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WO1999000359A1 - Derives de noyau aromatique - Google Patents

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Publication number
WO1999000359A1
WO1999000359A1 PCT/JP1998/002886 JP9802886W WO9900359A1 WO 1999000359 A1 WO1999000359 A1 WO 1999000359A1 JP 9802886 W JP9802886 W JP 9802886W WO 9900359 A1 WO9900359 A1 WO 9900359A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
aromatic ring
lower alkyl
pharmaceutically acceptable
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/002886
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Noritsugu Yamasaki
Takafumi Imoto
Takahiro Hiramura
Osamu Onomura
Masahiro Nishikawa
Hiroshi Kayakiri
Yoshito Abe
Hitoshi Hamashima
Hitoshi Sawada
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to DE69826286T priority Critical patent/DE69826286T2/de
Priority to EP98929724A priority patent/EP1000932B9/en
Priority to US09/446,619 priority patent/US6242474B1/en
Publication of WO1999000359A1 publication Critical patent/WO1999000359A1/ja

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
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    • C07D233/68—Halogen atoms
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel aromatic ring derivative, and more particularly to a novel aromatic ring derivative having hypoglycemic activity or PDE5 inhibitory activity, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a medicament containing the aromatic ring derivative or a salt thereof as an active ingredient. Disclosure of the invention
  • the present invention comprises a novel aromatic ring derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the above-mentioned aromatic ring derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and has impaired glucose tolerance, diabetes (type II diabetes). , Diabetic complications (eg diabetic necrosis, diabetic arthropathy, diabetic osteopenia, diabetic glomerulosclerosis, diabetic nephropathy, diabetic skin disorder, diabetic neuropathy, diabetic cataract, Diabetic retinopathy, etc.), insulin resistance syndrome (insulin receptor disorder, Rabson-Mendenhall syndrome, levulinism, Kobberling-Dunnigan syndrome, Seip syndrome, Lawrence syndrome, Cushing syndrome, acromegaly, etc.), Polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia, atherosclerosis, cardiovascular disease (angina, heart failure, etc.), hyperglycemia (abnormal sugar charge such as eating disorders) ), Hypertension, angina, pulmonary hypertension, congestive heart failure, glomerular disease (e
  • the present inventors provide a novel aromatic ring derivative represented by the following formulas (I) and (III) to (VI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and further provide a pharmaceutically acceptable salt thereof. Containing those salts as active ingredients, impaired glucose tolerance, diabetes (type II diabetes), diabetic complications (eg diabetic necrosis, diabetic arthropathy, diabetic osteopenia, diabetic glomerulosclerosis) , Diabetic nephropathy, diabetic skin disorder, diabetic neuropathy, diabetic cataract, diabetic retinopathy, etc., insulin resistance syndrome (insulin receptor disorder, Rabson-Mendenhall syndrome, reblicoism, Kobberling- Dunnigan syndrome, Seip syndrome, Lawrence syndrome, Cushing syndrome, acromegaly, etc.), polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia, atherosclerosis, cardiovascular disease (angina, heart failure, etc.) , Hyperglycemia (e.g., characterized by abnormal glucose metabolism such as eating disorders), hypertension, an
  • R 2 represents an optionally substituted H lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyclo lower alkyl group, an aromatic ring or a heterocyclic ring).
  • c and ch 2 represent an optionally branched saturated or unsaturated bridging group, and ch represents a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an aromatic ring, a heterocyclic ring, a lower alkyl lower cycloalkyl, an aromatic ring May be substituted with a lower alkyl group or a heterocyclic lower alkyl group
  • Nu is a 5- or 6-membered aromatic ring
  • X and Nu may be directly bonded
  • R i is a hydrogen atom , A halogen atom, a lower alkyl group, an amino group, an acylamino group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a halo-lower al
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or an acyl group
  • X and A have the same meanings as described above.
  • R 5 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a phenyl group
  • X and A have the same meanings as described above.
  • Z is a halogen atom
  • R 1 has the same meaning as the above-mentioned CH 2 A
  • Ra is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 2 is substituted.
  • Alkyl group optionally substituted lower alkenyl group, optionally substituted lower alkynyl group, optionally substituted cyclo-lower alkyl group, optionally substituted aromatic ring group or substituted A heterocyclic group which may be substituted.
  • R 1 and R 2 represent the same meaning as described above, and R a and R b are a hydrogen atom or an alkyl group. ]
  • R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and Ra is a hydrogen atom or an alkyl group. ]
  • a compound of the formula (2) is obtained from a compound of the formula (1) and a compound represented by R′NHR a (R a and R 1 have the same meanings as described above).
  • N N, 1-carbonyldiimidazole or 11- (3-dimethylaminopropyl) 13-ethylcarbodiimide or a salt thereof, dicyclohexylcarbodiimide or chloride
  • a carboxylic acid activator represented by isobutyloxycarbonyl or isobutyroyl chloride, bivaloyl chloride, isobutyl chloride form, diphenylphosphoryl azide or getyl cyanophosphate, diazabicyclo Undecene or triethylamine or 4-dimethylaminopyridine or N, N-dimethylaniline or pyridine or N-methylmorpholine or N-ethylbiperidine or hydroxide hydroxide or sodium hydroxide or potassium phosphate
  • a compound of the formula (4) is obtained (reaction formula (c)).
  • Other nitro group reduction methods include 1) reduction with reduced iron or zinc, 2) reduction with sodium hydrosulfite, 3) palladium-carbon And reduction with formic acid or ammonium formate, and 4) reduction with nickel in the presence of a transition metal catalyst represented by the formula (1).
  • the compound (5) can be synthesized by the method shown in the reaction formula (d). That is, in the presence of a base, a compound represented by the formula (4) and a compound represented by R b COY (R b is a hydrogen atom or an alkyl group, and Y is a chlorine or bromine atom) Compounds can be synthesized.
  • the compound of the formula (6) can be converted to the compound of the formula (7) by the same method as in the reaction formula (b) (reaction formula (e)).
  • the compound of the formula (7) can be converted to a compound of the formula (8) by hydrolysis with a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, hydration hydration, carbonated lime or sodium carbonate (reaction formula (f )).
  • the compound of the formula (11) is reacted with the compound of the formula (12) in acetic anhydride to obtain a compound of the formula (13) (reaction formula (i)).
  • Selenium dioxide is allowed to act on the compound of formula (13) in the presence of a base such as pyridine to obtain a compound of formula (14) (reaction formula (j)).
  • the compound of the formula (14) is subjected to the same reaction as in the above reaction formula (b) to obtain a compound of the formula (15) (reaction formula (k)).
  • R 5 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a phenyl group
  • R 7 is an aromatic lower alkyl group
  • X and A have the same meaning as described above
  • Z is a halogen atom
  • Z 1 is a phenyl group
  • L is a leaving group such as a halogen atom
  • Ph is a phenyl group
  • R is protected.
  • R ′ is an imino protecting group.
  • the compound of the formula (16) is reacted with the compound of the formula (17) to obtain a compound of the formula (18) (reaction formula (1)).
  • the compound of formula (18) is subjected to an elimination reaction of an imino protecting group such as a reaction of reacting the compound of formula (18) with hydrogen chloride in alcohol to obtain a compound of formula (19) (reaction formula (m)).
  • the compound of formula (20) is reacted with a compound of formula (21) in the presence of a base such as sodium hydride to obtain a compound of formula (22) (reaction formula (n)).
  • the compound of formula (22) is subjected to a dehalogenation reaction such as catalytic reduction to obtain a compound of formula (23) (reaction formula (0)).
  • the compound of formula (22) is reacted with phenylboric acid in the presence of a metal catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and a base such as sodium carbonate to obtain a compound of formula (24) (reaction formula (p) ).
  • a metal catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
  • a base such as sodium carbonate
  • the compound of the formula (25) is subjected to the same reaction as in the above reaction formula (1) to obtain a compound of the formula (26) (reaction formula (q)).
  • Carboxyl protection such as hydrolysis of the compound of formula (26)
  • the compound of formula (27) is obtained by elimination of the group (reaction formula (r)).
  • the compound of the formula (27) is subjected to the same reaction as in the above reaction formula (b) to obtain a compound of the formula (28) (reaction formula (s)).
  • the compound of the formula (29) is subjected to a reduction reaction such as catalytic reduction to obtain a compound of the formula (30) (reaction formula (t)).
  • the compound of the formula (32) is prepared by reacting the compound of the formula (23) in the presence of a base represented by lithium diisopropylamide, sodium amide, potassium t-butoxide, sodium methoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like. It is obtained by reacting a compound with a compound of formula (31) (reaction formula (U)).
  • the compound of formula (32) can be converted to compound (33) with an acid or a base.
  • the hydroxyl group of the compound of the formula (32) is converted to an acyloxy group, a methanesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group, or a trifluoromethanesulfonyl group.
  • the compound of formula (33) is obtained by the action of an acid or a base.
  • a compound of formula (33) can be obtained from a compound of formula (32) by using a reactant used as a dehydrating agent (reaction formula (V)).
  • the compound of the formula (33) is subjected to elimination reaction of a carboxy protecting group such as hydrolysis to obtain a compound of the formula (34) (reaction formula (w)).
  • the compound of formula (34) is subjected to the same reaction as in the above reaction formula (b) to obtain a compound of formula (35) (reaction formula (X)).
  • reaction formula (u) and the reaction formula (V) the compound of the formula (25) and the compound of the formula (36) represented by CH 3 R (R has the same meaning as described above) can be obtained.
  • a similar reaction proceeds to obtain a compound of the formula (26).
  • All intermediates of each of the above reactions should be purified, if necessary, by the purification method used in ordinary synthesis, that is, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, high-performance liquid chromatography, etc. Is also possible.
  • the compound of the present invention which is the final product of the reaction, may be used, if necessary, in a conventional organic compound purification method, that is, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, It can be purified by means such as chromatography.
  • the compound is identified by NMR spectrum analysis, mass spectrum analysis, IR spectrum analysis, elemental analysis, melting point measurement, and the like.
  • lower means 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred lower alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, sec-pentyl, t-pentyl, 2-methylbutyl, n-hexyl, 1-methylpentyl Group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3,3 —A straight-chain or branched alkyl group such as a dimethylbutyl group and a 1-ethyl-1-methylpropyl group, etc., and preferably those having 1 to 3 carbon atoms.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and preferable examples include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • a halo-lower alkyl is a straight-chain or branched alkyl group having up to 8 carbon atoms, in which a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom are substituted, preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom. It is a substituted or straight-chain or branched alkyl group having up to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • a lower alkoxy group is a straight chain having up to 6 carbon atoms. And a branched alkyloxy group.
  • the lower cycloalkyl group is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and the like. Examples thereof include those having 1 to 4 carbon atoms, a cyclopropyl group and a cyclobutyl group.
  • the lower alkyl lower cycloalkyl group means the lower cycloalkyl group to which the lower alkyl group is bonded.
  • the lower alkenyl group include a linear or branched lower alkenyl group such as an ethenyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, and a 3-butenyl group. , 1,3-butenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1-hexenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4- Examples include a hexenyl group, a 5-hexenyl group, and a 1,4-methylpentenyl group.
  • a linear or branched lower alkenyl group such as an ethenyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, and a 3-butenyl group.
  • the lower alkynyl group include a linear or branched lower alkynyl group, for example, an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-butynyl group, a 2-butynyl group, a 3-butynyl group, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 2-methyl-13-butynyl, 1,1-dimethyl-2-butynyl, 5-hexynyl And the like.
  • a linear or branched lower alkynyl group for example, an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-butynyl group, a 2-butynyl group, a 3-butynyl group, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentyn
  • the saturated or unsaturated crosslinking group which may be branched includes a lower alkylene group, a lower alkenylene group, an oxy group, an oxy lower alkyl group, a lower alkyloxy group, a carbonyl group, a lower alkenyl group, an imino group and an imino lower alkyl group.
  • a lower alkylamino group is a linear or branched alkylamino group having up to 6 carbon atoms.
  • it has 1 to 4 carbon atoms, such as methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino, n-butylamino, i-butylamino, sec-butylamino, And t-butylamino group.
  • a lower alkane sulfonyl group is a linear or branched alkane sulfonyl group having up to 6 carbon atoms in the alkyl portion.
  • the 5- or 6-membered aromatic ring includes cyclopentenyl group, pyrrolyl group, virazolyl group, imidazolyl group, phenyl group, viridyl group, bilimidinyl group, pyridazinyl group, furyl group, pyranyl group, triazolyl group, tetrazolyl group And thiophenyl groups.
  • the aromatic ring group means an aryl group or a heteroaromatic ring.
  • the aryl group has 6 to 10 carbon atoms throughout the present specification, for example, includes a phenyl group, a naphthyl group and the like, and when it is simply a naphthyl group, it includes a 1-naphthyl group and a 2-naphthyl group.
  • a heteroaromatic ring means an unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic group having at least one heteroatom such as an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, etc., a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a furyl group, a phenyl group, Includes thiazolyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzofuryl, indolyl, benzophenyl, quinolyl, isoquinolyl, thiophenyl, furanyl, and the like.
  • substituents such as the aforementioned halogen atom, lower alkyl group, cyano group, nitro group, trifluoromethyl group, phenyl group, halophenyl group, heterocyclic group, haloheterocyclic group, etc. May be included.
  • the substitution position of the above hetero atom on the aromatic ring is not particularly defined.
  • Aromatic lower alkyl groups include benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, and naphthylpropyl.
  • the aromatic ring sulfonyl group includes, for example, benzenesulfonyl group, toluenesulfonyl group, naphthalenesulfonyl group and the like, including those in which the above-mentioned aromatic ring group is bonded to a sulfonyl group.
  • pyridyl quinolyl, isoquinolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, thianaphthylenyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl , A tetrazolyl group, a furyl group, a phenyl group, a phenyl group, an imidazolyl group, a bilimidinyl group, an indolyl group, a benzimidazolyl group, and the like. And those substituted with a lower alkyl group.
  • the haloheterocyclic group means the heterocyclic group to which the halogen atom is bonded.
  • the heterocyclic lower alkyl group means the lower alkyl group substituted by the heterocyclic group such as, for example, a viridylmethyl group or the like, and the haloheterocyclic lower alkyl group is a heterocyclic lower alkyl group.
  • a heterocyclic ring is substituted with a halogen.
  • simply a pyridyl group it includes a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, and a 4-pyridyl group, and does not specify a bonding position. Similarly, the binding position is not specified for other heterocyclic groups.
  • heterocyclic group means a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic group having at least one hetero atom such as an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like.
  • More preferred examples include the following heterocyclic groups: — a 7- to 12-membered, preferably 9- or 10-membered, unsaturated fused heterocyclic group (preferably a bicyclic group) having 1 to 5 nitrogen atoms, for example, Indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopi Lysyl, tetrazolopyridazinyl (eg, tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl, etc.), dihydrotriazolopyridazinyl, etc .;
  • a 7- to 12-membered, preferably 9- or 10-membered, unsaturated fused heterocyclic group (preferably a bicyclic group) having 1 to 3 monosulfur atoms or an S, S-dioxide thereof such as dithianaphthalenyl (for example, 4 H-1,3-dithianaphthalenyl, 1,4-dithianaphthalenyl, etc.), benzothiophenyl or its S, S-dioxide (eg benzo [a] thiophenyl or its S, S-dioxide, Benzo [b] thiophenyl or its S, S-dioxide, etc.);
  • S-dioxide such as dithianaphthalenyl (for example, 4 H-1,3-dithianaphthalenyl, 1,4-dithianaphthalenyl, etc.), benzothiophenyl or its S, S-dioxide (eg benzo [a] thiophenyl or its
  • 3- to 8-membered, preferably 5- or 6-membered, unsaturated heteromonocyclic group having 1 to 4 mononitrogen atoms for example biaryl, pipelinyl, imidazolyl, vilazolyl, pyridyl and its N-oxide, pyrimidyl , Pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (for example, 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, etc.), tetrazolyl (for example, 1H-tetrazolyl) , 2H-tetrazolyl, etc.), dihydrotriazinyl (for example, 4,5-dihydro-1,2,4-monotriazinyl, 2,5-dihydro-1,2,4-triazinyl, etc.) and the like;
  • a 3- to 8-membered, preferably 5- or 6-membered, saturated heteromonocyclic group having 1 to 4 nitrogen atoms such as azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piberidinyl, vilazolidinyl, piperazinyl and the like;
  • a 3- to 8-membered, preferably 5- or 6-membered, unsaturated heteromonocyclic group having 1 to 2 monooxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms for example oxazolyl, isoxazolyl, oxazadiazolyl (for example 1,2,4 —Oxadizazolyl, 1,3,4-oxadizazolyl, 1,2,5-oxadazolyl, etc.);
  • a 7- to 12-membered, preferably 9- or 10-membered, unsaturated condensed heterocyclic group (preferably a bicyclic group) having 1 to 2 monosulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, for example, benzothiazolyl, benzo Thiadiazolyl and the like;
  • a 3- to 8-membered, preferably 5- or 6-membered unsaturated heteromonocyclic group having 1 to 2 mono-sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms such as thiazolyl, 1,2-thiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl (for example 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, etc.);
  • Examples thereof include a 3- to 8-membered, preferably 5- or 6-membered, unsaturated heteromonocyclic group having one sulfur atom, for example, phenyl, and the like.
  • Suitable “esterified carboxy groups” include those shown below.
  • esterified carboxy ester moieties include lower alkyl esters such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, and the like. This lower alkyl ester may have at least one suitable substituent.
  • Examples thereof include lower alkanoyloxy (lower) alkyl esters [eg acetoxmethyl ester, propionyl ester Xymethyl ester, butyryloxymethyl ester, valeryloxymethyl ester, bivaloyloxymethyl ester, hexanoyloxymethyl ester, 1- (or 2-) acetoxityl ester, 1- (or 2-, 3-) ⁇ Seto propyl ester, 1- (or 2- or 3- or 4 -) Acetoxybutyl ester, 1 (or 2—) propionyloxyschiester, 1— (or 2—, or 3—) propionyloxypropyl ester, 1 (or 2—) Xicetyl ester, 1 (or 2—) isoptyryloxyxethyl ester, 1— (or 2—) bivaloyloxixyl ester, 1 (or 2—) hexanoyloxyxethyl ester, Isobutyryloxymethyl ester,
  • a lower alkenyl ester eg, a vinyl ester, an aryl ester, etc.
  • a lower alkynyl ester eg, an ethynyl ester, a provinyl ester, etc.
  • an al (lower) alkyl ester which may have at least one suitable substituent (eg, Benzyl ester, 4-methoxybenzyl ester, 4-nitrobenzyl ester, phenethyl ester, trityl ester, benzhydryl ester, bis (methoxy phenol A) methyl ester, 3,4-dimethoxybenzyl ester, 4-hydroxy-1,5-ditert-butylbenzyl ester, etc.); aromatic ring ester optionally having at least one suitable substituent ( For example, phenyl ester, 4-chlorophenyl ester, tolyl ester, tertiary butyl phenyl ester, xylyl ester,
  • Preferred examples of protected esterified carboxy as defined above include lower alkoxycarbonyl and phenyl (or nitrophenyl) (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl, most preferably Can be methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl.
  • aminoated carboxy groups include the following.
  • Mono- or di-lower alkyl rubamoyl group (lower alkyl groups include those described above) [eg, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, isopropyl rubamoyl, n-butylcarbamoyl, t-butylcarbamoyl, N-methyl- N— (pyridylmethyl) rubamoyl etc.],
  • Aryl lower alkyl group rubamoyl group (aryl group and lower alkyl group include those described above) [eg, benzylcarbamoyl, 3,4-methylenedioxybenzylcarbamoyl, diaminobenzylcarbamoyl, phenethylcarbamoyl] ],
  • a cyclo-lower alkyl group having 3 to 7 carbon atoms (e.g., the cyclo-lower alkyl group may be the same as those described above) [for example, cycloprovyl group rubamoyl, cyclobutylcarbamoyl, cyclopentylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl, etc.],
  • Arylcarbamoyl (the aryl groups include those described above) [for example, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.],
  • Heterocyclic rubamoyl group (heterocycles include those described above) [eg, thiazolylcarbamoyl, thiadiazolylcarbamoyl, pyridylcarbamoyl, triazolylcarbamoyl, tetrazolylcarbamoyl, N-methyl-N-pyridinylrubamoyl , Morpholino force Lubamoyl etc.],
  • Heterocyclic lower alkyl group rubamoyl group (the heterocyclic lower alkyl groups include those described above) [for example, morpholinoethylcarbamoyl, pyridylmethylcarbamoyl, methylenedioxybenzylcarbamoyl, etc.],
  • N-disubstituted rubamoyl in which the nitrogen atom is a member of a nitrogen-containing heterocycle (eg, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, 1-perhydroazepinylcarbonyl, 1,1-dioxothiazolidinecarbonyl, piperidino Carbonyl, 1-biperazinylcarbonyl, 4- (2-hydroxyethyl) 1-1-piperazinylcarbonyl, 4-methyl-1-piperazinylcarbonyl, carboxyvirolidinocarbonyl, etc.),
  • a nitrogen-containing heterocycle eg, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, 1-perhydroazepinylcarbonyl, 1,1-dioxothiazolidinecarbonyl, piperidino Carbonyl, 1-biperazinylcarbonyl, 4- (2-hydroxyethyl) 1-1-piperazinylcarbonyl, 4-methyl-1
  • Examples of the substituent of the substituted sulfonylcarbamoyl group include the above-mentioned alkyl groups having up to 20 carbon atoms, alkenyl groups, halo-lower alkyl groups, aryl lower alkyl groups, hydroxy lower alkyl groups, and tri-lower alkylsilyl lower alkyl groups.
