WO1999059999A1 - DERIVES DE LA PYRROLO[1,2-B] PYRIDAZINE, A EFFET INHIBITEUR SUR LE sPLA¿2? - Google Patents

Description

明細書 s P L A 2阻害作用を有するピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン誘導体 技術分野

本発明は、 s P L A ₂媒介性脂肪酸遊離の阻害に有効なピロ口 [ 1， 2— b ] ピリダジン誘導体に関する。 背景技術

s P L A₂ (分泌型ホスホリパ一ゼ A₂) は膜のリ ン脂質を加水分解する酵素で あり、 その際生成されるァラキ ドン酸を出発物質とする、 いわゆるァラキ ドン酸 カスケ一ドを支配する律速酵素であると考えられている。 さらにリン脂質の加水 分解の際、 副生してく るリゾリン脂質は、 循環器系疾患の重要なメディエーター と して知られている。 従って、 ァラキ ドン酸カスケードゃリゾリン脂質の過度の 働きを平常化するには、 s P L A₂媒介性脂肪酸 （例えば、 ァラキドン酸） 遊離 を阻害する化合物、 即ち s P L A₂の活性またはその産生を阻害する化合物の開 発が重要となる。 このような化合物は敗血症性ショ ック、 成人の呼吸困難症候群、 陴臓炎、 外傷、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 慢性関節リ ウマチ、 動脈硬化、 脳卒中、 脳梗塞、 炎症性大腸炎、 乾癬、 心不全、 心筋梗塞等のような s P L A ₂ の過剰生成によって誘発および Zまたは持続する状態の一般的治療において有用 である。 s P L A₂の病態への関与はきわめて多岐にわたると考られ、 しかもそ の作用は強力である。

s P L A₂阻害剤と しては、 ィン ドール誘導体 [ E P— 6 2 0 2 1 4 (特開平 7— 0 1 0 8 3 8 ) 、 E P - 6 2 0 2 1 5 (特開平 7 — 0 2 5 8 5 0 ) 、 E P— 6 7 5 1 1 0 (特開平 7— 2 8 5 9 3 3 ) 、 W 09 6 / 0 3 3 7 6、 および WO 9 9 / 0 0 3 6 0 ] 、 イ ンデン誘導体 （WO 9 6 / 0 3 1 2 0 ) 、 イ ン ド リ ジン 誘導体 （WO 9 6Z0 3 3 8 3) 、 およびナフタレン誘導体 （W09 7/2 1 6 6 4、 および WO 9 7 2 1 7 1 6 ) 、 三環系誘導体 （W09 8 Z 1 8 4 6 4) 、 ビラゾ一ル誘導体 （W09 8 Z 2 44 3 7) 、 フエ二ルァセ 卜アミ ド誘導体 （W 09 8 / 2 4 7 5 6 ) 、 フエニルグ リ オキシルア ミ ド誘導体 （W09 8 Z 2 4 7 94 ) 、 ピロール誘導体 （WO 9 8 / 2 5 6 0 9) が知られている。 発明の開示

本発明は、 s P L A ₂阻害作用を有し、 敗血症性ショ ッ ク、 成人の呼吸困難症 候群、 睇臓炎、 外傷、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 慢性関節リ ウマチ、 動脈 硬化、 脳卒中、 脳梗塞、 炎症性大腸炎、 乾癬、 心不全、 心筋梗塞の治療剤と して 有用なピロ口 [ 1， 2— b ] ピリダジン誘導体を提供する。

本発明は、 i ) 一般式 （ I ) ：

[式中、 R ¹は （ a ) C 6— C 2 0ァノレキル、 C 6— C 2 0アルケニル、 C 6— C 2 0アルキエル、 炭素環基、 または複素環基、 （ b ) 1 またはそれ以上、 それ ぞれ独立して、 非妨害性置換基から選択される基によって置換された （ a ) で示 した基、 または （ c ) 一 ( L ¹ ) - R ⁶ (式中、 L ¹は水素原子、 窒素原子、 炭素 原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択される 1〜 1 8原子の 2価の連結基で あり、 R⁶は （ a ) または （ b ) から選択される基） から選択される基 ： R ²は、 水素原子または非水素原子を 1〜 4原子含む基 ：

R³は、 一 （L ²) — （酸性基） （式中、 し ²は酸性基との連結基を示し、 酸性基 との連結基の長さは 1〜 5である） ：

R⁴および R 5は、 それぞれ独立して水素原子、 非妨害性置換基、 炭素環基、 非妨 害性置換基で置換された炭素環基、 複素環基、 または非妨害性置換基で置換され た複素環基 ： および、

R Aは式 ：

(式中、 L ⁷は単結合または— C H ₂ —、 一 O—、 一 S—、 — NH—、 もしくは一 C O—から選択される 2価の基から選択される 2価の連結基 ； R ^{2 7}および R ^{2 8} はそれぞれ独立して、 水素原子、 C I — C 3アルキル、 またはハロゲン ： Xおよ び Yはそれぞれ独立して酸素原子または硫黄原子 ： Zは— N H ₂または— N H N H ₂) で表わされる基] で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれら の製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物、 に関する。 さらに詳しくは、 i i ) 一般式 （ I I ) ：

[式中、 R ⁷は. CH。） m- R ^{1 2} (mは 1 〜 6の整数、 R ^{1 2}は （ d ) 式

(式中、 a c e n q、 および t はそれぞれ独立して 0 2の整数、 R ^{1 3}および R ^{1 4}はそれぞれ独立してハロゲン、 C 1 一 C 1 0アルキル、 C I — C 1 0ァノレキルォキシ、 C 1 — C 1 0アルキノレチォ、 ァ リ ーノレ、 ヘテ ロ ァ リ ール、 お よび C 1 一 C 1 0ハロアルキルから独立に選択される基、 は酸素原子または硫 黄原子、 L ⁵は— （C H ₂) V — C = C— — C≡ C 一 O—、 または一 S ― Vは 0 2の整数、 j3は— C H ₂—または一 （C H ₂) ₂— γは酸素原子ま たは硫黄原子、 bは 0 3の整数、 dは 0 4の整数、 f p、 および wはそれ ぞれ独立して 0 5の整数、 gは 0 2の整数、 rは 0 7の整数、 uは 0 4 の整数） で表わされる基、 または （ e ) C 1 — C 6アルキル、 C 1 一 C 6アルキ ルォキシ、 C 1 ― C 6 ロアルキノレオキシ、 C 1 一 C 6ハロアノレキノレ、 ァ リール、 およびハロゲンからなる群から選択される 1 もしくは 2以上の置換基で置換され た （ d ) の構成要素） から選択される基 ；

R ⁸は、 C 1 一 C 3アルキル、 C 2 — C 3アルケニル、 C 3 — C 4 シク ロアルキ ル、 C 3— C 4シク ロアルケニル、 C 1 一 C 2 ヽロアルキル、 C I — C 3アルキ ルォキシ、 または C 1 ― C 3アルキルチオ ：

R ⁹は、 一 （ L ³ ) ― R ^{1 5} (式中、 し ³は式 ： 16

oOsnnMMN R

一 •M-C

I

R¹⁷

(式中、 Mは一 C H ₂ 、 一 O— N ( R ^{2 4} ) ―、 または一 S―、 R ^{1 6}および R ^{1 7}はそれぞれ独立して水素原子、 C 1 - C 1 0アルキル、 ァ リ ール、 ァラルキ ル、 アルキルォキシ、 ノヽロアルキル、 カルボキシ、 またはハロゲン、 R ^{2 4}は水素 原子または C 1 一 C 6アルキル） 、 R ^{1 5}は、 式： OH

(式中、 R ^{1 8}は水素原子、 金属、 または C 1 一 C 1 0アルキル、 R ^{1 9}はそれぞ れ独立して水素原子または C 1 一 C 1 0アルキル、 tは 1〜 8の整数） ： R ^{1 0}および R ^{1 1}は、 それぞれ独立して水素原子、 C I — C 8 アルキル、 C 2 - C 8アル ¹ rニル、 C 2— C 8アルキニル、 C 7 — C 1 2ァラルキル、 C 7— C 1 2アルカ リ ル、 C 3— C 8 シク ロアルキル、 C 3— C 8 シク ロアルケニル、 フエ ニル、 ト リ ル、 キシリ ル、 ビフエ二 リ ル、 C 1 ― C 8アルキルォキシ、 C 2― C 8アル： rニルォキシ、 C 2 — C 8アルキニルォキシ、 C 2— C 1 2ァ 'レキルォキ シアルキル、 C 2 — C 1 2アルキルォキシアルキルォキシ、 C 2— C 1 2アルキ ルカルボニル、 C 2 — C 1 2アルキルカノレボニルァミ ノ、 C 2 — C 1 2アルキノレ ォキシァミ ノ、 C 2 — C 1 2アルキルォキシァミ ノ カルボニル、 C I — C 1 2ァ ルキルァミ ノ、 C I — C 6アルキルチオ、 C 2— C 1 2アルキルチオカルボニル、 C 1 — C 8アルキノレスルフィニル、 C 1 一 C 8アルキルスルホニル、 C 2— C 8 ノヽロアルキルォキシ、 C 1 一 C 8ハロアルキルスルホニル、 C 2— C 8ノヽロアル キル、 C I — C 8 ヒ ドロキシアルキル、 一 C (O) O (C I — C 8アルキル） 、 ― ( C H 2 ) z — O— （ C I — C 8アルキル） 、 ベンジルォキシ、 ァ リールォキ シ、 ァリールォキシ C 1 一 C 8ァノレキル、 ァリールチオ、 ァリールチオ C 1 一 C 8アルキル、 シァノ C I — C 8アルキル、 一 （C O N H S 0₂ R ^{2 5}) 、 — C H O、 ァミ ノ、 アミ ジノ、 ハロゲン、 力 /レバミノレ、 カルボキシ、 カルバルォキシ、 一 （C H ₂ ) z — C O O H、 シァノ 、 シァ ノ グァニジル、 グァニジノ 、 ヒ ドラ ジ ド (hydrazido) 、 ヒ ドラジノ、 ヒ ドラジ ド （hydrazide) 、 ヒ ドロキシ、 ヒ ドロキ シァミ ノ、 ョ一 ド、 ニ トロ、 ホスホノ、 一 S〇 ₃ H、 チオアセタ一ル、 チォカル ボニル、 もしくはカルボニルから選択される非妨害性置換基、 R ^{2 5}は C 1 一 C 6 アルキルまたはァリール、 zは 1〜 8の整数：および、

R^Bは式 ：

0^ΝΗ2または 〇

(式中、 Ζは前記と同意義） で表わされる基] で示される化合物、 そのプロ ドラ ッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

b、 d、 f 、 p、 r 、 u、 および/または wが 2以上の場合、 複数個の R ^{1 3} および複数個の R ^{1 4}はそれぞれ異なっていてもよい R ^{1 3}がナフチル基の置換 基である場合は、 当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る:,

i i i ) R ¹および R ⁷が式 ：

(式中、 R ^{1 3} 、 R ^{1 4} 、 b 、 d、 f 、 g 、 p 、 r 、 u 、 w、 a 、 および γは 前記と同意義 ： L ⁶は単結合、 — C H ₂ — 、 一 C = C一 、 — C C―、 一 O—、 ま たは一 S—） で示される i ) または i のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。 b 、 d 、 f 、 p 、 r 、 u、 および または wが 2以上の場合、 複数個の R ^{1 3} および複数個の R ^{1 4}はそれぞれ異なっていてもよい。 R ^{1 3}がナフチル基の置換 基である場合は、 当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る.，

i V ) R ²および R ⁸が C 1 — C 3アルキルまたは C 3 — C 4シクロアルキルであ る i ) 〜 i i i ) のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれ らの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

V ) L ²および L ³が— O— C H ₂ —である i ) 〜 i v ) のいずれかに記載の化合 物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物。

V i ) 一般式 （ I I I ) ：

[式中、 R ² °は式

(式中、 L ⁶は単結合、 — C H ₂—、 一 C = C―、 一 C≡ C―、 一 O—、 または— S— ； R ^{1 3}および R ^{1 4}はそれぞれ独立してハロゲン、 C 1 一 C 1 0アルキル、 C 1 — C 1 0アルキルォキシ、 C 1 一 C 1 0アルキルチオ、 ァ リール、 ヘテロァ リール、 および C 1 _ C 1 0ノヽロアルキルから独立に選択される基 ； bは 0〜 3 の整数、 dは 0〜 4の整数、 f 、 p、 および wはそれぞれ独立して 0〜 5の整数、 gは 0〜 2の整数、 rは 0〜 7の整数、 uは 0〜 4の整数 ； _αは酸素原子または 硫黄原子： は一 C Η ₂―または一 （ C Η ₂ ) ₂—、 yは酸素原子または硫黄原子 ； および γは酸素原子または硫黄原子） で表わされる基 ：

R ^{2 1}は C 1 一 C 3アルキルまたは C 3 — C 4シクロアルキル ：

L ⁴は、 一 O - - C H ₂—、 _ S— C H ₂ -、 一 N ( R ^{2 4} ) 一 C H ₂ -、 — C H ₂— CH。―、 一 O— C H ( C H ) ―、 または一 O— C H ( ( C H。） 。 P h ) -— (式 中、 R ^{2 4}は水素原子または C 1 — C 6アルキル、 P hはフエニル） ；

R ^{2 2}は、 — C O O H、 — S O ₃ H、 または P (O) (OH) ₂ ： および

R ^{2 3}は水素原子、 C I — C 6アルキル、 C 7— C 1 2ァラルキル、 C 1 一 C 6ァ ルキルォキシ、 C 1 _ C 6アルキルチオ、 C 1 — C 6 ヒ ドロキシアルキル、 C 2 一 C 6ノヽ ロアルキルォキシ、 ノヽロゲン、 カルボキシ、 C 1 一 C 6ァノレキルォキシ カノレボニル、 ァリールォキシ、 ァリ一ルォキシ C 1 一 C 8アルキル、 ァリールチ ォ、 ァリールチオ C 1 — C 8アルキル、 シァノ C 1 — C 8アルキル、 炭素環基、 または複素環基 ；

および R^Bは式 ：

(式中、 Ζは Ζは一 Ν Η ₂または— Ν Η Ν Η ₂ ) で表わされる基] で示される化合 物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物。

b、 d、 f 、 p、 r、 u、 および または wが 2以上の場合、 複数個の R ^{1 3} および複数個の R ^{1 4}はそれぞれ異なっていてもよい。 R ^{1 3}がナフチル基の置換 基である場合は、 当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。

i i ) 一般式 （ I V) ：

[式中、 R ²。は式 ：

(式中、 L ⁶は単結合、 — C H ₂— C = C― — C C一、 — O—、 または— S— ： R ^{1 3}および R ^{1 4}はそれぞれ独立してハロゲン、 C 1 一 C 1 0アルキル、 C 1 一 C 1 0アルキルォキシ、 C 1 — C 1 0アルキルチオ、 ァリール、 ヘテロァ リール、 および C 1 一 C 1 0ハロアルキルから独立に選択される基 ； bは 0 3 の整数、 dは 0 4の整数、 f p、 および wはそれぞれ独立して 0 5の整数、 gは 0 2の整数、 rは 0 7の整数、 uは 0 4の整数 ； aは酸素原子または 硫黄原子： /3は一 C H ₂ —または— （ C H ₂ ) ₂— γは酸素原子または硫黄原子 ： および γは酸素原子または硫黄原子） で表わされる基 ；

R ^{2 1}は C 1 — C 3アルキルまたは C 3 — C 4シクロアルキル ；

R ^{2 3}は水素原子、 C I — C 6アルキル、 C 7— C 1 2ァラルキル、 （： 1 ーじ 6ァ ノレキルォキシ.、 C 1 — C 6アルキノレチォ、 C 1 — C 6 ヒ ドロキシアルキル、 C 2 一 C 6 ヽロアルキルォキシ、 ロゲン、 カルボキシ、 C 1 — C 6アルキルォキシ カルボニル、 ァリールォキシ、 ァリー/レオキシ C 1 一 C 8アルキル、 ァリールチ ォ、 ァリ一ルチオ C I — C 8アルキル、 シァノ C I — C 8アルキル、 炭素環基、 または複素環基 ：

R Βは式 ：

(式中、 Zは Zは一 N H ₂または— N H N H ₂) で表わされる基 ；

および kは 1〜 3の整数] で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれ らの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

V i i i ) L ⁴がー O— C H ₂ —である v i ) に記載の化合物、 そのプロ ドラッ グ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

i X ) R^Aおよび R^Bがー C O C O N H ₂である i ) 〜v i i i ) のいずれかに記 載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 または それらの溶媒和物。

X ) R ^Aおよび R Bが _ C H ₂ C O N H ₂である i ) 〜 v i i i ) のいずれかに記 載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 または それらの溶媒和物。

X i ) R^Aおよび R^Bが— C H ₂ C ON H NH ₂である i ) 〜 v i i i ) のいずれ かに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

X i i ) エステル型のプロ ドラッグである i ) 〜 V i i i ) のいずれかに記載の プロ ドラッグ。

X i i i ) ( 5—アミ ノォキサリノレー 7—ベンジル一 6 —ェチルピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン— 4—ィルォキシ）酢酸メチル、

( 5—ァミ ノォキサリル -- 7 _ベンジルー 6—ェチルピロ口 [ 1， 2— b ] ピリダ ジン一 4一ィルォキシ）酢酸、

( 5—アミ ノォキサリル一 7 —ベンジルー 6 —ェチルピロ口 [ 1， 2— b ] ピリ ダ ジン一 4一ィルォキシ）酢酸ナ 卜 リ ゥム、

( 5—ァミ ノォキサリ ル一 7 —ベンジル一 6 —ェチル 2 メチルピロ口 ；— 1 , 2 — b ] ピリダジン— 4—ィルォキシ）酢酸メチル、

( 5—アミ ノォキサリノレ一 7—ベンジル一 6 —ェチル一 2—メチルピロ口 [ 1 , 2 — b ] ピリ ダジン— 4—ィルォキシ）酢酸、

( 5 —アミ ノォキサリル一 7—ベンジル一 2， 6—ジメチルビロロ [ 1 ， 2— b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ）醉酸メチル、

( 5—ァミ ノォキサリ ノレー 7 _ベンジルー 2 , 6—ジメチルビロロ [ 1 , 2 — b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ）齚酸ェチル、

( 5—アミ ノォキサリノレ一 7—べンジルー 2， 6—ジメチルビロロ [ 1 ， 2— b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ）酢酸 2― (モルホリ ン— 4—ィル） ェチルエステ ル ,

( 5—ア ミ ノォキサリ ノレー 7—ベンジル _ 2 , 6—ジメチルビロ ロ [ 1 2 - b ] ピリダジン— 4一ィルォキシ）酢酸、

(5—ア ミ ノォキサリノレ一 7 —べンジノレ一 2 , 6—ジメチルビロ ロ [ 1 2 - b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ）酢酸ナ ト リ ウム、

(5—アミ ノォキサリノレ一 7—ベンジノレ一 6—メチル一 2—フエニルピロ口 [ 1， 2— b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ）酢酸メチル、

( 5—アミ ノォキサリノレー 7—ベンジル一 6 —メチル一 2 —フエ二ルビロロ [ 1 , 2 - b ] ピリダジン— 4—ィルォキシ）酢酸、

( 5—ア ミ ノォキサリノレ一 7— 'くンジノレ一 6 —ェチノレ一 2— フ エ ニ ルピロ口 [ 1， 2 - b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ）酢酸メチル、

