WO1999039730A1

WO1999039730A1 - Preparation a administration orale contenant des peptides favorisant la secretion d'hormone de croissance

Info

Publication number: WO1999039730A1
Application number: PCT/JP1998/000529
Authority: WO
Inventors: Fumiyoshi Moriya; Akiko Ochiai; Takashi Goto; Makoto Hirayama; Yoshiro Otani
Original assignee: Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1998-02-09
Filing date: 1998-02-09
Publication date: 1999-08-12

Description

明糸田書成長ホルモン分泌促進ぺプチド含有経口製剤技術分野

本発明は、成長ホルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤に関し、さらに詳しくは、化学的安定性が良好である上、経口投与後の受動輸送を活性化させるとともに、タンパク質分解酵素の活性を抑制し、成長ホルモンの分泌を促進するぺプチドまたはその塩（Growth Hormone releasing peptide^ 以下 G H R Pと略記することがある。）の吸収性を向上させた成長ホルモン分泌能に優れる経口製剤に関するものである。背景技術

成長ホルモン（Growth Hormone) は、脳下垂体前葉の好酸性細胞で産生される成長促進べプチドホルモンであって、このホルモンが欠乏すると成長ホルモン分泌不全性低身長症や成長ホルモン分泌不全が認められるターナー症候群などの疾患をもたらす。これらの疾患の治療には、現在、成長ホルモンそのものを、医療機関において週に 2〜 3回程度筋肉注射するか、あるいは週 6〜 7回程度皮下へ自己注射する処置がとられている。しかしながら、この成長ホルモンによる療法は注射療法であるため、患者は注射の苦痛からは逃れられず、長期間の治療は患者に対して多くの負担を負わせているため、より負担の少ない治療法の開発が望まれている。

ところで、上記成長ホルモンは、視床下部中に存在する成長ホルモン分泌促進因子と抑制因子のソマトス夕チンによって、その分泌が調節されることが知られている。この視床下部中に存在する成長ホルモン分泌促進因子は、ヒトの場合約 4 0個のアミン酸残基を有するペプチドであり、ヒトの細胞から分離、精製したもの、あるいはペプチドシンセサイザ一を用いて合成したものなどが、体内診断薬や小人症の治療薬として用いられ始めている。しかしながら、ヒトの細胞から分離、精製する方法は量的に限りがあり、また、合成法では、 4 0個近くのアミノ酸を縮合せねばならず、操作が煩雑で、かつ長時間を要し、コストが高いという問題がある。

そこで、アミノ酸の結合数が短かく、合成が容易であって、かつ成長ホルモンの分泌を促進するべプチドの開発研究が積極的に行われ、例えば 5個のアミノ酸残基と 1個のアミノ酸誘導体残基からなるペプチドである L—ヒスチジル一 2— メチル一 D—トリプトフィルー L—ァラニル一 L一トリプトフィルー D—フエ二ルァラニル一 L—リジンアミド（Hexareliiu へキサレリン）、 D—ァラニル一 3— （ナフ夕レン一 2—ィル）一D—ァラニルー L一ァラニルー L一トリプトフィルー D—フエ二ルァラニル一 L—リジンアミドニ塩酸塩などが、 G H R Pとして有用であることが見出されている。

しかしながら、近年、多くのペプチドやタンパク質からなる医薬品が医療に供されているが、これらは一般に化学的に不安定である上、経口投与した場合、生物学的利用率が極めて低く、有効な薬理効果が発現できず、かつ消化管に存在する種々のタンパク質分解酵素により分解されやすいことから、多くは注射剤として供されている。また、ペプチドやタンパク質からなる医薬品について、経口投与による消化管からの吸収促進についても、吸収促進剤の併用、タンパク質分解酵素阻害剤の併用、イオントフォレーシス、混合ミセルなど、様々な研究がなされているが、未だ実用化に至っていないのが現状である。

上記 G H R Pが小人症治療用に注射薬として供された場合、上述のように治療上頻回の投与を余儀なくされ、その結果、苦痛や通院などにより、患者に大きな負担を強いることになる。したがって、この問題を解決するには、経口製剤として供することが必要不可欠となる。しかしながら、この G H R Pはペプチド医薬品であることから、汎用される添加物との相互作用が頻発し、また、単一では相互作用を起こさない添加物でもその複数を組み合わせると相互作用が顕著に現われることがあり、変色や含量低下を起こしやすく、長期的に化学的安定性が保持される経口製剤を製造することは容易ではないのが実状であった。また、消化管における吸収性が低い上、タンパク質分解酵素による分解を受けやすいなどの問題もあり、経口製剤として供するには、これらの問題を解決することも不可欠である。発明の開示

本発明は、このような事情のもとで、汎用される添加物との相互作用が小さく、化学的に安定であり、消化管における吸収性が良く、かつタンパク質分解酵素による分解を受けにくいなどの特徴を有し、成長ホルモン分泌促進能に優れる、成長ホルモン分泌促進べプチド含有経口製剤を提供することを目的とするものである。

そこで、本発明者らは、前記の優れた性質を有する成長ホルモン分泌促進ぺプチド含有経口製剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、 G H R Pと結晶セルロースゃ水膨潤性変性セルロースとを組み合わせたものは、（ 1 ).化学的に安定であること、（2 ) 経口投与後に消化液を吸収して、 G H R Pの濃度が部分的に高いスラリーを形成することにより、いわゆる受動輸送による吸収が増加すること、 ( 3 ) G H R Pと結晶セルロースや水膨潤性変性セルロースとの間に生じる吸着平衡に伴う立体障害により、あるいは水膨潤性変性セルロースが酸性物質であることにより、タンパク質分解酵素の活性を抑制しうること、などの機能を同時に有し、成長ホルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤として、その目的に適合しうることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、（A) 成長ホルモンの分泌を促進するペプチドまたはその塩と、（B ) 結晶セルロースおよび水膨潤性変性セルロースの中から選ばれる少なくとも 1種とを含有することを特徴とする成長ホルモン分泌促進べプチド含有経口製剤を提供するものである。図面の簡単な説明

