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WO1999015525A1 - Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant - Google Patents

Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant Download PDF

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Publication number
WO1999015525A1
WO1999015525A1 PCT/FR1998/002007 FR9802007W WO9915525A1 WO 1999015525 A1 WO1999015525 A1 WO 1999015525A1 FR 9802007 W FR9802007 W FR 9802007W WO 9915525 A1 WO9915525 A1 WO 9915525A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
acid
chloro
group
Prior art date
Application number
PCT/FR1998/002007
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Brodin
Robert Boigegrain
Eric Bignon
Jean-Charles Molimard
Dominique Olliero
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority claimed from FR9805106A external-priority patent/FR2777887B3/fr
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Priority to US09/508,830 priority patent/US6380230B1/en
Priority to EEP200000168A priority patent/EE200000168A/xx
Priority to EA200000334A priority patent/EA003093B1/ru
Priority to SK405-2000A priority patent/SK4052000A3/sk
Priority to IL13496198A priority patent/IL134961A/en
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
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Priority to CA002304397A priority patent/CA2304397A1/fr
Priority to AU91705/98A priority patent/AU746707B2/en
Priority to BR9812653-9A priority patent/BR9812653A/pt
Priority to NZ503339A priority patent/NZ503339A/en
Priority to PL98339292A priority patent/PL339292A1/xx
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Priority to IS5409A priority patent/IS5409A/is
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Priority to BG104254A priority patent/BG104254A/xx

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Definitions

  • Carboxamidothiazole derivatives their preparation, pharmaceutical compositions containing them.
  • the third invention relates to derivatives of thiazole agomsts of cholecystoinin (CCK) and more particularly agomsts of type A receptors of cholecystokirune (CCK-A), their preparation process and the drugs containing them ⁇ _a CCK is a peptide which, in response to a feed intake, is secret peripherally and participates in regulating many processes Endocytosis Digestion t ifs
  • CCK has also been identified in the brain, and could be the most abundant neuropeptide acting as a neuromodulator of brain functions by stimulation of CCK-B receptors (Crawley J N et al, Peptides. 1994, 15 (4),
  • CCK In the central nervous system, CCK interacts with dopamine-mediated neuronal transmission (Crawley J N et al, ISIS Atlas of Sci, Pharmac,
  • CCK exerts its biological activity through at least two types of receptors CCK-A receptors located mainly in pe ⁇ phe ⁇ e, and CCK-B receptors present mainly in the cerebral cortex
  • CCK-A receptors of peripheral type are also present in certain areas of the system central nervous system including area postrema.
  • CCK-A receptors (Moran TH et ai, Bra Research, 1986, 362, 175-179)
  • CCK delays gastric emptying, modulates intestinal motility, stimulates vesicular contraction, increases bile secretion and controls pancreatic secretion (McHugh PR et al, Fed Proc, 1986, 45, 1384- 1390, Pendleton RG et al, J Pharmacol Exp Ther, 1987, 241, 1 10-116)
  • the role of CCK in the signal of satiety is supported by the fact that the plasma concentrations of CCK, dependent on the composition of the meals (high concentrations of proteins or lipids) are, after meals, higher than those observed before meals.
  • devazepide a selective antagonist of CCK-A receptors, inhibits the anorectic effect of CCK whereas the selective agomsts of these receptors inhibit food p ⁇ se (Asin KE et al. Pharmacol Biochem Behav, 1992, 42, 699-704, Elliott RL et al, J Med Chem, 1994, 37, 309-313, Elhott RL et al 7 Med Chem, 1994, 37, 1562-1568)
  • OLEFT rats not expressing the receptor
  • CCK-A are insensitive to the appetite suppressing effect of CCK (Miyasaka K et al, 1994, 180. 143-146)
  • CCK receptor agonist can also be used therapeutically in the treatment of disorders of emotional, sexual and physical behavior (Itoh S et al., Drug. Develop Res, 1990, 21, 257-276), schizophrenia, psychoses (Crawley JN et al, Isis Atlas of Sci, Pharmac, 1988, 84-90 and Crawley JN, Trends in Pharmacol Sci, 1991, 12, 232-265),
  • Parkinson's (Bednar l et al, Biogemc amine, 1996, 12 (4), 275-284), dyskmesias tardives ⁇ ⁇ ' ⁇ sh ⁇ kaw a T ét al Prog Neuropsychopnarmacol Biol Psych, 1988 2 , 803-8 12 Kampen JV et al Eur J Pharmacol 1996, 2 8, O i) and various disorders of the gastrointestinal sphere (Drugs of the Future, 1992 / "(3), 197-206) the agomstes receptor CCK-A i.
  • CCK are described ⁇ ans the bed side ra t ure for example, some products before such properties are described in EP-383690 and ⁇ ans WO9O06937, WO95 / 28419, VVO96 / 1 1701 or also WO96 / 1 1940
  • FPL 14294 derived from CCK-7 is a powerful agoms t e receptor CCK-A non-selective vis-a-vis the CCK receptors B II poss è powerful inhibit ⁇ ce activity of food intake in rats and dogs after è s intranasal administration (Simmons RD et al, Pharmacol Biochem Behav 1994 4 ⁇ (3), 701 -708 Kaiser EF et al Faseb 19 1, 5 A864)
  • a-71623 a selective agonist tetrapeptide of CCK-a receptors, is effective in models of anorexia over a pe ⁇ ode 1 1 days and leads to a reduction t ion significati e of the weight relative to the control, in rodents and cynomological monkeys (Asin KE et al, Pharmacol Biochem Behav, 1992, 42 699
  • EP-51873 1 describes compounds which interact with the receptors formula
  • Z> can in particular represent a dolyle group of formula in which Xj has different meanings and R z can represent hydrogen, a group (C ⁇ -C ⁇ alkyl, an optionally esterified carboxyalkylene group of formula Z2COOR in which ⁇ 2 represents a (C; -C4) alkylene and R represents H , a benzyl, a (C j -C6) alkyl, a carbamoylalkylene group of formula Z2CONR j ⁇ R ⁇ in which R ⁇ y e ⁇ RN each independently represent hydrogen, a (Ci - Cô) alkyl or form with nitrogen a heterocycle saturated, an acyl group of formula COR ⁇ / I in which R ⁇
  • phenyl 2 5- d ⁇ methoxy-4-methylphenyle, 4-t ⁇ fluorometh l-2,6-d ⁇ methoxy phenyle 2 , 4- d ⁇ methoxy-5-methylphenvle, 5-ethyl-2,4-d ⁇ methoxyphenyle.
  • R [ ⁇ represents a hydrogen a (C '-C4) alkyl or a benzyl, with the limitation that] ⁇ is necessarily hydrogen when is a phenyl substituted simultaneously at positions 2 and 6 or when ⁇ iH is a 3-p radical ⁇ nyle substituted simultaneously at positions 2 and 4 or RVJT is a ra d ⁇ ca ⁇ 5-py ⁇ mid ⁇ nvle substituted simultaneously at positions 4 and 6,
  • Z3 represents a group 3- quoleoleyl or a 2-indolyl group of the formula
  • R is hydrogen, an acetyl group or a CH2COOR 'group, R being 1 hydrogen or a (C 1 -C_
  • the object of the present invention is precisely to propose a new family of tmazole derivatives which are particularly advantageous for their agonist activity of CCK-A receptors.
  • the compounds according to the invention have been the subject of systematic studies to characterize
  • the tmazole derivatives manifest an ability to bind to CCK-A receptors and to stimulate, like CCK, the mobilization of intracellular calcium in a cell line expressing the recombinant human CCK-A receptor.
  • CCK-A receptor agomsts be CCK-A receptor agomsts
  • the compounds of the present invention have also been studied in vivo, by evaluating their capacity to block gastric emptying in the stomach. Like CCK, these compounds block in gastric emptying and therefore behave in vivo like receptor agomsts. CCK-A Surprisingly, they prove to be more powerful agonists than the thiazole derivatives described in. patent application EP- ⁇ l 1766. These better performances have been assessed on the one hand in vitro on the mobilization of intracellular calcium, and on the other hand, in vivo, via their administration by the intraperitoneal route, by their capacity to block gastric emptying in mice.
  • R2 represents a group chosen from
  • R3 represents i) an indol-2-yl of formula.
  • R4 represents hydrogen or a methoxy group
  • R5 represents hydrogen, or a methyl or ethyl group. isopropyl, methoxv , ethoxy or halogen,
  • Q - Rg represents hydrogen, a methyl, ethyl, methoxy group or a halogen.
  • R_5 and R considered together, represent a methylèr.e ⁇ ioxy group, on the condition that the substituents R4, R5.
  • R_5 simultanémen t are not hydrogen
  • s- - R7 represents a (C5-C7) cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or two methyls.
  • Rg represents a group (CH2) n Ri 5 or a group
  • 0 - R9 represents hydrogen or a methyl group
  • R] i, R [2- -13 each represent independently of one another hydrogen, a methyl group. ethyl, hydroxy, acetyloxy. methoxy. ethoxy, methylthio. trifluoromethyl, amino or halogen,
  • - ⁇ g represents a (C j-C4) alkyl group
  • al yl means a linear or branched alkyl group and more particularly methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl and tert-butyl.
  • (C5-Cg) alkyl is meant a linear or branched alkyl and more particularly the n-pentyl, n-hexyl, n-octyl and 5,5-dimethylhexyl groups.
  • 5 Halogen means a chlorine, fluorine or bromine atom, chlorine being preferred.
  • the addition salts of these compounds are those obtained with inorganic or organic bases the non-toxic pharmaceutically acceptable salts are preferred but other salts which can be used to isolate or purify the compounds of formula (I) are also an object of the invention
  • the salts of the compounds of formula (I) include the salts with orgamic or mineral bases, for example the salts of alkali or alkaline earth metals , such as the sodium, potassium, calcium salts, the sodium and potassium salts being preferred, or with an amine, such as trometamol. or else the argimne salts of lysine, of N-methyl-D-glucamine or of any physiologically acceptable amine
  • the present invention also extends to the solvates formed by the compounds of formula I with water or mineral or orgamic acids such as 1 hydrochloric acid, bromhyd ⁇ que acid. t ⁇ fluoroacetic acid, sulfuric acid, sulfuric acid phosphonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid
  • the present invention relates to the compounds of formula
  • - Ri represents a substituted phenyl group of formula
  • R3 represents
  • R4 represents hydrogen or a methoxy group
  • - R5 represents hydrogen, or a methyl group. ethyle, methoxy, ethoxy or halogen
  • Q - R-6 represents hydrogen, a methyl or ethyl group. methoxy or halogen
  • R4 and R5 and R5 taken together, represent a methylenedioxy group, provided that the substituents R4, R5, R ⁇ are not simultaneously hydrogen é ment, 15 - RJO, R 1, R 2 R-13 each independently of one another represents hydrogen, a methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio, trifluoromethyle, armno or halogen group,
  • Rg, R9 are as defined above, as well as their salts or their solvates
  • the present invention more particularly relates to compounds of formula
  • R2 represents a group chosen from (CH 2 ) 2-R7 and S-CH2-R7. with Ri, R3 and 7 being as defined above for (I), as well as their salts and • yc- solvates
  • R7 represents a cyclopentyl, a cyclohexyl, a 4,4-dimethylcyclohexyl or a cycloheptyie
  • a particular group of compounds is constituted by the compounds of formula (I) in which R3 represents a pyrrolo-py ⁇ dyle of formula
  • Another particular group of compounds is constituted by the compounds of formula (I) in which R3 represents a mdol-2-yl group of formula
  • Rg, R9, R ⁇ Q, K ⁇ ⁇ , Rj 2 , Ri 3 being as defined for (I), as well as its salts and solvates
  • Rj and R 2 are as defined above for (I) and R3 is an indol-2-yl group in which one of the substituents R ⁇ Q, RU, RJ 2 OR RI 3, is different from hydrogen
  • R3 is an indol-2-yl group
  • the compounds in which P represents a carboxyaikylene group of formula (CH 2 ) r ⁇ -COOH are preferred, especially Carboxymethyiene group
  • RjQ, K ⁇ ⁇ , Ri 3 represent a methyl, methoxy, trifluoro methyl, chlorine or fluorine group, the third thus as Rj 2 and R9 representing hydrogen, as well as their salts and solvates.
  • R2 a represents a group chosen from
  • R7, Rg, R9, Rio, R 1- R 12 'R 13 being as defined above for (I) with the limitation that at least one of the RIQ substituents, RU, Rj2, R13 or differen t of 'hydrogen. as well as their salts and solvates - the compounds of formula
  • RjOa, R l la ⁇ R l 3a represent a methyl, a methoxy. a chlorine, a fluorine or a t ⁇ fluoromethyl, the others or the other representing hvdrogene as well as their salts and solvates
  • a second object of the present invention is a process for the preparation of the compounds (I) according to the invention.
  • This process is characterized in that it comprises the following stages a) condensing a de ⁇ ve 2-am ⁇ noth ⁇ azole of formula in which Ri and R2 are as defined above for (I), on an acid of formula
  • Step a) of the process is generally carried out in basic medium.
  • an activated acid an anhydride, a mixed anhydride or an activated ester of said carboxylic acid can be used.
  • an ester is used such as for example an ester of (C ⁇ -C4) alkyl.
  • the mixed anhydrides can be prepared by reacting an alkyl chloroformate with the acid, in the presence of a base, usually a tertiary amine such as t ⁇ ethyla ⁇ une. this reaction is most often carried out in a solvent such as dichloromethane. dichloroethane or chloroform Condensation of aminotmazole (II) with acid (III) in the form of an active ester, prepared for example by the action of 1-hydroxybenzotriazole on the acid in the presence of dicyciohexyicarbodiimide according to the procedure described in J Am Chem.
  • R13 represents a hydroxy are obtained from the compounds of formula (I) in which the substituent (s ) represents an acetyloxy, the other subs t i t uan t s being identical, by hydrolysis in basic medium
  • Triflic acid trifluoromethanesulfonic acid
  • halogenated ketones of formula (IV) can be prepared by methods the principles of which are described in general works.
  • bromoketones can be obtained by the action of bromine in an acid medium, of bromide
  • R 2 CH 2 COR ⁇ (V) in which R ⁇ , R 2 , have the meanings indicated above for (I), in an organic solvent such as ethyl acetate, a chlorine solvent or their mixture 0 Cetones (V) are generally prepared by Friedel and Crafts reaction in the presence of a Lewis acid such as AICI3 or TiCl4 for example.
  • Aminot an azole of formula (II) may also be prepared in a single waypoint from a substituted acetophenone of formula (V) by successively act bromine or PTT in a solvent such as dichloromethane or carbon tetrachloride , then the thiouree. in an alcohol such as ethanol or methanol for example
  • aminothiazoles of formula (II) can also be prepared using the Hoesch reaction, (according to Dubois, Orgamc Reactions. 1945. 5. 387 or according to Sa t chell t al .. The Chemistry of the Carbonyl Group, ed S Patai, Interscience, 1966. ⁇ (5), 233-302) followed by condensation with thiourea
  • the acid halides of formula (VI) are prepared from the corresponding acid of formula R2CH2COOH (VII) by conventional methods, for example by the action of thionyl chloride or oxalyl chloride
  • t ⁇ ethylphosphonocrotonate can be used and proceed according to the reaction scheme below to prepare compounds of formula R - ( CH) 3-CO 2 H in which R ' 2 represents a (C5-C7) cycloalkvle
  • An acid of formula R '-S- (CH 2 ) -COOH in which R' represents a (C5-C7) cycloalkyl can be prepared from a compound of formula R ' 2 SH by the action of cesium hydroxide then a haloalkanoic acid ester according to the reaction scheme below
  • R '15 represents Ri 5 or a group whose carboxyhque acid function is esté ⁇ fiee
  • X ' ⁇ , X' 2 , X'3 and X'4 represent a group C ⁇ optionally substituted by a methyl group or one of the X ' ⁇ , X' 2 , X'3, 4 is N, and the others represent CR14 with R14 representing hydrogen or a methoxy, useful as intermediates for the preparation of compounds of formula (I).
  • This process is characterized in that it comprises the stages consisting in: a) protecting the amine function of a compound of formula.
  • step b) the lithiation is carried out according to D Hands and coil, Synthesis, 1996 , 877-882 or RD Clark et al, Synthesis, 1991, 871-878
  • step c) benzyl oxalate instead of ethyl oxalate. avoids the intermediate stages of saponification and estestification
  • Step d) can be carried out in the presence of t ⁇ fluoroacetic acid or, by heating in the presence of 6N HCl
  • the claimed process comprises the steps consisting of aa) protecting the amine function of an ort / 70-methylaniline of formula
  • ester by an alkyllithium such as n-BuLi or sec-BuLi, c) condensing the lithiated derivative thus formed with an oxalic ester such as ethyl oxalate or benzyl oxalate, d) cychser in acid medium, e) saponify the formula obtained ester
  • R'g represents Rg such as defim above for (I) or a precursor of Rg, from an ortho -methylaminopy ⁇ dine
  • R'g represents Rg as defined above for (I) or a precursor of Rg in which the carboxylic acid function is esterified can also be prepared by known methods
  • the acid derivatives the pyrrolo [2.3-c] py ⁇ d ⁇ ne-2-carboxyhques, e: acid ⁇ H- pyrrolo [3,2-c] py ⁇ d ⁇ ne-2-carboxyl ⁇ ques can be prepared from the methylpy ⁇ dines rutrees position corresponding methyl ortho, according to a modification of Reissert's method. as described for example in B Frydman et t , J Org Chem 1968. 3762-3766 or MH Fisher et al, J Het Chem 1969 , 775-776
  • the compounds of formula (I) also include those in which one or more atoms of hydrogen, carbon or halogen, in particular chlorine or fluorine have been replaced by their radioactive isotope, for example tritium or carbon-14
  • radioactive isotope for example tritium or carbon-14
  • the agonist activity of the compounds with respect to CCK-A receptors was evaluated in vitro in 3T3 cells expressing the human CCK-A receptor, by measuring the
  • the products (suspended in a solution of 1% carboxymethylcellulose or 0.6% methylcellulose) or the corresponding vehicle are administered intraperitoneally, 30 minutes before the administration of a meal of carbon (0.3 ml per mouse of a suspension in water of
  • mice are sacrificed 5 minutes later by cervical dislocation, and gastric emptying is evaluated by the presence of charcoal in the intestine beyond the pyioric sphincter (Eur. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19).
  • compounds of formula (I) block gastric emptying like CCK itself, and therefore behave like CCK-A receptor agonists.
  • Some compounds according to the invention have ED ,,, (effective dose inducing 50 of the effect of CCK) less than or equal to 0 1 mg / kg by the intrape ⁇ toneale route
  • the compounds dec ⁇ ts in EP 61 1766 does my t rent no significant agomste property vis-a-vis the gastnque drain a dose of 0, 1 mg kg and have THAN 5 o supe ⁇ eures 1 mg / kg by the intrape ⁇ toneale route
  • the compound of Example 5 is very active in vitro or it completely inhibits gastric emptying with an ED o of 1.9 ⁇ g / kg by the intrape ⁇ toneale route
  • the compounds of formula (I) are particularly effective, as agomsts of the CCK-A receptors of CCK, for the preparation of medicaments intended for combating diseases whose treatment requires stimulation of the CCK-A receptors of the inine cholecvstui
  • the compounds of formula (I) are used for the intended fab ⁇ cation of drugs in treatment of certain disorders of the gastrointestinal sphere ry (prevention of gallstones, syndrome îr ⁇ table colon), feeding behavior, obesity. or associated pathologies such as diabetes and hypertension
  • the compounds of formula (I) induce a state of satiety, and can thus be used to reduce food p ⁇ se, treat bulimia, obesity and cause weight loss
  • the compounds (I) are also useful for the manufacture of medicaments intended for the treatment of disorders of the central nervous system, in particular disorders of emotional, sexual and nervous behavior, psychoses and in particular, schizophrenia, Parkinson's disease.
  • dyskinesia such as late skinesia or facial dyskmesia after prolonged treatment with neuroleptics They can also be used to treat appetite disorders, ie to regulate the desire for consumption, in particular the consumption of sugars , fat, alcohol or drugs and more generally appetizing ingredients
  • a subject of the present invention is also pharmaceutical compositions containing an effective dose of at least one compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and as a mixture if appropriate with suitable excipients. are chosen according to the pharmaceutical form and the mode of administration desired
  • the active ingredients of formula (I) above, or their optional salts can be administered in unit administration forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, in ammals and in human beings for the prophylaxis or treatment of the disorders or diseases mentioned above.
  • the unit forms of administration suitable include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, forms of sublingual, buccal, intratracheal, intranasal administration, forms of subcutaneous, intramuscular or intravenous and rectal administration forms
  • oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions
  • forms of sublingual, buccal, intratracheal, intranasal administration forms of subcutaneous, intramuscular or intravenous and rectal administration forms
  • the compounds can be used according to the invention in creams, ointments, lotions or eye drops
  • the dose of active ingredient may vary between 0.01 and 50 mg per kg of body weight per day
  • Each unit dose may contain from 0.5 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredients in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose may be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage. from 0.5 to 5000 mg, preferably from 1 to 2500 mg
  • a pharmaceutical vehicle such as gelatin
  • the tablets can be coated with sucrose, cellulose, or other suitable materials, or they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a quantity predetermined active principle
  • a capsule formulation is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard capsules
  • a composition in the form of a syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably alcoholic, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable dye
  • Water dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersants or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or correctors taste
  • dispersants or wetting agents such as polyvinylpyrrolidone
  • suspending agents such as polyvinylpyrrolidone
  • sweeteners or correctors taste For rectal administration, recourse is had to suppositories which are p re pares with binders melting the rectal temperature, for example cocoa butter or polyéthylenegiycols
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propyleneglycol or butyleneglycol
  • the active principle can also be formulated as microcapsules, optionally with one or more carriers or additives, or else with matnces such that a polymer or a cyclodextrin (patch, sustained-release forms have)
  • compositions according to the invention can be used in the treatment or prevention of various conditions or CCK is of therapeutic interest
  • compositions of the present invention may contain, in addition to the products of formula (I) above or their pharmaceutically acceptable salts, other active ingredients which may be useful in the treatment of the disorders or diseases indicated above
  • compositions of the present invention contain, as active principle, at least one compound of formula (I) above or one of its pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates.
  • compounds of formula (I) above or one of its pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates are presented as illustrative and not limiting of the present invention.
  • PREPARATION 1 2-Amino-5-cyclohexylethyl-4- (2,5-dimethoxy-4-methylphenyl) thiazole.
  • the entire product of the previous step is placed in 200 ml of methanol and a solution of 17 g of NaOH in 50 ml of water is added. After one night at RT, the methanol is evaporated, taken up in water, then the aqueous phase is extracted with ether. The ethereal phases are eliminated, the aqueous phase is acidified to pH2 by adding concentrated Cl then extracted 3 times with DCM, dried over MgS ⁇ 4 and evaporated to obtain 31.1 g of the expected product in oily form.
