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WO1999033787A1 - Derives d'acides amines - Google Patents

Derives d'acides amines Download PDF

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Publication number
WO1999033787A1
WO1999033787A1 PCT/JP1998/005742 JP9805742W WO9933787A1 WO 1999033787 A1 WO1999033787 A1 WO 1999033787A1 JP 9805742 W JP9805742 W JP 9805742W WO 9933787 A1 WO9933787 A1 WO 9933787A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl group
group
amino acid
branched
alkenyl group
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/005742
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Maruoka
Shigeru Suzuki
Kunitaka Hirose
Mikiro Yanaka
Michinori Hakozaki
Toru Yamazaki
Toshikazu Dewa
Yoshiyuki Takemura
Eiji Inoguchi
Takeo Edamatsu
Original Assignee
Kureha Chemical Industry Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP9368042A external-priority patent/JPH11193264A/ja
Priority claimed from JP10092306A external-priority patent/JPH11269195A/ja
Priority claimed from JP10092307A external-priority patent/JPH11269134A/ja
Application filed by Kureha Chemical Industry Co., Ltd. filed Critical Kureha Chemical Industry Co., Ltd.
Priority to AU16840/99A priority Critical patent/AU1684099A/en
Publication of WO1999033787A1 publication Critical patent/WO1999033787A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a novel amino acid derivative and a salt thereof. Furthermore, the present invention relates to a chemokine receptor antagonist comprising this compound as an active ingredient.
  • the compound of the present invention is used as a chemokine receptor antagonist for treating or preventing AIDS, allergic diseases, inflammatory diseases and the like. n landscape technology
  • Chemokine (short for chemokine, cheraotactic cytokine) is a group of proteins having chemotactic activity on leukocytes, and is a CXC chemokine with one amino acid inserted between the first and second cystine. There is a chemokine subfamily and a CC chemokine subfamily with the first and second cysteines adjacent. The CXC chemokine has enabled the entry of T-cell lin- tropic HIV (T-HIV) into CD4-positive cells.
  • the CC chemokine family includes RANTES, MIP-1 MCP-1, MCP-2, MCP-3, 1-309, and so on.
  • CCR5 the second receptor of macrophage-1 ropic HIV (M-HIV)
  • M-HIV macrophage-1 ropic HIV
  • CC chemokines act alone, act on lymphocytes, eosinophils, basophils, and mast cells to migrate these cells, and also act to degranulate and release various inflammatory mediators.
  • Interleukin 8 (lL-8) is also known as a chemokine.
  • CXCR4 had already been found and cloned by the Matsushima group at Kanazawa University (now Tokyo University), and SDF-1 had already been cloned by the Honjo group at Kyoto University and the Kishimoto group at Osaka University.
  • CC chemokines ⁇ chemokines such as RANTES, MIP-1 and others
  • chemokine receptor antagonist a peptide consisting of 6 to 14 amino acids of Arg Arg Trp Trp Cys Xaa is used as an interleukin 8 antagonist (wo95 / 16702), and an indole derivative is used.
  • interleukin 8 antagonists JP-A-9-169729
  • chemokine receptor antagonists containing piperidine derivatives JP-A-9-249566
  • the present inventors have conducted intensive studies to develop drugs that inhibit diseases caused by chemokines such as interleukin 8, RANTES, MIP-1 and SDF-1, and found that a novel amino acid derivative was obtained. On the other hand, they have found that they have an antagonistic effect on receptors such as RANTES, MIP-1 and SDF-1. Further, as a result of further study based on this finding, the present invention was completed.
  • chemokines such as interleukin 8, RANTES, MIP-1 and SDF-1
  • an object of the present invention is to provide a novel amino acid derivative and a chemokine receptor antagonist comprising the amino acid derivative as an active ingredient.c
  • the amino acid derivative is one or more amino acid residues Means an amino acid derivative containing one amino acid residue and an amino acid derivative containing a peptide consisting of two or three amino acid residues together with a derivative consisting of two or three amino acid residues.
  • the present invention relates to an amino acid derivative represented by the following formula (1) or a salt thereof.
  • A is arginine containing at least one amino acid residue selected from the group consisting of arginine, lysine, and ordinine, or A or arginine, lysine, and ordinine;
  • a peptide consisting of two or three amino acid residues selected from the group consisting of, lysine, ordinine, leucine, alanine, quinoline, isoleucine, glycine, glumic acid and aspartic acid Is shown.
  • Y is absent, or - 0 -, - S -, - NH- or - NR 3 - shows the.
  • RR 2 independently represents a straight-chain alkyl group having 12 to 30 carbon atoms, a branched alkyl group, a cyclic alkyl group, a cholesteryl group, a straight-chain alkenyl group having 1 to 5 double bonds or a branched alkenyl group.
  • R 1 and!? 2 represents a hydrogen atom, a linear alkyl group having 1-8 carbon atoms, a branched alkyl group, a straight-chain alkenyl group, a branched alkenyl group or a cyclic alkyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a branched alkyl group, a linear alkenyl group, a branched alkenyl group or a cyclic alkyl group.
  • the present invention also relates to an amino acid derivative represented by the following formula (I) or a salt thereof.
  • R 1 -X is ph-X 2 -A-YR 2 (I)
  • A represents an amino acid residue selected from D or L arginine, lysine and orditin.
  • Y is absent, or - 0 -, - S-, -NH- or - NR 3 - shows the.
  • R′R 2 is independently a straight-chain alkyl group having 12 to 30 carbon atoms, a branched alkyl group, a cyclic alkyl group, a cholesteryl group, a straight-chain alkenyl group having 1 to 5 double bonds or a branched alkenyl group.
  • R 1 !? 2 represents a hydrogen atom, a straight-chain alkyl group having 1-8 carbon atoms, a branched alkyl group, a straight-chain alkenyl group, a branched alkenyl group or a cyclic alkyl group.
  • R represents a hydrogen atom, a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a branched alkyl group, a linear alkenyl group, a branched alkenyl group or a cyclic alkyl group.
  • substitution position for the ph group may be any of ortho, meta and para.
  • the present invention also relates to an amino acid derivative having no ph group or X 2 in the formula (I), that is, an amino acid derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.
  • A represents an amino acid residue selected from the group consisting of arginine, lysine and ordinine;
  • Y is absent or represents -0-, -S- or -NR 3- .
  • R 1 and R 2 are each independently a straight-chain alkyl group having 12 to 30 carbon atoms, a branched alkyl group, a cyclic alkyl group, a cholesteryl group, a straight-chain alkenyl group having 1 to 5 double bonds or a branched alkenyl group.
  • one of R 1 and R 2 represents a hydrogen atom, a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a branched alkyl group, a cyclic alkyl group, a linear alkenyl group or a branched alkenyl group.
  • R 2 may have an acyloxy group at the terminal.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a branched alkyl group, a cyclic alkyl group, a linear alkenyl group or a branched alkenyl group.
  • the present invention relates to an amino acid derivative in which the ph group and X 2 are not present in the formula (1) and two to three amino acids are peptide-bonded, that is, an amino acid derivative represented by the following general formula (3) Or its salts.
  • A contains at least one amino acid residue selected from the group consisting of arginine, lysine and orditin, arginine, lysine, orditin, leucine, alanine, nokurin, isoleucine , Glycine, glutamic acid and aspartic acid, and a peptide consisting of two or three amino acid residues.
  • Y is absent, - 0- '-S- or - NR 3 - shows the.
  • R 1 and R 2 are each independently a straight-chain alkyl group having 12 to 30 carbon atoms, a branched alkyl group, a cyclic alkyl group, a cholesteryl group, a straight-chain alkenyl group containing 1 to 5 double bonds, and a branched alkenyl group.
  • one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom, a straight-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a branched alkyl group, a cyclic alkyl group, a straight-chain alkenyl group, or a branched alkenyl group.
  • R 2 May have an acyloxy group at the terminal.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a branched alkyl group, a cyclic alkyl group, a direct alkenyl group or a branched alkenyl group.
  • the present invention relates to a caffeine receptor antagonist comprising an amino acid derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • amino acid derivative of the present invention is represented by the following general formula.
  • A is an arginine containing at least one amino acid residue selected from D or L arginine, lysine and orditin, or an amino acid residue selected from the group consisting of arginine, lysine and orditin.
  • a peptide consisting of two or three amino acid residues selected from the group consisting of lysine, orthine, leucine, alanine, quinoline, isoleucine, glycine, glutamic acid and aspartic acid.
  • Y is absent, or - 0 -, - S- NH- or - NR 3 - shows the.
  • RR 2 independently represents a straight-chain alkyl group having 12 to 30 carbon atoms, a branched alkyl group, a cyclic alkyl group, a cholesteryl group, a straight-chain alkenyl group containing 1 to 5 double bonds or a branched alkenyl group.
  • R 1 and!? 2 represents a hydrogen atom, a linear alkyl group having 1-8 carbon atoms, a branched alkyl group, a straight-chain alkenyl group, a branched alkenyl group or a cyclic alkyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom, a linear alkyl group having 1-8 carbon atoms, a branched alkyl group, a linear It represents an alkenyl group, a branched alkenyl group or a cyclic alkyl group.
  • substitution position of the ph group may be any of ortho, meta and para.
  • R 1 is a linear alkyl having 4-8 carbon atoms.
  • R 2 is an amino acid derivative that is a linear alkyl group, branched alkyl group, cyclic alkyl group, cholesteryl group, or linear alkenyl group or branched alkenyl group containing 1-5 double bonds, having 12-30 carbon atoms.
  • Y is -0- or -NH-, or a salt thereof.
  • no ph group and X 2 may be prepared by synthetic methods known peptide.
  • amino acid residue is one of the present invention, and, as the ⁇ amino acid derivative ph group and X 2 is absent can be exemplified the following compounds.
  • Acetyl-shi-arginine-n-octadecyl ester (Compound No. 2) acetyl-L-arginine-n-hexadecyl amide (Compound No. 3) Compound No. 4) n-Hexadecanoyl-shi-arginine -n-hexadecylamide (Compound No. 5)
  • Acetyl-L-lysine-n-octadecyl ester (Compound No. 6)
  • A is an amino acid residue selected from arginine, lysine, and olunichi
  • R is a linear alkyl group having 4 to 8 carbon atoms, a branched alkyl group, a cyclic alkyl group, a linear alkenyl group, or a branched alkylene group
  • R 2 may be a compound having a linear alkyl group having 12 to 30 carbon atoms, a branched alkyl group, a cyclic alkyl group, a cholesteryl group, a linear alkenyl group having 1 to 5 double bonds, or a branched alkenyl group. Good. ⁇ ⁇ ⁇
  • no ph group and X 2 may be prepared by known methods. For example, 1) an amino acid with a protected N-terminal of a predetermined ⁇ amino acid, by condensation of the R 2 -Y- H (step 1), 2) removing the amino acid N-terminal protecting group (step 2), 3) Condensation of R i -X 1 -Z and X 1 -p -X 2 -0R 4 (Step 3) (where R 4 represents a protecting group such as a methyl group); 4) Deprotection of R 4 If there is, activate (Step 4), 5)! ?
  • Step 5 (wherein, Z is a halogen atom or a hydroxyl group, A' represents an amino acid side chain is protected), 6) It can be produced by removing the amino acid side chain protecting group (Step 6).
  • the following compounds can be exemplified as the amino acid derivative of the present invention having a Ph group and one amino acid residue.
  • the amino acid residue has 2 to 3 amino acids, and the ph group and X 2 are When not present, R 1 represents a straight-chain alkyl group, branched alkyl group, cyclic alkyl group, straight-chain alkenyl group or branched alkenyl group having 1 to 8 carbon atoms, and R 2 has 12 to 30 carbon atoms.
  • A is composed of A 1 and A 2
  • a 1 is D or L mouth prestige, Aranin, Nokuri down, isoleucine
  • a 2 is preferably be peptides binding with Amino acid residue selected from the group consisting of D or L of ⁇ arginine, lysine and ol two Chin
  • X 1 in the case the general formula (1) is It is desirable that it does not exist or that-(C 0)-and Y be -0- or -NH-.
  • the compound of the present invention having 2 to 3 amino acid residues and having no ph group and X 2 can be produced by a known peptide synthesis method.
  • the protected amino acid whose terminal is protected is condensed with R 2 -Y-H (step 1), and 2) the amino acid N-terminal protecting group is removed (step 2), 3) If necessary, amino acids are sequentially condensed (Step 3), 4) Condensed with Ri-X-Z (Step 4), where Z represents a halogen atom, a hydrogen atom or a hydroxyl group. 5) Amino acid It can be produced by removing the side chain protecting group (Step 5).
  • the following compounds can be exemplified as amino acid derivatives (peptide derivatives) of the present invention having 2 to 3 amino acid residues and having no ph group and X 2 .
  • salts include trifluoroacetate, hydrochloride, acetate, sulfate, lactate, maleate, methanesulfonate, oxalate, malonate, succinate, and fumarate. , Propionate, butyrate and the like.
  • the present invention also relates to a chemokine receptor antagonist comprising the amino acid derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • the amino acid derivative or a salt thereof according to the present invention is used for treating or preventing diseases caused by chemokines such as IL-8, RANTES, MIP-1 and SDF-1, such as AIDS, allergic diseases, and inflammatory diseases.
  • chemokines such as IL-8, RANTES, MIP-1 and SDF-1
  • Can be The amino acid derivative of the present invention or a salt thereof was administered to an ICR mouse in a single oral administration (dose of 500 mg / kg), and no deaths were observed after 6 days, indicating no acute toxicity. Is determined.
  • the dosage can be 0.1 to 150 mg, preferably 1 to 100 mg, per 1 kg of body weight per day, which can be administered once or in several divided doses. Oral administration is desirable, but not limited to. Parenteral administration can be appropriately selected, for example, injection, transdermal, enteral administration and the like. In addition, the dose can be appropriately changed according to the patient's condition.
  • the dosage form is such that powder or tablet, granule, capsule, suppository is obtained by adding one or more pharmaceutically acceptable additives to the amino acid derivative of the present invention or a salt thereof. , Injection, or oral liquid.
  • Additives include, for example, magnesium stearate, sugar, lactose, dextrin, starches, methylcellulose, fatty acid glycerides, water, propylene glycol, macrogol, alcohol, crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, low degree of substitution Hydroxypropyl cellulose, carmelloses, povidone, polyvinyl alcohol, calcium stearate and the like can be mentioned.
  • coloring agents if necessary
  • stabilizers, antioxidants, preservatives, pH regulators, tonicity agents, solubilizing agents, and / or soothing agents can be added.
  • Granules, tablets or capsules can also be coated with a coating base such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and the like. It is desirable that the amino acid derivative of the present invention be contained in a single dose in an amount of 0.1 to 500 mg, preferably 1 to 100 mg.
  • G is Gly
  • P is Pro
  • A is Ala
  • L is Leu
  • R is Arg
  • T represents 3 ⁇ 4r
  • V represents Val
  • K represents ys
  • E represents Glu
  • Arg synthesized by the method of Example 1 (Pmc) - 0C 18 H 37 17. was dissolved lm in pyridine lmg, acetic anhydride was added 5 ⁇ , and 2:00 ⁇ at room temperature. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product obtained was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol-15 / 1) to obtain 16.7 mg of the title compound as a white solid. .
  • the Finoc-Arg (Pmc) NHCi S H 33 38.2mg synthesized by the method of Example 1 was dissolved in DMF0,16m 1, added Jechiru completion Min 16 i, and ⁇ 15 minutes at room temperature.
  • the crude product obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in 0.6 ml of methylene chloride, triethylamine 121 and hexadecanoyl chloride 261 were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (form: methanol 5: 1) to obtain 9.0 mg of the title compound as a white solid.
  • the resulting solution was dissolved in 8 ml, digylamine (0.08 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the crude product obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in pyridine (0.55 ml), acetic anhydride 101 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • To the crude product obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was added 0.28 ml of trifluoroacetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.
  • the reaction mixture was diluted with 1N hydrochloric acid, extracted with chloroform, and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product obtained was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol-30 / 1) to give the title compound 34. 7nig was obtained as a white solid.
  • Example 9 N-9-fluorenyl methoxycarbonyl obtained in (2) - 2, 2, 5, 7, 8-pentamethyl chroman - 6-sulphonyl -L- arginine - Kisadeshiruami de to n--CFmoc Arg (N G Pmc ) -NH-n-Ci S H 33) 81.5oig the DMF After dissolving in 1.63 Oml, 0.163 ml of getylamine was added under stirring at room temperature, followed by stirring at the same temperature for 0.25 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, distilled water is added, and the mixture is separated and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and then N ° -2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfo cycloalkenyl - crude product of L- Aruginin to -n- Kisadeshiru Ami de [Arg (N s Pmc) -NH- nC 18 H 3 3) as a yellow sticky solid.
  • Step 1 isopropyl force Rubamoiru) - Benzoiru -N G -2, 2, 5, 7, 8- pentamethyl chroman - 6-sulphonyl -L- arginine - black and Kisadeshiruami de 35.2mg to n-
  • the solution was dissolved in 0.352 ml of mouth form, and 0.352 ml of trifluoroacetic acid was added thereto with stirring at room temperature, followed by stirring for 3 hours.
  • Example 9 obtained in Furuorenirume Tokishikarubo nil - ⁇ ⁇ -2, 1, 5 , ⁇ , 8- pentamethyl chroman - 6-sulphonyl -L- arginine - .eta. to hexa Deshiruami de [Fmoc-Arg ( ⁇ Pm -NH-nd 8 ⁇ 33 ) 57.2mg to DMF1.145ml After dissolving, 0.115 ml of getylamine was added under stirring at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 0.25 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, distilled water was added, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate.
  • Example 9 (3) Arg obtained in step 1 (N Pmc.) -.
  • the S H 33 15. Ryo mg was dissolved in pyridine 0.3 ml, Benzoiruku chloride de 3.3 l was added, stirred for 1 hour at room temperature did. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (form: methanol 20: 1) to give 12.5 mg of the title compound as a colorless syrup Obtained.
  • the Ac-Leu-Arg (Pmc) -NHC 1 3H 2 7 150mg was dissolved in black port Holm L 5 ml, the door Rifuruoro acetate 1.5mi was added, and allowed to stand overnight at room temperature.
  • n-dodecyl alcohol 50 mg was dissolved in 1.5 ml of methylene chloride, and triethylamine 51 and methanesulfonyl chloride 421 were added, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours.
  • a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate Extracted with Holm.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate to give the crude product 3 ⁇ 4'isO-C 1 2 H 2 5 and concentrated in vacuo.
  • Fmoc-Leu-Arg (Pmc) -0Me50nig synthesized by the method of Example 30 was dissolved in 3 ml of DMF, 0.3 ml of getylamine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.
  • the crude product obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in 1 ml of methylene chloride, triethylamine and tetradecanoyl chloride 261-1 were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in 3.6 ml of pyridine, 30 I of acetic anhydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product obtained by depressurizing and concentrating the reaction solution was dissolved in pyridine (0.45 ml), acetic anhydride 41 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • test examples are shown for the results of measuring the IL-8, SDF-1 and RANTES antagonistic activities of the amino acids of the present invention.
  • Human THP-1 (monocyte-derived cell line) cells were tested for the affinity of the IL-8 amino acid derivative of the present invention for the receptor by the following method by a binding test using ( 125 I) iL-8. .
  • THP-1 cells were passaged at RPM Bok 1640 medium containing 10% FCS (FBS), suspended the cells in logarithmic growth phase 5xiO s cell / 400 ul in R ⁇ -1640 medium containing 0.1% ⁇ shea serum albumin It became cloudy.
  • FBS FCS
  • THP-1 specific binding of cells to (I25 DlL-8 (THP- 1 bound to other than IL-1 receptor on the cell (125 I) IL- 8) is die Amino acid derivatives of the present invention of the operation
  • THP-1 to cells (125 ⁇ ) ⁇ Mr - specific binding of 8 was determined by subtracting the non-semi-specific binding amount from the total binding.
  • the inhibition rate (%) of the amino acid derivative of the present invention at a 100 M dose for the specific binding of ⁇ -1 cells to IL-8 was determined by the following formula. Inhibition rate (%) 2 [(total binding amount-non-specific binding amount) 1 (binding amount when the amino acid derivative of the present invention is added-non-specific binding amount)] ⁇ (total binding amount-non-specific binding amount) ) X100
  • the amino acid derivative of the present invention exhibits an antagonistic activity against IL-8, SDF-1 or RAiYTES, and It has been found that diseases caused by chemokines can be prevented.
  • the acute toxicity of the amino acid derivative was examined. That is, 5-week-old ICR mice (male) were divided into 5 mice in each group. After acclimation and rearing for 1 week, the amino acid derivative of the example was dissolved or dispersed in a 0.5% methylcellulose aqueous solution, and a single oral administration ( The dose was 500 rag / kg), and the number of deaths after 6 days was examined. Table 3 shows the results.
  • a novel amino acid derivative or a salt thereof can be provided.
  • the novel amino acid derivative of the present invention or a salt thereof has CXC and CC chemokine receptor antagonism, and exhibits excellent effects as a therapeutic or preventive agent for AIDS, allergic diseases, inflammatory diseases and the like.

