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WO2000069845A1 - Procedes de preparation de derives de 2,3-dihydrothiepine - Google Patents

Procedes de preparation de derives de 2,3-dihydrothiepine Download PDF

Info

Publication number
WO2000069845A1
WO2000069845A1 PCT/JP2000/003182 JP0003182W WO0069845A1 WO 2000069845 A1 WO2000069845 A1 WO 2000069845A1 JP 0003182 W JP0003182 W JP 0003182W WO 0069845 A1 WO0069845 A1 WO 0069845A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
optionally substituted
salt
substituted
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/003182
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tatsuya Ito
Tomomi Ikemoto
Kiminori Tomimatsu
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority to CA002373464A priority Critical patent/CA2373464A1/en
Priority to EP00929779A priority patent/EP1184381A4/en
Priority to US10/019,987 priority patent/US6566535B1/en
Priority to AU47775/00A priority patent/AU4777500A/en
Publication of WO2000069845A1 publication Critical patent/WO2000069845A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/04—Seven-membered rings not condensed with other rings

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 2,3-dihydrochepin derivative.
  • 2,3-dihydrobenzozochepine derivatives are synthesized by subjecting phenylthiobutyric acid to an intramolecular dehydration ring-closing reaction, introducing a C1 unit at the tertiary position of the obtained ketone body, and performing reduction and dehydration reactions.
  • the method was disclosed in patent applications such as PCTZJ P 98/05708 (WO 99/32 100) and Japanese Patent Application No. 10-363404 (PCT / JP 99/07148).
  • PCT / JP 99/07148 Japanese Patent Application No. 10-363404
  • the Dieckmann-type cyclization reaction the method of Nagamatsu et al. (J. Heterocyclic Chem., 28, 513 (1991)) and the method described in W098 / 55475 are known.
  • these methods use raw materials that are difficult to obtain, or reagents that have a problem in disposal, or reagents that are not suitable for large-scale synthesis, and have long
  • R 1 represents an electron-withdrawing group
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted amino group, or a substituted
  • R 8 often represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group. Wherein the compound or a salt thereof is subjected to a ring-closure reaction.
  • R 1 represents an electron withdrawing group
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted
  • ring A represents an optionally substituted benzene ring
  • R 8 represents a hydrogen atom Or a hydrocarbon group which may be substituted.
  • R 6 and R 7 are each a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, Represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, wherein R 6 and R 7 may combine to form a ring, and R 8 represents a hydrogen atom or a substituted Represents a hydrocarbon group which may be present.
  • R ′ represents an electron withdrawing group
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted, It represents a thiol group which may be substituted, a hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted.
  • X represents a leaving group
  • R 8 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • ring A represents an optionally substituted benzene ring. Or a salt thereof, and a compound of the formula
  • R 1 represents an electron-withdrawing group
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, an octa-logen atom, an amino group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted, It represents a thiol group which may be substituted, a hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted.
  • R 1 represents an electron-withdrawing group
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each a hydrogen atom
  • R 9 represents an optionally substituted hydrocarbon group, and R 6 and R 7 may combine to form a ring.
  • each symbol is as defined above (this compound may have any of an enol-type or keto-type structure) or a method for producing a salt thereof;
  • R 1 represents an electron-withdrawing group
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group
  • Replaced Re represents an optionally substituted thiol group, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 9 represents an optionally substituted hydrocarbon group
  • ring A represents a substituted Represents an optionally substituted benzene ring.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is subjected to a ring-closure reaction in a solvent containing a carbonic acid diester in the presence of an alcoholate.
  • each symbol is as defined above (this compound may have any of an enol-type or keto-type structure) or a method for producing a salt thereof;
  • R 1 represents an electron-withdrawing group
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, An optionally substituted thiol group, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted
  • A represents a benzene ring which may be substituted
  • R 8 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted. Or a salt thereof;
  • X represents a leaving group
  • R 8 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted
  • ring A represents a benzene ring which may be substituted.
  • R 1 represents an electron-withdrawing group
  • R 2 , R 3 , R 4, and R 5 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group
  • R 4 represents an optionally substituted thiol group, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • X is a fluorine atom.
  • the term “electron withdrawing group” includes, for example, (i) a carboxyl group which may be esterified or amidated, (ii) a formula — (CO) R 9 (wherein R 9 Represents hydrogen or a hydrocarbon group which may be substituted), (iii) a nitryl group, (iv) a nitro group, and (V) a formula — (S ⁇ m ) R 10 (wherein m represents 1 or 2, R 1G represents an optionally substituted hydrocarbon group), a group represented by the following formula: (vi) Formula — PR 1 ⁇ 12 , wherein R 11 and R 12 are each substituted (Vii) a group represented by the formula: (vii) a formula — (P ⁇ ) (OR 13 ) (OR 14 ), wherein R 13 and R 14 are each hydrogen or A group represented by an optionally substituted hydrocarbon group), (vii
  • a formula — (CO) OR 15 (where R 15 is hydrogen or substituted A hydrocarbon group which may be substituted), and the “amidated carboxyl group” includes a group represented by the formula — (CO) NR 16 R 17 (wherein R 16 and R 17 Each represents hydrogen or a hydrocarbon group which may be substituted, and R 16 and R 17 are bonded to each other and have a 5- to 7-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic amino (eg, tetrahydro And the like, which may form pyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.).
  • lower (C 2 _ 6) alkylene e.g., dimethylene, preparative Rimechiren, tetra methylene etc.
  • Alkylene more preferably lower (C 2 _ 4 ) alkylene
  • these divalent groups may have a substituent, and examples of the substituent, for example a hydroxyl group, a halogen, ⁇ Bok 4 alkyl, and the like _ 4 alkoxy.
  • Ariru group in the optionally substituted Ariru group (vii i), for example, phenyl, etc. C 6 ⁇ 4 Ariru naphthyl, etc., preferably Ce-i. Aryl, and more preferably phenyl.
  • the aryl group has the same substituent as the substituent which the “optionally substituted hydrocarbon group” described below may have: You may have up to three.
  • alkenyl group in the optionally substituted alkenyl group of the above (ix) includes, for example, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms such as vinyl, allyl, crotyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl and the like. etc., preferably such as a lower (C 2 _ 6) alkenyl Le, more preferably and vinyl.
  • the alkenyl group is described below.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” may have 1 to 3 substituents similar to the substituents that may be possessed.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” used in the present specification, for example,
  • alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc .; preferably lower ( ⁇ DOO 6) such as an alkyl and the like);
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl Le, cyclohexyl, etc.
  • c 3 _ 7 cycloalkyl such as heptyl cyclohexane can be mentioned et be
  • alkenyl e.g., vinyl, Ariru (allyl), crotyl, 2-pentenyl, alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, such as cyclohexenyl 3, preferably lower (C 2 _ 6) an alkenyl and the like);
  • cycloalkenyl for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl and the like;
  • alkynyl for example, Echiniru, 1-propynyl, 2-propynyl, 1 one heptynyl, 2-pentynyl, alkynyl carbon number 2-10, such hexynyl to 3, preferably lower (C 2 _ 6) alkynyl such as And the like);
  • Ariru e.g., phenyl, ⁇ 6 _ 14 Ariru of naphthyl, preferably C 6 - 10 Ariru, more preferably like phenyl
  • aralkyl eg, phenylalkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.) and the like); among which, alkyl is preferred, and alkyl such as methyl and ethyl is more preferred. Especially, methyl is preferably used.
  • the hydrocarbon group may have a substituent.
  • substituents include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, and optionally substituted thiol.
  • Groups eg, thiol, 4- alkylthio, etc.
  • Optionally substituted amino groups eg, amino, monoalkylamino,
  • the “halogen atom” represented by R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 includes, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • the ⁇ optionally substituted amino group '' represented by R 2 , R 3 , R ⁇ R 5 , R 6 and R 7 includes the aforementioned ⁇ optionally substituted hydrocarbon group ''
  • the number of substituents may be any of 0 to 2, and when there are two substituents, the two substituents are the same or different. May be.
  • the two substituents are bonded to each other to form a 5- to 7-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic amino group (eg, tetrahydropyrrol, piperazine, piperidine, morpholine) together with an adjacent nitrogen atom. , Thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.).
  • the ⁇ optionally substituted hydroxyl group '' represented by R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 includes the aforementioned ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' And a hydroxyl group which may be substituted.
  • the ⁇ optionally substituted thiol group '' represented by R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and R 7 is the above-mentioned ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' Examples thereof include an optionally substituted thiol group.
  • the “heterocycle” in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 2 , R 3 , R ⁇ R 5 , R 6 and R 7 is an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom 5- to 7-membered aromatic complex containing at least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) of 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from And a saturated or unsaturated non-aromatic heterocycle (aliphatic heterocycle).
  • the “aromatic heterocycle” is a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycle (for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazolyl, isoxazolyl, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4 —Thiadiazol, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, etc.) and the like, and “non-aromatic complex ring”.
  • aromatic monocyclic heterocycle for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazolyl, isoxazolyl, thiazole, iso
  • Examples include 5 such as pyrrolidine, tetrahydrofuran, thiolane, piberidine, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, piperazine, and pyran.
  • the heterocyclic ring is preferably a 5- to 6-membered aromatic ring.
  • furan, thiophene, pyrroyl, and pyridine preferably Is preferably a 6-membered ring).
  • Examples of the substituent that the heterocyclic ring may have include the same substituents as the substituent that the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” may have, and the like.
  • the number may be one to three.
  • R 1 is preferably an esterified propyloxyl group
  • R 8 is preferably a hydrogen atom
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen atoms or substituted.
  • a hydrogen atom is more preferable
  • R 6 and R 7 are preferably bonded to each other to form an optionally substituted benzene ring.
  • the “optionally substituted benzene ring” may have Examples of good substituents include the same substituents as the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon group” may have; spacers (for example, a straight-chain portion having 1 atom Or four divalent groups, etc.), and the above-mentioned “optionally substituted aryl group” (preferably a direct bond, the above-mentioned “substituted And an aryl group)), and among them, an electron donating group is preferable. Examples of the number of substituents include 1 to 4.
  • spacer is, for example, 1 (CH 2 )-[a represents an integer of 1 to 4 (preferably an integer of 1 to 2 )],-(CH 2 ) b- X a - [b represents an integer of 0 to 3 (preferably 0 to 1 an integer), X a is an optionally substituted imino group (e.g., lower (c ⁇ 6) lower alkyl, a lower (C 3 _ 7 ) Cycloalkyl, formyl, lower (C
  • Examples of the ring formed by combining R 6 and R 7 include, for example, C 5 _ 7 cycloalkene (eg, 1-cyclopentene, 2-cyclopentene, 3-cyclopentene, 2-cyclohexene, 3-cyclohexene) cyclohexene, etc.), C 5 _ 6 cycloalkadiene (e.g., 2, 4 Shikuropen evening Zhen, 2, Kisajen to 4-cyclopropyl, 2, 5-cycloheteroalkyl Kisaji E down, etc.) for 5-7 membered, such as (preferably 5 6 to 6 membered) unsaturated alicyclic hydrocarbons; 6-membered aromatic hydrocarbons such as benzene; 1 to 3 (preferably 1 to 3) heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and the like. 5 to 7-membered aromatic heterocyclic ring, unsaturated non-aromatic heterocyclic ring (aliphatic heterocyclic ring) containing at least 1 (preferably 1 to 4,
  • aromatic heterocycle as a ring formed by the bonding of R 6 and R 7, a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycle (for example, furan, thiophene, pyrroyl, oxazole, Isooxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazol, 1,2,3_oxaziazole, 1,2,3-thiadiazol, 1,2,3-triazol, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine
  • non-aromatic heterocyclic ring as a ring formed by combining R 6 and R 7 include, for example, a partial double bond of the aforementioned aromatic monocyclic heterocyclic ring is saturated. And a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle.
  • the ring formed by the bonding of R 6 and R 7 is preferably a 5- to 6-membered aromatic ring, more preferably benzene, furan, thiophene, pyrrole, pyridine (preferably a 6-membered ring) and the like. Is preferred.
  • the ring formed by the bonding of R 6 and R 7 may have a substituent.
  • substituents include the “benzene ring” in the “optionally substituted benzene ring” described above.
  • the same substituents as the substituents which may be substituted are mentioned, and 1 to 3 identical or different substituents may be substituted at any substitutable position.
  • Examples of the leaving group used in the present specification include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a compound represented by the formula O (SO m ) R [wherein m represents 1 or 2 And R represents an optionally substituted hydrocarbon group (preferably, optionally halogenated alkyl, and more preferably, trifluoromethyl). And a halogen atom are preferable, and a fluorine atom and a bromine atom are particularly preferable.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • O (SO m ) R wherein m represents 1 or 2 And R represents an optionally substituted hydrocarbon group (preferably, optionally halogenated alkyl, and more preferably, trifluoromethyl).
  • a halogen atom are preferable, and a fluorine atom and a bromine atom are particularly preferable.
  • the compound having the substituent is a basic compound according to the type of the substituent exemplified above, it can be converted to a salt using an acid according to a conventional method.
  • an acid may be any acid as long as it does not hinder the reaction.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, and sulfamic acid, and formic acid Acetic acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, organic acids such as P-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc., and acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid. Is mentioned.
  • the obtained compound is a salt, it may be converted to a free base according to a conventional method.
  • the compound having the substituent is When it becomes an acidic compound, it can be converted to a salt using a base according to a conventional method.
  • the salt with a base may be a salt with any base as long as it does not hinder the reaction, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a basic amino acid And the like.
  • Suitable examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like. .
  • salts with organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N , ⁇ '-dibenzylethylenediamine.
  • Salts with amines and the like can be mentioned.
  • Preferable examples of the salt with a basic amino acid include salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • carbonic acid diester includes Z— ⁇ (CO) o-z ′, wherein Z and Z ′ are each an optionally substituted hydrocarbon group (preferably substituted Which may be a liquid group at the reaction temperature for carrying out the reaction of the present invention. Further, Z and Z ′ are preferably the same, and as the diester carbonate, dialkyl carbonates such as dimethyl carbonate, getyl carbonate and the like are preferably used.
  • the reaction described in the above (1) is performed, for example, under the following reaction conditions.
  • each symbol is as defined above, or a salt thereof, by subjecting the compound to a ring closure reaction
  • each symbol is as defined above, or a salt thereof.
  • the reaction described in the above (1) is preferably performed in the presence of a base.
  • the base include metal hydrides (eg, hydrides of alkali metals such as sodium hydride, potassium hydride, etc.), metal hydrocarbon (e.g., n- butyl lithium, a compound having a chemical bond C i _ 4 alkyl and Al force Li metal is bonded directly etc.), alcoholates (e.g., NaOMe, NaOEt, t-BuONa, t-BuOK, such as compounds in which the hydroxyl of an alcohol is replaced with an alkali metal, alkali metal hydroxides (eg, NaOH, K0H, etc.), basic carbonates (eg, sodium salts, potassium salts, etc.) Alkali metal or calcium salts, carbonates with alkaline earth metal salts such as magnesium salts, etc.), basic bicarbonates (eg, alkali salts such as sodium salts, potassium salts, etc.) Bicarbonates with metal salts, etc
  • metal hydride compounds eg, sodium hydride, potassium hydride, etc.
  • alcoholates eg, NaOMe, NaOEt, t-BuONa, t-BuOK, etc.
  • alcoholates eg, , NaOMe, Na0Et, t-BuONa, t-BuOK, etc.
  • the amount of the base used in the reaction described in (1) above is preferably about 0.1 to 100 equivalents. Or 1 to 5 equivalents.
  • Reaction solvents include halogenated solvents (eg, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, etc.), aliphatic hydrocarbons (eg, n-hexane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.) ), Ethers (eg, tetrahydrofuran (THF), getyl ether, etc.), polar solvents (eg, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMS0), etc.), diester carbonates (eg, dimethyl carbonate, dicarbonate Ethyl, dialkyl carbonates such as 1 to 4 alkyl esters, etc., formic esters (eg, 4 alkyl formic esters, etc.), oxalic diesters (eg, dialkyl oxalate, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol) , Propanol, isopropanol, n-but
  • ethers e.g., tetrahydrofuran (THF), Jechi Rue one ether, etc.
  • a diester carbonate e.g., dimethyl carbonate Jechiru, etc.
  • the reaction may be carried out in an appropriate mixed solvent, but preferably in a solvent containing a carbonic acid diester.
  • the reaction temperature is usually about -20 to 200 :, preferably about 15 to 90 :, and the reaction time is usually about 0.1 to 100 hours, preferably about 1 to 50 hours.
  • reaction described in (8) above is performed, for example, under the following reaction conditions.
  • each symbol is as defined above, or a salt thereof, by subjecting the compound to a ring closure reaction
  • the reaction described in the above (8) is preferably carried out in the presence of a base.
  • the base include metal hydrides (eg, hydrides of alkali metals such as sodium hydride, potassium hydride, etc.), Metal hydrocarbons (eg, n-butyllithium, etc., compounds having a chemical bond between alkyl and alkali metal, etc.), alcoholates (eg, NaOMe, NaOEt, t-BuONa, t-BuOK, Alkali metal hydroxides (eg, NaOH, K0H, etc.), basic carbonates (eg, sodium salts, potassium salts, etc.) Or carbonates with alkaline earth metal salts such as calcium salts, magnesium salts, etc.), basic hydrogen carbonates (eg, alkali gold such as sodium salts, potassium salts, etc.) Salt, bicarbonate, etc.), organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, pic
  • metal hydride compounds eg, sodium hydride, potassium hydride, etc.
  • alcoholates eg, NaOMe, t-t, t-BuONa, t-BuOK, etc.
  • NaOMe, NaOEt, t-BuONa> t-BuOK, etc. are preferably used.
  • the amount of the base used in the reaction described in the above (8) is about 0.1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents.
  • a halogenated solvent eg, methylene chloride, dichloroethane, Roloform, etc.
  • aliphatic hydrocarbons eg, n-hexane, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran (THF), getyl ether, etc.
  • Polar solvents eg, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMS0), etc.
  • diester carbonates eg, dimethyl carbonate, diethyl carbonate, etc., dialkyl carbonates, etc.
