WO1999033798A1

WO1999033798A1 - Derives heterocycliques azotes

Info

Publication number: WO1999033798A1
Application number: PCT/JP1998/005849
Authority: WO
Inventors: Seijiro Akamatsu; Eiji Kawaminami; Shinya Nagashima; Souichirou Kawazoe; Tetsuro Ogami; Ken-Ichi Suzuki; Yuzo Matsumoto; Minoru Okada
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1997-12-25
Filing date: 1998-12-24
Publication date: 1999-07-08
Also published as: AU1687699A

Description

明細書含窒素へテロ環誘導体技術分野

本発明は，医薬，特に ανβ3インテグリン阻害作用を有する含窒素へテロ環誘導体に関する。

背景技術

インテグリンはひ鎖、 /3鎖のへテロダイマ一からなる膜糖蛋白質であり、多くの細胞に広く存在し、種々の生理現象に関わっている遺伝子スーパーファミリ一で有ることが知られている。特に、細胞接着において細胞膜上の受容体として細胞外マトリックスの接着因子との結合に関与し、細胞外の情報を細胞内へ伝達している。さらに近年、細胞内の情報を細胞外に伝達することも示され、インテグリンが生理現象において重要な分子の一つであると考えられている。

インテグリンスーパ一ファミリ一の一員である ανβ3 インテグリン（以後 ανβ3 と略す）は、内皮細胞、平滑筋細胞、破骨細胞、メラノーマ細胞等に発現し、細胞—細胞外マトリックス間の接着に関わっている。 ανβ3 は、細胞上のビトロネクチン受容体として同定されたが、ビトロネクチンの他にフイブリノ一ゲン、フィブロネクチン等もリガンドとして結合することが示された。 ανβ3と細胞外マトリックスは、接着因子の Arg- Gly- Asp (RGD)配列を介して結合することが知られている。 RGD配列はフイブロネクチンの細胞接着に必要な最小配列として同定された。その後、フイブリノ一ゲン、フォンヴィルブランド因子、ビトロネクチンその他の接着因子にも RGD配列が存在し、その配列を介して細胞に結合する。また、 RGD 配列を認識するインテグリンも ανβ3以外に α5β1、 al lbp3、 ανβ5、 ανβΐ等の存在が知られている。

血管内皮細胞が細胞外マトリックス上を移動することが血管新生のメカ二ズムの一つであり、その際インテグリンと細胞外マトリックスの結合が重要な働きを果たしている。創傷部位の血管内皮細胞において ανβ3 が高発現しており、実際に正常の血管に比べ腫瘍あるいは炎症部位の新生血管で ανβ3 が高発現している (Brooks et al.， Science. 264, 569-571, 1994) 。 ανβ3 阻害抗体並びに ανβ3 を阻害する RGD含有ペプチドは、鶏卵しょう尿膜の血管新生を阻害し、その作用は ανβ3 の阻害により内皮細胞がアポトーシスを起こすためと考えられた（Brook et al, Cell, 79 (1994), 1157-1164) 。 ανβ3 の阻害は、血管新生を阻害するとともに腫瘍のサイズを小さくし（Brook et al, Cell, 79(1994), 1157-1164) 、 ανβ3 阻害抗体が担癌ヌードマウスで癌増殖抑制作用を示した（Brooks et al., J. Clin. Invest. 96， 1815-1822,

1995) 。また、マウス網膜症モデルにおいて ανβ3を阻害する RGD含有べプチドが網膜での血管新生を抑制した (Ha匪 es et al., Nature Med. 2, 529-533,

1996) 。これらの報告から、 ανβ3 阻害剤はその病態に血管新生の関与する、癌、関節炎、リウマチ、網膜症、乾癬などの疾患の治療薬として期待されている。

ανβ3 は癌細胞の転移に関与することから（Firaldo et al., J. Cell. Biol. 130, 441-450, 1995) 、 ανβ3 阻害剤は癌転移抑制剤となる可能性がある。

ανβ3は破骨細胞にも発現誘導され、 ανβ3阻害抗体が破骨細胞と骨の結合を阻害し、骨の再吸収を阻害することが報告されている（Ross et al., J. Biol. Chei. , 268, 9901-9907, 1993) 。また、 ανβ3 を阻害する RGD含有べプチドが破骨細胞の接着を阻害した（Wong et al., Mol. Pharmacol. 50, 529-537, 1996) 。 ανβ3 阻害抗体並びに RGD含有ペプチドは、甲状、副甲状腺を切除したラットの PTHrP 誘発高カルシウム血症モデルにおいて骨再吸収を阻害し (Clippes et al., Endocrnology. 137, 918-924, 1996) 、 RGDをミミックした合成ペプチドは卵巣摘出ラットの PTHrP 誘発高カルシウム血症モデルにおいて骨再吸収を阻害し、骨粗鬆症を抑制した（Engleman et al., J. Clin. Invest. 99, 2284-2292, 1997) 。これらの報告から、 ανβ3 阻害剤は破骨細胞における骨再吸収が関与する、骨粗鬆症、高カルシウム血症、変形性骨炎、関節炎等の治療薬として期待されている。経皮的冠動脈形成術（PTCA) 後の慢性期において 30-50%の頻度で再狭窄が起こり、傷害部位での血管平滑筋細胞の遊走、増殖が再狭窄の成因の一つであると考えられている。 ανβ3 は動脈硬化巣の内膜に高発現しており (Hoshiga et al.， Circ. Res. 77, 1129-1135, 1995) 、 ανβ3 の阻害は平滑筋細胞の遊走を阻害する (Bilato et al.， J. Clin. Invest. 100， 693-704, 1997) 。また、バルーンカテーテルによる血管障害モデルにおいて、 _ανβ3 を阻害する RGD 含有ペプチドが内膜肥厚を抑制した（Choi et. al, J. Vase. Surg. 19, 125-134, 1994) 。よって、 _ανβ3 阻害剤は平滑筋細胞の遊走を阻害し、血管の内膜肥厚、 PTCA後の再狭窄の予防剤として期待されている。また、 ανβ3 は細菌やウィルスが細胞に侵入する際のレセプ夕一としても作用する (Current Biology, Vol.3(9), 596-599, 1993) ことから、 ανβ3 阻害剤は抗ウィルス剤として有用である可能性がある。

νβ3 インテグリン阻害作用を有する化合物としては、例えば、 W097/ 08145公報に示される安息香酸誘導体が知られている。

現在もなお、優れた ανβ3ィンテダリン阻害剤の創製が切望されている。発明の開示

本発明者等は， ανβ3 インテグリンに拮抗する化合物につき，鋭意検討した結果，インドリン等の含窒素へテロ環を基本骨格とする点に特徴を有する新規な含窒素へテロ環誘導体が、良好な ανβ3 インテグリン阻害作用を有し， ανβ3 インテグリンの関与する疾患の予防若しくは治療剤として有用であることを見出し，本発明を完成したものである。