図 1は、実施例 2、 3、 4および対照 3の製剤をヒトに投与した場合の分泌された成長ホルモンの最高血中濃度の比較を示す図である。図 2は、実施例 2、 3、 4および対照 3の製剤をヒトに投与した場合の分泌された成長ホルモンの血中濃度下面積の比較を示す図である。発明を実施するための最良の形態. 本発明の経口製剤において、（A) 成分として用いられる G H R Pにおけるべプチドは、下垂体からの成長ホルモン分泌を促進させる薬理活性を有するぺプチドであればよく、そのアミノ酸残基やアミノ酸誘導体残基の数および由来（例えば、ヒトの細胞より分離、精製したもの、合成品、半合成品、遺伝子工学により得られたものなど）などについては、特に制限はないが、薬理活性および吸収性などの点から、アミノ酸残基またはアミノ酸誘導体残基あるいはその両方を 3〜 1 0個有するぺプチドまたはその塩が好適である。

上記ァミノ酸誘導体残基を形成するアミノ酸誘導体としては、アルキル置換トリプトフアン、 β—ナフチルァラニン、ひ一ナフチルァラニン、 3， 4一ジヒド口フエ二ルァラニン、メチルバリンなどが挙げられる。また、アミノ酸およびァミノ酸誘導体は L体、 D体のいずれも含む。

また、 G H R Pにおける塩は酸付加塩であり、この酸付加塩を形成しうる酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、マレイン酸、フタル酸、フヱニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、トリフルォロ酢酸などの有機酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸などの中から、医薬上許容される酸付加塩を形成しうるものが適宜選ばれる。

アミノ酸残基またはアミノ酸誘導体残基あるいはその両方を 3〜 1 0個有する G H R Pとしては、例えば D—ァラニルー 3— （ナフ夕レン一 2—ィル）一 D— ァラニルー L—ァラニル一 L一トリブトフィルー D—フエ二ルァラ二ルー L—リジンアミド、 L—ヒスチジルー 2—メチルー D—トリプトフィルー Lーァラニル — L—トリプトフィル一 D—フエ二ルァラ二ルー L—リジンアミド（Hexarelin、へキサレリン）、 L一ァラニルー L—ヒスチジル一 3— （ナフ夕レン一 2—ィル）一 D—ァラニルー Lーァラニル— L—トリプトフィルー D—フエ二ルァラ二ルー L一リジンアミド、 L—ヒスチジル— D—トリプトフィルー L—ァラニルー L一トリブトフィルー D—フエ二ルァラ二ルー L一りジンアミドおよび D—ァラニル一 2—メチルー D—トリプトフィルー L—ァラニル一 L—トリプトフィル一 D— フエ二ルァラ二ルー L一リジンアミドまたはこれらの塩、さらには特開平 5— 5 0 7 0 6 6号公報、特開平 5— 5 0 9 1 0 5号公報、特開平 7— 5 0 7 0 3 9号公報、 WO 9 6 / 1 0 0 4 0公報などに記載されているものなどが挙げられるが、これらの中で、特に薬理活性の面から、 D—ァラニルー 3— （ナフ夕レン一 2— ィル）一 D—ァラニルー L—ァラニルー L—トリプトフィルー D—フエ二ルァラニル— L一リジンアミドニ塩酸塩（以下、 G H R P— 2と称す）が好適である。本発明の経口製剤においては、該（A ) 成分として、 G H R Pを 1種用いてもよいし、 2種以上組み合わせて用いてもよい。

次に、本発明の経口製剤においては、（B ) 成分として、結晶セルロースおよび水膨潤性変性セルロースの中から選ばれる少なくとも 1種が用いられる。ここで結晶セルロースとは、ひ—セルロースを鉱酸により部分的に解重合（加水分解）して非結晶領域を除去し、結晶領域のセルロースを精製、乾燥することによって得られた白色〜灰白色の結晶性粉末のことである。このような結晶セルロースは「アビセル」 [商品名、旭化成工業（株）製] などの市販品として容易に入手することができる。

また、この結晶セルロース粒子の表面を水溶性高分子化合物で被覆したもの (以下、粒子表面を水溶性高分子化合物で被覆された結晶セルロースは、コロイダルタイプ結晶セルロースと称す）は、水中に投入すると、水溶性高分子化合物がまず膨潤溶解して二次凝集物である個々の粒子が崩壊し、構成単位である微細なセルロース結晶体がコロイド分散体となった網目構造を形成する（この際、水溶性高分子化合物が保護コロイドとして作用する）性質を有しており、したがつて、 G H R Pに配合した場合、後述のようにタンパク質分解酵素の活性が効果的に阻害されるので、特に好適である。このような粒子表面を水溶性高分子化合物で被覆した結晶セルロースは、上記「アビセル」のコロイダルグレードとして入手することができる。

一方、水膨潤性変性セルロースとは、セルロースを化学的に変性して、水膨潤性を付与したセルロースのことである。ここで、水膨潤性とは、水に投入した場合、水に実質上不溶であるが、水を吸収して体積増加する性質を指す。本発明においては、 2 5 °C、 p H 7の水に 5時間浸漬した場合、体積が 1 . 1 5ひ倍に膨潤する水膨潤度を有するものが好ましく用いられる。より好ましい水膨潤度は 1. 2〜30倍であり、特に好ましい水膨潤度は 1. 3〜20倍である。

変性方法としては、上記水膨潤度を有し、かつ医薬品用添加物として許容されるものが得られる方法であればよく、特に制限はないが、特にアルキル化、カルボキシメチル化、ヒドロキシアルキル化、置換あるいは無置換アミノアルキル化、などの変性手段が挙げられる。また上記の各種変性手段で得られた変性物を無機または有機塩に変性したものも本発明の変性セルロースに含まれる。このような水膨潤性セルロースの例としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが好ましく挙げられる。

ここで、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウムとは、カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋重合物であり、「Ac— Di— So l」 [商標名、旭化成工業（株）製] などの市販品として容易に入手することができる。

また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースの水酸基の一部にプロピレンォキシドを付加してなるヒドロキシブ口ポキシ基の含有量が 5〜2 0重量％程度のものである。このヒドロキシプロポキシ基の含有量が 5重量％未満のものでは水膨潤性が充分に付与されないし、 20重量％を超えると水に溶けやすくなり、本発明の目的が達せられないおそれがある。