( 5—アミ ノォキサリル一 7—ベンジル一 6 —ェチル一 2—フエ二ルビロロ [ 1 , 2 - b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ）鲊酸、

[ 5—アミ ノォキサリノレー 6 —ェチル一 7 — ( 2—フルォ口 ベンジル） 一 2 —フエ 二ルビロロ ：： 1 ， 2— b ] ピリ ダジン— 4一ィルォキシ]酢酸メチル、

[ 5—アミ ノォキサリノレ一 6 —ェチル一 7 — （ 2— フ ノレオ口'ベンジル） 2 —フエ 二ルビロロ [ 1 , 2— b ] ピリ ダジン— 4—ィルォキシ]酢酸、 [5—アミ ノォキサリノレ一 7 —べンジノレ一 6 —ェチル一 2—（ 4ーフノレオロフェニ ル） ピロ口 [ 1 ， 2— b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ]酢酸メチル、

[5—アミ ノォキサリ ル一 7 — くンジルー 6 —ェチルー 2—（ 4ー フノレオロフェニ ル） ピロ口 [ 1 ， 2 — b ] ピリ ダジン— 4 一ィルォキシ]酢酸、

( 5—アミ ノォキサ リ ル一 7 —べンジルー 6 —ェチル— 2 —フエノ キシメチルビ ロロ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ）酢酸メチル、

( 5—アミ ノォキサ リ ノレー 7 —ベンジル一 6 —ェチル一 2—フエノ キシメチルビ ロロ [ 1 , 2 — b ] ピリ ダジン— 4—ィルォキシ）酢酸、

[ 5—ア ミ ノォキサリノレ一 7 _ベンジルー 6 —ェチル一 2 —（ 4ーメ トキシフエ二 ノレ） ピロ口 [ 1 ， 2 — b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ]酢酸メチル、

[5—アミ ノォキサリノレ一 7—ベンジノレー 6 —ェチル一 2—（ 4ーメ トキシフエ二 ル） ピロ口 [ l ， 2— b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ]酢酸、

[5 —ァミ ノォキサリ ル一 6 —ェチルー 2 —メチル一 7— ( 2—フエニルベンジ ノレ） ピロ口 [ 1 ， 2— b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ]酢酸メチル、

[5—アミ ノォキサリノレ一 6 —ェチル一 2 —メチル一 7— （ 2 —フエニルベンジ ル） ピロ口 [ 1 ， 2— b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ]酢酸、

[5—アミ ノォキサリルー 6 —ェチルー 2 —メチル一 7 —（ 3 —フエノ キシベンジ ル） ピロ口 [ 1 , 2 — b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ]酢酸メチル、

[5—アミ ノォキサリル一 6—ェチノレー 2 —メチノレー 7—（ 3—フエノキシベンジ ノレ） ピロ口 [ 1 , 2 _ b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ]酢酸、

(5—ァミ ノォキサリ ノレー 7 —ベンジノレ一 6 —メチル一 2—プロ ピ.ルピロ ロ [ 1 ， 2— b ] ピリ ダジン一 4一ィルォキシ）酢酸メチル、

(5—アミ ノォキサリ 'レ一 7 —ベンジル一 6 —メチル一 2 —プロ ピルピロ口 [ 1 ， 2— b ] ピリダジン— 4—ィルォキシ）酢酸、

( 5—ア ミ ノォキサリ ル一 2 , 7 —ジベンジル一 6 —メチ /レビロロ [ 1 , 2 — b ] ピリダジン— 4 —ィルォキシ）酢酸メチ,レ、 ( 5—ア ミ ノォキサリノレ一 2 , 7—ジベンジル一 6 —メチルピロ口 [ 1 ， 2— b ] ピリ ダジン— 4一ィルォキシ）酢酸、

[ 5—ア ミノォキサリノレ一 2 , 6 —ジメチル一 7 — [ 2— ( 4—フルオロフェニル） ベンジル] ピロ口 [ 1 ， 2 — b ] ピリダジン— 4一ィルォキシ]酢酸メチル、 また は [ 5—ァミ ノォキサリ ノレー 2 , 6 —ジメチル一 7— [ 2 — （ 4— フルオロフェニ ル） ベンジル] ピロ口 [ 1， 2 — b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ]酢酸、 から選択されるピロ口 [ 1 ， 2 — b ] ピリ ダジン化合物、 そのプロ ドラッグ、 そ の遊離の酸、 それらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

X i V ) (5—アミ ノォキサリル— 7—ベンジル一 2 , 6 —ジメチルビロロ [ 1， 2— b ] ピリ ダジン一 4—ィルォキシ）酢酸メチル、

(5—アミノォキサリル一 7—べンジルー 2， 6—ジメチルビロロ [ 1， 2— b] ピリダジ ンー 4一ィルォキシ）酢酸ェチル、

( 5—アミノォキサリル一 7—ベンジルー 2 , 6—ジメチルビロロ [ 1 , 2— b] ピリダジ ン— 4一ィルォキシ）酢酸 2— （モルホリン一 4—ィル） ェチルエステル、

(5—アミノォキサリル一 7—ベンジルー 2， 6—ジメチルビロロ [ 1， 2— b] ピリダジ ン— 4一ィルォキシ）酢酸ナトリゥム、

( 5—アミノォキサリル一 7—べンジルー 2， 6—ジメチルビロロ [ 1 , 2— b] ピリダジ ンー 4一ィルォキシ）酢酸、

(5—アミノォキサリル一 7—ベンジルー 6—メチルー 2—フエ二ルビロロ [ 1， 2— b] ピリダジン— 4一ィルォキシ）酢酸メチル、

( 5—アミノォキサリル一 7—べンジルー 6—メチル一 2—フエ二ルビロロ [ 1， 2— b] ピリダジン一 4一ィルォキシ）酢酸ェチル、

(5—ァミノォキサリル一 7—ベンジル一 6—メチルー 2—フエ二ルビロロ [ 1， 2— b] ピリダジン一 4一ィルォキシ）酢酸 2— （モルホリン— 4—ィル） ェチルエステル、 ( 5—ア ミ ノォキサリ ノレー 7 —べンジルー 6 —メチルー 2 — フエニルピロ 口 [ 1 , 2 — b ピリ ダジン一 4—ィルォキシ）酢酸ナ ト リ ゥム、 (5—アミ ノォキサリノレ一 7—ベンジノレ一 6 —メチル一 2 —フエ二ルビロロ [ 1 , 2 - b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ）酢酸、

( 5 —アミ ノォキサリノレ一 7 —ベンジル一 6 —ェチル一 2 —フエノキシメチルビ ロロ [ 1 , 2 — b ] ピリダジン— 4—ィルォキシ）酢酸メチル、

( 5—アミ ノォキサリル一 7 —べンジルー 6 —ェチルー 2 —フエノ キシメチルビ ロロ [ 1 ， 2— b ] ピリ ダジン-- 4一ィルォキシ）醉酸ェチル、

5—アミ ノォキサリル一 7—ベンジル一 6 —ェチル一 2—フエノ キシメチルピロ 口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ）鲊酸 2 — （モルホリ ン— 4—ィ ノレ） ェチノレエステノレ、

(5—ァミ ノォキサリル一 7 —べンジルー 6 —ェチ/レー 2 —フエノ キシメチルビ ロロ [ 1， 2— b ] ピリダジン— 4 _ィルォキシ）齚酸ナ ト リ ウム、

(5—アミ ノォキサリノレー 7 —ベンジル一 6 —ェチ 2 —フエノ キシメチルビ ロロ [ 1， 2— b ] ピリダジン— 4—ィルォキシ）酢酸、

[5— ァミ ノォキサリ ノレー 6 —ェチルー 2 —メチルー 7— （ 2— フエニルベンジ ル） ピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン— 4—ィルォキシ]酢酸メチル、

[ 5—アミ ノォキサリル一 6 —ェチル一 2 —メチルー 7— ( 2—フエニルベンジ ノレ） ピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 4 —ィルォキシ]酢酸ェチル、

5—アミ ノォキサリル一 6 —ェチルー 2—メチノレー 7— ( 2—フエニルベンジル） ピロ口 [ 1 ， 2 — b ] ピリダジン— 4—ィルォキシ）齚酸 2 — （モルホ リ ン— 4 一ィ ル） ェチノレエステノレ、

[5—アミ ノォキサリル一 6 —ェチルー 2 —メチル一 7 _ ( 2—フエニルベンジ ル） ピロ口 [ 1 , 2 — b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ]酢酸ナ ト リ ウム、 ( 5— ア ミ ノ ォキサリ ノレ一 6 —ェチル一 2 — メチル一 7— ( 2 —フエニルベンジ ル） ピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリ ダジン— 4 —ィルォキシ）酢酸、

( 5—ァミ ノォキサリ ル一 7—ベンジル一 6 —メチル一 2 —プロピルビロロ [ 1 ， 2 - b ] ピリダジン— 4—ィルォキシ）鲊酸メチル、 ( 5—ァミ ノォキサリル一 7—ベンジルー 6—メチル一 2 —プロ ピルピロ口 [ 1 , 2 - b ] ピリダジン一 4 一ィルォキシ）酢酸ェチル、

5—アミ ノォキサリル— 7 _ベンジルー 6—メチルー 2 —プロ ピルピロ口 [ 1 , 2 - b ] ピリダジン— 4—ィルォキシ）酢酸 2— (モルホリ ン一 4—ィル） ェチ ルエステル、

( 5—アミ ノォキサリノレー 7 —ベンジル一 6—メチル一 2 —プロピルピロ口 [ 1 , 2 - b ] ピリダジン— 4 一ィルォキシ）酢酸ナ ト リ ウム、 または

( 5—アミ ノォキサリル一 7 —ベンジル一 6—メチル— 2—プロ ピルピロ口 [ 1， 2 - b ] ピリダジン一 4 —ィルォキシ）酢酸、

から選択されるピロ口 [ 1 ， 2— b ] ピリダジン化合物、 その製薬上許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物。

) 〜 のいずれかに記載の化合物を有効成分と して含有する医薬 組成物。

P L A₂阻害剤である 記載の医薬組成物。

i i 炎症性疾患の治療または予防剤である x ) 記載の医薬組成物。

x v i i i ) i ) 記載のピロ口 [ 1 , 2 — b ] ピリダジン化合物の治療上効果を 示す量と s P L A ₂を接触させることからなる s P L A ₂の関与する脂肪酸遊離 を阻害する方法。

記載のピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン化合物の治療上効果を示す 量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、 炎症性疾患の病理的作用を緩和 するための哺乳動物を治療する方法。

記載の化合物または 記載のピロ口 [ 1， 2 — b ] ピリダジン化合 物の有効量を含む医薬組成物の炎症性疾患の治療のための使用

i ) 記載の化合物または ) 記載のピロ口 [ し 2 — b ] ピリダジン化 合物の有効量を含む医薬組成物の s P L A₂による脂肪酸遊離を阻害するための 阻害剤と しての使用 x x i i ) 本明細書において実施例と して前記に示されているピロ口 [ 1 , 2■ b ] ピリダジン s P L A ₂阻害剤。

X X i i i ) —般式 （X I I ) ：

R⁸

R 、_N

NH₂

[式中、 R ⁷は、 ― （C H ₂) m- R ^{1 2} (mは 1〜 6の整数、 R ^{1 2}は （ d ) 式

(式中、 a 、 c、 e、 n、 q、 および tはそれぞれ独立して 0〜 2の整数、 R ^{1 3}および R ^{1 4}はそれぞれ独立してハロゲン、 C 1 — C 1 0アルキル、 C 1 — C 1 0アルキノレオキシ、 C 1 — C 1 0アルキルチオ、 ァ リール、 ノヽテロァ リ 一ノレ、 お よび C 1 C 1 0ハロアルキルから独立に選択される基、 _αは酸素原子または硫 黄原子、 し ⁵は— （C H ₂) V―、 一 C = C―、 — C≡ C―、 一 O—、 または一 S ―、 Vは 0〜 2の整数、 は _ C H ₂—または— （C H ₂) ₂ ―、 γは酸素原子ま たは硫黄原子、 bは 0〜 3の整数、 dは 0〜4の整数、 f 、 p、 および wはそれ ぞれ独立して 0〜 5の整数、 gは 0〜 2の整数、 rは 0〜 7の整数、 uは 0〜 4 の整数） で表わされる基、 または （ e ) 。 1 ー。 6ァルキル、 C I — C 6アルキ ルォキシ、 C 1 一 C 6 ロアルキノレオキシ、 C 1 一 C 6 ロアノレキル、 ァリ一ル、 およびハロゲンからなる群から選択される 1 もしくは 2以上の置換基で置換され た （ d ) の構成要素） から選択される基 ；

および R ⁸は、 C 1 — C 3 アルキル、 C 2 — C 3 アルケニル、 C 3 — C 4シク ロ アルキル、 C 3— C 4シクロアルケ二ノレ、 C 1 — C 2 アルキル、 C I — C 3 アルキルォキシ、 または C 1 一 C 3アルキルチオ]

で表わされる化合物、 に関する。

本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「アルキル」 なる用語は、 指定した数の範囲の炭素原子数を有する、 直鎖または分枝鎖の 1価 の炭化水素基を意味する。 例えば、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 イ ソプロピ ノレ、 n—ブチノレ、 イソブチノレ、 s e c—ブチノレ、 t e r t —ブチノレ、 n —ペンチ ノレ、 n —へキシノレ、 n — 、プチノレ、 n —ォクチル、 n —ノナニ ·ル、 n—デカ二ノレ、 n —ゥンデ力ニル、 n — ドデカニル、 n — ト リデカニル、 n —テ トラデカニル、 n —ペンタデカニル、 n —へキサデ力ニル、 n —ヘプタデカニル、 n —ォクタデ 力ニル、 n —ノナデ力ニル、 n—ィコサニル等が挙げられる。

本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「ァルケニル」 なる用語は、 指定した数の範囲の炭素原子数および 1個もしくは 2個以上の二重 結合を有する、 直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を意味する。 例えば、 ビニ ル、 ァリル、 プロぺニル、 クロ トニル、 イ ソペンテニル、 種々のブテニル異' 体 等が挙げられる。

本明細書中、 「アルキニル」 とは、 指定した数の範囲の炭素原子数および 1個 もしくは 2個以上の三重結合を有する、 直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を 意味する。 二重結合を有していてもよい。 例えば、 ェチニル、 プロピニル、 6 — ヘプチュル、 7—ォクチュル、 8 — ノ ニル等が挙げられる。

本明細書中、 「炭素環基」 とは、 飽和または不飽和であって、 置換されたまた は置換されていない、 澴を形成している原子が水素原子以外は炭素原子のみであ W 5 る 5 〜 1 4員環、 好ましくは、 5 〜 1 0員環、 さらに好ましくは 5 〜 7員環の有 機骨格から誘導される基を意味する。 上記の炭素環が 2 〜 3個連続しているもの も包含する。 代表的な炭素環基と しては、 （ f ) シク ロアルキル （例えば、 シク 口プロピノレ、 シクロフ"チル、 シクロペンチノレ、 シクロへキシル、 シク口へプチノレ、 およびシクロォクチル） 、 シクロアルケニル （シク ロブチレニル、 シクロペンテ 二ノレ、 シクロへキセニノレ、 シクロへプテニル、 およびシクロォプテニル） 、 フエ ニル、 スピロ [ 5， 5 ] ゥンデ力二ノレ、 ナフチノレ、 ノノレボルニル、 ビシクロヘプ タジェ二ノレ、 ト リノレ、 キシリル、 インデニノレ、 スチルベニル、 テルフエニリノレ、 ジフエニルェチレ二ノレ、 フエニルシク ロへキセニノレ、 ァセナフチル、 アン ト リノレ、 ビフエ二リル、 ビベンジリル、 および式 （V ) ：

(

(式中、 Xは 1 〜 8の整数） で表わされるフエニルアルキルフヱニル誘導体が挙 げられる。

スピロ [ 5 , 5 ] ゥンデカニルなる用語は、 以下の式で示される基をいう。

R ⁴および R ⁵における炭素環基と しては、 フエニル、 シク ロへキシル等が好ま しい。

本明細書中、 「複素環基」 とは、 単環式または多環式であって、 飽和または不 飽和であり、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子からなる群から選択される 1 〜 3の ヘテロ原子を含む 5 〜 1 4の環原子を有する、 置換されたまたは置換されていな い複素環骨格から誘導される基を意味する。 例えば、 ピリジル、 ピロ リル、 ピロ リ ジニル、 ピペリ ジニル、 フ リ ル、 ンゾフリノレ、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピラゾリ ル、 イ ミダゾリ ル、 フヱニルイ ミダゾリ ル、 ト リ ァゾリ ル、 イ ソォキサ ゾリル、 ォキサゾリル、 チアゾリ ル、 チアジアゾリル、 イ ン ド リ ル、 力ルバゾリ ル、 ノルハルマニル、 ァザイン ドリノレ、 ベンゾフラニル、 ジベンゾフラニル、 ジ ベンゾチォフエニル、 イ ンダゾリル、 イ ミ ダゾ [ 1 ， 2— a ] ピリ ジニル、 ベン ゾ ト リァゾリル、 アン トラニリル、 1 , 2 —べンズイ ソォキサゾリル、 ベンゾォ キサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 プリニル、 プリ ジニル、 ジピリ ジニ/レ、 フエ二 ルピリ ジニル、 ベンジルピリ ジニル、 ピリ ミ ジニル、 フエニルピリ ミ ジニル、 ピ ラジニル、 1 , 3， 5— ト リアジニル、 キノ リノレ、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 モルホリ ノ、 チォモノレホ リ ノ、 ホモピペラジニル、 テ トラヒ ド ロフラニル、 テ トラヒ ドロビラニル、 ォキサ力ニル、 1 , 3 ジォキソラニル、 1 ， 3 ジォキサニル、 1 ， 4ージォキサニル、 1 , 4ーチォキサニル、 ァゼチ ジニル、 へキサメチレンイ ミ二ゥム、 ヘプタメチレンイ ミ二ゥム、 ピペラジニル 等が挙げられる。

R ⁴および R ⁵における複素環基と しては、 フ リ ル、 チェニル等が好ま しい。 R ¹における炭素環基および複素環と しては、 （ g ) 式 ：

(式中、 R ^{1 3}および R ^{1 4}はそれぞれ独立してハロゲン、 C 1 一 C 1 ◦アルキル、 C 1 — C 1 0アルキルォキシ、 C 1 一 C 1 0アルキルチオ、 ァ リール、 ヘテロァ リール、 および C 1 — C 1 0ハロアルキルから独立；こ選択される基、 aは酸素原 子または硫黄原子、 L ⁵は— （C H ₂) V —、 C = C―、 一 C≡ C一、 — O—、 または S―、 Vは 0〜 2の整数、 は— C H ₂—または一 （ C H ₂) ₂―、 γは 酸素原子または硫黄原子、 bは 0〜 3の整数、 dは 0〜 4の整数、 f 、 pおよび wは 0〜 5の整数、 rは 0〜 7の整数、 uは 0〜 4の整数） が好ましい。 b、 d、 f 、 p、 r、 u、 および Zまたは wが 2以上の場合、 複数個の R ^{1 3}および複数個 の R ^{1 4}はそれぞれ異なっていてもよい。 R ^{1 3}がナフチル Sの置換基である場合 は、 当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。 さらに好ましくは、 （ h ) 式：