即ち，本発明は，下記一般式（ I) で示される含窒素へテロ環誘導体又はその塩に関する。

(ただし，式中の記号は以下の意味を有する。

Ra ：—H又は—低級アルキル、

Rb、 R c ：同一又は異なって、 — H、一ハロゲン、 —置換基を有していてもよい低級アルキル、一置換基を有していてもよい低級アルケニル、 ― 置換基を有していてもよい低級アルキニル、 —シクロアルキル、 —置換基を有していてもよいァリール、一置換基を有していてもよいへテロァリ一ル、一 CO—置換基を有していてもよい低級アルキル、一 CO—置換基を有していてもよいァリール、 —CO—置換基を有していてもよいへテロアリール、 —NHS0₂—置換基を有していてもよい低級アルキル、 — NH S〇₂—置換基を有していてもよいァリール、又は— NHS0₂_置換基を有していてもよいへテロアリール、

Rd ：一〇H又は—0—低級アルキル、

Re、 R f ：同一又は異なって、 — H、一〇H又は—低級アルキル、

Rg :— H、一低級アルキル、一低級アルケニル、一低級アルキニル、一シクロアルキル、 —低級アルキレン—シクロアルキル、一置換基を有していてもよいァリール、 —置換基を有していてもよいへテロアリール、 —低級アルキレン一置換基を有していてもよいァリール、 —低級アルキレン— 置換基を有していてもよいへテロアリール、一 COO—低級アルキル、一 COO—シクロアルキル、 —COO—置換基を有していてもよいァリール、一 CO〇一置換基を有していてもよいへテロァリ一ル、一 COO—低級ァルキレンーシク口アルキル、 —CO O—低級アルキレンー置換基を有していてもよいァリール、 —COO—低級アルキレン—置換基を有していてもよいへテロアリール、 —NH—低級アルキル、一 NH—シクロアルキル、一 NH—置換基を有していてもよいァリール、 —NH—置換基を有していてもよいへテロァリール、 —NH_低級アルキレンーシクロアルキル、一 NH—低級アルキレン—置換基を有していてもよいァリール、又は— NH 一低級アルキレン一置換基を有していてもよいへテロアリール、

X： =〇， =S又は =NRh、

Rh :— H、 —低級アルキル、一 COO—低級アルキル、又は Rgと一体となって一（c₂_₆アルキレン）一、

Y：— CO—又は— s〇₂―、

p、 q :同一又は異なって、 0又は 1〜4の整数、

R R² :同一又は異なって、一低級アルキル、 —低級アルケニル、 —低級アルキニル、一ハロゲン、 —ハロゲンで置換された低級アルキル、 _N 〇₂、 —CN、 -OH, —SH、 —O—低級アルキル、 —S—低級アルキル、一 CO〇H、一 COO—低級アルキル、 —CO—低級アルキル、 — C 〇NH₂、 _NH₂、 — NH_低級アルキル及び— N (低級アルキル） ₂よりなる群より選択される置換基、

R³、 R⁴：同一又は異なって、 — H、 —低級アルキル、一ハロゲン又は一ハロゲンで置換された低級アルキル、及び

n： 1、 2又は 3。以下同様。 ) 上記一般式（I) において、好ましい化合物は、

(1) Rbが、一 H；低級アルキル；低級アルケニル；一低級アルキニル； —シクロアルキル；—低級アルキル、 —ハロゲン、一ハロゲンで置換された低級アルキル、 —ァリール、一 NO ₂、 — CN、 -OH, — 0_低級アルキル、一 SH、 —S—低級アルキル、 —O—低級アルキレン—O—、 — C OO—低級アルキル及び— COOHから選択される 1以上の置換基を有していてもよいァリール；又は、低級アルキル及びハロゲンから選択される 1以上の置換基を有していてもよい、〇、 S及び Nから選択されるへテロ原子を 1乃至 2個含有するへテロァリールであり、

R cが、 — H又は又は— N H S 0₂—ァリ一ルであり、

Rgが、 — H、一低級アルキル、一低級アルケニル、一低級アルキニル、 —シクロアルキル、一低級アルキレンーシクロアルキル、 —ァリール、一低級アルキレン—ァリール、一 O, S及び Nから選択されるへテロ原子を 1乃至 2個含有する単環へテロァリール、 —低級アルキレン一〇， S及び Nから選択されるへテロ原子を 1乃至 2個含有する単環へテロァリール、一 COO—低級アルキル又は— NH—ァリールであり、 pが 0、 qが 0又は 1〜2の整数、 R ²が—低級アルキルであり、且つ、 R³ R⁴が、同一又は異なって、 _H、 —低級アルキル又は一ハロゲンである、

(2) じが—11、且つ、 Rbがピリジル、キノリル、又は、 —ハロゲン、一 O—低級アルキレン— O—及び一 CO OHから選択される 1以上の置換基を有していてもよいァリールである、

(3) R f及びReが—H、 Xが =NH又は =0、且つ Rgが— H、 —ベンジル、 — CH₂—ピリジル、 —ァリル又は— CH₂—シクロプロピルである、

(4) R f及びReが—H、 Xが =NRh、且つ R hは R gと一体となって一（C₂— ₆アルキレン）一である、又は、

(5) nが 1である、含窒素へテロ環誘導体又はその塩である。又，本発明によれば，上記含窒素へテロ環誘導体又はその塩を含有することを特徴とする医薬，殊に ανβ3ィンテグリン阻害剤が提供される。一般式（I) の化合物をさらに説明すると，次の通りである。

本明細書中，「低級」なる語は，炭素数 1〜 6個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。

「低級アルキル」としては，好ましくは炭素数 1乃至 3個のアルキル基であり、特に好ましくはメチル及びェチルである。「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン及びトリメチレンが好ましい。「低級アルケニル」としては、好ましくは、ビニル，ァリル， 1—プロべニル，イソプロぺニル , 1ーブテニル， 2—ブテニル及び 3—ブテニルである。「低級アルキニル J としては，好ましくは、ェチニル， 1一プロピニル， 2—プロピニル， 1 —ブチニル， 2—ブチニル， 3—ブチニル及び 1ーメチルー 2—プロピニルである。「シクロアルキル」は，好ましくは炭素数 3〜 8個のシクロアルキルである。また、「C₂_₆アルキレン」としては、炭素数 2〜6個の低級アルキレンであり、エチレン、トリメチレン及び 2， 2_ジメチルトリメチレンが好ましい。「一 0—低級アルキレン— O—」としては、メチレンジィル、エチレンジィルが好ましい。