本発明の経口製剤においては、（B) 成分として、上記結晶セルロースゃ水膨潤性変性セルロース（以下、両者を総称して、水膨潤性セルロース類と称すことがある。）を 1種用いてもよいし、 2種以上組み合わせて用いてもよい。

本発明の経口製剤においては、（A) 成分の GHRPに対し、上記（B) 成分の水膨潤性セルロース類を配合することにより、下記の効果を奏する。

例えば、 pHl. 2〜6. 8の緩衝液を用いた GHRP (ここでは、 GHRP —2を使用）の溶出試験において、 GHRPに結晶セルロースや水膨潤性変性セルロ一スを配合したものは、水溶性添加物を配合したものに比べて溶出速度が遅延する傾向がみられる。これは結晶セルロースや水膨潤性変性セルロースが緩衝液を吸収して膨潤し、スラリーを形成するため、 GHRPの緩衝液中への溶出が抑制されるためであると推察される。すなわち、緩やかな攪拌状態では、スラリ一中において、 GHRPの濃度が、比較的長い時間高い状態で保持されると考えられる。これは、高分子マトリックス中に薬剤を包埋させ、強力な徐放効果を与えるということとは意味が異なり、スラリーを強く攪拌した場合には、セル口一スの拡散とともに、 GHRPもすベて簡単に緩衝液中に溶出する状態、すなわち、スラリーが GHRPの高濃度液をその内部に含んで保持している状態にあることを意味する。このことは、製剤として経口投与した場合、消化液を吸収して形成されるスラリー中の GHRPを、消化管粘膜に対して局所的に高い濃度で接触させることが可能であることを示し、いわゆる受動輸送による吸収が増加する可能性を示唆するものである。

また、 GHRPに、結晶セルロース、特にコロイダルタイプ結晶セルロースまたは水膨潤性変性セルロース、特にカルボキシメチルセルロースを配合したものは、タンパク質分解酵素、特に GHRPを分解しやすいトリプシンやキモトリブシンの活性至適 pHである pH 7〜8付近の環境で、 GHRPがコロイダルタイプ結晶セルロースまたはカルボキシメチルセルロースとの間に吸着平衡を生じ、その立体障害によると考えられるタンパク質分解酵素の活性の阻害化傾向が認められる。このことから、本発明の製剤を経口投与した場合、 GHRPがタンパク分解酵素による分解を受けずに未変化体として消化管内に存在する時間が長くなり、吸収性が改善されるものと考えられる。さらに、水膨潤性変性セルロースがカルボキシルメチルセルロースである場合、水に分散させると酸性を示すことから、消化管内の pHを酸性側に移動させ、タンパク質分解酵素の活性を低下させうることも考えられる。

本発明の経口製剤においては、必要に応じ、かつ製剤の形態に応じて、さらに D—マンニトール、キシリトール、 D—ソルビトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、夕ルクおよび軽質無水ケィ酸からなる群より選ばれた少なくとも 1種の添加剤を、製剤の形態に応じて、適宜選択して含有させることができる。

本発明の経口製剤における（A)成分である GHRPと（B) 成分との重量比は、製剤の形態に応じて適宜選択すべきであるが、一般的には 1 ： 1. 5〜20 0、好ましくは 1 ： 2〜： L 00、さらに好ましくは 1 ： 3〜50である。

本発明の経口製剤の形態には特に制限はなく、通常の経口投与剤型、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤（細粒剤）、ドライシロップ剤、シロップ剤、丸剤、懸濁剤、軟カプセル剤などが可能である。

本発明の G H R Pの経口製剤は、 G H R Pに結晶セルロースや水膨潤性変性セルロースを配合することにより、スラリーによる G H R Pの部分的な高濃度領域が形成され、かつタンパク質分解酵素による分解を遅延させ、特に水膨潤性変性セルロースがカルボキシメチルセルロースの場合、それ自体が酸性を示すことから、タンパク質分解酵素の活性を低下させ、その結果、 G H R Pのタンパク質分解酵素による分解が抑制され、吸収性が改善される。

また、これらの水膨潤性セルロース類と G H R Pに対して化学的に安定な添加物を用いることで、化学的に安定性の高い G H R Pの経口製剤を供することが可能であり、かつ一般的な経口製剤に求められる、流通期間をも考慮した室温保存で、 3年間の有効期限は確保できると考えられる。

次に、本発明を実施例および試験例によってさらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例に限定されるものではない。

なお、使用した材料のメーカ一や商品名（規格）を下記の表 1に示す。

(以下余白）

メーカ一商品名（規格）

/丄 1 \ _つ_i门uノつ》 Jしv々へプノ？ϊ¾曰曰他ィ hf#T ;) ノ！^ノレ J し i JN

セルロース

(2) 結晶セルロース旭化成工業 (株）アビセル PH— 10 1，

- 30 1

(3) カルボキシメチルセル五徳薬品 (株） NS 300

口一ス

(4) カルボキシメチルセル五徳薬品 (株） E CG505

ロース ·カルシウム

(5) 低置換ヒドロキシプロ信越化学 (株） LH- 11(ヒドロキシプロピルビルセルロース基含量： 10.0〜13.0重量％、粒度： 149 mパス 98重量％、粒度： 177 mオン 0.6重量％)

J-* n 丄丄 u^ ノノ U L_ノレ基含量： 10.0〜13.0重量％、粒度： 74〃mパス 90重量％、粒度： 105〃111オン 1.0重量％) ι_ k Γ Γ t—7 I ヽノ、ノ "ノ° Π UJ L_ノ 1しレ日本ソ一ダ (株） HP C (ヒドロキシプロピル

* ノレ U 基含量： 58.4〜77.5%)

