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WO2000076993A1 - Derives de benzazepine, procede de preparation de ces derives et utilisation - Google Patents

Derives de benzazepine, procede de preparation de ces derives et utilisation Download PDF

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Publication number
WO2000076993A1
WO2000076993A1 PCT/JP2000/003879 JP0003879W WO0076993A1 WO 2000076993 A1 WO2000076993 A1 WO 2000076993A1 JP 0003879 W JP0003879 W JP 0003879W WO 0076993 A1 WO0076993 A1 WO 0076993A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
dihydro
phenyl
benzazepine
amino
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/003879
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Mitsuru Shiraishi
Masanori Baba
Yoshio Aramaki
Naoyuki Kanzaki
Osamu Nishimura
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority to EP00939065A priority Critical patent/EP1186604A4/en
Priority to AU54265/00A priority patent/AU5426500A/en
Priority to US10/018,321 priority patent/US6936602B1/en
Priority to CA002380860A priority patent/CA2380860A1/en
Publication of WO2000076993A1 publication Critical patent/WO2000076993A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzozepine derivative, its production method and use.
  • HIV Human Immunodeficiency Virus
  • protease inhibitors have been developed as treatments for AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) and can be combined with two previously used HIV reverse transcriptase inhibitors.
  • AIDS Abreted Immunodeficiency Syndrome
  • the treatment of AIDS has been greatly advanced. It is still not enough to eradicate AIDS, and there is a need for the development of new anti-AIDS drugs based on other mechanisms of action.
  • CD4 has long been known as a receptor when HIV invades target cells. Recently, CCR5 was used as a macrophage-directed second receptor for HIV. CXCR4 was used as a second receptor for T-cells. A seven-transmembrane G-protein-coupled chemokine receptor has been identified, and these chemokine receptors are thought to play an essential role in the establishment and transmission of HIV infection. In fact, it has been reported that humans who exhibited resistance to HIV infection despite repeated exposure had a mutation in which the CCR5 gene was homozygously deleted. Therefore, CCR5 antagonists are expected to be new anti-HIV drugs. To date, there have been no examples where CCR5 antagonists have been developed as treatments for AIDS. Disclosure of the invention
  • the CCR5 gene was cloned from a human tissue-derived cDNA library, ligated to an animal cell expression vector, and introduced into animal cells. It is necessary to obtain 5 expression cell lines. Next, using this transformed cell line, the natural ligand CC chemokine Compounds that strongly inhibit the binding of RANTES to CCR5 must be screened, but at present there are few reports of low molecular weight compounds that have this antagonistic activity and are suitable for oral administration.
  • the present invention is based on CCR5 antagonism, and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for HIV infection, particularly AIDS, and provides a novel alidide derivative suitable for oral administration, its production method and use. is there.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having a CCR5 antagonistic activity, and as a result, have found that a benzozepine derivative represented by the following formula (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)) has a CC It has chemokine receptor (CCR) antagonism, especially excellent CCR 5 antagonism, and has clinically desirable pharmaceutical effects such as remarkably suppressing HIV infection to human peripheral blood mononuclear cells. It was found that the absorption was excellent, and the present invention was completed based on this.
  • CCR chemokine receptor
  • R 1 represents a group represented by the formula R—Z 1 —X—Z 2 — (wherein R represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and X represents an optionally substituted alkylene chain. And Z 1 and Z 2 each represent a heteroatom.)
  • R represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and X represents an optionally substituted alkylene chain.
  • Z 1 and Z 2 each represent a heteroatom.
  • a 5- or 6-membered aromatic ring which may have a substituent represented by May be combined with a 5- or 6-membered aromatic ring to form a ring
  • Y represents an optionally substituted imino group
  • R 2 and R 3 each represent an optionally substituted aliphatic carbon.
  • Z 1 and Z 2 are each one O-, one S (0) m — (m represents an integer of 0 to 2) or one N (R 4 ) — (R 4 is a hydrogen atom or a substituted A lower alkyl group which may be represented by the following formula (1):
  • R 5 is alkyl, formyl or C 2 - 5 is Arukanoiru the (1 2) The compound according;
  • R 5 is a group represented by the formula (CH 2 ) k — R 6 wherein k represents 0 or 1, and R 6 represents a 5- or 6-membered monocyclic aromatic group which may be substituted . Wherein the group is
  • composition according to (26) which is a CC chemokine receptor (CCR) antagonist
  • composition according to (26), which is an agent for preventing or treating HIV infectious disease (30) the composition according to (26), which is an agent for preventing or treating AIDS;
  • composition according to the above (32), wherein the protease inhibitor is saquinavir, ritonavir, indinavir or nerfinavir; (35) Use of the compound of (1) or a salt thereof and a protease inhibitor or a reverse transcriptase inhibitor for the prevention and treatment of HIV infection;
  • a method for antagonizing a CC chemokine receptor (CCR) in a mammal which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound or a salt thereof according to (1); CCR) for the manufacture of a medicament for antagonism
  • R—Zi—X—Z 2 — represented by R 1 (where R represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and X represents a substituted And Z 1 and Z 2 each represent a heteroatom.)
  • a 5- or 6-membered aromatic ring which may further have a substituent represented by the formula:
  • the “5- to 6-membered aromatic ring” includes 6-membered aromatic hydrocarbons such as benzene, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, Nitrogen atoms such as pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole, etc., 5- to 6-membered aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur and oxygen atoms, etc.
  • hydrocarbon group of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R, Is, for example,
  • alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, hexyl pentyl, isopentyl, Ne Openchiru to, heptyl, Okuchiru, nonyl, 10 Al Kill decyl, preferably lower (( ⁇ _ 6) alkyl, more preferably like a lower (C ⁇ 4) Al kill);
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl Le, cyclohexyl, C 3 7 such cycloalkyl include et al are such as heptyl-cyclohexylene);
  • alkenyl eg, allyl, crotyl, 2-pentenyl, 3- Alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, such as cyclohexenyl, preferably lower - like (C 2 6) Aruke sulfonyl
  • alkenyl eg, allyl, crotyl, 2-pentenyl, 3- Alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, such as cyclohexenyl, preferably lower - like (C 2 6) Aruke sulfonyl
  • cycloalkenyl for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl and the like;
  • alkynyl for example, Echiniru, 1 one propynyl, 2 _ propynyl, 1-butynyl, 2-pentynyl, alkynyl of 2 to 10 carbon atoms such as hexynyl to 3, preferably lower (C 2 _ 6) alkynyl such as And the like);
  • aralkyl eg, phenyl— (: ⁇ 4 alkyl (eg, benzyl, phenyl, etc.) and the like);
  • aryl for example, phenyl, naphthyl, etc.
  • cycloalkyl primary alkyl e.g., cyclopropylmethyl, Shikuropuchi Rumechiru, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl cyclohexane, etc.
  • C 3 _ 7 cycloalkyl primary alkyl such as Puchirumechi Le cyclohex the like
  • alkyl (2) cycloalkyl, (3) alkenyl, (4) cycloalkenyl, (5) alkynyl, (6) aralkyl, (7) aryl and (8) cycloalkyl
  • substituent which the alkyl may have include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, and optionally substituted thiol (eg, thiol, Flip etc. 4 alkylthio), an optionally substituted amino group (e.g., amino, mono.
  • Optionally substituted sulfonamides [eg, optionally substituted amino groups (eg, amino, monoalkylamino, dialkylamino, tetrahydropyrrol, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, Imi such 5-6 membered cyclic Amino, such as imidazole) such as gar S_ ⁇ group formed bind to 2 _], formyl, C 2 _ 4 Arukanoiru (eg, Asechiru, propionyl and the like), alkylsulfonyl (e.g. , Methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), an optionally substituted heterocyclic group, and the like.
  • the number of substituents is preferably from 1 to 3.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon group” for R, an aromatic heterocyclic group or a non-aromatic group And groups formed by removing one hydrogen atom from a group heterocycle.
  • aromatic heterocycle include furan, thiophene, pyrrol, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole, oxaziazole, and thiadiazole.
  • the ring include, for example, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dioxolan, dithiolane, oxathiolane, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline, virazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, oxazine, oxazineazine, thiazine, and thiazine.
  • non-aromatic complex containing 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen, such as azine, morpholine, thiomorpholine, pyran and tetrahydropyran
  • non-aromatic heterocycles in which some or all of the bonds of the ring and the aromatic heterocycle are saturated bonds (preferably, aromatic heterocycles such as pyrazole, thiazole, oxazole, and tetrazole).
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent of the "optionally substituted hydrocarbon group” for R is 1 to 3 at any substitutable position.
  • the substituent may be, for example, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, substituted Which may be a thiol group (e.g., thiol, alkylthio, etc.), an optionally substituted amino group (e.g., Amino, mono ( ⁇ _ 4 Arukiruamino, di -.
  • C i but it may also be halogenated _ 4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, triflumizole Ruo Methoxy, etc. triflate Ruo b ethoxy) alkylene O carboxymethyl (eg, - ⁇ one CH 2 - 0-, one 0 _ CH 2 - CH 2 - O- , etc.), may sulfonamide substituted [eg, Optionally substituted amino groups (e.g., 5- to 6-membered cyclic amino such as amino, mono- 4 alkylamino, di- 4- alkylamino, tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.
  • Optionally substituted amino groups e.g., 5- to 6-membered cyclic amino such as amino, mono- 4 alkylamino, di- 4- alkylamino, te
  • gar SO 2 - group formed bind to, etc.], formyl, c 2 -. 4 Arukanoiru (eg, Asechiru, propionyl and the like), alkylsulfonyl (e.g., methanesulfonyl, etc. ethanesulfonyl) etc.
  • R—Z 1 —X—Z 2 — is a monovalent group (bonded to a 5- or 6-membered aromatic ring.
  • R is preferably an optionally substituted alkyl group, more preferably an optionally halogenated lower alkyl group, and particularly preferably an optionally halogenated C 4 alkyl. Groups are preferred. .
  • alkylene chain which may be substituted examples include, for example, an alkylene which may have a substituent and may be linear or branched.
  • the straight-chain portion of the alkylene chain preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • X is an optionally substituted straight-chain C i _ 4 alkylene (preferably ethylene or propylene). preferable.
  • Alkylene chain in “optionally substituted alkylene chain” for X
  • the substituent which may be possessed may be any as long as it can be bonded to the divalent chain constituting the straight-chain portion.
  • lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms eg, methyl
  • Echiru propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc.
  • C 3 _ 7 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, Shikurobe pentyl, cyclohexyl, cyclohexylene, etc.
  • heptyl formyl, lower (C 2 _ 7) ⁇ Rukanoiru (eg, Asechiru, propionyl, butyryl), phosphono group which may be esterified, optionally esterified carboxyl Group, hydroxyl group, oxo, etc., preferably, lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms (preferably, 3 alkyl), a hydroxyl group, oxo and the like.
  • Rukanoiru eg, Asechiru, propionyl, butyryl
  • phosphono group which may be esterified, optionally esterified carboxyl Group, hydroxyl group, oxo, etc., preferably, lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms (preferably, 3 alkyl), a hydroxyl group, oxo and the like.
  • Examples of the phosphono group which may be esterified include P ( ⁇ ) (OR 7 ) (OR 8 ) wherein R 7 and R 8 are each hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or 3 carbon atoms. And R 7 and R 8 may be combined with each other to form a 5- to 7-membered ring].
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 7 and R 8 methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, Hexyl and the like.
  • cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc., and preferably a chain carbon number.
  • R 7 and R 8 may be the same or different, but are preferably the same.
  • R 7 and R 8 are bonded to each other to form a 5- to 7-membered ring
  • R 7 and R 8 are bonded to each other to form one (CH 2 ) 2 —,-(CH 2 ) 3 —, It forms a linear C 2 _ 4 alkylene side chain represented by 1 (CH 2 ) 4 —.
  • the side chain may have a substituent. Examples of the substituent include a hydroxyl group and a halogen.
  • esterified carboxyl group which may be esterified include those in which a carboxyl group is bonded to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl. , Propoxy 0 03879
  • X is preferably an optionally substituted alkylene, especially an alkylene which may be substituted by a C i-g alkyl, a hydroxyl group or an oxo group, especially a compound of the formula — (CH 2 ) talk— (n Represents an integer of 1 to 4).
  • the heteroatoms represented by Z 1 and Z 2 include, for example, ⁇ —, S (0) m — (m represents an integer of 0 to 2), _ N (R 4 ) — (R 4 is hydrogen Atom or an optionally substituted lower alkyl group), and Z 1 is preferably 1 O— or 1 S ( ⁇ ) m — (m is an integer of 0 to 2), —O— is more preferred.
  • Z 2 is preferably 1 O— or —N (R 4 ) — (R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted), and more preferably 1-.
  • the lower alkyl group which may be substituted represented by R 4 similar to the illustrated "optionally substituted lower alkyl group" as the "hydrocarbon group which may be substituted” represented by R Things.
  • R 1 has a substituent represented by the formula “R—Z 1 —X—Z 2 — (wherein each symbol has the same meaning as described above), and further has a substituent.
  • the "5- to 6-membered ring” also may 5-6 membered aromatic ring ", wherein R- Z i- X- Z 2 - but it may also have in addition to the group represented by the" substituent "
  • a halogen atom, nitro, cyano, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted hydroxyl group, optionally substituted thiol group (sulfur atom is oxidized May form a sulfinyl group which may be substituted or a sulfonyl group which may be substituted), an amino group which may be substituted, an acyl group which may be substituted, Carboxyl group which may be esterified or amidated, substituted Such aromatic group which may be used.
  • alkyl in the alkyl which may be substituted as the substituent for R 1 examples include linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, C ⁇ -alkyl, preferably lower (C ⁇ e) alkyl, such as propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. Are listed.
  • the substituent of the alkyl which may be the substituent, halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro, Shiano, hydroxyl, optionally substituted thiol group (e.g., thiol, ⁇ - 4 alkylthio, etc.), an optionally substituted amino group (e.g., amino, mono- Arukiruamino, di C! _ 4 alkyl Ruamino, tetrahydropyrrole, piperidines Rajin, piperidine, morpholine, Chio morpholine, pyrosulfate Ichiru, imidazole, etc.
  • halogen e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • nitro Shiano
  • hydroxyl optionally substituted thiol group
  • thiol e.g., thiol, ⁇ - 4 alkylthio, etc.
  • a carboxyl group which (example be S. etherified or amidated, Karupokishiru, C DOO 4 alkoxycarbonyl, force Rubamoiru, mono C i _ 4 alkyl force Rubamoiru, di alkyl force Lubamoyl, etc.), or halogenated 4 alkoxy (eg, methoxy Shi, ethoxy, Purobokishi, butoxy, triflumizole Ruo b methoxy, triflumizole Ruo b ethoxy, etc.), an optionally halogenated alkoxy one even if C - 4 alkoxy (e.g., methoxymethoxy, Metokishetokishi, Etokishetoki shea, triflumizole Ruo b methoxy Etokishi, Torifuruoroe Bok Kishietokishi etc.), e mill, c 2 _ 4 Arukanoiru (eg., methoxymethoxy, Metokisheto
  • substituent in the optionally substituted cycloalkyl include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, and thiol group which may be substituted (eg, thiol, ( ⁇ - such as 4 alkylthio), Moyoi Amino group (e.g.
  • alkyl radicals such as rubamoyl
  • optionally halogenated alkyl eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.
  • optionally halogenated C 4 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, Torifuruoro methoxy, etc. triflate Ruo b ethoxy
  • formyl C 2 _ 4 Arukanoiru (eg, Asechiru, propionyl and the like)
  • alkylsulfonyl e.g., methanesulfonic sulfonyl, etc. ethanesulfonyl
  • alkylsulfonyl e.g., methanesulfonic sulfonyl, etc. ethanesulfonyl
  • the number of substituents, 1-3 are preferred.
  • Examples of the substituent in the optionally substituted hydroxyl group as the substituent of R 1 include (1) an optionally substituted alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, 1 : ert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc.
  • an optionally substituted alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, 1 : ert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc.
  • Alkyl preferably lower (C ⁇ 6 ) alkyl, etc.);
  • a cycloalkyl which may contain a hetero atom for example, C 3 _ 7 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl; tetrahydrofuranyl, tetrahydrochenyl, pyrrolidinyl, Birazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholini Or a saturated 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 2 heteroatoms such as thiomorpholinyl, tetrahydroviranyl, tetrahydrothiolananil, etc. (preferably tetrahydroviranyl, etc.). ;
  • alkenyl e.g., Ariru (al lyl), crotyl, 2 one-pentenyl, carbon number 2-1 0 alkenyl such as cyclohexenyl 3, preferably a low-grade (C 2 - 6) alkenyl Etc.
  • alkenyl e.g., Ariru (al lyl), crotyl, 2 one-pentenyl, carbon number 2-1 0 alkenyl such as cyclohexenyl 3, preferably a low-grade (C 2 - 6) alkenyl Etc.
  • optionally substituted aralkyl for example, phenyl-2-alkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.) and the like); (6) Formyl or optionally substituted acyl (for example, C 2-4 alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, etc.), C 1-4 alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, Ethanesulfonyl etc.));
  • substituents such as aryl which may be substituted (for example, phenyl, naphthyl and the like);
  • optionally substituted alkyl (2) optionally substituted cycloalkyl, (3) optionally substituted alkenyl, (4) optionally substituted cycloalkenyl, (5) optionally substituted aralkyl, (6) optionally substituted aryl, and (7) optionally substituted aryl include halogen (eg, fluorine) , chlorine, bromine, iodine), nitro, Shiano, hydroxyl, optionally substituted thiol group (e.g., thiol, C Medicine 4 alkylthio), an optionally substituted amino group (e.g., amino, mono
  • — 4- to 6-membered cyclic amino such as 4- alkylamino, dialkylamino, tetrahydropyrrole, piperazin, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.), carboxyl group which may be esterified or amidated (eg, carboxyl, alkoxy force Ruponiru force Rubamoiru, monoalkyl force Rubamoiru, such as current events ⁇ alkyl force Rubamoiru), halogen of which may be C i _ 4 alkyl (e.g., triflate Ruo Russia, methyl, May be halogenated; 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc .; preferably halogenated) Alkoxy), formyl, C 2 _ 4 Arukanoiru (eg, Asechiru, propionyl etc.), (
  • ethanesulfonyl optionally substituted 5-6 membered aromatic Group heterocycles (e.g., nitrogen, sulfur and oxygen atoms such as furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole, etc.
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • ⁇ -4 alkyl eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.
  • optionally halogenated alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.
  • formyl C 2 _ 4 Arukanoiru (eg, Asechiru, propionyl, etc.)
  • C ⁇ - 4 alkylsulfonyl e.g., methanesulfonyl, etc. ethanesulfonyl
  • the number of the substituents is preferably 1 to 3.
  • Examples of the substituent in the optionally substituted thiol group as the substituent of R 1 include the same as the above-mentioned “substituent in the optionally substituted hydroxyl group as the substituent of scale 1 ”.
  • Alkyl which may be substituted for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, deyl
  • Alkyl such as syl, preferably lower (C ⁇ 6 ) alkyl and the like);
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • C 3 _ 7 cycloalkyl such as heptyl cyclohexane and the like cyclohexylene
  • aralkyl for example, phenyl C- 4 alkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.) and the like);
  • Diamino groups eg, 5- to 6-membered cyclic amino, such as amino, mono- 4- alkylamino, dialkylamino, tetrahydropyrroyl, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.
  • esters or amidated which may be force Rupokishiru group (e.g., carboxyl, (: Bok 4 an alkoxy carbonyl, force Rubamoiru, mono C i _ 4 alkyl force Rubamoiru, dialkylcarbamoyl, etc.), it may be halogenated alkyl (e.g., tri Furuoromechiru, methyl, etc.
  • Echiru) good ⁇ alkoxy which may be halogenated (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, Torifuruorometo alkoxy, triflate Ruo b ethoxy, etc.), formyl, C 2 - 4 Arukanoiru (E.g., acetyl, Propionyl, etc.), alkylsulfonyl (e.g., methanesulfonyl, etc. ethanesulfonyl), and the like, the number of substituents, arbitrary 1-3 is preferred.
  • halogenated e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, Torifuruorometo alkoxy, triflate Ruo b ethoxy, etc.
  • formyl C 2 - 4 Arukanoiru (E.g., acetyl, Propionyl, etc.)
  • alkylsulfonyl e
  • the substituent of the optionally substituted amino group as the substituent of R 1,. 1 to the "substituted substituent in hydroxyl group which may as 1 substituent" the such substituents as described above Examples include an amino group that may have two amino acids, among which
  • Alkyl which may be substituted for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • Alkyl preferably lower (C ⁇ 6 ) alkyl and the like);
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • C 3 _ 7 cycloalkyl such as heptyl cyclohexane and the like cyclohexylene
  • alkenyl e.g., Ariru (al lyl), crotyl, 2 one-pentenyl, carbon number 2-1 0 alkenyl such as cyclohexenyl 3, preferably a low-grade (C 2 _ 6) alkenyl Etc.
  • alkenyl e.g., Ariru (al lyl), crotyl, 2 one-pentenyl, carbon number 2-1 0 alkenyl such as cyclohexenyl 3, preferably a low-grade (C 2 _ 6) alkenyl Etc.
  • cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.) );
  • Parliament 79 cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.
  • Formyl or optionally substituted acyl for example, alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, etc.), alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms (eg, methanesulfonyl, Ethanesulfonyl etc.));
  • the optionally substituted acyl, and (6) the optionally substituted substituent of aryl include, for example, rho (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro , Cyano, hydroxyl group, substituted or unsubstituted thiol group (eg, thiol, alkylthio, etc.), substituted or unsubstituted diamino group (eg, amino, mono- 4- alkylamino, di- 4- alkylamino, tetrahydro 5- to 6-membered cyclic amino such as pyrrol, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.), esterification Good
  • alkyl force Rubamoiru such as alkyl force Rubamoiru
  • alkyl e.g. optionally halogenated, triflate Ruo Russia, methyl, etc. Echiru
  • optionally halogenated C [Bok 4 alkoxy optionally (eg, methoxy, ethoxy, Purobokishi, butoxy , Torifuruoro methoxy, triflumizole Ruo b ethoxy, etc.), formyl, c 2 _ 4 Arukanoiru (eg, Asechiru, propionyl etc.), ( ⁇ - 4 alkylsulfonyl (e.g., methanesulfonic sulfonyl, etc. ethanesulfonyl), and the like, the substituent Is preferably 1 to 3.
  • the amino group which may be substituted as a substituent of R 1 is a cyclic amino group (for example, tetrahydropyrrolyl, piperazine, piperidine, Or a 5- to 6-membered cyclic amino such as morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole and the like.
  • the cyclic amino group may have a substituent. Examples of the substituent include halogen (eg, fluorine, chlorine, PC orchid 79
  • alkoxy which may be halogenated (e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, butoxy, triflumizole Ruo b methoxy, etc. triflic Oroetokishi), formyl, c 2 _ 4 Arukanoiru (Eg, acetyl, propionyl, etc. ), Alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.) and the like, and the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • halogenated e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, butoxy, triflumizole Ruo b methoxy, etc. triflic Oroetokishi
  • formyl e.g., acetyl, propionyl, etc.
  • Alkylsulfonyl eg, methanesulfonyl, ethanesul
  • Examples of the optionally substituted acyl group as a substituent of R 1 include:
  • alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, de C 0 alkyl such as syl, preferably lower (( 6 ) alkyl and the like;
  • cycloalkyl which may be substituted (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. C 3 7 cycloalkyl such as heptyl cyclohexane and the like);
  • Aruke Le e.g., Ariru (al lyl), crotyl, 2 - pentenyl, carbon number 2-1 0 alkenyl such as cyclohexenyl 3, preferably a low-grade (C 2 _ 6 ) Alkenyl and the like;
  • Cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.) ); PC orchid 79
  • an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic aromatic group e.g., phenyl, 5- to 6-membered heteroaromatic group (e.g., furyl, phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, Contains 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen, such as oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and triazolyl 5 to 6 Membered aromatic heterocyclic group and the like; preferably, pyridyl, phenyl and the like));
  • 5- to 6-membered monocyclic aromatic group e.g., phenyl, 5- to 6-membered heteroaromatic group (e.g., furyl, phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyr
  • An optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group for example, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dioxolane, dithiolane, oxathiolane, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline, pyrazolidiyl
  • One or two selected from nitrogen, sulfur, and oxygen atoms such as benzene, pyrazoline, piperidine, piperazine, oxazine, oxazine diazine, thiazine, thiadiazine, morpholine, thiomorpholine, pyran, and tetrahydrosilane.
  • a carbonyl or sulfonyl group eg, acetyl, propioni
  • alkoxy eg be halogenated, methoxy, ethoxy , Propoxy, butoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.
  • 4- alkylenedioxy eg, 1 O—CH 2 —O—, — 0—CH 2 —CH 2 — ⁇ 1
  • substituted good sulfonamide e.g., amino, mono CI_ 4 Arukiruamino, Arukiruamino, tetrahydrophthalic pyro Ichiru, piperidines Rajin, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, etc.
  • Examples of the carboxyl group which may be esterified as a substituent of R 1 include:
  • alkyl e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • Alkyl preferably lower (C ⁇ 6 ) alkyl and the like);
  • cycloalkyl which may be substituted (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. C 3 _ 7 cycloalkyl such as heptyl cyclohexane and the like);
  • alkenyl e.g., Ariru (allyl), crotyl, 2 one pentenyl, alkenyl from 2 to 10 carbon atoms, such as cyclohexenyl 3 and preferably a low-grade (C 2 _ 6) alkenyl );
  • cycloalkenyl eg, 2-cyclopentenyl, C3-C7 cycloalkenyl such as 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, and 2-cyclohexenylmethyl
  • cycloalkenyl eg, 2-cyclopentenyl, C3-C7 cycloalkenyl such as 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, and 2-cyclohexenylmethyl
  • aryl eg, phenyl, naphthyl, etc.
  • aryloxycarbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxy Carbonyl, propoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, naphthoxycarbonyl, etc.
  • the optionally substituted alkenyl, (5) the optionally substituted cycloalkenyl, and (6) the optionally substituted substituent on the aryl which may be substituted include halogen (eg, fluorine, Chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, even if substituted I thiol group (e.g., thiol, alkylthi
  • alkyl force Rubamoiru such as alkyl force Rubamoiru
  • optionally halogenated C i _ 4 alkyl e.g., triflate Ruo Russia, methyl, etc. Echiru
  • optionally halogenated C [Medicine 4 alkoxy e.g., methoxy, ethoxy , propoxy, butoxy, Torifuruoro methoxy, triflumizole Ruo b ethoxy, etc.
  • formyl e.g., c 2 _ 4 Arukanoiru (eg, Asechiru, propionyl and the like), alkylsulfonyl (e.g., methanesulfonic sulfonyl, etc. ethanesulfonyl), and the like, substituted
  • the number of groups is preferably 1 to 3. '
  • optionally amidated carboxyl group as a substituent of R 1 may be the same as the above-mentioned “optionally substituted amino group” as in the above-mentioned “optionally substituted amino group as a substituent of 1 ”.
  • group "such as it bound to Karuponiru group, preferably Kuwachikara Rubamoiru, monoalkyl force Rubamoiru, di C - such as ⁇ alkylcarbazolyl model I le can be mentioned.
  • Examples of the aromatic group in the aromatic group which may be substituted as R 1 include phenyl, pyridyl, furyl, phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, and pyrazinyl.
  • substituent for these aromatic groups include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, hydroxyl, and optionally substituted thiol groups (eg, thiol, 4- alkylthio, etc.) ,
  • An optionally substituted amino group e.g., amino, mono-alkylamino, dialkyl- 4- amino, tetrahydropyrrol, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc.
  • carboxyl group which may be esterified or amidated (eg, carboxyl, 4- alkoxyl-ponyl, power) Levamoyl, mono-alkyl-lubamoyl, di-alkyl-l-lubamoyl, etc.
  • halogenated alkyl eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl Le etc.
  • alkoxy eg be halogenated, methoxy, ethoxy, Purobokishi, butoxy, triflumizole Ruo b methoxy, triflumizole Ruo Roe butoxy, etc.
  • formyl C 2 _ 4 Arukanoiru (eg, Asechiru, propionyl, etc. ),
  • R 1 substituents may be the same or different, and may be substituted at any position of the ring at 1 to 4 (preferably 1 to 2).
  • a compound represented by the formula R—Z′-XZ 2 — (wherein each symbol is as defined above;
  • the group represented by is, for example, a lower alkylenedioxy (eg, 1 0—CH 2 0—, 1 0—CH 2 —CH 2 —0—, 110 CH 2 — CH 2 — CH 2 — 0—, etc., oxy lower (C ⁇ 6 ) alkyleneamino (eg, 1 0— CH 2 —NH—, -0-CH 2 — CH 2 — NH—, etc., oxy lower ( ⁇ — 6 ) alkylenethio (eg, 111-CH 2 — S—, 100-CH 2 — CH 2 — S—, etc.), lower (C ⁇ — e) Alkylene diamino (eg, —NH—CH 2 — NH—, mono NH—CH 2
  • R 1 has a substituent represented by the formula “R—Z 1 —X—Z 2 — (wherein each symbol has the same meaning as described above), and further has a substituent.
  • the “5- to 6-membered aromatic ring” of the “5- to 6-membered aromatic ring” may have a substituent other than the group represented by the formula R—Z 1 —X—Z 2 —.
  • alkyl which may be halogenated or lower alkoxylated (eg, methyl, ethyl, t-butyl, trifluoromethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, butoxymethyl, Metokishechiru, Etokishechiru, Puropokishechiru and butoxy Echiru), halogenated, or lower (c ⁇ 4) substituted lower be alkoxylated (CI_ 4) alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, butoxy, t-butoxy, Trif Fluoromethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, propoxymethoxy, butoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, propoxyshethoxy, butoxyethoxy, methoxypropoxy, ethoxypropoxy, propoxypropoxy, butoxypropoxy, etc.), halogen (eg., methyl, ethyl
  • R 1 is benzene, wherein R- Z 1 -
  • the substitution position of the group represented by, para Preferably, the formula R- Z 1 - - X- Z 2 is represented by - X_Z 2
  • the “substituent” which may be possessed by the “5- to 6-membered aromatic ring” other than the group is preferably a meta-position.
  • the “optionally substituted imino group” represented by Y includes, for example, Formula 1 N (R 5 ) — wherein R 5 represents a hydrogen atom or a substituent. And a divalent group represented by
  • R 5 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted, a thiol group which may be substituted (a sulfur atom is oxidized. And may form a sulfinyl group which may be substituted or a sulfonyl group which may be substituted), a diamino group which may be substituted, esterification or amidation
  • An optionally substituted carboxyl group, an optionally substituted acyl group, and the like are preferable, and a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and an optionally substituted More preferably, it is an acyl group.
  • R 5 hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group and the like may Ashiru group which may be substituted, alkyl, alkyl sulfonyl, formyl, C 2 - such as 5 Arukanoiru is more preferably, alkyl, formyl, C 2 - 5 are more preferable, Arukanoiru, among others, formyl or Echiru is preferred.
  • Another preferred embodiment of R 5 is a group represented by the formula — (CH 2 ) k —R 6 wherein k represents 0 or 1, and R 6 is an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic aromatic compound.
  • an optionally substituted hydrocarbon group as R 5 are include those similar to the “optionally substituted hydrocarbon group” as R, as R 5
  • Specific examples of the “optionally substituted heterocyclic group” in the above include “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon group” for R
  • the same groups as those described above for R 5 include, as R 5 , “optionally substituted hydroxyl group”, “optionally substituted thiol group”, “optionally substituted amino group”, and “ester”.
  • a carbonyl group which may be amidated or amidated, and Beauty Specific examples of the "substituted optionally may be Ashiru group", "hydroxy group which may be substituted” of the substituents of R 1, "optionally substituted thiol group”,
  • examples of the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group (aliphatic chain hydrocarbon group and aliphatic cyclic hydrocarbon group)” represented by R 2 and R 3 include, for example, ,
  • Alkyl which may be substituted (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, deyl) Alkyl, preferably lower (such as alkyl);
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, the cycloalkyl heptyl, which C 3 8, such as cycloalkyl and the like of Shikurookuchiru;
  • the cycloalkyl contains one heteroatom selected from a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom, and is an oxysilane, a thiolane, an aziridine, a tetrahydrofuran, a tetrahydrothiophene, a pyrrolidine, a tetrahydropyran, a tetrahydrogen. May form drothiopyran, tetrahydrothiopyran 1-oxide, piperidine and the like (preferably a 6-membered ring tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, piperidine and the like);
  • the cycloalkyl may be condensed with a benzene ring to form indane, tetrahydronaphthalene or the like (preferably, indane or the like); (2-3) Further, the cycloalkyl is Is cross-linked via a linear atom chain having 1 to 2 carbon atoms to form bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] Nonyl, etc. (preferably, cyclohexyl having a bridge through a linear atom chain having 1 to 2 carbon atoms, more preferably bicyclo [2.2.1] Heptyl etc.) May form residues;
  • alkenyl e.g., Ariru (allyl), crotyl, 2 one-pentenyl, number 2 to 1 0 alkenyl carbon such as cyclohexenyl 3, preferably a low-grade (C 2 _ 6) alkenyl, etc. And the like);
  • cycloalkenyl which may be substituted (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, etc.) ); And the like.
  • Ci- 4 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.
  • ⁇ -4 alkylenedioxy example one 0_CH 2 - ⁇ -, - 0_CH 2 - CH 2 - .
  • C 5 — 8 may contain one selected hetero atom, may be condensed with a benzene ring, and may be cross-linked through a linear atom chain having 1 to 2 carbon atoms.
  • Cycloalkyl e.g., optionally substituted cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, tetrahydrovinyl, tetrahydrothiaviranyl, piberidinyl, indanyl, tetrahydronaphylurenyl, bicyclo [2.2.2. 1] heptyl and the like);
  • the “optionally substituted alicyclic (non-aromatic) heterocyclic group” represented by R 2 and R 3 includes, for example, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dioxolan, dithiolane, oxathiolane , Pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline, virazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, oxazine, oxazineazine, thiazine, thiadiazine, morpholine, thiomorpholine, pyran, tetrahydropyran and other nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 selected heteroatoms such as tetrahydrofuran, piperidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, etc. 5-6 member containing one heteroatom And aromatic heterocyclic rings are preferred.
  • substituent which the “alicyclic heterocyclic group” in the “optionally substituted alicyclic heterocyclic group” represented by R 2 and R 3 may have, halogen (eg, fluorine, salt) iodine, bromine, iodine), substituted lower optionally halogenated (C ⁇ - 4) alkyl, alkoxy (e.g.
  • R 2 an optionally substituted chain hydrocarbon group (eg, an optionally substituted alkyl, alkenyl, etc.) is preferable, and an optionally substituted lower-6 alkyl group Is more preferable, and a methyl group which may be substituted is particularly preferable.
  • an optionally substituted chain hydrocarbon group eg, an optionally substituted alkyl, alkenyl, etc.
  • an optionally substituted lower-6 alkyl group Is more preferable, and a methyl group which may be substituted is particularly preferable.
