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WO1999008675A1 - Agents therapeutiques pour traiter le colon irritable - Google Patents

Agents therapeutiques pour traiter le colon irritable Download PDF

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Publication number
WO1999008675A1
WO1999008675A1 PCT/JP1998/003665 JP9803665W WO9908675A1 WO 1999008675 A1 WO1999008675 A1 WO 1999008675A1 JP 9803665 W JP9803665 W JP 9803665W WO 9908675 A1 WO9908675 A1 WO 9908675A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
irritable bowel
bowel syndrome
present
group
therapeutic agent
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/003665
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English (en)
French (fr)
Inventor
Michikazu Abe
Ken-Ichi Saito
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chemical Corporation filed Critical Mitsubishi Chemical Corporation
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Priority to EP98938887A priority patent/EP1010425B1/en
Priority to DE69822846T priority patent/DE69822846T2/de
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    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a medicament comprising a specific alkylenedioxybenzene derivative as an active ingredient, which is useful for treating and / or preventing irritable bowel syndrome.
  • Irritable bowel syndrome is a disease caused by factors such as stress and mainly manifested by physical symptoms of the digestive system such as abdominal pain and diarrhea.
  • the disease has been associated with spastic colon, nervous colitis, mucous colitis, functional colitis, or colitis.
  • colonic neurosis it is considered not only a disease that occurs only in the large intestine, but also a functional disorder of the digestive tract, including the small intestine, so the word “intestine” is used instead of “large intestine”. It has become.
  • Physiological factors such as hormones, extraneous stimuli such as food and stress, emotional factors, and genetic constitution have been suggested as factors of this disease.
  • Treatment It is generally difficult to completely eliminate symptoms in the treatment of irritable bowel syndrome, and usually aimed at relieving various complaints and improving the condition without any trouble in ordinary daily life. Treatment is given. Treatment methods include psychotherapy, lifestyle guidance, diet therapy, and pharmacotherapy for patients' complaints (see above). Medications for irritable bowel syndrome include obioid agonists such as oral peramid or anticholinergic agents such as mepenzolato bromide and timevidim bromide for increased gastrointestinal motility such as diarrhea. Benzodiazepines such as diazebam are prescribed for symptoms such as anxiety and insomnia. However, pharmacotherapy that allows for causal therapy has not yet been established. On the other hand, the following equation:
  • the publication also states that the above compounds No. 1, No. 2, and No. 3 have anti-conflict effects and are useful for treating anxiety disorders, schizophrenia, manic depression, etc. Is disclosed.
  • Serotonin has been shown to be involved in intestinal motility, suggesting that serotonin 3 receptor subtype antagonists are effective in suppressing intestinal motility (Miyata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 261, pp.297-303, 1992). It is also known that agonists of the serotonin 1A receptor subtype have an inhibitory effect on defecation due to forced swimming stress in rats (Foreman et al., Drug Dev. Res., 34, pp.66-85, 1995). However, although forced swimming has been established as a screening system for antidepressants, its validity as an animal model for irritable bowel syndrome was not disclosed.
  • Tandospirone one of the serotonin 1A receptor agonists, shows a tendency to improve in double-blind studies in patients with irritable bowel syndrome, but there is no significant difference in the therapeutic effect compared to placebo. Not recognized (Kimura et al., Clinical Evaluation, 20, pp. 225-257, 1992). Japanese Unexamined Patent Publications Nos. 3-26459-28 and 4-288072 do not suggest or teach that the above compounds have a therapeutic effect on irritable bowel syndrome. Absent. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a medicament useful for preventing and / or treating irritable bowel syndrome.
  • the present inventors have made intensive efforts to solve the above-mentioned problems, and as a result, a specific alkylenedioxybenzene derivative has been shown to be effective for a pathological model of irritable bowel syndrome, preventing irritable bowel syndrome and preventing Z or It was found to be useful for treatment.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • alkylenedioxybenzene derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof It is intended to provide a preventive and / or therapeutic agent for irritable bowel syndrome using a substance selected from the group consisting of those solvates as an active ingredient.
  • a compound in which n is 1 in the above formula (I) [particularly preferably 5- [3-[(2S)-(1,4-benzodioxane-12-inolemethyl) amino] propoxy] ] 1,3 -benzodioxole] and its physiologically acceptable salts, and the irritable bowel syndrome described above, which contains as an active ingredient a substance selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof.
  • Prophylactic and Z or therapeutic agents are provided.
  • the above-mentioned prophylactic and / or Z- or therapeutic agent is provided in the form of a pharmaceutical composition comprising a substance which is an active ingredient selected from the above-mentioned group and a pharmaceutical additive.