  • formate esters eg, formic acid
  • alkyl ester oxalic acid diesters
  • oxalic acid diesters eg, such as oxalic acid di C i _ 4 Al kill esters
  • alcohols e.g., methanol, ethanol, propanol one
  • ethers eg, tetrahydrofuran (THF) Jechi Rue one ether, etc.
  • a diester carbonate e.g., dimethyl carbonate Jechiru, etc.
  • the reaction may be carried out in an appropriate mixed solvent, but preferably in a solvent containing a carbonic acid diester.
  • the reaction temperature is usually about -20 to 200 t :, preferably about 15 to 90, and the reaction time is usually about 0.1 to 100 hours, preferably about 1 to 50 hours.
  • reaction described in the above (15) is carried out, for example, under the following reaction conditions.
  • the reaction described in the above (15) is preferably carried out in the presence of a base.
  • a base include metal hydrides (eg, hydrides of alkali metals such as sodium hydride, potassium hydride, etc.), Metal hydrocarbons (eg, n-butyllithium, etc., compounds having a chemical bond between C 1 ⁇ alkyl and alcohol metal), alcoholates (eg, NaOMe, NaOEt, t-BuONa , T-BuOK, etc., such as compounds in which the hydrogen of the hydroxyl group of alcohols is replaced with alkali metal, hydroxides of alkali metal (eg, NaOH, K0H, etc.), basic carbonates (eg, sodium Salts, alkali metal salts such as potassium salts or calcium salts, carbonates with alkaline earth metal salts such as magnesium salts, etc.), basic hydrogen carbonates (eg, alkalis such as sodium salts, potassium salts, etc.) Bicarbonates with metal salts, etc.),
  • metal hydride compounds eg, sodium hydride, potassium hydride, etc.
  • alcoholates eg, NaOMe, NaOEt, t-BuONa, t-BuOK, etc.
  • potassium carbonate-alcohol It is preferably used.
  • the amount of the base used in the reaction described in the above (15) is about 0.1 to 100 equivalents, preferably 5 equivalents.
  • reaction described in (15) above may be performed in the presence of a catalyst.
  • catalysts containing transition metals such as nickel and palladium.
  • Reaction solvents include halogenated solvents (eg, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, etc.), aliphatic hydrocarbons (eg, n-hexane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.) ), Ethers (eg, tetrahydrofuran (THF), dimethyl ether, etc.), polar solvents (eg, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMS0), etc.), diester carbonates (eg, dimethyl carbonate, dicarbonate Echiru, di ⁇ such 1 - 4 such as an alkyl ester), formic acid esters (e.g., formic acid - such as 4 alkyl esters), oxalic acid diesters (eg, such as ox
  • the reaction temperature is usually about -20 to 200, preferably about 15 to 90, and the anti-J3 ⁇ 4 time is usually about 0.1 to 100 hours, preferably about 1 to 50 hours.
  • each symbol is as defined above, or a salt thereof is preferably passed as an intermediate, but the reaction is preferably carried out without isolation of the intermediate.
  • various reaction conditions eg, type and amount of base, presence or absence of catalyst, type of solvent, reaction temperature, reaction time, etc.
  • first step and the second step are each independently May be partially overlapped, and some of the intermediates may be closed during the first step, but one step (one step) without changing the reaction conditions.
  • the reaction may proceed with.
  • the intermediate when it is necessary to actively form the intermediate, for example, in the absence of alcoholates (preferably in the presence of a basic carbonate; more preferably in the presence of potassium carbonate) And a step of forming the intermediate in the absence of a carbonic acid diester (preferably in the presence of a polar solvent; more preferably in the presence of dimethylformamide), and then in the presence of an alcoholate (preferably Or in the presence of a basic carbonate; more preferably in the presence of potassium carbonate) and in the presence of Z or a carbonic acid diester (preferably in the presence of a polar solvent; more preferably in the presence of dimethylformamide).
  • the intermediate can be formed by, for example, advancing a step of ring-closing the intermediate, and the intermediate can be isolated. There is, in any case where the reaction to proceed in the case and one step allows the reaction to proceed in two steps, without isolation of the intermediate, preferably to carry out the reaction in 1 pop Bok.
  • each symbol is as defined above, or a salt thereof.
  • the reaction described in the above (21) is preferably performed in the presence of a base.
  • the base include metal hydrides (eg, hydrides of alkali metals such as sodium hydride, potassium hydride, etc.), metal hydrocarbon (e.g., n- butyl lithium, compounds CI_ 4 alkyl and alkali metal has a chemical bond directly attached, such as such), Arcola Ichito compound (eg, NaOMe, NaOEt, t-BuONa, t- Alkali metal hydroxide (eg, NaOH, K0H, etc.), basic carbonate (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), alkali metal hydroxide (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), alkali metal hydroxide (eg, NaOH, K0H, etc.) Salt or calcium salt, carbonate with alkaline earth metal salt such as magnesium salt, etc.), basic hydrogen carbonate (eg, alkali gold such as sodium salt, potassium salt etc.) Genus salts,
  • metal hydrogen compounds eg, sodium hydride, potassium hydride, etc.
  • alcoholates eg, NaOMe, NaOEt, t-BuONa, t-BuOK, etc.
  • potassium carbonate-alcohol Mixtures are preferably used.
  • the amount of the base used in the reaction described in the above (21) is about 0.1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents.
  • reaction described in (21) above may be performed in the presence of a catalyst.
  • catalysts containing transition metals such as nickel and palladium.
  • Reaction solvents include halogenated solvents (eg, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, etc.), aliphatic hydrocarbons (eg, n-hexane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.) ), Ethers (eg, tetrahydrofuran (THF), getyl ether, etc.), polar solvents (eg, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMS0), etc.), diester carbonates (eg, dimethyl carbonate, dicarbonate Echiru di alkyl esters, etc.), formic acid esters (e.g., such as, formic acid alkyl ester), oxalic acid diesters (eg, such as oxalic acid di.
  • Bok 4 Al kill esters examples include alcohols (e.g., methanol, ethanol, propanol , Isopropanol, n-butanol, 2-methoxyethanol, etc.) Etc. While is used, also, the reaction may be a mixed solvent of appropriate but, it is preferable to react in a mixed solvent of a carbonic diester and dimethylformamide.
  • the reaction temperature is usually about -20 to 200, preferably about 15 to 90, and the reaction time is usually about 0.1 to 100 hours, preferably about 1 to 50 hours.
  • each symbol is as defined above, or a salt thereof is preferably passed through as an intermediate, but it is preferable to carry out a ring closure reaction without isolating the intermediate.
  • each symbol is as defined above, or a salt thereof is subjected to a ring closure reaction in the presence of an alcoholate in a solvent containing diester carbonate,
  • this compound may have any of an enol-type or keto-type structure) or a salt thereof.
  • Examples of the alcoholate used in the reaction described in the above (27) include compounds in which the hydrogen of the hydroxyl group of a C ⁇ 4 alcohol has been replaced with an alkali metal, such as NaOMe, NaOEt, ⁇ -BuONa, t-BuOK, and the like. No.
  • the amount of the alcoholate used in the reaction described in the above (27) is about 0.1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents.
  • reaction solvent examples include a halogen-based solvent (eg, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, etc.), an aliphatic hydrocarbon (eg, n-hexane, etc.), an aromatic hydrocarbon (eg, benzene, toluene) ), Ethers (eg, tetrahydrofuran (THF), getyl ether, etc.), polar solvents (eg, dimethylformamide (DMF), Sulfoxide (DMS0), etc.), a diester carbonate (e.g., dimethyl carbonate, di Echiru, such as di C i _ 4 alkyl esters, etc.), formic acid esters (e.g., formic acid 4 alkyl esters), oxalic acid diesters ( For example, oxalic acid di.
  • a halogen-based solvent eg, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, 2-methoxyethanol, etc.
  • Diesters eg, dimethyl carbonate, getyl carbonate, etc.
  • the reaction may be carried out in an appropriate mixed solvent, but preferably in a solvent containing a carbonic acid diester.
  • the reaction temperature is usually about -20 to 200, preferably about 15 to 90, and the reaction time is usually about 0.1 to 100 hours, preferably about 1 to 50 hours.
  • reaction described in (30) above is performed, for example, under the following reaction conditions.
  • each symbol is as defined above, or a salt thereof is subjected to a ring closure reaction in the presence of an alcoholate in a solvent containing diester carbonate,
  • this compound may have any of an enol-type or keto-type structure) or a salt thereof.
  • reaction conditions for the reaction described in (30) above include the same reaction conditions as those for the reaction described in (27) above.
  • the reaction described in the above (37) is preferably carried out in the presence of a base.
  • a base include metal hydrides (eg, alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, etc.), and metals.
  • Hydrocarbons eg, ⁇ -butyllithium, etc., compounds with a chemical bond between alkyl and alkali metal, etc.
  • alcoholates eg, NaOMe, NaOEt t-BuONa, t-BuOK, etc.
  • Ci_ 4 Alkali metal hydroxides eg, NaOH, K0H, etc.
  • basic carbonates eg, sodium salt, potassium salt, etc.
  • calcium Salts carbonates with alkaline earth metal salts such as magnesium salts, etc.
  • basic bicarbonates eg, alkali metals such as sodium salts, potassium salts, etc.
  • organic bases eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.
  • potassium carbonate is preferably used, such as a carbonate salt (eg, an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt or a carbonate salt with an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt).
  • a carbonate salt eg, an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt or a carbonate salt with an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt.
  • the amount of the base used in the reaction described in the above (37) is about 0.1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents.
  • reaction solvents include halogenated solvents (eg, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, etc.), aliphatic hydrocarbons (eg, n-hexane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.) ), Ethers (eg, tetrahydrofuran (THF), getyl ether, etc.), polar solvents (eg, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMS0), etc.), diester carbonates (eg, dimethyl carbonate, di Echiru, such as di C i _ 4 alkyl esters, etc.), formic acid esters (e.g., formic acid 4 alkyl esters), oxalic acid diesters (eg, such as oxalic acid
  • the reaction temperature is usually about -20 to 200 t: preferably about 15 to 9 (TC, and the reaction time is usually about 0.1 to 100 hours, preferably about 1 to 50 hours.
  • R ′ represents an electron-withdrawing group
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group
  • ring A represents an optionally substituted benzene ring
  • R 8 represents a hydrogen atom Or a hydrocarbon group which may be substituted.
  • a salt thereof is a novel compound not described in the literature.
  • R 1 is preferably a carboxyl group which may be esterified
  • R 8 is preferably a hydrogen atom
  • R 2 , R ⁇ R 4 and R 5 are preferably a hydrogen atom .
  • X ′ represents a halogen atom
  • R 8 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted
  • Y represents a bond or a spacer
  • R ′ represents a halogen atom or a halogen atom.
  • a salt thereof is a novel compound not described in the literature.
  • halogen atom represented by X ′ examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Among them, fluorine is preferable, and R 8 is preferably a hydrogen atom.
  • the “spacer” represented by Y is, for example, — (CH 2 )-[& represents an integer of 1 to 4 (preferably an integer of 1 to 2 )], and (CH 2 ) b -X a - [b represents an integer (preferably 0 to 1 an integer) of 0 to 3, X a is an optionally substituted imino group (e.g., lower (C ⁇ s) lower alkyl, lower (C 3 _ 7) cycloalkyl, formyl, lower (C 2 _ 7) lower Arukanoiru, lower (C ⁇ e) a lower alkoxy - carbonyl, etc.
  • imino group e.g., lower (C ⁇ s) lower alkyl, lower (C 3 _ 7) cycloalkyl, formyl, lower (C 2 _ 7) lower Arukanoiru, lower (C ⁇ e) a lower alkoxy - carbonyl, etc.
  • —CH 2 — b — X a — is preferred, and one CH 2 — One is more preferable.
  • These divalent groups are bonded to the “benzene ring having a substituent X ′” by either the right or left bond.
  • a bond or —CH 2 —O— is preferably used, and a bond is more preferably used.
  • substitution position of R ′ may be any, but among them, the para position is preferred, and ethoxy or propoxy is preferably used as R ′.
  • X '' represents a leaving group, and the other symbols have the same meanings as defined above.
  • M is M g X, B (OH) 2, B (OR) shows a 2 or S n R 3, X, R and R 'are as defined above] is represented by the compound or a Substituted phenylation with a salt gives the formula
  • each symbol is as defined above, or a salt thereof.
  • a halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • _ 0 (S_ ⁇ m) R wherein, m represents 1 or 2 , R represents (preferably, optionally halogenated C i _ 4 alkyl, more preferably, triflumizole Ruo b methyl) hydrocarbon group which may be substituted include groups represented by showing a] can be mentioned Of these, a halogen atom is preferable, and iodine and bromine are particularly preferable.
  • This reaction may be carried out in the presence of a catalyst.
  • a catalyst include a catalyst containing a transition metal such as nickel and palladium.
  • reaction solvent examples include dimethoxyethane, acetone, aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran (THF), ethyl ether, dioxane, etc.). May be used in an appropriate mixed solvent.
  • water, alcohols eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, 2-methoxyethanol, etc.
  • the reaction temperature is usually about -10 to 20 (TC, preferably about 20 to 100)
  • reaction time is usually about 0.1 to 50 hours, preferably about 1 to 20 hours.
  • X ′ ′′ ′ represents a leaving group
  • b and R ′ have the same meanings as defined above, or a salt thereof.
  • the leaving group represented by X ′ ′′ ′′ is a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, Bromine, iodine, etc.), a formula —O (SO m ) R, wherein m represents 1 or 2, and R represents an optionally substituted hydrocarbon group (preferably an optionally halogenated C 4 Alkyl, and more preferably trifluoromethyl)], among which a halogen atom is preferable, and iodine, bromine, and chlorine are particularly preferable.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, Bromine, iodine, etc.
  • a formula —O (SO m ) R wherein m represents 1 or 2, and R represents an optionally substituted hydrocarbon group (preferably an optionally halogenated C 4 Alkyl, and more preferably trifluoromethyl)]
  • a halogen atom is preferable, and iodine, bromine, and chlorine are particularly preferable.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • a base examples include metal hydrides (eg, hydrides of alkali metals such as sodium hydride, potassium hydride, etc.), metal hydrocarbons (eg, n- butyl lithium, Flip Bok 4 alkyl and alkali metals such as and compounds having a chemical bond directly bonded), Arcola Ichito compound (eg, NaOMe NaOEt, t-BuONa, t-BuOK, C 4 , such as Alkali metal hydroxides (eg, compounds in which the hydrogen of the alcohol is replaced with an alkali metal), alkali metal hydroxides (eg, NaOH K0H, etc.), basic carbonates (eg, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt or calcium salts) Carbonates with alkaline earth metal salts such as magnesium salts, etc.) and basic hydrogen carbonates (eg, hydrogen carbonates with alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts, etc.
  • the amount of the base used in this reaction is about 0.1100 equivalent, preferably 15 equivalent.
  • Reaction solvents include halogenated solvents (eg, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, etc.), aliphatic hydrocarbons (eg, n-hexane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.) ), Ethers (eg, tetrahydrofuran (THF), getyl ether, etc.), polar solvents (eg, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMS0), etc.), diester carbonates (eg, dimethyl carbonate, dicarbonate Ethyl, dicarbonate dicarbonate such as 4), formate (eg, alkyl formate), diester oxalate (eg, dialkyl oxalate), alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol) , Isopropanol, n-butanol, 2-methoxyethanol, etc.), and the reaction may be carried out
  • the reaction temperature is usually about -20 to 200, preferably about 15 to 90, and the reaction time is usually about 0.1 to 100 hours, preferably about! ⁇ 50 hours.
  • R 1 ′ represents an esterified carboxyl group, and other symbols are as defined above] or a salt thereof, preferably a compound represented by the formula:
  • each symbol is as defined above, or a salt thereof as a raw material.
  • a reaction for converting an esterified hepoxyl group as R 1 ′ into a carboxyl group according to a reaction known per se (eg, ester hydrolysis reaction, sulfur atom oxidation reaction, etc.) Reactions such as oxidation of sulfur atoms in the Chepin ring
  • R a and R b each represent an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group] or a condensation reaction thereof with a salt thereof (W 099/32100, WO 99/32468, etc.)
  • the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' represented by R a and R b includes, for example, ⁇ substituted and substituted '' represented by R z , R 3 , R 4 , KR 6 and R 7 And the like.
  • Ra is preferably a linear hydrocarbon group which may be substituted (eg, alkyl or alkenyl which may be substituted respectively), and a lower alkyl group which may be substituted. Further preferred is a methyl group.
  • an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group (non-aromatic cyclic hydrocarbon) Containing group) (e.g., each optionally substituted cycloalkyl, such as cycloalkenyl; preferably, optionally substituted lower C 3 _ 8 cycloalkyl group; more preferably cyclohexyl) or optionally substituted Alicyclic heterocyclic group (non-aromatic heterocyclic group) (preferably, optionally substituted saturated alicyclic heterocyclic group (preferably 6-membered ring group); Tetrahydropyranyl which may be substituted, tetrahydrothiopyranyl which may be substituted or piperidyl which may be substituted; particularly preferred is tetrahydropyranyl).
  • each optionally substituted cycloalkyl such as cycloalkenyl; preferably, optionally substituted lower C 3 _ 8 cycloalkyl group; more preferably cyclohexyl
  • the above condensation reaction is carried out by ordinary peptide synthesis means.
  • the means of peptide synthesis may be in accordance with any known method, for example, by M. Bodansky and MA Ondetti, Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; by FM Finn and K. Hofmann. The Proteins, Volume 2, edited by H. Nenrath, RL Hill, Academic Presink., New York, 1976; Nobuo Izumiya et al., "Basic and Experimental Peptide Synthesis", Maruzen Co., Ltd.
  • anhydrous or water-containing N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), pyridine, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran (THF), dioxane, acetonitrile or an appropriate mixture thereof Is raised.
  • an amine compound is used per 1 mol of a carboxylic acid derivative.
  • the reaction temperature is usually about -20 to about 50, preferably about 110 to about 30.
  • the reaction time is about 1 to about 100 hours, preferably about 2 to about 40 hours.