  • R 3 optionally substituted alicyclic hydrocarbon group (e.g., each optionally substituted cycloalkyl, such as cycloalkenyl; preferably, optionally substituted lower C 3 _ 8 cycloalkyl Alkyl group; more preferably optionally substituted cyclohexyl) or optionally substituted alicyclic heterocyclic group (preferably optionally substituted saturated alicyclic heterocyclic group (preferably 6-membered ring group); more preferably, optionally substituted tetrahydroviranyl, optionally substituted tetrahydrothiopyranyl or optionally substituted piperidyl; particularly preferably, substituted Tetrahydroviranyl) which is preferable.
  • each optionally substituted cycloalkyl such as cycloalkenyl
  • lower C 3 _ 8 cycloalkyl Alkyl group more preferably optionally substituted cyclohexyl
  • optionally substituted alicyclic heterocyclic group preferably optionally substituted
  • the salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention is preferably a pharmacologically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, or a salt with an organic acid. And salts with basic or acidic amino acids.
  • a salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like.
  • salts with organic bases include, for example, salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ ′-min Is mentioned.
  • Suitable examples of salts with inorganic acids examples thereof include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, glutamic acid, and the like. Salts.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention may be a hydrate or a non-hydrate.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention is present as a configurational isomer (conformer), diastereomer, conformer, or the like, if necessary, a separation method known per se may be used. 'Each can be isolated by purification means.
  • the compound represented by the formula (I) is in a racemic form, it can be separated into (S) -form and (R) -form by ordinary optical resolution means. Any of the racemates is included in the present invention.
  • compound (I) The compound represented by the formula (I) used in the present invention or a salt thereof [hereinafter may be referred to as compound (I).
  • the prodrug of the compound (I) may be a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated, or phosphorylated (eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, araerylated, pentylaminocaronylation) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.
  • a compound in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, propionylated, bivaloylated, succinylated, Fumarylation, araerylation, dimethylaminomethylcarbonylylated compounds, etc.
  • Etherification, amidation compounds eg, Echiruesuteru of the carboxyl group of the compound (I), Fueniruesute Esterification, carboxymethylesterification, dimethylaminomethylesterification, pivaloyloxymethylesterification, ethoxycarbonyloxyshetyl esterification, fluoridyl esterification, (5_methyl-2-oxo_1, 3-dioxolen-14-yl) methyl esterified, cyclohexyloxycarbonylethyl esterified,
  • the prodrug of compound (I) is prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Vol. 7, Molecular Design, pp. 163-198.
  • the compound (I) may be changed.
  • the compound (I) isotope (eg, 3 ⁇ 4 l4 C, 35 S, 125 1 , etc.) may be labeled with a.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof according to the present invention may be used alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier to prepare a solid preparation such as a tablet, capsule, granule, powder or the like; It can be administered orally or parenterally (preferably orally) as a liquid preparation such as a drug or injection.
  • Parenteral administration forms include injections, infusions, suppositories, vaginal suppositories, and the like.
  • vaginal suppositories are useful for preventing HIV infection.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier materials commonly used as drug substances, such as excipients, lubricants, binders, and disintegrants in solid preparations; solvents and dissolution in liquid preparations. Formulated as auxiliaries, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, additives for pharmaceutical preparations such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
  • suitable examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • Preferred examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • disintegrants include, for example, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cloth 36
  • Carmellose sodium carboxymethyls sodium et al.
  • the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • solubilizers include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate;
  • examples include hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-manni!
  • Preferable examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
  • Preferable examples of the preservative include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, acetic acid, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Suitable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the present invention further provides a method for producing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof can be produced by a method known per se (for example, the method described in Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 8-73476) or a method analogous thereto. Further, for example, it can be produced according to the following method.
  • the starting compound is an amino group
  • a protecting group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups, and the protecting group may be removed as necessary after the reaction. To obtain the desired compound.
  • Examples of the protecting group for the amino group include, but are not limited to, C 6 alkyl carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), formyl, phenylcarbonyl, C i-ealkyloxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxy alkoxycarbonyl, such as t one-butoxycarbonyl) phenylalanine O butoxycarbonyl (eg example, such as benz O alkoxycarbonyl), C 7 - 1 0 ⁇ Lal kill O butoxycarbonyl (eg example, benzyl O alkoxycarbonyl), trityl And phthaloyl are used.
  • C 6 alkyl carbonyl eg, acetyl, propionyl, etc.
  • formyl eg, phenylcarbonyl, C i-ealkyloxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxy alkoxycarbon
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • an alkylcarbonyl eg, acetyl, propionyl, butyryl, etc.
  • a nitro group e.g., a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl, etc.), a nitro group, and the like are used. About 1 to 3 pieces.
  • the carboxyl-protecting group include, but are not limited to, alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl), phenyl, trityl, silyl, etc. Is used.
  • substituents examples include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), alkenylcarbonyl (for example, acetyl, propionyl, butyryl, etc.), formyl, nitro group and the like.
  • the number of groups is about one to three.
  • Ji may have a substituent ⁇ alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, t er t-Bed chill etc.), phenyl, C 7 - 1 0 Aralkyl (eg, benzyl, etc.), aralkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), formyl, phenyloxycarbonyl, C 7 —.
  • substituent ⁇ alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, t er t-Bed chill etc.
  • phenyl C 7 - 1 0 Aralkyl (eg, benzyl, etc.)
  • aralkylcarbonyl eg, acetyl, propionyl, etc.
  • formyl phenyloxycarbonyl, C 7 —.
  • Examples include aral
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), alkyl, phenyl and C 7 .
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkyl e.g., benzyl and C 7 .
  • Aralkyl and nitro groups are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
  • a method for introducing and removing a protecting group a method known per se or a method similar thereto (for example, Protective Group's 'organic' chemist Lee (the method described in JFW McOmie et al., Plenum Press Co.) is used.
  • the removal method include acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiol rubmate, tetra
  • a method of treating with butylammonium fluoride, palladium acetate or the like is used.
  • the anilide compound (I) can be produced by reacting the compound (II) with the compound (III).
  • the condensation reaction between the compound (II) and the compound (III) is carried out by ordinary peptide synthesis means.
  • the peptide synthesis means may be in accordance with any known method.
  • the condensation reaction can be carried out in a solvent.
  • the solvent include anhydrous or water-containing N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), pyridine, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran (THF), dioxane , Acetonitrile or an appropriate mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 12 ⁇ 0 ° C to about 50 ° C, preferably about -10 ° C to about 30 ° C.
  • the reaction time is about 1 to about 100 hours, preferably about 2 to about 40 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) or a salt thereof is a novel compound, and is useful as an intermediate for synthesizing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • Compound (I) can be produced by reacting compound (1-1) or compound (1-2) with an alkyl halide or aralkyl halide.
  • the halogen atom include chlorine, bromine, iodine, etc.
  • the alkyl halide or aralkyl octalogen is generally about 1 to 1 mole per mole of the compound (1-1) or the compound (1-2). Use 2 moles.
  • This reaction is carried out, if necessary, in an amount of about 3 to 3 moles of triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lithium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, potassium carbonate.
  • the reaction can also proceed smoothly by adding sodium iodide, sodium bicarbonate or the like as a base, and further adding sodium iodide, potassium iodide or the like.
  • the tertiary amination reaction is carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran, getyl ether, dimethyloxetane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylen.
  • an inert solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran, getyl ether, dimethyloxetane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylen.
  • the reaction can be carried out in a solvent such as dichloromethane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), pyridine, or a mixture of these.
  • a solvent such as dichloromethane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), pyridine, or a mixture of these.
  • the reaction is carried out at a temperature in the range of about 0 ° C to 180 ° C for about 1 hour to about 40 hours.
  • This reaction is preferably performed in an atmosphere of an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.).
  • This reagent is used in an amount of about 1 to 2 mol equivalent per 1 mol of compound (1-1) or compound (1-2).
  • the reaction is usually carried out in a temperature range of about 0 ° C. to about 8 O: for about 1 hour to about 40 hours.
  • the reaction is preferably carried out using an inert gas.
  • V in compound (IV) is octylogen atom (chlorine, bromine, iodine, etc.), sulfonyloxy group (methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, toluenesulfonyloxy group) Etc.), and other symbols have the same meanings as described above.
  • compound (IV) having a tertiary amino group By reacting compound (IV) with a secondary amine compound, compound (I) having a tertiary amino group can be produced.
  • the secondary amine compound is usually used in an amount of about 1 to 3 mol per 1 mol of the compound (IV).
  • an equimolar to about three-fold molar amount of triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lithium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate is used.
  • This substitution reaction is carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol.
  • reaction is carried out at a temperature of about -10 ° C to about 180 ° C for about 1 hour to about 40 hours.
  • This reaction is preferably performed in an atmosphere of an inert gas (eg, nitrogen, argon, etc.).
  • an inert gas eg, nitrogen, argon, etc.
  • V is a halogen atom (bromine, iodine, etc.), a sulfonyloxy group
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, reduced pressure concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • the compound (II) used as a starting material can be produced by a known method (for example, the method described in JP-A-8-73476) or a method analogous thereto. And the method shown in Reference Examples below or a method analogous thereto.
  • R 9 represents a Ci 4 alkyl group
  • R 5 is the same meaning as the substituents represented by R 5 And other symbols are as defined above.
  • the compound represented by the formula (VI) is heated together with polyphosphoric acid, or the compound (VI) is acid chloride with thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride or the like. After that, the compound is cyclized by a usual Friedel Crafts reaction to produce compound (VII). Then, the compound (VII) is reacted with a carbonate in the presence of a base to produce a ketoester (VIII). Compound (VIII) is converted to compound (IX) by catalytic hydrogenation or reduction reaction with sodium borohydride or the like. Compound (IX) is subjected to a dehydration reaction by a conventional method to obtain compound (X). Compound (X) can be subjected to an ester hydrolysis reaction to produce unsaturated carboxylic acid (II).
  • R 1Q is Represents an alkyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Compound (XII) is subjected to Dieckmann (type) condensation reaction (JP Schaefer and JI Bloomfield, Org. Reactions, 1967, 15, 1) to produce compound (VIII) or compound (IX). .
  • Dieckmann (type) condensation reaction JP Schaefer and JI Bloomfield, Org. Reactions, 1967, 15, 1
  • the unsaturated carboxylic acid compound (II) can be produced.
  • Compound (III) can also be produced by a known method (for example, the method described in JP-A-8-73476) or a method analogous thereto, for example, a method represented by reaction formula III and a method described below. It can be produced by the method shown in Reference Example or a method analogous thereto.
  • the reduction reaction of compound ( ⁇ ) can be performed by a method known per se.
  • Reduction with a metal reduction with a metal hydride, reduction with a metal hydride complex, reduction with diborane and substituted borane, catalytic hydrogenation, and the like are used. That is, this reaction is carried out by treating compound (XI II) with a reducing agent.
  • the reducing agent include metals such as reduced iron and zinc powder, alkali metal borohydrides (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.), metal hydride complex compounds such as lithium aluminum hydride, sodium hydride, etc.
  • catalytic reducing agents using transition metal catalysts such as palladium, platinum, rhodium and hydrogen
  • dipolane catalytic reducing agents using a transition metal catalyst such as palladium, platinum or rhodium and hydrogen
  • a metal such as reduced iron
  • the solvent examples include benzene, toluene, xylene, chloroform, tetrachloromethane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachlorobenzene, and diethyl ether.
  • tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, 2-methoxyethanol, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, acetic acid or a mixed solvent thereof are appropriately selected and used depending on the type of the reducing agent.
  • the reaction temperature is preferably about 120 ° C. to about 150 ° C., particularly preferably about 0 to about 100 ° C., and the reaction time is about 1 to about 24 hours.
  • the compound (III) or (III) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. it can.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof of the present invention may be used in combination with other preventive / therapeutic agents for HIV infection (particularly, preventive / therapeutic agents for AIDS).
  • these drugs can be formulated separately or simultaneously and mixed with pharmacologically acceptable carriers, excipients, binders, diluents, etc. to prevent or treat HIV infection.
  • drugs When drugs are formulated separately, they can be mixed and administered using a diluent or the like at the time of use, but the individual formulations formulated separately can be used simultaneously or at different times. May be separately administered to the same subject.
  • Kit products for mixing and administering 48 drugs at the time of use with a diluent for example, for mixing and dissolving two or more drugs at the time of use with an ampoule containing individual powdered drugs
  • Kit products for administration of the same formulation to separate subjects at the same time or separately at different times e.g., containing individual drugs
  • Tablets in the same or separate bags and, if necessary, a column for describing the time of drug administration, a tablet kit for administering two or more tablets at the same time or separately at different times, etc. are also included in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • preventive 'treatment agents for HIV infection used in combination with the compound represented by the formula (I) of the present invention or a salt thereof include zidovudine, ditanosine, Zalci evening bottle (zalci tabine), lamivudine (lamivudine), stavudine (stavudine), aba power building (abacavir), adefovir (adefovir), adefovir dipipoxil (adefovir dipivoxil), fozivudin tidoxyl (fozivudine tidyl, etc.) Enzyme inhibitor; nevirapine
  • non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors such as (nevirapine), terabi J resin (delavirdin, efahirenz (efavirenz), loviride (loviride), imnocalille (immunocal), oriretipipurasu (oltipraz), etc.
  • antioxidant drugs such as (oltipraz)
  • protease inhibitors such as (saquinavir), ritonavirez (ritonavir), indinavirisole (indinavirno), iririre finavir (nel finavir), amprenavir (amprenavir), palinavirile (pal inavir), lacinavir (lasinavir) and the like.
  • Preferred nucleic acid reverse transcriptase inhibitors include zidovudine (zidovudine), didanosine (didanosine), zarici tabine (zal ci tabine), ramifudine (lamivudine), and stavudine (stavudine).
  • Non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors As the agent, nevirapine, delavirdine and the like are preferable, and as the protease inhibitor, saquinavir, saturnavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir and the like are preferable. .
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof according to the present invention may be a protease inhibitor, a nucleic acid-based reverse transcriptase inhibitor, etc.
  • CXCR4 antagonists eg, AMD-3100
  • antibodies against HIV-1 surface antigen and HIV-1 vaccine can be used in combination.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a salt thereof has a CC chemokine receptor (CCR) antagonism, particularly a strong CCR5 antagonism, and thus can be used for various HIV infections in humans such as AIDS. Used for prevention and treatment.
  • CCR CC chemokine receptor
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof of the present invention has low toxicity and can be used safely.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a salt thereof can be used as a CCR5 antagonist, for example, an AIDS prophylactic or therapeutic agent and an AIDS disease progression inhibitor.
  • the daily dose of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof varies depending on the condition and weight of the patient, and the method of administration.
  • the active ingredient per adult (body weight 50 kg) [formula ( About 5 to 10000 mg, preferably about 10 to 600 mg, more preferably about 10 to 300 mg, particularly preferably about 15 to 15 Omg, Administer once or twice or three times daily.
  • the dose of the reverse transcriptase inhibitor or the protease inhibitor may be, for example, Is appropriately selected within a range of about 1,200 to 1 Z 2 or more and about 2 to 3 times or less of the dose of
  • the dose of each drug is adjusted appropriately, but in general, The dose at the time of single administration of the drug is used.
  • Typical dosages of typical reverse transcriptase 'inhibitors and protease inhibitors are, for example, as follows.
  • An adult (body weight: 50 Kg) is administered to the same subject in combination with about 50 to 20 mg of zidovudine in combination with about 50 to 20 mg of the compound represented by formula (I) or a salt thereof, per person.
  • the individual drugs may be administered at the same time, or may be administered with a time difference within 12 hours.
  • the CCR5 gene was cloned from human spleen cDNA by PCR. 0.5 ng spleen cDNA (Toyobo, QU ICK—Clone cDNA) And others (Biochemistry 35 (11), 3362-3367 (1996)), a primer set prepared based on the CCR5 gene base sequence.
  • SEQ ID NO: 2 described in Experimental Example (1) of WO 99/32 100 [Sequence length: 34; Sequence type: nucleic acid; Number of strands: single-stranded; Topology: linear; Other nucleic acid synthetic DNA)
  • PCR reaction was carried out using TaKaRa EX Taq (Takara Shuzo) in a DNA thermocycler 480 (Perkin Elmer) using TaKaRa EX Taq (reaction conditions: 1 minute at 95, 1 minute at 603). 30 cycles of 5 min at 75 ° C).
  • the PCR product was subjected to agarose gel electrophoresis, and a DNA fragment of about 1. Okb was recovered. Then, the CCR5 gene was cloned using the Original TA Cloning Kit (Funakoshi).
  • the plasmid obtained above was digested with restriction enzymes Xbal (Takara Shuzo) and BamHI (Takara Shuzo), and then agarose gel electrophoresis was performed to recover a DNA fragment of about 1. Okb.
  • the DNA fragment is mixed with an expression plasmid pcDN A3.1 (Funakoshi) for animal cells digested with Xbal and BamHI, ligated with DNA Ligation Kit Ver. (Takara Shuzo) was transformed to obtain plasmid pCKR5.
  • CCR5-expressing cells were selected from the resistant strains.
  • it contains 20 OpM ( ⁇ Sn-RANTE S (Amersham))-added Assay buffer (0.5% BSA, 20 mM HEPES (Wako Pure Chemicals, pH 7.2))
  • 20 OpM ⁇ Sn-RANTE S (Amersham)
  • Assay buffer 0.5% BSA, 20 mM HEPES (Wako Pure Chemicals, pH 7.2)
  • Plasmids linked to the 3-galactosidase gene were introduced into CD4-positive HeLa cells, and further transformed using the transformed cell MAG I_CCR5 into which the human CCR5 gene had been introduced. Then, the degree of HIV-1 infection was determined using 3-galactosidase activity (5-bromo-4 monochloride-3-indolyl-i3-D-galacto viranoside as a blue color) as an index. Specifically, MAG I—5 cells of jujuba was adjusted to 5 ⁇ 10 4 / m1 with DMEM medium containing 10% serum,
  • a CCR5 antagonist eg, a prophylactic / therapeutic agent for HIV infection, AIDS prophylactic / therapeutic agent, etc.
  • a CCR5 antagonist containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof as an active ingredient in the present invention is, for example, It can be manufactured by such a formulation.
  • the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 2 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and a saturated saline solution, and dried using anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off to obtain a crude crystal.
  • the mixture was added dropwise to a THF (5 ml) solution under ice-cooling. The mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated saline solution, and dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain a crude crystal.
  • dichloromethane (15.0 ml) was added to 4-[[N-methyl-1-N- (tetrahydro-12H-pyran-14-yl) amino] methyl] anilinnihydrochloride (327 mg), and triethylamine (0.97 ml) was added.
  • the previously prepared acid chloride solution was added dropwise at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, the layers were separated, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Tylaminophenyl 1-methyl-1N— [4 — [[N-methyl-1N— (tetrahydro1-2H—pyran-14-yl) amino] methyl] phenyl] —2,3-dihydro-1 H-1-benzazepine-4 monocarboxylic rubonamide (145 mg, 33 mg) was obtained as yellow crystals.
  • the acid chloride suspension prepared above was added dropwise with O :.
  • the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with water, a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, water and saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Formic acid (0.4 ml) was added dropwise to acetic anhydride (0.84 ml) under ice-cooling, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C for 2 hours under a nitrogen atmosphere.
  • THF (5 ml) was added, and under ice-cooling, a solution of 7-promo 2,3-dihydro — 1H — 1 —benzazepine-4 monomethylrubonate (1.0 g) in THF (15 ml) was added dropwise. . After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off. Water was added and extracted with ethyl acetate.
  • Formic acid (0.2 ml) was added dropwise to acetic anhydride (0.2 ml) under ice-cooling, and the mixture was heated and stirred at 50 under a nitrogen atmosphere for 2 hours.
  • THF (2 ml) was added and 7- (4-morpholinophenyl)-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine- 4-methyl carbonate (0.3 g) was added to THF under ice-cooling. (15 ml) The solution was added dropwise. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the solvent was distilled off. Water was added and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline, and dried using anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off and 7- (3,4-diethoxyphenyl) 1-1-formyl-1,2,3-dihydro-1H-1-monobenzoazepine-4-carboxylate (0.35 g) was obtained. Obtained as colorless crystals.
  • Methyl 4-carboxylate (0.26 g) was obtained as pale yellow crystals.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, respectively, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methyl ruvonate (394mg) was dissolved in a mixed solvent of THF and ethanol (1: 1, v / v, 10.Oml), and 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.0%) was added. ml), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After adding 1N hydrochloric acid to make a weakly acidic solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methyl anthranilate (247.8 g, 1.30 mol) was dissolved in THF (500 ml), and pyridine (205.7 g, 2.60 ml) and tosyl chloride (260.2 g, 1.37 mol) were added at room temperature for 14.5 hours. (Overnight) Stirred. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted. The organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methyl N-tosylanthranilate (100 g, 328 mmol) and sodium acetate (29.6 g, 361 fraction 1) were suspended in 85% acetic acid solution (1000 ml), and bromine (21.0 ml, 408 mmol) in 85% acetic acid solution (room temperature). 100 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at 70 for 2 hours. Sodium thiosulfate pentahydrate was added at room temperature to reduce excess bromine. Concentrate under reduced pressure, Water and ethyl acetate were added, and the mixture was separated.
  • the organic layer was washed successively with an aqueous potassium carbonate solution and a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with IPE to obtain methyl 5-promo-N-tosylanthranilate (116.6 g) as white crystals.
  • the mother liquor was treated in the same way to give methyl 5-promo-N-tosylanthranilate (6.9 g). Yield 123.5g (983 ⁇ 4).
  • Formic acid (0.32 ml) was added to acetic anhydride (0.65 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 60: 2 for 2 hours. After air cooling, the mixture was diluted with THF (10 ml). Dissolve 4- (1-propoxyphenyl) -1,2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-4-methyl ribonate (520 mg) in T HF (10 ml) and add it to the formic anhydride THF solution prepared above. 0 was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with ethyl hexyl acetate to give 1-formyl-7- (4-propoxyphenyl) one.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, respectively, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with ethyl acetate / hexane, and 1- (4-ethoxy-3-fluorophenyl) -11-formyl-2,3-dihydro-1H-1-11 Methyl benzazepine-41-carboxylate (490 mg, 89) was obtained as white crystals.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, respectively, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with ethyl hexyl acetate, and 7- [4- (2-methylthio) ethoxyphenyl] -2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-1-4 Methyl carboxylate (910 mg) was obtained as yellow crystals.
  • Formic acid (0.32 ml) was added to acetic anhydride (0.65 ml) at 0 ° C, and the mixture was stirred at 55 ° C for 2 hours. After air cooling, the mixture was diluted with THF (10 ml). 7- [4- (2-Methylthio) ethoxy phenyl] 1,2,3-dihydro-11-benzazepine-4 Methyl ribonate (565 mg) is dissolved in THF (15 ml), and the formic anhydride TH previously prepared is dissolved. The solution was added dropwise at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with ethyl acetate Z hexane, and 1-formyl-17- [4- (2-methylthio) ethoxyphenyl] —2,3-dihydro-1H —1-Benzazepine—4 Methyl rubonate (578 mg, 953 ⁇ 4) was obtained as white crystals.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, respectively, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the crystals obtained were distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with ethyl acetate hexane, and 7- [4-1 (2-propoxy) ethoxyphenyl] -2,3-dihydro_1H-1-1-benzazepine-14-1 Methyl ruvonate (523 mg) was obtained as yellow crystals.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with ethyl ethyl acetate, and 1-formyl-17- [4- (2-propoxy) ethoxyphenyl] —2,3-dihydro_1H— 1-Benzezepine-4 methyl ribonate (496 mg) was obtained as white crystals.
  • the aqueous layer was adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (3 times).
  • the organic layer was washed with a 1 M aqueous solution of sodium thiosulfate and saturated saline, respectively, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4-[[N- (benzyloxy) propanol] -N-propylamino] butyric acid (35.8 g, 61%).

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Description

明細書 ベンゾァゼピン誘導体、 その製造法および用途 技術分野
本発明は、 新規ベンゾァゼピン誘導体、 その製造法および用途に関する。 背景技術
近年、 A I DS (後天性免疫不全症候群） の治療法として H I V (ヒト免疫不 全ウィルス） プロテア一ゼ阻害剤が開発され、 従来から使用されてきた 2つの H I V逆転写酵素阻害剤と組み合わせることにより、 A I DSの治療が格段に進歩 した力 A I DS撲滅のためには未だ十分とは言えず、 さらに別の作用機構に基 づく新しい抗 A I DS薬の開発が望まれている。
H I Vが標的細胞に侵入する際のレセプターとして、 CD 4が以前から知られ ている力 最近になってマクロファージ指向性 H I Vのセカンドレセプ夕一とし て CCR 5、 T細胞指向性のセカンドレセプターとして CXCR 4と呼ばれる 7 回膜貫通型で Gタンパク質共役型ケモカインレセプ夕一がそれぞれ見い出されて おり、 これらのケモカインレセプターが H I Vの感染成立 ·伝播に必須の役割を 果たしていると考えられている。 事実、 度重なる暴露にもかかわらず H I V感染 に抵抗性を示したヒトは、 その CCR 5遺伝子がホモに欠失した変異をもってい たとの報告もある。 したがって、 CCR 5拮抗物質は、 新しい抗 H I V薬となる ことが期待される力 現在までに CCR 5拮抗物質が A I DSの治療薬として開 発された例は未だない。 発明の開示
CCR 5拮抗作用に基づく抗 A I DS薬を探索するためには、 CCR 5遺伝子 をヒト組織由来の cDNAライブラリ一よりクローン化して動物細胞用発現べク ターに連結し、 動物細胞に導入して CCR 5発現細胞株を取得する必要がある。 次にこの形質転換細胞株を用いて、 天然のリガンドである C Cケモカイン RANTES が C C R 5に結合するのを強く阻害する化合物をスクリーニングしな ければならないが、 本拮抗作用を有する経口投与に適した低分子化合物の報告は 殆どなされていないのが現状である。 本発明は、 CCR 5拮抗作用に基づき、 H I V感染症、 特に A I DSの予防 ·治療薬として有用であり、 経口投与に適した 新規ァリ二ド誘導体、 その製造法および用途を提供するものである。
本発明者らは、 CCR 5拮抗作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、 下 記式 （I) で表わされるベンゾァゼピン誘導体又はその塩 （以下、 化合物 （I) と略称することがある） が、 CCケモカイン受容体 （CCR) 拮抗作用、 特に、 優れた CCR 5拮抗作用を示すとともに、 ヒト末梢血単核球細胞への H I V感染 を顕著に抑制するなどの臨床上望ましい医薬効果を有すること、 さらに経口での 吸収性が優れていることを見い出し、 これに基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
(1) 式 （I)
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1は式 R— Z1— X— Z2— (式中、 Rは水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示し、 Xは置換されていてもよいアルキレン鎖を示し、 Z 1および Z 2はそれぞれヘテロ原子を示す。） で表される置換基を有し、 さらに置 換基を有していてもよい 5〜 6員芳香環を示し、 Rで示される基は 5〜 6員芳香 環と結合して環を形成していてもよく、 Yは置換されていてもよいィミノ基を示 し、 R 2および R 3はそれぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換 されていてもよい脂環式複素環基を示す] で表される化合物またはその塩；
(2) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
(3) 5〜6員芳香環がベンゼン、 フランまたはチォフェンである前記 （1) 記 載の化合物； (4) 5〜 6員芳香環がベンゼンである前記 （1) 記載の化合物：
(5) Rがハロゲン化されていてもよい低級アルキル基である前記 （1) 記載の 化合物；
(6) Xが—（CH2)n— (nは 1〜4の整数を示す） である前記 （1) 記載の化 合物；
(7) Z1および Z 2がそれぞれ一 O -、 一 S (0)m— （mは 0〜2の整数を示す） または一 N(R4)— （R4は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基 を示す） である前記 （1) 記載の化合物；
(8) Z1が— O—または一 S (0)m— (mは 0〜2の整数を示す）である前記（1) 記載の化合物；
(9) Z1がー O—である前記 （1) 記載の化合物；
(10) Z2がー O—または一 N(R4)— （R4は水素原子または置換されていて もよい低級アルキル基を示す） である前記 （1) 記載の化合物；
(1 1) Z2がー〇一である前記 （1) 記載の化合物；
(12) Yがー N(R5)— （R5は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基ま たは置換されていてもよいァシル基を示す） である前記 （1) 記載の化合物；
(13) R5が アルキル、ホルミルまたは C2— 5アルカノィルである前記（1 2) 記載の化合物；
(14) R5が式 一（CH2)k— R6 〔式中、 kは 0または 1を示し、 R6は置換 されていてもよい 5〜 6員の単環の芳香族基を示す。 〕 で表される基である前記
(12) 記載の化合物；
(15) R2が置換されていてもよい鎖状炭化水素基である前記 （1) 記載の化 合物；
(16) R2が置換されていてもよい低級アルキル基である前記 （1) 記載の化 合物；
(17) R3が置換されていてもよい脂環式炭化水素基または置換されていても よい脂環式複素環基である前記 （1) 記載の化合物；
(18) 脂環式炭化水素基が低級シクロアルキル基である前記 （17) 記載の化 合物； TJP00/03879
4
(19) 脂環式炭化水素基がシクロへキシルである前記 （17) 記載の化合物； (20) 脂環式複素環基が飽和の脂環式複素環基である前記 （17) 記載の化合 物；
(21) 脂環式複素環基がテトラヒドロビラニル、 テトラヒドロチォピラニルま たはピペリジルである前記 （17) 記載の化合物；
(22) 脂環式複素環基がテトラヒドロビラニルである前記 （17) 記載の化合 物；
(23) 7 - (4一エトキシエトキシフエニル） ― 1ーェチルー N— [4— [ [N ーメチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メ^ル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸アミド、 1一ェチル 一 7— (4—プロポキシエトキシフエニル） — N— [4 - [ [N—メチル— N— (テトラヒドロピランー4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2， 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸アミド、 7— （4一ブトキシェトキ シフエ二ル） — 1ーェチルー N— [4— [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロピ ラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾ ァゼピン— 4一力ルポン酸アミド、 7— （4 _エトキシエトキシフエニル） 一 1 —ホルミル一 N— [4— [ [N—メチル—N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力 ルボン酸アミド、 1一ホルミル— 7— （4一プロポキシエトキシフエニル） 一 N ― [4- [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチ ル] フエニル] 一 2， 3—ジヒドロー 1 _ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸アミ ド、 7— (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 1一ホルミル— N— [4- [ [N 一メチル—N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] -2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸アミド、 7— (4— ブトキシエトキシフエニル） 一 N— [4- [ [N—メチルー N— (テトラヒドロ ピラン一 5—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 1一プロピル一 2, 3—ジヒ ドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸アミド、 N— [4— [ [N—メチル 一 N— （テトラヒドロピラン一 5—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —7— (4 一プロポキシエトキシフエニル） 一 1一プロピル一 2， 3—ジヒドロー 1一ベン ゾァゼピン一 4一力ルボン酸アミド、 1 _ベンジルー 7— (4—ブトキシェトキ シフエ二ル） 一 N— [4— [ [N—メチルー N— (テ卜ラヒドロピラン一 4—ィ ル） ァミノ] メチル] フエ二ル].一 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾァゼピン一 4 一力ルボン酸アミド、 7_ (4 _ブトキシエトキシフエニル） — 1ーシクロプロ ピルメチルー N— [4— [ [N—メチル _N_ (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン _ 4—力 ルボン酸アミド、 7— (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 N— [4— [ [N- メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] ― 1一フエニル— 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸アミド、 7 - (4 _ブトキシエトキシフエニル） — 1— (3， 4—メチレンジォキシ） フ ェニル—N— [4— [ [N—メチル— N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァ ミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾァゼピン一 4一カル ボン酸アミド、 7— (4—ブトキシエトキシフエニル） — 1— (2—メチルォキ サゾールー 5—ィル） _N— [4 - [ [N—メチル—N— （テトラヒドロピラン - 4一^ Γル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾァゼ ピン一 4一力ルボン酸アミド、 1—ァリル— 7— (4—ブトキシエトキシフエ二 ル） -N- [4— [ [N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4 Γル） アミ ノ] メチル〕 フエニル] —2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4一カルボ ン酸アミド、 7— （4—ブトキシエトキシフエニル） 一 N— [4— [ [N—メチ ルー N— （テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1一 (3—チェニル） メチル—2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4 _カルボ ン酸アミド、 7— (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 N— [4一 [ [N—メチ ルー N— （テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 1一 (チアゾール—2—ィル） メチル—2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4 —カルボン酸アミド、 7— (4—ブトキシエトキシフエニル） — 1— (1ーメチ ルビラゾールー 4一ィル） メチルー N— [4一 [ [N—メチル一 N— （テトラヒ ドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロー 1一 ベンゾァゼピン一 4 _カルボン酸アミド、 7—（4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 （3—メチルイソチアゾール—4—ィル） メチル— N— [4- [ [N—メ チル一 N— (テトラヒドロピラン一 5—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸アミド、 7— (4—ブトキ シェトキシフエ二ル） _ 1— (1ーェチルピラゾールー 4—ィル） メチルー N—
[4一 [ [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4_ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸アミド、 7— （4一ブトキシエトキシフエニル） _ 1 Γソブチルー N— [4- [ [N— メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 5—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] ― 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸アミド、 1—イソブチ ルー N— [4- [ [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 5—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 7— （4一プロポキシエトキシフエニル） — 2， 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸アミド、 Ί — (4—ブトキシェトキ シフエ二ル） 一 N— [4 - [ [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィ ル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 1一 （チアゾ一ル— 5—ィル） メチルー 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸アミド、 7— （4ーブトキ シェトキシフエ二ル） 一 N— [4 - [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン _4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1— (1ーメチルテトラゾールー 5 一^ ίル） メチル— 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4 _カルボン酸アミ ドおよび 7 _ (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 N— [4- [ [N—メチルー N— （テトラヒドロピランー4一^ Γル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 1一 （2 —メチルテトラゾールー 5—ィル） メチル— 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼ ピン一 4一力ルボン酸アミドからなる群から選ばれた化合物またはその塩；
(24) 前記 （2 3) 記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
(2 5) 式
Figure imgf000008_0001
(式中、 各記号は前記 （1) 記載と同意義） で表される化合物、 その塩またはそ の反応性誘導体と式
Figure imgf000009_0001
(式中、 各記号は前記 （1) 記載と同意義） で表される化合物またはその塩とを 縮合反応に付すことを特徴とする式
Figure imgf000009_0002
(式中、 各記号は前記 （1) 記載と同意義） で表される化合物またはその塩の製 造法；
(26) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物；
(27) CCケモカイン受容体 （CCR) 拮抗剤である前記 （26) 記載の組成 物；
(28) CCR 5拮抗剤である前記 （26) 記載の組成物；
(29) H I Vの感染症の予防 ·治療剤である前記 （26) 記載の組成物； (30) A I DSの予防 ·治療剤である前記 （26) 記載の組成物；
(31) A I DSの病態進行抑制剤である前記 （26) 記載の組成物；
(32) さらにプロテア一ゼ阻害剤または/および逆転写酵素阻害剤を組み合わ せてなる前記 （29) 記載の組成物；
(33) 逆転写酵素阻害剤がジドブジン、 ジダノシン、 ザルシタビン、 ラミブジ ン、 スタブジン、 ネビラピン、 デラビルジン、 エフアビレンツまたはアバ力ビル である前記 （32) 記載の組成物；
(34) プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、 リトナビル、 インジナビルまたはネ ルフイナビルである前記 （32) 記載の組成物； (35) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩とプロテアーゼ阻害剤または お よび逆転写酵素阻害剤との H I Vの感染症の予防 ·治療のための使用 ；
(36) 前記 （1) 記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする哺乳動物における CCケモカイン受容体 （CCR) の拮抗方法； (37) CCケモカイン受容体 （CCR) 拮抗のための医薬の製造のための前記
(1) 記載の化合物またはその塩の使用；などに関する。 上記式 （I) 中、 R1で示される 「式 R— Zi— X—Z2— (式中、 Rは水素原 子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 Xは置換されていてもよいァ ルキレン鎖を示し、 Z1および Z 2はそれぞれヘテロ原子を示す。） で表される置 換基を有し、 さらに置換基を有していてもよい 5〜 6員芳香環」 の 「5〜6員芳 香環」 としては、 ベンゼンなどの 6員の芳香族炭化水素、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 チアゾール、 ォキサゾール、 イソチアゾ ール、 イソキサゾール、 テトラゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリ ダジン、 トリァゾールなどの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1 〜 2種のへテロ原子 1〜 4個を含有する 5〜 6員の芳香族複素環、 などが挙げら れるが、 なかでもベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピリジンなどが好ましく、 ベ ンゼン、 フランまたはチォフェンがより好ましく、 とりわけベンゼンが好ましレ^ Rで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としては、 例えば、
(1) アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネ ォペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどの 10アル キル、 好ましくは低級 （(^_6) アルキル、 さらに好ましくは低級 （C^ 4) アル キルなどが挙げられる） ；
(2) シクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチ ル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C3 7シクロアルキルなどが挙げら れる） ；
(3) アルケニル （例えば、 ァリル（allyl)、 クロチル、 2—ペンテニル、 3—へ キセニルなどの炭素数 2〜10のアルケニル、 好ましくは低級 （C2— 6) ァルケ ニルなどが挙げられる） ；
(4) シクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンデニル、 2—シクロへキセニ ル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメチルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ；
(5) アルキニル （例えば、 ェチニル、 1一プロピニル、 2 _プロピニル、 1— ブチニル、 2—ペンチニル、 3—へキシニルなどの炭素数 2〜10のアルキニル、 好ましくは低級 （C2_6) アルキニルなどが挙げられる） ；
(6) ァラルキル （例えば、 フエニル—（：ぃ 4アルキル （例、 ベンジル、 フエネ チルなど） などが挙げられる） ；
(7) ァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなどが挙げられる） ；
(8) シクロアルキル一アルキル （例えば、 シクロプロピルメチル、 シクロプチ ルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチル、 シクロへプチルメチ ルなどの C3_7シクロアルキル一 アルキルなどが挙げられる） ；
などが挙げられ、 上記した （1) アルキル、 （2) シクロアルキル、 （3) アル ケニル、 （4) シクロアルケニル、 （5) アルキニル、 （6) ァラルキル、 （7) ァリールおよび （8) シクロアルキル一アルキルが有していてもよい置換基とし ては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水 酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 じ 4アルキルチオな ど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ。^4アルキルァミノ、 ジ Ci_4アルキルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モ ルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾ一ルなどの 5〜 6員の環状アミ ノなど） 、 エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 力 ルポキシル、 （^_4アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 モノ Ci_4アルキル力 ルバモイル、 ジ (^_4アルキル力ルバモイルなど） 、 ハロゲン化されていてもよ い (^ -4アルキル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン 化されていてもよい — 4アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 アルキ
(例、 一〇一 CH2—〇—、 — 0— CH2— CH2—〇—など） 、 置 換されていてもよいスルホンアミド 〔例、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ アルキルァミノ、 ジ アルキルァミノ、 テトラヒドロピロ ール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミ ダゾールなどの 5〜 6員の環状ァミノなど） がー S〇 2 _に結合して形成される 基など〕 、 ホルミル、 C 2 _4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 アルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） 、 置換されていてもよい複素環基などが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜3個 が好ましい。
ここで、 Rで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 としては、 芳香族複素 環または非芳香族複素環から 1個の水素原子を取り除いて形成される基などが挙 げられる。 該芳香族複素環としては、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 イミダゾール、 ピラゾール、 チアゾール、 ォキサゾール、 イソチアゾール、 イソ キサゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ト リアゾ一ル、 ォキサジァゾール、 チアジアゾールなどの窒素原子、 硫黄原子およ び酸素原子から選ばれた 1〜 2種のへテロ原子 1〜4個を含有する 5〜 6員の芳 香族複素環などが挙げられ、 該非芳香族複素環としては、 例えば、 テトラヒドロ フラン、 テトラヒドロチォフェン、 ジォキソラン、 ジチオラン、 ォキサチオラン、 ピロリジン、 ピロリン、 イミダゾリジン、 イミダゾリン、 ビラゾリジン、 ピラゾ リン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 チアジン、 チア ジァジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピラン、 テトラヒドロピランなどの窒 素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1〜 2種のへテロ原子 1〜 4個を 含有する 5〜 6員の非芳香族複素環および前記芳香族複素環の一部または全部の 結合が飽和の結合である非芳香族複素環など （好ましくは、 ピラゾ一ル、 チアゾ ール、 ォキサゾール、 テトラゾールなどの芳香族複素環） が挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としての 「置換さ れていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 は、 置換可能な任意の位置に 1 〜 3個の置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 例えば、 ハロゲン (例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換され ていてもよいチオール基 （例、 チオール、 アルキルチオなど） 、 置換され ていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ（^ _4アルキルァミノ、 ジ。 — 4アルキ ルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チォ モルホリン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5〜 6員の環状ァミノなど） 、 エス テル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 C ぃ4アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ（： アルキル力ルバモイル、 ジ (^ _ 4アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい アルキル (例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよ い C i _4アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 トリフ ルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 アルキレンジォキシ （例、 —〇一 C H 2— 0—、 一 0 _ C H 2— C H 2— O—など） 、 置換されていてもよい スルホンアミド 〔例、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ 4 アルキルァミノ、 ジじ 4アルキルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5〜 6員の環状ァミノなど） がー S O 2—に結合して形成される基など〕 、 ホルミル、 c 2— 4アルカノィル （例、 ァセチル、.プロピオニルなど） 、 4アルキルスルホ ニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） など （好ましくは、 C i _
4アルキルなど） が挙げられる。
また、 式 R— Z 1— X— Z 2— （式中、 各記号は前記と同意義を示す。） で表さ れる基が 1価の基である （5〜6員芳香環と結合して環を形成しない） 場合、 R としては、 置換されていてもよいアルキル基が好ましく、 ハロゲン化されていて もよい低級アルキル基がより好ましく、 とりわけ、 ハロゲン化されていてもよい C卜 4アルキル基が好ましい。 .