  • a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkylthio lower alkyl group, a heterocyclic group, or an aryl group, and the aryl group is a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, It may be substituted with a nitro group or the like.
  • naphthene lensulfonylcarbamoyl benzenesulfonyl carbamoyl, nitrobenzenesulfonylcarbamoyl, trihalobenzenesulfonylcarbamoyl, lower alkoxybenzenesulfonylcarbamoyl, haguchibenzenesulfonylcarbamoyl, mono- or di-lower alkylbenzenesulfonylcarbamoyl Rubamoyl, alkanesulfonylcarbamoyl having 1 to 20 carbon atoms (2,2-dimethylethylethanesulfonylcarbamoyl, butanesulfonylcarbamoyl, propanesulfonylcarbamoyl, isopropanesulfonylcarbamoyl, enesulfonylcarbamoyl, me
  • an acylamino group refers to an amino group to which an acyl group is bonded, and a preferred “acyl group” is an aliphatic acyl, an aromatic acyl, a heterocyclic acyl, or a substituted with an aromatic or heterocyclic group.
  • aliphatic acyl include those derived from carboxylic acid, carbonic acid, sulfonic acid, carbamic acid, and the like.
  • aliphatic acyl examples include saturated or unsaturated acyclic or cyclic ones, such as lower alkanols (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, etc.).
  • lower alkanols eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, etc.
  • Alkanesulfonyl such as phenol, lower alkanesulfonyl (for example, mesyl, esulfonylsulfonyl, propanesulfonyl, isopropanesulfonyl, butanesulfonyl, isobutanesulfonyl, n-pentylsulfonyl, hexanesulfonyl, etc.)
  • Alkoxy such as carbamoyl, N-alkyl carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), lower alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.)
  • Alkenyloxycarbonyl such as carbonyl, lower alkenyloxycarbonyl (eg, vinyloxycarbonyl, ary
  • aromatic acyl examples include C 6—C 10 aroyl (eg, benzoyl, toluoyl, xyloyl, etc.), N— (C 6 -C 10) aromatic rubamoyl (eg, N-phenylcarbamoyl, N-tolyl) And C6-C10 arenesulfonyl (eg, benzenesulfonyl, tosyl, etc.).
  • Heterocyclic alkyl for example, heterocyclic carbonyl; heterocyclic (lower) alkanoyl (for example, heterocyclic acetyl, heterocyclic propanol, heterocyclic butyl, heterocyclic penyl, heterocyclic hexanoyl, etc.); heterocyclic (lower) ) Alkenol (for example, heterocyclic probenoyl, heterocyclic butenoyl, heterocyclic pentenoyl, heterocyclic hexenoyl, etc.); heterocyclic glyoxyloyl; heterocyclic sulfinyl; heterocyclic sulfonyl;
  • aliphatic acyl substituted with an aromatic group examples include aralkoxycarbonyls such as phenyl (lower) alkoxyl carbonyl (for example, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.).
  • acyl groups may be further substituted with one or more suitable substituents, for example, nitro and the like.
  • Preferred acyls having such substituents include ditroaralkoxycarbonyl (eg, Nitrobenzyloxycarbonyl, etc.) And the like.
  • Suitable salts of the aromatic ring derivative of the present invention are non-toxic and pharmaceutically acceptable conventional salts, for example, alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, and ammonium salts. Salts with inorganic bases such as triethylamine, pyridine, pyridine, picoline, ethanolamine, triethanolamine
  • Organic amine salts such as dicyclohexylamine, N, N, and dibenzylethyleneamine
  • inorganic acid salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; and formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and maleic acid
  • Organic carboxylate salts such as acid and tartaric acid
  • sulfonic acid addition salts such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, and bases such as arginine, aspartic acid, glutamic acid and other basic or acidic amino acids. Or acid addition salts.
  • the compounds of the present invention may have one or more asymmetric centers and, therefore, may exist as enantiomers or diastereomers.
  • some compounds of the formulas containing an alkenyl group may exist as cis or trans isomers.
  • the invention embraces both the mixtures and the individual isomers.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of tautomers, and the present invention includes both mixtures and individual tautomers.
  • the compounds of the present invention and salts thereof may take the form of solvates, which are also included in the scope of the present invention.
  • the solvates preferably include hydrates and ethanolates.
  • N- (n-pentanesulfonyl) -14-amino-3- (2,4-dichlorobenzylamino) benzamide 4 1- (N-methyl-1,2,4-dichlorobenzylamino) -1- (N- (n-pentanesulfonyl)) benzamide, 41- (acetylamino) -3-((N-methyl) 1-2,4-dichloro Benzylamino) — (N— (n-pentanesulfonyl)) benzamide and the like.
  • aromatic ring derivative represented by the formula (V) examples include (E) —3- (4-promo-1- (2,4-dichlorobenzyl) -12-methylimidazoyl 5-yl ) -N- (n-pentanesulfonyl) -1-propenoic acid amide, (E) —3— (1- (2,4-dichlorobenzyl) -12-methylimidazoyl-5-yl) -1N —
  • aromatic ring derivative represented by the formula (VI) include 3- (11- (2,4-dichlorobenzyl) -2-methylimidazo-1-yl 5-yl) -1-N- (n- (N-sulfonyl) propionic acid amide, (E) —3— (1- (2,4-dichlorobenzene) 1-2-methylimidazole-4-yl))) — N— (n-Pentanesulfonyl) propionic acid Amides and the like.
  • the above-described aromatic ring derivative of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are based on hypoglycemic activity, for example, impaired glucose tolerance, diabetes (type II diabetes), diabetic complications (eg, diabetic necrosis, diabetic Arthropathy, diabetic osteopenia, diabetic glomerulosclerosis, diabetic nephropathy, diabetic skin disorder, diabetic neuropathy, diabetic cataract, diabetic retinopathy, etc., insulin resistance syndrome (insulin receptor syndrome) Somatic disorder, Rabs on-Mendenhall syndrome, rebliconism, Kobberling-Dunnigan syndrome, Seip syndrome, Lawrence syndrome, Cushing syndrome, acromegaly, etc.), polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia, atherosclerosis Disease, cardiovascular disease (angina pectoris, heart failure, etc.), hyperglycemia (characterized by abnormal glucose metabolism such as eating disorder), hypertension, and c GMP Based on PDE (especially PDE-V) inhibitory action, smooth muscle relaxation action, broncho
  • the aromatic derivative of the present invention When used for therapeutic purposes, it is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier such as an organic or inorganic solid or liquid excipient suitable for oral administration, parenteral administration and topical administration, It is used as a conventional pharmaceutical preparation containing the derivative as an active ingredient.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as an organic or inorganic solid or liquid excipient suitable for oral administration, parenteral administration and topical administration
  • the pharmaceutical preparation may be in a solid form such as tablets, granules, powders and capsules, or in a liquid form such as solutions, suspensions, syrups, emulsions, lemonades and the like.
  • Commonly used additives such as peanut oil, olive oil, cocoa oil, ethylene glycol and the like may be included.
  • the amount of the derivative used varies depending on the age, condition and type and condition of the disease of the patient, and the type of the derivative used.In general, for oral administration, l to 100 mg / kg, intramuscular or intravenous injection Case 0.1-1 mg / kg is administered 1 to 4 times a day.
  • FIG. 1 is a diagram showing the chemical formulas of compounds (31) and (36).
  • FIG. 2 is a view showing a chemical formula of the compounds (37) and (43).
  • FIG. 3 is a view showing the chemical formulas of the compounds (44) and (45). BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • N- (n-pentanesulfonyl) -1,3-amino-4_nitrobenzamide (85.Og), 2,4-dichlorobenzene (105.4g), sodium iodide (20.Og), potassium carbonate ( 113.3 g) and methanol (120 ml) were added.
  • 2,4-dichlorobenzyl chloride (105.4g) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 30 hours.
  • N- (n-Pentanesulfonyl) 1-3- (N-methyl-2,4-dichlorobenzilamino) -42-trobenzamide (0.605g) plus ethanol (4ml), tetrahydrofuran (4ml), and hydrosulfurium
  • An aqueous solution (10 ml) of tosodium (3.10 g) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 20 minutes. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was separated.
  • 4,5-Dibromo-2-methylimidazole (4.91 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (50 ml), and 60% sodium hydride (901 mg) was gradually added under ice-cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (3.75 g) was gradually added dropwise under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent is distilled off under reduced pressure After that, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and then washed with a saline solution.
  • 5-Promo-2-methylimidazole-4-carboxaldehyde 400 mg was dissolved in concentrated hydrochloric acid (6 ml), and the mixture was heated under reflux for 24 hours. Under ice cooling, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added until the mixture became slightly alkaline, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and then washed with a saline solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Hexane was added to the residue and the crystals were collected by filtration to give 5-chloro-2-methylimidazole-4-carboxaldehyde (222 mg) as yellow crystals.
  • 5-chloro-2-methylimidazole-4-carboxaldehyde (205 mg) was obtained from 4-chloro-1- (2,4-dichloropentyl) -2-methylimidazo-1.
  • Roux 5-carboxaldehyde (270 mg) was obtained as pale yellow crystals.
  • Example 7 (E) —3— (4-chloro-1-benzoyl) —2-methylimidazo-1-yl 5-yl) 1-N— (n-pentanesulfonyl) Synthesis of 2-propenoic acid amide (37)>
  • Example 14 (E) -3- (1- (2,4-dichlorobenzyl) 1-2-methylimidazo-1-yl 5-yl) —N— (n-pentanesulfonyl) -2-((thiophene — 2- (yl) methyl) — Synthesis of 2-propenoic acid amide (44)>
  • mice Five-week-old female mice of C57BL / KsJ-dbm db + / db + and C57BL / KsJ-dbm + m / + m (Jackson Laboratory) were purchased and used for experiments after a 2-3 week acclimation period.
  • the sample was mixed with powdered feed (CE-2, CLEA Japan) using a mortar.
  • the mixing ratio was 0.01%.
  • Each group was fed twice a week, the amount of food and the amount of remaining food were recorded, and the amount of food was calculated from the difference.
  • mice Female db / db mice were divided into groups based on body weight, blood glucose level, and plasma triglyceride concentration, and then administered a drug diet for 14 days (experimental period: 8 to 10 weeks of age). On the morning of the 7th and 14th days, blood was collected from the orbital venous plexus using heparin-treated glass cavities (Chase Heparinized Capillary Tubes), and the plasma fraction was obtained by centrifugation. The measurement items were blood glucose level, plasma triglyceride level, plasma insulin level on day 0 and day 14, blood glucose level and plasma triglyceride level on day 7. Body weight was measured on days 0, 7, and 14. After the final blood sampling, the animals were sacrificed by CO 2 gas. Measurement method
  • Blood glucose levels were measured using glucose oxidase method (glucose CI I-Test Co., Wako Pure Chemical Industries) using 10 to 15 11 plasma.
  • glucose oxidase method glucose oxidase method
  • 10 to 15 ⁇ 1 of plasma was used, and the GPO-p-clo mouth phenol method (triglyceride G-test method) or GPO-DA0S method (triglyceride E-test method) was used. Measured according to (1). The above measurement was performed immediately after blood collection.
  • the plasma insulin concentration was measured by an antibody method (Fadesef insulin RIA kit, Molda Armasia) using 20 ⁇ 1 plasma (which can be stored at 120 ° C).
