WO1999003885B1 - Composition antitumorale a base de polypeptide immunogene de localisation cellulaire modifiee - Google Patents
Composition antitumorale a base de polypeptide immunogene de localisation cellulaire modifieeInfo
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- WO1999003885B1 WO1999003885B1 PCT/FR1998/001576 FR9801576W WO9903885B1 WO 1999003885 B1 WO1999003885 B1 WO 1999003885B1 FR 9801576 W FR9801576 W FR 9801576W WO 9903885 B1 WO9903885 B1 WO 9903885B1
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Abstract
La présente invention concerne une composition antitumorale comprenant à titre d'agent thérapeutique un ou plusieurs polypeptides immunogènes, dont l'un au moins est modifié de manière à présenter une localisation cellulaire différente de sa localisation native. Elle concerne également une composition à base de vecteur recombinant exprimant ledit polypeptide immunogène. Elle a également pour objet un vecteur recombinant comprenant au moins les séquences codant pour un polypeptide immunogène originaire d'une région précoce et/ou tardive d'un papillomavirus modifié au niveau de sa localisation ainsi qu'une particule virale comprenant ledit vecteur. Enfin, elle concerne l'utilisation thérapeutique de la composition, du vecteur recombinant et de la particule virale selon l'invention.
Claims
1. Composition antitumorale comprenant à titre d'agent thérapeutique ou prophylactique un ou plusieurs polypcptidc(s) immunogènc(s), caractérisée en ce que l'un au moins desdits polypeptides est originaire d'une région précoce et/ou tardive d'un papillomavirus et, notamment d'un papillomavirus humain (HPV) de type 16, 18, 31, 33 ou 45, et est modifié de manière à présenter une localisation différente de sa localisation native.
2. Composition antitumorale selon la revendication 1, caractérisée en ce que la modification du polypeptide est obtenue par l'introduction de signaux de localisation appropriés et/ou la délétion ou l'inactivation des signaux de localisation natifs.
3. Composition antitumorale selon l'une des revendications 1 ou 2, dans laquelle le polypeptide immunogène ayant naturellement une localisation non membranaire, notamment nucléaire, est modifié de manière à présenter une localisation membranaire.
4. Composition antitumorale selon la revendication 3, dans laquelle le polypeptide immunogène est modifié par insertion d'une séquence d'ancrage membranaire et, le cas échéant, d'une séquence de sécrétion.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le polypeptide est délété de sa séquence de localisation nucléaire.
6. Composition antitumorale selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle la séquence de sécrétion et/ou d'ancrage membranaire est sélectionnée parmi le groupe constitué par celle de la glycoprotéine rabique, de la glycoprotéine env du virus HIV et de la protéine F du virus de la rougeole.
Composition antitumorale selon l'une des revendications 1, 2 ou 5, dans laquelle le polypeptide immunogène est modifié de manière à présenter une localisation cytoplasmique, notamment par mutation/délétion des signaux de localisation natifs.
Composition antitumorale selon l'une des revendications 1 , 2 ou 5, dans laquelle le polypeptide immunogène est modifié par insertion, notamment à son extrémité C-terminale d'une séquence permettant une localisation dans un compartiment cellulaire particulier.
Composition antitumorale selon la revendication 8, dans laquelle le polypeptide immunogène est modifié par insertion, notamment à son extrémité C-terminale d'une séquence d'endocytose et, en particulier, de la séquence IPNYRNM.
10. Composition antitumorale selon la revendication 8, dans laquelle le polypeptide immunogène est modifié par insertion, notamment à son extrémité C-terminale d'une séquence permettant un ancrage dans la membrane de l'appareil de Golgi.
1 1. Composition antitumorale selon l'une des revendications 1 à 10, dans laquelle le polypeptide immunogène dérive d'un polypeptide de la région précoce d'un papillomavirus et, notamment de E6 ou E7.
12. Composition antitumorale selon la revendication 11, dans laquelle le polypeptide immunogène dérive d'un variant non oncogène dudit polypeptide E6 ou E7 d'un papillomavirus.