Xで示される 「置換されていてもよいアルキレン鎖」 としては、 例えば、 置換 基を有していてもよく、 直鎖状または分枝状であってもよい アルキレンな どが挙げられるが、 該アルキレン鎖における直鎖部分の炭素原子数は 1ないし 4 個であることが好ましく、 とりわけ、 Xとしては、 置換されていてもよい直鎖状 の C i _ 4アルキレン （好ましくはエチレンまたはプロピレン） が好ましい。
Xで示される「置換されていてもよいアルキレン鎖」における「アルキレン鎖」 が有していてもよい置換基としては、 直鎖部分を構成する 2価の鎖に結合可能な ものであればいずれでもよいが、 例えば、 炭素数 1〜6の低級アルキル （例、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシルなど） 、 低級 （C3_7) シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロべ ンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなど） 、 ホルミル、 低級 （C2_7) ァ ルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリルなど） 、 エステル化されて いてもよいホスホノ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 水酸基、 ォキソなどが挙げられ、 好ましくは、 炭素数 1〜6の低級アルキル （好ましくは、 3アルキル） 、 水酸基、 ォキソなどが挙げられる。
該エステル化されていてもよいホスホノ基としては、 P (〇） (OR7) (OR8) [式中、 R7および R8はそれぞれ水素、 炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 3〜 7のシクロアルキル基を示し、 R7および R 8は互いに結合して 5〜 7員環を 形成していてもよい] で表されるものが挙げられる。
上記式中、 R7および R8で表される炭素数 1〜6のアルキル基としては、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシルなどが挙 げられ、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルとしては、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどが挙げられるが、 好 ましくは、 鎖状の炭素数 1〜6の低級アルキル、 さらに好ましくは炭素数 1〜3 の低級アルキルが挙げられる。 R 7および R 8としては、 同一であっても異なって いてもよいが、 同一であることが好ましい。 また、 R7および R8は互いに結合し て 5〜 7員環を形成する場合、 R7と R8とが互いに結合して、 一（CH2)2—、 - (CH2)3—、 一（CH2)4—で表される直鎖状の C2_4アルキレン側鎖を形成する。 該側鎖は置換基を有していてもよく、 例えばかかる置換基としては、 水酸基、 ハ ロゲンなどが挙げられる。
該エステル化されていてもよいカルボキシル基のエステル体としては、 カルボ キシル基と炭素数 1 ~ 6のアルキル基または炭素数 3〜 7のシクロアルキル基と が結合したもの、 例えばメトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ 0 03879
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カルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカ ルボニル、 s e c —ブトキシカルボニル、 t e r t —ブトキシカルボニル、 ペン チルォキシカルボニル、 へキシルォキシカルボニル等が挙げられる。
Xとしては、置換されていてもよい (：ェ アルキレン、なかでも C i - gアルキル、 水酸基またはォキソで置換されていてもよい アルキレンが好ましく、 とり わけ、 式—（C H 2)„— （nは 1〜4の整数を示す） で表される基が好ましい。
Z 1および Z 2で示されるヘテロ原子としては、 例えば、 一〇—、 一 S (0) m— (mは 0〜2の整数を示す） 、 _ N (R 4)— (R 4は水素原子または置換されてい てもよい低級アルキル基を示す） などが挙げられるが、 Z 1としては一 O—また は一 S (〇）m— （mは 0〜2の整数を示す） が好ましく、 —O—がより好ましい。 また、 Z 2としては、 一 O—または— N (R 4)— （R 4は水素原子または置換され ていてもよい低級アルキル基を示す） が好ましく、 一〇—がより好ましい。
R 4で示される置換されていてもよい低級アルキル基としては、 Rで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 として例示された 「置換されていてもよい 低級アルキル基」 と同様なものが挙げられる。
R 1で示される「式 R— Z 1— X— Z 2—（式中、各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される置換基を有し、 さらに置換基を有していてもよい 5〜6員芳香環」 の 「5〜6員環」 が、 式 R— Z i— X— Z 2—で表される基以外に有していてもよ い 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ、 置換されてい てもよいアルキル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよ い水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （硫黄原子は酸化されていてもよく、 置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基 を形成していてもよい） 、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよ いァシル基、 エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 置換 されていてもよい芳香族基などが用いられる。
R 1の置換基としてのハロゲンの例としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素な どが挙げられ、 とりわけフッ素および塩素が好ましい。
R 1の置換基としての置換されていてもよいアルキルにおけるアルキルとして は、 直鎖状または分枝状の炭素数 1〜1 0のアルキル、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブ チル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどの C^ - アルキル、 好ましくは低級 （C ^ e) アルキルが挙 げられる。 該置換されていてもよいアルキルにおける置換基としては、 ハロゲン (例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換され ていてもよいチオール基 （例、 チオール、 ^— 4アルキルチオなど） 、 置換され ていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ アルキルァミノ、 ジ C ! _ 4アルキ ルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チォ モルホリン、 ピロ一ル、 イミダゾールなどの 5〜 6員の環状ァミノなど） 、 エス テル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルポキシル、 C ト4アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ C i _ 4アルキル力ルバモイル、 ジ アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいじぃ4アルコキ シ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ一 C — 4アルコキシ （例、 メトキシメトキシ、 メトキシェトキシ、 エトキシェトキ シ、 トリフルォロメトキシェトキシ、 トリフルォロェ卜キシエトキシなど） 、 ホ ルミル、 c 2 _4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 4アルキ ルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。
R 1の置換基としての置換されていてもよいシクロアルキルにおけるシクロア ルキルとしては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシル、 シクロへプチルなどの C 3 _ 7シクロアルキルなどが挙げられる。 該置換されていてもよいシクロアルキルにおける置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていて もよぃチオール基 （例、 チオール、 （^— 4アルキルチオなど） 、 置換されていて もよぃァミノ基 （例、 ァミノ、 モノ ^ アルキルァミノ、 ジ アルキルアミ ノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホ リン、 ピロール、 イミダゾ一ルなどの 5〜 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化 またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基 （例、 カルボキシル、 （：卜 4ァ T JP00/03879
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ルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ アルキル力ルバモイル、 ジ（^ _
4アルキル力ルバモイルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい アルキル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C 4アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 トリフルォロ メトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ホルミル、 C 2 _4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 アルキルスルホニル （例、 メタンスルホ ニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜3個 が好ましい。
R 1の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基としては、 ( 1 ) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 s e cーブチル、 1: e r t—ブチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デ シルなどの 。アルキル、 好ましくは低級 （C ^ 6) アルキルなどが挙げられ る） ； . ( 2 ) 置換されていてもよく、 ヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル (例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C 3 _ 7シクロアルキル；テトラヒドロフラニル、 テトラヒ ドロチェニル、 ピロリジニル、 ビラゾリジニル、 ピペリジル、 ピペラジニル、 モ ルホリニル、 チオモルホリニル、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒドロチォビラ ニルなどの 1〜2個のへテロ原子を含有する飽和の 5〜6員複素環基など （好ま しくはテトラヒドロビラニルなど） ；などが挙げられる） ；
( 3 ) 置換されていてもよいアルケニル （例えば、 ァリル（al lyl)、 クロチル、 2 一ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜 1 0のアルケニル、 好ましくは低 級 （C 2— 6) アルケニルなどが挙げられる） ； ，
( 4 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、
2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメ チルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなど力挙げられる） ；
( 5 ) 置換されていてもよいァラルキル（例えば、 フエ二ルー — 4アルキル（例、 ベンジル、 フエネチルなど） などが挙げられる） ； ( 6 ) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル （例えば、 炭素数 2〜4のァ ルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリルなど） 、 炭 素数 1〜4のアルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルな ど） などが挙げられる） ；
( 7 ) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなどが挙げ られる） などの置換基が挙げられ、
上記した （1 ) 置換されていてもよいアルキル、 （2 ) 置換されていてもよいシ クロアルキル、 （3 ) 置換されていてもよいアルケニル、 （4 ) 置換されていて もよぃシクロアルケニル、 （5 ) 置換されていてもよいァラルキル、 （6 ) 置換 されていてもよいァシル、 および （7 ) 置換されていてもよいァリールが有して いてもよい置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 C い 4アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ
—4アルキルァミノ、 ジ アルキルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピペラジ ン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5 ~ 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化されていてもよいカル ボキシル基 （例、 カルボキシル、 4アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 モノ アルキル力ルバモイル、 ジじ^アルキル力ルバモイルなど） 、 ハロゲ ン化されていてもよい C i _4アルキル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチ ルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ （例、 メトキシ、 エト キシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメ卜キシ、 トリフルォロェ卜キシな ど；好ましくはハロゲン化されていてもよい
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アルコキシ） 、 ホルミル、 C 2 _ 4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 （：卜 4アルキルスルホ二 ル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） 、 置換されていてもよい 5 〜 6員の芳香族複素環 〔例、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 イミダゾール、 ピ ラゾール、 チアゾール、 ォキサゾ一ル、 イソチアゾール、 イソキサゾール、 テト ラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリァゾールなどの 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1〜 2種のへテロ原子 1〜 4個 を含有する 5〜 6員の芳香族複素環など；該複素環が有していてもよい置換基と PC漏瞧 79
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しては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 チオール基、 アミノ基、 力ルポキシル基、 ハロゲン化されていてもよい
(^— 4アルキル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化 されていてもよい アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブ 十キシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ホルミル、 C 2 _ 4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 C^— 4アルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数 としては、 1〜 3個が好ましい。 〕 などが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。
R 1の置換基としての置換されていてもよいチオール基における置換基として は、 上記した 「尺1の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換 基」 と同様なものが挙げられるが、 なかでも
( 1 ) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デ シルなどの アルキル、 好ましくは低級 （C ^ 6 ) アルキルなどが挙げられ る） ；
( 2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C 3 _ 7シクロ アルキルなどが挙げられる） ；
( 3 )置換されていてもよいァラルキル（例えば、 フエ二ルー C — 4アルキル（例、 ベンジル、 フエネチルなど） などが挙げられる） ；
( 4 ) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなど） など が好ましく、
上記した （1 ) 置換されていてもよいアルキル、 （2 ) 置換されていてもよいシ クロアルキル、 （3 ) 置換されていてもよいァラルキル、 および （4 ) 置換され ていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ 素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよ ぃチオール基 （例、 チオール、 c^ 4アルキルチオなど） 、 置換されていてもよ ぃァミノ基 （例、 ァミノ、 モノ — 4アルキルァミノ、 ジ アルキルァミノ、 テトラヒドロピロ一ル、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5〜6員の環状ァミノなど） 、 エステル化または アミド化されていてもよい力ルポキシル基 （例、 カルボキシル、 （：卜 4アルコキ シカルボニル、 力ルバモイル、 モノ C i _4アルキル力ルバモイル、 ジ アルキ ルカルバモイルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい アルキル （例、 トリ フルォロメチル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい ァ ルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメト キシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ホルミル、 C 2— 4アルカノィル （例、 ァセ チル、 プロピオニルなど） 、 アルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜3個が好ま しい。
R 1の置換基としての置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、 上記 した 「 1の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」 と同 様な置換基を 1〜 2個有していてもよいアミノ基などが挙げられるが、 なかでも
( 1 ) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デ シルなどの 。アルキル、 好ましくは低級 （C ^ 6) アルキルなどが挙げられ る） ；
( 2 ) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C 3 _ 7シクロ アルキルなどが挙げられる） ；
( 3 ) 置換されていてもよいアルケニル （例えば、 ァリル（al lyl)、 クロチル、 2 一ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜 1 0のアルケニル、 好ましくは低 級 （C 2 _ 6) アルケニルなどが挙げられる） ；
( 4 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメ チルなど炭素数 3 ~ 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ； 議 79
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( 5 ) ホルミルまたは置換されていてもよいァシル （例えば、 炭素数 2〜4のァ ルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリルなど） 、 炭 素数 1〜4のアルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルな ど） などが挙げられる） ；
( 6 ) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなどが挙げ られる） などが好ましく、
上記した （1 ) 置換されていてもよいアルキル、 （2 ) 置換されていてもよい シクロアルキル、 （3 ) 置換されていてもよいアルケニル、 （4 ) 置換されてい てもよぃシクロアルケニル、 （5 ) 置換されていてもよいァシル、 および （6 ) 置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、ノ、ロゲン（例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていて もよぃチオール基 （例、 チオール、 アルキルチオなど） 、 置換されていて もよぃァミノ基 （例、 ァミノ、 モノ — 4アルキルァミノ、 ジじぃ4アルキルアミ ノ、 テトラヒドロピロ一ル、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホ リン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5〜 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化 またはアミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 （：ぃ 4ァ ルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ アルキル力ルバモイル、 ジ C i—
4アルキル力ルバモイルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい アルキル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C卜 4アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 トリフルォロ メトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ホルミル、 c 2 _ 4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 （^ - 4アルキルスルホニル （例、 メタンスルホ ニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜3個 が好ましい。
また、 R 1の置換基としての置換されていてもよいアミノ基は、 ァミノ基の置 換基同士が結合して、 環状のアミノ基 （例えば、 テトラヒドロピロ一ル、 ピペラ ジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾ一ルなど の 5〜6員の環状ァミノなど） を形成していてもよい。 該環状アミノ基は、 置換 基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 PC蘭麵 79
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臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール 基 （例、 チオール、 C^ 4アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基
(例、 ァミノ、 モノ アルキルァミノ、 ジ。^ 4アルキルァミノ、 テトラヒド ロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5〜 6員の環.状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化さ れていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 C i -4アルコキシカルボ二 ル、 力ルバモイル、 モノ C ^4アルキル力ルバモイル、 ジ アルキルカルバモ ィルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい アルキル （例、 トリフルォロメ チル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフル ォロエトキシなど） 、 ホルミル、 c 2 _4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオ ニルなど） 、 アルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 ェタンスルホ ニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。
R 1の置換基としての置換されていてもよいァシル基としては、
( 1 ) 水素、
( 2 ) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノエル、 デ シルなどの C 0アルキル、 好ましくは低級 （ ぃ 6 ) アルキルなどが挙げられ る） ；
( 3 ) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C 3 7シクロ アルキルなどが挙げられる） ；
( 4 ) 置換されていてもよいァルケ !ル （例えば、 ァリル（al lyl)、 クロチル、 2 —ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜 1 0のアルケニル、 好ましくは低 級 （C 2 _ 6) アルケニルなどが挙げられる） ；
( 5 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメ チルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ； PC蘭麵 79
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( 6 ) 置換されていてもよい 5〜 6員の単環の芳香族基 （例えば、 フエニル、 5 〜6員の芳香族複素環基 （例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 イソチアゾリル、 イソキサゾリル、 テ トラゾリル、 ピリジル、 ピラジル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 トリァゾリル などの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1〜 2種のへテロ原子 1 〜 4個を含有する 5〜6員の芳香族複素環基など；好ましくは、 ピリジル、 チェ ニルなど） などが挙げられる） ；
( 7 ) 置換されていてもよい 5〜 6員の単環の非芳香族複素環基 （例えば、 テト ラヒドロフラン、 テトラヒドロチォフェン、 ジォキソラン、 ジチオラン、 ォキサ チオラン、 ピロリジン、 ピロリン、 イミダゾリジン、 イミダゾリン、 ピラゾリジ ン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 チア ジン、 チアジアジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピラン、 テトラヒドロビラ ンなどの窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1〜 2種のへテロ原子 1〜 4個を含有する 5 ~ 6員の単環の非芳香族複素環から 1個の水素原子を取り 除いて形成される基など；好ましくは、 ジォキソラニルなどが挙げられる。 ） な どがカルボニル基またはスルホニル基と結合したもの （例、 ァセチル、 プロピオ ニル、 プチリル、 イソプチリル、 ノ レリル、 イソバレリル、 ピバロィル、 へキサ ノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル、 シクロブタンカルボニル、 シクロペン夕 ンカルポニル、 シクロへキサン力ルポニル、 シクロヘプタンカルボニル、 クロト ニル、 2—シクロへキセン力ルポニル、 ベンゾィル、 ニコチノィル、 メタンスル ホニル、 エタンスルホニル等） が挙げられ、 上記した （2 ) 置換されていてもよ いアルキル、 （3 ) 置換されていてもよいシクロアルキル、 （4 ) 置換されてい てもよぃァルケニル、 （5 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル、 （6 ) 置 換されていてもよい 5〜6員の単環の芳香族基および （7 ) 置換されていてもよ い 5〜6員の単環の非芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、 ハロ ゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換 されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 （^ _ 4アルキルチオなど） 、 置換 されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ C 4アルキルァミノ、 ジ アルキルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾ一ルなどの 5〜 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基 （例、 カルポキシル、 アルコキシ力ルポニル、力ルバモイル、 モノ アルキル力ルバモイル、 ジじ ^アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい（^—4アルキ ル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化されていても よい アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 トリ フルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 4アルキレンジォキシ（例、 一 O— CH2— O—、 — 0— CH2— CH2—〇一など） 、 置換されていてもよい スルホンアミド 〔例、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ Ci_4 アルキルァミノ、 ジ アルキルァミノ、 テトラヒドロピロ一ル、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5〜 6員の環状ァミノなど） がー S02—に結合して形成される基など〕 、 ホルミル、 C2_4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 ^— 4アルキルスルホ ニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基 の数としては、 1〜 3個が好ましい。
R1の置換基としてのエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、
(1) 水素、
(2) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デ シルなどの 。アルキル、 好ましくは低級 （C^ 6) アルキルなどが挙げられ る） ；
(3) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの C3_7シクロ アルキルなどが挙げられる） ；
(4) 置換されていてもよいアルケニル （例えば、 ァリル（allyl)、 クロチル、 2 一ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜 10のアルケニル、 好ましくは低 級 （C2_6) アルケニルなどが挙げられる） ；
(5) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメ チルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ；
( 6 ) 置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 ナフチルなど） など がカルポニルォキシ基と結合したもの、 好ましくはカルボキシル、 低級 一 6) アルコキシカルボニル、 ァリールォキシカルポニル （例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 フエノキシカルボニル、 ナフトキ シカルボニルなど） などが挙げられ、 上記した （2 ) 置換されていてもよいアル キル、 （3 ) 置換されていてもよいシクロアルキル、 （4 ) 置換されていてもよ ぃァルケニル、 （5 ) 置換されていてもよいシクロアルケニル、 および （6 ) 置 換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていて もよぃチオール基 （例、 チオール、 4アルキルチオなど） 、 置換されていて もよぃァミノ基 （例、 ァミノ、 モノ アルキルァミノ、 ジじ ^アルキルアミ ノ、 テトラヒドロピロ一ル、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホ リン、 ピロール、 イミダゾ一ルなどの 5〜 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化 またはアミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 （ ^ 47 ルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ アルキル力ルバモイル、 ジ ュ一
4アルキル力ルバモイルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい C i _4アルキル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい Cい 4アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 トリフルォロ メトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 ホルミル、 c 2 _4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 4アルキルスルホニル （例、 メタンスルホ ニル、 エタンスルホニルなど） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜3個 が好ましい。 '
また、 R 1の置換基としてのアミド化されていてもよいカルボキシル基として は、 上記した 「 1の置換基としての置換されていてもよいアミノ基」 と同様な 「置換されていてもよいアミノ基」 などがカルポニル基と結合したもの、 好まし くは力ルバモイル、モノ アルキル力ルバモイル、 ジ C — δアルキルカルバモ ィルなどが挙げられる。 R1の置換基としての置換されていてもよい芳香族基における芳香族基として は、 フエニル、 ピリジル、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾ リル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 イソチアゾリル、 イソキサゾリル、 テトラゾ リル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 トリァゾリル、 ォキサジァゾ リル、 チアジアゾリル等の 5〜6員の同素または複素環芳香族基、 ベンゾフラン、 インドール、 ベンゾチォフェン、 ベンズォキサゾール、 ベンズチアゾール、 イン ダゾール、 ベンズイミダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノキサリン、 フタ ラジン、 キナゾリン、 シンノリンなどの縮環複素環芳香族基などが挙げられる。 これらの芳香族基の置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ 素など） 、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チ オール、 4アルキルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 アミ ノ、 モノじ ^アルキルァミノ、 ジじ 4アルキルァミノ、 テトラヒドロピロ一ル、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾ一 ルなどの 5〜 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化されていても よいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 — 4アルコキシ力ルポニル、 力）レバ モイル、 モノ アルキル力ルバモイル、 ジじ ^アルキル力ルバモイルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい アルキル （例、 トリフルォロメチル、 メチル、 ェチルなど） 、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロェトキ シなど） 、 ホルミル、 C2_4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、
C卜 4アル ルスルホニル （例、 メタンスルホ二ル-、 エタンスルホニルなど） な どが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。
かかる R1の置換基は、 1〜4個 （好ましくは、 1〜2個） 同一または異なつ て環のいずれの位置に置換していてもよい。
また、 Rで示される基が 5〜 6員芳香環と結合して環を形成する場合、式 R— Z'-X-Z2- (式中、 各記号は前記と同意義； Rとしては水素原子が好ましい） で表される基は、 例えば、 低級 （。い アルキレンジォキシ （例、 一 0— CH2 一 0—、 一 0— CH2— CH2— 0—、 一〇一CH2— CH2— CH2— 0—など） 、 ォキシ低級 （C^ 6) アルキレンァミノ （例、 一 0— CH2— NH—、 -0-CH 2— CH2— NH—など） 、 ォキシ低級 （ ^— 6) アルキレンチォ （例、 一〇一 C H2— S—、 一〇— CH2— CH2— S—など） 、 低級 （C^— e) アルキレンジアミ ノ （例、 —NH— CH2— NH―、 一 NH— CH2— CH2— NH—など） 、 チア 低級 （C — 6) アルキレンァミノ （例、 —S— CH2— NH—、 -S-CH2-C H2_NH—など） 、 などの 2価の基を形成する。
R1で示される「式 R— Z1— X— Z2—（式中、各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される置換基を有し、 さらに置換基を有していてもよい 5〜6員芳香環」 の 「5〜6員環」 が、 式 R— Z1— X— Z2—で表される基以外に有していてもよ い 「置換基」 としては、 とりわけ、 ハロゲン化または低級 アルコキシ 化されていてもよい低級 （c^ 4) アルキル （例、 メチル、 ェチル、 t—プチル、 トリフルォロメチル、 メトキシメチル、 エトキシメチル、 プロボキシメチル、 ブ トキシメチル、 メトキシェチル、 エトキシェチル、 プロポキシェチル、 ブトキシ ェチルなど） 、 ハロゲン化または低級 （c^ 4) アルコキシ化されていてもよい 低級 （Ci_4) アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 t—ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 メトキシメトキシ、 エトキシメトキシ、 プロポキシメ卜キシ、 ブトキシメトキシ、 メ卜キシエトキシ、 エトキシエトキシ、 プロポキシェ卜キシ、 ブ卜キシエトキシ、 メトキシプロボキシ、 ェ卜キシプロボ キシ、 プロポキシプロポキシ、 ブ卜キシプロポキシなど） 、 ハロゲン （例、 フッ 素、 塩素など) 、 ニトロ、 シァノ、 1〜2個の低級 （C — 4) アルキル、 ホルミ ルまたは低級 （C2— 4) アルカノィルで置換されていてもよいアミノ （例、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノなど） 、 5〜 6員の環状ァミノ. （例、 1—ピロリジニル、 1—ピペラジニル、 1ーピペリジニ ル、 4—モルホリノ、 4ーチオモルホリノ、 1一イミダゾリル、 4ーテトラヒド ロビラニルなど） などが挙げられる。
また、 R1がベンゼンである場合、 式 R— Z1— X— Z2—で表される基の置換 位置としては、 パラ位が好ましく、 式 R— Z1— X_Z2—で表される基以外に 「5〜6員芳香環」 が有していてもよい 「置換基」 の置換位置としては、 メタ位 が好ましい。
上記式中、 Yで示される 「置換されていてもよいイミノ基」 としては、 例えば、 式一 N (R 5) — 〔式中、 R 5は水素原子または置換基を示す。 〕 で表される 2価の 基などが挙げられる。
R 5としては、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていて もよい複素環基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール 基 （硫黄原子は酸化されていてもよく、 置換されていてもよいスルフィニル基ま たは置換されていてもよいスルホ二ル基を形成していてもよい） 、 置換されてい てもよぃァミノ基、 エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 置換されていてもよいァシル基などが好ましく、 水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいァシル基 などがさらに好ましい。
R 5の好ましい態様としては、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよいァシル基などが挙げられ、 4アルキル、 4アルキル スルホニル、 ホルミル、 C 2— 5アルカノィルなどがより好ましく、 アルキル、 ホルミル、 C 2— 5アルカノィルなどがさらに好ましく、 とりわけ、 ホルミルまた はェチルが好ましい。 R 5の他の好ましい態様としては、 式 —（C H 2) k— R 6 〔式中、 kは 0または 1を示し、 R 6は置換されていてもよい 5〜6員の単環の 芳香族基 （例えば、 R 1の置換基としての置換されていてもよいァシル基の項に おいて例示された 「 （6 ) 置換されていてもよい 5〜 6員の単環の芳香族基」 と 同様なものなど；好ましくはハロゲン、 ハロゲン化されていてもよい アル キル、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシなどでそれぞれ置換されて いてもよいフエニル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 テトラゾリルな ど） を示す。 〕 で表される基などが挙げられる。
また、 R 5としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 の具体的な例として は、 Rとしての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様なものが挙げられ、 R 5としての 「置換されていてもよい複素環基」 の具体的な例としては、 Rで示 される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としての 「置換されていて もよい複素環基」 と同様なものが挙げられ、 R 5としての 「置換されていてもよ い水酸基」 、 「置換されていてもよいチオール基」 、 「置換されていてもよいァ ミノ基」 、 「エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基」 およ び 「置換されていてもよいァシル基」 の具体的な例としては、 R1の置換基とし ての 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されていてもよいチオール基」 、
「置換されていてもよいアミノ基」 、 「エステル化またはアミド化されていても よい力ルポキシル基」 および 「置換されていてもよいァシル基」 と同様なものが 挙げられる。
上記式 （I) 中、 R 2および R 3で示される 「置換されていてもよい脂肪族炭化 水素基 （脂肪族鎖式炭化水素基および脂肪族環式炭化水素基） 」 としては、 例え ば、
(1) 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブチル、 ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デ シルなどの 。アルキル、 好ましくは低級 （じい アルキルなどが挙げられ る） ；
(2) 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチルな どの C 3 8シクロアルキルなどが挙げられる） ；
(2- 1) 該シクロアルキルは、 硫黄原子、 酸素原子および窒素原子から選ばれ るへテロ原子を 1個含有し、 ォキシラン、 チオラン、 アジリジン、 テトラヒドロ フラン、 テトラヒドロチォフェン、 ピロリジン、 テトラヒドロピラン、 テトラヒ ドロチォピラン、 テトラヒドロチォピラン 1ーォキシド、 ピぺリジンなど （好 ましくは、 6員環のテトラヒドロピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ピぺリジン など） を形成していてもよく ；
(2-2) また、 該シクロアルキルは、 ベンゼン環と縮合し、 インダン、 テトラ ヒドロナフタレンなど （好ましくは、 インダンなど） を形成していてもよく ； (2— 3) さらに、 該シクロアルキルは、 炭素数 1〜 2の直鎖状の原子鎖を介し て架橋し、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 2] ノニルなど （好まし くは、 炭素数 1〜 2の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するシクロへキシルなど、 さらに好ましくは、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチルなど） の架橋環式炭化水素 残基を形成していてもよい；
(3) 置換されていてもよいアルケニル （例えば、 ァリル（allyl)、 クロチル、 2 一ペンテニル、 3—へキセニルなど炭素数 2〜1 0のアルケニル、 好ましくは低 級 （C2_6) アルケニルなどが挙げられる） ；
(4) 置換されていてもよいシクロアルケニル （例えば、 2—シクロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニルメチル、 2—シクロへキセニルメ チルなど炭素数 3〜 7のシクロアルケニルなどが挙げられる） ；などが挙げられ る。
上記した （1) 置換されていてもよいアルキル、 （2) 置換されていてもよい シクロアルキル、 （3) 置換されていてもよいアルケニル、 および （4) 置換さ れていてもよいシクロアルケニルが有していてもよい置換基としては、 ハロゲン (例、 フッ素， 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ハロゲン化されていてもよい低級 （C
!_4) アルキル、 ハロゲン化されていてもよい Ci— 4アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロェトキ シなど） 、 （^ -4アルキレンジォキシ （例、 一 0_CH2—〇—、 — 0_CH2— CH2— O—など） 、 ホルミル、 C2_4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオ二 ルなど） 、 。ユ アルキルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニ ルなど） 、 フエニル—低級 （C^ 4) アルキル、 C3_7シクロアルキル、 シァノ、 ニトロ、 水酸基、 置換されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 じ アル キルチオなど） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ アル キルァミノ、 ジ アルキルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピ ペリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロ一ル、 イミダゾ一ルなどの 5〜 6 員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシ ル基 （例、 カルボキシル、 C^— 4アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ _4アルキル力ルバモイル、 ジ アルキル力ルバモイルなど） 、 低級 （(：ぃ アルコキシ一カルボニル、 ォキソ基 （好ましくは、 ハロゲン、 ハロゲン化されて いてもよい低級 （C — 4) アルキル、 ハロゲン化されていてもよい低級 （（： アルコキシ、 フエニル—低級 （(： アルキル、 C3— 7シクロアルキル、 シァノ、 水酸基など） などが挙げられ、 置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。 R 2および R 3で示される 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 としては、
(1) ハロゲン、 シァノ、 水酸基または C3_7シクロアルキルを 1〜 3個有して いてもよい直鎖または分枝状の低級 （C^e) アルキル；
(2) ハロゲン、 ハロゲン化されていてもよい低級 （じト 4) アルキルまたはフ ェニルー低級 （C^ 4) アルキルを 1〜 3個有していてもよく、 硫黄原子、 酸素 原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1個含有していてもよく、 ベンゼ ン環と縮合していてもよく、 炭素数 1〜 2の直鎖状の原子鎖を介して架橋してい てもよい C5— 8シクロアルキル （例、 それぞれ置換されていてもよいシクロペン チル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 テトラヒドロビラ二 ル、 テトラヒドロチアビラニル、 ピベリジニル、 インダニル、 テトラヒドロナフ 夕レニル、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチルなど） ；などが好ましい。
上記式 （I) 中、 R2および R3で示される 「置換されていてもよい脂環式 （非 芳香族） 複素環基」 としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロチォ フェン、 ジォキソラン、 ジチオラン、 ォキサチオラン、 ピロリジン、 ピロリン、 イミダゾリジン、 イミダゾリン、 ビラゾリジン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺ ラジン、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 チアジン、 チアジアジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピラン、 テトラヒドロピランなどの窒素原子、 硫黄原子および 酸素原子から選ばれた 1~ 2種のへテロ原子 1〜 4個を含有する 5〜 6員の非芳 香族複素環；などが挙げられるが、 テトラヒドロフラン、 ピぺリジン、 テトラヒ ドロピラン、 テトラヒドロチォピランなどの 1個のへテロ原子を含有する 5〜 6 員の非芳香族複素環などが好ましい。
R 2および R 3で示される「置換されていてもよい脂環式複素環基」における「脂 環式複素環基」 が有していてもよい置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素， 塩 素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ハロゲン化されていてもよい低級 （C^— 4) アルキル、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 ブトキシ、 トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシなど） 、 4アルキレンジォキシ（例、一 0— CH2— 0—、 —〇— CH2— CH2— 0—など）、 ホルミル、 C2_4アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 アル キルスルホニル （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニルなど） 、 フエ二ルー PC漏瞧 79
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低級 （C^— 4) アルキル、 C 3— 7シクロアルキル、 シァノ、 ニトロ、 水酸基、 置換 されていてもよいチオール基 （例、 チオール、 アルキルチオなど） 、 置換 されていてもよいアミノ基 （例、 ァミノ、 モノ Ci— 4アルキルァミノ、 ジ (^_4 アルキルァミノ、 テトラヒドロピロール、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 イミダゾールなどの 5〜 6員の環状ァミノなど） 、 エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基 （例、 カルボキシル、 Cj— 4アルコキシカルボエル、力ルバモイル、 モノじ アルキル力ルバモイル、 ジ C^4アルキル力ルバモイルなど） 、 低級 （C^ 4) アルコキシ一力ルポニル、 ォキソ基 （好ましくは、 ハロゲン、 ハロゲン化されていてもよい低級 （c^ 4) アルキル、 ハロゲン化されていてもよい低級 （じ ^ アルコキシ、 フエ二ルー 低級 （c^^ アルキル、 c3_7シクロアルギル、 シァノ、 水酸基など） などが挙 げられ、 置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。
