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WO1999006353A1 - Derives aryloxyaniline - Google Patents

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WO1999006353A1
WO1999006353A1 PCT/JP1998/003442 JP9803442W WO9906353A1 WO 1999006353 A1 WO1999006353 A1 WO 1999006353A1 JP 9803442 W JP9803442 W JP 9803442W WO 9906353 A1 WO9906353 A1 WO 9906353A1
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WO
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group
carbon atoms
substituted
phenoxyaniline
atom
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/003442
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English (en)
French (fr)
Inventor
Atsuro Nakazato
Taketoshi Okubo
Toshio Nakamura
Shigeyuki Chaki
Kazuyuki Tomisawa
Masashi Nagamine
Kenji Yamamoto
Koichiro Harada
Masanori Yoshida
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Nihon, Nohyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd., Nihon, Nohyaku Co., Ltd. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Priority to EP98935326A priority patent/EP1004573B1/en
Priority to US09/485,006 priority patent/US6333358B1/en
Priority to DE69809063T priority patent/DE69809063T2/de
Priority to HK01101368.1A priority patent/HK1030413B/xx
Priority to AU84625/98A priority patent/AU729000B2/en
Priority to CA002299710A priority patent/CA2299710C/en
Priority to DK98935326T priority patent/DK1004573T3/da
Priority to KR1020007001177A priority patent/KR100562808B1/ko
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    • C07D213/63One oxygen atom
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    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63One oxygen atom
    • C07D213/68One oxygen atom attached in position 4

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, particularly to a medicament having a high affinity for MDR.
  • benzodiazepine (BZ) receptors are classified into two groups: Central Benzodiazepine Receptor (CBR), which is located on the GAB A A receptor ion channel complex, and Mitochondrial DBI Receptor, which is located in the central nervous system (glial cells) and adrenal glands.
  • CBR Central Benzodiazepine Receptor
  • Mitochondrial DBI Receptor which is located in the central nervous system (glial cells) and adrenal glands.
  • GAB A A / ion channel complex via Rosuteroi de have therapeutic effect satisfactory obtained in the conventional BZ acids It may be useful for unexplained symptoms (obsessive-compulsive disorder, panic disorder) and may reduce side effects such as excessive sedation or mental dependence found in BZs.
  • MDR ligands are indirectly mediated by GAB ⁇ ⁇ receptors, and are used to treat sleep disorders, epilepsy, dyskinesias associated with muscle stiffness, eating disorders, circulatory disorders, cognitive learning disorders, and drug dependence.
  • An object of the present invention is to provide anxiety that is effective for symptoms for which a satisfactory therapeutic effect has not been obtained with conventional BZs, and that does not show excessive side effects such as excessive sedation or mental dependence observed with BZs and its related
  • sleep disorders movement disorders associated with muscle stiffness, eating disorders, circulatory disorders, cognitive learning disorders, drug dependence, cancer, lipid metabolism disorders, schizophrenia, cerebral infarction, AIDS, Alheimer's disease and Huntington's chorea And to provide therapeutic agents. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on the aryloxyaniline derivative, and as a result, have found a novel aryloxyaniline derivative exhibiting high affinity for MDR, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound of the formula [I]
  • a r 1 and A r 2 are the same or different, substituted or unsubstituted Hue group, a substituted or unsubstituted pyridyl group or naphthyl group, R 1 is a hydrogen atom.
  • X 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, a phenoxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a carbamoyl group or an amino group.
  • Y ′ represents a sulfonyl group, an alkylene group having a branched or unbranched carbon number:! To 6, or a single bond. ] Or a pharmaceutically acceptable
  • the substituted phenyl group is substituted with an alkyl group having 110 carbon atoms, a ⁇ halogen atom, a hydroxyl group, an alkanoyloxy group, a carbonyloxy group or an alkoxycarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms ''.
  • Alkyl group having 1 to 10 carbon atoms alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, formula —O—Z—R 4 (In the formula, Z represents an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms with or without a branched chain, and R 4 is substituted with 1 or 2 of an amino group or an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms.
  • the substituted pyridyl group refers to a pyridyl group substituted with a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, such as a 2-methoxy-3-pyridyl group or a 3-methoxy-2-pyridyl group. And 4-methoxy-13-pyridyl groups.
  • the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms means a linear, branched or cyclic alkyl group, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a butyl group, and an isobutyl group.
  • Cyclobutyl cyclopropylmethyl, pentyl, isopentyl, cyclopentyl, cyclobutylmethyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, cyclohexyl, cyclopentylmethyl, 1 Examples include ethylbutyl, heptyl, isoheptyl, cyclohexylmethyl, octyl, nonyl, and decyl.
  • the substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms refers to an alkyl group substituted with ⁇ hydroxyl group, alkanoyloxy group, alkanoyl group, alkoxy group, halogen atom, azide group, amino group, methoxyl group '', for example, Examples include a hydroxymethyl group, an acetyloxymethyl group, a methoxymethyl group, a chloromethyl group, a trifluoromethyl group, an azidomethyl group, an aminomethyl group, a dimethylaminomethyl group, and a pyrrolidinomethyl group.
  • the alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms refers to a linear, branched or cyclic alkoxy group, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, and cyclopropylmethyl.
  • the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms represented by R 2 and R 3 represents a linear, branched or cyclic alkyl group, and therefore, R 2 and R 3 are alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms.
  • the group represented by NR 2 (R 3 ) is, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, an isobutylamino group, a cyclopropylmethylamino group, a pentylamino group.
  • the 4- to 10-membered cyclic amino group represented by the formula NR 2 (R 3 ) represents a cyclic amino group which may contain a nitrogen atom or an oxygen atom, for example, a pyrrolidino group, a piperidino group , Piperazino group, N-methylbiperazino group, morpholino group and the like.
  • the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by X 1 "linear, branched or cyclic" represents an alkyl group such as methyl group, Echiru group, flop port propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group , A butyl group, an isobutyl group, a cyclobutyl group, a cyclopropylmethyl group, and the like, and an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms refers to a ⁇ linear, branched or cyclic '' alkoxy group. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, and cyclopropylmethoxy groups.
  • alkylene group having 1 to 6 carbon atoms having or not having a branched chain represented by Y ′ examples include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a methylmethylene group, a dimethylmethylene group and the like.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • the pharmaceutically acceptable salts in the present invention include, for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and the like. Salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid; metal ions such as sodium ion, potassium ion and calcium ion And salts with organic bases such as diethanolamine, and ammonium salts.
  • organic acids such as acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid
  • metal ions such as sodium ion, potassium ion and calcium ion
  • salts with organic bases such as diethanolamine, and ammonium salts.
  • the compound of the formula [I] can be produced by the following general production methods 1 to 6 (In the following reaction scheme, Ar ′, Ar 2 , R ⁇ X 1 and Y 1 are the same as those described above.
  • Upsilon 2 represents a substituted or unsubstituted alkylene group having a carbon number of 1 to 5 a single bond or an alkyl group having a carbon number of 1-3
  • R 5 represents an alkyl group or a hydrogen atom 1-3 carbon atoms
  • X 2 represents a Ashiruokishi group, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms from 1 to 1 0 carbon atoms
  • X 3 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the compound (4) of the present invention can be obtained by reacting the compound (3) with an N-carboxylating agent in an inert solvent in the presence or absence of a base. In addition, after reacting phosgene as the N-carbonylating agent with the compound (3) to form a chlorocarbonyl derivative, the reaction is performed in the presence or absence of a base.
  • the compound (4) of the present invention can also be obtained by reacting with an alcohol or an amine in the presence.
  • the acid catalyst is, for example, a hydrogen halide such as hydrogen chloride or hydrogen bromide, an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, an organic acid such as acetic acid or tosylic acid, for example, PPS, piperidine hydrochloride, or the like.
  • a hydrogen halide such as hydrogen chloride or hydrogen bromide
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an organic acid such as acetic acid or tosylic acid
  • PPS piperidine hydrochloride, or the like.
  • a boron-based reducing agent such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium borohydride sodium, or an aluminum-based reducing agent such as lithium aluminum hydride is used, or palladium, platinum dioxide, 'This is performed by hydrogenation using a catalyst such as nickel.
  • N-capillonylating agents include, for example, acyl halide, organic acid anhydride, alkoxycarbonyl halide, carbamoyl octalide, cyanic acid (produced from potassium cyanate and acetic acid in the reaction solution), isocyanate, etc. It is.
  • Bases are organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride and sodium metal.
  • the inert solvent includes, for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, hydrocarbons such as toluene and benzene, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane, and acetonitrile. , Water or a mixed solvent thereof.
  • Compound (7) in which R 2 of compound (3) is a hydrogen atom, is the presence of aniline derivative (1) and carboxylic acid anhydride, acyl halide, carboxylic acid or carboxylic acid ester represented by compound (5) and base It can also be synthesized by reacting in an inert solvent in the presence or absence of an amide compound (6) and reacting it with a reducing agent in an inert solvent.
  • the aniline derivative (1) is reacted with an N-potassium sulfonylating agent in an inert solvent in the presence or absence of a base to form a compound (8), and then the compound (8) is required in the presence of a halide (9) and a base.
  • the compound of the present invention (10) can be obtained by reacting in an inert solvent using a phase transfer catalyst, copper powder, cuprous halide or the like.
  • the compound (8) can also be prepared by reacting phosgene with the compound (1) as an N-carboxylating agent to form a carbonyl derivative, and then reacting with an alcohol or amine in the presence of a base. ) Can be obtained.
  • the N-carbonylating agent is, for example, acyl halide, organic acid anhydride, alkoxycarbonyl halide, potassium rubamoyl halide, cyanic acid (produced from potassium silicate and acetic acid in the reaction solution) or isocyanate.
  • Bases include organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine; inorganic salts such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, and sodium metal; alcohols such as potassium t-butoxide and sodium ethoxide. Unusual What is it?
  • Phase transfer catalysts include quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium bromide and crown ethers such as 18-crown-16 ether.
  • Inert solvents include, for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, hydrocarbons such as toluene and benzene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, and ketone solvents such as acetone. , Acetonitrile, N, N-dimethylformamide, nitrobenzene, water or a mixed solvent thereof.
  • a r Ar 2 contains a nitro group
  • this nitro group can be converted to an amino group by hydrogenation or metal reduction.
  • This amino group was reacted with a halogenated compound in an inert solvent using a phase transfer catalyst as necessary in the presence of a base, and substituted with a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. Converted to an amino group.
  • hydrogenation refers to hydrogenation using palladium, platinum dioxide, Raney nickel etc. as a catalyst
  • metal reduction refers to tin, divalent tin salts such as stannous chloride, iron, ferrous chloride, etc.
  • Bases include organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine; inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, and metallic sodium; and alcohols such as potassium butoxide and sodium ethoxide. And so on.
  • Phase transfer catalysts include quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium bromide and crown ethers such as 18-crown-6 ether.
  • Inert solvents include, for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, hydrocarbons such as toluene and benzene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, acetonitrile, N, N —Dimethylformamide Water or a mixed solvent thereof.
  • the acyloxy group can be converted to a hydroxyl group by hydrolysis under acidic or basic conditions.
  • This hydroxyl group is halogenated in an inert solvent using a phase transfer catalyst if necessary in the presence of a base. Reacting with a compound, a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms substituted with a substituted or unsubstituted amino group, It is converted into an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms substituted with a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group.
  • the acidic or basic conditions refer to inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, or inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and the like. It indicates that ketones such as acetone, acetonitrile, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, water, or a mixed solvent thereof are used.
  • Bases include organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride and sodium metal; potassium t-butoxide, sodium ethoxide and the like.
  • Phase transfer catalysts include quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium bromide and crown ethers such as 18-crown-16 ether.
  • the inert solvent includes, for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, hydrocarbons such as toluene and benzene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, acetonitrile, N, Examples include N-dimethylformamide, water, or a mixed solvent thereof.
  • the Al Kokishikarubo alkenyl group is converted to a force Rupokishiru group by conventional ester hydrolysis conditions. Further, the carbonyl group is converted into an alkoxycarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms by esterification, and a primary or secondary alkylaminocarbonyl group or aminocarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms by amidation.
  • the hydrolysis conditions include, for example, a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium carbonate, or an inorganic acid such as hydrochloric acid and sulfuric acid, an alcoholic solvent such as methanol and ethanol, and a ketone such as acetone.
  • a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium carbonate
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid and sulfuric acid
  • an alcoholic solvent such as methanol and ethanol
  • a ketone such as acetone.