  • PREP.ARATION 1 2-Am ⁇ no-5-cyclohexylmethylth ⁇ o-4- (2,5-d ⁇ methoxy-4-methylphenyl) th ⁇ azole
  • a suspension of 17.52 g of aluminum chloride in a mixture of 100 ml of CCI4 and 100 ml of DCM is cooled to -4 ° C under nitrogen, 10.4 g of acetyl chloride are added dropwise and then a solution of 20 g of 2,5-d ⁇ methoxytoluene in 20 ml of DCM After 4 hours of stirring at + 4 ° C, the reaction medium is poured onto ice with the addition of a few ml of concentrated HCl and left to stir 30 minutes Decanted, extracted with DCM, the combined orgamous phases are washed with a 5% aqueous solution of NaC03, dried over MgS04 and evaporated. The product is cnstalled, closed in 150 ml of heptane, filtered and then washed with heptane to get
  • a solution of 21.03 g of the compound of the previous step in 300 ml of DCM is treated dropwise with a solution of 17.35 g of bromine in 70 ml of DCM After decantation, the orgasmic phase is washed with water, dried over MgS04 and then evaporated. Take up in 200 ml of absolute ethanoi then add 15.2 g of thiourea and heat overnight at reflux. Cool in an ice bath, filter the formed c ⁇ staux, then take up the c ⁇ staux with a solution.
  • the entire compound of the previous step is hydrogen at room temperature and at atmospheric pressure in 20 ml of EtOH, in the presence of 190 mg of
  • a mixture of 300 g of zinc powder and 40 g of mercuric chloride is prepared, which is added to a solution of 24 g of the compound of the previous step in 400 ml of benzene and 100 ml of concentrated HCl at 80 °. vs. After 2 hours with stirring at 80 ° C, filter then separate the organic phase which is dried over MgS ⁇ 4 and evaporated, then chromatographed on silica eluting with a DCM-heptane mixture (50/50, v / v) to obtain 8.6 g of the expected product.
  • PREPARATION 1 2-Ammo-5-cyclohexylethyl-4- (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) thiazole
  • PREPARATION 1 14 2-Amino-4- (2,5-dimethoxy-4-methylphenyl) -5- (5,5-dimethyihexyl) thiazole A) (2,5-Dimethoxy-4-methylphenyl) -7,7-dimethyloctan-1-one.
  • R'g is the precursor of Rg and R9, RJQ, Rj 1, Ri 2 and R 13 are as defined above for (I)
  • This compound is prepared from 3-t ⁇ fluoromethvlamlene using the procedure ⁇ ec ⁇ t to the previous PREPARATION
  • PREP.ARATION 2 1 1 5-methyl- l- (ethoxycarbonylpropyl) indole-2-carboxylic acid
  • the whole of the compound obtained in the preceding stage is hydrogen for 2 hours at ambient temperature and pressure in the presence of 1 g of Pd / C at 10% in 80 ml of MeOH and 20 ml of DMF
  • the catalyst is filtered on Celite After evaporation solvents, the product obtained is triturated in heptane and 1.54 g of the expected compound is obtained.
  • F 142 ° C
  • the entire compound of the previous step is hydrogen at ambient temperature and pressure in the presence of 100 mg of Pd / C at 5%, in 5 ml of ethanol and 20 ml of AcOEt.
  • the catalyst is filtered through Celite® and then evaporates to obtain 596 mg of the expected compound.
  • F 210 ° C
  • 16 g of the compound obtained in the preceding step are hydrogenated in 200 ml of DNfF, at ambient pressure and temperature in the presence of 200 mg of Pd / C at 5%.
  • R'g is the precursor of Rg and the groups X ⁇ , X 2 , X3, X4 are as defined above for (I).
  • a catalytic hydrogenation is carried out in the presence of 170 mg of Pd / C at 10%, at ambient pressure and temperature for 4 hours, of 1 g of the compound obtained in the previous step.
  • the precipitate formed is dissolved in DMF and then filtered.
  • Pd / C on Célite® evaporate to dryness and then wash the c ⁇ staux with Et 2 0 to obtain
  • 30 ml of n-butyllithium is added to 5 g of 2- ( N-Boc) am ⁇ no-3-methylpy ⁇ dine in 100 ml of THF
  • the lithia de ⁇ ve thus formed is added to a solution of 7 g of ethyl oxalate in 50 ml of THF to - 3 ° C.
  • Dissou is t 0 5 g of the compound of the previous step in 30 ml of dioxane and 10 ml of propan-2-ol and 0.9 g of 30% sodium hydroxide after 15 hours under ag i ti on a TA es solvent evaporates ty is taken up in iPrOH, the c ⁇ staux forms are filtered, washed with iPrOH, with ethyl ether and then dried in an oven is obt i ent 0.46 g of the expected compound F> 350 ° C The sodium salt crystallizes with a molecule of NaOH .
  • Acid potassium salt 2- (4- (4-chioro-2,5-d ⁇ methoxyphenyl) -5-cyclohexyl ethylth ⁇ azol-2-ylcarbamoyl) -5,7-d ⁇ methyhndole-l -acetic, t ⁇ hydrate
  • 0.6 g of the compound of PREPARATION 2 are mixed in 2 ml of DMF . 18 with 0.6 g of the compound of PREPARATION 1.1, 0.7 g of BOP and 0.21 ml of NEt 3 and left to stir overnight. 5 ml of buffer solution pH 2 are added, filtered and then the precipitate is taken up in AcOEt. Washing is carried out with a buffer solution pH 2, with a solution of Na 2 Cinstall3 and then dried over MgSO4. The residue is chromatographed on silica eluting with DCM / AcOEt (100/3, v / v). The fractions containing the product are combined and then taken up in 10 ml of TFA and left stirring for two hours. The solvents are evaporated and then triturated in water at pH 4 to obtemr 740 mg of the expected compound, F "183 ° C.

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Abstract

La présente invention concerne des dérivés de thiazole agonistes de la cholécystokinine (CCK) de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement phényle substitué, R2 un groupement choisi parmi CH2-R7, (CH2)2-R7, S-CH2-R7, CH2-S-R7, (C5-C8)alkyle avec R7 représentant un groupement (C5-C7)cycloalkyle et R3 un groupement (A) ou (B) avec R8 représentant un groupe (CH2)nR15 ou (C) et R15 représentant COOH ou COO(C1-C4)alkyle. Elle concerne en outre un procédé de préparation des compositions pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations pour la préparation de médicaments.

Description

"Dérivés de Carboxamidothiazoles , leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant .
La preseme invention a pour objet des dérives de thiazole agomstes de la cholecysto inine (CCK) et plus particulièrement agomstes des récepteurs de type A de la cholecystokirune (CCK-A), leur procède de préparation et les médicaments les contenant ι_a CCK est un peptide qui, en réponse a une ingestion d'aliment, est secrète au niveau périphérique et participe a la régulation de nombreux processus digestifs
(Crawley JN t al . Peptides, 1994, / 5 (4), 73 1-735)
La CCK a ete identifiée également dans le cerveau, et pourrait être le neuropeptide le plus abondant agissant comme neuromodulateur des fonctions cérébrales par stimulation des récepteurs de type CCK-B (Crawley J N et al , Peptides. 1994, 15 (4),
73 1-735) Dans le système nerveux central, la CCK mteragit a\ec la transmission neuronale mediee par la dopamine (Crawley J N et al , ISIS Atlas of Sci , Pharmac,
1988, 84-90) Elle intervient également dans des mécanismes impliquant l'acetylchohne, le GABA (acide γ-aminobutyπque), la serotorune, les opioides la somatostatine, la substance P et dans les canaux ioniques
Son administration provoque des modifications physiologiques ptôse palpebrale, hypothermie, hyperglycémie, catalepsie, et des modifications compoπementales hypolocomotπcite, diminution de l'exploration, analgésie, modification de la faculté d'apprentissage, modification du comportement sexuel et satiété La CCK exerce son activité biologique par l'intermédiaire d'au moins deux types de récepteurs les récepteurs CCK-A localises principalement en peπpheπe, et les récepteurs CCK-B présents essentiellement dans le cortex cérébral Les récepteurs CCK-A de type périphérique sont aussi présents dans certaines zones du système nerveux central incluant l'area postrema. le noyau du tractus solitaire et le noyau interpedonculaire (Moran T H et al , Brain Research, 1986, 362, 175- 179 , Hill D R et al , J Neurosci, 1990, 10, 1070-1081) , avec cependant des différences d'espèce (Hill D R ét al , J Neurosci, 1990, 10, 1070-1081 , Mailleux P et al , Neurosci Lett , 1990, 117, 243-247 , Barrett R W et al., Mol Pharmacol , 1989, 36, 285-290 , Mercer J G et al , Neurosci Lett , 1992, 137, 229-23 1 , Moran T H et al , Trends in Pharmacol Sci., 1991, 12, 232-236)
A la périphérie, par l'intermédiaire des récepteurs CCK-A (Moran T H et ai, Bra Research, 1986, 362, 175-179), la CCK retarde la vidange gastrique, module la motilite intestinale, stimule la contraction vesicuiaire, augmente la sécrétion biliaire et contrôle la sécrétion pancréatique (McHugh P R et al , Fed Proc , 1986, 45, 1384- 1390 , Pendleton R G et al , J Pharmacol Exp Ther , 1987, 241, 1 10-116) Le rôle de la CCK dans le signal de satiété est supporte par le fait que les concentrations plasmatiques de CCK, dépendantes de la composition des repas (fortes concentrations de protéines ou de lipides) sont, après les repas, supérieures a celles observées avant les repas (Izzo R S et ai, Regui Pept , 1984. 9, 21-34 , Pfeiffer A et ai, Eur J Clin Invest . 1993, 23, 51-62 , Lieverse R J , Gut, 1994, 35, 501) Chez les boulimiques, il y a une diminution de la sécrétion de la CCK induite par un repas, (Geraciom T D h et al , N Engl J Med , 1988, 319, 683-688 , Devlin M J et al , Am J Clin Nutr , 1997, 65, 1 14-120) et une baisse des concentrations de CCK dans le liquide cerebrospmal (Lydiard R B et al , Am J Psychiatry, 1993 150, 1099-1 101) Dans les lymphocytes T, un compartiment cellulaire pouvant refléter les sécrétions neuronales centrales, les concentrations basales de CCK sont sigrufïcativement inférieures chez les patients atteints de Bulimia nervosa (Brambilla F et ai. Psychiatry Researcn. 1995, 37, 51-56) Les traitements (par exemple par la L-phenyialanine, ou les inhibiteurs de trypsine) qui augmentent la sécrétion de la CCK endogène provoquent une réduction de la prise alimentaire chez plusieurs espèces dont l'homme
(Hill A J et al , Physiol Behav , 1990, 48, 241-246 , Ballinger A B et al , Metabolism, 1994, 43, 735-738) De même, l'administration de CCK exogène réduit la pπse de nourriture chez de nombreuses espèces dont l'homme (Crawley J N et al , Peptides, 1994, 15, 731-755) L'inhibition de la pπse de nourriture par la CCK est mediee par le récepteur CCK-
A En effet le devazepide, un antagomste sélectif des récepteurs CCK-A, inhibe l'effet anorexigène de la CCK alors que les agomstes sélectifs de ces récepteurs inhibent la pπse de nourriture (Asin K E et al . Pharmacol Biochem Behav , 1992, 42, 699-704 , Elliott R L et al , J Med Chem , 1994, 37, 309-313 , Elhott R L et al 7 Med Chem , 1994, 37, 1562-1568) De plus, les rats OLEFT, n'exprimant pas le récepteur
CCK-A sont insensibles a l'effet anorexigène de la CCK (Miyasaka K et al , 1994, 180. 143-146)
Basée sur ces évidences du rôle cle de la CCK dans le signal de satiété périphérique, l'utilité des agonistes et des antagonistes de la CCK comme médicaments dans le traitement de certains troubles du comportement alimentaire, de l'obésité et du diabète est indiscutable Un agoniste des récepteurs de la CCK peut aussi être utilisé en thérapeutique dans le traitement des troubles du comportement émotionnel, sexuel et mnesique (Itoh S et al., Drug. Develop Res , 1990, 21, 257-276), de la schizophrénie, des psychoses (Crawley J N et al , Isis Atlas of Sci , Pharmac , 1988, 84-90 et Crawley J N , Trends in Pharmacol Sci , 1991, 12, 232-265), de la maladie de
Parkinson (Bednar l et al, Biogemc amine, 1996, 12 (4), 275-284), des dyskmesies tardives ι \'ιshιkaw a T ét al Prog Neuropsychopnarmacol Biol Psych , 1988 2, 803-8 12 Kampen J V et al Eur J Pharmacol 1996, 2 8, O i) et de divers troubles de la sphère gastrointestinale (Drugs of the Future, 1992, / " (3), 197-206) Des agomstes des récepteurs CCK-A de i . CCK sont décrits αans la littérature Par exemple, certains produits avant de telles propriétés sont décrits αans EP-383690 et WO9O06937, WO95/28419, VVO96/1 1701 ou encore WO96/1 1940
La plupart des agomstes des récepteurs CCK-A decπts a ce jour sont de nature peptidique Ainsi, le FPL 14294 dérive de la CCK-7 est un puissant agomste des récepteurs CCK-A non sélectif vis-a-vis des récepteurs CCK-B II possède une puissante activité inhibitπce de la prise de nourriture chez le rat et chez le chien après administration intranasale (Simmons R D et al , Pharmacol Biochem Behav 1994 4~ (3 ), 701 -708 Kaiser E F et al Faseb 19 1 , 5 A864) De même il a ete montre que le A-71623 un tetrapeptide agoniste sélectif des récepteurs CCK-A, est efficace dans des modèles d'anorexie sur une peπode de 1 1 jours et entraine une réduction significati e de la pπse de poids par rapport au contrôle, chez les rongeurs et les singes cynomologues (Asin K E et al , Pharmacol Biochem Behav , 1992, 42 699-704) De la même façon, des analogues structuraux du A 71623, possédant une bonne efficacité et une sélectivité pour les récepteurs CCK-A sont dotes d'une puissante activité anorexigène chez le rat (Elliott R L et al 7 Med Chem , 1994, 3 ", 309-3 13 , Elliott R L et α/ , J Med Chem , 1994, 37, 1562- 1568) Le GW 5823 (Henke B R et al , J
Med Chem , 1996, 39, 2655-2658 , Henke B R et al , J Med Chem , 1997, 40, 2706- 2725) une benzodιazepιne- 1 ,5, est un agomste des récepteurs CCK-A m vitro Cette molécule est également active par voie orale sur la contraction de la v ésicule biliaire chez la souris et sur la pπse de nourriture chez le rat Des deπves du thiazole antagomstes de la cholecystokimne sont decπts dans le brevet européen EP -432040 et la demande de brevet européen EP-5 18731
La demande de brevet européen EP-51873 1 décrit des composes qui interagissent avec les récepteurs formule
Figure imgf000005_0001
dans laquelle
Z > peut notamment représenter un groupe dolyle de formule
Figure imgf000006_0001
dans laquelle Xj a différentes significations et Rz peut représenter l'hydrogène , un groupe (C \ -C^alkyle , un groupe carboxyalkylène éventuellement estérifié de formule Z2COOR dans laquelle ∑2 représente un (C;-C4)alkylène et R représente H, un benzyle, un (C j-C6)alkyle , un groupe carbamoylalkylène de formule Z2CONRjγRγ dans laquelle R^y eτ RN représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un (Ci - Cô)alkyle ou forment avec l'azote un hétérocycle saturé , un groupe acyle de formule COR\/I dans laquelle Rγ| représente un (C j -C alkyle ou un phényle , un groupe alcoxycarbonyle de formule COORyiI dans laquelle Ryπ représente un terr-butyle ou un benzyle
Toutefois, parmi les composes de formule 1 décrits dans cette demande, aucun ne comporte un groupement indolyle comportant simultanément des groupements Xi et Rz, différents de l'hydrogène. Les composés de formule l et leurs sels sont décrits dans EP 518 731 comme inhibant la fixation de la cholécystokinine à ses récepteurs Ils sont plus ou moins sélectifs des récepteurs de type A et B et des antagonistes de la gastrine plus ou moins puissants.
A titre représentatif de ces composés, on peut notamment citer, le sel de potassium de l'acide 2-[4-(2-chlorophényl)thiaz-2-ylcarbamoyl]indole-l -acétique ou SR 27897 B, connu comme un antagoniste puissant des récepteurs CCK-A (Eur. J Pharmacol., 1993, 1, 13- 19)
Dans la demande de brevet européen EP-611766, sont décrits des agonistes des récepteurs de la cholécystokine sur le test de l'amylase pancréatique. Ces composés répondent à la formule •
Figure imgf000006_0002
dans laquelle
- Rvπi es un radical (hétéro)aryle choisi parmi les groupes 4-chloro-2,6- diméthoxyphényle, 2,6-diméthoxy-4-méthylphényle, 2,4,5-triméthoxyphényle, 4- méthyl-2,3,6-triméthoxyphényle, 2,6-diméthoxy-4-éthylphényle, 2,4,6-triméthoxy-5- chloro-phényle, 2,4,6-triméthoxy-3-pyridinyle, 2,4-diméthoxy-6-méthyl-3- pyridinyle, 6-chloro-2,4-diméthoxy-5-pyrimidinyle, 214,6-triméthoxy-5-pyrimidinyle, 5-chloro-2,4-dιmethoxyphenyle 5-chloro-2-methoxy-4-methy! phényle 2 5- dιmethoxy-4-methylphenyle, 4-tπfluorometh l-2,6-dιmethoxy phényle 2,4- dιmethoxy-5-methylphenvle, 5-ethyl-2,4-dιmethoxyphenyle. 2,4-dιmetoxyphenvle , R[χ représente un hydrogène un (C ' -C4)alkyle ou un benzyle , avec la limitation que ]χ est obligatoirement l'hydrogène lorsque
Figure imgf000007_0001
est un phényle substitue simultanément aux positions 2 et 6 ou lorsque γiH est un radical 3-p παιnyle substitue simultanément aux positions 2 et 4 ou RVJT est un radιcaι 5-pyπmidιnvle substitue simultanément aux positions 4 et 6 , Z3 représente un groupe 3-quιnoleιnyle ou un groupe 2-ιndolyle de formule
Figure imgf000007_0002
dans laquelle R est l'hydrogène un groupe acetvle ou un groupe CH2COOR', R étant 1 hydrogène ou un (C 1 -C_|)alkyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables
La présente invention a précisément pour objet de proposer une nouvelle famille de dérives de tmazole particulièrement intéressants pour leur activité agoniste des récepteurs CCK-A Les composes selon l'invention ont fait l'objet d'études systématiques pour caracteπser
- leur potentialité a déplacer la [ ~"I]-CCK de ses sites de liaison présents sur des membranes pancréatiques de rat ( récepteurs CCK-A) ou de cellules 3T3 expπmant le récepteur recombinant CCK-A humain . [eur propπete agomste des récepteurs CCK-A a travers leur capacité a induire m vitro une mobilisation du calcium intracellulaire dans les cellules 3T3 expπmant le récepteur CCK-A humain
Avantageusement, les dérives du tmazole, selon la présente invention manifestent une capacité a se lier aux récepteurs CCK-A et a stimuler comme la CCK, la mobilisation du calcium intracellulaire dans une lignée cellulaire expπmant le récepteur recombinant CCK-A humain Ils s'avèrent être des agomstes des récepteurs CCK-A
Les composés de la présente invention ont en outre ete étudies in vivo, en évaluant leur capacité a bloquer la vidange gastnque chez la souπs Comme la CCK, ces composes bloquent chez la souπs la vidange gastnque et se comportent donc m vivo comme des agomstes des récepteurs CCK-A De manière surprenante, ils s'avèrent des agonistes plus puissants que les dérivés du thiazole décrits dans. la demande de brevet EP-ό l 1766. Ces meilleures performances ont été appréciées d'une part vitro sur la mobilisation du calcium intracellulaire, et d'autre part, m vivo, via leur administration par la voie intrapéritonéale, par leur capacité à bloquer la vidange gastrique chez la souris.
En conséquence, la présente invention a pour premier objet des composés de formule (I)
Figure imgf000008_0001
dans laquelle
- R] représente un groupement phényle substitué de formule
Figure imgf000008_0002
R2 représente un groupement choisi parmi
CH2-R7,
(CH2)2-R7,
S-CH2-R7,
CH2-S-R7,
(C5-C8)alkyle , R3 représente i) un indol-2-yle de formule .
Figure imgf000008_0003
ou ii) un pyrrolo-pyridyle de formule
Figure imgf000009_0001
dans laquelle l'un des X \ . X2, X3, X4 est N. les autres représentent CR14 ,
- R4 représente l'hydrogène ou un groupement méthoxy ,
- R5 représente l'hydrogène, ou un groupement méthyle, ethyle. isopropyle, methoxv, éthoxy ou un halogène ,
, Q - Rg représente l'hydrogène, un groupement méthyle, ethyle, methoxy ou un halogène.
- ou R5 et R , considérés ensemble, représentent un groupe methylèr.eάioxy , a la condition que les substituants R4, R5. R_5 ne soient pas simultanément l'hydrogène , , s- - R7 représente un groupement (C5-C7)cycloalkyle non substitue ou substitué par un ou deux méthyles .
- Rg représente un groupe (CH2)nRi 5 ou un groupe
Figure imgf000009_0002
0 - R9 représente l'hydrogène ou un groupement méthyle ,
- K\Q, R] i , R[2- -13 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupement méthyle. éthyle, hydroxy, acétyloxy. methoxy. ethoxy, methylthio. trifluoromethyle, amino ou un halogène ,
- [4 représente l'hydrogène ou un groupement méthoxy , 5 " R-15 représente un groupement COOH ou un groupement COOR JÔ ,
- \ g représente un groupement (C j-C4)alkyle ,
- n = l, 2, 3, 4 ou 5 ,
- m = 0, 1 , ainsi que leurs sels ou leurs solvates. 0 Par (C ι-C4)al yle, on entend désigner un groupement alkyle linéaire ou ramifié et plus particulièrement les groupements méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle et tert- butyle.
