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WO2000066595A1 - Derives d'acides carboxyliques heterocycliques - Google Patents

Derives d'acides carboxyliques heterocycliques Download PDF

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Publication number
WO2000066595A1
WO2000066595A1 PCT/JP2000/002726 JP0002726W WO0066595A1 WO 2000066595 A1 WO2000066595 A1 WO 2000066595A1 JP 0002726 W JP0002726 W JP 0002726W WO 0066595 A1 WO0066595 A1 WO 0066595A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
pyrimidine
retinoid
amino
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/002726
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyuki Kagechika
Original Assignee
Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. filed Critical Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc.
Priority to US09/926,407 priority Critical patent/US6869959B1/en
Priority to JP2000615625A priority patent/JP4693247B2/ja
Priority to AU43140/00A priority patent/AU4314000A/en
Priority to DE60035271T priority patent/DE60035271D1/de
Priority to EP00922876A priority patent/EP1180520B1/en
Publication of WO2000066595A1 publication Critical patent/WO2000066595A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a retinoid receptor active substance having the same physiological activity as retinoids such as retinoic acid or a function of regulating the physiological activity of retinoid, and a pharmaceutical invention containing the compound as an active ingredient. is there.
  • Background art retinoid receptor active substance having the same physiological activity as retinoids such as retinoic acid or a function of regulating the physiological activity of retinoid, and a pharmaceutical invention containing the compound as an active ingredient.
  • Retinoic acid (vitamin A acid) is an active metabolite of vitamin A. It acts to differentiate developing immature cells into mature cells with unique functions, as well as promoting cell growth and maintaining life. It has a very important physiological effect.
  • the above compounds having retinoic acid and retinoic acid-like biological activity are collectively referred to as "retinoides”.
  • all-trans retinoic acid is a retinoic acid belonging to the nuclear receptor supercell (Evans, RM, Science, 240, p.889, 1988) that is present in the cell nucleus. It has been shown that binding to the receptor (RAR) as a ligand regulates the proliferation, differentiation, or cell death of animal cells (Petkovich, M., et al., Nature, 330, pp. 444-450). , 1987).
  • retinoic acid-like biological activity for example, 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) carbamoyl] benzoic acid: Am80, etc.
  • retinoic acid has also been suggested to bind to RAR and exert physiological activity in the same manner as retinoic acid (Hashimoto, Y., Cell struct. Funct., 16, pp. 113-123, 1991; Hashimoto, Y., et al., Biochem. Biophys. Res. Co., 166, pp. 1300-1307, 1990).
  • Retinoid action regulators include 4- [5H-2,3- (2,5-dimethyl-2,5-hexano) -5-methyldibenzo [b, e] [l, 4] diazepine- 1 tol] benzoic acid and 4- [1,3-dihydro-7,8- (2,5-dimethyl-2,5-hexano) -2-oxo-2H-1,4-benzodiazepine-5 Benzodiazepine derivatives such as benzoic acid are known (PCT / JP96 / 2709, International Publication W097 / 11061). Also, diphenylamine type compounds useful as retinoid action regulators are described in International Publication W098 / 45242.
  • Retinoid X receptor Yuichi (RXR, using 9-cis-retinoic acid as a ligand) has been proven.
  • Retinoid X receptor forms a dimer with retinoic acid receptor (RM) and induces or suppresses gene transcription to regulate the expression of retinoic acid bioactivity.
  • RM retinoic acid receptor
  • RXR FX Recept Yuichi
  • RAE Retinoic Acid Recept Yuichi
  • PPAR PPAR
  • other receptors that are thought to be involved in fat metabolism.
  • bi- evening Min D 3 and Chiroki bi- evening Min D 3 and Chiroki that bind to these receptions evening one It has been shown to regulate the expression of the action of physiologically active substances such as syn
  • An object of the present invention is to provide a retinoid-like active substance having a retinoid-like physiological activity or a regulating action on the physiological activity of retinoid (for example, an action of enhancing or suppressing the action of retinoid). Is to do.
  • Another object of the present invention is to provide a medicine containing the above compound as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a compound useful as a medicament for preventing and / or treating diabetes, and for preventing and / or treating complications of diabetes such as hyperlipidemia.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and found that the compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof has an extremely excellent retinoid-like physiological activity or retinoid. It has a modulatory effect on the physiological activity of, and has been found to be useful as, for example, an active ingredient of a medicament for preventing or treating diabetes.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkenyl group, or an acyl group
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group. Or an adjacent and R 3 together form a 5- to 7-membered aromatic or non-aromatic 5- to 7-membered ring which may have a substituent together with the carbon atom on the benzene ring to which they are attached.
  • R 4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, C 1 -6 alkoxy group, (6 alkyl group, two preparative port group, or a halogen atom; wherein HAr hetero atoms from one to three of the A 5-membered or 6-membered heteroaryldiyl group which may have a substituent, and R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) or a salt thereof. Things.
  • a medicament comprising as an active ingredient a compound selected from the group consisting of the compound represented by the above formula (I) and a physiologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof.
  • This medicament is useful as a retinoid-like agent or a retinoid-action modulator (preferably a retinoid-action enhancer or a retinoid-action inhibitor), or a preventive and / or therapeutic drug for diabetes.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkenyl group, or an acyl group.
  • the alkyl moiety of the alkyl group or a substituent containing the alkyl moiety may be any of linear, branched, cyclic, or a combination thereof.
  • R 1 represents ( e- alkyl groups include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, cyclopropylmethyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclobutyl group , Cyclobutylmethyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, etc.
  • the alkyl group represented by R 1 is preferably a cycloalkyl group or a cycloalkylmethyl group, and more preferably a cyclopropyl group, or and the like cycloprothrin building methyl group. Examples of R 1 are shown (1-6 ⁇ alkenyl group, one or two in the C 1-6 alkyl group described above, preferably one double bond is introduced Alkenyl groups can be used.
  • the Ashiru group R 1 represents an alkyl group, ⁇ reel carbonyl group, heterocyclic carbonyl group, ⁇ reel alkylcarbonyl group, and the like can be used heterocyclicalkyl Cal Boniru group.
  • a monocyclic or condensed polycyclic aromatic group can be used as the aryl moiety, for example, a monocyclic to tetracyclic aromatic group, preferably a monocyclic aromatic group.
  • a formula or bicyclic aromatic group can be used.
  • the aryl group has 6 to 20, preferably 6 to 16, more preferably 6 to 12, and still more preferably 6 to 10, carbon atoms.Specific examples include a phenyl group and a naphthyl group. Is mentioned.
  • the heterocyclic moiety includes a monocyclic to tetracyclic heterocyclic group containing one or two or more hetero atoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom, and a zeo atom;
  • a monocyclic to tricyclic heterocyclic group more preferably, a monocyclic or bicyclic heterocyclic group can be used. If they contain two or more heteroatoms, they may be the same or different.
  • the heterocycle may be saturated, partially saturated, or aromatic.
  • the hetero ring can be bonded at any position on the ring.
  • heterocyclic moiety in the above-mentioned acyl group examples include a heteroaryl group such as a pyridyl group, and a saturated heterocyclic group such as a piperazinyl group.
  • a group or the like can be used, but is not limited thereto.
  • the acyl group represented by R 1 include an acetyl group, a benzoyl group, a benzylcarbonyl group, and a pyridylmethylcarbonyl group.
  • the C 1-6 alkyl group or the acyl group represented by R 1 may have a substituent.
  • the functional group when a functional group is referred to as "optionally having a substituent", unless the substituent is specifically mentioned, the functional group may have one or more optional substituents. It means that it may have a group. When it has two or more substituents, they may be the same or different.
  • the position of the substituent is not limited, and may be at any substitutable site.
  • the type of the substituent is not particularly limited, and examples thereof include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a heterocyclic group, and a halogen atom (in the present specification, a fluorine atom, a chlorine atom, A bromine atom or an iodine atom), hydroxy group, oxo group, amino group, ammonium group, imino group, mercapto group, thioxo group, cyano group, nitro group, carboxyl group, phosphate group, sulfo group, hydrazino Group, ureido group, imido group, isothiocyanate group, isocyanate group, alkoxy group, alkylthio group, aryloxy group, heterocyclic oxy group, arylthio group, heterodithio group, aralkyl group, hetero Ring alkyl group, aralkyloxy group, heterocyclic alkoxy
  • substituents exemplified above may be further substituted with one or more other substituents.
  • substituents include, for example, hydroxyalkyl groups, halogenated alkyl groups, mono- or dialkylamino groups, halogenated alkylcarbonyl groups, halogenated aryl groups, hydroxyaryl groups, mono- or dialkyl groups. And a carbamoyl group.
  • substituents described above are for the purpose of illustration, and the present invention is not limited to these.
  • R 2 and R 3 represents it it independently hydrogen or _ 6 alkyl group.
  • R 2 and R 3 represent (the 6 alkyl groups include ethyl group, n-propyl group and the like, and bulky alkyl groups such as isopropyl group, sec-butyl group, isobutyl group and tert-butyl group. etc. are preferred. when R 2 and R 3 represents a respectively bulky alkyl groups, if they are preferably.
  • R 2 and R 3 are adjacent are substituted in a position not adjacent on the benzene ring
  • R 2 and R 3 may be taken together to form an aromatic 5- to 7-membered ring or a non-aromatic 5- to 7-membered ring together with the carbon atom on the phenyl ring to which they are attached.
  • the thus formed ring may have a substituent, and can preferably form an aromatic 6-membered ring or a non-aromatic 6-membered ring.
  • R 2 and R 3 together with the two carbon atoms on the benzene ring to which they are each attached can form a saturated 5- or 6-membered ring.
  • the ring thus formed may be substituted by one or more C 1-4 alkyl groups, for example, substituted by 2 to 4 methyl groups, preferably 4 methyl groups It may be.
  • the benzene ring and R 2 and R 3 R 2 and replaces, 5, 6,7,8-tetrahydronaphthyl evening alkylene ring or 5, 5, 8, 8-tetramethyl -5, 6, 7,
  • an 8-tetrahydronaphthylene ring or the like is formed.
  • R 2 and R 3 can form an aromatic 6-membered ring together with the two carbon atoms on the benzene ring to which they are attached.
  • substituents such as a ( 6 alkyl group or a halogen atom may be present.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a ( 6 alkoxyl group, a C 1-6 alkyl group, a nitro group, or a halogen atom.