(η ί\ ) し k r ru~f-七^、ノ、ノプノ门i し。ノ）しレ信越化学 (株） J C一 5

フノレノレ u™人

Q ) L) X 一 P ノレ協和醌酵 (株） i

Q \ SI

\^) 乳 DMV (株） Pharma t o s e ιυ)日裙三井製糖 (株）

丄丄1 々ノ；しレ々ノ勝光山鉱山 (株）タルク H J

(12)ステアリン酸純正化学 (株）

(13)塩化ナトリウム和光純薬 (株）

(14)メ夕クリル酸ポリマーレ-ム'ファ-ム (株）オイドラギッド

(15)マクロゴール 6000 日本油脂 (株）

(16)軽質無水ケィ酸日本ァエロジル

(17)アスパルテーム味の素 (株）パルスイートダイエツト

(18)クェン酸純正化学 (株）実施例 1

顆粒剤処方（ 100 Omg中）

GHRP- 2 10 mg

コロイダルタイプ結晶セルロース 400 mg

マンニトール 574 mg

ヒドロキシプロピルセルロース ― 16 mg

計 1000 mg

GHRP— 2 10 g、コロイダルタイプ結晶セルロース 400 gおよびマン二トール 574 gを攪拌造粒機により混合し、混合末を得た。別に、ヒドロキシプロピルセルロース 1 6 gをイソプロパノール 20 Omlに溶解して液状結合剤とした。

混合末に液状結合剤を添加し、練合を行い、 0. 8 mm孔径のスクリーンをセットした押し出し造粒機を用いて顆粒を製造した。 50°Cで 3時間乾燥した後、 12メッシュおよび 42メッシュの篩を用いて篩別し、顆粒剤を得た。

比較例 1

顆粒剤処方（ 100 Omg中）

GHRP- 2 10 mg

マンニトール 974 mg

ヒドロキシプロピルセルロース 16 mg

計 1000 mg

GHRP— 2 1 O gおよびマンニトール 974 gを攪拌造粒機により混合し、混合末を得た。別に、ヒドロキシプロピルセルロース 16 gをイソプロパノール 20 Omlに溶かして液状結合剤とした。

混合末に液状結合剤を添加し、練合を行い、 0. 8mm孔怪のスクリーンをセッ卜した押し出し造粒機を用いて顆粒を製造した。 50°Cで 3時間乾燥した後、 12メッシュおよび 42メッシュの篩を用いて篩別し、顆粒剤を得た（以下、対照 1と称す）。

実施例 2

錠剤処方（ 1錠中） GHRP - 2 1 1 mg

結晶セルロース 12 1 mg

乳糖 20 mg

タルク 6 mg

低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 20 mg

ステアリン酸マグネシウム ― 2 mg

計 180 mg

GHRP- 2 1. 1 g 結晶セルロース（アビセル PH— 30 1) 12. 1 g、乳糖 2 g、タルク 0. 6 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース (LH- 1 1 ) 2 gを乳鉢を用いて混合し、更にステアリン酸マグネシウム 0. 2 gを添加して混合して混合末を得た。

上記混合末を直径 8. 0 mmの臼および碁石型の杵をセットした成形機で 1錠 18 Omgとなるように圧縮成形し、錠剤を得た。

実施例 3

散剤処方（ 100 Omg中）

GHRP- 2 1 1

コロイダルタイプ結晶セルロース 400 mg

白糖 100 mg

アスパルテーム 40 mg

D—マンニトール 387 mg

ヒドロキシプロビルセルロース 12 mg

クェン酸 40 mg

塩化ナトリウム _ ― 10

計 1000 mg

GHRP- 2 1. 1 g、コロイダルタイプ結晶セルロース 40 g、白糖 10 g、アスパルテーム 4 g、 D—マンニトール 38. 7 g、クェン酸 4 gおよび塩化ナトリウム 1 gを攪拌造粒機により混合末とした。別にヒドロキシプロピルセルロース 1. 2 gをイソプロパノール 4 Omlに溶かし、液状結合剤とした。混合末に液状結合剤を添加し、造粒を行い、 50°Cで 3時間乾燥した後、 42 メッシュの篩を用いて篩過し、散剤を得た。

実施例 4

顆粒剤処方（ 1 00 Omg中）

GHRP- 2 1 1 mg 乳糖 84 1 7 mg カルボキシメチルセルロース 45 7 mg ヒドロキシプロビルセルロース 18 3 mg メタクリル酸コポリマー 60 7 mg ヒドロキシプロビルメチルセルロース 6 8 mg マクロゴール 6000 3 mg ステアリン酸マグネシウム 4 —5 m

計 1000 mg

GHRP— 2 1 2. 2 g、乳糖 92 1. 8 gおよびカルボキシメチルセル口ース 50 gを攪拌造粒機により混合末とした。別にヒドロキシプロピルセル口一ス 20 gをィソプロパノール 20 Omlに溶かし、液状結合剤とした。

混合末に液状結合剤を添加し、練合を行い、 0. 8mm孔径のスクリーンをセットした押し出し造粒機を用いて顆粒を製造した。 50°Cで 3時間乾燥した後、 16メッシュおよび 30メッシュの篩を用いて篩別し、顆粒を得た。

顆粒 80 gに対しメタクリル酸コポリマー 6. 63 g：、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0. 74 g、マクロゴール 6000 1. 23 gおよびステアリン酸マグネシウム 0. 49 gを水 20重量％およびエタノール 80重量％の混液 93mlに溶かし皮膜剤液とし、流動層コ一ティン装置を用いて皮膜を施した。比較例 2

カプセル剤処方（ 100 Omg中）

GHRP- 2 1 1 mg

乳糖 189 mg

計 200 mg

GHRP— 2 0. 22 gおよび乳糖 3. 779 gを乳鉢を用いて均一に混合し、混合末を得た。混合末 0. 2 （0111^ ー2含量1 1111 ) を 1号サイズのゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤とした（以下、対照 3と称す）実施例 5

錠剤処方（ 1錠中）

GHRP- 2 20

結晶セルロース 60 mg

D—マンニトール 68 4 mg タルク 6 mg カルボキシメチルセルロース 17 5 mg ヒドロキシプロピルセルロース 1 6 mg ステアリン酸マグネシウム —1 _8 _ mg^

計 175. 3 mg

GHRP- 2 20 g、結晶セルロース（アビセル PH— 30) 60 g、 D— マンニトール 68. 4g、タルク 6 gおよびカルボキシメチルセルロース 17.

5 gを攪拌造粒機により混合末とした。別にヒドロキシプロピルセルロース 1.