  • a novel aromatic ring derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided. These compounds or salts thereof have hypoglycemic activity or PDE 5 inhibitory activity, impaired glucose tolerance, diabetes (type II diabetes), diabetic complications (eg, diabetic necrosis, diabetic arthropathy, diabetic osteopenia) , Diabetic glomerulosclerosis, diabetic nephropathy, diabetic skin disorder, diabetic neuropathy, diabetic cataract, diabetic retinopathy, etc., insulin resistance syndrome (insulin receptor disorder, Rabson-Mendenhall syndrome, Lebronism, Kobberling-Dunnigan syndrome, Seip syndrome ⁇ Lawrence syndrome, Cushing syndrome, acromegaly, etc., polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia, atherosclerosis, cardiovascular disease (angina pectoris) , Heart failure, etc.), hyperglycemia (eg, characterized by abnormal glucose metabolism such as eating disorders), hypertension, angina, pulmonary hypertension, congestive heart failure, glomeruli Diseases (e

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Description

明細書 芳香環誘導体 技術分野
本発明は、 新規な芳香環誘導体に関し、 さらに詳しくは血糖降下活性又は P D E 5阻害作用を有する新規な芳香環誘導体又は医薬として許容されるそれらの塩 に関する。 また本発明は上記芳香環誘導体又はそれらの塩を有効成分として含有 する医薬に関する。 発明の開示
本発明は、 新規な芳香環誘導体又はそれらの医薬として許容される塩、 並びに 上記芳香環誘導体又はそれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有し 、 耐糖能障害、 糖尿病 （II型糖尿病） 、 糖尿病合併症 （例えば糖尿病性壊そ、 糖 尿病性関節症、 糖尿病性骨減少症、 糖尿病性糸球体硬化症、 糖尿病性腎症、 糖尿 病性皮膚障害、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性白内障、 糖尿病性網膜症等） 、 イン スリン抵抗性症候群 （インスリン受容体異常症、 Rabson- Mendenhall症候群、 レブ リコ二ズム、 Kobberling-Dunnigan症候群、 Seip症候群、 Lawrence症候群、 Cushi ng症候群、 先端巨大症等） 、 多嚢胞性卵巣症候群、 高脂質血症、 ァテローム性動 脈硬化症、 心臓血管疾患 （狭心症、 心不全等） 、 高血糖症 （例えば摂食障害等の 異常糖代謝で特徴づけられるもの） 、 高血圧症、 狭心症、 肺高血圧、 うつ血性心 不全、 糸球体疾患 （例えば糖尿病性糸球体硬化症等） 、 尿細管間質性疾患 （例え ば FK506、 シクロスポリン等により誘発された腎臓病） 、 腎不全、 ァテロ一ム性動 脈硬化、 血管狭窄 （例えば経皮性動脈形成術後のもの） 、 末梢血管疾患、 脳卒中 、 慢性可逆性閉塞性疾患 （例えば気管支炎、 喘息 （慢性喘息、 アレルギー性喘息 ) ) 、 自己免疫疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特 徴とする疾患 （例えば過敏症腸症候群） 、 インポテンス （例えば器質的インポテ ンス、 精神的ィンポテンス等） 、 腎炎、 悪液質 （例えば、 癌 ·結核 .内分泌性疾 患及びエイズ等の慢性疾患における、 脂肪分解 ·筋変性 ·貧血 ·浮腫 ·食欲不振 等による進行性の体重減少） 、 滕炎、 又は P T C A後の再狭窄等の予防 ·治療剤 として用いられる医薬製剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、 次式 （I ) 及び （I I I ) 〜 （V I ) で表される新規な芳香環 誘導体又は医薬として許容されるその塩を提供し、 さらに、 該化合物又は医薬と して許容されるそれらの塩を有効成分として含有し、 耐糖能障害、 糖尿病 （I I型 糖尿病） 、 糖尿病合併症 （例えば糖尿病性壊そ、 糖尿病性関節症、 糖尿病性骨減 少症、 糖尿病性糸球体硬化症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性皮膚障害、 糖尿病性神経 障害、 糖尿病性白内障、 糖尿病性網膜症等） 、 インスリン抵抗性症候群 （インス リン受容体異常症、 Rabson-Mendenhall症候群、 レブリコ二ズム、 Kobberling-Du nnigan症候群、 Seip症候群、 Lawrence症候群、 Cushing症候群、 先端巨大症等） 、 多嚢胞性卵巣症候群、 高脂質血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患 （狭 心症、 心不全等） 、 高血糖症 （例えば摂食障害等の異常糖代謝で特徴づけられる もの） 、 高血圧症、 狭心症、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患 （例えば糖 尿病性糸球体硬化症等） 、 尿細管間質性疾患 （例えば FK506、 シクロスポリン等に より誘発された腎臓病） 、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄 （例えば経 皮性動脈形成術後のもの） 、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可逆性閉塞性疾患 （例 えば気管支炎、 喘息 （慢性喘息、 アレルギー性喘息） ） 、 自己免疫疾患、 アレル ギ一性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴とする疾患 （例えば過敏症 腸症候群） 、 インポテンス （例えば器質的インポテンス、 精神的インポテンス等 ) 、 腎炎、 悪液質 （例えば、 癌 ·結核 ·内分泌性疾患及びエイズ等の慢性疾患に おける、 脂肪分解 ·筋変性 ·貧血 ·浮腫 ·食欲不振等による進行性の体重減少） 、 滕炎、 又は P T C A後の再狭窄等の予防 ·治療剤として用いられる医薬製剤を 提供した。 X— ch厂 Nu— ch2— A (i) (Ri ) n
[式中、 Xは次式 （I I )
Figure imgf000005_0001
(式中 R 2は置換基を有していてもよい、 H低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低 級アルキニル基、 シクロ低級アルキル基、 芳香環又は複素環を意味する。 ） で表 される置換基であり、 c 及び c h 2は分岐していてもよい飽和又は不飽和架橋 基を意味し、 c h は低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 芳香環、 複素環、 低級アルキル低級シクロアルキル、 芳香環低級アルキル基又は複素環低級アルキ ル基で置換されていてもよく、 N uは五乃至六員環の芳香環であり、 Xと N uは 直接結合していてもよく、 R iは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル 基、 ァ ミノ基、 ァシルァミノ基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ハロ低級アル キル基、 低級シクロアルキル基、 ニトロ基、 低級アルキルアミノ基、 カルボキシ ル基、 エステル化されたカルボキシ基、 アミ ド化されたカルボキシ基、 低級アル カンスルホニル基、 芳香環スルホニル基、 水酸基又は低級アルコキシ基であり、 nは 2以下の自然数であり、 Aは置換されていてもよい芳香環を表す。 ]
H
Figure imgf000005_0002
[式中、 R 3は水素原子又は低級アルキル基であり、 R 4は水素原子又はァシル基 であり、 X及び Aは前記と同様の意味を表す。 ]
Figure imgf000006_0001
[式中、 Aは前記と同様の意味を表す。 ]
Figure imgf000006_0002
[式中、 R 5は水素原子又は低級アルキル基であり、 R6は水素原子、 ハロゲン原 子又はフエニル基であり、 X及び Aは前記と同様な意味を表す。 ]
Figure imgf000006_0003
[式中、 A、 R5、 R 6は前記と同様の意味を表す。 ]
本発明によって提供される化合物は、 Nuがベンゼン環の場合、 以下の反応式 (a) から （h) によって合成することができる。
Figure imgf000006_0004
(1 (2)
Figure imgf000006_0005
(2) (3)
Figure imgf000007_0001
(3) (4)
[式 （a) 〜 （c) 中、 Zはハロゲン原子であり、 R1は前記の CH2Aと同様の 意味を表し、 Raは水素原子又はアルキル基であり、 R2は置換されていてもよい アルキル基、 置換されていてもよい低級アルケニル基、 置換されていてもよい低 級アルキニル基、 置換されていてもよいシクロ低級アルキル基、 置換されていて もよい芳香環基又は置換されていてもよい複素環基である。 ]
Figure imgf000007_0002
(4) (5)
[式 （d) 中、 R1及び R2は前記と同様の意味を表し、 Ra及び Rbは水素原子又 はアルキル基である。 ]
Figure imgf000007_0003
(7) (8)
Figure imgf000007_0004
(8) (9)
Figure imgf000008_0001
(9) (1 0)
[式 （e) 〜 （h) 中、 R1及び R2は前記と同様の意味を表し、 Raは水素原子又 はアルキル基である。 ]
すなわち、 式 （1) の化合物と R'NHRa (Ra、 R1は前記と同様の意味を表 す。 ） で表わされる化合物から式 （2) の化合物が得られる （反応式 （a) ) 。 式 （2) の化合物に、 N, N， 一カルボニルジイミダゾールあるいは 1一 （3— ジメチルァミノプロビル） 一3—ェチルカルボジイミ ドあるいはその塩あるいは ジシクロへキシルカルボジィミ ドあるいは塩化イソブチルォキシカルボニルある いは塩化イソプチロイルあるいは塩化ビバロイルあるいはイソブチルクロ口ホル メ一卜あるいはジフエ二ルホスホリルアジドあるいはシァノリン酸ジェチルに代 表されるカルボン酸活性化剤を作用させた後、 ジァザビシクロウンデセンあるい はトリエチルアミンあるいは 4ージメチルァミノピリジンあるいは N, N—ジメ チルァニリンあるいはピリジンあるいは N—メチルモルホリンあるいは N—ェチ ルビペリジンあるいは水酸化力リゥムあるいは水酸化ナトリウムあるいはリン酸 力リウムあるいは炭酸水素力リゥムあるいは炭酸力リゥムあるいは炭酸ナトリウ ムあるいは水素化ナトリゥムあるいは t一ブトキシカリゥムあるいはナトリゥム メトキシドあるいはナトリゥェトキシドに代表される塩基の存在下で対応するス ルホンアミ ド類を作用させることにより式 （3) の化合物が得られる （反応式 （ b) ) 。
式 （3)の化合物を水素雰囲気下でパラジウム一炭素に代表される水素化触媒 によりニトロ基を還元することにより式 （4) の化合物が得られる （反応式 （c ) ) 。 ニトロ基の還元方法としては、 このほかに 1) 還元鉄あるいは亜鉛による 還元、 2)ハイ ドロサルファイ トナトリウムによる還元、 3) パラジウム一炭素 に代表される遷移金属触媒の存在下での、 蟻酸あるいは蟻酸アンモニゥムによる 還元、 4) ニッケルによる還元等が挙げられる。
式 （4) の化合物において、 反応式 （d) に示す方法により化合物 （5) を合 成することができる。 すなわち、 塩基の存在下、 式 （4) の化合物と RbCOY ( Rbは水素原子又はアルキル基であり、 Yは塩素あるいは臭素原子である） で表わ される化合物から式 （5) の化合物が合成できる。
式 （6) の化合物は反応式 （b) と同様の方法により、 式 （7) の化合物に変 換できる （反応式 （e) ) 。 式 （7) の化合物は水酸化リチウムあるいは水酸化 ナトリウムあるいは水酸化力リゥムあるいは炭酸力リゥムあるいは炭酸ナトリゥ ム等の塩基により加水分解して、 式 （8) の化合物に変換できる （反応式 （f) ) 。 式 （8) の化合物は塩基の存在下で R'Z， （R'は前記と同様の意味を表し 、 Z5 は塩素あるいは臭素あるいはヨウ素原子あるいはアルカンスルホ二ル基ぁ るいはァリ一ルスルホニル基である。 ） で表わされる化合物を作用させることに より、 化合物 （3) において Raが水素原子である化合物 （9) を合成することが できる （反応式 （g) ) 。 化合物 （9) は反応式 （c) と同様の方法により化合 物 （4) において Raが水素原子である化合物 （10) に変換できる （反応式 （h
) ) o
また、 Nuがピリジン環である場合には、 以下の反応式 （i) から （k) によ つて合成することができる。
(i)
Figure imgf000009_0001
(11) (12) (13)
Figure imgf000010_0001
(13) (14)
Figure imgf000010_0002
(14) (15)
[式 （i) 〜 （k) 中、 Aは前記と同様の意味を表す。 ]
式 （ 1 1) の化合物と式 （ 1 2) の化合物を無水酢酸中で反応させて、 式 （ 1 3) の化合物を得る （反応式 （i) ) 。 式 （ 1 3) の化合物にピリジン等の塩基 の存在下、 二酸化セレンを作用させ、 式 （ 14) の化合物を得る （反応式 （j ) ) 。 式 （ 14) の化合物を上記反応式 （b) と同様の反応に付し、 式 （ 1 5) の 化合物を得る （反応式 （k) ) 。
また、 Nuがイミダゾ一ル環である場合には、 以下の反応式 （1) から （X) によって合成することができる。
Figure imgf000010_0003
(16) (17) (18) ifcvlリ d 6SS0/66 OAV
σ5
Figure imgf000011_0001
(εε) (2 ε)
Figure imgf000012_0001
(2ε) ( ι ε) (82)
Figure imgf000012_0002
(οε) (62)
X
Figure imgf000012_0003
(83) z)
Figure imgf000012_0004
01
988l0/86df/X3d
Figure imgf000013_0001
(33) (34)
Figure imgf000013_0002
(34)
(35)
[反応式 （1) 〜 （x) 中、 R 5は水素原子又は低級アルキル基であり、 R6は水 素原子、 ハロゲン原子又はフエニル基であり、 R7は芳香環低級アルキル基であり 、 X及び Aは前記と同様の意味を表し、 Zはハロゲン原子であり、 Z1はフエニル 基であり、 Lはハロゲン原子等の脱離基であり、 Phはフエニル基であり、 Rは 保護されたカルボン酸であり、 R' はィミノ保護基である。 ]
式 （ 16 ) の化合物に式 （ 17) の化合物を反応させて式 （ 18) の化合物を 得る （反応式 （1) ) 。 式 （ 18) の化合物をアルコール中の塩化水素と反応さ せる反応等のイミノ保護基の脱離反応に付して、 式 （ 19) の化合物を得る （反 応式 （m) ) 。 式 （20) の化合物を水素化ナトリウム等の塩基の存在下に式 （ 21) の化合物と反応させて、 式 （22) の化合物を得る （反応式 （n) ) 。 式
(22) の化合物を接触還元等の脱ハロゲン化反応に付して、 式 （23) の化合 物を得る （反応式 （0) ) 。 式 （22) の化合物をテトラキス （トリフエニルホ スフイン） パラジウム （0) 等の金属触媒及び炭酸ナトリウム等の塩基の存在下 、 フエニルホウ酸と反応させて式 （24) の化合物を得る （反応式 （p) ) 。 式
(25) の化合物を上記反応式 （1) と同様の反応に付し、 式 （26) の化合物 を得る （反応式 （q) ) 。 式 （26) の化合物を、 加水分解等のカルボキシ保護 基の脱離反応に付し、 式 （27) の化合物を得る （反応式 （r) ) 。 式 （27) の化合物を上記反応式 （b) と同様の反応に付し、 式 （28) の化合物を得る （ 反応式 （s) ) 。 式 （29) の化合物を接触還元等の還元反応に付し、 式 （30 ) の化合物を得る （反応式 （t ) ) 。
式 （32) の化合物は、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ナトリウムアミ ド、 t一ブトキシカリウム、 ナトリウムメ トキシド、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥム等に代表される塩基の存在下、 式 （23) の化合物と式 （31) の化合物を 反応させることにより得られる （反応式 （U) ) 。 式 （32) の化合物は酸あ るいは塩基によって化合物 （33) に変換できる。 また、 より温和な条件で化合 物 （33) を得るためには、 式 （32) の化合物の水酸基をァシルォキシ基ある いはメタンスルホニルォキシ基あるいはトルエンスルホニルォキシ基あるいはト リフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基に代表される脱離基に変換した後、 酸ある いは塩基を作用させることによって式 （33) の化合物が得られる。 この他にも 脱水剤として用いられる反応剤を用いても式 （32) の化合物から式 （33) の 化合物が得られる （反応式 （V) ) 。 式 （33) の化合物を、 加水分解等のカル ボキシ保護基の脱離反応に付し、 式 （34) の化合物を得る （反応式 （w) ) 。 式 （34) の化合物を上記反応式 （b) と同様の反応に付し、 式 （35) の化合 物を得ることができる （反応式 （X) ) 。 反応式 （u) 及び反応式 （V) と同様 の方法により、 式 （25)の化合物と CH3R (Rは前記と同様の意味を表す） で 表される式 （36) の化合物からも同様の反応が進行し、 式 （26) の化合物が 得られる。
上記各反応の中間体はいずれも、 必要に応じて通常の合成時に用いられる精製 法、 即ち再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 高速液 体クロマトグラフィー等の手段により精製して用いることも可能である。 反応の 最終生成物である本発明の化合物は、 必要に応じて通常の有機化合物精製法、 即 ち再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 高速液体クロ マトグラフィ一等の手段により精製できる。 また化合物の同定は、 N M Rスぺク トル分析、 マススペクトル分析、 I Rスペクトル分析、 元素分析、 融点測定等に より行われる。
本明細書の上記及び以下の記載において、 本発明がその範囲内に包含する種々 の定義の好ましい例及び詳細を以下に説明する。
低級なる語は特に断りのない限り、 炭素原子数 1〜6を意味し、 低級アルキル 基の好適なものとしてはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基 、 n—プチル基、 i一ブチル基、 s e c—ブチル基、 t一ブチル基、 n—ペンチ ル基、 i—ペンチル基、 s e c—ペンチル基、 t 一ペンチル基、 2—メチルブチ ル基、 n—へキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メ チルペンチル基、 4—メチルペンチル基、 1 —ェチルブチル基、 2—ェチルブチ ル基、 1 , 1—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 3 , 3—ジメチ ルブチル基、 1ーェチルー 1一メチルプロピル基等の直鎖状又は分岐状のアルキ ル基を挙げることができ、 好適には炭素数 1〜 3のものが挙げられる。
ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 及びヨウ素原子であり、 好適なものとしてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられる。
ハロ低級アルキルとはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 及びヨウ素原子が置 換した炭素数 8までの直鎖状又は分岐状アルキル基であり、 好適にはフッ素原子 、 塩素原子、 及び臭素原子が置換した炭素数 8まで、 より好適には炭素数 1〜3 の直鎖状又は分岐状アルキル基である。 例えば、 フルォロメチル基、 ジフルォロ メチル基、 トリフルォロメチル基、 クロロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリク ロロメチル基、 ブロモメチル基、 ジブロモメチル基、 トリブロモメチル基、 1 一 フルォロェチル基、 1—クロ口ェチル基、 1 一プロモェチル基、 2—フルォロェ チル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ブロモェチル基、 1， 2—ジフルォロェチル 基、 1， 2—ジクロロェチル基、 1， 2—ジブロモェチル基、 2 , 2 , 2—トリ フルォロェチル基、 ヘプ夕フルォロェチル基、 1—フルォロプロピル基、 1—ク ロロプロビル基、 1一ブロモプロピル基、 2—フルォロプロピル基、 2—クロ口 プロピル基、 2—ブロモプロピル基、 3—フルォロブ口ビル基、 3—クロ口プロ ビル基、 3—ブロモプロビル基、 1 , 2—ジフルォロプロピル基、 1， 2—ジク ロロプロピル基、 1 , 2—ジブロモプロピル基、 2 , 3—ジフルォロプロピル基 、 2， 3—ジクロロプロビル基、 2， 3—ジブロモプロビル基、 3， 3 , 3—卜 リフルォロプロピル基、 2 , 2， 3， 3 , 3—ペン夕フルォロプロビル基、 2— フルォロブチル基、 2—クロロブチル基、 2—ブロモブチル基、 4—フルォロプ チル基、 4—クロロブチル基、 4—ブロモブチル基、 4 , 4 , 4—トリフルォロ ブチル基、 2 , 2， 3 , 3 , 4， 4 , 4一ヘプ夕フルォロブチル基、 パ一フルォ ロブチル基、 2—フルォロペンチル基、 2—クロ口ペンチル基、 2—ブロモペン チル基、 5—フルォロペンチル基、 5—クロ口ペンチル基、 5—ブロモペンチル 基、 パ一フルォロペンチル基、 2—フルォ口へキシル基、 2—クロ口へキシル基 、 2—ブロモへキシル基、 6—フルォ口へキシル基、 6—クロ口へキシル基、 6 —ブロモへキシル基、 パーフルォ口へキシル基、 2—フルォ口へプチル基、 2— クロ口へプチル基、 2—ブロモヘプチル基、 7—フルォ口へプチル基、 7—クロ 口へプチル基、 7—ブロモヘプチル基、 パーフルォ口へプチル基等が挙げられる 低級アルコキシ基とは炭素数 6までの直鎖状及び分岐状アルキルォキシ基であ る。 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 n—プロピルォキシ基、 i—プロビルォキ シ基、 n—ブチルォキシ基、 i—ブチルォキシ基、 s e c—プチルォキシ基、 t 一ブチルォキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i—ペンチルォキシ基、 s e c—ぺ ンチルォキシ基、 t一ペンチルォキシ基、 2 _メチルブトキシ基、 n—へキシル ォキシ基、 i一へキシルォキシ基、 t一へキシルォキシ基、 s e c—へキシルォ キシ基、 2—メチルペンチルォキシ基、 3—メチルペンチルォキシ基、 1—ェチ ルブチルォキシ基、 2—ェチルブチルォキシ基、 1 , 1—ジメチルブチルォキシ 基、 2 , 2—ジメチルブチルォキシ基、 3， 3—ジメチルブチルォキシ基、 1— ェチル一 1—メチルプロピルォキシ基等が挙げられる。 さらに好適にはメ トキシ 基、 エトキシ基、 n—プロピルォキシ基、 i—プロビルォキシ基、 n—ブチルォ キシ基、 i一ブチルォキシ基、 s e c—ブチルォキシ基、 t一ブチルォキシ基等 が挙げられ、 好適には炭素数 1〜 3のものが挙げられる。
低級シクロアルキル基とは炭素数 3〜 7のシクロアルキル基であり、 好適には シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シ クロへプチル基等が挙げられ、 より好適には炭素数 1〜 4のもの、 シクロプロビ ル基及びシク口ブチル基が挙げられる。
低級アルキル低級シクロアルキル基とは、 前記低級アルキル基が結合した前記 低級シクロアルキル基を意味する。
低級アルケニル基の好適な例としては、 直鎖又は分岐した低級アルケニル基、 例えばェテニル基、 1—プロぺニル基、 2—プロべニル基、 1ーブテニル基、 2 —ブテニル基、 3—ブテニル基、 1 , 3—ブ夕ジェニル基、 1—ペンテニル基、 2—ペンテニル基、 3—ペンテニル基、 4—ペンテニル基、 1—へキセニル基、 2—へキセニル基、 3—へキセニル基、 4—へキセニル基、 5—へキセニル基、 1 , 4—メチルペンテニル基等があげられる。
低級アルキニル基の好適な例としては、 直鎖又は分岐した低級アルキニル基、 例えばェチニル基、 1—プロピニル基、 2 _プロピニル基、 1—プチ二ル基、 2 —プチニル基、 3—ブチニル基、 1一ペンチニル基、 2—ペンチニル基、 3—ぺ ンチニル基、 4—ペンチニル基、 2—メチル一 3—プチ二ル基、 1 ， 1一ジメチ ル— 2—プチ二ル基、 5 —へキシニル基等があげられる。
分岐していてもよい飽和又は不飽和架橋基とは、 低級アルキレン基、 低級アル ケニレン基、 ォキシ基、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボ ニル基、 低級アルケニル基、 イミノ基、 ィミノ低級アルキル基、 低級アルキルィ ミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アルキルチオ基等の架橋基となりうる置換 基を意味し、 これらはさらに低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 低級アル キルシクロアルキル基、 芳香環低級アルキル基又は複素環低級アルキル基で置換 されていてもよい。 好ましいものとしては、 メチレン基、 エチレン基、 ェテニレ ン基、 イミノメチレン基、 N—メチルーイミノメチレン基等が挙げられる。 低級アルキルアミノ基とは炭素数 6までの直鎖状及び分岐状アルキルアミノ基 である。 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、 i一 プロピルアミノ基、 n _プチルァミノ基、 i一プチルァミノ基、 s e c—ブチル アミノ基、 t—ブチルァミノ基、 n—ペンチルァミノ基、 i—ペンチルァミノ基 、 s e c—ペンチルァミノ基、 t—ペンチルァミノ基、 2—メチルブチルァミノ 基、 n—へキシルァミノ基、 1—メチルペンチルァミノ基、 2—メチルペンチル アミノ基、 3—メチルペンチルァミノ基、 4—メチルペンチルァミノ基、 1—ェ チルブチルァミノ基、 2—ェチルブチルァミノ基、 3—ェチルブチルァミノ基、 1， 1ージメチルブチルァミノ基、 2 , 2—ジメチルブチルァミノ基、 3， 3— ジメチルブチルァミノ基、 及び 1—ェチルー 1—メチルプロピルアミノ基が挙げ られる。 さらに好適には、 炭素数 1〜4のもの、 例えばメチルァミノ基、 ェチル アミノ基、 n—プロビルアミノ基、 i—プロビルアミノ基、 n—ブチルァミノ基 、 i—プチルァミノ基、 s e c—プチルァミノ基、 及び t—プチルァミノ基が挙 げられる。