  • Esterification refers to an alkyl compound or dialkyl sulfate substituted with a chlorine, bromine or iodine atom, for example, sodium hydroxide.
  • Inorganic bases such as aluminum, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, etc .; alcoholates such as sodium methoxide, potassium t-butoxide; organics such as triethylamine, diisopropylethylamine, etc. Demonstrates that it reacts with a base or reacts an alcohol with an acid such as hydrogen chloride, sulfuric acid, etc.
  • Amidation refers to the conversion of hepoxyl groups into acid halides using thionyl chloride, triphenylphosphine-carbon tetrachloride, etc., and then reacting with the corresponding amine derivative, for example, by the mixed acid anhydride method, dicyclohexyl carpohydrate, etc. This shows the commonly used amidation such as the imid method. -[General manufacturing method 7]
  • Ar A and Ar 2 include a formyl group or an acyl group
  • the formyl group or the acyl group of the formyl group or the acyl group is reacted with the Wittig reagent to be converted to an alkenyl group. Further, the alkenyl group is converted to an alkyl group by reduction.
  • the Wittig reagent refers to trifluoroalkylphosphonium octaride or getylalkylphosphonate having an alkyl group having 1 to 9 carbon atoms, such as alcohols such as methanol and ethanol, Sodium hydride in ethers such as drofuran, hydrocarbons such as toluene and benzene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, and inert solvents such as acetonitrile and N, N-dimethylformamide Base transfer catalysts such as potassium butoxide, sodium ethoxide, n-butyllithium, and, if necessary, quaternary ammonium salts such as benzyltriethylammonium bromide, and phase transfer catalysts such as chloroethers such as 18-crown-16 ether Used with Reduction refers to hydrogenation using palladium, platinum dioxide, Raney nickel or the like as a catalyst.
  • a r ' containing formyl group or Ashiru group on one or both of A r 2
  • the formate carboxymethyl sulfonyl group mill group or Ashiru group is converted into sec- or Kyua alcohol body reacts with a Grignard reagent You. Further, the secondary alcohol is converted to an acyl group by oxidation with various oxidizing agents.
  • the Grignard reagent refers to an alkyl or alkenyl magnesium halide having 1 to 9 carbon atoms, such as methylmagnesium bromide and ethylmagnesium magnesium. Indicates mbromide.
  • Various oxidants include metal oxidants such as swan oxidation using oxalyl chloride-dimethyl sulfoxide, chromium oxidants, and manganese dioxide.
  • the compound of the present invention is added with a conventional bulking agent, binder, disintegrant, pH adjuster, solubilizing agent, etc., and tablets, pills, Capsules, granules, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections, etc. can be prepared.
  • a conventional bulking agent binder, disintegrant, pH adjuster, solubilizing agent, etc.
  • tablets, pills, Capsules, granules, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections, etc. can be prepared.
  • the compound of the present invention can be orally or parenterally administered to an adult patient in an amount of 0.1 to 500 mg once a day or several times a day. This dose can be adjusted appropriately according to the type of the disease, the age, weight, and symptoms of the patient.
  • Tables 1 and 2 show the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner. ⁇
  • Tables 1 and 2 show the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • Tables 1 and 2 show the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner. Embodiment 5.
  • Triphosgene 75 A solution of 1 mg of methylene chloride in 1 ml of methylene chloride, a solution of 2.03 g of N- (2-methoxybenzyl) -121-phenoxyaniline and 1.03 g of diisopropylethylamine in 25 ml of methylene chloride was added dropwise with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. An excess amount of methylamine was added to the solution with stirring, stirred at room temperature for 5 minutes, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was poured into ethyl acetate, washed successively with 5% hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering off the desiccant, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from ethyl acetate to give N- (2-methoxybenzyl) -N- (N-methylaminocarbonyl) 1-2. -2.02 g of phenoxyaniline was obtained.
  • Tables 1 and 2 show the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • Tables 1 and 2 show the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner. Embodiment 7.
  • Tables 1 and 2 show the structures and physical properties of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • N-chloroacetyl-N- (2-methoxybenzyl) -1- 2-phenoxyaniline synthesized in the same manner as in Example 1 1.5 g of sodium azide 77 Omg of dimethylformamide solution 1 Om 1 was stirred at room temperature. The reaction mixture was poured into water Thereafter, extraction was performed with ethyl acetate. The extract was washed successively with 5% hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N-chloroacetyl-1-N- (2-methoxybenzyl) -12-phenoxydiline 1.01 g, sodium acetate 1.30 g, and tetra-n-butylammonium bromide 170 mg benzene 10 m
  • the mixture was stirred at 80 X in 1 for 5 hours.
  • the reaction mixture was poured into ethyl acetate, washed successively with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Tables 1 and 2 show the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • 1,4-dibromobutane (680 mg), potassium carbonate (1.03 g), and potassium iodide (5 Omg) were stirred at 70 ° C for 3 days in 10 ml of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide solution.
  • Tables 1 and 2 show the structures and physical properties of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • Tables 1 and 2 show the structures and physical properties of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • N-acetyl-N- (2-propylbenzyl) -1-2-phenoxyaniline N-acetyl-N- [2- (1,3-diazolan) synthesized in the same manner as in Example 3 2.81 g of [12-yl) benzyl] -12-phenoxyaniline were dissolved in 40 ml of acetone, 0.10 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and acetone was concentrated under reduced pressure.
  • Tables 1 and 2 show the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • N-acetyl- (2-methoxycarbonylbenzyl) -l-phenoxyaniline 2.2 6 g synthesized in the same manner as in Example 2 was added to methanol 23 m 1 and 2 N water. The mixture was added to the mixed solution of 1 and stirred at 60 for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was acidified with 2N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Tables 1 and 2 show the structures and physical properties of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • N-acetyl-N- (2-potoxybenzyl) -1- 2-phenoxyaniline 0.50 g, anhydrous potassium carbonate 0.20 g and getyl sulfate 0.22 ml were stirred in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide 10 ml at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the medium was heated under reflux for 8 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, ethyl acetate was added, and insolubles were removed by filtration. The filtrate was washed with 0.5N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and subsequently with a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Tables 1 and 2 show the structures and physical properties of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, added with ice water, extracted with ethyl acetate, washed with 0.5N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and subsequently with a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering off the drying agent, the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • Tables 1 and 2 show the structure and physical property data of this compound and the compound obtained in the same manner.
  • Rat cerebral cortex was homogenized using a Teflon homogenizer with 10 times the wet weight of 1 OmM Hess buffer (pH 7.4) containing 0.32 M sucrose.
  • the homogenate was centrifuged at 900 ⁇ g for 10 minutes, and the obtained supernatant was centrifuged at 9,000 ⁇ g for 10 minutes.
  • the sediment was suspended in a buffer solution at a protein concentration of lmgZm 1, and centrifuged at 12,000 X g for 10 minutes.
  • the obtained sediment was suspended in 5 OmM hexane buffer (pH 7.4) to obtain a crude mitochondrial fraction.
  • MDR binding experiment A mitochondrial preparation (1.0 mg protein Zm 1), [ 3 H] PK 1 1 1 1 5 (2 ⁇ ) and a test drug were reacted at 4 for 90 minutes.
  • the solution was suction-filtered through a glass filter treated with 0.3% polyethyleneimine (GFZB), and the radioactivity of the filter paper was measured with a liquid scintillation spectrometer.
