WO2000066579A1

WO2000066579A1 - Processes for the preparation of piperidylmethylpyridine derivatives

Info

Publication number: WO2000066579A1
Application number: PCT/JP2000/002755
Authority: WO
Inventors: Takayuki Nemoto; Masashi Kawasaki; Takahiro Itoh; Toshiaki Mase
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1999-04-28
Filing date: 2000-04-26
Publication date: 2000-11-09
Anticipated expiration: 2001-10-28
Also published as: AU4314700A

Description

明細書ピペリジルメチルピリジン誘導体の製造法技術分野

本発明は、例えば医薬の分野で各種の呼吸器系疾患、泌尿器系疾患又は消化器系疾患の治療又は予防薬として有用な化合物の工業的製造方法に関する。さらに本発明は種々の化学工業分野で有用な中間体ならびにその製造方法にも関する。背景技術

国際公開 W0 9 8 Z 0 5 6 4 1号公報に開示された下記式 [ I ] で表される化合物を含む一連の含フッ素 1， 4ージ置換ピぺリジン誘導体は、高選択的ムスカリン M 3受容体拮枋作用を有し、各種の呼吸器系疾患、泌尿器系疾患又は消化器系疾患の治療又は予防薬として極めて有用である。

当該公報には、式 [ I ] で表されるピペリジルメチルピリジン誘導体は、下記の製造工程図により製造できることが開示されている。

TEA

[上記製造工程図中、 Bo cは t e r t—ブトキシカルボニル基を、 DMFはジメチルホルムアミドを、 E tはェチル基を、 Msはメチルスルホニル基を、 t一 Buは t e r t—ブチル基を、 TEAはトリエチルァミンを示す。 ] しかしながら、上記工程による製造方法では、目的化合物 [I] の製造収率は必ずしも十分ではなく、工業的に、より簡便で効率的な製造方法が求められている。発明の開示

本発明の目的は、医薬の分野で各種の呼吸器系疾患、泌尿器系疾患又は消化器系疾患の治療又は予防薬として有用な、式 [ I]

で表されるピペリジルメチルピリジン誘導体に関し、工程数がより少なく、収率がより高い工業的に有利な製造方法を提供することである。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、一般式 [I I]

[式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ] で表されるピリジン誘導体又はその塩と、一般式 [I I I] T [ill]

R¹

[式中、 R¹は保護されていてもよいアミノ基を示す。 ] で表されるピベリジン誘導体又はその塩とを、還元的条件下に反応させ、一般式 [IV]

[式中、 X及び R¹は前記と同意義。 ] で表される化合物又はその塩とし、該化合物 [I V] 又はその塩と、アミノ化剤とを反応させ、一般式 [V]

_R 0r^R2 〖^v〗

[式中、 R²は置換されていてもよいアミノ基を示す。 R¹は前記と同意義。 ] で表される化合物又はその塩とし、次いで、所望により、該化合物 [V] 又はその塩の R¹で示されるァミノ基の保護基及び R ²で示されるアミノ基上の置換基を除去することにより、式 [V I]

で表されるピペリジルメチルピリジン誘導体又はその塩とし、次いで、該化合物 [V] あるいは [V I] 又はその塩と式 [V I I]

で表される化合物又はその反応性誘導体と縮合させ、 R²が置換されたァミノ基である場合は置換基を除去することにより、式 [I] H

X [·】

で表される化合物が高収率で製造できることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。

すなわち、本発明は、式 [I] で表される化合物又はその塩の製造方法に関する。又、本発明はその製造工程において目的化合物 [I] の製造中間体として有用な新規化合物、すなわち、一般式 [IV] で表される化合物又はその塩及び一般式 [V] で表される化合物又はその塩に関する。さらに本発明は以下

(a) 〜（c) に示す本発明の製造方法における有用な中間体の製造方法に関するものである。

(a) 一般式 [IV] で表される化合物又はその塩の製造方法：

一般式 [I I] mi

[式中、 Xは前記と同意義。 ] で表されるピリジン誘導体又はその塩と、一般式 [I I I]

[ill]

[式中、 R¹は前記と同意義。 ]で表されるピぺリジン誘導体又はその塩とを、還元的条件下に反応させることを特徴とする、一般式 [IV]

^ [,ν]

R

[式中、 X及び R¹は前記と同意義。 ] で表される化合物又はその塩の製造方法

(b) —般式 [V] で表される化合物又はその塩の製造方法：

一般式 [I I]

["】

[式中、 Xは前記と同意義。 ] で表されるピリジン誘導体とその塩と、一般式 [I I I]

[式中、 R¹は前記と同意義。 ]で表されるピぺリジン誘導体又はその塩とを、還元的条件下に反応させ、一般式 [ I V]

，丄 ί ¾ [IV]

[式中、 X及び R¹は前記と同意義。 ] で表される化合物又はその塩とし、次いで、該一般式 [I V] 又はその塩と、アミノ化剤とを反応させることを特徴とする、一般式 [V]

[式中、 R¹及び R ²は前記と同意義。 ] で表される化合物又はその塩の製造方法。

(c) 一般式 [V I] で表される化合物又はその塩の製造方法：

一般式 [I I]

9

^Η Ίί^{κ χ} [>>]

_R1JO^h

[式中、 R¹は前記と同意義。 ]で表されるピぺリジン誘導体又はその塩とを、還元的条件下に反応させ、一般式 [ I V] [式中、 X及び R ¹は前記と同意義。 ] で表される化合物又はその塩とし、次いで、該化合物 [ I V] 又はその塩と、アミノ化剤とを反応させ、一般式 [V ]

_R er^R2 〖v】

ぼ中、 R ¹及び R ²は前記と同意義。 ] で表される化合物又はその塩とし、次いで、該化合物 [V] 又はその塩の R ¹で示されるァミノ基の保護基及び R ² で示されるアミノ基上の置換基を除去することを特徴とする、式 [V I ]

I I ] で表される化合物又はその塩の製造方法。

加えて、本発明は、本発明の製造方法の原料の一つである式 [ I I I ] で表される化合物のうち、 R ¹が t一ブトキシカルボニルァミノ基である新規物質 4一（t一ブトキシカルポニルァミノ）ピぺリジン酢酸塩、及びその製造方法、すなわち 1—ベンジル一 4—アミノビペリジンのアミノ基を t一ブトキシカルポニル基で保護し、次いで酢酸存在下で脱ベンジル化反応に付すことにより製造することに関するものである。

本明細書に記載された記号及び用語について説明する。

「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子又はヨウ素原子を意味し、中でも塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が好ましく、より好ましくは臭素原子が好適である。

「保護されたァミノ基」とは、それ自体公知のァミノ基の保護基で保護されたアミノ基を意味し、当該アミノ基の保護基としては、例えばべンジル基、 P ーメトキシベンジル基、 p—ニトロベンジル基又はべンズヒドリル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、ァセチル基又はプロピオニル基等の低級アル力ノィル基；例えばフエ二ルァセチル基又はフェノキシァセチル基等のァリ一ルアルカノィル基；例えばメトキシカルポニル基、エトキシカルボ二ル基、イソブトキシカルポニル基又は t一ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシ力ルポニル基；例えば 2—プロぺニルォキシ力ルポニル基等のアルケニルォキシカルボニル基；例えばべンジルォキシカルボニル基又は p—二ト口ベンジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシ力ルポニル基；例えばトリメチルシリル基又は t一プチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特に t —ブトキシカルポニル基等が好ましい。