Landscapes

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Description

明 細 書 ァミノ酸誘導体 技術分野
本発明は、 新規なアミノ酸誘導体及びその塩に関する。 さらに本発明 は、 この化合物を有効成分とするケモカイン受容体拮抗剤に関する。 本 発明の化合物は、 ケモカイン受容体拮抗剤としてエイズ、 アレルギー性 疾患、 炎症性疾患などの治療あるいは予防に用いられる。 n景技術
ケモカイン（Chemokine, cheraotact i c cytokineの略） は、 白血球に対 する遊走活性を有する一群のタンパク質であり、 1番目と 2番目のシス ティンの間に 1個のァミノ酸の挿入された CXCケモカイン （ひケモカイ ン） サブフアミ リーと 1番目と 2番目のシスティンが隣接した CC ケモ 力イン （Sケモカイン） サブファミ リーとがある。 CXC ケモカインは T- Cel l l ine- tropi c HIV(T-HIV)の CD4 陽性細胞への侵入を可能にしている 。 そして、 CCケモカインフアミ リーには RANTES, MIP- 1 MCP- 1， MCP -2， MCP-3, 1-309などが含まれている。 CCケモカイン中で macrophage - 1 ropic HIV(M- HIV)のセカンドレセプターである CCR5が存在している。 CC ケモカインは単独、 リンパ球、 好酸球、 好塩基球、 肥満細胞に作用して これらの細胞を遊走させ、 また脱顆粒や種々の炎症性メディエーターの 放出などの作用をしている。 またインターロイキン 8(lL-8) もケモカイ ンの 1種として知られている。
また、 最近の總説 （内科 ^(2)218〜224(1997))によると、 Bergerらは、 G タンパク結合性レセプ夕一 CXCR4 が T cel l l ine-tropi c HIV(T-HIV) の CD4 陰性細胞への侵入を可能にすることを見出したことが記載されて いる。 そしてこの CXCR4 の生理的リガントが SDF- 1 という CXCケモカイ ン （ ケモカイン） に属する分子であることも判明してきている。
なお、 CXCR4 は金沢大学 （現東京大学） の松島グループによって、 ま た SDF-1 は京都大学の本庶グループと大阪大学の岸本グループによりす でに見いだされてクローニングされていた。
さらに CXCR4 発見の直前に米国の他のグループによって発見された CC ケモカイン（RANTES, MIP-1ひ， 等の ^ケモカイン） は HIV- 1 の感染を 抑制するという報告もなされた。
結局、 マクロファージには CCR5が、 また正常 T細胞には CD4 とともに CXCR4 が存在することがわかった。
そして上記ケモカインの受容体拮抗剤としては、 Arg Arg Trp Trp Cy s Xaa の 6〜14個のァミノ酸よりなるぺプチドをィンターロイキン 8 拮 抗剤とすること（wo95/16702)、 インドール誘導体を有効成分とする非べ プチド型インターロイキン 8 拮抗剤 （特開平 9- 169729号公報） あるいは ピペリジン誘導体を含有するケモカイン受容体拮抗剤 （特開平 9- 249566 号公報） 等が知られている。
本発明者らは、 このようなインタ一ロイキン 8 、 RANTES, MIP-1 、 SDF-1 などのケモカインによって惹起される疾患を阻害する薬剤を開発 するために鋭意研究したところ、 新規なアミノ酸誘導体が、 1い 8、 RANT ES、 MIP-1 ひ、 SDF-1 等の受容体に対する拮抗作用を有するという知見 を得た。 そして、 さらにこの知見に基づいて検討を重ねた結果、 本発明 を完成するに至った。
すなわち、 本発明の課題は、 新規なアミノ酸誘導体及びそのアミノ酸 誘導体を有効成分とするケモカイン受容体拮抗剤を提供することにある c 本発明においてァミノ酸誘導体とは、 1つ以上のァミノ酸残基を含む ァミノ酸誘導体を意味し、 1個のァミノ酸残基からなる誘導体とともに 2または 3個のァミノ酸残基からなるぺプチドを含むァミノ酸誘導体を 含む c 発明の開示
本発明は、 次の式（1) で示されるアミノ酸誘導体またはその塩に関す
Rに X1— ph— X2— A— Y— R2 ■ · · ( I )
式中、 A は Dまたはし のアルギニン、 リシン及びオル二チンから選択 されるアミノ酸残基、 またはアルギニン、 リシン及びオル二チンからな る群から選ばれるアミノ酸残基を少なく とも 1個含む、 アルギニン、 リ シン、 オル二チン、 ロイシン、 ァラニン、 ノくリ ン、 イソロイシン、 グリ シン、 グル夕ミ ン酸及びァスパラギン酸からなる群から選ばれる 2また は 3個のァミノ酸残基からなるぺプチドを示す。
X1は存在しないか、 または- (C=0) -， -（00) - NH-' -（C=0)- 0 -， -(C=0) - S -， - NH- (C=0)-， -NH-(C=S)-, - NH- (C=0)-NH -， - NH- (C=S)- NH -， -（S=0) -， - S02-， NH-， -0-及び- S- よりなる群から選択される基を示す。
X2は、 存在しないか、 または-（C=0)_，-（S=0)-，- S02-，- NH- (C=0)-また は - NH- (C=S)_を示す。
Y は、 存在しないか、 または- 0-，- S -， - NH-または- NR3- を示す。
R R2 はそれぞれ独立に、 炭素数 12-30 の直鎖アルキル基、 分岐アル キル基、 環状アルキル基、 コレステリル基、 二重結合を 1-5 含む直鎖ァ ルケニル基または分岐アルケニル基を示すか、 あるいは R1, !?2 のいずれ か一方が水素原子、 炭素数 1-8 の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 直 鎖アルケニル基、 分岐アルケニル基または環状アルキル基を示す。
R3 は水素原子、 炭素数 1-8 の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 直鎖 アルケニル基、 分岐アルケニル基または環状アルキル基を示す。
また、 phは存在しないか、 存在するときの ph基に対する置換位置は、 オルト、 メタ、 パラのいずれでもよい。 また本発明は、 次の式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体またはその塩 に関する。
R1 - Xに ph- X2- A- Y-R2 ( I ) 式中、 Aは Dまたは L のアルギニン、 リシン及びオル二チンから選択 されるアミノ酸残基を示す。
X1は存在しないか、 または-（C=0) -， -（C=0)- NH -， - (C=0) - 0-， -(C=0) -S-, -NH -（00)-， -NH-(C=S)-, - NH-(C=0)- NH-， -NH- (C=S)-NH -, - (S=0) -， - S02-， NH-， - 0-及び- S- よりなる群から選択される基を示す。
X2は、 存在しないか、 または- (C=0)-，-（S=0)-，- S02-，- NH- (C=0)-また は- NH- (C=S)-を示す。
Y は、 存在しないか、 または- 0-，- S- , -NH-または- NR3 - を示す。
R'R2はそれぞれ独立に、 炭素数 12-30 の直鎖アルキル基、 分岐アルキ ル基、 環状アルキル基、 コレステリル基、 二重結合を 1-5 含む直鎖アル ケニル基または分岐アルケニル基を示すか、 あるいは R1!?2のいずれか一 方が水素原子、 炭素数 1-8 の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 直鎖ァ ルケニル基、 分岐アルケニル基または環状アルキル基を示す。
R は水素原子、 炭素数 1-8 の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 直鎖 アルケニル基、 分岐アルケニル基または環状アルキル基を示す。
また、 ph基に対する置換位置は、 オルト、 メタ、 パラのいずれでもよ い。
また、 本発明は、 前記式 （ I ) において ph基及び X2が存在しないアミ ノ酸誘導体、 すなわち下記一般式 （I ) で示されるアミノ酸誘導体また はその塩に関する。
Figure imgf000006_0001
式 （I ) 中、 A は、 アルギニン、 リシンおよびオル二チンからなる群 から選ばれるァミノ酸残基を示す、
X1は、 存在しないか、 _(C=0) -， - (S=0) -， - S02-， - NH- (00) -, -NH- (c=s)-を示す、
Y は、 存在しないか、 -0-, - S-または- NR3- を示す。
R1, R2は、 それぞれ独立に、 炭素数 12〜30の直鎖アルキル基、 分岐ァ ルキル基、 環状アルキル基、 コレステリル基、 二重結合を 1〜5含む直 鎖アルケニル基または分岐アルケニル基を示すか、 あるいは R1, R2のい ずれか一方が水素原子、 炭素数 1〜8の直鎖アルキル基、 分岐アルキル 基、 環状アルキル基、 直鎖アルケニル基または分岐アルケニル基を示す。 また R2は末端にァシルォキシ基を有することがある。
R3は、 水素原子、 炭素数 1〜8の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 環状アルキル基、 直鎖アルケニル基または分岐アルケニル基を示す。 さらに、 本発明は、 前記式 (1) において ph基及び X2が存在せず、 2〜 3個のァミノ酸がぺプチド結合したァミノ酸誘導体、 すなわち下記一般 式 (3) で示されるアミノ酸誘導体またはその塩に関する。
R1- Xし A- Y- R2 (I)
式 （ΠΟ 中、 A が、 アルギニン、 リシン及びオル二チンからなる群か ら選ばれるアミノ酸残基を少なく とも 1個含む、 アルギニン、 リシン、 オル二チン、 ロイシン、 ァラニン、 ノくリ ン、 イソロイシン、 グリシン、 グルタミン酸及びァスパラギン酸からなる群から選ばれる 2または 3個 のァミノ酸残基からなるぺプチドを含む。
X1は、 存在しないか、 -（00) -, - (S=0) -, -S02- - NH- (C=0)-，または -NH-(C=S)- を示す。
Y は、 存在しないか、 - 0- ' -S-または- NR3 - を示す。
R1, R2は、 それぞれ独立に、 炭素数 12〜30の直鎖アルキル基、 分岐ァ ルキル基、 環状アルキル基、 コレステリル基、 二重結合を 1〜5含む直 鎖アルケニル基、 分岐アルケニル基を示すか、 あるいは!?1, R2のいずれ か一方が水素原子、 炭素数 1〜 8の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 環状アルキル基、 直鎖アルケニル基、 分岐了ルケ二ル基を示す。 また R2 は末端にァシルォキシ基を有することがある。
R3 は、 水素原子、 炭素数 1〜8の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 環状アルキル基、 直鎮ァルケニル基または分岐アルケニル基を示す。 さらに、 本発明は、 上記一般式（1) で表されるアミノ酸誘導体または その塩を有効成分とするケ乇カイン受容体拮抗剤に関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明のアミノ酸誘導体は、 下記一般式で示される。
Rに X1- Ph- X2- A- Y-R2 · · · ( I )
式中、 A は Dまたは L のアルギニン、 リジン及びオル二チンから選択 されるアミノ酸残基、 またはアルギニン、 リシン及びオル二チンからな る群から選ばれるアミノ酸残基を少なく とも 1個含む、 アルギニン、 リ シン、 オル二チン、 ロイシン、 ァラニン、 ノくリ ン、 イソロイシン、 グリ シン、 グルタミン酸及びァスパラギン酸からなる群から選ばれる 2また は 3個のァミノ酸残基からなるぺプチドを示す。
Γは存在しないか、 または-（00) -， -(C=0)-NH-, -（C=0) - 0- ' - (C=0) -S -， - NH- (C=0) -， -NH-(C=S)-, -NH-(C=0)-NH-, - NH- (C=S)- NH -， _(S=0) -, - S02-， ΝΗ-, - 0-及び- S- よりなる群から選択される基を示す。
X2は、 存在しないか、 または- (C=0)-，- (S=0)-，-S02-，- NH- (C=0)-また は - NH- (C=S)-を示す。
Y は、 存在しないか、 または- 0-，- S- NH-または- NR3- を示す。
R R2 はそれぞれ独立に、 炭素数 12- 30 の直鎖アルキル基、 分岐アル キル基、 環状アルキル基、 コレステリル基、 二重結合を 1-5 含む直鎖ァ ルケニル基または分岐アルケニル基を示すか、 あるいは R1, !?2 のいずれ か一方が水素原子、 炭素数 1-8 の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 直 鎖アルケニル基、 分岐アルケニル基または環状アルキル基を示す。
R3 は水素原子、 炭素数 1-8 の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 直鎖 アルケニル基、 分岐アルケニル基または環状アルキル基を示す。
また、 phは存在しないか、 存在するときの ph基に対する置換位置は、 オルト、 メタ、 パラのいずれでもよい。
上記一般式（1) で表される本発明アミノ酸誘導体において、 アミノ酸 残基が 1個で、 かつ、 ph基および X2が存在しない場合には、 R 1は炭素数 4-8 の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 環状アルキル基、 直鎖ァルケ ニル基または分岐アルケニル基を示す。 R2は炭素数 12-30 の直鎖アルキ ル基、 分岐アルキル基、 環状アルキル基、 コレステリル基、 二重結合を 1-5 含む直鎖アルケニル基または分岐アルケニル基であるァミノ酸誘導 体であることが望ましく、 あるいは X1が存在しないか、 -（c=o)- であり、 Y が- 0- または- NH-であるアミノ酸誘導体またはその塩であることが望 ましい。
アミノ酸残基が 1個で、 かつ、 ph基および X2が存在しない本発明化合 物は、 公知のペプチドの合成方法によって製造することができる。 例え ば、 1)所定のアミノ酸の N末端を保護した保護アミノ酸と、 R2- Y-Hとを 縮合させ （工程 1)、 2)アミノ酸 N末端保護基を除去し （工程 2)、 3) R 1 - X-Z と縮合し （工程 3)、 （ただし、 Z はハロゲン原子、 水素原子または 水酸基を示す） 、 4)アミノ酸側鎖保護基を除去する （工程 4)ことによつ て製造することができる。
本発明のアミノ酸残基が 1個で、 かつ、 ph基および X2が存在しないァ ミノ酸誘導体としては次の化合物を例示することができる。
4-メチルペンタノィル -L- アルギニン - n- ォクタデシルエステル （化合 物番号 1)
ァセチル -し-アルギニン- n-ォクタデシルエステル （化合物番号 2) ァセチル- L-アルギニン- n-へキサデシルアミ ド （化合物番号 3) n -へキサデカノィル- L -アルギニン- n-ォク夕デシルエステル （化合物番 号 4) n -へキサデカノィル-し-アルギニン -n-へキサデシルアミ ド （化合物番号 5)
ァセチル -L-リシン- n-ォクタデシルエステル （化合物番号 6) 上記一般式（1) で表される本発明アミノ酸誘導体において、 ph基が存 在しアミノ酸残基が 1個ある場合には、 Aはアルギニン、 リシン及びォ ルニチから選択されるアミノ酸残基であり、 R ま炭素数 4- 8 の直鎖アル キル基、 分岐アルキル基、 環状アルキル基、 直鎖アルケニル基または分 岐ァルケ二ル基を示す。 R2は炭素数 12-30 の直鎖アルキル基、 分岐アル キル基、 環状アルキル基、 コレステリル基、 二重結合を 1-5 含む直鎖ァ ルケニル基または分岐アルケニル基を示す化合物であってもよい。 χι，χ
2，Α 及び Υ は上記と同じ意味をもつ。
本発明においては上記化合物のうち X1が- 0- , - NH-(C=0)-， X2が - (O 0)-, Yが- 0 - または- NH-を示す化合物が望ましい。
アミノ酸残基が 1個で、 かつ、 ph基および X2が存在しない本発明化合 物は、 公知の方法によって製造することができる。 例えば、 1)所定のァ ミノ酸の N末端を保護したアミノ酸と、 R2-Y- Hとを縮合させ （工程 1)、 2)アミノ酸 N末端保護基を除去し （工程 2)、 3) R i -X1 - Zと X1 - p -X2-0R4 とを縮合させ （工程 3) (但し R4 はメチル基などの保護基を示す） 、 4) R4を脱保護し必要があれば活性化し (工程 4)、 5) ！？ 1 - ph- X2- Z と A' - Y - R2 とを縮合させ （工程 5) (ただし、 Z はハロゲン原子または水酸基を、 A'は側鎖が保護されているアミノ酸を示す） 、 6)アミノ酸側鎖保護基を 除去する （工程 6)ことによって製造することができる。
本発明の Ph基が存在しァミノ酸残基が 1個であるアミノ酸誘導体とし ては次の化合物を例示することができる。
2- (ィソプロピル力ルバモイル）-ベンゾィル-ぃアルギニン- n-へキサデ シルァミ ド （化合物番号 9) 3 -（イソプロピル力ルバモイル） -ベンゾィル -し-アルギニン- n-へキサデ シルァミ ド （化合物番号 10)
4- (イソプロピル力ルバモイル）-ベンゾィル -L-アルギニン- n-へキサデ シルアミ ド （化合物番号 11)
3 -（ィソプロピル力ルバモイル）-ベンゾィル -し-リシン- n-へキサデシル ァミ ド （化合物番号 12)
2 -（ィソプロピル力ルバモイル） -ベンゾィル -L-リシン- n-へキサデシル ァミ ド （化合物番号 13)
ベンゾィル -L-アルギニン- n-へキサデシルアミ ド （化合物番号 14) 上記一般式（1) で表される本発明アミノ酸誘導体において、 アミノ酸 残基が 2〜3個で、 かつ、 ph基及び X2が存在しない場合には、 R 1は炭素 数 1〜8の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 環状アルキル基、 直鎮ァ ルケニル基または分岐アルケニル基を示す、 また、 R2は炭素数 12〜30の 直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 環状アルキル基、 コレステリル基、 二重結合を 1〜 5含む直鎖アルケニル基または分岐アルケニル基である ことが望ましい。 また、 A は A1及び A2 からなり、 A 1は D または L の口 イシン、 ァラニン、 ノくリ ン、 イソロイシン、 グルタ ミ ン酸及びァスパラ ギン酸からなる群から選ばれるァミノ酸残基を用い、 A2は Dまたは Lのァ ルギニン、 リシン及びオル二チンからなる群から選ばれるァミノ酸残基 を用いてぺプチド結合させることが望ましく、 この場合前記一般式（1) における X1は存在しないか、 - (C=0) - を、 Y は- 0- または- NH-とするこ とが望ましい。
本発明のアミノ酸残基が 2〜 3個で、 かつ、 ph基および X2が存在しな い化合物は、 公知のぺプチドの合成方法によって製造することができる 例えば、 1)所定のアミノ酸の N末端を保護した保護アミノ酸と、 R2-Y - H とを縮合させ （工程 1 )、 2)アミノ酸 N末端保護基を除去し （工程 2)、 3) 必要があればアミノ酸を順次縮合し （工程 3)、 4)R i -X- Zと縮合し （工程 4)、 （但し、 Z はハロゲン原子、 水素原子または水酸基を示す） 5)アミ ノ酸側鎖保護基を除去する （工程 5)ことによつて製造することができる。 本発明のアミノ酸残基が 2〜 3個で、 かつ、 ph基および X2が存在しな いアミノ酸誘導体 （ペプチド誘導体） としては次の化合物を例示するこ とができる。
ァセチル-し-ロイシル- L-アルギニン- n-ドデシルアミ ド （化合物番号 1 5)
ァセチル -し-ロイシル- L-アルギニン- n-トリデシルアミ ド （化合物番号 16)
ァセチル- L-ロイシル- L-アルギニン- n-テトラデシルアミ ド （化合物番 号 17)
ァセチル- L-ロイシル- L-アルギニン- n-へキサデシルアミ ド （化合物番 号 18)
ァセチル- L- ロイシル- L- アルギニンステアリルアミ ド （化合物番号 1 9)
ァセチル- L-ロイシル- L-アルギニンノナデシルエステル （化合物番号 2 0)
ァセチル-レロイシル -し-アルギニンエイコシルエステル （化合物番号 2 1)
ァセチル -L- ロイシル- L- アルギニンドコシルエステル （化合物番号 2 2)
ァセチル- L-ロイシル- L-アルギニンへキサコシルエステル （化合物番号 23)
ァセチル-レロイシル-し-アルギニントリアコンチルエステル （化合物番 号 24)
ァセチル -L-ロイシル- L-アルギニンコレステリルエステル （化合物番号 25)
また、 これらの塩としては、 例えば、 トリフルォロ酢酸塩、 塩酸塩、 酢酸塩、 硫酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 シユウ 酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 酪酸塩 などを挙げることができる。
また、 本発明は、 前記アミノ酸誘導体またはその塩を有効成分とする ケモカイン受容体拮抗剤に関する。
本発明におけるアミノ酸誘導体またはその塩は、 IL- 8、 RANTES, MIP - 1ひ、 SDF-1 などのケモカインによって惹起される疾患、 例えばエイズ、 アレルギー性疾患、 炎症性疾患などの治療あるいは予防に用いられる。 本発明のアミノ酸誘導体またはその塩は、 これを ICR 系マウスに単回 経口投与 （投与量 500mg/kg) し、 6日後の死亡例をみたところ全くなく、 このことからみて、 急性毒性はないものと判断される。
そして投与量は、 一日体重 1 kg当り、 0. 1〜150mg 、 好ましくは 1〜 100 mgを 1回または数回に分けて投与することができる。 投与形態は経 口投与が望ましいが、 これに限るものではない。 非経口的に、 例えば注 射や経皮、 腸内投与等適宜選択することがてきる。 また、 前記投与量は 患者の症状によつて適宜変更するこができる。
経口投与する場合の剤型は、 本発明のァミノ酸誘導体あるいはその塩 に薬学的に許容される添加剤 1種又はそれ以上を加えて、 例えば、 散剤、 錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 注射剤、 又は経口用液剤等にするこ とができる。 添加剤としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 夕 ルク、 乳糖、 デキストリン、 デンプン類、 メチルセルロース、 脂肪酸グ リセリ ド類、 水、 プロピレングリコール、 マクロゴール類、 アルコール、 結晶セルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 低置換度ヒドロキシ プロピルセルロース、 カルメロ一ス類、 ポビドン、 ポリビニルアルコ一 ル、 ステアリン酸カルシウム等を挙げることができる。 更に、 必要に応 じて、 着色剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 防腐剤、 p H調節剤、 等張化剤、 溶解補助剤及び/または無痛化剤等を添加することができる。 顆粒剤、 錠剤又はカプセル剤はコーティング基剤、 例えばヒドロキシプロピルメ チルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ一ト等に よってコーティングすることもできる。 そして、 単独投与量中に本発明 のアミノ酸誘導体を 0. l〜500mg、 好ましくは l〜100mg含有させるこ とが望ましい。
次に本発明のァミノ酸誘導体の製造法について実施例をあげて具体的 に説明する。
なお、 以下の説明において下記の略語を用いることがある。
WSCI ; 1- ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル） -カルボジイミ ド HOBt ; 1- ヒドロキシベンゾトリ了ゾ一ル
Pmc ; 2, 2, 5, 7, 8-ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル
DMF; N，N-ジメチルホルムアミ ド
Fmoc ; 9- フルオレンメ トキシカルボニル
Boc ; tert- ブ_トキシカルボニル
DMAP； 4- ジメチルアミノビリジン
Bz ;ベンゾィル
また、 ァミノ酸残基を 2〜 3個含むァミノ酸誘導体の構造式の記述に おいて、 式中 G は Gly を、 P は Pro を、 A は Ala を、 L は Leu を、 R は Arg を、 T は ¾r を V は Val を、 K はし ys を E は Glu をそれぞれ表す。 次に実施例を示して本発明のァミノ酸誘導体の製法について具体的に 説明する。
【実施例 1】
4-メチルペンタノィル -L-アルギニン- n-ォクタデシルエステル （化合 物番号 1) (式 α))の製法
Figure imgf000015_0001
(1) NG-2， 2, 5,了， 8-ぺンタメチルクロマン- 6-スルホニル -L-アルギニン- n- ォク夕デシルエステル（Arg^m -Od 3H3 τ)の合成
Fmoc-Arg(Pmc) 500rag をメタノール 10mlおよび水 imlに溶解し、 20% 炭酸セシウム水溶液で pH8 に調整し、 減圧濃縮した。 DMF により共沸し、 減圧濃縮して得た残渣を D FlOml に溶解し、 MsO-C18H3T 789mgを加え、 室温で 24時閭攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム Zメタノール Z水 =7/3/0.5)にて精製し、 標記化合物 136mg をクリーム色固体として得た。
JH NMR (500MHz, DMS0-ds) δ:
6.75-6.30(3Η, br), 4.02-3.94 (2 m), 3.26-3.21(1Η, m), 3.07-3.00 (2Η ,π , 2.58C2H, t, J=6.5Hz), 2.50(9H,3s), 2.48(3H.s), 2.03(3H,s)， 1. 77(2H, t, J=6.5Hz)， 1.59-1.20(36H,m), 0.85(3H, t, J=7.0Hz)
MS m/z (FAB) ;693 (MH+)
(2) 4-メチルペンタノイノレ- L-アルギニン- n-ォクタデシルエステルの合 成
Arg(Pmc)-0Ci8H3 T 18.5mgをピリジン 0.37mlに溶解し、 WSCi塩酸塩 10.2 mgと 4-メチルペンタン酸.5 1 を加え、 室温で 3.5 時間馕捽した。 反応 液に 1N塩酸を加え、 ベンゼン/酢酸ェチル =1/2の混合液で抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をクロ 口ホルム 0.2ml に溶解し、 トリフルォロ酢酸 0.2ml を加え、 室温で 1.5 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（ クロ口ホルム/ メタノール =5/1) にて精製し、 標 記化合物 10.4mgを無色シロップとして得た。 !H賺 (500MHz, DMSO-ds) o：
8.17C1H, d, J=7.5Hz), 7.57C1H, brs), 7.50 - 6.70(2H， br)， 4.26-4.18C1H ，m)， 4.07-3.99C2H, ni), 3.16-3.07(2H, m), 2.12(2H丄 J=7.5)， 1.80-1. 70(lH，m), 1.65-1.18C38H, m), 0.90-0.83 (9H, ni)
MS m/z (FAB) ;525 (MH+)
【実施例 2 ]
ァセチル -L-アルギニン- n-ォクタデシルエステル （化合物番号 2) ( 式 (2))の製法
AcSO ^J (2)
(1) ァセチル -NG-2, 2, 5， 7, 8-ペンタメチルクロマン- 6-スルホニル ァ ルギニン- II-ォクタデシルエステル（Ac-Arg(Pmc)- 0CISH37) の合成