「ァリール」としては、芳香族炭化水素環基を意味し、炭素数 6乃至 1 4 個のァリールが好ましく、フエニル、ナフチル及びフルォレニルが特に好ましい。「ヘテロァリール」としては， 0， S及び Nから選択されるへテロ原子を 1乃至 4個（好ましくは 1乃至 2個）含有する 5乃至 6員の単環若しくはベンゼン環と縮合したヘテロァリールを意味する。ここに、単環へテロァリールとしては、好ましくは、フリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ォキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルであり、ベンゼン環と縮合したへテロアリールとしては、好ましくは、インドリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルである。

「ハロゲン」としては， F， C I , B r及び Iが挙げられる。「ハロゲンで置換された低級アルキル」としては、一 C F ₃が好ましい。

「置換基を有していてもよい低級アルキル」、「置換基を有していてもよい低級アルケニル」及び「置換基を有していてもよい低級アルキニル」における置換基としては，特に制限は無いが、好ましくは下記 A群から選択される 1〜4個の置換基である。

A群：一ハロゲン、一 N〇₂、 — C N、 —〇H、 _〇—低級アルキル、 —S H、一 S—低級アルキル、 — C〇O H、 _ C O O—低級アルキル、一 C O— 低級アルキル、 —C O—後記 B群の置換基を有していてもよいァリール、一 C O NH ₂、一 NH ₂、一 NH -低級アルキル、 — N (低級アルキル） ₂、 —後記 B群の置換基を有していてもよいァリール、 —シクロアルキル及び一後記 B群の置換基を有していてもよいへテロアリール。

「置換基を有していてもよいァリール」及び「置換基を有していてもよいヘテロァリール」における置換基としては，特に制限は無いが、好ましくは下記 B群から選択される 1〜4個の置換基である。

B群：一低級アルキル、一低級アルケニル、 —低級アルキニル、ーシクロアルキル、一ハロゲン、一ハロゲンで置換された低級アルキル，ーァリール、一 N〇₂、一 C N、 - O H, —O—低級アルキル、 _ S H、一 S—低級アルキル、 —O—低級アルキレン一 O—、 _ C〇OH、一 C O O—低級アルキル、 — C O—低級アルキル、 — C O—ァリール、 — C〇NH ₂、 _ N H ₂、一 NH 一低級アルキル及び— N (低級アルキル） ₂。

本発明化合物は置換基の種類によっては，幾何変異性体や互変異性体が存在する場合があるが，本発明にはこれらの異性体の分離したもの，あるいは混合物が包含される。更に本発明化合物は，不斉炭素原子を有する場合があり，不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。

また，本発明化合物は，塩を形成する場合がある。製薬学的に許容される塩であれば，特に制限はないが，酸付加塩としては，具体的には塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の無機酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シユウ酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クェン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ァスパラギン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられ、塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、あるいはメチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン、リジン、オル二チン等の有機塩基との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。さらに，本発明は，本発明化合物（ I ) 及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。

(製造法）

本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は，その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し，種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際，官能基の種類によっては，当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基，すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち，必要に応じて保護基を除去し，所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、力ルポキシル基等を挙げることができ，それらの保護基としては例えばグリーン（G r e e n e ) 及びウッツ（ Wu t s ) 著， rprotect ive Groups in Organi c Synthes i s」第 2版に記載の保護基を挙げることができ，これらを反応条件に応じて適宜用いればよい以下本発明化合物の代表的な製造法を説明する。

第一製法

(式中、 Eは低級アルキルを意味する。以下同様。）

本発明化合物（I ) は、一般式（I I) で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体とァミノ誘導体（Π Ι) とを反応させ、更に所望により脱エステル化反応に付すことにより製造することができる。

ここに、カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（酸クロリド、酸プロミド等）、酸無水物（クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸フエニル、イソ吉草酸等との混合酸無水物）、活性エステル（p 一二トロフエニルエステル、スクシンイミドエステル、ペン夕フルオロフェニルエステル、ベンゾトリアゾリルエステル等）、低級アルキルエステル、ァラルキルエステル、酸アジド等が挙げられる。このようなカルボン酸の反応性誘導体は、通常行われる一般的方法に従って、対応するカルボン酸から容易に得ることができる。

アミド化反応は常法により行うことができる。酸ハロゲン化物又は酸無水物と反応させる場合には、塩基（水酸化ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルァミン（T E A) 、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 N-メチルモルホリン等の有機塩基）の存在下行う事が好ましい。カルボン酸のまま反応させる場合には、縮合剤（ジシクロへキシルカルポジイミド（D C C ) 、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド（W SC) 、 1, 1 ' 一力ルポニルビス一 1H—イミダゾール（CD I) 等）の存在下に反応させることが好ましい。場合によっては、 N—ヒドロキシスクシンイミド（HONSu) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（H〇B t ) 等の添加剤を加えてもよい。

溶媒は、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン（THF) 、 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 N, N—ジメチルホルムァミド（DMF) 、 N， N—ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒、ピリジン等の塩基性溶媒等が挙げられる。低級アルキルエステル誘導体等と反応させる場合には更にアルコール系溶媒でもよい。これらの溶媒は単独で、又は 2種以上混合して用いられる。溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択されるべきである。

所望によりエステル化合物を脱エステル化反応に付してカルボン酸化合物を得ることができる。脱エステル化は酸あるいはアルカリを用いて常法により行う事ができる。

第二製法

(式中、ェはの又はを示す。以下同様。）

本発明化合物（la) は、ァミノ化合物（IV) とイソシアナ一ト若しくはィソチオシアナート化合物（V) とを反応させるか、あるいはカーバメート（VI

0 I) を経由して種々のァミンもしくはヒドラジンと反応させ、更に所望により常法に従って脱エステル化反応に付すことにより製造することができる。反応は通常、溶媒の存在下で好適に行われる。使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば前記ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、又はへキサン、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は混合して用いてもよい。また必要に応じて、前記第一製法と同様の塩基を添加してもよい。反応は冷却下ないし加温下で行われる。反応時間は反応試薬、反応温度、溶媒等によって異なるが、通常数分ないし数十時間である。第三製法

-Rf

i) HN (VIII) ii)所望こより

(式中、 R iは一 C〇一 O—低級アルキルを、 h a 1はハロゲンを、 R jは低級アルキル基をそれぞれ示す。以下同様。）

本発明化合物（lb) は、ァミノ化合物（IV) およびチォゥレア化合物（IX ) を用いて、例えば Yaw Fui Yong等著、 J. Org. Chei. , 1997, 62, 1540.の方法に準じて合成するか、あるいは、前記第二製法により得られるチォゥレア化合物（la')を経て常法により S -アルキル体 (XI)に変換した後、種々のァミン類 01) を用いて公知の求核置換反応を行い、更に常法による保護基の除去並びに所望により脱エステル化反応に付すことにより製造することができる第四製法