  • the C 1-6 alkoxyl group represented by R 4 for example, a methoxy group, an ethoxy group Group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, preferably methoxy group
  • the C 1-6 alkyl group represented by R 4 For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, or tert-butyl Groups can be used.
  • R 5 represents ( 6 As the alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, or the like is used. Can be.
  • substitution position of R 2 and R 3 is not particularly limited, but can be replaced therewith it independently in any position, when R 2 and R 3 form a ring, it it para to X
  • each is preferably a meta position with respect to X.
  • R 4 is ortho to X.
  • Position of R 4 is not particularly limited, and may be substituted at any position on the benzene ring.
  • HAr represents a 5- or 6-membered heteroaryldiyl group containing 1 to 3 heteroatoms and which may have a substituent.
  • the heteroaryl group contains one or more, preferably one to three, more preferably one or two heteroatoms as ring-constituting atoms, and may be a monocyclic or fused ring system. When it contains two or more hetero atoms, they may be the same or different.
  • the hetero atom for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, a zeolite atom and the like can be used.
  • a monocyclic heteroaryldiyl group can be used, and more specifically, for example, a pyridinediyl group, a pyrazinediyl group, a pyrimidinediyl group, a pyridazinediyl group, a triazinediyl group, a thiofendyl group, a franzilyl group, Examples include, but are not limited to, a ruzyl group, an imidazolediyl group, a pyrazolediyl group, a thiazoldiyl group, an isothiazoldiyl group, an oxazoyldiyl group, and an isooxoazyldiyl group.
  • a pyrimidine diyl group can be used.
  • the bonding position of the heteroaryl group is not particularly limited, but it is preferable that the carboxyl group be meta or para to X.
  • the compounds of the present invention may also exist in the form of salts such as acid addition salts or base addition salts.
  • acid addition salts include mineral salts such as hydrochloride or hydrobromide, or P-toluenesulfonate, methanesulfonate, oxalate, or tartaric acid Organic salts such as salts can be mentioned.
  • Power base addition salts formed when R 5 represents a hydrogen atom Examples of the base addition salts include sodium salts, potassium salts, metal salts such as Maguneshiu arm salts or calcium salts, Anmoniumu salts, or Toryechirua Min salt or Organic amine salts such as ethanolamine salt can be used.
  • they may form amino acid salts such as glycine salts.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) may have one or more asymmetric carbons depending on the kind of the substituent, and any optical isomer based on such asymmetric carbon may be present. Any mixture of optical isomers, racemate, diastereoisomer based on two or more asymmetric carbons, any mixture of diastereoisomers, and the like are all included in the scope of the present invention. Further, the compound having a double bond may be a pure isomer or a mixture of geometric isomers. Any hydrate or solvate of the compound in the form of a free compound or salt is also included in the scope of the present invention.
  • the compound of formula (I) above may be a compound of the formula: And 9-cis-retinoic acid and other retinoids can mean one or more of the interacting receptors.) And can itself interact as an agonist It exerts the same biological activity or has the effect of enhancing or suppressing the biological activity of retinoid. Preferably, the bioactivity of retinoid can be enhanced. Therefore, a medicament containing the above compound as an active ingredient is useful as a retinoid-like agent or a retinoid-action regulator. Which of the above actions the compound of the formula (I) has can be easily confirmed according to the method described in detail in the Examples of the present specification or the method described in the literature.
  • compounds having a retinoid-like action have, for example, a cell differentiation action, a cell growth promoting action, and a life-sustaining action, such as vitamin A deficiency, keratosis of epithelial tissue, and psoriasis. It can be used as an active ingredient of a medicament for preventing or treating allergic diseases, immunological diseases such as rheumatism, bone diseases, leukemia, or cancer.
  • the compounds having potent retinoid action have no substantial retinoid-like action, or have weak or moderate retinoid-like action.
  • the compound coexists with retinoids such as retinoic acid In this case, the retinoid's physiological activities (typically, cell differentiation, cell growth-promoting, and life-sustaining effects) are significantly enhanced.
  • the compound having potent retinoide action is a compound having a retinoic acid-like retinoic acid-like biological activity (for example,
  • Retinoids such as 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) carbamoyl] benzoic cid: Am80) are used for vitamin A deficiency, When administered as a medicament for the prophylaxis or treatment of immune diseases such as keratosis, psoriasis, allergic disease, rheumatism, bone disease, leukemia, or cancer, it can be used as an enhancer of the action of the retinoid.
  • the above-mentioned compound having potent retinotide action enhances the action of retinoic acid already present in the living body even when retinoid is not administered for the treatment or prevention of the above-mentioned disease, so ⁇ It is also possible to administer the above compound as a medicine for the purpose of prevention.
  • this compound not only has an potentiating effect on retinoids, but also has an intranuclear receptor present in the nucleus of cells, a superfamily (Evans, RM, Science, 240, p.889, steroid compounds exerting binding to physiological effects on receptions evening one belonging to 1988), can also be used as an effect enhancer for physiologically active substances such as vitamin D compound, or Chi Rokishin such as vitamin D 3.
  • it is useful as a medicament for preventing and / or treating diseases such as diabetes, arteriosclerosis, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, bone disease, rheumatism, and immune disease.
  • Such nuclear receptions evening one for example, active nuclear receptions evening one vitamin D 3, PPAR involved in fat metabolism, thyroxine receptions evening one, and although that is known like COUP (or more receptions evening one , Mange lsdorf, DJ et al., The Retinoids, 2nd Ed., Ravan Press, pp. 319-350, 1994), and all these receptions are retinoid X receptions (RXR ) has been shown to exert the action of the above-mentioned physiologically active substance.
  • RXR retinoid X receptions
  • RXR retinoic FX Receptu Yuichi
  • RAR Retinoic acid Receptuyi
  • This compound is used for endogenous hypervitaminosis A due to excess vitamin A in the body, or for immunodeficiency such as bimin A deficiency, keratosis of epithelial tissue, psoriasis, allergic disease, rheumatism, and bone disease.
  • Retinoic acid or retinoic acid-like biologically active compounds administered for the prevention or treatment of leukemia or cancer eg, 4-[(5, 6 , 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthalenyl) carbamoyl] benzoic acid: Am80
  • leukemia or cancer eg, 4-[(5, 6 , 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthalenyl) carbamoyl] benzoic acid: Am80
  • Am80 is useful for the treatment and / or prevention of exogenous hypervitaminosis A caused by is there.
  • the compound capable of inhibiting the action of retinoid itself can be used for treating cancer such as leukemia by administering the compound alone or in combination with another retinoid-inhibiting cancer drug.
  • the above compound binds to a receptor belonging to the nuclear receptor superfamily (Evans, RM, Science, 240, p.889, 1988) present in the nucleus of a cell.
  • substance expressing bioactive Te for example, steroids compound, bi evening Min D compounds such as vitamin D 3, or since the O one thyroxine or unknown ligand fan receptions evening can inhibit the action of such as a single, these It can also be used to control the expression of physiological activities of substances.
  • a compound that inhibits the action of retinoid that binds to the retinoid FX receptor is, for example, an organism that is involved in one or more of nuclear receptors belonging to nuclear receptors and super families. It can be used for prevention and / or treatment of diseases associated with abnormal action.
  • the medicament of the present invention can be used for prevention and / or treatment of diabetes.
  • the etiology and condition of the target diabetes are not particularly limited.
  • insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) or insulin-independent diabetes mellitus (NIDDM) which are based on abnormal insulin action (eg, disorders of intracellular glucose utilization, impaired insulin receptor function, abnormalities in insulin structure, those related to administration of drugs such as glycocorticoids); Based on abnormal secretion (signal transduction abnormality such as mutation of darcokinase gene, ⁇ inflammation, autoimmune mechanism, partial destruction of 5 cells, etc.); It is a subject of the medicament of the invention.
  • the treatment of diabetes is performed to prevent the onset of acute and chronic complications or to suppress the progress thereof.
  • the medicament of the present invention can also be used for the purpose of preventing and / or treating diabetes complications.
  • the term “prevention” as used herein should be interpreted in the broadest sense, including the prevention of the development of diabetes or its complications.
  • the term “treatment” as used herein needs to be interpreted in the broadest sense, including root treatment of a disease or its complications, remission of symptoms, suppression of progression of a disease state, and the like.
  • Diabetes complications to which the medicament of the present invention is preferably applied include, for example, retinopathy, nephropathy, neuropathy, and hyperlipidemia. The disease is a preferred application of the medicament of the invention.
  • the medicament of the present invention When used for prevention and / or treatment of diabetes or for prevention and / or treatment of complications of diabetes, it may be used in combination with other medicines used for the same purpose.
  • a thiazoline compound or an insulin agonist used as a therapeutic agent for diabetes when used in combination with a thiazoline compound or an insulin agonist used as a therapeutic agent for diabetes, the action of the medicament of the present invention may be synergistically enhanced. This is a preferred mode of use of the medicament.
  • the thiazoline compound used as a therapeutic agent for diabetes include troglitazone ("Noscal", Sankyo Co., Ltd.), pioglisazone (pioglitazone, JP-A-61-267580), BRL-49653 ( (Kaihei 1-131169).
  • the insulin acting substance examples include insulin and insulin secretagogues (such as Glivemide'Hext Marion Roussel Co., Ltd.).
  • the drug may be used in combination with a drug such as a sulfonylurea agent, a biguanide hypoglycemic agent, or an anti-glycosidase inhibitor.
  • the medicament comprising the compound of the present invention may be administered as such, but is preferably administered as an oral or parenteral pharmaceutical composition which can be produced by a method well known to those skilled in the art. .
  • Pharmaceutical compositions suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, solutions, and syrups.
  • compositions suitable for parenteral administration include examples thereof include injections, drops, suppositories, inhalants, eye drops, nasal drops, ointments, creams, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, and patches.
  • the above pharmaceutical composition can be produced by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives.
  • pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include, for example, excipients, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, coatings, pigments, diluents, bases Agents, solubilizers or solubilizers, tonicity agents, pH adjusters, stabilizers, propellants, and adhesives.
  • the dose of the medicament of the present invention is not particularly limited, and an appropriate dose can be easily selected in various administration methods.
  • oral administration it can be used in the range of about 0.01 to l, 000 m per adult per day, but the patient's age, body weight, symptoms, presence or absence of complications or their symptoms, treatment or prevention purpose, etc. It is desirable to increase or decrease as needed.
  • a medicament containing a thiazoline compound or an insulin acting drug as an active ingredient and a medicament of the present invention are used in combination, during the administration of the medicament containing a thiazoline compound or an insulin acting drug as an active ingredient, and / or It is possible to administer the medicament of the present invention in any period before and after.