13. Composition antitumorale selon l'une des revendications 1 à 10, dans laquelle le polypeptide immunogène dérive du polypeptide Ll ou L2 d'un papillomavirus.
14. Composition antitumorale selon l'une des revendications 1 à 13, comprenant au moins un polypeptide immunogène dérivant d'un polypeptide précoce et au moins un polypeptide immunogène dérivant d'un polypeptide tardif d'un papillomavirus.
15. Composition antitumorale selon l'une des revendications 1 à 14, comprenant :
( 1) un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 1 ,
(2) un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 2,
(3) un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 1 et un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 2, (4) un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 1, un polypeptide immunogène dérivant de la protéine Ll d'un papillomavirus et/ou un polypeptide immunogène dérivant de la protéine L2 d'un papillomavirus,
(5) un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 2, un polypeptide immunogène dérivant de la protéine Ll d'un papillomavirus et/ou un polypeptide immunogène dérivant de la protéine L2 d'un papillomavirus, ou
(6) un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 1, un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 2, un polypeptide immunogène dérivant de la protéine Ll d'un papillomavirus et/ou un polypeptide immunogène dérivant de la protéine L2 d'un papillomavirus.
16. Composition antitumorale selon l'une des revendications 1 à 15, comprenant en outre au moins un composé améliorant l'effet antitumoral de ladite composition.
17. Composition antitumorale selon la revendication 16, dans laquelle ledit composé est un immunostimulateur.
18. Composition antitumorale selon la revendication 17, dans laquelle ledit composé immunostimulateur est sélectionné parmi le groupe constitué par l'interleu ine-2, l'interleukinc-7, l'interleukine-12 et les molécules de co-adhésion B7.1 et B7.2.
19. Composition antitumorale qui comprend à titre d'agent thérapeutique ou prophylactique au moins un vecteur recombinant comprenant les séquences codant pour un ou plusieurs polypeptide(s) immunogène(s), l'un au moins desdits polypeptides étant originaire d'une région précoce et/ou tardive d'un papillomavirus et, notamment d'un papillomavirus humain (HPV) de type 16, 18, 31, 33 ou 45, et étant modifié de manière à présenter une localisation différente de sa localisation native et, éventuellement, pour un composé améliorant l'effet antitumoral de ladite composition.
20. Composition antitumorale selon la revendication 19, dans laquelle lesdits polypeptides immunogènes et améliorant l'effet antitumoral ont les caractéristiques telles que définies à l'une quelconque des revendications 1 à 18.
21. Composition antitumorale selon la revendication 19 ou 20, dans laquelle le vecteur recombinant dérive d'un poxvirus et notamment d'un virus de la vaccine, d'un canaripox et d'un fowlpox.
22. Composition antitumorale selon la revendication 21, dans laquelle le vecteur recombinant dérive d'un virus de la vaccine sélectionné parmi les souches Copenhague, Wyeth et Ankara modifiée (MVA).
23. Composition antitumorale selon la revendication 22, dans laquelle le vecteur recombinant dérive d'un virus de la vaccine de la souche Copenhague et les séquences codant pour le ou lesdits polypeptides sont insérées au niveau du locus TK et/ou K1L dudit virus de la vaccine.
24. Composition antitumorale selon la revendication 22, dans laquelle le vecteur recombinant dérive d'un virus de la vaccine de la souche MVA et les séquences
codant pour le ou lesdits polypeptides sont insérées au niveau de l'une au moins des zones d'excision I à VI dudit virus de la vaccine et, notamment II et/ou III.
25. Composition antitumorale selon l'une des revendications 21 à 24, dans laquelle les séquences codant pour le ou lesdits polypeptides sont placées sous le contrôle d'un promoteur d'un gène d'un virus de la vaccine et, notamment d'un promoteur sélectionné parmi les promoteurs des gènes thymidine kinase (TK), 7,5K, H5R p28, pl l et KlL.
