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WO1999036408A1 - Novel pyrimidine derivatives - Google Patents

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Publication number
WO1999036408A1
WO1999036408A1 PCT/JP1999/000069 JP9900069W WO9936408A1 WO 1999036408 A1 WO1999036408 A1 WO 1999036408A1 JP 9900069 W JP9900069 W JP 9900069W WO 9936408 A1 WO9936408 A1 WO 9936408A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituent
hydroxy
halogen
amino
acyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/000069
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yasuyuki Kawanishi
Yoshitaka Araki
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co., Ltd. filed Critical Shionogi & Co., Ltd.
Priority to JP2000540124A priority Critical patent/JP4433253B2/ja
Priority to AU17855/99A priority patent/AU1785599A/en
Publication of WO1999036408A1 publication Critical patent/WO1999036408A1/ja

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines

Definitions

  • the present invention relates to compounds useful as medicaments and uses thereof. More specifically, it contains a novel pyrimidine derivative having a selective antagonistic activity of endoselin B receptor, and useful for the prevention and / or treatment of diseases involving endoselin receptor or endoselin B receptor, and the novel pyrimidine derivative.
  • Endothelin is a vasoactive peptide derived from endothelial cells consisting of 21 amino acids and is involved in vasculature homeostasis. Endothelin is also involved in some cardiovascular diseases, such as exacerbation of cardiovascular diseases such as hypertension, cerebral vasoconstriction, acute renal failure, acute proliferative nephropathy, acute myocardial infarction, and intimal hyperplasia. It exerts its action via end serine receptor as a factor.
  • Endothelin receptors have two types of sub-ends, endothelin A and endothelin B, and three types of receptor antagonists are known: A-selective, B-selective, and AB-nonselective. It is gradually becoming clear what kind of disease each type of receptor antagonist is involved in, and selective endothelin A receptor antagonists are effective in the acute phase of cardiovascular disease It is expected that the results may not be satisfactory, but no satisfactory results have been obtained. This suggests that not only endothelin A receptor, but also endothelin B receptor may be involved in the development and progression of cardiovascular lesions. It is thought to be involved in the metabolism of intestine, intimal thickening of blood vessels, and development and differentiation of certain cells.
  • the present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) has high activity and selectivity as an antagonist. That is, the present invention provides a compound represented by the formula (I):
  • R 1 and R 2 are each independently
  • Aryl which may have a substituent (where the substituent is a lower alkyl, a lower alkenyl, a lower alkoxy, a lower alkenyloxy, a halogen, a hydroxy, an R 3 is hydrogen, hydrogen, carboxy or lower alkoxycarbonyl)
  • Lower alkyl optionally having substituent (s) (wherein the substituent is lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxy or lower alkoxycarbonyl)
  • an aryl which may have a substituent (where the substituent is a lower alkyl, a lower alkenyl, a lower alkoxy, a lower alkenyloxy, a halogen, a hydroxy, an amino, an acyl, a carboxy or a lower alkoxycarbonyl)
  • X is o, S or a single bond;
  • Y is lower alkylene or lower alkenylene
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, hydroxy
  • a lower alkyl which may have a substituent (where the substituent means a lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, cycloalkyl, aryl or hetero ring); ), A lower alkenyl which may have a substituent (where the substituent is a lower alkoxy, a lower alkenyloxy, a halogen, a hydroxy, an amino, an acyl, a carboxy or a lower alkoxycarbonyl),
  • Aryl lower alkyl which may have a substituent (here, the substituent means lower alkyl which may be substituted with halogen or hydroxy, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, Lower alkylene dioxy, amino optionally substituted with lower alkyl, asyl, nitro, cyano, carboxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, aryl lower alkyl or rubamoyl),
  • Aryl lower alkenyl which may have a substituent (where the substituent means lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydride Oxy, amino, alkyl, carboxy or lower alkoxycarbonyl), lower alkoxy which may have a substituent (substituent means lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, acryl, Carboxy, lower alkoxycarbonyl or aryl)),
  • a lower alkenyloxy which may have a substituent (where the substituent is a lower alkoxy, a lower alkenyloxy, a halogen, a hydroxy, an amino, an acyl, a carboxy or a lower alkoxycarbonyl),
  • a heterocyclic ring which may have a substituent (where the substituent is a lower alkyl, a lower alkenyl, a lower alkoxy, a lower alkenyloxy, a halogen, a hydroxy, an amino, an acyl, a carboxy or a lower alkoxycarbonyl ),
  • a carbocyclic ring which may have a substituent (where the substituent means a lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl or aryl) Or an optionally substituted amino (where the substituent means a lower alkyl, a lower alkenyl, a lower alkoxy, a lower alkenyloxy, a halogen, a hydroxy, an amino or a heterocyclic ring) Is also a carboxy or lower alkoxycarbonyl) or
  • a lower alkylene which may have a substituent together (where the substituent is a lower alkyl, a lower alkenyl, a lower alkoxy, a lower alkenyloxy, a halogen, a hydroxy, an amino, an acyl, a carboxy, a lower Which is an alkoxycarbonyl or aryl)
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen
  • acyl group (where the substituent means lower alkyl, lower alkenyl, lower alkenylene, lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl or Kiso), Force ropoxy,
  • a lower alkoxycarbonyl optionally having a substituent (where the substituent is a lower alkoxy, a lower alkenyloxy, a halogen, a hydroxy, an amino, an acyl, a sulfoxy, a lower alkoxycarbonyl or an aryl);
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen
  • an optionally substituted acyl group (where the substituent means a lower alkyl, a lower alkenyl, a lower alkoxy, a lower alkenyloxy, a halogen, a hydroxy, an amino, an acyl, a carboxy, a cyano, a lower alkoxycarbonyl, Substitute with lower alkyl
  • aryl, aryloxy, arylthio, lower alkylsulfonyl, arylsulfonyl optionally substituted with lower alkyl and optionally substituted rubamoyl
  • the substituent is a lower alkyl, a lower alkenyl, a lower alkoxy, a lower alkenyloxy, a halogen, a hydroxy, an amino, an acyl, a carboxy, a lower alkoxycarbonyl or an aryl)
  • a thiocarbamoyl which may have a substituent (Where the substituent means
  • a lower alkoxycarbonyl optionally having a substituent (where the substituent is a lower alkoxy, a lower alkenyloxy, a halogen, a hydroxy, an amino, an acyl, a sulfoxy or a lower alkoxycarbonyl),
  • Aryloxycarbonyl optionally having substituent (s) (wherein the substituent is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxy or lower alkoxycarbonyl); is there) ,
  • Lower alkoxy optionally having substituent (s) (wherein substituent is lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxy or lower alkoxycarbonyl)
  • Aryloxy (thiol propyl) which may have a substituent (wherein the substituent means lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxy or lower alkoxy carboxy) Nil),
  • Cycloalkyloxy (thiocarbonyl) optionally having substituent (s) (where the substituent is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxy or lower) Alkoxy Carbonyl),
  • Optionally substituted rubamoylcarbonyl (where the substituent is a lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxy or lower alkoxycarbonyl Or an arylsulfonyl which may have a substituent (here, the substituent means a lower alkyl, a lower alkenyl, a lower alkoxy, a lower alkenyloxy, a halogen, a hydroxy or an alkyl. Is a good amino, acyl, carboxy or lower alkoxycarbonyl)
  • a pharmaceutical composition containing a compound represented by the above formula (I) (hereinafter, referred to as compound (I)) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and selective antagonist of endoselin B receptor
  • the agent is provided.
  • the present invention relates to a method for treating and / or preventing a disease caused by endothelin B, which comprises administering compound (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the present invention relates to the use of compound (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof for producing an endothelin B receptor selective antagonist.
  • “aryl” specifically includes phenyl, naphthyl, anthracenyl and the like, and is preferably phenyl. The same applies to the aryl portion of "aryl sulfonyl”.
  • “Lower alkyl” means a straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, pentyl and It includes hexyl and the like, and is preferably alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Lower alkyl as a substituent on aryl of R 1 is most preferably tert-butyl.
  • “Lower alkenyl” means two or more carbon atoms having one or more double bonds at any position.
  • alkenyl 6 means a linear or branched alkenyl, specifically, vinyl, aryl, n-propenyl, isopropyl, n-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, tert-butenyl, butenylenyl, n-pentenyl, isopentenyl, neopentenyl, tert-pentenyl, pentenylenyl, n_hexenyl, isohexenyl, hexenyl and the like.
  • the lower alkenyl moiety of "lower alkenyloxy" is the same as described above.
  • “Lower alkoxy” means a straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, Includes pentyloxy and hexyloxy. Preferably, it is an alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably, methoxy. The same applies to the lower alkoxy moiety of “lower alkoxycarbonyl”.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • acyl means a chain or branched isyl having 1 to 8 carbon atoms, an alicyclic isyl having 4 to 9 carbon atoms, aroyl and heterocyclic carbonyl. Specifically, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, norrelyl, pivaloyl, hexanoyl, acryloyl, propioloyl, methacryloyl, crotonyl, cyclopropylcarbonyl, cyclohexanecarbonyl, benzoyl, pyridine propylonyl, Chenylcarponyl and furylcarponyl and the like.
  • “Lower alkenylene” refers to a group having 2 to 7 carbon atoms having at least one double bond, and specifically, vinylene, probenylene, butenylene, butenegenylene, pentenylene, pentagenylene. , Hexenylene, hexenenylene, hexatorienylene, heptenylene, heptagenenylene, heptatrienylene and the like. The positions of these double bonds may be arbitrary.
  • Cycloalkyl is cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms, and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Heterocycle means a heterocycle having at least one heteroatom in the ring arbitrarily selected from 0, S and N, and specifically, pyrrolyl, imidazolyl, virazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl , Pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxaziazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl and chenyl, etc.
  • heterocyclic carbonyl Imidazolinyl, birazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl and the like. The same applies to the heterocyclic moiety of “heterocyclic carbonyl”.
  • aryl and lower alkyl portions of “aryl lower alkyl” are the same as the above “aryl” and “lower alkyl”, and are preferably benzyl.
  • the substituent of “aryl lower alkyl optionally having substituent (s)” may be substituted on the aryl moiety or the lower alkyl moiety.
  • aryl lower alkenyl optionally having substituent (s)
  • substituents may be substituted on either the aryl part or the lower alkenyl part.
  • Carbocycle includes the above “aryl” and non-aromatic carbocycle. Specifically, in addition to those exemplified in the above “aryl” and “cycloalkyl”,
  • cycloalkenyl for example, cyclohexenyl
  • Bicycloalkyl eg, bicyclopentane, bicyclooctane, etc.
  • tricycloalkyl having 4 to 10 carbon atoms eg, tricycloheptane, tricyclodecane, etc.
  • condensed polycyclic hydrocarbon eg, indanyl, indenyl, fluorenyl, dihydronaphthalenyl
  • R is hydrogen, methyl or ethyl
  • the “compound of the present invention” also includes a pharmaceutically acceptable salt of compound (I).
  • salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, and hydrobromic acid; formic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, and methanesulfonic acid Salts of organic acids such as ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfonic acid; salts of organic bases such as ammonium, trimethylammonium, and triethylammonium; Examples thereof include salts of alkali metals such as sodium and potassium, and salts of alkaline earth metals such as calcium and magnesium. These salts can be formed by a commonly used method.
  • the compound according to the present invention also includes a hydrate thereof, and one molecule of the compound (I) may be coordinated with an arbitrary number of water molecules.
  • the compound represented by the general formula (I) has a selective endothelin B receptor antagonistic activity. Among them,
  • R 1 is phenyl substituted with lower alkyl (hereinafter, R 1 - and is 1) compounds, Ru preferably phenyl der substituted with alkyl of 3-6 carbon atoms (hereinafter, R A compound, more preferably a phenyl substituted with tert-butyl (hereinafter, referred to as R 1-3 ),
  • R 21 a compound in which R 2 is phenyl substituted with lower alkyloxy (hereinafter referred to as R 21), preferably substituted with alkyloxy having 1 to 3 carbon atoms
  • R 21 a compound that is a phenyl (hereinafter, referred to as R 2 —2), more preferably a compound that is a phenyl substituted with methoxy (hereinafter, referred to as R 2 —3),
  • R 3 is hydrogen or lower alkyl
  • R 3 -1 a compound in which R 3 is hydrogen or lower alkyl
  • R 3 —2 a compound which is hydrogen
  • Y-1 alkylene having 1 to 6 carbon atoms
  • Y-2 alkylene having 1 to 4 carbon atoms
  • Y-3 A compound, more preferably a compound having 2 to 3 carbon atoms
  • R 4 and R 5 are hydrogen and the other is hydroxy, or lower alkyl which may have a substituent (where the substituent means lower alkoxy, lower alkenyl Oxy, halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, cycloalkyl, aryl or heterocycle), aryl lower alkyl which may have a substituent (wherein Is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, lower alkylenedioxy, lower amino optionally substituted by halogen or hydroxy, amino, acyl, nitro, Ano, alkoxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, aryl lower alkyl Is Taha force Rubamoiru),
  • Lower alkoxy which may have a substituent (here, the substituent is lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl or aryl),
  • a heterocyclic ring which may have a substituent here, the substituent means lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxy or lower alkoxycarbonyl; is there) ,
  • a carbocyclic ring which may have a substituent (where the substituent means a lower alkyl, Alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl or aryl, or an optionally substituted amino (where the substituent is lower) Alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, heterocyclic-substituted acyl, carboxy or lower alkoxycarbonyl), or
  • a lower alkylene which may have a substituent together (where the substituent is a lower alkyl, a lower alkenyl, a lower alkoxy, a lower alkenyloxy, a halogen, a hydroxy, an amino, an acyl, a carboxy, a lower alkoxy, Carbonyl or aryl)
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen or an optionally substituted acyl (where the substituent is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkenylene, lower Alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl or oxo), carboxy, lower alkoxycarbonyl which may have a substituent (where the substituent is lower alkoxy) Lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl or aryl), optionally substituted rubamoyl (where the substituent means lower alkyl, lower alkenyl, Lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, a Bruno, Ashiru, carboxy, lower alkoxycarbonyl or Ariru), or a Shiano or two Bok port,
  • R 8 and R 9 are hydrogen, and the other is optionally substituted with a substituent (where the substituent means lower alkyl, lower alkenyl, lower Alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxy, cyano, lower alkoxycarbonyl, aryl which may be substituted with lower alkyl, aryloxy, arylthio, lower alkylsulfonyl, lower Arylsulfonyl which may be substituted with alkyl), and rubamoyl which may have a substituent (where the substituent means lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, Halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl or aryl)), Thiocarbamoyl which may have a substituent (wherein the substituent is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower al
  • R 3 is hydrogen
  • Z is CONR 4 R 5
  • one of R 4 and R 5 is hydrogen
  • the other is an alkyl which may have a substituent (wherein Is a lower alkoxy, a lower alkenyloxy, a halogen, a hydroxy, an amino, an acyl, a carboxy, a lower alkoxycarbonyl, a cycloalkyl, an aryl or a heterocyclic ring) or an aryl lower alkyl which may have a substituent (
  • the substituent means a lower alkyl which may be substituted with halogen or hydroxy, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, lower alkylenedioxy or lower alkyl.
  • R 6 and R 7 may each independently have an optionally substituted substituent (here, the substituent means lower alkyl, lower alkenyl, lower alkyl Len, lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amino, acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl or oxo), carboxy, lower alkoxycarbonyl optionally having substituent (s) Is a lower alkoxy, a lower alkenyloxy, a halogen, a hydroxy, an amino, an acyl, a carboxy, a lower alkoxycarbonyl or an aryl), an optionally substituted rubamoyl (where the substituent is a lower alkyl, Lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, halogen, hydroxy, amine , Acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl or aryl) or a cyano force,
  • substituent means lower alkyl, lower alkenyl, lower
  • Thiocarbamoyl where the substituent is alkyl or aryl
  • alkoxycarbonyl or carbamoylcarbonyl having 1 to 3 carbon atoms or arylsulfonyl which may have a substituent (wherein Substituent is alkyl or aryl.)
  • R 3 is hydrogen
  • Z is C 0 NR 4 R 5
  • one of R 4 and R 5 is hydrogen
  • the other is an aryl lower alkyl which may have a substituent (where The substituent is halogen, alkyl, aryl or carboxy)
  • R 6 and R 7 are each independently substituted with acyl or aryl.
  • R 1 is R 1 — 1
  • R 2 is R 2 — 1
  • R 3 is R 3 — 1
  • R 1 is R 1 — 2
  • R 2 is R 2 _2
  • R 3 is R 3 — 1
  • Z is Z—1, more preferably R 1 is
  • R 1 is R 1-2
  • R 2 is R 2 _ 1
  • R 3 is R 3 - 2
  • R 2 is R 2 - is 1, R 3 is R 3- 2, Y is Y- 1, Z is Z- A compound that is 1,
  • R 1 is R 1 — 2
  • R 2 is R 2 — 1
  • R 3 is R 3 — 1
  • X is ⁇
  • Y is Y—1
  • Z is A compound that is Z — 1 , preferably R 1 is R 1 —3, R 2 is R 2 —1, R 3 is R 3 —1, X is ⁇ , and Y is Y—1
  • Z is Z—1,
  • R 1 is R 1 — 2, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 — 1, Y is Y— 2 and Z is Z— 1
  • R 1 is R 1 — 2, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 — i, Y is Y— 1, and Z is Z— 2 , preferably R 1 is R 1 - is 3, R 2 is R 2 - is 1, R 3 is R 3 - is 1, Y is Y- 1, compound Z is Z- 2, A compound wherein R 1 is R 1-2 , R 2 is R 2-1, R 3 is R 3-11, Y is Y-1 and Z is Z-3, most preferably A compound wherein R 1 is R ⁇ — 3, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 — 1, Y is Y— 1, and Z is Z _ 3,
  • R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 2, R 3 is R 3 — i, X is ⁇ , Y is Y—1, and Z is A compound that is Z—1, preferably R 1 is R 1 —1, R 2 is R 2 —3, R 3 is R 3 —1, X is ⁇ ,
  • R 1 is R 1 —1, R 2 is R 2 —3, R 3 is R 3 —1, Y is Y—2, and Z is Z—1, A compound wherein R 1 is R 1 —1, R 2 is R 2 —2, R 3 is R 3 — 1, Y is Y—3, and Z is Z—1, most preferably A compound wherein R 1 is R ⁇ —1, R 2 is R 2 — 3, R 3 is R 3 — 1, Y is Y—3 and Z is Z— 1,
  • R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 2, R 3 is R 3 — 1, Y is Y — 1, and Z is Z—2
  • R 1 is R 1 —1, R 2 is R 2 —3, R 3 is R 3 —1, Y is Y—1 and Z is Z—2
  • R 1 is R 1 —1, R 2 is R 2 —3, R 3 is R 3 —1, Y is Y-1 and Z is Z—3, most preferably A compound wherein R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 3, R 3 is R 3 — 1, Y is Y—1, and Z is Z—4;
  • R 1 is R 1 — 1
  • R 2 is R 2 -1
  • R 3 is R 3 — 2
  • X is ⁇
  • Y is Y—1
  • Z is A compound that is Z—1
  • R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 — 2, Y is Y—2, and Z is Z—1
  • R 1 is R 1 —1, R 2 is R 2 —1, R 3 is R 3-12, Y is Y—3, and Z is Z— 1
  • R 1 is R 1 -1, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 — 2, Y is Y—3, and Z is Z—1;
  • R 1 is R l — 1, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 — 2, Y is Y—1, and Z is Z—2
  • R 1 is R 1 —1
  • R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 — 1, X is O, Y is Y—2, and Z is A compound that is Z—1, preferably R 1 is R 1 —1, R 2 is R 2 —1, R 3 is R 3 —1, X is O, and Y is Y—3 Wherein Z is Z—1, R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 — 1, X is ⁇ , and Y is A compound wherein Y is 3 and Z is Z-1 1;
  • R l is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 — 1, X is ⁇ , Y is Y—1, and Z is A compound that is Z—2, preferably R 1 is R 1 —1, R 2 is R 2 —1, R 3 is R 3 —1, X is ⁇ , and Y is Y—1 A compound wherein Z is Z—3, most preferably R 1 is R 1 —1, R 2 is R 2 —1, R 3 is R 3 —1, and X is ⁇ Wherein Y is Y—1 and Z is Z—4,
  • R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 — 1, Y is Y—2, and Z is Z—2
  • R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 — 1, Y is Y—2, and Z is Z—3.