Par (C5-Cg)alkyle, on entend désigner un alkyle linéaire ou ramifié et plus particulièrement les groupements n-pentyle, n-hexyle, n-octyle et 5,5-diméthylhexyle. 5 Par halogène, on entend un atome de chlore, de fluor ou de brome, le chlore étant préféré Les sels d'addition de ces composes sont ceux obtenus avec des bases minérales ou organiques les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont préfères mais d'autres sels utilisables pour isoler ou purifier les composes de formule (I) sont aussi un objet de l'invention
Les sels des composes de formule (I) comprennent les sels avec des bases orgamques ou minérales, par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalino-terreux, comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels de sodium et de potassium étant préfères, ou avec une amine, telle que le trometamol. ou bien ies sels d'argimne de lysine, de N-methyl-D-glucamine ou de toute amine physiologiquement acceptable
La présente invention s'étend également aux solvates formes par les composes de formule I avec l'eau ou des acides minéraux ou orgamques tels que 1 acide chlorhydπque, l'acide bromhydπque. l'acide tπfluoroacetique, l'acide suifuπque, l'acide suifomque l'acide phosphoπque, l'acide naphtalene-2-sulfonιque, l'acide p- toluenesulfonique
Tout particulièrement, la présente invention est relative aux composes de formule
(I) dans laquelle
- Ri représente un groupement phényle substitue de formule
Figure imgf000010_0001
R3 représente
1) un mdol-2-vle de formule
Figure imgf000010_0002
ou ii) un pyrrolo-pyπdyle de formule
Figure imgf000011_0001
dans laquelle X ;, X , X3. X4 sont tels que defims ci-dessus ,
- R4 représente l'hydrogène ou un groupement methoxy ,
- R5 représente l'hydrogène, ou un groupement méthyle. ethyle, methoxy, ethoxy ou un halogène
, Q - R-6 représente l'hydrogène, un groupement méthyle, ethyle. methoxy ou un halogène,
- ou R5 et R-5, considères ensemble, représentent un groupe methylenedioxy , a la condition que les substituants R4, R5, R^ ne soient pas simultanément l'hydrogène , 15 - Rjo, Ri 1, Ri 2 R-13 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupement méthyle, ethyle, methoxy, ethoxy, methylthio, trifluoromethyle, armno ou un halogène ,
- 2, Rg, R9 sont tels que définis ci-dessus , ainsi que leurs sels ou leurs solvates
7Q La présente invention a plus particulièrement pour objet des composes de formule
(I) dans laquelle R2 représente un groupe choisi parmi (CH2)2-R7 et S-CH2-R7 . avec Ri , R3 et 7 étant tels que defims ci-dessus pour (I), ainsi que leurs sels et •yc- solvates
De préférence, R7 représente un cyclopentyle, un cyclohexyle, un 4,4- diméthylcyclohexyle ou un cycloheptyie
Selon la présente invention, on préfère les composes de formule (I) dans laquelle R2 est un cyclohexyléthylene et les substituants K\ et R3 ont les valeurs définies ci- Q dessus pour (I), ainsi que leurs sels ou solvates
Les composés de formule (I) dans laquelle Ri représente un 4-méthyl-2,5- diméthoxyphényle ou un 4-chloro-2, 5 -diméthoxyphényle et les substituants R2 et R3 ont les valeurs définies ci-dessus pour (I) ainsi que leurs sels et solvates sont également des composes préférés , la valeur R[ = 4-chloro-2,5-diméthoxyphényle étant
-* r particulièrement préférée Un groupe particulier de composes est constitue par les composes de formule (I) dans laquelle R3 représente un pyrrolo-pyπdyle de formule
Figure imgf000012_0001
dans laquelle X\, X2, X3, X4 et Rg sont tels que définis ci-dessus pour (I), ainsi que leurs seis et solvates
Un autre groupe particulier de composes est constitue par les composes de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe mdol-2-yle de formule
Figure imgf000012_0002
avec Rg, R9, R\ Q, K\ \ , Rj2, Ri 3 étant tels que définis pour (I), ainsi que ses sels et solvates
On préfère aussi les composes de formule (I) dans laquelle Rj et R2 sont tels que defims ci-dessus pour (I) et R3 est un groupe ιndol-2-yle dans lequel l'un des substituants R\ Q, R U , R J 2 OU R I 3, est différent de l'hydrogène Particulièrement, lorsque R3 est un groupe indol-2-yle, on préfère les composes dans lesquels P représente un groupe carboxyaikylène de formule (CH2)rι-COOH, pius particulièrement, un groupe carboxymethyiène On préfère de manière plus particulière encore les composés de formule (I) dans laquelle un ou deux des substituants RJQ, K\ \, Ri 3 représentent un groupement méthyle, méthoxy, trifluoro méthyle, un chlore ou un fluor, le troisième ainsi que Rj2 et R9 représentant l'hydrogène, ainsi que leurs sels- et solvates.
Ainsi les groupes de composés particulièrement préférés selon l'invention sont représentes par
- les composés de formule
Figure imgf000013_0001
dans laquelle
- R2a représente un groupe choisi parmi
(CH2)2 7 S-CH2R7 ,
- Rόa représente un chlore ou un méthyle ,
- R7, Rg, R9, Rio, Ri 1- R12' R13 étant tels que définis ci-dessus pour (I) avec la limitation qu'au moins un des substituants RIQ, RU, Rj2, R13 soit différent de l'hydrogène . ainsi que leurs sels et solvates - les composes de formule
Figure imgf000013_0002
dans laquelle
- R^a est tel que défini ci-dessus pour (I)a ,
- RJQ, Ru, Ri 3 sont tels que définis ci-dessus pour (I) avec la limitation qu'un ou deux des substituants RIQ, RI 1, Ri 3 soient différents de l'hydrogène . ainsi que leurs sels et solvates. ' - les composés de formule •
5
Figure imgf000014_0001
dans laquelle
- un ou deux des substituants RjOa, Rl la< Rl 3a représentent un méthyle, un methoxy. un chlore, un fluor ou un tπfluoromethyle, les autres ou l'autre représentant l'hvdrogene ainsi que leurs sels et solvates
Tout particulièrement, les composes suivants sont préférés l'acide 2-(4-(4-chloro-2.5-dimethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyl)-thιazol-2- ylcarbamoyl)-5-methylindole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dimethoxy hényl)-5-(2-cyclohexylethyl)-thιazol-2- ylcarbamoyl)-5,7-dimethylindole-l -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyl)-thιazoi-2- ylcarbamoyl)-4-methoxyιndole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2.5-dimethoxyphenyl)-5-(2-cyciohexylethyi)-thιazoi-2- ylcarbamoyl)-4-méthylindole- 1 -acétique . l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyl)-thιazol-2- ylcarbamoyl)-4.5-dιmethyhndole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyl)-thιazoi-2- ylcarbamoyl)-5-methoxyιndole-l -acétique , l'acide 2-(4-(4-chioro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-(2-cydohexylethyl)-thιazol-2- ylcarbamoyl)-5-chloroιndole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2- ylcarbamoyl)-4,5-dichloroindole-l -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2- ylcarbamoyl)-4,7-diméthylindole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2- ylcarbamoyl)-4, 5-dimethoxyιndole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphényi)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2- ylcarbamoyl)-7-methoxyindole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2 5-dιmethoxvphenvl)-5-(2-cvcιonex\lethvn-thιazol-2- ylcarbamovl)-7-methyhndole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2 5-dιmethoxyphenvl)-5-(2-cvciohex\iethvi )-thιazol-2- lcarbamoyl)-5 7-dιchloroιndole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2 5-dιmethoxyphenyl)-5-(2-cvcιohexvlethvn-thιazol-2- vlcarbamov l)-4 7-dιmethoxvιndole- l -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexviethvi)-thιazol-2- vlcarbamovl)-5-methoxy-7-methylιndole- l -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenvl)-5-(2-cyclohexvlethvi )-thιazol-2- vicarbamoy i)-5-methyl-7-chloroιndole- l -acétique l'acide 2-(4-(4-chloro-2 5-dιmethoxyphenvl)-5-(2-cvcioheκ\ lethv 1 )-thιazol-2- vlcarbamoyl)-5-chloro-7-methvhndole- l -acétique
1 acide 2-(4-(4-chioro-2 5-dιmethoxyphenyl)-5-(2-cyclonex\iethvl)-thιazol-2- ylcarbamoyl)-5-chloro-7-fluoroιndole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenyl)-5-(2-cyclohex\ιethvl ι-thιazol-2- vlcarbamovl)-4-rnethyl-7-chloroιndole- l -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexvlethvπ-thιazol-2- ylcarbamoyl)-4-methyl-5-chloroιndole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexvlethvl)-thιazol-2- vlcarbamovl)-5-chloro-7-tπfluoromethylιndole- l -acétique , l'acide 2-(4-(4-cWoro-2,5-dιmethoxvphenyi)-5-(2-cyclohex\lethvlVthazol-2- vlcarbamovl)-4-methoxv-7-methyhndole- 1 -acétique ainsi que leurs sels et solvates Sont plus particulièrement préfères l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexvlethyl κhιazoi-2- ylcarbamoyl)-5-methylindole-l -acétique, l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexvlethvl)-thιazol-2- ylcarbamoyl)-5,7-dιmethyhndole-l -acétique , ainsi que leurs sels et solvates notamment les sels de sodium et de potassium et leurs solvates
La présente invention a pour second objet un procède de préparation des composes (I) selon l'invention Ce procède est caracteπse en ce qu'il comprend les étapes suivantes a) condenser un deπve 2-amιnothιazole de formule
Figure imgf000016_0001
dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis ci-dessus pour (I), sur un acide de formule
R'3COOH (III) ou bien sur un dérive fonctionnel dudit acide, dans laquelle R'3 représente R3 ou un dérive de R-, tei que défini ci-dessus pour (I), et dans lequel la fonction acide de R;. est protégée , b) le cas échéant, transformer le composé obtenu de formule (Y)
Figure imgf000016_0002
en un compose de formule (I) par la deprotecπon de la fonction acide protégée du substituant de R'3 et c) le compose de formule (I) ainsi obtenu est isolé tel quel ou sous forme d'un de ses sels ou solvates
L'étape a) du procédé est généralement effectuée en milieu basique Comme dérivé fonctionnel de l'acide (III) on peut utiliser un acide activé, un anhydπde, un anhydride mixte ou un ester activé dudit acide carboxylique
Comme groupe protecteur de la fonction acide on utilise un ester tel que par exemple un ester de (C ι-C4)alkyle
Les anhydrides mixtes peuvent être prépares par action d'un chloroformiate d'alkyle sur l'acide, en présence d'une base, généralement une amine tertiaire telle que la tπethylaπune . cette reaction est le plus souvent effectuée dans un solvant tel que le dichloromethane. le dichloroethane ou le chloroforme La condensation de l'aminotmazole (II) avec l'acide (III) sous forme d'ester active, préparé par exemple par action du 1 -hydroxybenzotriazole sur l'acide en présence de dicyciohexyicarbodiimide selon le mode opératoire décrit dans J Am Chem. Soc 1971, 93, 6318-6319, ou par action de l'hexafluorophosphate de 1- benzotriazolyioxytris(diméthyiamino)phosphonium (BOP) selon le mode opératoire décrit dans Synthesis, 1976, 751-752, peut être effectuée dans un solvant dont la nature est choisie selon la solubilité des composés et le type d'activation de la fonction acide, de préférence en présence d'une base, par exemple une amine tertiaire telle que la triethylamme . la réaction est en générai effectuée a une température compπse entre 0°C et 30°C Les composes de formule (I) dans lesquels un (ou plusieurs) substituant R IQ, RI 1,
Ri 2, R13 représente un hydroxy sont obtenus a partir des composés de formule (I) dans lequels le (ou lesdits) substituant représente un acetyloxy, les autres substituants étant identiques, par hydrolyse en milieu basique
Dans ia présente description et dans les revendications, .es svmboles et abréviations suivants sont utilises représente un cyclohexvie
Figure imgf000017_0001
DCM dichlorornethane
Et O Ether ether diéthyhque
Ether iso . ether diisopropy que
Ether chlorhydπque éther sature en gaz chlorhydπque
MeOH méthanol
EtOH ethanol îPrOH ϋopropanol propan-2-ol
AcOEt ac tate d' éthyle
15 DMF diméthylformamide
THF tetrahydrofurane
DME . diméthoxyéthane
DIPEA diisopropyléthylamine
DMAP 4-diméthylamιnopyπdine
20
DBU 1.8-dιazabιcyclo[5.4.0]undec-7-ène
PTT Phényitπméthylammonium tπbromure
TMEDA Tétraméthyléthylènediamine
NBS N-bromosuccinimide
CDI . carbonyldiimidazole
-> ς
Triton B . N-benzyltπméthylammonium hydroxyde
AcOH • acide acétique
TFA : acide tπfluoroacé tique
Pd/C : palladium sur charbon
Ms : mésyle
30
Ts : tosyle
Acide triflique : acide trifluorométhanesulfonique
Boc : tert-butoxycarbonyle
Me, MeO : méthyle, méthoxy
Et : éthyle 5 Pr, iPr : propyle, isopropyle
Bu. iBu. tBu : butvle. isobutvle, terr-butvle Bz benzyle NEt3 tπéthylamine
BOP hexafluorophospnate de benzotπazoi-l-yloxy-tπs(dιmethyiamιno) phospnonium - DCI dicyclohexylcarbodnmide tampon pH2 . tampon sulfate
Silice H gel de silice 60 H commercialisé par E Merck (DARMSTAD) F point de tusion TA température ambiante 10 Les am othiazoles de formule (II) sont prépares par des méthodes connues telles que celles décrites dans le brev et EP-5 1873 1 et la demande de brevet EP-61 1766
De façon générale on fait reagir la thiouree avec une cetone halogenee de formule ( IV) selon le schéma reactionnel suivant
Schéma 1
R-jCHHal
NH,
/
S = C + C = O (π)
\ NΉ, I
R ',1 (IV)
-0 Les substituants R\ , R2. du compose (IV) ont les mêmes significations que pour le compose (I), Hal représente un halogène, de préférence le brome ou le chlore
Les cetones halogenees de formule (IV) peuvent être préparées par des procèdes dont les principes sont decπts dans des ouvrages généraux Par exemple, les bromocetones peuvent être obtenues par action du brome en milieu acide, du bromure
-5 cuivπque ou du phenyltπmethylammomumtnbromure (PTT) sur un compose de formule
R2CH2CORι (V) dans iaquelle R\, R2, ont les significations indiquées ci-dessus pour (I), dans un solvant organique tel que l'acétate d'ethyle, un solvant chlore ou leur mélange 0 Les cetones (V) sont préparées en général par reaction de Friedel et Crafts en présence d'un acide de Lewis tel que AICI3 ou TiCl4 par exemple On peut également préparer des halogenocetones de formule (IV) par reaction de Friedel et Crafts avec un halogenure d'acide convenable HalCOCHHalR2 (VI) sur un benzène convenablement substitue Ri H = CôH2(OMe)R4R5R^), par exemple selon Chem Pharm Bull , 1991, 5 39 (9), 2400-2407 Un aminot azole de formule (II) peut également être prépare en une seule étape a partir d'une acetophenone substituée de formule (V) en faisant agir successivement le brome ou le PTT dans un solvant tel que le dichloromethane ou le tétrachlorure de carbone, puis la thiouree. dans un alcool tel que l'ethanol ou le methanol par exemple
On peut également préparer les aminothiazoles de formule (II) en utilisant la reaction de Hoesch, (selon Dubois, Orgamc Reactions. 1945. 5. 387 ou selon Satchell t al.. The Chemistry of the Carbonyl Group, ed S Patai, Interscience, 1966. \ (5), 233-302) suivie de la condensation avec la thiouree
Les halogenures d'acide de formule (VI) sont prépares a partir de l'acide correspondant de formule R2CH2COOH (VII) par des méthodes classiques, par exemple par action du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle
Les acides de formule (VII) sont connus ou prépares par des méthodes connues
De façon particulière, on peut utiliser le tπethylphosphonocrotonate et procéder selon le schéma reactionnel ci-dessous pour préparer des composes de formule R - (CH )3-CO2H dans laquelle R'2 représente un (C5-C7)cycloalkvle
Schéma 2
- (EtO),P fî-CH,-CH = CH-CO,Et
Figure imgf000019_0001
* R',=CH-CH=CH-CO.Et — — > R' -(CH -CO Ξt
2 * Pd/C
OHO R'2(CH )3CO:H
(VU) p = 1 , 2 ou 3
On peut préparer un acide de formule R' -S-(CH2) -COOH dans laquelle R' représente un (C5-C7)cycloalkyle a partir d'un composé de formule R'2SH par action de l'hydroxyde de césium puis d'un ester d'acide halogenoalcanoique selon le schéma reactionnel ci-apres
Schéma 3
R -'.2S" H ^^ * R'2S(CH2)2CO2R
2) Ha CH^COjR
OH© * R2S(CHOCO2H avec R = (C ι-C )alkyle
Dans certains cas, par exemple pour préparer un aminothiazole de formule (II) dans laquelle R2 représente un groupe -S-CH2R'2 on peut utiliser la méthode citée dans S P Bruekelman et coll , J Chem. Soc Perkin Trans I. 1984, 2801-2807, décrite dans le schéma ci-après
Schéma 4
Figure imgf000020_0001
avec X y représentant un halogène, un méthanesulfonate, un benzenesulfonate. un p- toluènesulfonate ou un trifluorométhanesulfonate. Les composés de formule
Figure imgf000020_0002
dans laquelle R9, R J Q, R-l R12 e R13 sont tels que définis ci-dessus pour (I), et R'g représente Rg tel que défini pour (I) ou un précurseur de Rg dans lequel la fonction acide carboxylique est esterifiée, sont connus ou préparés seion les méthodes décrites dans EP-518731 ou EP-61 1766 selon le schéma ci-après Schéma 5
Figure imgf000021_0001
avec Hal y représentant un halogène
A la dernière étape pour débenzyler, on utilise soit l'hydrogénation catalytique lorsque aucun des substituants R I Q, I \ , R] , R13 n'est un halogène, soit une solution saturée d'acide bromhydrique dans l'acide acétique lorsque R'g est protégé par un alkyle autre que tert-butyle
Plus particulièrement, les composés de formule
Figure imgf000021_0002
dans laquelle m, R9, Rio, RJ I , Rι2, R13, et R15 sont tels que définis ci-dessus pour (I) sont obtenus à partir d'un ester, par exemple l'ester benzylique d'acide indole-2- carboxylique substitué selon le schéma suivant • Schéma 6
Figure imgf000022_0001
R' 15 représente Ri 5 ou un groupe dont la fonction acide carboxyhque est estéπfiee
On fait agir l'hydrure de sodium pour obtemr un compose de formule (III)'? dans lequel m = 1 , ou le cuivre pour obtemr un compose de formule (III)'2 dans lequel m = 0 , puis un ester d'acide halogénobenzoïque (ou un ester d'acide halogenomethylbenzoïque) et enfin on effectue une hydrogénation catalytique.
Les indoles de départ sont commerciaux ou préparés selon une adaptation des procédés décπts dans la littérature, par exemple selon L Henn et al , J Chem. Soc Perkin Trans 1 , 1984, 2189 selon le Schéma 7 ci-après
Schéma 7
Figure imgf000022_0002
Saponification
Figure imgf000022_0004
Figure imgf000022_0003
(X, R, = H) ou encore, par exemple, selon la synthèse de Fischer (V Prelog et al , Helv Chim. Acta, 1948, H, 1 178) selon le Schéma 8 ci-après Schéma 8
Figure imgf000023_0001
EtOH reflux R' COCOOC,H«
Figure imgf000023_0002
N'aOH 2N EtOH
CH, lorsque R, = H = CH H, lorsque , = CH3
Figure imgf000023_0003
ou encore selon la synthèse de Japp-Klingemann (H. Ishii et al.. J Chem. Soc Perkin. Trans. 1, 1989, 2407) selon le Schéma 9 ci-après
Schéma 9
O NaNOvΗCl aqueux
2) KOH/CH3COCHR'14CO2C2HJ
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
ZnCL/AcOH
Saponification
Figure imgf000024_0004
Figure imgf000024_0003
Selon la présente invention, on a trouvé un nouveau procédé utile pour la préparation des acides indole-2-carboxyliques ou l-H-pyrrolopyridine-2- carboxylique.
Ainsi la présente invention a également pour objet un procédé de synthèse des composés de formule
Figure imgf000024_0005
dans laquelle X' \ , X'2, X'3 et X'4 représentent un groupement CΗ éventuellement substitué par un groupement méthyle ou l'un des X'\, X'2, X'3, 4 est N, et les autres représentent CR14 avec R14 représentant l'hydrogène ou un méthoxy, utiles comme intermédiaires pour la préparation de composés de formule (I).
Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: a) protéger la fonction amine d'un composé de formule .
Figure imgf000024_0006
en traitant par le ditert-butyldicarbonate ((Boc)2O) ; b) traiter le compose ainsi obtenu de formule
Figure imgf000025_0001
par un alkyl thium tel que n-BuLi ou sec-BuLi , c) condenser le dérive htπie ainsi forme avec un ester oxalique tel que l'oxalate d'ethyle ou l'oxalate de benzyle , d) cycliser en milieu acide . e) saponifier l'ester ainsi obtenu de formule
Figure imgf000025_0002
dans laquelle A représente un ethyle ou hydrogenolvser l'ester ainsi obtenu de formule (XXI) dans laquelle A représente un benzyle
A l'étape b), la lithiation est effectuée selon D Hands et coil , Synthesis, 1996, 877-882 ou R D Clark et coll , Synthesis, 1991 , 871-878
La variante consistant a utiliser a l'étape c) l'oxalate de benzyle au heu de l'oxalate d'ethyle. évite les étapes intermédiaires de saponification et d'esteπfication
L'étape d) peut être effectuée en présence d'acide tπfluoroacetique ou, en chauffant en présence d'HCl 6N
Le procède revendique peut être applique efficacement a la préparation des acides indoles-2-carboxyliques de formule Xb
Figure imgf000025_0003
dans laquelle Riob' Rl lb' 12b- 13b représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou le méthyle, a partir d'une ort io-méthylaniline
Dans ce cas particulier, le procédé revendiqué comprend les étapes consistant a a) protéger la fonction amine d'une ort/70-methylaniline de formule
Figure imgf000026_0001
en traitant par le ditert-butyldicarbonate (Boc)2O , b) traiter le compose ainsi obtenu de formule
Figure imgf000026_0002
par un alkyllithium tel que n-BuLi ou sec-BuLi , c) condenser le dérive lithié ainsi forme avec un ester oxalique tel que l'oxalate d'ethyle ou l'oxalate de benzyle , d) cychser en milieu acide , e) saponifier l'ester ainsi obtenu de formule
Figure imgf000026_0003
dans laquelle A représente un ethyle ou hydrogenolvser l'ester ainsi obtenu de formule (XΙII)b dans laquelle A représente un benzyle Dans les cas particuliers ou soit R13b = Ri2b = CH3 Riob = Rl lb = H> soit R13b = R10b = CH3 et K l b = R12b = H, on obtient à l'étape e) 2 esters de formule
Figure imgf000026_0004
Ces composes peuvent être sépares par des méthodes connues de la chimie orgamque par exemple par chromatographie
Le procède revendique est également particulièrement avantageux pour obtemr les composes de formule
Figure imgf000027_0001
et les dérives d'acides pvrrolopvπdιne-2-carboxvhque de formule (III)3
Figure imgf000027_0002
dans lesquelles X\ , X2, X3, X4 ont les defimtions donne ci-dessus pour (I) et R'g représente Rg tel que defim ci-dessus pour (I) ou un précurseur de Rg, a partir d'une ortho-methylaminopyπdine
Par exemple on peut préparer un dérive d'acide l -H-pyrrolo[3,2-b]pyπdιne -2- carboxy que selon le schéma reactionnel ci-apres
Schéma 10
Figure imgf000028_0001
Schéma 1 1
Figure imgf000028_0002
Lorsque les pyridines de départ possèdent un ou plusieurs substituants méthoxy, les réactions décrites dans les schémas 10 et 1 1 permettent d'obtenir des composés de formule (IU)3 substitués sur le noyau pyridine par un ou plusieurs groupes méthoxy.