実施例 1の方法で合成した Arg(Pmc)- 0C18H37 17. lm をピリジン lmg に溶解し、 無水酢酸 5 \ を加え、 室温で 2 時閭攪徉した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム/ メタノール- 15/1)にて精製し、 標記化合物 16.7mgを白色固 体として得た。
JH MR (500MHz, DMS0-ds) δ：
8.19C1H, J=7.5Hz), 6.80-6.30C3H, br), 4.20-4. lKlH, m), 4.05-3.96 (2H,m)， 3.08-2.98(2H，m)， 2.58(2H, t' J=6, 5Hz), 2.50(9H,3s), 2.47(3 H,s)， 2.03(3H,s), 1.78(2H，t, J=6.5Hz), 1.70-1.17C36H, m), 0.85C3H, t, J=7.0Hz)
MS m/z (FAB) ;735 (MH+)
(2) ァセチル-し-ァルギニン- π-オタ夕デシルエステル (Ac-Arg-OC I SHST) の合成
Ac-Arg(Pmc)-0Ci3H3- 15.70mg をクロ口ホルム 0.16ml に溶解し、 ト リフルォロ酢酸 0.16ml を加え、 室温で 2時間攪捽した。 反応液を減圧 濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク in口 ホルム/ メタノール/水 = 7/3/0.5)にて精製し、 標記化合物 8.2nigを白 色固体として得た。
JH匿 (500MHz, DMS0-ds) δ:
8.24C1 d, J=7.5Hz), 7.52(1H, brt), 7.47-6.50 (3H, br), 4.25-4.18(lH 'n , 4.06-3.97 (2H, m), 3.14-3.04(2H, m), 1.85C3H, s), 1.75-1.6δ(1Η, m), 1.62- 1.45(5H，m), 1.31-1.15C30H, m), 0.86(3H, t, J=7.0Hz)
MS m/z (FAB) ;469 ( H+)
【実施例 3 ]
ァセチル -L-アルギニン- n-へキサデシルアミ ド （化合物番号 3) (式（3)) の 製法
AcRNH^L - (3)
(1) N - 9-フルォレニルメ トキシカルボニル- -2,2,5，7,8-ぺンタメチル クロマン- 6-スルホニル -L-アルギニン- n-へキサデシルァミ ド（Fmoc-Arg (Pmc)NHC18H33) の合成
Fmoc-Arg(Pmc)0H 500m を DMFlOml に溶解し、 WSCI塩酸塩 10.2mg、 H0 Bt203.9mg、 n-へキサデシルアミン 364mgを加え、 室温で 5時閭攪拌し た。 反応液に 1N塩酸を加え、 ベンゼン/酢酸ェチル =1/2の混合液で抽出 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成 物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル） にて精製し、 標記化 合物 455mgを白色固体として得た。
JH MR (500MHz, DMSO-ds) δ:
7.88C2H, d, J=7.5Hz), 7.79(lH,brt)， 7.74-7.70 (2H, m), 7.45-7.40(3H, m), 7.3 2H, t, J=7.5Hz), 7.00-6.30(3H, m), 4· 29-4.18(3H， m), 3.95-3 .89C1H, m), 3.07-3.00(4H,m), 2.57C2H, t, J=6.5Hz), 2.50(9H，3s)， 2.4 7(3H,s), 2.02C3H, s), 1.75C2H, t, J=6.5Hz), 1.67-1.15C32H, t, J=7.0Hz ), 0.85C3H, t, J=7.0)
MS m/z (FAB) ;886 GOT)
(2) ァセチル -NG-2， 2, 5， 7, 8-ペンタメチルクロマン -6-スルホ二ル- L-ァ ルギニン- II- へキサデシルアミ ド (Ac-Arg(Pmc)NHClsH33) の合成
Fmoc-Arg(Pmc)NHCi βΗ3340.7mgを DMF 0.16mlに溶解し、 ジェチルアミ ン 16^1 を加え、 室温で 15分攪捽した。 反応液を減圧濃縮して得た粗生 成物をピリジン 0.9ml に加え、 無水酢酸 9 ul を加え、 室温で 1.5時間 攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリゥ厶で乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（ クロ口ホルム/ メタノール =15/1)にて精製し、 標 記化合物 13.4mgを白色シロップとして得た。
XH薩 (500MHz, DMSO-ds) δ:
7.91 (1Η, d, J=8.0Hz), 7.84C1H, t， J=5.5Hz)， 6.72-6.30 (3H, br)， 4.20-4 .14(lH,m), 3.07-2.98(4H,m), 2.59(2H, t, J=6.5Hz), 2.50C9H, 3s), 2.4 7(3H,S), 2.03(3H,s), 1.82(3H,s)， 1.78(2H, t， J=6.5Hz)， 1.62-1.54(1 H,m), 1.49-1.18(31H,m) 0.85C3H, t, J=7.0)
MS ni/z (FAB) ;706 (MH+)
(3) ァセチル -L-アルギニン- n-へキサデシルアミ ド（Ac-ArgNHClsH33)の 合成
Ac-Arg(Pmc)-NHC18H33 llmgをクロ口ホルム 0.11ml に溶解し、 トリ フルォロ酢酸 o.iimi を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応液を減圧濃 縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム / メタノール/ 水 =7/3/0.5)にて精製し、 標記化合物 7.0mgを白色 固体として得た。
^隨 R (500MHz, DMSO-de) d：
8.0了（IH.br), 7.94C1H, br), 7.86-7.69(2H,br), 7.37-6.80(4H, br), 4. 23-4. 16C1H, m), 3. 14-3. 00(4H, m)， 1. 70-1. 60(1H, m)， 1. 57-1. 19(31H, m), 0.85C3H, t, J=7.0Hz)
MS m/z (FAB) ;440 (MT)
〔実施例 4】
n-へキサデカノィル -L-アルギニン- n-ォクタデシルエステル （化合物番 号 4) (式 (4))の製法
Figure imgf000019_0001
(1) n-へキサデ力ノィル- NG - 2, 2， 5, 7, 8-ぺンタメチルクロマン -6-スル ホニル -L-アルギニン- n-ォクタデシルエステル（C1 5H3 1-(C=0)-Arg(Pmc) 0C H37)の合成
実施例 1の方法で合成した Arg(Pmc) 0Cl sH3 7 l7.3mg を塩化メチレン 0. 35mlに溶解し、 トリェチルァミン 7 1 と n-へキサデカノイルクロリ ド 15 l を加え、 室温で 1.5 時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥ厶水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラ厶クロマト グラフィ一 （クロ口ホルム/ メタノール = 15: 1) にて精製し、 標記化合 物 24. 1mg を白色固体として得た。
!H MR (500MHz, DMS0-ds) δ ：
8. 10C1H, d, J=7.5Hz), 6.80-6.30(3H, br), 4. 19-4. 12(1H, m), 3. 98(2H, t , J=6. 5Hz), 3. 98C2H, t, J=6.5Hz), 3.09-3. 00(2H， m)， 2.58(2H, t, J=6.5H z)， 2.50(9H，3s)， 2.47(3H，s)， 2, 11-2.05(2H， m)， 2. 03(3H, s)， 1.77(2 H, t, J=6.5Hz), 1. T0-1. 17C56H, m), 0.85(6H, t, J=7. 0Hz)
MS m/z (FAB) ;930 (MT)
(2) n-へキサデカノィル -L- アルギニン- n- ォクタデシルエステル（ 5
Figure imgf000019_0002
の合成
Figure imgf000020_0001
20.5ing をクロ口ホルム 0.2mlに溶解 し、 トリフルォロ酢酸 0.2miを加え、 室温で 4 時間攪拌した。 反応液を 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム ： メタノール = 5/1)にて精製し、 標記化合物 4.了 nigを無色シ ロップとして得た。
!H NMR (500MHz, DMS0-de) δ：
8.16C1H. d, J=7.0Hz), 7.49(1H, brt), 7.35-6.60(3H,br), 4.26-4.18C1H ，m), 4.0K2H, t, J=6.0Hz), 3.13-3.06(2H, m), 2.16- 2.10(2H, m), 1.79- 1.70(lH,m), L 65-1.46C7H, m), 1.35-1.20(48H, m), 0.85C6H, 2t, J=7. OH z)
Figure imgf000020_0002
【実施例 5】
n-へキサデカノィル -L-アルギニン- n-へキサデシルアミ ド （化合物番号 5) (式 (5))の製法
Figure imgf000020_0003
(1) n -へキサデカノィル- NG - 2, 2, 5， 7, 8-ペンタメチルクロマン- 6-スル ホニル -L-アルギニン- n-へキサデシル了ミ ド（C15H3I- (O0)-Arg(Pmc) H C16H33) の合成
実施例 1の方法で合成した Finoc-Arg(Pmc)NHCiSH3338.2mg を DMF0，16m 1 に溶解し、 ジェチル了ミン 16 i を加え、 室温で 15分攪捽した。 反応 液を減圧濃縮して得た粗生成物を塩化メチレン 0.6ml に溶解し、 トリエ チルァミン 12 1 とへキサデカノイルクロリ ド 26 1 を加え、 室温で 1. 5 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/ メタノール = 20:1) にて 精製し、 標記化合物 29.7mg を白色固体として得た。
!H NMR (500MHz, DMS0-d3) δ
7.82C1H, d, J=8.0Hz), 7.58C1H, t), 6.90-6.30 (3H, br), 4.22-4.14(1H, m ), 3.07-2.98(4H,m), 2.58(2H丄 J=6. OHz)' 2.50(9H,3s), 2,47(3H,s)， 2.12-2.07C2H, m), 2.03(3H，s), 1.77C2H, t, J=6.5Hz), 1.70-1.18C56H, m)， 0.85C3H, t,J=7.5Hz)
MS ln/z (FAB) ;902 (冊 +)
(2) n-へキサデカノィノレ- L-アルギニン- n-へキサデシルアミ ド（C15H3 (C=0)-Arg HClsH33)の合成
Ci 5H3
Figure imgf000021_0001
8H3322.8mg をクロ口ホルム 0.23ml に溶 解し、 トリフルォロ酢酸 0.23ml を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応 液を減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： メタノール = 5:1)にて精製し、 標記化合物 9.0mg を白 色固体として得た。
!H NMR (500MHz, DMS0-d8) δ
7.90C1H, d, J=7.0Hz), 7.81(1H， t， J-6.0Hz), 7.44(1H, brt), 7.35-6.60( 3H,br), 4.26-4.19C1H, m), 3 11-2.97(4H, m)， 2.16-2.09 (2H, m), 1.70- 1.60C1H, m), 1.52-1.18C53H, m), 0.85C6H, 2t, J=7. OHz)
MS m/z (FAB) ;636 (MH+)
【実施例 6】
ァセチル -L-リシン-ォクタデシルエステル （化合物番号 6) (T-273) (式（6 ) の製法
Figure imgf000021_0002
(1) N-9-フルォレニルメ トキシカルボニル- ε-tert-ブトキシカルボ二 ル -L-リシン -n-ォクタデシルエステル (Fmoc-Lys (Boc) 0C！ 3H3 の合成 Fmoc-Lys(Boc) lOOmg を DMF2mlに溶解し、 WSCi塩酸塩 123mg 、 HOBtST mg、 CisH3T0H173mg を加え、 室温で 8 時間镜拌した。 反応液に 1N塩酸を 加え、 ベンゼン/酢酸ェチル =1/2の混合液で抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリゥ厶で乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマ トグラフィー（ クロ口ホルム/ メタノール） にて精製し、 標記化合物 18 2.5mg を白色固体として得た。
]H匿 (500MHz, DMS0-d8) δ
7.89C2H, d, J=7. OHz), 7.78-7.69(3H,m), 7.41(2H, t, J=7.0Hz), 7.33(2H , t, J=7.0Hz),6.75(1H, brt), 4.40-4.20(3H， m)， 4.11-3.96C2H, m), 2.93 -2.88(2H,m), 1.70-1.10(39H. m), 0.85C3H, t, J=7.5Hz)
MS m/z (FAB) ;721 (MH+)
(2) ァセチル -L-リシン- n-ォク夕デシルエステル（Ac- Lys- 0C13H37)の合 成
Figure imgf000022_0001
8mlに溶解し、 ジェチルアミン 0· 08mlを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得た粗生成 物をピリジン 0.55mlに溶解し、 無水酢酸 10 1 を加え、 室温で 15時間櫈 拌した。 反応液を減圧濃縮して得た粗生成物にトリフルォロ酢酸 0.28ml を加え、 室温で 20分攪徉した。 反応液を減圧濃縮して得た粗生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/ メタノール = 5/1) にて精製し、 標記化合物 3.3mg を無色シロップとして得た。
!H匿 (500MHz, DMSO-ds) δ :
8.20C1H, d. J=7.5Hz), 7.53(2H, brs), 4.22- 4.17(1H, m)， 4.08- 3.98(2F" m)， 2.75C2H, t,J=7.5Hz), 1.84(3H,S)， 1.72- 1.15(38H，m)， 0.86(3H,t， J=7.0Hz)
MS m/z (FAB) ;441 (MH +)
【実施例 7】
4-メチルペンタノィル -L- リシン- n- へキサデシルアミ ド （化合物番 号 7) (式 (7))の製法
Figure imgf000023_0001
(1) N-9-フルォレニルメトキシカルボニル - ε -tert-ブトキシカルボ二 ル -L-リシン- n-へキサデシルァミ ド（Fmoc-し ys(Boc)-NHCl sH3 3)の合成
?1110(：-1^3 (80(：)585^を0！^ 11. 7mlに溶解し、 WSC〖塩酸塩 718mg、 HOBt 506mg、 C I SH3 3NH2452mgを加え、 室温で 15時間擾拌した。 反応液に 1N塩 酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム/ メタノール = 20/1) にて精製し、 標記化合物 792mg を白色固体として得た。
JH噴 500MHz， DMS0-ds) δ：
7. 89C2H, d， J=7. 3Hz)， 7. 81 (1H, brt), 7. 74-7. 70(2H, m), 7. 44-7. 40(3H, m), 7.32(2H, t， J=7. 3Hz), 6. 77(1H， brt), 4.26-4, 18C3H, m)， 3, 91-3. 86(1H， m ), 3. 09-2. 84(4H, ra), 1. 60-1. 10(43H, m), 0. 85(3H, t, J=6. 8Hz)
MS ra/z(FAB) ; 692(MH+ )
(2) 4-メチルペンタノィル - ε -tert-ブトキシカルボ二ル-し-リシン- n- へキサデシルアミ ドの合成
Fmoc-Lys(Boc)-NHC l sH3 350mgを DMFl. Omlに溶解し、 ジェチルアミン 0. 1 mlを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得た粗生成 物を DMFl. Omlに溶解し、 4-メチルペンタン酸 14^ 1 、 WSCI塩酸塩 21mg、 ジメチルァミノピリジン 13mgを加え、 室温で 15時間攪捽した。 反応液に 1N塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 減圧濃縮して得られた粗生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/ メタノール- 30/1) にて精製し、 標記化合物 34. 7nigを白色固体として得た。
JH NMR(500MHz, DMS0-ds) d : 7.80C1H, d, J=8.0Hz), 7.78-7.73(1H， brt), 6.72-6.68C1H, brt), 4.19-4.11 〔1H, m)， 3.09-2.93(2H， m), 2.90-2.83(2H， m), 2.16-2.07(2H， m), 1.60-1.1 7(37H,in), 0.90-0.83C9 m)
Figure imgf000024_0001
(3) 4-メチルペンタノィル -L-リシン- n-へキサデシルアミ ドの合成
4-メチルペンタノィル -s-tert-ブトキシカルボニル -L- リシン- n- へキサデシルアミ ド 32.5ingをクロ口ホルム 0.3 mlに溶解し、 トリフルォ 口酢酸 0.3ml を加え、 室温で 4.5 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して 得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム/ メタノール = 10/O にて精製し、 標記化合物 13.7mgを白色固体として得 た。
lE NMR(500MHz,DMSO-d8) δ:
7.86C1H. d， J=9.0Hz), 7.81-7.77(1H, brt), 7.53 (2H, brs), 4.21-4.13(1H, m), 3.06-2.98 (2H, m), 2.76-2.68(2H, m), 2, 12(2H, t, J=8. OHz)' 1.63-1. 17(37H，m)， 0.90-0.82(9H. m)
MS m/z(FAB);468(MH+ )
【実施例 8】
ペンタノィル -L-リシン- n-へキサデシルアミ ド （化合物番号 8) (式（8 ))の製法
0
Figure imgf000024_0002
(1) ペンタノィル -ε-tert-ブトキシカルボニル -L-リシン- n-へキサデ シルァミ ドの合成
Fmoc-Lys(Boc)-NHClsH3250mgを DMFl.Oinlに溶解し、 ジェチルアミン 0. lml を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得た粗生成 物をピリジン 0.7ml に溶解し、 ペンタノイルクロリ ド 13 l を加え、 室 温で 15時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 減圧 濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム/ メタノール = 30/1) にて精製し、 標記化合物 19. Omgを白色 固体として得た。
!H NMR(500MHz, DMS0-d8) δ ：
7. 81-7. 74(2Η, πθ' 6. 71 (1Η， brt), 4. 19-4. I KIH, m), 3. 09-2. 94(2H, m)， 2. 89-2. 82C2H, m), 2, 13-2. 06C2H, m), 1. 60-1. 10(38H, m), 0. 88-0. 82(6H， m ) MS m/z(FAB) ; 554(MH+ )
(2) ペンタノィル -L-リシン- n-へキサデシルアミ ドの合成
ペンタノィル - £ -tert-ブトキシカルボニル -L- リシン- n- へキサデ シルアミ ド 14mgをクロ口ホルム 0. 2 mlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 0. 2m 1 を加え、 室温で 4. 5 時間攪捽した。 反応液を減圧濃縮して得た粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/ メタノール = 6/1)にて精製し、 標記化合物 19. 8mgを白色固体として得た。
!H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ： - . 7. 85C1H, d， J-8. 5Hz), 7. 79(1H， t, J=6. OHz), Ί, 65 (2H, brs), 4. 23-4. 15(1 m)， 3. 02 - (2H, dd, J=7. OHz, 13. OHz), 2. 77-2. 70(2H, m), 2. 12(2H， t, J=7. 5H z)， l， 64-1. 17(38H, m)， 0. 90-0.82(6H, m)
MS m/z(FAB) ; 468(MH+ )
【実施例 9】
2- ( イソプロピル力ルバモイル） -ベンゾィル -L- アルギニン- n- へキ サデシルアミ ド （化合物番号 9) (式 (9))の製法
Figure imgf000025_0001
(T-290) (1) 2- (イソプロピル力ルバモイル） -安息香酸 （式（9a)の合成
Figure imgf000026_0001
(工程 1)
モノメチルフタレート 562.6ingを DMF 11.25 mlに溶解させ、 室温攪拌 下 WSC1塩酸塩 1.197g 、 HOBt 0.844g、 2-ァミノプロパン 0.321mlを順 次加え、 同温度にてさらに 3時間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸水を加 えトルエン： 酢酸ェチル = 1:2溶液にて分液抽出し、 有機層を無水硫酸 ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮して得た粗生成物をシリ力ゲルクロマトグ ラフィ一（n- へキサン： 酢酸ェチル = 1:1)にて精製し、 メチル -2- (イソ プロピル力ルバモイル） -ベンゾエート 742.2 mgを無色透明粘性固体とし て得た。
1H MR(500MHz,CDCls)
δ :7.84C1H, d， J=7.5Hz), 7.48(1H, d， J=7.5Hz)， 7.43(1H， t, J=7.5Hz)， 7.4 1(1H, t， J=7.5Hz)， 5.77C1H, br. s), 4.26C1H, sept, J=6.5Hz), 3.87(3H, s ), 1.26 (6H, d, J=6, 5Hz)
MS m/z(FAB);222(MH+ )
(工程 2)
工程 1で得たメチル -2- (イソプロピル力ルバモイル） -べンゾエート 69 0.9m をテトラヒドロフラン 6.91 ml、 メタノール 6.91ml に溶解させ 、 室温攪拌下 1規定水酸化ナトリウム水溶液 6.91 mlを加え 1 時間擾拌 した。 反応液に 1 規定塩酸水を加え酢酸ェチルにて分液抽出し、 有機層 を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲル クロマトグラフィー（ クロ口ホルム： メタノール = 1:1 ) にて精製し、 標記化合物 （式 4) 317.3ragを無色透明粘性固体として得た。 1H MR〔500Mfiz, DMS0-ds) d :8.38 (1H, br, s)， 7.77(1H， d, J=7.5Hz)， 7.49(1 Et,J=7.5Hz), 7.43C1H, t, J=7.5Hz), 7.44(1H, i J=7.5Hz), 5.77ClH.br ,s) 3.99C1H, sept, J=6.5Hz), 1.12(6H, d, J- 6.5Hz)
MS ni/z(FAB);208(MH+ )
(2) Na -9 -フルォレニルメトキシカルボニル -2,2,5,7,8- ペン夕 メチルクロマン- 6- スルホニル -L- アルギニン- へキサデシルアミ ド CFmoc-Arg( G )- 333 (式 (9b)) の合成 ynoc-ArgC mc (9b)
H
N σ -g-フルォレニルメトキシカルボニルー -2, 2, 5, Ί, 8_ぺンタメチル クロマン- 6-スルホニル- L-アルギニン 〔Fmoc-Arg(NG Pmc)-NH-0H〕 544. 8mを DMF10.90nilに溶解させ、 室温攪拌 TWSC1塩酸塩 286.8mg, HOBt 2 02mg、 ぺキサデシルァミン 232.2mgを加え同温度にてさらに 3時間攪拌 した。 反応液に 1規定塩酸水を加えトルエン：酢酸ェチル == 1 ： 2溶液 にて分液抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮して得 た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （n-へキサン： アセトン =1 :1) にて精製し標記化合物 645.4mgを白色固体として得た。
1HNMR(500ffiz,DMS0-ds)
<5:7.88 (2H, d, J=7.5Hz), 7.79(1H, t)， 7.74-7.70(2H,m) ， 7, 457.40 (3 m), 7.31C2H, t, J=7.5Hz), 7.00-6.30(3H,m), 4.29-4.18 (3H, m), 3. 95-3,89(lH,m)， 3.07-3.00(4H,m), 2.56C2H, t, J=6.5Hz), 2.47(6H, Sx2) ,2.02(3H, s)， 1.75C2H, t, J=6.5Hz), 1.67-1.15(38H,m), 0.85(3H, t，J= 7.0Hz)
Figure imgf000027_0001
(3) 2- (イソプロピル力ルバモイル） -ベンブイル -L- アルギニン- n-へ キサデシルアミ ド（ 式（9c)) の合成 前記（2) で得られた N-9-フルォレニルメ トキシカルボニル -NG -2, 2, 5 ,1, 8- ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル -L- アルギニン- n- へキサ デシルアミ F [Fffloc-Arg (NG Pmc)-NH-n- C1SH33]421. lingを DMF8.422miに 溶解させ、 室温撹拌下ジェチルァミン 0.842ml を加え同温度にて 0.25時 閭撹拌した。 反応液を減圧濃縮し蒸留水を加え酢酸ェチルにて分液抽出 し有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮して NG-2, 2， 5, 7， 8-ぺ ンタメチルクロマン- 6- スルホニル -L- アルギニン- n- へキサデシルァ ミ ド [Arg(Ns Pmc)-NH-n-C1eH33] .の粗生成物を薄黄色粘性固体として得 た。
Figure imgf000028_0001
次に前記（1) で得られた 2- (イソプロピル力ルバモイル） 安息香酸 98 .8mgを DMF1.976ffllに溶解させ室温撹拌下 WSCI塩酸塩 182.2mg, H0BU28.4 mgを加え 10分撹拌し、 先に得た Arg (Νσ Pmc)- H-n-ClsH33の粗生成物を DMF0.316mlに溶解させたものを加え、 同温度にて 20時間撹拌した。 反応 液に蒸留水及び 1規定塩酸水を加えク口口ホルムにて分液抽出し、 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲ ルクロマトグラフィー （クロ口ホルム- クロ口ホルム ： メタノール =15 :1) にて精製し、 2- (イソプロピル力ルバモイル） -ベンゾィル -NG -2,2 ,5， 7, 8- ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル -L- アルギニン- n- へキ サデシル了ミ ド （式 7) 341.9mgを白色固体として得た。