(式中、 R ^{1 3}、 R ^{1 4}、 α、 β および γは前記と同意義、 し ⁶は—〇1"1₂—、 一 C - C―、 — C≡ C―、 — O—、 または一 S—、 yは 0または 1 ) が挙げられる。 R ^{1 3}がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換 し得る。

「ピロ口 [ 1， 2— b ] ピラジン骨格」 は以下に示す構造を有し、 環上示され た数字は環上の置換位置を示す

本明細書中、 「非妨害性置換基」 とは、 式 （ I ) で示されるピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン骨格の 2位、 3位、 および 7位での置換に適当な基および上記の 「炭素環基」 および 「複素環基」 の置換に適当な基を意味する。 例えば、 C 1 一 C 8アルキル、 C 2 — C 8ァ . 'レ ナニル、 C 2 — C 8アルキニル、 C 7 — C 1 2ァ ラルキル （例えば、 ベンジルおよびフエネチル） 、 C 7 — C 1 2アルカ リ ル、 C 2 — C 8アルケニルォキシ、 C 2 — C 8アルキニルォキジ、 C 3 — C 8 シク ロア ルキル、 C 3 — C 8 シクロアルケニル、 フエニル、 ト リル、 キシリノレ、 ビフエ二 リル、 C 1 一 C 8アルキルォキシ、 C 2 — C 1 2アルキノレオキシアルキル （例え ば、 メチルォキシメチル、 ェチルォキシメチル、 メチルォキシェチル、 およびェ チルォキシェチル） 、 C 2 — C 1 2アルキルォキシアルキルォキシ （例えば、 メ チルォキシメチルォキシ、 およびメチルォキシェチルォキシ） 、 。 2 1 2ァ ルキルカルボニル （例えば、 メチルカルボニルおよびェチルカルボニル） 、 C 2 — C 1 2アルキルカルボニルァミ ノ （例えば、 メチルカルボニルァミ ノおよびェ チルカノレボニルァミ ノ） 、 C 1 一 C 1 2アルキルォキシァミ ノ （例えば、 メチル ォキシァミ ノおよびェチルォキシァミ ノ） 、 C 2— C 1 2アルキルォキシァミ ノ カルボニル （例えば、 メチルォキシァミ ノカルボニルおよぴェチルォキシァミ ノ カルボニル） 、 C 1 — C 1 2アルキルアミ ノ （例えば、 メチルァミ ノ、 ェチルァ ミ ノ 、 ジメチルァミ ノ、 およびェチルメチルァミ ノ） 、 C I — C 6アルキルチオ、 C 2— C 1 2アルキルチオカルボニル （例えば、 メチルチオカルボニルおよびェ チルチオカノレボニル） 、 C 1 一 C 8アルキルスノレフィ ニノレ （例えば、 メチルスノレ フィニルおよびェチルスルフィエル） 、 C 1 — C 8アルキノレスルホニル （例えば、 メチルスルホニルおよびェチルスルホニル） 、 C 2一 C 8ノ、口アルキルォキシ（例 えば、 2 —クロ口ェチルォキシおよび 2 —プロモェチルォキシ） 、 C 1 C 8ノヽ 口アルキルスルホニル （例えば、 クロロメチルスノレホニルおよぴブロモメチルス ルホニル） 、 C 2— C 8ハロアルキル、 C 1 — C 8 ヒ ドロキシアルキル （例えば、 ヒ ドロキシメチルおよぴヒ ドロキシェチル） 、 一 C (O) O (C I — C 8アルキ ル） （例えば、 メチルォキシカルボニルおよびェチルォキシカルボニル） 、 C H ₂ ) z — O— ( C 1 - C 8アルキル） 、 ベンジルォキシ、 ァリールォキシ （例 えば、 フヱニルォキシ） 、 ァリ一ルチオ （例えば、 フエ二ルチオ） 、 C O N H S O R ^{2 5} ) 、 一 C H O、 ァミ ノ、 アミ ジノ、 ロゲン、 カル ミル、 カノレボ キシル、 カルバルキルォキシ、 ― （ C H ₂ ) z — C O O H (例えば、 カルボキシ メチル、 カルボキシェチル、 およびカルボキシプロ ピル） 、 シァノ、 シァノ グァ 二ジノ 、グァニジノ、ヒ ドラジ ド（hydrazido)、ヒ ドラジノ、ヒ ドラジド（hydrazide)、 ヒ ドロキシ、 ヒ ドロキシァミ ノ、 ニ トロ、 ホスホノ、 一 S〇 ₃ H、 チオアセター ル、 チォカルボニル、 カルボニル、 炭素環基、 複素環基等が挙げられる （ zは 1 〜 8の整数、 R ^{2 5}は C 1 一 C 6アルキルまたはァ リ一ル） 。 これらは、 C I — C 6アルキル、 C I — C 6アルキノレオキシ、 C 2 — C 6 アルキルォキシ、 C 1 一 C 6ハロアルキル、 およびハロゲンからなる群から選択される 1 もしくは 2以 上の置換基で置換されていてもよい。

R ¹における 「非妨害性置換基」 と しては、 ハロゲン、 （ 1 ーじ 6ァルキル、 C 1 — C 6アルキルォキシ、 C I — C 6ァノレキルチオ、 C 1 一 C 6 アルキル が好ましい。 さ らに好ま しく は、 ハロゲン、 C 1 一 C 3アルキル、 C 1 一 C 3ァ ノレキルォキシ、 C I — C 3アルキルチオ、 C 1 一 C 3 アルキルが挙げられる。

R ⁴、 R ⁵、 R ^{1 0}、 および R ^{1 1}における 「非妨害性置换基」 と しては、 ) C 1 一 C 6ァノレキル、 ァラノレキル、 C I — C 6アルキルォキシ、 C I — C 6アル キノレチォ、 C 1 — C 6 ヒ ドロキシアルキノレ、 C 2— C 6ノヽロアルキノレオキシ、 ノヽ ロゲン、 カルボキシ、 C 1 一 C 6アルキノレオキシカルボニル、 ァリ一ルォキシ、 ァリ一ルチオ、 炭素澴基、 または複素環基が好ま しい。 さ らに好ましく は、 （ j ) C 1 _ C 6ァノレキル、 ァラルキノレ、 カルボキシ、 C 1 一 C 6 ヒ ドロキシアルキル、 フエニル、 または C 1 一 C 6アルキルォキシカルボ二ルが举げられる。

本明細書中、 「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素を意味する。 本明細書中、 「シク ロアルキル」 とは、 指定した数の範囲の炭素原子数を有す る、 環状の 1価の炭化水素基を意味する。 例えば、 シク ロプロピル、 シクロプチ シクロペンチル、 シク ロへキシル、 シクロへプチ シク ロォクチ 等が挙 げられる。

本明細書中、 「シク ロアルケニル」 とは、 指定した数の範囲の炭素原子数およ び 1個もしく は 2個以上の二重結合を有する、 環状の 1 価の炭化水素基を意味す る。 例えば、 1 —シク ロプロぺニル、 2 —シク ロブ口べニル、 1 ーシク ロブテニ ル、 2—シク ロブテニル等が挙げられる。

本明細書中、 「アルキルォキシ」 と しては、 例えば、 メチルォキシ、 ェチルォ キシ、 n—プロピルォキシ、 イ ソプロ ピルォキシ、 n—ブチルォキシ、 n—ペン チルォキシ、 n —へキシルォキシ等が挙げられる。

本明細書中、 「アルキルチオ」 と しては、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n —プロピルチオ、 イ ソプロ ピルチオ、 n —ブチルチオ、 n —ペンチルチオ、 n 一へキシルチオ等が挙げられる。

本明細書中、 「酸性基」 とは、 適当な連結原子 （後に 「酸性基との連結基」 と して定義する） を介してピロ口 [ 1 ， 2 — b ] ピリダジン骨格に結合している時、 水素結合を可能にするプロ トン供与体と して働く有機基を意味する。例えば、（ k ) 式 ：

0 N- -Ν 0 0

II W 牛

—— S— OH 」1 —— ■ ΡΡ— ΟΗ —— - 00

Ζ 一一 ΡΡ— ΟΗ

18 18

0 OR OR

(式中、 R ^{1 S}は水素原子、 金属、 または C 1 一 C 1 0 アルキル、 R ^{1 9}はそれぞ れ独立して水素原子または C 1 — C 1 0 アルキル） で表わされる基が挙げられる。 好ま しく は、 （ 1 ) 一 C O O H 、 — S◦。 H、 または P ( O ) ( O H ) 。が挙げら れる。 さらに好ましくは、 （ m ) — C O O Hが挙げられる。

本明細書中、 「酸性基との連結基」 とは、 一 （ L ²) —なる記号で表わされる 2価連結基を意味し、 通常の関係ではピロ口 [ 1 , 2 — b ] ピリダジン骨格の 4 位と 「酸性基」 を連結する役目をする。 例えば、 （ n ) 式 ：

(式中、 Mは一 C H ₂—、 — O—、 — N ( R ^{2 4}) ―、 または— S _、 R ^{1 6}および R ^{1 7}はそれぞれ独立して水素原子、 C 1 一 C 1 0ァルキル、 ァリ一ル、 ァラルキ ル、 カルボキシ、 またはハロゲン） で表わされる基が挙げられる。 好ましくは、 ( o ) — 0— C H ₂ -、 一 S— C H ₂—、 — N ( R ² ) _ C H ₂—、 — C H ₂— C H ₂—、 — O— C H ( C H a ) ―、 または一 O— C H ( ( C H ₂ ) ₂ P h ) - (式 中、 R ²⁴は水素原子または C 1 一 C 6アルキル、 P hはフエニル） が挙げられる。 さらに好ましくは、 （p ) — O— C H ₂―または一 S— C H ₂―が挙げられる。 本明細書中、 「酸性基との連結基の長さ」 なる用語は、 ピロ口 [ 1 ， 2— b ] ピリダジン骨格の 4位と 「酸性基」 をつなぐ連結基一 （ L ²) —の最短の鎖の原 子の数 （水素原子を除く） を意味する。 ― （ L ² ) —に炭素環がある場合、 算出 した炭素環の直径とほぼ等しい数の原子と して計数する。 従って、 酸性基との連 結基におけるベンゼン環およびシクロへキサン環は、 一 （ L ²) —の長さを 2原 子と して計数する。 好ましい長さは、 2〜 3である。

一般式 （ I V) における kは 1が好ましい。

本明細書中、 「ハロアルキル」 とは、 任意の位置で前記 「ハロゲン」 により置 換された前記 「アルキル」 を意味する。 例えば、 クロロメチル、 ト リフルォロメ チル、 2—ク ロ ロ メ チル、 2 —ブロモメ チル等が挙げられる。

本明細書中、 「ヒ ドロキシアルキル」 とは、 任意の位置で前記 「 ヒ ドロキシ」 により置換された前記 「アルキル」 を意味する -, ί列えば、 ヒ ドロキシメチル、 2 ーヒ ドロキシェチル、 3 — ヒ ド ロキシプロピル等が举げられる。 ヒ ドロキシメチ ルが好ましい。

本明細書中、 「ハロアルキルォキシ j の 「ハロアルキル」 は前記と同義である。 例えば、 2—クロロェチルォキシ、 2— ト リ フルォロェチルォキシ、 2—クロ口 ェチルォキシ等が挙げられる。

本明細書中、 「ァリール」 とは、 単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を意 味する。 例えば、 フエニル、 1 —ナフチル、 2—ナフチル、 アン ト リル等が挙げ られる。 特に、 フエニル、 1 —ナフチルが好ましい。 該 rァ リール」 は、 c 1 -

C 6ァノレキノレ、 ヒ ドロキシ、 C 1 — C 3ァノレキノレオキシ、 ハロゲン、 ニ トロ、 置 換も しく は非置換アミ ノ、 シァノ、 C 1 — C 3ハロアルキル等で 1 またはそれ以 上置換されていてもよい。

本明細書中、 「ァラルキル」 とは、 前記 「アルキル」 に前記 「ァリ ール」 が置 渙したもので、 これらは置換可能な全ての位置で結合しうる。 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 フヱニルプロ ピル （例えば、 3—フエニルプロ ピル） 、 ナフチルメ チル （例えば、 1 一ナフチルメチル） 等が挙げられる。

本明細書中、 「非水素原子を 1 〜 4原子含む基」 とは、 ピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン骨格の 6位の置換基を形成する比較的小さな基であり、 非水素原子単 独または非水素原子および非水素原子の非置換結合価を満足させるために要求さ れる水素原子からなる基をいう。 例えば、 （ i i ) 一 C F ₃、 — C l 、 — B r、 一 N 0₂、 — C N、 一 S〇₃のような 4つより多い非水素原子を含まない水素原子 の存在しない基、 および （ 1 1 i ) — C H ₃、 一 C ₂ H ₅、 — C H = CH ₂、 — C H (CH ₃) ₂、 シクロプロピルのような 4つより少ない非水素原子を含む水素原 子を有する基が挙げられる。

本明細書中、 「アルキルォキシカルボニル」 と しては、 例えば、 メチルォキシ カルボニル、 ェチルォキシカルボニル、 n —プロプルォキシカルボニル等が挙げ られる。 本明細書中、 「置換ァミノ」 とは、 C I — C 6アルキル、 ァラルキル、 C 1 — C 6アルキルカルボニル、 C 1 一 C 6ァルキルォキシカルボニル等で 1 または 2 個所置換されたァミ ノを包含する。

一般式 （X I I ) における R ⁷はハロゲン、 C 1 一 C 6アルキル、 ァリール、 アルキルォキシ、 もしく はァリールォキシで置換されていてもよいフエ二ルメチ ルまたは C 5 一 C 8シクロアルキルメチルが好ましい。

一般式 （X I I ) における R ⁸は C 1 — C 6アルキルが好ましい。

一般式 （ I ) で示される化合物の Rェ〜 ⁵および R^Aおいて、 好ましい置換基 の群を （A) 〜 （W) で示す。 （ f ) 〜 （ p ) は前記と同意義。

R ¹においては、 （A) ： - ( L ^! ) - R ⁶ , ( B ) ： - ( C H ₂) !„ ₂ - ( f ) , (C) ： — ( C H ₂) ！ _₂ - ( g ) 、 (D) ： - (C H ₂) ！ _ ₂ - ( h ) が好まし レ、。

R ²においては、 （E) ： 水素原子、 ノヽロゲン、 C I — C 3アルキル、 C 3— C 4シクロアルキル、 または C I — C 3アルキルォキシ、 （F) ： C I — C 3ァ ルキルまたは C 3— C 4シクロアルキルが好ま しい。

R^Aにおいては、 （G) ： - C (= O) 一 C ( == O) — NH ₂、 - C H ₂ C (= O) - N H , または— C H ₂ C (= O) — N H N H ₂、 (H) ： ー C ( = O) - C (= O) - N H 2が好ましい。

R ³においては、 （ I ) ： ー （ n ) ( k ) ( J ) 一 （ n ) （ 1 ) 、 (K) — ( n ) — (m) 、 ( L) : - ( o ) ( k ) ( ) 一 （ o ) — （ 1 ) 、 (N) 一 （ o ) （m) 、 (O) ： - ( p ) ( k ) ( P) 一 （ P ) — U ) 、 (Q) 一 ( p ) ― (m) が好ましい。

R ⁴においては、 （R) ： 水素原子または非妨害性置換基、 （ S ) ： 水素原子 または （ 、 （T) ： 水素原子または （ j ) が好ましい。

R ⁵：こおいては、 （U) ：水素原子または （ i ) 、 （V) ：水素原子または （ j ) 、 (W) ： 水素原子が好ましい 一般式 ( I ) で示される化合物の好ま 一群を以下に示す。 すなわち、 （R R ² , R A R ⁴ , R ⁵ ) = (A, E， R , し'） (A, E， G , , V) A, Ε G R V) U ) ( A， E ， G ， s , V) ，

G S W) U) (A, E , G , T ， V) ， G T W) U) ( A, E ， H , R ， v) , H R W) U) (A, E , H , S , V) ， H S w) U) (A, E , H , T , v) ， H T w) U ) ( A , F , G ， R , v) ， G R w) U) (A, F ， G ， s , V) , G S w) U) (A, F , G ， , V) , G T w) U) (A, F , H ， R ， v) , H R w) U) (A, F ， H , s ， v) ， H S w) U) (A, F , H , T ， v) , H T w) U) ( B , E , G , , v) ， G R w) U) ( B , E ， G , s , v) , G S w) U) ( B， E , G ， , V) , G T W) U) ( B , E , H , R , v) , H R w) U) ( B , E , H ， s , v) , H S w) U) ( B , E ， H ， ， v) ， H T W) U) ( B , F , G , ， v) , G R w) し'） ( B， F ， G ， s ， v) ， G S w) し'） ( B , F ， G , , V) , G T w) U) ( B， F ， H ， R ， v) ， H R w) じ） ( B， F ， H ， s ， V) ， H S w) U ) ( B , F , H , T , V) ， H T W) ϋ ) ( C , E , G , R , v) ， ( c , E， G , R , W) ， ( c， E , G , S , u) , ( c E , G S , V) ,

( c , E， G , S , W) , ( c， E , G, T ， U) ， ( c E , G T， V) ,

( c， E， G， T， W) , ( c， E ， H， R ， u) , ( c E , H R， V) ，

( c， E， H， R， W) , ( c , E ， H， S , u) , ( c E , H S , V) ,

( c， E， H， S， W) ， ( c， E , H , T ， u) ， ( c E， H T , V) ,

( c， E , H , T , W) ， ( c， F , G , R , u) , ( c F， G R， V) ,

( c， F， G， R， W) , ( c , F ， G , S ， u ) , ( c F， G S , V) ,

( c， F， G , S , W) ， ( c , F ， G , T , u ) ， ( c F， G T， V) ，

( c， F， G， T , W) ， ( c， F , H, R ， U) , ( c F , H R , V) ,

( c， F , H， R , W) ， ( c , F ， H, S , U) , ( c F , H , S， V) ,

( c , F , H， S , w) , ( c， F ， H , T , u ) ， ( c F， H T , V) ,

( c， F , H， T， w) , ( D， E , G， R ， u) ， ( D E， G R， V) ，

(D, E ' G , R， w) , (D， E ， G , S , u) ， (D E , G S , V) ,

(D , E， G， S， W) , ( D， E ， G， T ， u) ， (D E， G , T， V) ,

( D， E， G , T , w) , ( D , E , H, R , u) , (D E , H , R， V) ，

( D， E , H， R， w) , (D , E , H , S , u) , ( D E , H , S， V) ,

( D， E , H , S， w) , ( D， E , H , T ， U) , ( D E， H T， V) ,

(D, E， H , T， w) , (D， F , G , R ， u ) , ( D F， G R , V) ,

( D， F， G , R , w) ， ( D , F ， G , S ， u) , (D F , G S , V) ，

( D , F， G， S， W) , ( D， F ， G , T , U) , (D F， G T , V) ,

( D， F , G , T， w) ， ( D， F ， H , R , u) , (D F， H R， V) ，

( D， F , H , R , w) ， ( D , F ， H， S , u) , (D F， H S , V) ,

( D , F， H， S， w) , ( D， F , H , T ， U) , ( D F， H T， V) ，

( D， F , H， T , w) であり、 れぞれに対し、 R ' sが ( I ) ( Q ) のいず れかである化合物が挙げられる

本明細書中、 「炎症性疾患」 は炎症性腸疾患、 敗血症、 敗血症ショ ッ ク 、 成 人呼吸窮迫症候群、 膝臓炎、 トラウマにより引き起こされるショ ック、 気管支喘 息、 アレルギー性彝炎、 関節リ ウマチ、 慢性関節リ ウマチ、 動脈硬化症、 脳内出 血、 脳梗塞、 心不全 （cardiac failure) 、 心筋梗塞症、 乾癬、 囊胞性繊維症、 脳卒 中、 急性気管支炎、 慢性気管支炎、 急性細気管支炎、 慢性細気管支炎、 変形性関 節症、 痛風、 脊髄炎 （spondylarthropathris) 、 強直性脊椎炎、 ロイター症候群 (Reiter' s syndrome) 、 乾癬関節症、 脊椎炎 ( enterapathric spondylitis) 、 年少 者関節症（Juvenile arthropathy) または年少者強直性脊椎炎 （juvenile ankylosing spondylitis) 、 反応性関節症 （Reactive arthropathy) 、 感染性関節炎または感染 後の関節炎、 淋菌性関節炎、 結核性関節症、 ウィルス性関節炎、 菌による関節炎 (fungal arthritis) 、 梅毒性関節炎、 ライム病、 「脈管炎症候群」 により引き起 こされる関節炎、 結節性多発動脈炎、 過敏症脈管炎 （hypersensitivity vasculitis) 、 Luegenec肉芽月重症 ( Luegenec' s granulomatosis) 、 多発'性筋痛リ ウマチ