  • the present invention provides an alkylenedioxybenzene derivative represented by the above formula (I) for the prevention of irritable bowel syndrome and the production of a therapeutic agent or a Z or a therapeutic agent thereof, and a physiologically acceptable derivative thereof.
  • a method for preventing and treating irritable bowel syndrome comprising administering to a mammal, including a human, an effective amount of a substance selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof.
  • FIG. 1 is a view showing the action of a drug that suppresses the action of the medicament of the present invention.
  • A shows that the action of the medicament of the present invention is similar to that of N-tert-butyl-3- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-l-yl) -2-phenyl-propanamide (WAY100135), which is a serotonin 1A receptor antagonist.
  • B shows that 1- (2-pyrimidinyl) piperazine (1-PP), a common metabolite of the control drugs buspirone and tandospirone, inhibits the action of the drug of the present invention. It is shown that. In the figure, * indicates that a significant difference was found at a risk rate of 5% when multiple comparison was performed by the Tukey's method after one-way analysis of variance.
  • the prophylactic and / or therapeutic agent of the present invention is effective for the substance comprising an alkylenedioxybenzene derivative represented by the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a solvate thereof. It is characterized by containing as a component.
  • Alkylenedioxybenzene derivatives represented by the general formula (I) are known, and include, for example, JP-A-57-108880, JP-A-58-219914, and Since the production method is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-264645, those skilled in the art can easily obtain these substances.
  • the alkylenedioxy group included in the above formula (I) Among the benzene derivatives, those in which n is 1 are preferred.
  • the bonding position of the aminoaminoalkyloxy group to be substituted on the phenyl group may be at the ortho or meta position with respect to one oxygen atom of the alkylenedioxy group, or may be at the meta position. It is preferable,
  • physiologically acceptable salts thereof include mineral salts such as hydrochloride, phosphate or sulfate; and organic acid salts such as acetate, formate, citrate or paratoluenesulfonate. it can.
  • a free form compound or any hydrate or solvate of the above salt may be used as an active ingredient of the medicament of the present invention.
  • the solvent that can form the solvate is not particularly limited as long as it is a physiologically acceptable solvent, and examples thereof include methanol, ethanol, isopropanol, acetone, and ethyl acetate. Among them, an ethanolic solvate and the like can be preferably used.
  • the alkylenedioxybenzene derivative represented by the general formula (I) has one asymmetric carbon and has two kinds of optical isomers.
  • the method for producing such an optical isomer and its pharmaceutical use are described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 288,072, and both optical isomers can be used by those skilled in the art.
  • As the active ingredient of the medicament of the present invention any of the optically pure optical isomers of the above-mentioned alkylenedioxybenzene derivatives or any mixture of the optical isomers may be used.
  • an optical isomer it is preferable to use an S-isomer.
  • a racemic form which is an equal mixture of optical isomers, may be used.
  • alkylene dioxybenzene derivatives suitable as the active ingredient of the medicament of the present invention are exemplified below, but the active ingredient of the medicament of the present invention is not limited to the following derivatives. 0 (CH 2 ) m NHCH 2 ,
  • particularly preferred compounds include the compounds of No. 1, which are disclosed in JP-A-3-2464528 and JP-A-Hei. This is specifically shown in Japanese Patent Application Laid-Open No. 4_288072.
  • Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 3-26452 / 28 and JP-A-4-288072 disclose that an alkylenedioxybenzene derivative of the formula (I), which is an active ingredient of the present invention, is a serotonin 1A receptor It has high affinity for subtypes and has been shown to have anti-conflict effects.
  • these publications disclose that the alkylenedioxybenzene derivatives are useful for treating anxiety disorders, schizophrenia, manic depression, and the like. There is no suggestion that it would be useful in treating the syndrome, but it is not taught.
  • the medicament of the present invention is useful for prevention and Z or treatment of irritable bowel syndrome.
  • Irritable bowel syndrome generally persists with constipation, diarrhea, and alternating bowel movements, and complains of various unidentified complaints of the abdomen.Sufficient organic lesions in the intestinal tract to explain these symptoms are common. Although it is defined as a functional disease of the intestinal tract that is not proven in the internal and external organs and related organs (Matsunaga et al., Irritable bowel syndrome, Masanori Takada; Ed. The disease may be called spastic colon, nervous colitis, mucous colitis, functional colitis, or colonic neurosis is there.
  • the disease types generally include spastic colorectal, neurogenic diarrhea, and mucous colic, but have spastic constipation, chronic diarrhea, flaccid constipation, intestinal gas syndrome, and It may be classified as chronic abdomen.
  • irritable bowel syndrome may include biliary dyskinesia, reduced gastric emptying, hysteria, nonspecific esophageal dysfunction, neurogenic vomiting, recurrent abdominal pain, and simple constipation. Therefore, the term "irritable bowel syndrome" as used herein should be interpreted in the broadest sense, including these diseases.