「ァミノ化剤」は、ァミノ化される化合物に、一工程でアミノ基を直接導入できる化合物であるか、又はアミノ化される化合物との反応後、当該アミノ化剤由来のアミノ基上の置換基を除去してァミノ基に変換する二工程により、ァミノ基を導入できる化合物であれば特に限定されないが、例えば、次の式：

[式中、 M M²及び M³は同一又は異なっていてもよく、水素原子又はアルカリ金属原子を、 nは 1又は 2を、 R ^a及び R ^bは同一又は異なっていてもよく、水素原子、ァリル基、ベンジル基、 p—二トロべンジル基、 p—メトキシべンジル基、フエニル基又は式：— S i (R ^{l a}) (R ^{2 a}) R ^{3 a} (R ^{l a}、 R ^{2 a}及び R ^{3 a}は同一又は異なっていてもよく、炭素数 1ないし 4のアルキル基又はフェニル基を示す。）で表される基を、 R ^e及び R ^dは同一又は異なっていてもよく、炭素数 1ないし 1 0のアルキル基又はフエ二ル基を示すか、又は R ^e及び R ^dが結合してエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はへキサメチレン基を示す。 ] で表される化合物等が挙げられる。

「アルカリ金属原子」としては、例えばリチウム原子、ナトリウム原子、力リゥム原子又はセシウム原子等が挙げられる。

「炭素数 1ないし 4のアルキル基」としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又は t一ブチル基等の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられ、中でもメチル基等が好適である。

「炭素数 1ないし 1 0のアルキル基」としては、上記のアルキル基に加えて

、例えばイソブチル基、 s e c—ブチル基、ペンチル基、へキシル基、へプチル基等の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられ、中でもプロピル基、プチル基又はべンチル基等が好適である。

式：

で表されるアミノ化剤としては、例えばアンモニア、ァリルァミン、リチウムァリルアミド、ナトリウムァリルアミド、カリウムァリルアミド、セシウムァリルアミド、ジァリルアミン、リチウムジァリルアミド、ナトリウムジァリルアミド、カリウムジァリルアミド、セシウムジァリルアミド、ジベンジルアミン、リチウムジベンジルアミド、ナトリウムジベンジルアミド、カリウムジべンジルアミド、セシウムジベンジルアミド、ベンジルァミン、リチウムベンジルアミド、ナトリウムベンジルアミド、カリウムベンジルアミド、セシウムべンジルアミド、 P—メトキシベンジルァミン、リチウムアミド、ナトリウムァミド、カリウムアミド、セシウムアミド、ビス（トリメチルシリル）ァミン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はセシウムビス（トリメチルシリル）アミド等が挙げられ、中でもァリルァミン、ビス（トリメチルシリル）ァミン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はセシウムビス（トリメチルシリル）アミド等が好適である。

式：

で表されるアミノ化剤としては、例えば 2—ィミノプロパン、 3—ィミノペンタン、 4—ィミノヘプタン、 5—イミノノナン、 1一フエ二ルー 1一^ Γミノエタン、 1一フエニル _ 1—ィミノプロパン、ベンゾフエノンィミン、 1， 4— フエニル一 1—イミノブタン、イミノシクロプロパン、イミノシクロブタン、イミノシク口ペン夕ン、ィミノシク口へキサン又はィミノシクロヘプ夕ン等が挙げられ、中でもべンゾフエノンィミン又はァリルァミン等が好適である。ァミノ化剤としては、例えばべンゾフエノンイミン等が好適である。

式 [I I I] 、 [I V] 、 [V] 又は [V I] で表される化合物の「塩」とは、例えばそれぞれの化合物に存在する塩基性窒素原子における酸付加塩を意味し、該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩又はァスコルビン酸塩等の有機カルボン酸塩；又は例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又は p— トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられる。

式 [I I I] で表される化合物の「塩」としては、例えば酢酸塩が好適である。なお、式 [I I I] で表される化合物の内、 R¹が t—ブトキシカルボ二ルァミノ基である化合物の酢酸塩は新規物質である。

また、式 [V I ]で表される化合物の「塩」としては、塩酸塩が好適である。次に本発明化合物の製造方法について説明する。

本発明製造方法の最初の工程における、一般式 [I I]

[式中、 Xは前記と同意義。 ] で表されるピリジン誘導体又はその塩と、一般式 [ I I I]

ΝΗ

[Ml]

[式中、 R¹は前記と同意義。 ] で表されるピぺリジン誘導体又はその塩との還元的条件下の反応は、いわゆる、ァミノ基の還元的アルキル化反応であり、通常、一般式 [I I] で表されるピリジン誘導体 1モルに対して、一般式 [ I

I I] で表されるピぺリジン誘導体又はその塩を約 1モルないし過剰モル、好ましくは約 1〜2モル程度を用いて、還元剤の存在下又は接触還元下、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。

当該不活性溶媒としては、例えばメ夕ノ一ル又はエタノール等のアルコール類；例えばジェテルエ一テル、メチル t一ブチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジォキサン等のエーテル類；例えばベンゼン又はトルエン等の芳香族炭化水素；又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、特にメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はトルエン等が好ましい。

還元剤の存在下に本反応を行う場合、当該還元剤としては、例えば水素化ホゥ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニゥム、水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化トリァセトキシホウ素ナトリゥム等の水素化金属錯体等が挙げられ、中でも水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリゥム又は水素化トリァセ卜キシホウ素ナトリゥム等が好適である。

当該還元剤の使用量は、通常、一般式 [ I I ] で表されるピリジン誘導体 1 モルに対して約 1モルないし過剰モル、好ましくは約 1モル〜 1 0モル程度である。

反応温度は、通常、約一 3 0で〜約 2 0 0で程度、好ましくは約 0 t：〜 1 0 0 程度であり、反応時間は、通常、瞬時〜 7日間程度、好ましくは瞬時〜 2 4時間程度である。

接触還元下に本反応を行う場合、触媒としては、例えばパラジウム—炭素触媒又はラネーニッケル触媒等が挙げられる。

接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜約 2気圧程度が好ましく、また触媒の使用量は、原料の化合物 [ I I ] の重量 1に対して、通常、約 1 1 0 0〜1倍量程度、好ましくは約 1 Z 1 0 0〜1 / 1 0倍量程度である。反応温度は、通常、約— 3 0 ：〜 5 0で程度、好ましくは約 0で〜室温（室温とは約 1 0で〜 3 5で程度をいう。以下に同じ。）であり、反応時間は、通常、瞬時〜 7日間程度、好ましくは瞬時〜 2 4時間程度である。

本反応における還元法としては、上記水素化金属錯体を用いる還元法が好適である。

本反応は、シッフ塩基が形成されやすい弱酸性条件下で行うこともできる。そのための p H調節用に使用しうる酸としては、例えば p—トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸又はトリフルォロ酢酸等が挙げられる。