( polymyalgin rheumatica) 、 関節細胞リ ウマチ （joint cell arteritis) 、 カルシ ゥム結晶沈殿関節症 ( calcium crystal deposition arthropathris) 、 偽通風、 非関 節性リ ゥマチ（non-articular rheumatism) 、滑液嚢炎、腱滑膜炎 （tenosynomitis) 、 上顆炎 （テニス肘） 、 手根管症候群、 繰り返し使用による障害 （タイ ピング）

( repetitive use injury (typing)) 、 関節炎の混合形態 ( miscellaneous rorms οι arthritis) 、神経障害性関節症疾患 ( neuropathic joint disease (charco and joint)) 、 出血性関節症、 血管性紫斑病、 肥厚性骨関節症、 多中心性網組織球症、 特定の疾 患により引き起こされる関節炎 （arthritis associated with certain diseases) 、 surcoilosis. 血色素沈着症、 鎌状赤血球病および他のヘモグロビン異常症、 高リ ポ蛋白血症、 低 グロブリ ン血症、 上皮小体機能亢進症、 末端肥大症、 家族性地 中海熱、 Behat病 （Behat' s Disease) 、 全身性自己免疫疾患紅はん性 （systemic lupus erythrematosis) 、 もしくは再発性多発性軟骨炎のような疾患または脂肪酸 の遊離を仲介すろ s P L A ₂を阻害するの；こまたはそれ；こよってァラキ ドン酸力 スケ一 ドおよびその有害な生成物を阻害もしくは予防するのに十分な量の一般式 ( I ) で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要と される関連疾患をいう。

本明細書中、 「哺乳動物」 はヒ トを包含する。

本明細書中、 「溶媒和物」 とは、 例えば有機溶媒との溶媒和物、 水和物等を包 含する。 発明を実施するための最良の形態

一般式 （ I ) で表わされる本発明化合物は、 以下に示す方法 Aにより合成する ことができる。 また、 方法 Aにおける化合物 （X V ) は方法 Bによっても合成す ることができる。

(方法 A )

_R5 COOEt 第 7工程

第 9工程

(XVII)

(式中、 R R ² 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 X、 および Yは前記と同意義、 R ² は酸性基を 示す）

(第 1工程）

市販されているまたは公知の方法により容易に得られる化合物 （V I ) をテ ト ラ ヒ ドロ フラン、 ジェチルエーテル、 エチレング リ コ一 /レジメチルエー子 /レ等の 溶媒に溶解し、 一 7 8 °C〜― 2 0 °C、 好ましくは— 7 8 ：〜— 6 0 °Cにてリチウ ムジイソプロピルアミ ド、 n —ブチルリチウム等の塩基を加えた後、 同温度にて ァ リ ノレブロミ ド、 ァリ ルク ロ リ ド等のアルケニルハライ ドを加え、 1時間〜 2 4 時間、 好ましくは 1時問〜 8時間反応させる。 通常の後処理を行う ことにより、 化合物 （V I I ) を得ることができる （ J . C h e m. S o c . P e r k i n . T r a n s . 1， 1 9 8 7 , 1 9 8 6参照） 。

(第 2工程）

化合物 （V I I ) をテ ト ラ ヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル、 エチレングリコ ールジメチルエーテル等の溶媒に溶解し、 一 2 0 °C〜 0 ^:C、 好ましくは— 1 5°C 1 0 °Cでグリニャール試薬 （ R ¹ M g H a 1 ： H a i はハロゲンを示す） を カロえ、 — 2 0。C〜 3 0 °C、 好ましくは 0 °C：〜 2 5 °Cにて 1〜 1 5時間、 好ましく は 1〜8時間反応させる。 通常の後処理を行うことにより化合物 （V I I I ) を 得ることができる （S y n t h e s i s , 9 9 6 , 1 9 8 8参照） 。

(第 3工程）

本工程は分子内の二重結合をオゾン酸化する工程である。 化合物 （V I I I ) をジクロロメタン、 酢酸ェチル、 メタノール等に溶解し、 — 7 8 °C〜0 °C、 好ま しくは一 7 8 °C〜― 6 0 C;こてオゾンを通じる。 生成したォゾニ ドを単離するこ となく、 ジメチルスルフィ ド、 卜 リ フエニルホスフィ ン、 卜 リエ トキシホスフィ ン、 亜鉛一酢酸、 接触水素添加等により還元的処理を行いアルデヒ ド体 （ I X) を得ることができる。

(第 4工程）

化合物 （ I X) をジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル等の溶 媒に溶解し、 化合物 （X ) および塩酸、 硫酸、 酢酸等の酸を加えた後、 5 0 ° (：〜 1 0 0 Cにて 0. 5〜 3時間反応させることにより N'位がフタ /レイ ミ ドで保護さ れたピロ一ル誘導体 （X I ) を得ることができる （C h e m. B e r . ， 1 0 2 , 3 2 6 8 , 1 9 6 9参照） ： (第 5工程）

本工程は化合物 （X I ) のフタルイ ミ ドを脱保護する工程である。 通常行われ る flft保 反 J心 ^ Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)参照） によ り行う ことができる。 例えば、 化合物 （X I ) を エタノール等のアルコール溶媒に溶解し、 ヒ ドラジンを加え、 5 0 C〜 1 0 0 °C にて 0. 5〜3時間反応させることによ り アミ ノ体 （X I I ) を得ることができ る。

(第 6工程）

本工程はァミ ノ基のアルキル化を行う工程である。 化合物 （X I I ) と化合物 (X I I I ) を 1 0 0 °C〜 1 5 0 °Cにて 1 0〜6 0分反応させることによ り、 化 合物 （X I V) を得ることができる （ J . H e t e r o c y c 1 i c C h e m. ， 3 1 , 4 0 9， 1 9 9 4参照） 。

(第 7工程）

本工程は、 ピロ口 [ 1， 2— b ] ピリダジン環を構築する工程である。 化合物 (X I V) を D o w t h e r m— A、 S A S— 2 9 6等の溶媒に溶解し、 1 5 0 °C 〜2 5 0°Cにて 1〜8時間反応させることにより ピロ口 [ 1， 2— b ] ピリ ダジ ン誘導体 （X V) を得ることができる （ J . H e t e r o c y c 1 i c C h e m. ， 3 1， 4 0 9， 1 9 9 4参照） 。 4位のヒ ドロキシル基は、 通常の反応で ハロゲンへと変換した後、 チオール基等へ変換することができる。

(第 8工程）

化合物 （X V) をテ トラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒に溶解 し、 炭酸力 リ ウム、 水素化ナ 卜 リ ゥム等の塩基および R ^{2 e}— H a 1 (H a l はハ ロゲン） を加え、 0 °C〜 1 0 0 ΐ、 好ま しく は 2 0〜 4 0 °Cで 1〜 1 5時間反応 させることによ り化合物 （X V I ) を得ることができる。

(第 9工程）

本工程は、 5位に置換基を導入する工程である.:， 化合物 （X V I ) を 1 , 2— ジクロロェタン、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒に溶解し、 H a 1 — C (= X) - C (= X) - H a 1 (例えば、 塩化ォキサリル） および N—メチルモルホリン、 トリェチルァミ ン等の塩基を加え、 3 0°C〜 7 0 °C、 好ましくは、 4 0〜 6 0°C で 1〜 1 0時間、 好ましくは、 3〜 6時間攪拌する。 反応液を冷アンモニア水に そそぎ、 5〜 3 0分、 好ましくは、 1 0〜 2 0分攪拌する。 通常の後処理を行う ことにより、 化合物 （X V I I ) を得ることができる。

(方法 B)

(式中、 R R ²、 R ⁴、 および R ⁵は前記と同意義、 R ^{2 7}は C 1 一 C 3アルキ ル、 R ^{2 8}は低級アルキルまたは隣接する酸素原子と一緒になつて 1， 3—ジォキ ソラン環を形成し、 R ^{2 9}はフタルイミ ド残基または一 H C O ₂ E t を表わす） (第 1工程）

化合物 （X V I I I ) をジメチルホルムアミ ド等の溶媒に溶解し、 ノヽロゲン化 アルキル誘導体 （例えばプロモアセ トアルデヒ ドエチレンァセタール等） 、 塩基 (例えば、 炭酸カ リ ウム、 t 一ブトキシカリ ウム、 水素化ナ ト リ ウム等） を加え、 室温〜 1 8 0 ^:C、 好ましくは 2 0〜 1 5 0 °Cで 3〜 8 0時間、 好ましくは 5〜 7 0時間反応させることによ り化合物 （X I X) を得ることができる。

(第 2工程）

化合物 （X I X) をジメチルスルホキシ ド等の溶媒に溶解し、 酢酸カ リ ウム、 酢酸ナ 卜 リ ゥム等の試薬を加え、 2 0。C〜 2 0 0 ° (：、 好ま しく は 1 0 0° (：〜 1 8 0 °Cで 1〜 2 0時間、 好ま しく は 3〜 1 5時間反応させるこ とによ り化合物 （X X ) を得ることができる。

(第 3工程）

グリニヤール試薬 （R i M g H a 1 , H a 1 はハロゲン） または R ¹ L i のェ一 テル、 テ トラヒ ドロフラン、 またはジメ トキシェタン溶液中に、 化合物 （X X) のエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 またはジメ トキシエタン溶液を一 2 0 °C〜 3 0。(：で加え、 0 °C〜 7 0 °C、 好ましく は 2 0 °C〜 6 0 °Cで 1 〜 4 8時間、 好まし く は 2〜 2 4時間反応させることによ り化合物 （X X I ) を得ることができる。 (第 4工程）

ィ匕合物 （X X I ) をエタノール、 メタノール、 ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラ ン等の溶媒に溶解し、 N—ァミ ノ フタルイ ミ ド （化合物 （X) ) またはェチルカ ルバゼー ト （化合物 （X X I I ) ) 、 ト リ フルォロ酢酸、 塩酸、 硫酸等の酸を加 え、 2 0 °C〜 1 2 0 °C、 好ま しく は 5 0 °C〜 1 0 0 °Cで 5分〜 2時間、 好ま しく は 1 0分〜 1 時間反応させることによ り化合物 （X X I I I ) を得ることができ る。

(第 5工程）

方法 A第 5工程と同様の反応を行う ことによ り化合物 （X I I ' ) を得ること ができる。

(第 6工程）

化合物 （X I I ' ) をク ロロホ /レム、 ジクロロェタン、 テ ト ラヒ ドロフラン、 トルエン等の溶媒に溶解し、 — ケ 卜エステル （例えば、 ァセ ト酢酸メ チルエス テル） 、 酸触媒 （例えば、 p — トルエンスルホン酸、 メ タ ンスルホン酸、 塩酸、 硫酸、 トリフルォロ齚酸） を加え、 1 〜 2 0時間、 好ましくは 3〜 1 5時間反応 させることにより化合物 （X V) を得ることができる。 反応系中に生じる水は、 モレキュラージープ 4 A等を充填した D e a n— S t a r kで脱水する。

(方法 C)

[式中、 R ¹ R ²、 R ⁴、 R ^{2 6}、 X、 および Yは前記と同意義、 H a 1 はハロゲ ン、 R ^{3 0}は— O R ³ — S R ^{3 1}、 一 NH R ^{3 1}、 — N ( R ^{3 1} ) ₂、 一 C N、 - N ₃等 （式中、 R ^{3 1}は同一または異なってアルキル、 ァリール等を示す]

(第 1工程）

方法 A第 8工程と同様の反応を行う ことにより化合物 （X V I ' ) を得ること ができる。

(第 2工程）

化合物 （X V I ' ) をジメチルホルムアミ ド、 ァセ 卜二 ト リル、 アセ トン、 ジ メチルスルホキシ ド、 メタノール、 エタノール、 イ ソプロパノール等の溶媒に溶 解し、 脱ハロ ゲン化水素剤と して炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ トリ ウム、 炭酸水素ナト リ ウム、 酢酸ナ ト リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 水素化ナ 卜 リ ウ ム、 カ リ ウム t —ブトキシ ド等の塩基を加え、 さらに R ^{3 1} O H、 R ^{3 1} S H、 R ^{3 1} N H ·，、 （ R ^{3 1} ) .， N H等の試薬を加え、 — 2 0 °C〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0°C〜 8 0°Cで 1時間〜 4 8時間、 好ましく は 1 時間〜 2 4時間反応させること によ り化合物 （X X I V) を得ることができる。

(第 3工程）

方法 A第 9工程と同様の反応を行う ことにより化合物 （X V I I ' ) を得るこ とができる。

(方法 D)

(式中、 R R ²、 R ⁴、 R ^{2 6}、 R ³。、 X、 Y、 および H a 1 は前記と同意義） (第 1工程）

方法 A第 9工程と同様の反応を行う ことによ り化合物 （X X V) を得ることが できる。

(第 2工程）

方法 C第 2工程と同様の反応を行う ことによ り化合物 （X V I I ' ) を得るこ とができる。

本発明化合物が、 酸性または塩基性の官能基を有する化合物である場合は、 そ のもとの化合物よ り も水溶性が高く 、 かつ生理的に適切な様々な塩を形成するこ とができる。 代表的な製薬上許容される塩には、 リチウム、 ナ ト リ ウム、 力 リ ウ ム、 カルシウム、 マグネシウム、 アルミニウム等のアルカ リ金属およびアルカ リ 土類金属の塩が含まれるがそれらに限定されない。 塩は溶液中の酸を塩基で処理 するか、 または酸をイオン交換樹脂に接触させることによって遊離の酸から簡便 に製造される。 本発明化合物の比較的無毒の無機塩基及び有機塩基の付加塩、 例 えば、 本発明化合物と塩を形成するに十分な塩基性を有する窒素塩基から誘導さ れるアミンカチオン、 アンモニゥム、 第四級アンモニゥムは製薬上許容される塩 の定義に包含される （例えば、 S . M. B e r g e ら， " P h a r m a c e u t i c a 1 S a l t s , 'リ . P h a r . S c i . , 6 6 , 1 — 1 9 ( 1 9 7 7 ) ) 。 さらに本発明化合物の塩基性基は適当な有機または無機の酸と反応させてァセテ — ト、 ベンゼンスノレホネ一 卜、 ベンゾエー ト、 ビカノレポ 'ネー ト、 ビスルフェー ト、 ビタ一タ レー ト、 ボレ一 卜、 ブロ ミ ド、 力ムシレー ト、 カーボネ一 卜、 ク ロライ ド、 ク ラブラネー ト、 シ ト レ一 ト、 ェデテー ト、 ェジシレー ト、 エス 卜 レー ト、 ェシレー ト、 フルオライ ド、 フマ レ一 ト、 グルセプテー ト、 ダルコネー ト、 ダル タメー ト、 グリ コ リ アルサニレー ト、 へキシルレゾルシネー ト、 ヒ ドロキシナフ トェ一 卜、 ィォダイ ド、 ィソチォネート、 ラクテー ト、 ラク トビォネート、 ラウ レー ト、 マ レ— ト、 マゾレセェ一 ト、 マンデレー ト、 メ シレー ト、 メチ レブロ ミ ド、 メチノレニ ト レー ト、 メ チノレスノレフェー ト、 ムゲー ト、 ナプシレー ト、 二 卜 レー ト、 ォレエ一 ト、 ォキサレー 卜、 パルミ テー ト、 パン トセネー ト、 ホスフェー ト、 ポ リ ガラク ト ウ ロネ一 ト、 サ リ シレー ト、 ステアレー ト、 スバセテー ト、 スシネー ト、 タネ— ト、 タノレ ト レ一 ト、 トシレー ト、 トチフノレオ口アセテー ト、 ト リ フル ォロメタンスルホネート、 バレレー ト等の塩を形成する。 水和物を形成する時は、 任意の数の水分子と配位していてもよい。

本発明のある化合物が 1またはそれ以上のキラル中心を有する場合は、 光学活 性体と して存在し得る。 同様に、 化合物がアルケニルまたはアルケニレンを含む 場合は、 シスおよびト ランス異性体の可能性が存在する。 R—および S—異性体、 シスおよびトランス異性体の混合物やラセミ混合物を含む R—および S—異性体 の混合物は、 本発明の範囲に包含される 不斉炭素原子はアルキル基のような、 置換基にも存在し得る。 このような異性体はすべて、 それらの混合物と同様に本 発明に包含される。 特定の立体異性体が所望である場合は、 あらかじめ分割した 不斉中心を有する出発物質を、 立体特異的反応に付する当業者には公知の方法に より製造するか、 または立体異性体の混合物を製造してから公知の方法により分 割する方法により製造する。

プロ ドラッグは、 化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の 誘導体であり、 加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でィンビボにおいて薬学 的に活性な本発明化合物となる化合物である。 本発明化合物の誘導体は、 酸誘導 体または塩基誘導体の両者において活性を有するが、 酸誘導体が哺乳類生物にお ける溶解性、 組織結合性、 放出制御において有利である （B u n g a r d , H. , D e s i g n o f P r o d r u g s , p p . 7— 9， 2 1 — 2 4 , E l s e v i e r , Am s t e r d a m 1 9 8 5 ) 。 エステル型のプロ ドラッグはよく 知られており （Silverman, Richard B, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Chapter 8, New York, NY Academic Press, ISBN 0-12- 64370-0参照） 、 本発明化合物のプロ ドラッグの形態と しても好ましく、 また、 本明細書に記載されている炎症疾患を治療する方法に用いるプロ ドラッグと して も好ましい。 例えばもとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させること によって製造されるエステル、 またはもとになる酸性化合物と適当なァミ ンを反 応させることによって製造されるァミ ドのような酸性誘導体を含むプロ ドラッグ は当業者にはよく知られている。 本発明化合物が有している酸性基から誘導され る単純な脂肪族のまたは芳香族のエステルは好ましいプロ ドラッグである。 プロ ドラッグと して特に好ましいエステルと しては、 メチルエステル、 ェチルエステ ノレ、 n プロ ピノレエステル、 イ ソプロ ピノレエステル、 _n ブチルエステル、 イ ソ ブチルエステル、 t _e r t ブチルエステル、 モルホ リ ノェチルエステル、 およ び N, N ジェチルグリ コールアミ ドエステルが挙げられる。