  • NIH criteria, Manning criteria, and Cook's criteria have been proposed as diagnostic criteria for irritable bowel syndrome, but skilled physicians can easily diagnose this disease according to any of these criteria. It goes without saying that the application of the medicament of the present invention can be appropriately determined (for a review on irritable bowel syndrome, see Hitoshi Asakura, “Stress and hypersensitivity”). Gastrointestinal Syndrome ”, Clinical Gastroenterology, Vol. 8, No. 8, pp. 1373-1381, 1993).
  • a substance itself selected from the group consisting of the above-mentioned alkylenedioxybenzene derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof is administered to mammals including humans.
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the above-mentioned substances as active ingredients and a pharmaceutical additive is prepared and administered to a patient.
  • Such pharmaceutical compositions include, for example, preparations for oral administration such as tablets, capsules, fine granules, powders, pills, troches, sublinguals, or liquids, or injections, infusions, Preparations for parenteral administration, such as drugs, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, inhalants, and transdermal patches.
  • Tablets or capsules for oral administration are usually presented as unit dosages, such as binders, fillers, diluents, tablets, lubricants, disintegrants, coloring agents, flavoring agents, or wetting agents. It can be produced using ordinary pharmaceutical additives.
  • Tablets may be coated according to methods well known in the art, for example, with an enteric coating, for example, fillers such as cellulose, mannitol, or lactose; starch, polybutylpolypyrrolidone, starch derivatives. Or a disintegrating agent such as sodium starch dalycolate; a lubricant such as magnesium stearate; a wetting agent such as sodium lauryl sulfate.
  • enteric coating for example, fillers such as cellulose, mannitol, or lactose; starch, polybutylpolypyrrolidone, starch derivatives.
  • a disintegrating agent such as sodium starch dalycolate
  • a lubricant such as magnesium stearate
  • a wetting agent such as sodium lauryl sulfate.
  • Liquid preparations for oral administration can be dissolved in, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, or elixirs, or by adding water or a suitable aqueous medium before use. It can be provided as a dry preparation such as a lyophilized product. Such liquid preparations may contain the usual pharmaceutical additives such as sorbitol, syrup, methinoresenorelose, gelatin, hydroxyxetinoresenorelose, phenolic methyloxycellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fat.
  • sorbitol syrup, methinoresenorelose, gelatin, hydroxyxetinoresenorelose, phenolic methyloxycellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fat.
  • Emulsifiers such as lecithin, sorbitan monoolate, gum arabic; almond oil, rectified coconut oil, oily esters (eg, esthenole of glycerin), propylene glycol, ethyl alcohol (also edible oils) Non-water) And a preservative such as a methyl ester, ethyl ester, or propyl ester of P-hydroxybenzoic acid, or sorbic acid; and, if necessary, a usual flavoring agent or coloring agent.
  • a preservative such as a methyl ester, ethyl ester, or propyl ester of P-hydroxybenzoic acid, or sorbic acid.
  • Preparations for oral administration can be manufactured by methods known in the art, such as mixing, filling, or tableting. Further, the active ingredient may be distributed in a preparation using a large amount of a filler or the like by using a repetitive compounding operation.
  • Formulations for parenteral administration such as injections and infusions are generally provided as unit dosage formulations containing the above-mentioned active ingredients and a sterile vehicle. And then sterile-filtered, and then filled in an appropriate vial or sample and sealed to produce a product. To enhance stability, the composition may be filled into vials after freezing and the water removed under vacuum.
  • Suspensions for parenteral administration are prepared substantially in the same manner as for parenteral solutions, but can be suitably prepared by suspending the active ingredient in a vehicle and sterilizing with gas such as ethylene oxide. . Further, a surfactant, a wetting agent, and the like may be added as necessary so that the active ingredient has a uniform distribution.
  • the dose of the medicament of the present invention may be appropriately determined in consideration of the purpose of treatment or prevention, the type of disease to be treated or prevented, the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc.
  • a daily dose of about 0.1 mg to 100 mg, preferably about 1 to 100 mg, of the active ingredient can be administered by oral administration. Such a dose may be administered once or several times a day.
  • the number of defecations was counted and compared with the control group.
  • the medicament of the present invention was administered 30 minutes before restraint, and the concomitant drug was administered 1 hour before restraint.
  • the load of restraint stress significantly increased the number of rat defecations from an average of 0.2 to 11.5.
  • the present invention dose-dependently suppressed the increase in the number of defecations induced by restraint stress (Table 3).
  • the drug of the present invention has been shown to have an anxiolytic effect in an animal model (Abe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 278, pp. 898-905, 1996), the drug of the present invention is It is thought that in the treatment of the syndrome, the intestinal motor function is directly regulated, and the anxiety is removed to synergistically enhance the therapeutic effect.