(工程 2)
工程 1で得られた 2- (イソプロピル力ルバモイル） -ベンゾィル -NG -2 ，2,5,7,8- ペン夕メチルクロマン- 6- スルホ二ル-し- アルギニン - n- へ キサデシルアミ ド 341.9rag をクロ口ホルム 3.419ml に溶解させ室温撹徉 下、 チオア二フール 93.9 1 、 トリフルォロ酢酸 3.419ml を加え 1時間 撹捽した。 反応液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール =10:1〜5:1)にて精製し標記 化合物 （式 6)119.4mg を白色固体として得た。
JH匿 (500MHz, DMSO-ds)
<5:8.50(1H, d, 8.0Hz), 8.40(1H, d.8.0Hz), 8.05(1H， t， J=5.5Hz), 7.57( 1H, d, J=6.0Hz). 7.52-7.48 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=6.0Hz), 4.40-4.28(1H ，m), 4.03C1H. sept, J=7.0Hz), 3.15-3.05(4H, m), 1.82-1.29C36H, d, J=7 .0Hz), l.ll(6H，d， J=6.5Hz)， 0.85C3H, t, J=7.0Hz)
MS m/z (FAB) ;587 (MH+)
【実施例 1 0】
3- (ィソプロピル力ルバモイル） -ベンゾィル -L-アルギニン- n-へキサ デシルアミ ド （化合物番号 10) ( 式（10)) の製法
Figure imgf000029_0001
(T-288)
3- (イソプロピル力ルバモイル） -安息香酸 (式（10a) の合成
Figure imgf000029_0002
(工程 1 ) モノメチルイソフタレート 566.4mg を DMF11.33mlに溶解させ、 室温撹 拌下 WSCI塩酸塩 1.205g，H0Bt 0.850g, 2 -ァミノプロパン 0.323mlを順次 加え、 同温度にてさらに 3時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸水を加え トルエン：酢酸ェチル = 1:2溶液にて分液抽出し、 有機層を無水硫酸ナ トリゥムで乾燥後減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトダラ フィ一 （n-へキサン ：酢酸ェチル = 1:1)にて精製し、 メチル -3- (イソプ 口ピル力ルバモイル） -ベンゾエート 615.6mgを白色固体として得た。 JH賺 (500MHz, CDCi3)
5:8.33(lH,s), 8.15C1H, d, J=7.5Hz), 8.04C1H, d, J=7.5Hz), 7.53C1H, t , J=7.5Hz), 6.00(lH，br, s)， 4.30(1H, sept, J=6.5Hz), 3.95(3H，s)， 1.2 9C6 d, J=6.5Hz) MS m/z (FAB) ;222 (MH+)
(工程 2)
工程 1で得られたメチル -3- (ィソプロピル力ルバモイル） -ベンゾエー ト 615.6mgをテトラヒドロフラン 6.16ml、 メタノール 6, 16mlに溶解させ、 室温撹拌下 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 6.91mlを加え 1時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸水を加え酢酸ェチルにて分液抽出し、 有機層を無水 硫酸ナトリゥ厶で乾燥後減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマ トグラフィ一 （ク π口ホルム： メタノール = 4:1)にて精製し、 標記化合 物 （式 7) 562.9mgを白色固体として得た。
NMR (500MHz, DMS0-d6)
5:8.42(lH,s)， 8.07C1H, d. J=8.0Hz), 8.06C1H, d, J=8.0Hz), 7.58(1H, t , J=8.0Hz), 4.11(lH，sept, J=6.5Hz), 1.18(6H, J=6.5Hz)
MS m/z (FAB) ;208 (MH+)
(2) 3- (イソプロピル力ルバモイル） -ベンゾィル -L- アルギニン- n- へ キサデシルアミ ド （化合物番号 2) (式（10)) の合成
(工程 1)
実施例 9 (2) で得られた N -9-フルォレニルメ トキシカルボ二ル- - 2, 2, 5， 7, 8-ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル -L-アルギニン- n- へ キサデシルアミ ド CFmoc-Arg(NG Pmc)-NH-n-CiSH33) 81.5oigを DMF 1.63 Omlに溶解させ、 室温攪拌下ジェチルァミン 0.163mlを加え同温度にて 0.25 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し蒸留水を加え酢酸ェチルにて 分液抽出し有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮して N°-2， 2, 5, 7, 8- ペンタメチルクロマン- 6-スルホ二ル- L-ァルギニン -n-へキサデシル アミ ド 〔Arg(Ns Pmc)-NH-n-C18H33) の粗精製物を黄色粘性固体として 得た。
前記（1) で得られた 3- (イソプロピル力ルバモイル） -安息香酸 19. lmg を DMF0.382mlに溶解させ、 室温撹拌下 WSC〖塩酸塩 35.2mg, H0Bt24.9mgを 加え 30分撹拌し、 先に得られた Arg (Νσ Pmc)- H- n-CISH33の粗生成物を DMF0.122mUこ溶解させたものを加え、 同温度にて 1.5時間撹拌した。 反 応液に蒸留水及び 1規定塩酸水を加えトルエン：酢酸ェチル = 1:2溶液 にて分液抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮して得 られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜クロ 口ホルム： メタノール = 15:1-10:1)にて精製し、 3- (イソプロピルカル バモイル） -ベンゾィル -NG -2. , 5, 7, 8- ペンタメチルクロマン- 6- スル ホニル -L- アルギニン- n- へキサデシルアミ ド 35.2mgを白色固体として 得た。
(工程 2)
工程 1で得られた 3- (イソプロピル力ルバモイル）-ベンゾィル -NG -2 ,2， 5， 7, 8- ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル -L- アルギニン- n- へ キサデシルアミ ド 35.2mgをクロ口ホルム 0.352miに溶解させ室温撹拌下、 トリフルォロ酢酸 0.352ml を加え 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し て得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール = 10:1-5:ι) にて精製し標記化合物 （化合物番号 10)10. Omg を白色固体として得た。 Ή圆 (500MHz, DMS0-d5)
<5:8.53(lH，d，J=8.0Hz)， 8.34(1H, dr, s)， 8.32(lH，s), 7.99C2H, d, J=9. 5Hz), 7,96(lH,br，t)， 7.54(1H， t， J=7.5Hz), 7.52(1H, br, t), 7.30-6.8 0(3H, m), 4.48-4.40(1H, m), 4.12(1H, sept, J=7. OHz), 3.12-3.05 (4H, m) ， 1.82-1.29 (32H, d, J=7. OHz), 1.18(6H, d， J=6. OHz), 0.85C3H, t, J=7. OH z)
MS m/z (FAB) ;587 (MH+)
【実施例 1 1】
4- (ィソプロピル力ルバモイル） -ベンゾィル -L-アルギニン- n-へキサ デシルアミ ド （化合物番号 11) (式（11)) の製法
Figure imgf000032_0001
(T-232)
(1) 4- (イソプロピル力ルバモイル） -安息香酸 （式（11a) の合成
Figure imgf000032_0002
(工程 1 )
モノメチルテレフタレ一ト 5了 Llmgを DMF 11.42ml に溶解させ、 室温 撹拌下 WSCi塩酸塩 1.125g， H0Bt0.85了 g， 2-ァミノプロパン 0.326mlを順 次加え、 同温度にてさらに 3時間撹拌する。 反応液に 1規定塩酸水を加 えトルエン ：酢酸ェチル = 1:2 溶液にて分液抽出し、 有機層を無水硫酸 ナトリウ厶で乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルク Πマ トグラフィー （n-へキサン ：酢酸ェチル = 1.5:1)にて精製し、 メチル-（ 4-イソプロピル力ルバモイル） ベンゾエート 592.4mgを白色固体として 得た。
JH NMR (500MHz, CDCU)
δ :8.08(2Η, d, J=8.0Hz), 7.80C2 d, J=8.0Hz), 5.99(1H， br, s)， 4.29(1 H, sept, J=7.0Hz), 3.94(3H，s)， 1.29C6H, J=7. OHz)
MS m/z (FAB) ;222 ( H+)
(工程 2)
工程 1で得られたメチル -4- (ィソプロピル力ルバモイル） -ベンゾエー ト 592.4mgをテトラヒドロフラン 5.92ml、 メタノール 5.92mlに溶解させ、 室温撹拌下 1規定水酸化ナトリウム水溶液 5.92mlを加え 1時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸水を加え酢酸ェチルにて分液抽出し、 有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルク 口マトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 4:1)にて精製し、 標記 化合物 （式 11a) 534. Omgを白色固体として得た。
!H匿 (500MHz, DMS0-d6)
(5:8. S5(1H, d, J=8.0Hz), 7.99(2H， d， J=8.2Hz), 7.90(2H, d， J=8.2Hz)， 4 .14-4.07C1H, m), 1.17(6H, d, J=7. OHz)
MS ra/z (FAB) ;208 ( H+)
(2) 4- (イソプロピル力ルバモイル） -ベンゾィル -L- アルギニン- n-へ キサデシルアミ ド（化合物番号 11)の合成
(工程 1 )
実施例 9 (2) で得られたフルォレニルメ トキシカルボ二ル- Νσ -2, 1, 5 ,Ί, 8- ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル -L- アルギニン- η- へキサ デシルアミ ド [Fmoc-Arg ( σ Pm -NH-n-d 8Η33] 57.2mgを DMF1.145mlに 溶解させ室温撹拌下ジェチルアミン 0.115mlを加え同温度にて 0.25時間 撹捽した。 反応液を減圧濃縮し蒸留水を加え酢酸ェチルにて分液抽出し 有機層を無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥後減圧濃縮して NG-2， 2, 5， 7, 8- ペン タメチルクロマン- 6- スルホニル -L- アルギニン- n- へキサデシルアミ ド [ArgO Pmc)- H-n-Ci6H33] の粗生成物を薄黄色粘性固体として得た o
前記 （1)で得られた 4- (イソプロピル力ルバモイル） -安息香酸 13.4mg を DMF0.536mlに溶解させ、 室温撹拌下 WSCI塩酸塩 24.8mg, H0Btl7.5mgを 加え 1時閭撹拌し、 先に得た Arg(NGPmc)- H-n-ClsH33の耝生成物を MF0 .086mUこ溶解させたものを加え、 同温度にて 2時間撹拌した。 反応液に 蒸留水及び 1規定塩酸水を加えトルエン：酢酸ェチル = 1:2溶液にて分 液抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮して得た粗生 成物をシリカゲルクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム〜クロ口ホルム ： メタノール = 10:1) にて精製し、 4- (イソプロピル力ルバモイル） -ベン ゾィル - -2.2, 5, 7, 8- ペンタメチルクロマン- 6- スルホ二ル-し- アル ギニン- n-へキサデシルアミ ド （式 llb)40.1mgを白色固体として得た。
0 Arg(NGpmc)-N
(lib)
H
(工程 2)
前記工程 1で得られた 4- (ィソプロピル力ルバモイル）-ベンゾィル -NG -2, 2,5,7, 8- ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル -L- アルギニン- n- へキサデシルアミ ド 40. lmgをクロ口ホルム 0.401mlに溶解させ室温撹 拌した、 トリフルォロ酢酸 0.401nil を加え 3.5時間撹拌した。 反応液を 減圧濃綜して得られた S生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ 口ホルム： メタノール =10:1〜5:1)にて精製し標記化合物 36.4iiigを薄 黄色固体として得た。
!H MR (500MHz, DMS0-d3)
d:8.53C1H, d, J=8.0Hz), 8.32QH, d, J=7.0Hz), 7.96C2H, d, J=8.0Hz), 7 .92C2K d, J=8.5Hz), 7.50(lH,br, t), 7.30-6.80(3H, in), 4.48-4.40 (IE m), 4.12(lH，sept, J=了 ,0Hz), 3.12-3.05(4H, m), 1.82-1.29(33H， d, J=7. 0Hz), 1.22C6H, d, J=6.0Hz) 0.85C3H, t, J=7.0Hz)
Figure imgf000035_0001
【実施例 1 2】
3- (ィソプロピルカルパモイル） -ベンゾィル -L-リシン- n-へキサデシル アミ ド （化合物番号 12) (式（12)) の製法
0
(12) 人
(1) Nな- 9-フルォレニルメ トキシカルボ二ル- ε-tert-ブトキシカルボ ニル -L-リシン- Q- へキシルデシルアミ ド Fmoc-Lys(Boc)-NH-n-Ci8H33 〕 の合成
Fnioc-Lys(Boc)-0H 585mgを F 12mlに溶解し、 WSCI塩羧塩 720mg、 H0 Bt 510mg、 n-へキサデシルアミン 450mg を加え、 室温で 15時間撹捽した。 反応液に 塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 鲩圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマ トグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 20:1) にて精製し、 標記化 合物 792nigを白色固体として得た。 (2) 3- (ィソプロピル力ルバモイル） -ベンゾィル -ε-tert-ブトキシカ ルポニル- L-リシン- n-へキサデシルァミ ドの製法
Fmoc-Lys(Boc)-NH-n-C1eH33 45.5mgを DMFlmlに溶解し、 ジェチルアミ ン O.lmiを加え、 室温で 15分撹捽した。 反応液を減圧濃縮して得られた 粗生成物を DMFO.6mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 25nig、 DMAP16mg、 実施例 2の (1) で得られた 3-イソプロピル力ルバモイル-安息香酸 15mgを加え、 室温で 2ョ閭撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥後、 減圧濃縮して得られた耝生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1:2) にて精製し、 標記化合物 31. lnigを白色固体として得た。
Ή NMR (500MHz, DMS0-ds)
d:8.44(lH, d, J=7.5Hz), 8.32(1H， d, J=8.0Hz)， 8.30(lH,s)， 7.99(1H， d ，J=8.0Hz)， 7.96C1H, d, J=8.0Hz), 7.92(lH,brt), 7.53C1H, dd, J=8.0Hz) , 6.73C1H, brt), 4.43-4.37(1H, m), 4.15-4.08 (IE m), 3.11-2.98(2H,m ), 2.93-2.87C2H, m), 1.75_1, 68(2H, m), 1.42- 1.16(38H， m)， 0.85C3H, t , J=7.0Hz)
MS m/z (FAB) ;659 (MT)
(3) 3- (ィソプロピル力ルバモイル） -ベンゾィル -L-リシン- n-へキサデ シルァミ ド （式 12) の合成
3- (ィソプロピル力ルバモイル） ベンゾィル - s-tert-ブトキシカルボ ニル -L-リシン- n-へキサデシルアミ ド 26.4mgをクロ口ホルム 0.3mlに 溶解し、 トリフルォロ酢酸 0.3mlを加え、 室温で 45分撹捽した。 反応液 を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (クロ口ホルム： メタノール =5:1)にて精製し、 標記化合物 28.1mg ( 式 12) を白色固体として得た。
:Η賺 (500MHz, DMSO-ds)
<5:8.50(lH'd, J=8.5Hz), 8.33C1H, d, J=6.5Hz), 8.32(lH,s), 8.00(lH,d ，J=8, 0Hz), 7. 97C1 d, J=8.0Hz), 7. 93(1H, t), 7. 63 (2H, brs), 4. 47-4. 39(lH，ni)， 4. 16-4. 08(lH, m), 3. 09-3. 03C2H, m), 2. 82-2. 73 (2H, m), 1. 8
1 - 1.70(2H，m)， 1.45-1. 16(36H, m), 0.85(3 t, J=7. 5Hz)
MS m/z (FAB) ;559 (MH+)
【実施例 1 3 ]
2- (イソプロピル力ルバモイル） ベンゾィル -L-リシン- n-へキサデシル アミ ド （化合物番号 13) (式 (13)) の製法
Figure imgf000037_0001
実施例 12の（1) で得られた Fmoc- Lys(Boc)-NH-n-Cl sH33 41mgを D F0.8 mlに溶解し、 ジェチルァミン 0.08mlを加え、 室温で 25分撹拌した。 反応 液を減圧濃縮して得た粗生成物を D FO.3mlに溶解し、 WSCI塩酸塩 23mg、 DMAP15rag、 実施例 1の（1) で得られた 2-イソプロピル力ルバモイル安息 香酸 14mgを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し て得られた粗生成物をクロ口ホルム 0. 5mlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 0.5mlを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得た粗生 成物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =5 : 1)にて精製し、 標記化合物 （式 13) 33. lmgを白色固体として得た。
JH NMR (500MHz, DMSO-ds )
(5 :8.47(1H, d, J=7.5Hz), 8.40C1H, d, J=7.5Hz), 8.04(1H, t, J=5.5Hz), 7 .7K2H, brs), 7.58-7.40(4H, m), 4.26-4.21(1H, m)， 4. 07-4. 00(1H, m), 3. 14-3. 07C2H, ra), 2. 87-2.73 (2H, m), 1. 96-1. 83C1E m), 1. 65-1. 35(4H， m)， 1.28(28H，brs)， 1. 15(3H, d, J=6. 5Hz), 1. 14C3H, d, J=6.5Hz), 0. 86C 3H， t， J=7.5Hz)
MS m/z (FAB) ;559 (MT)
【実施例 1 4】
ベンブイル -L-アルギニン- n-へキサデシルアミ ド（ 化合物番号 14) (式 (14)) の製法
Figure imgf000038_0001
W-ベンゾィル -NG -/2，2， 5, 7， 8-ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル -L- アルギニン- n- へキサデシルアミ ドの合成
実施例 9の（3) 工程 1 で得られた Arg(N。 Pmc)- SH3315.了 mg をピリジン 0.3 mlに溶解し、 ベンゾイルク.ロリ ド 3.3 l を加え、 室温 で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール =20:1) にて 精製し、 標記化合物 12.5mgを無色シロップとして得た。
:H MR (500MHz, DMS0-ds)
δ :8.34C1H, d, J=7.5Hz), 7.89C2H, d' J=7. OHz), 7.61 (2H, t' J=7. OHz), 7. 58-7.45 (3H, m), 6.80-6.30(3H, br)， 4.42-4.35C1H, m), 3， 10-3.00(4H, m), 2 .56C2H, t, J=了. OHz), 2.46(6H, 2s), 2.01 (3H, s), 1.76 (2 t， J=7. OHz), 1.73 -1. 13(38H, m), 0.85C3H, t, J=7. OHz)
MS m/z (FAB) ;767 (MT)
Bz-Arg(N G Pmc) - H-n-Cl sH3310.0mgをクロ口ホルム 0. 1 miに溶解し、 トリフルォロ酢酸 0. 1 mlを加え、 室温で 2時間擾律した。 反応液を減圧 濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム： メタノール = 5:1)にて精製し、 標記化合物了. 6 nigを無色シロッ 3 了 プとして得た。
:H囊 (500MHz, DMS0-ds)
δ :8.40C1H, d' J-8.0Hz), 7.97-7.89(3H, ), 7.60(1H, brt), 7.54(1H, t, J= 7.5Hz), 7.46C2H, t J-7.5Hz), 7.40-6.80 (3H, br), 4.45-4.37C1H, m)， 3.17 -3.04(4H， m), 1， 88-1.20(32H, m)， 0.85(3H, t, J-7.0Hz)
MS inA (FAB)； 502(MH+)
【実施例 1 5】
ァセチル- L-ロイシル -L-アルギニン- n-ドデシルアミ ド （化合物番号 1 5) (式（15)) の製法 讓 (15)
(1) ァセチル 口イシル- NG-2， 2, 5， 7, 8-ペンタメチルクロマン- 6-ス ルホニル -L-アルギニン- n-ドデシルアミ ド (Ac-Leu-Arg(Pmc)- HC12H25 ) の合成
n-ドデシルァミン 124.4mg, HOBt 90.7mg, Ac-Leu-Arg (pmc) 200mgを クロ口ホルム 2mlに溶解し、 0°Cに冷却した。 そこへ WSCI塩酸塩 128.7 mgをクロ口ホルム 1.2mlに溶解したものを加え、 2てにて終夜放置した c 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 15:1) にて精製し、 標記化合 物 250.7mgを無色シロップとして得た。
!H讓 (500MHz' DMS0-ds) δ
7.97C1 d, J=7.5Hz), 7.83(1H， d， J=8.0Hz)， 了 .18(1H, t, J-5.0Hz)， 6.78 -6.2i(3H，br)， 4.24(lH,dt,J=7.5,8.0Hz), 4.16-4.13(1H, m), 3.08-2.9 4〔4H,m)， 2.59C2H, t,J=7.0Hz), 2.47(6H, 2s), 2.03(3H,s), 1.83(3H,s) ， 1.78C2H, t, J=6.0Hz), 1.68-1.51(1H, m)， 1.49-1.15(32H， m), 0.88-0. 82(9H, m)
MS ni/z (FAB) ;763 GOT)
(2) ァセチル -L- ロイシル -L- アルギニン- n- ドデシルアミ ドの合成
Ac-Leu-Arg(Pmc)- HCi2H25 lOOmgをクロ口ホルム lnilに溶解し、 トリ フルォ α酢酸 lmlを加え、 室温にて終夜放置した。 反応液を減圧濃縮し て得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 8:1)にて精製し、 標記化合物 50.3mgを無色シロップとし て得た。
JH薩 (500MHz, DMS0-ds) δ：
8.00(1H, d, J=8.0Hz), 7.93(1H, d, J=8.5Hz), 7.74(1H, t, J=5.5Hz)， 7.48 (1H, t, J=5.5Hz), 7.38-6.51(3H,br), 4.26-4.19 (3H, m), 4.18-4.11(1H， m), 3.12-2.94(4H,m), 1.84(3H,s), 1.71-1.15(25H, m), L10(2H,t,J=7 .0Hz)， 0.90-0.83(9H,m)
MS m/z (FAB) ;497 (MH+)
[実施例 1 6】
ァセチル- L-ロイシル -L-アルギニン- n-トリデシルァミ ド （化合物番 号 16) (式 (16)) の製法
AcLW-^ '-' (16)
ノ 1.2
(1) ァセチル -L- 口イシル -NG -2,2，5，了， 8- ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル -L- アルギニン- n- トリデシルアミ ド （Ac- Leu-Arg(Pmc)-NH C13H2T) の合成
n-トリデシルァミン 133.8mg， HOBt 90.7mg, Ac-し eu-Arg(Prac) 200mg をクロ口ホルム 2miに溶解し、 0。Cに冷却した。 そこへ WSCI塩酸塩 128 .7mgをクロ口ホルム 1.2mlに溶解したものを加え、 2°Cにて終夜放置し た。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリゥ厶で乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリ力ゲルカラムクロ マトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 15:1) にて精製し、 標記 化合物 255mgを無色シロップとして得た。
lE賺 (500MHz, D S0-de) δ：
7.98C1H, ά, J=7.5Hz), 7.83(1H, d, J=8.0Hz), 7.72C1 brt), 7.11-6.22C 3H,br), 4.24(lH，m)， 4.19-4.10(1H, m), 3.09 - 2.92(4H, m)， 2.59C2H, t, J=6.5Hz), 2.47(6H,2s), 2.03C3 s), 1.83(3H，s), 1.78(2H, t, J=6.5Hz )' 1.68-1.52C2 m), 1.51-1.09C33H, m), 0.88-0.82C9H, in)
MS m/z (FAB) ;777 (MT)
(2) ァセチル -L-ロイシル -L-アルギニン- n-トリデシルアミ ドの合成