6 gをエタノール 50mlに溶解し、液状結合剤とした。

混合末に液状結合剤を添加し、造粒を行い顆粒を製造した。 50°Cで 3時間乾燥した後、 42メッシュの篩を用いて篩過し、滑沢剤としてステアリン酸マグネシゥム 1. 8 gを添加し、ポリ袋を用いて混合した。

上記混合末を直径 7. 5 mmの臼および碁石型の杵をセットした成形機で 1錠

175. 3mgとなるように圧縮成形し、錠剤を得た。

実施例 6

ヒドロキシプロピルメチルセルロース 78重量％およびプロピレングリコール 22重量％から成る混合末を、水 90重量％およびイソプロパノール 10重量％の混液に溶解して皮膜剤液とし、実施例 5の錠剤に対し 1. 5重量％に相当する皮膜をコ一ティング装置を用いて施し、フィルムコーティング錠を得た。

実施例 7

顆粒剤処方（ 100 Omg中）

GHRP- 2 20 mg

コロイダルタイプ結晶セルロース 50 mg D—マンニトール 909 mg ヒドロキシプロビルセルロース 16 mg

軽質無水ケィ酸 5 mg

計 1000 mg

GHRP- 2 20 g、コロイダルタイプ結晶セルロース（アビセル RC 59 1NF) 50 gおよび D—マンニトール 909 gを攪拌造粒機により混合末とした。別にヒドロキシプロピルセルロース 16 gをィソプロパノール 200mlに溶解し、液状結合剤とした。

混合末に液状結合剤を添加し、練合を行い、 0. 8mm孔径のスクリーンをセットした押し出し造粒機を用いて顆粒を製造した。 50°Cで 3時間乾燥した後、 12メッシュおよび 42メッシュの篩を用いて篩別し、凝集防止剤として軽質無水ケィ酸 5重量％に相当する量を添加し、ポリ袋中で混合し顆粒剤を得た。

実施例 8

散剤処方（100 Omg中）

GHRP- 2 20 mg

コロイダルタイプ結晶セルロース 400 mg

D—マンニトール 567 mg

ヒドロキシプロビルセルロース 8 mg

軽質無水ケィ酸 ― 5 mg

計 1000 m g

GHRP- 2 20 コロイダルタイプ結晶セルロース（アビセル RC 59

1NF) 400 gおよび D—マンニトール 567 gを攪拌造粒機により混合末とした。別にヒドロキシプロビルセルロース 8 gをィソプロパノール 10 Omlに溶解し、液状結合剤とした。

混合末に液状結合剤を添加し、造粒を行い、 50°Cで 3時間乾燥した後、 42 メッシュの篩を用いて篩過し、凝集防止剤として軽質無水ケィ酸を 0. 5重量％に相当する量を添加し、ポリ袋中で混合し散剤を得た。

実施例 9

顆粒剤処方（100 Omg中） GHRP - 2 10 mg カルボキシメチルセルロース 30 mg

ヒドロキシプロビルセルロース 16 mg

マンニトール 894 mg

アスパルテーム 45 mg

軟質無水ケィ酸 5 mg

計 1000 m g

GHRP— 2 10 g、カルボキシメチルセルロース 30g、マンニトール 8 94 gおよびアスパルテーム 45 gを攪拌造粒機により混合末とした。別に、ヒドロキシプロピルセルロース 16 gをィソプロピルアルコール 200mlに溶解し、液状結合剤とした。

混合末に液状結合剤を添加し、練合を行い、 0. 8mm孔径のスクリーンをセットした押し出し造粒機を用いて顆粒を製造した。 50°Cで 3時間乾燥した後、 12メッシュおよび 42メッシュの篩を用いて篩別し、凝集防止剤として軟質無水ケィ酸 5重量％に相当する量を添加し、ポリ袋中で混合し顆粒剤とした。

実施例 10

GHRP— ロース懸濁剤

GHRP- 2 0. 1 mg

カルボキシメチルセルロース 10 mg

水 1 ml

GHRP— 2 0. 1 mgを水 1 mlに溶かしたのち、カルボキシメチルセルロース 1 Omgを加えて懸濁させ、懸濁剤とした。

実施例 11

GHRP— 2/コロイダルタイプ結晶セルロース懸濁剤

GHRP- 2 0. 1 mg

コロイダルタイプ結晶セルロース 10 mg

水 1 ml

GHRP- 2 0. lmgを水 lmlに溶かしたのち、コロイダルタイプ結晶セルロース 1 Omgを加えて懸濁させ、懸濁剤とした。実施例 12

GHRP-2 Z結晶セル口ース懸濁剤

GHRP- 2 0. 1 mg

結晶セルロース 10 mg

水 1 ml

GHRP-2 0. 1 mgを水 1 mlに溶かしたのち、結晶セルロース（アビセル PH— 301) 1 Omgを加えて懸濁させ、懸濁剤とした。

比較例 3

GHRP— 2水溶液

GHRP 2 0. 1 mg

水 1 ml

GHRP-2 0 lmgを水 lmlに溶かした（対照 2) 。

実施例 13

GHRP - 'ース懸濁剤

GHRP-2 0 1 mg

カルボキシメチルセルロース 0 3 mg

水 0 1 mg

カルボキシメチルセルロース 0. 3mgに 0 1重量％GHRP 2水溶液 0. lmlを加えて懸濁させ、懸濁剤とした。

実施例 14

GHRP— 2/カルボキシメチルセルロースカルシウム懸濁剤

GHRP- 2 0. 1 mg

カルボキシメチルセルロースカルシウム 0. 3 mg

水 0. 1 mg

カルボキシメチルセルロースカルシウム 0. 3mgに 0. 1重量％GHRP 2水溶液 0. lmlを加えて懸濁させ、懸濁剤とした。

実施例 15

GHRP— 2/コロイダルタイプ結晶セルロース懸濁剤

GHRP - 2 0. 1 mg コロイダルタイプ結晶セルロース 2 0 rag 水 0 1 mg

コロイダルタイプ結晶セルロース 2. Omgに 0 1重量％ GHRP— 2水溶液 0. 1mlを加えて懸濁させ、懸濁剤とした。

実施例 16

GHRP-2 /結晶セル口ース懸濁剤

GHRP- 2 mg

結晶セルロース 6 mg

水 1 mg

結晶セルロース 0. 6mgに 0. 重量％GHRP— 2水溶液 0. 1mlを加えて懸濁させ、懸濁剤とした。

実施例 1 Ί

GHRP - 2ノ賦型剤混合物

GHRP- 2水溶液 2. 5 又は 5 ml

(GHRP— 2を 10又は 2 Omg) アスパルテーム 45 mg

D—マンニトール 894 mg

カルボキシメチルセルロース 30 mg

ヒドロキシメチルセルロース 16 mg

軽質無水ケィ酸 5 mg

アスパルテーム 45mg、 D—マン- トール 894mg、ヒドロキシメチルセルロース 16mg、軽質無水ケィ酸 5mg、カルボキシメチルセルロース 30 m gおよび 0. 4重量％GHRP— 2水溶液 2. 5又は 5ml (GHRP— 2を 1 0又は 2 Omg) を混合し、 GHRP— 2/賦型剤混合物とした。

