6—ベンジル— 1—ェトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 + d 4 T+ d d I ；
6—ベンジル— 1ーェトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 + d 4 T + PM PA又は b i s—P o c PMP A；
6—ベンジルー 1ーェトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 + d 4 T+ 1 5 92U89 s u c c i n a t e ;
6一べンジルー 1—ェトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 + 3 TC+ PM E A又は b i s -P om PME A；
6—べンジル— 1 _エトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 + 3 TC + PM PA又は b i s—P o c PMPA；
6—ベンジル— 1—ェトキシメチル一 5 -置換ゥラシル誘導体 + 3 TC+ 1 5 92U89 s u c c i n a t e ;
6—ベンジル一 1—ェトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 + AZ T + 3 T C + PME A又は b i s - P o m PME A；
6—ベンジルー 1—ェトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 + AZ T+ 3 T C+PMP A又は b i s— P o c PMPA ;および
6—ベンジルー 1—ェトキシメチル - 5 -置換ゥラシル誘導体 + AZT + 3 T C+ 1 592U89 s u c c i n a t e。
本発明の抗ウィルス剤は、 上記の有効成分とともに通常使用される製剤用担体、 賦形剤等の薬学的に許容される製剤用添加物を含む医薬用組成物の形態で提供さ れることが好ましい。 経口投与又は非経口投与に適する製剤は当業者が適宜選択 可能である。 本発明の抗ウィルス剤の製造に用いられる担体は、 固体又は液体の いずれでもよい。 固体担体としては、 例えば乳糖、 白陶土 （カオリン） 、 ショ糖、 結晶セルロース、 コーンスターチ、 タノレク、 寒天、 ぺクチン、 ステアリン酸、 ス テアリン酸マグネシウム、 レシチン、 塩化ナトリウム等が挙げられ、 液状の担体 としては、 例えばグリセリン、 落花生油、 ポリビニルピロリ ドン、 オリ一ブ油、 エタノール、 ベンジルアルコール、 プロピレングリコール、 生理食塩水、 水等が 挙げられる。
本発明の抗ウィルス剤の製剤形態は特に限定されず、 当業者に利用可能なもの であればいかなるものであってもよい。 製剤形態としては、 固体担体を用いる場 合の製剤形態としては、 例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 トロ ーチ剤等の形態を挙げることができる。 また液状の担体を用いる場合の製剤形態 としては、 シロップ剤、 乳剤、 軟ゼラチンカプセル剤、 クリーム、 ゲル、 ペース ト、 スプレー、 注射液、 点滴剤などを挙げることができる。 以下、 本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記 の実施例に限定されることはない。
参考例 1 6—ベンジル一 1 _エトキシメチル— 5—イソプロピルゥラシル （以 下、 「MKC— 442」 と略記する） の合成
5—ィソプロピルゥラシル 1 8 gをジクロロメタン 230m lに懸濁し、 ビス トリメチルシリルァセトアミ ドを 60. 7 m 1加え、 室温で 1時間撹拌した。 得 られた溶液に、 テトラノルマルプチルアンモニゥムアイオダイ ド 0. 46 gおよ びクロロメチルェチルエーテル 10. 7m lを室温で加え、 1. 5時間撹拌した。 冷水 5 Om lを加え、 洗浄、 分液操作を 2回行い、 有機層を減圧濃縮し、 残留物 に n—ヘプタン 100m lを加えて室温で結晶化し、 1—ェトキシメチルー 5 - イソプロピルゥラシル 22. 2 gを得た。 融点 78. 4°C。