  • GFZB polyethyleneimine
  • the binding at the time of reaction in the presence of 10 MP ⁇ 11 19 5 is defined as the non-specific binding of [ 3 H] PK 1 1 1 9 5, and the difference between the total binding and the non-specific binding is defined as the specific binding. did.
  • the concentration of the test drug that suppresses 95% binding by 50% (IC 5 ) was determined. The results are shown in Table 3.
  • the present invention has provided a drug having a high affinity for MDR. Therefore, these include anxiety and its related diseases, depression, epilepsy, sleep disorders, cognitive learning disorders, central disorders such as schizophrenia, dyskinesias associated with muscle stiffness, eating disorders, circulatory disorders, drug dependence, It is useful as a therapeutic and prophylactic agent for cancer, lipid metabolism disorders, cerebral infarction, AIDS, Alzheimer's disease and Huntington's disease.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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Description

, 明 細 書 ァリ一ルォキシァニリン誘導体 技術分野
本発明は、 医薬に関し、 特に MD Rに高い親和性を有する医薬に関する。 背景技術
現在、 ベンゾジァゼピン (B Z) 受容体は、 GAB AA受容体 イオンチ亇ンネ ル複合体上に存在する Central Benzodiazepine Receptor (CBR) と、 中枢神 経系 (グリア細胞) や副腎などに存在する Mitochondrial DBI Receptor (MDR, DBI; Diazepam Binding Inhibi tor: Neuropharmaco 1. , 30, 1425-1433, 1991 ) の 2 種類のサブタイプに分類されている(Clin. Neuropharmaco 1. , 16, 401-417, 1993)。
MD Rのァゴニストは内因性ニュ—ロステロィ ドを介して間接的に GAB AA/ イオンチャンネル複合体に作用し抗不安作用を発現させるため、 従来の B Z類で は満足できる治療効果が得られていない症状 (強迫性障害, パニック障害) に対 し有用性及び B Z類で認められる過度の鎮静あるいは精神依存性などの副作用を 軽減させる可能性がある。 また、 MDRのリガンドは、 間接的に GAB ΑΛ受容体 を介することより、 睡眠障害、 てんかん、 筋硬直に伴う運動障害、 摂食障害、 循 環障害、 認知学習障害、 薬物依存症の治療薬になる可能性がある (Progress in Neurobiology, 38, 379-395, 1992; ibit, 49, 73-97, 1996; J. Neurochem.58, 1589 - 1601 ; europharmacol.30, 1435-1440, 1991) 。 更に、 MDRのリガンドは、 癌
(Biochimica et BlOphysica Acta, 1241, 453-470, 1995), 脂質代謝障害 (Eur. J. Pharmacol., 294, 601-607, 1995)、 精神分裂病(Neuropharmaco 1 ogy, 35, 1075-1079, 1996)、 脳梗塞(J. Neurosci. , 15, 5263-5274, 1995)、 A I D S (Abstracts of the fifth international conference on AIDS, P458, 1989)、 アルツハイマー病
(Alzhemer Dis. Assoc. Disotd. , 2, 331-336, 1988), ハンチントン舞踏病(Brair' Res. , 248, 396-401, 1982)などの治療薬になる可能性がある。
フエノキシァニリン誘導体としては、 W09 5 3 3 7 1 5、 J P 6 1 0402 49、 J P 5 7 2 0 8 2 9 5等が報告されている。 しかし、 これらはァニリ ンの 窒素原子上の置換基が水素原子やアルキル基であり、 力ルポ二ル基を置換基とし て持つ誘導体は報告されていない。 更に、 前記特許の用途はァラキドン酸系への 作用に基づく抗炎症薬、 P G I 2産生上昇に基づく抗動脈硬化薬、 感熱記録材料で あり、 MD Rへの親和性や MD Rへの親和性に基づく抗不安作用等の記載はない。 本発明の目的は、 従来の B Z類では満足できる治療効果が得られていない症状 に対し有効で、 かつ B Z類で認められる過度の鎮静あるいは精神依存性などの副 作用を示さない不安及びその関連疾患、 うつ病、 てんかんなどの中枢性疾患の治 療作用及び予防効果を示す MDRに高い親和性を有する薬物を提供すること Jこあ る。 更に、 睡眠障害、 筋硬直に伴う運動障害、 摂食障害、 循環障害、 認知学習障 害、 薬物依存症、 癌、 脂質代謝障害、 精神分裂病、 脳梗塞、 A I D S、 アルッハ ィマー病及びハンチントン舞踏病などの治療薬を提供することにある。 発明の開示
本発明者らはァリールォキシァニリン誘導体について鋭意検討した結果、 MD Rに高い親和性を示す新規ァリールォキシァニリン誘導体を見出し、 本発明を完 成した。
以下、 本発明を説明する。
本発明は、 式 [ I ]
X1
Figure imgf000004_0001
[式中、 A r 1及び A r 2は同一若しくは異なって、 置換若しくは非置換のフエ ニル基、 置換若しくは非置換のピリジル基又はナフチル基を示し、 R1は水素原子. 置換若しくは非置換の炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 炭素数 1 ~ 1 0のアルコキ シ基、 置換若しくは非置換のフエニル基又は式一 NR2(R3) (式中、 R2及び R3 は同一若しくは異なって水素原子又は炭素数 1〜 1 0のアルキル基を示すか、 隣 接する窒素原子と一緒になつて 4〜 1 0員環の環状アミ ノ基を示す基を示す。 ) で表される基を示し、 X 1は水素原子、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 炭素数 1〜 5 のアルコキシ基、 フエノキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 力ルバ モイル基又はアミノスルホニル基を示し、 Y 'は分岐鎖を有するか有さない炭素数 :!〜 6のアルキレン基又は単結合を示す。 ] で表されるァリールォキシァニリン 誘導体又はその医薬上許容される塩である。
本発明において、 置換フエニル基とは、 炭素数 1 1 0のアルキル基、 「ハロ ゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜 1 0のアルカノィルォキシ基、 力ルポキシル基又 はアルコキシカルポニル基」 で置換された炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 ¾素数 2〜 1 0のアルケニル基、 炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基、 炭素数 1〜 1 0のァ ルキルチオ基、 式— O— Z— R 4 (式中、 Zは分岐鎖を有するか有さない炭素数 1 〜 1 0のアルキレン基を示し、 R 4はァミノ基、 炭素数 1〜 7のアルキル基の 1若 しくは 2個で置換されたァミノ基、 炭素数 2〜 7の環状アミノ基、 水酸基、 カル ポキシル基又はアルコキシカルボ二ル基を示す。 ) で表される基、 炭素数 2〜 1 0のアルカノィル基若しくはそのケタール体、 ホルミル基若しくはそのァセ夕一 ル体、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 1 0のアルコキシカルボニル基、 力ルバモイ ル基、 窒素原子が炭素数 1〜 1 0のアルキル基の 1若しくは 2個で置換された力 ルバモイル基、 アミノスルホニル基、 窒素原子が炭素数 1〜 1 0のアルキル基の 1若しくは 2個で置換されたアミノスルホニル基、 ハロゲン原子及び二卜口基か ら任意に選択された基の 1〜 3個で置換されたフエニル基であり、 例えば 2—メ チルフエニル基、— 2—プロピルフエニル基、 2—イソプロピルフエニル基、 2— シクロペンチルフエ二ル基、 2—( 1 —ヒ ドロキシェチル)フエニル基、 2—カル ポキシメチルフエニル基、 2—メ トキシカルポニルフエニル基、 2—ビニルフエ ニル基、 2—メ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシフエ二ル基、 4—メ トキシフエ ニル基、 2—エトキシフエニル基、 2—へキシルォキシフエニル基、 2—イソプ 口ポキシフエニル基、 2—シクロペントキシフエ二ル基、 2, 5—ジメ 卜キシフエ ニル基、 2 , 4, 6 — トリメ トキシフエ二ル基、 4ーメチルチオフエニル基、 2— イソプロピルチオフエニル基、 4ーシクロへキシルチオフエニル基、 2— ( 2—ジ メチルアミノエトキシ)フエニル基、 2— ( 2—ヒドロキシエトキシ)フエニル基、 2—カルボキシメ トキシフエ二ル基、 2—メ トキシカルボニルメ トキシフエ二ル 基、 2—ァセチルフエニル基、 2— ( 2 —メチルー 1, 3 —ジォキソラン一 2 —ィ ル)フエニル基、 2—ホルミルフエニル基、 2— ( 1, 3 —ジォキソラン一 2 —ィル) フエニル基、 2—カルポキシルフェニル基、 2—(N—メチルァミノ力ルポニル) フエニル基、 2— (N,N—ジメチルァミノカルボニル)フエニル基、 2—アミノカ ルポニルフエニル基、 2 —アミノスルホニルフエニル基、 4 一アミノスルホニル フエニル基、 2—メチルアミノスルホニルフエニル基、 2 ^ジメチルアミノスル ホニルフエニル基、 2 —フルオロフェニル基、 3 —フルオロフェニル基、 4ーフ ルオロフェニル基、 2 —クロ口フエ二ル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4—ク_ロロ フエニル基、 2—ブロモフエニル基、 3 —ブロモフエニル基、 4 一ブロモフエ二 ル基、 2, 4ージフルオロフェニル基、 2—二トロフエニル基、 2—ァミノフエ二 ル基、 2 —ピロリジノフエニル基、 —4—ジメチルアミノフエニル基などである。 置換ピリジル基とは、 炭素数 1〜 1 0の直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基で置換 されたピリジル基を示し、 例えば 2 —メ トキシー 3 —ピリジル基、 3 —メ トキシ — 2 —ピリジル基、 4ーメ トキシ一 3 —ピリジル基などである。 炭素数 1〜 1 0 のアルキル基とは、 直鎖状、 分岐鎖状又は環状のアルキル基を示し、 例えばメチ ル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 シクロブチル基、 シクロプロピルメチル基、 ペンチル基、 イソべ ンチル基、 シクロペンチル基、 シクロブチルメチル基、 1 一ェチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 シクロへキシル基、 シクロペンチルメチル基、 1 一ェチルブチル基、 ヘプチル基、 イソへプチル基、 シクロへキシルメチル基、 ォ クチル基、 ノニル基、 デシル基などである。 炭素数 1〜 1 0の置換アルキル基と は 「水酸基、 アルカノィルォキシ基、 アルカノィル基、 アルコキシ基、 ハロゲン 原子、 アジド基、 アミノ基、 力ルポキシル基」 で置換されたアルキル基を示し、 例えばヒドロキシメチル基、 ァセチルォキシメチル基、 メ トキシメチル基、 クロ ロメチル基、 トリフルォロメチル基、 アジドメチル基、 アミノメチル基、 ジメチ ルァミノメチル基、 ピロリジノメチル基などである。 炭素数 1〜 1 0のアルコキ シ基とは直鎖状、 分岐鎖状又は環状のアルコキシ基を示し、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロボキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 シクロプロピルメ トキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 へキシ b ルォキシ基、 ヘプチルォキシ基、 ォクチルォキシ基、 ノニルォキシ基、 デシルォ キシ基などである。 R 2及び R 3で示される炭素数 1 〜 1 0のアルキル基とは、 直 鎖状、 分岐鎖状又は環状のアルキル基を示し、 従って R 2及び R 3が炭素数 1〜 1 0のアルキル基の場合の式一 N R 2 (R 3)で表される基とは、 例えばメチルアミノ 基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 プチルァミノ 基、 イソプチルァミノ基、 シクロプロピルメチルァミノ基、 ペンチルァミノ基、 イソペンチルァミノ基、 シクロペンチルァミノ基、 シクロブチルメチルァミノ基、 1 一ェチルプロピルアミノ基、 へキシルァミノ基、 イソへキシルァミノ基、 シク 口へキシルァミノ基、 シクロペンチルメチルァミノ基、 1—ェチルプチルァミノ 基、 ヘプチルァミノ基、 イソへプチルァミノ基、 シクロへキシルメチルァミノ基、 ォクチルァミノ基、 ノニルァミノ基、 デシルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェ チルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基、 ジペンチルァミノ基、 ジへキシルァミノ基、 N—メチルェチルァミノ基、 N—メチルプロピルアミノ基、 N—メチルプチルァミノ基、 N—メチルペンチルァミノ基、 N—メチルへキシル アミノ基、 N—ェチルプロピルアミノ基、 N—ェチルプチルァミノ基、 N—ェチ ルペンチルァミノ基などである。 また、 式一 N R 2 ( R 3 )で表される 4〜 1 0員環 の環状アミノ基とは、 窒素原子又は酸素原子を含むこともある環状アミノ基を示 し、 例えばピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基、 N—メチルビペラジノ 基、 モルホリノ基などである。 X 1で示される炭素数 1 〜 5のアルキル基とは 「直 鎖状、 分岐鎖状又は環状」 のアルキル基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 シク ロブチル基、 シクロプロピルメチル基などであり、 また、 炭素数 1 〜 5のアルコ キシ基とは 「直鎖状、 分岐鎖状又は環状」 のアルコキシ基を示し、 例えばメ トキ シ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロボキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキ シ基、 シクロプロピルメ 卜キシ基などである。 Y 'で示される分岐鎖を有するか有 さない炭素数 1〜 6のアルキレン基とは、 例えばメチレン基、 エチレン基、 プロ ピレン基、 メチルメチレン基、 ジメチルメチレン基などである。 ハロゲン原子と はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を示す。
また、 本発明における医薬上許容される塩とは、 例えば硫酸、 塩酸、 燐酸など の鉱酸との塩、 酢酸、 シユウ酸、 乳酸、 酒石酸、 フマール酸、 マレイン酸、 メタ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、 ナトリウムイオン、 力 リウムイオン、 カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩、 ジエタノールァミン など有機塩基との塩、 アンモニゥム塩などである。
式 [ I ] の化合物は、 以下の一般的製造法 1〜 6によって製造することができ る (以下の反応式中、 A r '、 A r 2、 R\ X 1及び Y 1は前記と同様であり、 Υ2 は単結合又は炭素数 1〜 3のアルキル基で置換若しくは非置換の炭素数 1〜 5の アルキレン基を示し、 R5は炭素数 1〜 3のアルキル基又は水素原子を示し、 X2 は炭素数 1〜 1 0のァシルォキシ基、 塩素原子、 臭素原子、 水酸基又は炭素数 1 〜 5のアルコキシ基を示し、 X3は塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を示す。 )
\ / Γ )
[一般的製造法 1 ]
N-カルボ二ル化剤
Figure imgf000008_0001
酸触媒の存在下又は非存在下不活性溶媒中ァニリ ン誘導体 ( 1) とカルボニル 誘導体 (2) を反応後還元するか、 あるいは酸触媒の存在下又は非存在下不活性 溶媒中ァニリン誘導体 ( 1 ) とカルボニル誘導体 (2) の混合物を還元すること によって化合物 (3) を得ることができる。 化合物 ( 3) を N—カルボ二ル化剤 と塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中反応することによって本発明化合物 (4) を得ることができる。 また、 これら N—カルボニル化剤としてホスゲンを 化合物 (3) に反応し、 クロロカルポニル誘導体とした後、 塩基の存在下又は非 存在下アルコール類又はアミン類と反応することによつても本発明化合物 (4 ) を得ることができる。
ここで酸触媒とは、 例えば塩化水素、 臭化水素などのハロゲン化水素、 例えば 塩酸、 硫酸などの無機酸、 例えば酢酸、 トシル酸などの有機酸、 例えば P P T S , ピペリジン ·塩酸塩である。
