WO1998033797A1

WO1998033797A1 - Derives de pyrrolidine ayant une activite inhibant la phospholipase a2

Info

Publication number: WO1998033797A1
Application number: PCT/JP1998/000307
Authority: WO
Inventors: Kaoru Seno; Mitsuaki Ohtani; Fumihiko Watanabe
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1997-01-31
Filing date: 1998-01-27
Publication date: 1998-08-06
Also published as: NO993706D0; PT976748E; PL334915A1; CN1217942C; CA2277947C; EP0976748A1; RU2198174C2; DE69820248T2; DK0976748T3; DE69820248D1; CA2277947A1; KR100354358B1; AU719210B2; BR9807132A; ATE255579T1; NO313881B1; CN1251587A; EP0976748A4; EP0976748B1; NO993706L

Description

明細書ホスホリパーゼ A 2阻害活性を有するピロリジン誘導体技術分野

本発明は、細胞内ホスホリパーゼ A ₂阻害活性を有する新規なピロリジン誘導体およびそれを有効成分として含有する細胞内ホスホリパーゼ A ₂阻害剤に関する。背景技術

ホスホリパーゼ A ₂ (P L A ₂) はリン脂質の s n— 2位エステル結合を特異的に加水分解するタンパク質であるが、これには明確に区別できる細胞内 P L A₂

(c P LA₂) と分泌型 P L A₂ ( s P L A ₂) とがある。 c P LA₂は、 2位にァラキドン酸が結合しているりン脂質を選択的に加水分解することが知られている。従って、 c P L A ₂の作用を阻害すれば、 _ リン脂質からのァラキドン酸の遊離を抑制することができる。このァラキドン酸は炎症の発現に関与する生体内物質であるプロスタグランジンおよびロイコトリエンの前駆物質であり、これらの炎症誘発物質は、ァラキドン酸カスケ一ドと呼ばれる一連の過程において産生される。従って、ァラキドン酸の遊離を阻害すれば、これら炎症に関与する物質の作用を抑制することができ、ひいては炎症性疾患の予防または治療が可能であると考えられる。そのような疾患の例として、関節リウマチ、喘息、炎症性大腸炎、虚血再還流における障害、アレルギー性鼻炎、乾癬等を挙げることができる。チァゾリジンジオンおよびピロリジンを分子内に有する化合物に関連する出願としては、 WO 9 7Z4 1 1 20、 WO 9 7/4 1 1 2 1 , E P— 7 80 3 8 9— A

1、特開平 7— 1 3 8 2 5 8、 E P— 5 2 87 34— A 1が挙げられる力^ これれらに細胞内ホスホリパーゼ八₂阻害剤に関する記載はない。さらに、細胞内ホスホリパーゼ A ₂阻害剤に関連する出願としては WO 9 7 / 0 5 1 3 5が挙げられるが、本発明化合物の具体的な記載はない。発明の開示

本発明者らは特異的な c P LA₂阻害剤を開発することを目的として鋭意研究の結果、ある種の新規なピロリジン誘導体が強い c P L A ₂阻害作用を有することを見出した。

すなわち本発明は、 I ) —般式（ I ) ：

[式中、 R ¹は水素原子、低級アルキル、置換されていてもよいァリール、非芳香族炭化水素環もしくは非芳香族複素環と縮合しているァリ一ル、置換されていてもよぃァラルキル、置換されていてもよいァリールカルボニル、または置換されていてもよいへテロアリール； Zは— S―、 — S O—、一 O—、一 OCH₂—、 — CONH―、 — C〇NHCH₂—、 — N (R ¹⁶) 一（式中、 R ¹⁶は水素原子、アルキル、またはァラルキル）、または単結合； X ¹は一（C H₂) Q — C O— （式中、 qは 0〜3の整数）、一（CH₂) r - C 0 -N (R ^{1 7}) ― (式中、 R ¹⁷は水素原子または低級アルキル、 rは 0~3の整数）、 ― CH₂NHS 0₂_、 ― (C H₂) _s -N (R ^{1 8}) 一 CO— (式中、 R ^{1 8}は水素原子または低級アルキル、 s は 0〜3の整数）、一 CH₂NHC〇CH₂〇一、 ― CH₂N (R ¹⁹) C 0 C H = CH- (式中、 R ^{1 9}は水素原子または低級アルキル）、一 CH₂NHC S―、一 CH₂0—、 ―〇CH₂ 、一 CH₂OCH₂—、 ― CH₂ N (R ² °) - C H ₂ -

(式中、 R^{2 ()}は水素原子、低級アルキル、またはァシル）、アルキレン、ァルケ二レン、または単結合； X ³はアルキレン、アルケニレン、または単結合； X ²は置換されていてもよいァリ一レン、置換されていてもよいへテロァリ一レン、複素環ジィル、一 C≡C一、または単結合； A、 B、および Eは、それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子； Dは水素原子またはヒドロキシ低級アルキル； Y ¹ は一（CH₂) _mCO—、 ― (CH₂) _mC〇NH―、 - (CH₂) _mC SNH―、 - (CH₂) _mS〇 ₂—、 - ( C H ₂) _mC〇0_、 - (C H ₂) _nNHCO—、一 (CH₂) _nNHS 0₂_、または単結合； mは 0〜 3の整数； nは 1〜 3の整数； Y²は式：

(R²および R³は、ともに水素原子、または一方が置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、もしくは置換されていてもよいシク口アルキル、他方が水素原子もしくは低級アルキル； R ⁴、 R⁵、 G環、 J環、および L環はそれぞれ独立して置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、またはシクロアルケニル；破線（- --) は結合の存在または不存在を示し； pは 0〜 2の整数を示す）で表わされる基を示し、破線（- --) は結合の存在または不存在を示し；波線（〜）は Dが Eに対してシスまたはトランスの関係にあることを示す] で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物（ただし、 Dに隣接する炭素原子と環の炭素原子との結合'がー重結合の時は、 X ¹はアルキレン、 X²および X³は単結合であり、 X¹が— CH₂0—の時は、 Y¹は単結合ではない。）に関する。

さらに詳しくは、 I I ) 一般式（ I I ) :

(式中、 R Z、 X ¹ , X ²、 X ³、 Ύ Y ²、および Bは前記と同意義、波線は水素原子が硫黄原子に対してシスまたはトランスの関係にあることを示す）で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物（ただし、 X ¹が _ C H ₂0—の時は、 Y ¹は単結合ではない。 ) 。

I I I ) 一般式（ I I I ) ：

(式中、 R Z、 X ¹、 X ²、 X ³、 Y ²、 Β、および波線は前記と同意義）で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

I V) 一般式（ I V) :

(式中、 R ¹ Ζ、 X ¹、 X ²、 X ³、 Υ ²、 Β、および波線は前記と同意義）で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

V) 一般式（V) ：

(式中、 R Z、 R ^{1 8}、 X³、 Y²、 B、および波線は前記と同意義）で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。 V I ) 一般式（V I ) :

(式中、 R ¹ Z、 R ^{1 8}、 X³、 Y²、 Β、および波線は前記と同意義）で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。 V I I ) 一般式（V I I ) ：

(式中、 R Z、 R ^{1 9}、 X³、 Υ ²、 Β、および波線は前記と同意義）で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。 V I I I ) 一般式（V I I I ) ：

(式中、 R Z、 Y ²、 B、および波線は前記と同意義）で表わされる化合物. もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

I X) —般式（ I X) ：

(式中、 R ¹, Z、 Y²、 Β、および波線は前記と同意義）で表わされる化合物. もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

X) 一般式（X) ：

(X)

(式中、 R Z、 Y ²、 Β、および波線は前記と同意義）で表わされる化合物もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

X I ) 一般式（X I ) : '

(式中、 R Ζ、 Υ²、 Β、および波線は前記と同意義）で表わされる化合物. もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

X I I ) Ζがー N (R ^{1 6}) —である I ) 〜 I I I ) のいずれかに記載の化合物. もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

X I I I ) R ^{1 8}が水素原子、 X ³が単結合である V) 〜V I I ) のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

X I V) R ¹が置換されていてもよいァリール、非芳香族炭化水素環もしくは非芳香族へテロ環と縮合しているァリ—ル、置換されていてもよいァラルキルである I ) 〜X I I I ) のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

XV) Y²が式：

(式中、 R ⁵は置換されていてもよいァリールである）である I ) 〜X I V) のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

XV I ) 一般式（ I ' ) ：

(式中、 R X¹、 X²、 X³、 Υ¹, Α、 Β、 '波線、および破線は前記と同意義、 Ζは— N (R ¹⁶) ―、 Υ ²' は置換されていてもよいァリール）である化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

XV I I ) I ) 〜XV I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。

XV I I I ) I ) 〜XV I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するホスホリパ一ゼ A ₂阻害剤。 X I X) I ) 〜XV I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するァラキドン酸産生阻害剤。

XX) I ) -XV I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するプロス夕グランジン E ₂産生阻害剤。

XX I ) I ) 〜XV I ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する口ィコトリエン c ₄産生阻害剤、に関する。

本発明化合物はすべて優れたホスホリパーゼ A ₂阻害作用あよびそれに伴うプロスタグランジン E₂をはじめとしたァラキドン酸カスケ一ド産物の産生阻害作用を有するが、以下に示す化合物が特に好ましい。

i ) 一般式（ i ) ：

(り

[式中、 R ¹'は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよぃァリール、または置換されていてもよいァラルキルを示し、 Z ' は— S—、 — S O_、一 O—、 —NH—、 — CONH—、 —CONHCH₂—、または単結合を示し、 X⁴は— CO—、一 CONH―、一 CH₂NHS 0₂—、 — CH₂NH CO_、一 CH₂NHC S―、一 CH₂〇一、一 OCH₂—、 _CH₂OCH₂—、アルキレン、アルケニレン、または単結合を示'し、 X ⁵は置換されていてもよいァリーレン、置換されていてもよいインドールジィル、または単結合を示し、 A'、 B ' 、および E' は、それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子を示し、 D' は水素原子またはヒドロキシ低級アルキルを示し、 Y³は— （CH₂) _m， CO—、一 (CH₂) _m. CONH-, - (C H ₂) _m. C SNH―、一 (C H ₂) _m. S〇 ₂ ―、一 (CH₂) _m. COO -、 - (CH₂) _n' NHCO—、一 (CH₂) _n' NH S0₂—、または単結合、 m' は 0〜3の整数、 n ' は 1 ~3の整数を示し、 Y⁴ は式：

(R²' および R ³' は、ともに水素原子を示すか、または一方が置換されていてもよぃァリール、置換されていてもよいへテロアリール、もしくは置換されていてもよぃシクロアルキル、他方が水素原子もしくは低級アルキルを示し、 R⁴'、 R ⁵' 、 G' 環、 J ' 環、または L ' 環はそれぞれ独立して置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、またはシクロアルケニルを示し、破線（- --) は結合の存在または不存在を示し、 p ' は 0〜 2の整数を示す）で表わされる基を示し、波線（〜）は D ' が E ' に対してシスまたはトランスの関係にあることを示す] で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

i 1 ) 一般式（ I V) において以下に示す化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。 R ¹において、 R^Aは置換されていてもよいァラルキルおよび置換されていてもよいァリール、 R^Bは置換されていてもよいァラルキル、 R ^cは置換されていてもよいァリール、 Zにおいて、 R^Dは—0—、 ― OCH₂—、 — NH―、 — N (R ^{1 6}) - (R ^{1 6}は水素原子、アルキル、またはべンジル）、 ― S―、または単結合、 R^Eは— O—または一 N (R ^{1 6}) - (R ^{1 6}はアルキルまたはベンジル）、 RFは一 0—または一 N (R ^{1 6}) - (R ^{1 6}はアルキル）、 Y ²において、 R^Gは式：

(式中、 R ²、 R ³、 R⁴、 R G環、 J環、 L環、 p、および破線は前記と同意義）で表わされる基、 R^Hは式：

(式中、 R ⁵および Gは前基と同意義）で表わされる基、 R ¹は式

(式中、 R ⁵は前基と同意義）で表わされる基、 X ¹において、は— C H ₂ N (R ^{1 8}) C O - (式中 R ^{1 8}は水素原子または低級アルキル）、 — C H ₂ N (R ¹ ⁸) C〇 C H = C H— (式中 R ^{1 8}は水素原子または低級アルキル）、一 C H ₂ N H S〇 ₂—、一 C ONH―、 — C H ₂ C H= C H―、または _ C H ₂ O C H ₂―、 X ²において、 R^Kは 1 , 4一フエ二レンまたは 2， 5 —チォフェンジィル、 R L は 1， 4一フエ二レン、 X ³において、 R^Mは単結合またはェテニレニル、 R^Nは単結合、 Bは酸素原子または硫黄原子、波線は前記と同意義とした時、以下の組み合わせにより示される化合物。 (R ¹ ， Z， Y ², X ¹ X ²， X ³) = (RA

R^D, R^G, R ^J , R^K， R^M) 、 (R^A, R^D， R^G， R J R^K, R^N) ' (R A

R^D, R ^J， R ^L， R^M) 、 (R^A， RD, R G, R J R^N) , (RA

R^D， R"， R ^J， R^K, R^M) 、 (R^A, R^D, R ^J R^K, R^N) 、 (R^A

R^D， R^H， R ^J , R ^L, R^M) 、 (R^A， R^D， R^H, R J R ^L, R^N) , (R ^A

R^D, R ¹， R ^J， R^K, R^M) 、 (R^A, R ^D， R ' , R J R^K, R^N) , (R^A

R^D， R ¹ , R ^J , R ^L， RM) 、 (R^A， R^D， R ¹ , R J R ^L， R^N) (R^A

R ^E， R^G， R ^J， R^K, R^M) 、 (R^A， R^E, R ^G, R ^J ， R^K， R^N) (R^A

R^E， R^G， R J , R ^L, R^M) 、 (R^A， R ^E， R^G， R ^J , R^L, R^N) (RA

R^E， R^H, R ^J , R^K, R^M) 、 (RA, R E, R^H， R ^J , R^K, R^N) (R^A

RE, R^H, R ^J， R ^L， RM) 、 (R^A， R^E， R^H， R ^J , R ^L， R^N) (R^A

R ¹， R ^J , R^K, R^M) 、 (R^A, R ^E， R ¹， R ^J ， R^K, R^N) (R^A (N H r 'つ ¾0 r

ο Η) r ' I H 'a H) (N H r ' I H 'jH

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R^D， R^H， R j R^K, R^M) 、 (R^c, R^D, R^H， R j R^K， R^N) 、 (RC

R^D， R^H， R j R^L, R^M) 、 (R^c， R^D， R^H, R R^L， R^N) 、 (RC

R^D, R ¹， R j R^K， R^M) 、 (R^c， R^D， R ¹， R R^K， R^N) 、 (RC

R^D, R ¹， R j R^L， R^M) 、 (Rc, R^D， R ¹ , R R^L， R^N) 、 (Rc

R^E， R^G, R j R^K， R^M) 、 (R^c， R^E， RG, R R^K， R^N) 、 (RC

R^E， RG, R j R^L， R^M) 、 (R^c， R^E, R^G， R R^L， R^N) 、 (R^c

R^E, R^H, R j R^K， R^M) 、 (Rc, R^E, R^H， R R^K， R^N) 、 (RC

R^E, R^H， R j R^L， R^M) 、 (R^c， R^E， R^H, R j R^L， R^N) 、 (RC

R^E, R ¹ , R j R^K， R^M) 、 (Rc, R^E， R ¹， R j R^K， R^N) 、 (Rc

R^E， R ¹ , R R^L， RM) ' (R^c， R ^E， R ¹ ' R R^L， R^N) 、 (R^c

R^F, R^G， R R^K， RM) 、 (R^c， R ^F, R^G, R R^K， R^N) 、 (RC

R^F, R^G， R j R^L， RM) 、 (Rc, R ^F, R j Rし， R^N) 、 (Rc r> ，， p M) p ， r K> ， ( τ C

K ) ^ C、 K K ， K

RF, R^H， R R ^L, R^M) (RC, R ^F， R^H, R R ^L， R^N) 、

R^F， R ¹， R R^K， R^M) (R^c， R ^F, R ¹ , R R^K, R^N) 、

R^F, R ¹ , R R^L, R^M) 、 (RC, R^F, R ¹， R R^L， R^N) 。

本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖状または分枝状の C i〜C ₆アルキルを意味する。例えば、メチル、ェチル、 n—プ'口ピル、イソプロピル、 n—プチル、イソプチル、 s e c—プチル、 t —ブチル等が挙げられる。

R ²、 R ³、 R ^{1 7}、 R ^{1 8}、 R ^{1 9}、および R²。における「低級アルキル」としては、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピルが好ましい。特に、メチルが好ましい。

R ^{1 6}における「アルキル」とは、前記「低級アルキル」および「C ₃〜C₈シクロアルキル低級アルキル」を意味する。例えばメチル、ェチル、イソプロピル、イソプチル、イソペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルが挙げられる。好ましくは、イソプロピル、イソプチル、イソペンチル、シクロアルキルメチルが挙げられる。

本明細書中、「シクロアルキル」とは、 C ₃〜C ₇シクロアルキルを意味する。例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シク口へプチルが挙げられる。好ましくは、シクロペンチル、シクロへキシル、シク口へプチルが挙げられる。特に、シクロペンチル、シクロへキシルが好ましい。本明細書中、「シクロアルケニル」とは、環内に不飽和結合を 1個以上有していてもよい C ₃〜C 7シクロアルケニルを意味する。例えばシクロプロべニル、シクロペン夕ジェニル、シクロへキセニル等が挙げられる。好ましくは、シクロへキセニルが挙げられる。

本明細書中、「非芳香族複素環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む非芳香族の 5〜7員環またはそれらが 2個以上縮合した環を意味する。例えば、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ォク夕ヒドロキノリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。本明細書中、「ァリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素基、または該単環状芳香族炭化水素が 2個以上連続して存在する基を意味する。例えば、フエニル、 1 —ナフチル、 2—ナフチル、ビフエニル、インデニル、 2— p 一テルフエニル、 2— m—テルフエニル、 2 _ o—テルフエニル、アントリル、フエナントリル等が挙げられる。好ましくは、 'フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル、アントリル、フエナントリル、 2 —ビフエ二ル、 3—ビフエニル、 4 一ビフエニル、 2— p—テルフエニル、 2— m—テルフエニル、 2 _ o—テルフエニルが挙げられる。

本明細書中、「非芳香族炭化水素環と縮合しているァリール」とは、前記「シクロアルキル」と縮合したフエニル、 1 _ナフチル、および 2 _ナフチルを意味する。例えば、インダニル、 1， 2， 3 , 4 —テトラヒドロナフチル、ァセナフチル等が挙げられる。好ましくは、インダニル、 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロナフチルが挙げられる。

本明細書中、「非芳香族複素環と縮合しているァリール」とは、前記「非芳香族複素環」と縮合したフエニル、 1 一ナフチル、および 2—ナフチルを意味する。例えば、インドリル、イソインドリル、 2 , 3， 6， 7—テトラヒドロ— 1 H， 5 H—ピリド [ 3 , 2 , 1 _ i j ] キノリル、イソクロマニル、クロマニル等が挙げられる。好ましくは、 2， 3 , 6 , 7—テトラヒドロ— 1 H， 5 H—ピリド [ 3 , 2， 1— i j ] キノリルが挙げられる。

本明細書中、「ァラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「ァリール」が置換したものを意味する。例えば、ベンジル、フエネチル、フエニルプロピル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル、ナフチルェチル等が举げられる。好ましくは、ベンジル、ベンズヒドリル、フエネチル、ナフチルメチルが挙げられる。特に、ベンジル、ベンズヒドリルが好ましい。

本明細書中、「アルキレン」とは、 C ₅アルキルから導かれる基を意味する。例えば、メチレン、エチレン、卜リメチレン、テトラメチレン、ペン夕メチレンが挙げられる。

本明細書中、「ァルケ二レン」とは、 C ₂ ~ C ₄アルケニルから導かれる基を意味する。例えば、ビニレン、プロべ二レン、ブテニレンが挙げられる。

本明細書中、「ァリーレン」とは、前記「ァリール」から導かれる基を意味する。例えば、フエ二レン、ナフチレン等が挙げ'られる。さらに詳しくは、 1， 2 —フエ二レン、 1， 3—フエ二レン、 1， 4 一フエ二レン等が挙げられる。

本明細書中、「ヘテロァリーレン」とは、下記「ヘテロァリーレン」から導かれる基を意味する。例えば、チォフェンジィル、フランジィル等が挙げられる。さらに詳しくは、 2， 5—チォフェンジィル、 2， 5 —フランジィル等が挙げられる。

本明細書中、「複素環ジィル」とは、前記「非芳香族複素環」から導かれる基を意味する。例えば、ピロリジンジィル、ピぺリジンジィル、ピぺラジンジィルが挙げられる。さらに詳しくは、 1 , 4ーピペリジンジィル等が挙げられる。本明細書中、「ヒドロキシ低級アルキル」とは、前記「低級アルキル」にヒド口キシが置換したものを意味する。例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル等が挙げられる。

本明細書中、「ヘテロァリール」とは、 5〜 6員環で N、〇または S原子を環内に 1個以上含む単環のへテロ芳香族またはそれらの環がフエ二ルと縮合した環を意味する。例えば、ピロ一ル、ピロリル、ピリジル、チェニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチェ二ル、インドリル等が挙げられる。好ましくは、ピリジル、チェニル、フリル、ベンゾ [ b ] チェニル、ベンゾ [ b ] フラニル、インドリルが挙げられる。

本明細書中、「低級アルキルォキシ」とは、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルォキシを意味する。例えば、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n —プロピルォキシ、イソプロピルォキシ、 n —プチルォキシ、イソプチルォキシ、 s e c—プチルォキシ、 t —ブチルォキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n —プロピルォキシが挙げられる。