  • Example 1 2- [N- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthylene-2-yl) amino] pyrimidine-5-carboxylic acid (compound 1 ) Manufacturing of 2-Methyl pyrimidine-5-carboxylate 100 mg, 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthylene-2-amine 108 mg, K 2 C0 The 3400 m mixture was heated at 110 ° C.
  • Compound 9 Colorless needles (n-hexane-AcOEt); mp 261-263 ° C;
  • Compound 10 Colorless cottons (n-hexane-AcOEt); mp 277 ° C;
  • Compound 12 Colorless powder (n-hexane-CH 2 C1 2 ); mp 194 ° C;

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Description

明 細 書 複素環カルボン酸誘導体 技術分野
本発明は、 レチノイン酸などのレチノィ ドと同様な生理活性又はレチノィ ドの 生理活性を調節する作用を有するレチノィ ドレセプ夕一作用性物質、 及び該化合 物を有効成分として含む医薬の発明に関するものである。 背景技術
レチノイン酸 （ビタミン A酸） はビタミン Aの活性代謝産物であり、 発生途上 にある未熟な細胞を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させる作用や、 細胞の 増殖促進作用や生命維持作用などの極めて重要な生理作用を有している。 これま でに合成された種々のビ夕ミン A誘導体、例えば、特開昭 61- 22047号公報ゃ特閧 昭 6卜 76440号公報記載の安息香酸誘導体、及びジャーナル 'ォプ 'メディシナル · ケミストリー (Journal of Medicinal Chemistry, 1988, Vol . 31， No. 11 , p.2182) に記載の化合物なども、 同様な生理作用を有することが明らかにされている。 レ チノイン酸及びレチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物は 「レチノィ ド」 と総称されている。
例えば、 オール' トランス（all-trans) ·レチノイン酸は、 細胞核内に存在する 核内レセプ夕一.スーパ一フアミ リ一 （Evans, R.M. , Science, 240, p.889, 1988) に属するレチノイン酸レセプター（RAR) にリガンドとして結合して、 動物細胞の 増殖 ·分化あるいは細胞死などを制御することが明らかにされている（Petkovich, M. , et al . , Nature, 330, pp.444-450, 1987)。 レチノイン酸様の生物活性を有 する上記化合物 （例えば、 4- [ ( 5， 6， 7, 8-tetrahydro-5， 5 , 8， 8- tetramethyl- 2- naphthalenyl )carbamoyl]benzoic acid: Am80 など) も、 レチノイン酸と同様に RARに結合して生理活性を発揮することが示唆されている （Hashimoto, Y. , Cel l struct. Funct. , 16 , pp. 113-123, 1991； Hashimoto, Y. , et al . , Biochem. Biophys . Res . Co腿 un.， 166, pp. 1300-1307, 1990を参照）。
これらの化合物は、 臨床的には、 ビタミン A欠乏症、 上皮組織の角化症、 リウ マチ、 遅延型アレルギー、 骨疾患、 及び白血病やある種の癌の治療や予防に有用 であることが見出されている。 しかしながら、 これらのレチノイ ドは多様な生物 活性を有しているがゆえに、 副作用の観点からは必ずしも満足すべき医薬とはい えない。 従って、 特徴的な作用を有するレチノィ ドやその制御分子の創製が切望 されていた。
レチノィ ドの作用調節剤としては、 4- [5H- 2，3- (2，5- ジメチル- 2，5- へキサ ノ）- 5-メチルジベンゾ [b，e] [l , 4]ジァゼピン- 1卜ィル] 安息香酸や 4- [1，3- ジヒ ドロ- 7, 8- ( 2，5-ジメチル- 2, 5- へキサノ）- 2-ォキソ - 2H-1，4-ベンゾジァゼピン -5- ィル] -安息香酸などのベンゾジァゼピン誘導体が知られている (PCT/JP96/2709, 国際公開 W097/11061)。 また、 レチノイ ドの作用調節剤として 有用なジフヱニルァミン型の化合物が国際公開 W098/45242に記載されている。こ れらの化合物は、 それ自体はレチノイ ド作用を有しないか、 あるいはそのレチノ ィ ド作用が微弱であるにもかかわらず、 レチノイン酸などのレチノィ ドの作用を 顕著に増強する作用を有しており、 ビタミン A欠乏症、 上皮組織の角化症、 リウ マチ、 遅延性アレルギー、 骨疾患、 又は白血病やある種の癌の治療や予防に有用 であることが示唆されている。
レチノイン酸の生理活性の発現については、 レチノィ ド X レセプ夕一（RXR, 9-cis-レチノイン酸をリガンドとする）の存在が証明されている。レチノィ ド Xレ セプ夕一は、 レチノイン酸レセプ夕一（RM) と二量体を形成し、 遺伝子の転写を 惹起ないし抑制して、 レチノイン酸の生理活性の発現を調節していることが明ら かにされた（Mangelsdorf , D . J. et al .， Nature, 345 , pp.224- 229 ) 。 レチノィ
F X レセプ夕一（RXR) は、 レチノイン酸レセプ夕一 (RAE) のほか、 活性ビタミン D3の核内レセプ夕一や、 脂肪代謝に関与するといわれる PPAR 及びその他のレセ プ夕一類に対して結合して、 これらのレセプ夕一に結合するビ夕ミン D3やチロキ シンなどの生理活性物質の作用の発現を制御することが明らかにされている
( Mange lsdorf, D. J. et al . , The Retinoids, 2nd Ed. , Ravan Press,
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また、 レチノイ ド作用調節剤として、 レチノイ ドに対して拮抗的に作用し、 上 記レチノィ ドの代表的な作用を減弱する化合物の存在も知られている（Eyrolles, L.， et al . , Journal of Medicinal Chemistry, 37( 10) , pp. 1508-1517, 1994)。 この刊行物には、 例えば、 4- ( 5H- 7, 8, 9, 10- テトラヒドロ- 5， 7， 7, 10, 10- ペン夕 メチルベンゾ [e] ナフト [2, 3- b] [l, 4]ジァゼピン- 13-ィル） 安息香酸などの化合 物がレチノィ ドのアン夕ゴニストとして作用することが開示されている。 また、 本発明者により、 4 -（13H- 10，11，12，13- テトラヒドロ- 10， 10， 13， 13， 15-ペンタメ チルジナフト [2，3- b] [ l，2- e] [ l, 4] ジァゼピン- 7- ィル） 安息香酸などの化合物 が、 レチノィ ド ·アン夕ゴニストとして見い出されている （特願平 7-255912号明 細書)。 発明の開示
本発明の課題は、 レチノィ ド様の生理活性、 又はレチノィ ドの生理活性に対し ての調節作用 （例えばレチノィ ドの作用を増強又は抑制する作用） を有するレチ ノィ ドレセプ夕一作用性物質を提供することにある。 本発明の別の課題は、 上記 の化合物を有効成分として含む医薬を提供することにある。 本発明のさらに別の 課題は、 糖尿病の予防及び/又は治療、 高脂血症などの糖尿病の合併症の予防及 び/又は治療のための医薬として有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すベく鋭意研究を行ったところ、 下記の一般式 ( I )で表される化合物又はその塩が極めて優れたレチノィ ド様の生理活性、又はレ チノィ ドの生理活性に対する調節作用を有しており、 例えば、 糖尿病の予防や治 療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。 本発明は上記の知 見を基にして完成されたものである。
すなわち本発明は、 下記の一般式（I ) : R1 N、HAr - C〇OR5
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R
(式中、 R1は水素原子、 C1-6アルキル基、 C1-6アルケニル基、 又はァシル基を示し； R2及び R3はそれそれ独立に水素原子又は C1-6アルキル基を示すか、 あるいは隣り 合う 及び R3が一緒になつてそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに 置換基を有することもある芳香族 5〜 7員環又は非芳香族 5〜 7員環を形成して もよく ； R4は水素原子、 ヒドロキシル基、 C1 -6アルコキシル基、 （ 6アルキル基、 二ト口基、 又はハロゲン原子を示し； HAr は 1個から 3個のへテロ原子を含み置 換基を有することもある 5員環又は 6員環のへテロアリールジィル基を示し、 R5 は水素原子又は C1-6アルキル基を示す） で表される化合物又はその塩を提供する ものである。
別の観点からは、上記式（I )で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とし て含む医薬が提供される。 この医薬は、 レチノイ ド様作用剤又はレチノイ ド作用 調節剤（好ましくはレチノィ ド作用増強剤又はレチノィ ド作用抑制剤）、あるいは 糖尿病の予防及び/又は治療薬として有用である。 別の観点からは、 上記の医薬 の製造のための上記物質の使用 ；並びに核内レセプ夕一 ·スーパ一ファミ リ一 (Evans, R.M. , Sc ience, 240, p.889, 1988 ) に属するレセプ夕一、 好ましくはレ チノィ ドレセプ夕一 （RAR 及び/又は RXR) の関与する疾患の予防及び/又は治 療方法であって、 上記物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含 む方法が提供される。 発明を実施するための最良の形態 R1は水素原子、 C1-6アルキル基、 C1-6アルケニル基、 又はァシル基を示す。 本明 細書において、 アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（アルコキシル基など） のアルキル部分は、 直鎖状、 分枝鎖状、 環状、 又はこれらの組み合わせのいずれ でもよい。 R1が示す（ eアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n- プロピル基、 イソプロピル基、 シクロプロピルメチル基、 n-ブチル基、 sec-ブチ ル基、 tert-ブチル基、 シクロブチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチル 基、シクロへキシル基などを挙げることができる。 R1が示すアルキル基としては、 シクロアルキル基、 又はシクロアルキルメチル基が好ましく、 さらに好ましいの はシクロプロピル基、 又はシクロプロビルメチル基などである。 R1が示す（1-6ァ ルケニル基としては、 上記の C1-6アルキル基に 1個又は 2個、 好ましくは 1個の 二重結合が導入されたアルケニル基を用いることができる。
R1が示すァシル基としては、 アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 ヘテロ環カルボニル基、 ァリールアルキルカルボニル基、 ヘテロ環アルキルカル ボニル基などを用いることができる。 上記に例示したァシル基において、 ァリー ル部分としては、単環式又は縮合多環式の芳香族基を用いることができ、例えば、 単環式〜 4環式の芳香族基、 好ましくは単環式又は 2環式の芳香族基を用いるこ とができる。 ァリール基の炭素数は 6〜20個、 好ましくは 6〜16個、 より好まし くは 6〜12個、 さらに好ましくは 6~10個であり、 具体的には、 フエニル基、 ナ フチル基などが挙げられる。