還元は、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化シァ ノホウ素ナトリゥムなどのホウ素系還元剤、 水素化リチウムアルミニウムなどの アルミニウム系還元剤を用いるか、 又はパラジウム、 二酸化白金、 ラネ一二'ッケ ルなどを触媒に用いた水素添加によって行われる。 N—力ルポニル化剤とは、 例 えばァシルハライ ド、 有機酸無水物、 アルコキシカルボニルハライ ド、 カルバモ ィル八ライ ド、 シアン酸 (反応液中、 シアン酸カリウムと酢酸より生成) 、 イソ シァネートなどである。 塩基とはトリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン、 ピリジンなどの有機アミン類、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナ トリウム、 金属ナトリウムなどの無機塩基類である。 不活性溶媒とは、 例えばメ 夕ノール、 エタノールなどのアルコール類、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル 類、 トルエン、 ベンゼンなどの炭化水素類、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタ ンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、 ァセトニトリル、 水又はこれらの混合溶媒 などである。
[一般的製造法 2 ]
X1
Figure imgf000009_0001
化合物 (3) の R2が水素原子である化合物 (7) は、 ァニリン誘導体 ( 1) と 化合物 (5) で示されるカルボン酸無水物、 ァシルハライ ド、 カルボン酸又は力 ルボン酸エステルと塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中反応しアミ ド化合物 (6) とし、 これを不活性溶媒中還元剤と反応することによつても合成できる。
[一般的製造法 3]
° R1
α Η2 N-H
Ν-カルボ二ル化剤
X1
0 ―
Ar2 Ar2
(1) (8)
Figure imgf000010_0001
ァニリン誘導体 ( 1 ) を N—力ルポニル化剤と塩基の存在下又は非存在下不活 性溶媒中反応し化合物 (8) とした後、 ハロゲン化物 (9) と塩基の存在下、 必 要に応じ相関移動触媒、 銅粉、 ハロゲン化第一銅などを用い、 不活性溶媒中反応 し本発明化合物 ( 1 0) を得ることができる。 また、 これら N—カルボ二ル化剤 としてホスゲンを化合物 ( 1) に反応し、 クロ口カルボニル誘導体とした後、 塩 基の存在下アルコール類又はアミン類と反応することによつても化合物 (8) を 得ることができる。
ここで N—カルボニル化剤とは、 例えばァシルハライ ド、 有機酸無水物、 アル コキシカルボニルハライ ド、 力ルバモイルハライ ド、 シアン酸 (反応液中、 シァ ン酸カリウムと酢酸より生成) 又はイソシァネ一トなどである。 塩基とはトリエ チルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジンなどの有機アミン類、 炭酸 カリウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム、 金属ナトリウムなどの無機塩 基類、 カリウム tーブトキシド、 ナトリウムエトキシドなどのアルコラ一ト類な どである。 相間移動触媒とはべ ジルトリエチルアンモニゥムブロミ ドなどの四 級アンモニゥム塩、 1 8 —クラウン一 6ェ一テルなどのクラウンェ一テル類など である。 不活性溶媒とは、 例えばメタノール、 エタノールなどのアルコール類、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 トルエン、 ベンゼンなどの炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、 アセトンなど のケトン系溶媒、 ァセトニトリル、 N,N—ジメチルホルムアミ ド、 ニトロべンゼ ン、 水又はこれらの混合溶媒などである。
[一般的製造法 4 ] '
A r A r 2の一方又は両方にニトロ基を含む場合、 このニトロ基は水素添加 又は金属還元によりアミノ基に変換できる。 このアミノ基は塩基の存在下、 相間 移動触媒を必要に応じ用い不活性溶媒中ハロゲン化化合物と反応し、 炭素数 1〜 1 0の直鎖状、 分岐鎖状又は環状アルキル基で置換されたァミノ基に変換される。 ここで水素添加とはパラジウム、 二酸化白金、 ラネ一ニッケルなどを触媒に用 いた水素添加を示し、 金属還元とはスズ、 塩化第一スズなどの二価のスズ塩、 鉄、 塩化第一鉄などの二価の鉄塩、 亜鉛などの金属又は金属塩を通常用いる酸性、 中 性又は塩基性条件の還元を示す。 塩基とはトリエチルァミン、 ジイソプロピルェ チルァミン、 ピリジンなどの有機アミン類、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム、 金属ナトリウムなどの無機塩基類、 カリウム t ーブトキシド、 ナトリウムエトキシドなどのアルコラ一ト類などである。 相関移動触媒とはベン ジルトリェチルアンモニゥムブロミ ドなどの四級アンモニゥム塩、 1 8—クラウ ンー 6エーテルなどのクラウンエーテル類などである。 不活性溶媒とは、 例えば メタノール、 エタノールなどのアルコール類、 テトラヒドロフランなどのエーテ ル類、 トルエン、 ベンゼンなどの炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムな どのハロゲン化炭化水素系溶媒、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 水又はこれらの混合溶媒などである。
[一般的製造法 5 ]
A r 1 , A r 2の一方又は両方にァシルォキシ基を含む場合、 このァシルォキシ 基は酸性又は塩基性条件下加水分解することによって水酸基に変換できる。 この 水酸基は塩基の存在下、 相関移動触媒を必要に応じ用い不活性溶媒中ハロゲン化 化合物と反応し、 炭素数 1〜 1 0の直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基、 置換又は 無置換のアミノ基で置換された炭素数 1〜 1 0の直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ 基、 カルボキシル基又はアルコキシカルポニル基で置換された炭素数 1〜 1 0の アルコキシ基に変換される。
ここで酸性又は塩基性条件下とは塩酸、 硫酸など無機酸、 又は水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウムなどの無機塩基を、 メタノール、 'エタノールなどのアルコー ル類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 アセトンなどのケト ン類、 ァセトニ卜リル、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ド、 水又はこれらの混 溶媒 中用いることを示す。 塩基とはトリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジンなどの有機アミン類、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリ ゥム、 金属ナトリウムなどの無機塩基類、 カリウム t—ブトキシド、 ナトリウム ェトキシドなどのアルコラート類などである。 相間移動触媒とはべンジルトリェ チルアンモニゥムブロミ ドなどの四級アンモニゥム塩、 1 8 —クラウン一 6エー テルなどのクラウンエーテル類などである。 不活性溶媒とは、 例えばメタノール、 エタノールなどのアルコール類、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類、 トルェ ン、 ベンゼンなどの炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン 化炭化水素系溶媒、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 水又はこれ らの混合溶媒などである。
[一般的製造法 6 ]
A r '、 A r 2の一方又は両方にアルコキシカルボ二ル基を含む場合、 このアル コキシカルボ二ル基は通常のエステルの加水分解条件によって力ルポキシル基に 変換される。 更に力ルポキシル基はエステル化により炭素数 1 ~ 1 0のアルコキ シカルボニル基、 アミ ド化により炭素数 1〜 1 0の 1級又は 2級アルキルアミノ カルボニル基、 アミノカルポニル基に変換される。
ここで、 加水分解条件とは例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナ トリウムなどの塩基、 又は例えば塩酸、 硫酸などの無機酸を、 例えばメタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒、 例えばァセトンなどのケトン系溶媒などの 不活性溶媒中反応することを示す。 エステル化とは塩素原子、 臭素原子又はヨウ 素原子で置換されたアルキル化合物又はジアルキル硫酸を、 例えば水酸化ナトリ ゥム、 水酸化カリウム、 炭酸ナ.トリウム、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウムなど の無機塩基、 例えばナトリウムメ トキシド、 カリウム t —ブトキシドなどのアル コラート類、 例えば卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどの有機 塩基とともに反応するか、 又はアルコールを例えば塩化水素、 硫酸などの酸とと もに反応すること示す。 アミ ド化とは力ルポキシル基を塩化チォニル、 トリフエ ニルホスフィ ン—四塩化炭素などにより酸ハライ ドに変換後、 対応するァミン誘 導体と反応するか、 例えば混合酸無水物法、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド法 等の通常用いるアミ ド化を示す。 - [一般的製造法 7 ]
A r A r 2の一方又は両方にホルミル基又はァシル基を含む場合、 このホル ミル基又はァシル基の力ルポ二ル基はウイテイ ツヒ試薬と反応しアルケニル基に 変換される。 更にアルケニル基は還元することによってアルキル基に変換される。 ここで、 ウィティ ッヒ試薬とは炭素数 1〜 9のアルキル基を有するトリフエ二 ルアルキルホスホニゥム八ライ ド又はジェチルアルキルホスホネー卜などを示し、 例えばメタノール、 エタノールなどのアルコール類、 テトラヒ ドロフランなどの エーテル類、 トルエン、 ベンゼンなどの炭化水素類、 塩化メチレン、 クロ口ホル ムなどのハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド などの不活性溶媒中、 水素化ナトリウム、 カリウム t ーブトキシド、 ナトリウム エトキシド、 n —ブチルリチウムなどの塩基と、 必要に応じべンジルトリェチル アンモニゥムブロミ ドなどの四級アンモニゥム塩、 1 8—クラウン一 6エーテル などのクラゥンエーテル類等の相関移動触媒と伴に用いる。 還元とはパラジウム、 二酸化白金、 ラネーニッケルなどを触媒に用いた水素添加を示す。
[一般的製造法 8 ]
A r '、 A r 2の一方又は両方にホルミル基又はァシル基を含む場合、 このホル ミル基又はァシル基のカルボ二ル基はグリニャール試薬と反応し 2級又は 3級ァ ルコール体に変換される。 更に 2級アルコール体は各種酸化剤によって酸化する ことによってァシル基に変換される。
ここで、 グリニャール試薬とは炭素数 1〜 9のアルキル又はアルケニルマグネ シゥムハライ ドを示し、 例えばメチルマグネシウムプロミ ド、 ェチルマグネシゥ ムブロミ ドなどを示す。 各種酸化剤とは塩化オギザリル一ジメチルスルホキシド を用いたスワン酸化、 クロム系酸化剤、 二酸化マンガン等の金属酸化剤を示す。 本発明の化合物を医薬として用いるためには、 本発明の化合物を常用の増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 pH調節剤、 溶解剤などを添加し、 常用の製剤技術によって錠 剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 粉剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤などに調製 することができる。 ·
本発明の化合物は、 成人の患者に対して 0. 1〜 5 0 0mgノ日を 1 日 1回又は 数回に分けて経口又は非経口で投与することができる。 この投与量は疾患の.種類、 患者の年齢、 体重、 症状により適宜増減することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体的に説明する。
実施例 1
N—ァセチル一 N— (2—イソプロポキシベンジル)一 2—フエノキシァニリン の合成
( 1 ) 2—ィソプロポキシベンズアルデヒ ド 1. 64 gをメタノール 1 0m 1 に 溶解し、 2—アミノジフエニルエーテル 1.8 5 gを加え、 室温で 3 0分間撹拌後、 氷水にて冷却した。 この冷却した反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム 1. 5 0 gを 少量ずつ加え、 氷冷下 3 0分間、 続いて室温にて 3 0分間撹拌した。 反応溶液に 酢酸水溶液 (酢酸 1. 5 m 1 —水 3 0 m 1 ) を滴下し、 1 0分間室温で撹拌後酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下濃縮し、 残渣を シリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒 : 酢酸ェチルーへキサン = 1 : 2 5) にて精製し、 油状の N— (2—ィソプロポキシベンジル)一 2—フエノキシァニリ ン 2.6 5 gを得た。
(2) N— (2—イソプロポキシベンジル)一 2—フエノキシァニリン 2.6 5 g 及びトリェチルァミン 1.5m l をテトラヒ ドロフラン 30m l に溶解し、 この溶 液に塩化ァセチル 0.8m 1 を撹拌下滴下し、 3 0分間撹拌した。 反応混合物を水 に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出し、 0. 5規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 続いて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒 :酢酸ェチル— へキサン = 1 : 4) にて精製し、 油状の N—ァセチルー N— (2—イソプロポキシ ベンジル)一 2—フエノキシァニリン 2.9 2 gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1及び表 2に示し た。 ·
実施例 2
N一ァセチルー N—(2, 4—ジメ トキシベンジル)一 2—フエノキシァニリンの 合成
( 1 ) 2—アミノジフエ二ルェ一テル 3.7 0 gと 2, 4—ジメ 卜キシベンズァ ルデヒ ド 3.7 0 gをメタノール 6 0 m 1 に溶解し、 これに酸化白金 7 0 m gを加 え、 水素気流下室温で一夜撹拌した。 反応混合物にクロ口ホルム 3 0m 1を加え、 析出物を溶解後触媒を濾別した。 濾液は減圧下濃縮し、 残渣をメタノールより再 結晶し、 N— ( 2, 4ージメ トキシベンジル) 一 2—フエノキシァニリン 5.06 gを得た。
(2) N— (2, 4ージメ トキシベンジル)一 2—フエノキシァニリン 1.0 O g のピリジン 1. 1 8 gの溶液に、 無水酢酸 0. 7 6 gを加え、 室温で 1日撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出し、 0. 5規定塩酸、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 続いて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(展開溶媒 : 酢酸ェチルーへキサン = 1 : 3) にて精製し、 油状の N—ァセチル — N— (2, 4—ジメ 卜キシベンジル)一 2—フエノキシァニリン 1.09 gを得た。 本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1及び表 2に示し た。
実施例 3
N—ァセチル一 N— (2—クロ口ベンジル)一 2—フエノキシァニリンの合成 ( 1 ) 2—フエノキシァニリン 2 8.5 gと トリェチルァミン 2 5.8 m 1 の塩 化メチレン 2 5 Om l の溶液に、 塩化ァセチル 1 1. 5m l を氷冷下滴下した。 室 温で 1. 5時間撹拌後、 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を水に注ぎ、 酢酸ェチル にて抽出した。 抽出液を 0. 5規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧 下濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒 : 酢酸ェチルーへキ サン = 1 : 4) にて精製し、 N—ァセチル— 2—フエノキシァニリン 3 3.7 gを 得た。
(2) 水素化ナトリウム (6 0 % in oil) 40 Omgのジメチルホルムアミ ド 3 0m lの懸濁溶液に N—ァセチルー 2—フエノキシァニリン 2.0 0 gを室温で 加え、 更に室温で 3 0分間撹拌した。 この溶液に 2—クロ口べンジルクロ '上ド 1.64 gを室温で撹拌下滴下し、 3 0分間撹拌後、 反応混合物に氷水を加え、 ェ —テルにて抽出した。 抽出液を 0. 5規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 続いて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒 : 酢酸ェ チル—へキサン = 1 : 4) にて精製し、 油状の N—ァセチル— N— (2—クロ口 ベンジル) 一 2—フエノキシァニリン 2.9 2 gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1及び表 2に示し た。
実施例 4
N—アミノカルポニル一 N— (2—メ トキシベンジル)一 2—フエノキシァニリ ンの合成
実施例 1の ( 1 ) と同様に合成した N— (2—メ トキシベンジル)一 2—フエノ キシァ二リン 1.54 gを酢酸 2 0m l に溶解し、 この溶液にシアン酸力リウム水 溶液 (シアン酸カリウム 1.2 3 g—水 1 Om 1 ) を滴下後、 室温で 2. 5時間撹 拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾 別後、 減圧下溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒 : 酢酸ェチルーへキサン = 1 : 3) にて精製し、 油状の N—アミノカルポ二ルー N — (2—メ トキシベンジル)一 2—フエノキシァニリン 1.6 9 gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1及び表 2に示し た。 実施例 5 .