なかでも、 R2としては、 置換されていてもよい鎖状炭化水素基 （例、 それぞ れ置換されていてもよいアルキル、 アルケニルなど） が好ましく、 置換されてい てもよい低級 — 6アルキル基がさらに好ましく、 とりわけ置換されていてもよ いメチル基が好ましい。
R3としては、 置換されていてもよい脂環式炭化水素基 （例、 それぞれ置換さ れていてもよいシクロアルキル、 シクロアルケニルなど；好ましくは、 置換され ていてもよい低級 C3_8シクロアルキル基； さらに好ましくは置換されていても よいシクロへキシル） または置換されていてもよい脂環式複素環基 （好ましくは、 置換されていてもよい飽和の脂環式複素環基 （好ましくは 6員環基） ； さらに好 ましくは、 置換されていてもよいテトラヒドロビラニル、 置換されていてもよい テトラヒドロチォピラニルまたは置換されていてもよいピペリジル； とりわけ好 ましくは、 置換されていてもよいテトラヒドロビラニル） が好ましい。
上記式 （I) で表される化合物としては、
7— （4一エトキシエトキシフエニル） 一 1ーェチルー N— [4一 [ [N—メチ ル—N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸アミド、
1—ェチルー 7— (4 _プロポキシエトキシフエニル） 一 N— [4- [ [N—メ チル— N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2，
3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸アミド、
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） — 1ーェチルー N— [4- [ [N—メチ ルー N— （テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸アミド、
7 - (4一エトキシエトキシフエニル） 一 1一ホルミル—N— [4- [ [N—メ チルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸アミド、
1一ホルミル一 7— (4—プロポキシエトキシフエニル） — N— [4— [ [N- メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一^ rル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸アミド、
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1一ホルミル一 N— [4一 [ [N—メ チルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一4—カルボン酸アミド、
7— （4—ブトキシエトキシフエ二ル） 一 N— [4一 [ [N—メチル—N— （テ トラヒドロピラン— 5—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 1一プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン _ 4一力ルボン酸アミド、
N— [4— [ [N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 5—ィル） ァミノ] メ チル] フエニル] 一 7— （4—プロポキシエトキシフエニル） 一 1一プロピル一 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4一カルボン酸アミド、
1一べンジルー 7— （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 N— [4— [ [N—メ チルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸アミド、
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1—シクロプロピルメチル一N— [4 一 [ [N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フ ェニル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸アミド、 7— （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 N— [4一 [ [N—メチルー N— （テ トラヒドロピランー4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 1一フエ二ルー 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸アミド、 7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 （3, 4—メチレンジォキシ） フ ェニルー N— [4— [ [N—メチル— N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァ ミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4—カル ボン酸アミド、
7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） — 1— (2—メチルォキサゾールー 5— ィル） 一 N— [4- [ [N—メチルー N— （テトラヒドロピラン—4—ィル） ァ ミノ] メチル] フエニル] —2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一カル ボン酸アミド、
1—ァリルー 7— （4一ブトキシエトキシフエニル） —N— [4一 [ [N—メチ ルー N— （テトラヒドロピラン— 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸アミド、
7— （4一ブトキシエトキシフエニル） — N— [4— [ [N—メチルー N— (テ トラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 1一 （3—チェ二 ル） メチル—2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸アミド、 7— （4ーブ卜キシエトキシフエニル） —N— [4 - [ [N—メチルー N— (テ トラヒドロピラン一 4 rル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 1 _ (チアゾール 一 2—ィル） メチル—2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 アミド、
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） — 1— ( 1ーメチルピラゾール— 4ーィ リレ） メチルー N— [4一 [ [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4—力 ルボン酸アミド、
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1— (3—メチルイソチアゾ一ルー 4 一ィル） メチルー N— [4一 [ [N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 5— ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ _ 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸アミド、
7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） _ 1一 （ 1ーェチルビラゾールー 4一^ Γ ル） メチル一 N— [4— [ [N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2， 3—ジヒドロ _ 1一ベンゾァゼピン _4一力 ルボン酸アミド、
7— （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1一イソブチルー N— [4- [ [N- メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 5—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一4—カルボン酸アミド、
1一イソプチルー N— [4— [ [N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 5 _ ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —7— (4—プロポキシエトキシフエニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸アミド、
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 N— [4— [ [N—メチル—N— （テ トラヒドロピラン—4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1— (チアゾ一ル - 5 Γル） メチルー 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 アミド、
7— （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 N— [4— [ [N—メチル— N— （テ トラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 1— (1—メチル テトラゾールー 5—ィル） メチル _2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4 一力ルボン酸アミド、
7— （4—ブトキシエトキシフエニル） —N— [4— [ [N—メチルー N— （テ トラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1— (2—メチル テトラゾ一ルー 5—ィル） メチル _2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4 —カルボン酸アミド
などが好ましい。
本発明の式 （I) で表される化合物の塩としては、 薬理学的に許容される塩が 好ましく、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との 塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。 無機塩基との塩の好適 な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシ ゥム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えば トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν, Ν'- ミンなどとの塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例 としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が挙げられ る。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メ タンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げ られる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例 えばァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。 本発明の式 （ I ) で表される化合物は、 水和物であってもよく、 非水和物であってもよい。 また、 本発明の式（ I )で表される化合物が、 コンフィグレーショナル'アイソマ一 （配 置異性体） 、 ジァステレオ一マー、 コンフォーマーなどとして存在する場合には、 所望により、 自体公知の分離 '精製手段でそれぞれを単離することができる。 ま た、 式 （I ) で表される化合物がラセミ体である場合には、 通常の光学分割手段 により、 （S ) 体、 （R) 体に分離することができ、 各々の光学活性体ならびに ラセミ体のいずれについても、 本発明に包含される。
本発明で用いられる式 （I) で表される化合物またはその塩 [以下、 化合物 （I) と称することがある。 ] のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や 胃酸等による反応により化合物 （I) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I) に変化する化合物、 胃酸等により加水分 解などを起こして化合物 （I) に変化する化合物をいう。 化合物 （I) のプロドラ ッグとしては、 化合物 （I) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された 化合物 （例、 化合物 （I) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラエル化、 ペンチル ァミノカルポニル化、 （5—メチルー 2 —ォキソ— 1， 3 —ジォキソレン一 4一 ィル） メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピバロィルォキシメチル化、 t e r t —ブチル化された化合物など） ；化合物（I) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合 物 （I) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラエル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化さ れた化合物など） ；化合物 （I) の力ルポキシル基がエステル化、 アミド化された 化合物 （例、 化合物 （I) のカルボキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステ ル化、 カルポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバロ ィルォキシメチルエステル化、 エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フ 夕リジルエステル化、 （5 _メチル—2—ォキソ_ 1 , 3—ジォキソレン一 4 _ ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公 知の方法によって化合物 （I) から製造することができる。
また、 化合物 （I) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件で化 合物 （I) に変化するものであってもよい。
また、 化合物 （I) は同位元素 （例、 ¾ l4C, 35S, 1251など） などで標識されてい てもよい。
本発明の式 （ I ) で表される化合物またはその塩は、 単独で、 または薬学的に 許容される担体と配合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤などの固形製剤； ま たはシロップ剤、 注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に （好ましく は経口的に） 投与することができる。
非経口的投与の形態としては、 注射剤、 点滴、 坐剤、 膣坐剤などが挙げられる が、 特に、 膣坐剤は H I V感染症の予防のために有用である。
薬学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無 機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤；液 状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤など として配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤など の製剤添加物を用いることもできる。 賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D-マンニトール、 デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げ られる。 滑沢剤の好適な例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステア リン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。 結合剤の好適な 例としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D-マンニトール、 デキストリン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒド.ロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニ ルピロリドンなどが挙げられる。 崩壊剤の好適な例としては、 例えばデンプン、 カルポキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 クロス 36
カルメロースナトリウム、 カルボキシメチルス夕一チナトリウムなどが挙げられ る。 溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコ ール、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられる。 溶解補助剤の 好適な例としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D - マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステ ロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなどが挙 げられる。 懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールアミ ン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化べ ンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン、 などの界 面活性剤；例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 カルボキシメ チルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分 子などが挙げられる。 等張化剤の好適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グ リセリン、 D -マンニ! ^一ルなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、 例え ばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。 無痛 化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。 防腐剤 の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ一ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 ，デヒドロ酢酸、 ソルビン酸などが 挙げられる。 抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸な どが挙げられる。
本発明は、 さらに式 （I ) で表される化合物またはその塩の製造法を提供する。 式 （I) で表される化合物またはその塩は自体公知の方法 （例えば、 開平 8— 7 3 4 7 6号公報に記載の方法など） またはそれに準じた方法によって製造できる。 また、 例えば下記の方法にしたがって製造できる。
下記式 （I I) , (I I I) , (IV) , (V) , ( I 一 1 ) および （ I— 2) で表され る化合物 （以下、 略して化合物 (I I) ， 化合物 (I I I) , 化合物 (IV) ， 化合物 (V) , 化合物 （ I 一 1 ) および化合物 （ I 一 2) ということがある） の塩は、 化合物 （ I ) との塩と同様なものが用いられる。
また、 下記各反応において、 原料化合物は、 置換基としてアミノ基、 カルボキ シル基、 ヒドロキシル基を有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一般的 に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に応 じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい C 6アルキル カルポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 ホルミル、 フエニルカル ポニル、 C i— eアルキルォキシカルボニル （例えば、 メトキシカルボニル、 エト キシカルボニル、 t 一ブトキシカルボニルなど）、 フエニルォキシカルボニル（例 えば、 ベンズォキシカルボニルなど） 、 C 7— 1 0ァラルキルォキシカルボニル （例 えば、 ベンジルォキシカルボニルなど） 、 トリチル、 フタロイルなどが用いられ る。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素など） 、 アルキルカルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 ブ チリルなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。 カルボキシル基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよいじ ^ァ ルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 t er t—ブ チルなど） 、 フエニル、 トリチル、 シリルなどが用いられる。 これらの置換基と しては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ェ ァ ルキルカルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルなど） 、 ホルミ ル、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
ヒドロキシル基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよいじ ァ ルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 t er t—ブ チルなど） 、 フエニル、 C 7— 1 0ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 ァ ルキルカルポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 ホルミル、 フエ二 ルォキシカルボニル、 C 7— 。ァラルキルォキシカルポニル （例えば、 ベンジルォ キシカルボニルなど） 、 ビラニル、 フラニル、 シリルなどが用いられる。 これら の置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 アルキル、 フエニル、 C 7 。ァラルキル、 ニトロ基などが用いられ、 置換 基の数は 1ないし 4個程度である。
また、 保護基の導入および除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じ る方法 〔例えば、 プロテクティブ · グループス 'イン 'オーガニック 'ケミスト リー （J. F. W. McOmieら、 プレナムプレス社） に記載の方法〕 が用いられるが、 除 去方法としては、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラ ジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフ ルオリド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
[A法]
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
[式中の各記号は、 前記と同意義を有する]
本法では化合物 （II) を化合物 （III) と反応させることによりァニリド化合物 (I) を製造することができる。
化合物 （Π) と化合物 （III) の縮合反応は通常のペプチド合成手段により行わ れる。 該ペプチド合成手段は、 任意の公知の方法に従えばよく、 例えば M.
Bodanskyおよび M. A. Ondeiii 著、 ペプチド 'シンセシス （Peptide Synthesis)、 インタ一サイエンス、 ニューヨーク、 1966年；？. M. Finn 及び K. Hofmann 著ザ ·プロテインズ （The Proteins) 、 第 2巻、 H . Nenrath, R. L. Hill 編集、 アカデミック プレス インク. 、 ニューヨーク、 1976年；泉屋信夫他著 "ぺ プチド合成の基礎と実験" 、 丸善 （株） 、 1985年などに記載された方法、 例 えば、 アジド法、 クロライド法、 酸無水物法、 混酸無水物法、 DCC法、 活性ェ ステル法、 ウッドワード試薬 Kを用いる方法、 カルボニルジイミダゾール法、 酸 化還元法、 DCC/HONB法などの他、 WSC法， シアノリン酸ジェチル （D EPC) を用いる方法等があげられる。 本縮合反応は溶媒中で行うことができる 溶媒としては、 例えば無水または含水の N, N—ジメチルホルムアミド （DMF) 、 ジメチルスルホキシド （DMSO) 、 ピリジン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン （THF) 、 ジォキサン、 ァセトニトリルあるいはこれらの 適宜の混合物があげられる。
本縮合反応は、 化合物 （Π) 1モルに対して化合物 （III) を通常約 1から 2モ ル用いる。 反応温度は、 通常約一 2<0°C〜約 50°C、 好ましくは約— 10°C〜約 30 °Cである。 反応時間は約 1〜約 100時間、 好ましくは約 2〜約 40時間で ある。 このようにして得られる化合物 （I) は公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離 精製することができる。
また、 式 （Π) で表される化合物またはその塩は新規化合物であり、 式 （I) で 表される化合物またはその塩の合成中間体として有用である。
[B法]
Figure imgf000041_0001
または
Figure imgf000042_0001
①化合物 （1-1) または化合物 （1-2) とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ァ ラルキルとを反応させることにより、 化合物 （I ) を製造することができる。 こ こで、 ハロゲン原子としては塩素、 臭素、 ヨウ素などが挙げられ、 ハロゲン化ァ ルキルまたは八ロゲン化ァラルキルは化合物 （1-1 ) または化合物 （1-2) 1モル に対して通常約 1から 2モル用いる。 この反応は、 必要に応じ、 等量から 3倍モ ル程度のトリェチルァミン， ジイソプロピルェチルァミン， ピリジン， 水素化リ チウム， 水素化ナトリウム， ナトリウムメトキシド， ナトリウムエトキシド， 炭 酸ナトリウム， 炭酸カリウム， 炭酸水素ナトリウム等を塩基として添加すること により、 さらにヨウ化ナトリウム， ヨウ化カリウム等を添加することにより、 円 滑に反応を進行させることもできる。
本三級アミノ化反応は、 不活性溶媒、 例えば、 メタノール， エタノール， プロ パノール， イソプロパノール， n—ブ夕ノール， テトラヒドロフラン， ジェチル エーテル， ジメ卜キシェタン， 1 , 4一ジォキサン， トルエン， ベンゼン， キシレ m
PCT/JP00/03879
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ン， ジクロロメタン， クロ口ホルム， 1, 2—ジクロロェタン， ジメチルホルムァ ミド （DMF) , ジメチルスルホキシド （DMSO) ， ピリジン等、 あるいはこ れらの混合溶媒の中で行うことができる。 反応は約 0°Cないし 180°Cの温度範 囲で、 約 1時間ないし約 40時間行われる。 また、 本反応は好ましくは、 不活性 ガス （例えば窒素、 アルゴン等） 雰囲気下で行われる。
②化合物 （1-1) または化合物 （1-2) とアルデヒド化合物とをトリァセトキシ水 素化ホウ素ナトリウム、 シアン化水素化ホウ素ナトリウム、 または水素化ホウ素 ナトリウム等の還元的ァミノ試薬の存在下、 反応させることにより、 3級化され た化合物 （I) を製造することができる。' 本還元的ァミノ化反応は、 使用する試 薬により反応条件を変えることが望ましく、 例えばトリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウムを用いる場合、 不活.性溶媒、 例えばジクロロメタン， クロ口ホルム， 1, 2—ジクロロェタン， テトラヒドロフラン， ジェチルエーテル， ジォキサン， ァセトニトリル， ジメチルホルムアミド （DMF) 等、 あるいはこれらの混合溶 媒の中で行うことができる。 本試薬は化合物 （1-1) または化合物 （1-2) 1モル に対して約 1から 2モル等量用いる。 反応は通常約 0°Cから約 8 O :の温度範囲 で約 1時間ないし約 40時間行われる。 また、 本反応は好ましくは、 不活性ガス
(例えば窒素、 アルゴン等） 雰囲気下で行われる。
[C法]
Figure imgf000044_0001
化合物 （IV) における Vは、 八ロゲン原子 （塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 スルホ ニルォキシ基 （メタンスルホニルォキシ基， トリフルォロメタンスルホ二ルォキ シ基， ベンゼンスルホニルォキシ基， トルエンスルホニルォキシ基など） を示し、 他の記号は前記と同意義を示す。
化合物 （IV) と第 2級ァミン化合物とを反応させることにより、 第 3級ァミノ 基を有する化合物 （I ) を製造することができる。 第 2級ァミン化合物は、 化合 物 （IV) 1モルに対して、 通常約 1から 3モル用いる。 この反応は、 必要に応じ 等量から 3倍モル程度のトリェチルァミン， ジイソプロピルェチルァミン， ピリ ジン， 水素化リチウム， 水素化ナトリウム， ナトリウムメトキシド， ナトリウム エトキシド， 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウム， 炭酸水素ナトリウム等を塩基とし て添加することにより、 さらにヨウ化ナトリウム， ヨウ化カリウム等を添加する ことにより、 円滑に反応を進行させることもできる。 本置換反応は、 不活性溶媒、 例えば、 メタノール， エタノール， プロパノ一ル， イソプロパノ一ル， n—ブ夕 ノール， テトラヒドロフラン， ジェチルエーテル， ジメトキシェタン， 1, 4—ジ ォキサン， トルエン， ベンゼン， キシレン， ジクロロメタン， クロ口ホルム， 1, 2—ジクロロェタン， ジメチルホルムアミド （DMF) , ジメチルスルホキシド
(DMSO) ， ピリジン等、 あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。 反応は約— 10°Cないし約 180°Cの温度範囲で、 約 1時間ないし約 40時間行 われる。 また、 本反応は、 好ましくは不活性ガス （例えば窒素、 アルゴン等） 雰 囲気下で行われる。
[D法]
Figure imgf000045_0001
化合物 （V) [式中、 V'はハロゲン原子 （臭素、 ヨウ素等） 、 スルホニルォキシ基
(トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等） を示し、 他の記号は前記と同意義 を示す。 ] を例えば Suzuki 反応 〔ァリールホウ酸と、 例えばァリールハライド またはァリールォキシトリフルォロメタンスルホネートとのパラジウム触媒によ る交叉縮合反応； A. Suzuki ら， Synth. Commun. 1981, 1 1, 513] に付 し、 R 1が 5〜 6員環芳香族基を示す化合物 （I) を製造することができる。 ァ リールホウ酸は、 化合物 （V) 1モルに対して、 約等量ないし 1. 5倍モル用いる ことにより、 化合物 （I) を得ることができる。
このようにして得られる化合物 （I) は公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減 圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精 製することができる。
出発物質として用いる化合物 （II) は、 公知の方法 （例えば、 特開平 8— 73 476号公報に記載の方法など） またはそれに準じた方法により製造することが でき、 例えば反応式 Iまたは反応式 I Iで示す方法並びに後述の参考例に示す方 法またはそれに準じた方法により製造することができる。
Figure imgf000046_0001
(X)
[式中、 R9は Ci 4アルキル基を示し、 R5 は R5で示される置換基と同意義を 示し、 他の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、 まず式 （VI) で表される化合物をポリリン酸と共に加熱するか、 あ るいは化合物 （VI) を塩化チォニル、 ォキサリルクロリド、 ォキシ塩化リンまた は五塩化リン等で酸クロリドとした後、通常のフリーデルークラフツ（Friedel · Crafts) 反応により環化して化合物 （VII) を製造する。 ついで化合物 （VII) を 塩基の存在下、 炭酸エステルと反応させケトエステル （VIII) を製造する。 化合 物 （VIII) は、 接触水素添加または水素化ホウ素ナトリウム等による還元反応に より化合物 （IX) とする。化合物 （IX) は常法により脱水反応に付して化合物 （X) とする。 化合物 （X) はエステル加水分解反応に付して、 不飽和カルボン酸 （II) を製造することができる。
Figure imgf000047_0001
OH (x) (X)
Figure imgf000048_0001
[式中、 R1Qは
Figure imgf000048_0002
アルキル基を示し、 他の記号 前記と同意義を示す。 ] 化合物 (XII)を Dieckmann (型)縮合反応 (J. P. Schaefer and J. I. Bloomf ield, Org. Reactions, 1967, 15, 1) に付し、 化合物 (VIII) ないし化合物 (IX) を製 造することができる。 化合物 （VIII) ないし化合物 （IX) を反応式 I記載の方法 に従って順次反応させることにより、 不飽和カルボン酸化合物 （Π) を製造する ことができる。
また、 化合物 （III) も、 公知の方法 （例えば、 特開平 8— 73476号公報に 記載の方法など） またはそれに準じた方法により製造することができ、 例えば反 応式 III で示す方法並びに後述の参考例に示す方法またはそれに準じた方法に より製造することができる。
反応式 I I I
Figure imgf000048_0003
化合物 （ΧΙΠ) の還元反応は、 自体公知の方法で行うことができる。 例えば、 金属による還元、 金属水素化物による還元、 金属水素錯化合物による還元、 ジボ ランおよび置換ボランによる還元、 接触水素添加等が用いられる。 すなわち、 こ の反応は化合物 （XI I I) を還元剤で処理することにより行われる。 還元剤として は、 還元鉄、 亜鉛末などの金属、 水素化ホウ素アルカリ金属 （例、 水素化ホウ素 ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム等） 、 水素化アルミニウムリチウムなどの金 属水素錯化合物、 水素化ナトリウムなどの金属水素化物、 有機スズ化合物 （水素 トリフエニルスズ等） 、 ニッケル化合物、 亜鉛化合物などの金属および金属塩、 パラジウム、 白金、 ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元剤お よびジポランなどが挙げられるが、 パラジウム、 白金、 ロジウムなどの遷移金属 触媒と水素とを用いる接触還元、 還元鉄などの金属による還元により有利に行わ れる。 この反応は、 反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。 該溶媒とし ては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ホルム、 四塩匕炭素、 ジ クロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 1 , 1， 2 , 2—テトラクロ口ェ夕ン、 ジ ェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 2—メトキシエタノール、 Ν, Ν—ジメチルホ ルムアミド、 酢酸あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択 して用いられる。反応温度は約一 2 0 °C〜約 1 5 0 °C，とくに約 0 〜約 1 0 0 °C が好適であり、 反応時間は、 約 1〜約 2 4時間程度である。
このようにして得られる化合物 （Π) または （I I I) は公知の分離精製手段例え ば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
本発明の式（I)で表される化合物またはその塩は、他の H I Vの感染症の予防 · 治療剤 （特に、 A I D Sの予防 '治療剤） と組み合わせて用いてもよい。 この場 合、 これらの薬物は、 別々にあるいは同時に、 薬理学的に許容されうる担体、 賦 形剤、 結合剤、 希釈剤などと混合して製剤化し、 H I Vの感染症の予防 '治療の ための医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投与することができる。 薬物 を別々に製剤化する場合、 別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて 混合して投与することができるが、 別々に製剤化した個々の製剤を、 同時に、 あ るいは時間差をおいて別々に、 同一対象に投与してもよい。 別々に製剤化したも PC蘭麵 79
48 のを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与するためのキット製品 （例えば、 粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと 2種以上の薬物を使用時に混合して溶 解するための希釈剤などを含有する注射用キットなど） 、 別々に製剤化した個々 の製剤を、 同時に、 あるいは時間差をおいて別々に、 同一対象に投与するための キット製品 （例えば、 個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、 必要に応じ、 薬物を投与する時間の記載欄を設けた、 2種以上の錠剤を同時にあ るいは時間差をおいて別々に投与するための錠剤用キットなど） なども本発明の 医薬組成物含まれる。
本発明の式 （I) で表される化合物またはその塩と組み合わせて用いられる、 他 の H I Vの感染症の予防'治療剤の具体的な例としては、ジドブジン（zidovudine), ジタノシン (didanosine)、ザルシ夕ビン (zalci tabine)、ラミブジン（lamivudine)、 スタブジン （stavudine) 、 アバ力ビル （abacavir) 、 アデフォビル （adefovir) 、 アデフォビル ジピポキシル （adefovir dipivoxil) 、 フォジブジン チドキシ ル （fozivudine tidoxil) などの核酸系逆転写酵素阻害剤；ネビラピン
(nevirapine) 、 テラビ Jレジン （delavirdin 、 エファヒレンツ （efavirenz) 、 ロビリド （loviride) 、 ィムノカリレ （immunocal) 、 オリレチプラズ (oltipraz) な どの非核酸系逆転写酵素阻害剤 （ィムノカル （immuiiocal) 、 オルチブラズ
(oltipraz) などのように抗酸化作用を有する薬剤も含む） ；サキナビル
(saquinavir) 、 リトナビソレ （ritonavir) 、 インジナビソレ (indinavirノ 、 不リレ フィナビル（nel finavir)、ァムプレナビル（amprenavir)、パリナビリレ（pal inavir)、 ラシナビル （lasinavir) などのプロテア一ゼ阻害剤；などが挙げられる。
核酸系逆転写酵素阻害剤としては、 ジドブジン （zidovudine) 、 ジダノシン (didanosine) 、 ザリレシ夕ヒン (zal ci tabine) 、 ラミフジン (lamivudine) 、 ス タブジン （stavudine) などが好ましく、 非核酸系逆転写酵素阻害剤としては、 ネ ビラピン （nevirapine) 、 デラビルジン （delavirdine) などが好ましく、 プロテ ァーゼ阻害剤としては、 サキナビル (saquinavir) 、 リ 卜ナビル (ritonavir) 、 インジナビル (indinavir) 、 ネルフィナビル （nel finavir) などが好ましい。 本発明の式 （I) で表される化合物またはその塩は、 上記したプロテアーゼ阻害 剤、 核酸系逆転写酵素阻害剤などの他、 例えば、 T細胞指向性 H I V— 1のセカ ンドレセプターである CXCR4の拮抗剤 （例、 AMD— 3100など） 、 H I V- 1の表面抗原に対する抗体や H I V— 1のワクチンとも組み合わせて用いる ことができる。
本発明の式（I)で表される化合物またはその塩は、 CCケモカイン受容体（C CR) 拮抗作用、 とりわけ強い CCR 5拮抗作用を有するので、 人における種々 の H I Vの感染症、 例えば A I D Sの予防ならびに治療のために使用される。 本 発明の式 （I) で表される化合物またはその塩は、 低毒性で安全に使用すること ができる。
本発明の式（I)で表される化合物またはその塩は、 CCR5拮抗剤として、 例 えば A I D S予防治療剤および A I D Sの病態進行抑制剤として使用することが できる。
式 （I) で表される化合物またはその塩の 1日当たりの投与量は、 患者の状態 や体重、 投与の方法により異なるが、 経口投与の場合成人 （体重 50Kg) 1人 当たり活性成分 [式 （I) で表される化合物またはその塩] として約 5から 10 00 m g、 好ましくは約 10から 600 m gであり、 さらに好ましくは約 10〜 300mgであり、 とりわけ好ましくは約 15〜15 Omgであり、 1日当たり 1回又は 2から 3回にわけて投与する。
また、 式 （I) で表される化合物またはその塩と逆転写酵素阻害剤またはノぉ よびプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合、 逆転写酵素阻害剤または プロテアーゼ阻害剤の投与量は、 例えば通常の投与量の約 1 200ないし 1 Z 2以上、 約 2ないし 3倍以下の範囲で適宜選択される。 さらに、 2種またはそれ 以上の薬剤を組み合わせて用いる場合に、 ある 1つの薬剤がその他の薬剤の代謝 に影響を及ぼすときには、 各薬剤の投与量は適宜調整されるが、 一般的には、 各 薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。
代表的な逆転写酵素'阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の投与量は例えば 以下に示すとおりである。
ジドブジン： 10 Omg
ジダノシン： 125〜 200 m g
ザルシ夕ビン： 0. 75mg ラミブジン： 15 Omg
スタブジン： 30〜4 Omg
サキナビル： 60 Omg
リトナビル： 60 Omg
インジナビル： 80 Omg
ネルフィナビル： 75 Omg
また、 式 （I) で表される化合物またはその塩と逆転写酵素阻害剤または /お よびプロテァーゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合の具体的な実施態様を以下 に示す。
①成人 （体重 50 Kg) 1人当たり、 式 （I) で表される化合物またはその塩約 10〜300mgを、 ジドブジン約 50〜 20 Omgと併用の形態で、 同一対象 に投与する。 個々の薬物は、 それぞれ同時に投与してもよく、 また 12時間以内 の時間差をおいて投与してもよい。
②成人 （体重 50 Kg) 1人当たり、 式 （I) で表される化合物またはその塩約 10〜 300mgを、 サキナビル約 300〜 1200 mgと併用の形態で、 同一 対象に投与する。 個々の薬物は、 それぞれ同時に投与してもよく、 また 12時間 以内の時間差をおいて投与してもよい。
発明を実施するための最良の形態
以下に実験例、 製剤例、 参考例、 実施例を示し、 本願発明をさらに詳しく説明 する。 し力 し、 これらは、 単なる例であって本発明を何ら限定するものではない。 以下に記載の遺伝子操作法は、 成書 （Maniatis ら、 モレキュラー 'クローニン グ、 Cold Spring Harbor Laboratory, 1989年） に記載されている方法もしく は試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。 実施例 実験例
(1) ヒト CCR 5ケモカインレセプターのクローニング
ヒト脾臓 cDNAから PCR法で CCR 5遺伝子のクローニングを行った。 0. 5ngの脾臓 cDNA (東洋紡， QU I C K— Clone cD NA) を铸型とし、 Samson らが報告 （Biochemistry 35 (1 1) ， 3362- 3367 ( 1 996) ) して いる CCR 5遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット
WO 99/32 100の実験例（ 1 ) に記載の配列番号： 1 〔配列の長さ： 34 ; 配列の型：核酸；鎖の数：一本鎖； トポロジー：直鎖状；配列の種類：他の核酸 合成 DNA〕 と
WO 99/32 100の実験例 （ 1 ) に記載の配列番号： 2 〔配列の長さ： 34 ; 配列の型：核酸；鎖の数：一本鎖； トポロジー：直鎖状；配列の種類：他の核酸 合成 DNA〕 を
各 25 mol ずつ添加し、 TaKaRa EX Taq (宝酒造） を使用して、 PCR反応を DNAサ一マルサイクラ一 480 (パーキンエルマ一） にて行った （反応条件： 95 で 1分間、 60 3で1分間、 75 °Cで 5分間を 30サイクル） 。 その PC R産物をァガロースゲル電気泳動し、 約 1. Okb の DNA断片を回収した後、 Original TA Cloning Kit (フナコシ） を用いて、 CCR 5遺伝子をクロ一二 ングした。
(2) ヒト CCR 5発現用プラスミドの作製
上記で得られたプラスミドを制限酵素 Xbal (宝酒造） と BamHI (宝酒造） で 消化した後、 ァガロースゲル電気泳動して約 1. Okb の DNA断片を回収した。 その DNA断片と Xbalと BamHI で消化した動物細胞用発現プラスミド pcDN A3. 1 (フナコシ） を混合し、 DNA Ligation Kit Ver. 2 (宝酒造） で連 結して、 大腸菌 J ll 09のコンビテントセル （宝酒造） を形質転換することで プラスミド pCKR 5を得た。
(3) ヒト CCR 5発現用プラスミドの CHO— K 1細胞への導入と発現
1 0%ゥシ胎児血清 （ライフテックオリエンタル） を含むハム F 12培地 （日 本製薬） を用いてティッシュカルチャーフラスコ 7 50ml (べクトンディキンソ ン） で生育させた CHO— K 1細胞を 0. 5 g/L トリプシン— 0. 2 gZL E DTA (ライフテックオリエンタル） で剥がした後、 細胞を PB S (ライフテツ クオリエンタル） で洗浄して遠心 （l O O Orpm, 5分） し、 PBSで懸濁した。 次に、 ジーンパルサー （バイオラッド社） を用いて、 下記の条件に従って、 DN Aを細胞に導入した。即ち、 0. 4cm ギャップのキュべッ卜に 8 X 1 0 Ό 細胞と 3879
52
1 0 fig のヒト CCR 5発現用プラスミド pCKR 5を加え、 電圧 0. 2 5kV、 キャパシタンス 9 6 0 F 下でエレクトロポレーションした。その後、細胞を 1 0 %ゥシ胎児血清を含むハム F 1 2培地に移し、 24時間培養後、 再び細胞を剥 がして遠心し、 次に、 ジエネティシン （ライフテックオリエンタル） を 5 0 0 gZmlになるように加えた 1 0 %ゥシ胎児血清を含むハム F 1 2培地で懸濁し、 1 04 細胞 Zmlとなるように希釈して 9 6ゥエルプレート（べクトンディキンソ ン） に播種して、 ジエネティシン耐性株を得た。
次に、 得られたジエネティシン耐性株を 9 6ゥエルプレート （べクトンディキ ンソン） で培養した後、 耐性株の中から CCR 5発現細胞を選択した。 即ち、 2 0 OpMの （^ Sn—RANTE S (アマ一シャム） をリガンドとして添加し たアツセィバッファ一 （0. 5 %B S A， 2 0 mM HEPES (和光純薬， pH 7. 2) を含むハム F 1 2培地） 中で室温にて 40分間結合反応を行い、 氷冷した P B Sで洗浄後、 1M NaOHを 5 0 1ノウエルで添加し撹拌して、 r—カウン ターで放射活性を測定することで、 リガンドが特異的に結合した細胞、 C C R 5 ZCHO株を選択した。
(4) CCR 5拮抗作用に基づく化合物の評価
9 6ウェルマイク口プレートに 5 X 1 04 細胞ノゥエルで CCR 5/C O 株を播種し、 24時間培養して培地を吸引除去後、 試験化合物 （l ^M) 含んだ アツセィバッファ一を各ゥエルに加え、 リガンドである 〔1 2 5 I〕 -RANT E S (アマ一シャム） を 1 0 OpMになるように添加後、 室温で 40分間反応した。 次に、 アツセィバッファ一を吸引除去後、 冷却した PB Sで 2回洗浄した。 次に、 2 0 0 / 1 のマイクロシンチー 2 0 (パッカード） を各ゥエルに加え、 トップ力 ゥント （パッカード） で放射活性を計測した。
前記の方法に従って、 試験化合物の CCR 5結合阻害率を測定した。 結果を表 1に示す。
表 1 化合物番号 結合阻害率 （％)
1 9 3
Figure imgf000055_0001
CO O O ο ο 00 ο 00 ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο 00 o ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο
CM CD t - Ο O CO l> - CO LO o> CO LO o 00 00 i— i 00 Η M
ι— 1 τ— ( rH i—l CO (M C CM 00 CO O LO CD CO 00 00 > ο O O i— 1 τ— t
O O
(5) MAG I— CCR 5細胞への H I V— 1感染阻止効果
H I V— 1 LTRの下流に )3—ガラクトシターゼ遺伝子を連結したプラスミ ドを CD 4陽性の He L a細胞に導入し、 さらにヒト C C R 5遺伝子を導入した 形質転換細胞 MAG I _ CCR 5を用いて、 H I V— 1感染の程度を 3—ガラク トシ夕ーゼ活性 （5—ブロモ—4一クロ口— 3—インドリル— i3—D—ガラクト ビラノシドの分解による青色発色） を指標に判定した。 具体的には、 MAG I— じ〇尺5細胞を10 %血清含有 DMEM培地で 5 X 104/m 1に調整し、 20
0 1ずつ 96穴プレートの各ゥエルに播種した。 37でで一夜培養後、 培地を 吸引除去して、 1. 6 Mの薬剤を含む上記培地 100 1と 300 PFUの H
1 V- 1 B a— L株を含む上記培地 100 1を添加し、 37t:で 2日間培養し た。 培地を吸引除去した後、 細胞固定液 （1 %ホルムアルデヒド， 0. 2%ダル タルアルデヒドを含む PB S) を 200 1添加して室温で 5分間放置後、 PB Sで 2回洗净した。 染色液 4 potassium ferrocyanide, 4 μ.Μ potassium ferricyanade, 2 M Mg C 12, 0. 4mgZml X—g a lを含む PBS) を 100 1添加して 37 °Cで 50分間放置後、 P B Sで 2回洗浄した。 顕微鏡 で青色に発色した細胞数を数えて H I V- 1 感染細胞数とした。この方法で H I V— 1感染阻害率を測定した結果を表 2に示す。
表 2 化合物番号 感染阻害率 （％)
1 85
14 91
16 94
17 94 本発明における式 （I) で表される化合物またはその塩を有効成分として含有 する CCR 5拮抗剤 （例、 H I V感染症予防治療剤、 A I DS予防治療剤など） は、 例えば、 次のような処方によって製造することができる。 製剤例
1. カプセル剤
(1) 実施例 1で得られた化合物 40mg
(2) ラク 1 ス 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル 12 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2. 錠剤
(1) 実施例 1で得られた化合物 4 Omg
(2) ラク卜ース 58 mg ,
(3) コーンスターチ 18mg
(4) 微結晶セルロース 3. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5 mg
1錠 12 Omg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 （4) の 2 3および （5) の 1 2を混和後、 顆粒 化する。 これに残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型す る。
参考例 1
1 _ホルミル一 7— （4一モルホリノフエニル） 一2, 3—ジヒドロ _ 1H— 1 —ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （0. 18 g) を DMF (14ml) に溶か し、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 1m l) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 減 圧下溶媒を留去した。 残渣を THF (5 Oml) に懸濁し、 4一 [N—メチルー N— (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 13 g) 、 トリェチルァミン （0. 33m 1 ) の THF (5m 1 ) 溶液中に氷冷 下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 粗結晶を得た。 エタノール Zへキ サンから再結晶し、 1一ホルミル一 N_ [4 - [ [N—メチルー N_ (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 7— （4—モル ホリノフエニル） — 2 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボ キサミド （0. 1 6 g) を無色結晶として得た。
mp 234-243 ·
'IHW S ppm, CDC13) 1.70-1.75 (4H, m), 2.21 (3H, s)， 2.60-2.67 (1H, m), 3.03 (2H, t, J=5.4Hz), 3.21-3.26 (4H, m), 3.37 (2H, dl, J=2.8, 11.2Hz), 3.58 (2H, s), 3.87-3.95 (6H, m), 4.02-4.07 (2H, m), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19(1H, d, J=8.6Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.47-7.59 (7H, m), 7.69 (1H, d， J=2.2Hz), 8.55 (1H, s).