メチルエステルであるブロ ドラッグは、 一般式 （ I ) で表わされる化合物のナ 卜 リ ゥム塩とヨウ化メチル （Aldrich Chemical Co., Milwaukee. Wisconsin USA; 製品番号 No. 28,956-6と して入手可能） を反応させる （ジメチルホルムアミ ド等 の溶媒中） ことにより製造することができる。

ェチルエステルであるプロ ドラッグは、 一般式 （ I ) で表わされる化合物のナ ト リ ゥム塩と ヨウ化工チル （Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; 製品番号 No. 1-778-0 と して入手可能） を反応させる （ジメチルホルムアミ ド等 の溶媒中） ことにより製造することができる。

N， N —ジェチルグリコールァミ ドエステルであるプロ ドラッグは、一般式（ I ) で表わされる化合物のナトリ ゥム塩と 2—クロロ ー N， N —ジェチルァセ 卜アミ ド （Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; 製品番号 No. 25,099-6 と して入手可能） を反応させる （ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中） ことにより 製造することができる。

モルホリノェチルエステルであるプロ ドラッグは、 一般式 （ I ) で表わされる 化合物のナトリ ゥム塩と 4一 （ 2 —クロロェチル） モルホリン 塩酸塩 （Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; 製品番号 No. C4, 220-3と して入手 可能） を反応させる （ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中） こ とによ り製造するこ とができる。

場合によっては、 （ァシルォキシ） アルキルエステルまたは （ （アルコキシ力 ルボニル） ォキシ） アルキルエステルのような二重エステル型プロ ドラッグを製 造することもできる。

「阻害」 なる用語は、 本発明化合物によって、 s P L A ₂で開始される脂肪酸 の遊離が予防または治療上有意に減少こ とを意味する。 「製薬上許容される」 な る用語は、 製剤中の他の成分と適合し、 受容者にとって有害ではない担体、 希釈 剤または添加剤を意味する。

本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、 s P L A ₂阻害作用を有する。 従って、 一般式 （ I ) 、 （ 1 1 ) 、 （ I I 门 、 および （ I V ) で示される化合 物、 そのプロ ドラッグ誘導体、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそ れらの水溶媒和物和物の治療有功量を哺乳類 （ヒ 卜を含む） に投与することによ り、 敗血症性ショ ック、 成人の呼吸困難症候群、 降臓炎、 外傷、 気管支喘息、 ァ レルギ一性鼻炎、 慢性関節リ ウマチ、 動脈硬化、 脳卒中、 脳梗塞、 炎症性大腸炎、 乾癬、 心不全、 心筋梗塞等の疾患の治療剤と して使用することができる。

本発明化合物は経口、 エアロゾル、 直腸、 経皮、 皮下、 静脈内、 筋肉内、 鼻腔 內を含む様々な経路によって投与できる。 本発明の製剤は、 治療有効量の本発明 化合物を製薬上許容される担体または希釈剤と ともに組み合わせる （例えば混合 する） ことによって製造される。 本発明の製剤は、 周知の、 容易に入手できる成 分を用いて既知の方法により製造される。

本発明の組成物を製造する際、 活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希 釈される力 、 カプセル、 サッシヱ一、 紙、 あるいは他の容器の形態をしている担 体中に入れられる。 担体が希釈剤と して働く時、 担体は媒体と して働く固体、 半 固体、 または液体の材料であり、 それは錠剤、 丸剤、 粉末剤、 口中剤、 エリキシ ル剤、 懸濁剤、 ェマルジヨ ン剤、 溶液剤、 シロ ップ剤、 エアロゾル剤 （液体媒質 中の固体） 、 軟膏の型にすることができ、 例えば、 1 0 %までの活性化合物を含 む。 本発明化合物は投与に先立ち、 製剤化するのが好ましい。

当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。 このよ うな製剤では担体は、 固体、 液体、 または固体と液体の混合物である。 例えば、 静脈注射のために本発明化合物を 2 m g / m 1 の濃度になるよう、 4 %デキス ト ロース Z 0 . 5 %クェン酸ナト リ ウム水溶液中に溶解する。 固形の製剤は粉末、 錠剤およびカプセルを包含する。 固形担体は、 香料、 滑沢剤、 溶解剤、 懸濁剤、 結合剤、 錠剤崩壊剤、 カプセル剤にする材料と しても役立つ 1 またはそれ以上の 物質である。 経口投与のための錠剤は、 トウモロコシデンプン、 アルギン酸など の崩壊剤、 および Zまたはゼラチン、 アカシアなどの結合剤、 およびステアリ ン 酸マグネシウム、 ステアリン酸、 滑石などの滑沢剤と と もに炭酸カルシウム、 炭 酸ナトリ ウム、 ラク ト一ス、 リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。 粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、 細かく粉砕された 固体である。 錠剤では活性成分は、 適当な比率で、 必要な結合性を持った担体と 混合されており、 所望の形と大きさに固められている。 粉末剤および錠剤は約 1 〜約 9 9重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。 適当な固形 担体は、 炭酸マグネシウム、 ステアリン酸マグネシウム、 滑石、 砂糖、 ラク トー ス、 ぺクチン、 デキス ト リ ン、 デンプン、 ゼラチン、 トラガカン トゴム、 メチル セルロース、 ナ ト リ ウムカルボキシメチルセノレロース、 低融点ワックス、 ココア バタ一である。

無菌液体製剤は懸濁剤、 ェマルジヨ ン剤、 シロップ剤、 およびエリキシル剤を 含む。 活性成分は、 滅菌水、 滅菌有機溶媒、 または両者の混合物などの製薬上許 容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。 活性成分はしばしば適切な 有機溶媒、 例えばプロ ピレングリコール水溶液中に溶解することができる。 水性 デンプン、 ナトリ ウムカルボキシメチルセルロース溶液、 または適切な油中に細 かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもで さる。

凍結乾燥製剤は、 活性成分を水等の溶媒に溶解し、 必要であればクェン酸、 ェ デト酸、 ポリ リン酸、 またはそれらの塩等の溶解補助剤およびマンニ トール、 キ シリ トール、 ソノレビ ト一ル、 グルコース、 フルク トース、 ラク 卜ースまたはマル トース等の安定化剤を加え、 それらを凍結乾燥することにより製造することがで さる。

s P L A ₂が媒介する脂肪酸の遊離を阻害することによる本発明方法は、 前記 のよう ；こ、 哺乳動物の s P L A ₂ と治療上有効な量のピロ口 ： 1 , 2 — b ] ピリ ダジン s P L A ₂阻害剤 （およびそのような阻害剤を含有する製剤） が接触する ことからなる。

本発明化合物 （すなわち、 一般式 （ I ) 、 （ 1 1 ) 、 （ 1 1 1 ) 、 （ I V ) で 表わされる化合物またはこれらの化合物を含有する医薬製剤） は、 哺乳動物に投 与するためには 1 回の服用量の形態であるのが好ましい。 1回の服用量の形態と しては、 カプセル剤もしくはそれ自身の錠剤、 またはこれらのうちのいくつかを 挙げることができる。 1回服用分の製剤中の有効成分の量は、 約 0 . 1〜約 1 0 0 0 ミ リ グラムの間で、 特別な治療においてはそれ以上の範囲で変更または調節 することができる。 患者の年齢や状態によって服用量を慣例的に変えることも必 要であろう と判断される。 服用量はまた、 投与ルー トにもよるであろう。

ピロ口 [ 1 , 2 — b ] ピリダジン s P L A ₂阻害剤 （およびこれらの阻害剤を 含有する製剤） を用いた敗血症の治療の改良方法は、 以下のように行われる ： 本発明阻害剤は、 皮下や筋肉組織中への注射により、 または血管中への注射に より投与される。 静脈注射は哺乳動物の治療にとつて好ましい投与形態であり、 循環系へ即時に到達し、 効果を発揮する。 これは、 特に緊急を要する状態では好 ましい。

患者の年齢や状態によって服用量を慣例的に変えることも必要であろう と判断 される。 治療上または予防上の効果を得るためには、 本発明に従い、 特別な状況、 例えば投与される化合物、 投与ルー ト、 および患者の状態に応じて特別な投与量 が設定される。 典型的な 1 日の服用量は、 本発明の活性成分と しての化合物 （ I ) の毒性を表わさない投与量レベルである約 0 . 0 1 m g / k g〜約 5 0 m g / k g Z体重を包含する。

本発明は、 治療上有効な量の阻害剤を必要とする哺乳動物に投与することによ る、 炎症性疾患 （例えば、 敗血症、 慢性関節リ ウマチ、 変形性関節症、 喘息） の 治療または予防方法である。 敗血症の患者に対する投与は、 継続的にまたは断続 的に行うことができる。

敗血症の治療を始めるにあたっての決定は、 敗血症の臨床症状の出現または敗 血症カスケー ド （腎臓の合併症、 凝結異常、 または多臓器障害を含む） の開始を 示す臨床検査に基づく。 典型的な臨床症状と しては、 発熱、 悪寒、 頻脈、 頻呼吸、 精神的な興奮状態の変更、 低体温、 高体温、 呼吸または心拍数の加速または抑制、 白血球数の増加または減少、 および高血圧が挙げられる。 これらの症状および他 の症状は、 Harrison's Principles of Internal Medicine (I SBN 0-07-032370-4) 1994, page 511 -515等の模範的な参考文献で述べられているように当業者にはよ く知られている。

治療期間を決定するための判断は、 市販のアツセィ手法を用いた臨床試験によ る結果から、 敗血症の徴候がまったく見られないかどうかによつて行われる。 本 発明方法は、 継続的または断続的に阻害剤の治療上の有効量を投与することによ つて行われてもよい。 投与は、 ト一タルで約 6 0 日間まで、 治療手段と して好ま しくは継続して 1 0 日間まで行うことができる。

本発明方法による治療の終了の判断は、 商業的に利用できるアツセィもしくは 機器使用による標準的な臨床検査室の結果または敗血症に特徴的な臨床症状の消 滅によって支持されるうる。 治療は敗血症の再発により再開することができる。 小児における敗血症も、 本発明における方法、 化合物、 および製剤により治療す ることができる。

本発明化合物が結晶化する場合は、 様々な結晶形および結晶性を示しうる。 以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明 はこれらにより限定されるものではない。

実施例中、 以下の略号を使用する。

M e ： メチノレ

E t ： ェチル

P r ： プロピル

P h ： フエニル

N P h t h : フタロイルイ ミ ド

融点における （ d ) ： 分解点

D B U ： 1 , 8 —ジァザビシク ロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7 — ゥンデセン 実施例 実施例 1

NaO C Ό COCONH 実施例 1 一第 1工程

化合物（ 1 ) (18.2g, 0.160 mol) 、 9 0 %ァセ トアルデヒ ド （9.43 g, 0.190 mol) を酢酸 （20 ml) に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素触媒 （300 mg) と ピペリジン (0.63 ml.6.37 mmol) の酢酸溶液 （10ml) を加え、 水素雰囲気下に圧力を 1〜 2気圧に保持しながら 3時間室温で攪拌した。 反応液は触媒を濾過して除き、 ト ルェンで希釈して水洗した後、 減圧下蒸留を行い沸点 9 2— 9 4°C (13mmHg) の化合物 （ 2 ) (20.00 g, 88%) を無色の液体と して得た （OS, III, 385.1955. J. Am. Chem. Soc, 66, 886 (1944)参照） 。

実施例 1 一第 2工程

化合物 （ 2) (19.2 g, 0.140 mol) をアセ トン （200 ml) に溶解し、 ァリルブ ロミ ド （60.2 ml, 0.700 mol) 、 炭酸カリ ウム （ 36.0 g, 0.260 mol) を加えて 5時 間還流攪拌した。 反応液を濾過した後、 濾液は減圧下蒸留を行い沸点 1 0 7— 1 0 9 °C (14mmHg)の化合物（ 3 ) (22.0 g, 89%)を無色の液体と して得た（Compt. Rend., 253. 1808 (1961)参照） 。

実施例 1一第 3工程

化合物 （3) (16.8 g, 92.5 mmol) 、 酢酸カリ ウム （ 10.0 g， 102 mmol) をジ メチルスルホキシド （85 ml) に溶解し、 150°Cで 5時間加熱攪拌した。 反応液に 水を加え、 エーテルで抽出を行い、 有機層を水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 常圧下蒸留を行い沸点 1 6 8— 1 7 2 °Cの化合物 （4 ) (8.00 g, 79%) を 無色の液体と して得た（Compt. Rend., 253, 1808 (1961)及び Indian Chem., 25, 1249 (1986)参照） 。

また、 化合物 （4) は、 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1837. 1986と同様の 方法によっても合成することが可能である。

実施例 1 —第 4工程

マグネシウム （3.03 g. 0.125 mol) と 1， 2—ジブロモェタン （0.49 ml. 5.67 mmol) のエーテル溶液 （70 ml) ；こべンジルブロ ミ ド （ 21.3 0.125 mmol) の エーテル溶液 （30 ml) を氷冷下滴下し、 室温に戻してマグネシウムが溶解する まで攪拌した。 その後化合物 （4) (12.4 g, 0,113 mol) のエーテル溶液 （30ml) を滴下し、 2時間ゆっく り と還流攪拌した。 反応液は氷冷下水を加えた後、 2.5 規定硫酸 （50 ml) で酸性と し、 9 0 °Cの水浴上でェ一テルを留去しながら 1 0 分間攪拌した。 その後、 反応液をエーテルで抽出し、 有機層を食塩水で洗浄、 硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルクロマ ト に付した。 酢酸ェチル ：へキサン （ 1 : 2 0 ) の溶出留分を減圧下蒸留し、 沸点 9 0— 9 1 °C (0.4 mmHg) の化合物 （ 5 ) (17.6 g, 77%) を無色の液体と して 得た （Synthesis, 996, 1988参照） 。

iH-NHR (CDCls): 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.41 - 1.78 (2H, m), 2.09 - 2.41 (2H, m), 2.56 - 2.70 (IH, m), 3.71 (2H, s), 4.96 - 5.06 (2H, m), 5.56 - 5.77 (IH, m), 7.15 - 7.37 (5H, m).

実施例 1 第 5工程

化合物 （ 5 ) (13.4 g, 66.1 mmol) を塩化メチレン （150 ml) に溶解し、 -78°C で原料が消失するまでオゾンを通じた。 過剰のオゾンをアルゴンで置換した後、 トリフエニルホスフィ ン （17.7 g， 67.4 mmol) の塩化メチレン溶液 （50 ml) を 加え、 室温下 3 0分攪拌した。 その後溶媒を留去し、 析出した結晶を 酸ェチル とへキサンの混合溶液で洗いながら濾過し、 濾液は減圧下溶媒を留去した。 得ら れた残査をシリ力ゲルクロマ 卜に付し、 酢酸ェチル ：へキサン （ 1 : 4 ) で溶出 し、 ィ匕合物 （ 6 ) (11.2 g, 83%) を無色の液体と して得た。

iH-NHR (CDCls): 0.87 (3H, t. J二 7.5 Hz), 1.41 - 1.75 (2H. m), 2.50 (IH, dd, J = 18.3. 3.9 Hz). 2.96 (IH. dd, J = 18.3.9.6 Hz). 3.06 - 3.15 (1H， m), 3.84 (IH, d, J = 16.2 Hz). 3.91 (IH. d. J = 16.2 Hz), 7.20 - 7.36 (5H. m), 9.70 (IH, s).

実施例 1 第 6工程

化合物（ 6 ) (11.2 g, 54.6 mmol)と N アミ ノ フタルイ ミ ド（8.85 g, 54.6 mmol) をジォキサン （250ml) に縣濁させ、 5規定塩酸 （6 ml.30.0 mmol) を加え、 1 0 0°Cで 3 0分加熱攪拌した。 反応液は半分程留去し、 エーテルで希釈して、 飽 和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去し、 得られ た残渣をシリカゲルク ロマ 卜に付した。 クロ口ホルム ： へキサン （ 2 ： 1 ) の溶 出留分をへキサンで再結晶し融点 1 5 3— 1 5 4 °Cの化合物 （ 7 ) (14.8g, 82%) を無色の結晶と して得た （Chem. Ber., 102, 3268(1969)参照） 。

元素分析 C₂₁H₁₈N₂0₂と して

計算値： C, 76.34; H, 5.49; N, 8.48.

実験値 ： C, 76.11; H, 5.47; N, 8.69.

iH-NHR (CDCls): 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.52 (2H. q, J = 7.5 Hz), 3.81 (2H,s), 6.24 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.91 - 7.03 (5H, m), 7.74 - 7.83 (4H, m).

実施例 1 一第 7工程

化合物 （ 7 ) (14.9 g, 45.2 mmol) をエタノール （300 ml) に懸濁させ、 ヒ ドラジン一水和物 （5.5 ml, 113 mmol) を加え、 1 0 0 °Cで 3 0分加熱攪拌した 。 析出した結晶を濾過して除き、 濾液は溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシ リカゲルクロマ トに付し、 クロ口ホルムを溶出溶媒と して化合物 （X I I — 1 ) (9.00 g, 99%) を無色の油状物と して得た。

iH-NHR (CDCls): 1.16 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.46 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.99 (2H,s),

4.23 (1H, br s)， 5.94 (1H, d. J = 2.7 Hz), 6.64 (1H, d. J = 2.7 Hz), 7.07 - 7.30 (5H， m).

実施例 1 一第 8工程

化合物 （X I I — 1 ) (6.38 g, 31.9 mmol) にェ トキシメチレンマロン酸ジ ェチル （7.57 g, 35.0 mmol) を加え、 1 2 5 °Cで 4 0分間、 生成するエタノー ルを除去しながら加熱した。 反応液にへキサンを加え析出した結晶を濾取し、 融 点 6 0— 6 1 ^e'Cの化合物 （ 8 ) (7.67g, 65%) を無色の結晶と して得た。 また母 液はシリ力ゲルクロマ 卜に付し、 酢酸ェチル ：へキサン （ 1 : 6 ) を溶出溶媒と して精製し、 同様に化合物 （ 8 ) (3.54 g,30%) を無色の結晶と して得た （

Heterocyclic Chem., 31， 409, 1994参照） 。

元素分析 C2iH₂₆N₂0₄と して

計算値 ： C. 68.09; H, 7.07; N, 7.56.

実験値 ： C. 67.69; H, 7.06; N, 7.68.

iH-NHR (CDCla): 1.20 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (t, J = 6.9

Hz), 2.51 (2H， q, J = 6.9 Hz), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H, q,

J = 7.2 Hz), 6.07 (1H， d, J = 3.3 Hz), 6.66 (IH, d, J = 3.3 Hz), 7.00 - 7.28 (5H, m),

7.67 (IH. d. J = 11.1 Hz), 10.32 (IH. d, J = 11.1 Hz).

実施例 1 一第 9工程

化合物 （8) (11.9 g,32.1 mmol) を SAS-296 (フエ二ルキシリルェタン） に 溶解し、 アルゴン雰囲気下 2 0 0〜 2 1 0 °Cで 5時間加熱した。 反応液をシリ カ ゲルクロマ トに付し、 トルエン ：へキサン （ 1 : 2 ) を溶出溶媒と して精製し、 化合物 （ 9 ) (6.85 g,66%) を黄色の結晶と して得た。 これをへキサンよ り再結 晶すると融点 7 5— 7 6 °Cを示した。

元素分析 C₁₉H₂₀N₂O₃と して

計算値： C. 70.35; H, 6.21: N, 8.64.