  • R 2 is R 2 - is 1
  • R 3 is R 3 - is 1
  • Y is the Y- 3
  • compound Z is Z- 3, most preferably R 1 A compound wherein R 1 — 1, R 2 is R 2-1, R 3 is R 3 — 1, Y is Y — 3 and Z is Z — 4;
  • R 1 is R 1 — 2, R 2 is R 2 — 2, R 3 is R 3 — 1, Y is Y—1, and Z is Z—2
  • R 1 is R 1-3, R 2 is R 2 — 3, R 3 is R 3 — 1, Y is Y — 1, and Z is Z—3;
  • R 1 is R 1 —3, R 2 is R 2 —3, R 3 is R 3 —1, Y is Y—1, and Z is Z—4;
  • R l is R l—2, R 2 is R 2—1, R 3 is R 3-2, X is O, Y is Y—1, and Z is A compound that is Z—1, preferably R 1 is R 1 — 3, R 2 is R 2 — I, R 3 is R 3 — 2, X is ⁇ , and Y is Y—1 Wherein Z is Z—1,
  • R 1 is 1? ⁇ _2, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 — 2,
  • R 2 is R 2 —1, R 3 is R 3 —2, Y is Y—1 and Z is Z—3, most preferably R 1 is R 1—3; R 2 is R 2 1 1;
  • R i is R l—2, R 2 force R 2 — 1, and R 3 is R 3— i
  • X is ⁇ , Y is Y—2, and Z is Z—1, preferably R
  • R 1 is R 1 — 2, R 2 is R 2 — l, R 3 is R 3 — 1, X is O, Y is Y—1, and Z is A compound that is Z—2, preferably R 1 is R 1 —3, R 2 is R 2 —1, R 3 is R 3 —1, X is O, and Y is Y—1 And Z is Z—3, most preferably R 1 is R 1 —3, R 2 is R 2 —1, R 3 is R 3 — 1, X is O A compound wherein Y is Y—1 and Z is Z—4;
  • R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 2, R 3 is R 3 — 2, X is ⁇ , Y is Y—1, and Z is compound is a Z _ 1, preferably R 1 is R 1 - is 1, R 2 is R 2 one 3, R 3 is R 3 - is 3, a ⁇ is o, Y is Y- 1 Wherein Z is Z—1,
  • R 1 is R 1 — 1
  • R 2 is R 2 — 2
  • R 3 is R 3 — 2
  • R 3 is R 3 — 3, Y is Y—1 and Z is Z—4; [3 6] R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 2, R 3 is R 3 — 1, X is ⁇ , Y is Y — 2, and ⁇ is A compound that is ⁇ —1, preferably R 1 is R i — l, R 2 is R 2 — 3 , R 3 is R 3 — 1, X is ⁇ , and Y is Y— 3 Wherein Z is Z—1,
  • R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 2, R 3 is R 3 — i, X is ⁇ , Y is Y—1, and Z is A compound that is Z—2, preferably R 1 is R 1 —1, R 2 is R 2 —3, R 3 is R 3 — l, X is ⁇ , and Y is Y— 1 And Z is Z—3,
  • R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 2, R 3 is R 3 i, Y is Y—2, and Z is Z — 2.
  • R 1 is R 1 -1, R 2 is R 2 _ 3, R 3 is R 3 — 1, Y is Y—3 and Z is Z— 3,
  • R 1 is R 1 —1, R 2 is R 2 —3, R 3 is R 3 —1, Y is Y—3 and Z is Z _4
  • R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 _2, X is 2, Y is Y—2, and Z is A compound that is Z—1, preferably R 1 is R 1 —, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 — 3, X is O, Y is Y—3 There is a compound wherein Z is Z—1,
  • R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 — 2, X is O, is Y—1, and Z is Z — A compound that is —2, preferably R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 — 3, X is —, Y is Y— 1 A compound wherein Z is Z—3, most preferably R 1 is R 1 —1, R 2 is R 2 —1, R 3 is R 3 —3, X is ⁇ , A compound wherein Y is Y—1 and Z is Z—4,
  • R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3-1, Y is Y—2, and Z is Z—2
  • R 1 is R 1 —1
  • R 2 is R 2-1, R 3 is R 3 _ 3 , ⁇ is ⁇ _ 3, Z is Z— 3, most preferably R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 1; A compound wherein R 3 is R 3 — 3, Y is Y—3, and ⁇ is ⁇ — 4,
  • R 1 is R 1- 1, R 2 is R 2 - is 1, R 3 is R 3- iota, X is O, Y is Y- 2, Z is Z _2, preferably R 1 is R 1 — 1, R 2 is R 2 — 1, R 3 is R 3 _l, X is O, Y is Y—3 A compound wherein Z is Z—3, most preferably R 1 is R 1 —1, R 2 is R 2 —1, R 3 is R 3 —1, X is ⁇ , A compound wherein Y is Y—3 and Z is Z—4,
  • R 1 is R 1 — 2
  • R 2 is R 2 _2
  • R 3 is R 3 — 2
  • X is O
  • Y is Y—2
  • Z is Z
  • Z is Z—1
  • R 1 is R 1 — 2
  • R 2 is R 2 — 2
  • R 3 is R 3 — 2
  • X is ⁇
  • Y is Y—2
  • Z is Z — A compound that is 2,
  • R 1 is R i _3, R 2 is R 2 —3, R 3 is R 3 —2, X is O, Y is Y—3, and Z is Z — A compound that is 2,
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 — 3
  • R 3 is R 3 — 2
  • X is O
  • Y is Y—3
  • Z is Z — A compound that is 3,
  • R 1 is R 1 — 3
  • R 2 is R 2 _ 3
  • R 3 is R 3-1
  • X is ⁇
  • Y is Y—3
  • Z is Z — A compound that is 4,
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, according to the following reaction scheme.
  • compound b and amidine or a salt thereof are added to a suitable solvent in the presence of a base such as alkali metal alcoholate. Condensation gives compound c.
  • compound c is reacted with a halogenating agent or the like in the presence or absence of an organic base to obtain compound d.
  • the solvent in this case may be any organic solvent that does not react with the halogenating agent, but when the organic base or the haptic agent is in a liquid state, it can be used as a solvent.
  • Compound e is obtained by reacting compound d with compound g (R 1 S ⁇ 2 NHM; M is a metal salt).
  • Compound g is preferably 1.5 to 2 mol with respect to compound d, and may be reacted in a solution such as dimethylsulfoxide or dimethylformamide.
  • compound e and a diol such as ethylene glycol, propylene glycol, 1,4-butanediol, 1,5-pentanediol, and 1,6-hexanediol in the presence of a base such as sodium hydride and butyllithium. (HO—Y—CH 2 OH) to give compound f.
  • a base such as sodium hydride and butyllithium.
  • a known compound may be used.
  • it can be synthesized from a known compound by the following method.
  • a known compound h is reacted with aqueous ammonia in an appropriate solvent such as toluene to obtain a compound i, and then the compound i is dissolved in a solvent such as methanol or ethanol in an alkali such as potassium hydroxide or sodium hydroxide.
  • a solvent such as methanol or ethanol in an alkali such as potassium hydroxide or sodium hydroxide.
  • M ⁇ H M is a metal atom, such as potassium and sodium
  • Compound f is oxidized by a conventional method to obtain compound k.
  • the oxidizing agent those usually used for an oxidation reaction from alcohol to carboxylic acid may be used.
  • pyridinium dichromate Collins reagent, Johns reagent, manganese dioxide, potassium permanganate, ruthenium tetroxide and the like can be mentioned.
  • the solvent for example, dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, benzene, acetate, etc. can be used, and the reaction may be performed at 0 ° C. to under heating, preferably around room temperature for several hours to several tens hours. .
  • the obtained compound k is amidated to obtain compound (la).
  • compound (la) For example, using methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, getyl ether, or the like as a solvent, under nitrogen atmosphere, at 0 ° C. to under heating, preferably at around room temperature, the number of amine compounds corresponding to the number of amine compounds is reduced.
  • the reaction may be performed for a period of time to several tens of hours. If necessary, the reaction can be suitably promoted by activating with a suitable activator (eg, thionyl chloride, acid halide, acid anhydride, activated ester, etc.).
  • a suitable activator eg, thionyl chloride, acid halide, acid anhydride, activated ester, etc.
  • Compound f is oxidized by a conventional method.
  • the oxidizing agent used in the oxidation reaction of alcohols to aldehydes may be a commonly used one (eg, pyridinium dichromate, chromic anhydride, sodium chlorite, dimethyl sulfoxide oxalyl chloride, etc.).
  • the reaction may be carried out in an active solvent (methylene chloride, dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) at 0 ° C to heating under heating for several ten minutes to several hours.
  • the obtained compound 1 is reacted with a malonic ester derivative or an active methylene compound corresponding to the target compound.
  • the reaction is ethanol, methanol, methylene chloride,
  • the reaction may be carried out in a solvent such as ethylene glycol dimethyl ether or tetrahydrofuran in the presence of a base such as piperidine, pyridine or pyrrolidine at 0 ° C. to under heating, preferably at room temperature to under heating for several tens to ten hours.
  • a compound in which one of R 6 and R 7 is hydrogen can be obtained by first obtaining a compound in which both R 6 and R 7 are carboxy and decarboxylating it by a conventional method.
  • the compound 1 obtained above is reacted with a hydrazine derivative corresponding to the target compound to obtain a compound (Ic).
  • This reaction may be carried out in a solvent such as ethanol, methanol, methylene chloride or tetrahydrofuran at 0 ° C. to under heating, preferably at about room temperature for several tens minutes to several hours.
  • each substituent of the compound can be converted to another substituent by an ordinary method at an appropriate stage.
  • a compound in which the substituent of any of the obtained compounds is alkoxycarbonyl is reacted with an amine compound such as ammonia or dimethylamine using a lower alcohol such as methanol or an appropriate solvent such as tetrahydrofuran to obtain a substituent.
  • an amine compound such as ammonia or dimethylamine using a lower alcohol such as methanol or an appropriate solvent such as tetrahydrofuran to obtain a substituent.
  • a lower alcohol such as methanol
  • an appropriate solvent such as tetrahydrofuran
  • a compound having a substituent of hydroxyalkyl can be obtained by using a reducing agent such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride, or by performing catalytic reduction.
  • the compound (I) of the present invention has high activity and selectivity as an endothelin B receptor selective antagonist, and can be used as a medicament.
  • Endothelin B receptor together with endothelin A receptor, is involved in the development of cardiovascular diseases such as hypertension, acute renal failure, heart failure, renal ischemia, cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral edema, migraine, etc. It is considered.
  • endothelin B receptor is considered to be involved in the metabolism of blood endothelin and intimal hyperplasia of blood vessels, and is therefore very useful as an agent for treating and preventing these diseases. It is also useful as a reagent for elucidating the function of endothelin B receptor.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered as a medicament, it can be administered safely orally or parenterally. Oral administration may be carried out in a usual dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, liquids, suspensions, syrups, buccals or sublinguals according to a conventional method.
  • a usual dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, liquids, suspensions, syrups, buccals or sublinguals according to a conventional method.
  • any commonly used dosage form such as injections such as intramuscular administration, suppositories, transdermal absorbents, and inhalants, can be suitably administered, but oral administration is particularly preferred.
  • the pharmaceutical composition of the present invention requires various pharmaceutical additives such as a pill, a binder, a wetting agent, a disintegrant, a lubricant and a diluent suitable for the final dosage form in an effective amount of the active ingredient.
  • excipients such as lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate or crystalline cellulose
  • binders such as methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin or polyvinylpyrrolidone, etc.
  • the agent include carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, starch, sodium alginate, powdered agar or sodium lauryl sulfate
  • the lubricant include talc, magnesium stearate, and macrogol.
  • cocoa butter, macrogol, methylcellulose, or the like can be used.
  • additives when it is prepared as a liquid or emulsion or suspension injection, it is usually used as a solubilizing agent or suspension.
  • Additives, emulsifiers, stabilizers, preservatives, isotonic agents, and the like may be added as appropriate.
  • a flavoring agent, a fragrance, and the like may be added.
  • the dose of the endothelin B receptor selective antagonist should be set in consideration of the patient's age, weight, administration route, type and degree of disease, etc., but was orally administered to humans.
  • the dose may be administered to an adult in a daily dose of 1 g to 20 Omg / kgZ once to several times.
  • parenteral administration it varies depending on the administration route, but it is usually sufficient to administer 0.1 g to 2 OmgZkg gZ once or several times a day.
  • Rat aortic smooth muscle A 7 r 5 1 2 5 I-labeled endothelin to the cell - 1 was determined from the intensity of inhibiting binding. Specifically, 48 after washing the cells with buffer cultured in well plates, 125 I-labeled endothelin 8. 3 X 1 0- 12 M - HE PES buffer containing 1 and various proteolytic enzyme inhibitors Hanks' solution (0.3 ml) was added, and the mixture was incubated at 37 ° C for 1 hour in the presence or absence of the compound of the present invention. After completion of the reaction, the reaction solution was removed by suction, and the cells were washed with a Hank's solution buffered with HE PES.
  • granules for tableting were prepared by wet granulation using an aqueous solution of 8% (w / w) hydroxypropylmethylcellulose as a binder. After mixing with magnesium stearate, it was formed into a tablet with a diameter of 7 mm and a tablet weight of 13 Omg using a tableting machine.
  • the compound of the present invention has a strong endothelin B receptor antagonistic action and its selectivity is very high, and thus is useful as an endothelin B receptor selective antagonist.

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Description

明細書 新規ピリミジン誘導体 技術分野
本発明は医薬として有用な化合物とその用途に関する。 さらに詳しくは、 ェン ドセリン B受容体選択的拮抗作用を有し、 ェンドセリン受容体またはェンドセリ ン B受容体が関与する疾患の予防および または治療に有用な新規ピリミジン誘 導体並びに該新規ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物またはェンドセリン B 受容体選択的拮抗剤に関する。 背景技術
ェンドセリンは、 2 1個のアミノ酸からなる内皮細胞由来の血管作動性べプチ ドであり、 血管系のホメォス夕シスに関与している。 また、 エンドセリンは循環 器系疾患の一部に関与しており、 例えば高血圧、 脳血管収縮、 急性腎不全、 急性 増殖性腎症、 急性心筋梗塞、 血管内膜肥厚等の心血管系疾患の増悪因子としてェ ンドセリ ン受容体を介して作用を発現する。
ェンドセリ ンの受容体にはェンドセリン Aとェンドセリン Bの 2種類のサブ夕 イブが存在し、 受容体拮抗剤としては A選択的、 B選択的および A B非選択的の 3種類が知られている。 それぞれのタイプの受容体拮抗剤がどのような疾患に関 与しているかは徐々に明らかになつてきており、 ェンドセリン A受容体選択的拮 抗剤が心血管病変の急性期に有効に作用するのではないかと期待されているが、 十分満足のいく結果は得られていない。 そのことから、 エンドセリ ン A受容体だ けでなく、 ェンドセリン B受容体も心血管病変の発生および進展に関与している 可能性が示唆されており、 その他にもエンドセリン B受容体は血中エンドセリン の代謝、 血管の内膜肥厚やある種の細胞の発生分化にも関与していると考えられ ている。 ェンドセリ ン受容体拮抗作用を有し、 ピリミジン構造を有する化合物が特開平 5— 1 5 5 8 6 4、 特開平 5— 2 2 2 0 0 3、 特開平 6 — 2 1 1 8 1 0、 特開平 7— 1 7 9 7 2、 特開平 8— 9 9 9 6 1、 特開平 8— 3 1 1 0 4 3、 特開平 9一 5 9 1 6 0、 特開平 9— 5 9 2 6 1、 W 09 5 2 6 9 5 7、 W〇 9 6 1 9 4 5 9、 WO 9 7 2 2 5 9 5 , U S P 5 5 4 1 1 8 6および GB 2 2 9 5 6 1 6等に開示 されているが、 ここにはェンドセリン B選択性については全く触れられていない。 また、 非ペプチド性エンドセリン B受容体選択的拮抗剤として、 ピリミジン骨 格を有した化合物がエフ ' ィ一 ' ビー ' エス レターズ （F E B S L e t t e r s ) 第 3 8 3巻、 第 3 7頁〜第 4 1頁、 WO 9 7 / 0 9 3 1 8、 WO 9 6 / 2 0 1 7 7に開示されているが、 いずれも本発明化合物については記載されていな い。
多くのェンドセリン受容体拮抗剤の開発が行われている中で、 ェンドセリン B 受容体選択的拮抗剤は比較的少数であり、 その中でも非べプチド性で高い選択性 をもつものはほとんど見出されていない。 エンドセリン B受容体の機能がいまだ 解明途中である状況下、 エンドセリン Bが関与している疾患の予防および治療剤、 並びに受容体の機能解明に有用な試薬として、 高い活性および選択性を有したェ ンドセリン B受容体選択的拮抗剤の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明者らは、 以下の式 （ I ) で示される化合物が拮抗剤としての高い活性お よび選択性を有する事を見出した。 即ち、 本発明は、 式 （ I ) ：
（り
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1および R 2は各々独立して
置換基を有していてもよいァリール （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アル ケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニ ルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 アミ ノ、 ァシル、 カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである） であり、 R 3は水素、
置換基を有していてもよい低級アルキル （ここで置換基とは低級アルコキシ、 低 級ァルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシまた は低級アルコキシカルボニルである）
または置換基を有していてもよいァリール （ここで置換基とは低級アルキル、 低 級ァルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである） であり、 Xは o、 Sまたは単結合であり、
Yは低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、
Zは
a ) C 0 N R 4 R 5
R 4および R 5は各々独立して水素、 ヒドロキシ、
置換基を有していてもよい低級アルキル （ここで置換基とは低級アルコキシ、 低 級ァルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低 級アルコキシカルボニル、 シクロアルキル、 ァリールまたはへテロ環である） 、 置換基を有していてもよい低級アルケニル （ここで置換基とは低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシま たは低級アルコキシカルボニルである） 、
置換基を有していてもよいァリール低級アルキル （ここで置換基とは、 ハロゲン もしくはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 低 級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルキレン ジォキシ、 低級アルキルで置換されていてもよいァミノ、 ァシル、 ニトロ、 シァ ノ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァリール、 ァリール低級アルキル または力ルバモイルである） 、
置換基を有していてもよいァリ一ル低級アルケニル （ここで置換基とは低級アル キル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒド 口キシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである） 、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ （ここで置換基とは低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニルまたはァリ一ルである） 、
置換基を有していてもよい低級アルケニルォキシ （ここで置換基とは低級アルコ キシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボ キシまたは低級アルコキシカルボニルである） 、
置換基を有していてもよいへテロ環 （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アル ケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 アミ ノ、 ァシル、 カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである） 、
置換基を有していてもよい炭素環 （ここで置換基とは、 低級アルキル、 低級アル ケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 アミ ノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルポニルまたはァリールである） 、 もしくは置換基を有していてもよいアミノ （ここで置換基とは低級アルキル、 低 級ァルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ヘテロ環で置換されていてもよいァシル、 カルボキシまたは低級アルコ キシカルボニルである） であるか、