実施例 18

GHRP— 2/賦型剤混合物（固形分 1, 00 Omg中）

GHRP— 2水溶液 2. 5 ml (GHR P— 2を 10 mg ) カルボキシメチルセルロース 10〜 90 mg 一賦型剤混合末 900〜980 mg 計 1000 mg アスパルテーム 0. 936 g、 D—マンニト一ル 18. 628 g、ヒドロキシメチルセルロース 16. 6g、軽質無水ケィ酸 5. 2 gを乳鉢を用いて混合し、賦型剤混合末とした。この賦型剤混合末 900〜980mg、カルポキシメチルセルロース 10〜9 Omgおよび 0. 4重量％GHRP— 2水溶液 2. 5ml (GHRP— 2を 1 Omg) を混合して、 GHRP— 2/賦型剤混合物とした。実施例 19

GHRP— 2/賦型剤混合物（固形分 1， 00 Omg中）

GHRP- 2水溶液 5. Oml (GHRP— 2を 20mg) カルボキシメチルセルロース 10〜 90 mg

賦型剤混合末 900〜Θ 80 mg

計 1000 m g アスパルテーム 0. 936 g、 D—マンニトール 18. 628 g、ヒドロキシメチルセルロース 16. 6g、軽質無水ケィ酸 5. 2 gを乳鉢を用いて混合し、賦型剤混合末とした。この賦型剤混合末 900〜98 Omg、カルボキシメチルセルロース 10〜9 Omgおよび 0. 4重量％GHRP— 2水溶液 5. Oml (GHRP— 2を 2 Omg) を混合して、 GHR P— 2 /賦型剤混合物とした。次に、試験例により、本発明の効果につき詳細に説明する。

試験例 1

実施例 1および比較例 1 (対照 1) の顆粒剤各 l g (各々 GHRP— 2 10 mg含有）にっき、 pHl. 2の緩衝液（日本薬局方、第 1液）を試験液とし、パドル法（50rpm) により、溶出試験を実施した。結果を表 2に示す。

(以下余白）表 2

比較例 1 (対照 1) の製剤では約 4分程度で溶出が完了（溶出率 100%) したが、実施例 1の製剤では 4分後で 64 %、 20分でも 85%程度の溶出率であり、コロイダルタイプ結晶セルロースがフラスコの底で円錐状のスラリ一を形成しながら回転していた。このスラリーの中では GHRP— 2が試験液中への拡散を抑制され、濃度の高い状態で存在していると考えられる。

このことは液中でスラリーを形成する結晶セルロースまたは水膨潤性変性セルロースと GHRP— 2を合わせて経口投与した場合、消化管粘膜に対し GHRP - 2の高濃度の水溶液を接触させるのと同様の状態となり、 G H R Ρ— 2の吸収が改善される可能性を示唆するものである。

試験例 2

実施例 13〜16の組成からなる GHRP— 2を含むセルロース類懸濁剤と、 GHRP— 2の水溶液（比較例 3) におけるタンパク分解酵素に対する GHRP 一 2の安定性を評価した。

実施例 13〜： L 6の懸濁剤と比較例 3の水溶液に p H 8. 0のトリス塩酸緩衝液 80 1を加え、更にトリプシンを溶かしたトリス塩酸緩衝液 20 1 (20 単位）を加え、 37°Cで反応させ 0. 5， 1および 2時間後に 10重量％TCA (トリクロロ酢酸）水溶液を加えて酵素反応を停止させた。塩酸/塩化ナトリウム水溶液 0. 9 mlを加え、水不溶性のセルロース類に吸着した G HHP— 2を脱着させ、沈殿を遠心分離後、上清 0 ·. 65 m 1に内標準溶液 50 1および高速液体クロマトグラフィ一用移動相 100 1を加え試料溶液とした。別に凍結保存の標準品水溶液（ lmg/ lml) 50 1をとり、内標準溶液 50 zlを加え、更に高速液体クロマトグラフィー用移動相 700 1を加えて標準溶液とした。

試料溶液および標準溶液につき高速液体クロマトグラフィーを用いて残存する GHRP— 2量を求めた。

なお、高速液体クロマトグラフィーによる測定は、下記の条件によって行った高速液体クロマトグラフィー装置： LC— 6 Aおよび LC— 1 OA (島津製作所）

検出器： SPD— 6 Aおよび SPD— 1 OA (島津製作所）

測定カラム： Cosmosil AR (OD S) 4. 5 mmx 25 cm (ナカライテツク製）

移動相：ァセトニトリル '水混液 · トリフロル酢酸（15 : 5 : 0. 01) 試料溶解液：反応停止液を遠心分離し、上清を用いて調製した。

内標準溶液： p—ヒドロキシ安息香酸プロピルの移動相液（ 1→ 2000 ) 結果を表 3に示す。

(以下余白）

表 3

表 3に見られるように、比較例 3の GHRP— 2水溶液と比較すると、一般的に経口製剤に使用される量の水膨潤性セルロース類を配合した実施例 13 16 の懸濁剤では、トリプシンによる分解が遅延されることが確認された。特にカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、コロイダルタイプ結晶セルロースは、分解遅延の効果が顕著に現われた。