なお、本工程においては、還元剤の存在下又は接触還元下に反応を行わずに、一般式 [ I I ] で表されるピリジン誘導体又はその塩と、一般式 [ I I I ] で表されるピペリジン誘導体又はその塩とを反応させ、予めィミンを形成させた後、当該イミンを還元反応に付すことも可能である。

反応終了後、生成した、一般式 [ I V]

[式中、 X及び R ¹は前記と同意義。 ] で表される化合物又はその塩を、常法に従って精製 ·単離することができる。

当該化合物又はその塩を、精製し、又は精製することなく、次工程の反応に付すことができる。

次工程における、一般式 [ I V]

_R r^x

】

[式中、 X及び R ¹は前記と同意義。 ] で表される化合物又はその塩と、アミノ化剤との反応は、通常、一般式 [ I V] で表される化合物又はその塩 1モルに対して、アミノ化剤を約 1モルないし過剰モル、好ましくは約 1〜2モル程度を用いて、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。

当該不活性溶媒としては、例えばジェチルエーテル、メチル t一プチルェ —テル、テトラヒドロフラン又はジォキサン等のェ一テル類；例えばペン夕ン、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン等の炭化水素；又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、特にベンゼン、テトラヒドロフラン又はトルェン等が好ましい。

反応温度は、通常、約 0で〜約 2 0 0で程度、好ましくは室温〜約 1 5 0で程度であり、反応時間は、通常、瞬時〜 7日間程度、好ましくは瞬時〜 24時間程度である。

本反応で用いるアミノ化剤が、次の式：

[式中、 M n、 R R^b、 R^e及び R^dは前記と同意義。 ] で表される化合物から選択される場合、触媒の存在下に本反応を行うことが好ましい。

当該触媒としては、本反応を促進する物質ならばいずれでもよいが、例えば 0価又は 2価のパラジウム化合物、白金化合物又はニッケル化合物が挙げられる。より具体的には、例えば次の式： Pd (PPh₃) ₄、 Pd₂ (PhCH = CHCOCH=CHPh) ₃、 P t (PPh₃) ₄、 N i (PPh₃) ₄、 Pd ( P (C₆H₅Me) ₃) ₄、 P t (P (C₆H₅Me) ₃) ₄、 N i (P (C₆H₅M e) J ₄、 Pd (PMe J ₄、 PdC l 、 P t C 1₂、 N i C 1 Pd (O

Ac) P t (OAc) " N i (OAc) PdC 1 _? (PPhJ N i C 1₂ (PPh₃) ₂、 P t C 1₂ (PPh₃) ₂、 PdC 1₂ (P (C₆H₅Me ) ₃) ₂、 P t C 1₂ (P (C₆H₅Me) ₃) ₂、 N i C 1₂ (P (PhMe) ₃ ) ₂、 P t (OAc) ₂ (P (C₆H₅Me) ₃) ₂、 N i (OAc) ₂ (P (C₆ H₅Me) ₃) ₂、 Pd (OAc) ₂ (P (C₆H₅Me) ₃) ₂、 ( (C₅H₄P P h J ₂F e) PdC 1₂ · CH₂C 1₂、

[式中、 Acはァセチル基を、 Meはメチル基を、 Phはフエニル基を、 C₆ H₅Meは o—、 m—、 p—トリリレ基を、 C₅H₄は 2， 4ーシクロペンタジェンー 1一ィルを示す。 ] で表される化合物等が挙げられ、中でも次の式：

で表される化合物等が好適である。

当該触媒の使用量は、通常、一般式 [IV] で表される化合物又はその塩 1 モルに対して約 1. 0モル以下、好ましくは約 0. 2モル以下である。

更に必要に応じて配位子を、使用する触媒の約 2. 0モルないし約 1. 0モル％以下の量添加してもよく、当該配位子としては、例えばトリフエニルホスフィン又は次の式：

[式中、 P hは前記と同意義。 ] で表される化合物等が挙げられ、中でも式

で表される化合物等が好適である。

また、本反応を円滑に進めるために塩基を添加してもよく、当該塩基としては、例えばカリウム t―ブトキシド、ナトリウム tーブトキシド、リチウム t—ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、トリェチルァミン又はジイソプロピルェチルァミン等が挙げられ、中でもカリウム t ーブトキシド、ナトリウム t一ブトキシド等が好適である。

当該塩基の使用量は、通常、一般式 [ I V] で表される化合物又はその塩 1 モルに対して約 1 . 0モルないし 2 . 0モル程度、好ましくは約 1 . 0モル〜 1 . 5モル程度である。

反応終了後、生成した、一般式 [V] , r^R2 [▽】

[式中、 R ¹及び R ²は前記と同意義。 ] で表される化合物又はその塩を、常法に従つて精製 ·単離することができる。

なお、前記アミノ化剤として、次の式：

[式中、 M¹, M²、 M³、 n、 R^a、 R^b、 R^c及び R^dは前記と同意義。 ] で表される化合物を用いた場合、一般式 [V] で表される化合物の R ²で示される置換されていてもよいアミノ基は、次の式：

[式中、 n、 R^a、 R^b、 R^e及び R^dは前記と同意義。 ] で表される基を意味する。

したがって、、前記アミノ化剤として、ァリルアミンを用いた場合、一般式 [V] で表される化合物の R²の置換されていてもよいアミノ基は、ァリルァミノ基をなり、又、前記アミノ化剤として、ベンゾフエノンイミンを用いた場合、一般式 [V]で表される化合物の R²の置換されていてもよいアミノ基は、式：

[式中、 R^cl及び R^dlはともにフエ二ル基を示す。 ] で表される基を意味し、一般式 [V] で表される化合物としては、該基を有する化合物が好適である。一般式 [V] で表される化合物又はその塩を常法に従って精製し、又は精製することなく、所望により R¹で示されるァミノ基の保護基及び R ²で示されるアミノ基上の置換基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、式 [V I ]

で表されるピペリジルメチルピリジン誘導体又はその塩を製造することがでさる。

一般式 [V] で表される化合物又はその塩の R¹で示されるァミノ基の保護基の除去については、それ自体公知の方法、例えばプロテクティブ ·グループス ·イン'ォ一ガニック ·シンセシス (P r o t e c t i ve Gr ou s i n Or g an i c Syn t h e s i s) T. W. グリーン（T. W. Gr e ene) 著、 J ohn Wi l e y & Son s社（1981年）等に記載の方法又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸あるいは塩基を用いる加溶媒分解、水素化金属錯体等を用レ ^る化学的還元又はパラジウム一炭素触媒あるいはラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。例えば、酸による加溶媒分解の場合には、通常、例えば塩化メチレン、ァニソ一ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、酢酸イソプロピル、メタノール又はエタノ一ル等の溶媒若しくはそれらと水との混合溶媒中か、又は溶媒の非存在下で、例えばギ酸、トリフルォロ酢酸、クェン酸、塩酸又は硫酸等を用いて、好ましくは約 0で〜約 10 O :程度の範囲内の温度で約 10分間〜 24時間程度処理することにより実施することができる。