Ac-Leu-Arg(Pmc)-NHC13H27 150mgをクロ口ホルム L 5mlに溶解し、 ト リフルォロ酢酸 1.5miを加え、 室温にて終夜放置した。 反応液を減圧濃 縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ル厶 ： メタノール = 10:1) にて精製し、 標記化合物 11.5ingを無色シロッ プとして得た。
!H NMR (500MHz, DMS0-ds) δ：
8,00(lH，d， J-7.0Hz)， 7.94(1H, d, J=7.5Hz). 7.56(1H, t, J=5.5Hz), 7.50 (lH'brt), 7.41-6.52(3H, br), 4.29—4.21(1H, m)， 4.20-4. IKIH' m), 3. 11-2.98C4H, m), 1.84(3H，s)， 1.71-1.11(29H, m), 0.88-0.83(9 m) MS m/z (FAB) ;511 (MH+)
〔実施例 1 7】
ァセチル -L-ロイシル -L-アルギニン- n-テトラデシル了ミ ド （化合物番 号 17) (式 1(17))の製法
AcL NIH^ (17) ァセチル -L- ロイシル -Nc -2， 2， 5， 7， 8- ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル -L- アルギニン- n- テトラデシルアミ ド（Ac-Leu-Arg(Pnic)-N HC14H29)の合成 n-テトラデシルァミ ン 143. 3mg, HOBt 90.7mg, Ac-Leu-ArgCPmc) 200 nigをクロ口ホルム 2mlに溶解し、 0 °Cに冷却した。 そこへ WSCi塩酸塩 1 28.7mgをクロ口ホルム し 2mlに溶解したものを加え、 2 °Cにて 2日間放 置した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 15 : 1) にて精製し、 標記化合物 256.5mgを無色シロップとして得た。
^ NMR (500MHz, DMSO-d 5 ) δ：
7. 98 (1Η, d, J=7. 5Hz), 7.83(1H, d, J=8.0Hz), 7.72(1H, brt), 6. 95-6.20( 3H, br)， 4.24-4.22(lH, m), 3.09-2.95 (4H, m), 2.86(2H, t, J=7.0Hz), 2. 47(6H，2s), 2.03C3H, s), 1. 83(3H, s)， 1.78(2H， t， J=6. OHz), 1. 68-1.51 (2H, m)， 1.50-1.02C36H, m), 0.88-0.82C9H, m)
MS m/z (FAB) ;791 (MH+)
(2) ァセチル -L-ロイシル _L-アルギニン- n- テトラデシルアミ ドの合成 Ac-Leu-Arg(Pmc)-NHC i 4H2 9 150mgをクロ口ホルム 1, 5mlに溶解し、 ト リフルォロ酢酸 1. 5π を加え、 室温にて終夜放置した。 反応液を減圧濃 縮して得た粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （ク αロホ ルム： メタノール = 8: 1)にて精製し、 標記化合物 6. 7mgを無色シロップ として得た。
】H NMR (500MHz, DMSO-de) δ
8.00C1H, d, J=8. 0Hz), 7.94(1H, d, J=8.0Hz)， 7.75(1H, t, J=5.5Hz), 了. 45 (lH，brt)， 7. 38-6.47C3H, br), 4.26-4.24(1 H, m), 4.23-4. 18(1H， m)， 3. 09-3.01C4H, m), 1.84(3H, s)， 1.72-1. 10(31H， m)， 0. 90-0.83(9H， m) MS m/z (FAB) ;526 (MH+)
【実施例 1 8】
ァセチル -し- ロイシル -L- アルギニン- n- へキサデシルアミ ド （化合物 番号 18) (式 1(18))の製法 Ac -
(18)
(1) ァセチル -L- ロイシル -NG -2, 2， 5, 7， 8- ペン夕メチルクロマン- 6- スルホニル -L- アルギニン- n- へキサデシルアミ ド（Ac-Leu-Arg(Pmc)-N HC1 SH33)の合成
n-へキサデシルァミン 143.3mg, HOBt 90.7mg, Ac-Leu- Arg(Pmc) 200 mgをク n口ホルム 2mlに溶解し、 0てに冷却した。 そこへ WSCI塩酸塩 1 28.7mgをクロ口ホルム 1.2mlに溶解したものを加え、 2 Cにて 2日間放 置した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 15 : 1) にて精製し、 標記化合物 272.9mgを無色シロップとして得た。
NMR (500MHz, DMS0-d8) δ
7. 98C1H, d, J=7. 5Hz)， 7.83(1H， d, J=8. 0Hz), 7.72(1H, fart), 6. 94-6. 19( 3H, br), 4.24C1H, dt, J=8.0, 7.5Hz), 4. 18-4. 10(1H, m), 3.05-2. 94(4H， m ), 2.58(2H， t, J=6.5Hz)， 2.47(6H, 2s), 2.03C3H, s), 1.83(3H, s)， 1.77 (2H, t, J-6.5Hz), 1. 64-1.51(2H, m)， L 50-1.07C39H, m), 0. 88-0.82(9H, m)
MS m/z (FAB) ;819 (MH+)
(2) ァセチル -L-ロイシル -L-アルギニン- n-へキサデシルアミ ドの合成 Ac-Leu-Arg(Pmc)-NHCl s H3 3 150mgをクロ口ホルム 1.5mlに溶解し、 ト リフルォロ酢酸 1.5mlを加え、 室温にて終夜放置した。 反応液を減圧濃 縮して得た粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロロホ ル厶： メタノール = 8: 1)にて精製し、 標記化合物 29. 8mgを無色シロップ として得た。
:H NMR (500MHz, DMS0-ds) o：
8.00(lH，d， J=7.5Hz)， 7. 94C1H, d, J=8. 0Hz), 7.54(lH，brt)， 7. 45C1H, br t)， 7.41-6.59(3H,br), 4.29-4.11 (2H, m), 3.16-2.98C4H, m), 1.84C3H, s)， 1.73-1.14C35H. m), 0.88-0.83(9H. m)
MS m/z (FAB) ;553 (MH+)
【実施例 1 9】
ァセチル -し-ロイシル -L-アルギニンステアリルアミ ド （化合物番号 19) (式（19)) の製法
AcL H-^- (19)
(1) ァセチル -L-ロイシル - NG-2,2，5，7, 8-ペンタメチルクロマン- 6-ス ルホニル -L-アルギニンステアリルァミ ド（Ac-し eu-Arg(Pmc)- HC13H3T) の合成
ステアリルアミン 181mg， HOBt 90.7mg, Ac-Leu-Arg(Pmc) 200mgをク ロロホルム 2mlに溶解し、 0°Cに冷却した。 そこへ WSCI塩酸塩 128.7mg をクロ口ホルム 1.2mlに溶解したものを加え、 2てにて終夜放置した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール = 15:1) にて精製し、 標記化合 物 284. lingを無色シロップとして得た。
!H MR (500MHz, DMS0-ds) δ：
7.98 (IH, d, J=7.5Hz), 7.83C1H, d, J=8.0Hz), 7.72C1H, brt), 7.12-6.20( 3H,br), 4.24ClH,dt, J=8.0, 7.5Hz), 4.18-4.09(1H, m)， 3.07-2.92(4H,m ), 2.59C2H, t,J=7.0Hz), 2.47(6H, 2s), 2.03(3H,s), 1.83C3H, s), 1.78 (2H，t'J=6.0Hz)， 1.68-1.51 (2H, m), 1.50-1.08C43H, m), 0.88-0.82(9H， m)
MS m/z (FAB) :848 (MH+)
(2) ァセチル -L-ロイシル-し-アルギニンステアリルアミ ドの合成
Ac-Leu-Arg(Pmc)-NHCi8H37 150mgをクロ口ホルム 1.5ml'に溶解し、 ト リフルォロ酢酸 1.5mlを加え、 室温にて終夜放置した。 反応液を減 £濃 縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ク maホ ルム： メタノール = 15:1) にて精製し、 標記化合物 15.8nigを無色シロッ プとして得た。
霞 (500MHz, DMS0-d8) δ
8.0K1H, d, J=8.0Hz), 7.94(lfl， d， J=8. OHz), 7.76(1H, brt), 7.53(l r t)， 7.43-6.55 (3H, br), 4.28 - 4.11(2H， m)， 3.13-2.96(4H， m)， 1.84 (3H, s)， 1.72-1.08 (37H,m), 0.88-0.83 (9H, m)
MS m/z (FAB) ;581 (MH+)
【実施例 2 0 ]
ァセチル -L-ロイシル- L-アルギニンノナデシルエステル （化合物番号 2 0) (式 (20)) の製法
AcL 0-^ - (20)
\ ノ 13
(1) ァセチル -L-ロイシル -NG-2, 2， 5， 7, 8-ペンタメチルクロマン- 6- ス ルホニル -L-アルギニンノナデシルエステル（Ac- Leu-Arg(Pmc)-0C13H39) の合成
1-ノナデ力ノール 300mgをクロ口ホルム 6mlに溶解し、 トリェチルァ ミン 294^1 、 メタンスルホニルクロリ ド 163 1 を加え、 室温で終夜 撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して MsO- C13H33の粗生成物を得た。
—方、 Ac- Leu- Arg(Pmc)200fflgをメタノール 4mlおよび水 0.4mlに溶解 し、 20%炭酸セシウム水溶液で pH 7に調整し、 減圧濃縮した。 DMF によ り共沸し、 減圧乾燥して得た残渣を DMF2mlに溶解し、 先に得た MsO-C13H 39の粗生成物を DMF4mlに溶解したものを加え、 室温にて 10日間撹拌した： 反応液に水を加え、 ベンゼン Z酢酸ェチル = 1/2 で抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリ力ゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム—クロ口ホルム： メタノール
= 5:1)にて精製し、 標記化合物 16.8mgを無色シ πップとして得た。 iH N MR (500MHz, DMSO-ds) δ：
8.26C1H, J=7.0Hz), 7.93(1H, d, J=8.0Hz), 6.80-6.30(3H, br), 4.33-4 .29(1H, m), 4.20-4. ΙΟ(ΙΗ'πι), 4.05-3.91(2H, m)， 3.03-3.02(2H, m), 2. 58C2H, t, J=6.5Hz), 2.47(6H,2s), 2.03 (3H, s), 1.81(3H,s)， 1.77C2H, t , J=6.0Hz), 1.68—1.40(47H, m), 0.89-0.84(9H, m)
MS m/z (FAB) ;862 (MH+)
(2) ァセチル -L-口イシル-レアルギニンノナデシルエステル（Ac-Leu-Ar g-0Ci9H39)の合成
Ac- Leu-Arg(Pmc)-0C13H33157.7nigをクロ口ホルム 1.5mlに溶解し、 ト リフルォロ酢酸 1.5mlを加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮 して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル 厶 ： メタノール = 10:1) にて精製し、 標記化合物（ 式 (20))57.7mg を白 色固体として得た。
!H薩 (500MHz. DMS0-ds) δ：
8.31(lH,d, J=7.5Hz)， 7.98(1H, d， J=7.5Hz), 7.56(1H, brt), 7.40-6.88( 3H.br), 4.31-4.28(lH,m), 4.23-4.14(1H, m)， 4.05-3.96(2H, m), 3.14- 3.02C2H, m), 1.82(3H，s), 1.81-1.68C1H, m), 1.64-1.38(8H， m)， 1.32-1 .18(32H，m)， 0.89-0.83(9H, m)
MS m/z (FAB) ;596 (MH+)
【実施例 2 1 ]
ァセチル -L-ロイシル- L-アルギニンエイコシルエステル （化合物番号 2 1) (式 (21)) の製法
AcL O^J- (21) (1) ァセチル-し-口イシル -NG-2,2，5，7，8-ペンタメチルクロマン- 6- ス ルホニル -L-アルギニンエイコシルエステル（Ac-Leu-Arg(Pmc)-OC2。H4！ ) の合成
1-エイコサノール 300mgをクロ口ホルム 3mlに溶解し、 トリェチルァ ミン 280/ l 、 メタンスルホニルクロリ ド 156 l を加え、 室温で終夜 撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して MSO-C2QH41の粗生成物を得た。
—方、 (：-し6リ-八 （卩111(：)1501¾をメタノール 3mlおよび水 0.3mlに溶解 し、 20%炭酸セシウム水溶液で pH 7に調整し、 減圧濃縮した。 DMF によ り共沸し、 減圧濃縮して得た残渣を DMF1.5mlに溶解し、 先に得た MsO_C2 οΗ41の粗生成物を DMF4mlに溶解したものを加え、 室温にて 7日間、 40°C にて 6日間撹拌した。 反応液に水を加え、 ベンゼン Z酢酸ェチル = 1/2 で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタ ノール = 60:1) にて精製し、 標記化合物 126.5mgを無色シロップとして 得た。
l 匿 (500MHz, DMSO-ds) δ
8.26(iH，d， J-8.0HZ), 7.93C1H, d, J=8.0Hz), 6.76-6.29(3H, br), 4.33-4 .29C1H, m), 4.18- 4. ll(lH,m), 4.01-3.89(2H, m), 3.08- 2.99(2H， m)， 2. 58C2H. t,J=7.0Hz), 2.47(6H, 2s), 2.03(3H,s)， 1.81(3H，s)， 1.77C2H, t ，J=6.0Hz)， 1.71-1.14(49H，m)， 0.89-0.84(9H,m)
MS m/z (FAB) ;876 (MH+)
(2) ァセチル -L- ロイシル -L- アルギニンエイコシルエステル（Ac-Leu - Arg-0C2。H41)の合成
Ac-Leu-Arg(Pmc)-OC2。H 125mgをクロ口ホルム 1.2mlに溶解し、 トリ フルォロ酢酸 1.2mlを加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮し て得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 10:1) にて精製し、 標記化合物 41.9mgを白色固体として 得た。
霞 (500MHz, DMSO-ds) d :
8.31(lH,d， J=7.5Hz)， 7.98 (1H. d, J=8.0Hz), 7.56C1H, brt), 7.42-6.65 ( 3H,br), 4.31(lH,dt, J-8.0，8.0Hz)， 4.24-4.16(1H， ra)， 4.05-3.96(2H, m )， 3.15-3.03(2H,m), 1.83C3H, s), 1.79-1.71(lH,ra), 1.68-1.46(4H, m) ， 1.42C2H, t, J=6.5Hz), 1.32-1.16C36H, m), 0.89— 0.84(9H, m)
MS m/z (FAB) ;610 ( T)
【実施例 22】
ァセチル -L-ロイシル-し-アルギニンドコシルエステル （化合物番号 22) (式 (22)) の製法
AcLSO^^ (22)
(1) ァセチル-し-ロィシル- -2,2,5，7,8-ペンタメチルクロマン- 6-ス ルホニル -L-アルギニンドコシルエステル（Ac-Leu-Arg(Pmc)-OC22H43) の合成
1-ドコサノール 300mgをクロ口ホルム 6ffllに溶解し、 トリェチルアミ ン 256 1 、 メタンスルホニルク πリ ド 142 1 を加え、 室温で終夜撹 拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリゥ厶で乾燥後、 減圧濃縮して MsO-C22H43の粗生成物を得た。
—方、 Ac-Leu-Arg(Pmc)200ingをメタノール 4miおよび水 0.4mlに溶解 し、 20%炭酸セシウム水溶液で pH 7に調整し、 減圧濃縮した。 DMFによ り共沸し、 減圧濃縮して得た残渣を DMF2mlに溶解し、 先に得た MsO-C22H 43の粗生成物を0^5.6mlとクロ口ホルム 5.6mlとの混液に溶解したもの を加え、 室温にて 1日閭、 40°Cにて 6日間撹拌した。 反応液に水を加え 、 ベンゼン 酢酸ェチル = 1/2で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウ 厶で乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム—クロ口ホルム： メタノール = 5:1) にて精製 し、 標記化合物 130mgを無色シロップとして得た。
'Η匪 R (500i\fflz, DMS0-d5) o：
8.26C1H. d, J=7.5Hz), 7.93(1H, d, J=8.0Hz), 6.75-6.23(3H, br), 4. 33-4 .28C1 m), 4. 18-4.09(lH, m), 3. 99-3.89(2H, m), 3. 03-2. 99 (2H, m), 2. 58C2H, t, J=7. 0Hz), 2. 47(6H, 2s)， 2.03(3H，s), 1.81(3H. s), 1. 77C2H, t ，J=6. 5Hz)， 1.72-1. 18C53H, m), 0.89-0. 84(9H, m)
MS iii/z (FAB) ;904 (MH+)
(2) ァセチル -L-ロイシル -L-アルギニンドコシルエステル（Ac-し eu-Arg - 0C22H43)の合成
Ac-Leu-Arg(Pmc)-0C22H43123. 6mgをクロ口ホルム 1.2mlに溶解し、 ト リフルォロ酢酸 1.2mlを加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮 して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム： メタノール = 10: 1) にて精製し、 標記化合物 53. Omgを白色固体とし て得た。
!H臓 (500MHz, DMS0-ds) <5：
8.3K1H, J=7.5Hz), 7.98(1H, d, J=8.5Hz)， 7.55C1H, brt), 7.42-6. 68 ( 3H, br), 4.32-4.28(1H, m), 4.24-4. 18C1H, m), 4.02-3.92C2H, m), 3. 11- 3.06(2H，m)， 1.82(3H, s)， 1.80-L 71〔1H, m), 1.68-1.33(8H, m), 1.32-1 . 14(38H, m), 0.89-0. 84(9H, m)
MS m/z (FAB) ;638 (MH+)
【実施例 2 3】
ァセチル -し-ロイシル -L-アルギニンへキサコシルエステル （化合物番号 23) (式 (23)) の製法
AcLRO-^ ' (23)
(1) ァセチル-し-ロイシル- NG-2, 2，5, 7, 8-ペンタメチルクロマン- 6- ス ルホニル- L-アルギニンへキサコシルエステル（Ac-Leu- Arg(Pmc)-OC23H5 4 3
3) の合成
卜へキサコサノール 24了 mgをクロ口ホルム 5πι1に溶解し、 トリェチル ァミン 180〃 1、 メタンスルホニルクロリ ド ΙΟΟ ίΙ を加え、 室温で終 夜撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して MsO- C2SH33の粗生成物を得た c
—方、 Ac-Leu-Arg(Pmc)200mgをメタノール 4mlおよび水 0.4mlに溶解 し、 20%炭酸セシウム水溶液で pH 7に調整し、 減圧濃縮した。 DMF によ り共沸し、 減圧乾燥して得た残渣を DMF2m こ溶解し、 先に得た MsO_C2SH 5 sの粗生成物を DMF9mlとクロ口ホルム 9mlとの混液に溶解したものを加 え、 40Cにて 了日間撹拌した。 反応液に水を加え、 ベンゼンノ酢酸ェチ ル = 1/2で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮 して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム—クロ口ホルム： メタノール = 5:1)にて精製し、 標記化合物 166. Img を無色シロップとして得た。
JH臓 (500MHz, DMS0-ds) δ：
8.26(lH，d, J-7.0Hz)， 7.93(1H, d, J=8.0Hz), 7.11-6.26(3H, br), 4.37-4 .29(lH,m)， 4.20-4.10 (ΙΗ,πι), 4.03-3.89(2H， m), 3.09- 2.99(2H， m), 2. 58C2H, t, J=7.0Hz), 2.47(6H，2s)， 2.03 (3H, s), L81(3H,s), 1.77(2H,t ,J=6.5Hz), 1.72-1.08C61H, m), 0.89-0.84(9H, m)
MS m/z (FAB) ;960 (MH+)
(2) ァセチル-ぃ口イシル-いァルギニンへキサコシルエステル（Ac-Leu- Arg- 0C2SH53)の合成
Ac-Leu-Arg(Pmc)-0C2SH53162.2mgをクロ口ホルム 1.6mlに溶解し、 ト リフルォロ酢酸 1.6ralを加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮 して得た粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホル 厶： メタノール = 10:1) にて精製し、 標記化合物 95.6mgを白色固体とし て得た。 Ή NM (500MHz, DMS0-ds) d：
8.3K1H, d, J=7.5Hz), 7.98 (1H, J=8.0Hz), 7.57(lH,brt), 7.43-6.64( 3H,br), 4.35-4.S0C1H, m), 4.22-4.21(1H, m), 4.08-3.95(2H, ni), 3.14- 3.05(2H.m), 1.82(3H，s), 1.81-1.71(1H, m)， 1.63-1.39(8H, m)， 1.36-1 .17(44H,m)， 1.06(2H, t, J=7.5Hz), 0.89-0.84(9H, m)
MS m/z (FAB) ;694 (MH+)
〔実施例 24】
ァセチル- L-ロイシル -L-アルギニントリアコンチルエステル （化合物番 号 24) (式 (24)) の製法
Figure imgf000051_0001
(1) ァセチル -L- ロイシル - -2, 2， 5, 7， 8-ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル アルギニントリアコンチルエステル（Ac-Leu - Arg〔Pmc)-0 CsoHsi) の合成
1-トリアコン夕ノール 400mgをグロ口ホルム 8mlに溶解し、 トリェチ. ルァミン 254 1 、 メタンスルホニルクロリ ド 141/zi を加え、 室温で 終夜撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して MsO- C3。HS1の粗生成物を得 た。
—方、 Ac-Leu - Arg(Pmc)200mgをメタノール 4mlおよび水 0.4mlに溶解 し、 20%炭酸セシウム水溶液で pH 7に調整し、 減圧濃縮した。 画 F によ り共沸し、 減圧乾燥して得た残渣を DMF2mlに溶解し、 先に得た MsO-C30H s 1の粗生成物を DMF 12mlとクロ口ホルム 12mlとの混液に溶解したものを 加え、 40°Cにて 8日間撹捽した。 反応液に水を加え、 ベンゼン ：酢酸ェ チル = 1:2で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃 縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ル厶—クロ口ホルム ： メタノール = 5:1)にて精製し、 標記化合物 230.5 fflgを無色シロップとして得た。
】H賺 (500MHz, D S0-ds) δ ：
8.26C1H, d, J=7. 0Hz), 7. 93(1H, d, J=L 0Hz), 4.37-4.29(1H, m)， 4. 13-4. 09(lH, m), 3. 99-3. 91(2H, m), 3. 08-3. 00 (2H, m), 2. 61-2.56(2H, m)， 2. 4 7(6H, 2s)， 2. 03(3H，s)， 1.81(3H, s), 1. 62-1. 18(69H, m)， 0.88-0.84C9H ，m)
MS m/z (FAB) ; 1016(MH+)
(2) ァセチル- L- ロイシル -L- アルギニントリアコンチルエステル（Ac - Leu-Arg-0C3。Hs l)の合成
Ac - Leu-Arg(Pmc)-0C3。Hs l223. 6mgをクロ口ホルム 2.2mlに溶解し、 ト リフルォロ酢酸 2.2mlを加え、 室温で終夜撹捽した。 反応液を減圧濃縮 して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム：メタノール = 10: 1) にて精製し、 標記化合物 91. lmgを白色固体とし て得た。
:H匿 (500MHz. DMS0-ds) δ :
8.31(lH，d, J-7.0HZ), 7. 97QH, d, J=8.0Hz), 7.54(lH，brt), 7. 35-6. 61 ( 3H，br)， 4.38-4.28(lH，m), 4.26-4. 18(1H, m)， 4.02-3. 95(2H, m), 3.48- 3.39(2H, m)， 3. 12- 3. 08(2H， m), 1.82(3H. s)， 1.79-1. 69(1H. m), 1. 68-1 .38C8H, m); 1.32- 1. 12(50H，m), 1.06(2H, t, J=6.5Hz), 0.89-0. 84(9H, m) MS m/z (FAB) ;750 (MH+)
【実施例 2 5】
ァセチル -L- ロイシル- アルギニンコレステリルエステル （化合物番号 25) (式 (25)) の製法
AcLSO
Figure imgf000052_0001
(1) ァセチル- ロイシル- アルギニンコレステリルエステルの合成 コレステロール 200mgを DMF2mlに溶解し、 Ac-Leu- Arg(Pmc) 616. 3rag,
DMAP252. 8mg, WSC i塩酸塩 346. 6mgを DMF4mI に溶解したものを加え、 室温にて 24時間、 40てにて 3日間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸を加え、 ベンゼン ：酢酸ェチル = 1 :2 で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧濃縮して、 標記化合物の粗生成物 247. 7iiigを白色固体と して得た。 このものをクロ口ホルム 2. 5mlに溶解し、 トリフルォ π酢酸
2. 5mlを加え、 室温にて終夜放置した。 反応液を減圧濃綜して得た粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノー ル = 10 : 1) にて精製し、 標記化合物 19. 7mgを白色固体として得た。
讓 (500MHz, DMSO-d 6 ) δ