低級アルカンスルホニル基とはアルキル部分の炭素数が 6までの直鎖状及び分 岐状アルカンスルホニル基である。 例えばメタンスルホニル基、 ェ夕ンスルホ二 ル基、 1一プロパンスルホニル基、 2—プロパンスルホニル基、 1 一ブタンスル ホニル基、 2—ブタンスルホニル基、 1， 1 一ジメチルェ夕ンスルホニル基、 1 一 （2—メチルプロパン） スルホニル基、 n—ペン夕ンスルホニル基、 2—ペン 夕ンスルホニル基、 3—ペン夕ンスルホニル基、 1— ( 3—メチルブタン） スル ホニル基、 1， 1—ジメチルプロパンスルホニル基、 1—へキサンスルホニル基 、 2—へキサンスルホニル基、 3—へキサンスルホニル基、 1— ( 2—メチルぺ ンタン） スルホニル基、 1一 （3—メチルペンタン） スルホニル基、 1 ー （4— メチルペンタン） スルホニル基、 2—ェチルブタンスルホニル基、 3—ェチルブ 夕ンスルホニル基、 1 , 1—ジメチルブタンスルホニル基、 2， 2—ジメチルブ 夕ンスルホニル基、 3 , 3—ジメチルブタンスルホニル基、 1一ェチル _ 1ーメ チルプロパンスルホ二ル基等を挙げることができる。 好適には、 炭素数 1〜4の アルキルスルホニル基が挙げられる。
五乃至六員環の芳香環とは、 シクロペン夕ジェニル基、 ピロリル基、 ビラゾリ ル基、 ィミダゾリル基、 フエニル基、 ビリジル基、 ビリミジニル基、 ピリダジニ ル基、 フリル基、 ピラニル基、 トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 チオフェニル 基等の芳香環基を意味する。
芳香環基とは、 ァリール基又は複素芳香環を意味する。 ァリール基は、 本明細 書全体において炭素数 6〜1 0のもの、 例えばフエニル基、 ナフチル基等を含み 、 単にナフチル基といった場合は 1—ナフチル基、 2 -ナフチル基を含む。 複素芳 香環は酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等の少なくとも 1個の複素原子を有する不 飽和の単環又は多環複素環基を意味し、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 フリル基 、 チェニル基、 チアゾリル基、 ピリジル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾフリ ル基、 インドリル基、 ベンゾチェ二ル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 チオフ ヱニル基、 フラニル基等が含まれる。 また、 そのベンゼン環上及びナフ夕レン環 上に前記のハロゲン原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 トリフルォロ メチル基、 フエニル基、 ハロフエニル基、 複素璟基、 ハロ複素環基等の置換基を 有していてもよい。 上記の複素原子の芳香環上の置換位置については、 特に規定 しない。
芳香環低級アルキル基はべンジル基、 1—フヱニルェチル基、 2—フエニルェ チル基、 フエニルプロピル基、 フエニルブチル基、 フエ二ルペンチル基、 フエ二 ルへキシル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基、 ナフチルプロピル基、 ナ フチルブチル基、 ナフチルペンチル基、 ナフチルへキシル基、 ピリジルメチル基 、 ピリジルェチル基、 キノリルメチル基、 イソキノリルメチル基、 フラニルメチ ル基等を含み、 前記の低級アルキル基に前記の芳香環基が結合したものを意味す る。 芳香環上に前記の芳香環基と同様の置換基を有していてもよい。
芳香環スルホニル基とは、 ベンゼンスルホニル基、 トルエンスルホニル基、 ナ フタレンスルホニル基等、 スルホニル基に前記の芳香環基が結合したものを含む 複素環基としては後記のものが挙げられ、 具体的にはピリジル基、 キノリル基 、 イソキノリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ベンゾフラニル基、 ジべ ンゾフラニル基、 チアナフ夕レニル基、 1 H— 1， 2， 3—トリァゾリル基、 1 ， 2， 4—トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 フリル基、 チェニル基、 ピ口リル 基、 イミダゾリル基、 ビリミジニル基、 ィンドリル基、 ベンズイミダゾリル基等 を含み、 これらは、 例えばハロイソキノリル基、 メチルイソキノリル基のように 前記のハロゲン原子、 低級アルキル基で置換されたものも含む。
ハロ複素環基とは、 前記ハロゲン原子が結合した前記複素環基を意味する。 複素環低級アルキル基とは、 例えばビリジルメチル基等のように前記の複素環 基により置換された前記の低級アルキル基を意味し、 ハロ複素環低級アルキル基 とは、 前記の複素環低級アルキル基の複素環がハロゲンで置換されたものである また、 単にピリジル基といった場合は、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 及 び 4一ピリジル基を含み、 結合位置を規定するものではない。 同様に他の複素環 基についても結合位置を規定するものではない。
好適な 「複素環基」 は、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等の少なくとも 1個の 複素原子を有する飽和又は不飽和の単環又は多環複素環基を意味する。
より好ましい例としては、 下記の複素環基、 —窒素原子 1乃至 5個を有する 7 乃至 1 2員、 好ましくは 9又は 1 0員の不飽和縮合複素環基 （好ましくは二環基 ) 、 例えばィンドリル、 イソインドリル、 インドリジニル、 ベンズイミダゾリル 、 キノリル、 イソキノリル、 インダゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 テトラゾロピ リジル、 テトラゾロピリダジニル （例えばテトラゾロ [ 1 , 5— b ] ピリダジニ ル等） 、 ジヒドロトリァゾロピリダジニル等；
一硫黄原子 1乃至 3個を有する 7乃至 1 2員、 好ましくは 9又は 1 0員の不飽和 縮合複素環基 （好ましくは二環基） 又はその S , S—二酸化物、 例えばジチアナ フタレニル （例えば 4 H— 1， 3—ジチアナフタレニル、 1， 4ージチアナフ夕 レニル等） 、 ベンゾチオフェニル又はその S， S—二酸化物 （例えばべンゾ [ a ] チオフェニル又はその S， S—二酸化物、 ベンゾ [ b ] チオフェニル又はその S， S—二酸化物等） 等；
一窒素原子 1乃至 4個を有する 3乃至 8員、 好ましくは 5又は 6員の不飽和複素 単環基、 例えばビ口リル、 ピ口リニル、 ィミダゾリル、 ビラゾリル、 ピリジル及 びその N—オキサイ ド、 ピリミジル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 トリァゾリル (例えば 4 H— 1 , 2 , 4 _トリァゾリル、 1 H— 1 , 2 , 3—トリァゾリル、 2 H— 1 , 2 , 3—トリアゾリル等） 、 テトラゾリル （例えば 1 H—テトラゾリ ル、 2 H—テトラゾリル等） 、 ジヒドロトリアジニル （例えば 4 , 5—ジヒドロ - 1 , 2 , 4一トリアジニル、 2， 5—ジヒドロ一 1 , 2 , 4—トリアジニル等 ) 等；
一窒素原子 1乃至 4個を有する 3乃至 8員、 好ましくは 5又は 6員の飽和複素単 環基、 例えばァゼチジニル、 ピロリジニル、 イミダゾリジニル、 ピベリジニル、 ビラゾリジニル、 ピペラジニル等；
—酸素原子 1乃至 2個及び窒素原子 1乃至 3個を有する 7乃至 1 2員、 好ましく は 9又は 1 0員の不飽和縮合複素環基 （好ましくは二環基） 、 例えばペンゾォキ サゾリル、 ペンゾォキサジァゾリル等；
一酸素原子 1乃至 2個及び窒素原子 1乃至 3個を有する 3乃至 8員、 好ましくは 5又は 6員の不飽和複素単環基、 例えばォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 ォキ サジァゾリル （例えば 1 , 2 , 4—ォキサジァゾリル、 1， 3， 4ーォキサジァ ゾリル、 1 , 2 , 5—ォキサジァゾリル等）等； 一酸素原子 1乃至 2個及び窒素原子 1乃至 3個を有する 3乃至 8員、 好ましくは 5又は 6員の飽和複素単環基、 例えばモルホリニル等；
一硫黄原子 1乃至 2個及び窒素原子 1乃至 3個を有する 7乃至 1 2員、 好ましく は 9又は 1 0員の不飽和縮合複素璟基 （好ましくは二環基） 、 例えば、 ベンゾチ ァゾリル、 ベンゾチアジアゾリル等；
一硫黄原子 1乃至 2個及び窒素原子 1乃至 3個を有する 3乃至 8員、 好ましくは 5又は 6員の不飽和複素単環基、 例えばチアゾリル、 1， 2—チアゾリル、 チア ゾリル、 チアジアゾリル （例えば 1， 2， 4—チアジアゾリル、 1， 3， 4ーチ アジアゾリル、 1 , 2 , 5—チアジアゾリル、 1 , 2， 3—チアジアゾリル等） 等；
一硫黄原子 1乃至 2個及び窒素原子 1乃至 3個を有する 3乃至 8員、 好ましくは 5又は 6員の飽和複素単環基、 例えばチアゾリジニル等；
一硫黄原子 1個を有する 3乃至 8員、 好ましくは 5又は 6員の不飽和複素単環基 、 例えばチェニル等；等を挙げることができる。
好適な 「エステル化されたカルボキシ基」 としては、 下記に示すものを挙げる ことができる。
エステル化されたカルボキシのエステル部分の好適な例としては、 低級アルキ ルエステル （例えばメチルエステル、 ェチルエステル、 プロビルエステル、 イソ プロピルエステル、 ブチルエステル、 イソブチルエステル、 第三級ブチルエステ ル、 ペンチルエステル、 へキシルエステル等） 、 この低級アルキルエステルは適 当な置換基を少なくとも 1個有していてもよく、 その例としては、 例えば低級ァ ルカノィルォキシ （低級） アルキルエステル [例えばァセトキシメチルエステル 、 プロピオニルォキシメチルエステル、 ブチリルォキシメチルエステル、 バレリ ルォキシメチルエステル、 ビバロイルォキシメチルエステル、 へキサノィルォキ シメチルエステル、 1— (又は 2—) ァセトキシェチルエステル、 1一 （又は 2— 、 又は 3—) ァセトキシプロピルエステル、 1— (又は 2—、 又は 3—、 又は 4 - ) ァセトキシブチルエステル、 1 一 （又は 2—） プロピオニルォキシェチルェ ステル、 1— (又は 2—、 又は 3—) プロピオニルォキシプロピルエステル、 1 一 （又は 2—） プチリルォキシェチルエステル、 1 一 （又は 2—） イソプチリル ォキシェチルエステル、 1— (又は 2—） ビバロイルォキシェチルエステル、 1 一 （又は 2—) へキサノィルォキシェチルエステル、 イソプチリルォキシメチル エステル、 2—ェチルプチリルォキシメチルエステル、 3 , 3—ジメチルブチリ ルォキシメチルエステル、 1— (又は 2—） ペン夕ノィルォキシェチルエステル 等] 、 低級アルカンスルホニル （低級） アルキルエステル （例えば 2—メシルェ チルエステル等） 、 モノ （又はジ又はトリ） ハロ （低級） アルキルエステル （例 えば 2—ョ一ドエチルエステル、 2， 2 , 2—トリクロ口ェチルエステル等） ； 低級アルコキシカルボニルォキシ （低級） アルキルエステル [例えばメ トキシカ ルボニルォキシメチルエステル、 エトキシカルボニルォキシメチルエステル、 プ 口ポキシカルボニルォキシメチルエステル、 第三級ブトキシカルボニルォキシメ チルエステル、 1一 （又は 2—) メ トキシカルボニルォキシェチルエステル、 1 - (又は 2—) エトキシカルボニルォキシェチルエステル、 1— (又は 2—) ィ ソプロポキシカルボニルォキシェチルエステル等]、 フタリジリデン （低級） ァ ルキルエステル、 又は （ 5—低級アルキル一 2—ォキソ— 1， 3—ジォキソ一ル —4—ィル） （低級） アルキルエステル [例えば （ 5—メチル— 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソ一ルー 4—ィル） メチルエステル、 （ 5—ェチル— 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソール一 4一ィル） メチルエステル、 （5—プロビル— 2—ォキ ソー 1 , 3—ジォキソ一ルー 4—ィル） ェチルエステル等] ；低級アルケニルェ ステル （例えばビニルエステル、 ァリルエステル等） ；低級アルキニルエステル (例えばェチニルエステル、 プロビニルエステル等） ；適当な置換基を少なくと も 1個有していてもよいアル （低級） アルキルエステル （例えばべンジルエステ ル、 4—メ 卜キシベンジルエステル、 4—ニトロべンジルエステル、 フエネチル エステル、 トリチルエステル、 ベンズヒドリルエステル、 ビス （メ トキシフエ二 ル） メチルエステル、 3 , 4—ジメ トキシベンジルエステル、 4—ヒドロキシ一 3， 5—ジ第三級ブチルベンジルエステル等） ；適当な置換基を少なくとも 1個 有していてもよい芳香環エステル （例えばフエニルエステル、 4—クロ口フエ二 ルエステル、 トリルエステル、 第三級ブチルフエニルエステル、 キシリルエステ ル、 メシチルエステル、 クメニルエステル等） ； フ夕リジルエステル；等を挙げ ることができる。
このように定義される保護されたエステル化されたカルボキシの好ましい例と しては、 低級アルコキシカルボニル及びフエニル （又はニトロフエニル） （C 1 - C 4 ) アルコキシカルボニルを挙げることができ、 最も好ましいものとしては 、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル及びべンジルォキシカルボ二ルを挙 げることができる。
好適な 「アミ ド化されたカルボキシ基」 としては、 以下のものを挙げることが できる。
力ルバモイル基、
モノ又はジ低級アルキル力ルバモイル基 （低級アルキル基は前記のものを挙げる ことができる） [例えばメチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 イソプロ ビル力ルバモイル、 n—ブチルカルバモイル、 t—ブチルカルバモイル、 N—メ チル— N— (ピリジルメチル） 力ルバモイル等] 、
ァリ一ル低級アルキル力ルバモイル基 （ァリール基及び低級アルキル基は前記の ものを挙げることができる） [例えばべンジルカルバモイル、 3 , 4—メチレン ジォキシベンジルカルバモイル、 ジァミノべンジルカルバモイル、 フエネチルカ ルバモイル] 、
炭素数 3〜 7のシクロ低級アルキル力ルバモイル基 （シクロ低級アルキル基は前 記のものを挙げることができる） [例えばシクロプロビル力ルバモイル、 シクロ ブチルカルバモイル、 シクロペンチルカルバモイル、 シクロへキシルカルバモイ ル等] 、 ァリ一ルカルバモイル （ァリール基は前記のものを挙げることができる） [例え ばフエ二ルカルバモイル、 ナフチルカルバモイル等] 、
複素環力ルバモイル基 （複素環は前記のものを挙げることができる） [例えばチ ァゾリルカルバモイル、 チアジアゾリルカルバモイル、 ピリジルカルバモイル、 トリァゾリルカルバモイル、 テトラゾリルカルバモイル、 N—メチルー N—ピリ ジン力ルバモイル、 モルホリノ力ルバモイル等] 、
複素環低級アルキル力ルバモイル基 （複素環低級アルキル基は前記のものを挙げ ることができる） [例えばモルホリノエチルカルバモイル、 ピリジルメチルカル バモイル、 メチレンジォキシベンジルカルバモイル等] 、
窒素原子が窒素含有複素環の一員となっている N—ジ置換力ルバモイル （例えば モルホリノカルボニル、 チオモルホリノカルボニル、 1—パーヒドロアゼピニル カルボニル、 1 , 1ージォキソチアゾリジンカルボニル、 ピペリジノカルボニル 、 1ービペラジニルカルボニル、 4— ( 2—ヒドロキシェチル） 一 1—ピペラジ ニルカルボニル、 4 —メチル— 1 —ピペラジニルカルボニル、 カルボキシビロリ ジノカルボニル等） 、
置換スルホ二ルカルバモイル基等。
また該置換スルホ二ルカルバモイル基の置換基としては、 前記の、 炭素数 2 0 までのアルキル基、 アルケニル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリール低級アルキル 基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 トリ低級アルキルシリル低級アルキル基、 低級 アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ低級アルキル基、 複素環基、 又は ァリール基等が挙げられ、 該ァリール基は、 前記の、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はニトロ基等で置換されていて もよい。 具体的には、 ナフ夕レンスルホニルカルバモイル、 ベンゼンスルホニル 力ルバモイル、 ニトロベンゼンスルホ二ルカルバモイル、 トリハロベンゼンスル ホニルカルバモイル、 低級アルコキシベンゼンスルホ二ルカルバモイル、 ハ口べ ンゼンスルホ二ルカルバモイル、 モノ又はジ低級アルキルベンゼンスルホ二ルカ ルバモイル、 炭素数 1〜2 0のアルカンスルホ二ルカルバモイル （2 , 2—ジメ チルェタンスルホ二ルカルバモイル、 ブタンスルホ二ルカルバモイル、 プロパン スルホ二ルカルバモイル、 イソプロパンスルホ二ルカルバモイル、 ェ夕ンスルホ 二ルカルバモイル、 メタンスルホ二ルカルバモイル、 オクタンスルホ二ルカルバ モイル、 ペンタンスルホ二ルカルバモイル、 イソペンタンスルホ二ルカルバモイ ル、 へキサンスルホ二ルカルバモイル等） 、 トリハロ （低級） アルカンスルホ二 ルカルバモイル （トリフルォロメタンスルホ二ルカルバモイル等） 、 フエニル （ 低級） アルカンスルホ二ルカルバモイル、 トリ低級アルカンスルホ二ルカルバモ ィル、 低級アルキルチオ低級アルカンスルホ二ルカルバモイル、 低級アルコキシ (低級） アルカンスルホ二ルカルバモイル、 キノリンスルホニルカルバモイル、 ヒドロキシ低級アルカンスルホ二ルカルバモイル （2—ヒドロキシブタンスルホ 二ルカルバモイル、 3 —ヒドロキシブタンスルホ二ルカルバモイル、 2—ヒドロ キシペンタンスルホ二ルカルバモイル） 等、 アルケンスルホニルカルバモイル （ ェテンスルホニルカルバモイル、 1—ペンテンスルホニルカルバモイル等） 、 複 素環スルホ二ルカルバモイル （2—チオフェンスルホニルカルバモイル、 8—キ ノリンスルホニルカルバモイル等） が挙げられる。
ァシルァミノ基とは、 ァシル基が結合したアミノ基を意味し、 好適な 「ァシル 基」 としては、 脂肪族ァシル、 芳香族ァシル、 複素環ァシル、 並びに芳香族基又 は複素環基で置換された脂肪族ァシルであって、 カルボン酸、 炭酸、 スルホン酸 、 カルバミン酸等から誘導されたァシルを挙げることができる。
この脂肪族ァシルとしては、 飽和又は不飽和の非環式又は環式のもの、 例えば 低級アルカノィル （例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソ プチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル等） 等のアル力 ノィル、 低級アルカンスルホニル （例えばメシル、 ェ夕ンスルホニル、 プロパン スルホニル、 イソプロパンスルホニル、 ブタンスルホニル、 イソブタンスルホ二 ル、 n—ペン夕ンスルホニル、 へキサンスルホニル等） 等のアルカンスルホニル 、 力ルバモイル、 N—アルキル力ルバモイル （例えばメチルカルバモイル、 ェチ ルカルバモイル等） 、 低級アルコキシカルボニル （例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロボキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 第三級ブト キシカルボニル等） 等のアルコキシカルボニル、 低級アルケニルォキシカルボ二 ル （例えばビニルォキシカルボニル、 ァリルォキシカルボニル等） 等のアルケニ ルォキシカルボニル、 低級アルケノィル （例えばァクリロイル、 メタァクリロイ ル、 クロトノィル等） 等のアルケノィル、 シクロ （低級） アルカンカルボニル （ 例えばシクロプロパンカルボニル、 シクロペン夕ンカルボニル、 シクロへキサン カルボニル等） 等のシクロアルカンカルボ二ル等を挙げることができる。
芳香族ァシルとしては、 C 6— C 1 0ァロイル （例えばべンゾィル、 トルオイ ル、 キシロイル等） 、 N— ( C 6 - C 1 0 ) 芳香環力ルバモイル （例えば N—フ ェニルカルバモイル、 N—トリル力ルバモイル、 N—ナフチルカルバモイル等） 、 C 6— C 1 0アレーンスルホニル （例えばベンゼンスルホニル、 トシル等） 等 を挙げることができる。
複素環ァシル、 例えば複素環カルボニル；複素環 （低級） アルカノィル （例え ば複素環ァセチル、 複素環プロパノィル、 複素環ブ夕ノィル、 複素環ペン夕ノィ ル、 複素環へキサノィル等） ；複素環 （低級） アルケノィル （例えば複素環プロ べノィル、 複素環ブテノィル、 複素環ペンテノィル、 複素環へキセノィル等） ； 複素環グリオキシロイル；複素環スルフィニル；複素環スルホニル；等を挙げる ことができる。
芳香族基で置換された脂肪族ァシルとしては、 フエニル (低級） アルコキシ力 ルボニル （例えばべンジルォキシカルボニル、 フエネチルォキシカルボニル等） 等のァラルコキシカルボ二ル等を挙げることができる。
これらのァシル基は、 1個又はそれ以上の適当な置換基、 例えばニトロ等でさ らに置換されていてもよく、 そのような置換基を有する好ましいァシルとしては 、 二トロアラルコキシカルボニル （例えばニトロべンジルォキシカルボニル等） 等を挙げることができる。
本発明の芳香環誘導体の好適な塩は、 無毒性で医薬として許容しうる慣用の塩 であり、 例えばナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグネ シゥム等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩等の無機塩基との塩、 及びトリ ェチルァミン、 ビリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 トリエタノールァミン
、 ジシクロへキシルァミン、 N , N， 一ジベンジルエチレンァミン等の有機アミ ン塩、 及び塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸塩、 及びギ酸、 酢酸、 ト リフルォロ酢酸、 マレイン酸、 酒石酸等の有機カルボン酸塩、 及びメタンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等のスルホン酸付加塩、 及 びアルギニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の塩基性又は酸性アミノ酸とい つた塩基との塩又は酸付加塩が挙げられる。
本発明の化合物は 1か所以上の不斉中心を有することもあり、 それゆえ、 それ らは鏡像体又はジァステレオマ一として存在しうる。 さらに、 アルケニル基を含 有する式の若干の化合物は、 シス又はトランス異性体として存在しうる。 いずれ の場合にも、 本発明はそれらの混合物及び各個の異性体をともに包含するもので ある。
本発明の化合物は互変異性体の形で存在する場合もあり、 本発明はそれらの混 合物及び各個の互変異性体をともに包含するものである。
本発明の化合物及びその塩は、 溶媒和物の形をとることもありうるが、 これも 本発明の範囲に含まれる。 溶媒和物としては、 好ましくは、 水和物及びェタノ一 ル和物が挙げられる。
本発明の具体的な化合物としては、 式 （I I I ) で表される芳香環誘導体では 、 N - ( n—ペンタンスルホニル） 一 4—アミノー 3— （2 , 4—ジクロロベン ジルァミノ） ベンズアミ ド、 4ーァミノ一 3— （N—メチル一 2， 4—ジクロロ ベンジルァミノ） 一 （N— ( n—ペンタンスルホニル） ） ベンズアミ ド、 4一 ( ァセチルァミノ） ー 3— ( ( N—メチル） 一 2， 4—ジクロロベンジルァミノ） ― (N— （n—ペンタンスルホニル） ） ベンズアミ ド等が挙げられる。
式 （IV) で表されるものとしては、 具体的には、 （E) -N- (n—ペン夕 ンスルホニル） —2— (4—フエニルフエニル） ェテニルビリジン一 4—カルボン酸 アミ ド等が挙げられる。
式 （V) で表される芳香環誘導体の具体例としては、 （E) — 3— (4—プロ モ一 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル） -N- (n—ペンタンスルホニル） 一2—プロペン酸アミ ド、 （E) —3— (1 一 （2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ル— 5—ィル） 一 N—
(n—ペンタンスルホニル） 一2—プロペン酸アミ ド、 （E) —3— (4—クロ 口一 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ル一 5 Tル） -N- (n—ペンタンスルホニル） 一 2—プロペン酸アミ ド、 （E) —3— (4 —クロ口一 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ル一 5— ィル） —N—ベンゼンスルホ二ルー 2—プロペン酸アミ ド、 （E) — 3— （ 1一