例えば、塩基による加溶媒分解の場合には、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル又はジォキサン等の溶媒中、又はそれらと水との混合溶媒中で、例えば水酸化リチウム、水酸化ナ卜リゥムあるいは水酸化力リゥム等のアル力リ金属水酸化物、又は例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムあるいは炭酸力リウム等のアルカリ金属炭酸塩を、好ましくは約— 20で〜約 80で程度の範囲内の温度で約 10分間〜 24時間程度作用させることにより実施することがでさる。例えば、接触還元の場合には、通常、例えばメタノール、エタノール、水あるいは酢酸等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、例えばパラジウム一炭素触媒、水酸化パラジウム、ラネ一ニッケル又は酸化白金等の触媒を用いて、好ましくは約 1〜約 20 kgZcm²程度の水素圧下に、好ましくは約 0 〜約 4 0 程度の範囲内の温度で約 10分間〜 24時間程度接触還元することにより実施することができる。

R²で示されるアミノ基上の置換基の除去反応については、上記アミノ基の保護基の除去反応と同様の方法か、又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。当該それに準ずる方法としては、例えば、サウルジエイムーフィギュロア（S au l J a ime— F i gu e r o a)の他、テトラへドロンレタ一ズ（Te t r ahe d r on Le t t e r s) 第 39巻 1313頁— 1 316頁（1998年）又はフローレンスガローへリオン（F 1 o r e n c e Ga r r o— He 1 i on) の他、ジャーナルォブオーガニックケミス卜リ一 (J ou r n a l o f Or g an i c Ch emi s t r y) 第 58卷 6109頁一 61 13頁（1993年）等の文献記載の公知の方法が挙げられる。

また、 R¹で示されるァミノ基の保護基の除去反応及び R ²で示されるァミノ基上の置換基の除去反応は、同時に行うことも、別々に行うこともできる。最終目的物 [I] を得る反応は、式 [V] 又は式 [V I] の化合物と式 [V I I] の化合物を縮合させてアミド結合を形成させ、 R²が置換されたァミノ基である場合は置換基を除去することにより行われる。この反応は自体公知の方法に従って行われてよい。

より具体的には本発明製造方法で得られる式 [V I] の化合物を、国際公開 W098/05641号公報記載の方法に従って、該公報に開示された、高選択的ムスカリン M 3受容体拮抗作用を有し、各種の呼吸器系疾患、泌尿器系疾患又は消化器系疾患の治療又は予防薬として極めて有用な含フッ素 1， 4ージ置換ピぺリジン誘導体へと導くことができる。

例えば、式 [V I]

で表されるピペリジルメチルピリジン誘導体又はその塩と、式 [V I I ]

で表されるカルボン酸又はその塩若しくは反応性誘導体との反応は、通常、式 [V I I ]で表されるカルボン酸又はその塩若しくは反応性誘導体 1モルに対して、式 [V I ] で表されるピペリジルメチルピリジン誘導体又はその塩を約 1〜 5モル程度、好ましくは約 1〜 2モル程度を用いて行われる。

式 [V I I ] で表されるカルボン酸の「塩」とは、カルボキシル基における塩基付加塩を意味し、例えばナ卜リゥム塩あるいは力リゥム塩等のアル力リ金属塩；例えばカルシウム塩あるいはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニゥム塩；例えばトリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロ力イン塩あるいは N， N ' —ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

式 [V I I ] で表されるカルボン酸の「反応性誘導体 J としては、例えば混合酸無水物、活性エステル又は活性アミド等が用いられる。

また、式 [V I I ] で表されるカルボン酸又はその塩を用いる場合には、例えば N， N ' —ジシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド、ジフエニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド—トリフエニルホスフィン等、好ましくは 1ーェチルー 3 一（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。

当該縮合剤の使用量は厳密に制限されるものではないが、通常、式 [V I I

] のカルボン酸又はその塩 1モルに対して約 1〜 5モル程度、好ましくは約 1 〜 2モル程度の範囲内とすることができる。反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジォキサン、ベンゼン、トルエン、クロ口ベンゼン、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンあるいはトリクロロエチレン等、又はそれら溶媒の混合物が挙げられ、中でもジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド又はジォキサン等が好ましい。

反応温度は、通常、約— 7 0でないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは約— 2 0で〜 1 0 0 程度である。

反応時間は、通常、 5分間〜 7日間程度、好ましくは 1 0分間〜 2 4時間程度である。

また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うことができる。

当該塩基としては、例えばトリェチルァミンあるいはジイソプロピルェチルァミン等の脂肪族 3級ァミン；ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンあるいはキノリン等の芳香族ァミン等が挙げられ、中でも 4—ジメチルァミノピリジン等が好ましい。

当該塩基の使用量は、式 [V I I ] で表されるカルボン酸又はその塩若しくは反応性誘導体 1モルに対して約 1〜 5モル程度、好ましくは約 1〜 2モル程度の範囲内とすることができる。

式 [V I I ] のカルボン酸の混合酸無水物は、式 [V I I ] のカルボン酸を常法に従って、例えばクロ口炭酸ェチル等のクロ口炭酸アルキル；ァセチルクロリドあるいはピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。

式 [V I I ] のカルボン酸の活性エステルは、式 [V I I ] のカルボン酸を常法に従って、例えば N, N ' —ジシクロへキシルカルポジイミド、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩、ジフエニルの縮合剤の存在下、例えば N—ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシフタルイミドあるいは 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル等の N—ヒドロキシ化合物； 4一二トロフエノール、 2， 4—ジニトロフエノール、 2， 4， 5 - トリクロロフエノ一ルあるいはペンタクロロフエノール等のフエノール化合物等と反応させ得ることができる。

式 [V I I] のカルボン酸の活性アミドは、式 [V I I] のカルボン酸を常法に従って、例えば 1, 1' —力ルポニルジイミダゾール又は 1， 1 ' 一カルポニルビス（2—メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。

以上に述べた製造工程で得られる式 [ I ] 、 [ I V] 、 [V] 又は [V I ] の化合物は、それ自体既知の方法、例えばシリカゲル、吸着樹脂等を用いる力ラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶 ·再沈澱等の常用の分離精製法を単独又は適宜組み合わせて用いて精製 ·単離することができる。また、製造中間体に関しては分離精製することなく、次の工程の原料として供することができる。

上記の方法により得られる式 [I] 、 [V I] 、 [I V] 又は [V] の化合物は、常法により薬学的に許容されうる塩とすることができ、また逆に塩から遊離ァミンへの変換も常法に従って行うことができる。

なお、一般式 [I I] で表されるピリジン誘導体は、例えば】. E. パークス（P a r k s) 他、ジャナ一ル ·ォブ ·インオーガニック 'ケミストリ一（ J ou r na l o f I no r an i c Chemi s t ry) 、第 10 巻、 2472— 2478頁（1971年）、 D. カイ（C a i) 他、テトラへドロン ·レタ一ズ（Te t r ahe d r on Le t t e r s) 、第 37巻、 2537— 2540頁（1996年）；及び M. A. ぺターソン（P e t e r s on) 他、ジャーナル ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリ一（J ou r na 1 o f Or g an i c C h em i s t r y) 、第 62巻、 8237— 8 239頁（1997年）に記載の方法等により製造 ·入手可能である。