IR(KBr) レ： 2953, 2845, 1667cm"1.
Anal, calcd. for C35H40N404: C, 72.39; H, 6.94； N, 9.65. Found C, 72.03; H, 6.65; N, 9.49.
参考例 2
7— (4—エトキシフエ二ル） — 1—ホルミル _ 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1— ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （0. 2 g) を DMF (5m l ) に溶かし、 氷 冷下、 塩化チォニル （0. 1 1m l ) を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 減圧下 溶媒を留去した。 残渣を THF (1 5m l ) に溶かし、 4— [N—メチル— N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 1 5 g) 、 トリェチルァミン （0. 4 1m l ) の THF (5m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチルズへキサンから 再結晶し、 7— (4—エトキシフエニル） — 1 _ホルミル—N— [4— [ [N- メチル一N— (テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエ ニル]一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルポキサミド（0. 2 5 g) を無色結晶として得た。
mp 211-215°C.
'Η -麵 R((5 ppm， CDCI3) 1.45 (3H, t, J=6.9Hz), 1.59-1.75 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.60-2.68 (1H, m), 3.04 (2H, t, J=5.5Hz), 3.37 (2H, dt, J=2.8, 11.3Hz), 3.58 (2H, s), 3.93 (2H, t, J=5.5Hz), 4.01-4.18(4H, m), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19(1H, d, J=8.6Hz), 7.32 (2H, d, J-8.4Hz), 7.46-7.58 (6H, m), 7.68 (1H, d, J=2.0Hz), 8.55 (1H, s).
IR(KBr) レ ： 2940, 1667cm .
Anal, calcd. for C33H37N304'0.2H20: C, 72.96; H, 6.94; N, 7.73. Found C, 72.89;
H, 6.91; , 7.59.
参考例 3
7— (3, 4—ジエトキシフエ二ル） _ 1一ホルミル— 2, 3—ジヒドロー 1 H _ 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （0. 2 5 g) を DMF (5m l ) に溶 かし、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 1 2m l ) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF (2 5m l ) に溶かし、 4一 [N—メチル -N- (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 1 6 g) 、 トリェチルァミン （0. 46m l ) の THF (4m l ) 溶液中に氷冷 下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチルノジェ チルエーテルから再結晶し、 Ί — (3, 4—ジエトキシフエ二ル） — 1—ホルミ ルー N— [4— [ [N—メチルー N— (テトラヒドロ— 2H—ピラン一 4_ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一カルボキサミド （0. 2 6 g) を黄色結晶として得た。
m 145-148°C.
'H- R(<5 pm, CDC13) 1.49 (3H, t, J=7.0Hz), 1.50 (3H, t, J=7.0Hz), 1.62-
I.75 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.61-2.70 (1H, m), 3.04 (2H, t, J=5.4Hz), 3.38 (2H, dt, J=3.0, 11.2Hz), 3.58 (2H, s), 3.93 (2H, t, J-5.4Hz), 3.95-4.10 (2H, m),
4.10-4.24 (4H, m), 6.97 (IH, d, J=8.8Hz), 7.11-7.21 (3H, m), 7.33 (2H, d, J=8.4Hz), 7.49-7.59 (4H, m), 7.68 (IH, d, J=2.0Hz), 8.55 (IH, s).
IR(KBr) レ ： 2980, 2944, 1667cm"1.
Anal, calcd. for C35H41N3O5-0.2H20: C, 71.58; H, 7.10; N, 7.15. Found C, 71.40; H, 7.00; N, 7.22.
参考例 4
1—メタンスルホニル— 7— （4—モルホリノフエニル） —2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （0. 3 g) を DMF ( 1 0m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 1 5m l ) を加え、 室温で 30分間撹拌 した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF (50m l) に懸濁し、 4一 [N— メチルー N— (テトラヒドロー 2H—ピラン一 4_ィル） アミノメチル] ァニリ ン （0. 1 9 g) 、 トリェチルァミン （0. 5ml) の THF (5m l ) 溶液中 に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチル Zェ 夕ノールから再結晶し、 1 _メタンスルホニル— N— [4— [ [N—メチル— N - (テトラヒドロ— 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 7 一 （4—モルホリノフエニル） 一2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンゾァゼピン —4—カルボキサミド （0. 26 g) を淡黄色結晶として得た。
即 239-243°C.
'H- MR(6 pm, CDC13) 1.70-1.77 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.60-2.70 (1H, m),
2.89 (3H, s), 3.13(2H, t - like), 3.21-3.26 (4H, m), 3.37 (2H, dt, J=2.6, 11.5Hz),
3.59 (2H, s), 3.87-3.91 (6H, m), 4.02-4.11 (2H, m), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8Hz), 7.50-7.66 (9H, m).
IR(KBr) レ： 2951, 2847, 1661, 1609, 1520cm—1.
Anal, calcd. for C35H42N405S-0.3H20: C, 66.08; H, 6.75; N, 8.81, Found C, 66.06; H, 6.50; N, 8.55. ·
参考例 5
7— （4一エトキシフエニル） 一 1—メタンスルホニル— 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （0. 13 g) を THF (1 2m l ) に懸濁し、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 04m l ) と DMF (触媒量） を加え、 室温で 2時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF (1 5m l ) に溶 かし、 4一 [N—メチルー N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） アミ ノメチル] ァニリン （0. 08 g) 、 トリェチルァミン （0. 14m l ) の TH F (5m l) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 粗結晶を 得た。 酢酸ェチル /へキサンから再結晶し、 7— (4—エトキシフエニル） 一 1 —メタンスルホニル—N— [4- [ [N—メチル— N— (テトラヒドロー 2H— ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロー 1H— 1 —ベンゾァゼピン一 4—カルボキサミド （0. 1 6 g) を無色結晶として得た。 m 184-186°C.
'H-NMR((5 ppm, CDC13) 1.45 (3H, t, J=7.0Hz), 1.64-1.75 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.61-2.72 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.13(2H, t, J=5.3Hz), 3.37 (2H, dt, J=2.6, 11.2Hz), 3.59 (2H, s), 3.91 (2H, t, J=5.3Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33 (2H, d, J=8.8Hz), 7.48-7.68 (9H, m). IR(KBr) v： 2946, 2843, 1661, 1609, 1518, 1495cm-'.
Anal, calcd. for C33H39N305S: C, 67.21 ; H, 6.67; N, 7.13. Found C, 67.25; H, 6.33; N, 7.05.
参考例 6
1—メトキシカルボニル— 7— （4—モルホリノフエニル） —2、 3—ジヒドロ - 1 H- 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （0. 1 5 g) を DMF (8m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 07m l ) を加え、 室温で 30分間撹拌 した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF (25m l) に懸濁し、 4— [N— メチル一N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） アミノメチル] ァニリ ン （0. 12 g) 、 トリェチルァミン （0. 26ml ) の THF (5m l ) 溶液 中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で 4時間撹拌した。 減圧下溶媒を留 去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒：メタノール トリエチルァミン 酢酸ェチル） を用いて精製し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチル Zへキサンから再結晶し、 1ーメト キシカルポニル— N— [4— [ [N—メチル— N— (テトラヒドロ— 2H—ビラ ンー 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 7— （4一モルホリノフエニル） - 2, 3—ジヒドロー 1H— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルポキサミド （0. 1 4 g) を無色結晶として得た。
m 193-197°C.
'H- MR(6 ppm, CDC13) 1.57-1.80 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.65 (1H, br), 3.03 (2H, br), 3.20-3.23 (4H, m), 3.37 (2H, dt, J=3.0, 9.9Hz), 3.58 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.78 (2H, br), 3.87-3.92 (4H, m), 4.01-4.14 (2H, m), 6.99 (2H, d, J=9.2Hz), 7.30-7.60(1 OH, m).
IR(KBr) レ： 2957, 2855, 1701cnT'.
Anal, calcd. for C36H42N405 · 0.2H20: C, 70.38; H, 6.96; N, 9.12. Found C, 70.35;
H, 6.81; , 9.09.
参考例 7
3, 4—ジェチルフエニルホウ酸（264mg)と 7—ブロモ— 1—メチルー N— [4 - [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メ チル] フエニル] — 2， 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン _4—カルボ ン酸アミド （406mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 1 0、 v/v、 18. Oml) に溶解させ、 炭酸カリウム （162mg) を加えた。 この混合物をアルゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （39mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 1 3時間加熱還流をした。 反応混合物を酢酸ェチル で希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （45g、 酢酸ェチル：エタノール = 2 0 ： 1 ) で精製し、 さらにエタノールから 再結晶を行うことにより 7— （3， 4ージェチルフエニル） 一 1ーメチルー N—
[4— [ [N—メチルー N— （テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2， 3—ジヒドロ _ 1 H— 1一ベンズァゼピン—4—カル ボン酸アミド （263mg、 55¾) を黄色結晶として得た。
mp 127- 129で.
Ή NMR (200MHz, CDC13) (5 1.47 (3H, t, J=7. OHz), 1.48 (3H, t, J=7.0Hz),
I.69-1.76 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.53-2.74 (1H, m), 2.96 (2H, t, J=4.5Hz), 3.09 (3H, s), 3.31-3.43 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.0Hz), 4.17 (2H, q, J=7.0Hz), 6.87 (1H, d, J=8.6Hz), 6.93 (1H, d, J=9.0Hz), 7.07 (1H, dd, J=6.9, 2.1Hz), 7.09 (1H, s), 7.30 (2H， d, J =8.6Hz), 7.41-7.42 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=9.1, 2.3Hz), 7.54 (2H, d, J=8.6Hz), 7.59 (1H, s).
IR (KBr) 1653, 1599, 1514, 1503, 1478, 1406, 1312, 1246, 1188, 〗 140, 1044 cm"1.
Anal. Calcd. for C35H43N304: C, 73.78; H, 7.61； , 7.38. Found: C, 73.49; H, 7.54; N, 7.15.
参考例 8
1— [ (4—メチルフエニル） スルホニル] — Ί — [4一 （4—モルホリノ） フエニル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸ェ チル （454mg) を THF及びエタノールの混合溶媒 （1:1、 v/v、 30.0ml) に溶解さ せ、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （3.0ml) を加え、 室温で 6 2時間撹拌した。 1 N塩酸を加えて、 弱酸性溶液にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 1一 [ (4 _メチルフエ二 ル） スルホニル] — 7— [4- (4一モルホリノ） フエニル] — 2, 3—ジヒド ロー 1 H_ 1—ベンズァゼピン一 4 _カルボン酸を白色結晶として得た。 得られ た 1 _ [ (4—メチルフエニル） スルホニル] _ 7— [4- (4一モルホリノ） フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1H— 1—ベンズァゼピン—4—カルボン酸を DMF (15.0ml) に懸濁させ、 塩化チォニル （0.15ml) を加え、 室温で 1時間撹 拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をジクロロメタン （10.0ml) に溶解させた。 一方、 4一 [ [ (N—メチル一N—テトラヒドロー 2H—ピラン一4—ィル） ァ ミノ] メチル] ァニリン二塩酸塩 （296mg) にジクロロメタン （15.0ml) を加え、 トリェチルァミン （0, 88ml) を加えた。 先に調製した酸クロリ ド溶液を 0 °Cで滴 下した。 混合物を室温で 3時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 分液し、 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をエタノー ルから再結晶を行い、 1一 [ (4一メチルフエニル） スルホニル] 一 N— [4 - [ [N—メチルー N— (テトラヒドロ一 2H—ピランー4一ィル） ァミノ] メチ ル] フエニル] — Ί— [4— (4一モルホリノ） フエニル] — 2, 3—ジヒドロ — 1Η_ 1 _ベンズァゼピン— 4—カルボン酸アミド （359mg、 60¾) を白色結晶 として得た。
mp 258-262t:.
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.70-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.53-2.74 (1H, m), 2.98 (2H, t, J=5.5Hz), 3.23 (4H, t, J=4.9Hz), 3.38 (2H, td, J = 10, 4, 3.2Hz), 3.58 (2H, s), 3.89 (4H, t, J =4.8Hz), 3.99 (2H, t, J=5.4Hz), 4.01-4.09 (2H, m), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 6.97-7.06 (2H, m), 7.19 (2H, d, J-7.6Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.6Hz)， 7.53 (2H, d, J=8.6Hz), 7.50-7.65 (5H, m).
IR (KBr) 1663, 1609, 1605, 1518, 1495, 1345, 1308, 1233, 1159, 1121, 1090, 928, 816, 733, 671 cm一'，
Anal. Calcd. for C4lH46N405S (0.1H20 additive)： C, 69.49; H, 6.57; N, 7.91. Found: C, 69.27; H, 6.63; N, 7.92.
参考例 9
1一ァセチルー 7— [4- (4—モルホリノ） フエニル] — 2, 3—ジヒドロ — 1 H— 1—ベンズァゼピン _ 4—カルポン酸 （365mg) を DMF (15.0ml) に懸 濁させ、 塩化チォニル （0.17ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を 留去し、 残渣をジクロロメタン （10.0ml) に溶解させた。 一方、 4一 [ [N—メ チル一N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] ァニリ ンニ塩酸塩（327mg)にジクロロメタン（15.0ml)を加え、トリェチルァミン（0.97ml) を加えた。 先に調製した酸クロリド溶液を 0°Cで滴下した。 混合物を室温で 3時 間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50g、 酢酸ェチル：エタノール = 9 ： 1) で精製し、 へキサンノ酢酸ェチルで洗 浄し、 1一ァセチルー N— [4- [ [N—メチル一N— （テトラヒドロ一 2 H— ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 7— [4— (4一モルホリノ） フエニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4—カルボン酸ァ ミド （116mg、 21%) を淡黄色結晶として得た。 m 141-145°C.
Ή MR (200MHz, CDC13) δ 1.65-1.87 (4H, m), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.61-2.78 (1H, m), 2.81-3.05 (3H, m)， 3.24 (4H, t, J =4.7Hz), 3.37 (2H, td, J = ll.4, 2.7Hz), 3.60 (2H, s), 3.90 (4H, t, J=4.8Hz), 4.02-4.07 (2H, m), 4.75-4.91 (1H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8.4Hz)， 7.52—7.69 (8H, m).
IR (KBr) 1657, 1609, 1514, 1497, 1451, 1395, 1314, 1258, 1235 cm"'. Anal. Calcd. for C36H42N404 (1.2H20 additive)： C, 70.15; H, 7.26; N, 9.09. Found: C, 69.91； H, 7.05; N, 9.03.
参考例 1 0 、
(4ージェチルァミノ） フエニルホウ酸 （234mg) と 7—ブロモ _ 1—メチルー N— [4 - [ [N—メチル— N— (テトラヒドロ 2H—ピラン一 4一ィル） ァ ミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン一 4 —カルボン酸アミド （391mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 1 0 v/v 18.0ml) に溶解させ、 炭酸カリウム （268mg) を加えた。 この混合物をアルゴン雰 囲気下、 室温で 30分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (37mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 1 0時間加熱還流をした。 反応混合物を酢 酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （45g、 酢酸ェチル：エタノール = 20 ： 1) で精製し、 さらにェ夕ノ ールから再結晶を行うことにより 7— （4—ジェチルァミノフエニル） _ 1ーメ チル一N— [4— [ [N—メチル一N— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4ーィ ル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピ ンー 4一力ルボン酸アミド （145mg 33¾) を黄色結晶として得た。
mp 178-180°C. Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.19 (6H, t, J=7.0Hz), 1.64-1.76 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.54-2.72 (1H, m), 2.95 (2H, t, J=4.5Hz), 3.07 (3H, s), 3.31-3.44 (4H, m), 3.39 (4H, q, J=7.1Hz), 3.57 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 6.74 (2H, d, J=9.0Hz), 6.86 (1H, d, J=8.6Hz), 7.30 (2H, d, J=8.4Hz), 7.41-7.59 (8H, m). IR (KBr) 2948, 1644, 1597, 1514, 1497, 1406, 1312, 1283, 1246, 1188, 1071, 810, 733 cm"1.
Anal. Calcd. for C35H44N402 (0.1H20 additive)： C, 75.80; H, 8.03; N, 10.10. Found: C, 75.51； H, 7.95; N, 10.10.
参考例 11
4一プロポキシフエニルホウ酸 （203mg) と 7—ブロモー 1—メチル— N— [4 一 [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メ チル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ _ 1H— 1—ベンズァゼピン一 4一力ルポ ン酸アミド （455mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 10、 v/v、 18.0ml) に溶解させ、 炭酸カリウム （312mg) を加えた。 この混合物をアルゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （43mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 10時間加熱還流をした。 反応混合物を酢酸ェチル で希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （30g、 酢酸ェチル：エタノール： トリェチルァミン = 100 ： 5 ： 1 ) で精製 し、 さらにエタノール Zへキサンから再結晶を行うことにより 1—メチルー N— [4— [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —7— (4—プロポキシフエニル） —2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4—カルボン酸アミド （349mg、 69%) を黄色結晶とし て得た。
即 149-151°C.
'Η画 R (200MHz, CDC13) δ 1.05 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.63-1.76 (4H, m), 1.83 (2H, sextet, J=7.2Hz), 2.20 (3H, s), 2.53-2.73 (1H, m), 2.95 (2H, t, J =4.5Hz), 3.07 (3H, s), 3.31-3.43 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.96 (2H, t, J=6.6Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=8.4Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6Hz), 7.39 (1H, s), 7.43 (1H， dd, J=8.6, 2.2Hz), 7.47 (2H, d, J=8.6Hz), 1H (d) was concealed under 7.49, 7.54 (2H, d, J=8.6Hz), 7.62 (1H, s).
IR (KBr) 2946, 1651, 1607, 1514, 1505, 1312, 1242, 1182, 814 cm"1.
Anal. Calcd. for C34H41N303 (0.1¾0 additive)： C, 75.41; H, 7.67; N, 7.76. Found: C, 75.30; H, 7.75; N, 7.82.
参考例 1 2
1—ホルミル _ 7— （4一プロポキシフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1 H— 1一ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸 （433mg) を DMF (10. Oml) に懸濁させ、 塩化チォニル （0.22ml) を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣へ THF (15. Oml) を加えた。 一方、 4— [ [N—メチルー N— （テトラヒ ドロ— 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] ァニリン二塩酸塩 （434mg) に THF (10. Oml) を加え、 さらにトリェチルァミン （1.29ml) を加えた。 先に調 製した酸クロリ ド懸濁液を 0°Cで滴下した。 混合物を室温で 4時間攪拌した。 反 応混合物に酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をエタノールから 再結晶を行い、 1一ホルミル— N— [4 - [ [N—メチル— N— (テトラヒドロ — 2H—ピラン— 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] ー 7— （4—プロポキ シフエ二ル） 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン一 4—カルボン酸 アミド （554mg、 81¾) を白色結晶として得た。
mp 207-209°C.
Ή MR (200MHz, CDC13) δ 1.06 (3H, t, J=7.4Hz), 1.63-1.77 (4H, m), 1.85 (2H, sextet, J=7.0Hz), 2.21 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 3.04 (2H, t, J =4.8Hz), 3.37 (2H, td, J = ll.4, 3.1Hz), 3.57 (2H, s), 3.90-4.08 (6H, m), 7.00 (2H, d, J=9.0Hz), 7.20 (1H， d, J=8.2Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.47-7.54 (6H, m), 7.57 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0Hz), 8.56 (1H, s).
IR (KBr) 1669, 1609, 1522, 1497, 1360, 1314, 1252 cm-'.
Anal. Calcd. for C34H39N304: C, 73.75; H, 7. 10; N, 7.59. Found: C, 73.48; H, 7.11; N, 7.50.
参考例 1 3
1ーメチルスルホニル— 7— (4—プロポキシフエニル） — 2， 3—ジヒドロ — 1 H_ 1—ベンズァゼピン一 4—カルボン酸 （236mg) を THF (10.0ml) 及び 触媒量の DMFに懸濁させ、 ォキサリルクロリド （0. 13ml) を加え、 室温で 1時 間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣へ THF (10.0ml) を加えた。 一方、 4 一 [ [N—メチル一 N— （テトラヒドロ一 2H—ピラン— 4—ィル） ァミノ] メ チル] ァニリン二塩酸塩 （207mg) へ THF (10. Oml) を加え、 さらにトリェチル ァミン （0.61ml) を加えた。 先に調製した酸クロリド懸濁液を 0 で滴下した。 混合物を室温で 3. 5時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 1 N 水酸化ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （10g、 酢酸ェチル：エタノール： トリェチルアミン= 1 0 0 : 1 0 : 1) で精製し、 続いてエタノールから再結晶を行い、 1ーメチルスルホニ ルー N— [4— [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 7— (4—プロポキシフエニル） 一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 _ベンズァゼピン— 4—カルボン酸アミド （205mg、 58%) を白色 結晶として得た。
即 199- 202 .
Ή MR (200MHz, CDC13) δ 1.06 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.63-1.79 (4H, m), 1.85 (2H, sextet, J=7.0Hz), 2.21 (3H, s), 2.54-2.74 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.14 (2H， t, J-5.2Hz), 3.38 (2H, td, J = ll.3, 3.2Hz), 3.58 (2H, s), 3.89-4.07 (6H, m), 6.96-7.03 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=8.4Hz), 7.47-7.67 (9H, m).
IR (KBr) 1653, 1609, 1518, 1493, 1341, 1314, 1248, 1154 cm"1.
Anal. Calcd. for C34H4lN305S: C, 67.64; H, 6.84; N, 6.96. Found: C, 67.37; H, 6.77; N, 6.89.
参考例 1 4
7— （4一エトキシー 3—フルオロフェニル） — 1—メチルスルホニルー 2, 3—ジヒドロ— 1H— 1 _ベンズァゼピン— 4—カルボン酸 （182mg) を THF (10. Oml) 及び触媒量の DMFに懸濁させ、 ォキサリルクロリド （0.12ml) を加 え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に THF (10. Oml) を加 えた。 一方、 4— [ [N—メチル一 N— （テトラヒドロー 2H—ピラン一 4ーィ ル） ァミノ] メチル] ァニリン二塩酸塩 （158mg) に THF (10.0ml) を加え、 さ らにトリェチルァミン（0.47ml)を加えた。先に調製した酸ク口リ ド懸濁液を 0 で滴下した。 混合物を室温で 3時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 I N水酸化ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （15g、 酢酸ェチル→酢酸ェチル：エタノール： トリェ チルァミン = 1 0 0 : 1 0 : 1) で精製し、 続いてエタノールから再結晶を行い、 7一（4 _エトキシ— 3—フルオロフェニル）― 1—メチルスルホニル— N— [4 - [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メ チル] フエ二ル] — 2， 3—ジヒドロ— 1 H_ 1—ベンズァゼピン— 4一カルボ ン酸アミド （140mg、 51¾) を白色結晶として得た。
即 199-202°C.
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.49 (3Η, t, J=7. OHz), 1.64-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.70 (1H, m)， 2.89 (3H， s), 3. 14 (2H, t, J=5.4Hz), 3.38 (2H, td, J = ll.3, 2.9Hz), 3.57 (2H, s), 3.91 (2H, t, J=5.7Hz), 4.02-4.07 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=6.9Hz), 7.04 (1H, t, J=8.8Hz), 7.28-7.35 (3H, in), 7.48-7.61 (7H, m), 7.65 (1H, d, J=8.4Hz).
IR (KBr) 1661, 1522, 1497, 1343, 1310, 1269, 1238, 1154, 1138 cm"'.
Anal. Calcd. for C33H38FN305S (0.3H20 additive)： C, 64.64; H, 6.35; N, 6.85. Found: C, 64.46; H, 6.41; , 6.80.
参考例 1 5
7 - (4—エトキシ— 3—フルオロフェニル） 一 1 _ホルミル _ 2， 3—ジヒ ドロ— 1 H_ 1—ベンズァゼピン一 4—カルボン酸 （398mg) を DMF (5.5ml) に溶解させ、 塩化チォニル （0.20ml) を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 減圧下 溶媒を留去し、 残渣へ THF (10. Oml) を加えた。 一方、 4一 [ [N—メチルー N— （テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] ァニリン二塩 酸塩 （394mg) に THF (10. Oml) を加え、 さらにトリェチルァミン （1.17ml) を 加えた。 先に調製した酸クロリド懸濁液を O :で滴下した。 混合物を室温で 4時 間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をエタノールから再結晶を行い、 7— (4—ェトキ シ— 3 _フルオロフェニル） — 1一ホルミル一 N— [4— [ [N—メチルー N— (テトラヒドロ一 2H—ピランー4一^ Γル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2， 3—ジヒドロー 1H— 1一ベンズァゼピン一 4—カルボン酸アミド （453mg、 73¾) を白色結晶として得た。
m 193-196°C. Ή MR (200MHz, CDC13) δ 1. 9 (3H, t, J=7.0Hz), 1.64-1.75 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.58-2.74 (1H, m), 3.04 (2H, t, J=5.0Hz), 3.37 (2H, Id, 1 = 11.3, 3.1Hz), 3.58 (2H, s), 3.92 (2H, t, J=5.3Hz), 4.02-4.07 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 7.05 (1H, t, J=8.6Hz), 7.20 (lH, d, J=8.4Hz), 7.29-7.37 (5H, m), 7.45 (1H, s), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz), 7.56 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=2.0Hz), 8.55 (1H, s).
IR (KBr) 1667, 1514, 1501, 1360, 1314, 1269, 1238 cm— '·
Anal. Calcd. for C33H36FN304 (0.1H20 additive)： C, 70.85; H, 6.52; N, 7.51. Found: C, 70.55; H, 6.54; N, 7.45.
参考例 1 6
5—ブロモー N—トシルアントラニル酸メチル （200 g) の DMF (450m 1) 溶液を氷冷下、 60%水素化ナトリウム （25 g) の DMF (50m l ) 懸 濁液中に滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した後、 ヨウ化ナトリウム (78 g) と 4一ブロモ酪酸ェチル （82m l ) を加え、 窒素雰囲気下 85でで
24時間加熱撹拌した。 カリウム t一ブトキシド （ 70 g) を氷冷下加えた後、
85°Cで 1. 5時間加熱撹拌した。 溶媒を留去し、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥 した。溶媒を留去し、 7—プロモー 5—ヒドロキシ— 1―トシル一 2, 3—ジヒド ロー 1H_ 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸ェチル（メチル） （混合物） （1
53 g) を白色結晶として得た。
'H-NiR(6 pm, CDC13) 1.31(1.5H, t, J=7.1Hz), 2.29 (2H, t, J=6.4Hz), 2.40 (3H, s), 3.72(1.5H, s), 4.08 (2H, t, J=6.4Hz), 4.17(1H, q, J=7.1Hz), 7.17(2H, d, J=8.2Hz), 7.38 (2H, d, J=8.0Hz), 7.41-7.46 (1H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 11.83(0.5H, s), 11.91 (0.5H, s).
参考例 1 7
7—ブロモ— 5—ヒドロキシ— 1一トシル— 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベン ゾァゼピン— 4一力ルボン酸ェチル （メチル） （混合物） （32. 4 g) に酢酸 (200m l ) と濃硫酸 （1 20m l ) を加え、 80°Cで 2. 5時間加熱撹拌し た。 氷中に注ぎ、 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル） で精製し、 7—ブロモ— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 5—オン （8. 55 g) を淡黄色結晶として得た。
mp 99 - lore.
'H-NMR(d pm, CDC13) 2.18(2H, quint, J=7.1Hz), 2.82 (2H, t, J=7.2Hz), 3.25 (2H, t, J=6.6Hz), 4.65 (1H, br), 6.65 (1H, d， J=8.6Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 7.82 (1H, d, J=2.2Hz).
IR(KBr) レ ： 3364、 2955, 1661cm-'.