Les dérivés d'acides pyrrolopyridine carboxyiiques de formule :
Figure imgf000028_0003
dans laquelle X \ , X2, X3, X4 ont les définitions données ci-dessus pour (I) et R'g représente Rg tel que défini ci-dessus pour (I) ou un précurseur de Rg dans lequel la fonction acide carboxylique est esterifiée peuvent également être prépares par des méthodes connues
Les dérives d'acides l -pyrrolo[2.3-c]pyπdιne-2-carboxyhques, e: d'acides \H- pyrrolo[3,2-c]pyπdιne-2-carboxylιques peuvent être prépares a partir des methylpyπdines rutrees en position ortho du méthyle correspondantes, selon une modification de la méthode de Reissert. comme décrit par exemple dans B Frydman et coll , J Org Chem 1968. 3762-3766 ou M H Fisher et coll , J Het Chem 1969, 775-776
Par exemple, on peut préparer un dérive d'acide lH-pyrrolo[3.2-b]pyπdιne-2- carboxy que en procédant selon le Schéma reactionnel ci-apres
Schéma 12
(COOEt),
Figure imgf000029_0001
KOEt - -COOEt
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0003
Selon l'invention, ies composes de formule (I) comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'halogène, notamment de chlore ou de fluor ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone- 14 De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligands marqués de récepteurs
Les composes de formule (I) ont fait l'objet d'études de liaison m vitro aux récepteurs CCK-A et CCK-B, en utilisant la méthode décπte dans Eur J Pharmacol , 1993, 232, 13-19 Ils présentent une forte affinité pour les récepteurs CCK-A (Concentration inhibitrice CI50 de l'ordre de 10"9M) et une affinité nettement plus faible sur les récepteurs CCK-B, avec parfois un rapport au moins égal à 100 entre les 2 affinités. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 5 se lie au récepteur CCK-A humain avec une forte affinité (CI50 - 0,56 nM), supérieure à celle de la CCK (CI50 = 1, 17 nM) et l'affinité de ce composé pour le récepteur CCK-B humain est faible (CI50 162nM)
L'activité agoniste des composés vis-à-vis des récepteurs CCK-A a été évaluée in vitro dans les cellules 3T3 exprimant le récepteur CCK-A humain, par la mesure de la
4— mobilisation du calcium intracellulaire ([Ca ]j), selon une technique dérivée de celle de Lignon MF et al., Eur J Pharmacol , 1993, 245, 241-245 La concentration en
4— calcium [Ca ]i est évaluée avec le Fura-2 comme sonde fluorescente, par la méthode de la double longueur d'onde d'excitation Le rapport de la fluorescence émise a deux longueurs d'onde donne la concentration en [Ca ]j après un étalonnage (Grynkiewicz G ét al, J Biol. Chem , 1985, 260, 3440-3450) Comme la CCK, les composés selon l'invention augmentent la concentration en calcium intracellulaire ([Ca~'~ ]j) avec une CE50 (concentration efficace induisant 50 % de l'effet de la CCK) inférieure ou égale à 100 nM. Ils se comportent donc comme des agonistes des récepteurs CCK-A A ce titre, ils sont plus performants que les composés décrits dans EP-61 1766 qui ne montrent aucune propriété agoniste vis-à-vis de [Ca ]i à cette concentration de 100 nM. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 5 stimule l'augmentation de la concentration en calcium intracellulaire au même niveau que le CCK elle-même, il se comporte donc comme un agoniste total. Son effet intervient à très faible dose (CE50 = 1,27 nM), comme pour la CCK elle-
Figure imgf000030_0001
Une étude de l'effet agoniste des composés sur la vidange gastrique a été réalisée comme suit. Les souris femelles Swiss albino CD1 (20-25g) sont mises à jeun solide pendant 18 heures. Le jour de l'expérience, les produits (en suspension dans une solution de carboxyméthylcellulose à 1 % ou de méthyicellulose à 0,6 %) ou le véhicule correspondant sont administrés par voie intrapéritonéale, 30 minutes avant l'administration d'un repas de charbon (0,3 ml par souris d'une suspension dans l'eau de
10 % de poudre de charbon, 5 % de gomme arabique et 1 % de carboxyméthylcellulose ou 0,6 % de méthyicellulose). Les souris sont sacrifiées 5 minutes plus tard par dislocation cervicale, et la vidange gastrique est évaluée par la présence de charbon dans l'intestin au-delà du sphincter pyiorique (Eur. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19) Les composés de formule (I) bloquent la vidange gastrique comme la CCK elle- même, et se comportent donc comme des agonistes des récepteurs CCK-A. Certains composes selon l'invention présentent des DE,,, (dose efficace induisant 50 de l'effet de la CCK) inférieures ou égales a 0 1 mg/kg par la voie intrapeπtoneale
Dans ces mêmes conditions, les composes decπts dans EP-61 1766 ne montrent pas de propriété agomste significative vis-a-vis de la vidange gastnque a la dose de 0, 1 mg kg et ont des DE5o supeπeures a 1 mg/kg par la voie intrapeπtoneale A titre d'exemple, le compose de l'exemple 5 est très actif m vitro ou il inhibe complètement la vidange gastrique avec une DE o de 1 ,9 μg/kg par la voie intrapeπtoneale
Par conséquent, les composes de formule (I) sont particulièrement performants, en tant qu agomstes des récepteurs CCK-A de la CCK, pour la préparation de médicaments destines a combattre les maladies dont le traitement nécessite une stimulation des récepteurs CCK-A de la cholecvstui inine
Plus particulièrement, les composes de formule ( I) sont utilises pour la fabπcation de médicaments destines au traitement de certains troubles de la sphère gastrointestinale (prévention des calculs biliaires, syndrome du colon îrπtable ), du comportement alimentaire, de l'obesite. ou des pathologies associées telles que le diabète et l'hypertension Les composes de formule (I) induisent un état de satiété, et peuvent ainsi être utilises pour réduire la pπse alimentaire, traiter la boulimie, l'obesite et provoquer une perte de poids
Les composes (I) sont également utiles pour la fabπcation de médicaments destines au traitement des troubles du système nerveux central, notamment les troubles du comportement émotionnel, sexuel et nesique, les psychoses et en particulier, la schizophrénie, la maladie de Parkinson. la dyskinesie comme la d skinesie tardive ou la dyskmesie faciale après traitement prolonge par des neuroleptiques Ils peuvent également être mis en oeuvre pour traiter des troubles de l'appétence, c est a dire pour réguler les désirs de consommation, en particulier la consommation de sucres, de graisse, d'alcool ou de drogues et plus généralement d'ingrédients appétissants
Aucun signe de toxicité n'est observe avec ces composes aux doses pharmacologiquement actives, et leur innocuité est donc compatible avec leur utilisation comme médicaments pour le traitement des troubles et des maladies énonces ci-dessus
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un compose selon l'invention ou d'un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et en mélange le cas échéant avec des excipients convenables Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaite Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanee, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratracheale, intranasale, transdermique, rectale ou intraocculaire les pπncipes actifs de formule (I) ci-dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administres sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux ammaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies évoques ci-dessus Les formes unitaires d'administration appropπees comprennent les formes par voie orale telles que les compπmes, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratracheale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanee, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale Pour l'application topique, on peut utiliser les composes selon l'invention dans des crèmes, pommades, lotions ou collyres
Afin d'obtemr l'effet prophylactique ou thérapeutique désire, la dose de pπncipe actif peut vaner entre 0,01 et 50 mg par kg de poids corporel et par jour
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 1 a 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique Cette dose umtaire peut être administrée 1 a 5 fois par jour de façon a administrer un dosage journalier de 0,5 a 5000 mg, de préférence de 1 a 2500 mg Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de compπmes, on mélange l'ingrédient actif pπncipal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine,
1 amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues
On peut enrober les compπmes de saccharose, d'un denve cellulosique, ou d'autres matières appropπees ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de pnncipe actif
On obtient une formulation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures
Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement a un édulcorant, acaloπque de préférence, du methylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant appropπe
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des edulcorants ou des correcteurs du goût Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont prépares avec des liants fondant a la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylenegiycols
Pour une administration parenterale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propyleneglycol ou le butyleneglycol
Le pπncipe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec des matnces telles qu'un polymère ou une cyclodextrine (patch, formes a libération prolongée)
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées dans le traitement ou la prévention de différentes affections ou la CCK est d'un intérêt thérapeutique
Les compositions de la présente invention peuvent contenir, a côté des produits de formule (I) ci-dessus ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus
De façon avantageuse, les compositions pharmaceutiques de la présente invention contiennent a titre de principe actif au moins un compose de formule (I) ci-dessus ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables Les exemples figurant ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
A - PREPARATION DES 2-AMINOTHIAZOLES DE FORMULE :
Figure imgf000033_0001
dans laquelle R\ et R2 sont tels que définis ci-dessus pour (I)
PREPARATION 1 1 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
A) Chlorure de 4-cyclohexylbutyryle.
On chauffe à reflux pendant 4 heures, 50 g d'acide 4-cyclohexanebutyrique dans 160 mi de chlorure de thionyle. Après évaporation du chlorure de thionyle en excès, on distille le produit attendu. E = 70-80°C sous 400 Pa.
B) 4-Cyclohexyi- l-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)butan- l-one On mélange 9,4 g du compose obtenu a l'étape précédente et 6,66 g de AICI3 dans 150 mi de CCI4 et l'on ajoute goutte a goutte a 4°C 7,6 g de 2,5-dimethoxy-4- methylbenzene puis on maintient la température entre 5°C et 10°C pendant 3 heures On hydrolyse le milieu reactionnel par une solution diluée et glacée d'HCl puis on décante la phase organique et on sèche sur MgSÛ4 On évapore le solvant pour obtemr le produit attendu. F = 53,5-54,5°C C) 2-Amino-5-cyclohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)thiazoie
On brome la totalité du compose obtenu à l'étape précédente par 2.5 ml de brome dans CCI4 a TA On lave a l'eau, sèche sur MgSÛ4, évapore le solvant puis on reprend par 100 ml d'éthanol et 8 g de thiouree Après 3 heures a reflux, on évapore puis on reprend le milieu reactionnel par une solution saturée de Na2Cθ3 On extrait par AcOEt. sèche sur MgSÛ4, évapore le solvant puis on chromatographie sur colonne de Silice en eluant par DCM/AcOEt (70/30 , v/v), pour obtemr 9,3 g du compose attendu F = 1 12°C
PREPARATION 1 2 2-Amιno-4-(5-chloro-2.4-diméthoxyphényl)-5-cyciohexyléthylthiazole
A) 4-Cyclohexyl- l-(5-chloro-2,4-diméthoxyphényl)butan-l-one On meiange 10 g de 2.4-diméthoxychlorobenzene et 10,93 g de chlorure d'acide 4- cyclohexanebutynque obtenu a l'étape 1 de la PREPARATION 1 1 dans 100 ml de CCI4 a 0°C et l'on ajoute 6.35 ml de TiCl4 Apres 2 heures sous agitation a 0°C, on verse sur une solution d'HCl IN glacée puis on sépare la phase organique par décantation et on lave par NaOH 0,5N Apres séchage sur MgS04, et évaporation du solvant, on obtient 20 g du produit attendu
B) 2-Amιno-4-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-5-cyclohexyiéthylthiazole
20 g dans 200 ml de CCI4 du composé obtenu à l'étape précédente sont traités par 3, 15 g de brome dans 20 ml de CCI4, on lave à l'eau et sépare la phase organique que l'on sèche sur MgSU4, puis évapore On reprend par de l'éthanoi puis on chauffe à reflux pendant 3 heures en présence de 7 g de thiouree Après évaporation du solvant, on reprend par AcOEt puis lave par une solution saturée de Na2CÛ3 et sèche sur MgSÛ4 Après évaporation du solvant et trituration dans un mélange heptane-éther (50/50 , v/v), on obtient 12,55 g du composé attendu F = 1 13°C
PREPARATION 1 3
2-Amιno-5-cyclohexylethyl-4-(2,4-dimethoxyphényl)thiazole J J
A) 4-Cydohexyl- 1 -(2.4-dιmethoxyphenyi)butan- 1 -one
On meiange 3,53 g d'AlCl3 et 5 g de chlorure d'acide 4-cyclohexanebutyπque dans 100 ml de CCI4 et l'on ajoute goutte a goutte a 0°C 5 g de 1.3-dimethoxybenzene Apres 3 heures sous agitation a 0°C, on verse l'ensemble sur une solution d'HCl diluée glacée On sépare la phase orga que par décantation puis on lave par NaOH 0,5N Apres séchage sur MgSÛ4 et évaporation du solvant, on chromatographie sur une colonne de silice H en eluant par du toluène pour obtemr 4.5 g du compose attendu sous forme d'huile B) 2-Amιno-5-cyclohexylethyl-4-(2,4-dimethoxyphényl)thiazole
4,44 g du produit obtenu a l'étape précédente sont placés dans 50 mi de THF et l'on ajoute goutte a goutte une solution de 5,75 g de phenvltπmethvl ammoruumtπbromure (PTT) dans 50 ml de THF Apres 15 minutes sous agitation a 0CC. on verse sur un meiange d'eau et de DCM puis on extrait au DCM Apres séchage sur MgSÛ4, la phase orgamque est évaporée, le résidu est repπs par 100 ml d'éthanol puis chauffé a reflux pendant 4 heures en présence de 6 g de thiouree Après évaporation du solvant, on reprend par AcOEt et lave successivement par une solution de Na2 θ puis à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSθ4 et évaporée Le résidu est tπture avec un meiange ether-heptane (50/50 , v/v) pour obtemr 4.18 g du compose attendu F = 122°C
PREPARATION 1 4 2-Amιno-4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-cyclohexylethylthιazole
A) 4-Cyclohexyl- l-(2,5-diméthoxy-4-chlorophényl)butan- l-one
A une suspension de 2,8 g d'AlCl3 dans 20 ml de CCI4 a -4°C et sous azote, on ajoute 3,77 g de chlorure d'acide 4-cyciohexanebutyπque en solution dans 10 ml de CCI4 On ajoute goutte à goûte 5,2 g de 2,5-dimethoxychiorobenzène dans 10 ml de CCI4 puis on laisse 3 heures sous agitation à TA On hydrolyse le milieu reactionnel par. une solution diluée d'HCl puis on décante et extrait la phase organique au DCM.
Apres séchage sur MgS04, on évapore puis on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange heptane/DCM (60/40 , v/v) puis DCM pur On obtient 3,37 g du composé attendu, F = 80-81°C B) 2-Amino-4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphéπyl)-5-cyclohexyléthylthiazole La totalité du produit obtenu a l'étape précédente est solubilisée dans 50 ml de
DCM On ajoute à TA 1,66 g de brome en solution dans 10 mi de DCM puis la phase orgamque est lavée a l'eau et sechee sur MgSÛ4 Apres évaporation, le résidu est repπs dans 30 ml d'éthanol et on ajoute 1 ,6 g de thiouree puis on chauffe une nuit a reflux On évapore l'éthanoi puis le résidu est repns par une solution aqueuse de Na2Cθ3 a 5 % et du DCM Apres 1 heure sous agitation, on décante, extrait au DCM puis on sèche les phases orgamques reunies sur Na2S04 et évapore le solvant On additionne de l'heptane, le produit cristallise par tnturation On filtre et sèche pour obtemr 3,42 g du compose attendu, F = 1 10- 1 1 1 °C
PREPARATION 1 5 2-Amιno-5-cyclohexylethyl-4-(5-ethoxy-2-methoxy-4-methylphenyl)thιazoie
A) 4-Cyciohexyl- l-(2,5-dιethoxy-4-methylphenyi)-butan- l-one
A une suspension de 2,9 g d'AlCl3 dans 40 ml de CCI4 a ^-4°C, on ajoute 4 g de chlorure de l'acide 4-cyclohexylbutyπque en solution dans 10 mi de CCI4 On ajoute goutte a goutte 4,2 g de 2,5-diéthoxytoiuene dans 20 ml de CCI4 Apres 4 heures a
+4°C, le milieu reactionnel est verse dans une solution glacée d'HCl dilué On ajoute du DCM, décante puis sèche la phase orgamque sur MgSθ4 Apres évaporation du solvant le produit est puπfié par chromatographie sur silice H en éluant au toluène On obtient 5,33 g du compose attendu, F = 49-50°C B) 4-Cyclohexyl-l-(5-éthoxy-2-hydroxy-4-methylphenyl)butan-l-one
Une solution de 5,33 g du produit de l'étape précédente dans 80 ml de DCM anhydre refroidie a -5CC est traitée par 16 ml d'une solution 1M de tnchlorure de bore On agite 5 minutes a -5°C et le milieu reactionnel est verse sur une solution glacée d'HCl dilue Après 30 minutes sous agitation, on décante La phase orgamque est sechee sur MgSθ4 et évaporée Le produit est punfié par chromatographie sur silice en éluant par DCM-heptane (50/50 , v/v) On obtient 3,88 g du compose attendu sous forme d'un solide jaune pâle, F ≈ 48-49°C C) 4-Cyclohexyl- 1 -(5-éthoxy-2-méthoxy-4-méthylphényl)butan- 1 -one
On meiange dans 50 mi de MeOH, 2 g du produit de l'étape prédédente et 2 g d'une solution à 50 % dans l'eau d'hydroxyde de césium. Après évaporation le résidu est repris dans de l'isopropanol et évaporé à siccité Le solide jaune obtenu est solubilisé dans 10 mi de DMF et 5 ml d'iodure de méthyle sont ajoutés Après chauffage 2 heures a 80°C, le DMF est évaporé et le résidu est repπs par de l'eau Le composé est extrait au DCM La phase organique est sechee sur MgSÛ4 et évaporée Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant au DCM, on obtient 2, 12 g du compose attendu, F = 37-38°C D) 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(5-éthoxy-2-méthoxy-4- méthylphényl)thiazole.
A une solution refroidie à ι-4°C de 2, 12 g du produit de l'étape précédente dans 30 ml de THF on ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g de PTT dans 20 mi de THF. On agite un quart d'heure à -t-4cC puis le milieu reactionnel est versé sur de l'eau glacée. La phase aqueuse est extraite 3 fois par 100 mi de DCM. Les phases organiques sont réunies et séchées sur MgSθ4 puis évaporées. Le résidu est repris par 30 ml d'éthanol et on ajoute 1, 1 g de thiouree. Après 3 heures de chauffage à reflux et refroidissement l'éthanoi est évaporé et l'huile obtenu est repris par une solution à 5 % de Na2Cθ3. On extrait deux fois par du DCM. Les phases de DCM sont séchées sur MgSÛ4 et évaporées. Le résidu cristallise par trituration dans l'heptane. Après filtration et séchage on obtient 2, 19 g du composé attendu, F = 96-97°C.
PREPARATION 1.6 2-Amino-5-cyclohexylthiométhyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthyiphényl)thiazole.
A) 3-cyclohexyithiopropionate d'ethyle.
25 g de cyclohexylmercaptan et 64,66 g d'hydroxyde de césium à 50 % dans l'eau sont solubilisés dans 200 ml de méthanol. Après évaporation à sec, on effectue 2 distillations azéotropiques avec iPrOH puis on reprend le produit sec dans 100 ml de
DMF, on ajoute 40 g de 3-bromopropionate d'ethyle et on chauffe 2 heures à 80°C. Après refroidissement, le solide formé est filtré puis lavé avec le minimum de DMF. On évapore le DMF, reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, avec une solution de a2Cθ3 à 5 %, puis à l'eau. On sèche sur a2Sθ4 puis évapore. Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM-heptane (50/50 ; v/v) pour obtenir 38,86 g du composé attendu sous forme liquide.
B) Acide 3-cyclohexyithiopropionique.
La totalité du produit de l'étape précédente est placé dans 200 ml de méthanol et l'on ajoute une solution de 17 g de NaOH dans 50 ml d'eau. Après une nuit à TA on évapore le méthanol, reprend par de l'eau, puis extrait la phase aqueuse à l'éther. Les phases éthérées sont éliminées, la phase aqueuse est acidifiée à pH2 par addition dΗCl concentré puis on extrait 3 fois au DCM, sèche sur MgSθ4 et évapore pour obtenir 31, 1 g du produit attendu sous forme huileuse.