一般式 [I I I] で表されるピぺリジン誘導体又はその塩は、例えば特開平 1 1- 1472号公報に記載の方法により製造 ·入手可能である。しかしながら、一般式 [ I I I ] において R ¹が t—ブトキシカルボニルァミノ基である新規物質 4— ( t—ブトキシカルポニルァミノ）ピぺリジン酢酸塩は、市販されている 1—ベンジル一 4—アミノビペリジンのアミノ基を t 一ブトキシカルポニル基で保護し、酢酸存在下で脱ベンジル化反応に付すことにより製造することができる。すなわち、 1—ベンジル— 4—アミノピペリジンを、窒素雰囲気下、例えばメタノール、エタノール又はテトラハイド口フラン等の不活性溶媒中で、例えばジ— t—プチルジカルポネート又は t—ブ卜キシカルボニルォキシァミン等の試薬を約等モルから 1 . 1倍モル程度使用して、約 0で〜室温、好ましくは約 0 1：〜 2 0で程度で約 0 . 5時間〜 2時間程度反応させることにより t—ブトキシカルポニル基により当該アミノ基を保護することができる。得られた反応液に約 0で〜 2 0で程度で約 1 0分間〜 3 0分間程度かけて約等モルの酢酸を加え、室温で約 3 0分間〜 1時間程度反応させ、次いで水素圧約 4〜6 k g Zm²下、例えばパラジウム炭素又は水酸化パラジゥム炭素等の触媒を 1一ベンジル— 4— ( t—ブトキシカルボニルァミノ）ピペリジンの重量に対して約 1重量％〜5重量％程度使用して室温〜約 4 O 程度で約 5時間〜 1 0時間程度反応させることにより脱ベンジル化を行うことができる。

得られた反応液から 4— ( t一ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジン酢酸塩を、それ自体既知の方法、例えば溶媒抽出又は再結晶 ·再沈澱等の常用の分離精製法を単独又は適宜組み合わせて用いて精製 ·単離することができる。

4— ( t—ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジン酢酸塩は、安定な結晶であるため、その取り扱いが容易であり、次工程の原料として使用した場合 p H調整の必要がないなどの利点を有する。また、 4— ( t一ブトキシカルボニルァミノ）ピペリジン酢酸塩を製造する工程である脱べンジルイ匕を酢酸存在下で行うと、非存在下に比べ、脱べンジル化の反応が短時間で完結するため、 4一（ t—ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジン酢酸塩を高収率で製造でき、副生成物の生成も少ない。

一般式 [V I I ] で表されるカルボン酸又はその塩は、例えば国際公開 WO 98/05641号公報記載の方法等により製造 ·入手可能である。発明を実施するための最良の形態

実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

実施例

実施例 1

4- (t—ブトキシカルポニルァミノ）ピぺリジン酢酸塩の製造

4一アミノー 1—ベンジルピペリジン（200 g、 1. 05mo l) をメタノール（1. 4L) に溶解後、 20L容丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下で 5でに冷却した。ついでテトラハイド口フラン（25 OmL) に溶解したジ炭酸ジ t—ブチル（241 g、 1. 1 Omo 1) を 15で以下に保ちながら 2 0分間かけて加え、同温度でさらに 1時間攪拌した。得られた反応液に氷酢酸 (1. 04mo し 62. 7 g) を 15で以下に保ちながら 10分間かけて滴加後、室温で 1時間攪拌した。得られた溶液を 20 L容水素添加反応容器に入れ窒素置換後、 10%パラジウム炭素（10 g、 50%we t) を加え、 30 で、水素圧下（4. 5-5. 0 kg/cm²) で 4時間加水素分解をおこなつた。

得られた反応液を濾過し、濾取されたケ一キをメタノール（メタノール 20 OmL) で洗浄後、濾液及び洗液を合わせ、減圧下で約 0. 6 Lまで濃縮した。得られた濃縮液に酢酸イソプロピル（2. 0L) を加え、減圧下で約 1. 3 Lまで濃縮後、室温下で 1時間放置して結晶化させた。結晶を濾取し、酢酸ィソプロピル（20 OmL) で洗浄後、室温及び窒素気流下、減圧下で一昼夜乾燥した。標記化合物（258 g、 94. 3%) を白色結晶（258 g、 94. 3%) として得た。

iH— NMR (27 OMHz, CDC 1₃, δ p m) ： 1. 44 (s， 9 H) ， 1. 58 (m, 2H) , 1. 98 (s, 3H) ， 1. 99 - 2. 07 (m， 2H) , 2. 78 (d t , J = 2. 6, 13Hz， 2 H) ， 3. 24 (d t， J =4, 13 H z , 2H) ， 3. 62 (b r . m, 1 H) , 4. 68 (d J = 7. 6Hz, 1 H) , 6. 47 (b r. s , 2H) 実施例 2

4一（ t—ブトキシカルポニルァミノ）一 1一（6—プロモー 2—ピリジルメチル）ピぺリジンの製造

参考例 2で得られた 6—プロモー 2—ホリミルピリジン（721 g) 含むトルェン溶液（3L) を、室温で 4— ( t—ブトキシカルボニルァミノ）ピペリジン（1， 060 g、 4. 07mo 1 ) 及びテトラハイド口フラン（3. 5 L ) からなる懸濁液に加え、 15〜20でで 1時間攪拌した。得られた溶液にトリアセトキシ水素ホウ素ナトリウム（907 g、 4. 07 mo 1) 及びジメチルスルホキサイド（3L) からなる溶液を 15〜20でで 4時間かけて添加し、さらに同温で 2. 5時間攪拌した。次いで、得られた反応液に、フタル酸無水物（1 15 g、 0. 776mo 1 ) 及びジメチルスルホキサイド（0. 5L ) からなる溶液を加え、 15〜20でで 0. 5時間攪拌した。次いで、得られた反応液を 10でに冷却後、 25で以下に保持しながら 1N—水酸化ナトリウム（8L) を加え、室温とした。次いで、有機層を分離し、 20重量％食塩水 (4L) で洗浄後 60でで減圧下で約 1. 2Lまで濃縮し、 70でで n—ヘプタン（12L) を 1時間かけて添加し、室温に冷却して 1時間、さらに 0でで 2時間放置して結晶化を完結させた。得られた結晶を濾取し、 n—ヘプタン（ 12L) で洗浄後、室温、窒素気流下減圧で乾燥して、表題化合物（1. 27 g、収率 81%) を白色結晶として得た。なお、表題化合物の物理化学的デー夕が実施例 3工程 1で得られる化合物のそれと一致したことから 4一（ tーブトキシカルボニルァミノ）一 1一（6—ブロモ一2—ピリジルメチル）ピペリジンと同定した。実施例 3