  • the medicament of the present invention is useful for preventing and / or treating irritable bowel syndrome.

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Description

明 細 書 過敏性腸症候群の治療剤 技術分野
本発明は、 特定のアルキレンジォキシベンゼン誘導体を有効成分として含み、 過敏性腸症候群の治療及び Z又は予防に有用な医薬に関する。 背景技術
過敏性腸症候群は、 ストレスなどの要因によって引き起こされ、 腹痛や下痢な どの消化器系の身体症状を主症状とする疾患である。 従来、 この疾患は、 痙攣性 大腸 （spastic colon)、神経性大腸炎 （nervous col it is)、 粘液性大月昜炎 （mucous col itis) 、 機能性大腸炎 (functional col itis) 、 又は大腸神経症 (colonic neurosis) とも呼ばれていたが、 大腸だけに起こる疾患ではなく、 小腸をも含め た消化管の機能疾患とも考えられるので、 「大腸」 の代わりに 「腸」 という言葉 が用いられるようになつている。 この疾患の要因として、 ホルモンなどの生理的 因子、 食物やストレスなどの外来からの刺激、 感情因子、 及び遺伝的な体質など が示唆されている。
過敏性腸症候群の治療において症状を完全に消失させることは一般的には困難 であり、 通常は、 種々の愁訴をやわらげて通常の日常生活で支障のない状態に改 善することを目的とした治療が行われる。 治療方法としては、 心理療法、 生活指 導、 食餌療法などのほか、 患者の愁訴に対して対症的に薬物療法が用いられてい る （上掲書参照）。 過敏性腸症候群の薬物療法としては、 下痢のような消化管運 動の亢進に対しては口ペラミ ドなどのオビオイド作動薬または臭化メペンゾラ一 トゃ臭化チメビジゥムなどの抗コリン剤が用いられており、 不安や不眠などの症 状に対してはジァゼバムなどのべンゾジァゼピン系薬剤が処方されている。 しか しながら、 原因療法を可能にする薬物療法は未だ確立されていない。 一方、 下記の式：
(CH2)n ( 0—
Figure imgf000004_0001
( I )
"。-
(式中、 mは 2〜5の整数を表し、 nは 1〜3の整数を表す） で示されるアルキ レンジォキシベンゼン誘導体が知られている （特開平 3— 264528号公報、 特開平 4一 288072号公報）。 これらの刊行物には、 上記の一般式で示され るアルキレンジォキシベンゼン誘導体が、 セロトニン 1 A受容体サブタイプに結 合するとともに、 抗コンフリク ト作用を示し、 不安障害、 精神分裂病、 及び躁ぅ つ病等の治療に有用であることが開示されている。
より具体的には、 m= 3 ； n = 2 ； メタ置換の化合物 （No. 1 )、 m= 3 ； n = 2 ；メタ置換の化合物 （No. 2)、 m=3 ; n = 3 ;メタ置換の化合物 （N o . 3)、 m=4 ； n = 1 ； メタ置換の化合物 （No. 4)、 m= 4 ； n = 3 ； メ タ置換の化合物 （No. 6)、 m= 5 ； n = 1 ； メタ置換の化合物 （N o . 7)、 m= 3 ； n = 1 ；オルト置換の化合物 （No. 1 3) について、 セロ トニン 1 A 受容体サブタイプに対する親和性 （K i値） が開示されている。 また、 同公報に は上記の No. 1の化合物、 No. 2の化合物、 No. 3の化合物が抗コンフリ ク ト作用を有し、 不安障害、 精神分裂病、 躁うつ病等の治療に有用であることが 開示されている。
腸管の運動にセロ トニンが関与していることが明らかにされており、 セロ トニ ン 3受容体サブタイプの拮抗薬が腸管運動の抑制に有効であることが示唆されて いる （Miyataら， J. Pharmacol. Exp. Ther. , 261, pp.297-303, 1992)。 また、 セロ トニン 1 A受容体サブタイプの作動薬がラットの強制水泳ス トレス負荷によ る脱糞に対して抑制作用を示すことが知られている（Foremanら， Drug Dev. Res., 34, pp.66-85, 1995) 。 しかしながら、 強制水泳法は抗うつ薬のスクリーニング 系としては確立されているものの、 過敏性腸症候群の動物モデルとしての妥当性 は明らかにされていない。 また、 セロ トニン 1 A受容体作動薬の一つであるタン ドスピロンは、 過敏性腸症候群の患者に対する二重盲検試験において改善傾向を 示すものの、プラセボと比較して治療効果での有意差は認められていない（Kimura ら， 臨床評価， 20， pp. 225-257, 1992) 。 特開平 3— 2 6 4 5 2 8号公報及び特 開平 4 - 2 8 8 0 7 2号公報には、 上記の化合物が過敏性腸症候群に対して治療 効果を有することは示唆ないし教示されていない。 発明の開示