または一緒になって置換基を有していてもよい低級アルキレン （ここで置換基と は低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハ ロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル またはァリールである） を形成する、
b ) C H = C R 6 R 7
R 6および R 7は各々独立して、 水素、
置換基を有していてもよいァシル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アルケ ニル、 低級アルケニレン、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニルまたはォ キソである） 、 力ルポキシ、
置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル （ここで置換基とは低級ァ ルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 力 ルポキシ、 低級アルコキシカルボニルまたはァリールである） 、
置換基を有していてもよい力ルバモイル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級 アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 アミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルポニルまたはァリールである） シァノ、
シァノカルボニル、
もしくはニトロであるか、
または一緒になって一 C O— U— C O—、 — C O— V— C S— W—もしくは一 C O— V— C O— W—、 - ( C H 2 ) mN R S O 2 - (ここで Uは低級アルキル、 フエニル、 ヘテロ環またはォキソで置換されていてもよい炭素数 2〜 3のアルキ レン ； フエニルまたはヒドロキシで置換されていてもよい炭素数 2〜 3のァルケ 二レン ； シクロアルケ二レン ； 一 C H 2 — T— (ここで Tは低級アルキルで置換 されていてもよいシクロアルキレン、 低級アルキルで置換されていてもよいシク ロアルケ二レン、 低級アルキルで置換されていてもよいフエ二レン） ； フエニレ ン ； ナフチレン ；低級アルキルで置換されていてもよい炭素数 2〜 3のアルキレ ンジォキシ ； 一 S C H 2—または—〇 C H 2一であり、 Vおよび Wは各々独立し て N R、 Sまたは Oであり、 mは 2または 3であり、 Rは水素、 メチルまたはェ チルである） を形成する
であるか、 または
c ) C H=NN R 8 R 9
R 8および R 9は各々独立して、 水素、
置換基を有していてもよいァシル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アルケ ニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 シァノ、 低級アル コキシカルボニル、 低級アルキルで置換 されていてもよいァリール、 ァリ一ルォキシ、 ァリールチオ、 低級アルキルスル ホニル、 低級アルキルで置換されていてもよいァリ一ルスルホニルである） 、 置換基を有していてもよい力ルバモイル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級 アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはァリールである） 、 置換基を有していてもよいチォカルバモイル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキ シ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニルまたはァリールで ある） 、
カルボキシ、
置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル （ここで置換基とは低級ァ ルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 力 ルポキシまたは低級アルコキシカルボニルである） 、
置換基を有していてもよいァリールォキシカルボニル （ここで置換基とは低級ァ ルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルであ る） 、
置換基を有していてもよい低級アルコキシ （チォ力ルポニル） （ここで置換基と は低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァ シル、 カルボキシまたは低級アルコキシカルポニルである）
置換基を有していてもよいァリールォキシ （チォ力ルポニル） （ここで置換基と は低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハ ロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシまたは低級アルコキシカルボ ニルである） 、
置換基を有していてもよいシクロアルキルォキシ （チォカルボニル） （ここで置 換基とは低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキ シ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァ シル、 カルボキシまたは低級アルコキシ カルボニルである） 、
置換基を有していてもよい力ルバモイルカルボニル （ここで置換基とは低級アル キル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである） または置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル （ここで置換基とは低級ァ ルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 アルキルで置換されていてもよいァミノ、 ァシル、 カルボキシまた は低級アルコキシカルボニルである）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を提供 するものである。 また、 上記式 （ I ) で示される化合物 （以下、 化合物 （ I ) と する） もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有した医薬組 成物およびェンドセリン B受容体選択的拮抗剤を提供するものである。 さらに、 化合物 （ I ) もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を投与する ことを特徴とする、 エンドセリ ン Bに起因する疾患の治療および/または予防法 に関する。 さらには、 エンドセリン B受容体選択的拮抗剤を製造するための化合 物 （ I ) もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物の使用に関する。 本明細書中、 「ァリール」 とは、 具体的にはフエニル、 ナフチル、 アントラセ 二ル等を包含し、 好ましくはフエニルである。 「ァリールスルホニル」 のァリ一 ル部分も同様である。
「低級アルキル」 とは、 炭素数 1〜 6の直鎖または分枝状のアルキルを意味し、 具体的には、 メチル、 ェチル、 n—プロピル， イソプロピル、 n—プチル、 t e r t —プチル、 ペンチルおよびへキシル等を包含し、 好ましくは炭素数 1 〜 4の アルキルである。 R 1のァリールの置換基としての低級アルキルは最も好ましく は t e r t —ブチルである。
「低級アルケニル」 とは、 任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素数 2〜
6の直鎖または分枝状のアルケニルを意味し、 具体的にはビニル、 ァリル、 n— プロぺニル、 イソプロぺニル、 n—ブテ ニル、 イソブテニル、 s e c —ブテニル、 t e r t —ブテニル、 ブ夕ジェニル、 n—ペンテニル、 イソペンテニル、 ネオべ ンテニル、 t e r t —ペンテニル、 ペン夕ジェニル、 n _へキセニル、 イソへキ セニルおよびへキサジェニル等を包含する。 「低級アルケニルォキシ」 の低級ァ ルケニル部分も上記と同様である。
「低級アルコキシ」 とは、 炭素数 1〜 6の直鎖または分枝状のアルコキシを意 味し、 具体的には、 メ トキシ、 エトキシ、 n —プロボキシ、 イソプロボキシ、 n 一ブトキシ、 t e r t—ブトキシ、 ペンチルォキシおよびへキシルォキシ等を包 含する。 好ましくは炭素数 1〜 3のアルコキシであり、 さらに好ましくはメ トキ シである。 「低級アルコキシカルボニル」 の低級アルコキシ部分も同様である。
「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素を表わす。
「ァシル」 とは、 炭素数 1〜 8の鎖状または分枝状のァシル、 炭素数 4〜 9の 脂環式ァシル、 ァロイルおよびへテロ環カルボニルを意味する。 具体的には、 ホ ルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 ノ レリル、 ピバロ ィル、 へキサノィル、 ァクリロイル、 プロピオロイル、 メタクリロイル、 クロト ノィル、 シクロプロピルカルボニル、 シクロへキサンカルボニル、 ベンゾィル、 ピリジン力ルポニル、 チェ二ルカルポニルおよびフリルカルポ二ル等を包含する。
「低級アルキレン」 とは、 ― （C H 2 ) n - ( n = l〜 6 ) で示される基であ り、 具体的にはメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメ チレンおよびへキサメチレンを包含し、 好ましくはエチレンまたはトリメチレン である。 「低級アルキレンジォキシ」 のアルキレン部分も同様である。
「低級アルケニレン」 とは、 1以上の二重結合を有する炭素数 2〜 7の基であ り、 具体的にはビニレン、 プロべ二レン、 ブテニレン、 ブ夕ジェニレン、 ペンテ 二レン、 ペンタジェ二レン、 へキセニレン、 へキサジェニレン、 へキサトリエ二 レン、 ヘプテニレン、 ヘプタジェ二レンおよびヘプタ トリエ二レン等を包含する。 これらの二重結合の位置は任意でよい。
「シクロアルキル」 とは炭素数 3 ~ 6の環状のアルキルであり、 例えばシクロ プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチ ル、 シクロへキシル等を包含する。 「ヘテロ環」 とは、 0、 Sおよび Nから任意に選択されるへテロ原子を環内に 1以上有するヘテロ環を意味し、 具体的にはピロリル、 イミダゾリル、 ビラゾリ ル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 トリァゾリル、 トリ アジニル、 イソキサゾリル、 ォキサゾリル、 ォキサジァゾリル、 イソチアゾリル、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 フリルおよびチェニル等の 5〜 6員の芳香族へテ 口環や、 インドリル、 カルバゾリル、 ァクリジニル、 ベンズイミダゾリル、 イン ダゾリル、 インドリジニル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 フタラジ ニル、 キナゾリニル、 ナフチリジニル、 キノキサリニル、 プリニル、 プテリジニ ル、 ベンゾイソキサゾリル、 ベンズォキサゾリル、 ベンズジォキソリル、 ベンズ ォキサジァゾリル、 ベンゾイソチアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾチアジア ゾリル、 ベンゾフリル、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾトリアゾリル等の縮合芳香族へ テロ環、 ジォキサニル、 チイラニル、 ォキシラニル、 ォキサチオラニル、 ァゼチ ジニル、 チアニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 イミダゾリジニル、 イミダゾリ ニル、 ビラゾリジニル、 ピラゾリニル、 ピペリジル、 ピペラジニル、 モルホリニ ル等の脂環式へテロ環を包含する。 「ヘテロ環カルボニル」 のへテロ環部分も同 様である。
「ァリール低級アルキル」 のァリール部分および低級アルキル部分は上記 「ァ リール」 および 「低級アルキル」 と同様であり、 好ましくはべンジルである。 「置 換基を有していてもよいァリール低級アルキル」 の置換基は、 ァリール部分また は低級アルキル部分のいずれに置換していてもよい。
「ァリ一ル低級アルケニル」 のァリ一ル部分および低級アルケニル部分は上記
「ァリール」 および 「低級アルケニル」 と同様である。 「置換基を有していても よいァリール低級アルケニル」 の置換基は、 ァリール部分または低級アルケニル 部分のいずれに置換していてもよい。
「炭素環」 とは、 上記 「ァリール」 および非芳香族炭素環を包含する。 具体的 には、 上記 「ァリール」 および 「シクロアルキル」 で例示したものの他、 炭素数
3〜 6のシクロアルケニル（例えばシク 口へキサジェニル等） 、 炭素数 4〜 8の ビシクロアルキル （例えばビシクロペンタン、 ビシクロオクタン等） 、 炭素数 4 ~ 1 0のトリシクロアルキル（例えばトリシクロヘプタン、 トリシクロデカン等） および縮合多環炭化水素 （インダニル、 インデニル、 フルォレニル、 ジヒドロナ フタレニル等） を包含する。
「一緒になつて一 C O— U— C〇一、 一 CO— V— C S—W—もしくは— CO 一 V— CO—W―、 - (CH 2 ) mN R S O 2 ~ ( (ここで Uは低級アルキル、 フエニル、 ヘテロ環またはォキソで置換されていてもよい炭素数 2〜 3のアルキ レン ； フエニルまたはヒドロキシで置換されていてもよい炭素数 2〜 3のァルケ 二レン ； シクロアルケ二レン ； —CH 2—T— (ここで Tは低級アルキルで置換 されていてもよいシク口アルキレン、 低級アルキルで置換されていてもよいシク ロアルケ二レン、 低級アルキルで置換されていてもよいフエ二レン） ； フエニレ ン ； ナフチレン ；低級アルキルで置換されていてもよい炭素数 2〜3のアルキレ ンジォキシ ； 一 S CH 2 —または一 OCH 2—であり、 Vおよび Wは各々独立し て NR、 Sまたは Oであり、 mは 2または 3であり、 Rは水素、 メチルまたはェ チルである） を形成する」 とは、 具体的には =C R 6 R 7が
Figure imgf000012_0001
(ここで Rは水素、 メチルまたはェチル） 等を形成することを示す。 好ましくは
Figure imgf000013_0001
である。
「本発明化合物」 という場合には化合物 （ I ) の製薬上許容される塩をも包含 する。 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等の鉱酸 の塩 ； ギ酸、 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 フマール酸、 マレイン酸、 コハク 酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスル ホン酸、 ナフタレンスルホン酸、 カンファースルホン酸等の有機酸の塩 ； アンモ 二ゥム、 トリメチルアンモニゥム、 トリェチルアンモニゥム等の有機塩基の塩 ； ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属の塩またはカルシウム、 マグネシウム等 のアル力リ土類金属の塩等を挙げることができる。 これらの塩は通常行われる方 法で生成させることができる。
本発明に係る化合物は、 その水和物をも包含し、 化合物 （ I ) 1分子に対して 任意の数の水分子と配位していてもよい。 発明を実施するための最良の形態
上記一般式 （ I ) で表わされる化合物はエンドセリン B受容体選択的拮抗活性 を有する。 中でも、
[ 1 ] R 1が低級アルキルで置換されたフエニルである （以下、 R 1— 1である とする） 化合物、 好ましくは炭素数 3〜 6のアルキルで置換されたフエニルであ る （以下、 R 1― 2であるとする） 化合物、 さらに好ましくは t e r t 一ブチル で置換されたフエニルである （以下、 R 1— 3であるとする） 化合物、
[ 2 ] R 2が低級アルキルォキシで置換されたフエニルである （以下、 R 2 一 1 であるとする） 化合物、 好ましくは炭素 数 1〜 3のアルキルォキシで置換され たフエニルである （以下、 R 2— 2であるとする） 化合物、 さらに好ましくはメ トキシで置換されたフエニルである （以下、 R 2— 3であるとする） 化合物、
[ 3 ] R 3が水素または低級アルキルである （以下、 R 3— 1であるとする） 化 合物、 さらに好ましくは水素である （以下、 R 3— 2であるとする） 化合物、 [ 4 ] Xが Oである化合物、
[ 5 ] Yが炭素数 1 〜 6のアルキレンである （以下、 Y— 1であるとする） 化合 物、 好ましくは炭素数 1 〜 4のアルキレンである （以下、 Y— 2であるとする） 化合物、 さらに好ましくは炭素数 2 ~ 3のアルキレンである （以下、 Y— 3であ るとする） 化合物、
[ 6 ] Zが
a ) C O N R 4 R 5であり、 R 4および R 5の一方が水素であり、 他方がヒドロ キシ、 置換基を有していてもよい低級アルキル （ここで置換基とは低級アルコキ シ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキ シ、 低級アルコキシカルボニル、 シクロアルキル、 ァリールまたはへテロ環であ る） 、 置換基を有していてもよいァリール低級アルキル （ここで置換基とはハロ ゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキレ ンジォキシ、 低級アルキルで置換されていてもよいァミノ、 ァシル、 ニトロ、 シ ァノ、 力ルポキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァリール、 ァリール低級アルキ ルまたは力ルバモイルである） 、
置換基を有していてもよい低級アルコキシ （ここで置換基とは低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニルまたはァリールである） 、
置換基を有していてもよいへテロ環 （ここで置換基とは、 低級アルキル、 低級ァ ルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァ ミノ、 ァシル、 カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである） 、
置換基を有していてもよい炭素環（ここ で置換基とは、 低級アルキル、 低級ァ ルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァ ミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニルまたはァリールである） 、 もしくは置換基を有していてもよいアミノ （ここで置換基とは低級アルキル、 低 級ァルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ヘテロ環で置換されていてもよいァシル、 カルボキシまたは低級アルコ キシカルボニルである） であるか、
または一緒になつて置換基を有していてもよい低級アルキレン （ここで置換基と は低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハ ロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル またはァリールである） を形成する、
b ) C H = C R 6 R 7であり、 R 6および R 7が各々独立して水素、 置換基を有 していてもよいァシル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アルケニル、 低級 アルケニレン、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニルまたはォキソである） 、 カルボキシ、 置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル （ここで置換 基とは低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニルまたはァリールである） 、 置換 基を有していてもよい力ルバモイル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アル ケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 アミ ノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニルまたはァリールである） 、 シァノもしくは二卜口であるか、
または一緒になつて一 C O— U— C O —、 一 C O— V— C S — W—、 一 C O— V — C O— W—もしくは— （C H 2 ) m N R S O 2 - (ここで Uは低級アルキル、 フエニル、 ヘテロ環またはォキソで置換されていてもよい炭素数 2 〜 3のアルキ レン ； フエニルまたはヒドロキシで置換されていてもよい炭素数 2 〜 3のァルケ 二レン ； シクロアルケ二レン ； 一 C H 2— T— (ここで Tは低級アルキルで置換 されていてもよいシクロアルキレン、低 級アルキルで置換されていてもよいシ クロアルケニレン、 低級アルキルで置換されていてもよいフエ二レン） ； フエ二 レン ； ナフチレン ； 低級アルキルで置換されていてもよい炭素数 2〜 3のアルキ レンジォキシ ； 一 S C H 2 —または— O C H 2—であり、 Vおよび Wは各々独立 して N R、 Sまたは Oであり、 mは 2または 3であり、 Rは水素、 メチルまたは ェチルである） を形成する、
であるか、 または
c ) C H = N N R 8 R 9であり、 R 8および R 9の一方が水素であり、 かつ他方が置換 基を有していてもよいァシル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシ ル、 カルボキシ、 シァノ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキルで置換され ていてもよいァリール、 ァリールォキシ、 ァリ一ルチオ、 低級アルキルスルホ二 ル、 低級アルキルで置換されていてもよいァリ一ルスルホニルである） 、 置換基 を有していてもよい力ルバモイル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アルケ ニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルポニルまたはァリールである） 、 置換 基を有していてもよいチォカルバモイル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級 アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはァリ一ルである） 、 置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル （ここで置換基とは低級ァ ルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 力 ルポキシまたは低級アルコキシカルボニルである） 、 置換基を有していてもよい 力ルバモイルカルボニル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アルケニル、 低 級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである） もしくは置換基を有してい てもよぃァリールスルホニル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 アルキルで置 換されていてもよいァミノ、 ァシル、 力 ルポキシまたは低級アルコキシカルボ ニルである） 、
である （以下、 Z— 1であるとする） 化合物、
好ましくは
a ) R 3が水素であり、 Zが C O N R 4 R 5であり、 R 4および R 5の一方が水 素であり、 かつ他方が置換基を有していてもよいアルキル （ここで置換基とは低 級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 シクロアルキル、 ァリールまたはへテ 口環である） または置換基を有していてもよいァリール低級アルキル （ここで置 換基とはハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル、 低 級ァルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキレンジォキシ、 低級アルキルで置換されていてもよいァミノ、 ァシル、 ニトロ、 シァノ、 力ルポキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァリール、 ァリール 低級アルキルまたは力ルバモイルである） である、
b ) Zが C H = C R 6 R 7であり、 R 6および R 7が各々独立して置換基を有し ていてもよいァシル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アルケニル、 低級ァ ルケ二レン、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニルまたはォキソである） 、 カルボキシ、 置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル （ここで置換 基とは低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニルまたはァリールである） 、 置換 基を有していてもよい力ルバモイル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アル ケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 アミ ノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニルまたはァリールである） も しくはシァノである力、、
または一緒になつて一 C 0— U— C〇—、 — C O— V— C S— W―、 - C O - V
— C O— W—もしくは— （C H 2 ) m N R S O 2 - (ここで Uは低級アルキルで 置換されていてもよい炭素数 2 ~ 3の アルキレン ； 炭素数 2 ~ 3のァルケ二 レン ； フエ二レン ； 低級アルキルで置換されていてもよい炭素数 2〜 3のアルキ レンジォキシ ； 一 S CH 2—または—〇CH 2 —であり、 Vおよび Wは各々独立 して NR、 Sまたは〇であり、 mは 2または 3であり、 Rは水素、 メチルまたは ェチルである） を形成するか、 または
c ) Zが CH = NNR 8 R 9であり、 R8および R 9の一方が水素であり、 他方が炭素 数 1~ 3の脂肪族ァシル、 置換基を有していてもよいァロイル （ここで置換基とは、 ァミノ、 ヒドロキシまたはアルコキシである） 、 ヘテロ環カルボニル、 置換基を有していてもよ い力ルバモイル （ここで置換基とはアルキルまたはァリールである） 、 置換基を 有していてもよいチォカルバモイル （ここで置換基とはアルキルまたはァリール である） 、 炭素数 1〜 3のアルコキシカルポニルまたは力ルバモイルカルボニル または置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル （ここで置換基とはアルキ ルまたはァリールである）
である （以下、 Z— 2であるとする） 化合物、
さらに好ましくは
a ) R 3が水素であり、 Zが C 0 N R 4 R 5であり、 R 4および R 5の一方が水 素であり、 他方が置換基を有していてもよいァリール低級アルキル （ここで置換 基とはハロゲン、 アルキル、 ァリールまたはカルボキシである） である、 b ) Zが CH = CR 6 R 7であり、 R 6および R 7が各々独立してァシル、 ァリ —ルで置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、 置換基を有していても よい力ルバモイル （ここで置換基とは低級アルキルまたはァリールである） また はシァノであるか、 または
c ) Zが C H = NN R 8 R 9であり、 R 8および R 9の一方が水素であり、 他方が炭素 数 1〜3の脂肪族ァシル、 置換基を有していてもよいァロイル （ここで置換基とはァミノ、 ヒドロキシまたはアルコキシである） 、 ヘテロ環カルボニル、 ァリールで置換されていて もよい力ルバモイル、 ァリールで置換されていてもよいチォカルバモイル、 炭素 数 1〜 3のアルコキシ力ルポニル、 力ルバモイルカルポニルまたは置換基を有し ていてもよいァリ一ルスルホニル（ここ で置換基とはアルキルまたはァリール である）
である （以下、 Z— 3であるとする） 化合物、
最も好ましくは
b ) Zが C H = C R 6 R 7であり、 R 6および R 7の一方がァシルまたは低級ァ ルコキシカルボニルであり、 他方がァシル、 低級アルコキシカルボニル、 置換基 を有していてもよい力ルバモイル （ここで置換基とは低級アルキルまたはァリ一 ルである） またはシァノであるか、 または
c ) Zが C H = N N R 8 R 9であり、 R 8および R 9の一方が水素であり、 他方が炭素 数 1〜3の脂肪族ァシル、 置換基を有していてもよいァロイル （ここで置換基とはァミノ、 ヒドロキシまたは低級アルコキシである） 、 ヘテロ環カルボニル、 ァリールで置換されて いてもよい力ルバモイル、 ァリールで置換されていてもよいチォカルバモイル、 炭素数 1〜 3のアルコキシカルボニル、 力ルバモイルカルボニルまたは置換基を 有していてもよいァリ一ルスルホニル （ここで置換基とは低級アルキルまたはァ リールである）
である （以下、 Z— 4であるとする） 化合物、
[ 7 ] R 1が R 1— 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、
Yが Y— 1であり、 Zが Z _ 1である化合物、
[8] R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2 _ 2であり、 R 3が R 3— 1であり、
Yが Y— 1であり、 Zが Z— 1である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 2であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 1であり、 Yが Y _ 1であり、 Zが Z— 1 である化合物、 R 1が R i— Sであり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 1 であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 1である化合物、 さらに好ましくは R 1が
R 1 — 3であり、 R 2が R 2 — 3であり、 R 3が R 3 — 1であり、 γが γ - iで あり、 Zが Z— 1である化合物、
[ 9 ] R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2 _ 1であり、 R 3が R 3— 2であり、
Yが Y— 1であり、 Zが Z― 1である化合物、 好ましくは R 1が R 1— 3であり、
R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 2 であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 1である化合物、
[ 1 0 ] R 1が R 1 — 2であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 Xが〇であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z _ 1である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 Xが〇であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 1である化合物、
[ 1 1 ] R 1が R 1 — 2であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z— 1である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3 _ 1であり、 γが γ— 2であり、 Zが Z— 1 である化合物、 R 1が R 1 — 2であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3 _ 1 であり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 1である化合物、 最も好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2 _ 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 Yが Y _ 3であ り、 Zが Z _ 1である化合物、
[ 1 2 ] R 1が R 1 — 2であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— iであり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 2である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2 - 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 2 である化合物、 R 1が R 1 - 2であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3一 1 であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 3である化合物、 最も好ましくは R 1が R 丄 — 3であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 Yが Y— 1であ り、 Zが Z _ 3である化合物、
[ 1 3 ] R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z _ 1である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 _ 3であり、 R 3が R 3— 2であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 1 である化合物、
[ 1 4] R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— iであり、 Xが〇であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 1である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 1であり、 Xが〇であり、
Yが Y— 1であり、 Zが Z— 1である化 合物、 [ 1 5 ] R 1が R l — 1であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— lであり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z— 1である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 1であり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z— 1 である化合物、 R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3 _ 1 であり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 1である化合物、 最も好ましくは R 1が R 丄 — 1であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 1であり、 Yが Y— 3であ り、 Zが Z— 1である化合物、
[ 1 6 ] R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 1であり、 Yが Y _ 1であり、 Zが Z— 2である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 1であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 2 である化合物、 R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 1 であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 3である化合物、 さらに好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 1であり、 Yが Y - 1で あり、 Zが Z— 3である化合物、 最も好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 1であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 4である 化合物、