実験値 ： C. 70.22; H, 6.28; N, 8.88.

iH-NHR (CDCls): 1.24 (3H, t， J = 7.5 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.5 Hz).4.37 (2H, s), 6.88 (IH. s), 7.12 - 7.25 (5H， m), 8.28 (IH, s), 12.18 (1H， s).

実施例 1 第 1 o工程

化合物 （ 9 ) (3.02 g,9.30 mmol) をジメチルスルホキシド （10 ml) に溶解 し、 塩化ナトリ ゥム （598 mg, 10.2 mmol) 、 H ₂0 (519 mg. 28.8 mmol) を 加え、 1 5 0 Cで 4時間加熱攪拌した。 溶媒を留去し、 選られた残査をシリカゲ ルクロマ トに付し、 齚酸ェチル ： へキサン （ 1 : 4 ) を溶出溶媒と して精製し、 化合物 （ 1 0 ) (1.32 g，63%) を無色の結晶と して得た。 これをエーテル—へキ サンより再結晶すると融点 1 1 3— 1 1 4 °Cを示した。

元素分析 C₁₆H_I6N₂0 と して

計算値 ： C, 76.16: H. 6.39; N, 11.10.

実験値 ： C, 75.93: H. 6.45; N, 11.27.

iH-NHR (CDCls): 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.68 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.39 (2H, s), 5.85 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.53 (IH, s), 7.12 - 7.25 (5H. m), 7.80 (IH, d, J = 5.4 Hz). 実施例 1 一第 1 1工程

化合物 （ 1 0 ) ( 1.03 g，4.10 mmol) をテ トラヒ ドロフラン （8 ml) に溶解し 、 炭酸カ リ ウム （680 mg, 4.92 mmol) 、 ブロモ齚酸メチル （753 mg, 4.92 m mol) のテ トラヒ ドロフラン溶液 （2 ml) を加え、 5 0 °Cで 3時間加熱攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈して濾過し、 濾液は飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ トに付し、 トルエン ： 酢酸ェチル （ 1 ： 5 0 ) 溶出溶媒と して精製し、 化合物 （ 1 1 ) ( 850 mg, 64%) を無色の結晶と して得た。 これをエーテル メタノール より再結晶すると融点 9 4 9 5 °Cを示した。

元素分析 Ci₉H₂₀N₂O₃と して

計算値 ： C, 70.35: H, 6.21 ; N, 8.64.

実験値： C, 70.32; H. 6.29; N, 8.88.

iH-NHR (CDCls): 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.69 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.82 (3H, s), 4.38 (2H, s), 4.78 (2H. s), 5.72 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.63 (1H， s), 7.10 - 7.25 (5H, m), 7.84 (IH, d. J = 5.4 Hz).

実施例 1 第 1 2工程

塩化ォキサリル （752 mg, 5.92 mmol) の塩化メチレン溶液 （7 ml) に— 1 5 °C で化合物 （ 1 1 ) ( 384 mg, 1.18 mmol) の塩化メチレン溶液 （3 ml) と N メチ ルモルホリ ン （240 mg. 2.37 mmol) を加え、 0 ^QCで 2時間攪拌した。 水水とァ ンモニァ水に反応液を加え、 室温で 1 0分間反応した後、 クロ口ホルムで抽出し た。 有機層を食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去 し、得られた残渣をメタノールから再結晶し、融点 2 1 0 - 2 1 2 tの化合物（ I - 1 ) (416 mg. 89%) を淡黄色の結晶と して得た。

元素分析 C₂iH_2IN₃0₅と して

計算値 ： C. 63.79; H, 5.35: N. 10.63.

実験値 ： C. 63.59; H, 5.39; N. 10.91.

iH-NHR (CDCls): 1.16 (3H, t. J = 7.5 Hz).2.86 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.80 (3H， s), 4.37 (2H, s), 4.76 (2H, s), 5.56 (IH. br. s). 6.06 (IH, d, J = 5.4 Hz), 6.70 (IH, br s). 7.13 - 7.25 (5H, m), 8.02 (IH. d, J = 5.4 Hz).

実施例 1 一第 1 3工程

ィ匕合物 （ 1 — 1 ) (248 mg, 0.627 mmol) をメ タノール （3 ml) に縣濁させ、 室温下 1規定水酸化ナ ト リ ウム （1 ml) を加えて 1 時間攪拌した。 その後氷冷下 に 1規定塩酸を加えて弱酸性と し、 析出している結晶を濾取し分解点 2 5 2— 2 5 5 °Cの化合物 （ 1 — 2 ) (162 mg, 86%) を淡黄色の結晶と して得た。

元素分析 C20H19N3O5と して

計算値 ： C, 62.99; H, 5.02; N. 11.02.

実験値 ： C, 62.80: H. 5.06: N. 11.21.

iH-NHR (DMSO): 1.04 (3H. t. J = 7.2 Hz).2.79 (2H, q, J = 7.2 Hz).4.35 (2H, s), 4.88 (2H. s), 6.48 (IH, d, J = 5.4 Hz). 7.12 - 7.29 (5H, m), 7.40 (IH. br s), 7.79 (IH, br. s). 8.23 (1H， d, J = 5.4 Hz), 13.29 (IH, br s).

実施例 1 一第 1 4工程

化合物 （ 1 — 2 ) (51.4 mg. 0.134 mmol) を H2O (2 ml)に懸濁させ、 0. 1 規定水酸化ナ ト リ ウム （1.34 ml.0.134 mmol) を氷冷下加えた： これをフィルタ 一濾過し、 凍結乾燥させ分解点 2 8 0 ^:Cの化合物 （ 1 — 3 ) (50.1 mg) を黄色 の粉末と して得た。

実施例 2

(第 1工程）

化合物 （X 】 1 — 1 ) (601mg, 3mmol)、 ァセ 卜酢酸メ チル （ 348mg, 3 mmol) 、 パラ トルエンスルホン酸一水和物（29 mg， 0.15 mmol)およびク 口 口ホルム（20ml) の混合物を油浴状 1 5時間加熱還流する。 生成する水はモ レキュ ラーシーブ 4 A を詰めた Dean-Starkで脱水した。 反応液は水と重炭酸ナ ト リ ウム 25 mgを加え クロ口ホルム抽出、硫酸マグネシウム乾燥後シリカゲル 16 gのカラムク ロマ トに 付し 2.5 %ァセ トニ 卜 リル一ク ロ口ホルムで溶出し、化合物（ 1 2 )(800mg, 100 %) を茶色の油状物と して得た。

!H-NMR (CDCls) ： 1.21(3H, t, J=7.4 Hz). 2.65(2H. q. J=7.4 Hz), 4.36(2H. s). 5.79(1H. s). 6.43(1H. s). 7.20(5H, m).

(第 2工程）

化合物 （ 1 2 ) (799 mg. 3 mmol) 、 ブロム齚酸メ チル (0.37 ml, 3.9 mmol) 、 '荧酸力 リ ウム （539 mg. 3.9 mmol) 、 ジメ チ レホルムァ ミ ド （10 ml) の混合物 を室温下 1時間撹拌した後水を加え トルエン抽出、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾 燥、 シリカゲル 20gのカラムクロマ トに付し トルエンで溶出、 溶出物 797 mgを アセ トン一イ ソプロピルエーテルよ り再結晶し融点 120- 121での白色結晶、 化合 物 （ 1 3 ) ( 739 mg, 72.5 % ) を得た。

i H-NMR (CDC13) ： 1.22(3H. t, J=7.4 Hz), 2.38(3H, s), 2.65(2H, q, J=7.4 Hz), 3.83(3H, s), 4.35(2H， s), 4.77(2H. s)， 5.60(1H, s), 6.54(1H. s), 7.20(5H, s). (第 3工程）

化合物 （ 1 3 ) (676 mg, 2 mmol)と N—メチルモルホ リ ン （ 0.44 ml, 4 mmol) を塩化メチレン （10 ml) に溶解させ、 氷一メタノ ―ル浴 （- 10°C ) で冷却した塩 化ォキサリル （0.87 ml, 10 mmol) の塩化メチレン （17 ml) 溶液に加え、 同温度 で 30分撹拌した。 反応液を氷冷下濃アンモニア水 （10 ml) に注加し不溶物を濾 過して除きクロ口ホルム抽出、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル 30 g のカラムに付し 50%ァセ トニ ト リル ' クロ口ホルム溶出物をァセ トン—酢酸ェチ ルで再結晶し融点 225-226°Cの淡黄色結晶、 化合物 （ 1 — 4 ) (774 mg, 94.5%)を 得た。

iH-NMR (de-DMSO)： 1.02(3H. t, J=7.2 Hz), 2.41(3H, s), 2.76(2H, q， J=7.2 Hz), 3.72(2H, s), 4.32(2H, s), 4.95(2H, s), 6.50(1H. s). 7.15-7.30(5H. m), 7.36(1H， br.s), 7.75(1H, br.s).

(第 4工程）

実施例 1 一第 1 3工程と同様の方法を用いて化合物 （ 1 — 5 ) を得た。

•H-NMR (d6-DMS0)： 1.02(3H. t, J=7.5 Hz), 2.40(2H, s). 2.76(2H, q, J=7.5 Hz), 4.32(2H. s). 4.84(2H. s). 6.44(1H. s), 7.16-7.28(5H. m). 7.36(1 H. br.s), 7.75(1H. br.s).

実施例 3

(第 1工程）

化合物 （ 1 4) (25.8 g, 0.203 mol) 、 ブロモアセ トアルデヒ ドジェチルァセ タ―ル（48.0 g, 0.244 mol), 炭酸力 リ ゥム（33.7 g, 0.244 mol)およびジメチルホル ムアミ ド （ 1 3 0 m 1 ) の混合物を窒素気流下 110°Cで 24時間加熱撹拌した。 反 応液は減圧下ジメチルホルムアミ ドを留去し水を加え生成物を トルエン抽出、 水 洗、 硫酸マグネシウムで乾燥、 トルエンを除去した後減圧下蒸留を行い沸点 99 — 102°C (ImmHg) の化合物 （ 1 5 ) (39.55 g , 80.1%) を無色の液体と して 得た。

iHNMR(CDCl3): 1.38 (3H. t, J=7.0 Hz). 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz.1.62 (3H. s).2.01 (IH. m. J=14.2 Hz. J=4.2 Hz), 2.40 (IH. m. J=14.2 Hz, J=7.4 Hz), 3.49-3.75 (4H, m).4.24 (IH. q. J=7.0 Hz).4.25 (IH. q. J=7.0 Hz).4.75(1H, m. J=7.4 Hz. J=4.2 Hz).

(第 2工程）

化合物 （ 1 5 ) (43.6 g, 0.179 mol) 、 酢酸カ リ ウム （ 19.3 g, 0.197 mol) 、 ジメチルスルホキシ ド （87 ml) の混合物を窒素気流中 160°Cの油浴上 14時間加 熱した。 冷却後水を加えエーテルで抽出した。 有機層を水洗、 硫酸マグネシウム で乾燥、 溶媒を留去した後減圧下蒸留を行い沸点 110-113°C (23mmHg) の無色 の液体 （ 1 6 ) (29.48 g, 96.0 %) を得た。

iH-NMR (CDC13) ： 1.22(3H. t. J=7 Hz). 1.23(3H. t. J=7 Hz), 1.35(3H. d, J=7.6 Hz), 1.73-2.00(2H, m), 2.79(1H. m)， 3.47-3.80(4H. m), 4.67(1H, m).

(第 3工程）

化合物 （ 1 6 ) (7.06g.0.05 mol)のエーテル （35 ml)溶液をマグネシウム （1.53 g, 0.063 mol) 、 エーテル （71 ml) 、 1.2-ジブロムェタ ン （0.26 ml, 0.003 mol) および臭化べンジル （7.14 ml.0.060mol) より調整したグリニャール試薬に加え 室温下 4時間撹拌した後 60°Cの油浴上 5時間加熱還流した。 反応液は氷冷下塩化 アンモニゥム （5.35 g. 0.1 mol) 水溶液 （50 ml) を加えさ らに 2 N硫酸 63 ml を加え 30分撹拌した。 重炭酸ナ ト リ ウム （3.36g, 0.040 mol) を加えて中和し、 エーテルで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を除去した後 トル ェンに溶解させシリカゲル 90 gで精製、 10%酢酸ェチルー トルエン混液溶出物 ( 1 7) (9.13 g, 78。/。）を得た。

iH-NMR(CDCl3): 1.1 K3H. d. J=7 Hz), 1.58-2.24(2H. m), 2.90(1H, m), 3.77(2H, s), 3.78-3.90(4H, m).4.87(1H, t, J=4.8 Hz), 7.14-7.37(5H, m).

(第 4工程）

化合物 （ 1 7 ) (35.9 g, 0.129 mol) と N—ァミ ノ フタルイ ミ ド （20.9 g, 0.129 mol) を 95%エタノ―ル （250 ml) に懸濁させ、 1N塩酸 （ 13 ml.0.013 mol) を 加え油浴上 30分加熱還流した後冷却、析出結晶を濾過し融点 151-152°Cの化合物

( 1 8 ) (35.96 g.84.4%) を淡黄色の結晶と して得た ^

iH-NMR (CDC13) ： 1.22(3H. t, J=7.4 Hz), 2.52(2H. q. J=7.8 Hz), 3.81(2H. s). 6.24(1H. d. J=3 Hz).6.60(1H. d. J=3 Hz).6.92-7.03(5H. ra).7.79(4H, m).

(第 4 ' 工程） 化合物 （ 1 7) (1.69g, 8.6 mmoi)ェチルカルバゼー 卜 （0.90 g, 8.6 mmol) の ジォキサン （20ml) 溶液に 5N塩酸 （0.86 ml.4.3 mmol) を加え 100Cの油浴上 30分加熱した。 減圧下ジォキサンを留去、 水を加え重炭酸ナ 卜 リ ゥム溶液でアル カ リ性と し、 トルエン抽出、 硫酸マグネシウム乾燥、 シリカゲル 50gのカラムク コマ トに付し トルエンで溶出、 無色の油状物 （ 1 9 ) (0.734 g.33.1。/。）を得た。 iH-NMR(CDCl3)： 1.2K3H, br.t).2.08(3H, s), 3.84(2H, s), 4.10(2H, br), 5.98(1H, d, J=3 Hz).6.55(1H, d, J=3 Hz), 6.79(1H, br), 7.07-7.30(5H, m).

(第 5工程）

化合物 （ 1 8 ) または化合物 （ 1 9 ) を出発原料にして、 実施例 1 一第 7工程 と同様の反応を行い化合物 （X I 1 — 2 ) を得た。

同様の反応を行い化合物 （X I I — 3 ) 〜化合物 （X I 1 - 1 0 ) を合成した。 物理恒数を表 1に示した。

£9s/66df/l:一2666S/66 o -

実施例

(第 1

化合 97 g, 54.5 び

ク口口ホルム（180 ml)の混合物を 4時間加熱還流した。 生成する水はモレキユラ 一シ一ブ 4 Aをつめた Dean-Starkで脱水した。 反応液に水と重炭酸ナ ト リ ウム

を室温下 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 トルエンで抽出した。 有機層を水 洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル 2 8 gのカラムクロマ トに付し トルエンで溶出 した画分を集め、 溶媒を留去 した。 得 られた残渣 1 . 4 0 gをエーテル一石油エーテルより再結晶し、 融点 7 3— 7 3. 5°Cの化合物 （ 2 1 ) (1.19g, 64.4%) を白色結晶と して得た。

iH-NMR(CDCh): 1.23 (3H, t， J=7.5 Hz). 2.67 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.84 (3H, s)， 4.35 (2H. s).4.55 (2H, s), 4.82 (2H, s), 5.89 (IH, s), 6.62 (IH, s)， 7.12- 7.24 (5H， m).

(第 3工程）

化合物（2 1 ) (373 mg, 1 mmol) 、 フエ ノ ール（113 mg, 1.2 mmol), 炭酸力リ ゥム（166 mg, 1.2 mg), およびァセ トン（10 ml)の混合物を 2 2時間油浴上加熱還 流した。 アセ トンを除去し、 残渣を トルエンで処理して不溶物を濾去した後、 溶 媒を留去した。 得られた残渣を、 シリ カ ゲル 1 3 gのカラムクロマ トに付し、 5 % 酢酸ェチルー トルェン混液で溶出した画分を集め、溶媒を減圧留去し、化合物（ 2 2 ) (350 mg, 81.4%) を無色油状物と して得た。

iH-NMR(CDCl₃)： 1.24 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.69 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.75 (3H, s), 4.37 (2H. s), 4.77(2H, s), 5.06 (2H, s), 5.96 (IH. s), 6.60 (IH, s), 6.93- 7.25 (10H, m).

(第 4工程）

化合物（ 2 2 )(350mg, 0.813 mmol)および N—メチルモルホリン（0.18 ml.1.63 mmol) を塩化メチレン （5ml) に溶解させ、氷水で冷却した塩化ォキサリル （0.21 ml, 2.44 mmol) の塩化メチレン （3 ml) 溶液を氷冷下にて加え、 同温度で 2時 間撹拌した。 反応液を水冷下濃アンモニア水 （2 ml) に注加し、 不溶物を濾過し て除き、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル 12 gのカラムに付し、 50%ァセ 卜二 ト リル 一クロ口ホルムで溶出する画分を集め、 溶媒.を留去した。 得られた残渣を、 ァセ トン—酢酸ェチルで再結晶し、融点 185- 186°Cの化合物（ I — 6 ) (375 mg, 91.9 %) を淡黄色結晶と して得た。

iH-NMR (de-DMSO)： 1.04 (3H, t， J=7.2 Hz), 2.79 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.67 (2H， s), 4.33 (2H, s), 4.99 (2H. s), 5. 15 (2H， s), 6.68 (IH, s). 6.93-7.29 ( 10H, m), 7.40 (IH, br.s), 7.79 (1H， br.s).

実施例 5

(第 1工程）

化合物 （ 2 1 ) (5.0g. 13.4 mmol)および N , N—ジイ ソプロピル N ェチル ァミ ン （3.5 ml, 20.1 mmol) を塩化メチレン （25 ml) に溶解させた。 この溶液 を氷—メタノール浴 （― 1 0 °C) で冷却した塩化ォキサリル （3.5 ml, 40.2 mmol) の塩化メチレン （35 ml) 溶液に加え、 同温度で 2時間撹拌した。 反応液を氷冷 下濃アンモニア水 （10.7 ml) とクロ口ホルム 4 0 m 1 の混合溶液に注加し、 不溶 物を濾過して除き、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水洗、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル 4 2 gのカラムに付し、 50%ァセ トニト リルーク口口ホルムで溶出する画分を集め溶媒を留去した。 得られた残渣 をテ トラヒ ドロフラン—酢酸ェチルで再結晶し、 融点 191- 194°Cの化合物 （ 2 3 ) (5.36 g, 90.0 %)を淡黄色結晶と して得た。 iH-NMR (dG-DMSO)： 1.03 (3H. t, J=7.5 Hz), 2.78 (2H, q, J=7.5 Hz).3.72 (2H, s), 4.34 (2H. s), 4.76 (2H, s), 5.00 (2H. s), 6.71 (1H， s), 7.16-7.28 (5H. ra).7.42 (IH, br.s), 7.82 (IH. br.s).