本発明は、 過敏性腸症候群の予防及び Z又は治療に有用な医薬を提供すること を課題としている。 本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、 特定 のアルキレンジォキシベンゼン誘導体が過敏性腸症候群の病態モデルに対して有 効性を示し、過敏性腸症候群の予防及び Z又は治療に有用であることを見出した。 本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち本発明は、 下記の式 （I ) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 mは 2〜 5の整数を表し、 nは 1 〜 3の整数を表す。） で示されるアル キレンジォキシべンゼン誘導体及びその薬学的に許容される塩、 並びにそれらの 水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として過敏 性腸症候群の予防及び/又は治療剤を提供するものである。 本発明の好ましい態 様として、 上記式 （I ) において nが 1である化合物 〔特に好ましくは 5— [ 3 ― [ ( 2 S ) - ( 1， 4—ベンゾジォキサン一 2—イノレメチル） ァミノ] プロボ キシ] 一 1， 3 —べンゾジォキソール〕 及びその生理学的に許容される塩、 並び にそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含 む上記の過敏性腸症候群の予防及び Z又は治療剤が提供される。 別の好ましい態様では、 上記の予防及び Z又は治療剤は、 上記の群から選ばれ る有効成分である物質と製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。 別の観点からは、 本発明により、 上記過敏性腸症候群の予防及び Z又は治療剤 の製造のための上記式 （I ) で表されるアルキレンジォキシベンゼン誘導体及び その生理学的に許容される塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群か ら選ばれる物質の使用；並びに、 上記式 （I ) で表されるアルキレンジォキシべ ンゼン誘導体及びその生理学的に許容される塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒 和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与するェ 程を含む、 過敏性腸症候群の予防及びノ又は治療方法が提供される。 図面の簡単な説明
第 1図は、 本発明医薬の作用を抑制する薬物の作用を示した図である。 （a) は 本発明医薬の作用がセロトニン 1A受容体拮抗薬である N-tert- butyl- 3- (4- (2 - methoxyphenyl) piperazin-l-yl) -2-phenyl-propanamide (WAY100135)によつて抑 制されることを示しており、 （b) は対照薬ブスピロン及びタンドスピロンの共通 代謝物である 1- (2- pyrimidinyl) piperazine (1- PP) によって本発明医薬の作用 が抑制されることを示している。 図中、 * は一元配置の分散分析後にチューキー の方法で多重比較を行った場合に危険率 5% で有意差を認めたことを示す。 発明を実施するための最良の形態
本発明の予防及び 又は治療剤は、 上記式 （I ) で示されるアルキレンジォキ シベンゼン誘導体及びその薬学的に許容される塩、 並びにそれらの水和物及びそ れらの溶媒和物からなる物質を有効成分として含むことを特徴としている。 一般 式 （I ) で示されるアルキレンジォキシベンゼン誘導体は公知であり、 例えば、 特開昭 5 7 - 1 0 8 0 8 8号公報、 同 5 8 _ 2 1 9 1 1 4号公報、 及び特開平 3 - 2 6 4 5 2 8号公報にその製造方法が開示されているので、 当業者はこれらの 物質を容易に入手可能である。 上記式 （I ) に包含されるアルキレンジォキシべ ンゼン誘導体のうち、 nが 1である誘導体が好適である。 フ ニル基上に置換す るァミノアルキレンォキシ基の結合位置はアルキレンジォキシ基の 1個の酸素原 子に対してオルト位又はメタ位のレ、ずれでもよいが、 メタ位であることが好まし レ、。
本発明の医薬の有効成分としては、 一般式 （I ) で示される遊離形態のアルキ レンジォキシベンゼン誘導体のほか、 生理学的に許容されるそれらの塩を用いて もよい。 このような塩としては、 例えば、 塩酸塩、 リン酸塩、 又は硫酸塩等の鉱 酸塩；酢酸塩、 ギ酸塩、 クェン酸塩、 又はパラトルエンスルホン酸塩等の有機酸 塩を挙げることができる。 また、 遊離形態の化合物又は上記の塩の任意の水和物 あるいは溶媒和物を本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。 溶媒和物を形 成しうる溶媒は生理学的に許容される溶媒であれば特に限定されないが、例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 アセトン、 又は酢酸ェチル等を挙 げることができる。 これらのうち、 エタノーノレ溶媒和物などを好適に用いること ができる。