1 N—リチウムジィソプロピルァミ ドのテトラヒ ドロフラン溶液 357 m 1を 窒素気流下一 10 1 5°Cに冷却し、 1—ェトキシメチルー 5—ィソプロピル ゥラシル 22. 2 gのテトラヒ ドロフラン溶液 （1 0 Om 1 ) を反応内温度が一 1 0〜一 1 5 °Cに保たれる速度で滴下した。 滴下後、 — 10^ "— 1 5°Cで 1時間 撹拌した。 次に、 ベンズアルデヒ ドを反応内温度が— 10〜― 1 5°Cに保たれる 速度で滴下した。 その後— 1 0〜― 1 5 °Cで 1時間撹拌した。 酢酸 40. 8m 1 を加えて反応を止め、 反応液を室温まで昇温し、 半飽和食塩水 10 Om 1を加え て洗浄、 分液した。 有機層にへキサン 22 Om 1を加え、 1 N—水酸化ナトリウ ム溶液 1 5 Om 1で 2回抽出した。 水層を塩酸で中和し、 トルエン 200m lで 抽出した。 トルエンを減圧濃縮した残留物をピリジン 10 Om 1に溶かし、 無水 酢酸 270 gを加えて室温で 1 6時間放置した。 その後冷水 1 00m lを加えて, 室温で 1 6時間放置した。 ピリジン水溶液を減圧で濃縮し、 得られた結晶をろ取 し、 6— (a—ァセトキシベンジル） 一 1—エトキシメチル一 5—イソプロピル ゥラシル 1 3. 3 gを得た。 融点 158 °C。
6— (α—ァセトキシベンジル） 一 1—エトキシメチルー 5—イソプロピルゥ ラシル 13. 3 gをジォキサン 53m 1に溶かし、 5 %パラジウムカーボン 0. 66 gを加え、 常圧の水素雰囲気下、 50°Cで 4時間撹拌した。 パラジウム力一 ボンを除去し、 ジォキサンを減圧で留去し、 残留物にエタノール 5 Om 1を加え て冷蔵庫内で結晶化して、 6—べンジルー 1ーェトキシメチルー 5—ィソプロピ ルゥラシル （MK C— 442) 10 gを得た。 融点 109〜 1 10 °C。 参考例 2 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤
3 TC ： WO 9 1 Zl 1 186号公報に記載の方法に基づき （+— ) c i s 体である BHC— 1 89を合成した。 これを、 光学活性分割カラム、 AS (ダイ セル） により、 へキサン：エタノール 6 ： 4を展開液として分割し、 保持時間 が短い、 旋光度が負の 3 TCを得た。 なお、 A Z TltS i g ma社から購入して 以下の試験に用いた。 実施例 1 ： H I V— 1感染細胞の長期培養における薬剤耐性株出現の抑制効果
H I V感染者の治療では、 抗ウィルス剤の長期投与が行なわれているが、 単独 の薬剤では薬剤耐性ウィルスの出現によりウィルスが再び増殖してしまうことが 知られている。 この現象を防いで長期にわたって薬剤の有効性を維持するために、 最近では併用療法が試みられており、 2種のヌクレオシド系の逆転写酵素阻害剤 の組み合わせや、 ヌクレオシド系の逆転写酵素阻害剤とプロテアーゼ阻害剤との 組み合わせなどが実施されている。 本発明者らは、 6—ベンジル— 1—エトキシ メチルー 5—置換ゥラシル誘導体について、 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤と の併用で薬効強度が相乗的に高まることを見出し、 2剤併用療法が単剤の療法よ り優れていることを見出した。 本実験では、 MKC— 442をヌクレオシド系逆 転写酵素阻害剤 2剤とともに合計 3剤で併用使用した場合と、 それらの薬剤のう ち 2剤を使用した場合について、 H I V— 1感染細胞の長期継代培養系を用いて その薬効がどの程度の期間維持されるかについて比較した。
1 0 % 熱処理牛胎児血清および 1 00 UZm 1 ぺニシリン G、 1 00 μ g Zm 1 ス トレプトマイシンを含む RPM I 1 640培地で培養した MT— 4細 胞 （H I Vの感染を受けると死滅するヒ ト T細胞クローン） に感染多重度 0. 1 量の H I V- 1を感染させ、 2時間後に細胞を培地で洗浄した。 感染細胞を 24 穴のプレー卜に 1 X 1 05個 Zm 1 で 1 00 μ 1植え、 ジメチルスルフォキシド で調製した薬剤の混合液を所定量添加し、 3 7 °Cで培養した。 薬剤の組成比は、 別の試験において求めたおのおのの薬剤単独使用時の 50 %阻害濃度に準じて設 定した。 すなわち、 MKC— 44 2、 3 TC、 A Z Tの場合の組成比は 1 0 ： 1 00 ： 1とした。 さらに別の試験において、 その組成比で作成した薬剤の混合液 を用いて 50%阻害濃度を求め、 実際の長期培養ではその 5倍濃度と 1 0倍濃度 の薬剤混合液を用いた。 すなわち 2薬剤併用の場合、 MKC— 44 2Z3 TC ( 1 /1 0) では 0. 6および 1. 2 μΜ、 MKC- 44 2/ΑΖ Ύ ( 1 0/ 1 ) では 0. 0 7 5および 0. 1 5 μΜ、 3 TC/AZ Τ (1 00/ 1 ) では 1. 1および 2. 2 μΜであった。 3薬剤併用の場合には、 MKC— 442ノ3 TC /AZT (1 0/Ί 00/ 1) で 0. 5および 1. 0 であった。 培養開始か ら 4日後に、 同量の薬剤を含む新鮮な培地で継代培養し、 以後 4日おきに継代培 養をく りかえした。 ウイスルの増殖により細胞が完全に死滅した時には以後の培 養を中止した。 継代培養時に細胞上清を回収し、 H I Vの ρ 24抗原量は測定キ ッ トを用いて定量した。