本明細書中、 R ¹における「置換されていてもよいァリール」とは、フエニル C ₂〜 C ₄アルケニル（例えば、フエ二ルェテニル）、低級アルキル（例えば、メチル、ェチル、イソプロピル、イソプチル、 t —プチル）、シクロアルキル（例えば、シクロペン夕ニル、シクロへキセニル） '、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級アルキルォキシ（例えば、メチルォキシ、エヂルォキシ）、トリハロ低級アルキル（例えば、トリフルォロメチル、トリクロロメチル）、ニトロ、フエニル、ナフチル（例えば、 1—ナフチル、 2—ナフチル）、フエナンスリル（例えば、 9—フエナンスリル）、ベンゾ— 1 , 3—ジォキソラニル（例えば、 4—ベンゾー 1 , 3—ジォキソラニル、 5—ベンゾ— 1 , 3—ジォキソラニル）、ヘテロァリール（例えば、 3 —ピリジル、 3—チェニル、 2—ベンゾチェニル）、ァラルキル（例えば、ベンジル、フエネチル）、ァリールォキシ（例えば、フエニルォキシ）、ヒドロキシ、ァミノ、モノあるいはジ置換アミノ（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、フエニルァミノ、 N—メチルー N—フェニルァミノ、 N—メチル—N—ベンジルァミノ）、前記「低級アルキル」で置換されていてもよいピペラジニル（例えば、 4—メチルビペラジニル）等で 1 または 2個所以上置換されていてもよい前記「ァリール」を意味する。例えば、フェニル、 2—ビフエニル、 3—ビフエニル、 4—ピフエニル、 1 —ナフチル、 2 —ナフチル、 2— p—テルフエニル、 2— m—テルフエニル、 2 _ o _テルフエニル、 2—イソプロピルフエニル、 2— t _ブチルフエニル、 2—イソプチルフェニル、 2—シクロペンチルフエニル、 2—ブロモフエニル、 3—ブロモフエ二ル、 2—ョードフエニル、 2 _ (4—ベンゾ— 1， 3—ジォキソラニル）フエ二ル、 2— ( 5—ベンゾー 1 , 3—ジォキソラニル）フエニル、 2—フエノキシフェニル、 2—ベンジルフエニル、 2— ( 3—ピリジル）フエニル、 3—ジメチルァミノフエ二ル、 3—ジェチルァミノフエニル、 3—フエニルァミノフエニル、 3 - (N—メチルー N—フエニルァミノ）フエニル、 2— （ 1 一ナフチル）フエニル、 2— ( 2—ナフチル）フエニル、 3— ( 1 —ナフチル）フエニル、 3— ( 2 —ナフチル）フエニル、 4 _ (ェテニルフエニル）フエニル、 2—ブロモ— 6 — イソプロピルフエニル、 2—イソプロピル一 6—フエ二ルーフエニル、 2—イソプロピル _ 6— （ 1 —ナフチル）フエニル、 2—ブロモー 6—二トロフエニル、 2—メチルォキシ一 6 _ ( 1 —ナフチル）フエ'ニル、 2 ' —メチル— 2—ビフエニル、 2 ' —イソプロピル— 2—ビフエ二ル、 2 ' —メチルォキシー 2—ビフエニル、 3 ' —メチル— 2—ビフエニル、 3 ' —トリフルォロメチル— 2—ビフエニル、 3 ' —ニトロ— 2—ビフエ二ル、 3 ' —メチルォキシー 2—ビフエ二ル、 3， —ェチルォキシ _ 2—ビフエニル、 3 ' —ヒドロキシ— 2—ビフエニル、 3 —メチルォキシー 2—ビフエ二ル、 6—フエニル一 2 _ナフチル、 1 ーブロモ— 6—フエニル— 2—ナフチル、 1， 6—ジフエ二ルー 2 _ナフチル、 4 _フエ二ルー 1 一ナフチル、 2— ( 4 —メチルピペラジニル）フエニル等が挙げられる。本明細書中、 R ²、 R ³、 R ⁴、 R ⁵、 G環、 J環、および L環における「置換されていてもよいァリール」とは、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級アルキル（例えば、メチル、ェチル、 n —プロピル、イソプロピル）、低級アルキルォキシ（例えば、メチルォキシ、ェチルォキシ）、トリハロアルキル（例えば、トリフルォロメチル）、アルキルォキシカルボニル（例えば、メチルォキシカルボニル）、ァシル（例えば、ァセチル）、ァミノ、モノもしくはジ置換アミノ（例えば、ァシルァミノ、メチルァミノ）等で 1または 2個所以上置換されていてもよい前記「ァリール」を意味する。

本明細書中、 Y ² ' における「置換されていてもよいァリール」とは、ハロゲン (例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級アルキル（例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル）、低級アルキルォキシ（例えば、メチルォキシ、ェチルォキシ）、卜リハロアルキル（例えば、トリフルォロメチル）、アルキルォキシカルボニル（例えば、メチルォキシカルボニル）、ァシル（例えば、ァセチル）、ァミノ、モノもしくはジ置換アミノ（例えば、ァシルァミノ、メチルァミノ）等で 1 または 2個所以上置換されていてもよい前記「ァリール」を意味する。例えば、フエニル、ビフエ二ル、 2 ， 5—ジクロ口フエニル、 4—プロモフエニル等が挙げられる。

本明細書中、 R ¹における「置換されていてもよいァラルキル」とは、前記「低級アルキル」が、前記 r R ¹における「置換されていてもよいァリール」」で 1 または 2個所以上置換したものを意味する。例えば、ベンジル、フエネチル、 2 —ビフエニルメチル、 3 —ビフエニルメチル、 4ーピフエニルメチル、 1 —ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2— p —テルフエニルメチル、 2— m—テルフエニルメチル、 2— o —テルフエニルメチル、ジフエニルメチル、 2—イソプ口ピルフエニル、 2— t 一ブチルフエニルメチル、 2—イソブチルフエ二ルメチル、 2 —シクロペンチルフエ二ルメチル、 2 _ブロモフエニルメチル、 3—プロモフエ二ルメチル、 2—ョードフエニルメチル、 2— (4—べンゾー 1， 3—ジォキソラニル）フエニルメチル、 2— ( 5—ベンゾ— 1， 3—ジォキソラニル）フエニルメチル、 2—フエノキシフエニルメチル、 2—べンジルフエニルメチル、 2—フエネチルメチル、 2— ( 3—チェニル）フエニルメチル、 2— ( 2—ベンゾチェ二ル）フエニルメチル、 2 — ( 3—ピリジル）フエニルメチル、 3—ジメチルァミノフエニルメチル、 3—ジェチルァミノフエニルメチル、 3—フエニルァミノフエ二ルメチル、 3— (N—メチルー N—フエニルァミノ）フエ二ルメチル、 2— （ 1 —ナフチル）フエニルメチル、 2— （ 2 —ナフチル）フエ二ルメチル、 3— （ 1 —ナフチル）フエニルメチル、 3— ( 2—ナフチル）フエ二ルメチル、 2— (9—フエナンスリル）フエニルメチル、 4一（ェテニルフエニル）フェニルメチル、 2—ブロモ— 6—イソプロピルフエニルメチル、 2—イソプロピル一 6—フエニル—フエニルメチル、 2—イソプロピル— 6— ( 1 —ナフチル）フエニルメチル、 2—ブロモ— 6—二トロフエニルメチル、 2—メチルォキシ— 6 - ( 1 一ナフチル）フエニルメチル、 2 ' —メチルー 2—ビフエニルメチル、 2 ' 一イソプロピル— 2—ビフエニルメチル、 2 ' —メチルォキシ _ 2—ビフエニルメチル、 3 ' —メチルー 2—ビフエニルメチル、 4 ' 一フルオロー 2—ビフェニルメチル、 3 ' — トリフルォロメチル— 2—ビフエニルメチル、 3 ' —二卜口一 2—ビフエニルメチル、 3 ' —メチルォキシ一 2 —ビフエニルメチル、 3 ' —ェチルォキシ— 2—ビフエニルメチル、 3 ' —ヒドロキシ— 2—ピフエニルメチル、 3 _メチルォキシ— 2—ビフエ二ルメチ）レ、 6 —フエニル _ 2—ナフチルメチル、 1 一プロモー 6 _フエニル— 2—ナフチルメチル、 1 , 6—ジフエ二ル一 2—ナフチルメチル、 4—フエ二ルー 1 —ナフチルメチル、 1 _フエ二ルー 2 一ナフチルメチル等が挙げられる。

本明細書中、 R ¹における「置換されていてもよいへテロアリール」とは、前記 rR ¹における「置換されていてもよいァリール」」で示した置換基によって置換されていてもよい前記「ヘテロァリール」を意味する。本明細書中、 R ²、 R ³、 R ⁴、 R ⁵、 G環、 J環、および L環における「置換されていてもよいへテロアリール」とは、環上の炭素原子がハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級アルキル（例えば、メチル、ェチル）、低級アルキルォキシ（例えば、メチルォキシ、ェチルォキシ）、アルキルォキシ力ルポニル（例えばメチルォキシカルボニル）等で置換されていてもよい前記「へテロアリール」を意味する。ただし、ヘテロ原子が窒素原子である場合は、その窒素原子が、置換されていてもよい低級アルキルまたはァシル等で置換されていてもよい。

本明細書中、「置換されていてもよいァリーレン」とは、前記「R ²、 R ³、 R ⁴、 R ⁵、 G環、 J環、および L環における「置換されていてもよいァリ一ル」 j で示した置換基で置換されていてもよい前記「ァリ一レン」を意味する。例えば、 1， 4 一フエ二レン、 2—ヒドロキシー 1， 4—フエ二レンが挙げられる。好ましくは、 1 , 4 一フエ二レンが挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよいへテロアリーレン」とは、前記「R ²、 R ³、 R ⁴、 R ⁵、 G環、 J環、および L環における「置換されていてもよいァリ —ル」」で示した置換基で置換されていてもよい前記「ヘテロァリ一レン」を意味する。例えば、 2， 5—チォフェンジィル、 2， 5 —フランジィル、 2 , 5— ピリジルジィルが挙げられる。好ましくは、 2， 5 —チォフェンジィルが挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよいァリー'ルカルボニル」における置換されていてもよいァリールは、前記「置換されていてもよいァリール」を意味する。本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、および「置換されていてもよいシクロアルケニル」における置換基としては、低級アルキルォキシ、低級アルキルォキシカルボニル、カルボキシ、モノアルキル置換アミノ、ジアルキル置換アミノ等が挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキルォキシ」とは、前記「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基を有していてもよい前記「低級アルキルォキシ」を意味する。例えば、メチルォキシカルボニルメチルォキシ、メチルォキシカルボニルェチルォキシ、ェチルォキシカルボニルメチルォキシ、ェチルォキシカルボニルェチルォキシ、ジメチルアミノメチルォキシ、ジメチルァミノェチルォキシ等が挙げられる。

本明細書中、「ァシル」とは、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるァルキルカルポニルまたはァリール部分が前記「ァリール」であるァリール力ルポニルを意味する。例えば、ァセチル、プロピオニル、ベンゾィル、トルオイル等が挙げられる。さらに、「ァリールカルボニル」のァリール部分は、低級アルキル、ハロゲン等で置換されていてもよい。発明を実施するための最良の形態

本発明化合物は常法に従って合成できるが、例えば、以下に示すように、化合物の型に応じてそれぞれ例示した方法により、好適に製造することができる。ただし、これらは製造例の一例にすぎず、他の方法で製造された本発明化合物も本発明の範囲に包含される。

1 ) ピロリジン環 4位に酸素原子を有する化合物（Z =—〇—）

A法：ピロリジン環 2位にメチレンを有する化合物（例えば、 X¹:— CH₂N

HCO -、一 CH₂NHS〇₂—、一 CH₂NHC S -、 - CH₂NHCOCH =

CH -、一 CH₂NHCOCH₂0 -） '

B法：ピロリジン環 2位アミド体（X¹:— CONH—）

C法：ピロリジン環 2位にアミド結合を持たず、エーテル結合を有する化合物 (X¹ = -CH₂OCH₂-)

D法：二重結合上にヒドロキシ低級アルキルを有する化合物（D-ヒドロキシ低級アルキル）

E法：ピロリジン環 2位にアミド結合を持たず、炭素鎖のみを有する化合物（X 一 C H ₂ C H ₂—、 — C H二 C H—、一 C H ₂ C H ₂ C H ₂ —、一 C H ₂ C H = C H -）

F法：ピロリジン環 2位に炭素鎖を介してアミド結合を有する化合物（X ¹ = 一 C H ₂ C H ₂ C H₂ NH C〇一、一 C H ₂ C H ₂ N H C O—、 _ C H ₂ C〇NH—、一 C H ₂ C H ₂ C〇NH -）

G法：ピロリジン環 2位に、水素原子を持たないアミド又はアミンを有する化合物（X ¹ -— C H ₂ N (C H ₃) C O—、 - C H ₂N (C H ₃) C H ₂—、 — C H ₂ N (R ² °) CH ₂—、 — C ON (C H ₃) -)

H法：ピロリジン環 2位にアミド結合を持たず、炭素原子一つを介してチアゾリジン環が結合した化合物（X ¹ = X ² = X ³ =単結合）

2 ) ピロリジン環 4位に硫黄原子を有する化合物（Z =— S— )

I法：ピロリジン環 2位にメチレンを有する化合物（X ¹ :— CH ₂ NH C O—、 — C H ₂ NH S 0₂ _、一 C H₂ NH C S―、 — C H ₂ N H C O C H = C H -、または一 C H ₂NH C〇 C H ₂〇—）

J法：ピロリジン環 2位アミド体（X ¹ :— C ONH—）

K法：ピロリジン環 2位にアミド結合を持たず、炭素鎖のみを有する化合物（X ¹ = - C H a C H ₂ - , _ C H = C H—、一 C H₂ C H ₂ C H ₂—、 - C H ₂ C U = C H— )

L法：ピロリジン環 2位に炭素鎖を介してアミド結合を有する化合物（Xェニ一 C H₂ C H ₂ C H ₂ NH C O 、一 C H₂ C H ₂NH C O -、一 C H ₂ C ONH -、 - C H₂ C H₂ C ONH -)

3 ) ピロリジン環 4位に窒素原子を有する化合物（Z =— N (R ^{1 6}) -)

M法：ピロリジン環 2位にメチレンを有する化合物（X ¹ :— CH₂ NH C O—、 — C H ₂ NH S 0₂ -、一 C H ₂ NH C S -、一 C H ₂ N H C O C H = C H -、または一 C H₂ NH C O C H ₂〇一）

N法：ピロリジン環 2位アミド体（X ¹ ^— C ONH—） 4 ) ピロリジン環 4位に炭素原子を有する化合物（z =単結合）

O法：ピロリジン環 2位にメチレンを有する化合物（X ¹ — C H ₂ NH C O _、一 C H₂ NH S 0₂—、一 C H ₂ NH C S—、一 C H ₂ N H C〇 C H = C H—、または一 C H ₂ NH C O C H ₂〇一）

5 ) プロリン誘導体（Z =X単結合および R i=水素）

P法：ピロリジン環 4位非置換化合物

6 ) ピロリジン環 2位、 4位の立体配置が異なっている 4位に酸素原子または硫黄原子を有する化合物

Q法：ピロリジン環 4位に酸素原子または硫黄原子を有する、（ 2 /3 , 4 α) 、 ( 2 β , 4 /3 ) , ( 2 α， 4 /3 ) 、および（ 2 ひ， 4 α ) 配置の化合物の合成。ただし、上記の方法で製造したピロリジン環 4位に酸素原子を有する化合物は（ 2 β , 4 a) 配置であり、硫黄原子を有する化合物は、（ 2 /3， 4 ) または（ 2 β , 4 β ) 配置である。

本発明化合物は、上記方法によりまたは同様の反応を行うことにより合成することができる。以下にこれらの方法を詳細に説明する。

ぐ Α— 1法 >

OR⁹ 第 1工程

HOI HOi'

XIII XIV

、OH 第 4工程第 5工程第³工程 > R¹¹0l"

R₁₀

XV XVI

XVII χνπι XIX 第 8 第 9工程

工程

(式中、 A、 B、 E、 R X²、 X³、 Y ¹ Y²、波線、および破線は前記定義に従い、 R ⁹はメチル、ェチル、 t e r t —ブチル等の低級アルキルまたはベンジル等のァラルキル、 R ¹ °はァミノ基の保護基、 R ^{1 1}は水酸基の保護基、 Gは — CO—、一 C S—、または _ S〇₂_、 Jは一 CH= CH―、一 CH₂0—、または単結合を表わす。）

第 1工程（ΧΠ→ΧΙΙΙ)

本工程は、ピロリジン環の第 2級ァミンを保護する工程である（Protective Grou s in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)) 。例えば、市販の化合物（XII) をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ベンゼン等の溶媒中、トリェチルァミン、ピリジン等の存在下、 [ 2— ( t e r t—ブチルォキシカルボ二ルイミノ） — 2—フエ二ルァセトニトリル、ジー t e r t —プチルジカーボネート [ ( B〇 C ) ₂ O ] 、 t e r t —ブチルォキシカルポニルアジド（B〇 C— N ₃ ) 等の B〇 C化剤や、 4 一メチルォキシカルポニルアジド、 4 一メチルォキシカルボ二ルー S— ( 4， 6 —ジメチルピリミジン— 2 —ィル）チォカーボネート等の P M Z化剤、さらには、 p—ニトロべンジルクロ口ホルメ一ト等の P N Z化剤を用いて実施し、カルバメ一トとして保護する。

第 2工程（XIII—XIV)

本工程は、水酸基を保護する工程である（Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)) 。保護基には水酸基の保護基として通常用いられる保護基を用いることができる。例えば、ジクロロメタン中、 p— トルエンスルホン酸触媒の存在下、 3， 4ージヒドロ一 2 H—ピランを室温にて 5〜 8時間反応させることによりテトラヒドロピラニル保護誘導体が得られる。

第 3工程（XIV— XV)

本工程は、エステルをアルコールに還元する反応を行う工程である。例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤を用いて還元する。

第 4工程（XV→XVI)

本工程は、水酸基を脱離基に変換した後、アジドに変換する工程である。例えば、水酸基を脱離基に変換する反応としては、脱離基として O—メシル、 O— トシル、〇_ トリフルォロメタンスルホニル、ハロゲン等を用いる。これらの脱離基導入はメシルク口リド、トシルク口リド、トリフルォロメ夕ンスルホニルクロリド、三塩化リン、五塩化リン等を用いて、常法に従い反応させればよい。ついで、アジド誘導体への変換反応としては、ジクロロメタン、へキサメチルホスホリックトリアミド、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、アジ化ナトリウム等を用いて常法に従い反応させればよい。

第 5工程（XVI—XVII)

本工程は、水酸基の保護基を脱保護する工程である（Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)) 。上 B己の保 ¾ の脱保護に用いる通常の反応により行うことができる。例えば、保護基がテトラヒドロビラニルの場合は、メタノール等の溶媒中、 P — トルエンスルホン酸の存在下、あるいは酢酸ーテトラヒドロフラン一水中で反応させること等により行うことができる。

第 6工程（XVII—XVIII)

本工程は、エーテル結合形成の工程である。例えば、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ベンジルクロリド）存在下に水素化ナトリゥム等の強塩基を加えて行うことができる。

第 7工程（XVIII—XIX)

本工程は、アジドをァミンへ還元する工程である。例えば、エタノール一水、テトラヒドロフラン一水溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基存在下で、塩化スズを反応させることにより行うことができる。

第 8工程（XIX→XX)

本工程は、ァミン誘導体とカルボン酸誘導体'、チォカルボン酸誘導体、またはスルホン酸誘導体を、活性エステル法、酸クロリド法、混合酸無水物法等を用いてアミド誘導体、チオアミド誘導体、またはスルホンアミド誘導体を生成させる工程である。本工程は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中で行われる。活性エステル法では、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル、ヒドロキシスクシンイミド、ジメチルァミノピリジン等と、ジシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチル— 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩等を縮合剤として用いることにより行うことができる。酸クロリド法ではチォニルクロリドゃォキザリルクロリドを試薬として遊離のカルボン酸を一旦酸クロリドとすることにより行うことができる。混合酸無水物法では、カルボン酸にエヂルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等を反応させ、混合酸無水物とすることにより行うことができる。反応には必要に応じてトリエチルァミン、ピリジン等の塩基が用いられる。例えば、出発原料に対し、 J P 0 5 3 0 6 2 2 4や C a n. J . C h em. , 1 9 5 8， 3 6 , 1 5 7 9. に記載の 4— (4一ォキソ一 2—チォキソチアゾリジン一 5—イリデンメチル）安息香酸または 4一（ 2， 4ージォキソチアゾリジン— 5—イリデンメチル）安息香酸等を、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル、 1一ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩等の存在下、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド等の溶媒中反応させることにより行うことができる。

第 9工程（XX— XXI)

本工程は、ピロリジン環の Ν—位を脱保護する工程である（Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)) 。上 sdの保護基の脱保護に用いる通常の反応により行うことができるが、例えば、保護基が t e r t—プチルォキシカルボニルの場合は、メタノール、酢酸ェチル等の溶媒中、 5 ~ 2 0当量の無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸等）と 2〜6時間反応させ、減圧下に溶媒を留去することにより、対応する酸の塩として得ることができる。第 1 0工程（XXI—I— 1)

本工程は、ピロリジン環の N位におけるアミド、スルホンアミド、ゥレア、チォゥレアの形成工程である。アミド結合反応は、例えば、必要な場合、塩基としてトリエチルァミンやピリジンの存在下、ァシルハライドを反応させることにより行う。また、ァシル化剤がカルボン酸の場合は第 8工程に記した方法と同様に行うことができる。

<A— 2法 > 第 2工程

XIX XXII

XXIII XXIV

(式中、 A、 B 、 E 、 R ¹ , X ²、 Y ¹ , Y ² o

、 R ⁹ R 1 G、 J、および波線は前記定義に従い、 Lは保護されたカルボキシル基を表わす。）

第 1工程（ΧΙΧ—ΧΧΠ)

本工程は、ァミン誘導体とカルボン酸誘導体、チォカルボン酸誘導体、またはスルホン酸誘導体を、活性エステル法、酸クロリド法、混合酸無水物法等を用いてアミド誘導体、チオアミド誘導体、またはスルホンアミド誘導体を生成させる工程である。 A— 1法の第 8工程と同様の反応により行うことができる。

第 2工程（ΧΧΠ—ΧΧΙΠ)

本工程は、ピロリジン環の側鎖のカルボキシル基を脱保護する工程である

(Protective Grouns in Organic Svnthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)) 。通常行われるカルボキシル基の脱保護反応を用いることができる。例えばカルボキシル基をメチルエステルとして保護している場合は、メ夕ノール等の溶媒中で加水分解することにより行うことができる。

第 3工程（XXIII—XXIV)

本工程は、カルボン酸誘導体をアルコール体へと還元する工程である。例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中、クロ口炭酸ェチル等と反応させ酸無水物とした後、水素化ホウ素ナトリゥム等の還元剤を用いてヒドロキシメチル体へと変換することができる。

第 4工程（XXIV—XXV)

本工程は、アルコール体をアルデヒド体に酸化する工程である。本工程には、通常アルコールをアルデヒドに酸化する方法として挙げられる、スワン（Swe r n) 酸化、デス—マーチン（D e s s— Ma r t i n) 酸化等を利用することができる。例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中、デス一マーチン試薬のジメチルスルホキシド溶液等を反応させることにより行うことができる。

第 5工程（XXV—XXVI)

本工程は、アルデヒド誘導体に 2， 4一チアゾリジンジオン、 2—チォキソ— 4一チアゾリジノン（ローダニン）、 2, 4—ォキサゾリジンジオン等を反応させ、ベンジリデン誘導体を得る工程である。例えば、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、酢酸、ピリジン等を触媒にして、いわゆるクネフェナーゲル（Kn o e v e n a g e 1 ) 反応の条件下で行うことができる。

第 6工程（XXVI→I-2)

本工程は A _ 1法第 9〜 1 0工程と同様に行うことができる。

<A_ 3法 >

XXVIII XXIX

N₃ 第 5工程

第 7工程

XXXII XXXIII

(式中、 A、 B 、 E 、 X ² 、 X ³ 、 Y ¹ , Y ² 、 R ⁹ 、 R ¹ ° G、 J、および波線は前記定義に従い、 R ' は置換されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロァリールを表わす。）

第 1工程（XXVII→XXVIII)

本工程は、光延反応を用いてピロリジン環 4位の配置を反転させる（Synthesis, 1981， 1) と同時に、 — O R ¹ ' ' を導入する工程である。例えば、化合物（XXVII) をテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、トリフエニルホスフィン、ジェチルァゾジカルポキシレートを加えた後、 R ¹ ' ' O Hを加えることにより行うことがでさる。

第 2工程（XXVIII"→XXVIX)

本工程は、 A— 1法第 3工程と同様に行うことができる。

第 3工程 (XXVIX→XXX)

本工程は、 A— 1法第 4工程と同様に行うことができる。

第 4工程 (XXX→XXXI)

本工程は、 A— 1法第 9工程と同様に行うことができる。第 5工程（XXXI— XXXII)

本工程は、 A— 1法第 1 0工程と同様に行うことができる,

第 6工程（ΧΧΧΙΙ→ΧΧΧΙΠ)

本工程は、 A— 1法第 7工程と同様に行うことができる。

第 7工程（ΧΧΧΠΙ—Ι-3)

本工程は、 Α— 1法第 8工程と同様に行うことができる。

<A— 3 ' 法 > 第 2工程

XXX XXXIV 第 3工程

第 4工程

(式中、 A、 B、 E、 X²、 X³、 Y ¹ , Y²、 R ¹ ' ' , R⁹、 R ¹⁰、 G 、および波線は前記と同意義。）

第 1工程（XXX→ XXXIV)