上記に例示したァシル基において、 ヘテロ環部分としては、 窒素原子、 酸素原 子、 ィォゥ原子などのへテロ原子を 1個又は 2個以上含む単環式〜 4環式のへテ 口環基、 好ましくは単環式〜 3環式のへテロ環基、 より好ましくは単環式又は 2 環式のへテロ環基を用いることができる。 2個以上のへテロ原子を含む場合には、 それらは同一でも異なっていてもよい。 ヘテロ環は飽和、 部分飽和、 又は芳香環 のいずれであってもよい。 上記のァシル基において、 ヘテロ環は環上の任意の位 置で結合することができる。 上記のァシル基におけるヘテロ環部分としては、 例 えば、 ピリジル基などのへテロアリール基、 ピペラジニル基などの飽和へテロ環 基などを用いることができるが、 これらに限定されることはない。 R1が示すァシ ル基として、 例えば、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ベンジルカルボニル基、 ピリ ジルメチルカルボニル基などを挙げることができる。
R1が示す C1-6アルキル基又はァシル基は置換基を有していてもよい。 本明細書 において、 ある官能基について 「置換基を有していてもよい」 という場合には、 その置換基について特に言及しない場合には、 その官能基が 1又は 2個以上の任 意の置換基を有していてもよいことを意味する。 2個以上の置換基を有する場合 には、 それらは同一でも異なっていてもよい。 置換基の存在位置は限定されず、 置換可能な任意の部位に存在することができる。 置換基の種類は特に限定されな いが、 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァリール基、 ヘテロ 環基、ハロゲン原子（本明細書においてハロゲン原子という場合には、フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子のいずれでもよい）、 ヒドロキシ基、 ォキソ 基、 アミノ基、 アンモニゥム基、 イミノ基、 メルカプト基、 チォキソ基、 シァノ 基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 リン酸基、 スルホ基、 ヒドラジノ基、 ウレイ ド 基、 イミ ド基、 イソチオシアナ一ト基、 イソシアナ一ト基、 アルコキシ基、 アル キルチオ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロ環ォキシ基、 ァリ一ルチオ基、 ヘテロ璟 チォ基、 ァラルキル基、 ヘテロ環アルキル基、 ァラルキルォキシ基、 ヘテロ環ァ ルキルォキシ基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 へテ 口環ォキシカルボニル基、 アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 へテ 口環カルボニル基、アルキルカルボニルォキシ基、ァリールカルボニルォキシ基、 ヘテロ環カルボニルォキシ基、 アルキルカルボニルァミノ基、 スルホニル基、 ス ルフィニル基、 スルホニルァミノ基、 力ルバモイル基、 又はスルファモイル基な どを挙げることができる。
さらに、 上記に例示した置換基は、 さらに 1又は 2個以上の他の置換基で置換 されていてもよい。 このような例として、 例えば、 ヒドロキシアルキル基、 ハロ ゲン化アルキル基、 モノ若しくはジアルキルアミノ基、 ハロゲン化アルキルカル ボニル基、 ハロゲン化ァリール基、 ヒドロキシァリール基、 モノ又はジアルキル 力ルバモイル基などを挙げることができる。 もっとも、 上記に説明した置換基は 例示のためのものであり、 これらに限定されることはない。
R2及び R3はそれそれ独立に水素原子又は _6アルキル基を示す。 R2及び R3が示 す（ 6アルキル基としては、 ェチル基、 n-プロピル基などのほか、 嵩高いアルキ ル基、 例えば、 イソプロピル基、 sec-ブチル基、 イソブチル基、 tert-ブチル基な どが好ましい。 R2及び R3がそれぞれ嵩高いアルキル基を示す場合には、 それらが ベンゼン環上の隣接していない位置に置換していることが好ましい。 R2及び R3が 隣接する場合には、 R2及び R3が一緒になつてそれらが結合するフエニル環上の炭 素原子とともに芳香族 5〜 7員環又は非芳香族 5〜 7員環を形成してもよい。 こ のようにして形成される環は置換基を有していてもよい。 好ましくは芳香族 6員 環又は非芳香族 6員環を形成することができる。
例えば、 R2及び R3がそれそれ結合するべンゼン環上の 2個の炭素原子とともに、 飽和の 5又は 6員環を形成することができる。 このようにして形成される環には 1個または 2個以上の C1-4アルキル基が置換していてもよく、 例えば、 2〜4個 のメチル基、 好ましくは 4個のメチル基が置換していてもよい。 例えば、 R2及び が置換するベンゼン環と R2及び R3とにより、 5 , 6，7，8-テトラヒドロナフ夕レン 環や 5, 5 , 8, 8-テトラメチル -5, 6, 7, 8-テトラヒドロナフ夕レン環などが形成され ることが好ましい。 また、 R2及び R3がそれそれ結合するベンゼン環上の 2個の炭 素原子とともに、 芳香族 6員環を形成することができる。 このようにして形成さ れるナフ夕レン環上には、 （ 6アルキル基又はハロゲン原子などの置換基が 1個 又は 2個以上存在していてもよい。
R4は水素原子、 ヒドロキシル基、 （ 6アルコキシル基、 C1-6アルキル基、 ニトロ 基、 又はハロゲン原子を示す。 R4が示す C1-6アルコキシル基としては、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n-プトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert-ブトキシ基、好ましくはメ トキシ基を用いることができ、 R4が示す C1-6アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロピル基、 n -プチル基、 sec -プチル基、 イソブチル基、 又は tert-ブチル 基などを用いることができる。 R5が示す（ 6アルキル基としては、 例えば、 メチ ル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロピル基、 n-ブチル基、 sec-プチル基、 ィソブチル基、 又は tert-ブチル基などを用いることができる。
R2及び R3の置換位置は特に限定されず、 それそれ独立に任意の位置に置換する ことができるが、 R2及び R3が環を形成する場合には、 Xに対してそれそれパラ位 及びメタ位であることが好ましく、 R2及び R3が環を形成しない場合には、 Xに対 してそれそれメタ位であることが好ましい。 R4は Xに対してオルト位であること が好ましい。 R4の位置は特に限定されず、 ベンゼン環上の任意の位置に置換する ことができる。
HAr は 1個から 3個のへテロ原子を含み置換基を有することもある 5員環又は 6員環のへテロアリ一ルジィル基を示す。 ヘテロァリ一ル基は環構成原子として 1個又は 2個以上、 好ましくは 1個から 3個、 さらに好ましくは 1個又は 2個の ヘテロ原子を含み、 単環又は縮合環系のいずれでもよい。 2個以上のへテロ原子 を含む場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。 ヘテロ原子としては、 例 えば、 窒素原子、 酸素原子、 ィォゥ原子などを用いることができる。 好ましくは 単環のへテロアリールジィル基を用いることができ、 より具体的には、 例えば、 ピリジンジィル基、 ピラジンジィル基、 ピリミジンジィル基、 ピリダジンジィル 基、 トリアジンジィル基、 チォフェンジィル基、 フランジィル基、 プロ一ルジィ ル基、 イミダゾールジィル基、 ピラゾールジィル基、 チアゾールジィル基、 イソ チァゾールジィル基、 ォキサゾ一ルジィル基、 イソォキアゾールジィル基などを 挙げることができるがこれらに限定されることはない。 好ましくは、 ピリミジン ジィル基を用いることができる。 ヘテロァリ一ルジィル基の結合位置は特に限定 されないが、 カルボキシル基が Xに対してメタ位又はパラ位となることが好まし い。
本発明の化合物は酸付加塩又は塩基付加塩などの塩の形態で存在する場合もあ る。 例えば、 酸付加塩としては、 塩酸塩若しくは臭化水素酸塩などの鉱酸塩、 又 は P-トルエンスルホン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 若しくは酒石酸 塩などの有機酸塩を挙げることができる。塩基付加塩は R5が水素原子を示す場合 に形成される力、 塩基付加塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 マグネシゥ ム塩、 若しくはカルシウム塩などの金属塩、 アンモニゥム塩、 又はトリェチルァ ミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩などを用いることができ る。 これらのほか、 グリシン塩などのアミノ酸塩を形成する場合もある。
式（I )で表される本発明の化合物は、置換基の種類により、 1個または 2個以上 の不斉炭素を有する場合があるが、 このような不斉炭素に基づく任意の光学異性 体、 光学異性体の任意の混合物、 ラセミ体、 2個以上の不斉炭素に基づくジァス テレオ異性体、 ジァステレオ異性体の任意の混合物などは、 いずれも本発明の範 囲に包含される。 また、 2重結合を有する化合物については、 純粋な形態の幾何 異性体又は幾何異性体の混合物であってもよい。 遊離化合物又は塩の形態の化合 物の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
式（I )で表される本発明の化合物の好ましい例を以下に示すが、本発明の化合物 はこれらの例に限定されることはない。
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6 CH3 CH
7 n-C3H7 CH
Figure imgf000011_0002
上記の式（I )の化合物の製造方法については、上記の代表的な化合物についての 合成例が本明細書の実施例に具体的かつ詳細に示されている。 従って、 これらの 実施例を参照することにより、 また、 必要に応じてこれらの方法に適宜の改変や 修飾を加えることにより、上記一般式（I )で示される本発明の化合物に包含される 任意の化合物を当業者は容易に製造することが可能である。
上記の式（I )の化合物は、 レチノィ ドレセプ夕一（本明細書において用いられる 「レチノィ ドレセプ夕一」という用語は、レチノイン酸レセプ夕一 RAR及び RXRを 包含しており、 オールトランス · レチノィン酸及び 9—シス · レチノィン酸など のレチノィ ドが相互作用可能なレセプ夕一の 1種又は 2種以上を意味している。） に対して相互作用することができ、 それ自体がァゴニストとしてレチノィ ド様の 生理活性を発揮するか、 あるいはレチノィ ドの生理活性を増強又は抑制する作用 を有している。 好ましくは、 レチノィ ドの生理活性を増強することができる。 従って、 上記化合物を有効成分として含む医薬は、 レチノイ ド様作用剤又はレ チノィ ド作用調節剤として有用である。上記の式（I )の化合物が上記のいずれの作 用を有しているかは、 本明細書の実施例に詳細に記載された方法又は文献記載の 方法に従って容易に確認することができる。 また、 レチノイ ド作用増強性の化合 物の評価方法については国際公開 W097/11061 (PCT/JP96/2709) に記載があり、 レチノィ ドの作用抑制性の化合物の評価方法については Eyrolles, L.， et al.， Journal of Medicinal Chemistry, 37( 10) , pp.1508-1517, 1994、 及び特願平 7 - 255912号明細書に記載がある。