8. 3K1H, m), 7. 97(lH, m), 7. 50(1H. brt), 了. 38-6. 62(3H， br)， 5. 36-5. 3 0(lH，ra), 4. 49-4.41 C1H, m), 4. 38-4.26(1H, m), 4. 18-4.08(1H, m)， 3. 15 -3. 02C2H, m), 2.29-2. 12(2H, m)， 2.02- 1. 88(3H， m)， 1. 87-0. 74(51H, m),
0. 65(3H，s)
MS m/z (FAB) ; 698 (MH+〉
【実施例 2 6 ]
ァセチル-し-ロイシル -L-アルギニン- n-ドデシルエステル （化合物番 号 26) (式 (26)) の製法
Figure imgf000053_0001
(1) ァセチル- L-ロイシル -NG-2， 2， 5， 7， 8-ペンタメチルクロマン- 6- ス ルホニル- L-アルギニン - n-ドデシルエステル（Ac-Leu-Arg(Pmc)- 0C1 2H2 5 ) の合成
n -ドデシルアルコール 50mgを塩化メチレン 1. 5 mlに溶解し、 トリェチ ルァミン了 5 1 、 メタンスルホニルクロリ ド 42 1 を加え、 室温で 1.5 時間攪梓した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口 ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し て ¾'isO-C1 2H2 5の粗生成物を得た。 一方、 Ac-Leu-Arg(Pmc)30mg をメタノ —ル 1. 6 ml及び水 0. 16mlに溶解し、 20%炭酸セシウム水溶液で pH8 に調 整し、 減圧濃縮した。 DMF により共沸し、 減圧乾燥して得た残渣を DMF0 .8mlに溶解し、 先に得た MsO-CI 2H2 5の粗生成物を加え、 室温で 6ョ閭攪 拌した。 反応液に水を加え、 ベンゼン/酢酸ェチル =1/2で抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/ メタノール =15/1)に て精製し、 標記化合物 32.8mgを無色シロップとして得た。
1 HNMR (500MHz, DMSO-ds ) δ：
8.26C1H, d, J=8.0Hz), 7. 93 (1H, d, J=8. 0Hz), 6, 80-6. 30(3H， br)， 4.33(1
H, dt, J=9. 0Hz, 9.0Hz)， 4.20-4. 12(1H， m)， 4. 03-3. 94 (2H, m)， 3.03-3.00( 2H, m)， 2.59C2H, t, J=6. 5Hz), 2.47(6H，2s)， 2. 03(3H, s), 1. 82C3H, s),
I.78C2H, t, J=6.5Hz), 1.74-1. 19(27H, m)， 0. 91-0.80(9H，m)
MS m/z(FAB) ; 76確 + )
(2) ァセチル -L-ロシイル -L-ァルギニン -n-ドデシルエステル（Ac- Leu- A rg-GC 1 2H25)の合成
Ac- Leu-Arg-(Pmc) -0C 12H2 527. 3 ragをクロ口ホルム 0· 3 mlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 0.5 mlを加え、 室温で 3時間攪拌した、 反応液を減圧 濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム： メタノール =5: 1) にて精製し、 標記化合物 15. Omgを無色シロッ プして得た。
1匪 R(500MHz，DMS0- ds) δ :
8.31(lH，d, J=7.5Hz)， 7. 98 (1H， d， J=8.5Hz)， 7.71 (lH' brt), 7. 60-6. 8 5(3H, br), 4, SlClH, dt, J=8. 0Hz' 8.0Hz)， 4.25-4. 18(1H， m)， 4. 05-3. 96(2 H, m), 3. 13-3. 03(2H, m), 1. 82C3H, s), 1.80-1.71(1H, m), 1. 67-1.33C 8H, m)， 1.32-1. 19(18H, m), 0.91-0.83(9H, m) MS ID/Z(FAB); 498 (MH + )
【実施例 2 7 ]
了セチル -し-ロイシル -L-アルギニン- n-テトラデシルエステル （化合 物番号 27) (式製 (2了)） の製法
AcLSO (27)
、 ' 13
(1) ァセチル -L-ロイシル -NG-2,2, 5,7, 8- ペンタメチルクロマン - 6- ス ルホニル -L-アルギニン- n-テトラデシルエステル（Ac- Leu- ArgCPm -Od 4H29) の合成
n-テトラデシルアルコール 50mgを塩化メチレン 1.5 ιη こ溶解し、 トリ ェチルァミン 、 メタンスルホニルクロリ ド を加え、 室温で 1.5 時間攪捽した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ク ロロホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃 縮して MsO-C14H23の粗生成物を得た。 一方、 Ac-Leu-Arg(Pmc)80m をメ 夕ノール 1.6 ml及び水 0.16mlに溶解し、 20%炭酸セシウム水溶液で pH8 に調整し、 減圧濃縮した。 DMF により共沸し、 減圧乾燥して得た残渣を DMF0.8mlに溶解し、 先に得た MsO-d Ji29の粗生成物を加え、 室温で 7日 間攪拌した。 反応液に水を加え、 ベンゼン/酢酸ェチル =1/2で抽出した 。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物を シリカゲルカラムク oマトグラフィー （ク π口ホルム/ メタノール =15:
1)にて精製し、 標記化合物 4了.2mgを無色シロップとして得た。
1腿 ffi(500MHz，DMS0-ds) δ :
8.27C1H, d, J=7.5Hz), 7.93 (1H, d)， 7.10-6.30(3H， br), 4.36-4.30C1H, m) ， 4.20-4.13(1H， m)' 4.04-3.93(2H， m)， 3.09-3.00(2H, m),2.59(2H, t, J=6 .5Hz)， 2.48(6H,2s)， 2.03(3H，s)， 1.82(3H,s)， 1.81-1.20(37H, m), 0. 91-0.81(9H, m)
MS m/z(FAB); 792CMH +) (2) ァセチル -L-ロイシル -L-アルギニン- n-テトラデシルエステル（Ac -し eu-Arg-Od Ji23)の合成
Ac- Leu-Arg-(Pmc)-OCi4H23 39.2mgをクロ口ホルム 0.4 mlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 0.8 mlを加え、 室温で 5時間攪拌した、 反応液を減圧 濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム/ メタノール =5/1) にて精製し、 標記化合物 21.3mgを無色シロッ プして得た。
1腿 IR(500MHz，DMS0-ds〉 δ
8.32C1H, J=7.0Hz), 7.98 (1H， d， J=8.0Hz)， 7.59 (1H, brt), 7.45-6.7 0(3H, br), 4.30(1H, dt' J=8.0Hz， 8.0Hz), 4.23-4.18(1H, m), 4.06-3.97(2 H, m),3.13-3.06(2H,m), 1.82(3H,s)， 1.80- 1.70(1H， m)， 1.68- 1.40 (8H, m)， 1.31-1.18C22H, m), 0.90 - 0.82(9H, m)
MS m/z(FAB); 526(MH +)
【実施例 28]
ァセチル -L-ロイシル -L-アルギニン- n-へキサデシルエステル （化合 物番号 28) (式 (28)) の製法
AcLRO (28)
\ ノ u
(1) ァセチル -L- ロイシル -NG -2, 2， 5， 7， 8-ペンタメチルクロマン- 6 - スルホニル -L- アルギニン- n- へキサデシルエステル（Ac-Leu-Arg(Pmc) -OC16H33) の合成
n-へキサデシルアルコール 50mgを塩化メチレン 1.5mlに溶解し、 トリ ェチル了ミン 75 1 、 メタンスルホニルクロリ ド 42 1 を加え、 室温で 1.5 時間擾拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ク ロロホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃 縮して MsO-CISH33の粗生成物を得た。 一方、 Ac-Leu - Arg(Pmc)80mg をメ タノール 1.6 ml及び水 0.16mlに溶解し、 20%炭酸セシウム水溶液で pH8 に調整し、 減圧濃縮した。 DMFにより共沸し、 減圧乾燥して得た残渣を DMF0.8mlに溶解し、 先に得た MsO-d SH33の粗生成物を加え、 室温で 7ョ 間攪拌した。 反応液に水を加え、 ベンゼン ：酢酸ェチル =1:2で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =15:1) にて精製し、 標記化合物 34. lmgを無色シロップとして得た。
'HNMRCBOOMHz.DMSO-ds) δ
8.26(1H, d, J=7.5Hz), 7.93(1H, d, J=8.0Hz), 7.00-6.30 (3H, br), 4.33(1H， dt, J=6.0Hz), 4.21-4.12(1H， m)， 4.03-3.94 (2H, m)， 3.09-3.00(2H, m),2.6 0(2H，t, J=6.5¾)， 2.47(6H,2s)， 2.03(3H，s), 1.81(3H，s)， 1.78(2H，t， J=6.5Hz), 1.74-1.18C41K m)， 0.9-0.80(9H, m)
MS m/zCFAB); 820 (MH +)
(2) ァセチル -L-ロイシル -L-アルギニン- n-へキサデシルエステル（Ac-L eu-Arg- 0C1SH33)の合成
Ac-Leu-Arg-(Pmc)-0CisH2332.9mgをクロ口ホルム 0.3mlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 0.7mlを加え、 室温で 5時間攪拌した、 反応液を減圧 濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム： メタノール =5:1) にて精製し、 標記化合物 12.3mgを無色シロッ プして得た。
1腿 ffi(500MHz，DMS0-ds) δ
8.32C1H, d, J=7.5Hz), 7.98 (1H, d， J=8. OHz), 7.57 (lf rt), 7.45-6.7 0(3H, br), 4.31 (IH, dt, J=8.0Hz， 8. OHz), 4.26-4.20C1H, m), 4.08-3.97(2 H, m),3.14-3.08(2H,m), 1.82(3H,s)， 1.80-1.70(1H. m), 1.67-1.38 (8H， m), 1.32-1.17C26H, m), 0.90-0.82(9H, m)
MS m/z(FAB); 554CMHつ
【実施 ί列 29 ]
ァセチル-し-ロイシル -L-アルギニン- η-ォク夕デシルエステル （化合 物番号 29) (式 (29)) の製法
Figure imgf000058_0001
(1) メタンスルホニルォキシ ォクタデカン（MsO-C13H3T)の合成 ォクタデシルアルコール 5.22g を塩化メチレン 157mlに溶解し、 トリ ェチルァミン 5.38ml、 メタンスルホニルクロリ ド 2.24 を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口 ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し て得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢 酸ェチル =5:1) にて精製し、 標記化合物 6.3 を白色固体として得た。 1画（60MHz'CDCl3)(5:
4.50-4.40(2H，m)， 3.02(3H, s), 1.60- 0, 80(35H， m)，
(2) ァセチル -L- ロイシル -NG -2，2,5,7，8- ペン夕メチルクロマン- 6- スルホニル -L- アルギニン- n- ォクタデシルエステル（Ac-Leu-Arg(Pmc) -OC13H37) の合成 Ac-Leu-Arg-(Pmc) 500mgをメタノール 10ml及び水 lm 1 に溶解し、 20%炭酸セシウム水溶液で pH8 に調整し、 減圧濃縮した。 DMF により共沸し、 減圧乾燥して得た残渣を DMF5mlに溶解し、 MsO_C18H 3τ 0.88gを加え、 室温で 7日間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して 得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー. （クロ口ホルム： メタノール =15:1)にて精製し、 標記化合物 453mgを無色シロップして得 •た。
1囊 ffi(500MHz，DMS0-ds) δ
8.26C1E d, J=7.0Hz), 7.93 (1H， d， J-8.5Hz)， 7.00- 6.40(3H， br)， 4.33( 1H, dt， J=9.0Hz, 9.0Hz)， 4.20-4.10(1H， m)， 4.05-3.93 (2H, m), 3.06-3.00 (2H，ra)， 2.58C2H, t, J=6.5Hz), 2.47(6H, 2s)， 2.03(3H， s), ^ 3H,s), 1.77C2H, t， J=6.5Hz), 1.74-1.19(45H, m), 0.91-0.80(9H, m) MS m/z(FAB); 848 (MH +)
(3) ァセチル -L- ロイシル -L-アルギニン- n-ォク夕デシルエステル（A c-Leu-Arg-OC13H37)の合成
Ac-Leu-Arg-(Pmc)-0Ci8H3 T 453mgをクロ口ホルム 4.5mlに溶解し、 ト リフルォロ酢酸 4.5mlを加え、 室温で 1.5 時間攪拌した、 反応液を減圧 濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム： メタノール =5:1) にて精製し、 標記化合物 330mgを白色固体と して得た。
1匪 R(500MHz,DMS0-ds) δ
8.32C1H, d, J=7. OHz), 7.98 (1H, d, J=7.5Hz), 7.45C1H, brt), 7.35 -6.6 0(3H， br), 4.32(1H， dt， J=8. OHz, 7.5 ), 4.26-4.18(1H， m)， 4.05-3.96(2 H,m),3.11-3.05 (2H, m), 1.82(3H,s)， 1, 80-1.40(9H， m〉， 1.32-1.18(30H ，m)， 0.92-0.80 (9H,m)
MS m/z(FAB); 582(MH +)
【実施例 30 ]
n-ドデカノィル -L-ロイシル -L-アルギニンメチルエステル （化合物番 号 30) (式 (30)の製法
Figure imgf000059_0001
(1) 9-フルォレニルメトキシカルボニル- NG-2， 2， 5， 7， 8-ペンタメチルク ロマン- 6-スルホニル -L-アルギニン- n-ォクタデシルエステル（Foioc- Arg (Pmc)-OMe) の合成
Fraoc-Arg(Pmc)500mgTHF10ml に溶解し、 トリメチルシリルジァゾメ夕ン 3.8ml を加え、 室温で 20分攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得た粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =1/ 3)にて精製し、 標記化合物 520mgを白色固体として得た。
JH NM C500¾fflz,DMS0-d3)(5： 7. 89(2H， d, J=7. 5Hz)， 7. 77(1H, d, J=7. 5Hz) , 7. 70 (2H, dd， J=3. OHz, 7. 5Hz)， 7. 41 (2H, t' J=7. 5Hz)， 7. 33C2H, t， J=7. 5Hz)， 6. 90-6. 30(3H, br), 4. 33-4. 20 (3H, m)，4. 05-
3. 96(1H, m)， 3. 61 (3H, s)， 3. 06-2, 98 (2H, m) , 2. 57(2H, t， J=6. 5Hz)， 2. 48 (3H ， s)， 2. 47C3H, s)2. 02(3H， s)， 1.76(2H, t, J=6. 5Hz) , 1. 76-1. 32(4H， m)， 1. 25 (6H. 2s)
MSm/z(FAB) : 677 (MH+ )
(2) 9- フルォレニルメ トキシカルボニル -L- ロイシル -NG -2， 2， 5， 7， 8 - ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル -L- 了ルギニンメチルエステル (Fmoc-Leu-Arg(Pmc)-OMe) の合成
Fmoc-Arg(Pmc)-0Me469mgを DMF9. に溶解し、 ジェチルァミン 0. 94ml を加え、 室温で 25分攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得た粗生成物を F6. 3mlに溶解し、 WSC I塩酸塩 266mg 、 H0Btl87mg 、 Finoc-Leu490mg を加 え、 室温で 22時間攪拌した。 反応液に IN塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノー ル =20 : 1)にて精製し、 標記化合物 544mg を白色固体として得た。
XH NMR(500MHz, DMS0-ds) 6 ：
8. 23C1H, d, J=7. 5Hz) , 7. 88(2H, d, J=7. 5Hz), 7. 72(2H, dd, J=4. 5Hz, 7. 5Hz) , 7. 45(1H， d' J=8. OHz), 7. 41 (2H， t, J=7. 5Hz)， 7. 31 (2E t, J=7. 5Hz), 7. 10-6. 25 (4H, br)， 4. 35-4. 17(3H, m)， 4. 12-4. 0了（1H, m)， 3. 59(3H， s), 3, 08-2. 98(2 H， m), 2. 56C2H, t， J=7. OHz), 2. 4了 (6H， 2s), 2. 02(3H， s), 1. 75 (2H, t, J=6. 5Hz ), 1. 75-1. 36(8H, m), 1.24(6H, 2s), 0. 92-0. 82(6H, m)
MS m/z(FAB) ;790 (MH +)
(3) n- ドデカノィル -L- ロイシル -NG -2， 2， 5， 7, 8- ペンタメチルクロ マン- 6- スルホニル -L- アルギニンメチルエステル（CuH^- (00)- Leu- Arg(Pmc)-OMe) の合成 Fmoc-Leu-Arg(Pmc)-0 e50mg を DMF3mlに溶解し、 ジニチルァミン 0.3ml を加え、 室温で 20分攪捽した。 反応液を減圧濃縮して得た粗生成物を塩 化メチレン 1ml に溶解しトリェチルァミン 17〃1 、 ドデカノイルクロリ ド 22 1 を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得た 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタ ノ一ル =20:1)にて精製し、 標記化合物 32.5mgを無色シロップとして得た。 JH NMR(500MHz,DMS0-d8)<5:
8.21 (IE d， J=7.5Hz), 7.86(1H， d， J=8. OHz), 6.80-6.30(3H, br), 4.33(1H, d t, J=7.5Hz, 8.0Hz), 4.20-4.13(1H, m), 3.58 (3H. s), 3.07-3.00(2H， m), 2.59 (2H， t， J=6.5Hz)， 2.47(6H, 2s), 2.15-2.00 (2H, m), 2.03 (3H, s)， 1.77(2H, t， J=6.5Hz), 1.72-1.36(9H， m), 1.30-1.17(22H， m)， 0.90-0.80(9H， m)
MS m/z(FAB);750 (MH +) '
(4) n- ドデカノィル -L- ロイシル -L- アルギニンメチルエステル（C H H23 _(C=0) -Leu-Arg-OMe)の合成
Figure imgf000061_0001
28.3mgをクロ口ホルム 0.3mi に溶解 し、 トリフルォロ酢酸 0.3ml を加え、 室温で 3時間攪捽した。 反応液を 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム： メタノール =5:1) にて精製し、 標記化合物 12.4mgを無色シ ロップとして得た。
!H NJffi(500MHz,DMS0-d5)<5 :
8.24(1H， d, J=7.5Hz), 7, 90(1H， d， J=7.5Hz)， 7.55C1H, brt)， 7.50-6.70 (3H, br), 4.37-4.30(1H, m)， 4.27-4.10(1H， m), 3.61(3H, s)， 3.12-3.06(2H, m), 2 .18-2.02(2H, m)， 1.80-1.39C9H, m)， 1.32-1.17(16H, m)， 0.92-0.81 (9H, m) MS m/z(FAB):484 (MH +)
〔実施例 3 1】
n-テトラデカノィル -L-ロイシル -L-アルギニンメチルエステル （化合 物番号 31) (式 (31)) の製法
' ^ LRCIe (31)
(1) II-テトラデカノィル -L- πィシル -NG -2, 2, 5， 7， 8- ペンタメチルク ロマン- 6- スルホニル -L- アルギニンメチルエステル〔 3H2 T-(O0)-Le u-Arg(Pmc)-OMe). の合成
実施例 30の方法で合成した Fmoc-Leu-Arg(Pmc)-0Me50nig を DMF3mlに溶 解し、 ジェチルァミン 0. 3ml を加え、 室温で 20分攪捽した。 反応液を減 圧濃縮して得た粗生成物を塩化メチレン lml に溶解し、 トリェチルアミ ン 、 テトラデカノイルクロリ ド 26 χ 1 を加え、 室温で 30分攪拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン ：アセトン =2 : 1) にて精製し、 標記化合物 23. 2 nigを白色固体として得た。
l NMR(500MHz. DMS0-ds) (？:
8. 2K1H, d， J=7.5Hz),了, 86(1H， d， J=8. OHz), 6. 90-6. 30(3H, br)， 4. 33(1H， d t, J=7. 5Hz, 8. OHz), 4. 21-4. 14(1H, m), 3. 58(3H, s), 3. 06-2. 99 (2H, m), 2. 59 (2H， t, J=6. 5Hz), 2. 47 (6H, 2s), 2. 16-2. 00(2H, m), 2. 03(3H, s), 1. 77 (2H, t， J=6. 5Hz), 1. 73-1. 40(9H, m)， 1. 32-1. 19C26H, m)， 0. 90-0. 80 (9H, m)
MS m/z(FAB) ; 778 (MH +)
(2) n-テトラデカノィル -L- ロイシル- L- アルギニンメチルエステル（C 1 3H27- (C=0)-Leu- Arg-OMe)の合成
C i
Figure imgf000062_0001
19mg をクロ口ホルム 0, 2ml に溶解し、 トリフルォロ酢酸 0. 2mlを加え、 室温で 3時間攪捽した。 反応液を減圧 濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム： メタノール =5 : 1) にて精製し、 標記化合物 14. 8mgを無色シロッ プとして得た。 JH MR(500fflz, DMS0-d3) d :
8.27C1 d, J=8. OHz), 7. 90C1H, d, J=8. OHz), 7. 35(1H, brt), 7. 50-6. 70 (3H, br)， 4. 32(1H， dt, J=8. OHz, 8. OHz) ' 4.27-4.22(1H, m) ' 3. 61 (3H， s)， 3. 13-3. 07C2H, m), 2. 16-2.02(2H, m〉， 1. 80-1.40(9H, m)， 1.32-1. 18(20H， m)， 0. 91-0 . 82(9H, m)
MS m/z(FAB) ;512 (MH +)
【実施例 3 2】
n-へキサデカノィル -L -口イシル- L-アルギニンメチルエステル （化合 物番号 32) (式 (32)) の製法
Figure imgf000063_0001
(1) n-へキサデカノィル- L- ロイシル -NG -2， 2， 5， 7, 8-ペンタメチルク ロマン- 6- スルホニル -L- アルギニンメチルエステル（C1 5H3 I-(O0)-Le u-Arg(Pmc)-OMe) の合成
実施例 30の方法で合成した Fmoc-Leu-Arg(Pmc)-0Me50mg を DMF3mlに溶 解し、 ジェチルァミン 0.3ml を加え、 室温で 20分攪拌した。 反応液を減 圧濃縮して得た粗生成物を塩化メチレン lml に溶解し、 トリェチルアミ ン 1了 1 、 へキサデカノイルクロリ ド 29 1 を加え、 室温で 30分攪拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：アセトン =2: 1) にて精製し、 標記化合物 34.2 mgを白色フオームとして得た。
!H MR(500MHz, DMSO-ds) (5 :
8.21C1H, d，
Figure imgf000063_0002
OHz), 6. 90-6.30(3H, br), 4.33(1H, d t， J=7.5Hz， 8. 0Hz), 4.21-4. 15(1H, m)， 3.58 (3H, s)， 3. 06-2. 99(2H, m), 2.59 (2H， t， J=6.5Hz), 2.47C6H, 2s), 2. 17-2. 00 (2H, m), 2.03(3H， s), 1.77C2H, t, J=6.5Hz), 1.75-1.38 (9H, m), 1.32-1, 15(30H， m), 0. 91-0.81(9H， m) MS m/z(FAB) : 806 (MH + )
(2) n-へキサデカノィル -L-ロイシル -L-アルギニンメチルエステル（C1 5 H3 I- (C-O)-Leu-Arg-OMe)の合成
C 1 5H3 1 - (C=0) -Leu-Arg CPmc) -OMel 9mg をクロ口ホルム 0. 3ml に溶解し、 トリフルォロ酢酸 0. 3ml を加え、 室温で 3時閭攪拌した。 反応液を減圧 濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム： メタノール =5 : 1) にて精製し、 標記化合物 11. 3mgを無色シロッ プとして得た。
JH MR(500MHz, DMS0-ds) (5 :
8. 27C1 d, J=7. 5Hz)， 7. 90(1H, d， J=8.5Hz), 7. 53(1H, brt), 7. 50-6. 70 (3H, br), 4. 32-4. 30(1H, dt' J=8. OHz, 8. OHz), 4.28-4.21 (IH, m)' 3. 61 (3H, s), 3. 15-3. 05(2 m), 2. 16-2. 02 (2H, m), 1. 80-1. 40(9H, m)， 1. 31-1. 15C24H, m), 0 . 90-0. 8 K9 m)
MS m/z(FAB) ;540 (MH +)
【実施例 3 3 ]
n-ォクタデカノィル -L- nイシル -L-アルギニンメチルエステル （化合 物番号 33) (式 (33)) の製法
Figure imgf000064_0001
(1) n -才クタデカノィル- L-ロィシル -NG-2, 2, 5， 7, 8 -ぺンタメチルクロ マン- 6-スルホニル -L-アルギニンメチルエステル（C H3 3-(C=0)- Leu-Ar g(Pmc)-O e) の合成
