WO1999032122A1

WO1999032122A1 - Suppresseurs de la reponse immunitaire selectifs par rapport aux lymphocytes t auxiliaires de type 2

Info

Publication number: WO1999032122A1
Application number: PCT/JP1998/005779
Authority: WO
Inventors: Yoshiaki Isobe; Haruhisa Ogita; Masanori Tobe; Haruo Takaku; Hiroyuki Matsui; Hideyuki Tomizawa
Original assignee: Japan Energy Corporation
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 1998-12-21
Publication date: 1999-07-01
Also published as: ATE324895T1; AU740321B2; AU1684699A; DE69834430T2; EP1043021B1; TW572758B; EP1043021A1; ZA9811778B; EP1043021A4; NZ505297A; JP4390387B2; US6376501B1; CA2315733C; DE69834430D1; CA2315733A1

Description

明細書タイプ 2ヘルパー T細胞選択的免疫応答抑制剤技術分野

本発明は、プリン構造を有する化合物を有効成分とする医薬組成物に関し、具体的には、タイプ 2ヘルパー T細胞（以下 T h 2と略す）選択的免疫応答抑制剤及び免疫応答調節剤に関する。更に詳しくは、前記化合物が T h 2側の免疫応答を抑制し、タイプ 1ヘルパー T細胞（以下 T h iと略す）側の免疫応答を増強することにより、 T h 2側の免疫応答の異常亢進に起因する疾患、即ち喘息、ァレルギ一性皮膚炎又はァレルギ一性鼻炎などのァレルギ一疾患、あるいは全身性ェリテマ卜一デスなどの自己免疫疾患を効果的に治療又は予防することのできる夕ィブ 2ヘルパー T細胞選択的免疫応答抑制剤及び免疫応答調節剤に関する。背景技術

免疫応答の中心的役割を担っているのはヘルパー T細胞であり、ヘルパー T細胞には T h 1と T h 2の 2種がある。 T h 1の活性ィ匕に伴い産生されるサイ卜力インにはインタ一ロイキン一 2やインタ一フエロンー丫（I F N—了）などがあり、 T h 2の活†生ィ匕に伴い産生されるサイト力インにはインタ一ロイキン一 4 ( I L - 4 ) やインタ一ロイキン一 5 ( I L - 5 ) などがある。 T h i側サイト力インはマクロファージゃナチュラルキラ一細胞などの活性化を起こし、主にウイルス、バクテリアなどに対する感染防御などの細胞性免疫に関与している。一方、 T h 2側サイトカインは B細胞からの抗体産生などの液性免疫に関与していること力 S知られている。特に、 I L一 4は B細胞に I g E抗体産生を誘導させるほか、 T h 2細胞の分化増殖作用を有する。 I L— 5は好酸球の活性化、分化増殖、寿命延長などの作用を有し、アレルギー性炎症で重要な役割をはたしている。このようにアレルギー性炎症は T h 2側の免疫応答の異常亢進が原因と考えられ、実際に I L一 4、 I L - 5は喘息、ァ卜ピー性皮膚炎などの患者の患部においてその存在が確認されている。従来、喘息、アトピー性皮膚炎などの治療には抗アレルギー剤力吏用されてきたが、それは T h 2による免疫応答を抑制するものではなく、ヒスタミンなどァレルギ一反応の下流の一部を抑制するのみであり、臨床効果は不十分である。結局これらの疾患に対しては、現在までのところ、ステロイドのみが有効である。しかしながら、ステロイドの長期投与は広範な副作用（糖尿病、感染症、 ΐ(1腎機能不全、ムーンフェイスなど）を引き起こすことが問題とされている。ステロイドは T h 1、 T h 2の両方の免疫応答を抑制するため、免疫応答の低下に伴うゥィルス感染に対する抵抗力低下力こる。この欠点を克服する上では、 T h 2側の免疫応答を抑制するとともに、他方では、 T h 1側の免疫応答を増強する薬剤ならばウィルスなどに対する感染防止という利点をも合わせ持つので、より好ましいといえる。

以上のことより I F N—丫などの産生に代表される T h 1側の免疫応答を増強し、 I L一 4 , I L一 5などの産生に代表される T h 2側の免疫応答を抑制する薬剤が開発できれば、ァレルギ一性疾患の有効力つ安全性の高い治療薬あるいは予防薬となると考えられる。

また、全身性ェリテマト一デスなどの自己免疫疾患においても T h 2側の免疫応答が異常亢進した状態と推定されており（Medical Immunology, 15, 401, 198 5 ) 、前記のような T h 1側の免疫応答を増強し、 T h 2側の免疫応答を抑制する薬剤は、自己免疫疾患の治療薬となることが期待される。発明の開示

前記状況に鑑み、本発明は、 I F N—丫などの産生に代表される T h 1側の免疫応答を増強し、同時に I L一 4、 I L一 5などの産生に代表される T h 2側の免疫応答を抑制することにより、 T h 2側免疫応答の異常亢進によるァレルギ一性疾患の治療に対して有用な治療薬を提供することを目的とする。

力かる背景から、本発明者らは I F N—了などの産生に代表される T h 1側の免疫応答を増強し、同時に I L一 4、 I L一 5などの産生に代表される T h 2側の免疫応答を抑制する薬剤を開発すベく鋭意検討した結果、特定構造を有するプリン誘導体が、 T h 1側の免疫応答を増強し、 T h 2側の免疫応答を抑制する作用を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、一般式（I ) ：

(式中、 R² は水素原子又は炭素数 14以下の炭化水素基を表し、該炭化水素基中、ブリン骨格に直接結合しない— CH₂ —及びプリン骨格に直接結合しない— C H₃ の CH₂ はカルボニル基、スルホニル基、一 0—又は一 S—で置き換えられていてもよく、二 CH₂ は =〇又は =Sで置き換えられていてもよく、またプリン骨格に直接結合しない— CH₂ —の C— H、プリン骨格に直接結合しない— C H₃ の C一 H、プリン骨格に直接結合しない >CH—の C— H、プリン骨格に直接結合しない =CH—の C— H及び =CH₂ の C— Hは、 N、 C—ハロゲン又は C一 CNで置き換えられていてもよく； R⁶ は水酸基、アミノ基、又は炭素数 10 以下の炭化水素基で一置換もしくは二置換されたアミノ基を表し； R⁸ は水酸基、メルカプト'基、炭素数 18以下のァシルォキシ基、炭素数 19以下の炭化水素基置換ォキシカルボ二ルォキシ基を表し； R⁹ は炭素数 14以下の炭化水素基を表し、該炭化水素基中、ブリン骨格に直接結合しない一 CH₂ —及びプリン骨格に直接結合しない一 CH₃ の CH₂ はカルボニル基、スルホニル基、 — 0—又は一 S— で置き換えられていてもよく、 =CH₂ は =0又は =Sで置き換えられていてもよく、またブリン骨格に直接結合しない— CH₂ —の C一 H、プリン骨格に直接結合しない一 CH₃ の C一 H、プリン骨格に直接結合しない〉 CH—の C一 H、プリン骨格に直接結合しない =CH—の C—H、 =CH₂ の C一 H及び≡CHの C一 Hは、 N、 C—ハロゲン又は C一 CNで置き換えられていてもよい。）で示されるプリン誘導体もしくはその互変異性体又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含むタイプ 2ヘルパー T細胞選択的免疫応答抑制剤及び免疫応答調節剤である。

本発明のタイプ 2ヘルパー T細胞選択的免疫応答抑制剤及び免疫応答調節剤は、具体的には、抗アレルギー剤として使用され、種々の要因によるアレルギー疾患の症状を緩和する目的、あるいは症状力 S現れるのを予防する目的で投与される医薬品である。具体的には、前記のアレルギー疾患としては、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息（アトピー性喘息、非アトピー性喘息）なども含まれ、これらの治療剤又は予防剤として利用され、更には、同様の不快な症状を表す、全身性ェリテマ卜一デスなどの自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として利用される。

本発明において有効成分として用いる一般式（I ) で示されるプリン誘導体を更に詳細に説明する。

先ず、前記一般式（I ) における炭化水素基とは、直鎖又は分岐を有する鎖式炭化水素基、側鎖のない又は側鎖のある単璟式炭ィヒ水素基、側鎖のない又は側鎖のある多璟式炭化水素基、側鎖のない又は側鎖のあるスピロ炭化水素基、側鎖のない又は側鎖のある環集合構造の炭化水素基、あるいは、前記の環式炭化水素基が置換した鎖式炭化水素基のいずれをも含む。また、飽和な炭化水素基及び不飽和な炭化水素基のいずれをも含むが、不飽和な炭化水素基において、 c = c = c のケチン構造を含む基は除く。直鎖又は分岐を有する鎖式炭化水素基としては、例えば、飽和な鎖式炭化水素基である、炭素数 1以上の直鎖のアルキル基、炭素数 3以上の分岐のアルキル基、不飽和な鎖式炭化水素基である、炭素数 2以上の直鎖のアルケニル基、炭素数 3以上の分岐のアルケニル基、炭素数 3以上の直鎖のアルキニル基、炭素数 4以上の分岐のアルキニル基、炭素数 4以上の直鎖のァルカジエニル基、炭素数 5以上の分岐のアルカジエニル基などを例示することができる。単璟式炭化水素基としては、例えば、飽和な単璟式炭化水素基である、炭素数 3以上の側鎖のないシクロアルキル基、総炭素数 4以上の側鎖のあるシク口アルキル基、不飽和な単璟式炭化水素基である、炭素数 4以上の側鎖のないシクロアルケニル基、総炭素数 5以上の側鎖のあるシクロアルキニル基、炭素数 5 以上の側鎖のないシクロアルカジエニル基、総炭素数 6以上の側鎖のあるシクロアルカジエニル基などを例示することができる。芳香族炭化水素基としては、フェニル基、丄一ナフチル基、 2—ナフチル基、 9—アン卜リル基など総炭素数 6 〜1 4の側鎖のない芳香族基、総炭素数 7以上の側鎖のある芳香族基、更には、環集合構造の炭化水素基でもある、炭素数 1 2のフユニルフニル基、総炭素数 1 3以上の側鎖のあるフヱニルフヱ二ル基を例示することができる。多璟式炭化水素基としては、炭素数 6以上の側鎖のない縮合璟式炭化水素基、総炭素数 7以上の側鎖のある縮合璟式炭化水素基、炭素数 7以上の側鎖のない架橋環式炭化水素基、総炭素数 8以上の側鎖のある架橋璟式炭化水素基、総炭素数 9以上の側鎖のないスピロ炭化水素基、総炭素数 1 0以上の側鎖のあるスピロ炭化水素基などを例示することができる。なお、前記の側鎖のない縮合璟式炭化水素基において、縮合する環の一つがベンゼン環である場合、その総炭素数が 9以上となるものを挙げることができ、前記の側鎖のある縮合璟式炭化水素基において、縮合する環の一つがベンゼン璟である場合、その総炭素数が 1 0以上となるものを挙げることができる。環集合構造の炭化水素基としては、総炭素数 6以上の側鎖のないシクロアルキルシクロアルキル基、総炭素数 7以上の側鎖のあるシクロアルキルシクロアルキル基、総炭素数 6以上の側鎖のないシクロアルキリデンシクロアルキル基、総炭素数 7以上の側鎖のあるシクロアルキリデンシクロアルキル基などを例示することができる。なお、これら環式炭化水素において、側鎖のあるとは、環上に鎖式炭化水素基が置換していることを意味する。上述する環式炭化水素基が置換した鎖式炭化水素基としては、総炭素数 7以上の側鎖のない芳香族基で置換された直鎖のァルキル基、総炭素数 8以上の側鎖のある芳香族基で置換された直鎖のアルキル基、総炭素数 9以上の側鎖のない芳香族基で置換された分岐のアルキル基、総炭素数 1 0以上の側鎖のある芳香族基で置換された分岐のアルキル基、総炭素数 8以上の側鎖のなレヽ芳香族基で置換された直鎖のァルケ二ル基、総炭素数 9以上の側鎖のある芳香族基で置換された直鎖のアルケニル基、総炭素数 9以上の側鎖のない芳香族基で置換された分岐のアルケニル基、総炭素数 1 0 以上の側鎖のある芳香族基で置換された分岐のアルケニル基、総炭素数 8以上の側鎖のない芳香族基で置換された直鎖のアルキニル基、総炭素数 9以上の側鎖のある芳香族基で置換された直鎖のアルキニル基、総炭素数 1 0以上の側鎖のない芳香族基で置換された分岐のアルキニル基、総炭素数 1 1以上の側鎖のある芳香族基で置換された分岐のアルキニル基、総炭素数 1 0以上の側鎖のない芳香族基で置換された直鎖のアルカジエニル基、総炭素数 1 1以上の側鎖のある芳香族基で置換された直鎖のアルカジエニル基、総炭素数 1 1以上の側鎖のない芳香族基で置換された分岐のアルカジエニル基、総炭素数 1 2以上の側鎖のある芳香族基で置換された分岐のアルカジエニル基、総炭素数 4以上の側鎖のないシクロアルキル基で置換された直鎖のアルキル基、総炭素数 5以上の側鎖のあるシクロアルキル基で置換された直鎖のァルキル基、総炭素数 6以上の側鎖のないシクロアルキル基で置換された分岐のアルキル基、総炭素数 7以上の側鎖のあるシクロアルキル基で置換された分岐のァルキル基、総炭素数 5以上の側鎖のないシクロアルキル基で置換された直鎖のアルケニル基、総炭素数 6以上の側鎖のあるシクロアルキル基で置換された直鎖のアルケニル基、総炭素数 6以上の側鎖のないシクロアルキル基で置換された分岐のアルケニル基、総炭素数 7以上の側鎖のあるシク口アルキル基で置換された分岐のアルケニル基、総炭素数 5以上の側鎖のないシクロアルキル基で置換された直鎖のアルキニル基、総炭素数 6以上の側鎖のあるシクロアルキル基で置換された直鎖のァルキニル基、総炭素数 7以上の側鎖のなぃシクロアルキル基で置換された分岐のアルキニル基、総炭素数 8以上の側鎖のあるシクロアルキル基で置換された分岐のァルキニル基、総炭素数 7以上の側鎖のないシクロアルキル基で置換された直鎖のアルカジエニル基、総炭素数 8以上の側鎖のあるシクロアルキル基で置換された直鎖のアルカジエニル基、総炭素数 8以上の側鎖のないシクロアルキル基で置換された分岐のアル力ジェニル基、総炭素数 9以上の側鎖のあるシクロアルキル基で置換された分岐のアルカジエニル基などを例示することができる。