本工程は、 A— 1法第 7工程と同様に行うことができる。第 2工程（XXXIV— XXXV)

本工程は、 A— 1法第 8工程と同様に行うことができる。

第 3工程（XXXV→ XXXVI)

本工程は、 A— 1法第 9工程と同様に行うことができる。

第 4工程（XXXVI→I-3')

本工程は、 Α— 1法第 1 0工程と同様に行うことができる

< B 1法 >

(式中、 A、 B、 E、 R ¹ , R ¹ ° , X ²、 Y ¹ Y ²および波線は前記定義に従う。）第 1工程（XIII—XXXVII)

本工程は、 A— 1法第 1工程と同様に行うことができる。

第 2工程（XXXVII— XXXVIII)

本工程は、 A— 1法第 6工程と同様に行うことができる。

第 3工程（XXXVIII→ XXXIX)

本工程は、ァミン誘導体とカルボン酸誘導体を、活性エステル法、酸クロリド法、混合酸無水物法等でアミド結合を生成させる工程である。 A— 1法第 8工程と同様に行うことができる。

第 4工程 (XXXIX→XL) 本工程は、 A— 1法第 9工程と同様に行うことができる。

第 5工程（XL—I-4)

本工程は、 A— 1法の第 1 0工程と同様に行うことができる

第 2工程

XXXVm XLI

(式中、 A B E R ¹, R ¹ °, X² Y¹, Y²および波線は前記定義に従い. Mはホルミル基または保護されたカルボキシル基等のアルデヒド前駆体を示す。）第 1工程（XXXVIII—XLI)

本工程は、 A— 2法第 1工程と同様に行うことができる。

第 2工程（XLI—XLII)

本工程は、 A— 2法第 2 ~4工程と同様に行うことができる。

第 3工程（XLII—XLIII)

本工程は、 A_ 2法第 5工程と同様に行うことができる。

第 4工程（XLIII— 1-4，）

本工程は A— 1法第 9〜 1 0工程と同様に行うことができる。

<C法 > 第 2工程

χχχνπι XLIV

XLV XLVI

(式中、 A B E R ¹ , R ¹ ° Y Y ²および波線は前記定義に従い、 R ¹ ²はアルキルォキシカルボニルを表わす。）

第 1工程（XXXVIII—XLIV)

本工程は、 A _ 1法第 3工程と同様に行うことができる。

第 2工程（XLIV→XLV)

本工程は、 A— 1法第 6工程と同様に行うことができる。

第 3工程（XLV→XLVI)

本工程は、エステルをアルコールに還元する工程である。例えば、エーテル、テトラヒドロフラン等溶媒中またはエーテルーテトラヒドロフラン等の混合溶媒中、水素化リチウムアルミニウムを反応させることにより行うことができる。第 4工程（XLVI→XLVII) 本工程は、 A _ 2法第 4工程と同様に行うことができる。

第 5工程（XLVII→XLVIII)

本工程は、 A— 2法第 5工程と同様に行うことができる。

第 6工程（XLVIII→I— 3)

本工程は、 A _ 1法第 9工程〜第 1 0工程と同様に行うことができる, < D法 >

(式中、 Α、 Β、 Ε、 R R Υ Υ ²および波線は前記定義に従う。）第 1工程（XXXVIII—IL)

本工程は、 A— 1法第 8工程と同様に行うことができる。ただし、 ρ—クロ口ァセチルァニリンは Arie Zask等（Tet. Lett., 1993， 34, 2719.) の文献に記載の方法に従って合成することができる。

第 2工程（IL→L) '

チアゾリジンジオン誘導体との結合を形成させる工程である。例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中、 2， 4一チアゾリジンジオン等を n _ブチルリチウム等の塩基を用いてァニオン化した後、出発原料と反応させることにより行うことができる。

さらに、 A— 1法の第 9工程〜第 1 0工程と同様の反応を行うことで、最終生成物へと導くことができる。 <E— 1法〉

(式中、 A、 B、 E、 R R ¹ °, L、 X²、 Y ¹, Y²、波線および破線は前記定義に従う。）

第 1工程（XLIV→LI)

本工程は、 A— 2法第 4工程に従って行うことができる。

第 2工程（LI→LII)

本工程は、増炭反応を行う工程である。例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、一 1 0 0°C〜室温、好ましくは一 7 8°C〜氷冷下で、別途通常の方法により調製した P h ₃ P = CH — X²— L等のイリドを加え、 1 ~ 2 0時間、好ましくは 1〜 5時間攪拌することにより目的とする化合物へと変換することができる。

さらに A— 2法第 2〜第 6工程と同様の反応（二重結合の還元は、通常行われる接触還元法を用いれば行うことができる）を行うことにより、目的化合物へと導くことができる。

<E— 2法 > HO

(式中、 A、 B、 E、 R R ¹ ° , X ²、 Y ^ Y ²、波線および破線は前記定義に従う。）

第 1工程（XLIV—LIII)

本工程は、ヒドロキシル基を脱離基（例えばメシルォキシ、トシルォキシ等）へと変換した後、シァノ基を導入する工程である。例えば、 N , N—ジメチルホルムアミド、エタノール、プロパノール等の溶媒に溶解し、氷冷下〜 1 0 0 °Cにて、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシァノ化剤を加えることにより行うことができる。

第 2工程（LIII→LIV)

本工程は、二トリル基をアルデヒドに還元する工程である。エーテル、ベンゼン、トルエン、シクロへキサン等の溶媒中、還元剤として水素化ジイソプチルァルミ二ゥムを加えることにより行うことができる。

さらに E— 1法第 2工程以降と同様の反応を'行うことにより、目的化合物へと導くことができる。

< F— 1法 >

(式中、 A、 B、 E、 R¹, R ¹ °, L、 X²、 Y Y ²および波線は前記定義に従う。）

第 1工程（LI→LV)

本工程は、 E— 1法第 2工程と同様に行うことができる。

第 2工程（LV—LVI)

本工程は、 A— 1法第 3工程または A— 2法第 2〜 3工程と同様の反応を行うことにより実施することができる。

第 3工程（LVI→LVII)

本工程は、 A— 1法第 4工程と同様に行うことができる。

第 4工程（LVI—LVII)

本工程は、二重結合の還元とアジド体のアミノ体への還元を同時に行う工程である。例えば、メタノール、エタノール、酢酸工チル、酢酸等の溶媒中、 P d— C、 P t〇₂、 R h— A 1 ₂0₃、ラネ一ニッケル等の触媒を加え、 1〜3気圧、 0でから 1 00でにおいて水素添加することにより行うことができる。

さらに A— 1法第 8工程〜第 1 0工程と同様の反応を行うことにより、目的化合物へと導くことができる。

<F— 2法 >

(式中、 A、 B、 E、 R¹, R^{1 Q}、 X²、 Y ^J, Y²および波線は前記定義に従う。）第 1工程（LIV—LIX)

本工程は、アルデヒドをアルコールに還元する工程である。通常用いられる還元反応により行うことができる。例えば、接触水素化（F— 1法第 4工程）、ェ —テル、ベンゼン、トルエン、シクロへキサン等の溶媒中に、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニゥムリチウム等の還元剤を加えることにより行うことができる。

第 2工程（LIX→LX)

本工程は、 A— 1法第 4工程、第 7工程と同様に行うことができる。

<F— 3法 >

(式中、 A、 B、 E、 R¹, R ¹ °, X²、 Y¹, Y²および波線は前記定義に従う。）第 1工程（LIV→LXI)

本工程は、アルデヒドをカルボン酸に酸化する工程である。通常用いられる酸化反応により行うことができる。例えば、四塩化炭素ーァセトニトリル—水中で四酸化ルテニウム—過ヨウ素酸ナトリウムを反応させる、酢酸一水中で次亜塩素酸を反応させる方法等により行うことができる。

さらに B— 1法第 3工程〜第 5工程と同様の反応を行うことにより、目的化合物へと導くことができる。

< F - 4法 >

(式中、 A、 B、 E、 R R ¹ ° , X ²、 Y ¹ , Y ²および波線は前記定義に従う。）第 1工程（LV—LXII)

本工程は、二重結合を還元する工程である。例えば、 F— 1法第 4工程と同様に行うことができる。

第 2工程（LXII→LXIII)

本工程は、 A— 2法第 2工程と同様に行うことができる。

< G— 1法 >

第 2工程

R¹ひ'

XIX LXIV LXV Υ'

(式中、 A、 B、 E、 R¹, R^{1 Q}、 X²、 Y¹, Y²および波線は前記定義に従い、 Qは R ^{1 0}と区別可能なァミノ基の保護基。例えば、 R ^{1 C)} = B o cの時、 Q-C F a C O -)

第 1工程 (XIX→LXIV)

本工程は、側鎖のァミノ基の保護を行う工程である。この保護基は R ^{1 Q}と区別される必要がある。例えば、保護基がトリフルォロメチルカルボニルである場合、塩化メチレン中無水トリフルォロ酢酸—ピリジンにより反応させる、メタノール中トリフルォロ酢酸ェチルエステル— トリェチルァミンにより反応させる等の方法により行うことができる。

第 2工程（LXIV→LXV)

本工程は、 A— 1法第 9工程〜第 1 0工程と'同様に行うことができる。

第 3工程（LXV— LXVI)

本工程は、 N—アルキル化を行う工程である。ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ハロゲン化アルキル（例えばヨウ化メチル）を反応させることにより行うことができる。

第 4工程（LXVI— LXVII)

本工程は、保護基 Qの脱保護を行う工程である。例えば、保護基がトリフルォロメチルカルボニルである場合、メタノール、エタノール等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、アンモニア等と反応させることにより行うことができる。

さらに A— 1法第 8工程と同様の反応を行うことにより、目的化合物へと導くことができる。

< G— 2法 >

定義に従う。）

第 1工程（XIX→LXVIII)

本工程は、アミン誘導体とアルデヒド誘導体の脱水反応で生じるシッフ塩基を、水素化ホウ素ナトリゥム等を用いて還元する工程である。

第 2工程（LXVIII—LXIX)

本工程は、 N —アルキル化もしくは N—ァシル化を行う工程である。 N —アルキル化はトリェチルァミン、ピリジン等の塩基の存在下で出発原料とハロゲン化アルキルを反応させるか、または第 1工程と同様にアルデヒド誘導体と還元条件で反応させることにより行うことができる。 N—ァシル化は、例えぱァシルがァセチルあるいはベンゾィルの時は、塩化メチレン中ピリジン、トリェチルァミン等の存在下、無水酢酸あるいはベンゾイルクロリドを反応させることにより行うことができる。

さらに A— 2法第 2工程〜第 6工程と同様の反応を行うことにより、目的化合物へと導くことができる

(式中、 A、 B、 E、 R R ¹ °, L、 X²、 Y Y ²および波線は前記定義に従う。）

第 1工程（XLI→LXX)

本工程は、 G— 1法第 3工程と同様に行うことができる。

さらに A— 2法第 2工程〜第 6工程と同様の反応を行うことにより、目的化合物へと導くことができる。

<H法 >

(式中、 A、 B、 E、 R R ⁹、 R ^{1 0}、 L、' Y Y ²および波線は前記定義に従う。）

本方法は、 E— 1法第 1工程と同様の反応を行いアルデヒド体を得た後、 A— 2法第 5工程〜第 6工程と同様の反応を行うことにより、目的化合物へと導くことができる。

< I 一 1法 >

LXXV LXXVI

(式中、 A、 B、 E、 G、 R ¹ , R⁹、 R ^{1 Q}、 Y¹, Y ²および波線は前記定義に従い、 Wは脱離基を、 Acはァセチルを、 T rはトリチルを表わす。）第 1工程（XII—LXXI)

本工程は、ピロリジン環の第 2級ァミンを保護した後、 4位の水酸基を脱離基に変換する工程である。 N—保護反応は A— 1法第 1工程に従って行うことがでさる。

次いで、水酸基を脱離基に変換するが、例えば脱離基としては、 O—メシル、 o _ トシル、〇_ トリフルォロメタンスルホニル、ハロゲン等が挙げられる。これらの脱離基の導入はメシルク口リド、トシルク口リド、トリフルォロメタンスルホニルクロリド、三塩化リン、五塩化リン等と常法に従い反応させればよい（特開平 5— 2 9 4 9 7 0 ) 。 - 第 2工程（LXXI→LXXII)

本工程は、ピロリジン環の 4位脱離基を硫黄置換基（ァセチルチオ）に変換する工程である。例えば、ジメチルホルムアミド等の溶媒中でチォ酢酸カリウム等と反応させることにより実施することができる。

第 3工程（LXXI→LXXIII)

本工程も第 2工程と同じ目的の工程であるが、ァセチルチオの代わりにトリチルチオを導入する。例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリチルチオナトリウム等と反応させることにより行うことができる。第 4工程および第 5工程（LXXII, LXXIII— LXXIV)

本工程は、硫黄置換基の脱保護と共に生成したナトリウム塩に、ハロゲン化物、例えばアルキルハライド（ヨウ化メチル、 2 _ブロモプロパン等）、アルケニルハライド（ゲラニルハライド等）、ァラルキルハラィド（ベンジルブ口マイド等）等を反応させて— S — R ¹誘導体を得る工程である。例えば、第 4工程はメタノール、トルエン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、ナトリウムメチラ一ト等と反応させ、次いで上記ハロゲン化物を加えることにより 4位— S— R ¹誘導体に導くことができる。

第 5工程では、例えば、硝酸銀を用いてトリチルを脱保護して銀塩とした後、硫化水素で処理してチオール体を得、これを S —ナトリウム塩に変換した後、上記ハロゲン化物を反応させて S — R ¹誘導体得る。反応を実施するには、例えば、メタノール等の溶媒中硝酸銀等を加えて析出する結晶を集めるか、抽出法にて銀塩を得ることができる。次いで、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、硫化水素を通じることにより 4位チオール体に導き、トルエン、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中でナトリウムメチラ一ト等を加え、一旦濃縮乾固して S—ナトリゥム体を単離するか、またはそのまま上記ハロゲン化物を加えて _ S — R ¹誘導体に導くことができる。第 6工程 (LXXIV→LXXV) - 本工程は、 A— 1法第 3工程と同様に行うことができる。

第 7工程（LXXV→LXXVI)

本工程は、 A— 1法第 4工程と同様に行うことができる。

さらに A— 1法第 5工程〜第 1 0工程と同様の反応を行うことにより、目的化合物へと導くことができる。

< I _ 2法 >

(式中、 A、 B、 E、 G、 R ¹ , R ⁹、 R ^{1 G}、 Y ¹ , Y ²および波線は前記定義に従う。）

本方法は、 I 一 1法で用いた出発原料に対し、ピロリジン環 4位の立体配置の異なる化合物を用い、 I — 1法と同様の反応を行うことにより、ピロリジン環 4 位の立体配置の異なる目的化合物を得る方法である。

< J 一 1法〉 '

(式中、 A、 B、 E、 R ^ R ⁹、 R ¹ ° > Y ¹ , Y ²および波線は前記定義に従う。）第 1工程（LXXIV→LXXVIII)

本工程は、 B— 1法第 1工程と同様に行うことができる。

< J一 2法 >

I一 2 0 B

(式中、 A、 B、 E、 R ¹ , R ⁹、 R ^{1 0}、 Y Y ²および波線は前記定義に従う。）本方法は、 J一 1法で用いた出発原料に対し、ピロリジン環 4位の立体配置の異なる化合物を用い、 J— 1法と同様の反応'を行うことにより、ピロリジン環 4 位の立体配置の異なる目的化合物を得る方法である。

< K法 >

本方法は、 I法で得られる化合物（LXXV) またはそのピロリジン環 4位の硫黄置換基の立体配置が反転した化合物を出発原料にして、 Ε— 1法または Ε— 2 法と同様の反応を行うことによりピロリジン環 4位に硫黄原子を有し 2位が炭素鎖の化合物を合成する方法である。 < L法 >

本方法は、出発原料である化合物（LI) 、 (LIV) 、 (LV) を対応するピロリジン環 4位の硫黄置換基体として F— 1法〜 F— 4法と同様の方法で、ピロリジン環 2位に炭素鎖を介してアミド結合を有する化合物を合成する方法である。 < M法 >

LXXXI LXXXII

(式中、 A、 B、 E、 G、 J 、 R ¹ , R ⁹、 R ^{1 0}、 R ^{1 6}、 X ²、 X ³、 Y ¹ , Y ² および波線は前記定義に従う。）

第 1工程 (XXVII→LXXIX)

本工程は、 A— 1法第 4工程と同様に行うことができる。

第 2工程 (LXXIX→LXXX) '

本工程は、 A— 1法第 7工程と同様に行うことができる。

第 3工程および第 4工程 (LXXX→LXXXI, LXXXI- LXXXII)

本工程は、 N—アルキル化を行う工程である。例えば、 G— 2法第 2工程と同様に行うことができる。

さらに A— 3法第 2工程〜第 7工程と同様の反応を行うことにより、目的化合物へと導くことができる。 <N法 >

(式中、 A、 B、 E、 J、 R ¹ , R ⁹、 R ^{1 0}、 R ^{1 6}、 X²、 X³、 Y ¹ , Y²および波線は前記定義に従う。）

第 1工程（LXXXII→LXXXIII)

本工程は、 B— 1法第 1工程と同様に行うことができる。

<0 - 1法〉

(式中、 A、 B、 E、 G、 J、 R ¹ , R⁹、 R ¹⁰、 X²、 X³、 Y ¹ , Y ²および波線は前記定義に従う。） - 第 1工程 (LXXXIV→LXXXV)

本工程は、カルボキシル基を保護した後、ピロリジン環の第 2級ァミンを保護する工程である。例えば、 1 ) トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、塩化チォエルと反応させ酸ハロゲン化物とし、さらにメタノール、ェ夕ノール等のアルコールを加えることによりメチルエステル体、ェチルエステル体へと導き、 2 ) R ^{1 ()}が B o cの場合、触媒としてジメチルアミノピリジンを加え、 A— 1法第 1工程と同様の反応を行うことにより実施することができる。（P. A. Grieco et. al.,J. Org. Chem., 1983， 48, 2424-2426.) .。

第 2工程（LXXXV→LXXXVI)

本工程は、カルボニルの α位（ピロリジン環の 4位）に「置換されていてもよぃァラルキル」を導入する工程である。例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中、リチウムへキサメチルジシラザン等の塩基の存在下、ハロゲン化アルキル（例えば、ベンジルクロリド）を反応させることにより行うことができる（J. Ezquerra et. al.， Tetrahedron, 1993, 49(38), 8665-8678.) 。

第 3工程 (LXXXVI→LXXXVII)

本工程はピロリジン環 5位のケトンを還元する工程である。例えば、エーテル、トルエン等の溶媒中、リチウムトリェチル水素化ホウ素等の還元剤と反応させ、さらに B F ₃エーテラ一ト等のルイス酸存在下、トリェチルシランと反応させることにより行うことができる（C. Pedregal et.al., Tetrahedron Letters, 1994, 35(13), 2053-2056.) 。

さらに A _ 3法第 2工程〜第 7工程、 A _ 1法第 7工程〜第 1 0工程と同様の反応を行うことにより、目的化合物へと導くことができる。

< 0 _ 2法 > OR⁹ 第 1工程

N、_R10

XXVII LXXXVIII LXXXIX 5工程

B

(式中、 A、 B、 E、 G、 J 、 R ¹ , R ^£ R ¹ o、 R ^{1 1}、 X ² X Y Y および波線は前記定義に従う。）

第 1工程（XXVII— LXXXVIII)

本工程は、 E— 2法第 1工程と同様に行うことができる。

第 2工程 ( LXXXVIII→LXXXIX)

本工程は、 A— 1法第 3工程と同様の反応を行いヒドロキシル体へと変換した後、生じた水酸基を保護する工程である。例えば、保護基が t 一プチルジメチルシリル基である場合は、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、イミダゾ一ルの存在下、 t 一ブチルジメチルシリルク口リド等のシリル化剤を加えることにより行うことができる。

第 3工程（LXXXVIX→XC) '

本工程は、 E— 2法第 2工程と同様に行うことができる。

第 4工程（XC—XCI)

本工程は、 F— 2法第 1工程と同様に行うことができる。

第 5工程（XCI—XCII)

本工程は、 A _ 3法第 1工程と同様に行うことができる。

さらに、水酸基の保護基を脱保護した後（例えば、保護基が t 一ブチルジメチルシリル基である場合は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、テトラプチルアンモ- ニゥムフロリドで処理することにより行うことができる。）、 A— 3法第 3工程〜第 7工程と同様の反応を行うことにより、目的化合物へと導くことができる。 <0_ 3法 >

(式中、 A、 B、 E、 G、 J、 R ¹ , R ^{1 0}、 R^{1 1} X²、 X³、 Y ¹ , Y²および波線は前記定義に従う。）

第 1工程（LXXXVIII—XCIII)

本工程は、 E _ 1法第 2工程と同様に行うことができる。

第 2工程（XCIII—XCIV)

本工程は、前述の接触水素添加反応により行うことができる。

さらに、水酸基の保護基を脱保護した後（例えば、保護基が t一ブチルジメチルシリル基である場合は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、テトラプチルアンモニゥムフロリドで処理することにより行うことができる。）、 A— 3法第 3工程

〜第 7工程と同様の反応を行うことにより、目的化合物へと導くことができる。

<P法 >

(式中、 A、 B、 E、 R⁹、 R ^{1 c}\ X¹、 X²、 X³、 Y¹, Y ²および波線は前記定義に従う。）

本方法は、ピロリジン環の 4位が無置換の化合物の合成法である。出発物質としてプロリンを用いる他は、既述の方法により目的化合物を得ることができる。 <Q法 >

(式中、 A B E R ⁹ R ^{1 0} X X ² Ύ および Y ²は前記と同意義, ピロリジン環上の波線は、その結合がそれぞれ独立して Rまたは S配置であることを示し、二重結合上の波線は、水素原子が Eに対してシスまたはトランスであることを示す。）

本方法は、 A法および I法等で記した化合物の 2位、 4位の立体配置の異なる化合物の合成法である。上記の方法で製造した 4位に酸素原子を有する化合物は ( 2 /3 4 a ) 配置であり、 4位に硫黄原子を有する化合物は（ 2 /3 , 4 ) および（ 2 /3 , 4 a ) 配置であった。 Q法では 4位に酸素原子または硫黄原子を持つ ( 2 4 β ) ( 2 α , 4 /3 ) ( 2 α , 4 α ) 配置の化合物を合成する。原料はレずれも J. Org. Chem., 1981 46, 2954-2960(J. K. Still et. al.)および特開平 5 — 2 9 4 9 7 0 (U S 5 3 1 7 0 1 6 ) に記載されており、個々の官能基の変換は既述の方法と同様の反応により行 ¾ことができる。ただし、反応に支障をきたす置換基が存在する場合は、 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。

それぞれ具体的に置換基や置換位置を限定して例示したが、上記の A法〜 Q法を適宜利用することにより、本発明化合物を合成することができる。

「本発明化合物」という場合には、薬理学的に許容される塩、またはその水和物も抱含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等） -、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニゥム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クェン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、 p 一トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。

また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。

本発明化合物は c P L A ₂阻害活性に基づくァラキドン酸、プロスタグランジンE ₂、およびロイコトリエンじ ₄の産生阻害作用を有し、プロスタグランジンやロイコトリエンによる疾患の予防または治療に用いることができる。

具体的には、関節リウマチ、喘息、炎症性大腸炎、虚血再還流における障害、ァレルギ一性鼻炎、乾癬の予防または治療剤として使用することができる。

本発明化合物を、上記の疾患の治療あるいは予防を目的としてヒ卜に投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処 ¾を行って製剤とする。

投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、成人に経口で投与する場合、通常 1〜 1 0 0 mgZkgZ日、好ましくは 1 0〜5 0 mg/kg/日、非経口で投与する場合、通常 0 . 1〜 1 0 mgZkg/日、好ましくは 1〜 5 mgZkg/日を投与する。これを 1回あるいは数回に分割して投与すればよい。

以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない,

実施例

実施例 1 (A— 1法）

1 2 3

、OH 1) MsCI

THPOi'

-NBoc 2) NaN₃

4 5 6

A-1

( 1 ) 1→ 2

4-ヒドロキシ -L-プロリンメチルエステル塩酸塩（ 1 ) 18.14g(99.88mmol) のジォキサン（150ml) 溶液に、氷冷下撹拌しながら 10% 炭酸ナトリウム水溶液 (120ml) を加え、さらにジ -t-ブチルジカーボネート 26.19g (120.0mmol) を加え同温度で 2 時間撹拌の後、室温にし 17 時間撹拌を続けた。不溶物を濾別し、濾液を酢酸ェチル（300ml) で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して油状の化合物（ 2 ) を 24.0g (98.0%) 得た。

NMR (CDC1₃) (5 ppm ： 1.42 (2/3x9H, s), 1.46 (1/3χ9Η, s), 1.81-2.38 (3H)， 3.40-3.68 (2H), 3.71 (1H, s), 3.73 (3H, s)， 4.36-4.55 (2H).