一般式 （I ) で示されるアルキレンジォキシベンゼン誘導体は 1個の不斉炭素 を有しており、 2種類の光学異性体が存在する。 このような光学異性体の製造方 法及び医薬用途については、 特開平 4一 2 8 8 0 7 2号公報に記載があり、 2種 の光学異性体はいずれも当業者に利用可能である。 本発明の医薬の有効成分とし ては、 上記アルキレンジォキシベンゼン誘導体の光学的に純粋な形態の光学異性 体、 又は光学異性体の任意の混合物のいずれを用いてもよい。 光学異性体を用い る場合には S体を用いることが好ましい。 また、 光学異性体の等量混合物である ラセミ体を用いてもよレ、。
本発明の医薬の有効成分として好適なアルキレンジォキシベンゼン誘導体を以 下に例示するが、 本発明の医薬の有効成分は下記の誘導体に限定されることはな レ 0(CH2)mNHCH2，
1
化合物 N o m n
1 3 1 2 3 2 3 3 3 4 4 1 5 4 2 6 4 3 7 5 1 8 5 2 9 5 3
1 0 2 1 1 1 2 2 1 2 2 3
Figure imgf000009_0001
0— (CH2)mNHCH2， 表 2 化合物 N o . m n
1 3 3 1
1 3 2
1 5 3 3
1 6 4 1
1 7 4 2
1 8 4 3
1 9 5 1
2 0 5 2
2 1 5 3
2 2 2 1
2 3 2 2
2 4 2 3
上記の表 1及び 2に例示された化合物のうち、特に好ましい化合物として N o . 1の化合物を挙げることができるが、 この化合物は、 特開平 3— 2 6 4 5 2 8号 公報及び特開平 4 _ 2 8 8 0 7 2号公報に具体的に示されている。 なお、 特開平 3 - 2 6 4 5 2 8号公報及び特開平 4 - 2 8 8 0 7 2号公報には、 本発明の有効 成分である式 （I ) のアルキレンジォキシベンゼン誘導体がセロトニン 1 A受容 体サブタイプに高い親和性を有しており、 抗コンフリクト作用を有することが示 されている。 また、 これらの刊行物には、 該アルキレンジォキシベンゼン誘導体 が不安障害、 精神分裂病、 又は躁うつ病等の治療に有用であることが開示されて いるが、 これらの誘導体が過敏性腸症候群の治療に有用であることは全く示唆な レヽし教示されていない。
本発明の医薬は過敏性腸症候群の予防及び Z又は治療に有用である。 過敏性腸 症候群は、 一般的には、 便秘、 下痢、 交替性便通異常などが持続し、 種々の腹部 の不定愁訴を訴えるが、 これらの症状を説明するのに十分な器質的病変が腸管の 内外部及び関連臓器に証明されない腸管の機能的疾患と定義されているが （松永 ら， 過敏性大腸症候群， 增田正典編；臨床消化器病講座 2 . 腸疾患， 金原出版， 1977)、この疾患は、痙攣性大腸 (spastic colon)、神経性大腸炎 (nervous colitis)、 粘液性大腸炎 （mucous colitis) 、 機能性大腸炎 （functional colitis) 、 又は 大腸神経症 （colonic neurosis) と呼ばれる場合もある。 また、 従来、 S状結腸 過長症、 移動性盲腸、 慢性大腸炎、 内臓下垂症などの病名を付されてきた疾患を 含む場合もある。 この疾患の病型分類は、 一般的には、 痙攣性大腸、神経性下痢、 及び粘液疝痛を含んでいるが、 痙攣性便秘型、 慢性下痢型、 弛緩性便秘型、 腸ガ ス症候群、 及び慢性腹症に分類される場合もある。
さらに、 過敏性腸症候群には、 胆道デイスキネジァ、 胃排出能低下、 ヒステリ 一球、 非特異的な食道機能異常、 神経性嘔吐症、 再発性腹痛、 単純性便秘などが 含まれる場合もある。 従って、 本明細書において用いられる 「過敏性腸症候群」 という用語は、 これらの疾患を含めて最も広義に解釈されるべきである。 なお、 過敏性腸症候群の診断基準としては NIH の基準、 Manning の基準、 及ぴ Cookら の基準が提案されているが、 熟練した医師がこれらのいずれかの基準に従ってこ の疾患を容易に診断でき、 本発明の医薬の適用を適切に決定できることはいうま でもない （過敏性腸症候群についての総説として、 朝倉均著、 「ストレスと過敏 性腸症候群」、 臨床消化器内科、 Vol. 8， No. 8, pp. 1373-1381, 1993 を参照のこ と） 。