なお、以下では、側鎖のない芳香族基、側鎖のある芳香族基、及び、フヱニルフヱニル基又は側鎖のあるフェニルフヱニル基などを併せて、 7リ一ル基と呼び、このァリール基で置換された直鎖又は分岐のアルキル基をァラルキル基と呼ぶ。他の璟式炭ィヒ水素基に関しても、特に明記しない場合、璟上に側鎖のないものとあるものを併せて指す場合には、単にシクロアルキル基等の名称を用いる。鎖式炭化水素基についても、直鎖のものと分岐のあるものを併せて指す場合には、単にアルキル基等の名称を用いる。

該炭化水素基中、一 C H ₂ -がカルボニル基、スルホニル基、一 0—又は一 S 一で置き換えられると、それぞれケ卜ン、スルホン、エーテル又はチォェ一テルの構造が導入され、一 C H ₃ の一 C H ₂ —がカルボニル基、一 0—又は一 S—で置き換わると、それぞれホルミル基（アルデヒド）、水酸基又はメルカプト基に変わり、あるいは、末端の =CH₂ が =0又は =Sに置き換わると、ケ卜ン、チオケトンの構造が導入されることを意味し、また、一 CH₂ —の C— Hが Nに変わると、一 NH—となり、〉CH—の C— Hが Nに変わると、 >N—となり、 = CH—の C— Hが Nに変わると、 =N—となり、末端の— CH₃ の C— Hが Nに変わると、 —NH₂ が導入され、 =CH₂ の C— Hが Nに変わると、 =NHとなり、 C≡CHの C— Hが Nに置換されると、 C≡N；シァノ基への変換となる。また、一 CH₃ 、 -CH₂ ―、 =CH―、三 CH又は〉 CH—の C— Hが C—ハロゲン又は C— CNで置き換えられると、当該炭素上へハロゲノ基又はシァノ基を置換することになる。なお、炭素鎖中における— 0—、 ― S—、 Nへの置き換えは、当該炭化水素基に対する、それぞれォキサ置換、チア置換、ァザ置換に当たり、例えば、炭化水素環の環の骨格炭素で起こると、炭化水素環のそれぞれ含酸素複素璟、含硫黄複素環、含窒素複素璟への変換となる。該炭化水素基中、 C H₂ 及び C一 Hにおける置き換えは、それぞれ独立に行われてよく、加えて、前記の置き換えを行った後、なお当該炭素上に CH₂ 又は C一 H力 S残存する際には、更に置き換えがなされてもよい。更には、前記の置き換えにより、一 CH₂ - CH₂ 一の— CO— 0— ；エステル構造や— CO— S—；チォエステル構造への変換など、一 CH₂ -CH₂ -CH₂ 一の一 0— C 0— 0— ；炭酸エステル構造や- NH— CO— NH—；ゥレア構造（ゥレイレン基）への変換など、一 CH₂ 一 CH₃ の一 CO— 0— H；カルボン酸構造、一 CO— NH₂ ；アミド構造や— S〇₂ — NH₂ ；スルホンアミド構造への変換などもなされる。なお、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指すが、特には、フッ素、塩素、臭素が好ましい。

従って、前記一般式（I) において R² 又は R⁹ で表される炭素数 14以下の炭化水素基としては、鎖式炭化水素基及び璟式炭化水素基など環構造を有する炭化水素基のいずれをも選択でき、例えば、飽和鎖式炭化水素基である直鎖又は分岐のアルキル基、不飽和鎖式炭化水素基である直鎖又は分岐のアルケニル基、直鎖又は分岐のアルキニル基、直鎖又は分岐のアルカジエニル基など、飽和な璟式炭化水素基であるシクロアルキル基、不飽和な環式炭化水素基であるシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルカジエニル基など、芳香環式炭化水素基であるァリール基、ァラルキル基、ァリールアルケニル基などが挙げられる更に詳しくいえば、直鎖又は分岐のアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 1—メチルプロピル基、ペンチル基、 1一メチルブチル基、へキシル基、 1—メチルペンチル基、ヘプチル基、 1一メチルへキシル基、 1ーェチルペンチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基、ゥンデシル基、ドデシル基、卜リデシル基、テ卜ラデシル基、 2 -メチルプロピル基、 2—メチルブチル基、 3—メチルブチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 4ーメチルペンチル基、メチルへキシル基、メチルへプチル基、メチルォクチル基、メチルノニル基、 1 , 1ージメチルェチル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 2 , 6—ジメチルヘプチル基、 3 , 7—ジメチルォクチル基、 2—ェチルへキシル基など、シクロアルキルアルキル基としては、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基など、シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、シクロへキシル基、メチルシクロへキシル基、シクロへプチル基、シク口才クチル基など、ビシクロアルキル基としては、ノルボルニル基、ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクチル基、ァダマンチル基などが挙げられる。直鎖又は分岐のァルケニル基としては、例えばビニル基、ァリル基、クロチル基（2—ブテニル基 ) 、イソプロぺニル基（1ーメチルビニル基）など、シクロアルケニル基又はシクロアルカジエニル基としては、シクロペンテニル基、シクロペンタジェニル基、シクロへキセニル基、シクロへキサンジェニル基などが挙げられる。直鎖又は分岐のアルキニル基としては、例えばェチニル基、プロピニル基、ブチュル基などが挙げられる。ァリール基としては、例えばフヱニル基、 1一ナフチル基、 2 一ナフチル基、 2—フエニルフエニル基、 3—フエニルフエニル基、 4一フエ二ルフエ二ル基、 9一アントリル基、メチルフエニル基、ジメチルフエニル基、卜リメチルフエニル基、ェチルフエニル基、ェチルメチルフエニル基、ジェチルフェニル基、プロピルフヱニル基、ブチルフエニル基などが挙げられる。ァラルキル基としては、例えばべンジル基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、フエネチル基（2—フヱニルェチル基）、 1 一フエニルェチル基、フヱニルプロピル基、フエニルブチル基、フエ二ルペンチル基、フエニルへキシル基、メチルベンジル基、メチルフエネチル基、ジメチルペンジル基、ジメチルフエネチル基、トリメチルベンジル基、ェチルベンジル基、ジェチルベンジル基などが挙げられる。ァリールアルケニル基としては、例えばスチリル基、メチルスチリル基、ェチルスチリル基、ジメチルスチリル基、 3—フエ二ルー 2—プロぺニル基などが挙げられる。