(2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 4—フエ二ルイミダゾール一 5— ィル） — N— (n—ペンタンスルホニル） 一2—プロペン酸アミ ド、 （E) - 3 一 （ 1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） ー2—メチルー 4—フエニルイミダゾ一 ルー 5—ィル） —N—ベンゼンスルホ二ルー 2—プロペン酸アミ ド、 （E) - 3 - ( 1 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾール一 4一ィル） ) 一 N— (n—ペンタンスルホニル） 一2—プロペン酸アミ ド、 （E) —3— ( 1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル） — N 一 （n—ペンタンスルホニル） 一 2— ( (チォフェン一 2—ィル） メチル） —2 —プロペン酸アミ ド、 （E) — 2—ベンジル一 3— ( 1— (2， 4—ジクロロべ ンジル） 一 2—メチルイミダソ一ルー 5—ィル） 一 N— （n—ペン夕ンスルホニ ル） —2—プロペン酸アミ ド等が挙げられる。
式 （VI) で表される芳香環誘導体の具体例としては、 3— （ 1一 （2, 4- ジクロロベンジル） — 2—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル） 一 N— (n—ペン夕 ンスルホニル） プロピオン酸アミ ド、 （E ) —3— ( 1— ( 2， 4ージクロ口べ ンジル） 一 2—メチルイミダゾールー 4一ィル） ） — N— （n—ペンタンスルホ ニル） プロビオン酸アミ ド等が挙げられる。
以上に述べた本発明の芳香環誘導体及びその医薬として許容される塩は、 血糖 降下活性に基づき、 例えば、 耐糖能障害、 糖尿病 （I I型糖尿病） 、 糖尿病合併症 (例えば糖尿病性壊そ、 糖尿病性関節症、 糖尿病性骨減少症、 糖尿病性糸球体硬 化症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性皮膚障害、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性白内障、 糖尿病性網膜症等）、 インスリン抵抗性症候群 （インスリン受容体異常症、 Rabs on- Mendenhall症候群、 レブリコ二ズム、 Kobberling-Dunnigan症候群、 Seip症候 群、 Lawrence症候群、 Cushing症候群、 先端巨大症等） 、 多嚢胞性卵巣症候群、 高 脂質血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患 （狭心症、 心不全等） 、 高血 糖症 （例えば摂食障害等の異常糖代謝で特徴づけられるもの） 、 高血圧症、 さら には c G M P— P D E (特に P D E— V ) 阻害作用、 平滑筋弛緩作用、 気管支拡 張作用、 血管拡張作用、 平滑筋細胞抑制作用、 アレルギー抑制作用等に基づき、 狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患 （例えば糖尿病性糸球 体硬化症等） 、 尿細管間質性疾患 （例えば FK506、 シクロスポリン等により誘発さ れた腎臓病） 、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄 （例えば経皮性動脈形 成術後のもの） 、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可逆性閉塞性疾患 （例えば気管支 炎、 喘息 （慢性喘息、 アレルギー性喘息） ） 、 自己免疫疾患、 アレルギー性鼻炎 、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴とする疾患 （例えば過敏症腸症候群） 、 インポテンス （例えば器質的インポテンス、 精神的インポテンス等） 、 糖尿病 合併症 （例えば糖尿病性壊そ、 糖尿病性関節症、 糖尿病性骨減少症、 糖尿病性糸 球体硬化症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性皮膚障害、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性白 内障、 糖尿病性網膜症等） 、 腎炎、 悪液質 （例えば、 癌 ·結核 ·内分泌性疾患及 びエイズ等の慢性疾患における、 脂肪分解 ·筋変性 ·貧血 ·浮腫 ·食欲不振等に よる進行性の体重減少） 、 滕炎、 P T C A後の再狭窄の種々の疾患の治療及び予 防にも有用である。
この発明の芳香璟誘導体を治療目的に用いるにあたっては、 経口投与、 非経口 投与及び外用投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは液体賦形剤のような 、 医薬として許容される担体と混合し、 前記誘導体を有効成分として含有する常 用の医薬製剤の形として使用される。 医薬製剤は錠剤、 顆粒、 粉剤、 カプセルの ような固体状であってもよく、 また溶液、 懸濁液、 シロップ、 ェマルジヨン、 レ モネ一ド等のような液状であってもよい。
必要に応じて上記製剤中に助剤、 安定剤、 湿潤剤及びその他、 乳糖、 クェン酸 、 酒石酸、 ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 白土、 しょ糖、 コーンス 夕一チ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 落花生油、 オリ一ブ油、 カカオ油 、 エチレングリコール等のような通常使用される添加剤が含まれていてもよい。 前記誘導体の使用量は患者の年齢、 条件及び疾患の種類や状態、 使用する前記 誘導体の種類により変化するが、 一般的には経口投与の場合、 l〜100mg/ kg、 筋注や静注の場合 0. 1〜1 Omg/kgを一日に 1〜4回投与する。 図面の簡単な説明
図 1は、 化合物 （31) (36) の化学式を示す図である。
図 2は、 化合物 （37) (43) の化学式を示す図である。
図 3は、 化合物 （44) (45) の化学式を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
<製造例 1 ； N— （n—ペンタンスルホニル） ー3— （ァセチルァミノ） ― 4—ニトロべンズアミ ドの製造 >
3—ァセチルァミノ— 4—ニトロ安息香酸 （60.22g) と N， N—ジメチルホル ムアミ ド （200ml) の溶液に N, N，一カルボニルジイミダゾール （65.09g) を一 気に加え、 室温下で 1時間攪拌した。 1—ペン夕ンスルホンアミ ド （60.72g) と 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデック一 7—ェン （61.12g) を加え 、 100°Cで 1 6時間攪拌した。 真空ポンプを用い減圧下、 90°Cで溶媒を留去 し、 クロ口ホルムと水を加えた。 撹袢しながら水層が〜 pH4になるまで希塩酸 を加えた。 有機層を分液し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮することにより N- (n—ベンタンスルホニル） 一3— （ァセチルァミノ） 一4一二トロべンズ アミ ドの粗精製物を得た. このものは直ちに次の反応に用いた。
<製造例 2 ； N- (n—ペンタンスルホニル） 一3—アミノー 4—ニトロべ ンズアミ ドの製造 >
上記方法で得られた N— (n—ペンタンスルホニル） —3— (ァセチルァミノ ) —4—ニトロべンズアミ ドの粗精製物、 水 （300ml) 及びエタノール （500ml) の混合物に、 1 0%水酸化ナトリウム水溶液 （200g) を加え、 45°C~50°Cで 6時間攪拌した。 減圧下、 溶媒 （約 300ml) を留去した。 1 0%塩酸で中性まで調 整し、 続いて希塩酸で〜 pH 2に調整した。 析出した結晶を濾別、 乾燥すること により黄色結晶の N— (n—ベンタンスルホニル） 一 3—アミノー 4—ニトロべ ンズアミ ド （85.0g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMR (DMS0-d6, δ ppm) ： 0.84(3H， t, J=7.5Hz), 1.27(2H， m)， 1.36(2H, m ), 1.68(2H, m)， 3.48(2H, t， J二 6.0Hz)， 6.99(1H， dd， J=1.5 and 9.0Hz), 7.4 0-7.60(2H, brs), 7.50(1H, d, J=1.5Hz), 8.03(1H， d， J=9.0Hz), 12.0-13.0(1 H, brs)0
<製造例 3 ； N- (n—ペンタンスルホニル） 一 3— (2， 4ージクロ口べ ンジルァミノ） 一 4—ニトロべンズアミ ドの製造〉
N- (n—ペンタンスルホニル） 一 3—アミノー 4 _ニトロべンズアミ ド （85 .Og) 、 塩化 2, 4—ジクロ口べンジル （105.4g) 、 ヨウ化ナトリウム （20. Og) 、 炭酸カリウム （113.3g) 及びメタノール （120ml) を加えた。 60 〇で24時間 攪拌し、 塩化 2, 4—ジクロロべンジル （105.4g) を追加し、 60 で24時間 攪拌した。 さらに塩化 2, 4—ジクロ口べンジル （105.4g) を追加し、 60°Cで 30時間攪拌した。 冷却後、 酢酸ェチル （500ml) 及び飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 （500ml) を加え、 攪拌し析出した結晶を濾別した。 濾液を分液し、 有機層を 濃縮して結晶を得た。 結晶を合わせ、 水と酢酸ェチルで洗浄することにより、 ォ レンジ色結晶の N— （n—ペンタンスルホニル） ー3— （2, 4- ジクロロべ ンジルァミノ） 一4—ニトロべンズアミ ド （66.6g) が得られた。
[化合物の物性]
'H-NMR (霞 0 - d6, δ ppm) ： 0.84(3H, t, J=7.5Hz), 1.15-1.30(4H, m), 1.40- 1.60(2H, m), 2.94(2H, t, J=7.5Hz),4.66 (2H, d， J=6.0Hz),7.22(lH, dd， J=l .5 and 8.5Hz), 7.27(1H, d， J=1.5Hz)， 7.30(1H, d, J二 8.5Hz), 7.37(1H, dd, J=2.0 and 8.5Hz)， 7.65(1H， d, J二 2.0Hz), 8.04(1H, d， J=8.5Hz), 8.58(1H, t , J=6.0Hz)， 11.32(1H, brs)。
く実施例 1 ； N— (n—ペンタンスルホニル） 一4—アミノー 3— (2 , 4 ージクロ口ベンジルァミノ） ベンズアミ ド （31) の合成 >
N- (n—ペンタンスルホニル） 一3— (2， 4ージクロ口ベンジルァミノ） —4—二トロべンズアミ ド （38.9g) にテトラヒドロフラン （200ml) 、 ェタノ一 ル （200ml) 及び水 （800ml) を加えた。 この混合物を攪拌しながらハイ ドロサル ファイ トナトリウム （214.2g).を一気に加えた。 直ちに 90°Cのオイルバスにつ け、 還流させた。 40分後還流を停止した。 放冷後、 二層を分液した。 有機層を 濃縮して得られた残渣に水を加え、 析出した固体を濾別、 水洗、 続いて酢酸ェチ ルで洗浄した。 得られた固体にエタノール （520ml) を加え 100°Cで還流させ、 完全に溶解させた。 熱時に水 （230ml) を加え、 攪拌したまま放冷した。 1時間後 、 結晶を濾過し、 濾物をエタノール/水 =7 ： 3の溶液で洗浄、 乾燥することに より淡黄結晶の N— （n—ペンタンスルホニル） 一4ーァミノ一 3— （2, 4— ジクロロベンジルァミノ） ベンズアミ ド （31) (19.9g) が得られた。
[化合物 （31) の物性] 'H-NMR(DMS0-d6, δ ppm) ： 0.81(3H, t, J=7.3Hz)， 1.24(2H, m), 1.32(2H, m) ， 1.62(2H， m)， 3.40(2H, m), 4.38(2H, d， J=5.8Hz)， 5.32(1H， t, J=5.8Hz)， 5.59(2H, brs)， 6.56(1H, d， J=8.2Hz)， 6.85(1H， d， J=1.8Hz)， 7.20(1H, dd, J=8.2 and 1.8Hz), 7.36(1H, d, J=8.5Hz), 7.39(1H, dd, J=8.5 and 2.1Hz), 7 .63(1H， d， J=1.8Hz)， 11·32(1Η， brs)Q
IR(Nujol) ： 1661cm- Ό
mp ： 180-182°Co
く製造例 4 ； 3 - (N—メチル一 2， 4—ジクロロベンジルァミノ） 一4— 二ト口安息香酸の製造 >
3—フルオロー 4—ニトロ安息香酸 （l.OOg) 、 N—メチルー 2, 4—ジクロ口 ベンジルァミン （1.54g) 及び炭酸ナトリウム （1.15g) の N， N—ジメチルホル ムアミ ド （10ml) 溶液を 100°Cで 14時間撹袢した。 酢酸ェチルと水を加え撹 袢、 分液し、 有機層を濃縮して得られた残渣にメタノールを加えた。 不溶成分を 除いた後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製することにより、 3— (N—メチル一 2, 4—ジクロロベンジルァミノ） —4—ニトロ安息香酸 （0.85g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMRiDMSO-de, δ ppm) ： 2.75(3H, s), 4.42(2H, s)， 7.39(1H, d, J=8.4Hz) , 7.43(1H， dd, J=8.4 and 2.0Hz), 7.46(1H, dd, J=8.4 and 1.4Hz), 7.63(1H, d, J=2.0Hz), 7.68(1H, d， J=1.4Hz), 7.77(1H, d， J=8.4Hz)。
<製造例 5 ； N- (n—ペンタンスルホニル） 一 3— (N—メチルー 2, 4 —ジクロ口ベンジルァミノ） 一4一二トロべンズアミ ドの製造〉
3 - (N—メチルー 2, 4—ジクロロベンジルァミノ） 一4—ニトロ安息香酸 (0.85g) と N, N—ジメチルホルムアミ ド （10ml) の混合物に N, N，一カルボ ニルジイミダゾ一ル （0.776g) を室温で加え、 1時間撹袢した。 1一ペン夕ンス ルホンアミ ド （0.724g) 及び 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデック — 7—ェン （0.729g) を加え、 1 00°Cで 2 1時間撹袢した。 反応液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解した。 有機層を水洗後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶離液：へキサンノ酢酸ェチル = 50/50-0/1 00) で 精製した。 目的の分画を濃縮し、 再び酢酸ェチルに溶かし、 希塩酸で 2回、 続い て炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を乾燥、 濃縮することにより、 N— （n—ペンタンスルホニル） 一3— （N—メチルー 2， 4ージクロ口べンジ ルァミノ） 一 4一二トロべンズアミ ド （0.605g) を得た。 このものは直ちに次の 反応に用いた。
く実施例 2 ； 4—ァミノ一 3— （N—メチル一 2， 4—ジクロロペンジルァ ミノ） 一 （N— (n—ペンタンスルホニル） ） ベンズアミ ド （32) の合成 >
N— (n—ペンタンスルホニル） 一 3— （N—メチルー 2, 4—ジクロロベン ジルァミノ） —4一二トロべンズアミ ド （0.605g) にエタノール （4ml) 及びテト ラヒドロフラン （4ml) 、 さらにハイ ドロサルフアイ トナトリウム （3.10g) の水 溶液 （10ml) を加え、 80°Cで 20分撹袢した。 反応液に水と酢酸ェチルを加え て、 分液した。 有機層を水洗、 濃縮し、 残渣をェ一テルから結晶化し、 濾別、 乾 燥することにより 4—ァミノ一 3— (N—メチル一 2, 4—ジクロロベンジルァ ミノ） 一 （N— （n—ペンタンスルホニル） ） ベンズアミ ド （ 32 ) (0.126g) を得た。
[化合物 （32) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ppm) ： 0.84(3H, t, J=7.2Hz), 1.34-1.42(2H， m), 1.42-1 .48(2H, m)， 1.63-1.70(2H, m), 2.51(3H, s), 3.46(2H, t， J=7.8Hz), 4.12(2H ， s)， 5.79(2H， s), 6.68(1H， d, J=8.6Hz), 7.37(1H, dd, J=8.2 and 2,0Hz)，7 .50(1H, dd, J=8.4 and 1.9Hz), 7.55(1H, d, J=8.4Hz)， 7.58(1H, d， J=2.2Hz) ， 7.67(1H， d, J=1.9Hz), 11.48(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1651cm- Ό
Mass(FD) ： m/e 457(M)0 mp ： 122.5-124°Co
く実施例 3 ； 4- (ァセチルァミノ） 一 3— ( (N—メチル） —2, 4—ジ クロ口ベンジルァミノ） 一 （N— （n—ペンタンスルホニル） ） ベンズアミ ド （ 33) の合成 >
4—アミノー 3— ( (N—メチル） 一 2, 4—ジクロ口ベンジルァミノ） 一 ( N— （n—ペンタンスルホニル） ） ベンズアミ ドをクロ口ホルムに溶かし、 トリ ェチルァミンと塩化ァセチルを加え、 室温で 30分撹袢した。 反応液に水を加え て分液し、 有機層を水洗、 濃縮して得られた残渣をェ一テルで結晶化させた。 結 晶を濾別、 乾燥することにより 4_ (ァセチルァミノ） 一 3— ( (N—メチル） 一 2, 4—ジクロロベンジルァミノ） - (N— (n—ペンタンスルホニル） ） ベン ズアミ ド （33) を得た。
[化合物 （33) の物性]
'H-NMR(DMS0- d6, δ ppm) ： 0.84(3H, t， J=7.3Hz), 1.25-1.32(2H, m), 1.34-1 .42(2H, m), 1.65-1.73(2H， m), 2.08(3H， s), 2.64(3H, s), 3.51(2H, t， J=7. 7Hz), 4.14(2H, s), 7.37(1H， dd, J=8.3 and 2.2Hz), 7.47(1H, d， J=8.3Hz), 7.6K1H, d， J=2.1Hz), 7.68(1H, dd, J=8.5 ajnd 1.9Hz), 7.90(1H， d， J=1.9Hz )， 8.1K1H, d, J=8.6Hz), 9.14(1H， s)， 11.95(1H, s)。
IR(Nu ol) ： 1662cm一1。
Mass(FD) ： m/e 499(M)。
mp ： 163.5-165°Co
く製造例 6 ; 4, 5—ジブロモ一 2—メチル— 1— (2— （トリメチルシリ ル） エトキシメチル） イミダゾ一ルの製造 >
4， 5—ジブロモ— 2—メチルイミダゾ一ル（4.91g)を N， N—ジメチルホルム アミ ド（50ml)に溶解し、 60%水素化ナトリウム（901mg)を氷冷下で徐々に加えた 。 室温で 1時間撹拌した後、 2— （トリメチルシリル） エトキシメチル =クロリ ド（3.75g)を氷冷下で徐々に滴下し、 室温で終夜撹拌した。 溶媒を減圧下で留去し た後、 残渣に酢酸ェチルを添加し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 続 いて食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下 で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチ ル =3/1 ) で精製し、 4， 5—ジブロモ— 2—メチル— 1— (2— (トリメチ ルシリル） エトキシメチル） イミダゾール（7.6g)を無色油状物として得た。
[化合物の物性]
Ή NMR(CDC13) ： 0.00(9H， s)， 0.92(2H， t, J=8Hz), 2.47(3H, s)， 3.55(2H, t , J=8Hz), 5.24(2H, s)。
<製造例 7 ； 4—ブロモ— 2—メチル— 1— (2— （トリメチルシリル） ェ トキシメチル） ィミダゾ一ルー 5—カルボキサアルデヒドの製造 >
4, 5—ジブロモ— 2—メチル一 1一 （2— （トリメチルシリル） ェトキシメ チル） イミダゾ一ル（29.2g)をテトラヒドロフラン（250ml)に溶解し、 1.63N n—ブチルリチウム/へキサン溶液（58. lml)を— 55°Cから _ 60°Cで 20分か けて滴下した。 一 60°Cで 30分撹拌した後、 N， N—ジメチルホルムアミ ド（5 8g)を一 55°Cから— 60°Cで徐々に滴下し、 室温で 1時間撹袢した。 飽和食 塩 水を添加し、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン /酢酸ェチル =3/1) で精製し、 4—ブロモ— 2—メチルー 1— (2— (ト リメチルシリル） エトキシメチル） イミダゾ一ル— 5—カルボキサアルデヒド（1 8.5g)を淡黄色油状物として得た。
[化合物の物性]
'Η腿 (CDC13) ： 0.00(9H, s), 0.9K2H, t， J=8Hz), 2.52(3H, s)， 3.58(2H, t , J=8Hz)， 5.70(2H， s)， 9.71(1H, s)。
<製造例 8 ； 5—ブロモ— 2—メチルイミダゾ一ルー 4一カルボキサアルデ ヒドの製造〉
4—プロモー 2—メチルー 1— ( 2— （トリメチルシリル） ェトキシメチル） ィミダゾ一ルー 5—カルボキサアルデヒド（18.5g)をエタノール（80ml)に溶解し、 6 N塩酸 (80ml)を添加して、 1時間加熱還流した。 溶媒を減圧下で留去し、 氷冷 下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を弱アルカリ性になるまで添加した。 析出し た結晶を濾取し、 結晶をメタノールで洗浄した後、 減圧下で加熱乾燥し、 5—ブ ロモ _ 2—メチルイミダゾ一ル— 4 _カルボキサアルデヒド（9.17g)を白色結晶と して得た。
[化合物の物性]
Ή NMR(CDC13) ： 2.45(3H, s), 9.53(1H, s)。
<製造例 9 ； 4—ブロモ— 1— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチル ィミダゾ一ルー 5—カルボキサアルデヒドの製造 >
5—プロモ— 2—メチルイミダゾールー 4—カルボキサアルデヒド（2.25g)と炭 酸カリウム（2.47g)を N， N—ジメチルホルムアミ ド（15ml)に溶解し、 2， 4— ジクロロべンジル =クロリ ド（2.56g)の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液（lml) を添加した。 室温で終夜、 70°Cで 1時間撹拌した。 酢酸ェチルを添加して、 水 で洗浄し、 続いて食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン /酢酸ェチル =4/1) で精製し、 4一ブロモ— 1— (2， 4—ジクロロベン ジル） — 2—メチルイミダゾ一ルー 5—カルボキサアルデヒド（3.42g)を白色結晶 として得た。
[化合物の物性]
NMR(CDC13) ： 2.34(3H, s), 5.58(2H, s)， 6.42(1Η， d, J=8Hz)， 7.16(1H, d d, J=2, 8Hz)， 7.45(1H, d, J=2Hz), 9.70(1H, s)。
く製造例 10 ; (E) — 3— (4—プロモ— 1— (2， 4—ジクロロべンジ ル） — 2—メチルイミダゾ一ル— 5—ィル） 一 2—プロペン酸メチルエステルの 製造 >
4—ブロモ一 1— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ルー 5—カルボキサアルデヒド（lg)をテトラヒドロフラン（10ml)に溶解し、 氷冷下で メチル = (トリフエニルホスフオラニリデン） アセテート（l.Olg)を添加した。 加 熱還流 3時間の後、 メチル = (トリフエニルホスフオラニリデン） アセテート（2 90mg)を追加し、 さらに 3時間加熱還流した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =4 1 ) で精製し、
(E) —3— (4—ブロモ一 1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルイ ミダゾ一ル— 5—ィル） 一 2—プロペン酸メチルエステル（1.04g)を淡黄色結晶と して得た。
[化合物の物性]
Ή NMR(CDC13) ： 2.36(3H, s)， 3.75(3H, d, J=2Hz), 5.20(2H, s)， 6.39(1H， d , J=8Hz), 6.53(1H, d, J=15Hz)， 7.17(1H, dd, J=2， 8Hz), 7.26(1H, d, J=2Hz )， 7.47(1H, d， J=2Hz)。
く製造例 1 1 ; (E) — 3— (4—プロモー 1— (2, 4—ジクロロべンジ ル） — 2—メチルイミダゾールー 5 _ィル） —2—プロペン酸の製造 >
(E) - 3 - (4—ブロモ一 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一2—メチル ィミダゾ一ル一 5—ィル） 一 2—プロペン酸メチルエステル（800mg)をメタノール (20ml)に溶解し、 IN NaOH(20ml)を添加して 30分間加熱還流した。 氷冷 下で 1N塩酸を添加して酸性とし、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去し、 （E) 一 3— (4—ブロモ一 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルイミダゾ —ル— 5—ィル） ― 2—プロペン酸（762nig)を白色結晶として得た。
[化合物の物性]