試験例 3

実施例 2 3 4および比較例 2 (対照 3) で得られた製剤をヒトに対し、それそれ GHRP— 2 1 lmgを含む量で経口投与し、 GHRP— 2の吸収により分泌される成長ホルモンの血中動態を評価比較した（対照 3について 6名、実施例 2 3 4について各 5名）。また、実施例 3については、投与時に、ドラィシロップとして水 5 Omlに十分に攪拌懸濁させてから投与した。結果を図 1 および図 2に示す。図 1および図 2は、それぞれ実施例 2 4と対照 3の製剤をヒトに投与した場合の成長ホルモン最高血中濃度および血中濃度下面積の比較を示す図である。水膨潤性セルロース類を含まない対照 3による 6名の平均の成長ホルモン分泌量は、最高血中濃度（Cmax) で 22/ g/L、血中濃度下面積（AUC) で 19 09 /g · min/Lであった。これに対し、実施例 2、 3、 4の各 5名の平均の成長ホルモン分泌量は、最高血中濃度（Cmax) で各々 67. 7、 50. 5、 65.

であり、血中濃度下面積（AUC) は 5378、 4152、 4854 g · min/Lであった。したがって、 G HR P— 2の製剤に結晶セルロースまたは水膨潤性変性セルロースを配合した製剤は、比較例 2の製剤に比べて、最高血中濃度（Cmax) で約 2. 3〜3. 0倍、血中濃度下面積（AUC) で約 2. 2〜 2. 8倍の成長ホルモン放出効果を示した。このことは、対照 3に比較して実施例 2、 3、 4は結晶セルロース、コロイダルタイプ結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース等の水膨潤性セルロース類を配合することで、試験例 1， 2に示した効果により GHRP— 2の吸収が改善されたためと考えられる。

試験例 4

GHRP— 2、水膨潤性セルロース類および GHRP— 2に対し化学的に安定な添加物を配合し、更に GHRP— 2の安定性の改善を目的とした経口製剤である実施例 5、 6、 7、 8にっき、 60°Cおよび 40°C、相対湿度 75%の環境で 30日間の安定性試験を実施した。本試験では、各製剤の肉眼による色調の変化の観察および高速液体クロマトグラフィ一を用いて各製剤中の GHR P— 2の含量変化を調査した。

なお、高速液体クロマトグラフィーによる測定は、下記の条件にて行った。高速液体クロマトグラフィー： LC一 6Aおよび LC— 10 A (島津製作所製）検出器： SPD— 6A， SPD- 1 OA (224 nm) (島津製作所製）測定カラム： Cosmosil AR (OD S) 4. 5 mmx 25 c m (ナカライテスク製）

移動相：ァセトニトリル '水混液 · トリフルォロ酢酸（ 15 : 5 : 0. 01) 試料溶解液：局方第 1液を用いて抽出し、ろ過後、ろ液を用いて調製した。内標準溶液： p—ヒドロキシ安息香酸プロピルの移動相溶液（ 1— 500) 結果を表 4に示す。表 4

注）表中、中段は製剤 1錠又は 1 g当たりに含まれる GHRP— 2の量を示し、下段は試験開始時の GHRP— 2の量を 100%としたときの残存率を示す。表 4から分かるように、実施例 5、 6、 7、 8は何れの環境下においても色調の変化は認められなかった。

また、 GHRP— 2の含量の点においても、実施例 5、 6、 7、 8は殆ど含量低下が認められなかった。このことは、本発明による GHRP— 2の製剤は化学的に安定であることを示すものである。

試験例 5

水膨潤性セルロース類を含有する実施例 13〜16の懸濁剤を用いて、 GHR P-2の水膨潤性セル口一ス類への吸着率を測定した。

実施例 13〜： 16の懸濁剤に、 p H 8. 0のトリス塩酸緩衝液 100 1を加え攪拌する。 37 °Cで 1時間放置した後、遠心分離を行い上清 100〃1に内標準溶液 50〃 1および高速液体クロマトグラフィ一用移動相 650 1を加え試料溶液とした。別に凍結保存の標準品水溶液（lmgノ lml) 100 zlをとり、トリス塩酸緩衝液 100〃 1を加え攪拌し、この液 100〃 1をとり内標準溶液 50〃 1を加え、更に高速液体ク口マトグラフィ一用移動相 650〃 1をカロえて標準溶液とした。

試料溶液および標準溶液につき高速液体クロマトグラフィ一を用いて試料液中の GHRP— 2量を求め、この値から GHRP— 2の水膨潤性セルロース類への吸着率を算定した。

なお、高速液体クロマトグラフィーによる測定は、下記の条件によって行った c 高速液体クロマトグラフィー装置；：〇ー6八ぉょび ( ー 1 OA (島津製作所）

検出器： SPD— 6 Aおよび SPD— 1 OA (島津製作所）

測定カラム： Cosmosil AR (OD S) 4. 5mmx 25cm (ナカライテツク製）

移動相：ァセ卜二トリル ·水混液 · 卜リフロル酢酸（15 : 5 : 0. 01) 試料溶解液：反応停止液を遠心分離し、上清を用いて調製した。

内標準溶液： p—ヒドロキシ安息香酸プロビルの移動相液（ 1→2000) 結果を表 5に示す。

表 5 セルロースの種類吸着率（％)

実施例 13

(カルボキシメチルセルロース） 48.1

実施例 14

(カルボキシメチルセルロースカルシウム） 39.3

実施例 15

(コロイダル夕ィプ結晶セルロース） 29.5

実施例 16

(結晶セルロース） 3.4 表 5に見られるようにカルボキシメチルセルロース > カルボキシメチルセルロースカルシウム > コロイダルタイプ結晶セルロース > 結晶セル口— スの順で吸着率が高いことが確認された。この結果は、試験例 2のトリプシンによる GHRP— 2分解遅延の検討結果も G H R P— 2の残存率が同様の順であつたことから、 GHRP— 2の水膨潤性セルロース類への吸着率とトリブシンによる分解遅延の間に相関性が見られた。このことは、 GHRP— 2の分解遅延が、 GHRP-2の水膨潤性セル口一ス類への吸着平衡に伴う立体障害によるものであることが推察された。