4— ( t—ブトキシカルポニルァミノ） _ 1一（6—ブロモ _2 ピリジルメチル）ピぺリジンの製造

参考例 1で得られた反応液を、酢酸水溶液（酢酸： 48mL、水 44 OmL ) に 20分間かけて加え、室温にて 15分間攪拌した。混合液にトルエン（4 0 OmL) を加え、激しく攪拌後、有機層を分離した。有機層を水（30 Om L) 及び 3. 5重量％炭酸水素ナトリウム水溶液（30 OmL) で洗浄後、液量が約 30 OmLになるまで濃縮した。これをトルエン（10 OmL) 及びテトラハイドロフラン（80 OmL) で希釈後、特開平 11— 1472号公報に記載の方法により製造した 4— (t一ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジン (93. O g、 464mmo 1) を室温にて加え、 25分間攪拌の後、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム（2107. 4g、 507mmo 1 ) を 12 回に分けて、 20でを越えないよう冷却しながら 4時間かけて加えた。反応液を 10 に冷却し、 10でを保ちながら水（50 OmL) を約 5分間かけて加えた。更に 1N—水酸化ナトリウム水溶液（50 OmL) を 18でで加えた後、 15 で 30分間攪拌した。混合液に酢酸ェチル（1. 4L) を加え、激しく攪拌後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水（50 OmL) で洗浄した。更に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濃縮した。その濃縮液にヘプ夕ン（1 L) を加え、 0でへ冷却し、 2時間攪拌した。結晶をを濾取し、ヘプ夕ン（45 OmL) で洗浄、減圧乾燥することにより、目的物（131 g) を収率 83. 8% (ジブロモピリジンから）で得た。

^-NMR (270 MHz, CDC 1₃， δ p pm) : 1. 44 (s， 9H) ， 1. 30- 1. 60 (m， 2H) , 1. 85 - 2. 00 (m， 2H) , 2. 10-2. 40 (m， 2H) ， 2. 70— 2. 90 (m, 2 H) , 3. 30- 3. 60 (m， 1H) , 3. 66 (s， 2H) , 4. 30— 4. 50 (m， 1 H) ， 7. 36 (d, J = 7. 9Hz, 1 H) ， 7. 45 (d， J = 7. 9H z， 1H) ， 7. 52 ( t , J = 7. 9Hz， 1 H) 実施例 4

4一（ t—ブトキシカルポニルァミノ）一 1一（6— (α—フエ二デンァミノ） _ 2—ピリジルメチル）ピぺリジンの製造

4- ( t—ブトキシカルポニルァミノ） — 1— (6 _ブロモ— 2—ピリジルメチル）ピぺリジン（100 g) のトルエン（900mL) 溶液に、室温にて酢酸パラジウム（300mg) 、 1， 1 ' —ビス（ジフエニルホスフイノ）フエロセン（1. 5 g) 、ナトリウム t—ブトキシド（31. 1 g) 及びベンゾフエノンィミン（58. 5mL) を加え、 80でで 2時間攪拌した。反応液を室温へ冷却した後、不溶物をセライトを通して濾去した。濾液を減圧下、約 300mLまで濃縮し、その濃縮液を分析し、 4— (t—ブ卜キシカルポニルァミノ）一1— (6— (α—フエ二ルペンジリデンァミノ）ー2—ピリジルメチル）ピぺリジンの生成を確認した。

^XH-NMR (270MHz, CDC 1₃, δ p pm) ： 1. 76— 1. 92 (m， 2H) , 1. 45 (s , 9 Η) ， 1. 28— 1. 52 (m， 4Η) ， 1 . 93-2. 15 (m， 2 H) , 2. 50- 2. 72 (m， 2 H) , 3. 30 —3. 60 (m, 1H) , 3. 51 (s, 2H) , 4. 33— 4. 56 (m， 1 H) ， 6. 50 (d， J = 7. 59Hz, 1 H) ， 6. 94 (d, J = 7. 59Hz， 1H) ， 7. 10-7. 30 (m， 4H) , 7. 30— 7. 50 ( m, 5H) , 7. 79 (d, J = 7. 26Hz, 2H) 実施例 5

4— ( t—ブトキシカルボニルァミノ） — 1— (6—ァミノ— 2—ピリジルメチル）ピぺリジンの製造

実施例 4で得られた濃縮液に酢酸イソプロピルを加えて 1 Lまで希釈した。この溶液を 5%クェン酸水溶液に注ぎ込み、室温で 40分間激しく攪拌した。水層を分離し、酢酸イソプロピル（500mL) で洗浄後、酢酸イソプロピル (1 L) と 5 Nの水酸化ナトリウム水溶液とともに、室温にて 20分間激しく攪拌した。有機層を分離し、 7%食塩水（200mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を活性炭で処理後、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下、約 300mLまで濃縮し、結晶種を加え、更に室温にて 1時間攪拌した。ヘプタン（600mL) を室温にて 30分間かけて滴下し、更に 1時間攪拌した。結晶を濾過し、結晶を酢酸イソプロピル一ヘプタン混液（1 ： 2、 5 OmL) で洗浄後減圧乾燥することにより表題化合物（70. 3 g) を収率 85. 0%で得た。

^-NMR (270 MHz, CDC 1₃, <5 p pm) ： 1. 44 (s， 9 H) , 1. 58- 1. 40 (m， 2 Η) , 1. 93— 1. 87 (m， 2 Η) ， 2. 14 ( t d, J = 2. 3, 11. 6Hz, 2H) , 2. 86— 2. 81 (m, 2H) , 3. 44 (s， 2H) , 3. 57— 3. 37 (m, 1H) ， 4. 58 -4. 24 (m， 3H) ， 6. 37 (d, J = 7. 9Hz， 1 H) ， 6. 69 (d， J = 7. 9Hz, 1H) ， 7. 38 ( t , J = 7. 9Hz， 1 H) 実施例 6

4一アミノー 1一（6—アミノー 2—ピリジルメチル）ピぺリジン三塩酸塩の

4— ( t—ブトキシカルボニルァミノ） — 1— (6—ァミノ— 2—ピリジルメチル）ピぺリジン（3. 5 g) のメタノール（9mL) 溶液に、濃塩酸（4 . 8mL) とメタノール（5mL) の混液を室温にて滴下し、 40でで 2時間攪拌した。反応液を約 5 mLまで減圧下濃縮し、メタノール（10mL) を加え、再び約 5mLまで減圧下濃縮した。この操作を 2回繰り返した後、残査をメタノールで約 1 OmLまで希釈し、結晶種を加え、 1時間攪拌した。メチル t—ブチルエーテル（2 OmL) を滴下し、 14時間攪拌した。結晶を濾取し、メタノールとメチル t—ブチルエーテルの混液（1 : 2、 15mL) で洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物（3. 55 g) を収率 98. 4%で得た。

^XH-NMR (27 OMHz, D₂0， δ ρ pm) ： 1. 87 - 2. 03 (m, 2H) ， 2. 29 - 2. 35 (m, 2H) , 3. 26 (d t, J = 3. 0, 1 2. 9Hz， 2H) ， 3. 49-3. 61 (m， 1 H) , 3. 66— 3. 71 (m， 2H) , 4. 41 (s, 2H) ， 7. 04 (d， J = 7. 3Hz， 1 H ) , 7. 06 (d， J = 9. 2Hz, 1 H) , 7. 87 (d d, J = 7. 3， 9. 2Hz， 1 H) 実施例 7

(2 R) — N— [1— （6—アミノビリジン一 2—ィルメチル）ピぺリジン一 4—ィル]— 2— [ (1 R) —3， 3—ジフルォロシクロペンチル] —2—ヒド口キシ— 2—フエ二ルァセトアミドの製造