R ² 又は R ⁹ で表される前記の炭化水素基中の C H ₂ がカルボニル基、スルホニル基、 0又は Sで、又は C一 Hが N、 C一ハロゲン又は C一 C Nで置き換えられた基としては、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステル、チォエステル、アミド、炭酸エステル、力ルバミン酸エステル、スルホン、スルホンアミド、ェ —テル、チォエーテル、ァミン、アルコール、チオール、ハロゲン、含酸素複素環、含硫黄複素璟、含窒素複素璟などの構造を一つ以上含む基が挙げられる。なお、含酸素複素璟、含硫黄複素璟、含窒素複素璟とは、環式炭化水素基の環骨格の炭素がそれぞれ酸素、硫黄、窒素で置き換わるものを意味し、更には、これらヘテロ原子置換が二種以上ある複素璟であってもよい。前記の置換を有する炭化水素基としては、例えば、ケトン構造のァセチルメチル基、スルホン構造のメタンスルホニルメチル基、エーテル構造のメ卜キシメチル基、メ卜キシェチル基、エトキシェチル基、メトキシプロピル基、ブトキシェチル基、エトキシエトキシェチル基、チォエーテル構造のメチルチオメチル基、ァミン構造のメチルァミノメチル基、ジメチルァミノメチル基、メチルアミノエチル基、プロピルアミノメチル基、シクロペンチルァミノメチル基、エステル構造のメ卜キシカルボニルメチル基、ァセトキシメチル基、アミド構造のァセチルァミノメチル基、ァセチルァミノェチル基、含酸素複素環のテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロビラ二ル基、モルホリルェチル基、エーテル構造のメトキシフヱニル基、チォェ一テル構造のメチルチオフエニル基、ケ卜ン構造のァセチルフエニル基、炭酸エステル構造のメ卜キシカルボニルォキシフエニル基、エトキシカルボニルォキシフエ二ル基、ジメ卜キシフエニル基、エステル構造のメ卜キシカルボユルフェニル基、ァセ卜キシフヱニル基、メチルァミノカルボニルフヱニル基、含酸素複素芳香璟のフリル基、含硫黄複素芳香環のチェニル基、含窒素複素芳香環のピロリル基、ベンゾフラニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ビラジニル基、テ卜ラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリジルメチル基、フエノキシメチル基、ベンゾィルォキシメチル基、アルコール構造の 2—ヒドロキシェチル基、チオール構造の 2 一メルカプ卜ェチル基、ァミン構造の 2—アミノエチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2—メルカプトブロピル基、 3—メルカプトプロピル基、 2—ァミノプロピル基、 3—ァミノプロピル基、 2—クロ口プロピル基、 3—クロ口プロピル基、 2 , 3—ジヒドロキシプ口ピル基、 2 , 3—ジメルカプトプロピル基、 2 , 3—ジァミノプロピル基、 2 ーァミノ一 3—ヒドロキシプロピル基、 3—アミノー 2—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシブチル基、 3—ヒドロキシブチル基、 4ーヒドロキシブチル基、 2—アミノブチル基、 3—アミノブチル基、 4一アミノブチル基、 2—メルカプ卜ブチル基、 3—メルカプトブチル基、 4一メルカプトブチル基、 2—クロ口ブチル基、 3—クロロブチル基、 4一クロロブチル基、 2 , 3—ジヒドロキシブチル基、 2 , 4—ジヒドロキシブチル基、 3 , 4—ジヒドロキシブチル基、 2 , 3—ジアミノブチル基、 2 , 4—ジァミノブチル基、 3 , 4ージアミノブチル基、 2—アミノー 3—ヒドロキシブチル基、 3—アミノー 2—ヒドロキシブチル基、 2—ァミノ— 4—ヒドロキシブチル基、 4一アミノー 2—ヒドロキシブチル基、 3—アミノー 4—ヒドロキシブチル基、 4 -アミノー 3 -ヒドロキシブチル基、 2 , 3 , 4—卜リヒドロキシブチル基、 2， 3， 4一トリアミノブチル基、 2 , 4ージァミノ一 3—ヒドロキシブチル基、 3—アミノー 2 , 4—ジヒドロキシブチル基、 2 , 3—ジァミノー 4—ヒドロキシブチル基、 4—アミノー 2 , 3— ジヒドロキシブチル基、 3 , 4—ジァミノー 2—ヒドロキシブチル、 2—アミノー 3 , 4—ジヒドロキシブチル基、アミノスルホユルフェニル基、ヒドロキシフエニル基、ァミノフエ二ル基、メルカプトフエニル基、フルオロフェニル基、クロ口フエ二ル基、ブロモフエニル基、シァノフエニル基、ジヒドロキシフエ二ル基、ジァミノフエニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、ジブロモフエニル基、クロ口フルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、卜リクロロフェニル基、フルォロメチルフエニル基、トリフルォロメチルフエニル基、アミノメチルフエニル基、ヒドロキシメチルフエニル基、ヒドロキシェチルフエニル基、アミノヒドロキシフエニル基、フルォロヒドロキシフエニル基、クロ口ヒドロキシフエニル基、ヒドロキシカルボニルフエニル基、ァミノカルボニルフェニル基などが挙げられる。

前記一般式（I ) において好ましい R ² の一例としては、水素以外に、例えば、非置換又は置換を有する次の炭化水素基、直鎖又は分岐のアルキル基、直鎖又は分岐のアルケニル基、直鎖又は分岐のアルカジエニル基、特には、低級アルキル基では、具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基など、あるいは、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリール基、ァラルキル基、特には、ァラルキル基では、非置換又は置換ベンジル基などが挙げられる。更には、前記べンジル基のベンゼン環中の C— H が窒素原子で置き換えられていてもよく、また璟上の水素原子はァミノ基で置き換えられていてもよく、あるいは、璟上の側鎖として、メチル基等が置換していてもよい。即ち、置換べンジル基である、 2—ァミノべンジル基、 3—ァミノべンジル基、 4ーァミノべンジル基など、あるいは、非置換又は置換べンジル基のベンゼン環中の C一 Hが窒素原子で置き換えられたァザ置換の基である、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4—ピリジルメチル基等、その璟上にメチル基等の側鎖を有する又はアミノ基など力 s '置換されたているものも、 R ² として好ましいものである。

前記一般式（I ) において好ましい R ⁹ の一例としては、非置換又は置換を有する次の炭化水素基、アルキル基、特には、低級アルキル基、アルケニル基、ァルカジエニル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァラルキル基など、特に、ァラルキル基においては、ベンジル基、置換べンジル基が挙げられる。更には、前記べンジル基の璟中の C一 Hが窒素原子で置き換えられていてもよく、また環上の水素原子はハロゲノ基（特にはクロ口基、ブロモ基、フルォロ基）、トリフルォロメチル基、アミノ基などで置き換えられていてもよく、メチル基などの低級アルキル基等を璟上の側鎖として置換していてもよい。加えて、ァラルキル基と類似している、芳香族性を示す含酸素複素璟、含硫黄複素環、含窒素複素環により置換されたアルキル基及びその複素環上に更に置換基又は側鎖を有するものも好ましいものとなる。具体的には、置換べンジル基の好ましい例としては、例えば 2—クロ口べンジル基、 3—クロ口べンジル基、 4—クロ口べンジル基、 2— ブロモベンジル基、 3—ブロモベンジル基、 4一ブロモベンジル基、 2—卜リフルォロメチルベンジル基、 3—トリフルォロメチルベンジル基、 4一トリフルォロメチルベンジル基、 2—ァミノべンジル基、 3—ァミノべンジル基、 4一アミノベンジル基、 2 , 3—ジクロロべンジル基、 3 , 4—ジクロロべンジル基、 3 ， 5—ジクロロべンジル基、 4—アミノー 3—クロ口べンジル基、 3—ァミノ一 4—クロ口べンジル基、 4一アミノー 3—ブロモベンジル基、 3—アミノー 4一ブロモベンジル基、非置換又は置換べンジル基のベンゼン環中の C - Hが窒素原子で置き換えられたァザ置換の基である、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4—ピリジルメチル基など力挙げられる。また、芳香族性を示す含酸素複素璟、含硫黄複素璟、含窒素複素璟により置換されたアルキル基及びその環上に更に置換基を有する基においては、該基を構成する芳香族性を示す含酸素複素環、含硫黄複素璟、含窒素複素璟として、一へテロ原子置換体である 5員環のフラン璟、チォフェン璟、ピロール環、二へテロ原子置換体である 5員環のォキサゾール璟、チアゾ一ル璟、イミダゾ一ル璟、イソォキサゾ一ル璟、イソチアゾ —ル環、ピラゾ一ル璟など、 6員環のベンゼン環における一ァザ置換体であるピリジン璟、ニァザ置換体である、ピリミジン環、ピラジン璟、ピリダジン環等、三ァザ置換体であるトリアジン璟類、これら単環のもの力更に前記の 5員璟又はベンゼン璟やそのァザ置換された 6員璟と縮合し縮合二璟系を形成するもの、例えば、ベンゾフラン璟、ベンゾチォフェン環、ベンゾピロ一ル璟、ベンゾイミダゾ一ル環などの 5員環と 6員環が縮合するもの、 6員璟同士力 s縮合した、ナフタレン環のァザ置換体にあたる、キノリン環、イソキノリン環、キノキサリン環等の種々のァザナフタレン環を挙げることができ、その他、環上に置換するォキソ基とともに芳香族環と類した共役系を形成する 4 H—ビランー 4一オン構造等、あるいは、 1， 4—ジチアナフタレン環等の系全体として芳香族環と類した共役系を形成する構造のものをも挙げることができる。これら芳香族性を示す含酸素複素環、含硫黄複素璟、含窒素複素璟により置換されたアルキル基において、非置換又は置換べンジル基と類する構造、即ち、メチル基に前記芳香族性を示す含酸素複素環、含硫黄複素環、含窒素複素環、特には単環のものが置換するものは、非置換又は置換べンジル基と同じくより好ましいものとみなせ、加えて、置換ベンジル基において好ましい置換基又は側鎖が、その環上に置換していてもよい。

R ⁶ で表される炭素数 10以下の炭化水素基で一置換又は二置換されたアミノ基における該炭化水素基は、上に述べた種々の炭化水素基のうち、炭素数が 1 0以下のものを意味する。 R ⁶ で表される炭素数 10以下の炭化水素基で一置換されたアミノ基としては、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、ァリルアミノ基、プチルァミノ基、ペンチルァミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基、シクロペンチルァミノ基、シクロへキシルァミノ基、ノルボルニルァミノ基、ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクチルァミノ基、フエニルアミノ基、ナフチルァミノ基、（メチルフエニル）アミノ基、（ジメチルフエ二ル）アミノ基、（ェチルフエニル）アミノ基、ベンジルァミノ基、（メチルペンジル）アミノ基、（ジメチルベンジル）アミノ基、（ェチルベンジル）アミノ基、フユネチルァミノ基などが挙げられ、炭素数 10以下の炭化水素基で二置換されたァミノ基としては、例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジブ口ピルアミノ基、ジァリルアミノ基、ジブチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジフエニルァミノ基、ビス（メチルフエニル）アミノ基、ジベンジルァミノ基、ビス（メチルペンジル）アミノ基、フヱニルメチルァミノ基、ベンジルメチルアミノ基などが挙げられる。

R ⁸ で表される炭素数 18以下のァシルォキシ基は、上述の炭化水素基から選択される炭素数 17以下の炭化水素基又は水素がカルボニル基に置換してなるァシル基がォキシ基に置換したものを意味し、例えば、ホルミルォキシ基、ァセチルォキシ基、プロピオニルォキシ基、ブタノィルォキシ基、ペンタノィルォキシ基、へキサノィルォキシ基、ヘプタノィルォキシ基、ォクタノィルォキシ基、ノナノィルォキシ基、デカノィルォキシ基、ゥンデカノィルォキシ基、ドデカノィルォキシ基、卜リデカノィルォキシ基、テ卜ラデカノィルォキシ基、ペンタデカノィルォキシ基、へキサデカノィルォキシ基、ヘプ夕デカノィルォキシ基、ォクタデカノィルォキシ基、 2 , 2—ジメチルプロパノィルォキシ基、ベンゾィルォキシ卜リメチルベン

ルォキシ基などが挙げられる。

R ⁸ で表される炭素数 19以下の炭化水素基置換ォキシカルボニルォキシ基は、上述した種々の炭化水素基で炭素数 19以下のものがォキシ力ルポ二ルォキシ基に置換した基を意味し、例えばメ卜キシカルボニルォキシ基、エトキシカルボニルォキシ基、プロポキシカルボニルォキシ基、ブトキシカルボニルォキシ基、ペンチロキシカルボニルォキシ基、へキシロキシカルボニルォキシ基、へプチロキシカルボニルォキシ基、ォクチロキシカルボニルォキシ基、イソプロピルォキシ力ルボニルォキシ基、イソブチルォキシカルボニルォキシ基、 t一ブチルォキシ力ルポニルォキシ基、イソペンチルォキシカルボニルォキシ基、ベンジルォキシカルポニルォキシ基などが挙げられる。