(第 2工程）

化合物（2 3 ) (500 mg, 1.13 mmol) 、 4 -フルォロフエノ ール（152 mg, 1.35 mmol)、炭酸力 リ ゥム（187mg, 1.35 mmol), ョゥ化カリ ウム（38 mg, 0.226 mmol)、 およびアセ ト ン （20 ml) の混合物を油浴上 7時間加熱還流した。 アセ ト ンを除 去し、 残渣を トルエンで処理して不溶物を濾過した後、 溶媒を留去した。 残渣を シリカゲル 9.4 gのカラムクロマ トに付し、 5 %酢酸ェチルー トルエン混液で溶 出する画分を集め、 溶媒を留去した。 得られた残渣をテ 卜 ラ ヒ ドロフラン—酢酸 ェチルで再結晶し、 融点 1 7 8 — 1 7 9 °Cの化合物 （ I — 7 ) (419 mg, 71.6%) を白色結晶と して得た。

iH-NMR (CDCls)： 1.04 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.79 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.68 (3H, s), 4.33 (2H， s)， 5.00 (2H. s), 5.13 (2H, s), 6.68 (1H， s), 7.00-7.24 (9H, m), 7.40 (IH, br.s), 7.80 (IH. br.s).

実施例 6〜実施例 8 6

上記の方法を用いて下記の一般式で表わされる、 表 2〜表 1 1 に示した化合物 ( I 一 8 ) 〜化合物 （ I 一 8 4 ) を合成した。 物理恒数を以下に示す。

ただし、 表中、 Aは以下の式で表わされる基を意味する

0 N-CH₂CH₂ 表 2

表 3

表 4

表 δ

表 Ί

表 8

表 9

表 1 o

表 1 1

以下の表 1 2〜 1 7：こ示す化合物を上記の実施例と同様の方法で合成すること ができる。 表 1 2〜 1 7で用いる記号 A A、 A B、 Λ C：、 A D、 A E、 A F、 A G、 AH、 A I 、 A J 、 AK、 A L、 AM, AN、 AO、 A P、 AQ、 AR、 A S、 AT、 AU、 AV、 AW、 AX、 AY、 AZ、 B A、 B B、 B C、 B D、 B E、 B F、 B G、 B H、 および B I は以下の表に示す置換基を表わす。

8丄

€9^0/66df/XDd 6666S/66 O 61

9 l挲 £9Z0/66df/13d 6666S/66 OAV

試験例 ヒ ト分泌ホスホ リパーゼ A₂阻害試験

分析実験

組み換えヒ ト分泌ホスホリパーセ A₂のインヒ ビタ一を同定及び評価するため に、 以下のク ロモジエニックアツセィを用いる。 ここに配慮したアツセィは 9 6 ウェルマィク ロタイタ一プレー トを用いる高容量スク リーニングに適用されてい る。 このアツセィ の一般的な説明は、 Laure.J.Reynolds.Lori L.Hughes 及び Edward A Dennis に よ る §ΰ 事 「 Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine- Mixed Micelles: Development of a Spec trophotome trie Assay Suitable for a Microtiterplate Reader」 （Analytical Biochemistry, 204，pp 190- 197.1992:その開示を本明細書に 引用して組み込む）に記載されている。

試薬

(反応ノくッファー）

CaCl₂.6H₂0 (2.19g/L)

KC1 (7.455g/L)

ゥシ血清アルブミ ン （脂肪酸不含） （lg/L)

(Sigma A-7030)

Tris-HCl (3.94g/L)

pH 7.5(NaOHで調整）

(酵素バッファー）

0.05M-AcONa

0.2M-NaCl

pH 4.5(酢酸で調整）

(酵素溶液）

sPLA₂ lmgを酵素バッ フ ァー 1ml :こ溶解する： ; (後 4 C：こて保存する。

アツセィの際には、 この溶液 5 μ 1に反応バッ フマーを 1995 μ 1加えて希釈し用 いる。

(DTNB)

5,5'-ジチォビス- 2-安息香酸 （和光純薬製） 198mgを H₂0 100mlに溶解 _PH 7.5(NaOHで調整）

(Substrate (基質） 溶液）

ラセミ 1，2-ビス （ヘプタノィルチオ） -1.2-ジデォキシ -sn-グリセ口- 3-ホスホリル コ リ ン lOOmgを 1mlのク ロ口ホルムに溶解する。

(Triton-X 100)

Triton-X 100 624.9mgを 100mlの反応バッファーで溶解する。

酵素反応 ： マイクロタイタープレ一 ト 1枚分

1 ) Substrate (基質）溶液 0.106mlを遠心管に取り、 窒素ガスを吹き付け溶媒を留 去する。 これに、 Triton-X 1000.54mlを加え攪拌後、 Bath type sonication中 で、 sonify し溶解する。 これに、 反応バッファー 17.8ml及び DTNB 0.46mlを 加えて、 96 ウェルマイクロタイタ一プレー トに、 0.18mlずつ分注する。

2 ) 被検化合物 （又は溶媒ブランク） ΙΟ μ Ιを、 あらかじめ設定したプレー トの 配列に従って加える。

3 ) 40°Cで、 15分間インキュベー トする。

4 ) あらかじめ希釈した酵素溶液 （sPLA₂) を 20 μ 1カ卩ぇ （50ng/ゥヱル） 、 反 応開始する （40°C、 30分間）

5 ) 3 0分間の吸光度変化をプレー 卜 リーダ一で測定し、 阻害活性を算出した (0D:405nm)_o

6 ) ICsoは、 log濃度を 10%〜90% 阻害の範囲の阻害値に対して、 プロ ッ トする ことにより求めた.，

ヒ ト分泌ホスホリパーゼ A₂阻害試験の結果を以下の表 1 8 ;こ示す. o

製剤例

以下に示す製剤例 1 〜 9は例示にすぎないものであり、 発明の範囲を何ら限定 することを意図するものではない。 「活性成分」 なる用語は、 式 （ I ) の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物を意味する。

製剤例 1

硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する ：

用量

( m g /カブセノレ）

活性成分 2 5 0

デンプン （乾燥） 2 0 0

ステアリ ン酸マグネシウム 1 0

口 n l 4 6 0 m g

製剤例 2

錠剤は下記の成分を用いて製造する

( m g Z錠剤）

活性成分 2 5 0

セルロース （微結晶） 4 0 0

二酸化ケイ素 （ヒ ユ ーム） 1 0

ステアリン酸 5

6 6 5 m g

成分を混合し、 圧縮して各重量 6 6 5 m gの錠剤にする.

製剤例 3

以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する ： 活性成分 0. 2 5 エタノーノレ 2 5 , 7 5 プロペラン ト 2 2 (ク ロ 口ジフノレオロ メ タ ン） 7 4. 0 0 合計 1 0 0. 0 0 活性成分とエタノールを混合し、 この混合物をプロペラン ト 2 2の一部に加え、 — 3 0 °Cに冷却し、 充填装置に移す。 ついで必要量をステンレススチール容器へ 供給し、 残りのプロペラン トで希釈する。 バブルユニッ トを容器に取り付ける。 製剤例 4

活性成分 6 0 m gを含む錠剤は次のよ う に製造する ：

活性成分 6 0 m g デンプン 4 5 m g 微結晶性セルロース 3 5 m g ポリ ビニルピロ リ ドン （水中 1 0。/。溶液） 4 m g ナ ト リ ウムカルボキシメチルデンプン 4. δ m g ステア リ ン酸マグネシウム 0. 5 m g 滑石 1 m g 合計 1 5 0 m g 活性成分、 デンプン、 およびセルロースは N o . 4 5メ ッシュ U. S . のふる いにかけて、 十分に混合する。 ポリ ビニルピロ リ ドンを含む水溶液を得られた粉 末と混合し、 ついで混合物を N o . 1 4メ ッシュし S . ふるいに通す。 このよ うにして得た顆粒を 5 0 °Cで乾燥して N o . 1 8 メ ッシュ U. S . ふるいに通す。 あら力 じめ N o . 6 0メ ッシュ U . S . ふるレ、に通したナ ト リ ウムカルボキシメ チルデンプン、 ステア リ ン酸マグネシウム、 および滑石をこの顆粒に加え、 混合 した後、 打錠機で圧縮して各重量 1 5 0 m gの錠剤を得る。

製剤例 5

活性成分 8 0 m gを含むカプセル剤は次のよ う に製造する ： 活性成分 8 0 m g

5 9 m g 微結晶性セルロース 5 9 m g

ステアリ ン酸マグネシウム ― 2 m g 合計 2 0 0 m g 活性成分、 デンプン、 セルロース、 およびステア リ ン酸マグネシウムを混合し、 N o . 4 5メ ッシュ U. S . のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 2 0 0 m gずつ充填する。

製剤例 6

活性成分 2 2 5 m gを含む坐剤は次のよ う に製造する ：

活性成分 2 2 5 m g 飽和脂肪酸グリセ リ ド 2 0 0 0 m κ 合計 2 2 2 5 m g 活性成分を N o . 6 0メ ッシュ U. S . のふるいに通し、 あらかじめ必要最小 限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリ ドに懸濁する。 ついでこの混合物を、 みかけ 2 gの型に入れて冷却する。

製剤例 7

活性成分 5 0 m gを含む懸濁剤は次のよ うに製造する ：

活性成分 o 0 m g ナ ト リ ウムカルボキシメチルセノレ口一ス 5 0 m g シロップ 1 2 5 m l 安息香酸溶液 0 1 0 m l 香料 q · v .

色素 q · v .

精製水を加え合計 5 m 1 活性成分を N o . 4 5 メ ッシュし S · のふるいに力 ナ、 ナ ト リ ウムカルボキ シメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペース 卜にする。 安息香 酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、 攪拌する。 ついで水を十分量加え て必要な体積にする。

製剤例 8

静脈用製剤は次のように製造する ：

活性成分 1 0 0 m g 飽和脂肪酸グリセリ ド 1 0 0 0 m l 上記成分の溶液は通常、 1分間に 1 m 1 の速度で患者に静脈内投与される。 製剤例 9

凍結乾燥製剤 （ 1バイアル） は次のように製造する ：

活性成分 1 2 7 m g クェン酸ナ ト リ ウム 2水和物 3 6 m g マンニ トーノレ 1 8 0 m g 上記成分を活性成分の濃度が 1 0 m g Z gである注射液となるように水に溶 解する。 最初の凍結ステップを一 4 0 °Cで 3時間、 熱処理ステ ップを一 1 0 °Cで 1 0時間、 再凍結ステップを一 4 0 °Cで 3時間行う。 その後、 初回の乾燥ステツ プを 0 °C、 1 0 P aで 6 0時間、 2回目の乾燥ステップを 6 0 C、 4 P aで 5時 間行う。 このよ うにして凍結乾燥製剤を得ることができる。 産業上の利用可能性

本発明化合物は、 s P L A ₂阻害作用を有する。 従って本発明化合物は、 s P L A₂媒介性脂肪酸 （例えば、 ァラキ ドン酸） 遊離を阻害し、 敗血症ショ ック等 の治療に有効である。

Claims

請求の範囲

'般式 （ I

(I)

[式中、 R ¹は （ a ) C 6— C 2 0ァノレキル、 C 6 — C 2 0アルケニル、 C 6 — C 2 0アルキニル、 炭素環基、 または複素環基、 （ b ) 1 またはそれ以上、 それ ぞれ独立して、 非妨害性置換基から選択される基によって置換された （ a ) で示 した基、 または （ c ) ( L ¹ ) - R ⁶ (式中、 L ¹は水素原子、 窒素原子、 炭素 原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択される 1 〜 1 8原子の 2価の連結基で あり、 R ⁶は （ a ) または （ b ) から選択される基） から選択される基 ； R ²は、 水素原子または非水素原子を 1〜 4原子含む基 ；

R ³は、 一 （ L ²) （酸性基） （式中、 L ²は酸性基との連結基を示し、 酸性基 との連結基の長さは 1 〜 5である） ；

R ⁴および R 5は、 それぞれ独立して水素原子、 非妨害性置換基、 炭素環基、 非妨 害性置換基で置換された炭素環基、 複素環基、 または非妨害性置換基で置換され た複素環基 ：および、

R ^Aは式：

(式中、 L ^τは単結合または一 C H ₂ —、 一 〇— 、 一 S―、 N H—、 もしくは— C O から選択される 2価の基から選択される 2価の連結基 ： R ^{2 7}および R ^{2 s} はそれぞれ独立して、 水素原子、 じ 1 ー 。 3ァルキル、 またはハロゲン ： Xおよ び Yはそれぞれ独立して酸素原子または硫黄原子 ： Ζは— Ν Η ₂または— ΝΗ Ν Η ₂) で表わされる基] で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれら の製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

2. —般式 （ I I ) ：

[式中、 R ⁷は、 一 （C H。） R (mは 1〜 6の整数、 R ^{1 2}は （ d ) 式

(式中、 a、 c、 e、 n、 q、 および t はそれぞれ独立して 0〜 2の整数、 R ^{1 3}および R ^{1 4}はそれぞれ独立してハロゲン、 〇 1 ーじ 1 0ァルキル、 C I — C 1 0アルキノレオキシ、 C 1 一 C 1 0ァノレキノレチォ、 ァ リ ー ル、 ヘテロァ リ 一ノレ、 お よび C 1 — C 1 0ハロアルキルから独立に選択される基、 _αは酸素原子または硫 黄原子、 L ⁵は— （C H ₂) V —、 一 C = C一、 — C≡ C - 、 — O—、 または— S ―、 Vは 0〜 2の整数、 ] は— C H ₂—または一 （C H ₂) ₂ —、 γは酸素原子ま たは硫黄原子、 bは 0〜 3の整数、 dは 0〜 4の整数、 t 、 p、 および wはそれ ぞれ独立して 0〜 5の整数、 gは 0〜 2の整数、 rは 0〜 7の整数、 uは 0〜 4 の整数） で表わされる基、 または （ e ) C I — C 6アルキル、 C 1 — C 6アルキ ノレォキシ、 C 1 一 C 6ハロァノレキルォキシ、 C 1 — C 6ノヽロアルキル、 ァリール、 およびハロゲンからなる群から選択される 1 もしくは 2以上の置換基で置換され た （ d ) の構成要素） から選択される基 ：

R ⁸は、 C I — C 3アルキル、 C 2 — C 3アルケニル、 C 3 — C 4シクロアルキ ル、 C 3— C 4シクロアルケニル、 C I — C 2ノヽロアノレキノレ、 C I — C 3ァノレキ ルォキシ、 または C 1 一 C 3ァノレキルチオ ：

R ⁹は、 ― （ L ³) - R ^{1 5} (式中、 L ³は式 ：

(式中、 Mは— C H ₂—、 — O—、 — N ( R ²⁴) 一、 または— S―、 R ^{i e}および R ^{1 7}はそれぞれ独立して水素原子、 C 1 — C 1 0アルキル、 ァリール、 ァラルキ ル、 アルキルォキシ、 ノヽロアルキル、 カルボキシ、 またはハロゲン、 R ^{2 4}は水素 原子または C 1 一 C 6アルキル） 、 R ^{1 5}は、 式 ：

19

R 19

0 0 R

牛

P- •(CH₂)_t •N一 R 19 个 19

•0一 P- ■(CH₂)_t ■N― R

18 19

OR R 18 19

OR R

(式中、 R ^{1 8}は水素原子、 金属、 または C 1 一 C 1 0アルキル、 R ^{1 9}はそれぞ れ独立して水素原子または C 1 一 C 1 0アルキル、 t は 1〜8の整数） ： R ^{1 0}および R ^{1 1}は、 それぞれ独立して水素原子、 C I — C 8 アルキル、 C 2 - C 8アルケニル、 C 2— C 8ァノレキニル、 C 7— C 1 2ァラノレキル、 C 7— C 1 2アルカ リル、 C 3— C 8 シク ロ アノレキル、 C 3— C 8 シク ロ アノレケニル、 フエ ニル、 ト リル、 キシリル、 ビフエ二リノレ、 C 1 — C 8アルキルォキシ、 C 2— C 8アルケニルォキシ、 C 2— C 8ァノレキニルォキシ、 C 2— C 1 2アルキルォキ シアルキル、 C 2— C 1 2アルキルォキシアルキルォキシ、 C 2 — C 1 2アルキ ルカノレボニル、 C 2— C 1 2アルキノレカルボニノレアミ ノ、 C 2 — C 1 2アルキル ォキシァミ ノ、 C 2— C 1 2アルキルォキシァミ ノ カルボニル、 C I — C 1 2ァ ルキルァミ ノ、 C 1 — C 6 アルキルチオ、 C 2— C 1 2アルキルチオカルボニル、 C 1 — C 8ァノレキ,レスルフ ィ ニル、 C 1 一 C 8ァ キルスルホニル、 C 2 — C 8 ノヽロ アノレキルォキシ、 （： 1 — C 8ノヽロ アノレキノレス /レホニル、 C 2 — C 8 アル キル、 C 1 一 C 8 ヒ キシアルキル、 — C (O) O ( C I — C 8アルキル） 、 一 ( C H ₂ ) z — O— ( C 1 — C 8アルキル） 、 ベンジルォキシ、 ァ リールォキ シ、 ァリールォキシ C 1 一 C 8アルキル、 ァリ一ルチオ、 ァリールチオ C 1 一 C 8アルキル、 シァノ C 1 一 C 8アルキル、 一 （C O N H S 0₂ R ^{2 5}) 、 — C HO、 ァミ ノ、 アミ ジノ、 ノヽロゲン、 力ルバミル、 カルボキシ、 カルバルォキシ、 一 （ C H ₂ ) z — C O O H、 シァ ノ 、 シァノ グァニジル、 グァニジノ 、 ヒ ドラジ ド (hydrazido) 、 ヒ ドラジノ、 ヒ ドラジ ド （hydrazide) 、 ヒ ドロキシ、 ヒ ドロキ シァミ ノ、 ョー ド、 ニ トロ、 ホスホノ、 一 S 0₃ H、 チオアセタール、 チォカル ボニル、 もしくはカルボニルから選択される非妨害性置換基、 R ^{2 5}は C 1 一 C 6 アルキルまたはァリール、 zは 1〜 8の整数 ； および、

R ^Bは式 ：

(式中、 Zは前記と同意義） で表わされる基] で示される化合物、 そのプロ ドラ ッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

3. R ¹および R ⁷が式 ：

(式中、 R ^{1 3} 、 R ^{1 4} 、 b、 d、 f 、 g、 p、 r 、 u、 w、 _a 、 ]3、 および γは 前記と同意義 ： し ^sは単結合、 — C H ₂ —、 一 C = C―、 — C三 C―、 — O—、 ま たは一 S—） で示される請求項 1 または 2のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 も しくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

4. R ²および R ⁸が C 1 — C 3アルキルまたは C 3 — C 4シクロアルキルである 請求項 1〜 3のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの 製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