[ 1 7 ] R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 - 1であり、 R 3が R 3— 2であり、 Xが〇であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 1である化合物、
[ 1 8 ] R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 2であり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z— 1である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3一 2であり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 1 である化合物、 R 1が R 1 _ 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 2 であり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 1である化合物、
[ 1 9 ] R 1が R l — 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 2であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 2である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 1であり、
R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3 - 2であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z _ 2 である化合物、 R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 _ 1であり、 R 3が R 3— 2であり、 Yが Y— 1であり、 Ζが Ζ— 3である化合物、 最も好ましくは R 1が 尺 丄 ー 1であり、 R 2が R 2 _ lであり、 R 3が R 3 — 2であり、 Yが Y— 1で あり、 Zが Z— 4である化合物、
[ 2 0 ] R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 — 1であり、 Xが Oであり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z— 1である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 — 1であり、 Xが Oであり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 1である化合物、 R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 — 1であり、 Xが〇であり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z一 1である化合物、
[ 2 1 ] R lが R 1— 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 — 1であり、 Xが〇であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 2である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 — 1であり、 Xが〇であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 3である化合物、 最も好ましくは好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 — 1であり、 Xが〇であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 4である化合物、
[ 2 2 ] R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 — 1であり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z— 2である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 — 1であり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z _ 2 である化合物、 R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 — 1 であり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z— 3である化合物、 尺 1が 1 ー 1でぁり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 — 1であり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 3 である化合物、 最も好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 一 1であり、 R 3が R 3 — 1であり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 4である化合物、
[ 2 3 ] R 1が R 1 — 2であり、 R 2が R 2 — 2であり、 R 3が R 3 — 2であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 1である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2 — 3であり、 R 3が R 3 — 2であり、 Yが Y _ 1であり、 Zが Z — 1 である化合物、 [24] R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2 _ 2であり、 R 3が R 3 _ iであり、 Xが Oであり、 Yが Y— 1であり、 Ζが Ζ— 1である化合物、 好ましくは R 1が R 1— 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3 _ lであり、 Xが Oであり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 1である化合物、
[2 5] R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 1であり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z - 1である化合物、 好ましくは R 1が R 1— 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 1であり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 1 である化合物、
[2 6] R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 1であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 2である化合物、 好ましくは R 1が R 1 - 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 1であり、 Yが Y _ 1であり、 Zが Z— 3 である化合物、 最も好ましくは R 1が R 1— 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 1であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 4である化合物、
[2 7] R lが R l— 2であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3一 2であり、 Xが Oであり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 1である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2 _ Iであり、 R 3が R 3 — 2であり、 Xが〇であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 1である化合物、
[2 8] R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 2であり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z— 1である化合物、 好ましくは R 1が R 1— 3であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 2であり、 Yが Y _ 3であり、 Zが Z— 1 である化合物、
[2 9] R 1が 1?丄 _ 2であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 2であり、
Yが Y— 1であり、 Zが Z— 2である化合物、 好ましくは R 1が R 1 _ 3であり、
R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 2であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 3 である化合物、 最も好ましくは R 1が R 1— 3であり、 R 2が R 2一 1であり、
R 3が R 3— 2であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 4である化合物、
[3 0] R iが R l— 2であり、 R 2力 R 2— 1であり、 R 3が R 3— iであ り、 Xが〇であり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z— 1である化合物、 好ましくは R
1が R 1— 3であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 Xが Oで あり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 1である化合物、
[3 1 ] R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2 _ lであり、 R 3が R 3— 1であり、 Xが Oであり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 2である化合物、 好ましくは R 1が R 1— 3であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 Xが Oであり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 3である化合物、 最も好ましくは R 1が R 1— 3で あり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3 _ 1であり、 Xが Oであり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 4である化合物、
[ 3 2] R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z— 2である化合物、 好ましくは R 1が R 1— 3であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 γが Y— 3であり、 Zが Z— 3 である化合物、 最も好ましくは R 1が R 1— 3であり、 1 2が112— 1でぁり、 R 3が R 3 _ 1であり、 γが γ— 3であり、 Zが Z— 4である化合物、
[3 3] R 1が R 1— 1であり、 R 2が R 2 — 2であり、 R 3が R 3— 2であり、 Xが◦であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z _ 1である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 一 3であり、 R 3が R 3 — 3であり、 χが oであり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 1である化合物、
[ 34] R 1が R 1— 1であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z— 1である化合物、 好ましくは R 1が R 1— 1であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 3であり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 1 である化合物、
[3 5] R 1が R 1— 1であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であり、
Yが Y— 1であり、 Zが Z _ 2である化合物、 好ましくは R 1が R 1— 1であり、 R 2が R 2 - 3であり、 R 3が R 3 - 3であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 3 である化合物、 最も好ましくは R 1が R 1— 1であり、 R 2が R 2— 3であり、
R 3が R 3— 3であり、 Yが Y— 1であ り、 Zが Z— 4である化合物、 [ 3 6 ] R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 2であり、 R 3が R 3 — 1であり、 Xが〇であり、 Yが Y _ 2であり、 Ζが Ζ — 1である化合物、 好ましくは R 1が R i _ lであり、 R 2が R 2 _ 3であり、 R 3が R 3— 1であり、 Xが〇であり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 1である化合物、
[3 7] R 1が R 1— 1であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— iであり、 Xが〇であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 2である化合物、 好ましくは R 1が R 1— 1であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3 _ lであり、 Xが〇であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 3である化合物、
[ 3 8 ] R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 2であり、 R 3が R 3 一 iであり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z _ 2である化合物、 好ましくは R 1が R 1 _ 1であり、 R 2が R 2 _ 3であり、 R 3が R 3 — 1であり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 3 である化合物、 最も好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 3であり、 R 3が R 3 — 1であり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z _ 4である化合物、
[ 3 9 ] R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 _ 2であり、 Xが〇であり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z— 1である化合物、 好ましくは R lが R 1 — であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3 — 3であり、 Xが Oであり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 1である化合物、
[ 4 0 ] R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 — 2であり、 Xが Oであり、 が Y— 1であり、 Zが Z— 2である化合物、 好ましくは R 1が R 1 _ 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 — 3であり、 Xが〇であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 3である化合物、 最も好ましくは R 1が R 1 — 1で あり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 — 3であり、 Xが〇であり、 Yが Y— 1であり、 Zが Z— 4である化合物、
[ 4 1 ] R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3 一 2であり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z— 2である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 1であり、
R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3 _ 3であり、 γが γ _ 3であり、 Zが Z— 3 である化合物、最も好ましくは R 1が R 1 — 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3— 3であり、 Yが Y— 3であり、 Ζが Ζ— 4である化合物、
[42] R 1が R 1— 1であり、 R 2が R 2 — 1であり、 R 3が R 3— ιであり、 Xが Oであり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z _ 2である化合物、 好ましくは R 1が R 1— 1であり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3 _ lであり、 Xが Oであり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 3である化合物、 最も好ましくは R 1が R 1— 1で あり、 R 2が R 2— 1であり、 R 3が R 3— 1であり、 Xが〇であり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 4である化合物、
[43] R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2 _ 2であり、 R 3が R 3— 2であり、 Xが Oであり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z— 1である化合物、 好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2 — 3であり、 R 3が R 3 — 2であり、 Xが Oであり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 1である化合物、
[44] R 1が R 1— 2であり、 R 2が R 2— 2であり、 R 3が R 3— 2であり、 Xが〇であり、 Yが Y— 2であり、 Zが Z— 2である化合物、
好ましくは R 1が R i _ 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 2であ り、 Xが Oであり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 2である化合物、
好ましくは R 1が R 1— 3であり、 R 2が R 2— 3であり、 R 3が R 3— 2であ り、 Xが Oであり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 3である化合物、
最も好ましくは R 1が R 1 — 3であり、 R 2が R 2 _ 3であり、 R 3が R 3 一 2 であり、 Xが〇であり、 Yが Y— 3であり、 Zが Z— 4である化合物、
が好ましい。 本発明化合物は、 例えば以下のような反応工程図に従って合成することができ る。
[X =〇または Sである場合]
Figure imgf000027_0001
H2OH d β f
まず、 アルカリ金属アルコラート等の塩基の存在下、 アルコール等の溶媒中で 化合物 aと一般式 R 2 -X Hで示されるグアイャコール、 m—メ トキシフエノール 等のフエノール化合物または o —メ トキシベンゼンチオール、 m—メ トキシベン ゼンチオール等のチオール化合物を反応させて化合物 bを得る。
次いで、 化合物 bとアミジンまたはその塩 （例えばフオルムアミジンァセテ一 ト、 ピリミジン一 2—カルボキサミジンベンゼンスルホン酸塩等） をアルカリ金 属アルコラ一ト等の塩基存在下、 適当な溶媒中で縮合させて化合物 c を得る。 次いで、 有機塩基の存在または非在下で化合物 cにハロゲン化剤等を反応させ、 化合物 dを得る。 この場合の溶媒はハロゲン化剤と反応しない有機溶媒であれば いずれでもよいが、 有機塩基またはハ口ゲン化剤が液状である場合には溶媒とし て使用する事もできる。
化合物 eは化合物 dに化合物 g ( R 1 S〇 2 N H M ； Mは金属塩） を反応させ て得られる。 化合物 gは化合物 dに対し、 1 . 5〜 2モルであることが好ましく、 ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミ ド等の溶液中で反応させればよ い。
次いで、 水素化ナトリウム、 ブチルリチウム等の塩基存在下で、 化合物 e とェ チレングリコ一ル、 プロピレングリコール、 1 , 4—ブタンジオール、 1 , 5— ペンタンジオール、 1， 6 —へキサンジオール等のジオール類 （H O— Y— C H 2 O H ) を反応させて化合物 f を得る。 化合物 e とジオール類の反応においては、 ジオール類を過剰に使用する事が好ましく、 ジオールを溶媒として使用してもよ い。 W
[x=単結合の場合]
Figure imgf000028_0001
f
(X=単
例えば、 4， 6—ジハロゲノピリミジンの 4位、 6位を上記と同様の方法で置 換した後、 N—プロモサクシンイミ ド等で 5位をハロゲン化し、 ァリールスズ化 合物とのパラジウム触媒を用いたクロスカツプリング反応 （ジャーナル · ォブ · オーガニック ' ケミストリ一 （J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y) 第 5 8卷、 1 96 3〜 1 966頁、 1 993年） にてァリ一ル基 を導入すれば目的化合物が得られる。
化合物 gは公知物を用いればよいが、 例えば以下の方法により公知化合物よ り合成することも可能である。
MOH
R -S02CI ~~ NH3 ， R1-S02NH2- R1-S02NHM h 9
まず、 公知化合物 hをトルエン等の適当な溶媒中、 アンモニア水と反応させて 化合物 i を得、 次に化合物 iをメタノール、 エタノール等の溶媒中、 水酸化カリ ゥム、 水酸化ナトリウム等のアルカリ （M〇H ； Mは金属原子であり、 例えば力 リウム、 ナトリウム） と反応させれば化合物 gが得られる。
こうして得られた化合物 f を中間体として用い、 以下の反応により目的とする 化合物 （ I ) を得る。
a ) Zが CONR 4 R 5である場合 [化合物 （ I a) ] W
Figure imgf000029_0001
化合物 f を常法により酸化して化合物 kを得る。 酸化剤としてはアルコールか らカルボン酸への酸化反応に通常用いられるものを使用すればよい。 例えば、 二 クロム酸ピリジニゥム、 C o l 1 i n s試薬、 J o n e s試薬、 二酸化マンガン、 過マンガン酸カリウム、 四酸化ルテニウム等が挙げられる。 溶媒としては例えば ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 ベンゼン、 ァセト ン等を用いることができ、 0°C〜加熱下、 好ましくは室温付近で数時間〜数十時 間反応させればよい。
得られた化合物 kをアミ ド化し、 化合物 （ l a) を得る。 例えば、 塩化メチレ ン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェチルエーテル等を溶媒と して用い、 窒素雰囲気下、 0°C〜加熱下、 好ましくは室温付近で目的化合物に対 応するアミン化合物と数時間〜数十時間反応させればよい。 必要であれば適当な 活性化剤 （例えば塩化チォニル、 酸ハロゲン化物、 酸無水物、 活性化エステル等） で活性化すれば好適に反応が進められる。
b ) Zが CH = C R 6 R 7である場合 [化合物 （ l b) ]
Figure imgf000029_0002
化合物 f を常法により酸化する。 酸化剤はアルコール類からアルデヒド類への 酸化反応において、 通常用いられるもの （ニクロム酸ピリジニゥム、 無水クロム 酸、 亜塩素酸ナトリウム、 ジメチルスルホキシドー塩化ォキザリル等） を使用す ればよく、 酸化剤に不活性な溶媒 （塩化メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 テト ラヒドロフラン等） 中で 0 °c〜加熱下で数十分〜数時間反応させればよい。
得られた化合物 1 を目的化合物に対応するマロン酸エステル誘導体または活性 メチレン化合物と反応させる。反応はェ タノ一ル、 メタノール、 塩化メチレン、 エチレングリコールジメチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、 ピペリ ジン、 ピリジン、 ピロリジン等の塩基存在下で 0 °c〜加熱下、 好ましくは室温〜 加熱下で数十分〜十数時間反応させればよい。
R 6および R 7の一方が水素である化合物は、 まず R 6および R 7が共にカル ボキシである化合物を得、 それを常法により脱炭酸して得ることができる。 c ) Zが C H = N N R 8 R 9である場合 [化合物 （ I c ) ]
R1 SO NH R1 SOoNH
RS ^ N ΟΎ-CHO R3 /U N O Y CH=NNR8R9
I (lc)
上記で得た化合物 1 を目的化合物に対応するヒ ドラジン誘導体と反応させて化 合物 （ I c ) を得る。 この反応はエタノール、 メタノール、 塩化メチレン、 テト ラヒドロフラン等の溶媒中、 0 °c〜加熱下、 好ましくは室温付近で数十分〜数時 間反応させればよい。
上記工程中、 化合物の各置換基は適当な段階で常法により別の置換基に変換す ることができる。
例えば、 得られたいずれかの化合物の置換基がニトロである場合、 溶媒として メタノール等の低級アルコールを用い、 P d Z Cを用いた接触還元等を行えば置 換基がアミノである化合物が得られる。
得られたいずれかの化合物の置換基がアルコキシカルボニルである化合物をメ タノール等の低級アルコール、 テトラヒ ドロフラン等適当な溶媒を用いてアンモ ニァ、 ジメチルァミン等のアミン化合物と反応させることにより、 置換基がカル バモイルである化合物を得ることができる。
また、 得られた化合物の置換基がカルボキシである場合、 水素化リチウムアル ミニゥム、 水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いるか、 接触還元を行うこと により、 置換基がヒドロキシアルキルである化合物が得られる。
尚、 各工程において反応を実施する際に支障となる置換基を有する化合物につ いては、 その基をあらかじめ保護し、 適 当な段階で脱離させればよい。 本発明化合物 （ I ) は、 エンドセリ ン B受容体選択的拮抗剤としていずれも高 い活性および選択性を有しており、 医薬としての使用が可能である。 エンドセリ ン B受容体はエンドセリン A受容体と共に循環器系の疾患、 例えば高血圧、 急性 腎不全、 心不全、 腎虚血、 脳虚血、 脳梗塞、 脳浮腫、 偏頭痛等の発現に関与して いると考えられている。 さらにエンドセリン B受容体は血中エンドセリンの代謝 および血管の内膜肥厚等に関与していると考えられているため、 これらの疾患の 治療および予防剤として非常に有用である。 また、 エンドセリン B受容体の機能 解明のために用いる試薬としても有用である。
本発明化合物を医薬として投与した場合、 経口的、 非経口的のいずれの方法で も安全に投与することができる。 経口投与は常法に従って錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 バッカル剤または舌下剤等の通 常用いられる剤型に調製して投与すればよい。 非経口投与は、 例えば筋肉内投与 等の注射剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 吸入剤等、 通常用いられるいずれの剤型でも好 適に投与することができるが、 特に経口投与が好ましい。
本発明の医薬組成物は、 有効成分の有効量に最終投与剤型に適した陚形剤、 結 合剤、 湿潤剤、 崩壊剤、 滑沢剤および希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じ て混合して調製することができる。 注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理 を行って製剤とすればよい。
具体的には、 賦形剤としては乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシゥ ムまたは結晶セルロース等、 結合剤としてはメチルセルロース、 カルボキシメチ ルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンまたはポリビニルピロ リ ドン等、 崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセル ロースナトリウム、 デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン末またはラウリ ル硫酸ナトリウム等、 滑沢剤としてはタルク、 ステアリン酸マグネシウムまたは マクロゴール等が挙げられる。 坐剤の基剤としてはカカオ脂、 マクロゴール、 ま たはメチルセルロース等を用いることができる。 さらに、 液剤または乳濁性、 懸 濁性の注射剤として調製した場合には 通常使用されている溶解補助剤、 懸濁 化剤、 乳化剤、 安定化剤、 保存剤、 等張剤等を適宜添加してもよく、 経口投与の 場合には嬌味剤、 芳香剤等を加えてもよい。
エンドセリン B受容体選択的拮抗剤としての投与量は、 患者の年齢、 体重、 投 与経路、 病気の種類や程度等を考慮した上で設定することが望ましいが、 ヒ トへ 経口的に投与した場合には、 成人に対して通常 1 g〜 20 Omg/k gZ日を 1回〜数回に分けて投与すればよい。 また、 非経口的に投与した場合には、 投与 経路により大きく異なるが、 通常、 0. 1 g〜 2 OmgZk gZ日を 1回〜数 回に分けて投与すればよい。
以下に実施例を示し、 本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれらにの み限定されるものではない。
実施例
本発明化合物の構造式は表 1〜 1 3にまとめて示す。
参考例 1
/}~ 28% NH3 /}~ KOH //~
t-Bu— V-S02CI —； t-Bu-Hf' V-S02NH2 t-Bu— V-S02NHK
\=/ トルエノ \=/ eOH \=/
1 2 3 (第 1工程）
化合物 1 ( 4— t e r t—ブチルベンゼンスルホニルクロライ ド， 9. 9 g , 42. 5 mm o 1 , アルドリ ッチ ' ケミカル · カンパ二一製） のトルエン （ 1 0 0 m 1 ) 溶液に 28 %アンモニア水 （ 1 0 0m l ) を攪拌しながら加え、 室温で 4時間反応させた。 反応液は濃縮し、 氷冷下濃塩酸で p H= 1 3に調整して分液 した。 水層はさらに濃塩酸で pH= 7とし、 酢酸ェチルにて抽出した。 一方、 有 機層は濃縮して水層からの酢酸ェチルと合併し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去し化合物 2 (4— t e r t _ブチルベンゼンスルホンアミ ド） を 8. 8 8 g得た。
収率 9 8 %
!H-NMRCDMSO-de) (5 ppm： 1.30 (s, 9H), 7.26 (s, 2H), 7.56-7.77 (m,4H). (第 2工程）
化合物 2 ( 3. 0 g , 1 4. 0 mm o 1 ) のメタノール （20m l ) 溶液に室 温下、 水酸化力リウム （ 9 2 8 mg) と水 （4m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌 した。 反応液を濃縮し、 メタノールを加えて再濃縮の操作を 3回繰り返し、 化合 物 3 ( 4 - t e r t一ブチルベンゼンスルホンアミ ドカリゥム） を 3. 1 8 g得 た。
収率 90 %
!H-NMRCDMSO-de) δ ppm： 1.27(s, 9H), 7.29, 7.57 (ABq, 4H, J=8.4Hz, Δ v = 85.4 Hz).
Figure imgf000033_0001
8
(第 3工程）
1. 33 mo 1 / 1 のナトリウムメチラー トメタノール溶液 1 50. 0m l に 氷冷下、 グアイャコール 2 5. 0 g (0. 2 m 0 1 ) を 1 0分間かけて滴下し、 同温度で 1 0分攪拌した。 これに化合物 4 (ジメチルクロロマロネ一ト， 3 7. 0 g , 0. 2 m 0 1 , アルドリッチ ' ケミカル · カンパニー製） を氷冷下 20分 間かけて滴下し、 室温で 2. 5時間反応させた。 反応液を濃縮し、 水を加え、 ト ルェンで抽出した。 その有機層を 1 %水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去した。 残渣を減圧蒸留 （3 mmHg, 1 4 2 - 1 45 °C ) により精製して化合物 5 (ジメチル— 2—メ トキ シフエノキシマロネート， 2 9. 3 g ) を得た。
収率 5 8 % iH-NMR (CDCh) (5 ppm： 3.85 (s， 6H)， 3.86 (s, 3H), 5.27 (s, 1H)， 6.82-7.10 (m, 4H)
(第 4工程）
1 m o 1 ノ 1 のナトリウムメチラ— トメタノ一ル溶液 3 0. 4 m 1 に、 氷冷下 フオルムアミジンアセテート 1. l gと化合物 5 ( 1 . 4 g , 5. 5 mm o 1 ) を加えて同温度で 1時間反応させた。 反応液を濃縮し、 水を加え、 トルエンで抽 出した。 水層を氷冷下 1 N塩酸水を用いて p H = 4とし、 析出した結晶を濾取し て水洗を繰り返し、 化合物 6 ( 5 - ( 2—メ トキシフエノキシ） 一 1 H—ピリミ ジン— 4 , 6 —ジオン， 1. 1 2 g ) を得た。
収率 8 7 %
!H-NMR (CD3OD) (5 ppm： 3.87 (s, 3H), 6.68-7.04 (m, 4H), 7.97 (s, 1H).
Anal.Calcd for C11H10N2O40.37H2O
C， 54.85; H, 4.49; N, 11.63;
Found C, 54.82; H, 4.53; N, 11.78.
(第 5工程）
化合物 6 ( 1 . 0 g , 4. 2 7 mm o 1 ) にコリジン （ 1. 4 1 m l ) を加え、 氷冷下ォキシ塩化リン （ 5. 8 m l ) を分割して加えた後、 油浴温度 1 3 5 °Cに て 4時間反応させた。 冷却後、 濃縮し残渣を氷にあけて水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 飽和炭酸水素ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—に より精製して化合物 7 ( 4 , 6—ジクロ口一 5 — （ 2 —メ トキシフエノキシ） ― ピリミジン， 1 . 0 g ) を得た。
収率 8 6 %
!H-NMR (CDCls) (5 ppm： 3.88 (s, 3H), 6.64-6.68 (m, 1H), 6.84-7.17 (m, 3H), 8.63 (s, 1H).
(第 6工程）
化合物 7 ( 2. 0 g， 5. 9 7 mm o 1 ) と化合物 3 ( 3. 4 3 g , 1 3. 6 mm o 1 ) のジメチルスルホキシド （ 1 0m l ) 溶液を 1 20°Cで 2時間反応 させた。 冷却後、 1 N塩酸水 （ 1 0m l ) を加えて酢酸ェチルで抽出した。 水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ—により精製し、 化合物 8 (4— t e r t—プチルー N 一 [6—クロロー 5— （2—メ トキシフエノキシ） 一ピリミジン一 4—ィル] ベ ンゼンスルホンアミ ド， 2. 78 g) を得た。
収率 84 %
O-NMR (CDCls) δ ppm： 1.33 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 6.88-7.20 (m, 4H), 7.49, 7.97 (ABq, 4H, J=8.6Hz, Δレ =95.6Hz), 8.41 (s, IH).