4—アミノー 1— (6—ァミノ一 2—ピリジルメチル）ピぺリジン三塩酸塩 (9. 8 g) 、トリェチルァミン（15mL) 、 1—ヒトロキシベンゾトリアゾール（9. 9 g) 及び 1一（3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩（7. 1 g) をジメチルホルムアミド（l O OmL) に懸濁させ、 0でに冷却後、（2R) -2-[ (1 R) —3， 3—ジフルォロシク口ペンチル] 一 2—ヒドロキシ— 2—フエニル酢酸（6. 3 g) をクロ口ホルム（300mL) に溶解した溶液を加え、室温で一晩中攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリゥム溶液で中和後エーテルで抽出した。得られたエーテル層を飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲル力ラムク口マトグラフィー（ヮコ一ゲル C— 200 (和光純薬工業（株）製） 250 g 、クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア（100 : 1 : 0→100 ： 5 : 0. 5) ) により精製し、生成物（7. 9 g) を収率 72. 0 %で得た。得られた生成物は、国際公開番号 W〇 98/05641記載の実施例 20の化合物のそれと一致したことから表題化合物と同定した。

^-NMR (270MHz, CD₃OD， δ ρ pm) ： 1. 76-2. 14 ( m, 10H) ， 3. 20- 3. 63 (m, 5H) , 3. 85— 4. 00 (m， 1H) , 4. 44 (s, 2 H) , 7. 07— 7. 34 (m, 2H) , 7. 25 -7. 34 (m, 3H) ， 7. 58— 7. 60 (m， 2 H) , 7. 89-7. 94 (m, 1 H)

低分解能 FAB— MS (mZe，（C ₂₄H ₃₀ F ₂ N₄ O ₂ + Hとして）： 44 5 実施例 8

4— ( t—ブトキシカルボニルァミノ） — 1— (6—ァリルアミノー 2—ピリジルメチル）ピぺリジンの製造

実施例 3で得られた 4— (t一ブトキシカルボニルァミノ） — 1— (6—ブロモ— 2—ピリジルメチル）ピぺリジン（6. 0 g) のトルエン（80mL) 溶液に、室温にて塩化（ジフエニルホスフイノフエロセニル）パラジウム（Π ) (58 Omg) , 1, 1 ' —ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン（1 . 34g) 、ナトリウム t—ブトキシド（1. 87mg) 及びァリルアミン（ 1. 46mL) を加え、 50 で 1時間撹拌した。反応液を室温へ冷却した後、 150mLの水中に入れ、水層をメチル t—ブチルエーテル 15 Om 1にて 3回抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル 80 g、展開剤：ヘプタン—アセトン（2 ： 1) ]により精製すると、表題化合物 5. 3 4 g (95%) が得られた。

^-NMR (27 OMHZ, CDC 1₃， ά p pm) : 1. 45— 1. 60 ( m， 2H) , 1. 44 (s, 9H) , 1. 86— 1. 99 (m， 2 H) , 2. 10-2. 24 (m， 2H) , 2. 80-2. 98 (m, 2 H) , 3. 48 ( b r s， 1H) ， 3. 48 (s， 2H) ， 3. 78— 3. 96 (m， 2H) ， 4. 47 (b r s , 1 H) ， 4. 72 -4. 92 (m, 1 H) , 5. 16 ( dd， J = 1. 3， 10. 2Hz, 1 H) ， 5. 27 (d d, J = 1. 7， 1 7. 2Hz, 1H) , 5. 93 (d d d d, J = 5. 0, 5. 3， 10. 2， 17. 2Hz) , 6. 27 (d， J = 8. 3Hz， 1 H) ， 6. 66 (d, J =7. 3Hz, 1H) ， 7. 10— 7. 30 (m， 4 H) , 7. 40 ( t , J =7. 3, 8. 3Hz, 1 H) 実施例 9 4- ( t—ブトキシカルボニルァミノ）一 1一（6—ァミノ _ 2—ピリジルメチル）ピぺリジンの製造

4— ( t—ブトキシカルボ二ルミァノ）一 1— (6—ァリルアミノ一 2—ピリジルメチル）ピぺリジン（3 0 0mg) のジクロロメタン（3mL) 溶液に、室温にてテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (5 3m g) 、 1， 3—ジメチルバルビツール酸（3 80mg) を加え、 3 5 で 1晚撹拌した。反応液を室温へ冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 0m Lの中に入れ、酢酸ェチル 2 Om 1により 3回抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリゥムにより乾燥し、減圧濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ一 [シリカゲル 1 1 g、展開剤：ヘプタン一アセトン（1 : 3) ] により精製すると、表題化合物 264mg (8 7 %) が得られた。

^-NMR (2 7 OMHz, CDC 1 ₃, <5 p pm) 1. 44 (s， 9H) ， 1. 58 - 1. 40 (m， 2 H) ， 1. 9 3- 1. 8 7 (m， 2 H) , 2. 1 4 ( t d, J = 2. 3， 1 1. 6Hz, 2H) ， 2. 86— 2. 8 1 (m， 2 H) , 3. 44 (s， 2H) ， 3. 57— 3. 3 7 (m, 1 H) , 4. 58— 4. 24 (m, 3H) ， 6. 3 7 (d, J = 7. 9Hz, 1 H) ， 6. 6 9 ( d， J = 7. 9Hz， 1H) , 7. 38 ( t , J = 7. 9Hz, 1 H) 参考例 1

2—ブロモー 6—ホルミルピリジンの製造

n—ブチルリチウム（1. 5 7Mへキサン溶液 282mL、 43 5 mm o 1 ) をテトラハイド口フラン（2 5 0mL) に加え、この混合物に 2， 6—ジブロモピリジン（1 0 0 g、 42 2mmo 1 ) をテトラハイドロフラン（6 50 mL) に溶解した溶液を— 7 0で以下に保って、 43分間かけて滴下し、更に、一 7 3でで 20分間攪拌した。反応液へ、 N， N—ジメチルホルムアミド（ 98mL、 1 266 mm o 1 ) を— 70で以下を保って 2 5分間かけて滴下し、更に 2 0分間攪拌した。この反応液を分析したところ、生成物の物理化学的デ一夕が公知文献（J . E. パークス（P a r k s) 他、ジャナール'ォブ' ィンォ一ガニック ·ケミストリ一 (J ou r n a l o f I no r g an i c Ch em i s t r y) 、第 10巻、 2472— 2478頁（ 1971年） ) と一致したことから、 2—プロモー 6—ホルミルピリジンと同定した。参考例 2

6—プロモ— 2—ホリミルピリジンの製造

n—ブチルリチウム（1. 63Mへキサン溶液、 1230 g、 2. 97mo 1 ) を 20L容フラスコに窒素雰囲気下で入れ、一 10でに冷却した。 n—プチルマグネシウムクロリド（2. 00Mテトラヒドロフラン溶液 713 g、 1. 48mo 1 ) を一 10t〜 0でに保って 20分間かけて滴下した。混合物を— 10でで 1時間攪拌した後、 2， 6—ジブロモピリジン（1000 g、 4. 2 2mo 1 ) をトルエン（7. 5L) に溶解した溶液を— 5でに内温を保って 1 時間かけて滴下し、更に、で 4時間攪拌した。得られた反応液を一 10でに冷却後、 N， N—ジメチルホルムアミド（401 g、 5. 49mo 1 ) をトルェン（0. 5L) に溶解した溶液を 1 O :以下に保持しながら加え、更に 0でで 30分間攪拌した。得られた反応液に 20で以下に保ちながらクェン酸水溶液 (クェン酸（1. 62 kg) を水（3L) に溶解した溶液）を加え、 20でで 10分間攪拌した。有機層を分離し、水（3L) で洗浄後、減圧下で約 3Lまで濃縮し、一夜室温下で放置した。この濃縮液を分析したところ、生成物の物理化学的データが参考例 1の生成物と一致したことから、 2—プロモー 6—ホルミルビリジン（721 g、収率 92%) と同定した。産業上の利用可能性