N—(2—メ トキシベンジル)一N—(N—メチルアミノカルポニル)一 2—フエ ノキシァニリンの合成
トリホスゲン 7 5 1 m gの塩化メチレン溶液 1 4m l に、 N—(2—メ トキシべ ンジル)一 2一フエノキシァニリン 2.0 3 gとジイソプロピルェチルァミン 1.03 gの塩化メチレン 2 5m 1の溶液を撹拌下滴下し、 室温で 5分間撹拌した。 この 溶液に撹拌下、 過剰量のメチルァミンをふきこみ、 室温で 5分間撹拌後、 減圧下 濃縮した。 反応混合物を酢酸ェチルに注ぎ、 5 %塩酸、 飽和炭酸水素ナト '人ゥム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を 濾別後、 減圧下溶媒を濃縮し、 析出した結晶を酢酸ェチルにて再結晶し、 N -(2 ーメ トキシベンジル)一N— (N—メチルァミノカルボ二ル)一 2—フエノキシァニ リン 2.02 gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1及び表 2に示し た。
実施例 6
N- (2 , 5—ジメ トキシベンジル)— N— (N—メチルァミノ力ルポニル)一 2— フエノキシァニリンの合成
酢酸 3.43m l と トリエチルァミン 8.3 6m l のベンゼン 90m lの溶液に ジフエニルホスホリルアジド 1 2.9 m 1 を加え、 2時間加熱還流した。 この反応 液に実施例 2の ( 1 ) と同様にして合成した N—(2, 5—ジメ トキシベンジル)— 2—フエノキシァニリン 2.0 1 gを加え、 6時間加熱還流した。 反応混合物を水 中に注ぎ有機相を分取し、 5 %塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下溶 媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー (展開溶媒 : 酢酸ェチルーへ キサン = 1 : 2 ) にて精製し、 ジェチルェ一テルにて再結晶し、 N_ (2, 5—ジ メ トキシベンジル)一 N—(N—メチルアミノカルボ二ル)一 2—フエノキシァニリ ン 1.2 0 gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1及び表 2に示し た。 実施例 7 .
N—(2—メ トキシベンジル)一 N—メ トキシカルポ二ルー 2—フエノキシァニ リンの合成
( 1 ) トリホスゲン 7 7 5 mgの塩化メチレン溶液 14m 1 に、 N— (2—メ ト キシベンジル)一 2—フエノキシァニリン 2. 1 6 gとジイソプロピルェチルアミ ン 1. 1 0 gを溶解した塩化メチレン 2 5 m 1 を撹拌下ゆつく り滴下し、 室温で 1 5分間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルに注ぎ、 5 %塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナト 1人ゥム で乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一 (展開溶媒 : 酢酸ェチルーへキサン = 1 : 1 5) にて精製し、 N—ク ロロ力ルポ二ルー N— (2—メ トキシベンジル)― 2—フエノキシァニリン 2.5 7 gを得た。
(2) ナトリウムメ トキシド 2 2 6mgのテトラヒ ドロフラン溶液 5m l に氷 冷下、 テトラヒ ドロフラン 5 m 1 に溶解した N—クロロカルポ二ルー N— (2— メ トキシベンジル) — 2—フエノキシァニリ ン 1. 2 2 gを撹拌下滴下し、 室温で 2 0分間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出 し、 5 %塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー (展開溶媒 : 酢酸ェチルーへキサン = 1 : 6 ) にて精製後、 酢酸ェチルより再結晶し、 N—(2—メ トキシベンジル)一 N—メ トキシカルボ二 ル一 2—フエノキシァニリン 1. 1 8 gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性デ一夕を表 1及び表 2に示し た。
実施例 8
N—アミノアセチルー N—(2—メ トキシベンジル)一 2—フエノキシァニリン の合成
( 1 ) 実施例 1と同様に合成した N—クロロアセチルー N—(2—メ トキシベン ジル)一 2—フエノキシァニリン 1. 5 1 gとアジ化ナトリウム 7 7 Omgのジメ チルホルムアミ ド溶液 1 Om 1 を室温でー晚撹拌した。 反応混合物を水に注いだ 後、 酢酸ェチルにて抽出した。 _抽出液を 5 %塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別 後、 減圧下溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒 : 酢 酸ェチルーへキサン = 1 : 4) にて精製し、 油状の N—アジドアセチル—N— (2 -メ トキシベンジル)一 2—フエノキシァニリン 1. 5 5 gを得た。
( 2 ) N—アジドアセチル一N— (2—メ トキシべシジル)一 2—フエノキシァ 二リン 647 mgをメタノール 7m 1 に溶解し、 酸化白金 2 0mgを加え、 水素 雰囲気下室温にて一晩撹拌した。 反応混合物をセライ トにて濾過し、 減圧下 j農縮 後、 シリカゲルクロマトグラフィ一 (展開溶媒 : 酢酸ェチルーへキサン = 1 : 6) にて精製後、 酢酸ェチルーイソプロピルエーテルにて再結晶し、 N—アミノアセ チルー N— (2—メ トキシベンジル)一 2—フエノキシァニリン 0.24 gを得た。 本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1及び表 2に示し た。
実施例 9
N—ヒ ドロキシァセチルー N— (2—メ トキシベンジル)一 2—フエノキシァニ リンの合成
( 1 ) N—クロロアセチル一 N— (2—メ トキシベンジル)一 2—フエノキシァ 二リン 1.0 1 g、 酢酸ナトリウム 1.30 g、 及び臭化テトラ— n—プチルアン モニゥム 1 7 0m gをベンゼン 1 0 m 1 中 8 0 X:で 5時間撹拌した。 反応混合物 を酢酸ェチルに注いだ後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムに て乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一 (展開溶媒 : 酢酸ェチルーへキサン = 1 : 3) にて精製し、 油状の N ーァセトキシァセチル一 N—(2—メ トキシベンジル)一 2—フエノキシァニリン 1.0 3 gを得た。
(2) N—ァセトキシァセチルー N— (2—メ トキシベンジル)一 2—フエノキ シァニリン 5 2 5mgをメタノール 6m l に溶解し、 炭酸カリウム 5 3 7 m gを 加え、 5 0°Cで 7時間撹拌後、 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を 5 %塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下溶媒を濃縮し、 残渣 1 をシリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒 : 酢酸ェチルーへキサン = 1 : 3) にて精製し、 室温で放置後、 結晶性の N—ヒ ドロキシァセチルー N— (2—メ トキ シベンジル)一 2—フエノキシァニリン 4 5 0 m gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1及び表 2に示し た。
実施例 1 0 -
N—ァセチル一 N— (2—ピロリジノベンジル)— 2—フエノキシァニリン一塩 酸塩の合成 '
( 1 ) 実施例 3と同様に合成した N—ァセチルー N—(2—二トロベンジル)一 2—フエノキシァニリン 8.0 0 gをメタノール 8 0m lに溶解し、 二酸化白金 6 6mgを加え、 水素雰囲気下室温にて一夜撹拌した。 反応混合物にクロ口ホル ム 40m I を加え析出物を溶解後、 触媒を濾別した。 濾液は減圧下濃縮し、 残渣 をメタノールにて再結晶し、 N—ァセチル一 N— (2—ァミノベンジル)一 2—フ ェノキシァニリン 6.8 8 gを得た。
(2) N—ァセチルー N—(2—ァミノベンジル)— 2—フエノキシァニリン
1.0 0 g > 1 , 4一ジブロモブタン 6 80mg、 炭酸カリウム 1.0 3 g、 及びョ ゥ化カリウム 5 Omgを Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド溶液 1 0m l中 7 0°Cで 3 日間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出し、 水、 飽和食塩水 で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下濃縮 し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒 : 酢酸ェチルーへキサン = 1 : 3) にて精製した。 得られた生成物をエーテル 5m 1 に溶解し、 4規定'塩化 水素一酢酸ェチル溶液を 0.9 m 1加えたのち、 溶液を濃縮し、 酢酸ェチルーェ一 テルにて再結晶し、 N—ァセチル一 N—(2—ピロリジノベンジル)一 2—フエノ キシァニリン 1塩酸塩 0.49 gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性デ一夕を表 1及び表 2に示し た。
実施例 1 1
N—ァセチル— N—(2—力ルポキシメ トキシベンジル)— 2—フエノキシァニ リ ンの合成 ( 1) 2—ァセトキシベンズァ.ルデヒ ド 1. 74 gと 2—フエノキシァニリン
1.8 5 gをメタノール 3 Om 1 に溶解し、 室温で 1時間撹拌後、 水素化ホウ素ナ トリウムを 3.0 0 g加え、 同温で 3 0分間撹拌した。 反応溶液に酢酸水溶液 (酢 酸 3. Om l—水 60m l ) を滴下し、 1 0分間室温で撹拌後酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下溶媒を濃縮した。 残渣と トリ ェチルアミン 4m 1の塩化メチレン溶液 5 Om 1 を 0°Cに冷却し、 塩化ァセチル 2.0 Om 1を撹拌下滴下し、 室温で 2 0分間撹拌した後、 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を 0.5規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 続いて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別 後、 減圧下溶媒を濃縮し、 粗の N—ァセチルー N—(2—ァセチルォキシベンジル) — 2—フエノキシァニリンを得た。
これをメタノール溶液 40 m 1に溶解し、 5 %水酸化力リゥム水溶液 1 4m l を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水に注いだ後、 酢 酸ェチルにて抽出し、 抽出液を 5 %塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧 下溶媒を濃縮し、 残渣をジイソプロピルエーテルにて結晶化し、 N—ァセチルー N—(2—ヒ ドロキシベンジル)一 2—フエノキシァニリン 1.8 6 gを得た。
(2) N—ァセチル一 N—(2—ヒドロキシベンジル)一 2—フエノキシァニリ ン 6 6 6mgの N,N—ジメチルホルムアミ ド 1 Om lの溶液に 6 0 %N aHノォ ィル 80 mgを加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 これにブロ乇酢酸メチル 0.3 m l を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応液を 0. 5規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチ ルにて抽出し、 0. 5規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 続いて飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、 濾液を減圧下濃縮し、 粗の N—ァセチル— N—(2—メ トキシカルポニルメ トキシベンジル)一 2—フエノキ シァニリンを得た。
これをメタノール 1 Om 1 に溶解し、 5 %水酸化カリウム水溶液 5m 1 を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 2規定塩酸を加え酸性とし、 酢酸ェチルにて抽 出し、 抽出液を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤 を濾別後、 減圧下溶媒を濃縮し、. 残渣をジイソプロピルエーテルにて結晶化し、 N—ァセチルー N— (2—力ルポキシメ 卜キシベンジル)一 2—フエノキシァニリ ン 74 5 m gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性デ一夕を表 1及び表 2に示し た。
実施例 1 2
N—ァセチルー N— (2—プロピルベンジル)一 2—フエノキシァニリンの合成 ( 1 ) 実施例 3と同様に合成した N—ァセチル—N— [2—(1 , 3—ジォ宁ソラ ン一 2—ィル)ベンジル]一 2—フエノキシァニリン 2.8 1 gをアセトン 40m l に溶解し、 p— トルエンスルホン酸 1水和物 0. 1 0 gを加え、 室温で 6時間撹拌 した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 減圧下アセトンを濃縮後、 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下濃縮し、 残渣を シリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒 : 酢酸ェチルーへキサン = 1 : 3) に て精製し、 乾燥後放置し、 室温放置により結晶性の N—ァセチルー N—(2—ホル ミルベンジル)一 2一フエノキシァニリン 2. 1 2 gを結晶として得た。