試練例 6

実施例 17の GHRP— 2/賦型剤混合物について、 ρΗ1， 2， 3， 4， 5, 6. 5及び 7. 2の緩衝液を用いて GHRP— 2/賦型剤混合物中の GHRP— 2のカルボキシメチルセルロースへの吸着率について検討した。

吸着試験は、以下の方法で行った。

日本薬局方 1液（PH 1. 2) 、酢酸アンモニゥム（pH3) 、酢酸ナトリウム ·酢酸緩衝液（ P H 4、 p H 5 ) 、リン緩衝液（pH6. 6、 pH7. 2) 、各 50 m 1に実施例 12で得られた G H R P— 2 /賦型剤混合物をそれぞれ加え、 1時間攪拌した。この懸濁液を 0. 45 のメンブレンフィル夕一でろ過し、ろ液を 5 mlに水を加えて正確に 50mlとし試料溶液とした。別に 0. 4重量％ GHRP— 2水溶液 2. 5又は 5. 0 m 1をとり、水で正確に 50 m 1とした。この液 5mlをとり、水で正確に 50mlとし標準溶液とした。

試料溶液及び標準溶液につき分光光度計を用いて 278 nmにおける吸光度から試料溶液中の GHRP— 2の量を求め、この値から更にカルボキシメチルセルロースへの GHRP— 2の吸着率を求めた。結果を表 6に示す。

(以下余白）表 6

表 6から明らかなように ρ Η 4以上の条件下で G HR Ρ— 2のカルボキシメチルセルロースへの吸着が強いことが確認された。このことは、ヒトの十二指腸以降の消化管の pHが通常 6. 5以上であることから本発明の経口製剤が、消化管でカルボキシメチルセルロースが GHRP— 2を吸着し、その立体障害により蛋白質分解酵素による分解を遅延させることが可能と考えられた。

試験例 7

試験例 6において GHRP— 2は、 pH 4以上の条件下でカルボキシメチルセルロースに対する吸着率が高くなることが判明した。従って本試験例では、 GH RP- 2とカルボキシメチルセルロースの適切な混合比を pH 6. 5における G HRP— 2のカルボキシメチルセルロースに対する吸着率で検討した。

吸着試験は、以下の方法で行った。

実施例 18、 19で得られた GHRP— 2Z賦型剤混合物をリン緩衝液（pH 6. 5、 pH7. 2) にそれそれ加え、 1時間攪拌した。この懸濁液を 0. 45 のメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を 5mlに水を加えて正確に 50 ml とし試料溶液とした。別に 0. 4重量％ GHRP— 2水溶液 2. 5又は 5. 0 m 1をとり、水で正確に 50mlとした。この液 5 mlをとり、水で正確に 50m 1とし標準溶液とした。

試料溶液及び標準溶液につき分光光度計を用いて 278 nmにおける吸光度から試料溶液中の GHRP— 2の量を求め、この値から更にカルボキシメチルセルロースへの GHRP— 2の吸着率を求めた。結果を表 7に示す _c

7

CMC：カルボキシメチルセルロース表 7から明らかなように、 GHRP— 2のカルボキシメチルセルロースへの吸着率は、 GHRP— 2 1 Omg又は 2 Omgに対してカルボキシメチルセル口ースの量が 3 Omg又は 6 Omg付近（GHRP— 2とカルボキシメチルセル口ースの配合比 1 : 3) までは急激に増加し、それ以降は緩やかに増加する傾向が見られた。経口製剤における製造面の容易性も考慮した場合、 GHRP— 2のカルボキシメチルセルロースの適切な配合比は 1 ： 3前後であると考えられる。製造方法が容易である散剤（顆粒剤）などの剤形においては、 1 ： 200程度の配合も可能と考えられる。産業上の利用可能性

本発明の成長ホルモン分泌促進べプチド含有経口製剤は、化学的安定性が良好である上、経口投与後の受動輸送を活性化させるとともに、タンパク質分解酵素の活性を抑制し、成長ホルモンの分泌を促進するぺプチドまたはその塩の吸収性を向上させた成長ホルモン分泌能に優れる経口製剤である。

Claims

言青求の範囲

( 1 ) (A) 成長ホルモンの分泌を促進するペプチドまたはその塩と、（B) 結晶セルロースおよび水膨潤性変性セルロースの中から選ばれる少なくとも 1種とを含有することを特徴とする成長ホルモン分泌促進べプチド含有経口製剤。

(2) (A) 成分のペプチドまたはその塩が、アミノ酸残基またはアミノ酸誘導体残基あるいはその両方を 3〜 10個有するものである請求項 1に記載の経口製剤。

(3) (A) 成分のペプチドまたはその塩が、

D—ァラニルー 3— (ナフタレン一 2—ィル）一 D—ァラニル一 L—ァラニル — L一トリプトフィルー D—フエ二ルァラニル一 L—リジンアミド、

L—ヒスチジル一 2—メチルー D—トリプトフィルー L—ァラニル一 L—トリプトフィル一 D—フエ二ルァラ二ルー L—リジンアミド、

L—ァラニルー L—ヒスチジルー 3— （ナフ夕レン一 2—ィル）一 D—ァラニル一L—ァラニルー L一トリプトフィル一 D—フエ二ルァラニル一 L—リジンァド、

L—ヒスチジル一D— トリプトフィル一 L—ァラニルー L一トリブトフィルー D—フエ二ルァラニル一 L一リジンアミド、

およびこれらの塩からなる群から選ばれる請求項 2に記載の経口製剤。

(4) (A) 成分が、 D—ァラニルー 3— (ナフ夕レン一 2—ィル）一D—ァラ二ルー Lーァラニル一 L—トリブトフィル一D—フエ二ルァラ二ルー L—リジンアミドニ塩酸塩である請求項 3に記載の経口製剤。

(5) (A) 成分と（B) 成分の重量比が 1 ： 1. 5〜200である請求項 1に記載の経口製剤。

(6) (B) 成分の結晶セルロースが、その粒子表面を水溶性高分子化合物で被覆したものである請求項 1に記載の経口製剤。

(7) (B) 成分の水膨潤性変性セルロースが、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリゥムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも 1種である請求項 1に記載の経口製剤。

( 8 ) 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、ヒドロキシプロポキシ基 5〜 2 0重量％を含有するものである請求項 7に記載の経口製剤。