C) Chlorure de l'acide 3-cyclohexyithiopropionique. 4 g du composé de l'étape précédente sont mis en solution dans 40 ml de DCM et traités par 3,5 g de chlorure d'oxalyle ; on ajoute 3 gouttes de DMF puis on laisse sous agitation 30 minutes et on évapore a sec Le produit est utilise tel quel a l'étape suivante
D) 2-Amιno-5-cyclohexylthιomethyl-4-(2,5-dιmethoxy-4-methylphenyl)thιazole
On procède ensuite selon les modes opératoires decπts précédemment on traite par le 2,5-dιmethoxvtoluene en présence de T1CI4, puis on effectue la bromation de la cetone par action du PTT et l'on fait agir la thiouree pour obtemr 4, 13 g du produit attendu F = 143- 144°C
PREP.ARATION 1 7 2-Amιno-5-cyclohexylmethylthιo-4-(2,5-dιmethoxy-4-methylphenyl)thιazole
A) l-(2,5-Dιmethoxv-4-methylphenvl)ethan- l-one
Une suspension de 17,52 g de chlorure d'aluminium dans un meiange de 100 ml de CCI4 et 100 ml de DCM est refroidie a -4°C sous azote, on ajoute goutte a goutte 10,4 g de chlorure d'acetyle puis une solution de 20 g de 2,5-dιmethoxytoluene dans 20 ml de DCM Apres 4 heures d'agitation a +4°C, le milieu reactionnel est verse sur de la glace additionnée de quelques ml d'HCl concentre et on laisse sous agitation 30 minutes On décante, extrait au DCM, les phases orgamques reunies sont lavées par une solution aqueuse a 5 % de NaCÛ3, on sèche sur MgSÛ4 et évapore Le produit cπstallise, on tnture dans 150 ml d'heptane, filtre puis lave a l'heptane pour obtemr
21,03 g du compose attendu, F = 75-77°C
B) 2-Amιno-4-(2,5-dιmethoxy-4-methylphenvl)thιazole
Une solution de 21,03 g du compose de l'étape précédente dans 300 ml de DCM est traitée goutte a goutte par une solution de 17,35 g de brome dans 70 ml de DCM Apres décantation, la phase orgamque est lavée a l'eau, sechee sur MgSÛ4 puis évaporée On reprend par 200 ml d'ethanoi absolu puis ajoute 15,2 g de thiouree et chauffe une nuit a reflux On refroidit au bain de glace, filtre les cπstaux formes, puis on reprend les cπstaux par une solution aqueuse de Na2CÛ3 a 5 % puis on extrait a AcOEt On décante, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 puis on évapore On tnture le résidu dans l'heptane puis on filtre pour obtemr 17,74 g du composé attendu sous forme cristalline, F = 191-192°C
C) 4-(2,5-Dimethoxy-4-methylphenyl)-2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)thιazole
Dans 300 ml de benzène, on solubilise 17,74 g du compose de l'étape précédente,
20,3 g de 2,5-hexanedione et 8,51 g d'acide acétique Apres 24 heures de distillation azeotropique, le milieu reactionnel est verse sur de l'eau puis on neutralise par une solution aqueuse de Na2Cθ3 a 5 % On décante puis on extrait par AcOEt Les phases orgamques reumes sont sechees sur Nra2Sθ4 PU1S évaporées Le résidu est chromatographie sur silice en eiuant au DCM pour donner 19,46 g du compose attendu qui cπstallise dans l'heptane F = 92-93 °C
D) 5-(Cyclohexylmethylthιo)-4-(2,5-dιmethoxy-4-methylphenyl)-2-(2,5- dιmethylpyπ-oI- l-yl)thιazole
Une solution de 3,28 g du compose de l'étape précédente dans 80 mi de THF anhydre est refroidie a -30°C puis traitée par 8 ml de n-butylhthium 1 6 M dans l'hexane Apres 30 minutes a -30°C, on ajoute 650 mg de soufre en fleur On laisse revemr a TA puis on ajoute 3,4 g de tosylate de cyclohexylmethanol en solution dans 10 mi de THF anhydre, on laisse sous agitation 2 heures a TA Le milieu reactionnel est verse sur de l'eau puis on extrait a l'éther, sèche sur Na2SÛ4 et évapore Le résidu est chromatographie sur silice H en éluant au toluène On obtient 1 1 g du compose attendu. F = 1 17-1 18°C
E) 2-Amιno-5-cyclohexylmethylthιo-4-(2,5-dιmethoxy-4-methylphenyl)thιazole On chauffe pendant 36 heures a reflux un meiange contenant 1 , 1 g du compose de l'étape précédente, 30 ml d'ethanol, 4,5 ml d'eau et 3,7 g de chlorhydrate d'hydroxylamine Apres évaporation, on reprend le milieu par une solution aqueuse de a2Cθ3 a 5 % puis on extrait au DCM, sèche sur MgS04, et évapore puis le résidu est chromatographie sur silice en éluant par DCM/ AcOEt (70/30 , w) On obtient 0 78 g du compose attendu, F = 1 1 1-112°C
PREPARATION 1 8
2-Ammo-5-cycioheptylethvl-4-(2,5-dιmethoxy-4-methylphenvi )thιazole
\) Ester ethyhque de l'acide 4-cycloheptylιdenebut-2-enotque
On solubilise 6,7 ml d'ester ethyhque d'acide 4-(dιethoxyphosphoryl)but-2-enoιque dans 7 ml de dimethoxyethane puis on verse sur 1,3 g d'hydrure de sodium a 60 % dans
40 mi de dimethoxyethane Apres 45 minutes sous agitation, on refroidit a 10°C puis on ajoute goutte a goutte 3,2 ml de cycloheptanone et on laisse revemr a TA Apres 4 heures sous agitation, on verse sur de l'eau froide puis extrait a l'éther, sèche et évapore Le résidu est chromatographie sur silice en éluant au DCM On obtient 1,9 g du compose attendu
B) Ester ethyhque de l'acide 4-cycloheptylbutanoιque
La totalité du compose de l'étape précédente est hydrogène a température ambiante et a pression atmosphenque dans 20 ml d'EtOH, en présence de 190 mg de
Pd/C a 10 % On obtient 1 ,9 g du compose attendu C) Acide 4-cycloheptylbutanoιque
Dans 20 ml de MeOH et 5 ml d'eau, on place 1,9 g du compose de l'étape précédente et 755 mg de soude et on laisse sous agitation a TA pendant 24 heures On sèche sous vide pour obtenir 1,5 g du compose attendu D) 4-Cycloheptyl-(2,5-dιmethoxy-4-methylphenyl)butan-l-one
On refroidit a 0°C 1,5 g du compose de l'étape précédente et une goutte de DMF dans 20 ml de DCM, on ajoute 0,71 ml de chlorure d'oxalyle puis on laisse revemr a TA Apres 3 heures sous agitation, on ajoute 1 ,2 g de 2,5-dimethoxytoluene refroidi a 4°C puis on ajoute par portions 1,2 g de AICI3 On laisse sous agitation 1 heure et derme a -4°C puis 2 heures a TA Le milieu reactionnel est verse sur une solution d'HCl dilue puis on décante et extrait a l'éther Les phases orgamques sont reumes, lavées oar NaOH IN puis concentrées On purifie par chromatograpnie sur silice en éluant par AcOEt/pentane (30/70 , v/v) et on obtient 2, 19 g du compose attendu E) 2-.Amιno-5-cycloheptyiethyl-4-(2,5-diméthoxy-4-methylphenyl)thιazole On solubilise 2, 1 g du compose de l'étape précédente dans 25 ml de THF et on ajoute 2.47 g de PTT en 5 minutes Apres 5 heures sous agitation, on filtre le précipite, on lave au THF puis on concentre la phase organique, reprend par 30 ml d'EtOH puis ajoute 0,5 g de thiouree et chauffe 48 heures a reflux On concentre le milieu reactionnel. reprend par une solution a 10 % de Na2CÛ3, extrait a l'éther, puis on lave la phase orgamque, sèche et concentre Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par AcOEt/pentane (70/30 , v/v)
PREP.ARATION 1 9
2-Ammo-5-((4,4-dιmethylcyclohexyl)ethyl)-4-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl) thiazole
A) 4,4-Dιmethylcyciohexanone
Dans 65 ml d' AcOEt, on additionne 6,7 g de 4,4-diméthylcyclohex-2-en-l-one et 2 g de Pd/C à 10 % et on hydrogène à TA sous pression atmosphenque jusqu'à absorption du volume théonque d'hydrogène On filtre le catalyseur puis concentre pour obtenir 6,3 g du produit attendu
B) 2-Amιno-5-[(4,4-dimethylcyciohexyl)ethyl]-4-(2,5-diméthoxy-4-methylphenyl) thiazole
On procède ensuite selon le mode opératoire décnt a la PREP.ARATION précédente en effectuant successivement les étapes A), B), C), D) et E) pour obtenir le produit attendu F = 136-138°C PREPARATION 1 10 2-Amino-5-cyclopentyiéthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
On procède selon le mode opératoire décrit dans les deux PREPARATIONS précédentes pour obtenir le composé attendu F = 80°C
PREPARATION 1 1 1
2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-éthylphényl)thiazole
A) 1 -(2, 5-Diméthoxyphényl)éthan- 1 -one.
On place 19,3 g d'AJCl3 dans 200 ml de CCI4 a -»- 5°C sous azote et l'on ajoute 1 1,36 g de chlorure d'acétyle puis 20 g de 1,4-diméthoxy benzène par petites fractions Après 3 heures sous agitation a + 5°C, on verse sur une solution d'HCl diluée, glacée On sépare la phase organique que l'on sèche sur MgSθ4, évapore puis on chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM-heptane (50/50 , v/v) pour obtenir 24,71 g du produit attendu.
B) l,4-Diméthoxy-2-éthylbenzène.
On prépare un mélange de 300 g de zinc en poudre et 40 g de chlorure mercurique que l'on ajoute à une solution de 24 g du composé de l'étape précédente dans 400 ml de benzène et 100 ml d'HCl concentré à 80°C. Après 2 heures sous agitation a 80°C, on filtre puis on sépare la phase organique que l'on sèche sur MgSθ4 et évapore, puis on chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM-heptane (50/50 , v/v) pour obtenir 8,6 g du produit attendu. C) 2-Amino-5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-éthylphényl)thiazole.
On procède ensuite selon le mode opératoire décrit à la PREPARATION 1 3 pour obtenir le produit attendu F = 88°C.
PREPARATION 1.12 . . 2-Amino-5-cyclopentylméthylthio-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole.
A) 5-(Cyclopentylméthylthio)-2-(2, 5-diméthylpyrrol- 1 -yl)-4-(2,5-diméthoxy-4- méthyiphényi)thiazole.
On prépare une solution de 3,28 g du 4-(2,5-diméthoxy-4-méthyiphényl)-2-(2,5- diméthylpyrrol-l-yl)thiazole tel qu'obtenu à l'étape C de la PREPARATION 1.7 dans
80 ml de THF, et on refroidit cette solution à -30°C ; on ajoute goutte à goutte 8 ml de n-butylhthium 1,6 M dans l'hexane, dans 10 ml de THF et on laisse sous agitation 30 minutes en laissant la température revemr à 0°C On refroidit à -30°C et ajoute 0,65 g de soufre en fleur On laisse la température revemr a 0°C et ajoute 3,5 g de p- toluenesulfonate de cyclopentylméthyle dans 3 ml de THF Apres 2 heures sous agitation a TA, on verse sur de l'eau glacée, extrait a l'éther puis l'on sèche sur Na2SÛ4 et évapore Le résidu est chromatographie sur silice H en éluant au toluène pour obtemr 0,47 g du produit attendu F = 107,5- 108, 5-°C B) 2-Amino-5-cyclopentylméthylthio-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole
On meiange 0,47 g du compose de l'étape précédente et 2 g de chlorhydrate d'hydroxylarmne dans 20 ml d'éthanol et 3 ml d'eau et on porte à reflux pendant 48 heures Apres évaporation du solvant, on reprend par une solution a 5 % de Na?Cθ3 puis on extrait au DCM, sèche sur MgSÛ4 et évapore Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par DCM-AcOEt (80/20 , v/v) On obtient 0,32 g du composé attendu F = 88-89°C
PREPARATION 1 13 2-Ammo-5-cyclohexyléthyl-4-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole
A) 5-Cyclohexyléthyl-2-(2,5-diméthyipyrrol-l-yl)-4-(2,6-diméthoxy-4- méthylphényl)thiazoie
A 4.27 g de 2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) thiazole, on ajoute a -30°C 10 ml de n-butyllithium 1,6M dans l'hexane et on laisse 30 minutes sous agitation a -30°C On ajoute 4,2 g de triflate de cyciohexyléthanol à - 45°C puis on revient à 0°C, ajoute de l'eau, extrait par Et2O, sèche et évapore La gomme formée est chromatographiee sur silice en éluant par cyclohexane/ AcOEt (1/1 , v/v). On obtient 0,52 g du composé attendu sous forme d'une gomme incolore
B) 2-Amino-5-cyclohexyiéthyl-4-(2,6-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazole
On chauffe à reflux pendant une nuit 0,4 g du composé de l'étape précédente dans
5 ml d'EtOH et 2 ml d'eau en présence de 0,93 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On verse sur une solution aqueuse saturée de Na2Cθ3, extrait par AcOEt, sèche puis évapore La gomme formée est chromatographiee sur silice en éluant par DCM/MeOH
( 100/3 , v/v) On obtient 0,25 g du composé attendu sous forme d'une huile brun clair.
PREPARATION 1 14 2-Amino-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)-5-(5,5-diméthyihexyl)thiazole A) (2,5-Diméthoxy-4-méthylphenyl)-7,7-diméthyloctan-l-one.
On solubilise 1 g d'acide 7,7-diméthyloctanoique dans 20 ml de DCM refroidi à 0°C, on ajoute 0,57 ml de chlorure d'oxalyle puis on laisse sous agitation 1 heure à 0°C et 2 heures à TA. On ajoute 0,93 ml de 2,5-diméthoxytoluène et une goutte de DMF, on refroidit à 0°C puis on ajoute 940 mg d'AlC^ et on laisse sous agitation 1 heure à
0°C et une nuit à TA. On verse sur une solution d'HCl à 10 %, extrait à l'éther, puis on lave les phases organiques réunies par de la soude 2N, sèche et concentre. Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par DCM pentane (85/15 , v/v) pour obtenir 1,05 g du composé attendu. B) 2-Amino-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)-5-(5,5-diméthylhexyl)thiazole.
Dans 15 ml de THF, on solubilise 1,05 g du composé de l'étape précédente puis on ajoute 1,29 g de PTT et laisse sous agitation 4 heures à TA. Le précipité formé est éliminé et le filtrat est concentré. Le résidu est repris par 15 ml d'éthanol puis on ajoute 260 mg de thiouree et chauffe une nuit à reflux. Le lendemain on extrait à l'éther, lave à l'eau, par une solution de NaOH IN, sèche sur Na2SÛ4 et concentre. Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par AcOEt/pentane (75/25 ; v/v). On obtient 1, 12 g du composé attendu.
En opérant selon les modes opératoires décrits dans les PREPARATIONS 1. 1 et 1.2 on prépare les composés décrits dans le tableau 1 ci-après.
TABLEAU 1
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
PREPARATION 1 29 2-Amιno-5-cyclohexylethyl-4-(2,6-dimethoxy-4-ιsopropylphényl)thiazole
A) 1 -Isopropenyl-2,4-dimethoxybenzene
On dissout 10,57 g de l-(2,4-dimethoxyphenyl)-ethanone dans 100 ml d'ether et 50 ml de THF sous azote A -50°C on additionne 55 ml de methyllithum 1,6 M dans l'éther et on laisse sous agitation 2 heures entre -60°C et -40°C puis 30 minutes entre -40°C et 0°C et 3 heures à TA On refroidit à 0°C et on ajoute 70 ml d'HCl 2 N Apres décantation, on extrait a l'éther puis on sèche la phase organique sur Na?SÛ4 On concentre puis on reprend par 150 ml de THF et on ajoute 75 ml d'HCl 2 N Apres 4 heures sous agitation à TA, on ajoute 100 ml d'eau puis or. extrait à l'éther La phase organique est lavée par Na2C03, à l'eau puis séchée sur Na2Sθ4 et concentrée Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par un meiange DCM/pentane (70/30 puis 60/40) On obtient 5 g du composé attendu sous forme d'huile
B) l-Isopropyl-2.4-dimethoxybenzène
On dissout 4,96 g du compose de l'étape précédente dans 100 ml de méthanol et on ajoute 0.2 g de Pd C à 10 % puis on hydrogène a température et pression ambiantes On filtre le catalyseur puis on concentre sous vide pour obtemr 4,2 g du compose attendu sous forme d'huile
C) 2-Amino-5-cyclohexyiethyl-4-(2,6-dimethoxy-4-isopropylphényl)thiazole
On procède ensuite selon les modes opératoires décrits précédemment On traite le l-isopropyl-2,4-dimethoxybenzène par le chlorure de 4-cyclohexylbutyryle en présence de AICI3, puis on effectue la bromation de la cétone par action du PTT et l'on fait agir la thiouree pour obtenir le produit attendu. F = 143°C B - PREPARATION DES DERIVES D'ACIDE INDOLE-2- CARBOXYLIQUE
Figure imgf000047_0001
dans laquelle R'g est le précurseur de Rg et R9, R J Q, Rj 1, Ri 2 et R13 sont tels que définis ci-dessus pour (I)
PREPARATION 2 1
Acide 1 -(méthoxycarbonylmethyl)indole-2-carboxylique
A) Ester benzylique de l'acide indole-2-carboxylique On place dans un tricol, à TA, 10,32 g d'acide indole-2-carboxylique dans 70 ml de
THF et on ajoute 10,38 g de carbonyldiimidazole puis, à la fin du dégagement gazeux, on ajoute 7,62 g d'alcool benzylique Après 5 heures de chauffage à reflux, on verse sur de l'eau, extrait au DCM, sèche et évapore Les cristaux formés sont lavés par iPrOH pour obtenir 13,62 g du composé attendu F = 136°C B) Ester benzylique de l'acide l-(méthoxycarbonylméthyl)indole-2 -carboxylique
On place dans un tricol 2,85 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 10 ml de DMF et on fait barboter de l'azote On ajoute 13,58 g du composé de l'étape précédente dissous dans 50 ml de DMF puis on additionne lentement 9,09 g de bromoacétate de méthyle Après une nuit sous agitation à TA, on verse sur de la glace, extrait par ACOEt, sèche sur Na2Sθ4 et évapore , le résidu est chromatographie sur silice en éluant par le mélange toluène- AcOEt (95/5 , v/v) On obtient 6,84 g du composé attendu qui cristallise dans le mélange EtOH/pentane F = 94°C C) Acide 1 -(rnéthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique.
On mélange 6,84 g du produit de l'étape précédente avec 80 ml de DMF, 80 ml d'EtOH et 100 mg de Pd/C à 5 % et on hydrogène sous forte agitation pendant 8 heures. On filtre le catalyseur, évapore à sec puis on cristallise le produit dans un mélange EtOH éther de pétrole. On obtient ainsi 4,30 g du composé attendu, F = 190°C.
PREPARATION 2 2
Acide 1 -(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxyiique A) Ester benzylique de l'acide l-(tert-butoxycarbonylmethyl)ιndole-2-carboxyhque On solubilise 50 25 g d'ester benzylique de l'acide ιndole-2-carboxyhque
(PREPARATION 2 1, étape A) dans 140 ml de DMF anhydre, puis on ajoute sous courant d azote sec, en 30 minutes, une solution de 6,6 g de NaH a 80 % dans l'huile dans 100 ml de DMF Le milieu reactionnel est agite 90 minutes a TA puis il est refroidi dans un bain de glace et on ajoute goutte a goutte 42,91 ml de bromoacetate de tert-butyle Apres une nuit sous agitation a TA on évapore le DMF et on reprend le résidu au DCM puis a l'eau Apres agitation, on décante puis la phase aqueuse est extraite 2 fois au DCM les phases orgamques reunies sont lavées par une solution saturée de NaCl, puis sechees sur MgSθ4 Apres filtration et évaporation, le résidu est repπs par un meiange de 100 ml d'ether ethv que et 100 ml d'heptane Apres 2 heures d'agitation les cristaux formes sont filtres puis laves par 50 ml d'un meiange heptane'ether ethyhque (70/30 , v/v) et sèches a l'etuve On obtient 58 g du produit attendu, F = 95-96°C
B) Acide l-(tert-butoxycarbonylmethyl)ιndole-2-carboxyhque
58 g de l'ester benzylique de l'étape précédente sont solubilises dans 150 ml d'ethanol et 150 ml de DMF , on ajoute 3 g de Pd/C a 5 %, sous un courant d'azote et on hydrogène le milieu reactionnel a pression atmosphenque On filtre sur Ce te© puis on évapore les solvants et reprend le résidu par de l'eau Apres tπturation, on lave le solide forme a l'eau puis on le dissout dans 1 litre d'AcOEt Cette phase orgamque est lavée 2 fois a l'eau puis sechee sur a2SÛ4 On filtre et évapore , le solide forme est tnture en présence de 100 ml d'un meiange heptane/ether ethyhque (50/50 , v/v) On filtre a nouveau et sèche a l'etuve pour obtemr 39,6 g du compose attendu sous forme d'un solide blanc, F = 156- 157°C
PREPARATION 2 3
Acide 5-methyl- l-(tert-butyloxycarbonylmethyl)ιndole-2-carbox> aque
A) Ester benzylique de l'acide 5-methylindole-2-carboxyhque
On dissout 2,43 g d'acide 5-methyhndole-2-carboxylιque dans 15 ml de DMF , on ajoute 2, 1 1 g de DBU puis on laisse 1 heure sous agitation a TA On ajoute goutte a goutte 2,61 g de bromure de benzyle puis on laisse 6 heures sous agitation a TA On concentre sous vide, reprend le résidu par AcOEt, lave a l'eau, par une solution saturée de Na2Cθ3, au tampon sulfate puis a l'eau saturée en NaCl On sèche sur Na2SÛ4 PU1S on concentre Le résidu cnstal se au pentane on obtient 3,3 g du compose attendu, F = 150-152°C
B) Ester benzylique de l'acide 5-methyl- l-(tert-butyloxycarbonyimethyl)ιndole-2- carboxyhque On dissout 3,26 g du compose de l'étape précédente dans 30 ml de DMF et l'on ajoute par portions, sous azote 0,65 g de NaH a 50 % dans l'huile Apres 2 heures et derme sous agitation a TA on ajoute goutte a goutte, a 80°C, 2,64 g de bromoacetate de tert butyle et laisse sous agitation 4 heures a TA On concentre sous vide, reprend le résidu par 150 ml de tampon sulfate puis on extrait par AcOEt, sèche sur Na2Sθ4 et concentre On obtient 3,53 g du compose attendu qui cnstalhse dans le pentane, F ≈
80-82°C
C) Acide 5-methyl-l-(tert-butyioxycarbonyimethyl)ιndole-2-carboxylιque
3 47 g du compose de l'étape précédente sont dissous dans 30 ml d'ethanol absolu et 15 ml de DMF et on ajoute sous azote 0,3 g de Pd C a 10 % puis on hydrogène a TA sous pression atmosphérique On filtre le catalyseur puis on concentre sous vide pour obtemr 2,86 g du compose attendu qui cnstallise dans le pentane, F = 174-176°C
PREPARATION 2 4
Acide 4-methoxy-l -(tert butyioxycarbonylmethyl)ιndole-2-carboxyhque
A) Ester benzylique de l'acide 4-methoxyιndole-2-carboxyhque
On dissout 2,65 g d'acide 4-methoxyιndole-2-carboxvhque dans 15 ml de DMF et on ajoute 2, 1 1 g de DBU puis on agite 1 heure a TA On additionne goutte a goutte a TA 2,61 g de bromure de benzyle et on agite 5 heures a TA On concentre sous vide, reprend le résidu par AcOEt, lave a l'eau, par une solution saturée de Na2Cθ3, au tampon sulfate puis a l'eau saturée en NaCl On sèche sur Na2Sθ4 et concentre On obtient 3,57 g du compose attendu qui cristallise dans le pentane, F = 162-164°C
B) Ester benzy que de l'acide 4-methoxy-l-(tert butyloxycarbonylmethyl)ιndole-2- carboxylique On dissout 3,3 g du composé de l'étape précédente dans 30 ml de DMF, on ajoute par portions, sous azote, 0,62 g de NaH à 50 % dans l'huile et on laisse sous agitation 2 heures et demie à TA On ajoute goutte a goutte a TA 2,52 g de bromoacetate de tert butyle et agite 5 heures à TA On concentre sous vide, reprend le résidu par 150 ml de tampon sulfate puis extrait par AcOEt, sèche sur Na2SÛ4 et concentre On obtient 4,2 g du compose attendu qui cnstallise dans le pentane, F = 96-98°C
C) Acide 4-methoxy- 1 -(tert butyloxycarbonylmethyl)ιndole-2-carboxyhque On dissout 4, 13 g du composé de l'étape précédente dans 30 ml d'éthanol absolu et 30 ml de DMF et on ajoute 0.4 g de Pd C à 10 % puis on hydrogène à TA sous pression atmosphérique. On filtre le catalyseur et concentre pour obtenir 2,36 g du composé attendu qui cristallise dans le mélange DCM/pentane, F = 222-224°C.
PREPARATION 2.5
Acide 5-chloro- 1 -(éthoxycarbonyiméthyl)indole-2-carbσxylique.
A) Ester tert-butylique de l'acide 5-chloroindole-2-carboxylique. On dissout 5,52 g d'acide 5-chloroindole-2-carboxyiique dans 40 ml de DMF, on ajoute
4,57 g de carbonyldiimidazole sous azote à TA puis on chauffe à 40°C et additionne 4,3 g de DBU et 4, 17 g de tert-butanol. On maintient le chauffage a 40°C pendant 3 heures puis on filtre le précipité formé et concentre sous vide. On reprend le résidu par AcOEt, lave par une solution de Na2CÛ3 a 0 %, de l'eau saturée en NaCl, un tampon sulfate puis on sèche sur Na2Sθ4 et concentre. Le résidu est chromatographie sur silice en éluant au DCM pour obtenir 0,45 g du composé attendu, F = 140-142°C.
B) Ester tert-butylique de l'acide 5-chloro-l-(éthoxycarbonylméthyl)indole-2- carboxylique.
On dissout 0,45 g du composé de l'étape précédente dans 15 ml de DMF puis on ajoute par portions, à TA sous azote, 94 mg de NaH à 50 % dans l'huile. Après 4 heures sous agitation à TA on additionne goutte à goutte à TA 0,33 g de bromoacetate d'ethyle et on laisse sous agitation 4 heures à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu par AcOEt, lave au tampon sulfate, sèche sur Na2Sθ4 et concentre pour obtenir 0,6 g du composé attendu sous forme d'huile. C) Acide 5-chioro-l-(éthoxycarbonyiméthyl)indole-2-carboxylique.
On dissout 0,6 g du composé de l'étape précédente dans 10 ml de DCM, on place dans un bain de glace et on ajoute 10 ml de TFA puis on agite pendant 4 heures dans le bain de glace. Après une nuit à 4°C, on concentre sous vide. Le résidu cristallise dans le pentane. Après séchage on obtient 0,37 g du composé attendu : F = 198-200°C. "
PREPARATION 2.6
Acide 1 -(2-éthoxycarbonylbenzyi)indole-2-carboxylique.
A) Ester benzylique de l'acide indole-2-carboxylique. Cet ester peut être préparé selon un procédé alternatif à celui décrit à la
PREPARATION 2. 1. 100 g d'acide indole-2-carboxylique sont solubilisés dans 500 ml de DMF, on ajoute goutte à goutte 93 ml de DBU puis 89,7 mi de bromure de benzyle. Après une nuit sous agitation à T on évapore le DMF puis on verse sur de l'eau. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau, repris par AcOEt. La phase organique est lavée par une solution a 5 % de Na2C03, au tampon sulfate, puis séchée sur Na2SÛ4. Après filtration, on évapore les solvants, triture dans l'éther, filtre et sèche. On obtient 133 g du composé attendu, F = 136°C.