( 2 ) 窒素気流下、 ェチルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド 4.34 gのテト ラヒドロフラン 2 0m lの懸濁溶液に、 反応液温を一 1 5〜一 1 0 に保ちつつ 1.6 3 M n—ブチルリチウム Zへキサン溶液 6.6 3 m 1 を滴下した。 反応液 をゆっく り室温まで昇温し、 室温で 2 0分間撹拌後、 N—ァセチルー N—(2—ホ ルミルペンジル)一 2—フエノキシァニリ ン 1.0 1 gのテトラヒドロフラン 1 0 m lの溶液を滴下し、 更に 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムに て乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下溶媒を濃縮し、 油状の N—ァセチルー N— [2—(プロペン一 1一ィル)ベンジル]— 2—フエノキシァニリ ン 8 5 9mgを約 3 : 2の幾何異性体の混合物として得た。
(3) N—ァセチル一 N— [2— (プロペン一 1—ィル)ベンジル]— 2—フエノ キシァニリン (約 3 : 2の幾何異性体の混合物) 7 5 7 mgをエタノール 7 m 1 に溶解し、 酸化白金 1 5mgを加え、 水素雰囲気下室温で 3時間撹拌した。 反応 液中の触媒を濾別し、 減圧下濃 後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展 開溶媒 : 酢酸ェチルーへキサン = 1 : 4) にて精製し、 油状の N—ァセチル— N — (2—プロピルベンジル)一 2—フエノキシァニリン 64 7 m gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1及び表 2に示し た。
実施例 1 3
N—ァセチルー N— (2—ァセチルベンジル)― 2—フエノキシァニリ ンの合成
( 1 ) 氷冷した 1 Mメチルマグネシウムクロライ ド/テトラヒドロフラン溶液 5.2 5m lのテトラヒ ドロフラン 1 5m lの希釈溶液に、 N—ァセチル一 N— (2—ホルミルベンジル)一 2—フエノキシァニリン 1.20 gのテトラヒ ドロフラ ン 7m lの溶液を滴下し、 更に室温で 1時間攪拌した。 反応液を再び氷冷し、 こ れに飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下溶媒を濃縮 し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒 : 酢酸ェチルーへキサン- 1 : 1 ) にて精製し、 油状の N—ァセチルー N— [2—(1ーヒ ドロキシェチル)ベ ンジル]一 2—フエノキシァニリン 1. 1 9 gを得た。
( 2 ) 塩化オギザリル 0.2 2m l のジクロロメタン 1 3.5m lの溶液をドラ ィアイス一アセトンにて一 7 0 °C以下に冷却し、 これにジメチルスルホキシド 0.24m lのジクロロメタン 0.9m lの溶液を滴下し、 更に 1 0分間攪拌した。 これに N—ァセチル一 N— [2— (1—ヒドロキシェチル)ベンジル]― 2—フエノ キシァ二リン 0.48 gのジクロロメタン 4. 5m l の溶液を滴下し、 反応液温を ― 45 °Cまで徐々に上げ、 同温で更に 1時間攪拌した。 この反応液にトリェチル ァミン 1.34m l を一 40°C以下で滴下し、 0°Cで更に 2 0分間攪拌した。 反応 液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下溶媒を濃縮 し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒 : 酢酸ェチルーへキサン = 1 : 1 ) にて精製し、 酢酸ェチル—へキサンにて再結晶し、 N—ァセチルー N— ( 2ーァセチルベンジル) 一 2—フエノキシァニリ ン 0.4 1 gを得た。 本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1及び表 2に示し た。
実施例 14
N—ァセチルー N— (2—ジメチルァミノ力ルポ二ルペンジル)一 2—フエノキ シァニリンの合成
( 1 ) 実施例 2と同様に合成した N—ァセチルー Ν·—(2—メ トキシカルポニル ベンジル)一 2—フエノキシァニリン 2.2 6 gをメタノール 2 3m 1 と 2規定水 酸化力リゥム水溶液 3.6 m 1の混合溶液に加え、 6 0でで 1時間攪拌した。'反応 混合物を減圧下濃縮し、 残渣に水を加え、 2規定塩酸にて酸性とした後、 酢酸ェ チルにて抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥 剤を濾別後、 減圧下溶媒を濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開 溶媒: 酢酸ェチル—へキサン = 1 : 1 ) にて精製し、 油状の N—ァセチル _N— (2—カルポキシベンジル)一 2—フエノキシァニリ ン 2.0 1 gを得た。
(2) N—ァセチルー N— (2—カルポキシベンジル)一 2—フエノキシァニリ ン 0.50 gをテトラヒ ドロフラン 1 0m l とへキサメチルホスホルアミ ド 0. 1 m lの混合溶媒に溶解し、 塩化チォニル 0.2m 1 を加え、 室温で 3時間攪拌した ( 反応混合物を濃縮し、 残渣をテトラヒ ドロフラン 1 0m l に溶解し、 5 0 %ジメ チルァミン水溶液 2m 1 を攪拌下滴下した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチ ルにて抽出し、 1規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下溶媒を濃縮 し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒 : 酢酸ェチルーへキサン =
1 : 3) にて精製し、 油状の N—ァセチル— N— (2—ジメチルァミノカルボニル ベンジル)一 2—フエノキシァニリン 0.49 gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性デ一夕を表 1及び表 2に示し た。
実施例 1 5
N—ァセチルー N— (2—ェトキシカルポ二ルペンジル)一 2—フエノキシァニ リンの合成
N—ァセチルー N— (2—力ルポキシベンジル)一 2—フエノキシァニリン 0.50 g、 無水炭酸力リウム 0.20 g及びジェチル硫酸 0.22m l を Ν,Ν—ジメチル ホルムアミ ド 1 0m 1中 3時間室温で攪拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸 ェチルにて抽出し、 1規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下溶媒を 濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒 : 酢酸ェチルーへキサ ン = 1 : 7) にて精製し、 油状の N—ァセチルー N— '(2—エトキシカルポニルべ ンジル)一 2—フエノキシァニリン 0. 50 gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1及び表 2に'示し た。
実施例 1 6
N—ァセチル— N— (2—メ トキシフエ二ル)— 2—フエノキシァニリンの合成
N—ァセチル一 2—フエノキシァニリン 2.2 7 g、 2 -ョードア二ソ一ル 1.3 m l、 炭酸カリウム 1.3 8 g、 銅粉 1 3 3 mg及び臭化銅 2 0 Omgをニトロべ ンゼン 2 Om 1中 8時間加熱環流した。 反応液を室温に冷却後、 酢酸ェチルを加 え、 不溶物を濾別した。 濾液を 0.5規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 続いて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒 : 酢酸ェチルー へキサン = 1 : 4) にて精製し、 油状の N—ァセチル— N— (2—メ トキシフエ二 ル)一 2 _フエノキシァニリン 6 6 Omgを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性デ一夕を表 1及び表 2に示し た。
実施例 1 7
N—ァセチルー N— [2— (2—メ トキシフエ二ル)ェチル]一 2—フエノキシァ ニリンの合成
( 1 ) 2—メ トキシフエニル酢酸 4.9 8 gと N, N—ジメチルホルムアミ ド 0.5m lをトルエン 3 Om l に溶解し、 塩化チォニル 4 m 1 を加え、 7 0でで 1 時間撹拌後、 減圧下濃縮した。 残渣を塩化メチレン 2 Om 1 に溶解し、 これを氷 冷した 2—フエノキシァニリン 5. 5 5 gとトリェチルアミン 4.6 m 1 の塩化メ チレン 3 0m 1の溶液に撹拌下滴下し、 更に室温で 1時間撹拌した。 反応液を減 圧下濃縮し、 氷水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 0.5規定塩酸、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 続いて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し た。 乾燥剤を濾別後、 減圧下溶媒を濃縮した。
残渣をテトラヒドロフラン 40m l に溶解し、 これを水素化リチウムアルミ二 ゥム 1.7 0 gのテトラヒドロフラン 40m l の懸濁液に滴下し、 3 0分間加熱環 流した。 反応混合物を氷水で冷却し、 飽和硫酸ナトリウム水溶液を撹拌下滴下し た。 反応液中の不溶物を無水硫酸マグネシウムプレートを通して濾別後、 濾液を 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (展開溶媒 : 酢酸ェチルー へキサン = 1 : 1 0) にて精製し、 油状の N— [2—(2—メ トキシフエ二ル)ェチ ル]— 2一フエノキシァニリン 8.2 3 gを得た。
(2) N— [2— (2—メ トキシフエ二ル)ェチル]一 2—フエノキシァニリン 3. 1 9 gを用い実施例 1の (2) と同様に反応、 後処理後、 へキサンにて結晶化 し、 N—ァセチルー N— [2— (2—メ トキシフエ二ル)ェチル ]— 2—フエノキシ ァニリン 2.9 5 gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表 1及び表 2に示し た。
Figure imgf000027_0001
Co即. Exp. A r Y1 A r 2 R1 X1 m. p (Recry.Sol .*3)
No.*1 No.*2 ( )
00 1 3 3 - Me O-P h-CH2 P h e H o i 1 *6
002 3 4- e O-P h-CH2 P h M e H 99. 5 - 1 00. 0 (Hex-Et20) ·
003 1 2-E t O-P h-CHj P h Me H o i 1 *'
004 3 2-E t O-P h-CH2 P h Me 4-C 1 1 03. 5 - 1 04. 0 (Hex)
005 1 2 -n-P r O-P h-CH2 P h Me H o i 1 "
006 3 2 -n-P r O-P h-CH2 P h Me 4-C 1 95. 5 - 96. 0 (Hex)
007 1 2 - i - P r O-P h-CH2 P h Me H o i 1 *e
008 3 2 - i -P r O-P h-CH2 P h Me 4-C 1 1 08. 0 - 1 08. 5 (Hex)
009 1 2 - i -B u O-P h-CH2 P h Me H o i 1 *»
0 1 0 1 2 -n-P e n O-P h-C H2 P h Me H o i 1 ·'
O i l 1 2- i -P e n O-P h-CH2 P h Me H o i 1 *'
0 1 2 17 2 - Me O-P h- (CH2)2 P h M e H 79. 0一 80. 0 (Hex*6)
0 1 3 1 6 2-M e O-P h P h Me H o ί 1
0 14 2 2 -Me O-P h-CH(Me) P h Me H 96. 5 - 97. 0 (放置 *
0 1 5 3 2, 3 -(Me 0)2-P h-C Hz P h Me H o i 1 *e
0 1 6 2 2 , 4-(Me 0)2 - P h-CH2 P h Me H o i 1 "
0 1 7 3 2, 5- (Me 0)2-P h-CH2 P h Me H o i 1 ·'
0 1 8 3 2, 5- (Me 0)2-P h-CH2 P h Me 4-M e o i I *8
0 1 9 3 2, 5 -(Me 0)2- P h-CH2 P h Me 5 -Me 1 08. 0 - 1 09. 0 (放置'4)
020 3 2 , 5-(Me 0)2- P h-CHz P h Me 4-F o i 1 "
0、
C一 R1
表 1 (続き) N— Yf-Ar1
o o X1
曰 •
Ar2
Exp. A r '- Y1 A r 2 R1 X1 m. p (Recry. Solノ3)
No.'2
0 2 1 3 2, 5- (Me 0)2-P h-CUz P M e 5 -F 9 2. 5一 9 3. 5 (1PE)
0 2 2 3 2, 5-(M e 0)2 - P h- CH2 P h Me 4- C 1 1 0 3. 5 - 1 0 5. 0 (IPE)
0 2 3 3 2, 5-(Me 0)2-P h- CH2 P h Me 5- ■c 1 1 1 4. 0 - 1 1 4. 5 (1PE)
0 2 4 2 2 , 6-(M e 0)2-P h-C H2 P h Me H o i 1 *'
0 2 5 3 3, 5-(M e 0)2-P h-CH2 P h Me H 0 i 1 "
0 2 6 2 2, 4, 6-(Me 0)3-P h-CH2 P h Me H 1 2 2. 0 - 1 2 3. 0 (AcOE卜 Hex)
0 2 7 1 1 2-HO-P h-CH2 P h Me H 1 2 3. 0 - 1 24.