上記の化合物のうち、 レチノィ ド様作用を有する化合物は、 例えば、 細胞分化 作用、 細胞増殖促進作用、 及び生命維持作用などを有しており、 ビタミン A欠乏 症、 上皮組織の角化症、 乾癬、 アレルギー疾患、 リウマチなどの免疫性疾患、 骨 疾患、 白血病、 又は癌の予防 '治療のための医薬の有効成分として用いることが できる。 また、 上記の化合物のうち、 レチノイ ド作用増強性の化合物は、 それ自 体はレチノィ ド様の作用を実質的に有していないか、 あるいは微弱又は中程度の レチノィ ド様作用を有するが、 該化合物をレチノイン酸などのレチノィ ドと共存 させた場合には、 レチノィ ドの生理活性 （代表的なものとして細胞分化作用、 細 胞増殖促進作用、 及び生命維持作用など） が顕著に増強される。
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、 このようなレチノィ ド作用増 強性の化合物自体がレチノィ ド作用を有する場合には、 その作用は相乗的作用で ある。 従って、 レチノイ ド作用増強性の化合物は、 レチノイン酸ゃレチノイン酸 様 の 生 物 活 性 を 有 す る 上 記 化 合 物 （ 例 え ば 、
4 - [ ( 5， 6 , 7, 8-tetrahydro-5 , 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthalenyl )carbamoyl ]benz oic cid: Am80など）などのレチノィ ドをビタミン A欠乏症、上皮組織の角化症、 乾癬、 アレルギー疾患、 リウマチなどの免疫性疾患、 骨疾患、 白血病、 又は癌の 予防 ·治療のための医薬として投与する場合に、 該レチノィ ドの作用増強剤とし て用いることができる。
また、上記のレチノィ ド作用増強性の化合物は、 レチノィ ドを上記疾患の治療- 予防のために投与しない場合においても、 生体内に既に存在するレチノイン酸の 作用を増強するので、 上記疾患の治療 ·予防の目的で上記化合物を医薬として投 与することも可能である。 さらに、 この化合物は、 レチノイ ドに対しての作用増 強効果のみならず、 細胞の核内に存在する核内レセプ夕一 ·スーパ一フアミリ一 (Evans, R.M. , Science, 240, p.889, 1988) に属するレセプ夕一に結合して生理 作用を発揮するステロイ ド化合物、 ビタミン D3などのビタミン D化合物、 又はチ ロキシンなどの生理活性物質の作用増強剤として用いることもできる。 例えば、 糖尿病、 動脈硬化症、 高脂血症、 高コレステロール血症、 骨疾患、 リウマチ、 又 は免疫性疾患などの疾患の予防及び/又は治療のための医薬として有用である。 このような核内レセプ夕一として、例えば、活性ビタミン D3の核内レセプ夕一、 脂肪代謝に関与する PPAR、 チロキシンレセプ夕一、 及び COUPなどが知られてい るが（以上のレセプ夕一について、 Mange lsdorf, D.J. et al . , The Retinoids, 2nd Ed. , Ravan Press, pp.319- 350, 1994 を参照のこと） 、 これらのレセプ夕一は、 いずれもレチノィ ド X レセプ夕一 (RXR) に結合して上記生理活性物質の作用を発 現させることが明らかにされている。 上記の化合物のうち、 レチノイ ド作用抑制性の化合物は、 レチノイ ドの生理活 性 （代表的なものとして細胞分化作用、 細胞増殖促進作用、 及び生命維持作用な ど） を顕著に抑制する作用を有している。 いかなる特定の理論に拘泥するわけで はないが、 このような作用を有する化合物は、 レチノイン酸レセプ夕一（RAR) と ともに二量体を形成するレチノィ F X レセプ夕一（RXR) に結合し、 レチノイン酸 などのレチノィ ドの生理活性の発現を調節するものと考えられる。この化合物は、 生体中のビタミン Aの過剰による内因的なビタミン A過剰症、 あるいは、 ビ夕ミ ン A欠乏症、 上皮組織の角化症、 乾癬、 アレルギー疾患、 リウマチなどの免疫性 疾患、 骨疾患、 白血病、 又は癌の予防 ·治療のために投与されるレチノイン酸や レ チ ノ イ ン 酸 様 の 生 物 活 性 を 有 す る ィ匕 合 物 （ 例 え ば 、 4 - [ ( 5， 6， 7， 8-tetrahydro-5 , 5, 8， 8-tetramethyl-2-naphthalenyl ) carbamoyl ]benz oic acid: Am80など） により惹起される外因的なビタミン A過剰症の治療及び/ 又は予防に有用である。
レチノィ ド作用抑制性の化合物はそれ自体を単独で、 又は他のレチノィ ドゃ制 ガン剤と組み合わせて投与することにより、 白血病などの癌を治療することが可 能である。 さらに、 上記の化合物は、 細胞の核内に存在する核内レセプ夕一 ·ス ーパ一ファミ リ一 （Evans, R.M. , Science, 240, p.889, 1988) に属するレセプ 夕一に結合して生理活性を発現する物質、 例えば、 ステロイ ド化合物、 ビタミン D3などのビ夕ミン D化合物、 又はチロキシンやリガンド不明のォ一ファンレセプ 夕一などの作用を抑制することができるので、 これらの物質の生理活性発現の調 節に用いることもできる。 従って、 レチノィ F X レセプ夕一（RXR) に結合するレ チノィ ド作用抑制性の化合物は、 例えば、 核内レセプ夕一 ·スーパ一フアミリー に属する核内レセプ夕一の 1又は 2以上が関与する生物作用の異常を伴う疾患の 予防及び/又は治療に用 V、ることができる。
本発明の最も好ましい態様に従えば、 本発明の医薬を糖尿病の予防及び Z又は 治療に用いることができる。対象となる糖尿病の成因及び病態は特に限定されず、 例えば、 ィンスリン依存型糖尿病（IDDM)又はィンスリン非依存型糖尿病（NIDDM) のいずれも適用対象であり、 インスリン作用の異常に基づくもの （例えば細胞内 グルコース利用の障害、 インスリン受容体機能障害、 インスリンの構造異常、 グ ルココルチコィ ドなどの薬物投与が関連するものなど）；ィンスリン分泌異常に基 づくもの （ダルコキナーゼ遺伝子の突然変異などの信号伝達の異常、 脬炎ゃ自己 免疫機序による脬 5細胞の部分的破壊など）；栄養障害などによるものなどは、 い ずれも本発明の医薬の適用対象である。
一般的に、 糖尿病の治療は、 急性及び慢性の合併症の発症予防又はその進展の 抑制を目的として行われている。 本発明の医薬は、 糖尿病の合併症の予防及び/ 又は治療の目的で用いることもできる。 本明細書において用いられる 「予防」 と いう用語は糖尿病又はその合併症の発症の予防を含めて最も広義に解釈する必要 がある。 また、 本明細書において用いられる 「治療」 という用語は、 疾病又はそ の合併症の根治療法、 症状の軽快、 病態の進展の抑制などを含めて最も広義に解 釈する必要がある。 本発明の医薬の好適な適用対象となる糖尿病の合併症として は、 例えば、 網膜症、 腎症、 神経障害、 高脂血症などを挙げることができるが、 これらのうち糖尿病に伴う高脂血症は本発明の医薬の好適な適用対象である。 本発明の医薬を糖尿病の予防及び/又は治療、 あるいは糖尿病の合併症の予防 及び/又は治療に用いる場合には、 同じ目的で用いられる他の医薬と併用しても よい。 例えば、 糖尿病の治療剤として用いられるチアゾリン化合物又はインシュ リン作用物質と併用した場合に、 本発明の医薬の作用が相乗的に増強される場合 があるので、 これらの医薬との併用は本発明の医薬の好ましい使用態様である。 糖尿病の治療剤として用いられるチアゾリン化合物としては、 例えば、 トログリ 夕ゾン （troglitazone, 「ノスカール」、 三共株式会社）、 ピオグリ夕ゾン (pioglitazone,特開昭 61- 267580号公報）、 BRL- 49653(特開平 1-131169号公報) などを挙げることができる。 インシュリン作用物質としては、 インシュリン、 ィ ンシユリン分泌促進薬（グリベミリ ド 'へキストマリオンルセル株式会社など）な どを挙げることができる。 このほか、 スルホニルゥレア剤、 ビグアナイ ド系血糖 降下薬、 又はひ -グリコシダ一ゼ阻害薬などの医薬と併用してもよい。 本発明の化合物からなる医薬は、 それ自体を投与してもよいが、 好ましくは、 当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物と して投与することが好ましい。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 液剤、 及びシロップ剤等を挙げるこ とができ、 非経口投与に適する医薬組成物としては、 例えば、 注射剤、 点滴剤、 坐剤、 吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤、 軟膏剤、 クリーム剤、 経皮吸収剤、 経粘膜吸収 剤、 及び貼付剤等を挙げることができる。 上記の医薬組成物は、 薬理学的、 製剤 学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。 薬理学的、 製剤学的に 許容しうる添加物の例としては、 例えば、 賦形剤、 崩壊剤ないし崩壊補助剤、 結 合剤、 滑沢剤、コ一ティング剤、 色素、 希釈剤、 基剤、 溶解剤ないし溶解補助剤、 等張化剤、 pH調節剤、 安定化剤、 噴射剤、 及び粘着剤等を挙げることができる。 本発明の医薬の投与量は特に限定されず、 種々の投与方法において適宜の投与 量を容易に選択できる。 例えば、 経口投与の場合には成人一日あたり 0.01 〜 l , 000 m 程度の範囲で用いることができるが、 患者の年齢や体重、 症状、 合併症 の有無若しくはその症状、 治療又は予防の目的などに応じて適宜増減することが 望ましい。 なお、 チアゾリン化合物若しくはインシュリン作用薬物を有効成分と して含む医薬と本発明の医薬とを併用する場合には、 チァゾリン化合物若しくは ィンシュリン作用薬物を有効成分として含む医薬の投与期間中、 及び/又はその 前後のいずれの期間においても本発明の医薬を投与することが可能である。 実施例
以下、 本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記 の実施例の範囲に限定されることはない。 実施例における化合物番号は、 上記に 好ましレ、化合物として示した化合物の化合物番号に対応している。 例 1 ： 2-[N- (5,6,7,8-テトラヒ ドロ- 5，5，8, 8-テトラメチルナフ夕レン- 2-ィル） ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸 （化合物 1 ) の製造 2 -クロ口ピリ ミジン- 5-カルボン酸ェチル 100 mg、 5,6，7,8-テ トラヒ ドロ - 5,5，8，8-テトラメチルナフ夕レン- 2-ァミン 108 mg、 K2C03 400 m の混合物を 110°Cで加熱した。 TLCで原料消失を確認後、反応液を水にあけ CH2C12で抽出し た。 有機層を Na2S04 で乾燥し、 溶媒を留去した。 残査をフラッシュシリカゲル カラムクロマ トグラフィ一 （n- Hexane ： AcOEt = 20 ： 1)にて精製し、 2- [N- (5，6，7，8-テトラヒドロ- 5，5，8，8-テトラメチルナフ夕レン- 2-ィノレ）ァミノ] ピリミジン- 5-カルボン酸ェチルの白色結晶 170 mg (91%) を得た。
Colorless cottons n - hexane- AcOEt);
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) ό" 8.95 (s, 2 H), 7.56 (br s， 1 H)， 7.44 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)， 7.31 (d, J二 9.2 Hz, 1 H), 4.37 (q, J二 7.0 Hz, 2 H), 1.69 (s， 4 H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.30 (s, 6 H)， 1.28 (s， 6 H).