B) 2-Bromométhylbenzoate d'ethyle. On chauffe à reflux dans 50 ml de CCI4 un mélange contenant 8,2 g de 2- méthylbenzoate d'ethyle, 10,7 g de NBS et 0,2 g de peroxyde de benzoyle, sous irradiation. Après 45 minutes, la solution est refroidie et le succinimide formé est filtré. La phase organique est lavée par une solution à 5 % de NaHCθ3 puis séchée sur MgSÛ4 et évaporée. Le produit est utilisé tel quel à l'étape suivante.
C) Ester benzylique de l'acide l-(2-éthoxycarbonylbenzyl)indole-2-carboxylique. On solubilise sous azote, dans 50 ml de DMF, 12,56 g du composé préparé à l'étape A , on ajoute par petites fractions 1,81 g de NaH à 80 % dans l'huile en maintenant la température inférieure à 20°C par un bain de glace. Après 1 heure sous agitation à TA on refroidit à + 4°C par un bain de glace et ajoute goutte à goutte le produit obtenu à l'étape précédente en solution dans 20 ml de DMF puis on laisse une nuit sous agitation à TA. On évapore le DMF, reprend par un mélange eau-glace, extrait 3 fois à l'éther puis on réunit les phases organiques, lave par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore. On dissout le produit dans le toluène, on filtre et chromatographie le filtrat sur silice H en éluant par du toluène. On obtient 9 a du composé attendu sous forme d'huile. D) Acide l-(2-éthoxycarbonylbenzyi)indoie-2-carboxylique.
La totalité du produit obtenu à l'étape précédente est hydrogénée en présence de Pd/C selon la technique habituelle. On obtient 6, 13 g du composé attendu, F = 191- 192°C.
. . PREPARATION 2.7
Acide 1 -(méthoxycarbonyléthyl)indole-2 -carboxylique.
A) Ester benzylique de l'acide l-(2-cyanoéthyl)indole-2-carboxylique.
Dans 40 ml de dioxane, on mélange 1,6 ml de Triton B à 40 % dans l'eau et 4 ml d'acrylonitrile puis on ajoute sous agitation 9,44 g d'ester benzylique de l'acide indole-
2-carboxyiique. On chauffe à 80°C pendant 24 heures puis on verse dans 500 ml d'eau glacée Le précipité forme est filtré, repπs par AcOEt puis on sèche sur Na?Sθ4 et concentre pour obtenir 10, 1 g du composé attendu qui cristallise. F = 98-100°C B) Ester benzylique de l'acide l -(méthoxycarbonyléthyl)indole-2-carboxylique
On dissout 10, 1 g du composé de l'étape précédente dans 60 ml de DCM et on ajoute 12 ml de MeOH et 120 ml d'éther chlorhydrique Après 72 heures à 0°C, on filtre i'imidate forme puis on reprend le précipite par 30 ml d'eau et d'acide acétique La solution formée est agitée 2 heures à TA puis on ajoute 50 ml d'HCl N et on extrait par AcOEt, sèche sur Na2Sθ4 et concentre pour obtenir 9 g du compose attendu sous forme d'huile C) Acide l-(méthoxycarbonyléthyl)indole-2-carboxylique
Les 9 g du compose de l'étape précédente sont hydrogènes dans l'éthanoi en présence de Pd/C pour donner 3,95 g du compose attendu, F = 1 18- 120°C
PREPARATION 2 8 Acide 1 -(tert-butoxycarbonylméthyi)-5-éthylindole-2-carboxylique
A) Acide 2-[(4-éthylphényl)hydrazono]propionique.
Ce composé est préparé selon V Prelog et al., Helv Chem. Acta, 1948, H, 1 178
On solubilise 13,2 g de 4-éthylaniline dans 150 ml d'HCl concentre On refroidit à 0°C puis on ajoute à une température inférieure ou égaie à 5°C 10,6 g de NaN02 en solution dans 40 ml d'eau Après 5 minutes, on ajoute une solution a 5°C de SnCl2,
2H20 dans 75 ml d'HCl concentre puis on laisse 2 heures et demie a 0°C On filtre, iave le précipité formé avec le mininum d'eau à 5°C puis on le solubilise dans 500 ml d'eau à 5°C On ajoute a 10°C, 9,5 ml d'acide pyruvique dans 50 ml d'eau. Après une nuit au réfrigérateur, le précipité formé est filtré puis repris dans 120 mi de benzène.
On sèche sur Na2SÛ4 puis concentre pour obtenir 1 1 g de composé attendu.
B) Ester éthylique de l'acide 2-[(4-éthylphényl)hydrazono]propionique.
On chauffe à reflux pendant 2 heures 1 1 g du composé de l'étape précédente, dans 100 ml d'éthanol absolu et 6 mi d'H2S04. On concentre au tiers, puis on verse sur de l'eau glacée, extrait à l'éther, lave par Na2Cθ3, sèche sur Na2SÛ4 et concentre. Le précipité formé est repris au pentane puis filtré pour donner 7,9 g du composé attendu.
C) Ester éthylique de l'acide 5-éthylindole-2-carboxyiique.
On chauffe 9,6 g d'acide /?-toluènesulfonique dans 100 ml de benzène au reflux puis on ajoute avec précaution 7,9 g du composé de l'étape précédente et on chauffe une heure et demie à reflux. On filtre l'insoluble, puis la solution benzènique est lavée par aHCθ3 en solution saturée sechee puis concentrée Le résidu précipite dans le pentane On obtient 5,4 g du produit attendu
D) Acide 5-ethyhndo!e-2-carboxvhque
On chauffe pendant 3 heures a reflux 5 4 g du compose de l'étape précédente dans 50 ml d'ethanol et 4 ml d'eau contenant 3,4 g de KOH On concentre le milieu reprend le résidu a 1 eau. lave a l'éther, acidifie la phase aqueuse par addition d'HCl concentre puis on filtre le précipite forme pour obtemr 3 95 g du compose attendu
E) Ester benzylique de l'acide 5-ethyhndole-2-carboxylιque
Dans 30 ml de DMF on meiange 4 g du compose de l'étape précédente, 3, 14 ml de DBU et 2,75 ml de bromure de benzyle et on laisse 48 heures sous agitation a TA On verse le milieu sur 300 ml d'eau a 5°C, filtre le précipite forme puis on le lave a l'eau a
5°C puis au pentane On reprend ce précipite par 300 ml d'acétate d'eth le, sèche sur
\τa2Sθ4 et concentre pour ODtenir 4 93 g du compose attendu
F) Ester benzylique de l'acide 5-ethyl-l-(tert-butoxycarbonylmethyl)ιndole-2- carboxylique
On dissout 4,93 g du compose de l'étape précédente dans 40 ml de DMF, on ajoute par portions 0,78 g d'hydrure de sodium a 60 % dans l'huile puis on chauffe 30 minutes a 60°C On laisse refroidir et l'on ajoute goutte a goutte 3, 1 ml d'ester tert- butylique d'acide bromoacetique Apres une nuit a TA on évapore le DMF, on extrait a l'éther, lave a l'eau, sèche sur Na2S04, puis on chromatographie le résidu sur silice en éluant par DCM pentane (60/40 , v/v) pour obtemr 5,2 g du compose attendu
G) Acide 5-ethyl- l-(tert-butoxycarbonylmethyl)ιndole-2-carboxyhque
On hydrogène a température et pression ambiantes 5,2 g du compose de 1 étape précédente dans 100 ml d'ethanol et 120 ml d'acétate d'ethyle en présence de 520 mg de Pd/C a 10 % On filtre le catalyseur, lave a l'acétate d'ethyle puis concentre a sec pour obtemr 4 g du compose attendu
PREPARATION 2 9
Acide l-(tert-butoxycarbonyimethyl)-5-tπfluoromethylιndole-2-carboxyiιque
A) Ester éthylique de l'acide 2-[(4-tnfluoromethyl)phenylhydrazono]propιomque
On ajoute goutte a goutte 19,3 g de 4-tπfluoromethylanιlιne sur un meiange de
200 ml d'eau et 32 ml d'HCl concentre, on refroidit a -5°C et on ajoute 8,3 g de
NaNO dans 20 ml d'eau Par ailleurs, on prépare une solution de 98 g d'acétate de sodium hydrate (CH3CO2Na, 3H2O) et 29 ml d'ester ethyhque d'acide 2-methyl-3- oxobutyπque dans 125 ml d'ethanol et 90 g de glace pilee , on refroidit a -10°C, on ajoute le meiange reactionnel prépare ci-dessus et on maintient 5 minutes a - 10°C puis on laisse revemr a TA On filtre le précipite que l'on lave a l'eau puis au pentane pour obtemr 22.5 g du compose attendu
B) Acide 1 -(tert-butoxycarbonylmethyl)-5-tπfluoromethyhndole-2-carboxylιque On procède ensuite selon le mode opératoire décrit dans les étapes C à G de la
PREPARATION précédente pour obtemr le produit attendu
PREPARATION 2 10
Acide l -(tert-butoxycarbonylmethyl)-4-tπfluoromethyhndole-2-carboxyhque
Ce compose est prépare a partir de la 3-tπfluoromethvlamlιne en utilisant le mode opératoire αecπt a la PREPARATION précédente
PREP.ARATION 2 1 1 Acide 5-methyl- l-(ethoxycarbonylpropyl)ιndole-2-carboxylιque
A) Ester ethyhque de l'acide 5-methylmdole-2-carboxylιque
A 23.57 g de p-toluidine dans 50 ml d'HCl et 100 ml d'eau, on ajoute a 0°C, 15,4 g de NaNO2 dans 4 ml d'eau , après 20 minutes sous agitation, on additionne 18,2 g d'acétate de sodium Par ailleurs, on prépare a 0°C un meiange de 28,8 g d'ester ethyhque d'acide 2-methyl-3-oxo butyπque dans 100 ml d'ethanol que l'on traite par 1 1.22 g de potasse dans 20 ml d'eau et 200 g de glace pilee On ajoute la solution du sel de diazomum préparée ci-dessus et on laisse 3 heures sous agitation a 0°C Apres une nuit au réfrigérateur, on verse sur une solution saturée de NaCl puis on extrait par AcOEt et sèche sur MgSÛ4 et concentre Le résidu est repns dans du toluène, on ajoute 16 g d'acide αrα-toluenesulfonique et on chauffe à reflux pendant une nuit en éliminant l'eau a l'aide d'un appareil de Dean Stark On chromatographie le milieu reactionnel sur silice en éluant par du toluène pour obtenir 12 g du produit attendu, F = 133°C B) Acide 5-méthylindole-2-carboxylique
12 g de l'ester obtenu a l'étape précédente sont places dans 50 ml d'ethanol et on ajoute une solution de 3 g de soude dans 30 ml d'eau Apres 30 minutes sous agitation, on évapore le solvant, reprend par de l'eau, lave par AcOEt puis acidifie les phases aqueuses a pH = 2 par addition d'HCl concentre, on extrait par AcOEt, sèche sur MgSÛ4 et concentre pour obtemr 8,83 g du compose attendu, F = 218°C
C) Ester benzylique de l'acide 5-methylιndole-2-carboxyhque Cet ester est prépare par action du bromure de benzyle en présence de DBU. selon ies méthodes habituelles, F = 141 °C
D) Ester benzylique de l'acide 5-méthyl- l-(éthoxycarbonylpropyl)indole-2- carboxyhque On place 0.6 g d'hydrure de sodium a 60 % dans l'huile dans 5 ml de DMF sous azote, on ajoute 3 g du compose de l'étape précédente et on laisse 2 heures sous agitation On ajoute au milieu reactionnel 3,8 g d'iodobutyrate d'ethyle a 0°C dans 10 ml de DMF Apres 30 minutes d'agitation, on évapore le solvant puis on reprend le résidu par AcOEt On lave par une solution de Na2Cθ3, puis on sèche sur MgSÛ4 et concentre pour obtenir 2.75 g du composé attendu sous forme d'huile
E) Acide 5-methyi- l -(ethoxycarbonylpropyl)indole-2-carboxyhque
La totalité du compose obtenu a l'étape précédente est hydrogène pendant 2 heures a température et pression ambiantes en présence de 1 g de Pd/C a 10 % dans 80 ml de MeOH et 20 ml de DMF On filtre le catalyseur sur Célite Apres évaporation des solvants, on triture le produit obtenu dans de l'heptane et obtient 1,54 g du compose attendu. F = 142°C
PREPARATION 2 12
Acide 1 -(éthoxycarbonylpentyl)ιndole-2-carboxylique
A) Ester benzylique de l'acide l-(éthoxycarbonylpentyl)ιndole-2-carboxyiique
On laisse sous agitation sous atmosphère d'azote une heure un meiange contenant 3 g d'ester benzylique d'acide indole-2-carboxyhque dans 30 ml de DMF anhydre et 500 mg d'hydrure de sodium a 60 % dans l'huile A 0°C, on ajoute 3 g de 6- bromohexanoate d'ethyle dans 10 ml de DMF et on laisse sous agitation une nuit à TA.
On évapore les solvants, reprend par AcOEt, lave a l'eau, sèche sur MgSθ4 et concentre. Le résidu est chromatographie sur colonne de silice H en éluant par un mélange heptane/toluène (50/50 , v/v), on obtient 4, 17 g du composé attendu
B) Acide l-(éthoxycarbonylpentyl)indole-2-carboxyiique La totalité du composé de l'étape précédente est hydrogéné pendant 2 heures à température et pression ambiantes en présence de 1 g de Pd/C à 5 %. On filtre le catalyseur sur Célite® puis on chromatographie sur silice H en éluant par le meiange DCM/MeOH (100/3 , v/v) On obtient 2, 14 g du composé attendu, F = 62°C.
PREPARATION 2 13
Acide 5.7-diméthyl- 1 -(tert-butox carbonylméthyl)indole-2-carboxylique A) Ester ethyhque de l'acide 5.7-dimethylindole-2-carboxylιque Cet ester peut être prépare par 3 voies différentes Voie 1 a) Ester éthylique de l'acide 2-[2,4-dιmethylphenyl)hydrazono]propιomque
On dissout 17, 1 1 g de 2,4-dιmethyianiline dans 36 ml d'HCl concentre dilué avec 280 ml d'eau On additionne a 0°C une solution de 10, 13 g de nitrite de sodium dans 30 ml d'eau On agite 15 minutes a 0°C puis on verse a 0°C la solution obtenue sur une solution de 20,5 g d'ester éthylique d'acide 2-methyl-3-oxobutynque dans 150 ml d'ethanol On additionne en même temps 3 1,7 g de potasse en solution dans 32 ml d'eau puis on agite 15 minutes a 0°C On neutralise le milieu avec 70 6 ml d'HCl 2N On filtre le précipite forme, le lave a l'eau puis on dissout le précipite dans AcOEt On sèche sur a2Sθ4 et concentre Le résidu cnstallise est repπs avec de l'éther isopropylique puis on filtre pour obtemr 25,49 g du compose attendu. F = 146°C b) Ester ethyhque de l'acide 5,7-dimethylindole-2-carboxyhque
On chauffe à 75°C pendant 3 heures 19 g du produit de l'étape précédente dans 190 ml d'acide formique On verse le milieu reactionnel dans 2,5 litres d'eau froide, on filtre le précipité forme et le lave a l'eau. On dissout le précipité dans AcOEt, sèche sur Na2Sθ4 et concentre On lave le résidu cnstallise a l'heptane puis on recristallise le produit obtenu de l'éther isopropylique pour obtemr 8,9 g du compose attendu, F =
141- 143°C Voie 2 a) Ester ethyhque de l'acide 3-(3,5-dimethylphényl)-2-azιdo-prop-2-enoιque On additionne a - 10°C sous azote sec un mélange de 5 g de 3,5- diméthylbenzaldehyde et de 19,3 g d'azidoacétate d'ethyle à un meiange de 25 ml d'ethanol et de 50 ml d'une solution a 21 % d'éthylate de sodium dans l'éthanoi On laisse sous agitation 1 heure a -10°C et 14 heures et demie a - °C. On verse sur 100 ml d'eau, filtre le précipité forme et le lave à l'eau. On dissout le précipité dans l'éther, sèche sur MgSθ4 puis évapore pour utiliser le produit tel quel à l'étape ultérieure b) Ester éthylique de l'acide 5,7-diméthylindole-2-carboxylique
Dans 100 ml de xylène chauffés à reflux, on additionne goutte à goutte une solution du produit de l'étape précédente dans 100 ml de xylène Après deux heures, on évapore le milieu reactionnel et lave le résidu cristallisé au pentane pour obtenir 4,2 g du composé attendu, F = 146°C Voie 3 a) N-(Boc)-2,4,6-triméthyianiline On chauffe a reflux une solution de 36 g de Boc 0 dans 60 ml d'heptane On additionne goutte a goutte 20.28 g de 2,4,6-tπmethylanιhne et chauffe 3 heures a reflux On refroidit et filtre sur silice en éluant au DCM On évapore pour obtemr 33,5 g du compose attendu sous forme d'un produit blanc cristallise, F = 73-73, 5CC b) Ester ethyhque de l'acide 5 7-dιmethyhndole-2-carboxylιque
On refroidit a -40°C sous azote sec une solution de 4,7 g du produit de l'étape précédente dans 70 ml de THF anhydre On additionne goutte a goutte 34 ml d'une solution 1 ,3 M de sec-BuLi dans le cvclohexane On laisse revemr a -20°C en 30 minutes On refroidit a -40°C et ajoute rapidement cette solution jaune a une solution de 5,9 g d'oxalate d'ethyle dans 70 ml de THF anhydre puis laisse revemr a TA sous azote Deux heures après, on refroidit a ^4°C et additionne lentement 200 ml de tampon pH = 2 On extrait deux fois a l'éther, sèche sur MgSÛ4 et évapore On reprend le résidu huileux dans 100 ml de THF et 160 ml d'HCl 6N On chauffe a 60°C pendant 1 heure et demie puis on refroidit On extrait a l'éther. sèche sur MgSÛ4 et évapore On filtre le produit sur silice en éluant par du toluène pour obtemr 1.6 g du compose attendu. F = 140- 141°C
B) Acide 5,7-dimethylιndole-2-carboxylique
On agite 8 7 g du produit de l'étape précédente dans 100 ml d'ethanol absolu avec
100 ml de soude 2N pendant 6 jours, puis on chauffe a reflux pendant 1 heure On refroidit a TA et on additionne 20 ml d'HCl concentre On filtre le précipite forme, le lave a l'eau On dissout le précipite dans AcOEt, sèche sur a2SÛ4 et concentre pour obtemr 7, 15 g du compose attendu, F = 254-256°C
C) Ester benzylique de l'acide 5,7-dιmethyhndole-2-carboxyhque Cet ester peut être prépare par deux voies différentes
On dissout 8,3 g du produit de l'étape précédente dans 60 ml de DMF On additionne 6,68 g du DBU et agite 15 minutes à TA puis on additionne 8,25 g de bromure de benzyle et agite 48 heures a TA On concentre sous vide puis reprend le résidu par 500 ml d'eau On filtre le précipité forme, dissout le précipite dans l'AcOEt puis on lave la solution organique avec de l'eau saturée de Na2C03, du tampon sulfate, de l'eau saturée de NaCl On sèche sur Na2Sθ4, concentre puis lave le résidu qui cristallise a l'heptane On obtient 1 1, 15 g du compose attendu, F = 130-131°C
Voie 2
On refroidit a -40°C sous azote sec une solution de 4,7 g de N-Boc-2,4,6- tnmethyiamhne obtenu a l'étape a) de la Voie 3 ci-dessus dans 70 ml de TFIF On additionne goutte a goutte 34 ml d'une solution 1,3 M de sec-BuLi dans le cvclohexane et laisse revemr a -20CC en 30 minutes On refroidit a -40°C et on ajoute rapidement cette solution jaune a une solution de 9,53 g d'oxalate de benzyle dans 70 ml de THF anhydre On laisse revemr a TA sous azote Deux heures après, on refroidit a -4°C et additionne 200 ml de tampon pH = 2 On extrait 2 fois a l'éther, sèche sur MgSθ4 et évapore On refroidit le résidu a -r-4°C et ajoute un mélange de 5 ml d'anisole, 20 ml de
DCM et 20 ml de TFA On laisse revemr à TA Après 3 heures, on évapore et reprend le résidu a l'eau On extrait a l'AcOEt, décante et lave la phase organique par une solution de Na2Cθ3 a 5 % On sèche sur MgS04, évapore puis filtre sur silice en éluant au toluène On obtient 1,24 g du composé attendu, F = 132,5-133, 5°C D) Ester benzylique de l'acide 5,7-dimethyl- l-(tert-butoxycarbonylméthyl)ιndole-2-
;arboxyhque
Sous azote, on place 167 mg de NaH a 60 % dans l'huile dans 10 ml de DMF et on ajoute par portions 1 g du compose de l'étape précédente Apres 3 heures sous agitation a TA on ajoute 0,7 ml de bromoacetate de tert-butyle en solution dans 1 mi de DMF et laisse sous agitation pendant 12 heures On hydrolyse l'hydrure de sodium en excès puis on concentre le milieu reactionnel, reprend par AcOEt, lave a l'eau puis par une solution de Na2C03 On évapore puis sèche sur Na2SÛ4 et on chromatographie le résidu sur silice en éluant par pentane/DCM (60/40 , v/v) On obtient 940 mg du compose attendu, F = 1 15°C E) Acide 5,7-dimethyl-l -(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxyhque
La totalité du compose de l'étape précédente est hydrogène a température et pression ambiantes en présence de 100 mg de Pd/C à 5 %, dans 5 ml d'ethanol et 20 ml d' AcOEt On filtre le catalyseur sur Célite® puis on évapore pour obtemr 596 mg du compose attendu. F = 210°C
PREPARATION 2 13 bis
Acide 5 , 7-diméthyl- 1 -(méthoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique
A) Ester benzylique de l'acide 5, 7-diméthyl- l-(méthoxycarbonylméthyl)indole-2- carboxylique
On dissout 11,03 g du produit de l'étape C de la PREPARATION 2 13 dans 50 ml de CH3CN On additionne 1,35 g de chlorure de benzyitriéthylammonium, 12,39 g de carbonate de potassium et 7,55 g de bromoacetate de méthyle On chauffe 3 heures à reflux puis on rajoute 1,64 g de carbonate de potassium et 1,81 g de bromoacetate de méthyle On chauffe à nouveau 3 heures a reflux puis on filtre les minéraux On concentre le filtrat puis on chromatographie le résidu sur silice H en éluant par du toluène On obtient 9.7 g du compose attendu, F = 91-93°C
B ) Acide 5.7-dimethyl- 1 -(methoxycarbonylmethyl)indole-2-carboxyhque
On dissout 9 6 g du produit de l'étape précédente dans 100 ml de DMF et 100 ml d'ethanol absolu On additionne 900 mg de Pd/C a 10 % et hydrogène a température ambiante et a pression atmosphérique On filtre sur hyflo, concentre sous vide puis on reprend le résidu par 300 ml d'eau On filtre le précipite puis on dissout le précipité dans AcOEt On sèche sur a2S04, concentre puis lave le résidu qui cnstallise avec l'éther isopropylique On obtient 6 1 1 g du compose attendu. F = 221-223°C