(式中、 A kは C ₂ _ ₆アルキレンを示す。）

本発明化合物（I c)は、前記第三製法で得られる S -アルキル体 (XI)と種々のアルキルジァミンとを反応させ、更に所望により、常法に従って脱エステル化反応に付すことにより製造することができる。反応溶媒としては、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、又はジメチルスルホキシド等、化合物 (XI)を溶解しうる溶媒が好適に用いられる。反応は室温下ないし加温下で行われる。反応時間は反応試薬、反応温度、溶媒等によって異なるが、通常数時間ないし数日間である。

本発明の化合物は置換基の種類によっては、更に公知の N—アルキル化反応ゃ置換反応を経て製造される。

原料化合物の製法

本発明化合物の原料化合物は、例えば下記合成経路図に示される公知の反応を用いて常法により製造できる。各反応は前記本発明化合物の製法に使用した条件と同様にして、または当該技術分野で用いられる通常の反応条件を適用して行う事ができる。

2

また、 Xが N R hである原料化合物（I la)は以下の反応経路図に示される、 B. Drake 等著、 Synthes i s, 1994, (6)， 579.に記載の方法に準じて製造することが出来る。

,

上記各製法により得られた反応生成物は，遊離化合物，その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物として単離され，精製される。塩は通常の造塩反応に付すことにより製造できる。

単離，精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィ一等通常の化学操作を適用して行われる。

各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば，光学異性体は一般的な光学分割法，例えば分別結晶化又はクロマト

3 グラフィ一等により分離できる。また，光学異性体は，適当な光学活性な原料化合物より合成することもできる。産業上の利用可能性

本発明化合物は医薬製剤の活性成分として有用である。特に， ανβ3 インテダリン阻害作用を有し、 ανβ3インテグリンがその病態に関与する、血管新生、破骨細胞による骨再吸収、平滑筋細胞の遊走、細菌やウィルスの進入等を伴う疾患、例えば、癌、癌転移（癌の骨転移を含む）、網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、骨粗鬆症、高カルシウム血症、 PTCA後の再狭窄、ウィルス感染症等の予防 ·治療剤として有用である。

本発明化合物の ανβ3 インテグリン阻害作用は以下の薬理試験（1) によつて確認された。また、本発明化合物の ανβ3 インテグリンが関与する疾患への有用性は、後記薬理試験（2) 並びに（3) 等の公知の疾患モデルを用いた薬理試験により確認される。

(1) ανβ3インテグリンへのビトロネクチン結合阻害試験

ανβ3ィンテグリンは、ヒト胎盤を 50 mM n-octyl-b-thioglucosideで可溶化した画分よりマウス抗ヒト β3ィンテグリンモノク口一ナル抗体 Β6Α3並びにマウス抗ヒト allbp3インテグリンモノクローナル抗体 C4G1 (Yano et al.， J. Biochem. 116, 778-786, 1994) を用いて精製された。また、ビトロネクチンは NHS - Biotin (Pierce社）を用いてピオチン化された。

9 6穴マイクロプレート（MaxiSorp™, Nunc 社）に TBS(20mM Tris-HCl PH7.4, 150幽 NaCl, 1 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, ImM MnCl₂)で 0.5 g/nil とした精製 ανβ3 の ΙΟΟμΙ を添加し、室温で一晩放置した。溶液を除去した後、 200μ1の 1%BSA/TBSを添加し 37°Cで 2時間放置した。 TBSで 1回洗浄した後、試料とビォチン化ビトロネクチンを添加し、 37°Cで 3時間反応させ、さらに TBSで 3回洗浄した。 TBSで 1000倍希釈したストレプトアビジン一ピオチン化西洋ヮサビペルォキシダ一ゼ複合体 (Amersham社）を ΙΟΟμΙ ずつ添加し、室温で 1時間反応させた後、 TBSで 3回洗浄した。 ΙΟΟμΙの 2， 2'—アジノビス一 3一ェチルベンゾチアゾリン— 6—スルホン酸溶液 (Bio Rad社）を添加することにより発色させ、 415 nm の吸光度をマイクロプレートリーダ一にて測定した。

本発明化合物は ανβ3 インテグリンへのビトロネクチンの結合を良好に阻害し、実施例 l b、 2 b、 3、 8、 12、 13、 14、 20、 2 1、 45、 4 6及び 47の化合物の I C ₅。値はいずれも 10 nM以下であった。

(2) 血管新生阻害試験

本発明化合物の血管新生阻害作用は、文献（Sato et al. FEBS-Lett., 322 (2), 155-158, 1993) 記載の方法を用いて確認される。

(3) CA後の再狭窄予防試験

本発明化合物の有用性は、文献 Ganiak et al., Hyper tent ion, 20, 737- 745, 1992) 記載のラット頸動脈一次傷害モデルを用いて（但し、測定は摘出した頸動脈の組織切片をエラスチカ ·ワンギーソンにて染色し、中膜、内膜面積を画像解析にて測定する方法により）、確認される。本発明化合物（I) 又はその塩と製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物は，一般式（I) で示された化合物又はその塩の 1種又は 2種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤，その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，又は，静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。

本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては，ひとつ又はそれ以上の活性物質が，少なくともひとつの不活性な希釈剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添加剤，例えばステアリン酸マグネシゥムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラクト一スのような安定化剤，グルタミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を含有する。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート

8 0等がある。このような組成物は，さらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラクト一ス），溶解補助剤（例えば，グルタミン酸，ァスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

経鼻剤等の経粘膜剤としては固体，液体，半固体状のものであり，自体公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の p H調整剤，防腐剤，増粘剤ゃ賦形剤が適宜添加され，固体，液体若しくは半固体状に成形される。経鼻剤は通常のスプレー器具，点鼻容器，チューブ，鼻腔内挿入具等を用いて投与される。

通常経口投与の場合、 1日の投与量は，体重当たり約 0 . 0 0 0 1から 1 O m g Z k g、好ましくは 0 . 0 0 1から l m g Z k gが適当であり，これを 1回であるいは 2乃至 4回に分けて投与する。静脈投与される場合は、 1 日の投与量は，体重当たり約 0 . 0 0 0 0 1から l m g Z k gが適当で、 1 日 1回乃至複数に分けて投与する。経鼻投与の場合は、 1日の投与量は，体重当たり約 0 . 0 0 0 1から 1 O m g Z k gが適当で、 1日 1回乃至複数に分けて投与する。投与量は症状，年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。発明を実施するための最良の形態