Ή NMR(DMS0-d6) ： 2.32(3H, s)， 5.39(2H， s)， 6.28(1H, d， J=15Hz), 6.51(1H ， d, J=8Hz), 7.20(1H, d, J=15Hz), 7.39(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.74(1H， d， J= 3Hz)。
く実施例 4 ； (E) - 3 - (4—ブロモ一 1— ( 2 , 4—ジクロ口べンジル ) — 2—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル） 一 N— (n—ペンタンスルホニル） 一 2—プロペン酸アミ ド （34) の合成 >
(E) - 3 - (4—プロモー 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル イミダゾ一ルー 5—ィル） 一 2—プロペン酸（696mg)を N， N—ジメチルホルムァ ミ ド（7ml)に懸濁し、 N, Ν' 一カルボニルジイミダゾ一ル（376mg)を添加した。 室温で 1時間撹拌した後、 ペン夕ンスルホンアミ ド（405mg)と 1 , 8—ジァザビシ クロ [5. 4. 0] ゥンデックー 7—ェン（407mg)を添加した。 100°Cで 3時間 撹拌した後、 氷冷下で 1N塩酸を添加して弱酸性とし、 ジクロロメタンで抽出し た。 有機層を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧 下で留去した。 残渣にジイソプロピルエーテルを添加し、 析出した結晶を濾取し て減圧下で乾燥し、 （E) —3— （4—ブロモ— 1— (2, 4—ジクロロべンジ ル） — 2—メチルイミダゾ一ル— 5—ィル） — N— (n—ペンタンスルホニル） 一 2—プロペン酸アミ ド （ 34) (800mg)を白色結晶として得た。
[化合物 （34) の物性]
Ή NMR(DMS0-d6) ： 0.82(3H， t, J=7Hz), 1.20- 1.40(4H， m), 1.57- 1.67(2H， m) , 2.33(3H, s)， 3.32-3.40(2H, m), 5.39(2H， s)， 6.52(1H， d， J=9Hz)， 6.69(1 H， d, J=15Hz), 7.27(1H, d, J=15Hz), 7.38(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.75(1H, s)。
Mass(ESI) ： 522(M-H)。
く実施例 5 ; 3 - ( 1 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダ ゾール— 5—ィル） 一 N— (n—ペンタンスルホニル） ブロビオン酸アミ ド （3 5) の合成 >
(E) 一 3— (4—ブロモー 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一2—メチル イミダゾ一ルー 5—ィル） — N— （n—ペンタンスルホニル） —2—プロペン酸 アミ ド（630mg)をメタノール (6ml)、 1， 4一ジォキサン（6ml)の混合溶媒に溶解し 、 10%パラジウム炭素（100mg)、 酢酸カリウム（130mg)を添加した。 1気圧の水 素雰囲気下で接触還元を 5時間行った後、 3気圧の水素雰囲気下で接触還元をさ らに 4時間行った。 触媒を濾去したのち溶媒を減圧下で留去した。 残渣にジクロ ロメタンを添加し、 水で洗浄し、 続いて食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （メタノール/ジクロロメタン =3 97) で精製し、 3— ( 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ル一 5—ィル） 一 N— ( n—ペンタンスルホニル） プロビオン酸アミ ド （ 35 ) (290mg)を淡黄色粉末とし て得た。
[化合物 （35) の物性]
Ή NMR(DMS0-d6) ： 0.92(3H, t, J=8Hz), 1.18- 1.35(4H, m), 1.53- 1.63(2H， m) ， 2.16(3H, s)， 2.52- 2.60(4H， m), 3.27(2H, d， J=8Hz)， 5.17(2H, s)， 6.30(1 H, d, J=8Hz), 6.64(1H, s)， 7.36(1H, dd, J:2, 8Hz), 7.72(1H, d, J=2Hz)。 Mass(ESI) ： m/e 444(M- H)。
<製造例 12 ; 1— (2, 4—ジクロロベンジル） —2—メチルイミダゾ一 ル— 5—カルボキサアルデヒドの製造 >
4一ブロモ一 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ル一 5—カルボキサアルデヒド（500mg)を 1 , 4—ジォキサン（5ml)に溶解し、 10% パラジウム炭素（100mg)、 酢酸カリウム（155mg)を添加した。 1気圧の水素雰囲気 下で接触還元を 7時間行った後、 触媒を濾去したのち溶媒を減圧下で留去した。 残渣に酢酸ェチルを添加し、 水で洗浄し、 続いて食塩水で洗浄した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去して、 1— (2, 4—ジクロ 口ペンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ルー 5—カルボキサアルデヒド（379mg)を白 色結晶として得た。
[化合物の物性]
Ή NMR(CDC13) ： 2.38(3H， s)， 5.62(2H, s), 6.33(1H， d， J=8Hz), 7.13(1H, d ， J=8Hz)， 7.45(1H3 d, J=2Hz)， 7.82(1H, s)， 9.69(1H, s)。
く製造例 13 ; (E) - 3 - ( 1 - ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メ チルイミダゾ一ル— 5—ィル） 一 2—プロペン酸メチルエステルの製造 > 製造例 1 0と同様の操作により 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチ ルイミダゾ一ルー 5—カルボキサアルデヒド（346mg)から （E) — 3— （ 1一 (2 ， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルイミダゾールー 5—ィル） 一2—プロべ ン酸メチルエステル（330mg)を白色結晶として得た。
[化合物の物性]
NMR(CDC13) ： 2.35(3H， s)， 3.73(3H， s), 5.18(2H, s)， 6.16(1H, d， J=15H z), 6.30(1H, d, J=8Hz), 7.15(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.26(1H, d， J=3Hz), 7.42 -7.55(1H, m)， 7.65-7.70(lH, m)。
く製造例 14 ； (E) - 3- ( 1 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メ チルイミダゾ一ルー 5—ィル） ― 2—プロペン酸の製造 >
製造例 1 1と同様の操作により （E) — 3— （ 1— (2， 4ージクロ口ペンジ ル） — 2—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル） — 2—プロペン酸メチルエステル（3 OOmg)から （E) — 3— ( 1 - (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一2—メチルイミダ ゾールー 5—ィル） 一 2—プロペン酸 (210mg)を白色結晶として得た。
[化合物の物性]
!H NMR(DMS0-d6) ： 2.29(3H， s), 5.34(2H, s)， 6.17(1H， d， J=15Hz), 6.35(1H , d， J=8Hz)3 7.23(1H, d， J=15Hz), 7.38(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.60(1H, s), 7 .75(1H, s)。
く実施例 6 ； (E) -3- ( 1 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチ ルイミダゾール— 5—ィル） —N— （n—ペンタンスルホニル） 一 2—プロベン 酸アミ ド （36) の合成 >
実施例 4と同様の操作により （E) —3— （ 1— (2, 4—ジクロ口べンジル ) —2—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル） — 2—プロペン酸（177 g)から （E) — 3 - ( 1一 （2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル ) 一 N— （n—ペンタンスルホニル） 一2—プロペン酸アミ ド （ 36) (164mg)を 白色結晶として得た。
[化合物 （36) の物性]
*H NMR(DMS0-d6) ： 0.82(3H, t， J=7Hz)， 1.20-1.38(4H, m)， 1.55-1.67(2H, m) ， 2.27(3H， s), 3.30-3.40(2H, m), 5.36(2H, s), 6.30(1H3 d, J=15Hz)， 6.36( 1H， d, J=8Hz), 7.34(1H, d， J=15Hz)3 7.38(1H, dd, J:2, 8Hz), 7.53(1H, s)， 7.73(1H. d, J=2Hz)。
Mass (ESI) ： m/e 444(M+H)。
<製造例 15 ； 5—クロロー 2 _メチルイミダゾ一ル— 4—カルボキサアル デヒドの製造〉
5—プロモ— 2—メチルイミダゾ一ル— 4—カルボキサアルデヒド（400mg)を濃 塩酸 (6ml)に溶解し、 24時間加熱還流した。 氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を弱アルカリ性になるまで添加し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 続いて食塩水で洗浄した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣にへキサンを添加し 、 結晶を濾取して、 5—クロ口— 2—メチルイミダゾ一ル— 4—カルボキサアル デヒド（222mg)を黄色結晶として得た。
[化合物の物性]
Ή NMR(CDC13) ： 2.45(3H, s), 9.58(1H, s)。
<製造例 16 ; 4—クロ口一 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチ ルイミダゾ一ルー 5—カルボキサアルデヒドの製造 >
製造例 9と同様の操作により 5—クロ口— 2—メチルイミダゾール— 4一カル ボキサアルデヒド（205mg)から 4一クロ口一 1一 （2， 4—ジクロロペンジル） ― 2—メチルイミダゾ一ルー 5 _カルボキサアルデヒド（270mg)を淡黄色結晶として 得た。
[化合物の物性]
Ή NMR(CDC13) ： 2.32(3H, s), 5.57(2H, s)， 6.43(1H, d， J=8Hz), 7.16(1H, d d, J=2, 8Hz), 7.45(1H, s)， 9.76(1H, s)。
く製造例 17 ; (E) — 3— (4—クロ口一 1— (2, 4—ジクロ口べンジ ル） — 2—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル） 一 2—プロペン酸メチルエステルの 製造 >
製造例 10と同様の操作により 4一クロ口一 1— (2， 4ージクロ口べンジル ) — 2—メチルイミダゾ一ルー 5—カルボキサアルデヒド（253mg)から （E) - 3 一 （4一クロ口一 1一 （2， 4—ジクロロベンジル） 一2—メチルイミダゾ一ル 一 5—ィル） ― 2—プロペン酸メチルエステル（289mg)を淡黄色結晶として得た。
[化合物の物性]
Ή NMR(CDC13) ： 2.33(3H， s), 3.75(3H, s), 5.17(2H, s)， 6.40(1H, d, J=8Hz ), 6.48(1H, d, J=15Hz)， 7.18(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.28(1H， d, J=15Hz)， 7.4 8(1H, d， J=2Hz)。
く製造例 18 ; (E) — 3— （4一クロロー 1— (2, 4—ジクロロべンジ ル） — 2—メチルイミダゾ一ル— 5—ィル） —2—プロペン酸の製造 >
製造例 1 1と同様の操作により （E) -3- (4—クロロー 1— (2， 4ージ クロ口ベンジル） — 2—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル） 一 2—プロペン酸メチ ルエステル（270mg)から （E) —3— (4—クロロー 1— (2, 4—ジクロ口ベン ジル） _ 2—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル） — 2—プロペン酸 (242mg)を白色結 晶として得た。
[化合物の物性]
*H NMR(DMS0-d6) ： 2.32(3H, s)， 5.40(2H, s)， 6.25(1H, d， J=15Hz), 6.53(1H , d, J=8Hz), 7.20(1H, d， J=15Hz), 7.39(1H， dd, J=2, 8Hz)， 7.75(1H3 d， J= 3Hz)。
く実施例 7 ； (E) —3— (4—クロ口一 1一 （2, 4—ジクロ口べンジル ) — 2—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル） 一 N— （n—ペンタンスルホニル） 一 2—プロペン酸アミ ド （37) の合成 > 実施例 4と同様の操作により （E) -3- (4—クロ口— 1一 （2， 4—ジク ロロベンジル） — 2—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル） 一 2—プロペン酸（130mg )から （E) — 3— (4—クロロー 1一 （2， 4—ジクロロベンジル） 一2—メチ ルイミダゾ一ルー 5—ィル） 一 N— (n—ペンタンスルホニル） 一2—プロペン 酸アミ ド （ 37 ) (142mg)を白色結晶として得た。
[化合物 （37) の物性]
Ή NMR(DMS0-d6) ： 0.92(3H, t, J=7Hz)， 1.20-1.38(4H, m), 1.57-1.68(2H, m) , 2.3K3H, s)， 3.32-3.40(2H, m), 5.38(2H, s), 6.51(1H， d, J=8Hz)， 6.67(1 H， d, J=15Hz), 7.26(1H, d， J=15Hz)， 7.38(1H, dd, J=2, 8Hz)， 7.74(1H, d,J =2Hz)。
Mass (ESI) ： m/e 478(M-H)。
<実施例 8 ； (E) — 3— (4—クロ口— 1一 （2, 4—ジクロロべンジル ) — 2—メチルイミダゾールー 5—ィル） 一N—ベンゼンスルホ二ルー 2—プロ ペン酸アミ ド （38) の合成〉
実施例 4と同様の操作により （E) -3- (4一クロ口— 1— (2, 4—ジク ロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ル— 5—ィル） — 2—プロペン酸（lOOing )から （E) —3— (4-クロロー 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチ ルイミダゾ一ル— 5—ィル） —N—ベンゼンスルホ二ルー 2—プロベン酸アミ ド
( 38) (78mg)を白色結晶として得た。
[化合物 （38) の物性]
Ή腿 (難 0 - d6) ： 2.27(3H， s)， 5.33(2H, s), 6.45(1H, d, J=8Hz), 6.60(1H, d, J二 15Hz)， 7.13(1H, d, J=15Hz), 7.34(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.55-7.72(4H,m ), 7.90(2H, d， J=8Hz)。
Mass (ESI) ： m/e 484(M-H)0
く製造例 19 ; 1— (2， 4—ジクロロベンジル） — 2—メチルー 4—フエ 二ルイミダゾール— 5—カルボキサアルデヒドの製造 > テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (50mg)をトルエン（3 ml)に懸濁し、 4ーブロモー 1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルイミ ダゾ一ルー 5—カルボキサアルデヒド（300mg)を添加した。 室温で 10分撹拌した 後、 フエニルホウ酸（126mg) のエタノール溶液 （0.5ml)と 2 M炭酸ナトリウム水 溶液 (0.90ml)を添加し、 8時間加熱還流した。 反応液を食塩水で洗浄した後、 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =3/1) で精製した。 精製物にへキサンを添加して結晶を濾取し、 減圧下で加熱乾燥して、 1ー （2， 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 4—フエ二ルイミダゾ一ルー 5—カルボ キサアルデヒド（298mg)を淡黄色結晶として得た。
[化合物の物性]
腿 (CDC13) ： 2.42(3H, s)， 5.67(2H, s)， 6·49(1Η， d， J=8Hz)， 7.15(1H， d d, J:2， 8Hz), 7.45-7.50(4H3 m), 7.67-7.70(2H, m), 9.82(1H, s)。
<製造例 20 ; (E) -3- ( 1 - (2, 4ージクロ口ベンジル） 一2—メ チル— 4一フエ二ルイミダゾ一ルー 5—ィル） 一 2—プロペン酸メチルエステル の製造 >
製造例 1 0と同様の操作により 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチ ルー 4一フエ二ルイミダゾ一ル— 5—カルボキサアルデヒド（280mg)から （E) — 3 - ( 1一 （2， 4—ジクロロペンジル） 一 2—メチル一4一フエ二ルイミダゾ —ルー 5—ィル） 一 2—プロペン酸メチルエステル（288mg)を淡黄色結晶として得 た。
[化合物の物性]
!H NMR(CDC13) ： 2.40(3H, s)， 3.69(3H, s)， 5.25(2H, s), 5.77(1H， d, J=15H z)， 6.53(1H, d， J=8Hz), 7.21(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.33-7.47(3H, m), 7.50(1 H， d， J=3Hz), 7.60-7.66(3H, m)0
<製造例 2 1 ； (E) -3 - ( 1 - (2, 4—ジクロロペンジル） 一2—メ チルー 4一フエ二ルイミダゾ一ル— 5—ィル） 一 2—プロペン酸の製造 > 製造例 1 1と同様の操作により （E) — 3— （ 1一 （2, 4—ジクロロペンジ ル） 一 2—メチル—4—フエ二ルイミダゾ一ルー 5—ィル） 一 2—プロペン酸メ チルエステル（263mg)から （E) — 3— （ 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一2 —メチルー 4—フヱニルイミダゾ一ル一 5—ィル） 一 2—プロペン酸（228mg)を白 色結晶として得た。
[化合物の物性]
!H NMR(DMS0-d6) ： 2.40(3H, s), 5.38(2H， s), 5.66(1H3 d, J=15Hz), 6.57(1H , d, J=8Hz), 7.34-7.48(5H, m)， 7.55-7.58(2H, m), 7.78(1H, s)。
く実施例 9 ； (E) -3- ( 1 - (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチ ル— 4—フエ二ルイミダゾ一ル一 5—ィル） — N— （n—ペン夕ンスルホニル） 一 2—プロペン酸アミ ド （39) の合成 >
実施例 4と同様の操作により （E) -3- ( 1— (2， 4—ジクロロべンジル ) — 2—メチル— 4—フエ二ルイミダゾ一ルー 5—ィル） —2—プロベン酸（110 mg)から （E) -3- ( 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一4—フ ェニルイミダゾ一ルー 5—ィル） 一 N— (n—ペン夕ンスルホニル） 一 2—プロ ペン酸アミ ド （ 39 ) (105mg)を白色結晶として得た。
[化合物 （39) の物性]
Ή NMR(DMS0-d6) ： 0·80(3Η， t， J=7Hz), 1.18-1.37(4H3 m)， 1.55- 1.64(2H， m) , 2.32(3H， s)， 3.33-3.38(2H, m), 5.35(2H, s), 6.02(1H， d, J=15Hz), 6.56( 1H， d, J=8Hz), 7.37-7.57(7H, m), 7.77(1H, d， J=2Hz)。
Mass(ESI) ： m/e 518(M- H)。
く実施例 10 ; (E) - 3 - ( 1 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メ チル— 4一フエ二ルイミダゾ一ル _ 5—ィル） 一 N—ベンゼンスルホ二ルー 2 - プロペン酸アミ ド （40) の合成 >
実施例 4と同様の操作により （E) —3— （ 1— (2， 4ージクロ口べンジル ) — 2—メチル— 4一フエ二ルイミダゾ一ル— 5—ィル） 一2—プロペン酸（108 nig)から （E) — 3— ( 1 - (2， 4—ジクロロベンジル） 一2—メチル一4ーフ ェニルイミダゾールー 5—ィル） 一N—ベンゼンスルホニル— 2—プロペン酸ァ ミ ド （40) (lllmg)を白色結晶として得た。
[化合物 （40) の物性]
'Η N (DMS0-d6) ： 2.30(3H， s)， 5.32(2H， s)， 5.97(1H, d, J=15Hz)， 6.54(1H ， d, J=8Hz)， 7.35-7.70(10H3 m)， 7.78(1H, d, J=2Hz), 7.87(2H, d， J=7Hz) Mass (ESI) ： m/e 524(M- H)。
<製造例 22 ； 2—メチル— 1一 （2— (卜リメチルシリル） エトキシメチ ル） ィミグゾールの製造 >
製造例 6と同様の操作により 2—メチルイミダゾール（5.00g)から 2—メチルー 1 - (2 - (トリメチルシリル） エトキシメチル） イミダゾ一ル（13.2g)を褐色油 状物として得た。
[化合物の物性]
Ή NMR(CDC13) ： 0.00(9H, s)， 0.91(2H， t， J=8Hz), 2.45(9H， s), 3.50(2H， t , J=8Hz), 5.20(2H, s)， 6.92(2H， s)。
<製造例 23 ； 2—メチルー 1— (2— （トリメチルシリル） エトキシメチ ル） ィミダゾ一ル— 5—カルボキサアルデヒドの製造 >
製造例 7と同様の操作により 2—メチルー 1— (2— (トリメチルシリル） ェ トキシメチル） イミダゾール（7.00g)から 2—メチル一 1一 （2— (トリメチルシ リル） エトキシメチル） イミダゾール _ 5—カルボキサアルデヒド（650mg)を淡黄 色油状物として得た。
[化合物の物性]
Ή NMR(CDC13) ： 0.00OH, s), 0.92(2H, t， J=8Hz)， 2.57(3H, s)， 3.61(2H, s ， J=8Hz), 5.77(2H, s)， 9.70(1H， s)。
<製造例 24 ； (E) - 3- (2—メチルー 1一 （2— (トリメチルシリル ) エトキシメチル） イミダゾール— 5—ィル） 一 2—プロペン酸メチルエステル の製造 >
製造例 1 0と同様の操作により 2—メチルー 1一 （2— （トリメチルシリル） エトキシメチル） イミダゾール一 5—カルボキサアルデヒド （634mg) から （E) — 3— (2—メチル— 1— (2— (トリメチルシリル） エトキシメチル） イミダ ゾールー 5—ィル） 一 2—プロペン酸メチルエステル （656mg) を褐色粉末として 得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDCla) ： -0.0K9H, s), 0.92(2H, t， J=8Hz), 2.50(3H, s)， 3.51(2H , d, J=8Hz)， 3.80(3H, s), 5.28(2H, s)， 6.30(1H, d, J=15Hz), 7.38(1H, s), 7.58(1H， d, J=15Hz)。
Mass(ESI) ： m/e 297(M+1)。
<製造例 25 ； (E) -3- (2—メチルイミダゾ—ルー 4一ィル） 一 2— プロペン酸メチルエステルの製造 >
製造例 8と同様の操作により （E) -3- (2—メチルー 1— (2— (卜リメ チルシリル） エトキシメチル） イミダゾ一ル— 5—ィル） —2—プロペン酸メチ ルエステル （653mg) から （E) —3— ( 2—メチルイミダゾ—ル— 4—ィル） ― 2—プロペン酸メチルエステル （214mg) を褐色結晶として得た。
[化合物の物性]
'H-NMR (DMS0-d6) ： 2.42(3H, s)， 3.70(3H， s)， 6.43(1H, d, J=15Hz)， 7.50(1 H, d, J=15Hz), 7.60(1H， s)。
Mass(ESI) ： m/e 167(M+1)0
mp ： 200- 203°C。
く製造例 26 ； (E) -3 - ( 1 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メ チルイミダゾ—ル— 4一ィル） ― 2—プロペン酸メチルエステルの製造〉
製造例 9と同様の操作により （E) -3 - (2—メチルイミダゾ—ルー 4ーィ ル） 一 2—プロペン酸メチルエステル （190mg) から （E) — 3— （ 1— ( 2， 4 —ジクロ口ベンジル） — 2—メチルイミダゾ—ル— 4—ィル） 一 2—プロペン酸 メチルエステル （254mg) を無色結晶として得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDC ) ： 2.46(3H, s), 3.77(3H, s), 5.10(2H, s), 6.55(1H, d, J=15 Hz), 6.68(1H, d， J=8Hz), 7.00(1H， s), 7.22(1H, dd， J=8, 2Hz), 7.47(1H, b rs)， 7.50(1H, d, J=15Hz)。