参考例 18
7—ブロモー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1一ベンゾァゼピン _ 5—オン (7 g) 、 ジメチルァミノピリジン （22 g) を THF (200m l ) に溶かし、 二炭酸ジ t _プチル （60 g) を加え、 1. 5時間還流した。 溶媒を留去し、 水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1Mクェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、 溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノへキサン） で精製し、 7—ブロモ — 1— ( t—ブトキシカルボ二ル） — 1, 2 3, 4—テトラヒドロ— 1—ベン ゾァゼピン— 5—オンと Ί—プロモ— 1一（ t—ブトキシカルボニル）— 5— ( t —ブトキシカルポニルォキシ） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H_ 1—ベンゾァゼピン の混合物 （24. 6 g) を黄色オイルとして得た。
'Η-Γ^ΐΚδ ρριιι, CDC13) 1.43(4.5H, s), 1.49 (9H, s), 2.15(1H, quint, J-6.8Hz), 2.76 (2H, t, J-6.8Hz), 3.73 (2H, t, J=6.8Hz), 5.97(0.5H, t, J =4.6Hz),
7.17(0.5H, br), 7.35 (1H, br), 7.54-7.59 (1H, m), 7.98(0.5H, d, J=2.6Hz). 参考例 1 9
7—ブロモ— 1一 （ t—ブトキシカルボニル) — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ - 1—ベンゾァゼピン一 5—オンと 7—プロモ一 1一（ t—ブトキシカルボニル） - 5 - ( t—ブトキシカルボニルォキシ） —2, 3—ジヒドロー 1 H— 1 _ベン ゾァゼピンの混合物 （33. 3 g) を炭酸ジメチル （400m l ) に溶かし、 ナ トリウムメトキシド （23. 0 g) を加え、 窒素雰囲気下、 2. 5時間還流した 氷水中に注ぎ、 1Mクェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル へキサン） で精製し、 7—ブロモ— 1一 （ t一ブトキシカルボ二ル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ 一 1一ベンゾァゼピン一 5—オン— 4 _カルボン酸メチル （23. 8 g) を黄色 オイルとして得た。
'H-NMR(6 pm, CDC13) 1.36(4.5H, s), 1.52(4.5H, s), 2.43-2.55 (2H, m), 3.39-3.54(0.5H, m), 3.72(1.5H, s), 3.84(1.5H, s), 3.89-4.04 (2H, m), 7.12(0.5H, br), 7.42 (0.5H, br), 7.51 (0.5H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.58(0.5H, dd, J-2.4, 8.6Hz), 7.82 (0.5H, d, J=2.2Hz), 8.00 (0.5H, d, J=2.2Hz).
参考例 20
7_ブロモ_ 1— ( t—ブトキシカルボニル） — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ — 1一ベンゾァゼピン— 5—オン— 4一力ルボン酸メチル （7. 2 g) を THF (1 50m l ) に溶かし、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 7 g) を— 40°Cで加 えた。 さらにメタノール （1 5m l ) を滴下し、 — 1 5 で 1時間撹拌した。 1 Mクェン酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣を THF (1 50 m l ) に溶かし、 トリェチルァミン （7. 5m l ) を加え、 氷冷下、 塩化メタン スルホニル （2. lm 1 ) を滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で 1. 5時間撹拌後、 DBU (1 3. 5 m l) を室温で滴下し、 混合物を 90^：、 1 0分間加熱撹拌し た。 溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 7—プロ モー 1— ( t—ブトキシカルボニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—べンゾァ ゼピン一 4一力ルボン酸メチル （5. 1 8 g) を無色結晶として得た。
mp 144-145°C. 'H-NMR((5 ppm, CDC13) 1.47 (9H, s), 2.89 (2H, t, J=4.8Hz), 3.61 (2H, br), 3.83 (3H, s), 7.27 (1H, br), 7.39 (1H, dd, J=l.8, 8.4Hz), 7.54-7.55 (2H, m).
IR( Br) v： 2978, 1709 cm"1.
Anal, calcd. for C17H20Br 04: C, 53.42; H, 5.27; N, 3.66. Found C, 53.58; H, 5.12 ; N, 3.52.
参考例 2 1
7—ブロモ _ 1— ( t—ブトキシカルポニル） —2, 3—ジヒドロ— 1H— 1一 ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （1. 5 g) を酢酸ェチル （50m l ) に溶かし、 6N塩酸 （2m l) を加え、 80t：、 2時間加熱撹拌した。 1 N水酸 化ナトリウム水溶液を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 7— ブロモ— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル
(1. 0 g) を黄色結晶として得た。
m 143-145°C.
'H-NMR(6 ppm, CDC13) 2.85 (2H, t, J=4.8Hz), 3.35 (2H, t, J=4.8Hz), 3.80 (3H, s), 4.62 (1H, br), 6.49 (1H, d, J=8.4Hz), 7.15(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.37 (1H, d, J=2.4Hz), 7.53 (1H, s).
IR(KBr) v： 3384, 2949, 1694cm一1.
Anal, calcd. for C12H12Br 02: C, 51.09; H, 4.29; N, 4.96. Found C, 51.17; H， 4.32; , 4.97.
参考例 22
ぎ酸 （0. 4m l ) を無水酢酸 （0. 84m l) に氷冷下滴下し、 窒素雰囲気下、 50°Cで 2時間加熱撹拌した。 THF (5m l) を加え、 氷冷下、 7—プロモー 2, 3—ジヒドロ _ 1H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （1. 0 g) の THF (1 5m l ) 溶液を滴下した。 室温で一晩撹拌後、 溶媒を留去した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 7 —ブロモー 1—ホルミル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1一ベンゾァゼピン— 4― カルボン酸メチル （1. 07 g) を無色結晶として得た。 m 175- 176 .
'H-NMR(<5 ppm, CDC13) 2.93 (2H, t, J=5.3Hz), 3.80 (2H, t, J=5.3Hz), 3.83 (3H, s), 7.01 (1H, d, J=8.5Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 7.58 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=2.2Hz), 8.46 (1H, s).
IR(KBr) v： 2951, 1713, 1680cm-'.
Anal, calcd. for Cl3Hl2BrN03: C, 50.34; H, 3.90; N, 4.52. Found C, 50.43; H, 3.75; N, 4.45.
参考例 2 3
7—ブロモー 1—ホルミル _ 2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4 —カルボン酸メチル （3. 5 1 g) 、 4—モルホリノフエニルほう酸 （3. 5 1 g) 、 炭酸カリウム （3. 7 5 g) に水 （2 0m l ) 、 エタノール （2 0m l ) 、 トルエン （1 0 0m l ) の混合液を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 40分間撹 拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0. 5 2 g) を加 え、 アルゴン雰囲気下で 1 2時間還流した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル へキサン） で精製し、 1 _ホルミル— 7— (4 _モルホリノフエニル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1 —ベンゾァゼピン _4_カルボン酸メチル （3. 64 g) を淡黄色結晶として得 た。
mp 178-181 °C.
'H -丽 R(6 ppm, CDC13) 2.95 (2H, t, J-5.1Hz), 3.23 (4H, t, J=4.9Hz), 3.82- 3.92 (6H, m), 3.84 (3H, s), 6.97-7.04 (2H, m), 7.17(1H, d, J=8.2Hz), 7.45- 7.60 (3H, m), 7.69 (1H, d, J=2.2Hz), 7.76 (1H, s), 8.53 (1H, s).
IR(KBr) レ： 2951, 2830, 1709, 1674cm—1.
参考例 24
1—ホルミル— 7— （4一モルホリノフエニル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1 一ベンゾァゼピン一 4 _カルボン酸メチル （3. 54 g) をメタノール （2 5 0 m l ) 、 THF (2 5 0m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （9 0m 1 ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 濃縮し、 水を加え、 1 N塩酸で中和した。 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 1 _ホルミル一 7— （4—モルホリノフエニル） — 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 1 一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （3. 3 0 g) を無色結晶として得た。
mp 247-257°C(dec. ).
Ή-ΝΜ(δ ppm, DMS0-d6) 2.75 (2H, t一 like), 3.14-3.19(4H, m), 3.70-3.78 (6H, m),
7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.36 (1H, d, J=8.4Hz), 7.62-7.71 (4H, m), 7.87 (1H, s),
8.51 (1H, s).
IR(KBr) v： 1671 cm"'.
Anal, calcd. for C22H22N204 · 0.7H20: C, 67.57; H, 6.03; N, 7.16. Found C, 67.48; H, 5.74; N, 6.98.
参考例 2 5
7—ブロモ— 1— ( t—ブトキシカルポニル） — 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1— ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （2. O g) 、 4一モルホリノフエニル ほう酸 （1. 2 g) 1 M炭酸カリウム水溶液 （1 5m 1 ) 、 エタノール （1 5 m l ) 、 トルエン （1 0 0m l ) の混合物をアルゴン雰囲気下、 室温で 2 0分間 撹拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0. 24 g) を 加え、 アルゴン雰囲気下で 1 2時間還流した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル へキサン） で精製し、 1— ( t —ブトキシカルボニル） 一 7— (4 _モルホリノフエニル） — 2, 3— ジヒドロー 1 H_ 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （2. O g) を淡 黄色結晶として得た。
mp 183-185°C.
Ή-ΝΜ(ό ppm, CDC13) 1.49 (9H, s), 2.90 (2H, t, J=5.0Hz), 3.19-3.24 (4H, m), 3.69 (2H, br), 3.83 (3H, s), 3.87-3.91 (4H, m), 6.98 (2H, d, J=9.0Hz), 7.48 (2H, br), 7.52 (2H, d, J=9.0Hz), 7.58 (1H, s), 7.73 (1H, s).
IR(KBr) レ： 2973, 1705 cm—1.
Anal, calcd. for C27H32N205 : C, 69.81; H, 6.94; N, 6.03. Found C, 69.57; H, 6.76; N, 5.76. ' 参考例 2 6
1— ( t一ブトキシカルボニル） — 7— （4—モルホリノフエニル） 一 2, 3— ジヒドロー 1 H— 1 _ベンゾァゼピンー4一力ルボン酸メチル （2. 0 g) を酢 酸ェチル （1 0 0m 1 ) に溶かし、 6 N塩酸 （40 m l ) を加え、 8 0°C、 3 0 分間加熱撹拌した。 1 N水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾 燥した。 溶媒を留去し、 7— （4—モルホリノフエニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （1. 46 g) を黄色結晶と して得た。
即 175-182 :(dec. ).
'H-NMR(<5 pm, CDC13) 2.89 (2H, t, J=4.5Hz), 3.17-3.22 (4H, m), 3.41 (2H, t, J=4.5Hz), 3.81 (3H, s), 3.87-3.91 (4H, m), 6.67 (1H, d, J=8.3Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33 (1H, dd, J-2.0, 8.3Hz), 7.45-7.50 (3H, m), 7.73 (1H, s). IR(KBr) v： 3378, 2953, 1694 cm'1.
Anal, calcd. for C22H24 2O3-0.2H20: C, 71.80; H, 6.68; N, 7.61. Found C, 71.51; H, 6.72; N, 7.47.
参考例 2 7
ぎ酸 （0. lm l ) を無水酢酸 （0. 2m l ) に氷冷下滴下し、 窒素雰囲気下、 5 0 で 2時間加熱撹拌した。 THF (2m l ) を加え、 氷冷下、 7— （4—モ ルホリノフエ二ル） — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4一カル ボン酸メチル （0. 3 g) の THF (1 5m l ) 溶液を滴下した。 室温で 1. 5 時間撹拌後、 溶媒を留去した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸 水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用い て乾燥した。 溶媒を留去し、 1—ホルミル— 7— （4—モルホリノフエニル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 3 g) を淡黄色結晶として得た。
参考例 2 8
7—ブロモ— 1— ( t—ブトキシカルポニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1 _ ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （1. 0 g) 、 4—エトキシフエニルほ う酸 （0. 5 g) 、 1M炭酸カリウム水溶液 （8m l ) 、 エタノール （8m l ) 、 トルエン （50m l ) の混合物をアルゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0. 12 g) を加え、 アル ゴン雰囲気下で一晩還流した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 1— (t—ブ 卜キシカルポニル） — 7— (4—エトキシフエニル） —2, 3—ジヒドロ— 1H _ 1—ベンゾァゼピン一 4 _カルボン酸メチル （1. l g) を無色結晶として得 た。
'Η—刚 R(6 ppm， CDC13) 1.38— 1.49 (12H, m), 2.91 (2H, t, J=5.3Hz), 3.68 (2H, br), 3.83 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7.0Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47-7.55 (4H, m)， 7.58 (1H, s), 7.7 (1H, 4).
IR(KBr) レ ： 2980, 1705cm"1.
参考例 29
1一 （ t—ブトキシカルボニル） _7— （4—エトキシフエニル） —2, 3—ジ ヒドロ— 1H— 1 _ベンゾァゼピンー4一力ルボン酸メチル （1. l g) を酢酸 ェチル （50m l) に溶かし、 6 N塩酸 （1 0m l ) を加え、 80°C、 40分間 加熱撹拌した。 1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し た。 溶媒を留去し、 7— (4—エトキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1H— 1 _ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （0. 78 g) を黄色結晶として得 た。
mp 157-158°C.
Ή-MR ( δ pm, CDC13) 1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 2.88 (2H, t, J=4.6Hz), 3.40 (2H, t, J=4.6Hz), 3.81 (3H, s), 4.07 (2H, q, J=7.0Hz), 6.66 (1H, d, J-8.3Hz), 6.94 (2H, d, J=9.2Hz), 7.31 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 7.41-7.47 (3H, m), 7.73 (1H, s). IR(KBr) レ ： 3380, 2980, 2948, 1699cm"1.
参考例 30
ぎ酸 （0. 09m l ) を無水酢酸 （0. 1 8m l ) に氷冷下滴下し、 窒素雰囲気 下、 5 0°Cで 2時間加熱撹拌した。 THF (2m l ) を加え、 氷冷下、 7— (4 一エトキシフエニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一4—力 ルボン酸メチル （0. 2 5 g) の THF ( 1 5m l ) 溶液を滴下した。 室温で 4 時間撹拌後、 溶媒を留去した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸 水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用い て乾燥した。溶媒を留去し、 7— （4 _エトキシフエニル） ― 1—ホルミル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H_ 1 _ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル（0. 24 g) を無色結晶として得た。
m 133 - 135 .
'H-NMR(5 ppm, CDC13) 1.45 (3H, t, J=6.9 Hz), 2.95 (2H, t, J=4.9Hz), 3.82- 3.88 (5H, m), 4.09 (2H, q, J=6.9Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.17(1H, d, J=8. OHz), 7.49-7.58 (3H, m), 7.68(1H, d, J=2.2Hz), 7.75 (1H, s), 8.53 (1H, s).
IR(KBr) v： 2980, 2948, 1709, 1678cm .
参考例 3 1
7 - (4—エトキシフエニル） — 1—ホルミル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1— ベンゾァゼピン _4一力ルボン酸メチル（0. 24 g) をメタノール（2 5m 1 ) 、 THF (3 0m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （5m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 濃縮し、 水を加え、 1 N塩酸で中和した。 酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を留去し、 7— (4—エトキシフエニル） 一 1—ホルミル一 2, 3—ジヒドロ — 1 H_ 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （0. 2 3 g) を淡黄色結晶とし て得た。
mp 224-226°C.
Ή-Μ(ά ppm, CDC13) 1.46 (3H, t, J-6.9Hz), 2.97 (2H, t, J=5.1Hz), 3.88 (2H, t, J=5.1Hz), 4.10 (2H, q, J=6.9Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.20 (1H, d, J=8. 1Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.1Hz), 7.70 (1H, d, J=2. OHz), 7.86 (1H, s), 8.56 (1H, s).
IR(KBr) レ ： 2982, 1669, 1682cr'.
Anal, calcd. for C20Hl9 04-0.4H20: C, 69.71; H, 5.79; , 4.06. Found C, 69.80; H, 6.00; N, 3.80.
参考例 32
7—プロモー 1— ( t—ブトキシカルボニル） —2, 3—ジヒドロー 1H— 1— ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （1. O g) 、 4 - (2—エトキシエト キシ） フエニルほう酸 （0. 6 g) 、 1M炭酸カリウム水溶液 （8m l ) 、 エタ ノール （8m l ) 、 トルエン （50m l ) の混合物をアルゴン雰囲気下、 室温で 20分間撹拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0. 1 2 g) を加え、' アルゴン雰囲気下で一晩還流した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精 製し、 1 _ ( t _ブトキシカルボニル） — 7— [4- (2—エトキシエトキシ） フエニル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メ チル （1. 1 g) を無色オイルとして得た。
'H-NMR(<5 ppm, CDC13) 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.49 (9H, s), 2.91 (2H, t, J=4.8Hz), 3.63 (2H, q, J=7.1Hz), 3.68 (2H, br), 3.83 (2H, t, J=4.9Hz), 3.83 (3H, s), 4.17(2H, t, J =4.9Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47-7.53 (4H, m), 7.58 (1H, s), 7.73 (1H, s).
IR(neat) レ： 2976, 1705cm-'.
参考例 33
1一 （ t一ブトキシカルボニル） —7— [4 - (2—エトキシエトキシ） フエ二 ル ]ー 2, 3—ジヒドロ— 1H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル（1. 1 g) を酢酸ェチル （50m l ) に溶かし、 6N塩酸 （20m l ) を加え、 80°C、 45分間加熱撹拌した。 1 N水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用い て乾燥した。 溶媒を留去し、 7 _ [4— (2—エトキシエトキシ） フエニル] ― 2, 3—ジヒドロ _ 1Ή_ 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （0. Ί g) を黄色結晶として得た。
m 102-108°C.
'H-NMR(5 ppm, CDC13) 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 2.88 (2H, t, J=4.7Hz)， 3.40 (2H, t, J=4.7Hz), 3.62 (2H, q, J-7.0Hz), 3.81 (3H, s), 3.82 (2H, t, J=5.0Hz), 4.16 (2H, t, J=5. OHz), 6.67 (1H, d, J=8.5Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31 (1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 7.42-7.47 (3H, m), 7.73 (1H, s).
IR(KBr) レ： 3370, 2976, 2946, 2870, 1698cm"1.
Anal, calcd. for C22H25N04: C, 71.91; H, 6.86; N, 3.81. Found C, 71.88; H, 6.79; N, 3.78.
参考例 34
ぎ酸 （0. 1 3m l ) を無水酢酸 （0. 2 5m l ) に氷冷下滴下し、 窒素雰囲気 下、 5 0でで 2時間加熱撹拌した。 THF (2m l ) を加え、 氷冷下、 7— [4 一 （2—エトキシエトキシ） フエニル] — 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾ ァゼピン— 4—カルボン酸メチル （0. 2 5 g) の THF (1 0m l ) 溶液を滴 下した。 室温で一晩撹拌後、 溶媒を留去した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4— （2—エトキシエトキシ） フエ二ル] — 1—ホルミル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4 一力ルボン酸メチル （0. 2 g) を無色結晶として得た。
即 138-142
'H-NMR(0 ppm, CDC13) 1.27 (3H, t, J=6.9Hz), 2.95 (2H, t， J=5.1Hz), 3.63 (2H, q, J=6.9Hz), 3.81-3.88 (7H, m), 4.19(2H, t, J=5. OHz), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.17(1H, d, J=8.2Hz), 7.48-7.59 (3H, m), 7.68 (1H, d, J=2.2Hz), 7.75 (1H, s). IR(KBr) v： 2872, 1709, 1678cm"1.
Anal, calcd. for C23H25 05: C, 69.86; H, 6.37; N, 3.54. Found C, 69.88; H, 6.43; , 3.49.
参考例 3 5
7 - [4- (2 _エトキシエトキシ） フエニル] _ 1 _ホルミル— 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 _ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 2 g) をメ夕ノ ール （2 5m l ) 、 THF (2 5m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (5m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 濃縮し、 水を加え、 1 N塩酸で中和し' た。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4一 （2—エトキシエトキシ） フエニル] - 1一ホルミル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン _ 4—カルボン 酸 （0. 19 g) を無色結晶として得た。
m 190-I92 :.
Ή-Μ(δ ppm, CDC13) 1.27 (3H, t, J=7.0Hz), 2.97 (2H, t, J-4.4Hz), 3.64 (2H, q, J=7.0Hz), 3.81-3.90 (4H, m), 4.19(2H, t， J=5.0Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19(1H, d, J=8.2Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.59 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 7.69 (1H, d, J-2.2Hz), 7.85 (1H, s), 8.55 (1H, s).
IR( Br) レ ： 2936, 2872, 1682, 1671cm-'.
Anal, calcd. for C22H23N05: C, 69.28; H, 6.08; N, 3.67. Found C, 69.00; H, 6.31; N, 3.56.
参考例 36
7—ブロモー 1一ホルミル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1一ベンゾァゼピン— 4 —カルボン酸メチル （20 g) 、 4 - (2—エトキシエトキシ） フエニルほう酸 (14. 9 g) 、 1M炭酸カリウム水溶液 （1 3 Om l ) 、 エタノール （1 30 m l ) 、 トルエン （ 1000m l) の混合物をアルゴン雰囲気下、 室温で 30分 間撹拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （3 g) を加え、 アルゴン雰囲気下で 15時間還流した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 7— [4 - (2—エトキシエトキシ） フエニル] — 1—ホルミル— 2， 3—ジヒドロ 一 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （25. 2 g) を無色結晶 として得た。
参考例 37
7 _ブロモ— 1ー （ t—ブトキシカルボニル） —2, 3—ジヒドロ— 1H— 1— ベンゾァゼピン _ 4一力ルボン酸メチル （1. 0 g) 、 4— (3—エトキシプロ ポキシ） フエエルほう酸 （0. 62 g) 、 1M炭酸カリウム水溶液 （8m l ) 、 エタノール （8m l) 、 トルエン （50m l ) の混合物をアルゴン雰囲気下、 室 温で 30分間撹拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0. 1 2 g) を加え、 アルゴン雰囲気下で一晩還流した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノへキサン） で 精製し、 1一 （t 一ブトキシカルボニル） 一 7 _ [4 - (3—エトキシプロポキ シ） フエ二ル] — 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン 酸メチル （1. 2 g) を無色結晶として得た。
即 125-128T:.
'H-NMR(<5 pm, CDC13) 1.21 (3H, t, J=7.0Hz), 1.49 (9H, s)， 2.02-2. 14(2H, m), 2.91 (2H, t, J=4.2Hz)， 3.51 (2H, q, J=7.0Hz), 3.62 (2H, t, J=6.3Hz), 3.65 (2H, br), 3.83 (3H, s), 4. 12 (2H, t, J=6.2Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.55 (4H, m), 7.57 (1H, s), 7.73 (1H, s).
IR(KBr) レ ： 2976, 2948, 2872, 1705cm一1.
参考例 3 8.
1— ( t —ブトキシカルボニル） 一 7— [4— (3—エトキシプロボキシ） フエ ニル ] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル ( 1. 2 g) を酢酸ェチル （5 Om 1 ) に溶かし、 6 N塩酸 （1 Om l ) を加え、 8 0°C、 3 0分間加熱撹拌した。 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4一 （3 _エトキシプロボキシ） フ ェニル ] — 2, 3—ジヒドロ _ 1 H_ 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチ ル （0. 8 g) を黄色結晶として得た。
mp 99- 102°C.
'H-NMR(5 ppm, CDC13) 1.21 (3H, t, J=7.0Hz), 2.01-2. 13(2H, m), 2.88 (2H, t, J=4.7Hz), 3.41 (2H, t, J=4.7Hz), 3.51 (2H, q, J=7.0Hz), 3.62 (2H, t, J=6.2Hz), 3.81 (3H, s), 4. 10 (2H, t, J=6.2Hz), 4.78 (1H, br), 6.67 (1H, d, J=8.5Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 7.43-7.47 (3H, m), 7.73 (1H, s).
IR(KBr) レ ： 3374, 2949, 2868, 1699cm-'.
Anal, calcd. for C23H27 04: C, 72.42; H, 7. 13; N, 3.67. Found C, 72.24; H, 7.04; N, 3.67.
参考例 3 9
ぎ酸 (0. 1 1m l ) を無水酢酸 （0. 2 2m l ) に氷冷下滴下し、 窒素雰囲気 下、 5 0°Cで 2時間加熱撹拌した。 THF (2m l ) を加え、 氷冷下、 7— [4 一 （3—エトキシプロボキシ） フエニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベン ゾァゼピン一 4_カルボン酸メチル （0. 3 5 g) の THF (1 5m l ) 溶液を 滴下した。 室温で一晩撹拌後、 溶媒を留去した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 Ί — [4- (3—エトキシプロボ キシ） フエニル] — 1一ホルミル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピ ンー 4一力ルボン酸メチル （0. 3 6 g) を無色結晶として得た。
m 112- 113°C.
'H-N R((5 ppm, CDC13) 1.22 (3H, t, J=7.0Hz), 2.03-2.15(2H, m), 2.95 (2H, t, 4.8Hz), 3.52 (2H, q, J=7.0Hz), 3.63 (2H, t, J=6.3Hz), 3.84 (3H, s), 3.84 (2H, 1, J=4.8Hz), 4.13 (2H, t, J=6.3Hz), 7.01 (2H, d， J=8.8Hz), 7.17(1H, d, J=8.2Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.68 (1H, d, J-2.2Hz), 7.75 (1H, s), 8.53 (1H, s).
IR(KBr) レ： 2951, 2872, 】 709, 1678cm"1.
Anal, calcd. for C24H27N05 - 0.2^0: C, 69.78; H, 6.69; , 3.39. Found C, 69.98; H, 6.79; N, 3.28.
参考例 4 0
7— [4— (3—エトキシプロポキシ） フエニル] 一 1一ホルミル一 2, 3—ジ ヒドロ _ 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4 _カルボン酸メチル （0. 3 1 g) をメ 夕ノール （2 5m l ) 、 THF (2 5m l ) に溶かし、 I N水酸化ナトリウム水 溶液 （8m l ) を加え、 5 0° (：、 1. 5時間加熱撹拌した。 濃縮し、 水を加え、 1 N塩酸で中和した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4一 （3—エトキシプ ロポキシ） フエニル] 一 1一ホルミル— 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァ ゼピン— 4 _カルボン酸 （0. 3 g) を無色結晶として得た。 m 179- 181 .
'H-NMR(6 ppm, CDC13) 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 2.03-2.15(2H, m), 2.97 (2H, t, J=5.5Hz), 3.52 (2H, q, J=7.1Hz), 3.63 (2H, t, J=6.3Hz), 3.88 (2H, t, J=5.5Hz), 4.13(2H, t, J=6. OHz), 7.01 (2H, d, J-8.8Hz), 7.19(1H, d, J=8.1Hz), 7.52 (2H, d, J -8.8Hz), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8.1Hz), 7.69 (1H, d, J=2. OHz), 7.85 (1H, s), 8.55 (1H, s).
IR(KBr) v： 3036, 2870, 1682cm-'.
Anal, calcd. for C23H25N05: C, 69.86; H, 6.37; N, 3.54. Found C, 69.64; H, 6.32; N, 3.55.
参考例 41
7—ブロモ— 1— ( t—ブトキシカルボニル） —2, 3—ジヒドロ— 1H— 1— ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （1. 0 g) 、 3， 4ージエトキシフエ ニルほう酸 （0. 63 g) 、 1M炭酸カリウム水溶液 （8m 1 ) 、 エタノール （8 m l ) 、 トルエン （50m l ) の混合物をアルゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹 拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0. 12 g) を加 え、 アルゴン雰囲気下で一晩還流した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノへキサン） で精製し、 1一 ( t—ブトキシカルボニル） — 7— (3, 4—ジェトキシフエ二ル） —2, 3 - ジヒドロー 1H— 1—ベンゾァゼピン—4—カルボン酸メチル （1. 3 g) を無 色結晶として得た。
mp 168-173°C.
'H-NMR(5 ppm, CDC13) 1.45-1.53 (15H, m), 2.90 (2H, t， J=5. OHz), 3.68 (2H, br), 3.83 (3H, s), 4.09-4.23 (4H, m), 6.95 (1H, d, J=9.2Hz), 7.09-7.14 (2H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.74 (1H, s).
IR(KBr) v： 2980, 1705cm-'.
Anal, calcd. for CnH33N06: C, 69.36; H, 7.11 ; N, 3.00. Found C, 69.17; H, 7.11; N, 2.93.
参考例 42 1一 （ t—ブトキシカルボニル） — 7— (3, 4—ジエトキシフエニル） — 2, 3—ジヒドロー 1 H_ 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （1. 3 g) を酢酸ェチル （5 0m l ) に溶かし、 6 N塩酸 （1 0m l ) を加え、 8 0° (：、 1 時間加熱撹拌した。 1 N水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾 燥した。 溶媒を留去し、 7— (3, 4ージエトキシフエニル） — 2, 3—ジヒド ロー 1 H— 1一ベンゾァゼピン—4 _カルボン酸メチル （0. 7 g) を黄色結晶 として得た。
mp 159-164°C.
'H-NMR((5 ppm, CDC13) 1.43-1.52 (6H, m), 2.89 (2H, t, J =4.8Hz), 3.41 (2H, t, J=4.8Hz), 3.81 (3H, s), 4.08-4.22 (4H, m), 6.67(1H, d, J=8.4Hz), 6.92 (1H, d, J=9.2Hz), 7.03-7.07 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J=2, 2, 8.2Hz), 7.45 (1H, d, J=2.2Hz), 7.73 (1H, s).
IR(KBr) v： 3391, 2980, 1688cm—1.
Anal, calcd. for C22H25NO4-0.2H20: C, 71.21; H, 6.90; N, 3.77. Found C, 71.23; H, 6.88; N, 3.67.
参考例 43
ぎ酸 （0. 1 1m l ) を無水酢酸 （0. 2 2m l ) に氷冷下滴下し、 窒素雰囲気 下、 5 0 で 2時間加熱撹拌した。 TH.F (2m l ) を加え、 氷冷下、 7 _ (3, 4ージエトキシフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1 H_ 1—ベンゾァゼピン— 4 一力ルボン酸メチル （0. 3 5 g) の THF (2 0m l ) 溶液を滴下した。 室温 で一晩撹拌後、 溶媒を留去した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭 酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用 いて乾燥した。 溶媒を留去し、 7— (3, 4一ジエトキシフエニル） 一 1—ホル ミル一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル (0. 3 5 g) を無色結晶として得た。
mp 152-153°C.
Ή-NMR ( δ ppm, CDC13) 1.45-1.54 (6H, m), 2.95 (2H, t, J = 5.3Hz), 3.82-3.88 (5H, m), 4.10-4.24 (4H, m), 6.97 (1H, d, J=8.8Hz), 7.11-7.19(3H, m), 7.56 ( H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.67 (1H, d, J=2.2Hz), 7.76 (1H, s), 8.53 (1H, s).
IR(KBr) v： 2980, 1709, 1678cm"1.
Anal, calcd. for C23H26N05-0.2H20: C, 69.23; H, 6.42; N, 3.51. Found C, 69.39; H, 6.39; N, 3.48.
参考例 44
7 - (3, 4—ジエトキシフエ二ル） — 1—ホルミル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H _ 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （0. 3 3 g) をメタノール （2 5m l ) 、 THF (2 5m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （8m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 濃縮し、 水を加え、 1 N塩酸で中和した。 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を留去し、 7 _ (3, 4—ジエトキシフエ二ル） — 1—ホルミル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （0. 3 2 g) を無 色結晶として得た。
即 228-233t:(dec. ).
'H-NMR(6 ppm, CDC13) 1.49 (3H, t, J-7.0Hz), 1.50 (3H, t, J=7.0Hz), 2.97 (2H, t, J=5.5Hz), 3.88 (2H, t, J=5.5Hz), 4.11-4.24 (4H, m), 6.97(1H, d, J=8.7Hz), 7.11-7.21 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.7Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0Hz), 7.86 (1H, s), 8.55 (1H, s).
IR(KBr) レ： 2980, 1682, 1669cr'.
Anal, calcd. for C22H23N05: C, 69.28; H, 6.08; N, 3.67. Found C, 69.31； H， 6.23; N, 3.60.
参考例 4 5
7ーブロモ— 1—ホルミル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4 一力ルボン酸メチル （0. 2 5 g) 、 4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニルほ う酸 （0. 2 3 g) 、 1M炭酸カリウム水溶液 （2. 5m l ) 、 エタノール （2. 5m l ) 、 トルエン （2 5m l ) の混合物をアルゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間 撹拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0. 04 g) を 加え、 アルゴン雰囲気下で一晩還流した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル へキサン） で精製し、 7 一 [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1一ホルミル— 2, 3—ジヒド 口 _ 1 H— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （0. 2 3 g) を無色ォ ィルとして得た。
'H-NMR(0 pm, CDC13) 0.94 (3H, t, J=7.2Hz), 1.34-1. 5 (2H, m), 1.55-1.69 (2H, m), 2.94 (2H, t, J=5.0Hz)， 3.56 (2H, t, J=6.6Hz), 3.79-3.87 (7H, m), 4.18(2H, t, J=5.0Hz), 7.02 (2H, d, J=9.2Hz), 7.17(1H, d, J =8.4Hz), 7.48-7.58 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.75 (1H, s), 8.53 (1H, s).
IR(neat) レ ： 2938, 2870, 1713, 1682cm"1.
参考例 46
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1—ホルミル一 2, 3—ジヒ ドロ _ 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （0. 2 3 g) をメタ ノール （2 5m l ) 、 THF (2 5m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水溶 液 （5m l ) を加え、 5 5で、 1. 5時間加熱撹拌した。 濃縮し、 水を加え、 1 N塩酸で中和した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4— (2—ブトキシエト キシ） フエニル） — 1一ホルミル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—べンゾァゼピ ンー 4一力ルボン酸 （0. 24 g) を無色アモルファスとして得た。
Ή-ΝΜ(δ ppm, CDC13) 0.94 (3H, t, J二 7.3Hz), 1.27-1.45 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 2.97 (2H, t, J=4.9Hz), 3.57 (2H, t, J=6.8Hz), 3.80-3.90 (4H, m), 4.18(2H, t, J=4.9Hz), 7.06 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19(1H, d, J=8.2Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8.2Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0Hz), 7.85 (1H, s), 8.55 (1H, s). IR(KBr) v： 2955, 2934, 2867, 1682, 1669cm"1.
参考例 4 7
7—ブロモー 1 _ホルミル— 2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4 一力ルボン酸メチル （0. 2 g) 、 4一 [N- (2—エトキシェチル） —N—メ チルァミノ] フエニルほう酸 （0. 1 7 g) 、 炭酸カリウム （0. 2 g) 、 水 （1. lm 1 ) 、 エタノール （1. lm 1 ) 、 トルエン （1 0. 7m l ) の混合物をァ ルゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （0. 03 g) を加え、 アルゴン雰囲気下でー晚還流した。 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチルノへキサン） で精製し、 7— [4— [N- (2—エトキシェチル） 一 N_ メチルァミノ] フエ二ル] — 1一ホルミル _ 2, 3—ジヒドロ一 1 H_ 1—ベン ゾァゼピン—4—カルボン酸メチル （0. 22 g) を無色アモルファスとして得 た。
'H-NMR(^ ppm, CDC13) 1.21 (3H, t， J-7.0Hz), 2.91-2.97 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.52 (2H, q, J-7.0Hz), 3.58-3.63 (4H, m), 3.81-3.88 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 7.46-7.57 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.75 (1H, s), 8.52 (1H, s).