R ⁸ がァシルォキシ基又は炭化水素基置換ォキシカルボニルォキシ基である化合物は、 R ⁸ が水酸基である化合物のエステルに相当し、 R ⁸ が水酸基である化合物の溶解性、吸収性、体内安定性の向上を目的としたプロドラッグ化合物に相当する。即ち、該エステルが生体内で代謝を受けると、活性本体である R ⁸ が水酸基である化合物となる。

一般式（I ) で示される化合物とその互変異性体は化学的に等価であり、本発明のプリン誘導体は該互変異性体も含む。例えば、 R ⁸ カ^酸基の場合、一般式 ( I ) で示される化合物は一般式（II) ：

のヒドロキシ誘導体となる力該誘導体の互変異性体として下記一般式（ΠΙ)

のォキソ誘導体がある。 R⁶ が水酸基の場合、一般式（ I ) で示される化合物は下記一般式（IV)

のヒドロキシ誘導体となる力該誘導体の互変異性体として下記一般式（V)

(V)

又は下記一般式（VI)

のォキソ誘導体がある。

本発明に用いるプリン誘導体において、好ましい態様の一例を示すと、 R⁶ にアミノ基、あるいは一置換又は二置換アミノ基を選択する、下記一般式 (VII)

(式中、 R^: R^a R⁹ は、それぞれ一般式（ I ) の R² R⁸ R⁹ と同義の基を表す _c 一般式 (VIII)

(式中、 R² 、 R⁸ 、 R⁹ は、それぞれ一般式（I) の R² 、 R' R⁹ と同義の基を表し、 R^S1は、炭素数 10以下の炭化水素基を表す。）、

一般式 (IX) ：

(式中、 R² 、 R⁸ 、 R⁹ は、それぞれ一般式（I ) の R² 、 R³ 、 R³ と同義の基を表し、 R⁶¹、 R⁶²は、それぞれ炭素数 10以下の炭化水素基を表す。）のいずれかで示されるアデニン誘導体が好ましい。特には、一般式 (VII) で示されるものがより好ましい。一方、 R⁸ には、水酸基、あるいは、メルカプト基がより好ましく、特には、水酸基が更に好ましい。従って、一般式（X) ：

(式中、 R² 、 R⁹ は、それぞれ一般式（I) の R² 、 R⁹ と同義の基を表す。 ) で示される 8—ヒドロキシアデニン誘導体はより好ましい化合物である。但し、一般式 (VII) において、 R⁸ にァシルォキシ基又は炭化水素基置換ォキシカルボニルォキシ基を選択する化合物は、前記一般式（X) で示される化合物のプロドラッグィヒしたもの.に相当するので、その意味において遜色のない化合物と見なせる。

残る R² 、 R⁹ については、その好ましい選択の一例を上に述べたが、 R⁹ においては、非置換又は置換のベンジル基を選択するとより好ましい。なお、 R⁹ の置換のベンジル基とは、該べンゼン環の炭素が窒素で置き換わる窒素置換のものをも含み、環上の置換基としては、側鎖の鎖式炭化水素基及びそれから誘導される基として、先に説明した C H ₂ がカルボニル基、スルホニル基、 0又は Sで、又は C一 Hが N、 C一ハロゲン又は C一 C Nで置き換えられることにより誘導される種々の構造、具体的には、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステル、チォエステル、アミド、炭酸エステル、力ルバミン酸エステル、スルホン、スルホンアミド、エーテル、チォエーテル、ァミン、アルコール、チオール、ハロゲンなどの構造を持つものを含む。なかでも、上で例示した好ましい置換べンジル基において見出される、ハロゲノ基（特には、フルォロ基、クロ口基、ブロモ基 ) 、アミノ基、ハロゲノ置換アルキル基はより好ましいものの一例である。

—方、 R ² においては、非置換又は置換のある次の炭化水素基；アルキル基、アルケニゾレ基、アルカジエニル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァラルキル基がより好ましい。なお、前記の置換は、上で述べたケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステル、チォエステル、アミド、炭酸エステル、力ルバミン酸エステル、スルホン、スルホンアミド、エーテル、チォエーテル、ァミン、アルコール、チォ一ル、ハロゲンなどの構造、更には、芳香環の環骨格の炭素が窒素に置換されるものをも含む。なかでも、非置換又は置換のある低級アルキル基、非置換又は置換のあるべンジル基、非置換又は置換のあるシクロアルキルアルキル基が更に好ましい。

これらのプリン誘導体の製法を以下に詳述する。

( 1 ) R ⁸ =〇HぁるぃはS Hの場合

a . 9一置換一 8—ヒドロキシアデニン誘導体あるいは 9一置換一 8—メルカブ卜アデニン誘導体の合成法概要（Scheme 1)

Scheme 1

R ² が水素原子、 R ⁶ が N H ₂ の化合物に関しては、アデニンへ炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下に、 R ⁹ を含む各種の置換ハライド R ⁹ —X ( Xは、ハロゲンを示す。）を用いて 9位を置換して 9— 置換アデニン誘導体へ導く。溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる力塩基に応じて適宜選択すればよく、反応温度は室温から 80°C位の範囲で行うことができる。この 9—置換ァデニン誘導体を酢酸ナ卜リウムなどの塩基存在下に臭素を反応させて 9 -置換- 8 -プロモアデニン誘導体へ導く。溶媒は酢酸、クロ口ホルムなどが使用でき、反応温度は室温から 100 °C位の範囲で行うことができる。次いでこの 9—置換— 8—ブロモアデニン誘導体を塩酸と反応させると R ⁸ が O Hの化合物、 9一置換一 8—ヒドロキシアデニン誘導体へ導くことができる。反応温度は室温から 100 °C位の範囲で行うことができるカ^ 好ましくは加熱条件下、即ち 70-100°Cの範囲で行う。

—方、 9一置換一 8—プロモアデニン誘導体を N a S Hと反応させると R ⁸ が S Hの化合物、 9一置換一 8—メルカブ卜アデニン誘導体へ導くことができる。溶媒はメタノール、エタノールなどのアルコール力吏用でき、反応温度は室温から溶媒が還流する温度で行うことができる力好ましくは加熱条件下で行う。 b . 2 , 9—二置換一 8—ヒドロキシアデニン誘導体あるいは 2， 9一二置換一 8—メルカプトアデニン誘導体の合成法概要 (Scheme 2)

or SH

R ² に置換基を有する化合物に関しては、 5—ァミノイミダゾールー 4一カルボキサミドへ水酸化ナ卜リゥム、水素化ナトリゥムなどの塩基存在下に、 R ⁹ を含む各種の置換ハライド R ⁹ - X ( Xは、ハロゲンを示す。）を用いて 1位を置換して 1一置換— 5—ァミノイミダゾールー 4一カルボキサミドへ導く。溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられるが、塩基に応じて適宜選択すればよく、反応温度は室温から 80°C位の範囲で行うことができる。この 1一置換— 5—ァミノイミダゾールー 4一カルボキサミドへ R ² を含む R ² — C O O E tを反応させると、 2 , 9—二置換ヒポキサンチン誘導体へ導くことができる。塩基としてはナトリウムエトキシド、ナトリウムメ卜キシドなどを用い、溶媒はメタノール、エタノールなどのアルコールが用いられる。反応温度は室温から溶媒が還流する温度で行うことができる力好ましくは加熱条件下で行う。

この 2 , 9—二置換ヒポキサンチン誘導体を前記 a . と同様にして 8位をプロモ化、加水分解あるいは N a S Hと反応させれば、 2， 9位に置換基を持ち 6位が〇Hの化合物、 2， 9—二置換一 8—ヒドロキシヒポキサンチン誘導体あるいは 2 , 9—二置換一 8—メルカブトヒポキサンチン誘導体へ導くことができる。

—方、この 2 , 9—二置換ヒポキサンチン誘導体へォキシ塩ィヒリン、塩ィヒスルホニル等のクロルイヒ剤を反応させて 2 , 9—二置換一 6—クロ口プリンへ導く。溶媒はクロ口ホルムなどが使用できるが無溶媒でも可能である。反応温度は室温から 100 で位の範囲で行うことができるが、好ましくは加熱条件下で行う。この 2 , 9 -二置換一 6—クロ口プリンへアンモニアあるいは各種一置換又は二置換アミンを反応させて、 2， 9一二置換アデニンあるいは 2， 9一置換一 6 N—置換ァデニンへ導く。溶媒はエタノールなどのアルコールの他ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが使用できる。反応温度は室温から 100 °C位の範囲で行うことができる力好ましくは加熱条件下で行う。塩基は必要に応じてトリエチルァミンなどの第三級ァミンを使用することができる。

この 2 , 9—二置換アデニンあるいは 2 , 9—置換一 6 N—置換アデニンへ前記 a . と同様にして 8位のブロモ化、加水分解あるいは N a S Hとの反応を行えば 2 , 9位に置換基を持ち 6位がアミノ基あるいは置換アミノ基の化合物； 2， 9—置換— 8—ヒドロキシアデニン又は 2 9—置換— 8—メルカプトアデニンあるいは 2, 9—置換一 6N—置換一 8—ヒドロキシアデニン又は 2 9一置換一 6 N—置換— 8—メルカプトアデニンへ導ける。

c. 2, 9一二置換— 8—ヒドロキシアデニン誘導体あるいは 2 9—二置換— 8—メルカプトアデ二ン誘導体の合成法別法 1概要（Scheme 3)

Scheme 3 orSH

5—アミノー 4一シァノイミダゾ一ルへ R² を含む R² C0NH₂ を反応させると 2—置換アデニンへ導くことができる。溶媒は必要なく加熱溶融させて反応を行い、反応温度は約 150 〜約 240 °Cの高温下に反応を行うこと力子ましい。この 2—置換アデニンへ前記 b. と同様にして 9位の置換、ブロモ化、加水分解あるいは N a SHとの反応を行えば、 2, 9位に置換基を持ち 6位がアミノ基の化合物へ導くことができる。

d. 2, 9—二置換— 8—ヒドロキシアデニン誘導体あるいは 2, 9—二置換一 8—メルカブトアデニン誘導体の合成法別法 2概要 (Scheme 4)

c eme 4

更に、一般に知られている他のプリン璟形成法を応用することもできる。例えば、 R² を含むアミジンを出発原料としてマロノ二トリルを反応させてピリミジン誘導体とし、硝酸ナ卜リゥムあるいは混酸を反応させて該ピリミジンの 5位にニトロ基を導入し、 Pd/Cあるいは Pt/C等で還元して該ニトロ基をァミノ基へと導く。この 2—置換卜リアミノピリミジンへオルトエステルを反応させて 2—置換アデニンへ導くこともできる。以下の操作は前記 b . と同様である。

( 2 ) R ⁸ =ァシルォキシ基、アルコキシカルボニルォキシ基の場合

前記（1 ) に述べた R ⁸ = O Hである化合物を卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァ'ミン、ジメチルァミノピリジンなどの塩基の存在下、 R ⁸ のクロリドに相当するァシルクロリドあるいはクロロギ酸エステル R ⁸ — C 1と反応させることにより得ることができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、 1，4-ジォキサン、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は室温から 80°C位の範囲の温度で行うことができる。

以上のようにして得られるプリン誘導体（I ) は、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クェン酸塩などの薬学的に許容される塩として用いることもできる。