本発明の医薬としては、 上記アルキレンジォキシベンゼン誘導体及びその薬学 的に許容される塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる 物質自体をヒ トを含む哺乳類に投与してもよいが、 一般的には、 有効成分である 上記物質の 1種又は 2以上と製剤用添加物とを含む医薬組成物を製造して患者に 投与することが好適である。 このような医薬組成物としては、 例えば、 錠剤、 力 プセル剤、 細粒剤、 散剤、 丸剤、 トローチ、 舌下剤、 若しくは液剤などの経口投 与用の製剤、 または注射剤、 点滴剤、 座剤、 経皮吸収剤、 経粘膜吸収剤、 吸入剤、 若しくは経皮吸収型の貼付剤等の非経口投与用の製剤を挙げることができる。 経口投与用の錠剤又はカプセル剤は、 通常は単位投与物として提供され、 結合 剤、 充填剤、 希釈剤、 打錠剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 着色剤、 香味剤、 又は湿潤剤の ような通常の製剤用添加物を用いて製造することができる。 錠剤は当業界で周知 の方法に従って、 例えば、 腸溶性コーティング剤を用いてコーティングすること ができ、 例えば、 セルロース、 マンニトール、 又はラク トースなどの充填剤；澱 粉、 ポリビュルポリピロリ ドン、 澱粉誘導体、 又はナトリゥム澱粉ダリコラート などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤； ラウリル硫酸ナトリウ ムなどの湿潤剤を用いて製造してもよい。
経口投与用の液剤は、 例えば、 水性又は油性懸濁液、 溶液、 ェマルジヨン、 シ 口ップ剤又はエリキシル剤などのほか、 使用前に水又は適当な水性媒体を添加す ることにより溶解可能な凍結乾燥品などの形態の乾燥製剤として提供することが できる。 このような液剤には、 通常の製剤用添加物、 例えばソルビトール、 シロ ップ、 メチノレセノレロース、 ゼラチン、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 力ノレボキシ メチルセルロース、 ステアリン酸アルミユウムゲル又は水素化食用脂肪のような 沈殿防止剤；レシチン、 ソルビタンモノォレート、アラビアゴムのような乳化剤； アーモンド油、 精留ココナッツ油、 油状エステル（例えばグリセリンのエステノレ）、 プロピレングリコール、 エチルアルコールのような （食用油も包含しうる） 非水 性媒体； P—ヒ ドロキシ安息香酸のメチルエステル、 ェチルエステル、 若しくは プロピルエステル、 又はソルビン酸のような保存剤；及び必要に応じて通常の香 味剤又は着色剤を配合することができる。
経口投与用の製剤は、 混合、 充填、 または打錠などの当業界で周知の方法によ り製造することができる。 また反復複合操作を用いて、 多量の充填剤などを使用 した製剤中に有効成分を分布させてもよい。 注射剤や点滴剤などの非経口投与用 の製剤は、 一般的には、 有効成分である上記の物質と滅菌媒体とを含有する単位 投与量製剤として提供されるが、 上記物質を適宜の媒体に溶解して滅菌濾過し、 ついで適当なバイアル又はァンプルに充填して密封することにより製造すること ができる。 安定性を高めるために、 組成物を凍結した後にバイアル中に充填し、 水を真空下で除去してもよい。 非経口投与用の懸濁液は、 実質的に非経口溶液の 場合と同じ方法で製造されるが、 有効成分を媒体に懸濁してエチレンォキシドな どのガス滅菌を行うことにより好適に製造できる。 また、 有効成分が均一分布と なるように、 必要に応じて界面活性剤や湿潤剤等を添加してもよい。
本発明の医薬の投与量は、治療や予防の目的、治療又は予防すべき疾患の種類、 患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定すればよいが、通常の場合、 成人 1日あたり、 経口投与により有効成分量として 0 . 0 1 m g〜1 0 0 0 m g 程度、 好ましくは 1〜1 0 O m g程度を投与することができる。 このような投与 量を 1日あたり 1〜数回に分けて投与してもよい。 実施例
以下、 本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記 の実施例に限定されることはない。 なお、 実施例において、 本発明の医薬の有効 成分として上記表 1に例示された N o . 1の化合物（m = 3； n = 1 ；メタ置換： 以下、 実施例において 「本発明医薬」 と略記する。） を用いた。 例 1 ：本発明医薬の過敏性腸症候群モデル動物に対する作用
拘束ストレスによる脱糞数の増加は過敏性腸症候群の病態モデルとして広く用 レヽられている（Miyata ら， J. Pharmacol. Exp. Ther.， 261, pp. 297-303, 1992)。 そこで、 ウイリアムズらの方法 （Williams ら， Gastroenterology, 94, pp. 611 - 621, 1988) に準じて過敏性腸症候群の病態モデル動物を作成し、 本発明の医薬 の有効性を評価した。 ラットに本発明医薬を投与し、 1時間後にエーテル麻酔下 でガムテープを用いて前肢を胴部に固定した （拘束ス トレス負荷）。 拘束 1時間 後に脱糞数を計数し、 対照群と比較した。 なお、 薬物併用実験では、 本発明医薬 を拘束 30 分前、 併用薬を拘束 1時間前にそれぞれ投与した。 拘束ス トレスの負 荷によって、 ラッ卜の脱糞数は平均 0. 2 個から 11. 5個に有意に増加した。 本発 明医薬は用量依存的に拘束ストレスによって誘発される脱糞数の増加を抑制した (表 3 )。