26. Composition antitumorale selon l'une des revendications 21 à 25, destinée au traitement ou la prévention d'une infection ou tumeur à papillomavirus, comprenant au moins un vecteur recombinant dérivé d'un virus de la vaccine de la souche Copenhague ou MVA dans lequel sont insérées :
(1) les séquences codant pour un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID
NO: 1,
(2) les séquences codant pour un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 2, (3) les séquences codant pour un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 1 et pour un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 2,
(4) les séquences codant pour un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID
NO: 1, pour un polypeptide immunogène dérivant de la protéine Ll d'un papillomavirus et/ou pour un polypeptide immunogène dérivant de la protéine L2 d'un papillomavirus,
(5) les séquences codant pour un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID
NO: 2, pour un polypeptide immunogène dérivant de la protéine Ll d'un
papillomavirus et/ou pour un polypeptide immunogène dérivant de la protéine L2 d'un papillomavirus, ou (6) les séquences codant pour un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 1, pour un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 2, pour un polypeptide immunogène dérivant de la protéine Ll d'un papillomavirus et/ou pour un polypeptide immunogène dérivant de la protéine L2 d'un papillomavirus.
27. Composition antitumorale selon la revendication 26, comprenant en outre les séquences codant pour un composé immunostimulateur, de préférence, choisi parmi LTL-2 ou B7.1.
28. Composition antitumorale selon l'une des revendications 19 à 27, dans laquelle le vecteur recombinant est vivant ou tué.
29. Composition antitumorale selon l'une des revendications 1 à 28, comportant un support acceptable d'un point de vue pharmaceutique permettant son administration par injection à l'homme ou à l'animal.
30. Vecteur recombinant comprenant au moins les séquences codant pour un polypeptide immunogène originaire d'une région précoce et/ou tardive d'un papillomavirus, ledit polypeptide ayant les caractéristiques définies aux revendications 1 à 15.
31. Vecteur recombinant selon la revendication 30, comprenant en outre une ou plusieurs séquences codant pour un polypeptide d'intérêt, notamment un polypeptide immunogène et/ou un polypeptide immunostimulateur.
32. Vecteur recombinant selon la revendication 30 ou 31, dérivant d'un vecteur plasmidique ou viral, notamment d'un poxvirus et en particulier d'un virus de la vaccine de la souche Copenhague ou MVA.
33. Vecteur recombinant selon la revendication 32, dérivant d'un virus de la vaccine de la souche Copenhague ou MVA dans lesquels sont insérées : (1) les séquences codant pour un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 1, (2) les séquences codant pour un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 2,
(3) les séquences codant pour un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 1 et pour un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 2,
(4) les séquences codant pour un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 1, pour un polypeptide immunogène dérivant de la protéine Ll d'un papillomavirus et/ou pour un polypeptide immunogène dérivant de la protéine L2 d'un papillomavirus,
(5) les séquences codant pour un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 2, pour un polypeptide immunogène dérivant de la protéine Ll d'un papillomavirus et/ou pour un polypeptide immunogène dérivant de la protéine L2 d'un papillomavirus, ou
(6) les séquences codant pour un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 1, pour un polypeptide immunogène ayant une séquence homologue ou identique à tout ou partie de celle montrée dans la SEQ ID NO: 2, pour un polypeptide immunogène dérivant de la protéine Ll d'un papillomavirus
et/ou pour un polypeptide immunogène dérivant de la protéine L2 d'un papillomavirus.
34, Particule virale comprenant un vecteur recombinant selon l'une des revendications 30 à 33.
35. Particule virale selon la revendication 34, dans laquelle ledit polypeptide immunogène est ancré dans la structure protéique entourant ladite particule virale.
36. Utilisation d'une composition antitumorale selon l'une des revendications 1 à 29, d'un vecteur recombinant selon l'une des revendications 30 à 33 ou d'une particule virale selon la revendication 34 ou 35, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'un cancer ou d'une tumeur.
37. Utilisation selon la revendication 36, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'un cancer du col de l'utérus, d'une dysplasie du col de bas grade et d'une infection à papillomavirus.
38. Utilisation selon la revendication 36 ou 37, pour la préparation d'un médicament injectable par la voie intramusculaire.
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