実施例 1 化合物 （ I a— 1 ) の合成
(第 1工程）
Figure imgf000035_0001
1 , 3—プロパンジオール （ 200 mL) に窒素雰囲気下、 室温で水素化ナト リウム （7. 20 g , 1 80 mm 0 1 ) を 1 3分かけて加え、 室温で 1時間攪拌 した。 参考例 1と同様にして得た化合物 8 ' (2 0. 1 6 g , 4 5 mm o 1 ) を 5分間かけて加え、 94 °Cにて 5時間攪拌した。 放冷後、 反応液を 4 N塩酸にあ けて p H 2とし酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を食塩水で 3回洗浄後濃縮し た。 得られた粗結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 化合物 9を得た。 2 1. 0 2 g (96 %) 。
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.34 (s, 9H), 1.79 (quintet, 2H, J = 6.0 Hz), 3.43 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.78 (s, 3H), 4.43 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 6.34 (ddd, 1H， J = 0.6, 2.4, 8.1 Hz), 6.40 (t， IH, J = 2.4 Hz), 6.65 (ddd, IH, J = 0.6, 2.4, 8.1 Hz), 7.17 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.52, 8.04 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 7.68 (br s, IH), 8.30 (s， IH).
(第 2工程）
Figure imgf000036_0001
化合物 9 (9. 7 5 g, 2 0 mm o 1 ) を窒素雰囲気下、 室温で DM F (20 0 mL ) に溶解し、 PDC ( 1 54 g , 400 mm o 1 ) を投入した。 室温で 1 5時間攪拌し、 反応液を 4 N塩酸にあけ酢酸ェチルにて 2回抽出した。 有機層を 食塩水で 2回洗浄後、 0. 5 M炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出した。 更に食 塩水で抽出後、 水層を合わせて 4 N塩酸一酢酸ェチル混液中にあけた。 有機層を 分取し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 それぞれの有機層を食塩水で洗浄後、 M g S 04で乾燥し濃縮した。 濃縮途中で析出する結晶を濾取した。 濾液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶した。 6. 8 2 g (6 8 %) 。
!H-NMR (CDC ) δ ppm: 1.34 (s， 9H), 2.61 (t， 2H, J = 6.3 Hz), 3.75 (s， 3H), 4.53 (t， 2H, J = 6.2 Hz), 6.32 (ddd, 1H, J = 0.6, 2.4， 8.1 Hz), 6.37 (t， 1H， J = 2.4 Hz), 6.61 (ddd, 1H， J = 0.6, 2.4， 8.1 Hz), 7.13 (t, 1H， J = 8.1 Hz), 7.51, 8.03 (A2B2, 4H， J = 8.7 Hz), 8.30 (s, 1H).
(第 3工程）
t-Bu-<Q-
Figure imgf000036_0002
化合物 1 0 (200mg, 0. 40 mmo 1 ) を窒素雰囲気下、 室温で塩化メ チレン （2mL) に懸濁させべンジルアミン （0. 52 mm 0 1 ) 、 P y BOP (2 5 0 m g , 0. 48 mm o 1 ) 、 H O B T -H 2 O (74 m g , 0. 48 mm o 1 ) 、 N—メチルモルホリン （5 3 L， 0. 4 8 mm o 1 ) を順次投入した。 室温で 1 8時間攪拌し、 反応液を直接シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、 化合物 （ I a— 1 ) を得た。 !H-NMR (CDCla) δ ppm: 1.34 (s， 9H)， 2.44 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.69 (s, 3H)， 4.23 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.58 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 5.68 (br s, 2H), 6.22-6.23 (m， IH), 6.33 (t, 2H, J = 2.4 Hz), 6.56-6.60 (m, 1H)， 7.08 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.12- 7.17 (m， 2H), 7.23-7.34 (m, 3H)， 7.51, 8.02 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.76 (br s, 1H)， 8.29 (s, IH). 実施例 2 化合物 （ I a— 3 1 ) の合成
実施例 1 と同様にして得られた化合物 （ l a— 2 9 ) ( 3 0 0 mg, 0. 4 6 2 mm o 1 ) をメタノール （ 3 mL) に溶解し 1 0 % P dZCを加え、 水素雰囲 気下室温 3時間攪拌した。 不溶物を除去後濾液を濃縮し、 シリカゲルクロマトグ ラフィにて精製して化合物 （ I a _ 3 1 ) を得た。 2 4 4mg ( 8 5 %) 。 実施例 3 化合物 （ I a— 2 4 ) の合成
実施例 1 と同様にして得られた化合物 （ I a— 2 2 ) ( 3 3 mg, 0. 0 5m mo 1 ) を超高圧反応用テフロン容器に入れ、 室温で M e C N ( 3. 5 m L ) 、 N—メチルモルホリン （ 6. 5 L , 0. 0 6 mm 0 1 ) 、 水 （ 6 0 L ) を加 えた。 容器を超高圧反応装置にセッ トし、 l l k b a r、 5 0°Cにて 4日間放置 した。 常圧に戻し、 反応液を濃縮後シリカゲルクロマトグラフィにて分取して化 合物 （ I a _ 2 4) を得た。 2 0mg ( 6 3 %) 。 実施例 4 化合物 （ I a— 2 6 ) の合成
実施例 1 と同様にして得た化合物 （ I a— 2 3 ) ( 3 3 m g , 0. 0 5 mm o 1 ) をメタノール （ 0. 5mL) に溶解し、 室温で 2 8 %アンモニア水 （0. 5 mL) を加えた。 室温で 2時間攪拌し、 更に 1. 5時間加熱還流後放冷した。 シ リカゲルクロマトグラフィにて分取して化合物 （ I a— 2 6 ) を得た。 1 5. 4 m g (4 9 %) 。 実施例 5 化合物 （ I a— 2 7 ) の合成
実施例 1と同様にして得た化合物 （ I a— 2 3 ) ( 3 6 m g , 0. 0 5 5 mm o 1 ) を THF ( l mL) に溶解し、 窒素雰囲気下 0°Cで L i A l H4 ( 1 1 m g , 0. 2 7 7 mm o 1 ) を加えた。 0 °Cで 3 0分間攪拌後 1 N塩酸にあけ、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮した。 シリカゲルクロマトグラフィにて精製して目的物を得た。 1 8. 9 m g (5 5 %) 。 実施例 6 化合物 （ I b— 1 ) の合成
(第 1工程）
Figure imgf000038_0001
実施例 1と同様にして得た化合物 1 1 ( 50 0 mg， 1. Ommo l ) の塩化 メチレン （5m l ) 溶液に室温でピリジニゥムクロ口クロメート （ 430 mg， 2. Ommo 1 ) を加え、 室温で 2時間反応させた。 反応液を濃縮し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して化合物 1 2 ( 3 7 8 mg) を得 た。
(第 2工程）
Figure imgf000038_0002
化合物 1 2 ( 49 9. 5 8 m g , ] Ommo l ) を室温でエタノール 5m l に懸濁させ、 マロン酸ジェチル （ 1. 2mmo l ) 、 ピぺリジン （0. 2mmo
1 ) を加えた。 反応液を加熱還流で 1時 間反応し、 冷却後、 反応液を水へあけ 66dr/l:>d、
0ε/一66 OAV
ON
Figure imgf000039_0001
-i
Z gz u 1 に懸濁させ、 ベンゾイツクヒドラジド （ 1. 2 mm o 1 ) を投入した。 数分以 内に徐々に反応液が均一となった。 室温で 1時間反応し、 反応液を水へあけ酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して化合物（ I c 一 1 ) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 1.33 (s, 9H), 1.74-1.88 (m, 2H), 2.10-2.24 (m, 2H), 3.72 (s， 3H), 4.32 (t, 2H， J = 6.3 Hz), 6.30-6.39 (m， 2H), 6.57-6.62 (m, 1H)， 7.12 (t， 1H， J = 8.1 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 6.45-6.55 (m, 1H), 7.50, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 2H， J = 7.2 Hz), 8.26 (s, 1H), 9.12 (s, 1H). 実施例 9 その他の化合物 （ I ) の合成
同様にしてその他の化合物 （ I ) を合成した。 以下に構造式および物性値を示 す。
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
2
Figure imgf000043_0002
la-67 m-OMe H
Figure imgf000043_0003
la-68 m-OMe H (CH2)2
C02H la-79 m-OMe H (CH2)3
Me Me
Figure imgf000043_0004
Figure imgf000044_0001
R2' R6 R7 Y R2' R6 R7 Y lb-1 m-OMe C02Et C02Et (CH2)3 lb-1' o-OMe C02Et C02Et (CH2)3 lb-2 m-OMe C02Me C02Me (CHs)3 lb-2' o-OMe C(¾Me C02Me (CH2)3 lb-3 m-OMe C02t-Bu C02f-Bu (CHs)3 lb-3' o-OMe C02f-Bu C02i-Bu (CH2)3 lb-4 m-OMe C02Bn C02Bn (CH2)3 lb-4' o-OMe C02Bn C02Bn (CH2)3 lb-5 m-OMe CN C02Et (CHs)3 lb-5' o-OMe CN C02Et (CH2)3
Ib-6 m-OMe CN C02 e (CH2)3 lb-61 o-OMe CN C02Me (CH2)3 lb-7 m-OMe CN CN (CH2)£ lb-71 o-OMe CN CN (CH2)3
1b-8 m-OMe COMe COMe (CH2)3 lb - 8' o-OMe COMe COMe (CH2)3 lb-9 m-OMe N02 C02Et (CH2)3 lb-9' o-OMe N02 C02Et (CH2)3 lb-10 m-OMe C02H C02H (CH2)3 lb-101 o-OMe C02H C02H (CH2)3 lb-11 m-OMe H C02i-Bu (CH2)3 o-OMe H C02i-Bu l n2 lb-12 m-OMe H C02H (CH2)3 lb-12' o-OMe H C02H (CH2)3 lb-13 m-OMe CN C02H (CHs)3 ib-131 o-OMe CN C02H (CH2)3 lb-17 m-OMe COMe COEt (CH2)3 lb-17' o-OMe COMe COEt (CH2)3 lb-18 m-OMe COMe CO-/-Bu (CHs)3 lb-18' o-OMe COMe CO-ABu (CH2)3 lb-18" o-OMe CO-i-Bu COMe (CH2)3 lb-19 m-OMe COMe CO-n-Bu (Ch½)3 lb-19' o-OMe COMe CO-n-Bu (CH2)3 lb-20 m-OMe COMe CO-n-Pen (CH2)3 lb-201 o-OMe COMe CO-n-Pen (CH2)3 lb-21 m-OMe COMe (CHs)3
lb-211 o-OMe COMe (CH2)3
Ib-22 m-OMe COE1 COEt (CH2)3 Ib-221 o-OMe COEt COEt (CH2)3 lb-23 m-OMe CO小 Pr CO- Pr (CH2)3 lb-231 o-OMe CO- -Pr CO- Pr (CH2)3 lb-24 m-OMe COMeCONH (CH2)3 lb-24' o-OMe COMe CONH^j> (CH2)3
5
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
6
Figure imgf000046_0001
7
(lb)
o o
Figure imgf000047_0001
— =CR6R7 Y R =CR6R7 Y lb-56 m-OMe (CH2)3 lb-561 o-OMe (CH2)3 lb-57 m- -OMe (CH2)3 lb-57' o-OMe (CH2)3
(CH2)3 lb-58' o-OMe (CH2)3
Figure imgf000047_0002
lb-59 m -OMe °rV° (CH2)3 lb-59' o-OMe ° Ύ(
O Me O Me lb-60 m-OMe (CH2)3 lb-60' o-OMe (CH2)3
lb-61 m-OMe (CH2)3
Figure imgf000047_0003
o^JLo
lb-62 m-OMe (CH2)3 lb-62' o-OMe
Me V (CH2)3
Me
o^JLo
lb-63 m-OMe (CH2)3 lb-63' o-OMe e (CH2)3 o^JLo
lb-64 m-OMe (CH2)3 lb-64' o-OMe T (CH2)3
Ph Ph (lb)
Figure imgf000048_0001
2,
R =CR6R7 Y =CR6R7 Y lb-65 m-OMe oJLo (CH2)3 lb-65' o-OMe (CH2)3
Ph lb-66 m-OMe 。 oJLo
MMe (CH2)3 lb-66' o-OMe -Me (CH2)3 Me Me
0 0 oJLo lb-67 m-OMe l^ J (CH2)3 lb-67' o-OMe T (CH2)3 i-Pr i-Pr lb-68 m-OMe (CH2)3
lb-69 m-OMe (CH2)3
lb-70 m-OMe (CH2)3
lb-71 m-OMe (CH2)3
Figure imgf000048_0002
〇j
oJLo
lb-72 m-OMe Ί T (CH2)3 lb-72' o-OMe (CH2)3
Me^^Me
9
Figure imgf000049_0001
R2' R6 R7 R2' R6 R7 lb-73 m-OMe C02Et C02Et (CH2)2 lb-73' O-OMe C02Et C02Et (CH2)2 lb-74 m-OMe C02Me C02 e (CH2)2 lb-74' o-OMe C02Me C02Me (CH2)2 lb-75 m-OMe C02i-Bu C02t-Bu (CH2)2 lb-75' o-OMe C02t-Bu C02f-Bu (CH2)2 lb-76 m-OMe C02Bn C02Bn (CH2)2 lb-76' o-OMe C02Bn C02Bn (CH2)2 lb-77 m-OMe CN C02Et (CH2)2 lb-77' o-OMe CN C02Et (CH2)2 lb-78 m-OMe CN C02Me (CH2)2 lb-78' o-OMe C C02Me (CH2)2 lb-79 m-OMe CN CN (CH2)2 lb-79' o-OMe C CN (CH2)2 lb-80 m-OMe COMe COMe (CH2)2 lb-80' o-OMe COMe COMe (CH2)2 lb-81 m-OMe COMe COEt CH2 lb-81 ' o-OMe COMe COEt CH2 lb-82 m-OMe COMe CO- Bu CH2 lb-821 o-OMe COMe CO- Bu CH2 lb-83 m-OMe COMe CO-^Bu CH2 lb-831 o-OMe COMe CO-n-Bu CH2 lb-84 m-OMe COMe CO-n-Pen CH2 lb-84' o-OMe COMe CO-n-Pen CH2 lb-85 m-OMe COMe ° -Q CH2 lb-85' o-OMe COMe CH2
Figure imgf000049_0002
lb-86 m-OMe COEt COEt CH2 lb-86' o-OMe COEt COEt CH2 lb-87 m-OMe CO-APr CO- -Pr CH2 lb-87' o-OMe CO- Pr CO-APr CH2 lb"88 m-OMe COMe CONH-^ CH2 "b"88' o-OMe COMe CO H "^^ CH2
1 0
Figure imgf000050_0001
R2' / R2' 8 R9 lc-1 m-OMe H (CH2)3 lc-r o-OMe H JO (CH2>3 lc-2 m-OMe H (ch2)3 lc-2' o-OMe H (CH2)3 lc-3 m-OMe H (CH2)3 lc-3' o-OMe H
lc-4 m-OMe lc-41 o-OMe H
H (CH2)3 (CH2)3 lc-5 m-OMe H (CH2)3 lc-6 m-OMe H (CH2)3
Figure imgf000050_0002
lc-7 m-OMe 0Me (CH2)3 lc-71 o-OMe H
H "0Me (CH2>3 lc-8 m-OMe H (CH2)3 lc-8' o-OMe H J] (CH2)3
o 0、
lc-9 m-OMe H (CH2)3 lc-91 o-OMe H (CH2)3 C-10 0 0
m-OMe H 、 (CH2)3 lc-101 o-OMe H 、 陶3
O p 0 0
tc-11 m-OMe H (CH2)3 lc-11' o-OMe H (CH2)3
' H2 ' NH2
0、
tc-12 m-OMe 0
H 、
ΝΗ2 (CH2)3 lc-121 o-OMe H H2 (CH2)3
Q IC-13 m-OMe H N(Ph)2 (CH2)3 lc-13' o-OMe H N(Ph>2 <CH2>3
0
IC-14 m-OMe H 、
^•OMe (CH2)3 lc-14' o-OMe H OMe (CH2>3 C-15 m-OMe H (CH2)3 lc-151 o-OMe H NH2 (CH2)3 g
IC-16 m-OMe H (CH2)3 lc-16' o-OMe H -NHPh (CH2)3
Figure imgf000050_0003
Figure imgf000051_0001
R2' R8 R9 R2, R8
IC-20 m-OMe H 0、 i-Bu (CH2)3 lc-20' o-OMe H ^°"f-Bu (CH2)3 りョ0, lc-21 " o-OMe H *"^0'Et (CH2)3 IC-21 m-OMe H r >
O o o Et (CH2)3
(CH2)3 lc-22' o-OMe H
IC-22 m-OMe H ^°"Q (CH2)3
(CH2)3 lc-23' o-OMe H (CH2)3 IC-23 m-OMe H
Me Me
(CH2)3 lc-24' o-OMe H (CH2)3 IC-24 m-OMe H
O O
Et Et
lc-25' o-OMe H (CH2)3 lc-25 m-OMe H (CH2)3
O 0
Me Me
lc-26' o-OMe H (CH2)3 lc-26 m-OMe H (CH2)3
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000052_0001
R2, R8 R9
9 lc-38 m-OMe H (CH lc-38' m-OMe H
O Me 2)3
o Me (CH2)3 lc-39 m-OMe H lc-40 m-OMe H lc-41 m-OMe H
lc-42 m-OMe H lc-43 m-OMe H lc- 4 m-OMe H lc- 5 m-OMe H
Figure imgf000052_0002
Me
lc-46 m-OMe H ^N^- Me (CH2)3 lc-46' m-OMe H ヽ Nノ Me (CH2)3
O O
Me
IC"47 -O e H r (CH2)3 lc-47' m-OMe H (CH2)3 e
O O
Me Me
lc-48 m-OMe H N、 (CH2)3 lc-48' m-OMe H (CH2)3
S Me S Me
Figure imgf000052_0003
1 3
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
lc-62 m-OMe H 。j~、 N CH2
lc-62' m-OMe CH2 lc-63 m-OMe O e (CH2)2
lc-63' m-OMe H -OMe (CH2)2 lc-64 m-OMe H 0..
^-OMe (CH2)2
lc-64' m-OMe H OMe (CH2)2
O
lc-65 m-OMe H (CH2)2
lc-65' m-OMe H (CH2)2
O ( I a - 2 )
O-NMR (CDCla) δ ppm: 1.34 (s， 9H), 2.45 (t， 2H， J = 5.7 Hz), 3.71 (s， 3H), 4.19 (d, 2H, J = 5.7), 4.58 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 5.66 (br s, IH), 6.26 (ddd, 1H， J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz), 6.34 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.60 (ddd, 1H， J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz), 6.97 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.52, 8.02 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.71 (br s, IH), 8.29 (s, IH).
( I a - 3 )
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.29 (s, 9H), 3.72 (s, 3H), 4.18 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.49 (t， 2H, J = 6.2 Hz), 6.30 (dd, 1H， J = 2.2, 8.0 Hz), 6.40 (t， IH, J = 2.3 Hz), 6.64 (dd, IH, J = 2.1, 8.2 Hz), 7.08-7.33 (m, 5H)， 7.59, 7.88 (A2B2, 4H, J = 8.2 Hz), 8.29 (s, 2H)
( I a - 4 )
iH-NMR (CDCls) δ ppm: 1.34 (s， 9H), 2.47 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.71 (s, 3H), 4.29 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.58 (t, 2H， J = 6.0 Hz), 5.79 (br s, IH), 6.26 (ddd, IH, J = 0.6, 2.4, 8.1 Hz), 6.32 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.59 (ddd, IH, J = 0.6, 2.4, 8.1 Hz), 7.10 (t， IH, J = 8.1 Hz), 7.10-7.27 (m, 4H), 7.52, 8.02 (A2B2, 4H， J = 8.4 Hz), 7.64 (br s， IH), 8.29 (s, IH).
( I a - 5 )
!H-NMR (CDCls) δ ppm: 1.34 (s, 9H), 2.46 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.74 (s, 3H)， 4.19 (d， 2H, J = 5.7 Hz), 4.58 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 5.60 (br s, IH), 6.24-6.34 (m, 2H), 6.57-6.62 (m， 1H)， 7.05-7.18 (m, 3H), 7.24-7.40 (m， 2H), 7.52, 8.03 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 7.63 (br s， IH), 8.31 (s, IH).
( I a - 6 )
!H-NMR (CDCls) δ ppm: 1.34 (s， 9H), 2.46 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 3.71 (s, 3H), 4.17 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.58 (t, 2H， J = 6.0 Hz), 5.62 (br s, IH), 6.27 (ddd, IH,
J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz), 6.34 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.59 (ddd, 1H， J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz),
7.02, 7.41 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz) 7.11 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.52, 8.02 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.30 (s， IH).
( I a - 7 )
!H-NMR (CDCh) δ ppm: 1.32 (s, 9H), 2.37 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.91 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 4.11 (d, 2H， J = 5.7 Hz), 4.53 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 5.71 (t, IH, J = 5.7 Hz), 6.23 (ddd, 1H， J = 0.6, 2.4, 8.1 Hz), 6.34 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.56 (ddd, IH, J = 0.6, 2.4, 8.1 Hz), 6.64, 7.02 (A2B2) 4H, J = 8.7 Hz), 7.05 (t， 1H， J = 8.1 Hz), 7.48, 7.98 (A2B2, 4H， J = 8.4 Hz), 8.26 (s, IH).
( I a - 8 )
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.34 (s, 9H)， 2.52 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.71 (s, 3H), 4.29 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.60 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 5.77 (t, IH, J = 6.0 Hz), 6.30 (dd, IH, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.35 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.59 (dd, IH, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.12 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.29, 8.14 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.52, 8.03 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.63 (br s, IH), 8.32 (s, IH).