PREP.ARATION 2 14
Acide 5,6-dιmethyl- 1 -(tert-butoxycarbonylmethyl)ιndole-2-carboxyhque
A) 2,4.5-tπmethylaniline
On dissout 19,70 g de 2,4.5-tnméthylnιtrobenzene dans 500 ml d'ethanol puis on hydrogène a température et pression ambiantes en présence de 1 g de Pd C a 5 % On filtre le catalyseur sur Célite® puis on évapore le milieu pour obtemr 15.67 g du compose attendu B) (N-Boc)-2,4,5-tπmethylaniline
On porte a reflux 41 g de (Boc)20 en solution dans 60 ml d'heptane puis on ajoute goutte a goutte 15,67 g du compose obtenu a l'étape précédente dans 20 ml d'AcOEt et on maintient le reflux pendant 3 heures Apres refroidissement le produit cnstallise, on filtre les cnstaux formes pour obtemr 13,68 g du compose attendu On évapore le filtrat, reprend dans l'heptane et agite , on filtre a nouveau 8,35 g de cπstaux du produit attendu On a ainsi obtenu 22,03 g, F ≈ 109-1 10°C C) Ester éthylique de l'acide 5,6-diméthylindole-2-carboxylique
On refroidit à -40°C sous azote 4,70 g du composé de l'étape précédente en solution dans 70 ml de THF et on ajoute goutte à goutte 34 ml de i'ec-butyllithium 1,3 M dans le cyclohexane puis on laisse sous agitation 30 minutes à -40°C On verse le milieu reactionnel dans une solution agitée à -40°C de 5,9 g d'oxalate d'ethyle dans 70 ml de THF et on laisse revenir à TA. On refroidit à 0°C puis on ajoute 100 ml d'eau. On extrait par Et2O (3 fois), sèche sur Na2Sθ4 et évapore puis on chromatographie sur silice en éluant au DCM Le solide obtenu est repris par un mélange de 60 ml d'eau, 60 ml d'HCl 12N et 60 ml de THF puis on chauffe 3 heures a 60°C Après refroidissement, on extrait par Et O (3 fois), sèche sur Na2Sθ4 et évapore puis on chromatographie le résidu sur silice H en éluant par du toluène On obtient 1,37 g du compose attendu, F = 163,5- 164,5°C
D) Acide 5,6-dimethylindole-2-carboxylique
L'ester obtenu a l'étape précédente est hydrolyse par action de la soude dans le méthanol puis acidification par HC1 concentre, F = 266-266, 5°C
E) Ester benzylique de l'acide 5,6-dimethylindole-2-carboxyhque
Cet ester est prépare par action du bromure de benzyle en présence de DBU selon les méthodes habituelles, F = 172,5-173, 5°C
F) Ester benzylique de l'acide 5,6-diméthyl- l-(tert-butoxycarbonylmethyi)ιndole-2- carboxylique
1 ,67 g du compose de l'étape précédente sont refroidis a -4°C sous azote et on ajoute par portions 150 mg de NaH a 60 % dans l'huile Apres 30 minutes sous agitation a -4°C, on ajoute goutte a goutte 0,7 g de bromoacetate de tert-butyle en solution dans 5 ml de DMF On laisse revenir à TA et, après une nuit, on évapore le DMF, reprend par de l'eau, filtre le solide, lave à l'eau, puis reprend par AcOEt On lave la phase organique par H20 (2 fois), sèche sur Na2SÛ4 et évapore puis on tnture dans 70 ml d'heptane/éther (50/20 , v/v), filtre et sèche pour obtemr 2 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc, F = 133-134°C
G) Acide 5,6-diméthyl-l-(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique Le produit attendu est obtenu par hydrogénation catalytique en présence de Pd/C à
5 %. F = 240-241°C
PREPARATION 2 15
Acide 4,5-diméthoxy- l-(tert-butoxycarbonyiméthyl)indole-2-carboxylique
A) Ester éthylique de l'acide 2-azido-3-(2,3-diméthoxyphényl)-acryiique
On refroidit à -30°C, sous azote, une solution d'éthylate de sodium préparée a partir de 80 ml d'ethanol absolu et 2,76 g de sodium. On ajoute 4,99 g de 2,3- diméthoxybenzaldehyde et 15,5 g d'azidoacétate d'ethyle puis on laisse sous agitation entre -20°C et -10°C pendant 2 heures On verse le milieu reactionnel dans 250 ml d'eau contenant 25 ml d'HCl concentré. On filtre le précipité formé, on le lave a l'eau puis on dissout ce précipité dans l'éther On sèche sur Na2SÛ4 et concentre pour obtenir 5,86 g du composé attendu, F < 50°C
B) Ester éthylique de l'acide 4,5-diméthoxyindole-2-carboxylique On dissout 5,85 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de toluène et on chauffe à reflux pendant 7 heures. On abandonne 2 jours à TA puis on concentre sous vide Le résidu est chromatographie sur silice H en eiuant par ~\l MeOH ( 100/0,6 v v) Apres cπstal sation dans le pentane. on obtient 2,32 g au compose attendu. F = 129- 13 1°C
On procède ensuite selon les étapes habituelles pour préparer les composes suivants
C) Acide 4 5-dιmethoxyιndole-2-carboxylιque, F = 258-260°C
D) Ester benzylique de l'acide 4,5-dιmethoxyιndole-2-carboxyhque. F = 109- 1 1 \ ZÇ
E) Ester benzylique de l'acide 4 5-dιmethoxy- l -(/ert-butoxycarbonylmethyl)ιndole-2- carboxy que, F = 70-72°C
F) Acide 4 5-dimethoxy- 1 -(tert-butoxycarbonylmethyl)ιndole-2-carboxyhque. F = 206-208°C
PREPARATION 2 16
Acide 4 5-dιchloro- l-(ethoxycarbonylmethyl)ιndole-2-acetιque
Ce compose est prépare a partir du 2,3-dichiorobenzaldehyde en procédant selon la Préparation décrite ci-dessus, F = 205-207°C
PREPARATION 2 17 Acide 3 5-dimethyl- l-(methoxycarbonylethyl)mdole-2-carboxyhque
A) Ester ethyhque de l'acide 3 5-dιmethyhndole-2-carboxylιque
Dans un meiange de 120 ml d'eau et 50 ml d'HCl concentre, on place 23.57 g de p- toluidme puis on ajoute goutte a goutte a 0°C 15,4 g de NaNO2 dans 40 ml d'eau et on laisse sous agitation 20 minutes a 0°C A la solution de chlorure de p-toluenediazomum ainsi formée, on ajoute a - 10°C une solution de 32 g d'ester éthylique de l'acide 2-ethyl- 3-oxobutyπque dans 150 ml d'EtOH et 150 ml de solution de NaOH a 20 % Apres 30 minutes sous agitation -5°C, on acidifie à pH = 4 par addition d'HCl dilue et d'un litre d'eau Par tπturation, il se forme un solide rouge que l'on filtre puis sèche a l'etuve à 4Q°C Ce solide est repris dans 200 ml d'EtOH absolu et 20 ml d'H S04 concentré puis on chauffe a reflux pendant 45 minutes On verse le milieu reactionnel sur un mélange eau-glace, filtre puis reprend le précipité par AcOEt, lave à l'eau et sèche sur MgSθ4 Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/heptane, F = 118°C B) Acide 3.5-diméthyhndole-2-carboxylιque
Ce compose est obtenu par hydrolyse de l'ester précédent, F = 177°C C) Ester benzylique de l'acide 3,5-dιmethylιndole-2-carboxyiιque Ce compose est obtenu a partir de l'acide précèdent par action du bromure de benzyle en présence de DBU, F = 91°C
D) Ester benzylique de l'acide 3,5-dιmethyl- l-(2-cyanoethyl)ιndole-2-carboxyhque La reaction est effectuée selon un mode opératoire analogue a celui decπt dans J
Chem Soc (C), 1967, 2599-2601 pour la N-cyanoethylation d'indoles
Dans 20 ml de dioxane, on place 0,5 ml de tπton B en solution aqueuse a 40 % et 2,2 ml d'acrylonitπle puis on ajoute a la spatule 3 g du compose de l'étape précédente et. après solubihsation totale, on chauffe a 80°C pendant 24 heures On évapore le milieu reactionnel. reprend par AcOEt puis lave par une solution de Na9Cθ3 et sèche sur MgSÛ4 Le résidu est chromatographie sur silice en éluant bar heptane'toiuene ( 50/50 v v ) On obtient 3 2 g du compose attendu F = 71°C
E) Ester benzylique de l'acide 3,5-dιmethyl-l-(methoxycarbonylethyl)ιndole-2- carboxyhque On place 3.2 g du compose de l'étape précédente dans 30 ml de DCM et 3,8 ml de
MeOH et l'on ajoute 45 ml d'ether chlorhydπque Apres 2 jours a -4°C, on filtre le solide blanc forme, le lave par un meiange Et2O/heptane (50/50 , v/v) puis reprend par 15 mi d'eau et 15 ml d'acide acétique et chauffe a 100°C pendant 30 minutes On ajoute 50 ml d'eau, extrait au DCM puis sèche sur MgSÛ4 pour obtemr 1,72 g du compose attendu sous forme d'huile
F) Acide 3 5-dιmethyl-l-(methoxycarbonylethyi)ιndole-2-carboxylιque
La totalité du compose obtenu a l'étape précédente est hydrogène a température ambiante et a pression atmosphenque dans 200 ml d'EtOH a 90 % en présence de 300 mg de Pd/C a 5 % On filtre le catalyseur sur Célite® puis on tnture le filtrat avec de l'heptane contenant un peu d'Et2O On obtient 0,8 g du compose attendu, F = 169°C
PREPARATION 2 18
Acide 5-(N-tert-butoxycarbonylammo)- 1 -(tert-butoxycarbonylmethyl)ιndole-2- carboxylique
A) Acide 5-nιtroιndole-2-carboxyhque
On place 13 g d'ester éthylique d'acide 5- troιndole-2-carboxyhque dans 200 ml d'EtOH et on traite pendant 12 heures par 15 g d'une solution de NaOH a 30 % Apres évaporation du solvant, on acidifie par HCl concentre puis on filtre pour obtemr 10,8 g du compose attendu
B) Ester benzylique de l'acide 5-mtroιndole-2-carboxyhque Ce compose est prépare par action du bromure de benzyle en présence de DBU, F = 192°C
C) Ester benzylique de l'acide 5-nitro- l-(t<?rt-butoxycarbonylmethyi)indole-2- carboxylique
Ce compose est obtenu par action de NaH puis du bromoacetate de tert-butyie, F = 1 12°C
D) Acide 5-amino- l-(/ert-butoxycarbonylméthyl)indole-2-carboxylique
On hydrogène 16 g du composé obtenu a l'étape précédente dans 200 ml de DNfF, a pression et température ambiantes en présence de 200 mg de Pd/C à 5 % On filtre le catalyseur sur Célite0'. évapore le solvant puis on triture dans le minimum de DCM pour obtenir 10. 1 g du composé attendu, F = 128°C
E) Acide 5-(N-tc?rt-butoxycarbonylamino)- 1 -(tert-butoxycarbonylméthyl)indole-2- carboxy que
On place 2 g du compose obtenu a l'étape précédente dans une solution contenant 30 ml de dioxane. 30 ml d'eau et 1 ml de N"Et3 et on ajoute goutte à goutte a 80°C, 2 g de Boc2O dans 10 ml de dioxane. Après la fin du dégagement de gaz carbonique, on évapore le solvant puis on reprend par AcOEt. On lave par une solution tampon a pH 2 puis on sèche sur MgSθ4 pour obtenir 2.44 g du composé attendu F > 300°C
En procédant selon les modes opératoires décrits ci-dessus, on prépare les deπves d'acide indole-2-carboxylique décrits dans le tableau ci-dessous
TABLEAU 2
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0002
C - PREPARATION DES DERIVES D'ACIDE PYRROLO-PYRTDINES CARBOXYLIQUE DE FORMULE R'3COOH :
Figure imgf000067_0001
dans laquelle R'g est le précurseur de Rg et les groupes Xι,X2, X3, X4 sont tels que définis ci-dessus pour (I).
PREPARATION 3 1
Acide l-tert-butoxycarbonylméthyl-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine-2-carboxylique.
A). Ester benzylique de l'acide lH-pyrrolo[3,2-c]pyridine-2-carboxylique.
A 5 g de 4-(N-Boc-amino)-3-méthylpyridine, on ajoute à -40°C, sous azote, 40 ml de tert-butyllithium 1,7M dans le pentane. Après une heure sous agitation à -40°C, on ajoute le dérivé lithié ainsi formé à 12,9 g d'ester benzylique d'acide oxalique dans 100 mi de THF à -40°C Laissant la température revenir à 0°C, on laisse sous agitation pendant 2 heures puis on ajoute 25 ml d'HCl 6N et on chauffe 1 heure et demie à 50°C On porte à pH = 9 par addition de NaOH IN puis on extrait par AcOEt, sèche et évapore Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par DCM/MeOH ( 100/3 v/v) pour donner 2,7 g du compose attendu
B) Ester benzylique de l'acide l-tert-butoxycarbonylméthyi- lH-pyrrolo[3,2-c] pyndιne-2-carboxyhque Sous azote, on ajoute 0,29 g d'hydrure de sodium a 60 % dans l'huile dans 20 ml de DMF puis on ajoute a 10°C 1,7 g du compose obtenu a l'étape précédente Apres 45 minutes d'agitation, on additionne 1,43 g d'ester tert-butylique d'acide bromoacetique On laisse revemr a TA agite pendant 5 heures puis on verse le milieu reactionnel sur de l'eau, extrait a l'éther, sèche puis évapore L'huile jaune obtenue est chromatographiee sur silice en eiuant par DCM/MeOH ( 100/3 , v/v) puis on reumt les fractions contenant le produit et cnromatograpfue a nouveau sur silice en éluant par cvclohexane AcOEt ( 1/1 , v/v) On obtient 1 g de cπstaux jaunes. F = 94°C
C) Acide l-/err-butoxycarbonylmethyl-lH-pyrrolo[3,2-c]pyπdιne-2-carboxylιque
On effectue une hydrogénation catalytique en présence de 170 mg de Pd/C à 10 %, a pression et température ambiantes pendant 4 heures, de 1 g du compose obte- j a l'étape précédente Le précipite forme est dissous dans du DMF puis on filtre le Pd/C sur Célite®, on évapore a sec puis lave les cπstaux par Et20 pour obtemr
0,39 g du compose attendu, F = 265°C
PREPARATION 3 2
Acide 1 -tert-butoxycarbonylmethyl-5-methoxy- lH-pyrrolo[2,3-c]pyπdine-2- carboxy que
A) 5-(N-Boc-ammo)-2-methoxy-4-methylpyndιne A 5 g de 5-(N-Boc-amιno)-2-methoxypyndine on ajoute sous azote, 41,7 ml de n- butyllithium 1,6M dans l'hexane et 7,7 g de TMEDA a -60°C Le milieu se colore en jaune. On laisse sous agitation pendant 4 heures, en laissant la température atteindre - 10°C, il se forme un précipite jaune clair On refroidit à -40°C puis on ajoute 4,7 g d'iodure de méthyle On laisse revemr à TA puis on verse le milieu sur de l'eau, extrait par AcOEt, sèche et évapore Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par cyclohexane/AcOEt (85/15 , v/v)
B) Ester benzylique de l'acide 5-methoxy-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxyiιque A -60°C, on ajoute sous azote, 13,8 ml de «-butyllithium 1,6M dans l'hexane sur
2,4 g du compose de l'étape précédente On laisse revenir à -20°C et agite pendant 30 minutes On additionne le dénvé lithié ainsi forme sur 5,4 g d'oxalate de benzyle et on laisse sous agitation 2 heures a TA On verse sur de l'eau, extrait par AcOEt, sèche puis évapore On reprend par 100 ml de THF puis on ajoute 30 ml d'HCl 6N et on chauffe a 50°C pendant 1 heure et demie On porte a pH = 6 par addition de HCl IN, extrait au DCM sèche puis évapore Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par DCM/MeOH ( 100/2,5 , v/v) On obtient 0,9 g du compose attendu, F = 182°C C) Ester benzylique de l'acide l -tert-butoxycarbonylmethyl-5-methoxy- lH-pyrrolo
[2,3-c]pyπdιne-2-carboxyhque
A 0, 14 g de NaH a 60 % dans l'huile dans 10 ml de DMF, on ajoute a 5°C 0,9 g du compose de l'étape précédente, on laisse 15 minutes sous agitation puis on ajoute a TA 0,68 g d'ester tert-butylique de l'acide bromoacetique Apres 5 heures sous agitation a TA on verse sur de l'eau, extrait par Et2O, sèche puis évapore Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par DCM/ AcOEt ( 100/1 , v/v) On obtient 1,2 g du compose attendu, F = 1 10°C D) Acide 1 -tert-butoxycarbonylmethyl- 5 -methoxy- lH-pyrrolo[2,3-c]pyndιne-2- carboxyhque On hydrogène pendant 3 heures, a pression et température ambiantes, en présence de 120 mg de Pd/C à 10 %, 1,2 g du composé de l'étape précédente, dissout dans un meiange EtOΗ/DMF On filtre le Pd/C sur Célite®, évapore a sec, puis le résidu est chromatographie sur silice en éluant par DCM/MeOΗ ( 100/3 , v/v) On obtient 0,41 g du composé attendu sous forme d'une mousse blanche
PREPARATION 3 3
Acide 1 -tert-butoxycarbonylmethyl- lH-pyrrolo[2,3-b]pyndine-2-carboxylιque
A) Ester éthylique de l'acide l-H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique A une température inféπeure à 5°C, sous azote, on ajoute 30 ml de n-butyllithium a 5 g de 2-(N-Boc)amιno-3-méthylpyπdine dans 100 ml de THF Après 1 heure sous agitation à 0°C, on ajoute le déπve lithie ainsi formé à une solution de 7 g d'oxalate d'ethyle dans 50 ml de THF à -3°C On laisse revenir à TA puis on verse lentement le milieu reactionnel sur 25 ml d'HCl 6N à 0°C, en maintenant la température inférieure à 10°C On chauffe 2 heures à 50°C puis on amène à pH = 3 par addition de NaOH IN
On extrait par Et2θ, reprend la phase organique par une solution de K2CO3 puis on sèche et évapore pour obtenir 1 ,8 g du compose attendu sous forme de cπstaux blancs, F = 162°C
B) Acide lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique On laisse sous agitation pendant 3 heures un mélange contenant 2,4 g du compose obtenu a l'étape précédente et 2,5 g de soude dans un meiange ethanol-eau (20/20 , v/v) Le précipite forme est filtre puis dissous dans l'eau En acidifiant a pH = 4 par AcOH, il se forme un précipite blanc qui est lavé a l'eau puis sèche pour obtemr 1,3 g du compose attendu, F > 260°C
C) Ester benzylique de l'acide lH-pyrrolo[2,3-b]pyndιne-2-carboxyhque On laisse sous agitation a TA pendant 2 heures un meiange contenant 1,3 g du compose obtenu a l'étape précédente, 1,22 g de DBU et 1,37 g de bromure de benzyle dans 30 ml de DMF Apres évaporation du solvant, on reprend par DCM et de l'eau puis on extrait par une solution tampon a pH = 2 On sèche puis évapore, les cπstaux formes sont laves à l'heptane pour donner 1,5 g du compose attendu. F = 176°C D) Ester benzylique de l'acide l-fert-butoxycarbonylmethyl-lH-pyrrolo[2.3-b] pyπdιne-2-carboxyhque
Ce compose est obtenu en procédant comme a l'étape C de la Préparation précédente E) Acide 1 -tert-butoxycarbonylmethyl- lH-pyrrolo[2,3-b]pyπdιne-2-carboxylique Ce compose est obtenu par hydrogénation en présence de Pd/C, F = 104°C
EXEMPLE 1
Acide 2-(5-cyciohexylethyl-4-(2, 5-dimethoxy-4-méthylphenyi)thιazol-2- ylcarbamoyl)-5-methylindole- l -acétique, acide tπfluoroacetique
Figure imgf000070_0001
A) Ester tert-butylique de l'acide 2-(5-cyclohexylethyl-4-(2,5-diméthoxy-4-methyl phényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5-méthylindole- 1 -acétique
Dans 2 ml de DMF, on mélange 0,505 g du composé de la PREPARATION 1 1 0,45 g du composé de la PREPARATION 2 3, 0,75 g de BOP et 0, 17 g de triéthylamine. Après 1 1 jours sous agitation à TA, on verse sur 150 ml de tampon sulfate Le précipité formé est filtré puis lavé à l'eau, puis on le dissout dans DCM, sèche sur Na2Sθ4 et concentre Le résidu est chromatographie sur silice H en éluant par un meiange DCM AcOEt (100/1 , v/v) pour donner 0,41 g du compose attendu B) Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényi)thiazol-2- ylcarbamoyl)-5-méthylindole- 1 -acétique, acide trifluoroacétique On dissout 0,41 g du composé de l'étape précédente dans 15 ml de TFA. Apres 4 heures sous agitation a 10°C, on concentre sous vide. Le résidu est repris par 250 ml d'eau, puis on laisse sous agitation 1 heure a TA Le précipite blanc forme est filtre puis sèche pour donner 0,37 g du produit attendu, F = 140°C
EXEMPLE 1 bis
Sel de sodium de l'acide 2-(5-cyclohexyiethyl-4-(2,5-dιmethoxy-4-methyl phenyl)th azol-2-yicarbamoyl)-5-methyhndole- l -acétique, tπfluoroacetate de sodium
On chauffe a reflux une suspension de 0,47 g du compose obtenu a l'EXEMPLE 1 dans 200 ml d'EtOH absolu, ajoute 0,68 ml d'une solution de NaOH 2N et laisse 10 minutes sous agitation a reflux On concentre sous vide, reprend le résidu a l'éther, essore le produit cnstallise forme et le lave a l'éther On obtient 0 36 g du produit attendu. F = 170°C
EXEMPLE 2
Acide 2-(5-cyclohexylethyl-4-(2,5-dιmethoxy-4-methylphenyl)thιazol-2- lcarbamoyl)-4-methoxyιndole- l -acétique, acide chlorhydπque
L CF3COOH
Figure imgf000071_0001
A) Ester tert-butylique de l'acide 2-(5-cyclohexylethyl-4-(2,5-dιmethoxy-4- methylphenyl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-methoxymdole- 1 -acétique
Dans 2 ml de DMF on meiange 0 505 g du compose de la PREPARATION 1 1, 0 47 g du compose de la PREPARATION 2 4, 0,75 g de BOP et 0, 17 g de tnethyiamine Après 5 jours sous agitation à TA on ajoute 50 ml de tampon sulfate Le précipité formé est dissout dans DCM puis on sèche sur Na Sθ4 et concentre Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par DCM/ AcOEt ( 100/2 , v/v), on obtient 0,9 g du produit attendu sous forme d'huile.
B) Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol-2- ylcarbamoyl)-4-méthoxyιndole- 1 -acétique, acide chlorhydrique.