  • the anilide derivative thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • hexane / ethyl acetate 6/1
  • Methyl 4- (2-formylphenylthio) butyrate (972 mg) was dissolved in 19 ml of dimethyl carbonate, and a methanol solution of 28% sodium methoxide (lml) was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for ⁇ hour. After cooling on ice, 7 ml of 1N hydrochloric acid was added. Extracted with 20 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed three times with 20 ml of water. After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated. The concentrate was purified by silica gel column chromatography (toluene), and the effective fraction was concentrated to obtain methyl 2,3-dihydro-to-benzobenzoin-4-carbonate (637 mg, yield 71).
  • tetrakistriphenylphosphine palladium (69 mg) was added to 5 ml of 1,2-dimethoxyethane.
  • a solution of 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde (406 mg) in 5 ml of 1,2-dimethoxyethane was added.
  • a solution prepared by dissolving 4-ethoxyphenylpropylonic acid (398 mg) in 1.5 ml of ethanol was added. 2 ml of a 2M sodium carbonate solution was added. The mixture was stirred under reflux for 1 hour and 10 minutes.
  • Example 2 In the same manner as in Example 2, it was synthesized from 6-bromoveratraldehyde and 4-ethyl mercaptobutyrate. The extract was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized from isopropyl ether to give 4- (3,4-dimethoxy-6-formylphenylthio) butyrate as pale yellow crystals (yield 27). %).
  • Bromophenol (996 & 5.76 ol), bromopropane (790 ml, 8.70 ol) and tetrabutylammonium hydrogen sulfate (19.6 g, 48.9 ⁇ ol) were dissolved in 5 L of dimethyl sulfoxide.
  • a solution of sodium hydroxide (2300 g, 57.6 ol) dissolved in 2300 g of water was slowly dropped. At this time, it generated heat, so it was added to keep the internal temperature at 40-45. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was cooled to 25 and 6.7 L of water was added while maintaining the temperature at 20 to 30.
  • magnesium (431 lmg, 177.34 ol) was suspended in 270 ml of tetrahydrofuran and refluxed. Under reflux, a solution of p-bromopropoxybenzene (37.08 g, 172.41 mol) in tetrahydrofuran (90 ml) was added dropwise, and the mixture was refluxed for 1.5 hours. The mixture was cooled to -lit :, and a solution of trimethoxyporan (17.92 g, 172.41) in 90 ml of furan in tetrahydrofuran was added dropwise at -11 to -8, followed by stirring at -10 for 1 hour.
  • Triethylamine (5.84 ml, 41.886) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was cooled on ice, the acid chloride solution obtained above was added dropwise at 0 to 10 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 20 ml of water was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 15 minutes. The crystals were filtered and washed with water and methanol.
  • Sodium acetate (340 g, 4.1436 mol) was added, and the mixture was cooled to 15 ° C.
  • a solution of bromine (514.5 g, 3.22 mol) in 1760 ml of a mixed solution of acetic acid / water 7/3, 15-20. C, and the mixture was further stirred at 10 to 20 ° C for 30 minutes. Some yellow color remained. 6 ml of 10 W / aqueous sodium sulfite solution was added dropwise. It became colorless. 2200 ml of water was added dropwise. It became cloudy.
  • P-Bromophenoxyethanol (2067 g, 9.5227 mol), bromopropane (2342 g, 19.05 mol) and tetrabutylammonium hydrogen sulfate (162 g, 0.476 mol) were dissolved in 10.3 L of dimethyl sulfoxide.
  • a 50 W / W% aqueous sodium hydroxide solution (3.81 kg, 47.625 mol) was slowly added dropwise. To generate heat, the dripping speed and the external temperature were adjusted so that the internal temperature was 40 to 50 ° C. After cooling and stirring for 1.5 hours, the mixture was cooled to 20 to 30 ° C, and 20.6 L of water was added at the same temperature.
  • magnesium (737 mg, 30.299 mmol) was suspended in 40.5 ml of tetrahydrofuran and refluxed. Under reflux, a 13.5 ml solution of tri-P-bromophenoxy-2-propoxetane (7.66 g, 29.56 imnol) in tetrahydrofuran was added dropwise, and the mixture was refluxed for 1.5 hours. Cooled to room temperature, stoppered and stored in refrigerator to use as seeds. Under a stream of nitrogen, magnesium (73.7 g, 3.0299 mol) was suspended in 4050 ml of tetrahydrofuran and refluxed. Under reflux, the seeds prepared above were added.
  • Activated carbon Shirasagi A 45 g was added, followed by tri-n-butylphosphine (51 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, filtered, and washed with 1.2 L of ethyl acetate. After adding 1.2 L of isopropanol and concentrating under reduced pressure (twice), adding 1.2 L of isopropyl ether and concentrating under reduced pressure, adding 900 ml of isopropyl ether to the obtained oily substance, stirring at room temperature to heat the crystallized crystals.

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Description

明細書
2, 3—ジヒドロチェピン誘導体の製造法 技術分野
本発明は、 2,3-ジヒドロチェピン誘導体の製造法に関する。 背景技術
従来、 2， 3-ジヒドロべンゾチェピン誘導体はフエ二ルチオ酪酸を分子内脱水閉 環反応させ、 得られたケトン体のひ位に C1単位を導入し、 還元、 脱水反応を行うこ とにより合成する方法が、 PCTZJ P 98/05708 (WO 99/32 10 0) 、 特願平 10— 363404 (PCT/ J P 99/07148) などの特許 出願に開示されていた。 また、 Dieckmann タイプの環化反応として、 ナガマツら (J. Heterocyclic Chem. , 28, 513 (1991))の方法や W098/55475に記載の方法などが 知られている。 しかしながら、 これらの方法は、 入手困難な原料、 あるいは廃棄 に問題のある試薬や大量合成には適さない試薬を使用しており、 かつ工程が長く、 操作が複雑であった。
以上のような現状から、 2, 3-ジヒドロチェピン誘導体の安価かつ簡便で、 大量 合成により適した製造法が望まれる。 発明の開示
本発明者らは種々検討した結果、 a, /3不飽和カルポニル基と末端に電子吸引基 を持つプロピル基を置換基に持つスルフィ ド類を溶媒中、 塩基と反応させること による 2, 3-ジヒドロチェピン誘導体の製造法を見い出した。 また、 オルトハロゲ ノベンズアルデヒド類と 4位に電子吸引基を持つプロパンチオール類を反応させ ることによる、 2,3-ジヒドロべンゾチェピン誘導体の製造法を見い出した。 これ らの知見に基づき、 さらに研究した結果、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1は電子吸引基を示し、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6および R7はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換 されていてもよい複素環基を示し、 と R7は結合して環を形成していてもよく、 R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。]で表される化合物 またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする、 式
Figure imgf000004_0002
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩の製造法； (2) R1がエステル化されたカルボキシル基である前記 （1) 記載の製造法；
(3) R8が水素原子である前記 （1) 記載の製造法；
(4) R2, R3、 R4および R5が水素原子である前記 （1) 記載の製造法；
(5) 塩基の存在下で反応を行うことを特徴とする前記 （1) 記載の製造法；
(6) 塩基がアルコラ一トである前記 （5) 記載の製造法；
(7) 炭酸ジエステルを含む溶媒中で反応を行うことを特徴とする前記 （1) 記 載の製造法；
(8) 式
Figure imgf000005_0001
ぼ中、 R1は電子吸引基を示し、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 ハロゲ ン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換さ れていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されて いてもよい複素環基を示し、 A環は置換されていてもよいベンゼン環を示し、 R8 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。]で表される化合物ま たはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする、 式
Figure imgf000005_0002
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩の製造法；
(9) R1がエステル化されたカルボキシル基である前記 （8) 記載の製造法；
(10) R8が水素原子である前記 （8) 記載の製造法；
(11) R2、 R3、 R4および R5が水素原子である前記 （8) 記載の製造法；
(12) 塩基の存在下で反応を行うことを特徴とする前記 （8) 記載の製造法 (13) 塩基がアルコラートである前記 （12) 記載の製造法；
(14) 炭酸ジエステルを含む溶媒中で反応を行うことを特徴とする前記 （8) 記載の製造法；
(15) 式
Figure imgf000006_0001
中、 Xは脱離基を示し、 R6および R7はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 置 換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていても よいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 R6と R7は結合して環を形成していてもよく、 R8は水素原子また は置換されていてもよい炭化水素基を示す。 ]で表される化合物またはその塩と、 式
Figure imgf000006_0002
[式中、 R'は電子吸引基を示し、 R2、 R3, R4および R5はそれぞれ水素原子、 ハロゲ ン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換さ れていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されて いてもよい複素環基を示す。]で表される化合物またはその塩を反応させることを 特徴とする、 式
Figure imgf000007_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩の製造法；
(16) Xが八ロゲン原子である前記 （15) 記載の製造法；
(17) Xがフッ素原子である前記 （15) 記載の製造法；
(18) R1がエステル化されたカルボキシル基である前記（15)記載の製造法
(19) R8が水素原子である前記 （15) 記載の製造法；
(20) R2、 R3、 R4および R5が水素原子である前記 （15) 記載の製造法； (21) 式
Figure imgf000007_0002
[式中、 Xは脱離基を示し、 R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基 を示し、 A環は置換されていてもよいベンゼン環を示す。 ]で表される化合物また はその塩と、 式
Figure imgf000007_0003
ぼ中、 R1は電子吸引基を示し、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 八ロゲ ン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換さ れていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されて いてもよい複素環基を示す。]で表される化合物またはその塩を反応させることを 特徴とする、 式
Figure imgf000008_0001
ぼ中、 各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩の製造法； (22) Xが八ロゲン原子である前記 （2 1) 記載の製造法；
(23) Xがフッ素原子である前記 （21) 記載の製造法；
(24) R1がエステル化されたカルボキシル基である前記（21)記載の製造法 (25) R8が水素原子である前記 （2 1) 記載の製造法；
(26) R2、 R3、 R4および R5が水素原子である前記 （2 1) 記載の製造法； (27) 式
Figure imgf000008_0002
[式中、 R1は電子吸引基を示し、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6および R7はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換 されていてもよい複素環基を示し、 R9は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R6と R7は結合して環を形成していてもよい。 ]で表される化合物またはその塩を、 炭酸ジエステルを含む溶媒中アルコラ一卜の存在下に閉環反応に付すことを特徴 とする、 式
Figure imgf000009_0001
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物 （本化合物はェノール型または ケト型の何れの構造を有していてもよい） またはその塩の製造法；
( 2 8 ) R1がエステル化されたカルボキシル基である前記（2 7 )記載の製造法；
( 2 9 ) R2、 R3、 および R5が水素である前記 （2 7 ) 記載の製造法；
( 3 0 ) 式
Figure imgf000009_0002
[式中、 R1は電子吸引基を示し、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 ハロゲ ン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換さ れていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されて いてもよい複素環基を示し、 R9は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 A環 は置換されていてもよいベンゼン環を示す。 ]で表される化合物またはその塩を、 炭酸ジエステルを含む溶媒中アルコラートの存在下に閉環反応に付すことを特徴 とする、 式
Figure imgf000010_0001
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物 （本化合物はェノール型または ケト型の何れの構造を有していてもよい） またはその塩の製造法；
( 3 1 ) R1がエステル化されたカルボキシル基である前記（3 0 )記載の製造法； ( 3 2 ) R2、 R3、 R4および R5が水素である前記 （3 0 ) 記載の製造法；
( 3 3 ) 式
Figure imgf000010_0002
[式中、 R1は電子吸引基を示し、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 ハロゲ ン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換さ れていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されて いてもよい複素環基を示し、 A環は置換されていてもよいベンゼン環を示し、 R8 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。]で表される化合物ま たはその塩；
(34) R'がエステル化されていてもよいカルボキシル基である前記 （33) 記 載の化合物；
(35) R8が水素原子である前記 （33) 記載の化合物；
(36) R2、 R3、 R4および R5が水素原子である前記 （33) 記載の化合物；
(37) 式
Figure imgf000011_0001
中、 Xは脱離基を示し、 R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基 を示し、 A環は置換されていてもよいベンゼン環を示す。 ]で表される化合物また はその塩と、 式
Figure imgf000011_0002
中、 R1は電子吸引基を示し、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 ハロゲ ン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換さ れていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されて いてもよい複素環基を示す。]で表される化合物またはその塩を反応させることを 特徴とする、 式
Figure imgf000012_0001
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩の製造法；
(38) R1がエステル化されたカルボキシル基である前記（37)記載の製造法； (39) R8が水素原子である前記 （37) 記載の製造法；
(40) R2、 R3、 R4および R5が水素原子である前記 （37) 記載の製造法； (41) Xがハロゲン原子である前記 （37) 記載の製造法；
(42) Xがフッ素原子である前記 （37) 記載の製造法；などに関する。 本明細書中で用いられる 「電子吸引基」 としては、 例えば、 （i)エステル化また はアミド化されていてもよいカルボキシル基、 （ii)式— (CO) R9 (式中、 R9 は水素または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基、 （iii)ニト リル基、 （iv)ニトロ基、 （V)式— （S〇m) R10 (式中、 mは 1または 2を示し、 R1Gは置換されていてもよい炭化水素基を示す） で表される基、 （vi)式— PR1 ^12 (式中、 R 11および R 12はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基を示 す） で表される基、 （vii)式— （P〇） (OR13) (OR14) (式中、 R13およ び R 14はそれぞれ水素または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表され る基、 （viii)置換されていてもよいァリール基、 （ix)置換されていてもよいアル ケニル基、 （X)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 （xi) ニトロソ基など、 好ましくはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボ キシル基、 式— （CO) R9で表される基、 二トリル基、 ニトロ基、 式— （S〇m) R10で表される基、 式—PR R12で表される基、 式 _ (PO) (OR13) (O R14) で表される基、 さらに好ましくはエステル化されたカルボキシル基 （例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 t一ブトキシカルボニルなどの C卜
4アルキルでエステル化された力ルポキシル基） などが挙げられる。