2- [N- (5， 6， 7,8-テトラヒドロ- 5，5，8，8-テトラメチルナフ夕レン- 2-ィル）ァミノ] ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 52 mgをエタノール 3 ml に溶かし、 20 % K0H水 溶液 0.5 ml を加え還流した。 TLCで原料消失を確認後、 反応液を 2 N HC1 に あけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を Na2S04 で乾燥し、 溶媒を留去して目的 物 （化合物 1) の白色粗結晶 52 mg (定量的） を得た。
化合物 1：
Colorless prisms (n-hexane-AcOEt); mp >300°C;
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.94 (s, 1 H), 8.83 (s, 2 H), 7.57 (s， 1 H), 7.55 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.26 (d， J = 8.4 Hz, 1 H), 1.65 (s, 4 H), 1.25 (s, 6 H), 1.24 (s， 6 H);
Anal. Calcd for C19H23N302 · 1/2H20， C: 68.24% H: 7.23% N: 12.57%; Found C: 68.51% H: 7.02% N: 12.59%. 例 2 ： 2- [N-メチル - N- (5,6,7，8-テトラヒ ドロ- 5,5,8,8-テトラメチルナフ夕レン -2-ィル）ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸 （化合物 2) の製造
2- [N- (5,6，7，8-テトラヒドロ- 5,5，8，8-テトラメチルナフ夕レン- 2-ィル）ァミノ] ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 104 mgを DMF 3mlに溶かし、 そこへ NaH40mg を DMF 2 ml に懸濁させた液を加えた。 その後 ヨウ化メチル 0.5 ml を加え撹拌 した。 TLCで原料消失を確認後、 反応液を水にあけ CH2C12で抽出した。 有機層 を Na2S04で乾燥し、 溶媒を留去した。残査をフラッシュシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （n- Hexane： AcOEt = 20： 1)にて精製し、 2- [N-メチル -N- (5，6，7，8- テトラヒドロ- 5，5,8，8-テトラメチルナフ夕レン- 2-ィル）ァミノ]ピリミジン- 5 - カルボン酸ェチルの白色結晶 105 mg (97¾) を得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.88 (s， 2 Η), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)， 7.20 (d， J = 2.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1 H)， 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2 H)， 3.57 (s, 3 H), 1.70 (s， 4 H)， 1.36 (t， J = 7.1 Hz, 3 H), 1.30 (s, 6 H), 1.28 (s, 6 H).
2-[N-メチル - N- (5,6，7,8-テトラヒドロ- 5,5，8，8-テトラメチルナフ夕レン- 2-ィ ル）ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 75 m をエタノール 4mlに溶かし、 20% K0H 水溶液 0.5 ml を加え還流した。 T L Cで原料消失を確認後、 反応液を 2N HC1 にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を Na2S04で乾燥し、 溶媒を留去 して化合物 2の白色粗結晶 70 mg (定量的） を得た。
化合物 2：
Colorless needles (EtOH); mp >300 °C;
Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 8.75 (s， 2 H)， 7.34 (d， J = 8.4 Hz, 1 H)， 7.26 (d, J： 2.2 Hz, 1 H)， 7.07 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 1.67 (s, 4 H)， 1.27 (s, 6 H), 1.24 (s, 6 H);
Anal. Calcd for C20H25N302, C: 70.77% H: 7.42% N: 12.38%; Found C: 70.49% H: 7.43% N: 12.26%. 例 3 ： 2- [N- n-プロピル- N-(5，6,7，8-テトラヒドロ- 5，5,8,8-テトラメチルナフ夕 レン- 2-ィル）ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸 （化合物 3) の製造
2- [N- (5,6,7,8-テトラヒドロ- 5，5,8，8-テトラメチルナフタレン- 2-ィル）ァミノ ] ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 165 m を DMF 3 ml に溶かし、 そこへ NaH 130 m を DMF 2 ml に懸濁させた液を加えた。 その後ヨウ化 n-プロピル 0.5 ml を 加え撹拌した。 T L Cで原料消失を確認後、反応液を水にあけ CH2C 12で抽出した。 有機層を Na2S04 で乾燥し、 溶媒を留去した。 残査をフラッシュシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （n-Hexane ： AcOEt二 20 ： 1)にて精製し、 2-[N-n-プロピ ル- N- (5,6，7,8-テトラヒドロ- 5,5，8,8-テトラメチルナフ夕レン- 2-ィル）ァミノ] ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 116.5 mg (63%) を得た。
2- [N-n-プロピル- N-(5,6，7，8-テトラヒ ドロ- 5，5，8，8-テトラメチルナフタレン -2-ィル）ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 116.5 m をエタノール 5 mlに 溶かし、 20% K0H 水溶液 1 ml を加え還流した。 T L Cで原料消失を確認後、 反 応液を 2N HC1 にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を Na2S04で乾燥し、 溶媒 を留去して化合物 3の白色粗結晶 108 mg (定量的） を得た。
化合物 3:
Color丄 ess prisms ~hexane-AcOEt)； mp 222°C
Ή- NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.8 (s, 2 H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)， 7.08 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1 H)， 3.99 (t, J = 7.8 Hz, 2 H)， 1.74 (s， 4 H)， 1.66 (6 th, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.35 (s， 6 H), 1.31 (s, 6 H), 0.93 (t， J = 7.3 Hz, 3 H);
Anal. Calcd for C22H29N302, C: 71.90% H: 7.95% N: 11.44%; Found C: 71.79% H: 7.99% N: 11.25%. 例 4 ： 2- [N-シクロプロピルメチル -N- (5，6，7,8-テトラヒドロ- 5,5,8，8-テトラメ チルナフ夕レン- 2-ィル）ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸 （化合物 4) の製造 2 - [N- (5,6,7，8-テトラヒドロ-5，5,8，8-テトラメチルナフ夕レン- 2-ィル）ァミノ] ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル lOOmgを DMF2mlに溶かし、 そこへ NaH30mg を DMF 1.5 ml に懸濁させた液を加えた。 その後 臭化シクロプロピルメチル 0.3 ml を加え撹拌した。 TL Cで原料消失を確認後、 反応液を水にあけ CH2C12で抽 出した。 有機層を Na2S04 で乾燥し、 溶媒を留去した。 残査をフラッシュシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （n-Hexane ： AcOEt = 20 ： 1)にて精製し、 2- [N- シクロプロピルメチル - N- (5，6,7,8-テトラヒドロ- 5，5，8,8-テトラメチルナフ夕 レン- 2-ィノレ）ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 63 mg (55%) を得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.85 (s， 2 H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)， 7.18 (d, J： 2.2 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1 H)， 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.86 (d, J = 7.0 Hz, 2 H)， 1.70 (s, 4 H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)， 1.30 (s， 6 H)， 1.27 (s, 6 H)， 1.17 (br m, 1 H), 0.46 (dd, J = 5.9, 12.6 Hz, 2 H), 0.19 (dd, J = 5.0, 10 Hz, 2 H).
2-[N-シクロプロビルメチル -N- (5，6，7，8-テトラヒドロ- 5，5，8,8-テトラメチルナ フタレン- 2-ィル）ァミノ]ピリミジン- 5_カルボン酸ェチル 63 mgをエタノール 4 ml に溶かし、 20% KOH水溶液 0.5 ml を加え還流した。 TL Cで原料消失を確認 後、 反応液を 2NHC1にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を Na2S04で乾燥し、 溶媒を留去して化合物 4の白色粗結晶 55 mg (85.5%) を得た。
化合物 4:
Colorless needles (n - hexane - AcOEt); mp 232°C；
'H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 8.73 (s， 2 H), 7.36 (d, J二 8.4 Hz, 1 H)， 7.22 (d， J = 1.2 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1 H), 3.84 (d， J = 6.8 Hz, 2 H)， 1.67 (s, 4 H), 1.28 (s, 6 H)， 1.24 (s, 6 H)， 1.18 (br m, 1 H)， 0.42 (dd, J = 5.1, 13 Hz, 2 H), 0.14 (dd, J = 5.1, 10 Hz, Z H);
Anal. Calcd for C23H28N302 · 1/10H20, C: 72.64% H: 7.47%, N: 11.05%; Found C: 72.35% H: 7.67% N: 10.81%. 例 5 :2- [N- (5，6，7，8-テトラヒドロ- 3，5,5,8，8-ペン夕メチルナフ夕レン- 2-ィル） ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸 （化合物 5 ) の製造
2-クロ口ピリ ミジン- 5-カルボン酸ェチル 424 mg、 5,6,7,8-テ トラヒ ドロ - 3，5，5, 8, 8-ペン夕メチルナフ夕レン- 2-ァミン 497 mg、 K2C03 1.0 gの混合物を 110 °Cで加熱した。 T L Cで原料消失を確認後、 反応液を水にあけ CH2C12で抽出 した。 有機層を Na2S04で乾燥し、 溶媒を留去した。 残査をフラッシュシリカゲル カラムクロマ トグラフィ一 （n- Hexane ： AcOEt 10 ： 1)にて精製し、 2-[N- (5,6，7，8-テトラヒドロ- 3,5,5,8,8-ペン夕メチルナフ夕レン- 2-ィル）アミ ノ]ピリミジン- 5-カルボン酸ェチルの黄白色結晶 506 mg (61%) を得た。
Colorless prisms (n - hexane- AcOEt);
'Η-ΝΜ (400 MHz, CDC13) δ 8.93 (s， 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.16 (s， 1 H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.26 (s， 3 H), 1.69 (s， 4 H), 1.39 (t， J 7.1 Hz, 3 H)， 1.29 (s, 6 H)， 1.28 (s, 6 H).