本発明の夕イブ 2ヘルパー T細胞選択的免疫応答抑制剤及び免疫応答調節剤は、前記プリン誘導体が T h 2側の免疫応答を抑制し、タイプ 1ヘルパー T細胞側の免疫応答を増強することにより、 T h 2側の免疫応答の異常亢進に起因する疾患、即ち喘息、アレルギー性皮膚炎又はアレルギー性鼻炎などのアレルギー疾患、あるいは全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患に対して、効果的に症状を緩和する治療又は予防する目的で投与でき、かつ安全性も高い。

本発明の医薬組成物は錠剤、カブセル剤、散剤などの経口剤をはじめ、注射剤、外用剤など種々の剤形で使用することができる。例えば、本発明の医薬組成物における有効成分のプリン誘導体とラクト一ス、澱粉などの賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、その他常用の添加剤を混合し、錠剤とすることができる。本発明の医薬組成物の用量は、患者の性別、年齢、体重、疾患の種類、症状などに応じて適宜定めるものである力一般に経口剤においては、 1日当たり約 0. 1 〜約 100 mg/kg の範囲、好ましくは約 0. 1 〜約 20 mg/kgの範囲で、単回又は数回に分けて投与することができる。或いは、アレルギー性皮膚炎などの患部力 s表皮に局在する場合には、経皮吸収剤に適する態様の外用剤、例えば、軟膏剤等の形態で使用することもできる。また、気管支喘息やアレルギー性鼻炎などの場合も、患部に直接投与するェァゾ一ル剤として使用することもできる。これら局所投与剤における用量は、用いる媒体に応じて適宜定めることができる。

例えば、外用剤として、アレルギー性皮膚炎などに用いられる経皮吸収剤、具体的には、軟膏剤の調製には下記する方法などが挙げられる。

水溶性軟膏剤

一般式（I ) の化合物 1.0 gを小型攪拌混合機にとり、更に 70°Cに加温した局方マクロゴール軟膏 99.0 gを加え自然放冷しながら約 30分間混合し、一般式（I ) の化合物を有効成分として 1 %含有する軟膏を調製できる。

脂溶性軟膏剤

—般式（I ) のィヒ合物 1.0 gを乳鉢にとり、更に流動パラフィン 18. 5 gを加え約 5分間十分に研和し懸濁液とする。次いで、この懸濁液と 70°Cに加熱した白色ワセリン 72 g、サラシミツロウ 8.5 gを小型攪拌混合機にとり自然放冷しながら約 30分間混合し、一般式（I ) の化合物を有効成分として 1 %含有する軟膏を調製できる。

なお、一般式（I ) のブリン誘導体を ¾成分とする本発明の抗アレルギー剤は、種々の要因によるアレルギー疾患の症状を緩和する目的、あるいは症状か *!見れるのを予防する目的で投与される医薬品である。具体的には、前記のアレルギ — 患としては、アレルギー 'f S虜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー'! 4 ^慮炎、喘息（アトピー性喘息、非アトピー性喘息）なども含まれ、これらの治療剤又は予防剤として利用される。加えて、一般式（I ) のブリン誘導体を有効成分とする本発明の免疫応答調節剤は、当該プリン誘導体が、タイプ 2ヘルパー T細胞選択的な免疫応答、例えば、 I L一 4あるいは I L一 5の抑制剤であるとともに、タイプ 1ヘルパー T細胞によるィンタ一フヱロン一丫産生促進剤であることを利用し、これらヘルパー T細胞の関与する免疫応答を好ましい状態に調節する薬剤である。例えば、前記のアレルギー疾患においては、その症状を直接緩和するのみでなく、しばしば併行しておこる各種のゥィルス疾患を抑制することで、患者の負担を軽減することを目的とした総合的な治療に利用される。同様の不快な症状を表す、全身性エリテマ卜一デスなどの自己免疫疾患においても、タイプ 2ヘルパー T細胞選択的な免疫応答を抑制することで、その対症療法に利用でき、特に、ヘルパー Τ細胞の関与する免疫応答を好ましい状態に調節することで、全般的な症状の軽減が図れる。発明を実施するための最良の形態

以下に、実施例をあげて本発明の医薬物において有効成分として利用されるプリン誘導体及びその薬理効果を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

(実施例 1 ) 9一べンジルー 8—ヒドロキシアデニン

8—ブロモー 9一べンジルアデ二ン 760mg (2.5薩 ol)を濃塩酸に加え 5時間還流加熱した。放冷後アンモニア水により中和し、析出した結晶を瀘取することで標記化合物（534mg, 収率 88.5¾)を得た。

匪 (DMSO-de) δ ppm: 4.91 (2H, s) , 6.42 (2H， brs)， 7.28 (5H， m)， 8.01 (1H, s), 10.22 (1H， brs)

融点： 278-280 °C

Anal. ： C₁₂H_loN₅0として

Calcd. C:59.74, H:4.60, N:29.03, Found C:59.56, H:4.54, N:28.84 (¾) (実施例 2) 9—シクロペンチルー 8—ヒドロキシアデニン

8 -ブロモ- 9ーシクロペンチルァデニンより実施例 1と同様の操作により標記化合物を得（収率 64%) 、これをエタノールから再結晶した。

'H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 1.59 (2H， m) , 1.86 (4H， m) , 2.11 (2H， m) , 4.63 ( 1H， m)， 6.35 (2H， s)， 7.99 (1H, s) , 10.13 (1H， s)

融点： 229-231 °C

(実施例 3) 9—プチルー 8—ヒドロキシアデニン

8-プロモー 9一ブチルアデ二ンより実施例 1と同様の操作により標記化合物を得（収率 63%) 、これをエタノールから再結晶した。

'H-匪 (DMSO-de) 5 ppm: 0.96 (3H, t， J=7.3Hz) , 1.35 (2H， m)， 1.72 (2H, m )， 3.78 (2H, t, J=6.8Hz), 6.46 (2H, s)， 8.09 (1H, s) , 10.19 (1H， s) 融点： 222-224 °C Anal. ： CgHis sO として

Calcd. C:52.16, H:6.32, N:33.79, Found C:52.01, H:6.26, N:33.59 (¾) (実施例 4) 9— (4一フルォロベンジル） — 8—ヒドロキシアデニン

8—プロモー 9— (4一フルォロベンジル）アデニンより実施例 1と同様の操作により標記化合物を得（収率 80%) 、これをエタノールから再結晶した。

Ή-NMR (DMSO-de) 5 ppm: 4.97 (2H, s)， 6.44 (2H, s) , 7.23 (4Η， m) , 8.01 ( 1Η, s), 10.24 (1Η, s)

融点： 270-272 °C

Anal. ： C₁₂H_loN₅0F'l/5H₂0として

Calcd. C:54.84, H:3.99, N:26.64, Found C:54.97, H:3.87, N:26.38 (%) (実施例 5) 9— （2—フヱニルェチル）一 8—ヒドロキシァデニン

8—ブロモ -9- (2-フヱニルェチル）アデニンより実施例 1と同様の操作により標記化合物を得（収率 81%) 、これをエタノールから再結晶した。

Ή- MR (DMSO-de) δ ppm: 3.08 (2H, t) , 4.04 (2H, t) , 6.47 (2H， s) , 7.28 ( 5H, m) , 8.07 (1H, s)， 10.19 (1H, s)

融点： 256-258 °C

High Mass ： Calcd. 255.1120, Found 255.1116

(実施例 6) 9—べンジルー 6—メチルアミノー 8—ヒドロキシブリン 8—プロモー 9一べンジルー 6—メチルァミノプリンより実施例 1と同様の操作により標記化合物を得た（収率 55%) 。

lH-NMR (DMSO-de) δ ppm: 3.03 (3H, s) , 4.99 (2H， s)， 7.30 (5H, m) , 8.32 ( 1H， s), 8.65 (lH，brs)， 11.45 (1H, s)

FAB Mass： 256 (M+H)

(実施例 7) 9一べンジルー 8—メルカプトアデニン

8—ブロモー 9一べンジルアデニン 910mg(3.0mmol)、水硫化ナ卜リウム 1.08g をエタノール 50mlに加え 12時間還流加熱した。溶媒を留去した後に蒸留水に溶解し、 1 N塩酸で中和し、析出した結晶を濾取することで標記化合物（770呃,収率 99¾ ) を得た。

T0F-MS： 258 ( +H) (実施例 8) 9—ベンジルー 8—メ卜キシカルボニルォキシアデニン 9 -ベンジルー 8—ヒドロキシアデニン 241mg (lmmol) を無水 THF 20mlに溶解し、トリェチルァミン 202mg (2 睡 ol) 、ジメチルァミノピリジン 111 mg (0.5 議 ol) を加え室温で 1時間撹拌した。そこへクロロギ酸メチル 113tng (1.2讓 ol) を加え室温で 1晚撹拌した。酢酸ェチル及び水を 50 ml ずつ加えて抽出し、有機層を減圧留去し、残渣にエーテル 20mlを加えて結晶を濾取した（300mg,収率 100 %) 。

Ή-NMR (CDC ) δ ppm: 4.06 (3H, s) , 5.05 (2Η, s)， 7.33 (5H, m) , 8.25 (1Η , s)

融点： 300 。。以上

High Mass ： Calcd. 299.1018, Found 299.1006

(実施例 9 ) 9一ベンジル— 8—べンジルォキシカルボニルォキシアデニン R⁸ に対応するァシル化剤として、クロロギ酸ベンジルを用い、実施例 8と同様にして標記化合物を 100 %の収率で調製した。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 5.04 (2H, s) , 5.46 (2H, s)， 6.18 (1H, s) , 7.41 (10 H, m)， 8.23 (1H， s)

融点： 300 °C以上

Anal. ： C₂。H_loN₅0₃'l/4H₂0として

Calcd. C:63.23, H:4.64, N:18.43, Found C:63.38, H:4.62， N:18.31 (¾) (実施例 10) 9—ベンジル— 8— tert—ブチルォキシカルボニルォキシァデニン

R⁸ に対応するァシル化剤としてジ- tert -プチルジカルボナートを用い、実施例 8と同様にして標記化合物を 100 %の収率で調製した。

Ή-NMR (CDC ) 5 ppm: 1.73 (9H, s) , 5.13 (2H, s) , 6.37 (2Η, s) , 7.45 (5Η ， m)， 8.33 (1H, s)

融点： 287-289 。C

Anal. ： CvHigNsOa として

Calcd. C:59.81, H:5.61, N:20.52, Found C:59.77, H:5.64, N:20.35 (¾) (実施例 1 1 ) 9一ベンジル— 8-ァセトキシァデニン R⁸ に対応するァシル化剤としてァセチルクロリドを用い、実施例 8と同様にして標記化合物を 60%の収率で調製した。

融点： 189-191 °C

Anal. ： C₁₄H₁₃N_S0₂'1/10H₂0 として

Calcd. C:58.98, Η:4·67, Ν:24.57, Found C: 59.06, Η:4.65, Ν:24.34 (%) (実施例 1 2 ) 9—ベンジル— 8—ベンゾィルォキシアデニン

R⁸ に対応するァシル化剤としてべンゾイルクロリドを用い、実施例 8と同様にして標記化合物を 67%の収率で調製した。

Ή-N R (CDCla) δ ρρπι: 5.03 (2Η, s) , 5.77 (2H, s) , 7.28 (3H, m) , 7.48 (4H

， m) , 7.64 (1Η, t,J=7.2Hz) , 7.80 (2H, m) , 8.35 (1H, s)

融点： 227-229 。C

Anal. ： Ci₉Hi₅N_s0₂ として

Calcd. C:66.08, H:4.38, N:20.28, Found C:65.91, H:4.41， N:20.12 (%) (実施例 1 3 ) 9—ベンジル— 8— (2 , 2—ジメチルプロパノィルォキシ ) アデニン

R⁸ に対応するァシルイヒ剤として 2， 2—ジメチルプロパノイルク口リドを用い、実施例 8と同様にして標記化合物を 34%の収率で調製した。

Ή-N R (CDC ) δ ppm: 1.59 (9H, s)， 5.15 (2H, s) , 5.60 (2Η, s) , 7.48 (5Η ， m)， 8.37 (1H, s) .