前記（i)の「エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基」にお ける 「エステル化されたカルボキシル基」 としては、 式— （CO) OR15 (式中、 R 15は水素または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基などが 挙げられ、 「アミド化されたカルボキシル基」 としては、 式— （CO) NR16R 17 (式中、 R 16および R 17はそれぞれ水素または置換されていてもよい炭化水素 基を示し、 R 16および R17は互いに結合して隣接する窒素原子とともに 5〜 7員 (好ましくは 5〜6員） の環状アミノ （例、 テトラヒドロピロ一ル、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾ一ルなど） を形 成していてもよい） で表される基などが挙げられる。
また、 前記 (vi)あるいは (vii)の式中、 R11および R12あるいは R13および R 14は互いに結合して、 例えば、 低級 （C2_6) アルキレン （例、 ジメチレン、 ト リメチレン、 テトラメチレンなど） 、 低級 （C2_6) アルケニレン （例、 — CH2 — CH=CH―、 — CH2— CH2— CH=CH—、 — CH2— CH=CH - CH2 —など） 、 低級 （C4_6) アルカジエ二レン （例、 — CH=CH— CH=CH— など） など、 好ましくは低級 （。卜 アルキレン、 さらに好ましくは低級 （C2 _4) アルキレンを形成していてもよく、 これらの 2価の基は置換基を有していて もよく、 かかる置換基としては、 例えば水酸基、 ハロゲン、 〇卜 4アルキル、 _4アルコキシなどが挙げられる。
前記 (vii i)の置換されていてもよいァリール基における 「ァリール基」 として は、 例えば、 フエニル、 ナフチルなどの C 6^ 4ァリールなど、 好ましくは Ce-i 。ァリールなど、 さらに好ましくはフエニルなどが挙げられる。 該ァリール基は、 後述の 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様な 置換基を：！〜 3個有していてもよい。
前記（ix)の置換されていてもよいアルケニル基における 「アルケニル基」 とし ては、 例えば、 ビニル、 ァリル（allyl)、 クロチル、 2—ペンテニル、 3—へキセ ニルなど炭素数 2〜10のアルケニルなど、 好ましくは低級 （C2_6) アルケニ ルなど、 さらに好ましくはビニルなどが挙げられる。 該ァルケニル基は、 後述の 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様な置換基 を 1〜3個有していてもよい。
本明細書中で用いられる 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化 水素基」 としては、 例えば、
(1) アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネ ォペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどの 。アル キル、 好ましくは低級 （〇ト6) アルキルなどが挙げられる） ；
(2) シクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチ ル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの c3_7シクロアルキルなどが挙げら れる） ；
(3) アルケニル （例えば、 ビニル、 ァリル（allyl)、 クロチル、 2—ペンテニル、 3—へキセニルなどの炭素数 2〜10のアルケニル、 好ましくは低級 （C2_6) アルケニルなどが挙げられる） ；
(4) シクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニ ル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメチルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ；
(5) アルキニル （例えば、 ェチニル、 1—プロピニル、 2—プロピニル、 1一 プチニル、 2—ペンチニル、 3—へキシニルなどの炭素数 2〜 10のアルキニル、 好ましくは低級 （C2_6) アルキニルなどが挙げられる） ；
(6) ァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなどの〇6_14ァリール、 好ましく は C6— 10ァリール、 さらに好ましくはフエニルなどが挙げられる） ；
(7) ァラルキル （例えば、 フエ二ルー アルキル （例、 ベンジル、 フエネ チルなど） などが挙げられる） ；などが挙げられ、 なかでも、 アルキルが好まし く、 メチル、 ェチルなどの アルキルがさらに好ましく、 とりわけ、 メチル が好ましく用いられる。
該炭化水素基は置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 例えば、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 4アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基（例、 ァミノ、 モノ アルキルァミノ、 ジじ
_4アルキルァミノ、 テトラヒドロピロ一ル、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリ ン、チオモルホリン、 ピロール、イミダゾ一ルなどの 5〜 6員の環状ァミノなど）、 エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 アルコキシカルボニル、力ルバモイル、モノ アルキル力ルバモイル、 ジ アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン原子または アルコキシで置 換されていてもよい アルキル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチル など）、ハロゲン原子または 4アルコキシで置換されていてもよい C i _4アル コキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロェトキ シなど） 、 ホルミル、 c 2_4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 4アルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） 、 アルキルスルフィニル （例、 メタンスルフィエル、 ェ夕ンスルフィニルな ど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。
上記式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6および R7で示される 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素などが挙げられる。
上記式中、 R2、 R3、 R\ R5、 R6および R7で示される 「置換されていてもよいアミ ノ基」 としては、 前記した 「置換されていてもよい炭化水素基」 で置換されてい てもよぃァミノ基などが挙げられ、 置換基の数としては、 0〜 2個の何れでもよ く、 置換基が 2個存在する場合、 2個の置換基が同一でも異なっていてもよい。 また、 2個の置換基は互いに結合して隣接する窒素原子とともに 5〜7員 （好ま しくは 5〜 6員） の環状アミノ （例、 テトラヒドロピロ一ル、 ピぺラジン、 ピぺ リジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾールなど） を形成し ていてもよい。
上記式中、 R2、 R3、 R4, R5、 R6および R7で示される 「置換されていてもよい水酸 基」 としては、 前記した 「置換されていてもよい炭化水素基」 で置換されていて もよい水酸基などが挙げられる。
上記式中、 R2、 R3、 R5、 R6および R7で示される 「置換されていてもよいチォ ール基」 としては、 前記した 「置換されていてもよい炭化水素基」 で置換されて いてもよいチオール基などが挙げられる。 上記式中、 R2、 R3、 R\ R5、 R6および R7で示される 「置換されていてもよい複素 環基」 における 「複素環」 としては、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ば れたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好 ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5〜7員の芳香族 複素環、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環 （脂肪族複素環） などが挙げられ る。
ここで 「芳香族複素環」 としては、 5〜 6員の芳香族単環式複素環 （例えばフ ラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 1， 2， 3—ォキサジァゾール、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾール、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾ一ル、 フラザン、 1， 2 , 3— チアジアゾール、 1， 2， 4—チアジアゾール、 1 , 3 , 4—チアジアゾ一ル、 1 , 2 , 3—トリァゾ一ル、 1 , 2 , 4—トリァゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピリ ダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 トリアジン等） などが挙げられ、 「非芳香族複 素環」 としては、 例えばピロリジン、 テトラヒドロフラン、 チオラン、 ピベリジ ン、 テトラヒドロピラン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジン、 ピラン等 の 5〜7員 （好ましくは 5〜 6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の 非芳香族複素環 （脂肪族複素環） など、 あるいは前記した芳香族単環式複素環の 一部又は全部の二重結合が飽和した 5〜 6員の非芳香族複素環などが挙げられ、 該複素環としては、 5〜 6員の芳香環が好ましく、 さらにフラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ピリジン （好ましくは、 6員環） などが好ましい。
該複素環が有していてもよい置換基としては、 前述の 「置換されていてもよい 炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様な置換基などが挙げられ、 置換基 の数としては、 1ないし 3個が挙げられる。
上記式中、 R1としては、 エステル化された力ルポキシル基が好ましく、 R8とし ては、 水素原子が好ましく、 R2、 R3、 R4および R5としては、 水素原子または置換 されていてもよい炭化水素基が好ましく、 水素原子がより好ましく、 R6および R7 としては、 互いに結合して置換されていてもよいベンゼン環を形成していること が好ましい。
本明細書中で用いられる 「置換されていてもよいベンゼン環」 が有していても よい置換基としては、 前述の 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有していて もよい置換基と同様な置換基；スぺーサー （例えば、 直鎖部分を構成する原子数 が 1ないし 4個である 2価の基など） を介して結合していてもよい、 前述の 「置 換されていてもよいァリール基」 （好ましくは、 直接結合する、 前述の 「置換さ れていてもよいァリール基」 ) などが挙げられるが、 なかでも、 電子供与基であ ることが好ましい。 置換基の数としては、 1ないし 4個が挙げられる。
ここで、 「スぺ一サ一」 としては、 例えば、 一 （CH2) - [aは 1〜4の整 数 （好ましくは 1〜2の整数） を示す] 、 ― （CH2) b-Xa- [bは 0〜3の整 数（好ましくは 0〜1の整数） を示し、 Xaは置換されていてもよいイミノ基（例、 低級（c^ 6)低級アルキル、低級（C3_7) シクロアルキル、 ホルミル、低級（C
2_7)低級アルカノィル、 低級（じ 低級アルコキシ一カルボニルなどで置換 されていてもよいイミノ基など） 、 カルボニル基、 酸素原子または酸化されてい てもよい硫黄原子（例、 — S(0)n— (nは 0〜2の整数を示す） など） を示す] 、 — CH-CH—、 一 C≡C一、 一 CO— NH―、 一S〇2— NH—など （好まし くは— （CH2) b— Xa—、 さらに好ましくは _CH2— O—） が挙げられる。 こ れらの基が 「置換されていてもよいベンゼン環」 と結合するのは、 左右何れの結 合手であってもよいが、 右側の結合手を介して 「置換されていてもよいベンゼン 環」 と結合するのが好ましい。
また、 R6と R7が結合して形成する環としては、 例えば、 C5_7シクロアルケ ン （例、 1—シクロペンテン、 2—シクロペンテン、 3—シクロペンテン、 2— シクロへキセン、 3—シクロへキセン等） 、 C5_6シクロアルカジエン （例、 2, 4ーシクロペン夕ジェン、 2, 4—シクロへキサジェン、 2， 5—シクロへキサジ ェン等） などの 5〜 7員 （好ましくは 5〜6員） の不飽和の脂環式炭化水素；ベ ンゼンなどの 6員の芳香族炭化水素；酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ば れたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好 ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5〜 7員の芳香族 複素環、 不飽和の非芳香族複素環 （脂肪族複素環） 等；などが挙げられる。
R6と R7が結合して形成する環としての 「芳香族複素環」 としては、 5〜6員 の芳香族単環式複素環 （例えばフラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾ一ル、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ピラゾ一ル、 1 , 2 , 3 _ォキサジァゾール、 1 , 2， 3—チアジアゾ一ル、 1， 2， 3—トリァゾ —ル、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン等） などが挙げられ、 R 6 と R 7が結合して形成する環としての 「非芳香族複素環」 としては、 例えば前記 した芳香族単環式複素環の一部の二重結合が飽和した 5〜 6員の非芳香族複素環 などが挙げられる。
R 6と R 7が結合して形成する環としては、 5〜 6員の芳香環が好ましく、 さら にベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ピリジン （好ましくは、 6員環） などが好ましく、 とりわけベンゼンが好ましい。
R 6と R 7が結合して形成する環は置換基を有していてもよく、 かかる置換基と しては、 前記した 「置換されていてもよいベンゼン環」 における 「ベンゼン環」 が有していてもよい置換基と同様な置換基が挙げられ、 1〜 3個同一または異な つた置換基が、 置換可能ないずれの位置に置換していてもよい。
本明細書中で用いられる脱離基の例としては、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素など） 、 式一 O ( S Om) R [式中、 mは 1または 2を示し、 Rは置換されていてもよい炭化水素基 （好ましくは、 ハロゲン化されていてもよ い アルキル、 さらに好ましくは、 トリフルォロメチル） を示す] で表され る基などが挙げられ、 なかでも、 ハロゲン原子が好ましく、 とりわけ、 フッ素原 子、 臭素原子が好ましい。
また、 上記の如く例示した置換基の種類に応じ、 当該置換基を有する化合物が 塩基性化合物となる場合は、 常法に従い酸を使用して塩に変換することができる。 かかる酸としては、 反応に支障を来たさないものであれば、 何れの酸であっても よく、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 リン酸、 硫酸、 硝酸、 スルファミン酸等の無機 酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 酒石酸、 クェン酸、 フマール酸、 マレイン 酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 P—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼ ンスルホン酸等の有機酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の酸性アミノ酸など が挙げられる。 また、 得られる化合物が塩である場合は常法に従って遊離塩基へ 変換してもよい。
一方、 上記の如く例示した置換基の種類に応じ、 当該置換基を有する化合物が 酸性化合物となる場合は、 常法に従い塩基を使用して塩に変換することができる。 かかる塩基との塩としては、 反応に支障を来たさないものであれば、 何れの塩基 との塩であってもよく、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 塩基性ァミノ 酸との塩などが挙げられる。 無機塩基との塩の好適な例としては、 例えばナトリ ゥム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩など のアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが挙げら れる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチ ルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリ エタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N， Ν' -ジベンジルエチレンジアミ ンなどとの塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば アルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられる。 また、 得られる化合 物が塩である場合は常法に従って遊離酸へ変換してもよい。
本明細書中で用いられる 「炭酸ジエステル」 としては、 Z—〇 ( C O) o - z ' [式中、 Zおよび Z 'はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基（好ましくは置 換されていてもよいアルキル基） を示す]で表される化合物などが挙げられるが、 本発明の反応を実施する反応温度において液体であるものが望ましい。 また、 Z および Z ' は同一であることが好ましく、 炭酸ジエステルとしては、 炭酸ジメチ ル、 炭酸ジェチル、 などの炭酸ジ アルキルエステルなどが好ましく用いら れる。
上記 （1 ) 記載の反応は、 例えば以下に示す反応条件で行われる。
式
Figure imgf000019_0001
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を、 閉環反応に付 し、 式
Figure imgf000020_0001
中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を製造する。
上記 （1) 記載の反応は、 塩基の存在下に行うのが好ましく、 かかる塩基とし ては、 例えば金属水素化合物 （例、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 などの アルカリ金属の水素化物など） 、 金属炭化水素 （例、 n-ブチルリチウム、 などの C i _4アルキルとアル力リ金属が直接結合している化学結合をもつ化合物など）、 アルコラート類 （例、 NaOMe、 NaOEt、 t-BuONa, t- BuOK、 などの アルコール の水酸基の水素がアルカリ金属で置換した化合物など） 、 アルカリ金属の水酸化 物 （例、 NaOH、 K0H、 など） 、 塩基性炭酸塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩など のアルカリ金属塩またはカルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属 塩との炭酸塩など） 、 塩基性炭酸水素塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩などの アルカリ金属塩との炭酸水素塩など） 、 有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリ ェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチル ピロリジン、 N—メチルモルホリン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノン一 5—ェン、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 1, 8—ジァザビシク 口 [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンなど） などが挙げられるが、 なかでも金属水素 化合物 （例、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 など） 、 アルコラート類 （例、 NaOMe, NaOEt, t-BuONa, t - BuOK、 など） などが好ましく用いられ、 とりわけアル コラート類 （例、 NaOMe、 Na0Et、 t-BuONa, t-BuOK、 など） が好ましく用いられる。 上記 （1) 記載の反応において用いられる塩基の量は、 約 0.1〜100当量、 好ま しくは 1~5当量である。
反応溶媒としては、 ハロゲン系溶媒 （例、 塩化メチレン、 ジクロロェタン、 ク ロロホルム、 など） 、 脂肪族炭化水素 （例、 n-へキサン、 など） 、 芳香族炭化水 素（例、ベンゼン、 トルエン、など）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン （THF)、 ジェチルエーテル、 など） 、 極性溶媒 （例、 ジメチルホルムアミド （DMF)、 ジメ チルスルホキシド （DMS0)、 など） 、 炭酸ジエステル （例、 炭酸ジメチル、 炭酸ジ ェチル、 などの炭酸ジじ1—4アルキルエステルなど） 、 ギ酸エステル （例、 ギ酸 4アルキルエステルなど） 、 シユウ酸ジエステル （例、 シユウ酸ジ アル キルエステルなど） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノー ル、 イソプロパノール、 n—ブタノール、 2—メトキシエタノールなど） などが 用いられるが、 なかでも、 エーテル類 （例、 テトラヒドロフラン （THF)、 ジェチ ルェ一テル、 など） 、 炭酸ジエステル （例、 炭酸ジメチル、 炭酸ジェチル、 など） などが好ましく用いられる。 また、 反応は適宜の混合溶媒を用いてもよいが、 炭 酸ジエステルを含む溶媒中で反応させるのがよい。
反応温度は通常約- 20〜200 ：、 好ましくは約 15〜90 :であり、 反応時間は通常 約 0. 1〜100時間、 好ましくは約 1〜50時間である。
上記 （8 ) 記載の反応は、 例えば以下に示す反応条件で行われる。
式
Figure imgf000021_0001
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を、 閉環反応に付 し、 式
Figure imgf000022_0001
ぼ中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を製造する。
上記 （8) 記載の反応は、 塩基の存在下に行うのが好ましく、 かかる塩基とし ては、 例えば金属水素化合物 （例、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 などの アルカリ金属の水素化物など） 、 金属炭化水素 （例、 n-ブチルリチウム、 などの アルキルとアルカリ金属が直接結合している化学結合をもつ化合物など）、 アルコラ一ト類 （例、 NaOMe、 NaOEt, t- BuONa、 t- BuOK、 などの アルコール の水酸基の水素がアルカリ金属で置換した化合物など） 、 アルカリ金属の水酸化 物 （例、 NaOH、 K0H、 など） 、 塩基性炭酸塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩など のアルカリ金属塩またはカルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属 塩との炭酸塩など） 、 塩基性炭酸水素塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩などの アルカリ金属塩との炭酸水素塩など） 、 有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリ ェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチル ピロリジン、 N—メチルモルホリン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノン一 5—ェン、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 1, 8—ジァザビシク 口 [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンなど） などが挙げられるが、 なかでも金属水素 化合物 （例、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 など） 、 アルコラ一ト類 （例、 NaOMe、 隨 t、 t-BuONa, t-BuOK, など） などが好ましく用いられ、 とりわけアル コラート類 （例、 NaOMe、 NaOEt, t-BuONa> t-BuOK, など） が好ましく用いられる。 上記 （8) 記載の反応において用いられる塩基の量は、 約 0.1〜100当量、 好ま しくは 1〜5当量である。