以下，実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。なお，実施例において使用される原料化合物の製造法を参考例として説明する。

参考例 1

6-ニトロインドリンを 1， 2-ジクロロェタンに溶解し、氷冷下にて T E A及びェチルマロニルクロライドを加え、室温にて反応させた。生成物を精製し、 3 -（6-二トロインドリン-卜ィル） -3-ォキソプロピオン酸ェチルを黄色固体として得た。

参考例 2

a ) 3- (6-二トロインドリン -1-ィル） -3-ォキソプロピオン酸ェチルをエタノ一ルー T H Fに溶解し、 10%パラジウム炭素粉末を加え、常圧水素雰囲気下、室温にて 1 時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、 3 - (6 -ァミノインドリン-卜ィル) -3-ォキソプロピオン酸ェチルの黄色固体を得た。

b ) これをクロ口ホルムに溶解し、イソシアン酸ベンジルを加え、室温にて 12時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に 2-プロパノール及びジェチルェ一テルを加え、生じた沈殿物を濾取し、 3- [6- (3-ベンジルウレイド）インドリン-卜ィル] -3-ォキソプロピオン酸ェチルを無色固体として得た。

参考例 3

3 - [6- (3-ベンジルゥレイド）インドリン-卜ィル] -3-ォキソプロピオン酸ェチルをメタノール一 T H Fに溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて 2 時間攪拌した。常法により生成物を精製し、 3- [6- (3-ベンジルゥレイド）インドリン-卜ィル] -3-ォキソプロピオン酸を無色固体として得た。参考例 4 参考例 1と同様にして、 3- (3， 3-ジメチル- 6-ニトロインドリン-卜ィル） - 3- ォキソプロピオン酸ェチルを黄色固体として得た。更にこれを参考例 3と同様に脱エステル化反応に付し、 3- (3, 3-ジメチル- 6-二トロインドリン -1-ィル) -3-ォキソプロピオン酸を無色固体として得た。

参考例 5

3 -（3， 3-ジメチル- 6-ニトロインドリン-卜ィル) -3-ォキソプロピオン酸を D M Fに溶解し、氷冷下 > C D Iを加えた後、（± ) - 3-ァミノ- 3- (3-ピリジル) -プロピオン酸ェチル二塩酸塩と N-メチルモルホリンを加え、室温で 3 日間反応させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ ± ) - 3- [3- (3， 3-ジメチル- 6-二トロインドリン-卜ィル） -3-ォキソプロパノィルァミノ] - 3 -（3-ピリジニル）プロピオン酸ェチルを得た。

参考例 6

(±) -3- [3- (3, 3-ジメチル- 6-二トロインドリン-卜ィル) -3-ォキソプロパノィルァミノ] - 3- (3-ピリジニル）プロピオン酸ェチルをメタノール—酢酸に溶解し、亜鉛粉末を加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、生成物を精製し、（土） -3- [3- (3, 3 -ジメチル- 6 -ァミノインドリン-トイル ) -3- ォキソプロパノィルァミノ] -3- (3-ピリジニル）プロピオン酸ェチルを得た。参考例 7

3 -（6-ァミノインドリン-卜ィル） -3-ォキソプロピオン酸ェチルをジクロ口メタンに溶解し、 Ν，Ν'-ビス- ter t-ブトキシカルポ二ルチオゥレア、 T E A、及びヨウ化 2-クロ口- 1-メチルピリジニゥムを加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で終夜攪拌し反応させた。生成物を精製して 3- {6- [Ν，Ν'-ビス（ie -ブトキシカルポニル）グァニジノ]インドリン-卜ィル卜 ₃-ォキソプロピオン酸ェチルを白色固体として得た。

参考例 8

参考例 7 で得られた化合物をメタノールに溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 50°Cで 1. 5 時間攪拌した。生成物を精製し、 3- [6-N- ( ieri-ブトキシカルボニル）グァニジノインドリン-卜ィル] -3-ォキソプロピオン酸を白色固体として得た。参考例 9

参考例 7で得られた化合物を含む T H F溶液中に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液及び同量の精製水を加え約 2時間室温攪拌した。溶媒を減圧下濃縮して氷冷下 0. 5N塩酸にて酸性溶液 (PH 4)とした後、酢酸ェチルで抽出し、常法により精製して、 3- {6- [Ν， Ν'-ビス（ ί er卜ブトキシカルポ二リレ）グァニジノ]ィンドリン- 1-ィル }- 3-ォキソプロピオン酸を得た。

参考例 1 0

卜（ e -ブトキシカルボニル） -2- (3, 5-ジメチルピラゾィル） -4, 5 -ジヒドロ -1H-イミダゾ一ルと 3- (6-ァミノインドリン-卜ィル） -3-ォキソプロピオン酸ェチルをァセトニトリル中で反応させ、常法により生成物を精製し、 3- (6 - { [卜（ er/-ブトキシカルボニル） - 4, 5-ジヒド口- 1H-ィミダゾ一ル -2-ィル]ァミノ }インドリン-卜ィル) -3-ォキソプロピオン酸ェチルを得た。

参考例 1 1

参考例 1 0で得られた化合物を参考例 3、続いて参考例 5と同様に処理して、 (±) - 3- [3- (6- { [卜（ eri-ブトキシカルポニル) -4， 5-ジヒドロ- 1H-イミダゾール- 2 -ィル]アミノ }インドリン-卜ィル)—3-ォキソプロパノィルァミノ] - 3— (3 - ピリジル）プロピオン酸ェチルを得た。

参考例 1 2

参考例 5と同様にして（±) -3- [3- (6-ニトロインドリン-卜ィル) -3-ォキソプロパノィルァミノ] -3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェチルを得た。

参考例 13

参考例 6と同様にして（±) -3- [3- (6-ァミノインドリン -1 -ィル) -3-ォキソプロパノィルァミノ] -3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェチルを得た。

参考例 1 4

参考例 1 3で得られた化合物を T H Fに溶解し、氷冷下にてベンゾィルイソチオシアナートを加え、室温にて 4時間攪拌した。反応液にジェチルェ一テルを加え、析出した沈殿物を濾取し、（±) -3- {3- [6- (3-ベンゾィルチオゥレイド）インドリン-卜ィル] -3 -ォキソプロパノィルアミノ卜 3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェチルを得た。参考例 15

(±)-3-[3-ォキソ - 3- (6-チォゥレイド-インドリン-卜ィル） -プロパノィルァミノ]-ピリジン- 3-ィル-プロピオン酸ェチルをアセトンに懸濁し、ヨウ化メチルを加え、 60°Cにて 2 時間の攪拌した。反応液にジェチルエーテルを加え、生じた沈殿物を濾取し、 3- {3- [6- (2-メチルイソチォウレイド）-インドリン -卜ィル] -3-ォキソ-プロパノィルァミノ } -3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェチル · ヨウ化水素酸塩を黄色固体として得た。