セロ 卜ニン 1A 受容体作動薬の 8-hydroxy-2- (di-n-propyl amino) tetral in (8-OH-DPAT) を腹腔内投与した場合には、 本発明医薬を投与した場合と同様にス トレス性脱糞が抑制されたが、 他のセロトニン 1A受容体作動薬であるブスピロ ン及びタンドスピロンには有意な作用は認められなかった （表 3 )。 また、 抗ぅ つ薬のアミ トリプチリン及び抗不安薬のジァゼパムは、 それぞれ高用量の 100 mg/kg及び 30 mg/kg で有意な抑制作用が認められたものの、 より低用量では作 用が認められなかった （表 3 )。 この結果は、 脱糞抑制作用がすべてのセロト- ン 1A受容体作動薬に共通して認められる作用ではなく、 抗うつ剤ゃ抗不安剤が 一般的には過敏性腸症候群に対してほとんど有効ではないことを示している。 本発明医薬の作用はセロ トニン 1A 受容体拮抗薬の N- tert- butyl- 3- (4- (2 - methoxyphenyl) piperazin-l-yl) -2-phenyl-propanamide (WAY 100135)によつて抑 制された （図 l a )。 また、 対照薬ブスピロン及びタンドスピロンの共通代謝物 である 1_ (2- pyrimidinyl) piperazine (1-PP) によって拮抗された （図 l b )。 これらの結果は、 本発明医薬の作用がセロトニン 1A受容体を介したものである ことを示唆している。 ラットの強制水泳ス トレスにおいてセロトニン 1A作動薬が脱糞抑制作用を有 することが報告されているが（Foremanら， Drug Dev. Res. , 34, pp. 66-85, 1995)、 その報告によれば、 ブスピロンにも有意な脱糞抑制作用が認められている。 従つ て、 上記刊行物に記載された強制水泳ス トレスモデルは、 過敏性腸症候群の病態 モデルとして確立された拘束ス トレスモデル （本試験例で用いたもの） とは質的 に異なるモデルであり、 過敏性腸症候群の病態モデルとして適切ではない可能性 がある。 なお、 本発明医薬は動物モデルにおいて抗不安作用が認められているが (Abe ら， J. Pharmacol. Exp. Ther.， 278, pp. 898-905, 1996)、 本発明医薬は、 過敏性腸症候群の治療において腸管の運動機能を直接調節するとともに、 不安を 取り除くことによって相乗的に治療効果を高めるものと考えられる。
化合物 （投与経路） 用量 脱糞数の抑制率 ( 本発明医薬 0. 3 (mg/kg) 29
(経口） 1 45
3 81 ブスピロン 10 - 12
(経口） 30 12
100 44 タンドスピロン 30 -8
(経口） 100 4
300 44 ジァゼバム 3 26
(経口） 10 36
30 77 アミ トリプチリン 10 17
(経口） 30 -6
100 69 フルォキセチン 10 24
(経口） 30 15
100 26
8-0H-DPAT 0. 03 25
(腹腔内） 0. 1 74
0. 3 97 危険率 5¾S で有意差あり 産業上の利用可能性
本発明の医薬は、 過敏性腸症候群の予防及び/又は治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲 下記一般式 （ I ) ：
Figure imgf000017_0001
(式中、 mは 2〜5の整数を表し、 nは 1〜3の整数を表す。） で示されるアル キレンジォキシベンゼン誘導体及びその薬学的に許容される塩、 並びにそれらの 水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む 過敏性腸症候群の予防及び Z又は治療剤。
2 . アルキレンジォキシベンゼン誘導体が 5— [ 3— [ ( 2 S ) - ( 1 , 4—ベ ンゾジォキサン一 2—ィルメチル） ァミノ] プロポキシ] —1， 3—ベンゾジォ キソールである請求の範囲第 1項に記載の予防及び 又は治療剤。
3 . 請求の範囲第 1項に記載の過敏性腸症候群の予防及び Z又は治療剤の製造の ための上記式 （I ) で表されるアルキレンジォキシベンゼン誘導体及びその生理 学的に許容される塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれ る物質の使用。
4 . 過敏性腸症候群の予防及び 又は治療方法であって、 請求の範囲第 1項に記 載の式 （I ) で表されるアルキレンジォキシベンゼン誘導体及びその生理学的に 許容される塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質 の予防及ぴ 又は治療有効量を哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
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