本発明の製造方法により、医薬の分野で各種の呼吸器系疾患、泌尿器系疾患又は消化器系疾患の治療又は予防薬として有用な化合物を、より少ない工程で、かつ、より高い収率で製造することができる。

Claims

請求の範囲

. 一般式 [I I]

0

H 、 X

[ll]

[式中、 Xは八ロゲン原子を示す。 ] で表されるピリジン誘導体又はその塩と、一般式 [I I I]

R T [III]

[式中、 R¹は保護されていてもよいアミノ基を示す。 ] で表されるピベリジン誘導体又はその塩とを、還元的条件下に反応させ、一般式 [I V]

[式中、 R²は置換されていてもよいアミノ基を示す。 R¹は前記と同意義。 ] で表される化合物又はその塩とし、次いで、所望により、該化合物 [V] 又はその塩の R ¹で示されるァミノ基の保護基及び R ²で示されるアミノ基上の置換基を除去し、式 [V I]

で表されるピペリジルメチルピリジン誘導体又はその塩とし、次いで、該化合物 [V] あるいは [V I] 又はその塩と、式 [V I I]

[VII]

で表されるカルボン酸又はその塩若しくは反応性誘導体とを縮合させ、 R²が置換されたァミノ基である場合は置換基を除去することを特徴とする、式 [I ]

で表される化合物又はその塩の製造方法。

2. 一般式 [II]

[式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ] で表されるピリジン誘導体又はその塩と、一般式 [III]

R ,JG^NH [ill]

[式中、 R¹は保護されていてもよいアミノ基を示す。 ] で表されるピベリジン誘導体又はその塩とを、還元的条件下に反応させることを特徴とする、一般式 [IV]

[式中、 X及び R¹は前記と同意義。 ] で表される化合物又はその塩の製造方法。

3. 一般式 [II]

[式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ] で表されるピリジン誘導体又はその塩と、一般式 [III] " [III] [式中、 R¹は保護されていてもよいアミノ基を示す。 ] で表されるピベリジン誘導体又はその塩とを、還元的条件下に反応させ、一般式 [ I V]

[式中、 X及び R¹は前記と同意義。 ] で表される化合物又はその塩とし、該化合物 [I V] 又はその塩と、アミノ化剤とを反応させることを特徴とする、一般式 [V]

_R r^R2 [^v】

[式中、 R²は置換されていてもよいアミノ基を示す。 R¹は前記と同意義。 ] で表される化合物又はその塩の製造方法。

4. 一般式 [I I]

0

^HCy ^x [ II】

[式中、 Xはハロゲン原子を示す。 ] で表されるピリジン誘導体又はその塩と、一般式 [I I I] τ [...]

_R or^x ['^ν】

[式中、 R²は置換されていてもよいアミノ基を示す。 R¹は前記と同意義。 ] で表される化合物又はその塩とし、次いで、該化合物 [V] 又はその塩の R¹ で示されるァミノ基の保護基及び R ²で示されるァミノ基上の置換基を除去することを特徴とする、式 [V I]

Η,Ν [VI] で表されるピペリジルメチルピリジン誘導体又はその塩の製造方法。

5. 一般式 [I I I]

[Ml]

R¹ rr

[式中、 R¹は保護されていてもよいアミノ基を示す。 ] で表されるピベリジン誘導体又はその塩が、 4一（t—ブトキシカルポニルァミノ）ピぺリジン又は 4一（t一ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジン酢酸塩であることを特徴とする請求の範囲第 1項、請求の範囲第 2項、請求の範囲第 3項及び請求の範囲第 4項記載の製造方法。

6. 4一（t一ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジン酢酸塩。

7. 1—ベンジル _ 4一アミノビペリジンのアミノ基を t—ブトキシカルポ二ル基で保護し、次いで酢酸存在下で脱べンジル化に付すことを特徴とする 4一 ( t—ブトキシカルポニルァミノ）ピベリジン酢酸塩の製造方法。

8. アミノ化剤が、次の式：

[式中、 M¹ M²及び M³は同一又は異なっていてもよく、水素原子又はアルカリ金属原子を、 nは 1又は 2を、 R^a及び R^bは同一又は異なっていてもよく、水素原子、ァリル基、ベンジル基、 p—ニトロべンジル基、 p—メトキシベンジル基、フエニル基又は式：— S i (R^la) (R^2a) R^3a (R^la、 R^2a及び R ^{3 a}は同一又は異なっていてもよく、炭素数 1ないし 4のアルキル基又はフェ二ル基を示す。）で表される基を、 R^e及び R^dは同一又は異なっていてもよく、炭素数 1ないし 10のアルキル基又はフエ二ル基を示すか、又は Rc及び R^d が結合してエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はへキサメチレン基を示す。]で表される化合物である請求の範囲第 1項、請求の範囲第 3項又は請求の範囲第 4項記載の製造方法。

9. アミノ化剤が、ベンゾフエノンィミン又はァリルアミンである請求の範囲第 1項、請求の範囲第 3項又は請求の範囲第 4項記載の製造方法。

10. 一般式 [I V]

N、丫 X

[IV]

R

[式中、 R¹は保護されていてもよいアミノ基を、 Xはハロゲン原子を示す。 ] で表される化合物又はその塩。

11. 一般式 [V]

[V】

[式中、 R¹は保護されていてもよいアミノ基を、 R²は置換されていてもよいアミノ基を示す。 ] で表される化合物又はその塩。

12. R²の置換されていてもよいアミノ基が、次の式：

[式中、 nは 1又は 2を、 R^a及び R^bは同一又は異なっていてもよく、水素原子、ァリル基、ベンジル基、 p—二トロべンジル基、 p—メトキシベンジル基、フエニル基又は式：— S i (R^la) (R^2a) R^3a (R^la、 R^2a及び R^3aは同一又は異なっていてもよく、炭素数 1ないし 4のアルキル基又はフエ二ル基を示す。）で表される基を、 R^c及び R^dは同一又は異なっていてもよく、炭素数 1ないし 10のアルキル基又はフエ二ル基を示す力又は Rc及び R^dが結合してエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はへキサメチレン基を示す。 ] で表される基である請求の範囲第 1 1項記載の化合物。

13. R²の置換されていてもよいアミノ基が、式：

[式中、 R^{c l}及び R^dlはともにフエ二ル基を示す。 ]で表される基である請求の範囲第 1 1項記載の化合物。

14. R²の置換されていてもよいアミノ基がァリルアミノ基である請求の範囲第 1 1項記載の化合物。