参考例 16

(アミノメチリレ）シクロプロパン塩酸塩を T H Fに懸濁し、ベンゾィルイソチオシアナ一ト及び TEAを加え、室温にて 14時間攪拌した。常法により生成物を精製し、卜ベンゾィル -3-シクロプロピルメチルチオウレァを黄色固体として得た。質量分析値 (m/z) :FAB(Pos.) 235 (M+H)⁺ ₀

参考例 17

(土）- 3- [3- (6-二トロインドリン-卜ィル) -3-ォキソプロパノィルァミノ] - 3 - (3-ピリジル）プロピオン酸ェチルより参考例 2 a)と同様にして、（±)- 3- [3 - (6-ヒドロキシァミノインドリン-卜ィル） -3-ォキソプロピパノィルァミノ]- 3 - (3-ピリジル）プロピオン酸ェチルを黄色固体として得た。

参考例 1〜3と同様にして、表 2の参考例 18~27の化合物を得た。

実施例 1

a) 参考例 8 で得られた化合物 470mg を DM Fに溶解させ、 HOB t 263mg、 WS C · HC 1 299mg、（土） -3-アミノ- 3- (3-ピリジル） -プロピオン酸ェチル二塩酸塩 417mg、ジイソプロピルェチルァミン 0.7ml を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、クロロホルム-メ夕ノール- 29 アンモニア水（400: 10: 1)溶出部より（±)-3- [3-(6-N- tert-ブトキシカルポニルダァニジノインドリン-卜ィル) -3-ォキソプロパノィルァミノ] -3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェチル 590mg を得た。

b) この化合物 590mgをメタノール 12ml に懸濁し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 2.2ml を加え 60°Cで 1時間攪拌した。反応混合物に 1 N塩酸 3.3ml を加え十分に攪拌後、減圧下濃縮した。生じた残渣にトリフルォロ酢酸 15ml を加え、室温で 2 時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（0DS- A 120- 230/70)で精製した。水-メタノール (9:1)溶出画分より得られた油状物に、水、メタノール、エタノールを適量加え、析出した結晶をろ取し、（±)-3- [3- (6 -グァニジノインドリン-卜ィル） - 3-ォキソプロパノィルァミノ] -3- (3-ピリジル）プロピオン酸 120mgを得た。実施例 2

a) 3- [6- (3-ベンジルゥレイド）インドリン-卜ィル] -3-ォキソプロピオン酸 1.30gを DMF 20ml に溶解し、氷冷下 > CD I 0.72gを加えた。 1 時間の攪拌の後 > (±)-3-ァミノ- 3-(3-ピリジル) -プロピオン酸ェチル二塩酸塩 1.18g と TEA 1.53ml を 10ml の DMFに溶解したものを反応系に滴下し、室温で 4 時間反応させた。反応混合物に水 100ml を加え、よく攪拌した後に析出物を濾取、水洗した。得られた粗生成物を D M Fに溶解し、ジェチルェ一テルを加えることで再度析出させ、（±)- 3- {3-[6-(3-ベンジルゥレイド）インドリン -卜ィル] -3-ォキソプロパノィルァミノ } -3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェチルを 1.39g得た。

b) 前記 a) で得られた化合物 0.95gをエタノール 19ml 中で攪拌、懸濁し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を 5.37ml加え、 6(TCで 1時間攪拌した。減圧濃縮によりエタノールを留去してから 1 N塩酸 5.37ml を滴下し、十分に攪拌した後に析出物を濾取、水洗することで（±)-3- {3-[6-(3-ベンジルゥレイド）インドリン-卜ィル] -3-ォキソプロパノィルァミノ卜 3- (3-ピリジル）プロピオン酸を 0.96g得た。

実施例 3

参考例 6で得られた化合物 0.58gをァセトニトリル 20ml に溶解し、イソシアン酸べンジル 530mg を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロ口ホルム -メタノール（20:1)溶出部より（±)-3- {3-[6- (3-ベンジルゥレイド）- 3, 3-ジメチル-インドリン -卜ィル） -3-ォキソプロパノィルァミノ] -3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェチル 720mg を得た。これを実施例 2 b) と同様に処理して（±)- 3_{3-[6- (3-ベンジルゥレイド） -3， 3 -ジメチル-ィンドリン -卜ィル) - 3-ォキソプロパノィルァミノ] -3- (3-ピリジル）プロピオン酸を得た。

実施例 4

参考例 14で得られた化合物 2.61g をエタノール 52ml に懸濁し、炭酸カリゥム 1.29g を加え、 50°Cにて時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣に 2-プロパノール及びジェチルエーテルを加え、生じた沈殿物を濾取し、黄色固体として得た。この化合物を実施例 2 b) と同様に処理して（±)-3-[3-ォキソ - 3-(6-チォウレイド-インドリン -卜ィル） -プロパノィルァミノ]- 3- (3-ピリジル）プロピオン酸を得た。

実施例 5

参考例 1 5で得られた化合物 404mg をエタノールに溶解し、ベンジルアミン 80nig及び TEA 75mgを加え、 90°Cにて 11時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ジェチルエーテルを加え、生じた沈殿物を濾取し、黄色固体として得た。これをメタノール 5.6ml に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1.85ml を加え、室温で 1 時間、 50°Cにて I 時間攪拌した。反応液に 1 N塩酸を加え中和し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（±)- 3-{3- [6- (N，-ベンジルグァニジノ） -インドリン-卜ィル] -3-ォキソ -プロパノィルァミノ卜 3- (3-ピリジル）プロピオン酸 55mg を黄色固体として得た。

実施例 6

(±)- 3- {3- [6-(2-メチルイソチォゥレイド）-インドリン-卜ィル] -3-ォキソ -プロピオニルァミノ卜 3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェチル ·ョゥ化水素酸塩 404mgをエタノールに溶解し、 1,3 -ジァミノプロパン 509mgを加え、 80 にて 6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 2-プロパノール及びジェチルエーテルを加え、生じた沈殿物を濾取し、橙色固体として得た。これをメタノール 8. Omlに溶解し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 2.37mlを加え、室温で 1時間、 5(TCにて 1 時間攪拌した。反応液に 1 N塩酸を加え中和し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（±)- 3-{3-ォキソ- 3- [6- (1,4, 5， 6-テトラヒドロピリミジン -2 -ィルァミノ） -インドリン -1-ィル]-プロパノィルァミノ卜 3-(3-ピリジル）プロピオン酸 24mg を黄色固体として得た。