反応溶媒としては、 ハロゲン系溶媒 （例、 塩化メチレン、 ジクロロェタン、 ク ロロホルム、 など） 、 脂肪族炭化水素 （例、 n-へキサン、 など） 、 芳香族炭化水 素（例、ベンゼン、 トルエン、など）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン （THF)、 ジェチルエーテル、 など） 、 極性溶媒 （例、 ジメチルホルムアミド （DMF)、 ジメ チルスルホキシド （DMS0)、 など） 、 炭酸ジエステル （例、 炭酸ジメチル、 炭酸ジ ェチル、 などの炭酸ジ アルキルエステルなど） 、 ギ酸エステル （例、 ギ酸 アルキルエステルなど） 、 シユウ酸ジエステル （例、 シユウ酸ジ C i _4アル キルエステルなど） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノ一 ル、 イソプロパノール、 n—ブ夕ノール、 2—メトキシエタノールなど） などが 用いられるが、 なかでも、 エーテル類 （例、 テトラヒドロフラン （THF)、 ジェチ ルェ一テル、 など） 、 炭酸ジエステル （例、 炭酸ジメチル、 炭酸ジェチル、 など） などが好ましく用いられる。 また、 反応は適宜の混合溶媒を用いてもよいが、 炭 酸ジエステルを含む溶媒中で反応させるのがよい。
反応温度は通常約- 20〜200t：、 好ましくは約 15〜90でであり、 反応時間は通常 約 0. 1〜100時間、 好ましくは約 1〜50時間である。
上記 （1 5 ) 記載の反応は、 例えば以下に示す反応条件で行われる。
式
Figure imgf000023_0001
中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩と、 式
Figure imgf000023_0002
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を反応させ、 式
Figure imgf000024_0001
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を製造する。
上記 （1 5) 記載の反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、 かかる塩基とし ては、 例えば金属水素化合物 （例、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 などの アルカリ金属の水素化物など） 、 金属炭化水素 （例、 n-ブチルリチウム、 などの C1→アルキルとアル力リ金属が直接結合している化学結合をもつ化合物など）、 アルコラ一ト類 （例、 NaOMe、 NaOEt, t- BuONa、 t- BuOK、 などの アルコール の水酸基の水素がアル力リ金属で置換した化合物など） 、 アル力リ金属の水酸化 物 （例、 NaOH、 K0H、 など） 、 塩基性炭酸塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩など のアルカリ金属塩またはカルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属 塩との炭酸塩など） 、 塩基性炭酸水素塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩などの アルカリ金属塩との炭酸水素塩など） 、 有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリ ェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチル ピロリジン、 N—メチルモルホリン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノン一 5—ェン、 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 1， 8—ジァザビシク 口 [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンなど） などが挙げられるが、 なかでも金属水素 化合物 （例、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 など） 、 アルコラート類 （例、 NaOMe、 NaOEt, t- BuONa、 t-BuOK、 など） など、 とりわけ炭酸カリウム-アルコラ 一トの混合物が好ましく用いられる。
上記 （1 5) 記載の反応において用いられる塩基の量は、 約 0.1〜100当量、 好 ましくは 〜 5当量である。
また、 上記 （1 5) 記載の反応は触媒の存在下に行ってもよく、 かかる触媒と しては、 ニッケル、 パラジウムなどの遷移金属を含む触媒などが挙げられる。 反応溶媒としては、 ハロゲン系溶媒 （例、 塩化メチレン、 ジクロロェタン、 ク ロロホルム、 など） 、 脂肪族炭化水素 （例、 n-へキサン、 など） 、 芳香族炭化水 素（例、ベンゼン、 トルエン、など）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン （THF)、 ジェチルェ一テル、 など） 、 極性溶媒 （例、 ジメチルホルムアミド （DMF)、 ジメ チルスルホキシド （DMS0)、 など） 、 炭酸ジエステル （例、 炭酸ジメチル、 炭酸ジ ェチル、 などの炭酸ジ〇1—4アルキルエステルなど） 、 ギ酸エステル （例、 ギ酸 — 4アルキルエステルなど） 、 シユウ酸ジエステル （例、 シユウ酸ジ 4アル キルエステルなど） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノ一 ル、 イソプロパノール、 n—ブ夕ノール、 2—メトキシエタノールなど） などが 用いられるが、 また、 反応は適宜の混合溶媒を用いてもよいが、 炭酸ジエステル とジメチルホルムアミドとの混合溶媒中で反応させるのがよい。
反応温度は通常約- 20〜200で、 好ましくは約 15〜90でであり、 反 J¾時間は通常 約 0. 1〜100時間、 好ましくは約 1〜50時間である。
また、 上記 （1 5 ) 記載の反応は、 式
Figure imgf000025_0001
ぼ中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を、 中間体として 経由するのが好ましいが、 該中間体を単離することなく、 反応を進行させるのが 好ましい。 また、該中間体を経由して、反応を進行させる場合、各種反応条件（例、 塩基の種類や量、 触媒の有無、 溶媒の種類、 反応温度、 反応時間など） を適宜変 更して、 該中間体を形成する第 1工程と該中間体を閉環する第 2工程の 2段階で 反応を進行させることも可能である （第 1工程と第 2工程は、 それぞれ独立して いてもよいが、 一部重複していてもよく、 第 1工程中に中間体の一部が閉環して いてもよい） が、 特に反応条件を変更することなく、 1段階 （1つの工程） で反 応を進行させてもよい。 さらに、 該中間体を積極的に形成させる必要がある場合 には、例えば、アルコラ一ト類の非存在下（好ましくは、塩基性炭酸塩の存在下； さらに好ましくは、 炭酸カリウムの存在下） かつ炭酸ジエステルの非存在下 （好 ましくは、 極性溶媒の存在下；さらに好ましくは、 ジメチルホルムアミドの存在 下） に該中間体を形成する工程を進行させた後、 アルコラート類の存在下 （好ま しくは、 塩基性炭酸塩の共存下；さらに好ましくは、 炭酸カリウムの共存下） お よび Zまたは炭酸ジエステルの存在下 （好ましくは、 極性溶媒の共存下；さらに 好ましくは、 ジメチルホルムアミドの共存下） で該中間体を閉環する工程を進行 させることなどにより、 該中間体を形成させることが可能であり、 かかる中間体 は単離することも可能であるが、 2段階で反応を進行させる場合および 1段階で 反応を進行させる場合の何れの場合であっても、 中間体を単離することなく、 1 ポッ卜で反応を行うのが好ましい。
一方、 上記 （2 1 ) 記載の反応は、 例えば以下に示す反応条件で行われる。 式
Figure imgf000026_0001
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩と、 式
Figure imgf000026_0002
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を反応させ、 式
Figure imgf000027_0001
中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を製造する。
上記 （2 1) 記載の反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、 かかる塩基とし ては、 例えば金属水素化合物 （例、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 などの アルカリ金属の水素化物など） 、 金属炭化水素 （例、 n-ブチルリチウム、 などの Ci_4アルキルとアルカリ金属が直接結合している化学結合をもつ化合物など）、 アルコラ一ト類 （例、 NaOMe、 NaOEt、 t- BuONa、 t-BuOK などの アルコール の水酸基の水素がアルカリ金属で置換した化合物など） 、 アルカリ金属の水酸化 物 （例、 NaOH、 K0H、 など） 、 塩基性炭酸塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩など のアルカリ金属塩またはカルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属 塩との炭酸塩など） 、 塩基性炭酸水素塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩などの アルカリ金属塩との炭酸水素塩など） 、 有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリ ェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチル ピロリジン、 N—メチルモルホリン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノン一 5—ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 1, 8—ジァザビシク 口 [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンなど） などが挙げられるが、 なかでも金属水素 化合物 （例、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 など） 、 アルコラ一ト類 （例、 NaOMe、 NaOEt, t-BuONa, t- BuOK、 など） など、 とりわけ炭酸カリウム-アルコラ 一トの混合物が好ましく用いられる。
上記 （2 1) 記載の反応において用いられる塩基の量は、 約 0.1〜100当量、 好 ましくは 1〜5当量である。
また、 上記 （2 1) 記載の反応は触媒の存在下に行ってもよく、 かかる触媒と しては、 ニッケル、 パラジウムなどの遷移金属を含む触媒などが挙げられる。 反応溶媒としては、 ハロゲン系溶媒 （例、 塩化メチレン、 ジクロロエタン、 ク ロロホルム、 など） 、 脂肪族炭化水素 （例、 n-へキサン、 など） 、 芳香族炭化水 素（例、ベンゼン、 トルエン、など）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン （THF)、 ジェチルエーテル、 など） 、 極性溶媒 （例、 ジメチルホルムアミド （DMF)、 ジメ チルスルホキシド （DMS0)、 など） 、 炭酸ジエステル （例、 炭酸ジメチル、 炭酸ジ ェチル、 などの炭酸ジ アルキルエステルなど） 、 ギ酸エステル （例、 ギ酸 アルキルエステルなど） 、 シユウ酸ジエステル （例、 シユウ酸ジ。卜 4アル キルエステルなど） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノー ル、 イソプロパノール、 n—ブタノール、 2—メトキシエタノールなど） などが 用いられるが、 また、 反応は適宜の混合溶媒を用いてもよいが、 炭酸ジエステル とジメチルホルムアミドとの混合溶媒中で反応させるのがよい。
反応温度は通常約- 20〜200 、 好ましくは約 15〜90でであり、 反応時間は通常 約 0. 1〜100時間、 好ましくは約 1〜50時間である。
また、 上記 （2 1 ) 記載の反応は、 式
Figure imgf000028_0001
ぼ中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を、 中間体として 経由するのが好ましいが、 中間体を単離することなく、 閉環反応を行うのが好ま しい。
上記 （2 7 ) 記載の反応は、 例えば以下に示す反応条件で行われる。
式
Figure imgf000029_0001
中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を、 炭酸ジエステ ルを含む溶媒中アルコラートの存在下に閉環反応に付し、 式
Figure imgf000029_0002
[式中、 各記号は前記と同意義] (本化合物はェノール型またはケト型の何れの構 造を有していてもよい） で表される化合物またはその塩を製造する。
上記 （2 7 ) 記載の反応で用いられるアルコラートとしては、 例えば、 NaOMe、 NaOE t , ί-BuONa, t-BuOK、 などの Cぃ4アルコールの水酸基の水素がアルカリ金 属で置換した化合物などが挙げられる。
上記 （2 7 ) 記載の反応において用いられるアルコラートの量は、 約 0. 1〜100 当量、 好ましくは 1〜5当量である。
反応溶媒としては、 ハロゲン系溶媒 （例、 塩ィ匕メチレン、 ジクロロェタン、 ク ロロホルム、 など） 、 脂肪族炭化水素 （例、 n-へキサン、 など） 、 芳香族炭化水 素（例、ベンゼン、 トルエン、など）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン （THF)、 ジェチルエーテル、 など） 、 極性溶媒 （例、 ジメチルホルムアミド （DMF)、 ジメ チルスルホキシド （DMS0)、 など） 、 炭酸ジエステル （例、 炭酸ジメチル、 炭酸ジ ェチル、 などの炭酸ジ C i _4アルキルエステルなど） 、 ギ酸エステル （例、 ギ酸 4アルキルエステルなど） 、 シユウ酸ジエステル （例、 シユウ酸ジ。^ 4アル キルエステルなど） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノー ル、 イソプロパノール、 n—ブ夕ノール、 2—メトキシエタノールなど） などが 用いられるが、 なかでも、 炭酸ジエステル （例、 炭酸ジメチル、 炭酸ジェチル、 など） などが好ましく用いられる。 また、 反応は適宜の混合溶媒を用いてもよい が、 炭酸ジエステルを含む溶媒中で反応させるのがよい。
反応温度は通常約- 20〜200 、 好ましくは約 15〜90でであり、 反応時間は通常 約 0. 〜 100時間、 好ましくは約 1〜50時間である。
上記 （3 0 ) 記載の反応は、 例えば以下に示す反応条件で行われる。
式
Figure imgf000030_0001
ぼ中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を、 炭酸ジエステ ルを含む溶媒中アルコラートの存在下に閉環反応に付し、 式
Figure imgf000031_0001
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物 （本化合物はェノール型または ケト型の何れの構造を有していてもよい） またはその塩を製造する。
上記 （3 0 ) 記載の反応の反応条件としては、 上記 （2 7 ) 記載の反応の反応 条件と同様なものなどが挙げられる。
上記 （3 7 ) 記載の反応は、 例えば以下に示す反応条件で行われる。
式
Figure imgf000031_0002
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩と、 式
Figure imgf000031_0003
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を反応させ、 式
Figure imgf000032_0001
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を製造する。
上記 （37) 記載の反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、 かかる塩基とし ては、 例えば金属水素化合物 （例、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 などの アルカリ金属の水素化物など） 、 金属炭化水素 （例、 π-ブチルリチウム、 などの アルキルとアルカリ金属が直接結合している化学結合をもつ化合物など）、 アルコラート類 （例、 NaOMe、 NaOEt t-BuONa, t-BuOK, などの Ci_4アルコール の水酸基の水素がアルカリ金属で置換した化合物など） 、 アルカリ金属の水酸化 物 （例、 NaOH、 K0H、 など） 、 塩基性炭酸塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩など のアルカリ金属塩またはカルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属 塩との炭酸塩など） 、 塩基性炭酸水素塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩などの アルカリ金属塩との炭酸水素塩など） 、 有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリ ェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチル ピロリジン、 N—メチルモルホリン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノン一 5—ェン、 1， 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 1， 8—ジァザビシク 口 [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンなど） などが挙げられるが、 なかでも塩基性炭 酸塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩またはカルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩との炭酸塩など） など、 とりわけ炭酸 カリウムが好ましく用いられる。
上記 （37) 記載の反応において用いられる塩基の量は、 約 0.1〜100当量、 好 ましくは 1〜5当量である。
また、 上記 （3 7) 記載の反応は触媒の存在下に行ってもよく、 かかる触媒と しては、 ニッケル、 パラジウムなどの遷移金属を含む触媒などが挙げられる。 反応溶媒としては、 ハロゲン系溶媒 （例、 塩化メチレン、 ジクロロェタン、 ク ロロホルム、 など） 、 脂肪族炭化水素 （例、 n-へキサン、 など） 、 芳香族炭化水 素（例、ベンゼン、 トルエン、など）、ェ一テル類（例、テトラヒドロフラン （THF)、 ジェチルエーテル、 など） 、 極性溶媒 （例、 ジメチルホルムアミド （DMF)、 ジメ チルスルホキシド （DMS0)、 など） 、 炭酸ジエステル （例、 炭酸ジメチル、 炭酸ジ ェチル、 などの炭酸ジ C i _4アルキルエステルなど） 、 ギ酸エステル （例、 ギ酸 4アルキルエステルなど） 、 シユウ酸ジエステル （例、 シユウ酸ジ。^ 4アル キルエステルなど） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノ一 ル、 イソプロパノール、 n—ブ夕ノール、 2—メトキシエタノールなど） などが 用いられるが、 また、 反応は適宜の混合溶媒を用いてもよく、 なかでも、 ジメチ ルホルムアミドが好ましく用いられる。
反応温度は通常約- 20〜200t:、 好ましくは約 15〜9(TCであり、 反応時間は通常 約 0. 1〜100時間、 好ましくは約 1〜50時間である。
上記 （3 7 ) 記載の反応で得られる式
Figure imgf000033_0001
ぼ中、 R'は電子吸引基を示し、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 ハロゲ ン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換さ れていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されて いてもよい複素環基を示し、 A環は置換されていてもよいベンゼン環を示し、 R8 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。]で表される化合物ま たはその塩は文献に未記載の新規化合物である。 前記式中、 R1としては、 エステル化されていてもよいカルボキシル基が好まし く、 R8としては、 水素原子が好ましく、 R2、 R\ R4および R5としては、 水素原子 が好ましい。
また、 上記 （37) 記載の反応で用いられる原料化合物の中で、 式
Figure imgf000034_0001
[式中、 X' はハロゲン原子を示し、 R8は水素原子または置換されていてもよい炭 化水素基を示し、 Yは結合手またはスぺ一サ一を示し、 R' はハロゲン原子およ び — 4アルコキシから選ばれた置換基で置換されていてもよい Ci_4アルコキ シを示す。 ]で表される化合物またはその塩は文献に未記載の新規化合物である。
X' で示されるハロゲン原子としては、 例えば、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素 などが挙げられるが、 なかでも、 フッ素が好ましく、 R8としては、 水素原子が 好ましく用いられる。
Yで示される 「スぺーサ一」 としては、 例えば、 ― （CH2) - [&は1〜4 の整数 （好ましくは 1〜2の整数） を示す] 、 一 （CH2) b-Xa- [ bは 0〜3 の整数 （好ましくは 0〜1の整数） を示し、 Xaは置換されていてもよいイミノ 基 （例、 低級 （C^s) 低級アルキル、 低級 （C3_7) シクロアルキル、 ホルミル、 低級 （C2_7) 低級アルカノィル、 低級 （C^e) 低級アルコキシ—カルボニルな どで置換されていてもよいイミノ基など） 、 カルボニル基、 酸素原子または酸化 されていてもよい硫黄原子 （例、 —S(〇）n— （nは 0〜2の整数を示す） など） を示す] 、 — CH=CH―、 — C≡C一、 — CO— NH―、 — S〇2— NH—な どの直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基などが挙げられる が、 一 （CH2) b— Xa—が好ましく、 一CH2—〇一がより好ましい。 これらの 2価の基が 「置換基 X' を有するベンゼン環」 と結合するのは、 左右何れの結合 手であってもよいが、 右側の結合手を介して 「置換基 X' を有するベンゼン環」 と結合するのが好ましい。 Yとしては、 結合手または— CH2— O—が好ましく 用いられ、 結合手がより好ましく用いられる。
R' の置換位置は何れであってもよいが、 なかでも、 パラ位が好ましく、 R' としては、 エトキシまたはプロポキシが好ましく用いられる。
刖 式
Figure imgf000035_0001
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩は、 例えば、 以下 に示す反応 （ i) 〜 （i i) またはそれに準じる方法で製造することができる。 反応 （i)
式
Figure imgf000035_0002
中、 X''は脱離基を示し、 その他の記号は前記と同意義を示す]で表される化 合物またはその塩を、 式
Figure imgf000036_0001
[式中、 Mは M g X、 B (OH) 2、 B (O R) 2または S n R 3を示し、 X、 Rおよび R 'は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩により、置換フエニル 化して、 式
Figure imgf000036_0002
ぼ中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を製造することが できる。