実施例 30の方法で合成した Fmoc-Leu-Arg(Pmc)-0Me50mg を DMF3mlに溶 '解し、 ジェチルァミン 0. 3ml を加え、 室温で 20分攪拌した。 反応液を減 圧濃縮して得た耝生成物を塩化メチレン lml に溶解し、 トリェチルアミ ン 17" 1 、 へキサデカノイルクロリ ド 40 1 を加え、 室温で 30分攪拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウ厶で乾燥後、 減圧瀵縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン ：アセトン =2:1) にて情製し、 標記化合物 32.3 mgを無色シロップとして得た。
XH薩（500MHz，MSO-ds)5 :
8.2K1H' d， J=8. OHz), 7.86(1H, d, J=3. OHz), 6.80-6.30 (3H, br), 4.33(1H， d t, J=7.5Hz, 8. OHz), 4.21-4.15C1H, m)， 3.58(3H, s), 3.06-3.00(2H, m)， 2.59 (2H, t， J=6.5Hz)， 2.47(6H, 2s), 2.15-2.00 (2H, m)， 2.03 (3H, s)， 1.77 (2H, t， J=6.5Hz), 1.73-1.36(9H, m), 1.33-1.17(34H， m)， 0.91-0.82(9H， m)
MS m/z(FAB);834 (MH +)
(2) n-ォクタデカノィル -L- ロイシル -L- アルギニンメチルエステル（C 1
Figure imgf000065_0001
28. lragをクロ口ホルム 0.3ml に溶解 し、 トリフルォロ酢酸 0.3ml を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム： メタノール =5:1) にて精製し、 標記化合物 ll.Onigを無色シ ロップとして得た。
!H N¾n?(500MHz,D S0-ds)<5：
8.27 (IE d， J=7.0Hz), 7.90(1H, d. J=8. OHz), 7.60(1H, brt)， 7.50-6.30(3H， br), 4.32C1H, dt， J=7. OHz, 8, OHz), 4.27-4.20(1H， m)， 3.61(3H, s), 3.13-3. 08 (2H. m), 2.15-2.02(2H， m)， 1.80-1.40(9H, m)， 1.32-1.17(28H， m)， 0.92-0 .83(9H,m)
MS m/z(FAB);568 (MH つ
【実施例 34】
いロイシル- L-アルギニン- n-ォクタデシルエステル （化合物番号 34)( 式 (34)) の製法
LR0 (34)
17 (1) N-9- フルォレニルメ トキシカルボニル -L -口イシル 2, 2, 5, 7, 8 -ペンタメチルクロマン- 6-スルホニル -L-アルギニン- n-ォクタデシルェ ステル（Fmoc- Leu-Arg(Pmc)- 0C1 3H3 T) の合成
実施例 30の方法で合成した Arg(Prac)- 0C1 3H3783. lmgを DMF1.7mlに溶解 し、 WSCI塩酸塩 46fflg、 H0Bt32mg、 Fmoc-Leu84. 8mgを加え、 室温で 1時間 攪捽した。 反応液に 1N塩酸を加え、 ベンゼン：酢酸ェチル =1 :2の混合液 で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得た 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタ ノール =30: 1)にて精製し、 標記化合物 154mg を無色シロップとして得た。
N¾iR(500MHz, DMS0-d6) ^ :
8.22C1H, d, J=7.5Hz)， 7.83 (2H, d， J=7.5Hz), 7.72 (2H, dd, J=3. 5Hz, 7.5Hz), 7.46(1H, d, J=8.0Hz), 7.41(2H' t, J=7.5Hz), 7.31〔2H, 2H, t, J=7.5Hz), 7.05 -6.30 (3H, br)， 4.33-4.04(5H， m), 4.02-3. 92 (2H, m)， 3. 08-2. 97 (2H, m), 2. 5 6(2H， t， J=6.5Hz)， 2.46(6H, 2s), 2.01 (3H, s), I.75C2H, t， J-6.5Hz), 1.75-1 . 15C45H, m)， 0.90-0.80 (9H, m)
MS m/z(FAB) ; 1028(MH +)
(2) L-ロイシル -N-G 2， 2, 5， 7， 8-ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル -L- アルギニン- n- ォクタデシルエステル（Leu-Arg(Pmc)-0C1 3H37)の合 成
Fmoc- Leu-Arg(Pmc)-0Cl sH37123mgを DMF2.5mlに溶解し、 ジェチル了ミン 0.25mlを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得た耝生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノ一 ル =10： 1)にて精製し、 標記化合物 74. 6mgを無色シ口ップとして得た。 !H NMR(500MHz, DMS0-ds) (5 :
8. 13C1H, d， J=7.5Hz), 6. 80-6. 30 (3H, br)， 4.23-4. 17C1H, m)， 4. 02-3. 96(2H ， m), 3.20-3. 15(1H, m)， 3. 08-2. 99(2H, m), 2.58 (2H, t， J=6. 5Hz), 2. 4了（6H, 2 s)， 2.03C3H, s), 1.73C2H, t, J=6.5Hz), 1.75-1. 1.6(45H， nO' 0.90-0.81(9H， m) MS m/z(FAB);806 (MHつ
(3) L-ロイシル- L-アルギニン- n- ォクタデシルエステル（Leu-Arg-0CIS H3T) の合成
Leu-Arg(Pmc)-0C13H3T5.5mgをクロ口ホルム 55 1 に溶解し、 トリフ ルォロ酢酸 55 / l を加え、 室温で 4.5 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮 して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル 厶： メタノール：水 =7:3:0.5) にて精製し、 標記化合物 5. lmg を白色固 体として得た。
:H MR(500MHz,DMS0-ds)<5：
8.70(1H, brd), 7.66(1H, fart), 7.50-6.70 (3H, br), 4.32-4.27C1H. m)， 4.08- 4.00(2H， m)， 3.67-3.59(1H, m), 3.13-3.08(2H, m)， 1.82-1.18(39H， m), 0.93 -0.82C9H, m)
MS m/z(FAB);540 (MH +)
【実施例 35】
いロイシル -L-アルギニン- n-へキサデシルアミ ド （化合物番号 35)〔 式 (35)) の製法
LRNH (35)
(1) -9- スルォレニルメ トキシカルボニル -L- ロイシル -NG -2， 2， 5， 7 ，8-ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル -L-アルギニン- n-へキサデ シルァミ ド（Fmoc-し eu-Arg(Prac)-NHClsH33)の合成
実施例 30の方法で合成した Arg(Pnic)-NHClsH33 233mgを DMF4.7mlに溶 解し、 WSCI塩酸塩 135mg、 H0Bt95rag. Fmoc-Leu 248mgを加え、 室温で 1 .5時間撹拌した。 反応液に 塩酸を加え、 ベンゼン：酢酸ェチル = 1:2 の混合液で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮 して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム： メタノール = 20:1) にて精製し、 標記化合物 356nigを白色固体とし て得た。
!H謹 (500MHz, DMS0-ds) o：
7.90-7.75(4H,m), 7.70 (2H, t, J=7.5Hz), 7.50C1H, d, J=8.5Hz), 7.44-7. 27(4H,m)， 6.80-6.30(3H,br), 4.36-4.16(3H， m)， 4.10-4.00(1H. m), 3. 08-2.97C4H, m), 2.56(2H,m)， 2.56(2H, t, J=6.5Hz), 2.46(6H,2s)， 2.02 (3H,s)， 1.75C2H, t, J=6.5Hz), 1.67-1.17C41H, m), 0.90-0.80(9H, in) MS m/z(FAB);999 (MH つ
(2) L-ロイシル- NG -2, 2, 5, 7， 8- ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル - L- アルギニン- n- へキサデシルアミ ド（Leu- Arg(Pmc)- HClsH33) の合 成
Fmoc-Leu-Arg(Pmc)- HCiSH33 225tngを F4.5mLに溶解し、 ジェチルァ ミン 0.45mlを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得た 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム： メタ ノール = 10:1) にて精製し、 標記化合物 171mgを無色シロップとして得
!H M (500MHz, D S0-ds) δ：
7.98(lH,brd), 7.87(1H, brt), 6.80-6.28(3H， br)， 4.33(1H, t, J=5.5Hz) ， 4.23-4.18(lH，br), 4.08(2H， dt, J-5.5Hz), 3.05- 2.98(4H, m)， 2.59(2
H, t,J=6.5Hz), 2.47C6H, 2s), 2.03(3H，s), 1.78C2H, t, J=6.5Hz), 1.75-
I.18(41H,m)， 0.90— 0.81(9H， m)
MS m/z(FAB);777 (MH つ
(3) し-ロイシル- L- アルギニン -n- へキサデシル了ミ ド（Leu-Arg- HC1S H33)の合成
Leu-Arg(Prac)-NHClsH338.9mgをクロ口ホルム 89 1 に溶解し、 トリフ ルォロ酢酸 89 1 を加え、 室温で 4.5時間撹拌した。 反応液を減圧濃綜 して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル 厶： メタノール：水 = 7:3:0.5)にて精製し、 標記化合物 2.6mgを白色固 体として得た。
!H MR (500MHz, DMS0-ds) o：
8.26-3. 15(lH, br), 了 . 96(1H， t， J=5.5Hz〉， 了.52〔lH, brt)， 7. 40-6. 65(3H ，br)， 4.25C1H, br), 3. 13- 3.00(4H, m)， 1. 75- 1. 19(35H， m)， 0. 90-0.8K 9H， m)
MS m/z(FAB) ;511 (MH つ
【実施例 3 6】
ァセチル -L-グルタミル -L-ロイシル-し-アルギニン- n-ォク夕デシルエス テル （化合物番号 36) (式 (36)の製法
Ac (36)
I T
(1) -9-フルォレニルメ トキシカルボニル- ァ - tert-ブチル -L- グルタ ミル -L- ロイシル -NG -2, 2, 5, 7, 8- ペンタメチルクロマン- 6- スルホ二 ル-L- アルギニン- n- ォク夕デシルエステル（Fmoc-Glu(OtBu)- Leu-Arg( Pmc)-0CI 3H37) の合成
Leu-Arg(Pmc)-OC1 3H3750mgを DMFlmlに溶解し、 WSCI塩酸塩 24nig、 HOBt 17mg、 Fmoc-Glu(0tBu)53mgを加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応液に 1N 塩酸を加え、 ベンゼン：酢酸ェチル = 1 :2 の混合液で抽出した。 有機層 を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た租生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール = 30: 1) にて 精製し、 標記化合物 64nigを無色シロップとして得た。
]H MR (500MHz, DMS0-ds) δ :
8.25C1H, d, J=6.5Hz), 7. 90-7.82(3H, m), 7.71C2H, t, J=7.5Hz), 7.49C1H ，d，J=8.5Hz), 7.4K2H, t. J=7.5Hz), 7.32(2H， t, J=7. 5Hz)， 7. 10-6.30(3 H，br)， 4. 36-3. 91(8H, m)， 3. 08-2. 99(2H， m)， 2. 57(2H， t, J=6.5Hz)， 2. 4 了（6H，2s)， 2. 20(2H丄 J=8. 0Hz)， 2.02(3H, s), 1. 90-1. 17(56H, m), 0. 90 -0.79C9H, m)
MS m/z(FAB);1213(MH +)
(2) ァセチル -7- tert-プチル -L-グルタミル -L-ロイシル -NG-2，2,5, 7，8 -ペンタメチルクロマン- 6-スルホニル -L-アルギニン- II-ォクタデシルェ ステル（Ac-Glu(OtBu)-Leu-Arg(Pmc)-OCI3H37) の合成
Fmoc-Glu(0tBu)-Leu-Arg(Pmc)-0Ci3H37 25.5mgを DMF0.5miに溶解し、 ジェチルァミン 0.05mlを加え、 室温で 20分撹拌した。 反応液を減圧濃縮 して得た粗生成物をピリジン 0.6mlに溶解し、 無水酢酸 4 1 を加え、 室温で 30分撹捽した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリ力 ゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール =20:1) に て精製し、 標記化合物 21.4mgを無色シロップとして得た。
JH NM (500MHz, D SO-ds) δ：
8.16(1Η， d, J=7.0Hz), 7.9了（1H， d, J=8. OHz), 7.87(1H， d, J=8.5Hz), 6.70 -6.30C3 br), 4.32-4.13 (3H, m), 4.02-3.93(2H， m)， 3.08-3.00 (2 m),
2.58C2H, t, J=6.5Hz), 2.47(6H,m)， 2.20(2H, t, J=8. OHz), 2.03(3H，s)，
1.83(3H,s)， 1.88-L19C56H. m), 0.90-0.81 (9H, m)
MS m/z(FAB);1033(MH +)
(3) ァセチル -L- ダルタミル- L- ロイシル -L- アルギニン- n- ォクタデ シルエステル（Ac-Gl U- Leu- Arg-0C！ 8H3 τ)の合成
Ac-Glu(0tBu)-Leu-Arg(Pmc)-0Ci3H37 20.4mgをクロ口ホルム 0.2mlに 溶解し、 トリフルォロ酢酸 0.4mlを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム： メタノール：水 =7:3:0.5)にて精製し、 標記化合物 15 .7nigを無色シ口ップとして得た。
NMR (500MHz, DMSO-ds) δ
12.09C1H, brs)， 8.24(1H， d， J=7.5Hz),7.99(1H, d, J=3. OHz), 7.8了（IH, d, J= 8.5Hz), 7. 59C1H, brt), 7.50-6.70(3H, br)， 4. 31(1H, dt, J=7.5Hz), 4.25-4. 18C1H, m)， 4. 04-3. 97(2H, π ' 3. 12-3. 08 (2H. m), 2.23 (2H, t, J=8.0Hz), 1. 8 5(3H, s)， 1, 79-1.40C9H, m), 1. 31-1. 19(32H， m), 0. 90-0. 80(9H， m)
MS in/z(FAB) ;711 (MH つ
【実施例 3 7 ]
ァセチル- L-グルタミル- L-ロイシル- L-アルギニン- n-へキサデシルァミ ド （化合物番号 37) (式〔37)) の製法
AcE蘭^ (37)
(1) ァセチル- ァ -tert-ブチル - L- グルタミル- L- ロイシル- NG -2， 2， 5 ，7, 8- ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル -L- アルギニン -II-へキサ デシルァミ ド（Ac-Glu(OtBu)-Leu-Arg(Pmc)-NHCl sH33)の合成
Leu-Arg(Pmc) - HC 1 5H3 3113mgを DMF2.2mlに溶解し、 WSC I塩酸塩 54mg、 H0Btl7mg、 Fmoc-GluCOtBu) 119mgを加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応 液に 1N塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物を DMF3. 6mlに溶解し、 ジェチ ルァミン 0.36mlを加え、 室温で 30分撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得 た粗生成物をピリジン 3. 6mlに溶解し、 無水酢酸 30 I を加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲ ルカラ厶クロマトグラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール = 20 : 1) にて 精製し、 標記化合物 78.3mgを白色固体として得た。
XH讀 (500MHz, DMS0-ds) o ：
8.02C1H, d, J=7.5Hz), 7. 94(1H, d, J=8. 0Hz), 7.78(1H, d, J=8. 0Hz), 7. 67 (IH' t)' 6. 80-6.30(3H, br), 4.28- 4. 09(3H， m)， 3.09-2.96(4H, m), 2.53 (2H丄 J=6. 5Hz), 2.47C6H, 2s), 2.21(2H， t, J=8. 0Hz)， 2.03(3H, s), 1. 8 3(3H, s), 1.77C2H, t, J=6.5Hz), 1.73-1.13C52H, in), 0.90-0.80(9H, ra) MS m/z(FAB);1004(MHつ
(2) ァセチル -L-グル夕ミル -L-ロイシル-し-アルギニン- n-へキサデシル アミ ド（Ac-Glu-Leu-Arg-NHCISH33) の合成
Ac-Glu(0tBu)-Leu-Arg(Pfflc)-NHClsH3318.9fflgをクロ口ホルム 0.2mlに 溶解し、 トリフルォロ酢酸 0.4miを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮して得た粗生成物をシリ力ゲル力ラ厶ク πマトグラフィー (クロ口ホルム： メタノール：水 =7:3:0.5)にて精製し、 標記化合物 21 .8mgを白色固体として得た。
:H隱 (500MHz, DMSO-ds) δ
12.09C1H. brs), 8.03C1H, d, J=7.5Hz), 7.9K2H.2d, J=7.5Hz), 7.74(1H, t)， 7.49(lH,brt)， 7.40-6.70(3H,br), 4.29-4.12(3H,m), 3.12-3.00(4 Η,πι), 2.24C2H, t, J=8.0Hz), 1.85(3H，s)， .1.74-1.18C37H, m), 0.90-0.8 0(9H, m)
MSm/z(FAB);682 Gffl +)
【実施例 3 8】
n-へキサデカノィル -L-ロイシル -L-アルギニン- n-ォクタデシルエス テル （化合物番号 38) (式 (38)) の製法
Figure imgf000072_0001
(1) n-へキサデ力ノィル -L-ロイシル -NG - 2, 2, 5, 7， 8-ぺンタメチルクロ マン- 6-スルホニル -L-アルギニン- n-ォクタデシルエステル（C15H31-(C= 0)-Leu-Arg(Pmc)-OCi8H3T) の合成
Leu-Arg(Pmc)-0Ci8H37l6.6ragを塩化メチレン 0.33mlに溶解し、 トリエ チルァミン 6 I 、 へキサデカノイルクロリ ド 13 1 を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ πホルムで抽出した。 有橙層を 無水硫酸ナトリウ厶で乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリ力ゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノ一ル = 20:1) にて精 製し、 標記化合物 i9mgを白色固体として得た。
!H匿 (500MHz, DMS0-ds) δ：
8.19C1H, d, J=7.5Hz), 7.86(1H, d J=8.0Hz)， 6.80- 6, 30(3H, br), 4.33(1 H, d, J=7.0Hz), 2.47(6H,2s)' 4.19-4.10(1H， m), 4.01 - 3.94(2H， m)' 3.0 •6-3.00(2H，m), 2.58(2H, t, J=6.5Hz), 2.17(2H, t, J=7.5Hz), 2.15-2.03C 2H，m), 2.03C3H, s), 1.77(2H， t， J=6, 5Hz)， 1.73-1.10C71H, m), 0.90-0. 80(12H,m)
MS m/z (FAB) ;1044 (MH+)
(2) n-へキサデカノィル- L- ロイシル -L- アルギニン- n- ォクタデシル エステル（C15H31- (00)- Leu- Arg-0C13H37)の合成
C 15H31 CC=0)-Leu-Arg(Pmc)-OC 18H3715.6mgをクロ口ホルム 0.2mlに溶 解し、 トリフルォロ酢酸 0.2mlを加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液 を減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ クロ口ホルム： メタノール = 5:1)にて精製し標記化合物 8.9mgを白色固 体として得た。 '
!H匿 (500MHz, DMS0-d8) δ：
8.26ClH,d,J=7.5Hz), 7.89(1H， d， J=8.0Hz)， 7.44(lH,brt)， 7.40-6.60( 3H,br)， 4.36-4.30(1H, m), 4.24-4.18(1 H, m), 4.00(2H, t， J=6.0Hz), 3. 13-3.07C2H. in), 2.20- 2.01(2H, m), 1.80-1.4 11H, m), 1.31-1.18C55H, m), 0.91-0.82(12H,m)
MS m/z (FAB) ;778 CMH +)
【実施例 3 9】
n-へキサデカノィル- L- ロイシル-し- アルギニン- n- へキサデシルァ ミ ド （化合物番号 39) (式 (39)) の製法 0
(39)
·" 、ノ 13
(1) n-へキサデカノィル -L- ロイシル -Nc -2, 2, 5, 1, 8- ペンタメチルク ロマン- 6- スルホニル- L- アルギニン- n- へキサデシルアミ ド（C15H31 - (C=0)- Leu-Arg(Pmc)-NHCl sH33)の合成
Leu-Arg(Pmc)-NHCisH33 11.7mgを塩化メチレン 0.23mlに溶解し、 トリ ェチルァミン 、 へキサデカノイルクロリ ド 9 U を加え、 室温で 3時閭撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層 を無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 20:1) にて 精製し、 標記化合物 6.3mgを白色固体として得た。
JH NMR (500MHz, DMS0-d5) δ：
7.94(1Η, d, J=7.5Hz), 7.75-7.70(2H,m), 6.80-6.30(3H,far), 4.25-4.10 (2H,m)， 3.06-2. 8 (4H, m), 2.58C2H, t, J=6.5Hz), 2.47(6H,2s)， 2.15-2 .04C2H, m), 2.03(3H，s), 1.77C2H, t, J=6.5Hz), 1.67-1.18C61H, m), 0.9 0-0.80C12H, m)
MS m/z(FAB) ;1015GlH +)
(2) n-へキサデカノィル -L- ロイシル- L- 了ルギニン- n- へキサデシル アミ F(C15H3i-(C=0)-Leu-Arg-NHCi8H33) の合成
Ci5H3i-(C=0)-Leu-Arg(Pmc)-NHCi0H334.9mg をクロ口ホルム 0.05mlに 溶解し、 トリフルォロ酢酸 0.05mlを加え、 室温で 4時間撹拌しこ。 反応 液を減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： メタノール = 7:1)にて精製し、 標記化合物 1.9mgを白 色固体として得た。
XH匿 (500MHz, DMS0-d5) d :
7.97(lH,d， J-8.0Hz)， 7.85(1H, d,J=8.0Hz). 7.75(1H, t, J=6.0Hz), 7.51 (lH,brt), 7.40- 6.70(3H, br)， 4.24- 4.04(2H， m)， 4.00(2H, t, J=6.0Hz), 3.12-2.99C4H, m), 2.16-2.05C2H, m), 1.72-1.13C61H, m), 0.90-0.82(1 2H,m)
MS m/z(FAB);749 (MH +)
【実施例 40 ]
ァセチル- L-ァラニル - L-ァルギニン -n-ォクタデシルエステル （化合物 番号 40) (式 (40)) の製法
AcAO^, γ (40)
(DN-9- フルォレニルメ トキシカルボニル -L-ァラニル -NG -2, 2， 5， 7, 8 - ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル -L-了ルギニン- n-ォクタデシ ルエステル（Fmoc-Ala-Arg(Pmc)-OC13H37) の合成
^ ^^-！^^^ を！！^ ！^に溶解し、 WSCI塩酸塩 7.7mg、 HOBt 15.5mg、 Fmoc- Ala—水和物 13mgを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液 に 1N塩酸を加え、 ベンゼン ：酢酸ェチル = 1:2の混合液で抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 15:1) にて精製し、 標記化合物 20mgを白色シ口ップとして得た。
:H NMR (500MHz, DMS0-ds) δ:
8.22C1H, d, J=7.5Hz), 7.88(2H, d, J=7.5Hz)， 7.72(2H, dd, J=3.5Hz, 7.5Hz ), 7.46C1H, d, J=8.0Hz), 7.41(2H, t, J=7.5Hz), 7.31(2H, 2H, t, J=7.5Hz) ， 7.00-6.30(3H,br)， 4.33-4.03C5H, m), 4.01 - 3.93(2H'm), 3.08-2.97( 2H,m)， 2.56(2H,t， J=6.5Hz)， 2.46(6H，2s)， 2.01(3H，s), 1.75C2H, t, J= 6.5Hz)' 1.75-1.15C39H, m), 0.85C3H, t, J=7.0Hz)
MS m/z (FAB) ;986 (MHつ