( 2 ) 2→ 3

化合物（ 2 ) 24. Og (97.85mmol) のクロ口ホルム（300ml) 溶液に氷冷下撹拌しながら、ジヒドロピラン lO.Og (118.9mmol) および P-トルエンスルホン酸水和物 350mg を加え、同温度で 1 時間撹拌の後室温でさらに 5 時間撹拌を続けた。反応液を 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2： 1) で精製し 22.2g (68.9%) の目的物（ 3 ) を得た。

NMR (CDC1₃) δ ppm： 1.41 (2/3x9H,s), 1.46 (l/3x9H,s), 1.53 (4H,m), 1.60-1.90 (2H), 1.98-2.50 (2H), 3.39-3.75 (3H), 3.73 (2/3x3H, s)， 3.74(l/3x3H, s), 3.83 (1H, m), 4.27-4.47 (2H), 4.61-4.70 (1H).

( 3 ) 3→ 4

化合物（ 3 ) 22.2g (67.4mmol) のテトラヒドロフラン（300ml) 溶液に氷冷下撹拌しながら、水素化ホウ素リチウム 2.2g (lOlmmol) を加え、同温度で 3 時間撹拌の後室温でさらに 17 時間撹拌を続けた。反応液にメタノール（1ml) を加え、さらに氷水（500ml) を加え、最後に 10% 塩酸（35ml) を加え酢酸ェチル (500ml) で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して 18.9g (93.1%) の油状物（4 ) を得た。一 NMR (CDCla) δ ppm： 1.42- 1.90 (16H), 2.02-2.24 (1H)， 3.34-3.92 (6H)， 4.11 (1H, s), 4.28 (1H， br s), 4.88 (1H, m).

( 4 ) 4→ 5

化合物（4 ) 18.9g (62.71mmol) のテトラヒドロフラン（150ml) 溶液に氷冷下撹拌しながら、トリエヂルァミン 12ml およびメタンスルホニルクロリド 8.71g (76.04mmol) を加え、同温度で 30 分撹拌した。反応液に酢酸ェチル (400ml) を加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1) で精製し、 15.48g の油状目的物（ 5 ) を得た。 NMR (CDCh) 6 ppm： 1.47 (9H, s)， 1.53 (3H, m)， 1.60- 1.88 (2H)， 1.93-2.25 (2H), 3.20-3.92 (7H), 4.08 (1H， m)， 4.38 (1H， m), 4.65 (1H， m).

( 5 ) 5→ 6

化合物（ 5 ) 15.48g (47.43mmol) のメタノール（400ml) 溶液に p-トルエンスルホン酸水和物 400mg を加え室温で 15 時間撹拌した。反応液にトリェチルァミン（1ml) を加え溶媒を減圧で留去した後、酢酸ェチル（200ml) に溶かし、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた油状物（11.5_g) をそのまま次の反応'に用いた。

NMR (CDCls) δ ppm： 1.48 (9H, s)， 1.70 (1H， br s), 2.05 (2H, m), 3.08-4.20 (5H), 4.46 (1H, m).

( 6 ) 6→ 7

化合物（ 6 ) 19.16g (79.08mmol) の N，N-ジメチルホルムアミド（160ml) 溶液に 60% 水素化ナトリウム（3.48_g, 86.99mmol) を加え、 50°C で 20 分間撹拌した。次いで氷冷下撹拌しながら、ヨウ化 2-フエ二ルペンジル（23.26g，- 79.08mmol) の N，N-ジメチルホルムアミド（40ml) 溶液を加え、室温で 1 時間 40 分間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（200ml) に溶かし、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 4： 1) で精製し、 23.89g (74%) の目的物（ 7 ) を得た。

NMR (CDCls) δ ppm： 1.46 (9H,s), 1.72-2.15 (2H)， 3.06-4.14 (6H), 4.38 (2H, d， J=2.4Hz), 7.20-7.56 (9H).

IR レ max (Film)： 2103, 1649, 1394, 1256, 1164, 1121cm ¹.

元素分析 C₂₃H₂₈N₄0₃ として

計算値： C, 67.63; H, 6.91; N， 13.72%.

実測値： C, 67.43; H, 6.97; N, 13.64%.

( 7 ) 7→ S

化合物（ 7 ) 19.32g (47.30mmol) のエタノール（194ml) 溶液に氷冷下撹拌しながら、塩化第一錫二水和物 16.01g (71.00mmol) を 2 規定水酸化ナトリウム水溶液（142ml) に溶かした溶液を加え、同温度で 1 時間撹拌した。沈澱を濾別し、濾液を減圧濃縮した後、酢酸ェチル（200ml) を加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して 18.09g (100%) の油状目的物（ 8 ) を得た。 '

NMR (CDCh) δ ppm： 1.31 (2H， s)， 1.45 (9H, s), 1.78-2.12 (2H)， 2.68-2.90 (2H), 3.19-4.05 (4H), 4.38 (2H, d, J=3.0Hz), 7.23-7.54 (9H).

IR v max (Film)： 3372, 1691， 1397, 1254, 1168, 1118cm ¹.

元素分析 C₂₃H₃₀N₂O₃ ' 0.5H₂O として

計算値： C, 70.56; H, 7.98; N, 7.16%.

実測値： C, 70.45; H, 7.89; N, 7.07%. ( 8 ) 8→ 9

化合物（ 8 ) 13.84g (36.18mmol) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（200ml) 溶液に、 4-(2,4-ジォキソチアゾリジン- 5-イリデンメチル）安息香酸 9.02g (36.18mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル水和物 5.54g (36.18mmol) 、 1- ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 7.63g (39.80mmol) を室温で順次加え、 1 時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル（400ml) を加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノ —ル = 49 : 1) で精製し、 20.20g (100%) の目的物（ 9 ) を得た。

NMR (CDCls) δ ppm： 1.60- 1.83 (IH), 2.05-2.25 (IH), 3.05-4.30 (6H), 4.37 (IH, d_AB, J=11.0Hz), 4.42 (IH, d_AB, J=11.0Hz), 7.20-7.60 (9H)， 7.53 (2H, d_AB, J=8.3Hz), 7.82 (1H， s)， 7.96 (2H, d_AB， J=8.3Hz), 8.68 (IH, br s)， 9.07 (1H， br s). IR レ _max (KBr) ： 3411, 1750, 1708, 1667, 1611, 1542, 1405, 1318, 1296, 1162, 1120cm ¹.

元素分析 C₃₄H₃₅N₃S0₆ として

計算値： C, 66.54; H, 5.75; N, 6.85; S,5.22%.

実測値： C, 66.33; H, 5.83; N, 6.76; S,5.07%.

( 9 ) 9→ 1 0 '

化合物（ 9 ) 21.87g (35.63mmol) の酢酸ェチル（100ml) 溶液に、撹拌しながら、室温で 4 規定塩酸の酢酸ェチル溶液（80ml) を加え 2 時間撹拌の後、沈澱を濾取し 17.23g (88%) の塩酸塩（ 1 0 ) を得た。

NMR (DMSO-de) δ ppm： 1.72 (1H， m)， 2.07 (IH, m), 3.00-3.92 (5H), 4.12-4.22 (IH), 4.36 (IH, dAB, J=11.3Hz), 4.39 (IH, d_AB, J=11.3Hz), 7.20-7.59 (9H), 7.71 (2H， dAB, J=8.2Hz), 7.84 (IH, s)， 8.05 (2H, d_AB, J=8.2Hz), 9.05 (IH, t, J=5.6Hz), 9.22-9.72 (IH, br), 11.80- 12.10 (IH, br), 12.43- 13.00 (IH, br). - IR v _max (KBr)： 3421, 3237, 1748, 1705, 1637, 1610, 1541, 1300, 1153cm ¹. 元素分析 C₂₉H₂₈N₃C1S04' 1.1H₂0 として

計算値： C 61.12; H, 5.34; N, 7.37; CI, 6.22; S,5.63%.

実測値： C 61.17; H, 5.14; N, 7.33; CI, 6.29; S,5.49%.

( 1 0 ) 1 0 - A - 1

上記塩酸塩（ 1 0 ) 111.4mg (0.202mmol) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2ml) 溶液に、 2-ベンゾィル安息香酸 50.4 m g (0.223mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール水和物 34.1mg (0.223mmol) 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 42.7 m g (0.223mmol)、およびトリェチルァミン 0.042ml (0.303mmol) を室温で順次加え、 2 時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル（30ml) を加え、水、飽和食塩水で順次洗净し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロロホルム：メタノール = 100： 1) で精製し、 94.1mg (64.6%) の目的物（A— 1 ) を得た。

NMR (CDC1₃) δ ppm： 1.81 (IH, ddd, J=5.0, 7.6, 13.8Hz), 2.19-2.28 (IH), 3.25 (1H dd, J=4.1, 12.0Hz), 3.34 (IH, d, J=12.0Hz), 3.41 (IH, ddd, J=5.4, 6.9, 14.1Hz), 3.87-3.95 (2H), 4.24 (1H d_AB, J=l l. lHz), 4.35 (1H d_AB, J=l l. lHz), 4.52 (IH, dq, J=2.6, 7.3Hz), 7.24-7.62 (謹)， 7.74 (2H d J=7.8Hz), 7.78 (IH, s), 7.94 (2H, d, J=8.5Hz), 8.25 (1H t J=5.0Hz).

IR v (KBr)： 3405, 3058, 1749, 1708, 1655, 1624, 1577, 1317, 1152cm ¹. 元素分析 C₄₃H35N₃SO6 ' 0.5H2O として

計算値： C, 70.67; H, 4.97; N, 5.75; S,4.39%.

実測値： C, 70.75; H, 4.98; N, 5.68; S,4.49%.

同様の手法で化合物（A— 2 ) 〜化合物（A _ 5 7 ) を合成した。その結果を表 6に示した,

表 2

表 3

表 4

表 5

表 6

実施例 5 8 (A— 2法）

A-58

( 1 ) 8— 1 1 '

実施例 1で調整した化合物（ 8 ) 1.16g (3.0mmol)のジメチルホルムアミド (30ml)溶液にチォフエン -2, 5-ジカルボン酸モノジフエニルメチルエステル l.Og (3.0mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 450mg (3.3mmol)、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 640mg (3.3mmol) を室温で順次加え、 17時間撹拌した。反応液を水に注ぎ 2規定塩酸で酸性にして酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた歹渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 1) で精製し、 1.51g (71%) の目的物（ 1 1 ) を得た。

NMR (CDCh) δ ppm： 1.46 (9H， s)， 1.70 (1H, m), 2.18 (1H， m), 3.10-3.40 (2H)， 3.45-3.70 (2H), 3.90-4.05 (1H), 4.05-4.25 (1H)， 4.35 (1H， d_AB, J=l l. lHz), 4.42 (1H, dAB, J=l l. lHz), 7.05 (1H, s), 7.20-7.50 (20H), 7.79 (1H, d, J =4.0Hz), 8.75 (1H, m).

( 2 ) 1 1→ 1 2

化合物（ 1 1 ) 1.51g (2.15mmol)をメタノール（15ml)およびジメチルスルホキシド（5ml)に溶解し、 1規定水酸化力リゥム（4ml)を加え室温で 17.5時間撹拌した。メタノールを減圧で留去して得られた残渣に水を加えて溶かし、エーテルで洗つた。水層を 2規定塩酸で酸性にして酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して 1.16g (100%)の化合物（ 1 2 ) を得た。

NMR (CDC1₃) δ ppm： 1.47 (9H， s), 1.79 (1H, m), 2.13 (1H, m), 3.20-3.45 (2H), 3.45-3.70 (2H), 3.90-4.05 (1H)， 4.05-4.25 (1H), 4.34 (1H， d_AB, J=l l. lHz), 4.41 (1H, d_AB , J=l l. lHz), 7.20-7.60 (10H), 7.77 (1H, d, J =4.0Hz), 8.65 (1H, m).

( 3 ) 1 2→ 1 3 '

化合物（ 1 2 ) 1.15g (2.1mmol)をテトラヒドロフラン（20ml)に溶解し、氷冷下撹拌しながらトリェチルアミン（0.3ml)、クロロ炭酸ェチル（0.2ml)を順次加え、同温度で 1時間撹拌した。析出した塩を濾別し、濾液を水素化ホウ素ナトリウム 0.24g(6.3mmol)の水懸濁液中に、室温で滴下し 3.5時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、 2規定塩酸で酸性にして酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗狰し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して l.llg (99%)のアルコール（ 1 3) を得た。

NMR (CDCls) δ ppm： 1.46 (9H, s)， 1.65-1.80 (IH), 2.50 (1H， m), 3.10-3.40 (2H), 3.45-3.65 (2H), 3.90-4.25 (2H), 4.38 (2H, m)， 4.82 (2H, s)， 6.95 (IH, d, J=3.8Hz)， 7.25-7.50 (10H), 8.34(1H, m).

( 4 ) 1 3→ 1 4

ォキサリルクロリド 0.282ml(3.2mmol)のジクロロメタン（5ml)溶液に、ジメチルスルホキシド 0.45ml(6.3mmol)ジクロロメタン（lml)溶液を摂氏- 78度で滴下した。 10分間同温度で撹袢した後、化合物（ 1 3) l.lg(2.1mmol)のジクロロメ夕ン（5ml)溶液を 15分かけて滴下し、室温で 1.5時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、 2規定塩酸、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→ 1 ： 1 ) で精製し、 0.91g(83%) の化合物（14) を得た。

薄層クロマトグラフィー Rf=0.4 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 )

NMR (CDCls) δ ppm： 1.47 (9H, s), 1.60-1.80 (IH), 2.14 (IH, m), 3.10-3.40 (2H), 3.50-3.70 (2H), 3.98 (1H， m), 4.05-4.25 (IH), 4.39 (2H, m), 7.25-7.55 (9H), 7.58 (IH, d, J = 4.0Hz), 7.71 (IH, d, J = 3.8Hz), 8.84(1H, m)， 9.93 (IH, s).

( 5 ) 1 4→ 1 5 '

化合物（ 14) 900mg(1.73mmol)のトルエン（20ml)溶液にチアゾリジンジオン 240mg (2.1mmol)、ピペリジンおよび酢酸のトルエン溶液（1M)をそれぞれ 0.17ml ずつ加え 16.5時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去した後、シリカゲルカラムク口マトグラフィ一（クロロホルム：メ夕ノール = 1 00 : 1 ) で精製し、 610mg (57%) の目的物（ 1 5) を得た。

薄層クロマトグラフィー Rf=0.2 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ( 6 ) 1 5→A - 5 8

上記化合物（ 1 5) を原料として、実施例 1の化合物（9) から（A— 1 ) を合成するのと同様にして、（A— 58) を合成した。

NMR (CDCls) δ ppm： 1.76-1.96 (1H)， 2.14-2.32 (IH), 3.20-3.55 (3H), 3.70-4.19 (2H), 4.25 (IH, d_AB, J = 11.2Hz), 4.36 (IH, d_AB, J = 11.2Hz), 4.40-4.60 (IH), 7.08 (IH, m), 7.17 (1H， d, J = 4.0Hz), 7.20-7.70 (15H), 7.57 (IH, d, J = 4.0Hz), 7.79 (1H， m)， 7.89 (IH, s), 8.18 (IH, m)， 8.89 (IH, m).

IR v max (nujol)： 1747, 1706, 1597, 1293cm¹.

元素分析 C₄iH₃₂N₃06S2F · 0.5H₂Oとして

計算値： C,65.24; H,4.41; N,5.57; S,8.50; F，2.52%.

実測値： C,65.25; H,4.49; N,5.61; S,8.64; F,2.48%. 同様の手法で化合物（A— 59) 〜化合物（A— 6 6) を合成した。その結果を表 7に示した。

表 7

実施例 6 7 ( A— 3法）

A-67

( 1 ) 1 6→ 1 7

N-Boc-シス - 4 -ヒドロキシ- L-プロリンメチルエステル（ 1 6 ) 5.46g (22.26mmol)、 2—フエニルフエノール 4.17g (24.50mmol)、およびトリフエニルホスフィン 6.60g (24.50mmol)のテトラヒドロフラン（100ml)溶液に、氷冷下攪拌しながらァゾジカルボン酸ジェチルエステル 4.27g (24.52mmol)のテトラヒドロフラン（30ml)溶液を滴下した。室温で 1 8時間攪拌した後溶媒を減圧留去し、残渣をエーテル（100ml) に溶解した。生じた結晶を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製して化合物（ 1 7 ) を 6.19g (67%)得た。

NMR (CDCls) δ ppm ： 1.40(2/3x9H, s), 1.43 (1/3χ9Η, s)， 1.97-2.18 (1H), 2.34- 2.42 (1H), 3.56-3.87 (5H), 4.09-4.40 (1H)， 4.82 (1H, br s)， 6.94 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.08 (1H， t, J = 7.4Hz), 7.22-7.51 (7H).

IR v max (CHCls)： 1747, 1694cm ¹. 元素分析 C23H27NO5 · O.IH2Oとして - 計算値： C,69.19; H,6.87; N，3.51%.

実測値： C69.13; H，6.96; N,3.63%.

( 2 ) 1 7→ 1 8

化合物（ 1 7 ) 6.04g (15.20mmol)のテトラヒドロフラン（60ml)溶液に水素化ホゥ素リチウム 497mg (22.82mmol)を氷冷下加え、室温で 1時間攪拌した。反応液にメタノール（20ml)を加えて 3 0分間攪拌し、酢酸ェチル（300ml)を加えた。酢酸ェチル溶液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧で留去して粗化合物（ 1 8 ) を 6.37g (>100%)得た。

IR リ ∞ax (CHCI3)： 3361， 1670cm ¹.

( 3 ) 1 8— 1 9

粗化合物（ 1 8 ) を原料にして、実施例 1の化合物（4 ) から化合物（ 5 ) の合成と同様にして化合物（ 1 9 ) を 9 8 %の収率で得た。

NMR (CDCls) δ ppm： 1.44 (9H, s)， 1.95-2.28 (2H), 3.11-4.18 (5H)， 4.79 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 8.2, 1.2Hz), 7.07 (1H， td, J = 7.4, 1.2Hz), 7.23-7.50 (7H). IR v max (CHCls)： 2107, 1686cm ¹.

元素分析 C22H₂₆N40₃ として

計算値： C, 66.99; H, 6.64; N, 14.20%. ·

実測値： C, 66.81; H, 6.83; N, 14.40%.

( 4 ) 1 9→ 2 0

上記化合物（ 1 9 ) を原料として、実施例 1の化合物（ 9 ) から（A— 1 ) を合成するのと同様にして、化合物（ 2 0 ) を合成した。

NMR (CDC1₃) 5 ppm： 2.06 (1H, ddd, J = 14.0, 7.8, 4.8Hz), 2.25 (1H， m), 3.33 (1H， dd, J = 12.6, 2.8Hz), 3.50 (2H, d, J = 2.8Hz), 3.62 (1H， dd, J = 12.6, 5.0Hz)_r

4.28 (IH, m)， 4.70 (IH, m), 6.87 (IH, dd, J = 8.2, 0.8Hz), 6.99-7.53 (14H),

7.76-7.90 (2H), 7.83 (2H, m).

IR v max (CHCls)： 2106， 1663, 1632, 1598cm¹.

元素分析 C₃₁H₂₅N4F0₃として

計算値： 0,71.53; H,4.84; N'10.76; F,3.65%.

実測値： C,71.47; H,4.99; N,10.81; F,3.88%.

( 5 ) 20→ 2 1

上記化合物（20) を原料として、実施例 1の化合物（7) から（8) を合成するのと同様にして、化合物（2 1 ) を合成した。

IRレ _max (CHCls)： 1661, 1627, 1599cm¹.

( 6 ) 2 1→A - 6 7

上記化合物（2 1 ) を原料として、実施例 1の化合物（8) から（9) を合成するのと同様にして、化合物（A— 6 7) を合成した。

NMR (CDC1₃) δ ppm： 2.01 (IH, m)， 2.51 (1H， m)， 3.38-3.65 (3H), 3.92 (IH, m),

4.49 (IH, m)， 4.74 (1H， br s), 6.86 (1H， d, J = 8.1Hz), 6.95-7.13 (4H)， 7.21-7.64

(12H), 7.69-7.92 (2H), 7.81 (IH, s), 7.98 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.23 (IH, t, J =

5.1Hz), 8.73 (IH, br s). '

IR v max (CHCI3)： 2106, 1663, 1632, 1598cm¹.

元素分析 C42H₃₂N₃FO₆S'0.3H₂Oとして

計算値： C,68.99; H,4.49; N,5.75; F,2.60; S,4.39%.

実測値： C.69.02; H,4.77; N,5.72; F,2.67; S,4.24%.

同様の手法で化合物（A_ 6 8) 〜化合物（A— 1 4 1 ) を合成した。その結果を表 8〜表 1 5に示した。 9L

8拏

/,0£00/86Jf/XDd L6LZH96 OAV 表 9

表 1 0

L

I ΐ拏

Z.0£00/86Jf/I3J L6LZZ OAV 2

1 3

4

1 5

実施例 1 4 2 ( B— 1法）

B-1

( 1 ) 2 2→ 2 3

N-Boc-4-ヒドロキシ -L-プロリン（ 2 2 ) を原料として、実施例 1の化合物（ 7 ) の合成と同様にして化合物（ 2 3 ) を得た。

NMR (CDCls) δ ppm： 1.47 (9H, s)， 2.02-2.42 (2H), 3.30-3.62 (2H), 4.01 (1H， m)，

4.24-4.50 (3H), 7.23-7.55 (9H).

IR v max (CHC )： 1757, 1722, 1696, 1621cm i.

元素分析 C₂₃H₂₇N0₅ として

計算値： C, 69.50; H, 6.85; N, 3.52%.

実測値： C, 69.77; H, 6.71; N, 3.72%.

( 2 ) 2 3→ 2 4

上記化合物（2 3 ) を原料として、実施例 1の化合物（ 9 ) の合成と同様にして化合物（ 2 4 ) を得た。

NMR (CDC ) <5 ppm ： 1.47 (9H, s)， 1.85-2.00 (IH), 2.30-2.60 (IH), 3.40-3.55 (2H), 4.05-4.22 (IH), 4.40 (IH, d_AB， J=11.2Hz), 4.44 (IH, d_AB, J=11.2Hz), 7.20-7.80 (14H), 9.08 (IH, br s), 9.77 (IH, br s).

IR v max (Nujol)： 1741, 1703, 1589cm ¹.