前記式中、 X"で示される脱離基としては、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 式 _ 0 ( S〇m) R [式中、 mは 1または 2を示し、 Rは 置換されていてもよい炭化水素基 （好ましくは、 ハロゲン化されていてもよい C i _ 4アルキル、 さらに好ましくは、 トリフルォロメチル） を示す] で表される基 などが挙げられ、 なかでも、 ハロゲン原子が好ましく、 とりわけ、 ヨウ素、 臭素 などが好ましい。
本反応は触媒の存在下に行ってもよく、 かかる触媒としては、 ニッケル、 パラ ジゥムなどの遷移金属を含む触媒などが挙げられる。
反応溶媒としては、 ジメトキシェタン、 アセトン、 芳香族炭化水素 （例、 ベン ゼン、 トルエン、 など） 、 エーテル類 （例、 テトラヒドロフラン （THF)、 ジェチ ルエーテル、 ジォキサン、 など） などが用いられるが、 反応は適宜の混合溶媒を 用いてもよく、 また、 水、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパ ノール、 イソプロパノール、 n—ブ夕ノール、 2—メトキシエタノールなど） な どが、 適宜共存していてもよい。 反応温度は通常約- 10〜20(TC、 好ましくは約 20〜100でであり、 反応時間は通 常約 0. 1〜50時間、 好ましくは約 1〜20時間である。 反応 （ i i )
式
Figure imgf000037_0001
中、 各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩を、 式
， ， ，
Figure imgf000037_0002
[式中、 X' ' 'は脱離基を示し、 bおよび R ' は前記と同意義を示す]で表される化 合物またはその塩と反応させて、 式
R，
Figure imgf000037_0003
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を製造することが できる。
前記式中、 X' ' 'で示される脱離基としては、 ハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 式— O ( S Om) R [式中、 mは 1または 2を示し、 Rは 置換されていてもよい炭化水素基 （好ましくは、 ハロゲン化されていてもよい C 4アルキル、 さらに好ましくは、 トリフルォロメチル） を示す] で表される基 などが挙げられ、 なかでも、 ハロゲン原子が好ましく、 とりわけ、 ヨウ素、 臭素、 塩素などが好ましい。
本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、 かかる塩基としては、 例えば金属 水素化合物 （例、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 などのアルカリ金属の水 素化物など） 、 金属炭化水素 （例、 n-ブチルリチウム、 などのじ卜4アルキルと アルカリ金属が直接結合している化学結合をもつ化合物など） 、 アルコラ一ト類 (例、 NaOMe NaOEt , t-BuONa, t-BuOK, などの C 4アルコールの水酸基の水素 がアルカリ金属で置換した化合物など） 、 アルカリ金属の水酸化物 （例、 NaOH K0H、 など） 、 塩基性炭酸塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属 塩またはカルシウム塩、 マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩との炭酸塩な ど） 、 塩基性炭酸水素塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩 との炭酸水素塩など） 、 有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリエヂルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチルピロリジン、 N 一メチルモルホリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4. 3. 0 ] ノン一 5—ェン、 1 4ージァザビシクロ [ 2. 2 . 2 ] オクタン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] — 7—ゥンデセンなど） などが挙げられる。
本反応において用いられる塩基の量は、 約 0. 1 100当量、 好ましくは 1 5当 量である。
反応溶媒としては、 ハロゲン系溶媒 （例、 塩化メチレン、 ジクロロェタン、 ク ロロホルム、 など） 、 脂肪族炭化水素 （例、 n-へキサン、 など） 、 芳香族炭化水 素（例、ベンゼン、 トルエン、など）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン （THF)、 ジェチルエーテル、 など） 、 極性溶媒 （例、 ジメチルホルムアミド （DMF)、 ジメ チルスルホキシド （DMS0)、 など） 、 炭酸ジエステル （例、 炭酸ジメチル、 炭酸ジ ェチル、 などの炭酸ジ — 4アルキルエステルなど） 、 ギ酸エステル （例、 ギ酸 アルキルエステルなど） 、 シユウ酸ジエステル （例、 シユウ酸ジ アル キルエステルなど） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノー ル、 イソプロパノール、 n—ブタノール、 2—メトキシエタノールなど） などが 用いられ、 反応は適宜の混合溶媒を用いてもよい。
反応温度は通常約- 20〜200で、好ましくは約 15〜90 であり、 反応時間は通常 約 0.1〜100時間、 好ましくは約！〜 50時間である。
上記 （1) 、 （8) 、 （15) 、 （21) 、 （27) および （30) 記載の反 応より得られる化合物またはその塩 （なかでも、 R1がエステル化されたカルボキ シル基である化合物またはその塩） は、 それぞれ自体公知の方法に従って、 ァニ リン誘導体と縮合させて、 WO99Z32100, WO 99/32468, PC T/J P 99/07148などに記載のァニリド誘導体を合成するための中間体 として有用である。
例えば、 式
Figure imgf000039_0001
[式中、 R1'はエステル化されたカルボキシル基を示し、 その他の記号は前記と 同意義]で表される化合物またはその塩、 好ましくは、 式
Figure imgf000039_0002
中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を原料として用い る場合は、 所望により、 自体公知の反応 （例、 エステルの加水分解反応、 硫黄原 子の酸化反応など） に従って、 R 1 'としてのエステル化された力ルポキシル基を カルボキシル基に変換する反応およびチェピン環内の硫黄原子を酸化する反応な どに付し、 式
Figure imgf000040_0001
中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物、 その塩またはその反応性誘導 体、 好ましくは、 式
Figure imgf000040_0002
中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物、 その塩またはその反応性誘導 体を式
Figure imgf000040_0003
[式中、 R aおよび R bはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基または置換さ れていてもよい複素環基を示す]で表される化合物またはその塩との縮合反応 (W 099/32100, WO 99/32468などに記載の公知の縮合反応など）
Figure imgf000041_0001
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩、 好ましくは、 式
Figure imgf000041_0002
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩を製造することが できる。
上記式中、 Raおよび Rbで示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 例えば、 Rz、 R3、 R4、 K R6および R7で示される 「置換されていてもよ い複素環基」 と同様なものなどが挙げられる。
上記式中、 Raとしては、 置換されていてもよい鎖状炭化水素基 （例、 それぞ れ置換されていてもよいアルキル、 アルケニルなど） が好ましく、 置換されてい てもよい低級 アルキル基がさらに好ましく、 とりわけメチル基が好ましい。
Rbとしては、 置換されていてもよい脂環式炭化水素基 （非芳香族環状炭化水 素基） （例、 それぞれ置換されていてもよいシクロアルキル、 シクロアルケニル など；好ましくは、 置換されていてもよい低級 C3_8シクロアルキル基； さらに 好ましくはシクロへキシル） または置換されていてもよい脂環式複素環基 （非芳 香族複素環基） （好ましくは、 置換されていてもよい飽和の脂環式複素環基 （好 ましくは 6員環基） ；さらに好ましくは、 置換されていてもよいテトラヒドロピ ラニル、 置換されていてもよいテトラヒドロチォピラニルまたは置換されていて もよぃピペリジル； とりわけ好ましくは、 テトラヒドロビラニル） が好ましい。 上記縮合反応は通常のぺプチド合成手段により行われる。 該ぺプチド合成手段 は、 任意の公知の方法に従えばよく、 例えば M. Bodanskyおよび M. A. Ondetti 著、 ペプチド 'シンセシス （Peptide Synthesis) 、 インターサイエンス、 ニュー ヨーク、 1966年； F. M. Finn 及び K. Hofmann 著ザ .プロティンズ （The Proteins) 、 第 2巻、 H.Nenrath, R. L. Hill 編集、 アカデミック プレス ィ ンク. 、 ニューヨーク、 1976年；泉屋信夫他著"ペプチド合成の基礎と実験"、 丸善 （株） 、 1985年などに記載された方法、 例えば、 アジド法、 クロライド 法、 酸無水物法、 混酸無水物法、 DCC法、 活性エステル法、 ウッドワード試薬 Kを用いる方法、 力ルポニルジイミダゾ一ル法、 酸化還元法、 DCCZHONB 法などの他、 WSC法， シアノリン酸ジェチル （DEPC) を用いる方法等があ げられる。 本縮合反応は溶媒中で行うことができる。 溶媒としては、 例えば無水 または含水の N, N—ジメチルホルムアミド（DM F)、ジメチルスルホキシド（D MSO) 、 ピリジン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン （T HF) 、 ジォキサン、 ァセトニトリルあるいはこれらの適宜の混合物があげられ る。
本縮合反応は、 カルボン酸誘導体 1モルに対してアミン化合物を通常約 1から 2モル用いる。 反応温度は、 通常約— 20で〜約 50で、 好ましくは約一 10で 〜約 30 である。 反応時間は約 1〜約 100時間、 好ましくは約 2〜約 40時 間である。 このようにして得られるァニリド誘導体は公知の分離精製手段、 例え ば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下の参考例、 実施例を示し、 本願発明をさらに詳しく説明する。 しかし、 こ れらは、 単なる例であって、 本発明を何ら限定するものではない。 実施例
実施例 1
4- (2-ホルミルフエ二ルチオ)酪酸メチルの製造
アルゴン雰囲気下、 2-フルォロベンズアルデヒド（3g)をジメチルホルムアミド 9ml に溶解し、 炭酸カリウム（5. Olg)を加えた。 4-メルカプト酪酸メチル（4. 5ml) を室温で加え、 室温 14時間攪拌した。 酢酸ェチル 50mlを加え、 水 30mlで 2回、 1N塩酸 30ml、 水 30mlで 3回洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =6/1)精製 を行い、 有効区分を濃縮し、 4- (2-ホルミルフエ二ルチオ）酪酸メチル（5. 45g, 収 率 95 )を得た。
-腿（CDC13, (5， 300MHz) ; 1. 9-2. 1 (2H, m) , 2. 51 (2H, t， J=7. 1Hz), 3. 01 (2H, t, J=7. 1Hz), 3. 68 (3H, s)， 7. 2-7. 9 (4H, m), 10. 36 (1H, s).
実施例 2
4 -（2-ホルミルフエ二ルチオ)酪酸ェチルの製造
アルゴン雰囲気下、 2-フルォロベンズアルデヒド（5g)をジメチルホルムアミド 15mlに溶解し、 炭酸カリウム（8. 35g)を加えた。 4-メルカプト酪酸ェチル（8. 6ml) を室温で加え、 室温で 14時間攪拌した。 酢酸ェチル 100ml を加え、 水 50mlで 2 回、 0. 5N塩酸 50ml、 水 50mlで 3回洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃 縮した。 濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =4/1)精製を行い、 有効区分を濃縮し、 4- (2-ホルミルフエ二ルチオ）酪酸ェチル (6. 86g, 収率 67%)を得た。
'H- MR(CDC13, (5 , 300MHz) ; 1. 26 (3H, t, J=7. 1Hz) , 1. 9-2. 1 (2H， m) , 2. 49 (2H, t, J=7. 1Hz) , 3. 01 (2H, t， J=7. lHz), 4. 13 (2H， q, J=7. lHz)， 7. 2-7. 9 (4H， m), 10. 38 (1H, s).
実施例 3 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-カルボン酸メチルの製造
4 -（2-ホルミルフエ二ルチオ)酪酸メチル（972mg)を炭酸ジメチル 19mlに溶解し、 室温で 28%ナトリウムメトキサイドのメタノール溶液（lml)を滴下した。室温で Π 時間攪拌した。 氷冷し 1N塩酸 7mlを加えた。 酢酸ェチル 20mlで抽出した。 有機 層を水 20mlで 3回洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮した。濃縮物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン）で精製し、 有効区分を濃縮し、 2， 3-ジヒドロ-卜ベンゾチェピン- 4-カルポン酸メチル（637mg, 収率 71 を得た。
'H-NMR(CDC13, δ , 300MHz)； 2. 9-3. 1 (2H, m) , 3. 1-3. 3 (2H, m) , 3. 83 (3H, s) , 7. 1-7. 5 (4H, m) , 7. 81 (1H, s) .
実施例 4
2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-カルボン酸ェチルの製造
4- (2-ホルミルフエ二ルチオ)酪酸ェチル（537mg)を炭酸ジェチル 1 lmlに溶解し、 室温で 20%ナトリウムェトキサイドのエタノール溶液（lml)を滴下した。 室温で 2 時間攪拌した。 氷冷し 1N塩酸 4mlを加えた。 酢酸ェチル 10mlで抽出した。 有機 層を水 20mlで 3回洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 濃縮物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン）で精製し、 有効区分を濃縮し、 2， 3- ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-カルボン酸ェチル（352mg, 収率 71%)を得た。
'H-NMR(CDC13, δ , 300MHz)； 1. 35 (3Η, t, J=7. 1Ηζ)， 2. 9-3. 0 (2H, m), 3. 1-3. 2 (2H， m), 4. 28 (2H, q, J=7. 1Hz) , 7. 1-7. 5 (4H, m), 7. 81 (1H, s).
実施例 5
2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-カルボン酸ェチルの製造
4- (2-ホルミルフエ二ルチオ)酪酸ェチル（537mg)をテトラヒドロフラン 6ml に 溶解した。室温で 60%水素化ナトリゥム（102mg)のテトラヒドロフラン 5ml懸濁液 を滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 還流下 30分攪拌した。 氷冷し 1N塩酸 4mlを 加えた。 酢酸ェチル 10mlで抽出した。 有機層を水 20mlで 3回洗浄した。 HPLCで 定量を行うと、 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-カルボン酸ェチルは 220mg (収 率 44 )、 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-力ルポン酸は 28mg (収率 6. 4 )であ つた。
実施例 6 7-(4-ェトキシフエ二ル） -2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-カルボン酸ェチル の製造
アルゴン雰囲気下、 5-(4-ェトキシフエニル） -2-フルォロベンズアルデヒド (1. Og)をジメチルホルムアミド 2mlに溶解し、 炭酸力リウム 1. 17gを加えた。 4- メルカプト酪酸ェチル 1. 18mlを加え、室温で 25時間攪拌した。炭酸ジェチル 20ml、 20%ナトリゥムェトキサイドのエタノール溶液 (2. 8g)を加え、室温で 3時間攪拌し た。 氷冷し 1N塩酸 21mlを加えた。 酢酸ェチル 50mし 20mlで抽出した。 有機層を 合わせ、 水 20mlで 2回洗浄した。有機層を濃縮し結晶を得た。 イソプロピルアル コール 2mlを加えほぐした。 結晶をろ過し、 イソプロピルエーテル 4mlで 2回洗 浄した。 減圧乾燥し 7-(4-エトキシフエ二ル) - 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン -
4 -力ルボン酸ェチル（0. 8g、 収率 57%)を得た。
Ή-腿 R(CDCI3， δ， 300MHz) ; 1. 3-1. 5 (6H， m) , 2. 9-3. 1 (2H， m) , 3. 1-3. 3 (2H, m), 4. 07 (2H, q, J=7. 0Hz)， 4. 29 (2H, q, J=7. 0Hz) , 6. 9-7. 0 (2H， m), 7. 3-7. 6 (5H, m), 7. 86 (1H, s).
参考例 1
5- (4-ェトキシフエ二ル) -2-フルォロベンズアルデヒドの製造法
アルゴン雰囲気下、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（69mg)を 1， 2-ジメトキシェタン 5ml に加えた。 5-ブロモ -2-フルォロベンズアルデヒド (406mg)を 1, 2-ジメトキシェタン 5ml に溶解したものを加えた。 4-エトキシフエ 二ルポロン酸（398mg)をエタノール 1. 5ml に溶解したものを加えた。 2M炭酸ナト リゥム溶液 2mlを加えた。還流下 1時間 10分攪拌した。室温に冷却後、 トルエン 20ml加え、 水 10mlで 2回、 2N水酸化ナトリゥム溶液 10mlで 2回、 水 10mlで 2 回洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 濃縮物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =4/1)で精製し、 有効区分を濃縮し、 5-(4-ェトキシフエ二ル) - 2-フルォロベンズアルデヒド（369mg、収率 76%)を得た。
'H-NMR(CDC13, δ , 300MHz) ; 1. 44 (3H, t, J=7. 0Hz) , 4. 08 (2H， q， J=7. 0Hz)， 6. 9-7. 0 (2H, m), 7. 1-7. 3 (1H, m), 7. 4-7. 5 (2H, m), 7. 7-7. 8 (1H, m) , 8. 0- 8. 1 (1H， m), 10. 41 (1H， s).
参考例 2 5 - (4-エトキシフエ二ル)- 2-フルォロベンズアルデヒドの製造
アルゴン雰囲気下、 マグネシウム（1. 25 51. 5匪 ol)をテトラヒドロフラン 100mlに懸濁させ、 還流した。 還流下、 ブロモフエネトール（10g, 50匪 ol)のテト ラヒドロフラン 50ml溶液を滴下し、 2時間還流した。 - 11 に冷却し、 -11〜- 8で にてトリメトキシポラン（5. 6ml, 50匪 ol)のテトラヒドロフラン 50ml 溶液を滴下 した。 -lOt:で 1時間攪拌した。 室温にて酢酸パラジウム（I I) (64mg, 0. 285龍 ol)、 次いでトリフエニルホスフィン（299mg, 1. 14腿 ol)を加え、 室温で 30分攪拌した。
5-ブロモ -2-フルォロベンズアルデヒド（5. 79g, 28. 5醒 ol)、 次いで炭酸カリウム (20. 7g, 150誦 ol)の 30ml水溶液を室温で加え、 5時間加熱還流した。 室温に冷却 し、 20〜30" にて 2N塩酸 170mlを滴下した。 分液し、 水層をトルエン 80mlで抽 出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水 100ml X 2で洗浄した。 有機層に活性炭（白 鷺 A) l. 0g、 トリ- n-ブチルホスフィン（0. 71ml)を加え、 70でで 20分間攪拌した。 ろ過後、 トルエン 50mlで洗浄し、 減圧濃縮した。 エタノール 10ml加え、 還流下、 水 5mlを加えた。 放冷後、氷冷下攪拌した。減圧ろ過し、 50%含水エタノール 20ml で洗浄した。減圧乾燥 (40で）し、 5- (4-ェトキシフエ二ル) - 2-フルォロベンズアル デヒドを 5. 7g (収率 82%)得た。
実施例 7
4 - (4-ブロモ -2-ホルミルフエ二ルチオ）酪酸ェチルの製造
実施例 2と同様に 5-ブロモ -2-フルォロベンズアルデヒドと 4-メルカプト酪酸 ェチルより合成した。カラムクロマトグラフィー後、へキサン/イソプロピルエー テルより結晶化させ、 4- (4-ブロモ -2-ホルミルフエ二ルチオ)酪酸ェチルを黄色結 晶として得た（収率 78 。
'H-NMR(CDC13, δ , 300MHz) ; 1. 26 (3H, t, J=7. 14Hz) , 1. 95〜2. 05 (2H， m), 2. 48 (2H, t, J =7. 08Hz) , 3. 00 (2H, t, J-7. 20Hz) , 4. 13 (2H, q, J =7. 14Hz), 7. 35 (1H, d, J=8. 49Hz), 7. 60〜7. 64 (1H， m) , 7. 94 (1H, d, J=2. 31Hz) , 10. 32 (1H, s).
実施例 8
4- (4- (4-ェトキシフエニル) -2-ホルミルフエ二ルチオ）酪酸ェチルの製造
実施例 2と同様に 5- (4-ェトキシフエ二ル) - 2-フルォロベンズアルデヒドと 4_ メルカプト酪酸ェチルより合成した。抽出液を濃縮後、イソプロピルアルコール/ イソプロピルエーテルより結晶化させ、 4- (4- (4-ェトキシフエニル) -2-ホルミル フエ二ルチオ)酪酸ェチルを黄色結晶として得た（収率 73 )。
'H-NMR(CDC13, δ, 300MHz ) ; 1.26 (3H, t, J=7.11Hz), 1. (3H, t, J=6.99Hz), 2.00〜2.06(2 m), 2.50 (2H, t, J=7.17Hz), 3.04 (2H, t, J=7.11Hz), 4.05〜 4.18(4H, m), 6.96〜6.99 (2H， m), 7.50〜7.56 (3H， m), 7.70〜7.73(1H, m), 8.02 〜8.04(1H, m), 10.46 (1H, s).
実施例 9
4- (2-ク口口- 6-ホルミルフエ二ルチオ）酪酸ェチルの製造
実施例 2 と同様に 2, 3-ジクロロべンズアルデヒドと 4-メルカプト酪酸ェチル より合成した。 カラムクロマトグラフィー後、 減圧濃縮し、 4- (2-クロ口- 6-ホル ミルフエ二ルチオ)酪酸ェチルを黄色油状物として得た（収率 70%)。
-腿（CDC13， (5 , 300MHz)； 1.26 (3H, t, J=7.18Hz), 1.84〜1· 9 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=7.23Hz), 2.95 (2H, t, J=7.20Hz), 4.11 (2H, q, J=7.18Hz), 7.42 (1H, dd, J=7.71, 7.23Hz), 7.71 (1H, d, J=7.94Hz), 7.84 (1H, d, J-7.74Hz), 10.77 (1H, s). 実施例 10
4- (3, 4-ジメトキシ- 6-ホルミルフエ二ルチオ)酪酸ェチルの製造
実施例 2 と同様に 6-ブロモベラトルアルデヒドと 4_メルカプト酪酸ェチルよ り合成した。 抽出液を減圧濃縮し得られた残留物をィソプロピルエーテルより結 晶化させ、 4-(3， 4-ジメトキシ -6-ホルミルフエ二ルチオ）酪酸エヂルを微黄色結晶 として得た（収率 27%)。
'H-NMR(CDC13, (5, 300MHz) ;1.2 (3H, t， J=7.14Hz), 1.80~2.07 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=7.05Hz), 2.92 (2H, t, J=7.41Hz), 3.93 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.12(2H, q, J=7.14Hz), 7.02 (1H, s), 7.41 (1H, s), 10.48 (1H, s).