Mass (ESI) ： m/e 325(M+1)0
mp ： 135-137。C。
<製造例 27 ； (E) — 3— ( 1 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一2—メ チルイミダゾ—ル— 4一ィル） — 2—プロペン酸の製造 >
製造例 1 1と同様の操作により （E) -3- ( 1— (2, 4—ジクロロべンジ ル） 一 2—メチルイミダゾ—ル— 4一ィル） — 2—プロペン酸メチルエステル （ 258mg) から （E) -3 - ( 1一 （2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミ ダゾール— 4一ィル） —2—プロペン酸 （309mg) を淡褐色結晶として得た。
[化合物の物性]
'H-NMR (DMS0-d6) ： 2.27(3H, s), 5.22(2H, s), 6·21(1Η， d, J二 15Hz)， 6.90(1 H, d， J=8Hz), 7.37(1H, d, J=15Hz), 7.42- 7.49(2H, m), 7.71(1H， d， J=2Hz)
Mass(ESI) ： m/e 309(M-l)o
mp ： 134-135°Co
く実施例 1 1 ; (E) — 3— （ 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メ チルイミダゾール— 4一ィル） ） 一 N— (n—ペンタンスルホニル） — 2—プロ ペン酸アミ ド （4 1) の合成 >
実施例 4と同様の操作により （E) - 3- ( 1— (2， 4ージクロ口べンジル ) 一 2—メチルイミダゾ—ルー 4—ィルー 2—プロペン酸 （210mg) から （E) — 3 - ( 1一 (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2 _メチルイミダゾールー 4ーィル ) ) 一 N— （n—ペンタンスルホニル） —2—プロペン酸アミ ド （41) (220m g) を淡黄色結晶として得た。
[化合物 （41) の物性]
•H-NMR (CDC ) ： 0.89(3H, br t, J=7Hz), 1.25-1.45(4H, m)， 1.71-1.86(2H,m )， 2.39(3H, s)， 3.46(3H, br t， J=7Hz), 5.10(2H, s), 6.61(1H, d, J=15Hz), 6.75(1H， d, J=8Hz), 7.05(1H, s), 7.23(1H, overlapped with CDCL), 7.47( 1H， d， J=2Hz)， 7.60(1H, d， J=15Hz)。
Mass (ESI) ： m/e 442(M - 1)。
Figure imgf000051_0001
<実施例 12 ; (E) - 3 - ( 1 - (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メ チルイミダゾ一ルー 4—ィル） ) 一 N— （n—ペンタンスルホニル） プロピオン 酸アミ ド （42) の合成 >
実施例 5と同様の操作により （E) —3— (1— （2, 4—ジクロ口べンジル ) — 2—メチルイミダゾ—ルー 4一ィル） — N— （n—ペンタンスルホニル） 一 2—プロベン酸アミ ド （150mg) から （E) — 3— ( 1 - (2， 4ージクロ口ベン ジル） 一 2—メチルイミダゾ一ルー 4—ィル） ） — N— (n—ペンタンスルホ二 ル） プロビオン酸アミ ド （42 ) (220mg) を無色結晶として得た。
[化合物 （42) の物性]
'H-NMR (CDCh) ： 0.89(3H, br t, J=7Hz), 1.26-1.49(4H5 m), 1.78-1.90 (2H,m ), 2.39(3H, s), 2.68-2.75 (2H, m), 2.80-2.89(2H, m)， 3.41(3H, br t, J=7Hz )， 5.05(2H, s)， 6.56(1H, s)， 6.71(1H, d， J=8Hz), 7.24(1H, d， J=8Hz), 7.4 5(1H, d, J=2Hz)0
Mass(ESI) ： m/e 446(M+1)0
mp ： 120- 122°C。
く製造例 28 ； (E) —4—メチル—2— (4—フエニルフエニル） ェテニ ルビリジンの製造〉
4—フエ二ルペンズアルデヒド （6,45g)、 2， 4—ルチジン （7.59g) 及び無水 酢酸 （10ml) の混合物を浴温 150°C で 1 2時間加熱後さらに 12時間加熱還流 した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （溶出溶媒 へキサン/酢酸ェチル =9/1〜5/1) で精製して （ E) —4一メチル一 2— （4—フエニルフエニル） ェテニルビリジン （4.35g) を黄色 固体として得た。
[化合物の物性]
'H-N RCCDC ): 2.38(3H, s), 6.98(1H， d, J二 5Hz), 7.12 - 7.28(2H)， 7.34(lH，t ， J=8Hz), 7.44(2H, t, J=8Hz)， 7.56-7.71(7H), 8.47(1H, d， J=5Hz)。
<製造例 29 ； (E) — 2— (4—フエニルフエニル） ェテニルビリジン一 4一力ルボン酸の製造〉
(E) —4一メチル一 2— (4—フエニルフエニル） ェテニルビリジン （4.24 g)、 二酸化ゼレン （2.08g) 及びピリジン （43ml) の混合物を 24時間加熱還流し た。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残渣をクロ口ホルム Zメタノール Zアン モニァ水 （ 65 : 25 : 4 ) で抽出した。 抽出液を減圧下に濃縮乾固し、 残渣を 酢酸ェチル中で粉砕して （E) - 2 - (4ーフヱニルフエニル） ェテニルビリジ ン— 4一力ルボン酸 （3.81g) を褐色粉末として得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(DMS0- d6): 7.32- 7.53(4H)， 7.63(1H, d， J=5Hz)， 7.70- 7·84(8Η), 7.96( 1H， s), 8.66(1H， d, J=5Hz)。
く実施例 1 3 ； (E) -N- (n—ペンタンスルホニル） 一 2— （ 4—フエ ニルフエニル） ェテニルビリジン一 4一力ルボン酸アミ ド （43) の合成〉
(E) 一 2— (4—フヱニルフエニル） ェテニルビリジン一 4—カルボン酸 （ 277mg) を乾燥ジメチルホルムアミ ド （2.8ml) に溶解し、 N，N，-カルボニルジ イミダゾール （194mg) を加えて室温で 1. 5時間、 1 00°Cで 30分間攪拌した o 室温まで放冷し、 反応液にペン夕ンスルホンアミ ド （209mg) と 1， 8—ジァ ザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデヅク一 7—ェン （210mg) を加え、 100°C で 48時間攪拌した。 反応混合物を氷冷後、 液性を 1N塩酸で pH 5に調整し、 生 じた沈殿を濾取し水洗した。 得られた粗精製物をシリカゲル薄層クロマトグラフ ィ一 （クロ口ホルム ： メタノール ： 水 = 65 ： 25 ： 4 )で精製し （E) — N—
(n—ペンタンスルホニル） —2— (4—フエニルフエニル） ェテニルビリジン —4—カルボン酸アミ ド （43) (67mg) を褐色粉末として得た。
[化合物 （43) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6) ： 0.85(3H， t， J=6Hz), 1.30(4H, m)， 1.64(2H, m)， 3.22(2H, t, J二 6Hz), 7.32-7.53(4H)3 7.62- 7.86(8H)， 7.98(1H, s), 8.63(1H, d， J=5Hz
<製造例 30 ； (E) — 4—メチル _2— (4—フエニルフエニル） ェテニ ルビリジンの製造 >
4ーフヱニルベンズアルデヒド （6.45g)、 2, 4—ルチジン （7.59g) 及び無水 酢酸 （10ml) の混合物を浴温 150°Cで 1 2時間加熱後さらに 12時間加熱還流 した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （溶出溶媒 へキサン/酢酸ェチル =9/1〜 5/1) で精製して （E) 一 4一メチル一2— （4—フエニルフエニル） ェテニルビリジン （4.35g) を黄色固 体として得た。
[化合物の物性]
'Η-賺 (CDC13): 2.38(3H, s), 6.98(1H, d， J=5Hz), 7.12-7.28(2H), 7.34(1H, t, J=8Hz)， 7.44(2H, t， J=8Hz)， 7.56-7.71(7H), 8.47(1H, d， J=5Hz)0
<製造例 31 ； (E) - 2 - (4—フエニルフエニル） ェテニルビリジン一 4—カルボン酸の製造 >
(E) 一 4—メチルー 2— （4一フエニルフエニル） ェテニルビリジン （4.24 g)、 二酸化ゼレン （2.08g) 及びピリジン （43ml) の混合物を 24時間加熱還流し た。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残渣をクロ口ホルム/メタノールノアン モニァ水 （ 65 : 25 : 4 ) で抽出した。 抽出液を減圧下に濃縮乾固し、 残渣を 酢酸ェチル中で粉砕して （E) —2— (4—フエニルフエニル） ェテニルビリジ ン— 4一力ルボン酸 （3.81g) を褐色粉末として得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(DMS0-d6): 7.32-7.53(4H), 7.63(1H, d， J=5Hz)， 7.70-7.84(8H)， 7.96( 1H, s), 8.66(1H， d, J=5Hz)。
<製造例 32 ； (E) -N- (n—ペン夕ンスルホニル） —2— (2— (4 —フエニルフエニル） ェテニル） ビリジン— 4—カルボン酸アミ ドの製造 >
(E) -2 - (2— (4—フエニルフエニル） ェテニル） ピリジン一 4—カル ボン酸 （277mg) を乾燥ジメチルホルムアミ ド （2.8ml) に溶解し、 カルボニル ジイミダゾール （194mg) を加えて室温で 1. 5時間、 1 00°Cで 30分間攪拌し た。 室温まで放冷し、 反応液にペンタンスルホンアミ ド （209mg) と 1， 8—ジ ァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデック一 7—ェン （210mg) を加え、 1 00°C で 48時間攪拌した。 反応混合物を氷冷後、 液性を 1 N塩酸で pH 5に調整し、 生じた沈殿を濾取し水洗した。 得られた粗精製物をシリ力ゲル薄層クロマトグラ フィー （クロ口ホルム ： メタノール ： 水 = 65 ： 25 ： 4)で精製し （E) — N 一 （n—ペンタンスルホニル） 一 2— ( 2 - (4—フエニルフエニル） ェテニル ) ピリジン一 4—カルボン酸アミ ド （67mg)を褐色粉末として得た。
[化合物の物性]
'Η-腿 (DMS0-d6) ： 0.85(3H, t， J=6Hz)， 1.30(4H, m), 1.64(2H, m)， 3.22(2H, t, J=6Hz)， 7.32- 7.53(4H), 7.62-7.86(8H), 7.98(1H3 s)， 8.63(1H， d, J=5Hz
)o
<製造例 33 ； 3— （ 1一 （2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミ ダゾールー 5—ィル） 一3—ヒドロキシ— 2— （チォフェン一 2—ィルメチル） プロビオン酸メチルエステルの製造 > ジイソプロピィルァミン （338mg) をテトラヒドロフラン （2ml) に溶解し、 窒 素雰囲気下でドライアイス一アセトン浴上で冷却しながら 1. 6M n—ブチル リチウム （へキサン溶液） （2.10ml) をシリンジで添加した。 氷水浴上で 30分間 撹拌した後、 再びドライアイス一アセトン浴上で冷却しながら 3— (2—チェ二 ル） プロピオン酸メチルエステル （285mg) のテトラヒドロフラン （1ml) 溶液を シリンジで添加した。 1時間撹拌した後、 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ルー 5—カルボキシアルデヒド （300mg) のテトラヒドロフ ラン （2ml) 溶液をシリンジで添加した。 1時間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液と酢酸ェチルを添加し、 ドライアイス一アセ トン浴をはずした。 水を添 加し、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムを添加して乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 3— ( 1— (2, 4— ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾール— 5—ィル） —3—ヒドロキシー 2 - (チォフェン一 2—ィルメチル） プロピオン酸メチルエステル （490mg) の粗 精製物を褐色油状物として得た。
<製造例 34 ； (E) - 3 - ( 1 - (2, 4ージクロ口ベンジル） 一2—メ チルイミダゾ一ルー 5—ィル） 一2— （チォフェン— 2 Tルメチル） 一2—プ 口ベン酸メチルエステルの製造 >
製造例 33で得られた 3— ( 1 - (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル イミダゾ一ルー 5—ィル） 一 3—ヒドロキシー 2— (チォフェン一 2—ィルメチ ル） プロピオン酸メチルエステル （490mg) をジクロロメタン （5ml) に溶解し、 無水酢酸 （683mg) と 4— (ジメチルァミノ） ピリジン （55mg) を添加した。 室温 で終夜撹拌した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を添加して 30分間撹拌した 。 ジクロロメタンで 2回抽出した後、 無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥し、 濾 過した。 濾液を減圧濃縮して得た残査をトルエン （5ml) に溶解し、 1 , 8—ジァ ザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデヅクー 7—ェン （42½g) を添加した。 100°C の油浴上で 1時間加熱した。 減圧濃縮した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液と酢 酸ェチルを添加した。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムを添加して乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧濃縮して得た残査をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル = 1/3で溶出した。 目的 物の画分を減圧濃縮して （E) — 3— （ 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2 一メチルイミダゾ一ルー 5—ィル） 一 2— (チォフェン _ 2—ィルメチル） 一 2 —プロペン酸メチルエステル （lllmg) を白色結晶として得た。
[化合物の物性]
'H-NMRCCDCL) ： 2.34(3H3 s)， 3.73(3H， s), 4.12(2H, s), 5.17(2H, s)， 6.30 (1H, d， J=8Hz)， 6.80(1H, d, J=3Hz), 6.90(1H， t, J二 6Hz)， 7.35(1H, s)， 7.4 1(1H, s), 7.46(1H, d, J=2Hz)Q
く製造例 35 ; (E) -3- ( 1 - (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メ チルイミダゾ一ル— 5—ィル） 一 2— （チォフェン一 2—ィルメチル） 一 2—プ 口ペン酸の製造 >
製造例 1 1と同様の操作により、 製造例 34で得られた （E) — 3— ( 1 - ( 2， 4—ジクロロベンジル） — 2—メチルイミダゾ一ル— 5—ィル） — 2— （チ ォフェン— 2—ィルメチル） 一 2—プロペン酸メチルエステル （lOlmg) から （E ) 一 3— ( 1 - (2， 4ージクロ口ペンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ルー 5— ィル） — 2— (チォフェン一 2—ィルメチル） 一 2—プロペン酸 （lOOmg) を白色 結晶として得た。
[化合物の物性]
'Η-腿 (DMS0 - d6) ： 2.30(3H, s), 3.97(2H, s), 5.32(2H， s), 6.38(1H, d, J=8 Hz), 6.79(1H5 d， J=2Hz)， 6.93(1H, t， J=3Hz), 7.25- 7.27(3H, m)， 7.36(1H, d, J=8Hz)， 7.72(1H5 d5 J=2Hz)。
く実施例 14 ； (E) -3 - ( 1 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メ チルイミダゾ一ルー 5—ィル） — N— (n—ペンタンスルホニル） ー2— ( (チ ォフェン— 2—ィル） メチル） — 2—プロペン酸アミ ド （44) の合成 > 実施例 4と同様の操作により、 製造例 35で得られた （E) — 3— ( 1 - (2 ， 4ージクロ口ベンジル） — 2—メチルイミダゾ一ル一 5—ィル） 一 2— (チォ フェン一 2—ィルメチル） 一2—プロペン酸 （85mg) と 1—ペン夕ンスルホンァ ミ ド （47mg) から （E) — 3— ( 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチ ルイミダゾ一ル— 5—ィル） 一 N— (n—ペンタンスルホニル） 一 2— ( (チォ フェン一 2—ィル） メチル） 一2—プロペン酸アミ ド （74mg) を白色結晶として 得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(DMS0-d6) ： 0.89(3H, t, J二 7Hz), 1.12-1.30(4H, m), 1.46-1.56(2H, m) , 2.23(3H, s)， 3.23- 3.40(2H， m)， 4.03(2H, s), 5.40(2H, s)， 6.33(1H, d, J =8Hz)， 6.8K1H, d， J=2Hz), 6.93(1H， t, J=3Hz)， 7.21(1H, s)， 7.26-7.37(4H , m), 7.72(1H， d, J=2Hz)。
く製造例 36 ; 2—ベンジル— 3— ( 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ル— 5—ィル） 一 3—ヒドロキシプロピオン酸ェチルエス テルの製造 >
製造例 33と同様にして、 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイ ミダゾール— 5—カルボキサアルデヒド （300mg) と 3—フエニルプロピオン酸ェ チルエステル （298mg) から 2—ベンジル一 3— ( 1— (2， 4—ジクロロべンジ ル） — 2—メチルイミダゾールー 5—ィル） 一 3—ヒドロキシプロビオン酸ェチ ルエステル （499mg) の粗精製物を褐色油状物として得た。
く製造例 37 ； (E) 一 2—ベンジル一 3— （ 1一 （2， 4—ジクロロベン ジル） — 2—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル） 一 2—プロペン酸ェチルエステル の製造〉
製造例 34と同様にして、 製造例 36で得られた 2—ベンジル— 3— （ 1— ( 2, 4—ジクロ口ベンジル） — 2—メチルイミダゾール一 5—ィル） 一 3—ヒド ロキシプロビオン酸ェチルエステル （499mg) から （E) — 2—ベンジルー 3— ( 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ル一 5—ィル） 一 2 —プロペン酸ェチルエステル （70mg) を白色結晶として得た。
[化合物の物性]
'Η-赚 (CDCL) ： 1.18(3H, t, J=7Hz), 2.34(3H, s), 3.97(2H, s)， 4.13(2H, q ， J=8Hz)， 5.18(2H, s), 6.32(1H, d, J=8Hz)， 7.11-7.27(7H, m)， 7.40(1H, s) ， 7.47 (1H， s)o
く製造例 38 ； (E) —2—ベンジルー 3— （ 1— (2, 4—ジクロ口べンジ ル） — 2—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル） —2—プロペン酸の製造 >
製造例 1 1と同様の操作により、 製造例 37で得られた （E) —2—ベンジル —3— （ 1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） — 2—メチルイミダゾール一 5—ィ ル） — 2—プロペン酸ェチルエステル （57mg) から （E) — 2—ベンジル— 3— ( 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル） 一
2—プロペン酸 （50mg) を白色結晶として得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(DMS0-d6) ： 2.29(3H, s), 3.83(2H, s)， 5.33(2H, s)， 6.40(1H, d, J=8 Hz), 7.05- 7.08(3H， m)， 7.15(1H, t, J=7Hz)， 7.26(1H, t， J=7Hz)， 7.36-7.40 (2H, m)， 7.72(1H, d, J=2Hz)Q
<実施例 15 ； (E) —2—ベンジル一 3— ( 1— (2, 4—ジクロ口べンジ ル） — 2—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル） —N— （n—ペンタンスルホニル） ― 2—プロペン酸アミ ド （45) の合成 >
実施例 4と同様の操作により、 （E) —2—ベンジルー 3— ( 1— (2, 4— ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ル— 5—ィル） 一2—プロペン酸 （ 42mg) と 1—ペン夕ンスルホンアミ ド （24mg) から （E) —2—ベンジル一 3— ( 1 - (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイミダゾ一ルー 5—ィル） 一 N— （n—ペンタンスルホニル） 一2—プロペン酸アミ ド （25mg) を白色結晶と して得た。 [化合物の物性]
'Η -醒 (DMS0-d6) ： 0.78(3H, t, J=7Hz), 1.07- 1.27(4H, m)， 1.40- 1.50(2H， m) ， 2.22(3H， s), 3.21-3.40(2H, m), 3.90(2H, s), 5.40(2H, s)， 6.32(1H, d， J =8Hz), 7.08-7.10(3H, m)， 7.17(1H, t, J=7Hz)， 7.25-7.30(3H3 m)， 7.38(1H, d， J=8Hz), 7.72(1H, d, J=2Hz)。
<試験例； db/dbマウスを用いた血糖降下作用 >
試験化合物
(E) - 3 - (4一ブロモ一 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 2ーメチルイ ミダゾ一ル— 5—ィル） — N— (n—ペンタンスルホニル） 一 2 プロペン酸ァ (33)
使用動物
C57BL/KsJ-dbm db+/db+， C57BL/KsJ-dbm +m/+m (Jackson Laboratory) の 5 週齢の雌性マウスを購入し、 2〜 3週間の馴化期間の後実験に用いた。
薬物調製
乳鉢を用いて検体を粉末餌 （CE— 2、 日本クレア） に混合した。 混合比は 0. 0 1%の割合とした。 群毎に 2回/週給餌し、 給餌量と残餌量を記録してその差か ら摂餌量を算出した。
試験スケジュール
雌性 db/dbマウスを体重、 血糖値、 血漿中トリグリセライ ド濃度に基づいて群分 けした後、 14日間薬物の混餌投与を行なった （実験期間は 8週齢〜 1 0週齢） 。 7日目と 14日目の午前中に、 へパリン処理を施したガラスキヤビラリ一チュ —ブ （Chase Heparinized Capillary Tubes) を用いて眼窩静脈叢より採血し、 遠 心分離により血漿画分を得た。 測定項目は 0日目と 14日目に血糖値、 血漿中ト リグリセライ ド濃度、 血漿ィンスリン濃度、 7日目に血糖値、 血漿中卜リグリセ ライ ド濃度とした。 又、 0、 7、 14日目に体重を測定した。 最終採血後、 CO 2ガスにより屠殺した。 測定法
血糖値の測定には 1 0〜1 5〃 1の血漿を用い、 グルコース酸化酵素法 （グル コース CI I—テストヮコ一、 和光純薬） により測定した。 血漿中トリグリセライ ド 濃度の測定には 1 0〜1 5〃 1の血漿を用い、 GPO—p—クロ口フエノール法 （ト リグリセライ ド G—テストヮコ一） 又は GPO— DA0S法 （トリグリセライ ド E—テスト ヮコ一） により測定した。 上記の測定は採血後速やかに行なった。 血漿インスリ ン濃度の測定には 2 0〃 1の血漿 （一 2 0 °Cで保存可能） を用い、 抗体法 （ファ デセフインスリン RIAキット、 カビフアルマシア） により測定した。 db/dbマウスの対照群と、 +/+マウスの血糖値、 血漿中トリグリセライ ド濃度の 差を 1 0 0 %として、 被験薬剤投与群の血糖値、 血漿中トリグリセライ ド濃度の 降下率 （％) を求めた。 結果は、 1 O mg/kgを投与した場合、 血糖降下作用が 6 0 %、 T G濃度降下作用が 1 0 4 %であった。 産業上の利用分野