2-[N- (5,6,7，8-テトラヒドロ- 3， 5，5， 8， 8-ペン夕メチルナフ夕レン- 2-ィル）アミ ノ]ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 53 mgをエタノール 2 ml に溶かし、 20% K0H 水溶液 0.5 ml を加え還流した。 T L Cで原料消失を確認後、 反応液を 2NHC1 に あけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を Na2S04 で乾燥し、 溶媒を留去して化合 物 5の白色粗結晶 49 mg (定量的） を得た。
化合物 5：
Colorless needles (n - hexane - AcOEt )； mp 267 °C
Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 9.39 (s, 1 H), 8.73 (s， 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.16 (s， 1 H), 2.10 (s， 3 H), 1.64 (s, 4 H), 1.25 (s, 6 H), 1.21 (s， 6 H); Anal. Calcd for C2。H25N302， C: 70.77% H: 7.42% N: 12.38%; Found C: 70.49% H: 7.42% N: 12.27%. 例 6 ： 2- [N-メチル - N- (5，6,7，8-テトラヒドロ- 3,5,5,8,8-ペン夕メチルナフタレ ン -2-ィル）ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸 （化合物 6) の製造
•2- [N- (5, 6， 7, 8-テトラヒドロ- 3，5，5,8，8-ペン夕メチルナフタレン- 2-ィル）アミ ノ]ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 80 m を DMF 2ml に溶かし、 そこへ NaH 34 m を DMF 1 ml に懸濁させた液を加えた。 その後 ヨウ化メチル 0.5 ml を加え 撹拌した。 TLCで原料消失を確認後、 反応液を水にあけ CH2C12で抽出した。 有 機層を Na2S04 で乾燥し、 溶媒を留去した。 残査をフラッシュシリカゲルカラム クロマトグラフィー （n- Hexane ： AcOEt 二 10 ： 1)にて精製し、 2-[N-メチル -N- (5,6，7，8-テトラヒドロ- 3, 5， 5,8，8-ペン夕メチルナフ夕レン- 2-ィル）ァミノ] ピリミジン- 5-カルボン酸ェチルの白色結晶 80 mg (96%) を得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.96 (s, 1 H)， 8.80 (s， 1 H), 7.19 (s, 1 H)， 7.05 (s， 1 H)， 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2 H)， 3.47 (s， 3 H), 2.06 (s, 3 H), 1.68 (s，
2 H)， 1.68 (s, 2 H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H)， 1.26 (s， 3 H), 1.25 (s, 3 H).
2- -メチル- （5，6,7，8-テトラヒ ドロ- 3, 5，5, 8, 8-ペン夕メチルナフ夕レン- 2 - ィル）ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 64 mg をェ夕ノ一ル 3 ml に溶か し、 20% K0H水溶液 0.5 ml を加え還流した。 T L Cで原料消失を確認後、 反応 液を 2NHC1 にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を Na2S04で乾燥し、 溶媒を 留去して化合物 6の白色粗結晶 57 mg (96%) を得た。
化合物 6 : Colorless needles (EtOH); mp >300°C;
Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 8.83 (br s， 1 H), 8.68 (br s， 1 H)， 7.22 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 1.65 (s， 4 H), 1.28 (s,
3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.22 (s， 3 H)， 1.20 (s， 3 H).;
Anal. Calcd for C21H27N302, C: 71.36% H: 7.70% N: 11.89%; Found C: 71.26%, H: 7.74% N: 11.77% 例 7 ： 2- [N- n-プロピル- N- (5，6，7，8-テトラヒドロ- 3, 5, 5, 8，8-ペン夕メチルナフ 夕レン- 2-ィル）ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸 （化合物 7) の製造
2- [N- (5，6,7，8-テトラヒドロ- 3,5,5,8,8-ペン夕メチルナフ夕レン- 2-ィル）アミ ノ]ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 60 m を DMF 2 ml に溶かし、 そこへ NaH 50 m を DMF 2 ml に懸濁させた液を加えた。 その後 ヨウ化 n-プロピル 0.5 ml を 加え撹拌した。 T L Cで原料消失を確認後、反応液を水にあけ CH2C 12で抽出した。 有機層を Na2S04 で乾燥し、 溶媒を留去した。 残査をフラッシュシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （n-Hexane ： AcOEt = 20 ： 1)にて精製し、 2- [N— n-プロ ピル- N- (5，6,7，8-テトラヒドロ- 3,5，5，8,8-ペン夕メチルナフ夕レン- 2-ィル）ァ ミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸ェチルおよび n-プロピルエステルの混合物 72 mg を得た。
Ή- NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.94 (s， 1 H), 8.78 (s, 1 H)， 7.18 (s， 1 H), 7.0 (s, 1 H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.02 (m， 1 H), 3.61 (m, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 1.73 (6 th， J = 7.3 Hz, 2 H)， 1.69 (s, 4 H)， 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.32 (s, 3 H)， 1.28 (s, 3 H)， 1.26 (s， 3 H)， 1.25 (s, 3 H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
2- [N- - n-プロピル- N- (5,6，7,8-テトラヒドロ- 3， 5， 5，8，8-ペン夕メチルナフタレ ン- 2-イリレ）ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 72 mgをエタノール 3 ml に 溶かし、 20% K0H 水溶液 0.5 ml を加え還流した。 T L Cで原料消失を確認後、 反応液を 2N HC1 にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を Na2S04で乾燥し、 溶 媒を留去して化合物 7の白色粗結晶 66 mg (定量的） を得た。
化合物 7：
Colorless needles (n- hexane - AcOEt); mp 193 °C;
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.01 (s， 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.0 (s, 1 H)， 4.09 (m， 1 H), 3.64 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 1.71 (6 th, J = 7.3 Hz, 2 H)， 1.69 (s， 4 H)， 1.33 (s， 3 H), 1.28 (s， 3 H), 1.26 (s, 6 H), 0.95 (t, J二 7.3 Hz, 3 H); 例 8 ： 2- [N-シクロプロピルメチル - N- (5，6，7，8-テトラヒドロ- 3,5，5，8，8-ペン夕 メチルナフ夕レン- 2-ィル）ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸 （化合物 8) の製造 2- [N- (5,6，7，8-テトラヒドロ- 3， 5，5， 8， 8-ペン夕メチルナフタレン- 2-ィル）アミ ノ]ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 80m を DMF 2ml に溶かし、 そこへ NaH 45 m を DMF2mlに懸濁させた液を加えた。 その後 臭化シクロプロピルメチル 0.3 mlを加え、 50°Cで撹拌した。 TL Cで原料消失を確認後、反応液を水にあけ CH2C12 で抽出した。 有機層を Na2S04で乾燥し、 溶媒を留去した。 残査をフラッシュシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （C C12)にて精製し、 2-[N-シクロプロビルメ チル -N- (5， 6, 7， 8-テトラヒドロ- 3， 5，5，8, 8-ペン夕メチルナフ夕レン- 2-ィル）ァ ミノ]ピリミジン- 5 -カルボン酸ェチルおよびシクロプロピルメチルエステルの混 合物 69 mgを得た。
2- [N- -シクロプロビルメチル- N- (5，6，7,8-テトラヒドロ- 3，5，5,8,8-ペンタメチ ルナフタレン- 2-ィル）ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 69 m をエタノー ル 3 ml に溶かし、 20% K0H 水溶液 0.5 ml を加え還流した。 TLCで原料消失 を確認後、 反応液を 2NHC1 にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を Na2S04で 乾燥し、 溶媒を留去して化合物 8の白色粗結晶 59 mg (69%) を得た。
化合物 8 : Pale yellow prisms (CH30H); mp 123°C;
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.96 (s， 1 H)， 8.83 (s， 1 H)， 7.18 (s, 1 H)， 7.11 (s, 1 H)， 4.10 (dd, J = 6.6, 14.1 Hz, 1 H), 3.47 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.08 (s, 3 H)， 1.69 (br s， 2 H), 1.68 (br s, 2 H), 1.33 (s， 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.26 (s, 6 H)， 1.19 (br m， 1 H), 0.47 (br m, 2 H)， 0.22 (br m， 2 H);
Anal. Calcd for C24¾】N302 · 1/4H20, C: 72.42% H: 7.98% N: 10.56%; Found C: 72.45% H: 7.94%, N: 10.35%. 例 9 ： 2- [N- (3，5-ジ- tert-ブチルフエ二ル）- N-メチルァミノ]ピリミジン- 5-カル ボン酸 （化合物 9) の製造
2 -クロ口ピリミジン- 5_カルボン酸ェチル 335 mg、 3, 5-ジ- tert -プチルァニリン 370 mg, K2C03600 mgの混合物を 110°Cで加熱した。 T L Cで原料消失を確認後、 反応液を水にあけ CH2C12で抽出した。有機層を Na2S04で乾燥し、溶媒を留去した。 残査をフラッシュシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （n- Hexane ： AcOEt ： 10 ： 1)にて精製し、 2-[N- (3，5-ジ- tert-ブチルフエニル）ァミノ]ピリミジン- 5 - カルボン酸ェチルの白色結晶 574 mg (90%) を得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.96 (s, 2 Η), 7.47 (d， J = 1.7 Hz, 2 H)， 7.41 (s, 1 H)， 7.21 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 4.37 (q, J二 7.1 Hz, 2 H)， 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.35 (s, 18 H).
2-[N-(3,5-ジ -tert-ブチルフエニル）ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 50 m を DMF 2 ml に溶かし、 そこへ NaH 45 m を DMF 1 ml に懸濁させた液を加え た。 その後 ヨウ化メチル 0.3 ml を加え撹拌した。 TL Cで原料消失を確認後、 反応液を水にあけ CH2C12で抽出した。 有機層を Na2S04 で乾燥し、 溶媒を留去し た。残査をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （n- Hexane： AcOEt = 10 ： 1)にて精製し、 2- [N-(3，5-ジ- tert-ブチルフエ二ル）- N-メチルァミノ]ピリ ミジン- 5-カルボン酸ェチルの白色結晶 49 mg (95%) を得た。
- NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.86 (s， 2 H), 7.35 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.59 (s， 3 H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.34 (s， 18 H).