融点： 202-204 °C

(実施例 1 4) 9一べンジルー 8—ペンタノィルォキシアデニン

R⁸ に対応するァシル化剤としてペンタノイルクロリドを用い、実施例 8と同様にして標記化合物を 100 %の収率で調製した。

Ή- MR (CDC1₃) δ ppm: 0.95 (3H, t, J=7Hz) , 1.42 (2H, m) , 1.70 (2H, m) , 3 .16 (2H, t, J=7Hz) , 5.04 (2H, s) , 7.37 (5H, m) , 8.24 (1H, s)

融点： 163-165 °C

High Mass ： Calcd. 325.1538, Found 325.1525

(実施例 1 5) 9—べンジルー 8—ォクタノィルォキシアデニン

R⁸ に対応するァシル化剤としてォクタノイルクロリドを闬い、実施例 8と同様にして標記化合物を 100 %の収率で調製した。

Ή- MR (CDC ) δ ppm: 0.88 (3H, t) , 1.29 (8Η, m) , 1.72 (2Η, ml, 3.16 (2Η , t), 5.05 (2Η, s), 7.38 (5H, m) , 8.25 (1H, s)

融点： 248-250 °C

Anal. ： C_2OH₂₅N_s0₂'l/5H₂0として

Calcd. C:64.74, H:6.90, N:18.87, Found C:64.52, H:6.88, N:18.84 (%) (実施例 16) 9—ベンジル— 8—才クタデカノィルォキシアデニン

R⁸ に対応するァシル化剤としてォクタデカノイルクロリドを用い、実施例 8 と同様にして標記化合物を 71%の収率で調製した。

Ή-N R (CDCla) 5 ppm: 0.88 (3H, t) , 1.25 (28Η, m) , 1.70 (2Η， m) , 3.16 (2 Η, t) , 5.05 (2Η,. s) , 7.40 (5Η, m) , 8.25 (1Η, s)

融点： 128-129 °C

High Mass ： Calcd. 507.3573, Found 507.3555

(実施例 17) 9—べンジルー 8—ヒドロキシー 2—メチルアデニン

2 -メチルアデニン 70mg(0.47 mmol) を DMF 15ml及び水 5mlの混合溶媒に溶かした後に炭酸力リゥム 0.26g (1.88mmol)及び臭ィヒベンジル 0.5ml (約 2隱 ol)を加えて室温で 16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をクロ口ホルム抽出し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後に濃縮した。その残渣をカラムクロマ卜グラフィ —で精製して（溶出溶液ジクロロメタン：メタノール =50 _: 1〜30 _: 1 ) 、 0.12 g の 9一ベンジル— 2—メチルアデニンを得た。

この 9一べンジルー 2—メチルアデニン 60mg (0.25mmmol)と酢酸ナ卜リゥム 0. 22g を酢酸 5ml に溶かした後に臭素 0.2ml を加えた。 70°Cで 40分間加熱撹拌し、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出溶媒ジクロロメタン：メタノール = 50 : 1 ) 、 60mgの橙色固体を得た。得られた固体を濃塩酸 5tnl に加えて 3時間還流加熱した。放冷後アンモニア水で PH 8にし、析出した固体を吸引瀘取し、水洗後に乾燥すると標記化合物 10mgを得た。収率 16% 。

Ή- MR (DMSO-de) δ ppm： 2.31 (3H, s)， 4.89 (2H, s) , 6.36 (2Η, s)， 7.24— 7.30 (5H， m) , 10.09 (1H, s) TOF-MS ： 256 (M+l )

(実施例 1 8) 9 - (m—クロ口ベンジル）一 8—ヒドロキシ— 2—メチルアデニン

m -クロ口べンジルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により標記化合物を 67%の収率で調製した。

Ή-NMR (DMS0-d₆) δ ppm： 2.32 (3H, s) , 4.90 (2Η, s) , 6.38 (2Η, s) , 7.19— 7.35 (4Η, m) , 10.14 (1Η, s)

TOF-MS ： 291 (M+l)

(実施例 1 9 ) 9一べンジルー 8—メルカプト— 2—メチルアデニン 9一べンジルー 8—ブロモ— 2—メチルアデニンを用いて実施例 7と同様の操作により標記化合物を 8 %の収率で調製した。

Ή- R (DMSO-ds) 5 ppm： 2.36 (3H， s) , 5.31 (2Η, s) , 6.79 (2Η, s)， 7.27— 7.31 (5H, m) , 12.30 (1Η, s)

FAB-MS ： 272 (M+)

(実施例 20) 9—べンジルー 8—ヒドロキシ一 2—ペンチルァデニン 4-ァミノ- 5—シァノイミダゾ一ル 1.09g (11 mmol) 及びへキサンアミド 4.39g (38mmol)を窒素雰囲気下 210°Cで 15時間加熱撹拌した。 DMF 200ml 及び水 50mlの混合溶媒を加え、ベンジルクロリド 3.0 ml及び炭酸カリウム 3.00 gを加え、 70。C で 6時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出溶媒ジクロロメタン：メタノール = 100： 1〜50 _: 1 ) 、得られた固体と酢酸ナトリウム 5.00g を酢酸 40mlに溶かした後に氷浴下、臭素 2ml を加えた。その後 70°Cで 6時間加熱撹拌した後に溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチルで抽出し、有機相を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによつて精製し（溶出溶媒ジクロロメタン：メタノール = 100 : 1 ) 、得られた固体を濃塩酸 20mlに加えて 6時間還流加熱した。放冷後アンモニア水で PH 8にし、析出した固体を吸引瀘取し、水洗後に乾燥すると標記化合物 0.25g を得た。収率 8 %。

Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm： 0.84 (3H, t, J=6.6Hz) , 1.26 (4H, m) , 1.65 (2H, m , J=7.2Hz)， 2.55 (2H, t, J=7.2Hz) , 4.88 (2H, s) , 6.34 (2H, s)， 7.24 ~7. 29 (5H, m) , 10.09 (1H, s)

TOF- S ： 312 ( +l)

(実施例 2 1 ) 9—ベンジルー 2—シクロへキシルー 8—ヒドロキシアデ二ン

シクロへキサンカルボキサミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 13%の収率で調製した。

Ή-N R (D S0-d₆) δ ppm： 1.16〜1.85 (11H, m) , 4.89 (2H, s)， 6.35 (2H， s) , 7.23 —7.33 (5H, tn) , 10.14 (1H, s)

TOF-MS ： 324 (M+l)

(実施例 22) 9—ベンジル— 8—ヒドロキシ— 2—プロピルアデニンブタンアミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 66%の収率で調製した。

Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm： 0.87 (3H, t, J=7.3Hz) , 1.68 (2H， m, J=7.3Hz), 2. 55 (2H, t, J=7.3Hz) , 4.90 (2H, s) , 6.35 (2H, s) , 7.21 —7.30 (5H, m) , 10 .11 (1H, s)

TOF-MS ： 284 (M+l)

(実施例 23) 9—べンジルー 8—ヒドロキシー 2—フエニルアデニンベンズアミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 11%の収率で調製した。

Ή-NMR (D SO-de) δ ppm： 5.01 (2H, s) , 6.52 (2Η, s) , 7.23〜7.44 (8Η, m) , 8.37 (2Η, dd, J=6.0 、 1.9Hz) , 10.31 (1Η, s)

TOF-MS ： 318 (M+l)

(実施例 24) 2, 9—ジベンジルー 8—ヒドロキシアデニン

2 -フ二ルァセ卜アミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 52%の収率で調製した。

'Η-匪 (DMSO-de) 5 ppm： 3.88 (2H, s) , 4.89 (2Η, s)， 6.40 (2H, s) , 7.16— 7.28 (10Η, m) , 10.11 (1H, s)

TOF-MS ： 332 (M+l) (実施例 25) 2— （ 1 —ァダマンチル）一 9一べンジルー 8—ヒドロキシアデニン

1ーァダマンタン力ルポキサミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 62%の収率で調製した。

Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm： 1.70 (6H, m) , 1.94 (6Η, m) , 2.02 (3Η, m) , 4.88 ( 2Η, s), 6.23 (2Η, s)， 7.24—7.37 (5H, m) , 10.11 (1H, s)

TOF-MS '： 376 ( +l)

(実施例 26) 9—ベンジル— 8—ヒドロキシー 2— (4—メチルフヱニル ) アデニン

4—メチルベンズアミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 3%の収率で調製した。

Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm： 2.34 (3H, s)， 5.00 (2H, s) , 6.49 (2Η, s)， 7.23— 7.40 (7H, m) , 8.17 (2Η, d, J=7.8Hz) , 10.30 (1H, s)

TOF-MS ： 332 (M+l)

(実施例 27) 9—ベンジル— 2— (4—クロ口フエニル）ー8—ヒドロキシァデニン

4一クロ口べンズアミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 8%の収率で調製した。

Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm： 5.01 (2H, s) , 6.59 (2Η, s) , 7.26—7.40 (5Η, m) , 7.51 (2Η, d， J=8.4Hz) , 8.26 (2H, d, J=8.4Hz) , 10.62 (1H, s)

TOF-MS ： 353 (M+l)

(実施例 28) 9—べンジルー 8—ヒドロキシ一 2—イソブチルアデ二ン 3—メチルブタンアミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 34%の収率で調製した。

Ή-NMR (DMSO-de) ppm： 0.86 (6H, d, J=6.8Hz), 2.11 (1H, m) , 2.45 (2H, d ) , 4.90 (2H, s)， 6.35 (2H， s) , 7.24 —7.31 (5H, m)

TOF-MS ： 298 (M+l)

(実施例 29) 9— （2, 4—ジクロ口ベンジル）一 8—ヒドロキシー 2— メチルアデニン 2, 4—ジクロロべンジルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により標記化合物を 31%の収率で調製した。

醒 (D SO-de) δ ppm： 2.22 (3H, s) , 4.93 (2Η, s) , 6.42 (2Η, s) , 6.96 ( 1Η, d, J=8.1Hz) , 7.35 (1H， d， J=8.1Hz), 6.67 (1H, s)， 10.09 (1H， s) TOF-MS ： 325 ( +l)

(実施例 30) 9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチルアデニン

ベンジルォキシァセ卜アミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 6%の収率で調製した。

Ή-N R (DMSO-ds) δ ppm： 4.31 (2H， d, J=6.0Hz) , 4.81 (1H, t, J=6.0Hz), 6. 46 (2H， s), 7.22—7.33 (5H, m) , 10.21 (1H, s)

TOF-MS ： 272 (M+l)