( 3 ) 2 4— B 1

上記化合物（ 2 4 ) を原料として、実施例 1の化合物（ 1 0 ) の合成と同様にしてアミン塩酸塩（ 2 5 ) を得た。次いでこの塩酸塩（ 2 5 ) を原料として、実施例 1の化合物（A— 1 ) の合成と同様にして化合物（B— 1 ) を得た。

NMR (CDCls) (5 ppm ： 2.21-2.40 (1H), 2.43-2.59 (1H), 3.39 (2H, d, J=3.8Hz), 4.00-4.12 (IH), 4.29 (IH, d_AB, J=11.2Hz), 4.42 (IH, d_AB, J=11.2Hz), 4.93 (1H， dd, J=5.8, 8.4Hz), 7.11 (2H, m)， 7.24 (15H, m), 7.76 (IH, s), 7.74-7.87 (4H, m)， 8.68 (IH, s), 9.43 (IH, s).

IR V max (Nujol)： 1740, 1704, 1619， 1596cm ¹.

MS (m/z)： 726 ([MH]+).

元素分析 C42H₃₂N₃FSO6'0.4H₂O として

計算値： C, 68.82; H, 4.51; N, 5.73; F.2.59; S,4.37%.

実測値： C, 68.86; H, 4.67; N, 5.76; F,2.52; S,4.25%. 同様の手法で化合物（B— 2 ) 〜化合物（B— 7 ) を合成した。その結果を表 1 6および表 1 7に示した。

実施例 149 (B— 2法)

B-8

( 1 ) 23→ 26

実施例 1 49で述べた化合物（ 2 3 ) 826mg(2.08mmol)および 2-アミノチオフェン -5-カルバルデヒド 240mg(1.89mmol)のクロ口ホルム（50ml)溶液に氷冷下攪拌しながらトリェチルァミン 0.82ml(5.88mmol)を加え、次いで 2-クロ口- 1,3-ジメチルイミダゾリニゥムクロリド（DMC) 479mg(2.83mmol)を加え、 4時間室温で攪拌した。反応液を 2規定塩酸、水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製し、化合物（2 6) を 498mg(52%)得た。

NMR (CDCh) δ ppm： 1.48 (9H， s)， 2.03 (1H， m), 2.59 (1H, m)， 3.44 (1H， m)， 4.15 (1H， m), 4.40 (1H, d_AB, J=ll.lHz), 4.45 (1H, d_AB, J=ll.lHz)， 4.56 (1H, m), 6.61 (1H, m)， 7.23-7.53 (11H), 9.76 (1H, s), 10.89 (IH, s).

IR v max (CHCh)： 3234, 1695, 1658, 1599cm¹.

FAB-MS (m/z)： 507 ([MH]+).

( 2 ) 2 6→ 27

上記化合物（2 6) を原料として、実施例 58の化合物（ 1 5) の合成と同様にして、化合物（2 7) を合成した。 NMR (CDCls) 6 ppm： 1.51 (9H, s)， 2.21 (2H， m), 3.45 (1H， m), 3.64 (1H， m)， 4.20 (1H， m), 4.42 (2H， s), 4.62 (1H， m)， 6.48 (1H， d, J = 4.4Hz), 7.09 (IH, d, J = 4.0Hz), 7.25-7.54 (9H)， 7.82 (1H， s)， 10.18 (1H， br s), 10.97 (IH, s).

IR v max (CHCh)： 3394, 3220, 1733, 1690, 1665, 1595cm ¹.

FAB-MS (m/z)： 605 (M⁺).

( 3 ) 2 7→B - 8

上記化合物（ 2 7 ) を原料として、実施例 1の化合物（ 9 ) から化合物（A— 1 ) を合成するのと同様にして化合物（B— 8 ) を得た。

NMR (CDCb) (5 ppm： 2.32 (1H， m)， 2.50 (IH, m), 3.39 (2H， d, J=3.8Hz), 4.05 (1H， m), 4.31 (IH, d_AB, J=l l. lHz)， 4.42 (IH, d_AB , J=l l. lHz), 4.98 (IH, dd, J=5.8, 8.6Hz), 6.90 (IH, d， J = 4.0Hz), 7.08-7.70 (16H), 7.85 (2H， m), 7.90 (1H， s)， 8.52 (1H， s), 10.46 (IH, s).

IR v _max (CHCh)： 3308, 1737, 1697, 1651, 1597cm ¹.

元素分析 C4oH3oN₃FS20₆ ' 0.6H₂0 として

計算値： C, 64.69; H, 4.23; N, 5.66; F'2.56; S,8.64%.

実測値： C, 64.77; H, 4.38; N, 5.69; F,2.52; S,8.63%. 実施例 1 5 0 ( B _ 2法）

( 1 ) 2 3→ 2 8

実施例 1 4 2で述べた化合物（2 3 ) およびピぺリジン- 4-カルボン酸ェチルェステルを原料にして、実施例 1の化合物（ 9 ) の合成と同様にして、化合物（ 2 8 ) を得た。

NME (CDCls) <5 ppm ： 1.26 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.38- 1.45 (9H), 1.53- 1.79 (2H)， 1.84-2.02 (3H)， 2.03-2.25 (IH), 2.46-2.60 (1H)， 2.75-2.91 (IH), 2.99- 3.27 (1H)， 3.43-3.95 (3H)， 4.00-4.15 (1H)， 4.15 (2H, q, J=7.2Hz), 4.26-4.46

(3H), 4.60-4.79 (1H)， 7.24-7.52 (9H).

IR v max (Film) ： 1730, 1698, 1655cm ¹.

( 2 ) 2 8→ 3 0

上記化合物（ 2 8 ) 4.20g(7.83mmol)のメタノール（100ml)溶液に水酸化りチウム一水和物 1.20g(28.6mmol)を加え、室温で 3 0時間撹拌した。反応液に 2規定塩酸（15ml)を加え、メタノールを減圧で留去して得られた残渣を酢酸ェチルに溶かし、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた粗化合物（2 9) を、実施例 5 8の化合物（ 1 3) の合成と同様に処理して化合物（30) を得た。

NMR (CDCls) (5 ppm ： 1.00-1.29 (2H)， 1.37-1.45 (9H)， 1.68-1.99 (4H), 2.04- 2.26 (1H), 2.50-2.67 (1H)， 2.89-3.19 (1H), 3.43-3.69 (4H), 3.79-4.17 (2H), 4.30-4.47 (2H)， 4.51-4.79 (2H), 7.26-7.52 (9H).

IR v max (KBr) ： 3437, 1698, 1645cm¹.

( 3 ) 30→ 3 1

上記化合物（30) を原料にして実施例 58の化合物（ 14) の合成と同様にして化合物（3 1 ) を得た。

NMR (CDC1₃) δ ppm ： 1.40 (1/2χ9Η, s), 1.44 (1/2χ9Η, s), 1.49-1.71 (2H)， 1.83-2.26 (4H), 2.43-2.59 (1H), 2.83-3.35 (2H), 3.44-4.17 (4H), 4.18-4.35 (1H)， 4.34 (l/2xlH, d_AB, J=ll.lHz), 4.38 (l/2x2H, s), 4.44 (l/2xlH, d_AB, J = ll.lHz)， 4.60-4.79 (1H), 7.26-7.52 (9H)， 9.63-9.71(lH).

IR v max (KBr) ： 3432, 1725, 1698, 1655cm¹.

元素分析 C29H₃₆N₂O₅'0.5H₂O として

計算値： C， 69.44; H, 7.43; N， 5.58%.

実測値： C， 69.50; H， 7.30; N, 5.66%.

( 3 ) 3 1→B - 9

上記化合物（3 1) を原料にして実施例 58の化合物（A— 58) の合成と同様にして化合物（B— 9) を得た。

NMR (CDCls) δ ppm ： 1.23-1.73 (3H)， 1.73-2.50 (4H), 2.58-2.90 (1H)， 3.01- 3.28 (1H)， 3.39-3.69 (2H)， 3.90-4.17 (2H), 4.28-4.59 (3H), 4.70-4.77 (1/5x1 H), 4.95-5.08 (4/5xlH), 6.57 (l/5xlH, d, J = 9.7Hz), 6.75-6.90 (4/5xlH), 6.94 (1/5χ2Η, t, J = 8.6Hz), 7.02-7.12 (4/5x2H), 7.23-7.65(13H), 7.68-7.75 (l/5x2H), 7.79-7.88 (4/5x2H), 8.50-8.62 (l/2xlH), 9.18 (l/2xlH, br s).

IR v max (KBr) ： 3438, 3118, 1748, 1708, 1635, 1597cm ¹.

元素分析 C4iH36N3SFO₆ ' 0.5H₂O として

計算値： C, 67.92; H, 5.12; N, 5.80; S, 4.42; F, 2.62%.

実測値： C, 67.86; H, 5.01; N, 5.73; S, 4.44; F, 2.56%. 実施例 1 5 1 ( C法)

C-1

( 1 ) 2 3— 3 2

上記化合物（ 2 3 ) 2g (5.03mmol) およびトリェチルァミン 0.7ml (5.02mmol) のテトラヒドロフラン（10ml) 溶液にクロ口炭酸ェチル 0.75ml (7.88mmol) を氷冷下撹拌しながら加え、同温度で 5 時間撹拌した。析出物を濾別して得られた濾液を、水素化ホウ素ナトリウム 0.57g (5.1mmol) の水（10ml) 懸濁液に氷冷下撹拌しながら滴下した。反応混合物を室温にし 2 時間撹拌した後、酢酸ェチルー 2規定塩酸に分配し酢酸ェチル層を 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して 1.93g (100%) の粗化合物（3 2 ) を得た。

( 2 ) 3 2— 3 3

上記粗化合物（ 3 2 ) 1.33g (3.47mmol) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（10ml) 溶液に、 60%水素化ナトリウム 140mg (3.5mmol) を氷冷下撹拌しながら加え、同温度で 30 分間撹拌した。次いで 4-ブロモメチル安息香酸メチル 790mg (3.54mmol) を同温度で撹拌しながら加え、室温にして 24 時間撹拌した。反応後、酢酸ェチルー 2規定塩酸に分配し酢酸ェチル層を 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) で精製し、 480mg (26%) の目的物を得た。

NMR (CDCh) (5 ppm： 1.43 (9H, s), 1.90-2.15 (2H), 3.25-3.75 (4H), 3.91 (3H, s), 3.95-4.20 (2H), 4.38 (2H， s), 4.55 (2H, s), 7.20-7.55 (11H), 8.00 (2H， d, J=8.2Hz). IR v max (Film)： 1721, 1694, 1613, 1395, 1279, 1108， 755cm ¹.

元素分析 C₃₂H₃₇NO₆ ' 0.3C₆H₆ として

計算値： C, 73.14; H, 7.05; N, 2.52%.

実測値： C, 73.01; H, 7.10; N, 2.61%.

( 3 ) 3 3→ 3 4

水素化リチウムアルミニウム 34mg (0.9mmol) のエーテル（5ml) 懸濁液に、窒素気流下撹拌しながら、上記化合物（ 3 3 ) 480mg (0.90mmol) のテトラヒド口フラン（2ml) 溶液を室温で滴下して 1.5 時間撹拌した。反応後、酢酸ェチル -2 規定塩酸に分配し酢酸ェチル層を 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して sid!d6 i卜 6卜 OAV

( 39 ε9† 上記化合物（3 6) を原料として、実施例 1の化合物（9) から化合物（A— 1 ) を合成したのと同様にして、化合物（C一 1 ) を合成した。

NMR (CDCh) δ ppm： 2.05-2.25 (2H)， 3.20-3.60 (4H), 3.95-4.10 (1H)， 4.27 (IH, dAB, J=11.2Hz), 4.33 (IH, dAB, J=11.2Hz), 4.34-4.58 (3H)， 7.03 (2H, m), 7.81 (1H， s), 8.81 (IH, br s).

IR v max (Nujol)： 1744, 1706, 1662, 1598cm¹.

MS (m/z)： 727 ([MH]⁺).

元素分析 C₄3H35N₂FSO6'0.3C₆Hi4'0.3H₂O として

計算値： C, 70.98; H， 5.29; N， 3.70; F,2.51; S,4.23%.

実測値： C, 70.94; H, 5.35; N, 3.79; F,2.63; S,4.21%. 同様の手法で化合物（C— 2) を合成した。その結果を表 1 8に示した。

実施例 1 5 3 (E 法）

( 1 ) 3 2— 3 7

実施例 1 5 1に記載した、化合物（32) を原料にして、実施例 1 5 1の化合物（3 5) の合成と同様にして、化合物（3 ）を得た。

NMR (CDCls) δ ppm ： 1.43 and 1.46 (9H, each s), 1.70-1.95 (1H)， 1.95-2.2 0 (IH), 3.40-3.75 (2H)， 3.90-4.30 (2H), 4.40 (2H, s), 7.20-7.40 (9H), 9.39 and 9.50 (IH, each d, J = 3.8 and 3.6Hz).

IR v max (Film) ： 1737, 1697, 1395cm¹.

元素分析 C₂₃H₂₇NO4'0.2H₂O として

計算値： C, 71.74; H, 7.17; N, 3.64%. 実測値： C， 71.83; H, 7.24; N， 3.53%.

( 2 ) 3 7→ 3 8

上記化合物（ 3 7 ) 3.00g(7.9mmol)をエタノール（60ml)に溶解し、 4-メトキシ力ルポ二ルペンジルトリフエニルホスホニゥムブロミド 7.70g(15.7mmol)、トリエヂルァミン 3.3ml(23.7mmol)を加え、 6時間 3 0分加熱還流した。エタノールを減圧で留去した後、酢酸ェチル— 2規定塩酸に分配し、有機層を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一

(へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) で精製して目的物（3 8 ) 3.0g(74%)を得た。 NMR (CDCls) δ ppm ： 1.34 and 1.40 (9H, each s)， 1.70- 1.95 (1H), 2.10-2.3 5 (1H)， 3.30-3.75 (2H)， 3.90-4.10 (1H), 3.91 and 3.92 (3H, each s), 4.10- 4.95 (3H), 5.50-6.50 (2H), 7.20-7.40 (11H), 7.97 and 7.99 (2H, each d, J = 8.2Hz).

元素分析 C₃₂H₃₅NO₅ ' 0.2C₆H₆ として

計算値： C， 75.34; H， 6.89; N, 2.65%.

実測値： C， 75.31; H， 7.10; N, 2.74%.

( 3 ) 3 8→ 3 9

上記化合物（ 3 8 ) 2.98_g(5.80mmol)のメタノール（30ml)溶液に、 5 %パラジゥムー炭素 0.3gを加え常圧で接触還元した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1 ) で精製して目的物（ 3 9 ) 2.35_g(86%)を得た。

NMR (CDCls) δ ppm ： 1.44 (9H, s)， 1.60- 1.80 (2H)， 1.95-2.30 (2H), 2.50-2. 70 (2H), 3.20-3.80 (3H)， 3.90 (3H, s)， 3.90-4.05 (1H), 4.37 (2H， br s)， 7.1 5-7.55 (11H), 7.94 (2H, d, J = 8.2Hz). IR v max (Film) ： 1720, 1692, 1395, 1280cm¹.

元素分析 C₃₂H₃₇N0₅ として

計算値： C， 74.53; H， 7.23; N, 2.72%.

実測値： C, 74.80; H, 7.29; N， 2.63%.

( 4 ) 39→40

上記化合物（39) を原料にして、実施例 5 8の化合物（ 1 1 ) から（1 3) を合成するのと同様にして、化合物（40) を得た。

NMR (CDC ) δ ppm ： 1.45 (9H, s), 1.60-1.90 (2H), 1.95-2.35 (2H), 2.54 (2 H, m), 3.30 (1H， m), 3.35-4.05 (3H), 4.37 (2H, s), 4.65 (2H， s), 7.05-7.55 (13H).

IR v max (Film) ： 3431, 1691， 1402cm¹.

( 5 ) 40— 4 1

上記化合物（40) を原料にして、実施例 5 8の化合物（ 1 4) の合成と同様にして、化合物（4 1 ) を得た。

NMR (CDC ) δ ppm ： 1.44 (9H, s), 1.60-1.85 (2H), 1.95-2.30 (2H), 2.64 (2 H, m)， 3.29 (IH, m), 3.35-4.05 (3H), 4.38 (2H, m), 7.25-7.55 (11H), 7.79 (2H， d, J = 8.0Hz), 9.97 (1H， s).

( 6 ) 4 1—42

上記化合物（4 1 ) を原料にして、実施例 58の化合物（ 1 5) の合成と同様にして、化合物（42) を得た。

NMR (CDC1₃) δ ppm ： 1.45 (9H， s), 1.67-1.81 (2H), 2.00-2.13 (2H)， 2.53-2. 67 (2H), 3.23-3.55 (2H)， 3.96 (2H， m), 4.38 (2H, br s), 7.30-7.61 (14H). IR v max (Nujol) ： 1717, 1692cm¹. 元素分析 C₃₄H₃₆N₂O4S2'0.8H₂O として

計算値： C, 66.38; H, 6.16; N, 4.55; S, 10.42%.

実測値： C， 66.15; H, 6.15; N, 4.88; S, 10.31%.

( 7 ) 42→E - 1

上記化合物（42) を原料にして、実施例 1の化合物（9) から化合物（A— 1) を合成するのと同様にして、化合物（E— 1 ) を得た。

NMR (CDCl₃)<5ppm ： 1.88-2.00 (1H), 2.11-2.21 (1H), 3.27 (2H, d, J = 3.3

Hz), 3.76 (1H, t, J = 6.6Hz), 3.93 (1H， s), 4.23-4.29 (3H)， 7.02 (3H, t， J

= 8.3Hz), 7.21-7.60 (20H), 7.78-7.83 (2H).

IR v _max (KBr) ： 1717, 1661, 1630cm¹.

元素分析 C43H35N2O4S2F-O.6C6H14-O.8H2O として

計算値： C, 70.72; H, 5.83; N, 3.49; S, 8.00; F, 2.37%.

実測値： C, 70.62; H, 5.91; N, 3.61; S, 7.99; F, 2.30%. 同様の手法で化合物（E— 2) 〜化合物（E— 8) を合成した。その結果を表 1 9に示した。

ひ' 'Ci ,0

実施例 1 6 ( E— 2法）

DIBAL

E-9

( 1 ) 3 2→4 3

実施例 1 5 1で述べた化合物（ 3 2 ) 17.5gの塩化メチレン（120ml)溶液に氷冷下トリエチルァミン（9.54ml)、塩化メタンスルホニル（4.24ml)を加え、 3 0分間撹拌した。反応液を水一酢酸ェチルにあけ、有機層を分離し、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を併せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を N, N-ジメチルホルムアミド（100ml)に溶かし、室温で青酸ナトリゥム（3.35g)を加えて摂氏 7 0度で 6時間撹拌した。反応液を冷却した後、水一酢酸ェチルにあけ、有機層を分離し、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を併せ、 1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残'渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、目的の化合物（4 3 ) 16.2g(90%)を得た。

NMR (CDCh) δ ppm ： 1.45 (9H， s)， 1.80-2.36 (2H), 2.55-3.20 (2H), 3.28-3. 85 (2H), 3.93-4.12 (2H), 4.36 (1H, d_AB, J = 11.3Hz), 4.41 (1H, d_AB, J = 1 1.3Hz), 7.23-7.53 (9H).

IR v _max (CHCh) ： 2246, 1684cm ¹.

FAB-MS (M/z) ： 415([M+Na]⁺) ( 2 ) 4 3→ 4 4

上記化合物（4 3 ) のトルエン（150ml)溶液に、摂氏- 78度で水素化ジイソプチルアルミニウム（1.0Mトルエン溶液、 61.9ml)を加え 2時間撹拌し、再び水素化ジイソブチルアルミニウム（1.0Mトルエン溶液、 12.4ml)を加え 3時間撹拌した。反応液に 25%水酸化ナトリゥム水溶液（24.3ml)を加えた後室温まで昇温させた。反応液を酢酸ェチルで希釈後、濾過し有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を酢酸ェチル（300ml)に溶解し、シリカゲル（32.4_g)を加えて室温で 3時間撹拌した。濾過して得られた濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物（ 4 4 ) 8.72g(53%)を得た。

NMR (CDCl₃) 5 ppm ： 1.44 (9H, s)， 1.57- 1.78 (1H), 2.11-2.35 (1H), 2.52 (1

H, ddd, J = 1.8， 7.4, 16.7Hz), 2.76-3.03 (1H)， 3.22-3.78 (2H), 3.87-4.00 (1

H)， 4.35 (1H, d_AB, J = 11.4Hz), 4.40 (1H, d_AB) J = 11.4Hz), 7.23-7.53 (9

H), 9.74 (1H, t, J = 1.8Hz).

IR v max (CHC13) ： 1720, 1682cm ¹.

HR-FAB-MS (M/z) ： C24H30NO4 [M+H]+として

計算値： 396.2175. 実測値： 396.2186.

( 3 ) 4 4 - E - 9 '

上記化合物（4 4 ) を原料にして、実施例 1 5 3の化合物（3 7 ) から化合物 ( E - 1 ) を合成したのと同様にして、化合物（E— 9 ) を合成した。

NMR (CDC ) δ ppm ： 0.92-2.18 (6H), 2.57 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.17-3.82 (2H), 3.82-3.94 (1H), 4.10-4.39 (1H), 4.23 (1H, d_AB， J = 11.3Hz), 4.27 (1 H, d_AB, J = 11.3Hz), 7.00-7.57 (19H), 7.80 (1H, s)， 7.82 (2H, dd, J = 5.3, 8.9Hz). IR v max (KBr) ： 1742, 1706, 1662cm ¹.

元素分析 C4₄H₃₇N₂0₅SF として

計算値： C, 72.91; H， 5.14; N, 3.86; S， 4.42; F， 2.62%.

実測値： C, 72.71; H, 5.35; N, 3.77; S, 4.29; F， 2.53%. 同様の手法で化合物（E— 1 0 ) 〜化合物（E— 1 4 ) を合成した。その結果を表 2 0に示した。

実施例 1 6 7 ( F— 法）

UAIH4

( 1 ) 3 7→4 5

トリフエニルホスホニゥムメトキシカルボニルメチレンブロミド 6.363g(15.32 mmol)の無水エタノール（40ml)溶液にトリェチルアミン 4.27ml(30.64mol)を加え、氷冷下 15分間撹拌した。ここに実施例 1 5 3に記載した、化合物（3 7 ) 3. 043g(7.66mmol)の無水ェタノ一ル（10ml)溶液を加え同温度で 15分間撹拌した後、さらに室温で 1時間撹拌した。反応液を水一酢酸ェチルで分配し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 1 ) で精製し、化合物（ 4 5 ) 2.73g(79%)を得た。

NMR (CDCl₃) 5 ppm ： 1.41 (9H, s)， 1.76 (1H, ddd, J = 4.9, 7.3, 12.5Hz), 2.04-2.22 (1H), 3.38 (1H, dd, J = 4.9, 11.6Hz), 3.60-3.76 (1H)， 3.73 (3H， s), 3.90-4.00 (1H), 4.33-4.43 (3H), 5.83 (1H， d, J = 16.1Hz), 6.72-6.84 (1 H)， 7.27-7.50 (11H).

IR v _max (Film) ： 1723, 1697, 1598cm ¹.

元素分析〇26Η₃ιΝθ5 · 0.7Η₂Ο として計算値： C， 69.37; H, 7.25; N, 3.11%.

実測値： C, 69.42; H, 6.96; N, 3.26%.

( 2 ) 4 5→4 6

上記化合物（ 4 5 ) 2.654g(5.881mmol)のテトラヒドロフラン（30ml)溶液に、水素化リチウムアルミ二ゥム 446.4mg(11.76mmol)を加え、氷冷下 40分間撹拌した。同温度で水 30mlおよび 2規定塩酸 6mlを加え 30分間撹拌した。水一酢酸ェチルで分配し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗い無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、化合物（ 4 6 ) 169mgを得た。

NMR (CDC1₃) δ ppm ： 1.42 (9H， s), 1.66 (1H, ddd, J = 5.0, 6.7, 13.2Hz), 2.07-2.17 (1H), 3.36 (1H, dd, J = 4.8, 11.9Hz), 3.42-4.03 (4H), 4.35-4.48 (1H)， 4.37 (1H, d_AB, J = 11.1Hz), 4.40 (1H, d_AB, J = 11.1Hz), 4.72-4.85 (1H), 5.22-5.32 (1H)， 5.73-5.87 (1H), 7.26-7.53 (11H).