( I a - 9 )
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.34 (s， 9H)， 2.39 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 3.72 (s, 3H)， 4.12 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.56 (t, 2H， J = 6.0 Hz), 5.57 (br s, IH), 6.23 (dd, IH, J = 2.4， 8.1 Hz), 6.33 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.59 (dd, IH, J = 2.4, 8.1 Hz ), 6.60, 6.94 (A2B2) 4H, J = 8.4 Hz), 7.09 (t, IH, J = 8.4 Hz), 7.50, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 8.27 (s, IH).
( I a - 1 0 )
!H-NMR (CDCh) δ ppm: 1.33 (s， 9H), 2.48 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.69 (s, 3H), 4.12 (d, 2H， J = 6.0 Hz), 4.56 (t， 2H， J = 5.4 Hz), 5.98 (br s, IH), 6.28 (ddd, IH, J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz), 6.34 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.62 (ddd, IH, J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz), 6.96 (t， 2H, J = 8.7 Hz), 7.12 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.16 (dd, 2H, J = 5.4, 8.7 Hz), 7.51, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.69 (br s， IH), 8.29 (s， IH).
( I a - 1 1 )
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.29 (s, 9H), 3.72 (s, 3H), 4.17 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.51 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 6.30 (dd, IH, J = 2.2, 8.1 Hz), 6.39 (t, IH, J = 2.2 Hz), 6.64 (dd, 1H， J = 2.2, 8.2 Hz), 7.14-7.26 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H， J = 2.3, 8.9 Hz), 7.59, 7.90 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 8.30 (s, IH), 8.34 (t， IH, J = 6.0 Hz)
( I a - 1 2 )
!H-NMR (CDCls) (5 ppm: 1.29 (s, 9H), 3.72 (s, 3H), 4.15 (d, 2H, J = 5.3 Hz),
4.49 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 6.29 (dd, 1H， J = 2.1, 8.2 Hz), 6.39 (t, IH, J = 2.3 Hz),
6.63 (dd, 1H， J = 2.3, 8.6 Hz), 7.17 (t, IH, J = 8.0 Hz), 7.24 (s, 2H)， 7.37 (d, 1H， J = 10.8 Hz), 7.59, 7.89 (A2B2, 4H, J = 8.5 Hz), 8.29 (s， IH), 8.32 (t, 1H， J = 6.0 Hz)
( I a - 1 3 )
!H-NMR (CDCls) δ ppm: 1.34 (s, 9H)， 2.39 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)， 3.80 (s， 3H), 4.21 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.55 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 5.78 (br s， 1H)， 6.27 (ddd, IH, J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz), 6.34 (t, 1H， J = 2.4 Hz), 6.39-6.43 (m, 2H), 6.60 (ddd, 1H， J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz), 7.06-7.10 (m, IH), 7.10 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.52, 8.02 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.28 (s, IH).
( I a - 1 4 )
O-NMR (CDCls) δ ppm: 1.29 (s, 9H)， 3.72 (s, 3H), 4.13 (d, 2H, J = 6.2 Hz),
4.50 (t, 2H， J = 5.8 Hz), 6.29 (dd, 1H， J = 2.1, 7.7 Hz), 6.39 (t, IH, J = 2.3 Hz),
6.64 (dd, IH, J = 2.3, 8.3 Hz), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.59, 7.89 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 8.29 (s， IH), 8.32 (t, IH, J = 6.0 Hz)
( I a - 1 5 )
!H-NMR (CDCls) δ ppm: 1.34 (s， 9H)， 2.43 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.72 (s, 3H)， 4.13 (d， 2H, J = 5.78 Hz), 4.56 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 5.66 (t， IH, J = 5.7 Hz), 5.93 (s, 2H), 6.27 (ddd, 1H， J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz), 6.34 (t， IH, J = 2.4 Hz), 6.58-6.65 (m, 3H)， 6.71 (d, IH, J = 7.5 Hz), 7.11 (t， 1H， J = 8.4 Hz), 7.51, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 7.79 (br s, IH), 8.28 (s， IH).
( I a - 1 6 ) Ή-NMR (CDCla) 6 ppm: 1.35 (d, 3H， J = 6.9 Hz), 1.34 (s, 9H)， 2.41 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 3.72 (s, 3H), 4.50-4.63 (m, 2H), 5.00 (quintet, 1H， J = 7.2 Hz), 5.92 (br d, IH, J = 7.8 Hz), 6.26 (ddd, 1H， J = 0.6, 2.4, 8.1 Hz), 6.34 (t, 1H， J = 2.4 Hz), 6.62 (ddd, 1H， J = 0.6, 2.4, 8.1 Hz), 7.10 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.18-7.32 (m, 5H)， 7.51, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.72 (br s， IH), 8.28 (s, IH).
( I a - 1 7 )
!H-NMR (CDCla) δ ppm: 1.35 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.34 (s, 9H)， 2.41 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.72 (s, 3H), 4.50-4.63 (m， 2H), 5.00 (quintet, 1H， J = 7.2 Hz), 5.92 (br d, IH, J = 7.8 Hz), 6.26 (ddd, 1H， J = 0.6, 2.4， 8.1 Hz), 6.34 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.62 (ddd, 1H， J = 0.6, 2.4, 8.1 Hz), 7.10 (t， IH, J = 8.1 Hz), 7.18-7.32 (m, 5H), 7.51, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.72 (br s, 1H)， 8.28 (s, IH).
( I a - 1 8 )
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.35 (d, 3H， J = 6.9 Hz), 1.34 (s, 9H)， 2.41 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.72 (s, 3H), 4.50-4.63 (m, 2H), 5.00 (quintet, IH, J = 7.2 Hz), 5.92 (br d, IH, J = 7.8 Hz), 6.26 (ddd, IH, J = 0.6, 2.4, 8.1 Hz), 6.34 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.62 (ddd, 1H， J = 0.6, 2.4, 8.1 Hz), 7.10 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.18-7.32 (m， 5H), 7.51, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.72 (br s, 1H)， 8.28 (s, IH).
( I a - 1 9 )
JH-NMR (CDC ) δ ppm: 1.34 (s, 9H)， 2.50 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.70 (s, 3H), 4.60 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 6.08 (d, IH, J = 8.1 Hz), 6.16 (d, IH, J = 8.1 Hz), 6.21 (dd, IH, J = 2.1， 8.1 Hz), 6.30 (t， IH, J = 2.4 Hz), 6.59 (dd, 1H， J = 2.1， 8.1 Hz), 7.06 (t, 1H， J = 8.1 Hz), 7.09-7.14 (m, 4H), 7.20-7.32 (m, 8H), 7.52, 8.03 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.27 (s， IH).
( I a - 2 0 )
Ή-NMR (CDCh) δ ppm: 1.33 (s， 9H), 2.47 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.54 (s， 3H), 4.61 (t， 2H, J = 5.7 Hz), 5.72 (br d, IH, J = 6.0 Hz), 6.00 (ddd, IH, J = 0.9, 1.5,
8.1 Hz), 6.09 (d, IH, J = 6.0 Hz), 6.11 (t， IH, J = 2.4 Hz), 6.41 (ddd, IH, J = 0.9, 1.5， 8.1 Hz ), 6.85 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.51, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.64-7.68 (m, 2H)， 8.26 (s， IH).
( I a - 2 1 )
!H-NMR (CDC ) δ ppm: 1.33 (s， 9H)， 2.36 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 2.87-3.01 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.35-4.51 (m, 2H)， 5.16 (dt, IH, J = 7.5, 7.5 Hz), 5.93 (br d, 1H， J = 7.5 Hz), 6.26 (dd, IH, J = 2.1, 8.1 Hz ), 6.35 (t, 2H， J = 2.7 Hz), 6.57 (dd, IH, J = 2.1, 8.1 Hz), 6.91-6.96 (m， 2H)， 7.05-7.14 (m， 6H), 7.18-7.27 (m, 4H)， 7.50, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.26 (s, IH).
( I a - 2 2 )
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.34 (s， 9H)， 2.45-2.52 (m, 2H), 3.71 (s， 3H), 3.75 (s， 3H), 4.50-4.60 (m, 2H)， 5.44 (d， IH, J = 6.9 Hz), 6.26 (dd, IH, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.36 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.53 (br d, IH, J = 6.6 Hz), 6.62 (dd, IH, J = 2.4, 8.14 Hz), 7.10 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.24-7.33 (m， 5H)， 7.51, 8.02 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.58 (br s， IH), 8.27 (s, IH).
( I a - 2 3 )
!H-NMR (CDCh) δ ppm: 1.34 (s, 9H), 2.45-2.52 (m, 2H)， 3.71 (s， 3H)， 3.75 (s, 3H), 4.50-4.60 (m, 2H)， 5.44 (d, IH, J = 6.9 Hz), 6.26 (dd, IH, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.36 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.53 (br d， IH, J = 6.6 Hz), 6.62 (dd, IH, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.10 (t, 1H， J = 8.1 Hz), 7.24-7.33 (m， 5H), 7.51, 8.02 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.58 (br s， IH), 8.27 (s， IH).
( I a— 2 4 )
!H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.33 (s, 9H), 2.54 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 3.71 (s， 3H), 4.46-4.58 (m， 2H), 5.26 (s， 1H)， 6.25 (dd, IH, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.38 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.60 (dd, IH, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.08 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.21-7.36 (m, 5H)， 7.56, 7.95 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 8.17 (s, IH).
( I a - 2 5 )
!H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.33 (s, 9H), 2.54 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.71 (s, 3H)， 4.46-4.58 (m, 2H), 5.26 (s, IH), 6.25 (dd, IH, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.38 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.60 (dd, IH, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.08 (t， IH, J = 8.1 Hz), 7.21-7.36 (m， 5H)， 7.56, 7.95 (A2B2, 4H， J = 8.4 Hz), 8.17 (s, IH).
( I a - 2 6 )
Ή-NMR (CDCI3) (5 ppm: 1.33 (s, 9H)， 2.44-2.48 (m, 2H), 3.73 (s， 3H), 4.45- 4.60 (m, 2H), 5.37 (d, 1H， J = 6.6 Hz), 5.71 (br s， IH), 5.90 (br s, IH), 6.26 (dd, IH, J = 2.1, 8.1 Hz), 6.35 (t, 1H， J = 2.1 Hz), 6.59 (dd, IH, J = 2.1, 8.1 Hz), 6.94 (d， 1H， J = 6.3 Hz), 7.08 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.28 (s， 5H), 7.50, 8.00 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 8.25 (s, IH).
( I a - 2 7 )
O-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.34 (s， 9H), 2.49 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.74 (s, 3H), 4.52-4.62 (m, 2H), 4.93 (dt, IH, J = 4.8, 6.9 Hz), 6.24 (br d, IH, J = 6.9 Hz), 6.29 (dd, IH, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.37 (t， IH, J = 2.4 Hz), 6.62 (dd, 1H， J = 2.4, 8.4 Hz), 7.12 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.51, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 8.28 (s， IH).
( I a - 2 8 )
!H-NMR (CDCb) δ ppm: 1.33 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.34 (s， 9H), 2.42 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.74 (s, 3H), 4.50-4.63 (m， 2H), 4.97 (quintet, IH, J = 7.2 Hz), 5.69 (br d, 1H， J = 7.2 Hz), 6.28 (ddd, IH, J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz), 6.34 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.62 (ddd, IH, J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz ), 6.96 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.12 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.16 (dd, 2H, J = 5.4, 8.7 Hz), 7.51, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.69 (br s， IH), 8.29 (s， IH).
( I a - 2 9 )
Ή-NMR (CDCb) δ ppm: 1.34 (s, 9H)， 1.36 (d, 3H， J = 7.2 Hz), 2.47 (t， 2H， J = 6.0 Hz), 3.75 (s， 3H), 4.49-4.66 (m, 2H)， 5.01 (quintet, IH, J = 7.2 Hz), 5.77 (br d, 1H， J = 5.4 Hz), 6.32 (dd, IH, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.36 (t， IH, J = 2.4 Hz), 6.64 (dd,
IH, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.16 (t, IH, J = 8.4 Hz), 7.34, 8.14 (A2B2, 4H， J = 8.4 Hz), 7.52， 8.03 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 8.31 (s, IH).
( I a - 3 0 )
!H-NMR (CDCls) δ ppm: 1.34 (s, 9H)， 1.36 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.47 (t, 2H， J = 6.0 Hz), 3.75 (s， 3H), 4.49-4.66 (m, 2H)， 5.01 (quintet, IH, J = 7.2 Hz), 5.77 (br d, IH, J = 5.4 Hz), 6.32 (dd, IH, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.36 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.64 (dd, IH, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.16 (t, 1H， J = 8.4 Hz), 7.34, 8.14 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.52， 8.03 (A2B2, 4H， J = 8.4 Hz), 8.31 (s, IH).
( I a - 3 1 )
!H-NMR (CDCls) δ ppm: 1.29 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.32 (s， 9H), 2.35 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 3.68 (s, 3H), 4.52 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 4.88 (quintet, IH, J = 6.9 Hz), 5.23 (br s， 2H), 5.79 (br d, IH, J = 8.1 Hz), 6.21 (dd, 1H， J = 1.8， 8.1 Hz), 6.32 (t, IH, J = 1.8 Hz), 6.54-6.61 (m， 1H)， 6.58, 6.97 (A2B2) 4H, J = 8.4 Hz), 7.05 (t， 1H， J = 8.1 Hz), 7.48, 7.98 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 8.24 (s， IH).
( I a - 3 2 )
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.29 (d, 3H， J = 6.9 Hz), 1.32 (s, 9H), 2.35 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.68 (s, 3H), 4.52 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.88 (quintet, IH, J = 6.9 Hz), 5.23 (br s, 2H)， 5.79 (br d, IH, J = 8.1 Hz), 6.21 (dd, 1H， J = 1.8, 8.1 Hz), 6.32 (t, IH, J = 1.8 Hz), 6.54-6.61 (m, IH), 6.58, 6.97 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.05 (t, 1H， J = 8.1 Hz), 7.48， 7.98 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 8.24 (s, IH).
( I a - 3 3 )
!H-NMR (CDCls) δ ppm: 1.34 (s， 9H)， 1.53 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 2.27-2.43 (m, 2H), 3.66 (s， 3H)， 4.49 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 5.76-5.83 (m, 2H)， 6.06 (dd, IH, J = 1.8, 8.1 Hz), 6.15 (t, 1H， J = 2.4 Hz), 6.53 (dd, IH, J = 1.8， 8.1 Hz )， 6.99 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.43 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.52, 8.03 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.92 (d, 1H， J = 8.4 Hz), 8.22 (s, IH).
( I a - 3 4 )
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.34 (s, 9H), 1.53 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 2.27-2.43 (m, 2H), 3.66 (s， 3H), 4.49 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 5.76-5.83 (m, 2H), 6.06 (dd, IH, J = 1.8, 8.1 Hz), 6.15 (t， IH, J = 2.4 Hz), 6.53 (dd, IH, J = 1.8， 8.1 Hz )， 6.99 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.27-7.40 (m, 2H)， 7.43 (d， 2H, J = 8.1 Hz), 7.52, 8.03 (A2B2) 4H, J = 8.7 Hz), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.92 (d, IH, J = 8.4 Hz), 8.22 (s， IH).
( I a - 3 5 )
Ή-NMR (CDCb) δ ppm: 1.34 (s， 9H), 1.55 (s, 3H)， 1.58 (s， 3H)， 2.40 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 3.74 (s, 3H), 4.55 (t, 1H， J = 6.6 Hz), 5.70 (br s, IH), 6.32 (dd, IH, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.37 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.63 (dd, IH, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.14 (t， 1H， J = 8.4 Hz), 7.27-7.29 (m, 5H), 7.52, 8.03 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 8.30 (s, IH). ( I a - 3 6 )
!H-NMR (CDCla) δ ppm: 1.22 (s, 6H), 1.34 (s, 9H), 2.34 (t， 2H， J = 6.0 Hz), 2.93 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.52 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 5.08 (br s, IH), 6.26 (ddd, 1H， J = 0.9, 2.4, 8.4 Hz), 6.33 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.59 (ddd, 1H， J = 0.9, 2.4， 8.4 Hz )， 7.01-7.19 (m, 6H), 7.51, 8.02 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 7.63 (br s， IH), 8.30 (s， IH). ( I a - 3 7 )
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.22 (s, 9H)， 1.34 (s， 9H), 2.33 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.76(s, 3H)， 4.54 (t, 2H， J = 6.0 Hz), 5.27 (br s, IH), 6.31 (ddd, IH, J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz), 6.37 (t， IH, J = 2.4 Hz), 6.62 (ddd, IH, J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz )， 7.15 (t, 1H， J = 8.1 Hz), 7.51, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.30 (s， IH).
( I a - 3 8 )
JH-NMR (CDCb) (5 ppm: 1.34 (s, 9H), 1.60- 1.70 (m, 6H), 1.82 (d, 6H, J = 2.7 Hz), 2.01 (br s, 3H), 2.33 (t, 2H， J = 6.0 Hz), 3.77 (s， 3H)， 4.53 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 5.10 (br s, IH), 6.32 (ddd, IH, J = 0.6, 2.4, 8.1 Hz), 6.39 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.63 (ddd, IH, J 二 0.6, 2.4, 8.1 Hz ), 7.16 (t， IH, J = 8.1 Hz), 7.51, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.61 (br s, 1H)， 8.30 (s， IH).
( I a - 3 9 )
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.34 (s， 9H), 1.39 (s， 6H)， 2.41 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.67 (s， 3H), 3.74 (s, 3H)， 4.53 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 6.16 (br s, IH), 6.29 (dd, IH, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.37 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.59 (dd, 1H， J = 2.4, 8.4 Hz), 7.1 1 (t, 1H， J = 8.1 Hz) , 7.49, 7.99 (A2B2 > 4H, J = 8.4 Hz), 8.29 (s, IH) .
( I a - 4 2 )
!H-NMR (CDCls) δ ppm: 0.73- 1.80 (m, 1 1H)， 1.34 (s, 9H), 2.41 (t， 2H, J = 6.0 Hz) , 2.89 (t, 2H， J = 6.3 Hz), 3.78 (s, 3H)， 4.55 (m, 2H)， 5.38 (br s， 1H)， 6.32 (dd, 1H， J = 2.4, 8.1 Hz), 6.38 (t, 1H， J = 2.4 Hz), 6.34 (dd, IH, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.17 (t, IH, J = 8. 1 Hz), 7.51 , 8.02 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.66 (br s， IH), 8.30 (s, IH) . ( I a - 4 3 )
iH-NMR (CDCls) δ ppm: 0.91 -0.98 (m, IH), 1.08- 1.16 (m, 1H)， 1.33 (s, 9H), 1.81 - 1.88 (m, 1H)， 2.37 (t, 2H， J = 6.0 Hz), 2.63-2.69 (m, IH), 3.68 (s， 3H), 4.54 (t, 1H， J = 6.0 Hz), 5.75 (br s, IH), 6.30 (dd, IH, J = 2.4, 8. 1 Hz), 6.37 (t， 1H， J = 2.4 Hz), 6.55 (dd, IH, J = 2.4, 8. 1 Hz), 7.06-7.27 (m, 6H), 7.49, 8.00 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz) , 7.91 (br s, IH), 8.28 (s, IH) .
( I a - 4 4 )
!H-NMR (CDCls) δ ppm: 1.32 (s, 9H), 2.53 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.66 (s， 3H)， 3.61 -3.92 (m, 2H)， 4.56 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 5.62 (dd, IH, J = 3.6, 9.6 Hz), 6.28 (dd, 1H， J = 2.4, 8.4 Hz), 6.38 (t， IH, J = 2.4 Hz), 6.57 (dd, 1H， J = 2.4， 8.4 Hz), 6.95-7.00 (m, IH), 7.09 (t， IH, J = 8.4 Hz), 7.13- 7.21 (m, IH), 7.40- 7.52 (m, 3H), 7.49, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.65 (br s, 1H)， 7.66-7.87 (m, 2H), 8.28 (s, IH). ( I a - 4 6 )
!H-NMR (CDCls) <3 ppm: 1.34 (s, 9H)， 1.97 (s， 3H), 1.98 (s, 6H), 2.57 (t, 2H， J = 6.0 Hz) , 3.64 (s, 3H)， 3.67 (s, 3H), 4.64 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 6.22 -6.34 (m， 2H), 6.52 (dd, IH, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.07 (t, IH, J = 8. 1 Hz), 7.52, 8.03 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 7.75 (br s, IH), 8.33 (s， IH).
( I a - 4 8 )
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.16 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.34 (s, 9H), 2.64 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.82-2.91 (m， IH), 3.62 (s, 3H), 4.67 (t， 2H, J = 6.0)， 6.27-6.34 (m， 2H), 6.49-6.52 (m, IH), 6.87 (br s， IH), 7.05 (t, IH, J = 8.4 Hz), 7.13-7.22 (m， 2H), 7.36-7.40 (m， IH), 7.52， 8.02 (A2B2, 4H， J = 8.4 Hz), 8.33 (s, IH).
( I a - 4 9 )
!H-NMR (CDCla) (5 ppm: 1.34 (s， 9H)， 2.55 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.67 (s, 3H), 4.58 (t， 2H， J = 5.7 Hz), 6.32-6.38 (m， 2H)， 6.50-6.54 (m， IH), 7.10 (t， IH, J = 8.1 Hz), 7.51, 8.03 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 8.29 (s， IH), 8.34 (br s, IH), 8.76 (br s， IH), 9.03 (br s， IH).
( I a - 5 0 )
!H-NMR (CDCI3) (5 ppm: 1.33 (s, 9H), 2.50 (t, 2H， J = 6.0 Hz), 3.69 (s， 3H), 4.55 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 6.32-6.39 (m， 2H)， 6.55 (dd, IH, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.07 (dd, 1H， J = 3.6, 4.8 Hz), 7.12 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.48-7.54 (m， IH), 7.51, 8.03 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.83 (br s， IH), 8.27 (s， IH), 8.37 (br s, IH), 8.74 (br s， IH).