IR(KBr) v： 1707, 1678, 1610, 1503, 1358, 1261, 1234, 1196cm-'.
参考例 48
7 - [4一 [N- (2—エトキシェチル） —N—メチルァミノ] フエニル] — 1 —ホルミル— 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メ チル （0. 22 g) をメタノール （6. 6m l ) 、 THF (4. 4m l ) に溶か し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 （2. 2m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 濃縮し、 水を加え、 1N塩酸で中和した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4 一 [N— （2—エトキシェチル） —N—メチルァミノ] フエニル] 一 1ーホルミ ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルポン酸 （0. 1 8 g) を無色アモルファスとして得た。
'H-NMR(6 ppm, CDC13) 1.10 (3H, t, J=7.4Hz), 2.68-2.81 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.26-3.38 (2H, m), 3.44 (2H, q, J=7.0Hz), 3.54 (3H, s), 3.68-3.73 (2H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8Hz), 7.36 (1H, d, J=8.8Hz), 7.56-7.73 (4H, m), 7.86 (1H, s), 8.52 (1H, s).
IR(KBr) v 2975, 2876, 1678, 1611, 1503, 1312, 1431, 1292, 1273, 1194, 1117,
810cm'1.
参考例 49 7—ブロモ— 1—ホルミル一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンゾァゼピン一 4 一力ルボン酸メチル （0. 2 g) 、 4 - [N- (2—エトキシェチル） — N—ェ チルァミノ] フエニルほう酸 （0. 46 g) 、 1M炭酸カリウム水溶液 （3. 2 m l ) 、 エタノール （3. 2m l ) 、 トルエン （2 5m l ) の混合物をアルゴン 雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パ ラジウム （0. 03 g) を加え、 アルゴン雰囲気下で一晩還流した。 酢酸ェチル で抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル ノへキサン） で精製し、 7— [4— [N- (2—エトキシェチル） — N—ェチル ァミノ] フエニル] 一 1—ホルミル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼ ピン一 4一力ルボン酸メチル （0. 2 3 g) を緑色アモルファスとして得た。 Ή-NMR ( δ pm, CDC13) 1.17-1.26 (6H, m), 2.94 (2H, t, J=4.8Hz), 3.42-3.64 (8H, m), 3.82-3.87 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13(1H, d, J=8.1Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.54 (1H, dd, J=2.1, 8. 1Hz), 7.66 (1H, d, J=2.1Hz), 7.75 (1H, s), 8.51 (1H, s).
IR(KBr) v： 2973, 2868, 1709, 1678cm-'.
参考例 5 0
7 - [4一 [N— (2—エトキシェチル） —N—ェチルァミノ] フエニル] ー 1 —ホルミル _ 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メ チル （0. 2 3 g) をメタノール （2 5m l ) 、 THF (2 5m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （5. 5m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 濃縮 し、 水を加え、 1 N塩酸で中和した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、 7— [4一 [N 一 (2一エトキシェチル） 一 N—ェチルァミノ] フエニル] 一 1一ホルミル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （.0. 2 g) を淡緑 色結晶として得た。
mp 182-184°C.
Ή- MR ( δ ppm, CDC13) 1.17-1.30 (6H, m), 2.97 (2H, t, J=5.7Hz), 3.43-3.65 (8H, m)， 3.87 (2H, t, J=5.7Hz), 6.79 (2H, d, J=8.8Hz), 7.16(1H, d, J=8.4Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0Hz), 7.86 (1H, s), 8.54 (1H, s).
IR(KBr) レ ： 2973, 2872, 1682cm—1.
参考例 5 1
7—プロモー 1一ホルミル— 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4 —カルボン酸メチル （0. 25 g) 、 4— [N—ェチル _N_ (2—プロポキシ ェチル） ァミノ] フエニルほう酸 （0. 3 g) 、 1M炭酸カリウム水溶液 （2. 5m l) 、 エタノール （2. 5ml) 、 トルエン （25m l ) の混合物をァルゴ ン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0. 04 g) を加え、 アルゴン雰囲気下で一晩還流した。 酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルズへキ サン） で精製し、 7— [4_ [N—ェチルー N— （2—プロボキシェチル） アミ ノ] フエニル] — 1—ホルミル一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1 _ベンゾァゼピン 一 4_カルボン酸メチル （0. 3 1 g) を緑色オイルとして得た。
Ή-ΚΜ(δ pin, CDC13) 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.21 (3H, t, J=7.0Hz), 1.59- 1.66 (2H, m), 2.94 ( H, t, J=5.2Hz), 3.39-3.64 (8H, m), 3.82-3.87 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=9.0Hz), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 7.47 (2H, d, 9.0Hz)， 7.55 (1H, dd, J=2.0, 8.2Hz), 7.66 (1H, d, J=2.0Hz), 7.75 (1H, s), 8.52 (1H, s).
IR(neat) レ ： 2942, 2867, 1709, 1682cm"1.
参考例 52
7— [4— [N—ェチルー N— （2—プロボキシェチル） ァミノ] フエニル] 一 1—ホルミル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 メチル （0. 3 1 g) をメタノール （25m l ) 、 THF (25m l) に溶かし、 1N水酸化ナトリウム水溶液 （7m l ) を加え、 60° (：、 1. 5時間加熱撹拌し た。 濃縮し、 水を加え、 1 N塩酸で中和した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、 7— [4 - [N—ェチルー N— （2—プロボキシェチル） ァミノ] フエニル] — 1—ホル ミル— 2， 3—ジヒドロー 1H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （0. 2 9 g) を淡黄色結晶として得た。
mp 169-171で.
'H-NMR(5 pm, CDC13) 0.93 (3H, t, J=7.5Hz), 1. 1 (3H, t, J=7.0Hz), 1.56- 1.66 (2H, m), 2.96 (2H, t, J=5.0Hz), 3.39-3.62 (8H, m), 3.87 (2H, t, J=5.0Hz), 6.78 (2H, d, J=8.8Hz), 7.16 (1H, d, J=8.0Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0Hz), 7.84 (1H, s)， 8.54 (1H, s).
IR(KBr) v： 2967, 2870, 1680cm"1.
参考例 5 3
7 - (4一モルホリノフエニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピ ン— 4—カルボン酸メチル （0. 7 g) 、 ピリジン （1. 2m l ) を THF (5 Om l ) に溶かし、 メタンスルホン酸無水物 （1. 5 g) を加え、 窒素雰囲気下、 5 0°C、 3時間加熱撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサ ン） で精製し、 1—メタンスルホニル— 7— (4—モルホリノフエニル） — 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （0. 4 g) を淡黄色結晶として得た。
mp 224-226°C(dec. ).
'H-MR(5 ppm, CDC13) 2.78 (3H, s), 3.05 (2H, t, J=5.0Hz), 3.21-3.26 (4H, m), 3.85-3.92 (9H, m), 6.99 (2H, d, J=9.2Hz), 7.50-7.58 (3H, m), 7.63-7.69 (2H, m), 7.80 (1H, s).
IR(KBr) v： 2953, 1709cm"1.
参考例 54
1一メタンスルホニル— 7— (4—モルホリノフエニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1 一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル（0. 4 g) をメタノール（1 0 0m l ) 、 THF (1 0 0m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （1 0m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （5m l ) を追加し、 6 0°C、 1. 5時間加熱撹拌した。 濃縮し、 水を加え、 1 N塩酸で中 和した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 1一メタンスルホ二ルー 7— （4一モルホ リノフエニル） 一 2, 3—ジヒドロ一 1H— 1—ベンゾァゼピン一 4 _カルボン 酸 （0. 3 6 g) を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000092_0001
'H-NMR((5 pm, CDC13+CD30D) 2.79 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=5.1Hz), 3.21-3.26 (4H, m), 3.84-3.92 (6H, m), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.50-7.58 (3H, m), 7.64-7.68 (2H, m), 7.83 (1H, s).
IR(KBr) レ ： 2969, 2832, 1671cm"1.
Anal, calcd. for C22H24 205S： C， 61.66; H, 5.65; N, 6.54. Found C, 61.48; H, 5.81; , 6.25.
参考例 5 5
7 - (4一エトキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン _ 4_カルボン酸メチル （0. 2 5 g) 、 ピリジン （0. 6m l ) を THF (2 5m l ) に溶かし、 メタンスルホン酸無水物 （0. 6 7 g) を加え、 窒素雰囲気 下、 40°C、 一晩加熱撹拌した。 メタンスルホン酸無水物 （0. 1 3 g) を追加 し、 40°C、 4時間加熱撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し た。 溶媒を留去レ、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル へキサン） で精製し、 7— （4一エトキシフエニル） 一 1—メタンスルホ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （0. 1 4 g) を淡黄色結晶として得た。
mp 175-181°C.
'H-NMR(6 ppm, CDC13) 1.45 (3H, t, J-7.1Hz), 2.78 (3H, s), 3.05 (2H, t, J=4.9Hz), 3.84-3.89 (5H, m)， 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 6.98 (2H, d, J =8.8Hz), 7.49-7.57 (3H, m), 7.63 (1H, d， J=2.2Hz), 7.67 (1H, d, J=8.4Hz), 7.80 (1H, s).
IR(KBr) レ ： 2984, 1711 cm-1.
参考例 56
7 - (4一エトキシフエニル） 一 1—メタンスルホ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル（0. 1 4 g) をメタノール（2 5m l ) 、 THF (2 5m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （3m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 濃縮し、 水を加え、 1 N塩酸で中和した。 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去し、 7— (4—エトキシフエニル） 一 1—メタンスルホニル— 2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （0. 1 3 g) を淡黄色結晶として得た。
mp 237- 242t:(de ）.
'H-NMR(6 ppm, CDC13) 1. 6 (3H, t, J=7.0Hz), 2.81 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=5.9Hz), 3.89 (2H, t, J = 5.9Hz), 4.10 (2H, q, J-7.0Hz), 6.99 (2H, d, J-8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.65 (1H, d, J=2.0Hz), 7.70 (1H, d， J=8.4Hz), 7.91 (1H, s).
IR(KBr) レ ： 2984, 1669cm .
参考例 5 7
7 - [4一 （2—エトキシエトキシ） フエニル] — 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1 一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （0. 2 5 g) 、 ピリジン （0. 5 m 1 ) を THF (3 0m l ) に溶かし、 メタンスルホン酸無水物 （0. 6 g) を加 え、 窒素雰囲気下、 5 0°C、 一晩加熱撹拌した。 メタンスルホン酸無水物 （0.
1 g) を追加し、 50°C、 2時間加熱撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを 用いて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル へキサン） で精製し、 7— [4— （2—エトキシエトキシ） フエニル]
- 1一メタンスルホニル一 2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一 カルボン酸メチル （0. 1 3 g) を淡黄色結晶として得た。
mp 143-146°C.
'H-NMR(<5 ppm, CDC13) 1.27 (3H, t， J=6.9Hz), 2.78 (3H, s), 3.06 (2H, t, J=5.2Hz), 3.63(2Ht q, J = 6.9Hz), 3.81-3.89 (7H, m), 4.19(2H, t, J=4.9Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.49-7.57 (3H, m), 7.64(1H, d, J=2.0Hz), 7.68 (1H, d, J=8.4Hz), 7.81 (1H, s).
IR(KBr) レ ： 2932, 2872, 1709cm-'. 参考例 58
7— [4一 （2—エトキシエトキシ） フエニル] _ 1—メタンスルホ二ルー 2,
3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンゾァゼピン— 4 _カルボン酸メチル（0. 1 3 g) をメタノール （2 0m l ) 、 THF (2 0m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 （3m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 濃縮し、 水を加え、 1 N塩酸 で中和した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 Ί— [4- (2—エトキシエトキシ） フエニル] — 1—メタンスルホニル一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼ ピン— 4一力ルボン酸 （0. 1 2 g) を淡黄色結晶として得た。
即 222-225°C.
'H-NMR(6 ppm, CDC13) 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 2.81 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=5.1Hz), 3.63 (2H, q, J=7.1Hz), 3.81-3.91 (4H, m), 4.19(2H, t, J=4.8Hz)， 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.57 (1H, dd, J=2.2, 9.0Hz), 7.64 (1H, d, J=2.2Hz), 7.67 (1H, d, J=9.0Hz), 7.90 (1H, s).
IR(KBr) レ： 2978, 2872, 1694, 1669cm-'.
参考例 5 9
7 - [4 - (3—エトキシプロポキシ） フエニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （0. 4 g) 、 ピリジン （0. 7 5 m l ) を THF (3 5m l ) に溶かし、 メタンスルホン酸無水物 （0. 9 2 g) を加え、'窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 メタンスルホン酸無水物 （0. 2 5 g) を追加し、 5 0 、 一晩加熱撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用 いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチルノへキサン） で精製し、 7— [4一 （3—エトキシプロボキシ） フエ二 ル] 一 1一メタンスルホ二ルー 2, 3—ジヒドロー： LH— 1—ベンゾァゼピン一
4—カルボン酸メチル （0. 2 6 g) を淡黄色結晶として得た。
m 127-129°C.
Ή-ΝΜ((5 ppm, CDC13) 1.22 (3H, t, J=7.0Hz), 2.02-2.15(2H, m), 2.78 (3H, s), 3.05 (2H, t, J=5.5Hz), 3.51 (2H, q, J=7.0Hz), 3.62 (2H, t, J=6.2Hz), 3.85 (3H, s), 3.86 (2H, t, J=5.5Hz), 4.12 (2H, t, J=6.2Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.51 (2H, d, 8.8Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.63(1H, d, J=2.2Hz), 7.67 (1H, d, J=8.4Hz), 7.80 (1H, s).
IR(KBr) レ ： 2951, 2872, 171 Ι Γ1·
参考例 6 0
7— [4— (3—ェトキシプロボキシ） フエニル] 一 1—メタンスルホ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 Η— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル（0. 2 2 g) をメタノール （2 5m l ) 、 THF (2 5m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 （5m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 濃縮し、 水を加え、 1 N塩酸 で中和した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4— (3—エトキシプロボキシ） フエニル] — 1一メタンスルホニル— 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼ ピン一 4一力ルボン酸 （0. 2 3 g) を淡黄色結晶として得た。
mp 210-212 :.
Ή-NMR ( δ ppm, CDC13) 1.22 (3H, t, J=7.2Hz), 2.03-2.15(2H, m), 2.81 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=5.5Hz), 3.52 (2H, q, J=7.2Hz), 3.63 (2H, t, J=6.0Hz), 3.89 (2H, t, J=5.5Hz), 4.13(2H, t, J=6.2Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8Hz), 7.57 (1H, dd, J = l.8, 8.4Hz), 7.65 (1H, d, J = l.8Hz), 7.69 (1H, d, J=8.4Hz), 7.91 (1H, s).
IR(KBr) レ ： 3036, 2870, 1671cr'.
Anal, calcd. for C23H27N06S： C, 62.00; H, 6.11; N, 3.14. Found C, 62.17; H, 5.99; N, 3.17.
参考例 6 1
7—ブロモー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロ _ 1一ベンゾァゼピン一 5—オン (0. 6 8 g) を炭酸ジメチル（1 5m l ) に溶かし、 ナトリウムメトキシド （0. 9 2 g) を加え、 窒素雰囲気下、 8時間還流した。 氷水中に注ぎ、 1 N塩酸を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 淡黄色オイル （0. 8 8 g) を得た。 THF (30m l ) に溶かし、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 1 g) を一 40 で加えた。 さらにメタノール （3m l) を滴下し、 一 1 5 で 1時間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣を THF (25m l ) に溶 かし、 トリェチルァミン （0. 7m l ) を加え、 氷冷下、 塩化メタンスルホニル (0. 6m l ) を滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌後、 DBU (2. 5 m l ) を室温で滴下し、 30分間還流した。 溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用い て乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル /へキサン） で精製し、 7—プロモー 1—メトキシカルボ二ルー 2, 3 - ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 3 g) を無 色結晶として得た。
m 135-136°C.
Ή-ΝΜ(δ ppm, CDC13) 2.92 (2H, t, J=5.1Hz), 3.70 (2H, br), 3.74 (3H, s)， 3.82 (3H, s), 7.26 (1H, br), 7.42 (1H, dd, J-2.2, 8.4Hz), 7.56-7.57 (2H, m).
IR(KBr) v： 2951, 1713cm—'.
Anal, calcd. for C14H14BrN04: C, 49.43; H, 4.15: N, 4.12. Found C, 49.53; H, 4.08; N, 4.06.
参考例 62
7—ブロモー 1—メトキシカルボ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1 _ベンゾァ ゼピン— 4—カルボン酸メチル（0. 3 g) 、 4—モルホリノフエニルほう酸（0. 22 g) 、 1M炭酸カリウム水溶液 （2. 5m l ) 、 エタノール （2. 5m l ) 、 トルエン （25m l ) の混合物をアルゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0. 04 g) を加え、 アル ゴン雰囲気下で一晩還流した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 1ーメトキシ 力ルポ二ルー 7— (4—モルホリノフエニル） —2, 3—ジヒドロー 1H— 1— ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （0. 31 g) を淡黄色結晶として得た。 mp 216-220t:(dec. ).
'H -薩 R(6 ppm, CDCI3) 2.94 (2H, t, J=5.4Hz), 3.20-3.25 (4H, m), 3.75 (2H, br), 3.76 (3H, br), 3.83 (3H, s), 3.87-3.92 (4H, m), 6.99 (2H, d, J=9. OHz), 7.39 (1H, br), 7.50-7.55 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.73 (1H, s).
IR(KBr) v： 2953, 1713cm .
Anal, calcd. for C.4H26N2O5'0.2H20: C, 67.65; H, 6.25; N, 6.57. Found C, 67.50; H, 6.10; N, 6.58.
参考例 6 3
1—メトキシカルボニル _ 7— （4—モルホリノフエニル） — 2, 3—ジヒドロ — 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （0. 3 1 g) をメタノ一 ル （40m l ) 、 THF (6 0m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（5 m 1 ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 1 N水酸化ナ卜リゥム水溶液 （ 2. 5m l ) を追加し、 室温で一晩撹拌した。 濃縮し、 1 N塩酸で中和した。 析出した結晶を ろ取、水洗し、 1—メトキシカルボニル— 7 - (4—モルホリノフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ _ 1 H— 1—ベンゾァゼピンー4一力ルボン酸 （0. 2 9 g) を無 色結晶として得た。
mp 274-279°C(dec. ).
'H-MR(6 ppm, DMS0-d6) 2.78 (2H, t-like), 3.16-3.18(4H, m), 3.60 (2H, br), 3.66 (3H, s), 3.75-3.77 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.6Hz), 7.40 (1H, d, J=8.4Hz), 7.58-7.69 (4H, m), 7.79 (1H, s), 12.65 (1H, br).
IR(KBr) ソ： 2969, 1705, 1678cm"1.
Anal, calcd. for C23H24N20s-0.5H20: C, 66.17; H, 6.04; N, 6.71. Found C, 66.15; H, 5.74; , 6.68.
参考例 64
4 - (4—プロモー 2 _ホルミルフエニル） ァミノ酪酸ェチル （3.16g) 及びト シルクロリド （2.88g) をピリジン （10.0ml) に溶解させ、 その混合物を 5 0°Cで 6 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 1 N塩酸及び飽和食塩水 でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （150g、 へキサン：酢酸ェ チル =6 ： 1→4 ： 1) で精製し、 4一 （4一ブロモ _ 2—ホルミルフエニル） -4- [ (4一メチルフエニル） スルホニル] ァミノ酪酸ェチル （1.47g、 31¾) を茶色オイルとして得た。
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.23 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.77 (2H, quint, J=7.2Hz), 2.35 (2H, t, J=7.1Hz), 2.45 (3H, s), 3.27-3.38 (1H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.09 (2H, q, J=6.9Hz), 6.60 (1H, d, J=8.6Hz)， 7.29 (2H, d， J=9.2Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 8.15 (1H, d, J=2.6Hz), 10.35 (1H, s).
IR (KBr) 1732, 1694, 1474, 1377, 1350, 1184, 1163, 723, 655, 579 cm"1. 参考例 65
4— (4 _ブロモ _ 2—ホルミルフエニル） —4— [ (4—メチルフエニル） スルホニル] ァミノ酪酸ェチル （U56mg) を tーブ夕ノール及びトルエンの混合 溶媒 （1:10、 v/v、 66.0ml) に溶解させ、 室温で t—ブトキシカリウム （384mg) を加えた。 その混合物を 100°Cで 1時間撹拌した。 1 N塩酸を加えて、 弱酸性 溶液にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （75g、 へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) で精製し、 7_ブロモ— 1 _ [ (4—メチルフエニル） スルホニル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1H_ 1—ベンズァゼピン一 4—カルボン酸ェチル （413mg、 30¾) を黄色ァモル ファスとして得た。
NMR (200MHz, CDC13) δ 1.29 (3Η, t, J=7.2Hz), 2.35 (3H, s)， 2.86 (2H, td, J=5.8, 1.4Hz), 3.87 (2H, t, J=6.1Hz), 4.19 (2H， q, J=7.1Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0Hz), 7.15-7.19 (1H, m), 7.39-7.55 (5H, m).
IR (KBr) 1709, 1485, 1350, 1246, 1194, 1163, 1090, 710, 696, 662 cm'1. 参考例 66
4— (4—モルホリノ） フエニルホウ酸 （278mg) と 7—プロモー 1一 [ (4— メチルフエニル） スルホニル] _2， 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン 一 4一力ルボン酸ェチル （403mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 10、 v/v、 18.0ml) に溶解させ、 炭酸カリウム （297mg) を加えた。 この混合物をアル ゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラ ジゥム （41mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 13時間加熱還流をした。 反応混合 物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （45g、 へキサン：酢酸ェチル =4： 1→3 ： 1) で精製し、 1 一 [ (4一メチルフエニル） スルホニル] —7— [4— （4—モルホリノ） フエ ニル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1 H_ 1—ベンズァゼピン一 4—カルボン酸ェチル (460mg、 96¾) を黄色結晶として得た。
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.30 (3Η, t, J=7.2Hz), 2.34 (3H, s), 2.87 (2H, t, J=5.3Hz), 3.23 (4H， t, J=4.9Hz), 3.90 (4H, t, J =4.8Hz), 3.90-3.95 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.1Hz), 6.99 (2H, d, J=9.0Hz), 7.12 (2H, d, J=8.2Hz), 7.36 (1H, s), 7.45 (2H, d, J =8.4Hz), 7.53 (2H, d, J-8.6Hz), 7.46-7.68 (3H, m).
IR (KBr) 1705, 1609, 1493, 1348, 1233, 1161, 1123, 1092, 932, 818, 671 cm"1. 参考例 67
7 - [4一 （4—モルホリノ） フエニル] —2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1 _ベ ンズァゼピン— 4—カルボン酸メチル （369mg) を THF (10.0ml) に溶解させ、 ピリジン （0.11ml) 及びァセチルクロリド （0.086ml) をそれぞれ室温及び 0 :で 加えた。 混合物を室温で 30分間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 1—ァセチル—7— [4- (4一モルホリノ） フエニル] -2, 3—ジヒドロー 1H— 1—ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸メチル（400mg、 97¾) を淡黄色アモルファスとして得た。
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 2.05 (3Η, s)， 2.74-3.19 (3H, m), 3.24 (4H, t, J=4.8Hz), 3.83 (3H, s), 3.90 (4H, t, J=4.8Hz), 4.73-4.85 (1H, m), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.23 (1H, d， J=8.2Hz), 7.54 (2H， d, J=8.8Hz), 7.51-7.56 (1H, m), 7, 67 (1H, d, J=l.8Hz), 7.74 (1H, s).
IR (KBr) 1709, 1659, 1609, 1497, 1389, 1233, 1123 cm"'.
参考例 68
1—ァセチルー 7— [4- (4—モルホリノ） フエニル] —2， 3—ジヒドロ - 1 H- 1—ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸メチル（394mg)を THF及びエタ ノールの混合溶媒 （1:1、 v/v、 10. Oml) に溶解させ、 1N水酸化ナトリウム水溶 液 （3.0ml) を加え、 室温で 12時間撹拌した。 1N塩酸を加えて、 弱酸性溶液に した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧下、 留去し、 1一ァセチルー 7 _ [4— (4—モルホリノ） フエニル] -2, 3—ジヒドロー 1H_ 1—ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸（372mg、 98¾) を淡黄色結晶として得た。
Ή NMR (200MHz, DMSO— d6) δ 1.95 (3Η, s)， 2.75 (3H, br), 3.17 (4H, t, J=4.7Hz), 3.76 (4H, t, J=4.8Hz), 4.54 (1H, br), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.46 (1H, d, J=8.2Hz), 7.63-7.72 (4H, m), 7.88 (1H, s).
参考例 69 "
アントラニル酸メチル （247.8g、 1.30mol) を THF (500ml) に溶解させ、 ピ リジン （205.7g、 2.60ml) とトシルクロリド （260.2g、 1.37mol) を室温でそれぞ れ加え、 14. 5時間 （終夜） 撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル、 水を加え、 抽出し、 有機層を 1N塩酸、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた結晶を酢酸ェチル、 I PE (ィ ソプロピルエーテル） で洗浄し、 白色結晶として N—トシルアントラニル酸メチ ル （348.0g) を得た。 母液を同様に処理をして N—トシルアントラニル酸メチル (32.4g) を得た。 収量 380.4g (96¾) 。
mp 111-112°C.
Ή NMR (CDC13, 200MHz) δ 2.36 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.03 (1H, td， J = 7.6, 1.7Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0Hz), 7.45 (1H, td, J = 7.9, 1.5Hz), 7.67-7.78 (1H, m), 7.75 (2H, d, J=8.4Hz), 7.92 (1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 10.63 (1H, brs). IR (KBr) 3173, 1688, 1493, 1260, 1161, 1090, 567 cm—1.
参考例 70
N-トシルアントラニル酸メチル（100g、 328mmol)及び酢酸ナトリウム（29.6g、 361画 1)を 85%酢酸溶液 (1000ml)で懸濁させ、室温で臭素 (21.0ml、 408mmol) の 85%酢酸溶液 （100ml) を滴下した。 混合物を 70 で 2時間攪拌した。 チォ 硫酸ナトリウム 5水和物を室温で加え、 過剰の臭素を還元した。 減圧下濃縮し、 水及び酢酸ェチルを加え、 分液した。 有機層を炭酸カリウム水溶液、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られ た結晶を I P Eで洗浄し、 白色結晶として 5—プロモー N—トシルアントラニル 酸メチル （116.6g) を得た。 母液を同様に処理して 5—プロモー N—トシルアン トラニル酸メチル （6.9g) を得た。 収量 123.5g (98¾) 。
m 】23-】24 .
'H醒 (CDC13, 200MHz) δ 2.38 (3Η, s), 3.89 (3H, s), 7.24 (2H, d, J=9.2Hz)， 7.53 (1H, d'd, J=8.8, 2.2Hz), 7.61 (1H, d, J=8.6Hz), 7.73 (2H, d, J=8.0Hz), 8.03 (1H, d, J=2.2Hz), 10.52 (1H, brs).
参考例 7 1
4—プロポキシフエニルホウ酸 （746mg) と 7—ブロモー 1 _ ( t—ブトキシカ ルポニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1H— 1—ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸メ チル （1320mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 1 0、 v/v、 42.0ml) に溶 解させ、 炭酸カリウム （1145mg) を加えた。 この混合物をアルゴン雰囲気下、 室 温で 30分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （160mg) を 加え、 アルゴン雰囲気下で 14. 5時間加熱還流をした。 反応混合物を酢酸ェチ ルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （75g、 へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 1一 （ t一ブトキシカル ポニル） 一 7— (4—プロポキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—べ ンズァゼピン一 4一力ルボン酸メチルを黄色アモルファスとして得た。 得られた 1— ( t—ブトキシカルボニル） — 7— （4一プロポキシフエニル） — 2， 3— ジヒドロ— 1H— 1—ベンズァゼピン—4 _カルボン酸メチルを酢酸ェチル (80ml) に溶解させ、 6N塩酸 （20ml) を室温で加え、 その混合物を 1 00°Cで 30分間撹拌した。 1 N水酸化ナトリゥム及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 用いて、 中和した。 有機層を分液し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽 和食塩水でそれぞれ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 得られた結晶を酢酸ェチルズへキサンで洗浄し、 7— （4一プロポキシ フエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1H— 1—ベンズァゼピン— 4—力ルポン酸メ チル （947mg) を黄色結晶として得た。 母液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（15g、へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製し、 目的物（U7mg) を得た。 収量 1094mg (94¾) 。
Figure imgf000102_0001
'Η匪 R (200MHz, CDC13) 6 1.05 (3H, t, J=8.1Hz), 1.83 (2H, sextet, J-7.0Hz), 2.88 (2H, t, J =4.4Hz), 3.40 (2H, t, J=4.8Hz), 3.81 (3H, s), 3.96 (2H, t, J=6.6Hz), 6.67 (1H, d, J=8.4Hz), 6.90-6.98 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4Hz), 7.46 (1H, d, J = l.8Hz), 7.73 (1H, s).
IR (KBr) 3384, 2963, 1698, 1609, 1499, 1269, 1242, 1209, 1177, 818 cm"
Anal. Calcd. for C2lH23N03 (0.1H20 additive)： C, 74.36; H, 6.89; N, 4.13. Found: C, 74.31; H, 6.81； , 4.10.
参考例 72
ギ酸 （0.32ml) を無水酢酸 （0.65ml) に 0°Cで加え、 60 :で 2時間攪拌した。 空冷した後、 THF (10ml) で希釈した。 Ί一 ( 4—プロポキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1H— 1一ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸メチル（520mg) を T HF (10ml) に溶解させ、 先に調製したギ酸無水物 THF溶液に 0 で滴下した。 混合物を室温で 1. 5時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を酢酸ェチルで 希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 得られた結晶を酢酸 ェチルノへキサンで洗浄し、 1 _ホルミル— 7— (4—プロポキシフエニル） 一
2, 3—ジヒドロ— 1H_ 1—ベンズァゼピン—4—カルボン酸メチル （563mg) を白色結晶として得た。 '
mp 151.5-153°C. 'Η丽 R (200MHz, CDC13) δ 1.07 (3H, t, J=7.5Hz), 1.85 (2H, sextet, J=7.1Hz), 2.92 (2H, t, J=5.1Hz), 3.84 (3H, s), 3.85 (2H, t, J=5.5Hz),
3.98 (2H， t, J=6.6Hz), 6.98-7.02 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=8.0Hz), 7.48-7.54 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J-8.2, 2.2Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0Hz), 7.76 (1H, s), 8.53 (1H, s).
IR (KBr) 1709, 1678, 1497, 1358, 1236, 1192, 824 cm"1. Anal. Calcd. for C„'04: C, 72.31; H, 6.34; , 3.83. Found: C, 72.35; H,
6.45; N, 3.83.
参考例 7 3
7 - (4一プロポキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼ ピン一 4_カルボン酸メチル （431mg) を THF (15.0ml) に溶解させ、 ピリジン (1.0ml) を加え、 THF (5.0ml) に溶解したメタンスルホン酸無水物 （1. llg) を室温で加えた。 混合物を 5 0 で 1 5時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチル で希釈し、 水、 1 N塩酸、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 得られた結晶を酢酸ェチルで洗 浄し、 1ーメチルスルホニル— 7— （4—プロポキシフエニル） — 2, 3—ジヒ ドロ— 1 H_ 1—ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸メチル（238mg)を白色結晶と して得た。 母液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （15g、 へ キサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、 目的物を得た。 得られた 1ーメチルス ルホニル— 7— (4—プロポキシフエニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—べ ンズァゼピン— 4一力ルボン酸メチルを合わせ、 THF及びエタノールの混合溶 媒 （1:1、 v/v、 40ml) に溶解させ、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （14.0ml) を加 え、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応混合物を若干濃縮し、 1 N塩酸を加えて、 弱 酸性溶液にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水でそれぞ れ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 得られた 結晶を酢酸ェチル へキサンで洗浄し 1 _メチルスルホニルー 7— （4一プロボ キシフエニル） — 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン— 4一力ルボン 酸 （273nig、 53%) を白色結晶として得た。
mp 261-263°C(dec. ).
. Ή NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.76 (2H, sextet, J=7.0Hz), 2.91 (2H, t - like), 3.08 (3H, s), 3.71 (2H, t - like), 3.98 (2H, t, J=6.6Hz), 7.02 (2H, d, J=8.6Hz), 7.51 (1H, d, J=8.4Hz), 7.61-7.65 (1H, m),
7.67 (2H, d, J=8.8Hz), 7.75 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=l.4Hz).
IR (KBr) 1669, 1499, 1435, 1341, 〗 273， 1248, 1144, 970, 824, 787 cm"1. Anal. Calcd. for C21H23N05S (0.2H20 additive)： C, 62.27; H, 5.82; , 3.46. Found: C, 62.17; H, 5.87; N, 3.45.
参考例 Ί 4
1—ホルミル— 7— （4—プロポキシフエニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン— 4—カルボン酸メチル（501mg) を THF及びエタノールの 混合溶媒（1:1、 v/v、 24. Oml) に溶解させ、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (15. Oml) を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応混合物を若干濃縮し、 1 N塩酸を加えて、 弱酸性溶液にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水でそれ ぞれ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 得られ た結晶を酢酸ェチル へキサンで洗浄し、 1一ホルミル一 7— (4—プロポキシ フエ二ル） — 2， 3—ジヒドロ— 1 H— 1 _ベンズァゼピン— 4 _カルボン酸 (482mg) を白色結晶として得た。
mp 215-217°C.
'H删 R (200MHz, DMS0-d6) δ 1.03 (3H, t, J=7.4Hz), 1.71-1.84 (2H, m), 2.79 (2H, t, J=5.4Hz), 3.75 (2H, t， J=5.6Hz), 3.98 (2H, t, J=6.5Hz), 7.00 (2H, d, J =8.8Hz), 7.34 (1H, d, J=8.4Hz), 7.59-7.65 (3H, m)， 7.73 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = l.6Hz), 8.53 (1H, s).
IR (KBr) 1701, 1682, 1644, 1501, 1366, 1294, 1256, 1233, 1186, 820 cm- Anal. Calcd. for C21H21N04: C, 71.78; H, 6.02; , 3.99. Found: C, 72.08; H, 6.12; N, 4.06.
参考例 7 5
4—ェトキシ— 3—フルオロフェニルホウ酸 （754mg) と 7—ブロモ— 1一 （ t —ブトキシカルポニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4 _ カルポン酸メチル （1305mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 1 0、 v/v、 42. Oml) に溶解させ、 炭酸カリウム （1132mg) を加えた。 この混合物をアルゴン 雰囲気下、 室温で 30分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジゥ ム （158mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 1 0時間加熱還流をした。 反応混合物を 酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （75g、 へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 1一 （ t—ブト キシカルポニル） 一 7— （4—エトキシ— 3—フルオロフェニル） 一 2， 3—ジ ヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン—4—カルボン酸メチルを黄色アモルファス として得た。 得られた 1— ( t—ブトキシカルポニル） — 7— （4一エトキシー 3—フルオロフェニル） — 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 1 _ベンズァゼピン一 4— カルボン酸メチルを酢酸ェチル （80ml) に溶解させ、 1 N塩酸 （15ml) を室温で 加え、 その混合物を 1 0 0 °Cで 1時間撹拌した。 1 N水酸化ナトリゥム及び飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて、 中和した。 酢酸ェチルを加え、 有機層を分 液し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （50g、 へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→4 ： 1→2 ： 1) で精製し、 7— (4 _エトキシ— 3—フルオロフェニル） — 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 1一ベンズァゼピン— 4—カルボン酸メチル （1007mg、 86¾) を黄色結晶と して得た。 '
即 134-137°C.