IR v max (Film) ： 1682, 1599cm ¹.

元素分析 C₂₅H₃iNO4 ' 0.2H₂O として

計算値： C， 71.87; H, 7.89; N, 3.49%.

実測値： C, 72.02; H, 7.65; N， 3.51%.

( 3 ) 4 6→ 4 7

上記化合物（4 6 ) を原料にして、実施例 1の化合物（ 5 ) の合成と同様にして化合物（4 7 ) を得た。

NMR (CDCls) <5 ppm ： 1.43 (9H, s), 1.63-1.73 (1H), 2.09-2.20 (1H)， 3.35 (1 H, dd, J = 4.3, 12.2Hz), 3.41-4.07 (4H), 4.39 (2H, s), 4.48-4.65 (1H), 5.45 -5.60 (2H)， 7.26-7.55 (9H).

IRレ _max (Film) ： 1694, 1599cm ¹. 元素分析 C₂5H3₀N₄O₃ ' 0.1H₂O として

計算値： C， 68.82; H, 6.98; N， 12.84%.

実測値： C, 69.05; H, 7.04; N, 12.52%.

( 4 ) 4 7→ 4 8

上記化合物（4 7 ) 99.8mg(0.223mmol)のメタノール（2ml)溶液に 10%パラジゥムー炭素（10m_g)を加え、接触還元した。触媒を濾別後、溶媒を減圧で留去して粗化合物（4 8 ) を得た。

NMR (CDC ) 6 ppm ： 1.33- 1.57 (2H), 1.44 (9H, s)， 1.63-2.14 (3H), 2.69-3. 05 (5H), 3.05-4.00 (4H), 4.36 (2H， s), 7.25-7.51 (9H).

( 5 ) 4 8→ F - 1

上記化合物（4 8 ) を原料にして、実施例 1の化合物（ 8 ) から化合物（A— 1 ) を合成するのと同様にして、化合物（F— 1 ) を合成した。

NMR (CDCla) δ ppm ： 1.33- 1.85 (5H), 2.10-2.22 (1H)， 3.32 (2H, d, J = 3.5 Hz), 3.35-3.63 (2H), 3.93-4.01 (1H), 4.27-4.39 (1H), 4.28 (1H, d_AB, J = 11. 3Hz), 4.34 (1H， d_AB, J = 11.3Hz), 7.02 (2H, t, J = 8.5Hz), 7.24-7.62 (16 H), 7.62 (1H, s), 7.75-7.83 (2H), 7.86 (2H, d, J = 8.5Hz), 9.92 (1H， s). IR v _max ： 3422, 1748, 1707, 1659, 1617， 1598cm ¹.

元素分析 C4₅H₃₈N₃O₆SF ' 0.8H₂O として '

計算値： C, 69.09; H， 5.10; N， 5.37; S, 4.10; F， 2.43%.

実測値： C， 69.04; H, 5.10; N， 3.36; S, 4.22; F， 2.61%.

実施例 1 6 8 ( F— 2法）

( 1 ) 4 4→ 4 9

実施例 1 6 1で述べた化合物（ 4 4 ) 1.539g(3.892mmol)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリゥム 299.4mg(7.783mmol)を加え、同温度で 45分間撹拌した。希塩酸を加えて反応を終わらせ、水一酢酸ェチルで分配し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、化合物（ 4 9 ) 1.134g(73.3%)を得た。 NMR (CDC ) <5 ppm ： 1.45 (9H, s)， 1.61- 1.72 (1H)， 1.75 (IH, ddd, J = 4. 0， 5.7, 12.8Hz), 2.01-2.12 (IH), 3.31 (1H， dd, J = 5.9, 11.7Hz), 3.43-3.53 (IH), 3.53-3.60 (IH), 3.98-4.08 (IH), 4.11-4.23 (1H)， 4.36 (1H， d_AB， J = 1 1.1Hz), 4.38 (1H， dAB, J = 11.1Hz), 7.26-7.51 (9H).

IR v max (Film) ： 1691, 1673, 1599cm ¹.

元素分析 C₂4H₃₁NO₄' 0.7H₂O として

計算値： C, 70.29; H， 7.96; N， 3.42%.

実測値： C, 70.41; H, 7.69; N, 3.48%.

( 2 ) 4 9→ F— 2

上記化合物（4 9 ) を原料にして、実施例 6 7の化合物（ 1 8 ) から化合物（A - 6 7 ) を合成したのと同様にして、化合物（F— 2 ) を得た。

NMR (CDCls) δ ppm ： 1.51- 1.64 (IH), 1.67- 1.85 (2H), 2.17 (IH, ddd, J =

4.5， 8.4, 13.1Hz), 2.80-2.93 (1H)， 3.26-3.38 (2H), 3.69-3.83 (IH), 3.94-4.03

(1H)， 4.25 (IH, d_AB, J = 11.3Hz), 4.32 (IH, d_AB, J = 11.3Hz), 4.38-4.51 (IH), 7.12 (2H, t, J = 8.5Hz), 7.23-7.61 (15H), 7.74 (1H， s), 7.80-7.88 (1 H), 7.92 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.02-8.09 (1H)， 9.06 (IH, s).

IR v _max (KBr) ： 3421, 1748, 1707, 1658, 1618, 1597cm ¹.

元素分析 C₄₄H₃₆N₃O₆SF ' 0.3H₂O として

計算値： C, 69.61; H， 4.86; N, 5.53; S, 4.22; F, 2.50%.

実測値： C, 69.61; H, 4.94; N, 5.53; S, 4.36; F, 2.50%. 実施例 1 6 9 ( F— 3法）

F-3

( 1 ) 4 4→ 5 0

実施例 1 6 1で述べた化合物（4 4 ) 3.0_gの四塩化炭素（30ml)アセトン—（7.5 ml)—水（42ml)の溶液に、氷冷下過ヨウ素酸ナトリウム 6.49gを加えた後、二酸化ルテニウム 20mgを加え 4時間撹拌した。反応液に 2-プロパノール（7.5ml)を加えた後、セライト濾過し溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸ェチルで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して、目的の化合物（ 5 0 ) 2.06g(66%)を得た。 NMR (CDCla) (5 ppm ： 1.45 (9H, s)， 1.70-2.31 (2H), 2.42 (1H， dd, J = 8.3,

15.8Hz)， 2.78-3.08 (1H)， 3.20-4.00 (3H), 4.10-4.44 (3H), 7.23-7.57 (9H). IR v max (CHCla) ： 1710, 1685cm ¹.

FAB-MS (M/z) ： 412([M+H]⁺)

( 2 ) 5 0→F - 3

上記化合物（ 5 0 ) を原料にして、実施例 1 4 2の化合物（ 2 3 ) から化合物 ( B - 1 ) を合成したのと同様にして、化合物（F— 3 ) を得た。

NMR (CDCls) δ ppm ： 2.08-2.35 (2H), 2.51-2.80 (2H)， 3.27-3.44 (2H), 3.91- 4.66 (2H), 4.29 (1H, d_AB, J = 11.1Hz), 4.36 (1H, d_AB, J = 11.1Hz), 7.09 (2H， t, J = 8.7Hz)， 7.14-8.00 (19H), 9.44 (1H, s), 10.00 (1H, br s) .

IR v max (KBr) ： 1698, 1661cm- l.

HR-FAB-MS (M/z) ： C43H35N3O5S2F [M+H]+として

計算値： 756.2003. 実測値： 756.2000.

元素分析 C₄₃H₃₄N₃0₅S₂F ' 1.2H₂0 として

計算値： C, 66.43; H, 4.72; N, 5.40; S, 8.25; F, 2.44%.

実測値： C， 66.27; H, 4.71; N, 5.44; S, 8.60; P, 2.55%. 同様の手法で化合物（F— 4 ) および（F— 5 ) を合成した。その結果を表 2 1に示した。表 2

実施例 1 7 2 ( G _ 1法）

52 53

54 G-1

( 1 ) 8→ 5 1

化合物（ 8 ) 12.36g(32.31mmol)の塩化メチレン（50ml)溶液に氷冷下撹拌しながら、無水トリフルォロ酢酸 10g(47.61mmol)およびピリジン 7ml(86.55mmol)を加え室温で 2時間撹拌した。反応液をエーテル（200ml)で希釈し水、 5%塩酸、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られたトリフルォロアセ夕ミドを酢酸ェチル（25ml)に溶解し、氷冷下撹拌しながら 4規定塩酸（酢酸ェチル溶液）（23ml)を加え、室温で 3時間撹拌した。酢酸ェチル（50ml)でうすめ、生じた結晶を濾取して塩酸塩（ 5 1 ) 8.43g(62.9%)を得た。融点 193- 195°C

NMR (DMSO-d6) 0 ppm ： 1.67 (1H， ddd, J = 4.7, 11.4, 13.8Hz), 2.04 (1H， dd, J = 5.9, 13.8Hz)， 3.16 (1H， d, J = 12.9Hz), 3.39 (1H, dd, J = 4.7, 1 2.6Hz), 3.57 (2H, m), 3.73 (1H, m), 4.17 (1H， t, J = 4.3Hz), 4.36 (1H， d_A B, J = 11.1Hz), 4.38 (1H, d_AB, J = 11.1Hz), 7.27 (1H， m), 7.33-7.58 (8H)，

9.46 (2H, br s)， 9.75 (1H， t, J = 5.1Hz).

IR v max (KBr) ： 3432, 3185, 3059, 2921, 1720cm ¹.

元素分析 C₂₀H₂₂N₂ClF₃O₂ として

計算値： C， 57.90; H, 5.35; N, 6.75; CI, 8.55; F, 13.74%.

実測値： C, 57.86; H, 5.44; N， 6.49; CI, 8.39; F, 13.61%.

( 2 ) 5 1 → 5 2

上記塩酸塩（ 5 1 ) を原料にして、実施例 1の化合物（A— 1 ) の合成と同様にして、化合物（ 5 2 ) を得た。

NMR (CDC1₃) <5 ppm ： 1.71 (1H, ddd, J = 5.0, 8.4, 13·9Ηζ)， 2.20 (1Η, m), 3.18 (1H, dd, J = 4.1, 12.0Hz), 3.26-3.40 (2H), 3.83-3.95 (2H), 4.25 (1H, d_AB, J = 11.3Hz)， 4.35 (1H， d_AB, J = 11.3Hz)， 4.32-4.45 (1H), 7.15 (2H, t,

J = 8.6Hz), 7.24-7.61 (13H), 7.82 (2H, m), 8.42 (1H, m).

IR v max (KBr) ： 3342, 1720, 1658, 1628, 1599cm ¹.

元素分析 C₃₄H₂₈N₂F4O₂'0.2H₂O として

計算値： C, 67.14; H, 4.71; N， 4.61; F， 12.49%.

実測値： C, 67.26; H, 4.83; N, 4.77; F, 12.30%.

( 2 ) 5 2→ 5 3 '

上記化合物（ 5 2 ) 610mg(1.009mmol)のジメチルホルムアミド（10ml)溶液に水素化ナトリゥム（60%)50m_g(1.25mmol)を加え室温で 30分間撹拌した。次いでョゥ化メチル 0.1ml(1.6mmol)を加え室温で 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（5 Oml)で希釈し、水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して化合物（ 5 3 ) 454m_g(72.8%)を得た。

NMR (CDCls) 6 ppm ： 1.89 (1H, td， J = 5.8, 13.6Hz), 2.07 (1H, m)， 3.18 (3H, q, J = 1.7Hz), 3.30 (1H, m)， 3.37-3.58 (3H), 4.03 (1H, m), 4.29 (1H, d_AB, J = 11.4Hz), 4.32 (1H, CIAB, J = 11.4Hz), 4.47 (1H, m), 7.10 (2H， t, J = 8.6Hz), 7.20-7.60 (13H), 7.83 (2H， m).

( 3 ) 5 3→G— 1

上記化合物（ 5 3 ) 454mg(0.734mmol)のメタノール（15ml)溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液（5ml)を加え、室温で 1.5時間撹拌した。 2規定塩酸（2.2ml)を加えた後、メタノールを減圧で留去し酢酸ェチル（100ml)で希釈し、水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して粗化合物（ 5 4 ) 420mg(>100%)を得た。これを実施例 1の化合物（ 9 ) の合成と同様に処理し、酢酸ェチルーへキサンから再沈澱して、化合物（G— 1 ) を 542mg(9 8%)得た。

NMR (CDCh) δ ppm ： 1.97 (1H， m), 2.14 (1H， m), 3.03 (3H, s), 3.24 (1H， dd, J = 5.6, 13.3Hz), 3.35 (1H， dd, J = 3.5, 11.4Hz), 3.62 (1H, dd, J = 5.6, 13.3Hz), 3.99 (1H, dd, J = 8.2, 13.3Hz), 4.21 (1H, m), 4.35 (2H, s), 4.76 (1H, m)， 7.09 (2H， t, J = 8.6Hz), 7.19-7.64 (17H), 7.69 (1H， s), 7.85

(2H, m)， 9.26 (1H, s).

IR v max (KBr) ： 3437, 1748, 1708， 1662， 1633， 1598cm ¹.

元素分析 C₄4H36N₃FSO₆'0.3CH3CO2C₂H₅'0.3C6Hi4 として

計算値： C, 69.98; H, 5.40; N, 5.21; F; 2.35; S, 3.97%.

実測値： C， 70.14; H, 5.32; N， 5.41; F, 2.49; S, 4.10%. 実施例 1 7 3 (G— 2法）

( 1 ) 8 -→ 5 5

化合物（ 8 ) 3.135g(8.197mmol)のベンゼン（30ml)溶液に、 4-メトキシカルボ二ルペンズアルデヒド 1.35g(8.224mmol)を加え、発生する水を除きながら 3時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をメ夕ノ一ル (20ml)に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（400mg)を加え 1時間撹拌した。反応液を水一酢酸ェチルに分配し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して化合物（ 5 5 ) を得た。

NMR (CDCb) (5 ppm 1.42 (9H, s 1.53-2.13 (3H), 2.65-2.80 (2H), 3.29 (1 H, dd, J 4.8, 11.6Hz), 3.39-3.77 (1H), 3.78-4.10 (4H), 3.91 (3H, s), 4.37

(2H, br s)， 7.25-7.51 (11H), 7.98 (2H, d, J = 8.2Hz).

IR v max (Film) ： 1720, 1692, 1611cm ¹.

元素分析 C₃2H₃₈N₂O₅ ' 1.0H₂O として

計算値： C 70.05; H, 7.35; N 5.11%.

実測値： C, 70.14; H, 7.13; N, 5.27%.

( 2 ) 5 5→ 5 6

上記化合物（ 5 5 ) 500.1mg(0.942mmol)のァセトニトリル（20ml)溶液に 37% ホルムアルデヒド（0.38ml, 4.712mmol)を加え、室温で 15分間撹袢した。次いで水素化シァノホウ素ナトリゥム 59.2m_g(0.942mmol)を加え 15分間撹拌した後、酢酸（0.055ml, 0.942mmol)を加え 45分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液一酢酸ェチルに分配し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製し目的の化合物

( 5 6 ) 453.9mg(88.5%)を得た。

NMR (CDCls) δ ppm ： 1.46 (9H, s), 1.89-2.14 (2H), 2.14-2.29 (4H), 2.51-2. 71 (1H)， 3.18-3.73 (4H)， 3.82-4.15 (2H), 3.90 (3H, s)， 4.34 (2H, br s), 7.2 6-7.51 (11H), 7.97 (2H， d, J = 8.2Hz).

IR v max (Film) ： 1722, 1694, 1610cm ¹.

元素分析 C₃₃H₄₀N2O5 ' 0.25H₂O として

計算値： C， 72.17; H， 7.43; N, 5.10%.

実測値： C, 72.11; H， 7.56; N, 5.40%.

( 3 ) 5 6— 5 7

上記化合物（ 5 6 ) 377.5mg(0.693mmol)のテトラヒドロフラン（4ml)溶液に、氷冷下水素化リチウムアルミニウム 52.6mg(1.386mmol)を加え同温度で 1時間撹拌した。反応液にメタノール (0.5ml)を加えて 15分間撹拌した後、水-酢酸ェチルに分配し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し化合物（ 5 7 ) 351mg(98%)を得た。

NMR (CDCls) δ ppm ： 1.46 (9H， br s), 1.86 (1H， br s), 1.93-2.07 (2H)， 2.1 6-2.29 (4H), 2.47-2.67 (1H), 3.20-3.66 (4H), 3.82-4.16 (2H), 4.32 (2H, br s), 4.63 (2H, s)， 7.23-7.51 (13H). IR v max (Film) ： 3445, 1737, 1693, 1599cm¹.

元素分析 C₃₂H₄₀N₂O₄'0.2H₂O として

計算値： C, 73.87; H, 7.83; N, 5.38%.

実測値： C 73.60; H, 8.02; N 5.71%.

(4 ) 5 7→G— 2

上記化合物（5 7) を原料にして、実施例 1 5 1の化合物（34) から化合物 (C - 1 ) を合成したのと同様にして、化合物（G— 2) を得た。

NMR (CDC1₃) δ ppm ： 1.85-1.97 (IH, m), 2.07-2.34 (4H), 2.42-2.70 (1H)， 3. 19-4.05 (6H), 4.22 (1H d_AB J = 11.2Hz)， 4.30 (IH, d_AB J = 11.2Hz), 4.3 2-4.45 (1H)， 7.08 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.23-7.60(16H), 7.61 (IH, s), 7.75-7. 85 (2H).

IR (KBr) 3432, 1718, 1660, 1632, 1597cm¹.

元素分析 C4₄H₃₈N₃FS2O4'0.4H2O として

計算値： C 69.25; H, 5.12; N, 5.51; F, 2.49; S, 8.40%.

実測値： C 69.27; H 5.15; N 5.53; F 2.58; S 8.25%. 同様の手法で化合物（G_ 3) を合成した。その結果を表 2 2に示した。実施例 1 7 5 '

( 1 ) 7→ 5 8

化合物（7 ) を原料にして実施例 1の化合物（9) から化合物（A— 1 ) を合成したのと同様にして化合物（5 8) を合成した。

NMR (CDCls) (5 ppm ： 2.02 (2H, m), 3.31 (IH, dd, J = 2.8, 12.4Hz), 3.38 (2H, d, J = 3.4Hz)， 3.67 (IH, dd, J = 5.2, 12.4Hz), 3.99 (1H， m), 4.33 (2 H， s), 4.40 (IH, m)， 7.04-7.87(17H).

IR v max (CHC1₃) ： 2106， 1730, 1663, 1630, 1598cm¹.

( 2 ) 5 8→ 5 9 化合物（ 5 8 ) を原料にして実施例 1の化合物（ 8 ) の合成と同様にして、化合物（ 5 9 ) を得た。

NMR (CDCls) (5 ppm ： 1.89 (1H， m)， 2.10 (1H, m)， 2.61 (1H, dd, J = 4.2, 12.9Hz), 2.94 (1H, dd, J = 5.4, 12.9Hz), 3.30 (2H, m), 3.96 (1H, m), 4.25 (1H, d_AB, J = 11.4Hz), 4.33 (1H, d_AB, J = 11.4Hz), 4.41 (1H, m), 7.07-7. 86(17H).

IR v max (CHC1₃) ： 1661, 1624, 1598cm ¹. ( 3 ) 5 9— 6 0

上記化合物（ 5 9 ) 1.43_g(2.81mmol)のベンゼン（20ml)溶液に、 4-メトキシカルポ二ルペンズアルデヒド 461mg(2.81mmol)を加え、実施例 1 7 4の化合物（ 5 5 ) の合成と同様に処理してァミノアルコールとした。これをクロ口ホルム（10 ml)に溶かし、氷冷下ジ -t-ブチルジカーボネ一ト 674mg(3.09mmol)のク口口ホルム（5ml)溶液を加え、同温度で 2時間攪拌後、さらに室温で 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製して化合物（ 6 0 ) 1.62g(76.2%) を得た。

NMR (CDCla) <? ppm ： 1.33- 1.50 (9H), 1.75-2.12 (2H), 2.71-3.59 (4H), 3.80- 4.05 (4H)， 4.16-4.95 (5H), 5.66-5.80 (1H， m), 6.78-7.50 (18H), 6.91 (2H, t,

J = 8.8Hz), 8.02 (2H, t， J = 8.8Hz).

IRレ max (KBr) ： 1720, 1692, 1613cm ¹.

元素分析 C₄₆H47N₂F0₇ として

計算値： C, 72.80; H, 6.24; N, 3.69; F， 2.50%.

実測値： C, 72.81; H, 6.26; N, 3.74; F, 2.29%. ( 4 ) 60 - 6 1

上記化合物（6 0) を原料にして、実施例 1 74の化合物（ 5 7) の合成と同様にして、化合物（6 1 ) を得た。

NMR (CDCl₃)<5ppm ： 1.42 (9H, br s)， 1.76-2.10 (2H), 2.70-3.53 (3H), 3.78 -4.71 (9H)， 5.70 (2/3xlH, br s)， 5.76 (l/3xlH, br s), 6.71-7.46 (21H), 6.91

(2H, t， J = 8.8Hz).

IR v max (KBr) ： 1771, 1736, 1688, 1611cm¹.

元素分析 C45H₄₇N₂FO₆'0.7H₂O として

計算値： C, 72.70; H, 6.56; N， 3.77; F, 2.56%.

実測値： C， 72.65; H, 6.64; N， 3.67; F, 2.73%.

( 5 ) 6 1→ 6 2

上記化合物（6 1 ) を原料にして Dess-Martin試薬を 3モル当量用いて、実施例 1 5 1の化合物（3 5) の合成と同様に処理して化合物（6 2) を得た。

NMR (CDCls) δ ppm ： 1.37 (2/3x9H, s), 1.46 (1/3χ9Η, s), 1.96-2.10 (2H), 3.00-3.44 (4H), 3.93-4.09 (IH), 4.25 (1H， d_AB, J = ll.lHz), 4.32 (1H， d_AB, J = ll.lHz), 4.20-4.72 (3H), 7.01 (2H, t, J = 8.5Hz), 7.22-7.57 (15H), 7. 70-7.92 (4H), 9.94-10.05 (IH).

IR v max (KBr) ： 1693, 1665, 1633, 1598cm¹.

元素分析 C45H43N₂F0₆ として '

計算値： C, 74.36; H, 5.96; N， 3.85; F, 2.61%.

実測値： C, 74.09; H, 5.95; N, 3.86; F, 2.63%.

(4 ) 6 2— 6 3

上記化合物（6 2) を原料にして、実施例 5 8の化合物（ 1 5) の合成と同様にして化合物（6 3) を得た。 NMR (CDCI3) (5 ppm ： 1.38 (2/3x9H, s)， 1.49 (l/3x9H, s), 1.90-2.13 (2H)， 3.04-3.45(4H), 3.98-4.12 (1H), 4.21-4.75 (5H), 7.02 (2H， t, J = 8.5Hz), 7.2 0-7.56 (18H), 7.70-7.85 (2H), 10.40 (1H, br s).

IR v max (KBr) ： 1719, 1693, 1663, 1635, 1598cm ¹.

元素分析 C₄₈H₄4N3FS2O₆ ' 0.3CHCl₃ として

計算値： C， 66.09; H, 5.09; N, 4.79; F， 2.16; S, 7.31; CI, 3.63%.

実測値： C， 66.02; H， 5.06; N， 4.79; F, 2.20; S， 7.17; CI, 3.67%.