2- [N-(3，5-ジ- tert-ブチルフヱニル） -N-メチルァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸 ェチル 49 mgをエタノール 4 ml に溶かし、 20% K0H水溶液 1 ml を加え還流し た。 TLCで原料消失を確認後、 反応液を 2N HC1 にあけ、 酢酸ェチルで抽出し た。有機層を Na2S04で乾燥し、 溶媒を留去して化合物 9の白色粗結晶 47mg (定 量的） を得た。
化合物 9 : Colorless needles (n-hexane- AcOEt)； mp 261-263°C;
'H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 8.74 (s, 2 H), 7.31 (br s, 1 H), 7.14 (br s，
2 H)， 3.51 (s， 3 H)， 1.29 (s， 18 H);
Anal. Calcd for C2。H27N302- 1/3H20, C: 69.13%, H: 8.03% N: 12.10%; Found C: 69.19% H: 7.78%, N: 11.87%. 例 10 :2- [N-ェチル -N- (3,5-ジ- tert-プチルフエニル）ァミノ]ピリミジン- 5-カル ボン酸 （化合物 10) の製造
2- [N-(3，5-ジ- tert -プチルフエ二ル）アミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 50 m を DMF 2 ml に溶かし、 そこへ NaH 45 mg を DMF 1 ml に懸濁させた液を加え た。 その後 ヨウ化工チル 0.3 ml を加え撹拌した。 TL Cで原料消失を確認後、 反応液を水にあけ CH2C12で抽出した。有機層を Na2S04で乾燥し、溶媒を留去した。 残査をフラッシュシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （n-Hexane ： AcOEt = 10 ： 1)にて精製し、 2- [N-ェチル -N-(3，5-ジ- tert -プチルフヱニル）ァミノ]ピリ ミジン- 5-カルボン酸ェチルの白色結晶 53 mg (99%) を得た。
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.84 (s， 2 Η), 7.37 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.35 (t， J = 7.1 Hz, 3 H)， 1.34 (s， 18 H)， 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
2- [N-ェチル -N- (3,5-ジ- tert-ブチルフェニル）ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸 ェチル 53 m をエタノール 4 ml に溶かし、 20% K0H水溶液 1 ml を加え還流し た。 TL Cで原料消失を確認後、 反応液を 2N HC1 にあけ、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を Na2S04で乾燥し、 溶媒を留去して化合物 10 の白色粗結晶 49 mg (99%) を得た。
化合物 10: Colorless cottons (n-hexane-AcOEt); mp 277°C；
Ή-NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 8.73 (s， 2 H)， 7.34 (br s, 1 H), 7.06 (br s, 2 H), 3.99 (q， J = 7.0 Hz, 2 H)， 1.29 (s， 18 H), 1.17 (t， J = 7.0 Hz, 3 H); Anal. Calcd for C21H29N302- 1/6H20, C: 70.35% H: 8.25% N: 11.72%; Found C: 70.37% H: 8.06% N: 11.64 . 例 11 :2- [N- (3，5-ジ- tert-ブチルフエ二ル）- N- n-プロピルァミノ]ピリミジン- 5- カルボン酸 （化合物 11) の製造
2-[N- (3,5-ジ- tert-ブチルフエニル）ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 50 mgを DMF 2 ml に溶かし、 そこへ NaH 40 m を DMF 1 ml に懸濁させた液を加え た。 その後 ヨウ化 n-プロピル 0.3 ml を加え撹拌した。 TLCで原料消失を確 認後、 反応液を水にあけ CH2C12で抽出した。有機層を Na2S04で乾燥し、 溶媒を留 去した。 残査をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n- Hexane ： AcOEt = 10 ： 1)にト精製し、 2- [N- (3,5-ジ- tert-ブチルフエ二ル）- N-n-プロピル ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸ェチルおよび n-プロピルエステルの混合物 56 mg を得た。
2 - [N-( 3， 5-ジ -tert-ブチルフエニル） -N-n-プロピルアミノ]ピリミジン- 5-カルボ ン酸ェチル 56 m をエタノール 4 ml に溶かし、 20% K0H水溶液 1 ml を加え還 流した。 TL Cで原料消失を確認後、 反応液を 2N HC1 にあけ、 酢酸ェチルで抽 出した。有機層を Na2S04で乾燥し、 溶媒を留去して化合物 11の白色粗結晶 51.5 mg (99¾) を得た。
ィ匕合物 11: Colorless prisms (n-hexane-CH2Cl2); mp 219 °C;
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.87 (s, 2 H)， 7.39 (t， J = 1.8 Hz, 1 H)， 7.06 (d, J = 1.7 Hz, 2 H)， 3.96 (m, 2 H), 1.71 (6th, J： 7.5 Hz, 2 H)， 1.34 (s, 18 H), 0.94 (t， J = 7.4 Hz, 3 H);
Anal. Calcd for C22H31N302' 1/5H20， C: 70.82% H: 8.48% N: 11.27%; Found C: 70.79% H: 8.27% N: 11.18%. 例 12： 2- [N-シクロプロピルメチル -N- (3，5-ジ -tert-プチルフエニル）ァミノ]ピ リミジン- 5-カルボン酸 （化合物 12) の製造
2 - [N-(3，5-ジ- tert-ブチルフエニル）ァミノ]ピリミジン- 5-カルボン酸ェチル 50 mgを DMF 2 ml に溶かし、 そこへ NaH 45 mg を DMF 1 ml に懸濁させた液を加え た。 その後 臭化シクロプロピルメチル 0.2 mlを加え撹拌した。 T L Cで原料消 失を確認後、 反応液を水にあけ CH2C12で抽出した。有機層を Na2S04で乾燥し、 溶 媒を留去した。 残査をフラッシュシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (n-Hexane ： AcOEt = 10 1)にて精製し、 2-[N-シクロプロピルメチル -N- (3,5- ジ- tert-ブチルフエニル）ァミノ]ピリミジン- 5 -カルボン酸ェチルおよびシクロ プロピルメチルエステルの混合物 55 mg (96%) を得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.84 (s, 2 Η), 7.37 (t， J = 1.7 Hz, 1 H)， 7.10 (d, J = 1.7 Hz, 2 H), 4.33 (q， J = 7.1 Hz, 2 H), 3.87 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.34 (s, 18 H), 1.26 (br m， 1 H), 0.46 (m, 2 H), 0.18 (d， J = 4.6 Hz, 10.5 Hz, 2 H).
2- [N-シクロプロピルメチル -N- ( 3 , 5-ジ- tert -プチルフエ二ル）ァミノ]ピリミジ ン -5-カルボン酸ェチル 55 m をエタノール 4 mlに溶かし、 20% K0H水溶液 1 ml を加え還流した。 TL Cで原料消失を確認後、 反応液を 2N HC1 にあけ、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を Na2S04で乾燥し、 溶媒を留去して化合物 12 の白色粗 結晶 51.5 mg (定量的） を得た。
化合物 12: Colorless powder (n- hexane- CH2C12)； mp 194 °C;
Ή - NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.89 (s， 2 H), 7.40 (t, J = 1.8 Hz, 1 H)， 7.11 (d， J = 1.8 Hz, 2 H)， 3.89 (d， J = 7.0 Hz, 2 H), 1.34 (s， 18 H), 1.18 (br m， 1 H), 0.48 (dd, J = 4.6, 13 Hz, 2 H), 0.20 (dd, J = 5, 10.1 Hz, 2 H); Anal. Calcd for C23H31N302-1/3H20, C: 71.28% H: 8.24% N: 10.85%; Found C: 71.29% H: 7.99% N: 10.73%. 試験例 1： HL- 60細胞における細胞分化誘導検定
各化合物に関して、 単独での細胞分化誘導作用および共存するレチノィ ドの細胞 分化誘導作用に対する効果を検討した。 比較および共存させるレチノィ ドとして Am80 [4- [ ( 5, 6，7，8-テトラヒ ドロ- 5, 5，8，8-テ トラメチル -2-ナフ夕レニル）カル バモイル]安息香酸 （l x lO—1Q M) を用いた。 特開昭 61- 76440号公報に記載された 方法に準じて、 前骨髄球性白血病細胞株 HL- 60を用いて、 顆粒球系への分化を形 態変化およびニトロブルーテトラゾリゥム （NBT) の還元能測定により判定した。 以下の表に示した分化した細胞の割合 (％)は NBT還元能から算出した。結果を表 1 に示す。
表 1
化合物単独での分化誘導 1 X 10— 1Q M Am80と共存時の
した細胞の割合 （％) 分化誘導した細胞の割合 （％) 化合物 濃 度 (M) 度 (M)
番 号 10-8 If)-7 If)-6 none 10-11 10- 10 10-9 10 -7
-8 10
1 2 2 44 10 19 17 22 17 39
2 2 37 81 5 6 7 18 81 78
3 9 14 16 11 27 60 90 87 89
4 6 9 6 10 43 71 74 83 89
5 1 3 9 10 18 18 25 49 85
6 2 11 10 5 5 16 58 81 78
7 2 3 2 10 23 53 76 83 82
8 3 4 4 5 9 26 63 84 81
9 2 1 1 2 12 17 14 18 24
10 1 3 2 2 18 15 18 38 81
11 1 2 1 2 18 29 47 87 86
12 2 3 3 2 19 27 59 80 90

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記の一般式（I ) :
Figure imgf000030_0001
R
(式中、 R1は水素原子、 C1-6アルキル基、 C1-6アルケニル基、又はァシル基を示し ； R2及び R3はそれそれ独立に水素原子又は C1-6アルキル基を示すか、 あるいは隣り 合う R2及び R3がー緖になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに 置換基を有することもある芳香族 5〜 7員環又は非芳香族 5〜 7員環を形成して もよく ； R4は水素原子、 ヒドロキシル基、 C1-6アルコキシル基、 C1-6アルキル基、 ニトロ基、 又はハロゲン原子を示し ； HAr は 1個から 3個のへテロ原子を含み置 換基を有することもある 5員環又は 6員環のへテロアリールジィル基を示し、 R5 は水素原子又は C1-6アルキル基を示す） で表される化合物又はその塩。
2 . 請求の範囲第 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成 分として含む医薬。
3 .糖尿病の予防及び/又は治療のために用いる請求の範囲第 2項に記載の医薬。
4 . 請求の範囲第 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成 分として含むレチノィ ド作用調節剤。
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