実施例 7

参考例 1 3で得られた化合物 222mg を塩化メチレン 6ml に溶解し、 TEA 234μΚ 卜ベンゾィル -3-シクロプロピルメチルチオゥレア 197mg及びヨウ化 2-クロ口-卜メチルピリジニゥム 215mg を加え、室温にて 23 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 ( ± ) - 3- {3- [6- (Ν'-ベンゾィル- Ν"-シクロプロピルメチルダァニジノ）インドリン-卜ィル] -3-ォキソプロパノィルァミノ }-3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェチル 197mg を橙色オイルとして得た。これを実施例 2 b) と同様に処理して（士） -3- {3- [6- (N，-ベンゾィル- N，，-シクロプロピルメチルグァニジノ）インドリン -卜ィル] -3-ォキソプロパノィルァミノ } -3- (3-ピリジル）プロピオン酸を得た。

実施例 8

参考例 13で得られた化合物2331½を 1，2-ジクロロェタン7.01111に溶解し、 TEA 77mg及びクロ口蟻酸フエニル lOlmgを加え、室温にて 30分間攪拌した。反応液に（アミノメチル）シクロプロパン塩酸塩 70mg及び TEA 71mg を加え、 60 にて 5 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し、 214mgの黄色固体を得た。これを実施例 2 b) と同様に処理して（±)- 3-{3-[6- (3-シクロプロピルメチルゥレイド）ィンドリン -1 -ィル] -3-ォキソプロパノィルァミノ } -3- (3-ピリジル）プロピオン酸を得た。

実施例 9

参考例 13で得られた化合物 304mgを酢酸 1.5ml 及び蒸留水 3.0ml に溶解し、シアン酸ナトリウム lOOmg を加え、 60°Cにて 2 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 280mg の淡褐色固体を得た。これを実施例 2 b) と同様に処理して（±)-3-[3-(6 -ァミノ-インドリン -卜ィル] -3-ォキソプロパノィルァミノ } -3- (3 -ピリジル）プ口ピオン酸を得た。

実施例 10

参考例 9で得られた化合物を参考例 5 と同様に処理し、（±)-3- (3- {6- [Ν，Ν' -ビス（ er -ブトキシカルポニル）グァニジノ]インドリン-卜ィルト 3-ォキソプロパノィルァミノ） -3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェチルを得た。この化合物 0.64gを含む THF溶液 7 ml 中に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1.5ml および精製水 1.5ml を添加し、約 6時間室温攪拌した。溶媒を減圧下濃縮して氷零下 0.5N塩酸にて酸性溶液 (pH 4)とした後、酢酸ェチル 300ml で抽出した。有機層を乾燥 ·濃縮することにより、（±)- 3- (3- {6- [Ν，Ν' -ビス卜ブトキシカルボニル）グァニジノ]インドリン-卜ィル } -3-ォキソプロパノィルァミノ） -3 - (3-ピリジル）プロピオン酸 0.41gを得た。

実施例 1 1

参考例 1 1で得られた化合物を 4N塩化水素-ジォキサン溶液 5ml中にて約 4 時間室温攪拌し、溶媒留去後生じた結晶を無水 T H Fにて洗浄 ·乾燥することにより、 (±)-3-(3-{6-[(4，5-ジヒドロ- 1H-イミダゾ一ル- 2-ィル）ァミノ] インドリン-卜ィル} - 3-ォキソプロパノィルァミノ） -3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェチル二塩酸塩を得た。これを実施例 2 b) と同様に処理して（±)-3 - (3- {6- [(4, 5-ジヒドロ- 1H-イミダゾ一ル- 2-ィル）ァミノ]インドリン -卜ィル} -3 -ォキソプロパノィルァミノ）- 3- (3-ピリジル）プロピオン酸を得た。

実施例 12

3- (6- {[卜（ -ブトキシカルボニル） - 4， 5-ジヒド口- 1H-ィミダゾ一ル- 2 -ィル]アミノ}インドリン-卜ィル) -3-ォキソプロピオン酸 0.47gを含む DM F 20 ml 中に、 HOB t 0.16g、 WSC · HC 1 0.23g、トリェチルァミン 0.17ml および（±)-3-ァミノ- 3- (キノリン- 3-ィル） -プロピオン酸ェチル 0.35g を順次添加し、約 12 時間室温攪拌した。減圧下溶媒を留去し、生じた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーにて粗精製し、クロ口ホルム/メタノール (10:.1)溶出部より表記化合物を含む（±)- 3- {3-[6-{[卜（tert-ブトキシカルポニル） -4， 5-ジヒド口- 1H-ィミダゾ一ル- 2 -ィル]アミノ }インドリン -卜ィル] - 3-ォキソプロパノィルァミノ } -3 -（キノリン- 3-ィル）プ口ピオン酸ェチルを含む粗生成物 0. 68gを得た。これを塩化メチレン 18ml 中に溶かし、トリフルォ口酢酸 6ml を添加後約 1時間室温攪拌した。溶媒留去により生じた結晶を T H F 20mlおよび精製水 5ml中に溶かし、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 5ml を添加後、約 1時間室温攪拌した。反応溶液の約半分量を減圧下にて留去し 1 N塩酸水溶液にて弱酸性溶液 (pH 4)とした後、溶媒留去して生じた残渣を逆層カラムクロマトグラフィにて精製し、水-メタノール（3 : 2)溶出部より (±) -3- (3-{6- [ (4, 5 -ジヒドロ- 1H -イミダゾール- 2-ィル）ァミノ]インドリン- 1-ィル卜 3-ォキソプロパノィルァミノ） -3 -（キノリン -3 -ィル）プロピオン酸 160mgを得た。表 3〜 4に示す実施例 1 3〜 1 9及び表 5〜 7に示す実施例 2 0〜 4 0の化合物は実施例 2と同様にして，表 8に示す実施例 4 1〜4 4の化合物は実施例 1と同様にして、表 9に示す実施例 4 5は実施例 6と、実施例 4 6は実施例 8と、及び実施例 4 7は実施例 1 2と同様にして、それぞれ適当な原料化合物より製造した。

参考例 1〜 1 5及び 1 7の化合物の物理化学的性状を表 1に、参考例 1 8 〜2 7の化合物の構造と物理化学的性状を表 2に，及び実施例化合物の構造並びに物理化学的性状を表 3〜 9に示す。また，表 1 0及び 1 1には本発明に含まれる他の化合物を具体的に示した。これらの化合物は前記実施例若しくは製造法に記載の方法と同様にして，又はそれらに当業者に自明の若千の変法を適用して，容易に製造することができる。