薬剤のない場合には、 H I Vは 2回の継代で細胞を完全に死滅させた。 2薬剤 の組み合わせのうち、 MKC— 442Z3 TCの場合には 50%阻害濃度の 5倍 濃度ではウィルス増殖の抑制効果が弱かったが、 1 0倍濃度では細胞が 5代 （2 0日） まで生存した。 MKC— 442ΖΑΖΤと 3 TC/AZTの組合せでは、 いずれの場合も 5倍濃度ではウィルスの増殖は継続していたが、 細胞は 24日間 生存した。 また 1 0倍濃度では培地中のウィルス量は徐々に減少し、 5倍濃度よ りも明らかに増殖抑制効果が高かった。 3剤併用の場合は、 2剤併用の場合より ウィルス増殖を強く抑制しており、 5倍濃度では 3 6日間に渡って細胞が生存し ていた。 特に 1 0倍濃度では 1 6日以降ウィルス量が検出限界以下にまで低下し、 P C Rによるゲノム検索の結果、 培養系から完全に H I Vが排除されたことが分 かった。 これらの結果から、 3剤併用療法は 2剤併用療法と比較して、 薬剤耐性 ウィルスの出現を抑制し、 薬剤の有効性を長期間維持するためには極めて有効な 治療法であることが明らかになつた。 産業上の利用可能性
3種以上の有効成分を含む本発明の抗ウィルス剤は、 相乗的な抗ウィルス効果 を発揮することができるので、 それぞれの薬剤の投与量を減ずることができ、 長 期にわたって薬剤耐性ウィルスの出現を抑制することが期待される。

Claims

. 下記一般式 （ I )
請
Figure imgf000017_0001
の
(上記式中で、 Xは酸素原子または硫黄原子を囲表し、 R1はェチル基またはイソ プロピル基を表し、 R2および R3はそれぞれ独立して水素原子、 Ci Cgのァ ルキル基またはハロゲン原子を表す。 ） で表される 6—べンジルー 1一エトキシ メチル— 5—置換ゥラシル誘導体と、 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤及びそれ らのエステルからなる群から選ばれる 2種以上の物質とを有効成分として含む抗 ウィルス剤。
2. ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤及びそれらのエステルからなる群から選ば れる 2 種以上の物質が、 下記式 （II) 、 式 （III) 、 式 （IV) 、 式 （V) 、 式 (V I ) 、 式 （V I I ) 、 及び式 （V I I I ) ：
)2
Figure imgf000017_0002
(VII)
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
で表される化合物およびそれらのエステルからなる群から選ばれる 2種以上の物 質である請求の範囲第 1項に記載の抗ウィルス剤。
3 . 6一べンジルー 1ーェトキシメチルー 5—置換ゥラシル誘導体が 6—べンジ ル— 1ーェトキシメチル— 5一^ {ソプロピルゥラシルである請求の範囲第 1項又 は第 2項に記載の抗ウィルス剤。
4 . 2種のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤が、 3 ' —アジドー 3 ' —デォキシ チミジン、 2 '—デォキシ一 3 'チアシチジン、 2 ,， 3 '—ジデォキシイノシ ン、 および 3 ' —デォキシ一 2 3 ' —ジデヒ ドロチミジンからなる群から選 ばれる請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の抗ウィルス剤。
5 . 2種のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤が 3 ' —アジドー 3 —デォキシチ ミジン及び 2 'ーデォキシ— 3 'チアシチジンの組み合わせである請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の抗ウィルス剤。
6 . 抗レトロウィルス剤である請求の範囲第 1項ないし第 5項のいずれか 1項に 記載の抗ウィルス剤。
7 . 抗ヒ ト免疫不全ウィルス剤である請求の範囲第 1項ないし第 6項のいずれか 1項に記載の抗ウィルス剤。
8 . 前記 6—ベンジル— 1一エトキシメチル一 5—置換ゥラシル誘導体、 ヌクレ オシド系逆転写酵素阻害剤及びそれらのエステルからなる群から選ばれる 2種以 上の物質、 並びに薬理学的に許容される製剤用添加物を含む医薬組成物の形態の 請求の範囲第 1項ないし第 7項のいずれか 1項に記載の抗ウィルス剤。
9 . ウィルス感染症の治療及び/又は予防方法であって、 請求の範囲第 1項に記 載の一般式 （I ) で表される 6 _ベンジル一 1—エトキシメチルー 5—置換ゥラ シル誘導体、 並びにヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤及びそれらのエステルから なる群から選ばれる 2種以上の物質の治療及び/又は予防有効量を患者に投与す る工程を含む方法。
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