0 2 8 1 1 2 -Me COO- P h-CH2 P h Me H 0 i 1 ·'
0 2 9 3 2-C 1 -P h-CH2 P h Me H 0 i 1 *'
0 3 0 3 3-C 1 -P h-CH2 P h Me H 0 i 1 *6
0 3 1 3 4-C 1 -P h- CH2 P h Me H 9 2. 0一 9 3. 0 (Hex-El 20)
0 3 2 3 2-F-P h-CH2 P h Me H 9 0. 0一 9 0. 5 (IPE)
0 3 3 3 2-B r -P h-C H2 P h Me H 84. 0一 84. 5 (IPE)
0 3 4 3 2- Me S-P h-CH2 P h Me H 0 i 1 *β
0 3 5 1 1 2-HO2C C HzO-P h-C H2 P h M e H 1 5 6. 5 - 1 5 7. 0 (IPE")
0 3 6 1 1 2-H02C C (Me)20-P h-CH2 P h Me H 6 5. 0一 6 7. 0 (放置 ·-)
0 3 7 1 2-(Me 2N (CH2)20)-P h-CH2 P h Me H 0 i 1 *6
0 3 8 1 3 2-CH3(HO) CH-P h-CH2 P M e H 0 i 1 *6
0 3 9 1 3 2 -E t (HO) CH-P h-C Hz P Me H 0 1 1 "
0 4 0 2 2 -Me Q2C-P h-CH2 P h Me H 7 6. 0一 7 8. 0 (IPE)
n '■— C-R1
表 1 (続き) N— yi_Ar1
X1
I
Ar2
Comp. Exp. A ' Y: A R1 X m. p (Recry.Sol. *3)
No. *' No. ·
04 1 1 5 2-E t OaC-P h-CHz P h Me H 0 i 1 * β
042 1 4 2-H02C-P h-CH2 P h Me H 0 i 1 * 8
043 1 4 2 - Me NHCO- P h-CH2 P h Me H 0 i 1 β
044 1 4 2-Me 2NCO-P h-CHz P Me H 0 i 1 • β
045 3 2-(-0(CH2)20-)CH-P h-CH2 P Me H 6
0 i 1 *
046 1 2 2-OH C-P h-CH2 P h M e H 1 14. 0 1 1 7. 0 (放 β·4)
047 1 3 2-CH3CO-P -CHa P h Me H 1 1 0. 0 1 1 0. 5 (AcOEt-Hex)
048 1 3 2-E t CO-P h-CH2 P h Me H 0 i 1 * β
049 1 2 - Me- Ph- CH2 P h Me H 83. 5 84. 0 (ΙΡΕ)
050 1 2 2-n-P r -P h-CH2 P h Me H 0 i- 1 * β
05 1 1 2 2-CH2 = CH-P h-CH2 P h Me H 0 i 1 * β
0 52 1 2-N02-P h-CH2 P h Me H 96. 0 96. 5 (AcOEt-Hex)
053 1 0 2-NH2-P h-CHj P h Me H 1 55. 5
054 1 0 2 -pyrrol idino-P h-C H2 P h Me H 1 1 0. 0
055 2 4-Me 2N-P h-CH2 P h Me H 0 i
056 3 P h-CH2 P h M e H 80. 5
0 57 3 2-P y-CH2 P h Me H 86. 5
Figure imgf000029_0001
058 3 3-P y-CH2 P Me H 83. 5 84. 0 (ΙΡΕ)
059 3 4-P y-C H2 P h Me H 1 14. 5 1 1 5. 0 (Ε"0)
06 0 1 3-Me 0-2-P y-C H2 P Me H 95. 0 96. 0 (放 Β")
0
表 1 (続き) C FT
N— Y1— Ar1
X1
Ar2
Comp. Exp. A— r 1― Y 1 A r m. p (Recry.Sol * 3\
No. No.
06 1 1 2 -M e O- 3 - P y ~C H P n M e H 1 fa 79. 0 (IPE-Hex)
062 1 4 - M e O - 3 - P y-C P n M e H 90. 5 9 1. 0 (放置 )
06 3 2 2-M e O-P h-CHz 1 -N a p M e H 66. 0 68. 0 (AcOEt-Hex)
064 3 2 -Me O-P h-CH2 P h E t H o i 1
06 5 3 2-M e O-P h-CH2 P h E t 4一 C 1 o i 1
06 6 3 2-E t O-P h-CH2 P h E t 4 - C 1 8 1. 5 83. 0 (Hex)
06 7 3 2-n-P r O-P h-C H2 P h E t 4一 c 1 87. 5 88. 0 (Hex)
06 8 3 2- i -P r O-P h-C H2 P h E t 4一 c 1 o i 1
069 3 2 , 5- (Me O) -P h-C H2 P h E t 4一 c 1 o i 1
070 2 2 -Me 02C-P h-CH2 P h E t H o i 1
07 1 1 2-M e O-P h-CH2 P h n-P r H o i 1
07 2 1 2 -Me O-P h-CH2 P h i - P r H 94. 5 95. 0 (Et20)
073 1 2 -Me O-P h-CH2 P h n-B u H o i 1
074 1 2-Me O-P h-CH2 P h i -B u H 0 i 1
07 5 1 2-M e O-P h-CH2 P h n -P e n H o i 1
076 1 2 -Me O-P h-CH2 P h c -P r H 73. 0 74. 0 (E"0- Hex)
077 1 2-M e O-P h-CHz P c -B u H 85. 0 86. 0 (Et20— Hex)
078 1 2 -Me O-P h-CHz P h c -P e n H 92. 5 93. 5 (E"0-Hex)
079 1 2 -Me O-P -CH2 P h Ph H 125. 5一 1 27. 0 (AcOEt-Hex)
080 1 2-M e O-P h-CH2 P h F H o i 1
0、
表 1 (続き)
X1
Ar2
Comp. Exp. A r Y1 A r 2 R1 X1 m. p (Recry.Solノ3)
No.*1 No.*2 CC)
08 1 1 2-M e O-P h-CH2 P h C 1 CH2 H 83. 0 83. 5 (放置'4)
082 9 2-M e O-P h-CH2 P h A c OCH2 H 0 i 1 *·
083 8 2-M e O-P h-CHz P h N3CH2 H 0 i 1 *8
084 8 2-Me O-P h-CH2 P h NH2CHJ H 8 5. 0 86. 0 (AcOEt-IPE)
085 9 2-M e O-P h-CH2 P h HO CH2 H 7 0. 0 7 1. 0 (放置")
086 1 2-M e O-P h-CH2 P h HOsC (CH!) 2 H 1 3 6. 5 138. 5 (AcOEt-Hex)
087 3 2-Me O-P -CH2 P h H H 0 i 1 ·'
088 3 2-E t O-P h-CH2 P h H H 0 i 1 *«
089 4 2-M e O-P h-CHj P h NH2 H 8 9. 5 90. 0 (AcOEt)
090 5 2-M e O-P h-CH2 P h NHMe H 1 3 3. 0 1 34. 0 (AcOEt)
09 1 5 2-E t O-P h-CH2 P h NH e H 8 5. 0 86. 0 (AcOEt-IPE)
092 5 2 -n-P r O-P h-CH2 P NHMe H 8 2. 0 83. 0 (AcOEt-IPE)
093 5 2 - i - P r O-P h-CH2 P h NHMe H 9 9. 0 99. 5 (AcOEt-IPE)
094 6 2 -n-P e n O-P h-C H2 P h NHM e H 8 2. 5 83. 5 (E"0)
095 6 2 , 5-(Me 0)2-P h-CH2 P h NHMe H 8 8. 5 89. 5 (E"0)
096 5 2-M e Q2C-P h-C H2 P h N ^HMe H 1 07. 0 1 08. 0 (放置'"
097 5 2-M e O-P -CH2 P h 龍 e 2 H 94. 5 95. 0 (放置 ·"
098 7 2-M e O-P h-CHj P h OMe H 0 i 1 *e
099 7 2 - Me O-P -CH2 P h OE t H 0 i 1 "
1 00 2 2-M e O-P h-CH2 2-Me-P h Me H 0 i 1 *s
表 1 (続き)
Figure imgf000032_0001
Co即. Exp. A r 1 - Y 1 A r 2 R X m. p (Recry. Sol .
No. -1 No. *2 CC)
1 0 1 2 2 - M e O-P h - CH2 3- M e-P h M e H o i 1 • i
1 02 2 2 -M e O-P h -CH2 4- e-P h M e H 79 · 0 80. 0 (AcOEi-Hex) '
1 03 2 2 - M e O-P h -CH2 2- M e O-P h Me H o i 1 • a
1 04 2 2 -Me O-P h -CH2 3- ■M e O-P h Me H 0 i 1 • 9
1 05 2 2 -M e O-P h -CH2 4- M e O-P h Me H o i 1 • β
1 06 2 2 -Me O-P h -CH2 4- M e S-P h Me H 97. 0 98. 0 (EtaO-Hex)
1 07 2 2 -Me O-P h -CH2 2 - F - P h Me H 1 04. 0 1 05. 0 (AcOEt-Hex)
1 08 2 2 - M e O-P h -CH2 3 -F-P h Me H 54. 0 55. 0 (AcOEt-Hex)
1 09 2 2 -M e O-P -CH2 4 -F-P h Me H o i 1拿
1 1 0 2 2 -Me O-P h -CH2 4 -C 1 -P h Me H 6 2. 0 63. 0 (EtzO-Hex)
1 1 1 2 2 - M e O-P h -CH2 4 -B r-P h Me H 1 1 6. 0 1 17. 0 (AcOEt-Hex)
1 1 2 2 2 - M e O-P h -CH2 2, 4-F >·z-P h Me H 8 1. 0 82. 0 (Et20-Hex)
1 1 3 2 2 -M e O-P h -CH2 Me H 8 1. 0 82. 0 (Et20)
1 1 4 2 2 -Me O-P h -CH2 3-Py Me H 64. 0 6 5. 0 (AcOEt-Hex)
1 1 5 2 2 -M e O-P h -CH2 4-Py Me H 93. 0 94. 0 (E 0)
1 1 6 3 2 -Me O-P h -CH2 P h Me 4-F 83. 5 84. 0 (AcOEt-Hex)
1 1 7 3 2 - e O-P h -CU P h Me 5-F 9 1. 5 92. 0 (AcOEt-Hex)
1 1 8 3 2 -M e O-P h -CH2 P h Me 6-F o i 1 * β
1 1 9 3 2 - M e O-P h -CH2 P h Me 3 - C 1 1 05. 5 1 06. 5 (AcOEt-Hex)
1 20 3 2 -Me O-P h -CH2 P h Me 4-C 1 Ί 1 3. 0 1 14. 5 (AcOEt-Hex)
表 1 (続き)
Figure imgf000033_0001
Comp. Exp. A r Y: A R 1 X1 m. p . (Recry. Sol. *3)
No.*1 No. * (¾)
1 1 2-M e O- 11 2 11 M e 5 -C 1 1 0 9. 0 1 0 9. 5 (AcOEt-Hex)
1 22 3 2-M e O- P h-CH2 P Me 3 -M e 84. 5 85. 5 (AcOEl-Hex)
1 23 3 2-M e O- P h-CH2 P Me 4 - Me 1 07. 5 1 08. 0 (AcOEl-Hex)
1 24 3 2-Me O- P I1-C H2 P h Me 5 -M e 8 1. 5 82. 0 (AcOEt-Hex)
1 25 3 2-M e O- P h-CH2 P Me 5 - C F3 1 1 3. 0 1 1 3. 5 (AcOEt-Hex)
1 26 3 2- e O- P h-CH2 P h Me 5- M e O 1 25. 5 1 26. 0 (AcOEt-Hex)
1 27 3 2 - M e O- P h-CH2 P h Me 4- P h O 0 i 1
1 28 2 2 - i -P r O -P -CH2 4-Me-P h Me 4 - C 1 95 · 0 96. 0 (Et20-Hep)
1 29 2 2- i -P r 0 -P h-CH2 4-M e O-P h Me 4 -C 1 53. 0 56. 0 (Et20-Hep)
1 30 2 2- i -P r 0 - P h-CH2 4-F-P h Me 4 - C 1 82. 0 83. 0 (E"0 - Hep)
1 3 1 2 2 , 5-(M e O) 2-P h-C H2 4-Me-P h Me 4 - C 1 1 09. 0 1 1 0. 0 (E"0- Hep)
1 32 2 2 , 5- (M e O) 2-P h-CH2 4-M e O-P h Me 4 -C 1 1 2 1. 0 1 22. 0 (E O-Hep)
1 33 2 2 , 5-(M e 0) 2-P h-CH2 3-F-P h Me 4 - C 1 79. 0 80. 0 (Et20- Hep)
1 34 2 2 , 5 - Me O) 2-P I1-C H2 4-F-P h Me 4 - C 1 1 02. 0 1 03. 0 (Et20 - Hep)
1 35 2 2 , 5-(Me O) 2-P h-CHz 4-Me-P h Me 5 -Me 1 1 1. 0 1 1 2. 0 (Etz0-Hex)