表中の記号は以下の意味を有する。

Ex.：実施例番号、 Rf.：参考例番号、 Sal：塩、 Com：化合物番号、 DAT：物理化学的性状、 F： FAB-MS (M + H)⁺ , FN ： FAB-MS (M-H)- > N：核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d₆，TMS 内部標準） δ : 、 Ν-2 :核磁気共鳴スベクトル（CDC1₃，TMS内部標準） δ : 、 Boc： tert-ブトキシカルポニル、 Ph：フエニル、 Bn：ベンジル、及び 3-Bn-UR： 3—ベンジルウレイド。 iso.εε ο

iso//1リ ε OAVー

ミdiv iリ Oー dM

6 Z

拏SS0/S6dT/lDd 86L££/66 OAV ο ε

9 拏 fr8S0/86df/i:>d 86Z.ee/66 OAV ε

9 拏 fr8S0/86df/JLCW 86 ε/66 ΟΛ\ ζ ε

8 拏

拏fr8S0/86df/XDd[ 86ム εε/66 OAV

9 ε

2S0/S6dT/13d 86.€e/66 O

Claims

請求の範囲 . 下記一般式（I) で示される含窒素へテロ環誘導体又はその塩。

( I )

(ただし，式中の記号は以下の意味を有する。

Ra ：—H又は—低級アルキル、

Rb、 R c ：同一又は異なって、一 H、 —ハロゲン、 —置換基を有していてもよい低級アルキル、 —置換基を有していてもよい低級アルケニル、 ― 置換基を有していてもよい低級アルキニル、 —シクロアルキル、一置換基を有していてもよいァリール、 —置換基を有していてもよいへテロアリール、 —CO—置換基を有していてもよい低級アルキル、 —CO—置換基を有していてもよいァリール、 —CO—置換基を有していてもよいへテロアリール、 —NHS〇₂—置換基を有していてもよい低級アルキル、 — NH S〇₂—置換基を有していてもよいァリール、又は一 NHS0₂—置換基を有していてもよいへテロアリール、

Rd ：—〇H又は—〇_低級アルキル、

Re、 R f ：同一又は異なって、 — H、 —〇H又は—低級アルキル、

Rg :— H、 —低級アルキル、一低級アルケニル、一低級アルキニル、 ― シクロアルキル、 —低級アルキレンーシクロアルキル、 —置換基を有していてもよいァリール、一置換基を有していてもよいへテロアリール、 —低級アルキレン一置換基を有していてもよいァリール、 —低級アルキレン— 置換基を有していてもよいへテロアリール、 — COO—低級アルキル、一 C〇〇_シクロアルキル、 —COO—置換基を有していてもよいァリール、 —COO—置換基を有していてもよいへテロアリール、 — COO—低級ァルキレンーシクロアルキル、 —CO O—低級アルキレンー置換基を有していてもよいァリール、 —COO—低級アルキレン一置換基を有していてもよいへテロアリール、 —NH—低級アルキル、 —NH—シクロアルキル、一 NH—置換基を有していてもよいァリール、 _NH—置換基を有していてもよいへテロァリール、一 NH—低級アルキレン—シクロアルキル、 ― NH—低級アルキレン一置換基を有していてもよいァリール、又は一 NH 一低級アルキレン—置換基を有していてもよいへテロアリール、

X： =0, =S又は =NRh、

Rh : — H、一低級アルキル、 — C〇0—低級アルキル、又は Rgと一体となって一（C₂— ₆アルキレン）一、

Y：一 CO—又は一 so₂—、

P、 Q ：同一又は異なって、 0又は 1〜4の整数、

R¹, R² :同一又は異なって、 —低級アルキル、 —低級アルケニル、 —低級アルキニル、一ハロゲン、 —ハロゲンで置換された低級アルキル、一 N 0₂、一 CN、 — OH、 _SH、 _0 -低級アルキル、 —S—低級アルキル、 — COOH、 — COO—低級アルキル、 _C〇—低級アルキル、 —C ONH₂、 _NH₂、 _NH—低級アルキル及び一 N (低級アルキル） ₂よりなる群より選択される置換基、

R³、 R⁴：同一又は異なって、一 H、一低級アルキル、 —ハロゲン又は— 八ロゲンで置換された低級アルキル、及び

n ： 1、 2又は 3。）

2. Rbが、一 H；低級アルキル；低級アルケニル； —低級アルキニル； — シクロアルキル；—低級アルキル、一ハロゲン、 —ハロゲンで置換された低級アルキル、ーァリール、 — N〇₂、 —CN、 — OH、 —0—低級アルキル、 — SH、 —S—低級アルキル、 — O—低級アルキレン— O—、一 C 〇0—低級アルキル及び一 C00Hから選択される 1以上の置換基を有していてもよいァリール；又は、低級アルキル及びハロゲンから選択される 1以上の置換基を有していてもよい、〇、 S及び Nから選択されるへテロ原子を 1乃至 2個含有するへテロァリールであり、

Rcが、一 H又は又は— NH SO ₂—ァリールであり、 Rgが、一 H、一低級アルキル、一低級アルケニル、一低級アルキニル、ーシクロアルキル、一低級アルキレンーシクロアルキル、ーァリール、一低級アルキレンーァリール、 — 0， S及び Nから選択されるへテロ原子を 1乃至 2個含有する単環へテロァリ一ル、一低級アルキレン一 0， S及び Nから選択されるへテロ原子を 1乃至 2個含有する単環へテロァリール、一 C OO—低級アルキル又は一 NH—ァリ一ルであり、

pが 0、 qが 0又は 1〜2の整数、 R ²がー低級アルキルであり、且つ、 R³、 R⁴が、同一又は異なって、 — H、一低級アルキル又は—ハロゲンである請求の範囲 1記載の含窒素へテロ環誘導体又はその塩。

3. じがー！"!、且つ、 Rbがピリジル、キノリル、又は、一ハロゲン、一〇一低級アルキレン— O—及び—CO〇Hから選択される 1以上の置換基を有していてもよいァリールである請求の範囲 2記載の含窒素へテロ環誘導体又はその塩。

4. 尺及び1^ 6が—1^、 Xが =NH又は =〇、且つ Rgがー H、 —ベンジル、 — CH₂—ピリジル、ーァリル又は— CH₂—シクロプロピルである請求の範囲 2記載の含窒素へテロ環誘導体又はその塩。

5. 尺及び1^ 6がー11、 Xが =NRh、且つ Rhは Rgと一体となって一 (C₂_₆アルキレン）一である請求の範囲 2記載の含窒素へテロ環誘導体又はその塩。

6. nが 1である請求の範囲 2記載の含窒素へテロ環誘導体又はその塩。

7. 請求の範囲 1記載の含窒素へテロ環誘導体又はその塩と製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。

8. 0^₃インテグリン阻害剤である請求の範囲 7記載の医薬組成物。