5. L ²および L ³がー O— C H ₂ —である請求項 1 〜 4のいずれかに記載の化合 物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物。

6. 一般式 （ I I I ) ：

[式中、 R ² °は式 ：

(式中、 し ⁶は単結合、 一 C H ₂ —、 一 C = C一、 一 C≡ C―、 一 O—、 または一 S— ： R ^{1 3}および R ^{1 4}はそれぞれ独立してハロゲン、 C 1 一 C 1 0アルキル、 C 1 一 C 1 0アルキルォキシ、 C 1 一 C 1 0アルキルチオ、 ァリール、 ヘテロァ リール、 および C 1 — C 1 0ハロアルキルから独立に選択される基 ： bは◦〜 3 の整数、 dは 0〜 4の整数、 ί 、 ρ、 および wはそれぞれ独立して 0〜 5の整数、 gは 0〜 2の整数、 rは 0〜 7の整数、 uは 0〜 4の整数 ： "は酸素原子または 硫黄原子： /3は一 C H ₂ —または一 （CH ₂) ₂—、 yは酸素原子または硫黄原子 ； および γは酸素原子または硫黄原子） で表わされる基 ；

R ^{2 1}は C 1 _ C 3アルキルまたは C 3 — C 4シク ロアルキル ：

L ⁴は、 — 0— C H ₂ —、 一 S— C H ₂—、 - N ( R ^{2 4} ) — C H ₂—、 — C H ₂— C H ₂—、 一 O— C H ( C H 3 ) 一、 または— O— C H ( ( C H ₂ ) ₂ P h ) 一 （式 中、 R ²⁴は水素原子または C 1 — C 6アルキル、 P hはフエニル） ；

R ^{2 2}は、 — C OOH、 — S〇 ₃ H、 または P (O) (OH) ₂ ; および

R ^{2 3}は水素原子、 C I — C 6アルキル、 C 7— C I 2ァラルキル、 C I — C 6ァ ルキルォキシ、 C 1 一 C 6アルキノレチォ、 C 1 一 C 6 ヒ ドロキシアルキノレ、 C 2 — C 6ノヽ ロアルキルォキシ、 ノヽロゲン、 カルボキシ、 C 1 _ C 6アルキノレオキシ カルボニル、 ァリ一ルォキシ、 ァ リールォキシ C 1 _ C 8アルキル、 ァリ一ルチ ォ、 ァリールチオ C 1 一 C 8アルキル、 シァノ C 1 一 C 8アルキル、 炭素澴基、 または複素環基 ；

および R ^Bは式 ：

(式中、 Ζは Ζは一 Ν Η ₂または— Η Ν Η ₂) で表わされる基] で示される化合 物、 そのプロ ドラッグ、 もしく はそれらの製薬上許容されろ塩、 またはそれらの 溶媒和物：

7. 一般式 （ I V)

[式中、 R ² °は式

(式中、 L ⁶は単結合、 — C H ₂ — 、 一 C = C―、 一 C≡ C―、 — O—、 または— S— ； R ^{1 3}および R ^{1 4}はそれぞれ独立してハロゲン、 C 1 ― C 1 0アルキル、 C I — C 1 0アルキノレオキシ、 C 1 一 C 1 0ァノレキルチオ、 ァ リ一ル、 ヘテロァ リール、 および C 1 ― C 1 0ハロアルキルから独立に選択される基 ； bは 0〜 3 の整数、 dは 0〜 4の整数、 f 、 p、 および wはそれぞれ独立して 0〜 5の整数、 gは 0〜 2の整数、 rは 0〜 7の整数、 uは 0〜 4の整数 ； _αは酸素原子または 硫黄原子： は一 C Η ₂―または— （ C Η ₂) ₂―、 γは酸素原子または硫黄原子 ： および γは酸素原子または硫黄原子） で表わされる基 ：

R ^{2 1}は C 1 一 C 3アルキルまたは C 3 ― C 4シク ロアルキル ：

R ^{2 3}は水素原子、 C 1 一 C 6アルキル、 C 7 — C 1 2ァラルキル. C I — C 6ァ ルキルォキシ、 C 1 — C 6アルキルチオ、 C I — C 6 ヒ ドロキシアルキル、 C 2 一 C 6ノヽロアルキノレオキシ、 ノヽロゲン、 カルボキシ、 C I — C 6アルキルォキシ カルボニル、 ァリ一ルォキシ、 ァリールォキシ C 1 一 C 8アルキル、 ァリ一ルチ ォ、 ァリールチオ C 1 — C 8アルキル、 シァノ C 1 — C 8アルキル、 炭素環基、 または複素環基 ；

R^Bは式：

0τ または 0

(式中、 Ζは Ζは— Ν Η ₂または— ΝΗ ΝΗ ₂) で表わされる基 ：

および kは 1 〜 3の整数] で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれ らの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

8. L ⁴がー O— C H ₂ —である請求項 6に記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 も しくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

9. R^Aおよび R^Bが— C O C ONH ₂である請求項 1〜 8のいずれかに記載の化 合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれら の溶媒和物。

1 0. R ^Aおよび R ^Bがー C H ₂ C O N H ₂である請求項 1 〜 8のいずれかに記載 の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそ れらの溶媒和物。

1 1. R Aおよび R Bが _ C H ₂ C O N H N H ₂である請求項 1 〜 8のいずれ力 に 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 また はそれらの溶媒和物。

1 2. エステル型のプロ ドラッグである請求項 1 〜 8のいずれかに記載のプロ ド ラッグ。

1 3. ( 5—アミ ノォキサリノレ一 7—ベンジル一 6 —ェチルピロ口 「 1 , 2 — ピリ ダジン— 4—ィルォキシ）齚酸メチル、

( 5—アミ ノォキサリル一 7—ベンジルー 6 —ェチルピロ口 [ 1， 2— b ] ピリダ ジン一 4—ィルォキシ）酢酸、

( 5—ァミ ノォキサリ ノレ一 7—ベンジルー 6—ェチルピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダ ジン— 4一ィルォキシ）酢酸ナ ト リ ウム、

( 5—アミ ノォキサリノレ一 7—ベンジルー 6 —ェチルー 2—メチルピロ口 [ 1 , 2 - b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ）酢酸メチル、

( 5—アミ ノォキサリノレ一 7—ベンジルー 6 —ェチルー 2—メチルピロ口 [ 1 , 2 - b ] ピリダジン— 4—ィルォキシ）酢酸、

( 5—アミ ノォキサリ ノレー 7—ベンジルー 2， 6—ジメチルビロロ [ 1， 2— b ] ピリ ダジン一 4—ィルォキシ）齚酸メチル、

( 5—ア ミ ノォキサリノレ一 7—べンジルー 2 , 6—ジメチノレピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリ ダジン一 4ーィルォキシ）酢酸ェチル、

( 5—アミ ノォキサリノレ一 7—べンジルー 2， 6—ジメチルビロロ [ 1 ， 2— b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ）鲊酸 2 — （モルホリ ン— 4—ィル） ェチルエステ ノレ、

( 5—ア ミ ノォキサリ ル一 7—ベンジルー 2 , 6 —ジメチルビロ ロ [ 1 ， 2— b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ）酢酸、

(5—ァミ ノォキサリ ノレー 7 —べンジルー 2 , 6 —ジメチルビロロ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ）酢酸ナ ト リ ウム、

(5—ア ミ ノォキサリノレ一 7—ベンジルー 6 —メチルー 2—フエニルピロ口 [ 1， 2 - b ] ピリ ダジン— 4一ィルォキシ）酢酸メチル、

( 5—アミ ノォキサリノレ一 7—べンジルー 6 —メチルー 2—フエ二ルビロロ [ 1 , 2 - b ] ピリ ダジン一 4一ィルォキシ）酢酸、

( 5—ア ミ ノォキサリノレ一 7—ベンジルー 6 —ェチル一 2 — フエ二ルビロ ロ [ 1 , 2 - b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ）酢酸メチル、 (5— ア ミ ノォキサリ ノレー 7—べンジノレ一 6 — ェチル一 2 — フ エ ニルピロ口 [ 1 , 2 - b ] ピリ ダジン— 4一ィルォキシ）酢酸、

[5—アミ ノォキサリ ノレー 6 —ェチル一 7— ( 2— フルォロベンジル） 一 2—フエ 二ルビロロ [ 1 , 2 — b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ]酢酸メチル、

[ 5—アミ ノォキサリノレ一 6 —ェチル一 7— （ 2 —フルォロベンジル） 一 2—フエ 二ルビロロ [ 1 , 2 — b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ]酢酸、

[5—アミ ノォキサリル一 7—ベンジル一 6—ェチルー 2 —（ 4—フルオロフェニ ル） ピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン— 4—ィルォキシ]酢酸メチル、

[5—アミ ノォキサリノレー 7 —ペンジノレー 6—ェチル一 2 —（ 4—フルオロフェニ ル） ピロ口 [ 1 , 2 — b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ]酢酸、

(5—ァミ ノォキサリノレ一 7—ペンジノレー 6—ェチル一 2 —フエノ キシメチルピ ロロ [ 1， 2— b ] ピリダジン— 4 _ィルォキシ）酢酸メチル、

( 5—ァミ ノォキサ リル _ 7 —べンジノレ一 6 —ェチルー 2 —フエノ キシメチルビ ロロ [ 1 , 2 — b ] ピリダジン— 4—ィルォキシ）齚酸、

[5—アミ ノォキサリ ノレー 7—ベンジ レ一 6 —ェチルー 2— ( 4—メ トキシフエ二 ル） ピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ]酢酸メチル、

[ 5—アミ ノォキサリ ノレー 7 —ベンジル一 6 —ェチル一 2— ( 4—メ トキシフエ二 ル） ピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ]酢酸、

[5—アミ ノォキサリ ル一 6 —ェチル一 2 —メチル一 7— ( 2 —フエニルベンジ ル） ピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ]酢酸メチル、

[5—ァミ ノォキサリ ル一 6 —ェチルー 2 —メチル— 7— （ 2 —フエニルベンジ ノレ） ピロ口 [ 1 , 2 — b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ]齚酸、

[ 5—アミ ノォキサリ ル一 6 _ェチル一 2 —メチルー 7 — ( 3 —フエノキシベンジ ノレ） ピロ口 [ 1 , 2 _ b ] ピリ ダジン一 4一ィルォキシ]酢酸メチル、

[5—アミ ノォキサリ ル一 6 —ェチルー 2—メチル一 7 — ( 3—フエ ノキシベンジ ノレ） ピロ口 [ 1 , 2 — b ] ピリ ダジン一 4—ィルォキシ]酢酸、 ( 5—アミ ノォキサリル一 7—ベンジルー 6—メチル一 2 —プロ ピルピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン— 4一ィルォキシ）酢酸メチル、

(5—アミ ノォキサリル一 7—べンジルー 6—メチルー 2—プロ ピルピロ口 [ 1， 2 - b ] ピリダジン— 4一ィルォキシ）酢酸、

( 5—アミノォキサリル一 2， 7—ジベンジル一 6—メチルピロ口 [ 1 ， 2— b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ）酢酸メチル、

( 5—アミ ノォキサリノレ一 2， 7—ジベンジルー 6 —メチルピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ）酢酸、

[ 5—アミ ノォキサリノレ一 2 , 6 —ジメチル一 7— [ 2—（4一フルオロフェニル） ベンジル] ピロ口 [ 1 , 2 _ b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ]酢酸メチル、 また は [ 5—ァミ ノォキサリル一 2， 6 —ジメチルー 7— [ 2— ( 4—フルオロフェニ ル） ベンジル] ピロ口 [ 1， 2— b ] ピリダジン— 4一ィルォキシ]酢酸、 から選択されるピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン化合物、 そのプロ ドラッグ、 そ の遊離の酸、 それらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

1 4. ( 5—ァミ ノォキサリノレ一 7—ベンジルー 2 , 6—ジメチルビロロ [ 1， 2 - b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ）酢酸メチル、

(5—アミノォキサリル一 7—べンジルー 2, 6—ジメチルビロロ [ 1， 2— b] ピリダジ ンー 4—ィルォキシ）齚酸ェチル、

( 5—アミノォキサリル一 7—ベンジル一 2 , 6—ジメチルビロロ [1， 2— b] ピリダジ ン— 4一ィルォキシ）酢酸 2— （モルホリン— 4一ィル） ェチルエステル、

(5—アミノォキサリル— 7—ベンジル一 2, 6—ジメチルビロロ [ 1， 2— b] ピリダジ ン— 4—ィルォキシ）酢酸ナトリゥム、

(5—アミノォキサリル一 7—ベンジルー 2, 6—ジメチルビロロ [ 1， 2— b] ピリダジ ン— 4—ィルォキシ）酢酸、

( 5—アミノォキサリル一 7—ベンジル一 6—メチル一 2—フエニルピロ口 [ 1， 2— b] ピリダジン— 4—ィルォキシ）酢酸メチ. 'レ、 (5—ァミノォキサリル一 7—ベンジル一 6—メチル一 2—フエ二ルビロロ [ 1 , 2— b] ピリダジン— 4—ィルォキシ）酢酸ェチル、

(5—ァミノォキサリル _ 7—ベンジル一 6—メチル— 2—フエ二ルビロロ [ 1 , 2— b] ピリダジン一 4一ィルォキシ）酢酸 2— （モルホリン _ 4—ィル） ェチルエステル、 ( 5—アミ ノォキサリノレ一 7—べンジノレ一 6 —メチル一 2—フエニルピロ口 [ 1 ， 2— b ] ピリダジン— 4一ィルォキシ）酢酸ナ ト リ ウム、

( 5—ァミ ノォキサリル一 7—べンジノレ一 6 —メチル一 2—フエ二ルビロ ロ [ 1， 2 - b ] ピリ ダジン一 4一ィルォキシ）酢酸、

( 5—ァミ ノォキサリノレ一 7 ―ベンジル一 6 —ェチルー 2 -フエノ キシメチルピ ロロ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ）酢酸メチル、

(5—ァミ ノォキサリノレ一 7 —ベンジノレー 6 ーェチルー 2 —フエノ キシメチルピ ロロ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ）酢酸ェチル、

5—ア ミ ノォキサリ ル一 7—ベンジノレ一 6 —ェチルー 2 — フエノキシメチルピロ 口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ）酢酸 2— （モルホリ ン一 4ーィ ノレ） ェチノレエステノレ、

(5— ア ミ ノォキサリノレ一 7—ペンジノレー 6 —ェチルー 2 —フエノ キシメチルビ ロロ [ 1， 2— b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ）酢酸ナ ト リ ウム、

(5—アミ ノォキサリル一 7—ベンジノレ一 6 —ェチル一 2 —フエノ キシメチルピ ロロ [ 1， 2 _ b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ）酢酸、

[ 5—アミ ノォキサリ ノレー 6 —ェチルー 2 —メチルー 7— ( 2 —フ エニルベンジ ノレ） ピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ]酢酸メチル、

[5—ァミ ノォキサリル一 6 —ェチルー 2 —メチルー 7— （ 2 —フエニルベンジ ル） ピロ口 [ 1 ， 2— b ] ピリダジン一 4一ィルォキシ]酢酸ェチル、

5—アミ ノォキサリル _ 6—ェチルー 2 —メチルー 7 — ( 2—フエニルベンジル） ピロ口 [ 1 ， 2 — b ] ピリ ダジン— 4—ィルォキシ）酢酸 2— （モルホ リ ン— 4 一ィ ル） ェチルエステ/レ、 [5— ァミノォキサリ ノレー 6 —ェチルー 2—メチノレ一 7 — ( 2— フ エニルベンジ ル） ピロ口 [ 1， 2— b ] ピリダジン— 4—ィルォキシ]齚酸ナ ト リ ウム、 (5— ァ ミ ノォキサリ ル _ 6 —ェチル一 2—メチルー 7— （ 2— フエニルベンジ ル） ピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ）酢酸、

(5—ア ミノォキサリノレ一 7—ベンジル一 6—メチルー 2—プロピルピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン— 4一ィルォキシ）酢酸メチル、

(5—アミ ノォキサリノレ一 7—ベンジル一 6—メチノレー 2—プロ ピルピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン _ 4一ィルォキシ）鲊酸ェチル、

5—アミ ノォキサリノレ一 7—ベンジル一 6—メチル一 2—プロピルピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン— 4—ィルォキシ）酢酸 2— (モルホリン一 4—ィル） ェチ ノレエステノレ、

(5—アミ ノォキサリル一 7—ベンジル一 6—メチノレ一 2—プロピルピロ口 [ 1， 2— b ] ピリダジン一 4—ィルォキシ）酢酸ナトリ ウム、 または

(5—ァミ ノォキサリノレー 7—ベンジルー 6—メチルー 2—プロピルピロ口 [ 1， 2— b ] ピリダジン— 4—ィルォキシ）酢酸、

から選択されるピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン化合物、 その製薬上許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物。

1 5. 請求項 1〜 1 4のいずれかに記載の化合物を有効成分と して含有する医薬 組成物。

1 6. s P LA₂阻害剤である請求項 1 5記載の医薬組成物。

1 7. 炎症性疾患の治療または予防剤である請求項 1 5記載の医薬組成物。

1 8. 請求項 1記載のピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン化合物の治療上効果を示 す量と s P L A₂を接触させることからなる s P L A₂の関与する脂肪酸遊離を 阻害する方法。

1 9. 請求項 1記載のピロ 口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン化合物の治療上効果を示 す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、 炎症性疾患による影響を緩和 するための哺乳動物を治療する方法。

2 0. 請求項 1記載の化合物または請求項 1記載のピロ口 [ 1， 2— b ] ピリダ ジン化合物の有効量を含む医薬組成物の炎症性疾患の治療のための使用。

2 1. 請求項 1記載の化合物または請求項 1記載のピロ口 [ 1， 2 — b ] ピリダ ジン化合物の有効量を含む医薬組成物の s P L A ₂による脂肪酸遊離を阻害する ための阻害剤と しての使用。

2 2. 本明細書において実施例と して前記に示されているピロ口 [ 1 , 2— b ] ピリダジン s P L A ₂阻害剤。

2 3. 一般式 （X I I ) ：

[式中、 R ⁷は. ( C H ₉ ) m - (mは 6の整数、 R ^{1 2}は （ d ) 式

(式中、 a、 c、 e、 n、 q、 および tはそれぞれ独立して 0〜 2の整数、 R ^{1 3}および R ^{1 4}はそれぞれ独立してハロゲン、 C 1 — C 1 0アルキル、 C 1 — C 1 0アルキルォキシ、 C 1 一 C 1 0アルキ/レチォ、 ァリ一ル、 ヘテロァリール、 お よび C 1 — C 1 0ハロアルキルから独立に選択される基、 _αは酸素原子または硫 黄原子、 L ⁵は— （C H ₂) V ―、 — C = C一、 — Cョ C―、 — O—、 または一 S 一、 Vは 0〜 2の整数、 ；3は— C H ₂—または一 （C H ₂) ₂—、 γは酸素原子ま たは硫黄原子、 bは 0〜 3の整数、 dは 0〜 4の整数、 f 、 p、 および wはそれ ぞれ独立して 0〜 5の整数、 gは 0〜 2の整数、 rは 0〜 7の整数、 uは 0〜 4 の整数） で表わされる基、 または （ e ) ( 1 —じ 6ァルキル、 C I — C 6アルキ ノレォキシ、 C 1 ― C 6ノヽロ アルキノレオキシ、 C 1 ― C 6ノヽロアノレキノレ、 ァ リ ーノレ、 およびハロゲンからなる群から選択される 1 もしくは 2以上の置換基で置換され た （ d ) の構成要素） から選択される基 ；

および R ⁸は、 C 1 一 C 3ァノレキル、 C 2 — C 3アルケニル、 C 3— C 4シクロ アルキル、 C 3— C 4シクロアルケニル、 C I — C 2ノヽロアルキル、 C 1 一 C 3 アルキルォキシ、 または C 1 一 C 3アルキルチオ]

で表わされる化合物。