1 36 2 2 , 5-(Me O) 2-P h-CH2 3-F-P Me 5 - e 98. 0 99. 0 (Ei20-Hex)
1 37 2 2 - i - P r O - P h-CH2 4-F-P h E t 5 -M e 96. 0 97. 0 (Et20-Hex)
1 38 2 2 , 5- (Me O) 2- P h-C H2 4-M e O-P h E t 5 -M e 85. 0 86. 0 (E"0- Hex)
1 39 2 2 , 5-(M e O) 2-P h-CH2 4-F-P h E t 5 - e 79. 0 80. 0 (Ei20-Hex)
1 40 5 2 - i - P r〇 -P h-CH2 3-F-P h NH e 5 -M e 95. 0 96. 0 (E"0- Hex)
表 1 (続き)
X1
Figure imgf000034_0001
Ar2
C卿. Exp. A ■ Y 1 A X1 m. p (Recry. Sol. *3) No.*1 No." CC)
1 4 1 5 2- i - P r O-P h-CH2 4-F-P h NHM e 5 -Me 96. 0一 97. 0 (E 0- Hex)
1 42 5 2 , 5 -(M e 0)2- P h~C H2 4-Me-P h NHM e 4 - C 1 1 30. 0一 1 31. 0 (E 0)
1 43 5 2 , 5 -(M e 0)2 - P h-C H2 4-M e O-P h NHM e 4-C 1 1 53. 0一 1 54. 0 (E"0)
1 44 5 2, 5 -(Me 0)2- P h-CH2 3-F-P h NHMe 4-C 1 1 33. 0― 1 34. 0 (E"0)
1 45 5 2 , 5 -(Me 0)2-P h-CH2 4-F-P h NHM e 4-C 1 1 27. 0一 1 28. 0 (Et20)
1 46 5 2 , 5 -(M e 0)Z-P h-C H2 4-M e O-P h NHMe 5 - Me 1 1 9. 0一 1 20. 0 (Et20-Hex)
1 47 5 2 , 5 -(Me 0)2- P h-CH2 3-F-P h NHMe 5 -Me 1 1 3. 0一 1 14. 0 (E"0 - Hex)
1 4 8 5 2 , 5 -(Me 0)E-P h-CH2 4 -F-P h NHMe 5 -Me 9 9. 0一 1 0 0. 0 (E"0 - Hex)
1 49 2 2 -Me O-P h-CH2 3-Me2N-P h Me H 50. 0一 51. 0 (E 0- Hex)
1 50 2 2 -Me O-P h-CH2 2-M e 2NCH2-P h M e H •0 i 1 "
1 5 1 2 2 -M e O-P h- CH2 3- Me 2NCH2-P h M e H o i 1 *'
1 52 2 2 -Me O-P h-CH2 4 - Me 2NCH2-P h M e H o i 1 '8
1 53 1 2 - M e O-P h-CH2 2 - H2NCO_P h M e H 1 99. 0 - - 2 00. 0 (放 g*4)
1 54 3 2 -Me O-P h-CH2 3-HzNCO-P Me H 1 25. 0 - - 1 27. 0 (放置'4)
1 5 5 3 2 -Me O-P h-CH2 4-H2N C O-P h M e H 204. 0― - 2 06. 5 (放置 *"
1 56 1 2 - Me O-P h-CH2 2 - A c HN C O-P h M e H 1 69. 0 - - 1 7 1. 0 (放置'4)
1 57 3 2 -Me O-P h-CH2 4-H2NS 02-P Me H 78. 0 - 79. 0 (放置")
1 58 3 2 , 5 -(Me 0)2-P h-CH2 4-H2N S 02-P h M e H 1 50. 0 - - 1 52. 0 (放置'4)
1 59 1 2 , 5 -(Me 0)2- P h-CH2 2-H2NCO-P h M e H 1 84. 5 - - 1 85. 5 (放置'"
1 60 3 2 5 -(Me 0)2- P h-CH2 3-H2NC O-P h M e H o i 1 *β
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表 1 (続き)
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Comp. Exp. A Y A R 1 X1 (Recry. Sol. *3) No. *' No. ' )
1 8 1 2 2 - i - P r O - P h-CH2 4 - e-P h E t 4 - C 1 7 9. 5 80. 5 (放置"4)
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1 8 3 2 2, 5- (M e O) -P h-CH2 3 -F-P h E t 4 -C 1 o i 1 "
1 84 2 2 , 5- (M e O) -P h-CH2 4 - F - P h E t 4 - C 1 o i 1 *6
1 8 5 2 2 , 5- (M e O) j-P h-CH2 4 -Me -P h E t 4 - C 1 1 0 1. 0 1 0 1. 5 (Et20- Hex)
1 8 6 2 2 , 5- (Me O) -P h-CH2 4 - Me O-P h E t 4 - C 1 o i 1 "
1 8 7 2 2 - i - P r O- P -C H2 3 -F-P h E t 5 - e o i 1 *e
1 8 8 2 2一 i - P r O - P h- CH2 4 -Me-P h E t 5 -Me 7 0. 0 7 1. 0 (Et20-Hex)
1 8 9 2 2 - i - P r O- P h-CHz 4 - M e O-P h E t 5 -Me o i 1 "
1 9 0 2 2 , 5- ( e O) -P h-C H2 3一 F-P h E t 5 -Me 6 7. 0. 68. 0 (E"0- Hex)
1 9 1 2 2, 5- (M e O) -P -CH2 4 -Me-P h E t 5 -Me 7 2. 0 73. 0 (Et20-Hex)
1 9 2 5 2 - i - P r 0- P h-CH2 4 -F-P h NHM e 4 - C 1 9 8. 0 99. 0 (Bt20-Hex)
1 9 3 5 2 - i - P r 0- P h-CH2 3 -F-P h NHMe 4 - C 1 o i 1 *6
1 9 4 5 2 - i - P r O- P h-CH2 4 -Me-P h NHMe 4 - C 1 o i i ·6
1 9 5 5 2 - i - P r O- P h-CH2 4 - M e O-P h NHMe 4 -C 1 o i 1 ·«
1 9 6 5 2 - i - P r O-P h-CH2 4 -M e -P NHMe 5 -Me 7 9. 0 80. 0 (Ei20-Hex)
1 9 7 5 2一 i - P r O - P h-C H2 4- M e O-P h NHMe 5 -Me o i 1 "
1 9 8 5 2, 5- (Me O) -P h-CH2 4 -Me-P h NHMe 5 -Me 84. 0 86. 0 (El20-Hex)
表 1 (続き)
* 1 化合物番号
* 2 化合物の合成に用いた実施例番号
* 3 再結晶溶媒 ; Hex=へキサン, Et20=ジェチルエーテル, IPE=ジイソプロピルエーテル, AcOEt =酢酸ェチル, Hep=ヘプタン
* 4 : シリカゲルク ロマ トグラフィーにて精製、 乾燥後、 室温放置によ り結晶化
* 5 : 記載の溶媒にて結晶化
* 6 : 油状物質については NMR及び M Sデ一夕を表 2に記す
* 7 : 一塩酸塩
表中の記号は以下を示す
M e : メチル, E t : ェチル, P r : プロピル, B u : プチル, P e n : ペンチル,
P h : フエ二レン, P y : ピリ ジル, N a p h : ナフチル
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受容体標品としてラット大脳皮質から調製した粗ミトコンドリア画分を用いた。
Η]標識リガンドとして [3H]PK 1 1 1 9 5を用いた。
[3H]標識リガンドを用いた結合実験は、 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 262, 971 (1992年)に記載された以下の方法で行った。 受容体標品の調製: ラット大脳皮貧をテフロンホモジナイザーを用い、 湿重量 の 1 0倍容量の 0. 3 2 Mスクロースを含む 1 OmMへぺス緩衝液 (pH 7.4) でホモジナイズした。 ホモジネ一卜を 9 0 0 X gで 1 0分間遠心分離し、 られ た上清を 9, 0 00 X gで 1 0分間遠心分離した。 沈渣をへぺス緩衝液に、 タンパ ク質濃度 lmgZm 1 になるように懸濁し、 1 2, 0 00 X gで 1 0分間遠心分離 した。 得られた沈渣を 5 OmMへぺス緩衝液 (pH 7.4) に懸濁し、 粗ミ トコン ドリァ画分とした。
MD R結合実験: ミ トコンドリァ標品 ( 1.0 mgタンパク質 Zm 1 ) 、 [3H] P K 1 1 1 9 5 (2 ηΜ) 及び被験薬を、 4でで 9 0分間反応させた。
反応終了後、 0.3 %ポリエチレンィミン処理したガラスフィル夕一 (GFZB) に吸引濾過し、 濾紙の放射能を液体シンチレーションスぺクトロメーターにて測 定した。
1 0 MP Κ 1 1 1 9 5存在下で反応させた時の結合を、 [3H]PK 1 1 1 9 5 の非特異結合とし、 総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。 一定濃度の [3H]PK 1 1 1 9 5 (2 nM) と濃度を変えた被験薬を上記の条件で反応させる ことで抑制曲線を得、 この抑制曲線から [3H] P K 1 1 1 9 5結合を 5 0 %抑制す る被験薬の濃度 ( I C5。) を求め、 結果を表 3に示した。
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•dUIOQ 'dan •diuo^ 、■ 翳) ε挲 0/86df/JL:)d 13 eSC90/66 OW 業上の利用可能性
本発明により、 MDRに高い親和性を有する薬物が提供された。 従ってこれら は、 不安及びその関連疾患、 うつ病、 てんかん、 睡眠障害、 認知学習障害、 精神 分裂病などの中枢性疾患、 筋硬直に伴う運動障害、 摂食障害、 循環障害、 薬物依 存症、 癌、 脂質代謝障害、 脳梗塞、 A I D S、 アルツハイマー病並びにハンチン トン舞踏病の治療剤及び予防剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲 式
0、
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N— 一 Ar1
X1
I
Ar2
[式中、 A r 1及び A r 2は同一若しくは異なって、 置換若しくは非置換のフエ ニル基、 置換若しくは非置換のピリジル基又はナフチル基を示し、 R 1は水素原子、 置換若しくは非置換の炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 炭素数 1〜1 0のアルコキ シ基、 置換若しくは非置換のフエニル基又は式— N R 2 (R 3) (式中、 R 2及び R 3 は同一若しくは異なって水素原子又は炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基を示すか、 隣 接する窒素原子と一緒になつて 4〜 1 0員環の環状アミノ基を示す基を示す。 ) で表される基を示し、 X 1は水素原子、 炭素数 1〜 5のアルキル基、 炭素数 1〜5 のアルコキシ基、 フエノキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 力ルバ モイル基又はアミノスルホニル基を示し、 Y 1は分岐鎖を有するか有さない炭素数 1〜 6のアルキレン基又は単結合を示す。 ] で表されるァリ一ルォキシァニリン 誘導体又はその医薬上許容される塩。
2 . 置換フエニル基が炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 「ハロゲン原子、 水酸基、 力ルポキシル基又はアルコキシカルポニル基」 で置換された炭素数 1〜 1 0のァ ルキル基、 炭素数 2〜 1 0のアルケニル基、 炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基、 炭 素数 1〜 1 0のアルキルチオ基、 式—〇一 Z— R 4 (式中、 Zは分岐鎖を有するか 有さない炭素数 1〜 1 0のアルキレン基を示し、 R 4はァミノ基、 炭素数 1〜7の アルキル基の 1若しくは 2個で置換されたァミノ基、 炭素数 2〜 7の環状アミノ 基、 水酸基、 力ルポキシル基又はアルコキシカルボ二ル基を示す。 ) で表される 基、 炭素数 2〜 1 0のアルカノィル基若しくはそのケタール体、 ホルミル基若し くはそのァセタール体、 力ルポキシル基、 炭素数 2〜 1 0のアルコキシ力ルポ二 ル基、 力ルバモイル基、 窒素原子が炭素数 1〜 1 0のアルキル基の 1若しくは 2 個で置換された力ルバモイル基、 アミノスルホニル基、 窒素原子が炭素数 1〜 1 0のアルキル基の 1若しくは 2個で置換されたアミノスルホニル基、 ハロゲン 原子及び二ト口基から任意に選択された基の 1〜 3個で置換されたフエニル基で あり、 置換ピリジル基が炭素数 1 ~ 1 0のアルコキシ基の 1〜 3個で置換された ピリジル基である請求の範囲第 1項記載のァリールォキシァニリン誘導体又はそ の医薬上許容される塩。
3 . 請求の範囲第 1項又は 2項に記載のァリ一ルォキシァ二リン誘導体又はそ の医薬上許容される塩からなる医薬。
4 . 請求の範囲第 1項又は 2項に記載のァリールォキシァニリン誘導体又はそ の医薬上許容される塩を有効成分とする M D Rのリガンド。
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