新規な芳香環誘導体又は医薬として許容されるそれらの塩を提供した。 これら の化合物又はその塩は、 血糖降下活性又は P D E 5阻害作用を有し、 耐糖能障害 、 糖尿病 （II型糖尿病） 、 糖尿病合併症 （例えば糖尿病性壊そ、 糖尿病性関節症 、 糖尿病性骨減少症、 糖尿病性糸球体硬化症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性皮膚障害 、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性白内障、 糖尿病性網膜症等） 、 インスリン抵抗性 症候群 （インスリン受容体異常症、 Rabson-Mendenhall症候群、 レブリコ二ズム、 Kobberling - Dunnigan症候群、 Seip症候群ヽ Lawrence症候群、 Cushing症候群、 先 端巨大症等） 、 多嚢胞性卵巣症候群、 高脂質血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心 臓血管疾患 （狭心症、 心不全等） 、 高血糖症 （例えば摂食障害等の異常糖代謝で 特徴づけられるもの） 、 高血圧症、 狭心症、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体 疾患 （例えば糖尿病性糸球体硬化症等） 、 尿細管間質性疾患 （例えば FK506、 シク ロスポリン等により誘発された腎臓病） 、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管 狭窄 （例えば経皮性動脈形成術後のもの） 、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可逆性 閉塞性疾患 （例えば気管支炎、 喘息 （慢性喘息、 アレルギー性喘息） ） 、 自己免 疫疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴とする疾患 (例えば過敏症腸症候群）、 インポテンス （例えば器質的インポテンス、 精神的 インポテンス等） 、 腎炎、 悪液質 （例えば、 癌 ·結核 ·内分泌性疾患及びエイズ 等の慢性疾患における、 脂肪分解 ·筋変性 ·貧血 ·浮腫 ·食欲不振等による進行 性の体重減少） 、 滕炎、 又は P T C A後の再狭窄等の治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 （ I ) で表される芳香環誘導体又は医薬として許容されるその 塩を有効成分として含有し、 耐糖能障害、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 インスリン 抵抗性症候群、 多嚢胞性卵巣症候群、 高脂質血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心 臓血管疾患、 高血糖症、 高血圧症、 狭心症、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体 疾患、 尿細管間質性疾患、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄、 末梢血管
H
疾患、 脳卒中、 慢性可逆性閉塞性疾患、 自己免疫疾患、 アレルギー性鼻炎、 じん ま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴とする疾患、 インポテンス、 腎炎、 悪液質、 脬炎、 又は P T C A後の再狭窄の予防 ·治療剤として用いられる医薬製剤。
Figure imgf000062_0001
( l )n
[式中 Xは次式 （I I )
Figure imgf000062_0002
(式中 R 2は置換基を有していてもよい、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低 級アルキニル基、 シクロ低級アルキル基、 芳香環又は複素環を意味する。 ） で表 される置換基であり、 c 及び c h 2は分岐していてもよい飽和又は不飽和架橋 基を意味し、 c h !は低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 芳香環、 複素環、 低級アルキル低級シクロアルキル、 芳香環低級アルキル基又は複素環低級アルキ ル基で置換されていてもよく、 N uは五乃至六員環の芳香環であり、 Xと N uは 直接結合していてもよく、 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル 基、 ァ ミノ基、 ァシルァミノ基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ハロ低級アル キル基、 低級シクロアルキル基、 ニトロ基、 低級アルキルアミノ基、 カルボキシ ル基、 エステル化されたカルボキシ基、 アミ ド化されたカルボキシ基、 低級アル カンスルホニル基、 芳香環スルホニル基、 水酸基又は低級アルコキシ基であり、 nは 2以下の自然数であり、 Aは置換されていてもよい芳香環を表す。 ]
2. —般式 （I) において、 Nuがベンゼン環又はピリジン環であり、 Xは N uに直接結合し、 c h 2がェテニレン又はァザエチレン鎖であり、 該ァザェチレ ン鎖の窒素原子は低級アルキル基で置換されていてもよく、 が水素原子、 アミ ノ基又はァシルァミノ基である芳香環誘導体又は医薬として許容されるその塩を 有効成分として含有する、 請求項 1に記載の医薬製剤。
3. —般式 （I) において、 Nuがイミダゾ一ル環であり、 ch がエチレン又 はェテニレン鎖であり、 c h 2がメチレン鎖であり、 が水素原子、 低級アルキ ル基、 ハロゲン原子又はフエニル基である芳香環誘導体又は医薬として許容され るその塩を有効成分として含有する、 請求項 1に記載の医薬製剤。
4. 以下の式 （I I I) 又は （IV) で表される化合物から選ばれる芳香環誘 導体又は医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する、 請求項 2に記 載の医薬製剤。
Figure imgf000063_0001
(式中 R3は水素原子又は低級アルキル基であり、 R4は水素原子又はァシル基で あり、 X及び Aは前記と同様の意味を表す。 ）
5. 以下の式 （V) 又は （VI) で表される化合物より選ばれる芳香環誘導体 又は医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する、 請求項 3に記載の 医薬製剤。
Figure imgf000064_0001
(VI)
Figure imgf000064_0002
(式中 R 5は水素原子又は低級アルキル基であり、 R6は水素原子、 ハロゲン原子 又はフエニル基であり、 X及び Aは前記と同様な意味を表す。 ）
6. 一般式 （I) において、 Xが置換基を有していてもよい、 低級アルキルス ルホニルカルバモイル基、 低級アルケニルスルホニルカルバモイル基、 低級アル キニルスルホニルカルバモイル基、 芳香環スルホ二ルカルバモイル基又は複素環 スルホ二ルカルバモイル基である芳香環誘導体又は医薬として許容されるその塩 を有効成分として含有する、 請求項 1〜 5のいずれかに記載の医薬製剤。
7. 下記一般式 （I) で表される芳香環誘導体又は医薬として許容されるその
X— ch厂 Nu— ch2— A (i) (Ri)n
[式中 Xは次式 （I I) H
R 12クゝ\〜Q N (ID
(式中 R2は置換基を有していてもよい、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低 級アルキニル基、 シクロ低級アルキル基、 芳香環又は複素環を意味する。 ） で表 される置換基であり、 c 及び c h2は分岐していてもよい飽和又は不飽和架橋 基を意味し、 cl^は低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 芳香環、 複素環、 低級アルキル低級シクロアルキル、 芳香環低級アルキル基又は複素環低級アルキ ル基で置換されていてもよく、 Nuは五乃至六員環の芳香環であり、 Xと Nuは 直接結合していてもよく、 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 アミ ノ基、 ァシルァミノ基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ハロ低級アルキ ル基、 低級シクロアルキル基、 ニトロ基、 低級アルキルアミノ基、 カルボキシル 基、 エステル化されたカルボキシ基、 アミ ド化されたカルボキシ基、 低級アル力 ンスルホニル基、 芳香環スルホニル基、 水酸基又は低級アルコキシ基であり、 n は 2以下の自然数であり、 Aは置換されていてもよい芳香環を表す。 ]
8. —般式 （I) において、 Nuがベンゼン環である、 請求項 7に記載の芳香 環誘導体又は医薬として許容されるその塩。
9. 一般式 （I) において、 Nuがピリジン環であり、 ch2が飽和又は不飽和 炭化水素架橋基である、 請求項 7に記載の芳香環誘導体又は医薬として許容され るその塩。
10. —般式 （I) において、 Nuがベンゼン環であり、 Xは Nuに直接結合 し、 ch2がァザエチレン鎖であり、 該ァザエチレン鎖の窒素原子は低級アルキル 基で置換されていてもよく、 が水素原子、 アミノ基又はァシルァミノ基である 、 請求項 7又は 8に記載の芳香環驛導体又は医薬として許容されるその塩。
11. 一般式 （I) において、 Nuがピリジン環であり、 Xは Nuに直接結合 し、 c h2がェテニレン鎖であり、 R,が水素原子又はァシルァミノ基である、 請 求項 7又は 9に記載の芳香環誘導体又は医薬として許容されるその塩。
12. —般式 （I) において、 Nuがイミダゾ一ル環である、 請求項 7に記載 の芳香環誘導体又は医薬として許容されるその塩。
13. —般式 （I) において、 Nuがイミダゾ一ル環であり、 ch!がエチレン 又はェテニレン鎖であり、 ch2がメチレン鎖であり、 が水素原子、 低級アル キル基、 ハロゲン原子又はフヱニル基である、 請求項 7又は 12に記載の芳香環 誘導体又は医薬として許容されるその塩。
14. 以下の式 （I I I) で表される芳香環誘導体又は医薬として許容される その塩。
H
Figure imgf000066_0001
A
(式中 R3、 R4、 X及び Aは前記と同様の意味を表す。 ）
15. 以下の式 （ I V)で表される芳香環誘導体又は医薬として許容されるそ の塩。
Figure imgf000066_0002
(式中 X及び Aは前記と同様の意味を表す。 ）
16. 以下の式 （V) 又は （VI) で表される化合物より選ばれる芳香環誘導体 又は医薬として許容されるその塩。
(V)
Figure imgf000066_0003
Figure imgf000067_0001
(式中 R5、 Re、 X及び Aは前記と同様な意味を表す。 ）
17. Xが置換基を有していてもよい、 低級アルキルスルホ二ルカルバモイル 基、 低級アルケニルスルホニルカルバモイル基、 低級アルキニルスルホニルカル パモイル基、 芳香環スルホ二ルカルバモイル基又は複素環スルホ二ルカルバモイ ル基である、 請求項？〜 16のいずれかに記載の芳香環誘導体又は医薬として許 容されるその塩。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000039097A1 (fr) * 1998-12-24 2000-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Composes d'imidazole et utilisation medicinale de ces composes
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US6943171B2 (en) 2001-11-09 2005-09-13 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase V inhibitors
US7199140B2 (en) 2001-06-26 2007-04-03 Astrazeneca Ab Vinyl phenyl derivatives as GLK activators
US7524957B2 (en) 2001-08-17 2009-04-28 Astrazeneca Ab Compounds effecting glucokinase
US7642259B2 (en) 2005-07-09 2010-01-05 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
WO2017099237A1 (ja) * 2015-12-11 2017-06-15 帝人ファーマ株式会社 アミノアゾール誘導体
US12384777B2 (en) 2019-04-24 2025-08-12 Tay Therapeutics Limited Compounds comprising N-methyl-2-pyridone, and pharmaceutically acceptable salts

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2199532C2 (ru) * 1997-06-27 2003-02-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. Сульфонамидное соединение
CA2327397A1 (en) * 1998-04-06 1999-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
KR20010086593A (ko) 1998-12-04 2001-09-13 후지야마 아키라 술폰아미드 화합물 및 그의 의약 용도
US20020046127A1 (en) * 2000-10-18 2002-04-18 Gary Reding System and method for automated commodities transactions including an automatic hedging function
JP2005519927A (ja) * 2002-02-07 2005-07-07 ファイザー・インク 多嚢胞性卵巣症候群の処置における、シルデナフィル如きｐｄｅ５インヒビターの使用
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
CA2554686A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Compounds
BRPI0507746A (pt) * 2004-02-18 2007-07-10 Astrazeneca Ab composto ou um sal, pró-droga ou solvato do mesmo, composição farmacêutica, método de tratar doenças mediadas por glk, e, processo para a preparação de um composto
US20050197376A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Concomitant drugs
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
MX2007004560A (es) * 2004-10-16 2007-06-08 Astrazeneca Ab Proceso para hacer compuestos de fenoxi benzamida.
GB0423043D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
WO2006125958A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Astrazeneca Ab 2-phenyl substituted imidazol [4 , 5b] pyridine/ pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20110053910A1 (en) * 2005-07-09 2011-03-03 Mckerrecher Darren 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
EP2027113A1 (en) * 2005-07-09 2009-02-25 AstraZeneca AB Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
RU2008108984A (ru) * 2005-08-10 2009-09-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Терапевтический агент от диабета
US9202182B2 (en) * 2005-08-11 2015-12-01 International Business Machines Corporation Method and system for analyzing business architecture
TW200738621A (en) * 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
CA2640090A1 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200825060A (en) * 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200833339A (en) * 2006-12-21 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel crystalline compound
BRPI0917589A2 (pt) * 2008-08-04 2015-11-17 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para tratar doenças, processo, combinação farmacêutica, e, reação de metiloxirano-2-carboxilato (ix) com um álcool roh
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
US11263707B2 (en) 2017-08-08 2022-03-01 Indigo Ag, Inc. Machine learning in agricultural planting, growing, and harvesting contexts
CA3098365A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Indigo Ag, Inc. Interaction management in an online agricultural system
US11367093B2 (en) 2018-04-24 2022-06-21 Indigo Ag, Inc. Satellite-based agricultural modeling
WO2023034118A1 (en) 2021-08-30 2023-03-09 Indigo Ag, Inc. Systems for management of location-aware market data
WO2023034386A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Indigo Ag, Inc. Systems and methods for ecosystem credit recommendations

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0597811A (ja) * 1991-04-05 1993-04-20 Merck & Co Inc アンギオテンシンｉｉ拮抗薬としての置換キノリン類
JPH08510236A (ja) * 1993-05-12 1996-10-29 カール ワイ． ホステトラー 局所使用のためのアシクロビル誘導体
WO1997024334A1 (fr) * 1995-12-28 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives du benzimidazole

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2457371A (en) * 1943-11-05 1948-12-28 Geigy Ag J R Acylated p-aminobenzene sulfonamides
DE1182243B (de) * 1963-01-04 1964-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Aminoaroyl-sulfonylimiden
US5298502A (en) 1988-12-12 1994-03-29 Fmc Corporation Method and composition for photodynamic treatment and detection of tumors
GB9514160D0 (en) 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
ATE235471T1 (de) 1994-11-24 2003-04-15 Basilea Pharmaceutica Ag Neue benzylpyrimidine
TW502026B (en) 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
CA2238875C (en) * 1995-12-15 2003-09-16 Merck Frosst Canada Inc. Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors
US5824657A (en) * 1997-03-18 1998-10-20 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Aminoacyl sulfamides for the treatment of hyperproliferative disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0597811A (ja) * 1991-04-05 1993-04-20 Merck & Co Inc アンギオテンシンｉｉ拮抗薬としての置換キノリン類
JPH08510236A (ja) * 1993-05-12 1996-10-29 カール ワイ． ホステトラー 局所使用のためのアシクロビル誘導体
WO1997024334A1 (fr) * 1995-12-28 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives du benzimidazole

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1000932A4 *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000039097A1 (fr) * 1998-12-24 2000-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Composes d'imidazole et utilisation medicinale de ces composes
US7060721B1 (en) 1998-12-24 2006-06-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole compounds and medicinal use thereof
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US7531544B2 (en) 2000-09-19 2009-05-12 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US7268141B2 (en) 2000-09-19 2007-09-11 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US7199140B2 (en) 2001-06-26 2007-04-03 Astrazeneca Ab Vinyl phenyl derivatives as GLK activators
US7524957B2 (en) 2001-08-17 2009-04-28 Astrazeneca Ab Compounds effecting glucokinase
US6943171B2 (en) 2001-11-09 2005-09-13 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase V inhibitors
US7642259B2 (en) 2005-07-09 2010-01-05 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
US7642263B2 (en) 2005-07-09 2010-01-05 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
WO2017099237A1 (ja) * 2015-12-11 2017-06-15 帝人ファーマ株式会社 アミノアゾール誘導体
JPWO2017099237A1 (ja) * 2015-12-11 2018-04-12 帝人ファーマ株式会社 アミノアゾール誘導体
US10689354B2 (en) 2015-12-11 2020-06-23 Teijin Pharma Limited Aminoazole derivative
US12384777B2 (en) 2019-04-24 2025-08-12 Tay Therapeutics Limited Compounds comprising N-methyl-2-pyridone, and pharmaceutically acceptable salts

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