On dissout 0,9 g du composé de l'étape précédente dans 10 ml de DCM puis on ajoute 10 ml de TFA à 10°C et on laisse 4 heures sous agitation à 10°C On concentre sous vide, reprend le résidu par 100 ml d'éther puis on extrait 2 fois par 25 ml de NaOH 2N On acidifie la phase aqueuse par 55 ml de HCl 2N puis on filtre le précipité formé Celui-ci est lavé à l'eau puis séché pour donner 0,68 g du composé attendu, F =
150°C 99/15525
70
EXEMPLE 3
Acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4-méthyiphényl)thιazol-2- ylcarbamoyl)ιndole-l -acétique, sel de sodium
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
CH,COONa
A) Ester methylique de l'acide 2-((5-cyclohexylethyl)-4-(2,5-dιmethoxy-4-methyl phenyl)thιazol-2-ylcarbamoyl)indole- 1 -acétique
Dans 30 ml de DCM, on meiange 0,976 g du composé de la PREPARATION 1 1, 0 7 g d'acide l-methoxycarbonylméthyiindole-2-carboxyiιque (PREPARATION 2 1), l'ψTg de BOP et 0,33 g de triéthylamine Après 3 jours sous agitation a TA on ajoute 30 ml de tampon sulfate, on décante, sèche la phase organique sur Na2SO4 puis concentre Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par DCM/MeOH (100/0 2 , v/v) On obtient 1,52 g du composé attendu, F = 144-146T
B) Acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thιazol-2- yicarbamovl)indole- l -acétique, sel de sodium
On dissout 0 5 g du compose de l'étape précédente dans 30 ml de dioxane et on ajoute 10 ml de propan-2-ol et 0,9 g de soude à 30 % Apres 15 heures sous agitation a TA le solvant est évapore On reprend par du iPrOH , les cπstaux formes sont filtres , lavés par du iPrOH, de l'éther éthylique puis séchés a l'etuve On obtient 0,46 g du composé attendu F > 350°C Le sel de sodium cristallise avec une molécule de NaOH.
EXEMPLE 4
Acide 2-((5-cyciohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol-2- ylcarbamoyl)indoIe- 1 -acétique
Figure imgf000072_0003
Dans 3 ml de DMF, on mélange 0,7 g du compose de la PREPARATION 1 1, 0,53 g d'acide i-tert-butoxycarbonylméthylindole-2-carboxylique (PREPARATION 2 2), 0 85 g de BOP et 0 25 ml de tπethvlamine Apres une nuit sous agitation a TA on ajoute du tampon sulfate Les cristaux formes sont filtres repπs au DCM La phase orgamque est lavée au tampon sulfate puis par une solution de Na2Cθ3 et sechee sur MgSθ4 On chromatographie sur silice en éluant par un meiange DCM/ AcOEt ( 100/1 v/v) Le produit pur obtenu est repris dans 10 ml de TFA et agite pendant 3 heures Apres évaporation, on reprend par de l'eau une solution de a2Cθ3 PU1S on a-joute de 1 acide chlorhydπque concentre jusqu a pH = 5 On extrait au DCM puis sèche sur gSθ4 pour obtenir 0 42 g du compose attendu, F = 198°C
EXEλfPLE 5
Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenvl)-5-(2-cyclohexvlethvl)-thιazol-2- vlcarbamoyl)-5 7-dιmethvhndole- l -acétique acide tπfluoroacetique
Figure imgf000073_0001
CHXOOH
A) Ester tert-butylique de l'acide 2-(4-(4-chioro-2,5-dιmethoxyphenyl)-5- cyclohexylethyl)thιazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-dιmethyhndole-l -acétique
On meiange 250 mg du compose de la PREPARATION 2 13, 314 mg du compose de la PREP.ARATION 1 4 0,34 mg de tπethylamine et 365 mg de BOP dans 10 ml de DCM et on laisse 3 jours sous agitation a TA On extrait a l'éther, lave a 1 eau par une solution saturée de KHSO4 puis évapore les solvants et sèche sur Na2SÛ4 -e résidu est chromatographie sur silice en éluant par DCM/ AcOEt (30/20 , v/v) On obtient 218 mg du compose attendu
B) Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenyi)-5-cyclohexylethylthιazol-2- ylcarbamoyl)-5,7-dιmethy!ιndole- 1 -acétique, acide tnfluoroacetique
On meiange 218 mg du compose de l'étape précédente avec 2,5 ml de TFA dans 6 ml de DCM et on laisse 3 heures sous agitation a TA On concentre le milieu reactionnel, reprend a l'éther et filtre le précipite obtenu pour obtemr 160 mg du compose attendu, F = 173°C
EXEMPLE 5 bis
Sel de potassium de l'acide 2-(4-(4-chioro-2,5-dιmethoxyphenyl)-5-cyclohexyl ethylthιazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-dιmethyhndole-l -acétique, tπhydrate
Figure imgf000074_0001
A) Ester methylique de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-cyciohexyl ethylthiazol-2-ylcarbamoyl)-5 , 7-dimethylindole- 1 -acétique
On meiange 5,9 g du compose de la PREPARATION 2 13 bis, 7,82 g du composé de la PREPARATION 1 4, 2,5 g de tπethylamine et 10,9 g de BOP dans 35 ml de DMF. et on laisse sous agitation 48 heures à TA On verse sur 2 litres de tampon sulfate, filtre le précipite forme, le lave a l'eau Le précipite est dissout dans 400 ml d'AcOEt. lave successivement 2 fois par 250 ml d'une solution saturée de Na?C03, 150 ml d'une solution de tampon sulfate et 150 ml d'une solution saturée de NaCl La phase orgamque est séchée sur Na2SÛ4 et évaporée Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène, acétate d'ethyle (98/2 , v/v). Les cristaux obtenus sont lavés a l'éther isopropylique On obtient 1 1,6 g du produit attendu. F = 202°C
B) Sel de potassium de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphényl)-5-cyclohexyl ethylthiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole- 1 -acétique, trihydrate
Un mélange de 2 g du produit obtenu à l'étape A 1,33 g de KXO3 dans 4,6 ml d'eau et 8 ml de n-butanol est chauffé à 90°C pendant 9 heures Apres refroidissement a TA on ajoute de l'eau et le précipite forme est filtré, lave a l'eau (3 X 50 ml) puis à l'éther éthylique (3 X 200 ml) et séché sous vide. On obtient 1 ,2 g du produit attendu, F = 250°C
EXEMPLE 5 ter
Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphényl)-5-cyciohexyléthylthiazol-2- ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-l-acétique.
Figure imgf000074_0002
Un meiange de 4 g du composé obtenu à l'étape A de l'Exemple 5 bis, 2,65 g de K2CO3 dans 9,2 ml d'eau et 16 ml de n-butanol est chauffé à 90°C pendant 12 heures. O 99/15525
Après refroidissement a TA on ajoute 19.2 ml d'HCl 2N Le précipite blanc forme est lavé par 3 fois 200 ml d'eau puis 3 fois 200 ml d'éther éthylique On obtient 3, 1 g du produit attendu, F = 241°C
EXEMPLE 5 quater
Sel de sodium de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dimethoxypheny )-5-cyciohexyléthyl thiazc.-2-ylcarbamoyl)-5,7-dimethylindole-l -acétique, sesquihydrate. F = 200°C
EXEMPLES 6 et 7 Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphényl)-5-cyclohexyléthylthiazol-2- ylcarbamoyl)indole- l -acétique, sel de sodium et acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dimethoxv phenyl)-5-cyclohexylethylthιazol-2-ylcarbamoyl)indole- l -acétique
Figure imgf000075_0001
On procède selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3, étape A a partir des composés des PREPARATIONS 1 4 et 2 1 pour préparer l'ester methylique de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényi)-5-(cyciohexyléthyl)thιazol-2-yl carbamoyl)indol-l-ylacétique, F = 145°C (étape A) En procédant comme a l'étape B, on prépare le sel de sodium du compose attendu (Exemple 6) qui cnstallise avec une molécule de NaOH. F = 252°C
A une suspension de 0,7 g de l'ester obtenu à l'étape A dans 30 ml de méthanol, on ajoute 2 ml de NaOH 2N La solution formée est laissée au repos pendant 18 heures puis on évapore le méthanol. Le résidu est repris par de l'eau puis acidifié par addition d'HCl concentré jusqu'à pH2. Après I ht-re sous agitation, on filtre le précipité formé, lave à l'eau et sèche à l'etuve On obtient 0,63 g de l'acide attendu, (Exemple 7), F = 213°C.
EXEMPLE 8
Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-chlorophényl)thiazol-2- ylcarbamoyl)indole- 1 -hexanoique.
Figure imgf000076_0001
On place sous agitation pendant une nuit 0,88 g du composé de la PREPARATION 1.4, 0,7 g du composé de la PREPARATION 2.12, 1,2 g de BOP et 0,32 ml de triéthylamine dans 3 ml de DMF. On ajoute du tampon sulfate , le précipité formé est filtré et repris par AcOEt. On lave au tampon sulfate, par une solution de Na2Cθ3 puis on sèche sur MgSθ4- On chromatographie sur silice H en éluant par un mélange DCM/ AcOEt ( 100/2 , v/v) Le produit obtenu est saponifié dans 10 ml d'ethanol et 2 ml de NaOH 4N On évapore le solvant, reprend par de l'eau puis on acidifie à pH = 2 par addition d'HCl concentré. On filtre le précipité formé pour obtenir 1,21 g du composé attendu, F = 121°C.
EXEMPLE 9
Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol-2- ylcarbamoyi)indole- 1 -butyrique.
Figure imgf000076_0002
On laisse sous agitation pendant 4 heures un mélange de 0,6 g du composé de la PREPARATION 2.21, 0,75 g du composé de la PREPARATION 1.1, 1 g de BOP et 0,3 ml de triéthylamine dans 3 ml de DMF. On ajoute du tampon sulfate et filtre le précipité formé. Celui-ci est repris par AcOEt, lavé au tampon sulfate, par une solution de Na2CÛ3 puis on sèche sur MgSθ4 et concentre sous vide. On chromatographie sur silice H en éluant par un mélange DCM AcOEt (100/1 ; v/v). Le produit obtenu est saponifié dans 10 ml d'ethanol et 2 ml de NaOH 4N. On évapore le solvant puis on triture le résidu dans de l'eau et quelques gouttes d'HCl concentré, on filtre et sèche le précipité obtenu. On obtient 0,82 g du composé attendu, F = 223°C.
En procédant selon les modes opératoires décrits dans les exemples ci-dessus, on prépare les composés seion l'invention rassemblés dans le tableau 3, à partir des composés obtenus dans les PREPARATIONS. T.ABLEAU 3
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
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Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
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Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
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Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
EXEMPLE 171
Acide 5-amino-2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-methylphényl)thiazol-2- ylcarbamoyl)-indole- l -carboxylique, acide trifluoro acétique.
I, CF,CO.H R.
Figure imgf000100_0002
Dans 2 ml de DMF, on mélange 0,6 g du composé de la PREPARATION 2.18 avec 0,6 g du composé de la PREPARATION 1.1, 0,7 g de BOP et 0,21 ml de NEt3 et on laisse sous agitation pendant une nuit. On ajoute 5 ml de solution tampon pH 2, filtre puis reprend le précipité par AcOEt. On lave par une solution tampon pH 2, par une solution de Na2Cθ3 puis sèche sur MgSÛ4. Le résidu est chromatographie sur silice en éluant par DCM/ AcOEt ( 100/3 , v/v). Les fractions contenant le produit sont réunies puis reprises dans 10 mi de TFA et laissées deux heures sous agitation. On évapore les solvants puis triture dans de l'eau à pH 4 pour obtemr 740 mg du composé attendu, F » 183°C.
En procédant selon les méthodes habituelles à partir des composés des PREPARATIONS 3. 1, 3.2 et 3.3 du composé de la PREPARATION 1.4 on prépare les composés selon l'invention décrits dans le Tableau ci-après.
TABLEAU 4
Figure imgf000100_0003
Figure imgf000101_0001

Claims

9/15525
100
REVENDICATIONS
Compose de formule
Figure imgf000102_0001
dans laquelle
- R] représente un groupement phényle substitué de formule
Figure imgf000102_0002
R2 représente un groupement choisi parmi
CH7-R7,
(CH2)2-R7,
S-CH7-R7,
Figure imgf000102_0003
(C5-C8)al yle , R3 représente i) un indol-2-yle de formule
Figure imgf000102_0004
ou ii) un pyrrolo-pyridyle de formule
Figure imgf000102_0005
dans laquelle l'un des X\, X , X3, X4 est N, les autres représentent CR14 , - R4 représente l'hydrogène ou un groupement méthoxy , - R5 représente l'hydrogène, ou un groupement méthyle, ethyle, isopropyle, methoxy, ethoxy ou un halogène ,
- R5 représente l'hydrogène, un groupement méthyle, ethyle, methoxy ou un halogène,
- ou R5 et R_5, considères ensemble, représentent un groupe methylenedioxy , a la condition que les substituants R4, R5, R ne soient pas simultanément l'hydrogène ,
- R7 représente un groupement (C5-C7)cycloal yle non substitue ou substitue par un ou deux methyles ,
- R3 représente un groupe (CH2)nRj 5 ou un groupe
Figure imgf000103_0001
- RQ représente l'hydrogène ou un groupement méthyle ,
- Rio, Rπ, R12> R13 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupement méthyle, ethyle, hydroxy, acetyloxy, methoxy, ethoxy, methylthio, tπfluoromethyle, amino ou un halogène ,
- R 14 représente l'hydrogène ou un groupement methoxy ,
- R{5 représente un groupement COOH ou un groupement COORig ,
- R 1 g représente un groupement (C 1 -C4)alkyle ,
- n = 1, 2, 3, 4 ou 5 ,
- m = 0, 1 , ainsi que leurs sels ou leurs solvates
2 Compose de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle - Rj représente un groupement phényle substitue de formule
Figure imgf000103_0002
- R3 représente
1) un mdol-2-yle de formule
Figure imgf000104_0001
ou ii) un pyrrolo-pyridyle de formule
Figure imgf000104_0002
dans laquelle X\ , X2, X3, X4 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 ,
- R4 représente l'hydrogène ou un groupement méthoxy ;
- R5 représente l'hydrogène, ou un groupement méthyle, éthyle, méthoxy, ethoxy ou un halogène ,
- R représente l'hydrogène, un groupement méthyle, éthyie, méthoxy ou un halogène;
- ou R5 et R-5, considérés ensemble, représentent un groupe méthylènedioxy ; à la condition que les substituants R4, R5, R ne soient pas simultanément l'hydrogène ;
- R IQ, Rl l, Rl2> R13 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, méthoxy, ethoxy, méthylthio, trifluorométhyle, a ino ou un halogène ,
- R2, Rg, R9 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1 ; ainsi que leurs sels ou leurs solvates.
Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle R2 représente un groupe choisi parmi :
(CH2)2-R7 ; S-CH2-R7 ; avec R7 étant tel que défini pour (I) dans la revendication 1 ainsi que ses sels et solvates.
Composé de formule (I) selon la revendication 1, 2 ou 3 dans laquelle R2 représente un cyclohexyléthylène, ainsi que ses sels et solvates. Compose de formule (I) selon la revendication 1, 2, 3 ou 4 dans laquelle Ri représente un 4-methyl-2, 5 -diméthoxyphényle ou un 4-chloro-2,5- dimethoxyphenyle ainsi que ses sels et solvates
Compose de formule (I) selon la revendication 5 dans laquelle Rj est un 4-chloro-
2.5-dimethoxyphenyle, ainsi que ses sels et solvates
Compose de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans
Figure imgf000105_0001
avec Xi , X2, X3, X4 et Rg étant tels que defims pour (I) dans la revendication 1 ainsi que ses sels et solvates
Compose de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans laquelle R3 représente un indol-2-yle de formule
Figure imgf000105_0002
avec Rg, RQ, io* l 1, R12> R13 etant te's 1ue définis pour (I) a la revendication l, ainsi que ses sels et solvates Compose de formule (I) selon la revendication 8 dans laquelle l'un des substituants RjO, Ri l, Rl2 ou R13 est différent de l'hydrogène, ainsi que ses sels et solvates 0 Composé de formule (I) selon la revendication 8 ou 9, dans laquelle Rg représente un groupe carboxyalkylène de formule (CH2)n-COOH, ainsi que ses sels et solvates. 1. Composé de formule (I) selon la revendication 10 dans laquelle Rg représente un - groupe carboxymethyiène, ainsi que ses sels et solvates Composé de formule (I) selon l'une des revendications 8 à 11, dans laquelle un ou deux des substituants Rio, Rl b R13 représentent un groupement méthyle, un méthoxy, trifluorométhyle, un chlore ou un fluor, le troisième ainsi que Rι2 et R9 représentant l'hydrogène, ainsi que ses sels et solvates. Composé selon la revendication 1 de formule
Figure imgf000106_0001
dans laquelle
- R2a représente un groupe choisi parmi (CH2)2R7
S-CH2R7 ,
- R-5a représente un chlore ou un méthyle ,
- R7, Rg, R9, R I Q, Ri 1, Rι2, R13 étant tels que définis pour (I) à la revendication 1, avec la limitation qu'au moins un des substituants RJQ, RU , RJ2, R13 soit différent de l'hydrogène; ainsi que ses sels et solvates.
14 Composé selon la revendication 13 de formule
Figure imgf000106_0002
dans laquelle :
- R est tel que défini pour (I)a à la revendication 13 ,
- Rio, i 1, R13 sont tels que définis pour (I) à la revendication 1, avec la limitation qu'un ou deux des substituants Rio, Ri 1, Ri 3 soient différents de l'hydrogène , ainsi que ses sels et solvates.
15. Composé selon la revendication 14 de formule .
Figure imgf000107_0001
dans laquelle
- un ou deux des substituants RjOa- Rl la- R13a représentent un méthyle, un methoxy, un chlore, un fluor, un tnfluoromethyle, les autres ou l'autre représentant l'hydrogène, ainsi que ses sels et solvates Compose selon la revendication 1 caracteπse en ce qu'il est choisi parmi l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexvlethvl)-thιazol-2- ylcarbamoyI)-5-methylιndole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyl)-thιazol-2- ylcarbamoyl)-5,7-dimethyhndole- l -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenyi)-5-(2-cyclohexylethyl)-thιazol-2- ylcarbamoyl)-4-methoxyιndole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyl)-thιazol-2- ylcarbamoyl)-4-methyhndole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyl)-thιazol-2- lcarbamoyl)-4,5-dιmethyhndole- l -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyl)-thιazol-2- ylcarbamoyl)-5-methoxylιndole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyi)-thιazol-2- ylcarbamoyl)-5-chloroιndole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dιmethoxyphenyi)-5-(2-cyclohexylethyl)-thιazol-2- ylcarbamoyl)-4,5-dichloroιndole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-(2-cyciohexylethyl)-thιazol-2- ylcarbamoyl)-4,7-dimethylindole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyIéthyl)-thiazol-2- ylcarbamoyl)-4, 5 -diméthoxy dole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-(2-cyciohexylethyl)-thιazol-2- ylcarbamoyl)-7-methoxyιndole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphényl)-5-(2-cyclohexylethyi)-thιazol-2- ylcarbamoyl)-7-methylindole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphényl)-5-(2-cyclohex 'léthyl)-thiazol-2- ylcarbamoyl)-5,7-dichloroindole- 1 -acétique ; l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyi)-thiazol-2- yicarbamoyl)-4, 7-diméthoxylindole- 1 -acétique ,
5 l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohex 'léthyl)-thiazol-2- ylcarbamoyl)-5-méthoxy-7-méthylindole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl.)-thiazol-2- ylcarbamoyl)-5-méthyl-7-chloroindole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényi)-5-(2-cyclohexyléthyi)-thiazol-2- 10 ylcarbamoyl)-5-chloro-7-méthylindole-l -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényi)-5-(2-cyclohexyiéthyl)-thiazol-2- ylcarbamoyl)-5-chloro-7-fluoroindole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyiéthyi)-thiazoi-2- ylcarbamoyl)-4-méthyl-7-chloroindole- 1 -acétique ;
15 l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyiéthyi)-thiazol-2- ylcarbamoyl)-4-méthyl-5-chloroindole- 1 -acétique ;
. l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyciohexyléthyi)-thiazol-2- ylcarbamoyl)-5-chloro-7-trifluorométhylindole- 1 -acétique , l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényi)-5-(2-cyciohexyléthyl)-thiazol-2- 20 yicarbamoyl)-4-méthoxy-7-méthylindole-l -acétique ; ainsi que ses sels et solvates. 17 Composé selon la revendication 16 caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 2-(4-(4- chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyléthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5- méthylindole- 1 -acétique, ainsi que ses sels et solvates. 25 18. Composé selon la revendication 16 caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 2-(4-(4- chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5-(2-cyclohexyiéthyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl)-5,7- diméthylindole- 1 -acétique, ainsi que ses sels et solvates. 19. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, de ses sels et solvates, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 30 a) condenser un 2-aminothiazole de formule :
Figure imgf000108_0001
dans laquelle Rj et R2 sont tels que définis pour (I) en revendication 1, sur un
•^ r
J 3 acide de formule
R'3 COOH (III). ou bien sur un dérive fonctionnel dudit acide, dans laquelle R'3 représente R3 ou un déπve de R3 tel que defim pour (I) en revendication 1 et dans lequel la fonction acide de R-, est protégée , b) le cas échéant, transformer le compose obtenu de formule ( )
Figure imgf000109_0001
en un compose de formule (I) par la déprotection de la fonction acide protesee du substituant de R'3 _ c) isoler le compose de formule (I) ainsi obtenu tel quel ou sous forme d'un de ses sels ou solvates Procède de préparation d'un compose de formule XNIÏÏ,
Figure imgf000109_0002
dans laquelle X'\, X'2, X'3 et X'4 représentent un groupement CH éventuellement substitue par un groupement méthyle ou l'un des X"ι, X'2, X'3, X'4 est Ν, et les autres représentent CR14 avec R14 représentant l'hydrogène ou un methoxy, utile comme intermédiaire pour la préparation de composes de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant a a) protéger la fonction amine d'un composé formule XIX
Figure imgf000109_0003
en traitant par le ditert-butyidicarbonate ((Boc)2O) , b) traiter le composé ainsi obtenu de formule XX
Figure imgf000109_0004
par un ai yllithium tel que n-BuLi ou sec-BuLi , c) condenser le dérivé lithié ainsi formé avec un ester oxaiique tel que l'oxalate d'ethyle ou l'oxalate de benzyle , d) cycliser en milieu acide , e) saponifier l'ester ainsi obtenu de formule XXI
Figure imgf000110_0001
dans laquelle A représente un éthyle ou hydrogenolvser l'ester ainsi obtenu de formule (XXI) dans laquelle A représente un benzyle. 21. Procédé selon la revendication 20 pour la préparation d'un acide pyrrolopyridine- 2-carboxylique de formule :
Figure imgf000110_0002
dans laquelle X\, X , X3, X4 ont les définitions données pour (I) en revendication
1 et R'1 représente Rg tel que défini pour (I) en revendication 1 ou un précurseur de R*, à partir d'une ortΛo-méthylaminopyridine.
22. Procédé selon la revendication 20 pour la préparation d'un acide indole-2- carboxvlique de formule Xb.
Figure imgf000110_0003
dans laquelle Rιob> Rl lb> 12b> 13b représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou le méthyle, à partir d'une ort jo-méthylaniline.
23. Composition pharmaceutique contenant une dose efficace d'au moins un composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 ou un de ses sels,
- solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables.
24. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 pour la préparation de médicaments destinés à combattre les maladies dont le traitement nécessite une stimulation des récepteurs CCK-A de la cholecysto inine.
25. Utilisation selon la revendication 24 pour la préparation de médicaments destinés au traitement de troubles de la sphère gastrointestinale. Utilisation selon la revendication 24 pour la préparation de médicaments destines au traitement des troubles du système nerveux central. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement de l'obésité. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement du syndrome du colon irritable Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement de la dyskinesie.
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