(実施例 3 1 ) 9—イソプチルー 8—ヒドロキシー 2—メチルアデニンィソブチルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により標記化合物を 20% の収率で調製した。

lH-應 (DMSO-de) 5 ppm： 0.84 (6H, d， J=6.6Hz), 2.15 (1H, m, J=6.6Hz), 3. 50 (2H， d， J=7.2 Hz), 6.30 (2H, s)， 9.99 (1H， s)

TOF-MS ： 222 (M+l)

(実施例 32) 9—べンジルー 2— tert—ブチルー 8—ヒドロキシアデニン 2, 2—ジメチルプロパンアミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 3 %の収率で調製した。

'H- MR (DMSO-de) δ ppm： 1.27 (9H， s)， 4.88 (2H， s)， 6.25 (2H， s)， 7.22— 7.38 (5H， m), 10.01 (1H, s)

TOF-MS ： 298 (M+l)

(実施例 j33) 9一べンジルー 2—へプチルー 8—ヒドロキシアデニンオクタンアミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 19%の収率で調製した。

'H-NMR (DMS0-d₆) δ ppm : 0.84 (3H, t， J=7.5Hz) , 1.22 —1.24 (8H,m), 1.62 — 1.67 (2H, m), 2.56 (3H， t, J=7.5Hz) , 4.89 (2H， s，）， 6.33 (2H， s)， 7.24 — 7.29 (5H, tn) , 10.08 (1H, s)

TOF-MS ： 340 (M+l)

(実施例 34) 9— （2—クロ口ベンジル）一 8—ヒドロキシ— 2—メチルアデニン

2 -クロ口べンジルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により標記化合物を 30%の収率で調製した。

Ή- MR (DMSO-de) δ ppm： 2.28 (3H, s) , 4.96 (2Η, s) , 6.42 (2Η, s) , 6.89 ( 1Η, d) , 7.23〜7.32 (2H, m) , 7.50 (1H, d) , 10.20 (1H, s)

TOF-MS ： 291 (M+l)

(実施例 35) 9— （4—クロ口ベンジル）一8—ヒドロキシー 2—メチルアデニン

4一クロ口べンジルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により標記化合物を 42%の収率で調製した。

匪 (DMSO-ds) δ ppm： 2.31 (3H, s)， 4.89 (2H, s) , 6.37 (2H，s) , 7.28 (2 Η, d) , 7.38 (2Η, d) , 10.11 (1Η， s)

TOF-MS ： 291 (M+l)

(実施例 36) 9— (3—ブロモベンジル） —8—ヒドロキシー 2—メチルアデニン

3—ブロモベンジルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により標記化合物を 59%の収率で調製した。

Ή-N R (DMSO-de) δ ppm： 2.33 (3H, s) , 4.90 (2Η, s) , 6.35 (2Η, s) , 7.14— 7.38 (4Η, m) , 10.16 (1Η, s)

TOF-MS ： 335 (M+l)

(実施例 37) 8—ヒドロキシ— 2—メチルー 9一（4一メチルベンジル）アデニン

4一メチルベンジルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により標記化合物を 62%の収率で調製した。

Ή-NMR (DMSO-ds) δ ppm： 2.26 (3H, s) , 2.33 (3Η, s) , 4.90 (2Η, s) , 6.38 ( 2Η, s), 7.14 (2Η, d) , 7.22 (2H, d) , 10.14 (1H, s) TOF-MS ： 270 ( +l)

(実施例 38) 8—ヒドロキシ— 9一（4—メトキシベンジル） — 2—メチルァデニン

4ーメ卜キシベンジルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により標記化合物を 52%の収率で調製した。

Ή- MR (D SO-de) δ pm： 2.26 (3H, s) , 3.72 (3Η， s) , 4.88 (2Η, s) , 6.39 ( 2Η, s), 6.90 (2Η， d)， 7.31 (2Η, d) , 10.14 (1Η, s)

T0F- S ： 286 (M+l)

(実施例 39) 9— （4一 tert—ブチルベンジル） — 8—ヒドロキシ— 2— メチルアデニン

4一 tert—ブチルベンジルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により標記化合物を 57%の収率で調製した。

Ή- MR (DMSO-de) δ ppm： 1.23 (9H, s) , 2.28 (3Η, s) , 4.89 (2Η， s) , 6.40 ( 2Η， s), 7.25 (2Η, d)， 7.36 (2Η, d)， 10.15 (1Η， s)

T0F-MS ： 312 (M+l)

(実施例 40) 8—ヒドロキシー 2—メチルー 9一（α—メチルベンジル）アデニン

α—メチルベンジルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により標記ィ匕合物を 69%の収率で調製した。

'Η-腿 (DMSO-de) δ ppm： 1.95 (3H, d) , 2.28 (3Η, s)， 4.89 (2H, s) , 5.81 ( 1Η, m) , 6.39 (2H, s)， 7.25〜7·36 (5Η, m) , 10.13 (1Η, s)

T0F- S ： 270 (M+l)

(実施例 4 1 ) 8—ヒドロキシ一 2—メチルー 9— ( 1一ナフチルメチル）アデニン

1 -ナフチルメチルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により標記化合物を 52%の収率で調製した。

Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm： 2.28 (3H, s) , 5.42 (2Η, s) , 6.39 (2Η， s) , 7.20— 8.01 (7Η, m) , 10.15 (1Η, s)

T0F-MS ： 306 (M+l) (実施例 42 ) 8—ヒドロキシー 2—メチルー 9— (2—ナフチルメチル）アデニン

2—ナフチルメチルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により標記化合物を 67%の収率で調製した。

Ή- MR (D SO-de) δ pptn： 2.29 (3H, s) , 5.22 (2Η, s) , 6.39 (2Η, s) , 7.49— 7.88 (7Η, m), 10.12 (1Η， s)

T0F- S ： 306 ( +l)

(実施例 43) 8—ヒドロキシー 2—メチル— 9— (3—トリフルォロメチルベンジル）アデニン

3—卜リフルォロメチルベンジルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により標記化合物を 72%の収率で調製した。

Ή-NMR (DMSO-de) 0 ppm： 2.28 (3H, s) , 5.12 (2Η, s) , 6.38 (2Η, s) , 7.57— 7.76 (4Η, m), 10.15 (1Η, s)

TOF-MS ： 324 (M+l)

(実施例 44) 9— (2， 3 -ジクロロベンジル）一8-ヒドロキシー 2— メチルアデニン

2, 3—ジクロロべンジルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により標記化合物を 60%の収率で調製した。

Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm： 2.28 (3H， s) , 5.15 (2H, s) , 6.39 (2H, s)， 6.99 ( 1H， m), 7.32 (1H， m) , 7.61 (1H, m) , 10.13 (1H, s)

TOF-MS ： 325 (M+l)

(実施例 45) 9—ベンジル— 8—ヒドロキシ一 2—イソプロピルアデニン 2—メチルプロパンアミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 14%の収率で調製した。

Ή-NMR (DMSO-de) δ ppra： 1.51 (6H, d) , 2.15 (1Η, ra) , 4.89 (2H, s) , 6.39 ( 2H, s), 7.41 (5H， m) , 10.13 (1H, s)

TOF-MS ： 284 (M+l)

(実施例 46) 8—ヒドロキシー 2—メチル— 9— (3—ピリジルメチル）アデニン 3—ピリジルメチルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により標記化合物を 25%の収率で調製した。

-應 R (D SO-de) δ ppm： 2.35 (3H, s) , 4.93 (2Η, s) , 6.42 (2Η， s)， 7.17 ( 1Η, d), 7.27〜7.32 (1H, m) , 7.29 —7.79 (1H, m) , 8.48 (1H, d) , 10.15 (1 H, s)

TOF- S ： 256 ( +l)

(実施例 47) 8 -ヒドロキシ— 2—メチルー 9一（ 2—ピリジルメチル）アデニン

2—ピリジルメチルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により標記化合物を 24%の収率で調製した。

Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm： 2.31 (3H，s) , 4.95 (2H, s) , 6.42 (2H, s) , 7.20 (1 H, d) , 7.28 (1H, dd) , 7.79 (1H， dd) , 8.48 (1H， d) , 10.10 (1H, s)

TOF-MS ： 256 (M+l)

(実施例 48) 8—ヒドロキシ— 2—メチルー 9一（4一ピリジルメチル）アデニン

4一ピリジルメチルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により標記化合物を 31%の収率で調製した。

Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm： 2.30 (3H,s) , 4.98 (2Η, s) , 6.42 (2Η, s) , 7.20 (2 Η, d)， 8.54 (2Η, d) , 10.18 (1Η, s)

TOF-MS ： 256 (M+l)

(実施例 49) 9一ベンジル— 8—ヒドロキシー 2— (3—ピリジル）アデニン

ニコチンアミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 11%の収率で調製した。

Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm： 4.87 (2H, s)， 6.40 (2H, s)， 7.27〜7.36 (5H, m) , 7.57 (1H, dd), 8.40 (1H, d) , 8.71 (1H, d) , 9.19 (1H, s)， 10.17 (1H, s) TOF-MS ： 318 (M+l)

(実施例 50) 9—ベンジル— 8—ヒドロキシ— 2— ( 1—ナフチルメチル ) アデニン 2— （ナフタレン一 1 一ィル）ァセトアミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 22%の収率で調製した。

Ή-N R (DMSO-de) δ ppm： 3.89 (2H, s) , 5.42 (2Η, s) , 6.39 (2Η, s) , 7.18 —8.05 (12H, m) , 10.15 (1Η, s)

TOF- S ： 382 ( +l)

(実施例 5 1 ) 9—ベンジル— 8—ヒドロキシー 2— (2—ナフチルメチル ) アデニン

2— (ナフタレン— 2—ィル）ァセ卜アミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 34%の収率で調製した。

Ή- MR (D SO-de) δ ppm： 3.95 (2H, s)， 5.20 (2H, s) , 6.41 (2Η， s) , 7.49 —7.90 (12H, m), 10.14 (1Η, s)

TOF-MS ： 382 (M+l)

(実施例 52) 9—ベンジル— 2—シクロブ口ピル— 8—ヒドロキシアデ二ン

シクロプロパンカルボキサミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 9 %の収率で調製した。

Ή- R (DMSO-de) δ ppm： 0.84 〜0.96 (4H, m) , 1.94〜1.99 (1Η, m) , 4.88 (2 H, s), 6.40 (2H, s)， 7.38 (5H, m) , 10.16 (1H, s)

TOF-MS ： 282 (M+l)

(実施例 53) 9—べンジルー 8—ヒドロキシー 2— （2—ピリジルメチル ) アデニン

2— （ピリジン一 2—ィル）ァセ卜アミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 16%の収率で調製した。

Ή- MR (DMSO-de) δ ppm： 3.75 (2H, s) , 4.87 (2Η, s) , 6.42 (2Η, s) , 7.24 (1Η, d), 7.28 〜7.59 (6H, m) , 7.79 (1H, dd) , 8.51 (1H, d) , 10.10 (1H, s) TOF-MS ： 333 (M+l)

(実施例 54) 9—べンジルー 8-ヒドロキシー 2— (3—ピリジルメチル ) アデニン

2 - (ピリジン— 3—ィル）ァセ夕ミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 21%の収率で調製した。

Ή- MR (D SO-ds) δ ppm： 3.88 (2H, s) , 4.87 (2Η， s) , 6.42 (2Η， s) , 7.20 —7.55 (8Η, m) , 8.52 (1Η， d) , 10.09 (1Η, s)