( 5 ) 6 3→G - 4

上記化合物（ 6 3 ) 209.3mg(0.249mmol)の酢酸ェチル（2ml)溶液に、 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (2ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄し、化合物（G— 4 ) 1 15.9mg(59.8%)を得た。 NMR (DMSO-de) <5 ppm ： 1.89-2.02 (1H), 2.08-2.19(1H), 2.93-3.18 (2H), 3.2 4-3.36 (1H)， 3.55 (1H, dd， J = 3.8， 11.4Hz), 3.95-4.03 (1H), 4.11-4.41 (3 H), 4.32 (2H， s), 7.21-7.43 (10H), 7.43-7.77 (12H), 9.32 (1H, br s).

IR v _max (KBr) ： 1744, 1704, 1656, 1597cm ¹.

元素分析 C43H₃₇N₃FSClO₅ ' 1.0H₂O として

計算値： C, 66.19; H， 5.04; N, 5.38; F, 2.43; S, 4.11; CI, 4.54%.

実測値： C, 65.91; H, 5.28; N， 5.33; F， 2.76; S, 4.09; CI, 4.63%.

( 5 ) G - 4→G - 5

上記化合物（G— 4 ) 72.8mg(0.0935mmol)のピリジン（0.5ml)溶液に、無水酢酸（0. 5ml)を加え室温で 20時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 3 0 ： 1 ) で精製し、化合物（G— 5 ) 66m_g(90.0%)を得た。

実施例 1 8 1 ( G _ 3法）

( 1 ) 2 3→ 6 4

化合物（ 2 3 ) 520mg(1.31mmol)と 4-ァミノべンジルアルコールの t-ブチルジメチルシリルエーテル 315mg(1.33mmol)を原料に実施例 1の化合物（ 9 ) の合成と同様にして、化合物（ 6 4 ) 380mg(47%)を得た。

NMR (CDCls) (5 ppm ： 0.08 (6H, s), 0.93 (9H， s), 1.47 (9H, br s), 1.97 (1 H， m), 2.63 (1H, m), 3.42 (2H, br s), 4.12 (1H, m), 4.25-4.58 (3H)， 4.69 (2H, s)， 7.22-7.52 (9H), 9.29 (1H, br s).

( 2 ) 6 4→ 6 5

上記化合物（ 6 4 ) 380mg(0.616mmol)を原料にして実施例 1 7 2の化合物（ 5 3 ) の合成と同様にして、 N-メチル体 360mg(93%)を得た。これをテトラヒドロフラン（6ml)に溶かし、 1N-テトラ- n-プチルアンモニゥムフ口リドのテトラヒドロフラン溶液 (0.6ml)を加え室温で 4時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して粗化合物 317mg(100%)を得た。

NMR (CDC1₃) δ ppm ： 1.44 (1/2χ9Η, s), 1.48 (1/2χ9Η, s)， 1.75-2.02 (2H), 3.25 (l/2x3H, s), 3.26 (l/2x3H, s)， 3.66 (l/2xlH, m), 3.54-3.65 (2.5H), 3.9 9ZI

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実施例 1 8 5 (H法）

化合物（3 7) を原料にして、実施例 58の化合物（ 1 4) から化合物（A— 5 8) を合成したのと同様にして化合物（H— 1 ) を得た。

NMR (CDC1₃) δ ppm ： 1.72(1H, d, J = 14. OHz), 3.05 (IH, dd, J = 4.7, 14.

0Hz), 3.82-4.50 (4H), 4.19 (IH, d_AB, J = 11.3Hz), 4.29 (IH, d_AB, J = 11.3

Hz), 6.56 (IH, s)， 6.80-7.90 (16H)， 8.09 (IH, s)， 8.95 (IH, s).

IR v _max (Nujol) ： 3465, 1709, 1637, 1599cm¹.

FAB-MS (M/z) ： 623([M+H]⁺)

元素分析 C₃₅H₂₇N₂FS2O₄'0.2CH₃CO₂C₂H₅ として

計算値： C, 67.15; H, 4.50; N, 4.37; F, 2.97; S, 10.01%.

実測値： C, 67.11; H, 4.64; N, 4.45; F, 2.79; S, 10.04%. 実施例 1 8 6 ( I - 1法）

( 1 ) 2 - 6 6

実施例 1 に記載した、 N-Boc-4-ヒドロキシ -L-プロリンメチルエステル（ 2 ) 10.60g (43.22mmol) のテトラヒドロフラン（80ml) 溶液に、氷冷下撹拌しながらメタンスルホニルクロリド 5.45g(47.58mmol) を加え、次いでトリェチルアミン 4.82g(47.63mmol) を同温度で加え 3 時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル（100ml) を加え不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =1: 1) で精製し、 10.20g (73.0%) の目的物（ 6 6 ) を得た。 ( 2 ) 6 6→ 6 7

上記化合物（2 1 ) 10.10g (31.23mmol) の N，N-ジメチルホルムアミド（31ml) 溶液に、チォ酢酸カリウム 4.4g (38.53mmol) を 60°C で加え、同温度で 3 時間撹拌した。冷後反応混合物を酢酸ェチル（200ml) で希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 7.10g (75.0%) の目的物（ 6 7 ) を得た。

NMR (CDC1₃) δ ppm： 1.41 (3/5x9H, s)， 1.46 (2/5x9H, s), 1.97 (1H， m)， 2.72 (1H， m), 3.34 (IH, m), 3.74 (3H， s), 3.97 (2H， m), 4.29 (3/5xlH, t, J=7.4Hz), 4.37 (2/5xlH, t, J=7.4Hz).

( 3 ) 6 7→ 6 8

上記化合物（ 6 7 ) 7.10g (23.40mmol) のトルエン（25ml) 溶液に -25°C で 1M-ナトリウムメチレート（メタノール溶液） 25ml を 10分かけて滴下し、同温度で 15分間撹拌した。次いでヨウ化 2-フエエルベンジル 8.0g (27.20mmol) のトルエン（15ml) 溶液を -25°C で加え、室温に戻して 1.5時間撹拌した。反応混合物を氷水（100ml) 中に注ぎ酢酸ェチル（300ml) で抽出した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 2 ) で精製し、 9.92g (99.1%) の目'的物（ 6 8 ) を得た。

NMR (CDCls) δ ppm： 1.39 (3/5x9H, s)， 1.44 (2/5x9H, s), 1.76 (IH, m), 2.35 (1H， m)， 2.59-3.19 (2H)， 3.53-3.80 (IH), 3.70 (3H， s), 3.73 (2H, s), 4.15 (3/5xlH, t, J=7.9Hz), 4.21 (2/5xlH, t, J=7.9Hz), 7.22-7.48 (9H).

IR レ max (CHC1₃)： 1750, 1692， 1403cm ¹.

元素分析 C₂₄H₂₉NSO4 ' 0.1H₂O として

計算値： C, 67.14; H, 6.85; N, 3.26; S,7.47%. 実測値： C, 67.00; H， 6.88; N, 3.33; S,7.48%.

( 4 ) 6 8→ 6 9

上記化合物（ 6 8 ) を原料として、実施例 1の化合物（4 ) の合成と同様にして化合物（ 6 9 ) を得た。

NMR (CDCls) δ ppm： 1.30 (IH, m), 1.45 (9H, s), 2.12 (IH, m), 2.83-3.00 (2H), 3.50-3.65 (3H)， 3.73 (1H， d_AB, J=12.7Hz), 3.76 (IH, d_AB, J=12.7Hz), 3.85 (IH, m), 4.91 (1H， br s)， 7.22-7.49 (9H).

( 5 ) 6 9— 7 0

上記化合物（ 6 9 ) を原料として、実施例 1の化合物（ 5 ) の合成と同様にして化合物（ 7 0 ) を得た。

NMR (CDCh) 6 ppm： 1.45 (9H, s), 1.69 (IH, m), 2.15 (IH, br s)， 2.86-3.08 (2H),

3.25-3.90 (6H), 7.22-7.50 (9H).

IR v max (CHC1₃)： 2105, 1685, 1397cm ¹.

元素分析 C₂₃H₂₈N4S0₂ として

計算値： C, 65.07; H, 6.65; N, 13.20; S,7.55%.

実測値： C, 64.95; H, 6.67; N, 13.16; S'7.54%.

( 6 ) 7 0→ 7 1

上記化合物（ 7 0 ) を原料として、実施例 1の化合物（ 8 ) の合成と同様にして化合物（ 7 1 ) を得た。

NMR (CDCh) δ ppm :1.30-1.60 (3H)， 1.45 (9H, s), 2.20 (IH, m), 2.76-3.06 (4H), 3.55-3.95 (4H), 7.22-7.49 (9H).

( 7 ) 7 1 — 7 2 上記化合物（ 7 1 ) を原料として、実施例 1の化合物（ 9 ) の合成と同様にして化合物（ 7 2 ) を得た。酢酸ェチルーへキサンから再沈澱しへキサンで洗った。 NMR (CDCls) δ ppm： 1.48 (謹, s), 2.33 (IH, m), 2.91-3.01 (2H), 3.41 (IH, m), 3.66 (2H, m), 3.75 (IH, d_AB, J=13.2Hz), 3.77 (IH, d_AB, J=13.2Hz), 4.04 (1H， m), 7.22-7.50 (9H), 7.53 (2H， d, J=8.2Hz), 7.82 (1H， s), 7.94 (2H, d, J=8.2Hz), 8.66 (IH, br s).

IR v max (KBr)： 3396, 3116， 1751, 1709, 1664, 1610, 1540, 1405, 1161cm ¹. 元素分析 C34H₃₅N₃S2O₅'0.05C6Hi₄'0.8H2O として

計算値： C， 63.53; H, 5.80; N, 6.48; S,9.89%.

実測値： C， 63.43; H, 6.05; N, 6.73; S,9.91%.

( 8 ) 7 2→ 7 3

上記化合物（ 7 2 ) を原料として、実施例 1の化合物（ 1 0 ) の合成と同様にして塩酸塩（ 7 3 ) を得た。

融点： 201-203°C

NMR (DMSO-de) <5 ppm： 1.50 (IH, m), 2.28 (IH, m)， 2.91 (IH, m)， 3.33 (2H, m)， 3.59 (2H, m), 3.68 (IH, m), 3.79 (2H, s), 7.22 (IH, m), 7.30-7.52 (8H), 7.71 (2H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H， s), 8.03 (2H， d, J=8.5Hz), 9.02 (IH, t, J=5.4Hz), 9.18 (1H， br s), 9.55 (1H， br s)， 12.54 (IH, br s).

IR v max (KBr) ： 3373, 2915, 2723, 1750, 1702, 1644, 1610, 1540, 1320, 1289, 1156cm ¹.

元素分析 C₂₉H₂₈N₃S₂ClO₃'0.8H₂O として

計算値： C, 60.00; H， 5.14; N， 7.24; CI, 6.11; S, 11.05%.

実測値： C, 60.02; H, 5.28; N， 7.42; CI, 5.97; S, 11.03%.

( 9 ) 7 3— 1 — 1 上記塩酸塩（7 3) を原料として、実施例 1の化合物（A_ l ) の合成と同様にして化合物（ 1— 1 ) を得た。酢酸ェチルーへキサンから再沈澱しへキサンで洗った。

NMR (CDClg) δ ppm： 1.52 (IH, m)， 2.42 (IH, m), 2.93 (IH, t， J=10.3Hz)， 3.09 (IH, m), 3.29 (IH, dd, J=6.7, 10.4Hz)， 3.44 (1H， m)， 3.65 (IH, d_AB, J=12.9Hz), 3.70 (1H， dAB, J=12.9Hz), 3.83 (IH, m), 4.41 (IH, m), 7.06-7.45 (13H), 7.52-7.67 (3H), 7.73 (IH, s)， 7.79 (IH, m)， 7.88 (2H, d, J=8.4Hz), 8.30 (IH, t, J=4.8Hz). IR v max (KBr)： 3395, 1749, 1708, 1658, 1621, 1597, 1283, 1150cm¹.

元素分析 C34H35N3FS₂O₅-0.2C₆Hi4'0.4H₂O として

計算値： C, 68.03; H, 4.86; N, 5.38; F,2.43; S,8.22%.

実測値： C, 68.02; H, 5.05; N, 5.63; F,2.52; S'8.22%. 同様の手法で化合物（ 1 — 2) を合成した。その結果を表 24に示した。

化合物 NMR (CDC 1₃)

R¹ 一 Y¹— Y²

No. (3 p pm z)

I - 1 で⁰ 3.65 (1H， dAB, J =12.9 H

3.70 (1H， dAB, J =12.9 Hz) 7.73 (IH, s)

s)

I一 2 ⁰ 3.67 (2H,

7.75 (1H， s)

7.90 (2H, dAB, J =8.2 Hz)

実施例 1 88 ( I - 2法）

I-3

( 1 ) 1 6— 74

化合物体（ 1 6) を出発原料にして実施例 1 86に記載したのと同様にして、化合物（74) を合成した。

NMR (CDCls) δ ppm ： 1.39 and 1.44(9H, each s)， 1.90-2.13 (2H), 3.03-3.28

(2H), 3.55-3.76 (1H)， 3.71 (3H, s), 3.73 (2H, s)， 7.22-7.48 (9H).

IR v max (CHC1₃) ： 1745, 1692, 1401cm¹.

[a]_D = -9.6° (t = 23°C， c = 1.012， CHCls)

元素分析 C₂₄H₂₉NSO₄'0.lC₆H₆ として

計算値： C, 67.87; H， 6.85; N, 3.22; S， 7.36%.

実測値： C, 67.86; H, 6.95; N, 3.33; S， 7.23%.

( 2 ) 74— 1— 3

化合物（74)を出発原料にして実施例 1 86に記載した方法と同様の方法で、化合物（ I— 3 ) を合成した。

NMR (CDCh) δ ppm ： 1.90 (IH, m), 2.35 (1H， m), 2.90-3.08 (2H), 3.25-3.4 0 (2H), 3.60-3.75 (1H)， 3.69 (2H, m), 4.30 (IH, m), 6.26 (1H， m)， 7.10-8.0 0 (22H), 9.46 (IH, s). IR v max (Nujol) ： 1749, 1710, 1597, 1160cm ¹.

元素分析 C₄2H₃₄N₃FS3O₆'0.5H₂Oとして

計算値： C， 62.98; H, 4.40; N, 5.25; F, 2.37; S， 12.01%.

実測値： C， 63.21; H， 4.61; N, 5.27; F， 2.34; S， 11.81%. 同様の手法で化合物（ I 一 4 ) から（ I — 1 0 ) を合成した。その結果を表 2 5に示し/こ。

実施例 1 9 6 ( J — 2法）

J-1

( 1 ) 7 4→ J - 1

上記化合物（ 7 4 ) を出発原料にしてエステルを加水分解した後、実施例 1 4 2または実施例 1 4 9に記載したのと同様にして、化合物（ J _ 1 を合成した。 NMR (CDCls) (5 ppm ： 2.04 (IH, td, J = 8.4, 13.2Hz), 2.58 (IH, ddd, J = 3.6, 6.3, 13.2Hz), 3.08 (IH, dd, J = 6.9, 10.8Hz), 3.26 (IH, m)， 3.42 (1H dd, J = 6.9, 10.8Hz 3.70 (2H, s), 4.89 (IH, dd, J = 3.6, 8.4Hz), 7.12-7. 86 (21H), 7.81 (1H s 8.89 (IH, br s 9.43 (IH, br s).

IR (CHC ) 3393 3182, 1745, 1704, 1652, 1516, 1414cm ¹.

元素分析 C42H₃2N₃FS₂O5'0.2H₂Oとして

計算値： C, 67.67; H, 4.38; N, 5.64; F, 2.55; S, 8.60%.

実測値： C, 67.65; H, 4.57; N, 5.82; F, 2.35; S, 8.36%. 同様の手法で化合物（ 2 ) から化合物（ J _ 6 ) を合成した。その結果を表 2 6に示した。

88T

9 Z拏

Z,0£00/86df/XDJ L6L££IS6 OM 実施例 2 0 3 ( M法）

M-1

( 1 ) 1 6→ 7 5

化合物（ 1 6 ) を出発原料にして実施例 1の化合物（ 5 ) の合成と同様にして、化合物（ 7 5 ) を合成した。

NMR (CDCls) δ ppm ： 1.42 and 1.47(9H, each s)， 2.18 (1H, m)， 2.33 (1H, m)， 3.42-3.74 (2H)， 3.74 and 3.75 (3H， each s), 4.19 (1H， m), 4.30-4.46 (1 H).

( 2 ) 7 5— 7 6

上記化合物（ 7 5 ) 9.25g(34.22mmol)のテトラヒドロフラン（130ml)溶液にトリフエニルホスフィン 9.0_g(34.31mmol)を加え室温で 2 日間撹拌した。これに水（2 0ml)を加え 1時間加熱還流した後、酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) で精製し、化合物（ 7 6 ) 8.79g(>100%)を得た。

NMR (CDC ) δ ppm ： 1.41 and 1.46(9H, each s)， 1.90-2.19 (2H)， 3.06-3.23 (1H)， 3.62-3.78 (2H)， 3.73 (3H, s), 4.32-4.46 (IH).

( 3 ) 7 6— 7 7

上記化合物（7 6) を原料にして、実施例 1 7 3の化合物（5 5) の合成と同様にして化合物（7 7) を得た。

NMR (CDCb) (5 ppm ： 1.41 and 1.46(9H, each s)， 2.00-2.20 (2H)， 3.14-3.35 (IH), 3.60-3.80 (IH), 3.72 and 3.73 (3H, each s)， 3.77 (2H, s)， 4.30-4.48 (1H)， 7.22-7.38 (5H).

IRリ max (KBr) ： 3319, 1747, 1699cm¹.

元素分析 C₁₈H₂₆N₂04として

計算値： C， 64.65; H, 7.84; N， 8.38%.

実測値： C, 64.38; H, 7.84; N， 8.36%.

( 4 ) 7 7→ 7 8

上記化合物（7 7) を原料にして、実施例 1 7 3の化合物（ 5 6) の合成と同様にして化合物（7 8) を得た。

NMR (CDCb) δ ppm ： 1.42 and 1.47(9H, each s), 2.11 (3H, s), 2.15-2.28 (2H), 3.12-3.42 (2H), 3.48 (2H, s)， 3.74 (3H, s)， 3.75-3.91 (IH), 4.33-4.48 (IH), 7.30 (5H， m).

IR v max (Film) ： 1749, 1702, 1397cm¹.

元素分析 Ci₉H₂₈N₂0₄として

計算値： C, 65.49; H， 8.10; N， 8.04%.

実測値： C, 65.35; H, 8.13; N, 8.11%. ( 5 ) 7 8→M- 1

上記化合物（7 8) を原料にして、実施例 6 7の化合物（ 1 7) から化合物（A - 6 7 ) を合成したのと同様にして化合物（M— 1 ) を得た。

NMR (CDCla) δ ppm ： 2.08 (3H, s), 2.10-2.30 (2H), 3.22-3.87 (7H), 4.72 (1 H, t, J = 8.6Hz)， 7.07 (2H， t, J = 8.5Hz), 7.17-7.32 (5H), 7.61 (1H， dt, J = 1.8， 7.2Hz), 7.73 (1H， s)， 7.78 (2H， m)， 7.90 (2H, d, J = 8.2Hz)， 8.24 (1H， t, J = 4.5Hz).

IR v max (KBr) ： 3400, 1749, 1707, 1656, 1662, 1596cm¹.

元素分析 C₃₈H₃₃N₄FSO₅'0.4H₂Oとして

計算値： C， 66.73; H, 4.98; N, 8.19; F, 2.78; S, 4.69%.

実測値： C, 66.67; H, 5.03; N, 8.33; F, 2.59; S， 4.74%. 同様の手法で化合物（M— 2 ) から化合物（M— 2 1 ) を合成した。その結果を表 2 7〜表 2 9に示した。

2 7

9

実施例 2 2 4 ( N法）

N-1

( 1 ) 7 8→N - 1

上記化合物（ 7 8 ) を出発原料にしてエステルを加水分解した後、実施例 1 4 2または実施例 1 4 9に記載したのと同様にして、化合物（N— 1 ) を合成した。 NMR (CDCls) δ ppm ： 2.11 (3H, s), 2.23 (1H， m)， 2.80 (1H， m)， 3.22-3.48 (3H), 3.53-3.68 (2H), 5.03 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.18 (2H, t， J = 8.6Hz)， 7. 22-7.31 (5H)， 7.40 (2H， d, J = 8.6Hz), 7.49-7.70 (5H), 7.85 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7.87 (2H, m), 9.59 (1H, s).

IR v max (KBr) ： 3444, 3180, 1702, 1651, 1623, 1595cm ¹.

元素分析 C₃₇H3iN4FS₂O₄ ' 0,5H₂O ' 0.07CHCl₃として

計算値： C, 63.96; H, 4.64; N, 8.05; F， 2.73; S, 9.21; CI, 1.07%.

実測値： C, 63.97; H， 4.76; N, 8.14; F， 2.72; S， 9.07; CI, 1.11%. 同様の手法で化合物（N— 2 ) から化合物（N— 5 ) を合成した。その結果を表 3 0に示した。 '

0

実施例 2 2 9 (〇法）

( 1 ) 7 9→ 8 0

文献（J. Org. Chem.， 1980, 45, 815-818)記載の方法に従って、 L-ピロダル夕ミン酸（ 7 9 ) をェチルエステルにした。次いで、 L-ピログルタミン酸ェチルェステル 8.85gの塩化メチレン（70ml)溶液に室温でトリェチルアミン（4.71ml)、ジ -t -ブチルジカルボナート（15.5ml)、 4-ジメチルァミノピリジン 4.13gを順次加え、 4時間撹拌した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し目的物（ 8 0 ) 13.73g(92%)を得た。

NMR (CDCla) δ ppm ： 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.50 (9H, s), 1.97-2.10 (1 H), 2.23-2.27 (3H), 4.24 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.60 (1H， dd， J = 3.0, 9.3H z).

( 2 ) 8 0→ 8 1 '

上記化合物（ 8 0 ) 500mgのテトラヒドロフラン（10ml)溶液に、 -78°Cでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ 1 Mテトラヒドロフラン溶液、 2.14ml) を加え同温度で 1時間撹拌した。ここに 2- (ョ一ドメチル）ビフエニル 686mgのテトラヒドロフラン（2.5ml)溶液を加え、同温度で 1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、水一酢酸ェチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物のトランス体（ 8 1 ) 576mg(70%)¾よびジァステレオマーのシス体 190mg(23%)を得た。

NMR (CDCla) δ ppm ： 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.46 (9H， s), 1.55- 1.71 (1 H)， 1.74- 1.86 (1H)， 2.59-2.77 (2H), 3.40 (1H， d, J = 9.9Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.34 (1H, dd， J = 1.5， 9.5Hz), 7.18-7.45 (9H).

IR v _max (CHC1₃) ： 1788, 1742cm ¹.

HR-FAB-MS (M/z) ： C E gNNaC [M+Na]+として

計算値： 446.1943. 実測値： 446.1950.

( 3 ) 8 1→ 8 2

上記化合物（ 8 1 ) 500mgのテトラヒドロフラン（6ml)溶液に、 -78°Cで水素化トリェチルホウ素リチウム（ 1 Mテトラヒドロフラン溶液、 1.42ml) を加え同温度で 30分間撹拌した。ここに同温度で飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（1.42ml)を加えた後、氷冷下 30%過酸化水素水（ 5滴）を加え 45分間撹拌した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をクロ口ホルムに溶かし、水洗の後無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をジクロロメタン（15ml)に溶かし、 -7 8°Cでトリェチルシラン（0.189ml)、三フッ化ホウ素エーテル錯体（0.165ml)を加え同温度で 30分間撹拌した後、再びトリェチルシラン（0.189ml)、三フッ化ホウ素ェ —テル錯体 (0.165ml)を加え同温度で 1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（2ml)を加えた後、反応液を飽和酸水素ナトリゥム水溶液—クロ口ホルムにあけ、水層をクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を併せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的の化合物（ 8 2 ) 349mg(72%)を得た。

NMR (CDC1₃) (5 ppm ： 1.21 (2/5x3H, t, J = 7.2Hz), 1.23 (3/5x3H, t, J = 7. 2Hz), 1.37 (3/5x9H, s)， 1.42 (2/5x9H, s), 1.61- 1.89 (2H), 2.28-2.46 (1H), 2. 57-2.97 (3H)， 3.40-3.57 (1H), 4.00-4.25 (3H), 7.17-7.45 (9H). IR v max (CHCls) ： 1690， 1739cm¹.