実施例 11
7-ブロモ -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-カルボン酸ェチルの製造
実施例 4と同様に 4- (4-ブロモ -2-ホルミルフエ二ルチオ)酪酸ェチルより合成 した。 溶媒として炭酸ジェチル、 塩基として 20%ナトリウムェトキサイドのエタ ノール溶液を用い、 7-ブロモ -2, 3-ジヒドロ-卜ベンゾチェピン- 4-カルボン酸ェチ ルを黄色結晶として得た (収率 32%)。 'H-NMR( CDCI3, δ, 300MHz) ； 1.35 (3H, t, J=7.14Hz), 2.95〜2.99(2H, m), 3.15 〜3.20(2H, m), 4.28 (2H, q, J=7.14Hz), 7.26〜7.34(2H， m), 7.51〜7.52 (1H， m), 7.69 (1H, s).
実施例 12
7- (4-エトキシフエ二ル）- 2， 3-ジヒドロ- 1 -べンゾチェピン- 4-カルボン酸ェチル の製造
実施例 4と同様に 4- (4- (4-エトキシフエ二ル)- 2-ホルミルフエ二ルチオ)酪酸 ェチルより合成した。 溶媒として炭酸ジェチル、 塩基として 20%ナトリウムエト キサイドのエタノール溶液を用い、 抽出液を濃縮後イソプロピルエーテルより結 晶化させ 7- (4-エトキシフエ二ル)- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-カルボン 酸ェチルを黄色結晶として得た（収率 73 。
'H-NMR(CDC13, (5, 300MHz) ； 1.3 (3H, t， J=7.17Hz), 1. 4 (3H, t, J=6.96Hz) 2.97 ~ 3.0 (2H, m), 3.19〜 3.24(2H, m), 4.07 (2H, q， J=6.96Hz), 4.29 (2H, q, J=7.17Hz), 6.96 (2H, d, J=8.70Hz), 7.36〜7.56(5H， m), 7.87 (1H, s).
実施例 13
7, 8-ジメトキシ -2， 3-ジヒドロ-卜ベンゾチェピンカルボン酸ェチルの製造 実施例 4と同様に 4-(3, 4-ジメトキシ -6-ホルミルフエ二ルチオ)酪酸ェチルよ り合成した。 溶媒として炭酸ジェチル、 塩基として 20%ナトリウムェトキサイド のエタノール溶液を用い、 7, 8-ジメトキシ- 2， 3-ジヒドロ-卜べンゾチェピンカル ボン酸ェチルを黄色油状物として得た（収率 70«。
'H-NMR(CDC13, δ, 300MHz ) ； 1.35 (3Η, t， J=7.11Hz), 2.95〜2.98(2H, m), 3.16 〜3.21(2H, m), 3.88 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.28 (2H. q, J=7.11Hz), 6.86 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.74 (1H, s).
実施例 14
9-クロ口- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-カルボン酸ェチルの製造
実施例 4と同様に 4- (2-クロ口- 6-ホルミルフエ二ルチオ)酪酸ェチルより合成 した。 溶媒として炭酸ジェチル、 塩基として 20%ナトリウムェトキサイドのエタ ノール溶液を用い、 9-クロ口- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-カルボン酸ェチ ルを黄色結晶として得た (収率 46%)。 Ή-NMR (300MHz, CDC13, δ) ; I.35 (3H, t, J=7.12Hz), 2.99〜3.03 (2H, m), 3.15 ~3.20 (2H, in), 4.28 (2H, q, J=7.12Hz)， 7.12~7.27 (1H, m), 7.26〜7.36(2H， m), 7.77 (1H, s).
参考例 3
p-ブロモプロポキシベンセンの製造
ブロモフエノール（996 & 5.76腿 ol)、 ブロモプロパン（790ml, 8.70匪 ol)、 硫酸 水素テトラプチルアンモニゥム（19.6g, 48.9腿 ol)をジメチルスルホキシド 5L に溶解した。水酸化ナトリウム（2300g， 57.6誦 ol)を水 2300gに溶かした物をゆつ くり滴下した。 このとき発熱するので、 内温を 40- 45 に保つよう加えた。 室温 で 1時間攪拌した後、 25でに冷却し、 20〜30 を保ちつつ水 6.7Lを加えた。 トル ェン 12L、 テトラヒドロフラン 3L、 水 3.3Lを加え、 分液した。 有機層を水 8L、 20%食塩水 4.2LX2、 水 8Lで洗浄した。 減圧濃縮後、 残留物を減圧蒸留し、 p-ブ ロモプロポキシベンセン（b. p.96〜100 :/4mmHg, 1182.5g,収率 95.5%)を無色油状 物として得た。
'H- MR(CDC13, δ , 300MHz )； 1.01 (3H, t, J=7.41Hz), 1.72~1.84(2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.57Hz), 6.73〜6.79(2H, m), 7.3卜 7.37(2H, m).
参考例 4
2 -フルォロ- 5- (4-プロポキシフエニル）ベンズアルデヒドの製造
アルゴン雰囲気下、 マグネシウム（431 lmg， 177.34誦 ol)をテトラヒドロフラン 270ml に懸濁させ、 還流した。 還流下、 p-ブロモプロポキシベンセン（37.08g, 172.41腿 ol)のテトラヒドロフラン 90ml溶液を滴下し、 1.5時間還流した。 -lit: に冷却し、 -11〜- 8 にてトリメトキシポラン（17.92g, 172.41顧 ol)のテトラヒド 口フラン 90ml溶液を滴下し、 - 10 で 1時間攪拌した。 室温にて酢酸パラジウム (II) (llfflg, 0.04926腿 ol)、 次いでトリフエニルホスフィン（52mg， 0.1970匪 ol)を 加え、 室温で 30 分攪拌した。 5-ブロモ -2-フルォロベンズアルデヒド (20g, 98.52画 1)、 次いで炭酸カリウム（71.49g, 517.23mmol)の 85ml水溶液を室 温で加え、 4時間加熱還流した。 室温に冷却し、 20〜30でにて 2N塩酸 450mlを滴 下した。分液し、水層をトルエン 450mlで抽出した。有機層を合わせ、 2N塩酸 300ml, 2N水酸化ナトリウム 300ml X 2， 20%食塩水 300ml, 2N塩酸 300ml, 20%食塩水 300ml X2で洗浄した。 有機層に活性炭（白鷺 A) l.Ogを加え、 室温で 20分間攪拌した後、 ろ過し、 トルエン 50mlで洗浄した。 減圧濃縮し、 粗 2-フルォロ- 5-(4-プロポキ シフエニル)ベンズアルデヒドを褐色油状物として 30.5g得た。さらに精製せず、 次工程に用いた。 一部をカラムクロマトグラフィーで精製し、 2-フルォロ -5-(4- プロポキシフエニル)ベンズアルデヒドを白色結晶として得た。
Ή -腿（CDC13, δ, 300ΜΗζ);1.06 (3Η, t, J=7.38Hz), 1.77〜1.90(2H, m), 3.96 (2H, t， J=6.60Hz), 6.95〜6.98(2H, m), 7.18〜7.25 (1H, m), 7.46〜7.50 (2H, m), 7.74 〜7.78(1H, m), 8.00〜8.04(1H, m), 10.41(1H, s).
実施例 15
7- (4-プロポキシフエ二ル）- 2, 3-ジヒドロ-卜ベンゾチェピン- 4-カルボン酸ェチ ルの製造
アルゴン気流下、 粗 2-フルォロ- 5- (4-プロポキシフエニル）ベンズアルデヒド 30.5gを DMF 59ml に溶解し、 5 に冷却した。 4 -メルカプト酪酸ェチル（32.6ml, 229.88mmol)を加えた後、 0〜1(TCに保ちつつ、 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥ ンデセン（34.4ml, 229.88mmol)をゆっくり滴下した。 20でに昇温し、 20〜3(TCで 1時間攪拌した。 20〜30 にて炭酸ジェチル 590ml を加え、 ついで 20 ナトリウ ムェトキサイドのエタノール溶液（156g, 459.76議 ol)を滴下した。 20〜30 で 3 時間攪拌した後、 5でに冷却した。 2N塩酸 338mlを 10で以下に保ちつつ加えた後、 分液し、 水層を酢酸ェチル 290mlで抽出した。 有機層を合わせ、 水 300ml, 5¾重 曹水 300ml, 5%食塩水 300mlで洗浄した。 活性炭白鷺 A(3.5g)、 次いでトリ- n-ブ チルホスフィン（4ml)を加え、 室温で 20 分攪拌した。 ろ過し、 酢酸ェチル 60ml で洗浄した後、 ろ液を減圧濃縮した。 イソプロピルアルコール 60mlを加え、減圧 濃縮した。イソプロピルエーテル 60ml加え、室温で攪拌して晶出した結晶を加熱 還流し溶解させた。 1.5時間放冷攪拌した後、 2時間氷冷攪拌した。 ろ過し、 氷冷 したイソプロピルエーテル 60mlで洗浄した後、 減圧乾燥 (40で）し、 7- (4 -プロボ キシフエ二ル)- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-カルボン酸ェチルを淡黄色結 晶として 20.34g得た（5-ブロモ -2-フルォロベンズアルデヒドからの収率 48 )。
'Η—刚 R(CDC13, δ, 300MHz) ;1.06 (3H, t, J=7.40Hz), 1.36 (3H, t, J=7.11Hz), 1.77 〜1.90(2H, m), 3.00 (2H, t, J=5.27Hz), 3.22 (2H, t, J=5.60Hz), 3.96 (2H, t, J=6.59Hz), 4.29 (2H, q, J=7.11Hz), 6.94〜7.00 (2H, m), 7.36〜7.57 (5H, m), 7.87 (1H, s).
参考例 5
7 -（4-プロポキシフエ二ル)- 1,卜ジォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4 -力 ルボン酸ェチルの製造
7- (4-プロポキシフエニル) -2, 3-ジヒドロ- 1 -ベンゾチェピン- 4-力ルポン酸ェ チル（15g， 40.707iranol)を酢酸 135ml に懸濁させ、 56 :に加熱し、 溶解した。 30% 過酸化水素（9.5g, 83.449腿 ol)の酢酸 15ml溶液をゆっくり滴下した後、 65- 70°C で 3時間攪拌した。 同温度で ^亜硫酸ナトリウム水溶液 60ml を滴下し、 過酸化 物の消失をヨウ素でんぷん紙で確認した。同温度で水 15mlを滴下した。結晶を晶 出させ、 2時間放冷攪拌した。ろ過し、酢酸/水 =3/2の混合液 15ml、次いで水 150ml で洗浄した。 減圧乾燥 (40°C)し、 7-(4-プロポキシフエ二ル)- 1,卜ジォキソ -2, 3 - ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-カルボン酸ェチル 15.4g (収率 94»を白色結晶と して得た。
'H-NMR(CDC13, δ, 300MHz)； 1.06 (3H, t, J-7.42Hz), 1.38 (3H, t, J=7.17Hz), 1.78 〜1.90(2H， m), 3.14 (2H, t, J=6.31Hz), 3.64 (2H, t, J=7.08Hz), 3.98 (2H, t, J=6.55Hz), 4.32 (2H, q, J=7.17Hz), 6.99〜7.02 (2H, m) , 7.53〜7.57 (2H, m), 7.65 ~7.69 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.18(1H, d, J=7.97Hz).
参考例 6
7- (4-プロポキシフエニル) -1,卜ジォキソ- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4 -力 ルボン酸の製造
7-(4-プロポキシフエニル） -1,卜ジォキソ -2, 3-ジヒドロ-卜べンゾチェピン- 4- カルボン酸ェチル（495g, 1.24mol)をテトラヒドロフラン 4.95L、 メタノール
2.48Lに溶解した。 炭酸力リゥム（342g, 2.47mol)の水 4.2L溶液を加えて、 結士 re曰 曰曰 を晶出させ、 6.5時間加熱還流した。 還流下、 3Ν塩酸 1.85Lを滴下し、 結晶を晶 出させた。 放冷した後、 室温で 6Ν塩酸 84mlを加え（pH 2〜3)、 氷冷下 1時間攪 拌した。ろ過し、テトラヒドロフラン/メタノール/水 =1/1/3の混合液 1· 97Lで洗 浄した後、 減圧乾燥 (40°C)し、 7-(4-プロポキシフエ二ル)- 1，卜ジォキソ -2, 3-ジ ヒドロ- 1 -ベンゾチェピン -4-力ルポン酸 443g (収率 96%)を淡黄白色結晶として得 た。
'H-NMRCDMSO, δ , 300MHz) ； 0. 98 (3H, t, J=7. 36Hz) , 1. 70〜1. 78 (2H, m) , 2. 95 (2H, t, J=6. 22Hz) , 3. 73 (2H, t, J=6. 41Hz) , 3. 98 (2H, t， J=6. 50Hz) , 7. 05 (2H, d, J=8. 74Hz) , 7. 75 (2H, d, J=8. 74Hz) , 7. 86〜7. 88 (2H, m) , 8. 02〜8. 05 (2H, m) . 参考例 7
7- (4-プロポキシフエ二ル）- 1，卜ジォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-力 ルボン酸の製造
7 -（4-プロポキシフエニル） -1,卜ジォキソ -2， 3-ジヒドロ-卜ベンゾチェピン- 4- カルボン酸ェチル（1. Og, 2. 497匪 ol)をテトラヒドロフラン/エチレングリコール =2/1の混合液 15mlに溶解した。 水 8. 5mlを加えて、 結晶を晶出させた。 炭酸力 リゥム (690mg, 4. 994誦 ol)を加え、 3. 25時間加熱還流した。還流下、 3N塩酸 3. 5ml を滴下し、 結晶を晶出させた。 放冷し、 20〜30°Cで 45分間、 氷冷下で 1時間攪拌 した。 ろ過し、 テトラヒドロフラン/メタノ一ル /水 =1/1/3の混合液 10mlで洗浄 した。 減圧乾燥（40°C)し、 7- (4-プロポキシフエニル) -1,卜ジォキソ -2， 3-ジヒド 口- 1-ベンゾチェピン- 4-カルボン酸 858mg (収率 92%)を淡黄白色結晶として得た。 参考例 8
N - [4- [N-メチル -N- (テトラヒドロビラン- 4-ィル）アミノメチル]フエニル] -7- (4 - プロポキシフエ二ル）- 1,卜ジォキソ- 2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-力ルポ キサミドの製造
7- (4-プロポキシフエ二ル）- 1,卜ジォキソ -2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン - 4- カルボン酸（2. 0g， 5. 37腿 ol)を N， N-ジメチルァセトアミド 10ml に懸濁させ、 塩 化チォニル（703mg, 5. 907誦 ol)を室温で加えた。 室温で 2時間攪拌し、 酸クロリ ド溶液を均一溶液として得た。 4- [N-メチル - N- (テトラヒドロビラン- 4-ィル）ァミ ノメチル]ァニリン · 二塩酸塩（1890mg, 6. 444誦 o l)を N， N-ジメチルァセトアミド 30mlに懸濁させ、 トリェチルァミン（5. 84ml， 41. 886顏 ol)を室温で加えた。 室温 で 1時間攪拌した。 氷冷し、 先に得られた酸クロリド溶液を、 0〜10°Cで滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 水 20mlをゆつくり滴下し、 室温で 1時間 15分攪拌した。 結晶をろ過し、 水、 メタノールで洗浄した。 減圧乾燥し、 N- [4- [N-メチル -N- (テ トラヒドロビラン- 4-ィル）アミノメチル]フェニル] -7- (4-プロポキシフエニル） - 1,卜ジォキソ- 2， 3-ジヒドロ-卜ベンゾチェピン- 4-力ルポキサミドを白色結晶と して .53g (収率 82%)得た。
'H-NMR(CDC13, δ, 300MHz)； 1.06 (3H, t, J=7.43Hz), 1.64〜1· 88 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.60〜2.67(1H, m), 3.13(2H, t, J=6.61Hz), 3.33〜3.41 (2H， m), 3.56 (2H, s), 3.69 (2H, t, J=6.34Hz), 3.95〜4.07 (4H, m), 6.98 (2H, d, J=8.71Hz), 7.29 〜7.34(3H, m), 7.48〜7.61 (6H， m), 8.08〜8.16 (2H, m).
参考例 9
p-ブロモフエノキシエタノールの製造
フエノキシエタノール（440g, 3.1874mol)を酢酸/水 =7/3の混合液 880ml に溶解 した。 酢酸ナトリウム（340g, 4.1436mol)を加え、 15°Cに冷却した。 臭素 (514.5g, 3.22mol)を酢酸/水 =7/3の混合液 1760mlに溶解したものを、 15〜20。Cに 保ちつつ滴下し、 さらに 10〜20°Cで 30分攪拌した。 若干黄色が残った。 10W/ 亜硫酸ナトリウム水溶液 6mlを滴下した。 無色となった。 水 2200mlを滴下した。 白濁した。 種晶を加え、 室温で 30分攪拌して、 結晶化させた。 水 4400mlを滴下 し、 室温で 30分、 0〜10°Cで 1.5時間攪拌した。 結晶をろ過し、 水 3Lで洗浄した。 一晩風乾後、 16時間減圧乾燥（35〜40°C)し、 p-ブロモフエノキシエタノールを白 色結晶として 631g (収率 91.3%)得た。
'H-NMR( CDC13, (5, 300MHz) ； 2.13(1H, s), 3.95〜3.98 (2H, m), 4.03〜4.06 (2H, m), 6.77〜6.82(2H， m), 7· 35〜7.40 (2H, m).
参考例 10
卜 p-ブロモフエノキシ -2-プロポキシェタンの製造
P-ブロモフエノキシエタノール（2067g, 9.5227mol), ブロモプロパン（2342g, 19.05mol),硫酸水素テトラプチルアンモニゥム（162g, 0.476mol)をジメチルスル ホキシド 10.3Lに溶解した。 50W/W%水酸化ナトリゥム水溶液（3.81kg, 47.625mol) をゆっくり滴下した。 発熱するため、 内温を 40〜50°Cになるよう滴下速度と外温 を調整した。 1.5時間放冷攪拌した後、 20〜30°Cに冷却し、 同温度で水 20.6Lを 加えた。 トルエン 15.5L、 テトラヒドロフラン 4Lを加え分液した。 水層にトルェ ン 5.2L、 テトラヒドロフラン 1.3Lを加え抽出した。 有機層を合わせ、 水 20.6し 20%食塩水 10.3LX2、水 20.6LX2で洗浄した。減圧濃縮後、残留物を減圧蒸留（135 〜155°C/5mmHg)し、 1-p-ブロモフエノキシ -2-プロポキシェタンを無色油状物とし て 2412. 8g (収率 98%)得た。
'H-NMR(CDC13, δ , 300MHz) ; 0. 93 (3Η, t， J=7. 41Hz) , 1. 56〜1. 69 (2H， m) , 3. 48 (2H, t， J=6. 75Hz) , 3. 74〜3. 78 (2H, m) , 4. 06〜4. 09 (2H, m) , 6. 77〜6. 83 (2H, m) , 7. 32 〜7. 38 (2H, m) .