( I a - 5 1 )
!H-NMR (CDCb) δ ppm: 1.34 (s， 9H)， 2.46 (t， 2H, J = 5.7 Hz), 3.71 (s， 3H), 3.78 (s, 3H)， 4.55 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 6.35-6.46 (m, 3H), 6.63-6.68 (m， IH), 6.99 (br s, IH), 7.18 (t, IH, J = 8.4 Hz), 7.52, 8.03 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 7.77 (br s， 1H)， 8.30 (s, IH).
( I a - 5 4 )
1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.34 (s, 9H), 2.50 (t， 2H, J = 5.7 Hz), 3.67 (s, 3H), 4.25 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.58 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 5.79 (t, IH, J = 6.0 Hz), 6.24-6.33 (m, 2H)， 6.54-6.59 (m, 1H)， 7.10 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.51 , 8.02 (A2B2, 4H, J = 9.0 Hz), 7.76 (br s， IH), 8.31 (s， IH).
( I a - 5 5 )
O-NMR (CDCls) δ ppm: 1.34 (s， 9H)， 2.49 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.69 (s， 3H),
4.21 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.57 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 5.78 (t, 1H， J = 6.0 Hz), 6.27 (dd,
IH, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.32 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.57 (dd, IH, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.04 (br d, IH, J = 9.3 Hz), 7.10 (t， IH, J = 8.1 Hz), 7. 17-7.22 (m， 2H), 7.51, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 8.30 (s， IH) .
( I a - 5 6 )
!H-NMR (CDCh) (5 ppm: 1.33 (s， 9H)， 2.45-2.50 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.49- 4.63 (m, 2H), 5.97 (d， IH, J = 8.1 Hz), 6.20 (dd, IH, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.28 (t， 1H， J = 2.4 Hz), 6.29 (d， 1H， J = 8.1 Hz), 6.57 (dd, IH, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.50 , 8.00 (A2B2, 4H， J = 8.4 Hz), 7.60-7.90 (br s, IH), 8.24 (s, IH).
( I a - 5 7 )
!H-NMR (CDCls) δ ppm: 1.34 (s， 9H)， 2.46 (t, 2H， J = 6.0 Hz), 3.69 (s， 3H), 4.20 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 4.57 (t, IH, J = 6.0 Hz) , 5.74 (br s， 1H)， 6.25 (dd, IH, J = 2.4, 8. 1 Hz), 6.33 (t， 1H， J = 2.4 Hz), 6.57 (dd, 1H， J = 2.4, 8.1 Hz), 6.84 (br d, IH, J = 9.6 Hz), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.09 (t, 1H， J = 8.4 Hz), 7.20-7.28 (m, IH), 7.50, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.60-7.90 (br s, IH), 8.29 (s, IH) .
( I a - 6 5 )
O-NMR (CDCh) δ ppm: 1.34 (s, 9H), 2.48 (t， 2H, J = 5.7 Hz), 3.68 (s, 3H), 4.22 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.57 (t， IH, J = 5.7 Hz), 5.81 (t， IH, J = 6.0 Hz), 6.27 (ddd, 1H， J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz), 6.31 (t, 1H， J = 2.4 Hz), 6.55 (ddd, IH, J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz), 7.08 (t, 1H， J = 8.4 Hz), 7.10- 7.17 (m, 2H), 7.24 (d， IH, J = 8.4 Hz) , 7.51 , 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.29 (s, IH).
( I a - 6 6 )
O-NMR (CDCls) (5 ppm: 1.34 (s, 9H)， 2.48 (t， 2H， J = 6.0 Hz), 3.71 (s, 3H), 4.16 (d， 2H, J = 6.0 Hz), 4.58 (t, IH, J = 6.0 Hz) , 5.73 (br s， 1H)， 6.28 (ddd, IH, J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz), 6.34 (t, IH, J = 2.4 Hz) , 6.58 (ddd, IH, J = 0.6, 2.4, 8.4 Hz), 6.63-6.71 (m， 3H), 7.11 (t, 1H， J = 8.4 Hz), 7.51 , 8.02 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.30 (s, IH).
( I a - 6 7 )
Ή-NMR (CDCI3) δ pp m: 0.79 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.34 (s, 9H), 1.67 (quintet, 2H, J = 7.5 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.73 (s， 3H), 4.48-4.62 (m, 2H), 4.76 (q， IH, J = 7.5 Hz), 5.76 (d, IH, J = 8.4 Hz), 6.27 (dd, 1H， J = 2.4, 8.4 Hz), 6.35 (t, 1H， J = 2.4 Hz), 6.61 (dd, 1H， J = 2.4， 8.4 Hz), 7.11 (t, IH, J = 8.4 Hz), 7.14-7.31 (m, 5H)， 7.51, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.74 (br s， 1H)， 8.28 (s, IH).
( I a - 7 2 )
Ή-NMR (CDCls) δ ppm: 1.32 (s, 9H), 2.66 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.96 (s, 3H), 4.70 (t, 2H， J = 6.0 Hz), 6.22-6.25 (m, 2H), 6.70-6.79 (m, 1H)， 6.94-7.28 (m， 13H), 7.48, 7.97 (A2B2, 4H, J = 8.8 Hz), 8.19 (s, IH), 8.97 (br s, IH)
( I a - 7 3 )
Ή-NMR (CDCI3) <5 ppm: 1.32 (s， 9H), 1.63 (s, 6H), 2.55 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.99 (s, 3H)， 4.65 (t， IH, J = 5.9 Hz), 5.85 (br s, 1H)， 6.78-6.87 (m， 1H)， 6.96-7.34 (m, 8H), 7.47, 7.96 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.22 (s, 1H)， 8.95 (br s, IH)
( I a - 7 4 )
O-NMR (CDCI3) (5 ppm: 1.32 (s， 9H), 1.58 (d， 3H, J = 6.4 Hz), 2.54 (t, 2H， J = 6.0 Hz), 3.94 (s, 3H), 4.63 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 5.82-5.94 (m, 2H), 6.69-6.77 (m, IH), 6.91-7.11 (m， 3H), 7.36-7.50 (m, 4H), 7.71-7.80 (m， 2H), 7.97-8.03 (m， 1H)， 7.48, 7.98 (A2B2, 4H, J = 8.8 Hz), 8.16 (s, IH).
( I b - 2 )
O-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.34 (s, 9H)， 1.65- 1.79 (m, 2H), 2.05-2.18 (m， 2H)， 3.75-3.78 (m, 9H)， 4.27 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 6.31-6.41 (m， 2H), 6.59-6.65 (m， 1H)， 6.86 (t, 1H， J = 7.8 Hz), 7.15 (t， IH, J = 8.2 Hz), 7.51, 8.03 (A2B2, 4H， J = 8.6 Hz), 7.72 (brs, IH), 8.29 (s, 2H).
( I b - 3 )
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.34 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.46 (s， 9H), 1.58- 1.87 (m， 2H), 3.05-3.07 (m, 1H)， 3.29-3.31 (m, IH), 3.78 (s， 3H), 4.25-4.33 (m, 2H), 6.32-6.41 (m, 2H)， 6.62-6.66 (m, IH), 7.16 (t， IH, J = 8.1 Hz), 7.51, 8.03 (A2B2, 4H， J = 8.4 Hz), 8.29 (s， IH). ( I b— 4 )
!H-NMR (CDCh) (5 ppm: 1.33 (s, 9H), 1.60- 1.75 (m， 2H), 1.85- 1.99 (m， 2H)， 3.71 (s， 3H), 4.20-4.31 (m, 2H), 5.14-5.18 (m, 4H), 6.31-6.42 (m, 2H), 6.58-6.65 (m, IH), 6.74-6.89 (m， IH), 7.13 (t, IH, J = 7.8 Hz), 7.21-7.35 (m， 10H), 7.50, 8.03 (A2B2, 4H, J = 8.6 Hz), 7.90 (brs, IH), 8.28 (s, 2H).
( I b - 5 )
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.30- 1.39 (m， 3H)， 1.35 (s, 9H), 1.75- 1.85 (m, 2H)， 2.29-2.37 (m, 2H), 3.79 (s， 3H), 4.27-4.34 (m， 4H), 6.35-6.43 (m, 2H), 6.62-6.67 (m, 1H)， 7.18 (t, 1H， J = 8.1 Hz), 7.46 (t, IH, J = 9.0 Hz), 7.66 (s, IH), 7.53, 8.05 (A2B2, 4H, J = 9.0 Hz), 8.30 (s, IH).
( I b— 6 )
!H-NMR (CDCh) (5 ppm: 1.34 (s, 9H)， 1.75- 1.84 (m, 2H), 2.29-2.36 (m， 2H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.31 (t， 2H， J = 6.0 Hz), 6.34-6.42 (m, 2H), 6.61-6.65 (m, IH), 7.17 (t, IH, J = 8.4 Hz), 7.47 (t, IH, J = 7.8 Hz), 7.70 (brs, IH), 7.52, 8.04 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 8.29 (s, IH).
( I b - 7 )
O-NMR (CDCh) 6 ppm: 1.34 (s， 9H), 1.76- 1.88 (m， 2H), 2.32-2.43 (m, 2H)， 3.79 (s, 3H), 4.32 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 6.35-6.43 (m， 2H), 6.63-6.68 (m, IH), 7.08 (t, IH, J = 7.06 Hz), 7.19 (t， 1H， J = 8.2 Hz), 7.71 (brs, 1H)， 7.53, 8.05 (A2B2, 4H， J = 8.4 Hz), 8.31 (s, IH).
( I b - 9 )
O-NMR (CDCls) δ ppm: 1.30 (t， 3H， J = 7.2 Hz), 1.34 (s, 9H), 1.63- 1.68 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H)， 3.76 (s, 3H), 4.18-4.35 (m, 5H), 6.34-6.38 (m， 2H), 6.61-6.65 (m, IH), 7.17 (t, IH, J = 8.7 Hz), 7.52, 8.04 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.71 (s， IH), 8.29 (s, IH).
( I b - 1 0 )
!H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.33 (s, 9H)， 1.60- 1.80 (m, 2H), 2.48-2.68 (m, W
2H)， 3.72 (s， 3H)， 4.21-4.34 (m, 2H), 6.28-6.45 (m, 2H), 6.52-6.64 (m, IH), 7.12 (t, IH, J = 7.8 Hz), 7.25 (brs, IH), 7.52, 7.90 (A2B2, 4H, J = 8.6 Hz), 8.11 (s, IH). ( I b - 1 3 )
!H-NMR (CDCls) (5 ppm: 1.29 (s, 9H), 1.46- 1.72 (m, 2H), 2.02-2.26 (m， 2H), 3.61 (s， 3H)， 4.04-4.26 (m， 2H), 6.14-6.38 (m， 2H)， 6.42-6.54 (m， IH), 7.00 (t, 1H， J = 7.8 Hz), 7.28-7.50 (m, IH), 7.46, 7.98 (A2B2, 4H, J = 8.6 Hz), 8.17 (s， IH). ( I b - 1 4 )
Ή-NMR (CDCls) δ ppm: 1.34 (s， 9H)， 1.70 (s, 3H), 1.78 (s， 3H), 1.72- 1.90 (m， 2H)， 2.73 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 3.77 (s, 3H)， 4.33 (t， 2H, J = 6.1 Hz), 6.33-6.44 (m， 2H)， 6.58-6.63 (m, IH), 7.14 (t， IH, J = 8.3 Hz), 7.52， 8.03 (A2B2, 4H, J = 8.5 Hz), 7.73 (t， IH, J = 7.6 Hz), 8.29 (s, IH).
( I b - 1 5 )
!H-NMR (CDCh) <5 ppm: 1.33 (s, 9H)， 1.65- 1.90 (m， 2H)， 2.76-2.95 (m, 2H), 3.71 (s, 3H)， 4.26 (t， 2H, J = 5.5 Hz), 6.23-6.37 (m, 2H)， 6.47-6.52 (m， IH), 7.04 (t, IH, J = 8.2 Hz), 7.54-7.64 (m， IH), 7.51, 8.23 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 7.78-8.01 (m, IH), 8.21 (s, IH).
( I b - 1 7 )
O-NMR (CDC13) δ ppm: 1.03 (t， 3H, J = 6.9 Hz), 1.34 (s, 9H), 1.69- 1.78 (m, 2H)， 1.96-2.05 (m, 2H)， 2.25 (s, 3H)， 2.47 (q， 2H, J = 7.5 Hz), 3.77 (s， 3H), 4.29 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 6.31-6.40 (m, 2H), 6.49 (t， IH, J = 7.8 Hz), 6.61-6.64 (m, IH),
7.16 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.71 (brs, IH), 7.51, 8.03 (A2B2) 4H, J = 8.4 Hz), 8.29 (s, IH).
( I b - 1 8 )
O-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.92 (s, 3H), 0.94 (s， 3H), 1.34 (s, 9H), 1.69- 1.78 (m, 2H)， 2.00-2.16 (m, 3H), 2.21 (s, 3H)， 2.43 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.78 (s， 3H), 4.29 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 6.33-6.41 (m, 2H), 6.46 (t, 1H， J = 7.8 Hz), 6.62-6.65 (m， IH),
7.17 (t, IH, J = 7.8 Hz), 7.62 (brs, IH), 7.51, 8.04 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.29 (s, IH).
( I b - 1 9 )
!H-NMR (CDCls) (5 ppm: 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.25- 1.36 (m, 2H)， 1.34 (s， 9H)， 1.52- 1.62 (m, 2H)， 1.71- 1.78 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.20 (s， 3H), 2.56 (t, 2H, J 二 7.5 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.28 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 6.31-6.40 (m, 2H), 6.48 (t， IH, J = 7.8 Hz), 6.60-6.64 (m, IH), 7.14 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.81 (brs, IH), 7.51, 8.03 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.29 (s, IH).
( I b - 2 0 )
!H-NMR (CDC ) (5 ppm: 0.89 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.20- 1.34 (m, 4H)， 1.34 (s， 9H), 1.50- 1.63 (m, 2H)， 1.62-1.77 (m， 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.56 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.78 (s, 3H)， 4.29 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.31-6.41 (m, 2H)， 6.47 (t, IH, J = 7.8 Hz), 6.61-6.66 (m, 1H)， 7.16 (t, IH, J = 8.2 Hz), 7.52, 8.02 (A2B2, 4H, J = 8.8 Hz), 8.29 (s, IH).
( I b— 2 1 )
O-NMR (CDCh) δ ppm: 1.34 (s, 9H), 1.60- 1.74 (m, 2H), 1.87- 1.97 (m， 2H), 2.26 (s, 3H), 3.76 (s， 3H)， 4.18 (t, 2H， J = 6.0 Hz), 6.20-6.25 (m, IH), 6.34 (t， IH, J = 2.3 Hz), 6.57-6.62 (m, 1H)， 6.79 (t, IH, J = 7.8 Hz), 7.09 (t, 1H， J = 8.2 Hz), 7.33-7.54 (m, 3H), 7.74-7.79 (m， 2H)， 7.52, 8.04 (A2B2, 4H, J = 8.6 Hz), 8.24 (s, IH).
( I b - 2 2 )
Ή-NMR (CDCh) δ ppm: 1.03 (t， 3H， J = 7.2 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.34 (s, 9H), 1.68- 1.77 (m, 2H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.48 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.59 (q, 2H， J = 7.2 Hz), 3.78 (s, 3H), 4.28 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 6.31-6.36 (m, 1H)， 6.39 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.48 (t, IH, J = 7.8 Hz), 6.62-6.65 (m, IH), 7.16 (t, IH, J = 8.4 Hz), 7.63 (brs, 1H)， 7.52, 8.03 (A2B2, 4H, J = 9.0 Hz), 8.29 (s， IH).
( I b - 2 3 )
Ή-NMR (CDCls) δ ppm: 1.02 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.10 (t, 6H, J = 6.9 Hz), 1.34 (s, 9H), 1.71- 1.78 (m， 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.70 (quint, 2H, J = 6.9 Hz), 3.08 (quint, 2H, J = 6.9 Hz), 3.78 (s, 3H)， 4.29 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.32-6.36 (m， 1H)， 6.39 (t， IH, J = 2.1 Hz), 6.50 (t， IH, J = 7.5 Hz), 6.61-6.65 (m， IH), 7.16 (t, IH, J = 8. 1 Hz), 7.63 (brs, IH), 7.52, 8.03 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.29 (s, IH). ( I b - 2 4 )
O-NMR (CDCls) (5 ppm: 1.34 (s, 9H), 1.83 (quint, 2H, J = 6.6 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.58 (q, 2H, J = 7.2 Hz) , 3.72 (s, 3H)， 4.34 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6.30-6.39 (m， 2H), 6.56-6.60 (m， IH), 6.93 (t, IH, J = 7.5 Hz), 7.07- 7. 14 (m, 2H), 7.26- 7.32 (m, 2H), 7.49-7.54 (m， 2H), 7.78 (brs, IH), 7.52, 8.02 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 8.28 (s， IH), 9.32 (s, IH).
( I b - 2 ' )
!H-NMR (CDCls) δ ppm: 1.30 (s， 9H) , 1.78- 1.88 (m， 2H), 2.21-2.29 (m， 2H), 3.72 (s, 3H)， 3.73 (s, 3H)， 3.93 (s, 3H), 4.32 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 6.81 - 7. 12 (m, 5H), 7.46, 7.99 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 8.21 (s, IH), 8.80 (s, IH).
( I b - 8 ' )
!H-NMR (CDCls) δ ppm: 1.33 (s, 9H)， 1.87 (quint, 2H， J = 6.6 Hz), 2.17-2.23 (m, 2H), 2.24 (s， 3H), 2.27 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.37 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.60 (t， IH, J = 7.5 Hz), 6.84-6.90 (m, IH), 7.00 (d, 2H, J = 8. 1 Hz), 7.09-7. 15 (m, 1H)， 7.48, 8.00 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.23 (s， IH), 8.78 (s, IH).
( I b - 1 7 ' )
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.02 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.34 (s, 9H)， 1.81- 1.92 (m， 2H), 2.14-2.21 (m, 2H)， 2.26 (s, 3H), 2.50 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.97 (s, 3H)， 4.37 (t, 2H， J = 6.3 Hz), 6.59 (t, IH, J = 7.8 Hz), 6.85-6.90 (m, IH), 6.99- 7.03 (m, 2H), 7.09- 7.15 (m， 1H)， 7.48 , 8.00 (A2B2, 4H， J = 8.7 Hz) , 8.23 (s， IH), 8.78 (s, IH). ( I b— 1 8 ' )
!H-NMR (CDCh) (5 ppm: 0.86 (s， 3H), 0.90 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)， 1.80- 1.94 (m,
2H)， 2.04-2.20 (m, 3H), 2.26 (s, 3H)， 2.40 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.98 (s, 3H), 4.36 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 6.58 (t， IH, J = 7.6 Hz), 6.82-7.22 (m， 4H)， 7.48, 7.99 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.23 (s， IH), 8.80 (brs, IH).
( I b - 1 8 ")
JH-NMR (CDCI3) 6 ppm: 0.90 (s， 3H), 0.93 (s, 3H)， 1.32 (s， 9H)， 1.80- 1.94 (m, 2H), 2.04-2.27 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.44 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.98 (s, 3H), 4.37 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.56 (t, IH, J = 7.7 Hz), 6.82-7.17 (m, 4H), 7.48, 7.99 (A2B2, 4H, J = 8.8 Hz), 8.23 (s， IH), 8.79 (brs, IH).
( I b - 1 9 ' )
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.90 (t， 3H, J = 7.2 Hz), 1.24- 1.35 (m， 2H), 1.34 (s, 9H), 1.51- 1.61 (m, 2H), 1.86 (quint, 2H， J = 6.3 Hz), 2.18-2.26 (m， 2H), 2.23 (s, 3H), 2.57 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.98 (s, 3H), 4.37 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 6.59 (t, IH, J = 7.8 Hz), 6.84-6.90 (m, 1H)， 6.98-7.03 (m, 2H)， 7.09-7.15 (m, IH), 7.48, 8.00 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.23 (s， IH), 8.79 (s, IH).
( I b - 2 0 ' )
JH-NMR (CDCh) δ ppm: 0.89 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.23- 1.34 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.53- 1.63 (m, 4H)， 1.86 (quint, 2H, J = 6.6 Hz), 2.18-2.26 (m， 2H), 2.23 (s, 3H), 2.57 (t， 2H, J = 7.5 Hz), 3.98 (s, 3H), 4.37 (t， 2H， J = 6.3 Hz), 6.58 (t, IH, J = 7.8 Hz), 6.84-6.90 (m, 1H)， 6.98-7.03 (m, 2H)， 7.09-7.15 (m, 1H)， 7.48, 8.00 (A2B2, 4H， J = 8.4 Hz), 8.23 (s, IH), 8.79 (s, IH).
( I b - 2 1 ' )
!H-NMR (CDCI3) (5 ppm: 1.31 (s, 9H)， 1.73- 1.87 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)， 4.25 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 6.75-7.12 (m, 5H), 7.32-7.44 (m, 3H), 7.76-7.79 (m, 2H)， 7.48, 8.00 (A2B2, 4H， J = 8.9 Hz), 8.18 (s, IH), 8.72 (brs, IH).
( I b - 2 2 ' )
!H-NMR (CDCh) δ ppm: 1.03 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.06 (t, 3H， J = 7.4 Hz), 1.32
(s， 9H), 1.78- 1.92 (m， 2H)， 2.11-2.22 (m， 2H), 2.50 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.60 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 3.98 (s, 3H), 4.36 (t， 2H, J = 6.3 Hz), 6.59 (t， IH, J = 7.6 Hz), 6.83-7.23 (m, 4H), 7.48, 7.99 (A2B2, 4H, J = 8.8 Hz), 8.22 (s， IH).
( I b - 2 4 ' )
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.32 (s， 9H), 1.90-2.04 (m, 2H), 2.38 (s， 3H)， 2.77 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.96 (s， 3H)， 4.43 (t， 2H, J = 6.2 Hz), 6.80-7.14 (m, 6H), 7.30- 7.34 (m， 2H), 7.46-7.56 (m, 2H), 7.99 (d， 1H， J = 8.6 Hz), 8.22 (s, IH), 8.80 (br s, IH), 9.42 (br s, IH).