T0F- S ： 333 ( +l)

(実施例 55) 9—ベンジル— 8—ヒドロキシ— 2— （4 -ピリジルメチル ) アデニン

2— （ピリジン一 4—ィル）ァセタミドを用いて実施例 20と同様の操作により標記化合物を 32%の収率で調製した。

Ή- R (D S0-d₆) δ pm： 3.92 (2H, s) , 4.87 (2Η, s) , 6.41 (2Η, s) , 7.19 —7.54 (7Η, m) , 8.52 (2Η, d) , 10.10 (1Η, s)

TOF-MS ： 333 (M+l)

(実施例 56) 9 - (4—ァミノベンジル）一8—ヒドロキシー 2—メチルアデニン

4一二卜口べンジルクロリドを用いて実施例 1 7と同様の操作により 9— (4 一二トロベンジル）一 2—メチル—8—ヒドロキシアデニンを 36%の収率で調製した。この 9— (4—ニトロベンジル） — 2—メチルー 8—ヒドロキシァデニン 300mg及び 5% Pd/C 30mgを 30ndのエタノールに加え、水素雰囲気下に室温で 24 時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧留去すると標記化合物が 74%の収率で得られた。

Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm： 2.30 (3H, s) , 4.99 (2Η, s) , 6.41 (2Η, s)， 6.83 (

2H, s), 7.30 (2H, d) , 7.40 (2H, d) , 10.14 (1H, s)

TOF-MS ： 271 (M+l)

(実施例 57 ) 感作脾臓細胞からの Th 2サイトカイン産生抑制作用

1 ) マウス感作脾細胞の調製

7週齢の雄 BALB/cマウスに 10 gのオボアルブミン（OVA) を吸着させた 4m gの水酸化アルミニウムゲル（100 αΐ ) を腹腔内投与により免疫し、 1 4曰後同剤で追加免疫した。追加免疫 7日後に脾臓を摘出し、非働化牛胎児血清（10% ν/ν) 、 2—メルカプトエタノール（50 M) 、ペニシリン G (lOOU/ml ) 、ス卜レブ卜マイシン（100 jug/ml) を含む RPMI- 1640 培地に懸濁し、細胞浮遊液を調製した。

2) 抗原刺激によるサイ卜力インの産生

脾細胞浮遊液 (5 X 10⁶ cells / 200 ul/well) に OVA (0.5 mg/ml ) 及び所定濃度の試験化合物を溶解したジメチルスルホキシド溶液 1/1000量 (v/v) を添加し、 37°C、 5%C0₂ 存在下で培養した。 3日後の培養上清中のサイ卜力インを ELISA法により定量した。その際、 Th 1型サイト力インとしてインターフエロン一了（I FN—了）を、 Th2型サイ卜力インとしてインタ一ロイキン一 4

( I L-4) 及びィンタ一ロイキン— 5 ( I L- 5) をそれぞれマウス I FN— r EL ISA kit (アマシャム）、マウス I L一 4 EL ISA kit (アマシャム）、マウス I L一 5 ELISA inikit (エンドジェン）で定量した。

試験化合物による細胞毒性の有無は、前記 3日間培養した脾細胞の 3 - （ 4 , 5—ジメチルチアゾール— 2—ィル） —5— （3—カルボキシメ卜キシフエニル ) -2- (4—スルホフエニル）一 2旦ーテ卜ラゾリゥム塩（MTS) の生物還元能を指標にした。 MTSの生物還元能は、 Cell titer 96 AQueous kit (プロメガ）を用いて測定した。結果を表 1に示す。

表 1

表 1に示すように、本発明に利用されるプリン誘導体は用量依存的に T h 2側のサイトカインの産生を阻害し、 T h i側のサイ卜力インの産生は增加させることがわかる。また、各薬物とも表 1に記載した範囲では細胞毒性は観察されなかつた。

(実施例 5 8 ) 好酸球浸潤抑制作用

8週齢の雄 BALB/cマウスに 100 ti gの〇 V Aを吸着させた 1. 6mg の水酸化アルミニゥムゲル（200 u 1 ) を背部皮下投与により免疫し、 7日後同剤で追加免疫した。追加免疫 7日後に 200 il l の生理食塩水に溶解した 10 gの O V Aを腹腔内投与した。腹腔内投与 2日後に生理食塩水で腹腔浸潤細胞を回収した。回収した全細胞数及び好酸球数は、それぞれチュルク液及びヒンケルマン液による染色にて算定した。試験化合物は、 O V A腹腔内投与 2時間前に経口投与した。表 2

表 2に示されるとおり、本発明の医薬組成物における有効成分である一般式（ I) で示されるブリン誘導体は、腹腔への浸潤好酸球の割合を低下させる活性を有する。

(実施例 59) 2—ブチル—9一（p—フルォロベンジル）一 8—ヒドロキシァデニン

実施例 20に記載の手法に準じて、標記化合物を得た。

'H-NMR (DMSO-ds) δ ppm： 0.87 (3H， t， J=7.6Hz), 1.28 (2H， tq, J=7.3Hz, J =7.3Hz) , 1.64 (2H， tt， J=7.6Hz, J=7.3Hz), 2.56 (2H, t, J=7.6Hz) , 4.89 (2 H， s), 6.37 (2H， s)， 7.11-7.38 (4H， m)， 10.15 (1H， s) .

(実施例 60) 抗ァレルギ一作用

上に述べたタイプ 2ヘルパー T細胞選択的免疫応答の抑制作用に由来し、ァレルギ一性疾患、特に、アレルギー性皮膚炎に対する治療 ·抑制剤として利用できることの検証を行った。アレルギー膚炎のモデルとして、マウス F I TC ( フル才レセインイソチオシァネート）誘発接触性皮膚炎モデルを用い、本発明の医薬が、患部に直接塗布される軟膏剤として治療効果を発揮することを検証した。なお、対照化合物として、 ΕΡ 145,340 Αに記載される化合物、ィミキモド（R — 837 ; 4—アミノー 1ーィソブチル一 1 H—イミダゾ [4， 5— c] キノリン）を用い、対比した。更に、参照として、ステロイド系薬剤のリンデロン ^TM(R inderon^TM)軟膏（塩野義）（0.12%の吉草酸べタメタゾン軟膏剤）を用いた。マクロゴール軟膏の調製

約 80°Cに加温した軟膏基剤 (PEG400 : PEG4000 = 7 : 3) に被験化合物を 1又は 10 m_g/mlの濃度になるように溶解し、室温で放冷固化させ、それぞれ 0.1及び 1 %のマクロゴール軟膏とした。なお、対照、化合物として用いるィミキモド（R— 837) も同じく 0.1 及び 1 %のマクロゴール軟膏とした。

試験方法

7週齢の BALB/cマウス（雄性）の剪毛した腹部に 0.5%F I TCのアセトンノフタル酸ジブチル（1 ： 1) 溶液 0.2 ml を塗布して感作を行った。感作の 7日後に Q.5%F I TCのアセトンノフタル酸ジブチル（1 : 1) 溶液を左耳介の両側に lOwl ずつ（合計 20wl ) 塗布して惹起した。前記の惹起前と惹起の 24時間後に耳介の厚さを、マイクロメータ一を用いて測定し、惹起前値との差を腫脹度とした。被験化合物のマクロゴール軟膏、及び参照とするリンデロン ^TM軟膏（0. 12%の吉草酸ベタメタゾン）は、惹起の 2時間前に左耳介の両側に 5 l ずつ（合計 lOjul ) 塗布した。なお、プラセボ群には、マクロゴール軟膏の基剤 (PE G400 ： PEG4000 = 7 ： 3) を塗布した。

評価結果

本発明の軟膏剤の炎症抑制効果は、プラセボ群における腫脹度に対する抑制率として求めた。一例を示すと、実施例 59の化合物、 2—プチルー 9一（P—フルォロベンジル）一 8—ヒドロキシアデニンの 0.1%及び 1 %軟膏投与群の抑制率はそれぞれ 67%、 33%であり、抑制効果は用量に対してベル型の依存性を示すものの、低用量で、高い抑制効果を示すことが確認された。

—方、対照化合物の R— 837では、 0.1%及び 1 %軟膏投与群の抑制率はそれぞれ 50%、 67%であった。また、リンデロン ^TM軟膏投与群の抑制率は 94%であつた。

以上の結果から、本発明の医薬は、経皮吸収されることが確認され、アレルギ —性皮膚炎に対して、外用軟膏剤として投与して薬効を示すこと力 s確認される。また、低い用量において、炎症抑制効果カ缟ぃ点からも、反復的に使用され、持続的な治療効果を必要とする軟膏剤に適すると判断される。産業上の利用の可能性

本発明の医薬組成物は、タイプ 2ヘルパー T細胞の異常亢進による免疫応答を選択的に抑制する作用を有する。従って、本発明の医薬,組成物は、タイプ 2ヘルパー T細胞側のサイトカイン産生抑制作闬を有し、かつタイプ 1ヘルパー T細胞側のサイ卜力イン産生は亢進させる作用を有するため、タイプ 2ヘルパー T細胞の異常亢進力 s症状を起こす原因の疾患、例えば喘息、アトピー性皮膚炎などの治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I

(式中、 R² は水素原子又は炭素数 14以下の炭化水素基を表し、該炭化水素基中、プリン骨格に直接結合しない一 CH₂ —及びプリン骨格に直接結合しない一 C H₃ の CH₂ はカルボニル基、スルホニル基、 —〇—又は一 S—で置き換えられていてもよく、二 CH₂ は =0又は- Sで置き換えられていてもよく、またプリン骨格に直接結合しない一 CH₂ —の C一 H、ブリン骨格に直接結合しない一 C H₃ の C一 H、ブリン骨格に直接結合しない〉 CH—の C一 H、プリン骨格に直接結合しない =CH—の C一 H及び- CH₂ の C— Hは、 N、 C一ハロゲン又は C一 CNで置き換えられていてもよく； R⁶ は水酸基、アミノ基、又は炭素数 10 以下の炭化水素基で一置換もしくは二置換されたアミノ基を表し； R⁸ は水酸基、メルカブ卜基、炭素数 18以下のァシルォキシ基、炭素数 19以下の炭化水素基置換ォキシカルボ二ルォキシ基を表し； R⁹ は炭素数 14以下の炭化水素基を表し、該炭化水素基中、ブリン骨格に直接結合しない - CH₂ -及びブリン骨格に直接結合しない一 CH₃ の CH₂ はカルボニル基、スルホニル基、一 0—又は一 S— で置き換えられていてもよく、 =CH₂ は =〇又は =Sで置き換えられていてもよく、またブリン骨格に直接結合しない— CH₂ —の C一 H、ブリン骨格に直接結合しない一 CH₃ の C一 H、プリン骨格に直接結合しない >CH—の C一 H、ブリン骨格に直接結合しない =CH—の C一 H、 =CH₂ の C一 H及び三 CHの C— Hは、 N、 C一ハロゲン又は C— CNで置き換えられていてもよい。 ) で示されるプリン誘導体もしくはその互変異性体又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含むタイプ 2ヘルパー T細胞選択的免疫応答抑制剤。

2. 前記一般式（I) で示されるプリン誘導体もしくはその互変異性体又はそれらの薬竿的に許容される塩を有効成分として含む抗アレルギー剤。

3. 前記一般式（I ) で示されるブリン誘導体もしくはその互変異性体又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含む免疫応答調節剤。