HR-FAB-MS (M/z) ： C25H32NO4 [M+H】+として

計算値： 410.2331. 実測値： 410.2341.

( 4 ) 8 2→0 - 1

上記化合物（8 2) を原料にして、実施例 6 7の化合物（ 1 7) から化合物（A - 6 7) を合成したのと同様にして化合物（0— 1) を得た。

NMR (CDCls) δ ppm ： 1.62-1.85 (2H)， 2.38 (2H, quint, J = 7.2Hz), 2.61-2. 80 (2H)， 2.86 (IH, dd, J = 7.1, 10.7Hz), 3.25 (IH, dd, J = 7.1, 10.7Hz), 3.43 (IH, ddd, J = 4.3, 9.5, 13.8Hz), 3.67 (1H， ddd, J = 3.0, 4.8, 13.8H z), 4.33-4.47 (1H)， 6.99-7.65 (17H), 7.73 (2H, dd, J = 5.4， 9.0Hz), 7.85 (2 H， d, J = 8.4Hz), 8.25 (IH, t, J = 4.4Hz), 8.85 (IH, br s).

IR v _max (KBr) ： 1750， 1708, 1659, 1616cm¹.

元素分析 C43H₃₄N₃FSO₅'0.3H₂Oとして

計算値： C, 70.82; H, 4.78; N， 5.76; F, 2.61; S, 4.40%.

実測値： C， 70.87; H, 4.93; N, 5.61; F, 2.32; S， 4.33%. 実施例 2 3 0 (O— 2法）

0-2

( 1 ) 1 6→ 8 3

化合物（ 1 6 ) 5gのテトラヒドロフラン（60ml)溶液に氷冷下トリェチルアミン (3.69ml),および塩化メタンスルホニル（1.89ml)を加え同温度で 30分間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製してメシル体 6.56g(100%)を得た。ここで得たメシル体 l.Og をァセトニトリル（6ml)に溶かし、室温で、シアン化テトラェチルアンモニゥム（9 4%, 1.03g)を加えた後、摂氏 65度で 4時間撹拌した。反応液を冷却し、水—酢酸ェチルに分配し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィ一で精製し目的の化合物（ 8 3 ) 395m_g(50%)を得た。

NMR (CDCls) δ ppm ： 1.42 (5/9x9H, s)， 1.47 (4/9x9H, s)， 2.34 (4/9xlH, dd, J = 3.3,7.2Hz), 2.38 (5/9xlH, dd, J = 3.3,7.2Hz), 2.40-2.61 (1H), 3.17 -3. 34 (1H), 3.17-3.34 (1H)， 3.57-3.79 (1H)， 3.75 (3H, s), 3.83-3.98 (1H), 4.34 -4.54 (1H).

IR v max (CHCh) ： 2250, 1747, 1699cm ¹.

( 2 ) 8 3→ 8 4 上記化合物（ 8 3 ) 250mgのテトラヒドロフラン（5ml)溶液に室温で水素化ホウ素リチウム 43m_gを加え 1時間撹拌した。反応液を水一酢酸ェチルに分配し、有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をジクロ口メタン（5ml)に溶かし、氷冷下ィミダゾ一ル 134mg、および t-プチルジメチルク口口シラン 222mgを加え 1.5時間撹拌した。反応液を水一酢酸ェチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的のシリル体（ 8 4 ) 263m_g(79%)を得た。

NMR (CDCls) δ ppm ： 0.02 (3H, s)， 0.04 (3H, s), 0.88 (9H， s), 1.47 (9H, s)， 2.16-2.44 (2H), 3.23 -4.06 (6H).

IR v max (CHCla) ： 2247, 1691cm ¹.

( 3 ) 8 4→ 8 5

上記化合物（ 8 4 ) を原料にして、実施例 1 6 1の化合物（4 4 ) の合成と同様にして化合物（ 8 5 ) を得た。

NMR (CDCl₃) 5 ppm ： 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.89 (9H， s)， 1.46 (9H, s), 2.10-2.28 (2H)， 3.05 -3.32 (1H), 3.43-4.04 (5H)， 9.65 (1H, d, J = 2.1H z).

IR v max (CHCh) ： 1727, 1685cm ¹. ( 4 ) 8 5→ 8 6

上記化合物（ 8 5 ) 350mgのテトラヒドロフラン（5ml)溶液に、氷冷下水素化ホゥ素ナトリウム 58mgを加え 30分間撹拌した。反応液を水一酢酸ェチルに分配し、有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗い無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し目的の化合物（ 8 6 ) 323mg(92%)を得た。

NMR (CDCh) (5 ppm ： 0.04 (3H， s), 0.05 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.46 (9H, s)， 1.55- 1.85 (1H), 1.98-2.20 (1H)， 2.42-2.67 (1H), 3.04-3.27 (1H), 3.39 -3. 99 (6H).

IR v _max (CHC1₃) ： 3626, 1683cm ¹.

HR-FAB-MS (M/z) ： CnH₃6N04Si [M+H]+として

計算値： 346.2413. 実測値： 346.2411.

( 5 ) 8 6→ 8 7

上記化合物（ 8 6 ) を原料にして、実施例 6 7の化合物（ 1 7 ) の合成と同様にして化合物（ 8 7 ) を得た。

NMR (CDCh) δ ppm ： 0.02 (6H, s)， 0.87 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.60- 1.81 (1H)， 1.97-2.15 (1H), 2.63-2.86 (1H), 3.03-3.25 (1H), 3.35 -4.00 (6H)， 6.95

(1H, d, J = 8.1Hz), 7.04 (1H, dt, J = 0.9, 7.5Hz), 7.24-7.44 (5H)， 7.51 (2H, dd, J = 1.4, 8.3Hz).

IR v max (CHCI3) ： 1684cm-i.

HR-FAB-MS (M/z) ： C₂₉H4₄N0₄Si [M+H]+として

計算値： 498.3040. 実測値： 498.3032.

( 6 ) 8 7 -→ 8 8

上記化合物（ 8 7 ) 300mgのテトラヒドロフラン（5ml)溶液に、氷冷下フッ化テトラ- n-プチルアンモニゥム（ 1 Mテトラヒドロフラン溶液、 0.90ml) を加え 30 分間撹拌した後、さらに室温で 30分間撹拌した。反応液を水一酢酸ェチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した。得られた粗アルコール体を実施例 1の化合物（ 5 ) の合成と同様に処理 est

(¾ ε -◦) τ ε ζ m^

■%f6-£ 'S -ZfZ 'N -Sff Ή ^:60'0L Ό ：摩腿牽

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( ζ - ο) ¾^ > つ：)對^? ( ζ 9 - v) ^^ >¾ ^ ( 6 τ ) L 9 m 、工つ：】^ （ 8 8 ) ^ ^

Z — O— 8 8 ( L )

•S SS'60 ：耕腿牽 ^ZZ^Q ： %\ \

： Lつ？ +[Η+Μ] ^εΟ*Ν^6ΖΗ^εζΟ : (^Ζ/ ) SR-eV^-HH •_t.rao_S89T 0tS : (⁸10HO) ^x I

•(ΗΔ) 'L- Z-L '(zHS'A 'Z'l = f 'ΪΡ 'HI) 0'L '(ΖΗ ·8 = f 'P 'Ηΐ) S6'9 '(RL) 9 0Ή6·2 '(∞ 'Ηΐ) S 'Z '(HS) 86' 09'ΐ '(s 'Η6) 9 ·ΐ ： ∞dd ρ

a匪

° ^¾(%I6)S∞SSS ( 8 8 ) 呦目つ

Loz omdr/iDd L6Ltz OAV

( 1 ) 8 5→ 8 9

実施例 2 3 0で述べた化合物（ 8 5 ) 315mgのエタノール（10ml)溶液に室温で 2-フエニルベンジルトリフエニルホスホニゥムク口リド 1.71g、トリェチルアミン (0.77ml)を加え 16時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して、酢酸ェチルに溶解して不要物を濾別し、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的の化合物（ 8 9 ) 367m_g(81%)を得た。

NMR (CDC1₃) 5 ppm ： - 0.05-0.07 (6H), 0.78-0.92 (9H), 1.45 (l/2x9H, s), 1.46 (1/2χ9Η, s)， 1.68-2.20 (2H), 2.66-4.02 (6H), 5.33-5.49 (1/2χ1Η), 5.94- 6.07 (l/2xlH), 6.32 (l/2xlH, d, J = 11.0Hz), 6.44 (l/2xlH, d, J = 11. OH z), 7.24 -7.60 (9H).

IRレ max (CHC1₃) ： 1683cm ¹.

HR-FAB-MS (M/z) ： C30H44NO3S1 [M+H]+として

計算値： 494.3090. 実測値： 494.3080.

( 2 ) 8 9→ 9 0

上記化合物（ 8 9 ) 300mgの酢酸ェチル（15ml)溶液に 5%パラジウム—炭素（30 m_g)を加え常温常圧で接触還元した。触媒を濾別し溶媒を減圧で留去して、化合物（ 9 0 ) 300mg(100%)を得た。

NMR (CDC1₃) δ ppm ： 0.01 (6H, s)， 0.86 (1/2χ9Η, s), 0.87 (1/2χ9Η, s), 1.2 0-1.66 (3H)， 1.44 (9H， s), 1.75-2.25 (2H), 2.47-2.87 (3H), 3.20-3.93 (4H)，

7.16-7.45 (9H).

IR v max (CHCh) ： 1682cm ¹.

( 3 ) 9 0→O- 3

上記化合物（ 9 0 ) を原料にして、実施例 2 3 0の化合物（ 8 7 ) から化合物 (O— 2 ) を合成するのと同様にして化合物（O— 3 ) を得た。

NMR (CDCh) δ ppm ： 1.39-1.85 (2H)， 2.08-2.25 (1H)， 2.42-2.69 (2H), 2.78

(1H， dd, J = 7.8, 10.8Hz), 3.30 (IH, dd, J = 7.8, 10.8Hz)， 3.42-3.56 (1H)， 3.61-3.75 (IH), 4.41-4.54 (IH), 7.01-7.65 (17H)， 7.69 (IH, s), 7.76 (2H, d d, J = 5.4, 9.0Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.26 (IH, t, J = 4.5Hz), 9.42

(1H， br s).

IR v max (KBr) ： 1750, 1708, 1659cm ¹.

HR-FAB-MS (M/z) ： C44H37N3FSO5 [M+H]+として

計算値： 738.2438. 実測値： 738.2430.

元素分析 C₄₄H₃₆N₃FSO5'0.3H2Oとして

計算値： C， 71.10; H, 4.96; N, 5.65; F, 2.56; S, 4.31%.

実測値： C, 71.19; H, 4.96; N, 5.43; F, 2.47; S, 4.20%. 実施例 2 3 2〜 2 3 6 '

特開平 5-294970および、 J. Org. Chem.1981, 46, 2954-2960. (J. K. Stilleら）に記載の方法にしたがって調製した、化合物（ 2) の立体異性体を原料にして、上記実施例に記載した方法と同様にして化合物（Q— 1 ) 〜（Q— 5 ) を合成した。化合物の物理データを表 3 1に示した。表 3

実験例 1 cPLA₂阻害剤の検定

主に文献 ( R. M. Kramer, E. F. Roberts, J. Manetta, and J. E. Putnam, J. Biol. Chem., 1991, 266, 5268-5272. ) に記載の方法に従い、本発明化合物の cPLA₂阻害活性の測定を行なった。以下に概略を示す。

基質として 1—パルミトイル一 2— [¹⁴C]—ァラキドノィル— sn—グリセ口— 3— ホスホコリンを用い、それを _sn— 1, 2—ジォレオイルグリセロールと反応液中においてそれぞれ 2. 5 z M、 1.25 μ Mになるようにモル比 2: 1のリボソーム（基質溶液）を調整する。反応液は 50 mM HEPES緩衝液（pH 7.5) 、 I mM塩化カルシゥム、 150 mM塩化ナトリウム、 0.1 mg/ml牛血清アルブミン、 1.7 mMジチォ卜レイトールからなり、それに本発明化合物および基質溶液を加える。酵素を加えて 37° (：、 15分間反応を行い、 Doleらの方法（V. P. Dole, and H. Meinertz, J. Biol. Chem., 1960， 235, 2595-2599. ) により反応生成物である遊離脂肪酸を抽出してその放射活性を液体シンチレ一シヨンカウンタ一により測定した。なお、本発明化合物を加えない以外、同様の酵素反応を行なったものをコントロールとした。この結果を以下の表 3 2〜表 3 5に示す。

8ST

ζ ε拏

L0£0QIS6d£/lDd L6L£ /S6 OAV

化台物畨"^ ィ匕台物番 I C 5 o ( M) し一 2 1. 1 1 — 1 0. 1 0

E— 1 1. 1 1 — 2 1. 0

E— 2 0. 2 8 1 — 3 0. 0 5 5

E— 3 0. 7 3 1 — 4 0. 4 8

E— 4 1. 1 I 一 5 0. 0 3 4

E— 5 0. 7 5 1 — 6 0. 0 7 1

E— 6 1. 5 1 — 7 0. 0 3 9

E— 7 1 ο . 6 I 一 8 0. 0 3 3

E— 8 1. 4 I - 9 0. 24

E - 9 1. 0 1 - 1 0 0. 7 6

E - 1 0 0. 7 9 J 一 1 0. 0 84

E - 1 1 0. 3 2 J - 2 0. 0 2 3

E - 1 2 0. 3 5 J - 3 0. 4 3

E - 1 3 0. 0 7 7 J - 4 0. 8 1

E - 1 4 0. 0 9 8 J 一 5 8. 6

F— 1 1 5 J - 6 1 3

F - 2 4. 7 J 一 7 0. 5 0

F - 3 0. 4 2 M- 1 1. 5

F - 4 0. 4 2 M— 2 1. 4

F - 5 0. 6 2 M— 3 0. 0 6 0

G— 1 0. 7 8 M— 4 0. 1 4

G— 2 5. 4 M— 5 0. 1 0

G— 3 3. 3 M— 6 0. 1 4

G— D 1. 6 M— 7 (J . Z I

G— 7 2. 8 M— 8 0. 0 6 0

G— 8 1. 1 M- 9 0. 0 3 9

G— 9 1. 3 M— 1 0 0. 0 2 2

G— 1 0 2. 4 M— 1 1 0. 0 3 6

G— 1 1 4. 0 M- 1 2 0. 0 9 4

G— 1 2 2. 8 M— 1 3 0. 0 1 3

G- 1 3 5. 6 M- 1 4 0. 0 2 7

Η— 1 1 0 M— 1 5 0. 1 5

化合物番号化合物番号 I C (MM)

M- 16 2. 0 N— 5 0. 24

M- 17 0. 0041 〇一 1 0. 20 i 0. 079 O— 2 0. 058

0. 0031 〇一 3 0. 055

M- 20 0. 0064 Q- 1 2. 51

M- 21 0. 0021 Q— 2 1. 81

N- 1 0. 14 Q - 3 0. 20

N- 2 0. 13 Q-4 1. 85

N— 3 0. 059 Q— 5 1. 92

N-4 0. 069

試験例 2 ヒト線維芽細胞におけるプロスタグランジン E ₂の産生阻害の検定細胞質型ホスホリパ一ゼ A ₂ ( c P L A ₂ ) 阻害薬の、細胞における有効性を検討するために、 J. M. Dayerらの方法 [CACHECTIN/TUMOR NECROSIS FACTOR STIMULATES COLLAGENASE AND PROSTAGLANDIN E2 PRODUCTION BY HUMAN SYNOVIAL CELLS AND DERMAL FIBROBLASTS ； J. M. Dayer, B. Beutlerおよび A. Cerami, J. EXP. Med., 1985, 162， 2163-2168.]に従レ、ヒト線維芽細胞を I L一 1で刺激したときのプロスタグランジン E ₂産生に及ぼす影響を検討した。その結果、以下の表 3 6〜表 3 8に示すように、有意なプロスタグランジン E ₂産生阻害作用が認められた。

ε9ΐ

9 ε拏

Z,0£00/86Jf/IDJ

製剤例

製剤例 1

以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。

成分式（ I ) で表わされる化合物 10 mg

乳糖 700 mg

コーンスターチ 274 mg

HPC-L 16 mg

1000 mg

式（ I ) で表わされる化合物と乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 1 2 0メッシュのふるいに通す。これらを V型混合機にて混合する。混合末に H P C— L (低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒孔径 0. 5〜 l mm) したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（ 1 2/ 6 0メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。

製剤例 2

以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。

成分式（ I ) で表わされる化合物 10 mg

乳糖 79 mg

コーンスターチ 10 mg

ステアリン酸マグネシウム 1 mg

100 mg

式（ I ) で表わされる化合物、乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。コーンスターチは 1 2 0メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを V型混合機にて混合する。 1 0倍散 1 0 Omgを 5号硬ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例 3

以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。成分式（ I ) で表わされる化合物 15 mg

乳糖 90 mg

コーンスターチ 42 mg

HPC-L 3 mg

150 mg

式（ I ) で表わされる化合物、乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 1 20メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末に HP C— L 溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その 1 50 mgを 4号硬ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例 4

以下の成分を含有する錠剤を製造する。

成分式（ I ) で表わされる化合物 10 mg

乳糖 90 mg

微結晶セルロース 30 mg

CMC-Na 15 mg

ステアリン酸マグネシウム 5 mg

150 mg

式（ I ) で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、 CMC_N a (カルボキシメチルセルロースナトリウム塩）を 60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、 1 50mgの錠剤を得る。産業上の利用可能性

本発明化合物は、細胞内ホスホリパーゼ八₂阻害活性を有するので、炎症性疾患の予防または治療に有用と考えられる。

Claims

請求の範囲一般式（ I )

[式中、 R ¹は水素原子、低級アルキル、置換されていてもよいァリール、非芳香族炭化水素環もしくは非芳香族複素環と縮合しているァリ一ル、置換されていてもよぃァラルキル、置換されていてもよいァリールカルボニル、または置換されていてもよいへテロアリール； Zは— S― — SO—、一 O—、一〇CH₂ 一 CONH― — CONHCH₂_、 —N (R ^{1 6}) ― (式中、 R¹⁶は水素原子、アルキル、またはァラルキル）、または単結合 ϊ Χ¹は— （CH₂) q - C 0- (式中、 qは 0 3の整数）、 ― （CH₂) r - C O-N (R ^{1 7}) - (式中、 R ¹⁷は水素原子または低級アルキル、 rは 0 3の整数）、 ― CH₂NHS〇₂_ 一 (C H₂) _s -N (R ¹⁸) 一 CO— （式中、 R ^{1 8}は水素原子または低級アルキル、 s は 0 3の整数）、 ― CH₂NHCOCH₂0— ― CH₂N (R ^{1 9}) C O C H = C H - (式中、 R ^{1 9}は水素原子または低級アルキル）、 ― CH₂NHC S CH₂〇一、 —OCH₂ -、 _CH₂OCH₂—、 - C H ₂ - N (R ² °) - C H ₂ -

(式中、 R ^{2 Q}は水素原子、低級アルキル、また'はァシル）、アルキレン、ァルケ二レン、または単結合； X²は置換されていてもよいァリーレン、置換されていてもよいへテロァリ一レン、複素環ジィル、一 C≡C―、または単結合； X³はアルキレン、アルケニレン、または単結合； A、 B、および Eは、それぞれ独立して酸素原子または硫黄原子； Dは水素原子またはヒドロキシ低級アルキル； Y ¹は— （CH₂) _mC0—、 - (C H ₂) _mC〇NH—、 - (C H ₂) _mC SNH—、一 (C H ,) _mS〇₂—、 - (CH₂) _mC〇〇一、 - (CHり） _nNHCO—、 - (CH₂) _nNHS 0₂—、または単結合； mは 0〜 3の整数； nは ] 3の整数； Y²は式：

，または

(R²および R³は、ともに水素原子、または一方が置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、もしくは置換されていてもよいシク口アルキル、他方が水素原子もしくは低級アルキル； R ⁴、 R⁵、 G環、 J環、および L環はそれぞれ独立して置換されていてもよいァリ一ル、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、またはシクロアルケニル；破線（- --) は結合の存在または不存在を示し； pは 0〜 2の整数を示す）で表わされる基を示し、破線（- --) は結合の存在または不存在を示し；波線（〜）は Dが Eに対してシスまたはトランスの関係にあることを示す] で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物（ただし、 Dに隣接する炭素原子と環の炭素原子との結合が一重結合の時は、 X ¹はアルキレン、 X²および X³は単結合であり、 X¹が— CH₂〇—の時は、 Y¹は単結合ではない。）。

2. 一般式（ I I ) ：

(式中、 R Z、 X¹、 X²、 X³、 Y \ Υ²、および Βは前記と同意義、波線は水素原子が硫黄原子に対してシスまたはトランスの関係にあることを示す）で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物（ただし、 X ¹が _ CH₂0—の時は、 Y¹は単結合ではない。）。一般式（ I I I )

(式中、 R¹ Ζ、 X¹、 X²、 X³、 Υ²、 Β、および波線は前記と同意義）で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。 4. 一般式（ I V) ：

(式中、 I ¹、 Ζ、 X¹、 X²、 X³、 Υ²、 Β、および波線は前記と同意義）で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。 5. —般式（V) ：

(式中、 R¹, Z、 R¹⁸、 X³、 Υ²、 Β、および波線は前記と同意義）で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。 6. 一般式（V I ) :

(式中、 R ¹ Z、 R¹⁸、 X³、 Y²、 B、および波線は前記と同意義）で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。 7. 一般式（V I I ) ：

(式中、 R ¹, Z、 R¹⁹、 X³、 Y²、 Β、および波線は前記と同意義）で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。 8. 一般式（V I I I ) ：

(式中、 R Z、 Y²、 Β、および波線は前記と同意義）で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

9. 一般式（ I X) :

(式中、 R Z、 Y²、 B、および波線は前記と同意義）で表わされる化合物. もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

1 0. 一般式（X) ：

1 1. 一般式（X I ) ：

1 2. Ζがー N (R ¹⁶) —である請求項 1〜 3のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

1 3. R ^{1 8}および R ^{1 9}が水素原子、 X ³が単結合である請求項 5〜 7のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

14. R ¹が置換されていてもよいァリール、非芳香族炭化水素環もしくは非芳香族へテロ環と縮合しているァリ一ル、置換されていてもよいァラルキルである請求項 1 ~ 1 3記載の化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

1 5. Y ²が式：

(式中、 R⁵は置換されていてもよいァリールである）である請求項 1 ~ 14記載の化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。 1 6. 一般式（ I ' ) ：

(式中、 Zは— N (R ¹⁶) ―、 Y²'は置換されていてもよいァリール、 R¹, R

^{1 6}. X¹、 X²、 X³、 Y ¹ , Α、 Β、波線、および破線は前記と同意義）である化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

1 7. 請求項 1 ~ 1 5のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。

1 8. 請求項 1〜 1 5のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するホスホリパーゼ八₂阻害剤。

1 9. 請求項 1〜 1 5のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するァラキドン酸産生阻害剤。

20. 請求項 1〜 1 5のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するプロスタグランジン Ε ₂産生阻害剤。

2 1. 請求項 1 ~ 1 5のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する口ィコトリェン C ₄産生阻害剤。 '