( I c 一 2 )
!H-NMR (CDCls) δ ppm: 1.33 (s, 9H), 1.70- 1.90 (m, 2H), 2.02-2.24 (m， 2H), 3.72 (s, 3H)， 4.30 (t, 2fl, J = 5.6 Hz), 6.26-6.38 (m， 2H), 6.54-6.63 (m, IH), 7.12 (t, IH, J = 8.2 Hz), 7.51-7.72 (m， 3H), 7.50, 8.00 (A2B2, 4H, J = 8.6 Hz), 8.25 (s, IH), 8.67 (s, 2H).
( I c - 3 )
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.33 (s， 9H), 1.70- 1.90 (m, 2H), 1.96-2.26 (m, 2H), 3.71 (s， 3H), 4.29 (t, 2H， J = 5.8 Hz), 6.28-6.37 (m， 2H), 6.56-6.60 (m， IH), 7.11 (t, 1H， J = 7.8 Hz), 7.26-7.50 (m， 2H), 7.50, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.6 Hz), 8.12 (s， IH), 8.25 (s， 1H)， 8.66 (s, 1H)， 8.99 (s, IH).
( I c— 4 )
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.34 (s, 9H), 1.82- 1.91 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 2H), 3.76 (s， 3H)， 4.34 (t, 2H， J = 6.3 Hz), 6.37-6.42 (m, 2H), 6.62-6.64 (m, 1H)， 7.12 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.42 (t, 1H， J = 5.4 Hz), 7.50, 8.01 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 7.88 (t, 1H， J = 8.1 Hz), 8.26-8.29 (m, IH), 8.29 (s， IH), 8.56-8.58 (m， IH), 10.64 (s， IH).
( I c 一 5 )
!H-NMR (CDCls) δ ppm: 1.58 (s, 9H), 1.79- 1.88 (m, 2H)， 2.12-2.24 (m, 2H),
3.75 (s, 3H), 4.33 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 6.34-6.41 (m， 2H), 6.61-6.70 (m, 3H), 7.15
(t， IH, J = 8.1 Hz), 7.51, 8.03 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 7.63-7.66 (m, 2H), 8.29 (s， IH), 8.63 (s, IH).
( I c - 6 )
Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.34 (s, 9H)， 1.75- 1.87 (m， 2H)， 2.05-2.15 (m, 2H),
3.72 (s, 3H), 4.33 (t, 2H， J = 6.3 Hz), 6.32-6.36 (m, IH), 6.41-6.43 (m, IH), 6.84 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.15 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.47-7.53 (m， IH), 7.56, 7.95 (A2B2,
4H, J = 8.7 Hz), 7.73 (d， 2H, J = 8.7 Hz), 8.18 (s, IH).
( I c - 7 )
!H-NMR (CDC ) δ ppm: 1.33 (s, 9H), 1.74- 1.88 (m, 2H), 2.10-2.22 (m， 2H),
3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.31 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 6.32-6.35 (m， 1H)， 6.38-6.39 (m, IH), 6.90 (d, 2H， J = 9.0 Hz), 7.13 (t, IH, J = 8.4 Hz), 7.50, 8.02 (A2B2, 4H,
J = 8.7 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.27 (s, IH), 8.98 (s， IH).
( I c - 8 )
!H-NMR (CDCh) δ ppm: 1.34 (s, 9H), 1.82- 1.98 (m, 2H), 2.10-2.22 (m， 2H), 3.75 (s, 3H)， 4.37 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 6.35-6.42 (m， 2H), 6.62-6.66 (m, IH), 7.10 (t， IH, J = 4.8 Hz), 7.18 (t， 1H， J = 8.4 Hz), 7.51, 8.04 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.29 (s, IH), 8.91 (s, IH).
( I c - 9 )
!H-NMR (CDCls) (5 ppm: 1.34 (s, 9H)， 1.80- 1.88 (m， 2H), 2.12-2.25 (m, 2H), 3.75 (s, 3H)， 4.33 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 6.34-6.41 (m， 2H)， 6.50-6.56 (m, IH), 6.61-6.64 (m， IH), 7.16 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.28-7.36 (m, 1H)， 7.44-7.52 (m, IH), 7.51, 8.02 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.28 (s， IH), 9.11 (s, IH).
( I c 一 1 0 )
!H-NMR (CDCls) 6 ppm: 1.34 (s, 9H), 1.78- 1.86 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.33 (t， 2H, J = 6.3 Hz), 6.34-6.41 (m, 2H), 6.62-6.66 (m, IH), 6.83 (t, IH, J = 5.4 Hz), 7.18 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.52, 8.04 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.17 (s, IH), 8.29 (s， IH).
( I c - 1 1 ) 'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.33 (s, 9H)， 1.76- 1.88 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 2H),
3.75 (s, 3H)， 4.31 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.00-6.08 (m, 1H)， 6.32-6.42 (m, 2H),
6.60- 6.63 (m, 1H)， 7.16 (t, 1H， J = 8.1 Hz), 7.38 (t, IH, J = 5.4 Hz), 7.42-7.48 (m， 1H)， 7.51, 8.02 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 8.27 (s， IH), 10.14 (s, IH).
( I c - 1 2 )
!H-NMR (CDCh) δ ppm: 1.33 (s, 9H), 1.70- 1.79 (m, 2H)， 1.95-2.04 (m, 2H), 3.74 (s， 3H), 4.29 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 6.33-6.36 (m, IH), 6.40-6.42 (m, IH), 6.59-6.62 (m, 1H)， 6.90 (t， IH, J = 4.8 Hz), 7.13 (t， 1H， J = 8.4 Hz), 7.50, 8.02 (A2B2, 4H, J = 9.0 Hz), 8.26 (s， IH), 9.16 (s， IH).
( I c 一 1 3 )
!H-NMR (CDCh) (5 ppm: 1.34 (s, 9H), 1.68- 1.80 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H),
3.74 (s, 3H), 4.26 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 6.27-6.31 (m, IH), 6.34-6.35 (m, IH), 6.57-6.61 (m, IH), 6.92 (t， IH, J = 5.4 Hz), 7.11 (t， IH, J = 8.1 Hz), 7.51, 8.02 (A2B2, 4H, J = 9.0 Hz), 8.27 (s， IH).
( I c - 1 4 )
!H-NMR (CDCh) (5 ppm: 1.34 (s, 9H), 1.74-1.83 (m, 2H)， 2.09-2, 16 (m, 2H)，
3.76 (s, 6H), 4.30 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 6.33-6.37 (m, 1H)， 6.39-6.40 (m， IH),
6.61- 6.65 (m， IH), 6.86-6.94 (m, 1H)， 7.16 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.51, 8.02 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.28 (s, IH).
( I c— 1 5 )
!H-NMR (CDCh) δ ppm: 1.33 (s， 9H)， 1.73- 1.81 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H),
3.75 (s, 3H), 4.29 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.34-6.48 (m， 3H)， 6.61-6.66 (m, IH), 7.00-7.16 (m, 2H)， 7.15 (t， IH, J = 8.1 Hz), 7.51, 8.02 (A2B2, 4H, J = 8.4 Hz), 8.28 (s, IH), 9.84 (s, IH).
( I c - 1 6 )
!H-NMR (CDCh) <5 ppm: 1.33 (s, 9H), 1.73- 1.90 (m， 2H), 2.00-2.14 (m， 2H),
3.74 (s， 3H), 4.33 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 6.34-6.45 (m, 2H), 6.60-6.68 (m， 1H)， 7.02 (t, IH, J = 4.6 Hz), 7.18 (t， IH, J = 8.2 Hz), 7.30-7.82 (m, 6H), 7.51, 8.04 (A2B2, 4H, J = 8.6 Hz), 8.27 (s, IH), 8.99 (s, IH), 9.23 (s， IH).
( I c - 1 7)
O-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.33 (s， 9H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.16 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 6.27-6.35 (m, 2H), 6.58-6.62 (m, 1H)， 6.87 (t， IH, J = 5.1 Hz), 7.12 (t, IH, J = 8.1 Hz), 7.36-7.90 (m, 6H)， 7.52, 8.04 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.25 (s， IH).
( I c - 1 8 )
!H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.33 (s， 9H), 1.62-1.78 (m， 2H), 1.92-2.03 (m, 2H)， 2.34 (s， 3H), 3.73 (s， 3H), 4.17 (t， 1H， J = 5.0 Hz), 6.26-6.37 (m, 2H), 6.56-6.62 (m， 1H)， 6.86 (t， IH, J = 5.0 Hz), 7.07-7.23 (m， 3H), 7.52, 8.04 (A2B2, 4H, J = 8.6 Hz), 7.70-7.79 (m, 3H), 8.25 (s, IH).
( I c 一 1 9 )
!H-NMR (CDCls) <5 ppm: 1.34 (s， 9H), 1.56-1.64 (m, 2H)， 1.82-1.90 (m, 2H), 2.86 (s, 6H), 3.73 (s, 3H)， 4.06 (t， 2H, J = 6.3 Hz), 6.23-6.34 (m, 2H), 6.53-6.58 (m, IH), 6.78 (t， 1H， J = 4.8 Hz), 7.06 (t， IH, J = 8.4 Hz), 7.13-7.15 (m, IH), 7.42-7.66 (m, 6H), 8.02-8.09 (m, 2H), 8.23-8.33 (m， 3H), 8.50-8.53 (m, IH).
( I c 一 1 ' )
!H-NMR (CDCh) δ ppm: 1.40 (s， 9H), 1.84-2.02 (m， 2H)， 2.34-2.50 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.40 (t, 2H， J = 5.6 Hz), 6.86-7.16 (m, 4H), 7.38-7.58 (m, 6H), 7.73-8.00 (m， 5H), 8.24 (s， IH), 9.24 (s, IH).
( I c - 2 ' )
!H-NMR (CDCls) <5 ppm: 1.32 (s, 9H)， 1.76-1.98 (m， 2H), 2.24-2.40 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.27-4.40 (m， 2H), 6.76-7.10 (m, 4H), 7.42-7.67 (m, 3H)， 7.44, 7.92 (A2B2, 4H, J = 8.6 Hz), 8.20 (s, IH), 8.63-8.66 (m, 3H).
( I c - 1 4 ' )
!H-NMR (CDCh) δ ppm: 1.32 (s, 9H), 1.83-1.91 (m, 2H)， 2.24-2.31 (m, 2H), 3.76 (s， 3H), 3.97 (s， 3H), 4.35 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 6.82-7.13 (m, 5H), 7.49, 8.00 (A2B2, 4H, J = 8.7 Hz), 8.13 (brs, 1H)， 8.23 (s， 1H), 8.65 (s, 1H). 試験例 1 エンドセリン Aレセプターへの （ETA— R) 親和力の測定
ラッ ト大動脈平滑筋 A 7 r 5細胞への1 2 5 I標識エンドセリン— 1結合を阻害 する強さから求めた。 具体的には、 48穴プレートに培養した細胞を緩衝液で洗 浄した後、 8. 3 X 1 0— 12Mの125 I標識エンドセリン— 1と各種蛋白分解酵 素阻害剤を含む HE P E S緩衝化ハンクス （H a n k s ' ) 液 （0. 3m l ) を 加え、 本発明化合物存在下、 あるいは非存在下で、 3 7 °Cで 1時間インキュベー 卜した。 反応終了後、 反応液を吸引除去し、 細胞を HE P E S緩衝化ハンクス液 で洗浄した後、 細胞に結合した放射活性をガンマカウンタ一で測定した。 特異的 結合は、 1 0 -7M非放射性エンドセリン一 1を含む条件下で求めた非特異的結合 を差し引く事により得た。 1 25 I標識ェンドセリン— 1の特異的結合を 50 %阻 害する本発明化合物の濃度 （ I C50) とした。 結果を表 14に示す。 試験例 2 エンドセリン Bレセプター （ETB— R) への親和力の測定
プタエンドセリン Bレセプ夕一を発現させた CO S— 7細胞への 125 I標識ェ ンドセリ ン— 3結合を阻害する強さから求めた。 具体的には、 ブ夕エンドセリン ETBレセプ夕一遺伝子を組み込んだプラスミ ドベクターをリポフエクチン法に より CO S— 7細胞に導入した。 培養細胞を緩衝液で洗浄した後、 2 5 X 1 0一 1 2Mの1 2 5 I標識ェンドセリ ン— 3と各種蛋白分解酵素阻害剤を含む HE P E S 緩衝化ハンクス液 （0. 1 m l ) に 1 03〜 1 04個の細胞を懸濁し、 本発明化合 物存在下、 あるいは非存在下で、 3 7 °Cで 1時間インキュベートした。 反応終了 後、 ガラス繊維濾紙により細胞に結合した放射活性を分離し、 ガンマカウンター で測定した。 特異的結合は、 1 0— 7M非放射性エンドセリン _ 1を含む条件下で 求めた非特異的結合を差し引く事により得た。 1 25 I標識ェンドセリン— 3の特 異的結合を 5 0 %阻害する本発明化合 物の濃度 （ I C S 0) とした。 結果を表
Figure imgf000076_0001
4 表 1 4より、 本発明化合物は強いェンドセリン B受容体選択的拮抗作用を有し ている事がわかる。 製剤例
本発明化合物 （ I a— 1 ) 5 Omg
乳糖 46mg
トウモロコシデンプン 20mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5mg
ステアリン酸マグネシウム l mg
計 1 30 m g
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを除く 上記処方成分を均一に混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 8 %(w /w) 水溶液を結合剤として湿式造粒法にて打錠用顆粒を調製した。 これにステ アリン酸マグネシウムを混合した後、 打錠機を用いて直径 7 mm、 1錠重量 1 3 Omgに形成し、 内服錠とした。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 強いエンドセリン B受容体拮抗作用を有し、 その選択性も非 常に高いため、 エンドセリン B受容体選択的拮抗剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 式 （ I )
Figure imgf000078_0001
(式中、 R 1および R 2は各々独立して
置換基を有していてもよいァリール （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アル ケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 アミ ノ、 ァシル、 カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである） であり、 R 3は水素、
置換基を有していてもよい低級アルキル （ここで置換基とは低級アルコキシ、 低 級ァルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシまた は低級アルコキシカルボニルである）
または置換基を有していてもよいァリール （ここで置換基とは低級アルキル、 低 級ァルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである） であり、 Xは〇、 Sまたは単結合であり、
Yは低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、
Zは
a ) C O N R 4 R 5
R 4および R 5は各々独立して水素、 ヒドロキシ、
置換基を有していてもよい低級アルキル （ここで置換基とは低級アルコキシ、 低 級ァルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低 級アルコキシカルボニル、 シクロアルキル、 ァリールまたはへテロ環である） 、 置換基を有していてもよい低級アルケニル （ここで置換基とは低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 力ルポキシま たは低級アルコキシカルボニルである） 、 置換基を有していてもよいァリール低級アルキル （ここで置換基とは、 ハロゲン もしくはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 低 級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキレン ジォキシ、 低級アルキルで置換されていてもよいァミノ、 ァシル、 ニトロ、 シァ ノ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァリール、 ァリール低級アルキル または力ルバモイルである） 、
置換基を有していてもよいァリ一ル低級アルケニル （ここで置換基とは低級アル キル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 アミノ、 ァシル、 カルボキシまたは低級アルコキシカルポニルである） 、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ （ここで置換基とは低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニルまたはァリールである） 、
置換基を有していてもよい低級アルケニルォキシ （ここで置換基とは低級アルコ キシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 力ルポ キシまたは低級アルコキシカルボニルである） 、
置換基を有していてもよいへテロ環 （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アル ケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 アミ ノ、 ァシル、 カルポキシまたは低級アルコキシカルポニルである） 、
置換基を有していてもよい炭素環 （ここで置換基とは、 低級アルキル、 低級アル ケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 アミ ノ、 ァシル、 力ルポキシ、 低級アルコキシカルポニルまたはァリールである） 、 もしくは置換基を有していてもよいアミノ （ここで置換基とは低級アルキル、 低 級ァルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ヘテロ環で置換されていてもよいァシル、 カルボキシまたは低級アルコ キシカルボニルである） であるか、
または一緒になつて置換基を有していてもよい低級アルキレン （ここで置換基と は低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハ ロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル またはァリールである） を形成する、
b ) C H = C R 6 R 7
R 6および R 7は各々独立して、 水素、
置換基を有していてもよいァシル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アルケ ニル、 低級アルケニレン、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニルまたはォ キソである） 、
カルボキシ、
置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル （ここで置換基とは低級ァ ルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 力 ルポキシ、 低級アルコキシカルボニルまたはァリールである） 、
置換基を有していてもよい力ルバモイル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級 アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 力ルポキシ、 低級アルコキシカルボニルまたはァリールである） シァノ、
シァノカルボニル
もしくは二トロであるか、
または一緒になつて一 C O— U— C O—、 — C O— V— C S— W—もしくは一 C O— V— C O—W—、 一 ( C H 2- ) m N R S O 2 ~ (ここで Uは低級アルキル、 フエニル、 ヘテロ環またはォキソで置換されていてもよい炭素数 2 ~ 3のアルキ レン ； フエニルまたはヒドロキシで置換されていてもよい炭素数 2 〜 3のァルケ 二レン ； シクロアルケ二レン ； — C H 2— T— (ここで Tは低級アルキルで置換 されていてもよいシク口アルキレン、 低級アルキルで置換されていてもよいシク ロアルケ二レン、 低級アルキルで置換されていてもよいフエ二レン） ； フエニレ ン ； ナフチレン ； 低級アルキルで置換されていてもよい炭素数 2 ~ 3のアルキレ ンジォキシ ； — S C H 2—または—〇 C H 2—であり、 Vおよび Wは各々独立し て N R、 Sまたは Oであり、 mは 2または 3であり、 Rは水素、 メチルまたはェ チルである） を形成する
であるか、 または
c ) C H = N N R 8 R 9
R 8および R 9は各々独立して、 水素、
置換基を有していてもよいァシル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アルケ ニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 シァノ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキルで置換 されていてもよいァリール、 ァリールォキシ、 ァリ一ルチオ、 低級アルキルスル ホニル、 低級アルキルで置換されていてもよいァリールスルホニルである） 、 置換基を有していてもよい力ルバモイル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級 アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはァリールである） 、 置換基を有していてもよいチォカルバモイル （ここで置換基とは低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキ シ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニルまたはァリールで ある） 、
カルボキシ、
置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル （ここで置換基とは低級ァ ルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 力 ルポキシまたは低級アルコキシカルポニルである） 、
置換基を有していてもよいァリ一ルォキシカルボニル （ここで置換基とは低級ァ ルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルであ る） 、
置換基を有していてもよい低級アルコキシ （チォカルボニル） （ここで置換基と は低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァ シル、 カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである）
置換基を有していてもよいァリールォキシ （チォ力ルポニル） （ここで置換基と は低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハ ロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシまたは低級アルコキシ力ルポ ニルである） 、
置換基を有していてもよいシクロアルキルォキシ （チォカルボニル） （ここで置 換基とは低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキ シ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシまたは低級アルコキシ カルボニルである） 、
置換基を有していてもよい力ルバモイルカルポニル （ここで置換基とは低級アル キル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 カルボキシまたは低級アルコキシカルポニルである） または置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル （ここで置換基とは低級ァ ルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 アルキルで置換されていてもよいァミノ、 ァシル、 カルボキシまた は低級アルコキシカルボニルである）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
2 . R 1が低級アルキルで置換されたフエニルである、 請求の範囲第 1項記載の 化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
3 . R 2が低級アルキルォキシで置換されたフエニルである、 請求の範囲第 1項 記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
4 . R 3が水素である請求の範囲第 1項記載の化合物もしくはその製薬上許容さ れる塩またはそれらの水和物。
5 . Yが炭素数 2〜 3のアルキレンである請求の範囲第 1項記載の化合物もしく はその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
6 . R 3が水素であり、 Zが C O N R 4 R 5であり、 R 4および R 5の一方が水 素であり、 かつ他方が置換基を有していてもよいアルキルまたは置換基を有して いてもよいァリール低級アルキルである請求の範囲第 1項記載の化合物もしくは その製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
7. Zが C H = C R 6 R 7であり、 R 6および R 7が各々独立して置換基を有し ていてもよいァシル、 カルボキシ、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ力 ルポニル、 置換基を有していてもよい力ルバモイルもしくはシァノであるか、 ま たは一緒になって一 CO— U— CO—、 一 C O— V— C S— W—もしくは— C O -V- CO-W-, 一 (C H 2 ) mN R S O 2 - (ここで Uは低級アルキルで置 換されていてもよい炭素数 2 ~ 3のアルキレン ； 炭素数 2〜 3のァルケ二レン ； フエ二レン ； 低級アルキルで置換されていてもよい炭素数 2〜 3のアルキレンジ ォキシ ； — S C H 2—または一 0 C H 2—であり、 Vおよび Wは各々独立して N
R、 Sまたは Oであり、 mは 2または 3であり、 Rは水素、 メチルまたはェチル である） を形成する請求の範囲第 1項記載の化合物もしくはその製薬上許容され る塩またはそれらの水和物。
8. Zが CH = NNR 8 R 9であり、 R 8および R 9の一方が水素であり、 かつ 他方が置換基を有していてもよいァシル、 置換基を有していてもよい力ルバモイ ル、 置換基を有していてもよいチォカルバモイル、 置換基を有していてもよい低 級アルコキシカルボニル、 置換基を有していてもよい力ルバモイルカルボニルま たは置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルである請求の範囲第 1項記載 の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
9。 請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれかに記載の化合物を含有することを特徴 とする医薬組成物。
1 0. 請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれかに記載の化合物を含有することを特 徴とするエンドセリン B受容体選択的拮抗剤。
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