参考例 1 1
2-フルォロ -5- (4-プロポキシエトキシフエニル）ベンズアルデヒドの製造
アルゴン雰囲気下、 マグネシウム（737mg, 30. 299mmol)をテトラヒドロフラン 40. 5ml に懸濁させ、 還流した。 還流下、 卜 P-ブロモフエノキシ -2 -プロボキシェ タン（7. 66g, 29. 56imnol)のテトラヒドロフラン 13. 5ml溶液を滴下し、 1. 5時間還 流した。 室温に冷却し、 栓をして冷蔵庫に保存し種とした。 窒素気流下、 マグネ シゥム（73. 7g, 3. 0299mol)をテトラヒドロフラン 4050mlに懸濁させ、 還流した。 還流下、 先に調整した種を加えた。 卜^ブロモフエノキシ -2-プロポキシェ夕ン (766g, 2. 956mol)のテトラヒドロフラン 1350ml溶液を滴下し、 3時間還流した後、 14°Cに冷却した。 -15〜- 10°Cにてトリメトキシポラン（310g, 2. 99minol)のテトラヒ ドロフラン 1350ml溶液を滴下し、 - 15〜- 10°Cで 1時間攪拌した。室温に昇温し栓 を して一晩放置 した。 窒素気流下、 室温にて酢酸パ ラ ジウム (I I) (3318mg, 14. 78mmol) , 次いでトリフエニルホスフィン（15. 506 & 59. 12匪 ol) を加え、 室温で 30 分攪拌した。 5-ブロモ -2-フルォロベンズアルデヒド (300g, 1. 478mmol) ,次いで炭酸カリウム（1072g, 7. 76mol)の 1275ml水溶液を室温 で加え、 加熱還流 5時間した。 室温に冷却し、 20〜30°Cにて 2N塩酸 6. 75Lを滴下 した。分液し、水層をトルエン 6. 75Lで抽出した。有機層を合わせ、 2N塩酸 4. 5L, 2N水酸化ナトリウム水溶液 4. 5L X 2, 12. 5%アンモニア水 4. 5L X 2, 20%食塩 4. 5L, 2N塩酸 4. 5L, 20%食塩 4. 5L X 3で洗浄した。 有機層に活性炭（白鷺 A) 15gを加え、 室温で 20分間攪拌した後、 ろ過し、 トルエン 1. 3Lで洗浄した。 減圧濃縮し、 褐 色油状物として粗 2-フルォ口- 5- (4-プロポキシエトキシフエニル）ベンズアルデ ヒドを 533. 2g得た。 さらに精製せず次工程に用いた。一部はカラムクロマトダラ フィ一で精製し、 2-フルォ口- 5- (4-プロポキシエトキシフエニル）ベンズアルデヒ ドを白色結晶として得た。 'H-腿（CDC13, (5, 300MHz) ;0.94 (3H, t, J=7.44Hz), 1.58〜1.70 (2H, m), 3.51 (2H, t, J=6.78Hz), 3.81 (2H, t, J=5.07Hz), 4.16(2H, t， J=4.71Hz), 6.98 (2H, m), 7.01 ~7.25 (1H, m), 7.46〜7.50 (2H, m), 7.74〜7.77 (1H， m), 8· 00〜8.03 (1H， i), 10.40 (1H, s).
実施例 16
7- (4-プロポキシエトキシフエニル） -2, 3-ジヒド口- 1-ベンゾチェピン- 4-力ルポ ン酸ェチルの製造
窒素気流下、 粗 2-フルォロ- 5- (4-プロポキシエトキシフエニル）ベンズアルデ ヒド 533.2gを N， N-ジメチルホルムアミド 894mlに溶解し、 10°C以下に冷却した。 0〜10°Cに保ちつつ、 1， 8 -ジァザビシクロ [5.4.0]- 7 -ゥンデセン（450g, 2.956mol) を加えた。 4-メルカプト酪酸ェェチル（438g, 2.956mol)をゆっくり滴下した後、 20°Cに昇温し、 20〜30°Cで 1 時間攪拌した。 20〜30°Cにて炭酸ジェチル 8940ml を加え、 ついで 20%ナトリウムェトキサイドエタノール溶液（2012& 5·912ηιο1)を 滴下した。 20〜30°Cで 3時間攪拌した後、 5°Cに冷却した。 2N塩酸 4.35Lを 1(TC 以下を保ちつつ加えた後、 分液し、 水層を酢酸ェチル 3.75Lで抽出した。 有機層 を合わせ水 4L、 5%重曹水 4L、 5%食塩水 4Lで洗浄した。 活性炭白鷺 A(45g)、 次 いでトリ- n-ブチルホスフィン（51ml)を加え、 室温で 20分攪拌した後、 ろ過し、 酢酸ェチル 1.2Lで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 イソプロパノール 1.2Lを加え、 減圧濃縮した（2回）。 イソプロピルエーテル 1.2L加え、 減圧濃縮し、 得られた油 状物にイソプロピルエーテル 900mlを加えた後、 室温で攪拌して晶出した結晶を 加熱還流し溶解させた。 2.5時間放冷攪拌し、 2時間氷冷攪拌したあと、 ろ過し、 氷冷したィソプロピルエーテル 900mlで洗浄した。減圧乾燥（40°C)し、 7- (4-プロ ポキシエトキシフエニル） -2， 3-ジヒドロ- 1 -ベンゾチェピン- 4-力ルポン酸ェチル を淡黄色結晶として 344.8g(5-ブロモ -2-フルォロベンズアルデヒドからの収率 57%)得た。
'H-NMR(CDC13, δ, 300MHz)； 0.94 (3H, t, J=7.35Hz), 1.36 (3H, t, J=7.19Hz), 1.58 〜1.71(2H， m), 3.00 (2H, t, J=6.05Hz), 3.22 (2H, t, J=5.81Hz), 3.51 (2H, t, J=6.79Hz), 3.81 (2H, J=4.95Hz), 4.16 (2H, t, J=4.32Hz), 4.29 (2H, q, J=7.11Hz), 6.98〜7· 02 2H, m), 7.36〜7.57(5H, m), 7.87 (1H, s). 参考例 12
7-(4-プロポキシエトキシフエニル） -1,卜ジォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェ ピン -4-力ルポン酸ェチルの製造
7 -（4-プロポキシエトキシフエ二ル）- 2， 3-ジヒドロ-卜ベンゾチェピン- 4-カル ボン酸ェチル（45g, 109.1讓 ol)を酢酸 405mlに懸濁させ、 60°Cに加熱し、溶解した。 30%過酸化水素（25.35g, 223.6mmol)の酢酸 45ml溶液を 60〜70°Cでゆつくり滴下 した。 滴下後、 65-70°Cで 3時間攪拌した。 同温度で 10%亜硫酸ナトリウム水溶液 40mlを滴下し、過酸化物の消失をヨウ素でんぷん紙で確認した。同温度で水 275ml を滴下した後、 2時間放冷攪拌し、 0〜10°Cで 30分攪拌した。 ろ過し、 氷冷した 酢酸/水 (45ml/31.5ml)の混合液、 次いで水 225mlで洗浄した。 減圧乾燥（40°C)し、 7-(4-プロポキシェトキシフエニル） -1,卜ジォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェ ピン- 4-カルボン酸ェチルを白色結晶として 45.9g (収率 94.6%)を得た。
'H-NMR(CDC13, δ, 300MHz ) ;0.94 (3Η, t， J=7.38Hz), 1.37 (3H, t, J=7.動）, 1.60 ~1.71 (2H, m), 3.13(2H, t, J=6.60Hz), 3.51 (2H, t, J=6.75Hz), 3.63 (2H, t, J=6.33Hz), 3.82 (2H, J=5.04Hz), 4.18(2H, t, J=4.47Hz), 4.31 (2H, q, J=7.23Hz), 7.02〜7.06(2H, m), 7.53〜 7.57 (2H, m), 7.65〜7.69(2H, m), 7.89 (1H, s), 8.19(1H, d, J=8.01Hz).
参考例 13
7-(4-プロポキシェトキシフエ二ル） -1,卜ジォキソ -2， 3-ジヒドロ-卜ベンゾチェ ピン- 4-カルボン酸の製造
7- (4-プロポキシエトキシフエ二ル）- 1，卜ジォキソ- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチ ェピン- 4-カルボン酸ェチル（llg， 24.7447mmol)をテトラヒドロフラン 110ml、 メ 夕ノール 55mlに溶解させ、水 93.5mlを加えた。炭酸カリウム（6.84g， 49.49腿 ol) を加え、 4.5時間加熱還流した。 還流下、 3N塩酸 39.6ml及び水 40mlを滴下した 後、 放冷し、 さらに氷冷下 1時間攪拌した。 ろ過し、 水 88mlで洗浄した。 減圧乾 燥（40°C)し、 7-(4-プロポキシエトキシフエ二ル)- 1,卜ジォキソ- 2, 3-ジヒドロ-卜 ベンゾチェピン- 4-カルボン酸を淡黄白色結晶として 9.4g (収率 91.2 )得た。
'H-NMR( DMS0-d6, δ , 300ΜΗζ) ； 0.87 (3Η, t, J=7.37Hz), 1.49〜 1· 57 (2H, m), 2.98 (2H, t， J=6.20Hz), 3.42 (2H, t, J=6.65Hz), 3.71〜3.77 (4H， m), 4.14- 4.18(2H, m), 7.06〜7.10 (2H， m), 7· 76〜7.79 (2H, m), 7.85〜7.89 (2H， m)， 8.04 〜8.07(2H， m).
参考例 14
N- [4- [N-メチル -N- (テトラヒドロビラン -4-ィル）アミノメチル]フェニル] -7- (4- プロポキシエトキシフエ二ル）- 1，卜ジォキソ -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチェピン- 4-カルボキサミドの製造
7-(4-プロポキシエトキシフエ二ル）- 1,卜ジォキソ- 2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾチ ェピン- 4-カルボン酸（20.0g， 48.0202mmol)を N，N-ジメチルァセトアミド 100ml に懸濁させ、 塩化チォニル（3.68ml, 50.42mmol)を室温で加えた。 室温で 2時間攪 拌し、酸クロリド溶液を均一溶液として得た。 4-[N-メチル - N- (テトラヒドロビラ ン- 4 -ィル）アミノメチル]ァニリン ·二塩酸塩（16.9g, 57.6244腿 ol)を N, N -ジメチ ルァセトアミド 270mlに懸濁させ、 トリェチルァミン（52.2ml, 374.56龍 ol)を室 温で加えた後、 室温で 1時間 15分攪拌した。氷冷し、 先に得られた酸クロリド溶 液を、 0〜10°Cで滴下した（N, N-ジメチルァセトアミド 30mlで洗いこんだ）。 室温 で 2時間攪拌した。 水 200mlをゆっくり滴下した。 室温で 1時間攪拌した後、 結 晶をろ過し、 水 100ml、 メタノール 100mlで洗浄した。 減圧乾燥し、 N-[4-[N -メ チル- N- (テトラヒドロビラン- 4-ィル）アミノメチル]フェニル] -7- (4-プ口ポキシ エトキシフエニル） -1，卜ジォキソ- 2， 3-ジヒドロ-卜ベンゾチェピン- 4-カルボキ サミドを帯黄白色結晶として 24.6g (収率 83%)得た。
'H-NMR(CDC13, δ, 300MHz) ;0.94 (3Η, t, J=7.42Hz), 1.61〜1.78 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.55〜2.65(1H, m), 3.13(2H, t， J=6.61Hz), 3.33〜3.38(2H， m), 3.49- 3.55 (4H, m), 3.67 (2H, t， J-6.28Hz), 3.82 (2H, t, J=4.94Hz), 4.01〜4.07 (2H， m), 4.18(2H, t, J=4.63Hz), 7.00〜7.04(2H, m), 7.27〜7.34(3H， m), 7.46〜 7.59 (6H, i), 8.1卜 8.18(2H, m). 産業上の利用可能性
本願発明により、 短工程で、 安全に、 しかも大量合成に適した方法で 2， 3—ジ ヒドロチェピン誘導体を製造することが可能である。

Claims

請求の範囲
1 . 式
Figure imgf000058_0001
[式中、 R1は電子吸引基を示し、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6および R7はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換 されていてもよい複素環基を示し、 R6と R7は結合して環を形成していてもよく、 R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。]で表される化合物 またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする、 式
Figure imgf000058_0002
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩の製造法。
2 . R1がエステル化されたカルボキシル基である請求項 1記載の製造法。
3 . R8が水素原子である請求項 1記載の製造法。
4 . R2、 R3、 R4および R5が水素原子である請求項 1記載の製造法。
5 . 塩基の存在下で反応を行うことを特徴とする請求項 1記載の製造法。
6 . 塩基がアルコラートである請求項 5記載の製造法。
7 . 炭酸ジエステルを含む溶媒中で反応を行うことを特徴とする請求項 1記載の
8 . 式
Figure imgf000059_0001
[式中、 R1は電子吸引基を示し、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 ハロゲ ン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換さ れていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されて いてもよい複素環基を示し、 A環は置換されていてもよいベンゼン環を示し、 R8 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。]で表される化合物ま たはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする、 式
Figure imgf000059_0002
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩の製造法。
9 . R1がエステル化されたカルボキシル基である請求項 8記載の製造法。
1 0 . R8が水素原子である請求項 8記載の製造法。
1 1 . R2、 R3、 R4および R5が水素原子である請求項 8記載の製造法。
1 2 . 塩基の存在下で反応を行うことを特徴とする請求項 8記載の製造法 c
1 3 . 塩基がアルコラートである請求項 1 2記載の製造法。
1 4 . 炭酸ジエステルを含む溶媒中で反応を行うことを特徴とする請求項 8記載 の製造法。
1 5 . 式
Figure imgf000060_0001
ぼ中、 Xは脱離基を示し、 R6および はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 置 換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていても よいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を示し、 R6と R7は結合して環を形成していてもよく、 R8は水素原子また は置換されていてもよい炭化水素基を示す。 ]で表される化合物またはその塩と、 式
Figure imgf000060_0002
[式中、 R1は電子吸引基を示し、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 八ロゲ ン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換さ れていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されて いてもよい複素環基を示す。]で表される化合物またはその塩を反応させることを 特徴とする、 式
Figure imgf000061_0001
ぼ中、 各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩の製造法。
1 6 . Xがハロゲン原子である請求項 1 5記載の製造法。
1 7 . Xがフッ素原子である請求項 1 5記載の製造法。
1 8 . R1がエステル化されたカルボキシル基である請求項 1 5記載の製造法。
1 9 . R8が水素原子である請求項 1 5記載の製造法。
2 0 . R2、 R3、 R4および R5が水素原子である請求項 1 5記載の製造法。
2 1 . 式
Figure imgf000061_0002
ぼ中、 Xは脱離基を示し、 R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基 を示し、 A環は置換されていてもよいベンゼン環を示す。 ]で表される化合物また はその塩と、 式
Figure imgf000061_0003
[式中、 R1は電子吸引基を示し、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 ハロゲ ン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換さ れていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されて いてもよい複素環基を示す。]で表される化合物またはその塩を反応させることを 特徴とする、 式
Figure imgf000062_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物またはその塩の製造法。
2 2 . Xがハロゲン原子である請求項 2 1記載の製造法。
2 3 . Xがフッ素原子である請求項 2 1記載の製造法。
2 4 . R1がエステル化された力ルポキシル基である請求項 2 1記載の製造法。
2 5 . R8が水素原子である請求項 2 1記載の製造法。
2 6 . R2、 R3、 R4および R5が水素原子である請求項 2 1記載の製造法。
2 7 . 式
Figure imgf000062_0002
[式中、 R1は電子吸引基を示し、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6および R7はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換 されていてもよい複素環基を示し、 R9は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R6と R7は結合して環を形成していてもよい。 ]で表される化合物またはその塩を、 炭酸ジエステルを含む溶媒中アルコラートの存在下に閉環反応に付すことを特徴 とする、 式
Figure imgf000063_0001
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩の製造法。
2 8 . R'がエステル化されたカルボキシル基である請求項 2 7記載の製造法。
2 9 . R2、 、 R4および R5が水素である請求項 2 7記載の製造法。
3 0 . 式
Figure imgf000063_0002
[式中、 R1は電子吸引基を示し、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 八ロゲ ン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換さ れていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されて いてもよい複素環基を示し、 R9は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 A環 は置換されていてもよいベンゼン環を示す。 ]で表される化合物またはその塩を、 炭酸ジエステルを含む溶媒中アルコラートの存在下に閉環反応に付すことを特徴 とする、 式
Figure imgf000064_0001
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩の製造法。
3 1 . R1がエステル化されたカルボキシル基である請求項 3 0記載の製造法。
3 2 . R2、 R3、 R4および R5が水素である請求項 3 0記載の製造法。
3 3 . 式
Figure imgf000064_0002
[式中、 R'は電子吸引基を示し、 R2、 R3、 R4および R5はそれぞれ水素原子、 ハロゲ ン原子、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 置換さ れていてもよいチオール基、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されて いてもよい複素環基を示し、 A環は置換されていてもよいベンゼン環を示し、 R8 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。]で表される化合物ま たはその塩。
3 4 . R1がエステル化されていてもよい力ルポキシル基である請求項 3 3記載の 化合物。
3 5 . R8が水素原子である請求項 3 3記載の化合物。
3 6 . R2、 R3、 R4および R5が水素原子である請求項 3 3記載の化合物。
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