(2) ァセチル -L-ァラニル -NG -2， 2， 5，了， 8-ペンタメチルクロマン- 6- スルホニル- L- アルギニン- n- ォクタデシルエステル（Ac-Ala-Arg(Pnic) -OCI SHST) の合成 Fmoc- Ala-Arg(Pmc)-0C13H37l9.7mg を DiiF0.4mlに溶 解し、 ジェチルァミン 0.04mlを加え、 室温で 10分撹捽した。 反応液を減 圧濃縮して得た粗生成物をピリジン 0.45mlに溶解し、 無水酢酸 4 1 を 加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム： メタノ一ル = 15:1) にて精製し、 標記化合物 6.4mgを白色固体として得た。
!H N R (500MHz, DMSO-ds) δ：
8.21(lH,d, J=7..0Hz), 7.98(1H, d. J=8.5Hz), 7.00-6.30(3H, br), 4.33-4 • 26(lH,m)， 4.20-4.12(1H, m), 4.03-3.93(2H， m), 3.08- 3.00(2H, m)， 2. 58(2H, t， J=6.5Hz)， 2.47(6H,2s)， 2.03(3H,s)， l,81(3H,s)， 1.77C2H, t , J=6.5Hz), 1.72-1.15 (39H, m), 0.85C3H, t, J=7.0Hz)
MS m/z (FAB) :806 (MH+) ·
(3) ァセチル -L-ァラニル -L-アルギニン- n- ォクタデシルエステル（Ac- Aia-Arg-0C13H37)の合成
Ac-Ala- Arg(Pmc)-0Ci3H375.4mgをクロ口ホルム 0.05mlに溶解し、 トリ フルォロ酢酸 0.05flilを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮 して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル 厶： メタノール = 8:1)にて精製し、 標記化合物 1.8mgを無色シロップと して得た。
画 (500MHz, DMS0-ds) δ:
8.26C1H, d, J=8.0Hz), 8.03(1H, d, J=7.5Hz), 7.46C1H, brt), 7.40-6.60( 3H，br), 4.31-4.20(2H,m), 4.08-3.98 (2H, m), 3.12-3.07(2H， m)， 1.82( 3H,s)， 1.80-1.46(6H,m), 1.31-1.16C33H, m), 0.85C3L J=7.0Hz) MS m/z (FAB) ;540 ( T)
【実施例 4 1 ] ァセチルロイシルアルギニン- (16-ァセトキシ -n-へキサデシル） エス テル （化合物番号 41) (式（41)) の製法
Ac. GAc (41)
(1) 16-ァセトキシ -n- へキサデ力ノールの合成
1， 16-へキサデカンジオール lOOmgをピリジン l. Omi に溶解し、 無水 酢酸 37^ 1 を加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモン 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで 乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン/酢酸ェチル =3/1) にて精製し、 標記化合物 53. lmgを白 色固体として得た。
XH NMR (500MHz, DMS0-ds) 6 :
4. 05 (2H, t, J=7. 0Hz), 3. 63C2H, dd, J=5. 5Hz, 6. 5Hz), 2. 04(3H，s)， 1. 67- 1. 52(4H，ra)， 1. 39-1. 22(24H, m)
MS m/z (FAB) ; 301 (MH+)
(2) ァセチルロイシル -NG -2, 2, 5, 7, 8- ペンタメチルクロマン- 6- スル ホニルアルギニン-（16ァセトキシ -n- へキサデシル） エステルの合成
Ac-Leu-Arg(Pmc) 30mgを DMF 0. 15mlに溶解し、 WSC I塩酸塩 19mg、 DMAP 6mg を加え、 さらに AcCKCH2) l s-0H15fflgを DMF 0. 15mlに溶解した溶液を 加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応液に IN塩酸を加え、 ベンゼン/酢酸 ェチル =1/2の混合液で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン/酢酸ェチル =20/1)にて精製し、 標記化合物 38fflgを無色シロップ として得た。
!H 隱 (500腿 z，CDCl 3) 0：
4. 55-4. 31 (2H, m)， 4. 15-4. 01 (4H, m) , 3. 22-3. 16(2H, in) , 2. 63 (2H, t， J=6. 5H z)， 2. 58 (3H. s), 2. 57(3H, s), 2. 17(3H, s)， 2. 04(6H. 2s) , 1. 80(2H， t, J=7. OH z), 1. 93-1. 21 (41H， m) , 0. 97-0. 88(6H， m)
MS m/z (FAB) ; 878 (MH— )
C3) ァセチルロイシルアルギニン- (16-ァセトキシ- n- へキサデシル） エステルの合成
Ac-Leu-Arg(Pmc)0-(CH2) i 0Ac35ragをクロ口ホルム 0. 3ml に溶解し、 トリフルォロ酢酸 0. 3ml を加え、 室温で 2時間攪捽した。 反応液を減圧 濃縮して得た粗生成物をァセトニトリルに溶解し、 へキサンで洗浄した。 ァセトニトリル層を減圧濃縮して標記化合物の粗生成物 41mgを淡黄色シ ロップとして得た。
XH醒 (500MHz, DMS0-ds) δ ：
8. 31 (lH, d， J=7. 5Hz)， 7. 99-了 . 91 (1H, m), 7. 46(lH,.brt), 7. 40-6. 50(3H, br), 4. 40-4. 28(1H, m)， 4. 25-4. 16(1H, m)， 4, 07-3. 93(4H， m)， 3. 12-3. 05(2 H, m), 1. 99C3H, s), 1. 82C3H, s) , 1. 80-1. 18(41 ) , 0. 92-0. 84C6H, m) MS m/z (FAB)； 612(MH+)
【実施例 4 2】
ァセチルロイシルアルギニン- (15-ァセトキシ ペンタデシル） ェ ステル （化合物番号 42〉（式〔42)) の製法
AcLSO- •OAc (42) ァセチルロイシル -Nc -2, 2, 5， 7， 8 - ペンタメチルクロマン- 6- スル ホニルアルギニン- (15-tert-ブチルジメチルシロキシ- n-ぺンタデシル） エステルの合成 1, 15- ペン夕デカンジオール 3. 0gを MF15mlに溶解 し、 イミダゾール 1. 0g、 tert- ブチルジメチルクロロシラン 2. 22g を加 え、 室温で終夜攪拌した。 反応液に水に加え、 酢酸ェチルで抽出後、 飽 和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃缩 して 15- tert-プチルジメチルシロキシペンタデカノールの粗体 1.38g を 得た。
—方、 Ac-Leu-Arg(Pmc) 421.1 mg、 DMAP172.7mg 、 WSCI塩酸塩 271.0 mgを DMF4mlに溶解し、 そこへ先に得た 15-tert-ブチルジメチルシロキシ -n - ペン夕デカノールの粗体 170. Omg を DMFlmlに溶解したものを加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/ メタノール =40/1 →25/1) にて精製し、 標記化合物 315.6 mgを無色シロップとして得た。 :H臓 (500MHz, DMSO-ds) δ：
8.30- 8.25C1H, m), 7.94-7.89(1H， m)， 6.78-6.41(3H, br)， 4.39- 4.32(1H ,ra)，4.19- 4.09(lH,m), 4.03-3.92(2H, m)， 3.06-2.98 (2H, m), 2.57(2H, t , J=7.0Hz)( 2.49C6H, 2s),2.01(3H, s), 1.81(3H，s)， 1.76C2H, t, J=7.0Hz )， 1.72-1.18C41H, m), 0.87-0.81(15H， m), 0.00(6H， s)
MS m/z (FAB)； 936(MH+)
(2) ァセチルロイシル -NG- 2, 2, 5, 7， 8-ぺンタメチルクロマン- 6-スルホ ニルアルギニン-（15-ヒ ドロキシ -n-ペンタデシル） エステルの合成 ァセチルロイシル -NG - 2，2，5，7，8- ペン夕メチルクロマン- 6- スルホ ニルアルギニン -(15-tert-ブチルジメチルシロキシ -n- ぺン夕デシル） エステル 311.6 mgを THF4.5ml溶解した後、 1M TBAF (THF溶液) を 1.0 ml 加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム/ メタノール =20/1)にて精製し、 標記化合物 239.2mg を無色シロップとして得た。 JH NMR (500MHz, DMSO-ds) o：
8.31- 8.26C1H, m), 7.95- 7.90(1H, m), 6.79-6.28(3H,br), 4.40- 4.32(1H ，m),4.30(lH， t, J=5.5Hz)， 4.21-4.08(1 H, m) ， 4.03-3.89C2H, m), 3.21- 3.15(2H, m), 3.11-2.93 (4H, m)， 2.53 (2H, t, J=6.5Hz)' 2.49(6H, 2s), 2.03 (3H，s)， 1.82-1.80(3H, m), 1.79-1.76(2H, m), 1.72-1.18(37H, m), 0.95- 0.83C6H, m)
MS ra/z (FAB) ;822 (MH +)
(3) ァセチルロイシル - NG- 2, 2, 5, 1, 8-ぺンタメチルクロマン- 6-スルホ ニルアルギニン- (15-ァセトキシペン夕デシル） エステルの合成
ァセチルロイシル -NG -2, 2， 5, 7,8- ペンタメチルクロマン- 6- スルホ ニルアルギニン- (15- ヒドロキジペンタデシル） エステル 80. Omgをピリ ジン 1.0ml に溶解した後、 無水酢酸 18.8^1 を加え、 室温にて終夜攪拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 0.5N塩酸にて洗浄 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得た粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム/ メタノール =15/1)にて精製し、 標記化合物 78.3ragを無色シロップとして得た。
Figure imgf000080_0001
8.31-8.26C1H, m), 7.94- 7.90(1H， m), 6.78- 6.29(3H， br), 4.39-4.32(1H ，m)，4.21- 4.08(lH,m), 4.02- 3.89(4H, m)， 3.06- 2.96(2H， m), 2.58(2H, t ， 7.0Hz)， 2.49(6H，2s)， 2,03(3H，s)， 1.98C3H, s), 1.81-1.79(3H, m), 1.79-1.76C2H, m), 1.73-1.18(39H, m)， 0.95-0.83(6H, in)
MS m/z (FAB)； 864(MH+)
(4) ァセチルロイシルアルギニン- (15- ァセトキシペンタデシル） エス テルの合成
ァセチルロイシル -2, 2， 5， 7， 8- ペンタメチルクロマン- 6- スルホ ニルアルギニン- (15- 了セトキシペン夕デシル） エステル 74.5mgをクロ 口ホルム 0.8 に溶解し、 トリフルォロ酢酸 0.8rolを加え、 室温で終夜 攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （クロ口ホルム/ メタノール =8/1) にて精製し、 標記化 合物 55.3mgを無色シ口ップとして得た。 'Η隱 (500MHz, DMS0-dg) δ
8.33-8.31 (1Η, m), 7.98- 7.93(1H， m), 7.46(1H, brt), 7.34- 6.64(3H, s), 4.36-4.30C1H, m), 4.22- 4.18(1H， ra), 4.05- 3.96(4H， m)， 3.09C2H, t, J= 6.5Hz), 1.99C3H, s), 1.83-1.82(3H, m), 1.79-1.24(33H, in), 0.90-0.84 (6H, in)
MS m/z (FAB)； 598 (MH+)
次に、 本発明のアミノ酸の IL-8， SDF-1 及び RANTES拮抗活性の測定結 果について試験例を示す。
〔試験例 1〕
(1) IL- 8拮抗活性の測定
ヒト THP- 1 (単球由来細胞株） 細胞を（125I)iL- 8を用いた結合試験に より本発明の IL- 8ァミノ酸誘導体の受容体に対する親和性を次の方法に より検討した。
THP-1細胞を 10%FCS(FBS)を含む RPM卜 1640培地にて継代し、 その対数 増殖期細胞 5xiOscell/400 ul を 0.1 %ゥシ血清アルブミンを含む R ΡΜί-1640培地に懸濁した。
この懸濁液に（125ί)Ιし- 8 (最終濃度 0.06 mM 比活性 2200ci/mmol)と、 本発明のアミノ酸誘導体の D'- PBSあるいは DMS0溶液 4 1(最終濃度 100 M)とを混合した。 氷中 2時間反応させ遠心後 lnilの D-PBS で 5回洗浄 した。 最終的に D'- PBS lmiに懸濁し、 細胞の総放射活性を測定した。
THP- 1細胞に対する（I25DlL-8の特異的結合量 (THP- 1細胞の IL-1受容体 以外に結合した（125I)IL- 8) は上記操作の本発明のァミノ酸誘導体の代 りに 0.12 M IL-82 ill を THP- 1 細胞懸濁液に加え求めた。
THP-1 細胞に対する（125ί)Ιし- 8の特異的結合量は、 全結合量から非半 異的結合量を差し引いて求めた。
すなわち、 次式にて本発明のアミノ酸誘導体の 100 M用量での ΤΗΡ- 1 細胞と IL-8の特異的結合に対する阻害率 （％) を求めた。 阻害率 （％) 二 〔 （全結合量一非特異的結合量） 一 （本発明のァミノ 酸誘導体添加時結合量 -非特異的結合量） 〕 ÷ (全結合量 -非特異的結 合量） X100
(2) SDF-1 及び RANTES拮抗活性の測定
前記（1) の（125I)IL-8に代えて （125I)SDF- 1及び（125i) RANTES を同 じ濃度で用いてこれらに対する拮抗活性を測定した。 その結果を表 1に 示した。
【表 1】 阻害率 100 M) 化合物番号 化学式
【し- 8 SDF-1 RANTES
1 CH3-CH(-CH3)-(CH2) 2-C(=0)- -0-(CH2) i T -CH3
80 80 80
2 AC-RO-(CH2)IT-CH3 40 50 50
6 Ac-KO-(CH2)ir-CH3 60 70 70
Figure imgf000082_0001
90 80 80
Figure imgf000082_0002
80 80 80
Figure imgf000082_0003
1 5-CH;
80 90 90
1 8 Ac-LRNH-(CH2) i 5-CH 3 40 50 50
2 0 Ac-ELR0-(CH2) i 7-CH 3 70 80 80
2 1 Ac-LRO-(CH2)18-CH3 40 50 50
2 2 Ac-し RO- (CH2)13- CH3 40 50 50 ？ 3 Ac-LRO-(CH2)25-CH3 40 JΓU)
Ac-LR0-(CH2) 25-CH3 40 en ODU
9 7 Ac-LRO- (CH2)13- CH3 40 uu
Q Ac-LR0-(CH2) i 7-CH3 80 / U / U
Figure imgf000083_0001
40 50 50
Figure imgf000083_0002
40 50 50
3 5 AC-RO-(CH2)IT-CH3 40 50 50
3 6 LRNH-(CH2) i 5-CH3 60 70 70 この表に示されるように本発明のアミノ酸誘導体は IL- 8, SDF-1 ある いは RAiYTES に対して拮抗活性を示し、 これらのケモカインによって惹 起される疾患を防止することができることが判明した。
【試験例 2】
前記アミノ酸誘導体の急性毒性について検討した。 すなわち、 5週齢 の ICR 系マウス （雄） を各群 5匹に分け、 1週間馴化飼育後、 0.5 %メ チルセルロース水溶液に実施例のァミノ酸誘導体を溶解又は分散して単 回経口投与（ 投与量 500rag/kg)し、 6日後の死亡数を調べた。 結果を表 3に示した。
表 2に示されるようにいずれのァミノ酸誘導体を投与しても死亡せず、 急性毒性がないことが確認された。 【表 2 ]
化合物番号 死亡数 Z生存数
1 0/5 2 0/5 3 0/5 4 0/5
0/5
6 0/5 9 0/5
1 0 0/5 1 2 0/5 1 6 0/5 1 8 0/5 2 0 0/5 2 1 0/5 2 2 0/5 2 3 0/5 2 5 0/5 2 7 0/5
2 9 0/5
3 0 0/5 3 2 0/5 3 5 0/5 3 6 0/5 【製剤例】
化合物番号 2の化合物（10nig)、 ラク トース（36mg)、 コーンスターチ（1 50mg) 、 微結晶セルロース（29mg)、 及びステ了リン酸マグネシウム（5mg ) を混合し、 これを打錠して錠剤（230mgZ錠） にした。 産業上の利用可能性
本発明により新規なァミノ酸誘導体又はその塩を提供することができ る。 本発明の新規なアミノ酸誘導体又はその塩は CXC及び CCケモカイン 受容体拮抗作用を有し、 エイズ、 アレルギー性疾患、 炎症性疾患などの 治療あるいは予防剤として優れた効果を示す。

Claims

請 求 の 範 囲 . 次の式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体またはその塩。
R' -X Lph- -A-Y-R2 · · · ( I )
式中、 A は Dまたは L のアルギニン、 リジン及びオル二チンから選 択されるアミノ酸残基、 またはアルギニン、 リシン及びオル二チンか らなる群から選ばれるアミノ酸残基を少なく とも 1個含む、 アルギニ ン、 リシン、 オル二チン、 ロイシン、 ァラニン、 ノくリ ン、 イソ口イシ ン、 グリシン、 グルタミン酸及びァスパラギン酸からなる群から選ば れる 2または 3個のァミノ酸残基からなるぺプチドを示す。
X1は存在しないか、 または-（C=0) -， -(C=0)-NH-, -（C=0)- 0 -， - (C= 0)-S -, - NH- (C=0) -， -NH-(C=S) -， -NH- (C=0)-NH -， - NH-(C=S)- NH -， -（S=0 ) - -S02-. -NH-, -0- 及び- S- よりなる群から選択される基を示す。
X2は、 存在しないか、 または- (C=0)-，-（S=0)-，- S02-，- NH- (00) -ま たは- NH- (C=S)-を示す。
Y は、 存在しないか、 または- 0-，-S-， -NH-または- NR3- を示す。
R R2 はそれぞれ独立に、 炭素数 12- 30 の直鎖アルキル基、 分岐ァ ルキル基、 環状アルキル基、 コレステリル基、 二重結合を 1-5 含む直 鎖アルケニル基または分岐アルケニル基を示すか、 あるいは!? 1 2 の いずれか一方が水素原子、 炭素数 1-8 の直鎖アルキル基、 分岐アルキ ル基、 直鎖アルケニル基、 分岐アルケニル基または環状アルキル基を 示す。
3 は水素原子、 炭素数 1-8 の直鎮アルキル基、 分岐アルキル基、 直 鎖アルケニル基、 分岐アルケニル基または環状アルキル基を示す。 また、 phは存在しないか、 存在するときの ph基に対する置換位置は、 オルト、 メタ、 パラのいずれでもよい。
. 次の式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体またはその塩。
Rに Xに ph- X2- A-Y-R2 ( I ) 式中、 Aは Dまたは L の Arg， Lys及び Orn から選択されるアミノ酸 残基を示す。
X1は存在しないか、 または-（C=0)-， -（C=0)-NH- , -（C=0)-0 -, -（C= 0)- S-， -NH-(C=0)- , -NH- (C=S) -， - NH- (00)- NH -， - NH-(C=S)署' -(S=0) -， - S02-， - NH -， - 0-及び- S- よりなる群から選択される基を示す。
X2は、 存在しないか、 または-（C=0)-，-(S=0)- , - S02-，- NH- (C=0) -ま たは- NH-(OS)-を示す。
Y は、 存在しないか、 または- 0-，-S-，- NH-または- NR3- を示す。
R2R2はそれぞれ独立に、 炭素数 12- 30 の直鎖アルキル基、 分岐アル キル基、 環状アルキル基、 コレステリル基、 二重結合を 1-5 含む直鎖 アルケニル基または分岐アルケニル基を示すか、 あるいは RjR2のいず れか一方が水素原子、 炭素数 1-8 の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 直鎖アルケニル基、 分岐アルケニル基または環状アルキル基を示す。
R3は水素原子、 炭素数 1-8 の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 直 鎖アルケニル基、 分岐アルケニル基または環状アルキル基を示す。 また、 ph基に対する置換位置は、 オルト、 メタ、 パラのいずれでも よい。
. 次の式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体またはその塩。
Ι^-Χし Ph-X2-A- Y- R2 ( I )
式中、 X1， X2， A及び Y は請求項 1 と同じ意味で用いられ、 R1は炭 素数 4- 8 の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 環状アルキル基、 直鎖 アルケニル基または分岐アルケニル基を示す。
R2は炭素数 12- 30 の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 環状アルキ ル基、 コレステリル基、 二重結合を 1-5 含む直鎖アルケニル基または 分岐アルケニル基を示す。
4. 次の式 （ I ) で示される請求項 3記載のアミノ酸誘導体またはそ の塩。
R1- Xに ph-X2- A-Y- R2 ( I ) 式中、 R1, R2， A及び Y は請求項 2と同じ意味で用いられ、 は、 - 0 -'- ΝΗ- (C=0)-， を示す。 X2は、 -(C=0)- を示す。 Y は- 0- または- N H -を示す。
5. 下記一般式 （I) で示されるアミノ酸誘導体またはその塩。
R1- Xに A- Y- R2 (I)
式中、 A は、 アルギニン、 リシンおよびオル二チンからなる群から 選ばれるァミノ酸残基を示す、
X1は、 存在しないか、 - (C=0)-， - (S=0)-， -SO2-, - NH-(C=0) -. -NH -(C=S)- を示す、
Y は、 存在しないか、 -0-, - S-または- NR3- を示す。
R1, R2は、 それぞれ独立に、 炭素数 12〜30の直鎖アルキル基、 分岐 アルキル基、 環状アルキル基、 コレステリル基、 二重結合を 1〜5含 む直鎮ァルケニル基または分岐アルケニル基を示すか、 あるいは!?1， R2のいずれか一方が水素原子、 炭素数 1〜8の直鎖アルキル基、 分岐 アルキル基、 環状アルキル基、 直鎖アルケニル基または分岐アルケニ ル基を示す。 また R2は末端にァシルォキシ基を有することがある。
は、 水素原子、 炭素数 1〜8の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 環状アルキル基、 直鎖アルケニル基または分岐アルケニル基を示す。
6. 上記式 （H) において、 R1 は炭素数 4〜 8の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 環状アルキル基、 直鎮ァルケニル基または分岐アル ケニル基を示し、 R2は炭素数 1 2〜3 0の直鎖アルキル基、 分岐アル キル基、 環状アルキル基、 コレステリル基、 二重結合を 1〜5含む直 鎖アルケニル基または分岐アルケニル基を示す請求項 5に記載のァミ ノ酸誘導体またはその塩。
. 上記式 （H ) において、 X1は存在しないか、 -（C=0)- を示し、 Y は - 0- または- NH-を示す請求項 6に記載のァミノ酸誘導体またはその . R1は炭素数 4- 8 の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 環状アルキ ル基、 直鎖アルケニル基または分岐アルケニル基を示す。
R2は炭素数 12- 30 の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 環状アルキ ル基、 コレステリル基、 二重結合を 1-5 含む直鎖アルケニル基または 分岐アルケニル基を示す請求の範囲第 5項記載のァミノ酸誘導体。. X1は、 - 0 -， -NH- (C=0) -, を示す。 X2は、 -（00)- を示す。 Y は- 0 - または- NH-を示す請求の範囲第 6項記載のァミノ酸誘導体。
0 . 下記一般式 （IT ) で示され、
Rに X1- A- Y- R2 ( I )
A が、 アルギニン、 リシン及びオル二チンからなる群から選ばれる アミノ酸残基を少なく とも 1個含む、 アルギニン、 リシン、 オルニチ ン、 ロイシン、 ァラニン、 ノ リ ン、 イソロイシン、 グリシン、 グルタ ミン酸及びァスパラギン酸からなる群から選ばれる 2または 3個のァ ミノ酸残基からなるぺプチドを含むァミノ酸誘導体またはその塩。 式中、 X1は、 存在しないか、 -(C=0) -， - (S=0)-， -S02 -， -NH-(C=0) -，または -NH-(C=S)- を示す、
Y は、 存在しないか、 - 0 -, -S -または- NR3- を示す、
R1 , R2は、 それぞれ独立に、 炭素数 12〜30の直鎖アルキル基、 分岐 アルキル基、 環状アルキル基、 コレステリル基、 二重結合を 1〜5含 む直鎖アルケニル基、 分岐アルケニル基を示すか、 あるいは R1 , R2の いずれか一方が水素原子、 炭素数 1〜8の直鎖アルキル基、 分岐アル キル基、 環状アルキル基、 直鎖アルケニル基、 分岐アルケニル基を示 す。 また R2は末端にァシルォキシ基を有することがある。
R3 は、 水素原子、 炭素数 1〜8の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 環状アルキル基、 直鎖アルケニル基または分岐アルケニル基を示す。 1 . が、 炭素数 1〜8の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 環状ァ ルキル基、 直鎖アルケニル基または分岐アルケニル基を示す、 また、 R2は炭素数 12〜30の直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 環状アルキル 基、 コレステリル基、 二重結合を 1〜5含む直鎖アルケニル基または 分岐アルケニル基を示す請求項 1 0に記載のぺプチドを含むァミノ酸 誘導体またはその塩。
2 . A 力、 A 1及び A 2からなり、 A 1は D または L のロイシン、 ァラニ ン、 ノ《リン、 イソロイシン、 グルタミン酸及びァスパラギン酸からな る群から選ばれるアミノ酸残基を、 A 2 は D または L のアルギニン、 リシン及びオル二チンからなる群から選ばれるアミノ酸残基を示す請 求項 1 0または 1 1に記載のペプチドを含むアミノ酸誘導体またはそ の塩。
3 . Xは存在しないか、 -（C=0) _ を示し、' Yは- 0- または- NH-を示す 請求項 1 0乃至 1 2のいずれかに記載のぺプチドを含むァミノ酸誘導 体またはその塩。
4 . 請求項 1〜 1 3のいずれかに記載のアミノ酸誘導体またはその塩 を有効成分とするケモカイン受容体拮抗剤。
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