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.47 (3Η, t, J=7. OHz), 2.89 (2H, t, J=4.4Hz), 3.41 (2H, q, J=4.8Hz), 3.81 (3H, s), 4.14 (2H, q, J=7. 1Hz), 4.63 OH, brs), 6.67 (1H, d, J=8.2Hz), 6.94-7.03 (1H, m), 7. 19-7.31 (3H, m), 7.44 (1H, d, J=2.2Hz), 7.71 (1H, s).
IR (KBr) 3385, 1696, 1624, 1503, 1478, 1435, 1312, 1292, 1235, 1211, 1173 cm"1.
Anal. Calcd. for C20H20FN03: C, 70.37; H, 5.91; , 4.10. Found: C, 70.35; H, 5.73; N, 4.03.
参考例 7 6
ギ酸 （0.31ml) を無水酢酸 （0.63ml) に O :で加え、 6 0 °Cで 2時間攪拌した。 空冷した後、 THF (10ml) で希釈した。 7— (4—エトキシー 3—フルオロフ ェニル） — 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸メチ ル （510mg) を THF (10ml) に溶解させ、 先に調製したギ酸無水物 TH F溶液に 0°Cで滴下した。 混合物を室温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を 酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水でそれ ぞれ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 得られ た結晶を酢酸ェチル /へキサンで洗浄し、 Ί— (4一エトキシー 3—フルオロフ ェニル） 一 1—ホルミル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1一ベンズァゼピン— 4一 カルボン酸メチル （490mg、 89 ) を白色結晶として得た。
即 126-127.5°C.
Ή MR (200MHz, CDC13) δ 1. 9 (3H, t, J=7.0Hz), 2.95 (2H, td, J=5.5, 1.1Hz), 3.83-3.88 (2H, m), 3.84 (3H, s)， 4.17 (2H, q, J=7. 1Hz), 7.05 (1H, t, J=8.7Hz), 7. 19 (1H, d, J=8.0Hz), 7.28-7.37 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.66 (1H, d, J=2.2Hz), 7.75 (1H, s), 8.54 (1H, s).
IR (KBr) 1707, 1674, 1501, 1269, 1236 cm—1.
Anal. Calcd. for C21H20FN04: C, 68.28; H, 5.46; , 3.79. Found: C, 68.18; H, 5.52; N, 3.70.
参考例 7 7
7 - (4一エトキシ一 3—フルオロフェニル） — 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 1 一ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （345mg) を THF (10. Oml) に溶解さ せ、 ピリジン （0.82ml) を加え、 THF (5.0ml) に溶解したメタンスルホン酸無 水物 （880mg) を室温で加えた。 混合物を室温で 3 7. 5時間撹拌した。 反応混合 物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 1 N塩酸、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 得られた結晶を 酢酸ェチル /へキサンで洗浄し、 7— （4一エトキシー 3 _フルオロフェニル） 一 1—メテルスルホニル _ 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4一 カルボン酸メチル （193mg) を白色結晶として得た。 母液を濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （15g、 へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 目的物を得た。 得られた 7— （4一エトキシ— 3—フルオロフェニル） _ 1—メ チルスルホニルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン— 4一力ルボン 酸メチルを合わせ、 THF及びエタノールの混合溶媒 （1:1、 v/v、 10. Oml) に溶 解させ、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （3.6ml) を加え、 室温で 1 6. 5時間撹拌 した。 反応混合物を若干濃縮し、 1 N塩酸を加えて、 弱酸性溶液にした後、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 得られた結晶を酢酸ェチルズへキ サンで洗浄し、 7— (4—エトキシ— 3—フルオロフェニル） _ 1ーメチルスル ホニル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸（213mg、 52¾) を白色結晶として得た。
mp 237-239°C.
Ή NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 1.38 (3H, t, J=7.0Hz), 2.90 (2H, t, J=5.4Hz), 3.09 (3H, s), 3.70 (2H, t, J=4.8Hz), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 7.23 (1H, d, J=8.9Hz), 7.50-7.56 (2H, m), 7.63-7.71 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = l.6Hz).
IR (KBr) 1686, 1669, 1622, 1499, 1350, 1271, 1150, 970, 801, 783 cm"1.
Anal. Calcd. for C20H20FN05S (0.3H20 additive)： C, 58.47; H, 5.05; N, 3.41. Found: C, 58.50; H, 4.94; N, 3.44.
参考例 78
7— （4 _エトキシ— 3 _フルオロフェニル） 一 1—ホルミル— 2， 3—ジヒ ドロ— 1H— 1—ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸メチル（441mg)を THF及び エタノールの混合溶媒 （1:1、 v/v、 20.0ml) に溶解させ、 1 N水酸化ナトリウム 水溶液 （12.0ml) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物を若干濃縮し、 1N塩酸を加えて、 弱酸性溶液にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及 び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下、 留去し、 得られた結晶を酢酸ェチル へキサンで洗浄し、 7— （4ーェトキ シー 3—フルオロフェニル） — 1—ホルミル一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベ ンズァゼピン— 4一力ルボン酸 （435mg) を白色結晶として得た。
mp 220-222°C.
Ή NMR (200MHz, DMSO- d6) 6 1.37 (3H, t， J=7.0Hz), 2.74 (2H, 卜 like), 3.71 (2H, t一 like), 4.16 (2H, q, J=6.9Hz), 7.24 (1H, t, J=8.8Hz), 7.41 (1H, d, J=8.4Hz), 7.53-7.58 (1H, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.99 (1H, d-like), 8.53 (1H, s).
IR (KBr) 1705, 1655, 1499, 1362, 1304, 1292, 1273, 1231, 1217, 1196, 1134, 816 cm"1.
Anal. Calcd. for C20Hl8FN04 (0.2H20 additive)： C, 66.92; H, 5.17; N, 3.90. Found: C, 66.80; H, 5.28; N, 3.81.
参考例 7 9
4一 [ (2—メチルチオ） エトキシ] フエニルホウ酸 （760mg) と 7—プロモー 1一 （ t—ブトキシカルボニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピ ン— 4一力ルボン酸メチル （l lmg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 1 0、 v/v、 36. Oml) に溶解させ、 炭酸カリウム （990mg) を加えた。 この混合物を アルゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィン パラジウム （138mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 1 0時間加熱還流をした。 反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （50g、 へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→4 ： 1) で精製し、 1— ( t—ブトキシカルボニル） 一 7— [4- (2—メチルチオ） エトキシフエ 二ル] — 2， 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸メチル (1370mg、 98¾) を白色結晶として得た。
m 142.5-143.5°C.
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.50 (9H, s)， 2.24 (3H, s), 2.89-2.95 (4H, m), 3.63-3.70 (2H, br), 3.84 (3H, s), 4.21 (2H, t, J=6.8Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.46-7.58 (5H, m), 7.74 (1H, s).
IR (KBr) 1703, 1497, 1391, 1238, 1163 cm"1.
Anal. Calcd. for C26H31N05S： C, 66.50; H, 6.65; N, 2.98. Found: C, 66.27; H, 6.68; , 3.04.
参考例 80
1 - ( t一ブトキシカルボニル） — 7— [4- (2—メチルチオ） エトキシフ ェニル] 一 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸メチ ル （1320mg) を酢酸ェチル （80ml) に溶解させ、 1 N塩酸 （15ml) を室温で加え、 その混合物を 9 0°Cで 1. 5時間撹拌した。 1 N水酸化ナトリウム及び飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を用いて、 中和した。 酢酸ェチルを加え、 有機層を分液し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 得られた結晶を酢酸ェチルノ へキサンで洗浄し、 7— [4— (2—メチルチオ） エトキシフエニル] — 2, 3 —ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4 _カルボン酸メチル（910mg) を黄色 結晶として得た。 母液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （20g、 へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 7— [4— （2—メチル チォ） エトキシフエニル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H_ 1—ベンズァゼピン— 4 —カルボン酸メチル （llOmg) を黄色結晶として得た。 収量、 1020mg (98%)。 m 114.5-117°C.
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 2.24 (3H, s), 2.89 (2H, t, J=4.2Hz), 2.91 (2H, t, J=6.8Hz), 3.41 (2H, t, J=4.7Hz), 3.81 (3H, s), 4.20 (2H, t, J=6.9Hz), 4.63-4.72 (1H, br), 6.68 (1H, d, J=8.4Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.46 (1H, d, J=2.6Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.73 (1H, s).
IR (KBr) 3380, 1698, 1609, 1499, 1269, 1244, 1209, 1174 cm"'.
Anal. Calcd. for C21H23N03S: C, 68.27; H, 6.27; , 3.79. Found: C, 68.16; H, 6.22; N, 3.75.
参考例 8 1
ギ酸 （0.32ml) を無水酢酸 （0.65ml) に 0°Cで加え、 5 5 °Cで 2時間攪拌した。 空冷した後、 THF (10ml) で希釈した。 7— [4一 （2—メチルチオ） ェトキ シフエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1 1 _ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸 メチル （565mg) を THF (15ml) に溶解させ、 先に調製したギ酸無水物 TH F溶 液に 0°Cで滴下した。 混合物を室温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残 渣を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で それぞれ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 得 られた結晶を酢酸ェチル Zへキサンで洗浄し、 1一ホルミル一 7— [4- (2 - メチルチオ） エトキシフエニル] — 2， 3—ジヒドロ— 1 H— 1—べンズァゼピ ン— 4一力ルボン酸メチル （578mg、 95¾) を白色結晶として得た。
即 160- 162 . Ή MR (200MHz, CDC13) 6 2.24 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=6.7Hz), 2.95 (2H, t, J=4.6Hz), 3.83-3.88 (2H, m), 3, 84 (3H， s), 4.22 (2H, t, J=6.8Hz), 6.97-7.04 (2H, m), 7.18 (1H, d, 8.2Hz), 7.49—7.55 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.68 (1H, d, J=l.8Hz), 7.76 (1H, s), 8.53 (1H, s).
IR (KBr) 】 705, 1673, 1607, 1497, 1435, 1358, 1236, 1192, 824 cm"1.
Anal. Calcd. for C22H23N04S: C, 66.48; H, 5.83; N, 3.52. Found: C, 66.23; H, 5.93; N, 3.41.
参考例 82
7 - [4- (2—メチルチオ） エトキシフエニル] _2， 3—ジヒドロ— 1— ベンズァゼピン一 4—カルボン酸メチル （374mg) 及びピリジン （0.82ml) を TH F (10.0ml) に溶解させ、 THF (5. Oml) に溶解したメタンスルホン酸無水物 (882mg) を室温で加えた。混合物を 50°Cで 1 3時間撹拌した。 反応混合物を酢 酸ェチルで希釈し、 水、 1N塩酸、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （25g、 へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→ 1 ： 1) で精製し、 得られた結晶を酢酸ェチルズへキサンで洗浄し、 1ーメチルスルホニルー 7— [4 - (2—メチルチオ） エトキシフエニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベン ズァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （201nig、 44%) を白色結晶として得た。
m 157-159°C.
Ή剛 R (200MHz, CDC13) δ 2.24 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=6.8Hz), 3.05 (2H, td-like, J=5.4Hz (t)), 3.86 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 5.9Hz), 4.22 (2H, t, J=6.7Hz), 7.00 (2H, d, J-8.8Hz), 7.49-7.57 (3H, m), 7.64 (1H, d, J=2.0Hz), 7.68 (1H, d, J=8.4Hz), 7.81 (1H, s).
IR (KBr) 1709, 1493, 1343, 1248, 1155 cm'1.
Anal. Calcd. for C22H25N05S2： C, 59.04; H, 5.63; N, 3.13. Found: C, 58.91； H, 5.65; , 3.08.
参考例 83
1一ホルミル一 7 _ [4- (2—メチルチオ） エトキシフエニル] 一 2， 3 ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸メチル（531mg) を THF 及びエタノールの混合溶媒 （1:1、 v/v、 40. Oml) に溶解させ、 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 （13.5ml) を加え、 室温で 1 4時間撹拌した。 反応混合物を若干濃縮 し、 1 N塩酸を加えて、 弱酸性溶液にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 減圧下、 留去し、 得られた結晶を酢酸ェチルズへキサンで洗浄し、 1一ホルミル — 7— [4— (2—メチルチオ） エトキシフエニル] — 2， 3—ジヒドロ一 1 H — 1—ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸 （470mg、 92¾) を白色結晶として得た。 m 199-20rc. Ή MR (200MHz, DMSO - d6) δ 2.18 (3H, s), 2.76 (2H, t- like), 2.87 (2H, t, J=6.6Hz), 3.72 (2H, t- like), 4.21 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8Hz), 7.67-7.74 (4H, m)， 7.91 (1H, s), 8.53 (1H, s).
IR (KBr) 1688, 1671, 1501, 1422, 1364, 1292, 1256, 1194, 1182, 1019, 822 cm—1.
Anal. Calcd. for C2,H2l 04S: C, 65.78; H, 5.52; N, 3.65. Found: C, 65.49; H, 5.62; N, 3.58.
参考例 84
1ーメチルスルホニルー 7— [4- (2—メチルチオ） エトキシフエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （169mg) を THF及びエタノールの混合溶媒 （1:1、 v/v、 20. Oml) に溶解させ、 1 N水酸 化ナトリゥム水溶液 （5.5ml) を加え、 室温で 1 4時間撹拌した。 反応混合物を若 干濃縮し、 1 N塩酸を加えて、 弱酸性溶液にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 得られた結晶を酢酸ェチルズへキサンで洗浄し、 1ーメ チルスルホニルー 7— [4— （2—メチルチオ） エトキシフエニル] — 2, 3— ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン— 4—カルボン酸 （157mg、 96¾) を白色結 晶として得た。,
mp 234-239°C(dec. ).
Ή NMR (200MHz, DMSO - d6) δ 2.17 (3H, s), 2.87 (2H, t, J=6.6Hz), 2.90 (2H, t - like), 3.08 (3H, s), 3.70 (2H, t-like), 4.21 (2H, t, J=6.6Hz), 7.05 (2H, d, J=8.8Hz), 7.51 (1H, d, J=8.0Hz), 7.61-7.75 (4H, m), 7.86 (1H, d-like). IR (KBr) 1669, 1495, 1437, 1343, 1271, 1250, 1240, 1144, 824, 517 cm"1. Anal. Calcd. for C21H23 05S2: C, 58.18; H, 5.35; N, 3.23. Found: C, 58.39; H, 5.39; N, 3, 17.
参考例 8 5
4 - (2—プロポキシ） エトキシフエニルホウ酸 （920mg) と 7—ブロモー 1一 ( t—ブトキシカルボニル） — 2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4 _カルボン酸メチル （1308mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 1 0、 v/v、 42. Oral) に溶解させ、 炭酸カリウム （1135mg) を加えた。 この混合物をアル ゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラ ジゥム （119mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 1 4. 5時間加熱還流をした。 反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （50g、 へキサン：酢酸ェチル =:9 ： 1→3 ： 1) で精製し、 1一 （ t _ブトキシカルボニル） _ 7— [4— (2—プロボキシ） エトキシフエ ニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1 _ベンズァゼピン— 4—カルボン酸メチル (1536mg、 93¾) を無色オイルとして得た。
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.49 (9H, s), 1.66 (2H, sextet, J=7.1Hz), 2.91 (2H, t, J=4.7Hz), 3.52 (2H, t, J-6.7Hz), 3.55-3.82 (2H, br), 3.82 (2H, t, J=4.9Hz), 3.83 (3H, s), 4. 18 (2H, t, J=4.9Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.45-7.58 (5H, m), 7.74 (1H, s).
IR (KBr) 1705, 1497, 1391, 1287, 1236, 1163, 1086 cm"1.
参考例 8 6
1一 （ t—ブトキシカルボニル） — 7— [4- (2—プロボキシ） エトキシフ ェニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4—カルボン酸メチ ル （1536mg) を酢酸ェチル （80m に溶解させ、 1 N塩酸 （20ml) を室温で加え、 その混合物を 9 0 で 1時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて、 中和した。 酢酸ェチルを加え、 有機層を分液し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 減圧下、留去し、 得られた結晶を酢酸ェチルズへキサンで洗浄し、 7— [4一 （2 —プロボキシ） エトキシフエニル] —2, 3—ジヒドロ _ 1H— 1—ベンズァゼ ピン一 4一力ルボン酸メチル（523mg) を黄色結晶として得た。 母液を減圧下濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （65g、 へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) で精製し、 7— [4— （2—プロボキシ） エトキシフエニル] —2, 3 —ジヒドロ— 1 H— 1一ベンズァゼピン _ 4.一力ルボン酸メチル（606mg)を黄色 結晶として得た。 収量、 1129mg (93%)。
mp 86-88 :.
'HMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (3H, t, J=7.4Hz), 1.65 (2H, sextet, J=7.2Hz), 2.89 (2H, t, J=4.5Hz), 3.40 (2H, brs), 3.51 (2H, t, J=6.8Hz), 3.81 (3H, s and 2H, t, J=4.9Hz), 4.16 (2H, t, J=5.0Hz), 4.60 (1H, brs), 6.67 (1H, d, J=8.4Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.42-7.48 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=2.0Hz), 7.73 (1H, s).
IR (KBr) 3380, 1698, 1611, 1501, 1269, 1246, 1209, 1177, 820 cm"1.
Anal. Calcd. for C23H27N04: C, 72.42; H, 7.13 ; N, 3.67. Found: C, 72.28;' H, 7.09; N, 3.73.
参考例 87
ギ酸 （0.25ml) を無水酢酸 （0.51ml) に 0でで加え、 55 で 2時間攪拌した。 空冷した後、 THF (10ml) で希釈した。 7_ [4— (2—プロボキシ） ェトキ シフエニル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1H— 1—ベンズァゼピン一4—カルボン酸 メチル （462mg) を THF (15ml) に溶解させ、 先に調製したギ酸無水物 TH F溶 液に 0°Cで滴下した。 混合物を室温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残 渣を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で それぞれ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 得 られた結晶を酢酸ェチルノへキサンで洗浄し、 1一ホルミル一 7— [4— (2- プロポキシ） エトキシフエニル] —2， 3—ジヒドロ _ 1 H— 1—べンズァゼピ ン— 4一力ルボン酸メチル （496mg) を白色結晶として得た。
mp 107- 108°C.
ΉΝΜ (200MHz, CDC13) 6 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.62 (2H, sextet, J=7.2Hz), 2.95 (2H, t, J-4.7Hz), 3.52 (2H, t, J=6.7Hz), 3.80-3.88 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.18 (2H, t, J=4.9Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.17 (1H, d, J=8.0Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.75 (1H, s), 8.53 (1H, s).
IR (KBr) 1709, 1678, 1360, 1291, 1236, 1192, 824 cm"1.
Anal. Calcd. for C24H27N05： C, 70.40; H, 6.65; N, 3.42. Found: C, 70.37; H, 6.64; N, 3.41.
参考例 88
7- [4- (2 _プロポキシ） エトキシフエニル] —2, 3—ジヒドロ— 1H _ 1—ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （600ing) 及びピリジン （1.53ml) を THF (20.0ml) に溶解させ、 THF (10.0ml) に溶解したメタンスルホン酸 無水物 （1.64g) を室温で加えた。 混合物を 50°Cで 14. 5時間撹拌した。 反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 1N塩酸、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （35g、 へキサン：酢酸ェチル =4 : 1— 2 : 1) で精製し、 得られた結晶を酢酸ェチルノへキサンで洗浄し、 1ーメチルスルホニ ル— 7— [4— (2—プロポキシ） エトキシフエニル] —2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸メチル（231mg)を白色結晶として得た。 母液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （350g、 へキ サン：酢酸ェチル =3： 1→2： 1)で精製し、 1—メチルスルホニルー 7— [4 一 （2—プロポキシ） エトキシフエニル] —2， 3—ジヒドロー 1 H_ 1—ベン ズァゼピン一 4一力ルボン酸メチル O70mg)を白色結晶として得た。収量、 402mg (56%)。
m 119-121°C.
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 0.95 (3H, t, J=7.4Hz), 1.65 (2H, sextet, J=7.3Hz), 2.78 (3H, s), 3.05 (2H, t, J=5.5Hz), 3.52 (2H, t, J=6.8Hz), 3.80-3.89 (4H, in), 3.85 (3H, s), 4.18 (2H， t, J=5.0Hz), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 7.63 (1H, d, J=l.8Hz), 7.67 (1H, d, J=8.4Hz), 7.80 (1H, s). IR (KBr) 1709, 1493, 1345, 1289, 1248, 1188, 1155, 1132, 1103 cm—1.
Anal. Calcd. for C24H29N06S (0.4H20 additive)： C, 61.76; H, 6.44; N, 3.00. Found: C, 61.61； H, 6.22; N, 2.96.
参考例 8 9
1一ホルミル— 7— [4— （2—プロボキシ） エトキシフエニル] — 2， 3— ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン— 4—カルボン酸メチル（445mg) を THF 及びエタノールの混合溶媒 （1:1、 v/v、 30.0ml) に溶解させ、 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 （11.0ml) を加え、 室温で 1 3時間撹拌した。 反応混合物を若干濃縮 し、 1 N塩酸を加えて、 弱酸性溶液にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 減圧下、 留去し、 得られた結晶を酢酸ェチル へキサンで洗浄し、 1一ホルミル - 7 - [4— (2—プロポキシ） エトキシフエニル] — 2， 3—ジヒドロ— 1 H 一 1 _ベンズァゼピン一 4_カルボン酸 （430mg) を白色結晶として得た。
m 165-166^.
Ή MR (200MHz, DMSO- d6) δ 0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.54 (2H, sextet, ]=7.1Hz), 2.75 (2H, t-like), 3.43 (2H, t, J=6.8Hz), 3.72 (4H, t, J=4.6Hz), 4. 15 (2H, t, J=4.6Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40 (1H, d, J=8.0Hz), 7.69 (2H, d, J=8.8Hz), 7.67-7.74 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = l.8Hz), 8.53 (1H, s). IR (KBr) 1682, 1499, 1360, 1291, 1258, 1246, 1192, 1130, 820 cm—1.
Anal. Calcd. for C23H25N05: C, 69.86; H, 6.37; N, 3.54. Found: C, 69.69; H, 6.38; N, 4.59.
参考例 9 0
1—メチルスルホニルー 7— [4— （2—プロボキシ） エトキシフエニル] ― 2, 3—ジヒドロ _ 1 H_ 1—ベンズァゼピン— 4—カルボン酸メチル （354mg) を THF及びエタノールの混合溶媒 （1:1、 v/v、 30.0ml) に溶解させ、 1 N水酸 化ナトリウム水溶液 （7.7ml) を加え、 室温で 1 5. 5時間撹拌した。 反応混合物 を若千濃縮し、 1 N塩酸を加えて、 弱酸性溶液にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 得られた結晶を酢酸ェチル へキサンで洗浄し、 1ーメ チルスルホニル— 7— [4一 （2—プロボキシ） エトキシフエニル] _ 2， 3 - ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸 （337mg、 98¾) を白色結 晶として得た。
即 213- 215で.
'Η 醒 R (200MHz, DMSO— d6) δ 0.88 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.54 (2H, sextet, J=7.0Hz), 2.50 (3H, s), 3.33 (2H, 卜 like), 3.43 (2H, t, J=6.6Hz)， 3.72 (4H, Hike), 4.15 (2H, t - like), 7.04 (2H, d, J=8.8Hz), 7.51 (1H, d, J=8.0Hz), 7.63-7.75 (4H, m)， 7.88 (1H, s).
IR (KBr) 1669, 1493, 1341, 1294, 1271, 1250, 1154, 1128, 785, 519 cm"'. Anal. Calcd. for C23H27N06S (0.1H20 additive)： C, 61.75; H, 6.13; , 3.13. Found: C, 61.50; H, 5.88; N, 3.01.
参考例 9 1
4— [[N— (ベンジロキシ）カルボニル]ァミノ]酪酸（50.0g)を THF (1000ml) に溶角？させ、 臭化プロピル （77.5g) 及びヨウ化ナトリウム （94.4g) を加え、 一 5°Cで 6 0 %水素化ナトリウム （25.2g) を徐々に加えた。 窒素雰囲気下、 混合物 を 0°Cで 1 5分間撹拌し、 さらに 7 5°Cで 4日間撹拌した。 反応混合物を減圧下 濃縮し、 水を加えた。 水層を水酸化ナトリウム （粒状） を用いて pH l 1にし、 エーテル（2回） で洗浄した。水層を濃塩酸を用いて pH 2にし、 酢酸ェチル（3 回） で抽出した。 有機層を 1 Mチォ硫酸ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水を用い てそれぞれ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 4 一 [ [N- (ベンジロキシ） 力ルポニル] —N—プロピルァミノ] 酪酸 （35.8g、 61%) を得た。
'Η丽 R (200MHz, CDC13) δ 0.88 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.50-1.57 (2H, m), 1.85-1.90 (2H, m), 2.34-2.41 (2H, m), 3.17-3.30 (4H, m), 5.13 (2H, s), 7.35 (5H, s).
参考例 9 2
4- [ [N- (ベンジロキシ）カルボニル] —N—プロピルァミノ]酪酸（35.8g) へ tーブ夕ノール （350ml) を加え、 二炭酸ジ t一ブチル （140g) を加えた。 さら にジメチルァミノピリジン （4.69g) を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応混合 物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 淡黄色オイルとして 4— [ [N— (ベンジロキシ） カルボニル] — N—プロピル ァミノ] 酪酸 t一ブチル （23.8g、 55¾) を得た。
'H MR (200MHz, CDC13) δ 0.88 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.59 (2H, m), 1.81-1.84 (2H, m), 2.23 (2H, t, J=7.1Hz), 3.17-3.27 (4H, m), 5.13 (2H, s), 7.35 (5H, s).
IR (KBr) 2969, 1728, 1703, 1476, 1456, 1422, 1368, 1242, 1155, 1136 cm"1. 参考例 93
4— [ [N— （ベンジロキシ） カルボニル] 一 N—プロピルァミノ] 酪酸 t— ブチル（23.7g)をメタノール（250ml)に溶解させ、 10%パラジウム一炭素（2.37g) を加え、 水素風船下、 室温で 2時間撹拌した。 10%パラジウム一炭素を除き、 溶 媒を減圧下留去し、無色オイルとして 4—プロピルアミノ酪酸 t—ブチル [16.8g (メタノールを含む） ] を得た。
Ή MR (200MHz, CDC13) δ 0.92 (3Η, t, J=7.1Hz), 1. 5 (9H, s), 1.47-1.67 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.25 (2H, q, J=7.9Hz), 2.60 (2H, dt, J = ll.6, 7.2Hz), 3.21 (1H, m).
IR (KBr) 2967, 2936, 1728, 1480, 1456, 1424, 1368, 1246, 1155 cm"1.
参考例 94.
4 _プロピルアミノ酪酸 t _ブチル （14.2g、 70.7誦 ol) の DMF (20ml) 溶液 に 5—プロモー 2—フルォロベンズアルデヒド （14.4g、 70· 9mmol)及び炭酸カリ ゥム （ .7g、 106匪 ol) を室温で順次加えた。 混合物を 80でで 94時間撹拌し た。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製し、 黄色オイルとし て 4— (4一ブロモ— 2—ホルミルフエニル） プロピルアミノ酪酸 t—ブチル (14.2g、 52¾) を得た。
Ή丽 R (200MHz, CDC13) δ 0.84 (3Η, t, J =7.8Hz), 1. 5 (9H, s), 1.42-1.63 (2H， m), 1.81 (2H, quint, J=7.4Hz), 2.19 (2H, t, J=7.5Hz), 3.09 (2H, t, J=7.6Hz), 3.17 (2H, t, J=7.5Hz), 7.06 (1H, d, J=8.8Hz), 7.56 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.90 (1H, d, J=2.6Hz), 10.24 (1H, s).
IR (KBr) 2971, 1730, 1694, 1480, 1368, 1244, 1157 cm"1. 、
参考例 95
4一 （4一ブロモ— 2—ホルミルフエニル） プロピル酪酸 t—ブチル （14. lg) を t—ブタノール及びトルエン （1 ： 1 0、 v/v、 440ml) に溶解させ、 t—ブト キシナトリウム （5.29g) を室温で加え、 1時間加熱還流 （90 ） をした。 空冷 後、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 0. 5 N水酸化ナトリウム水溶液、 水及び飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で 精製し、 黄色オイルとして 7 _ブロモ— 1—プロピル一 2, 3—ジヒドロ— 1 H 一 1—ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸 t一ブチル （8.07g、 60¾) を得た。
Ή R (200MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t, J-7.5Hz), 1.53 (9H, s), 1.68 (2H, sextet, J=7.6Hz), 2.75 (2H, t, J=4.4Hz), 3.18-3.26 (4H, m), 6.67 (1H, d, J=9.2Hz), 7.22 (1H, dd, J-8.8, 2.6Hz), 7.39 (1H, d, J=2.6Hz), 7.46 (1H, s). IR (KBr) 2969, 1698, 1497, 1368, 1269, 1254, 1159 cm"1.
参考例 96
7—ブロモ— 1—プロピル一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン— 4 _カルボン酸 t—ブチル （8.05g) を酢酸ェチル （80ml) に溶解させ、 4 N塩酸 酢酸ェチル溶液 （80ml) を加え、 その混合物を室温で 12時間撹拌した。 水を加 え、 さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてその pHを 2とし、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 固体の残渣をへキサン一酢酸ェチルで洗浄し、 黄色結晶として 7—プロモー 1 _ プロピル一 2, 3—ジヒドロー 1H— 1—ベンズァゼピン _ 4一力ルボン酸 (2.61g、 39¾) を得た。
m 172-173°C.
NMR (200MHz, CDC13) δ 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.70 (2H, sextet, J=7.5Hz), 2.81 (2H, t, J=4.6Hz), 3.22-3.29 (4H, m), 6.70 (1H, d, J=8.8Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.43 (1H, d, J=2.0Hz), 7.69 (1H, s).
IR (KBr) 2963, 1674, 1497, 1410, 1277, 1171 cm"1. Anal. Calcd. for Cl4H16BrN02: C, 54.21； H, 5.20; N, 4.52. Found: C, 54.17; H, 5.05; N, 4.42.
参考例 9 7
7—ブロモ— 1—プロピル一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸 （2430mg、 7.83mmol) を DMF (12ml) に溶解させ、 塩化チォニ ル （1.4nil) を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を TH F (50ml) に懸濁させた。 4 _ [ [N—メチル— N— （テトラヒドロー 2 H—ピ ラン— 4—ィル） ァミノ] メチル] ァニリン 2塩酸塩 （2757mg) に THF (40ml) を加え、 トリェチルァミン （8.2ml) を滴下し、 室温で 3 0分間撹拌した。 ついで、 先に調製した酸クロリド THF懸濁液を 0°Cで滴下した。 混合物を室温で 2 1時 間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル：エタノール = 1 0 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチル—へキサンから再結晶を行い、 黄色結晶として 7—ブロモ一 N— [4— [ [N—メチル一 N— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4 _ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1—プロピル _ 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4—カルボン酸アミド （3219mg、 80%) を得た。
m 134-136 :.
Ή NMR (200MHz, CDC ) δ 0.97 (3H, t, J=7.5Hz), 1.60-1.80 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.70 (1H, m), 2.89 (2H, t, J=4.6Hz), 3.22-3.30 (4H, m), 3.37 (2H, td, J = ll. l, 2.8Hz), 3.57 (2H, s)， 4.01-4.07 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=9.2Hz), 7.19 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J=9.0, 2.6Hz), 7.30 (2H, d, J=8.4Hz), 7.41 (1H, d, J=2.6Hz), 7.50 (1H， s), 7.52 (2H, d, J=8.4Hz).
IR (KBr) 2957, 1645, 1597, 1514, 1497, 1406, 1314, 1246, 1173 cm"1.
Anal. Calcd. for C27H34BrN302 ： C, 63.28; H, 6.69; , 8.20. Found: C, 63.19; H, 6.54; , 8.05. 実施例 1 (化合物 1の製造）
7 - [4一 （2—エトキシエトキシ） フエニル] 一 1一ホルミル一 2, 3—ジヒ ドロ— I H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （0. 1 8 g) を DMF ( 1 0m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 0 9m l ) を加え、 室温で 3 0 分間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF (2 0m l ) に溶かし、 4 一 [N—メチルー N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4 Γル） アミノメチル] ァニリン （0. 1 2 g) 、 トリェチルァミン （0. 3 3m l ) の THF ( 1 0m 1 ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶 媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 粗結晶を得た。 酢 酸ェチル /へキサンから再結晶し、 7 _ [4— [ (2—エトキシエトキシ） フエ ニル] — 1—ホルミル— N— [4一 [ [N—メチル— N— (テトラヒドロー 2H —ピランー4一^ Γル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボキサミド （化合物 1) (0. 2 3 g) を無色結 晶として得た。
m 192-194°C.
Ή-NMR ( δ pm, CDC13) 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.59-1.75 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.59-2.70 (IH, m), 3.02 (2H, t, J=5.1Hz), 3.37 (2H, dt, J=l.5, 11.4Hz), 3.57 (2H, s), 3.63 (2H, q, J=7.0Hz), 3.83 (2H, t, J=4.8Hz), 3.91 (2H, t, J=5.1Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 4.18 (2H, t, J=4.8Hz), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18(1H, d, J=8.4Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.45-7.57 (6H, m), 7.65 (IH, br), 7.66 (IH, d, 1.8Hz), 8.54 (IH, s).
IR(KBr) v： 3297, 2946, 2847, 1669cm"1.
Anal, calcd. for C35H41N305 : C, 72.02; H, 7.08; , 7.20. Found C, 71.90; H, 6.79; , 7.05.
実施例 2 (化合物 2の製造）
7 _ [4— （3—エトキシプロボキシ） フエニル] — 1—ホルミル一 2, 3—ジ ヒドロ一 1 H_ 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸（0. 2 5 g) を DMF (5 m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 1 2m l ) を加え、 室温で 3 0分 間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF (1 5m l ) に懸濁し、 4一 [N—メチル一 N— (テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィル） アミノメチル） ァニリン （0. 1 6 g) 、 トリエチルァミン （0. 44m l ) の THF (5m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を 留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 粗結晶を得た。 酢酸ェ チルズへキサンから再結晶し、 7— [4 - (3—エトキシプロボキシ） フエニル] — 1—ホルミル— N— [4— [ [N—メチル— N— (テトラヒドロ— 2H—ピラ ン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1 _ベ ンゾァゼピン一 4—カルボキサミド （化合物 2) (0. 2 9 g) を無色結晶とし て得た。
m 166-169°C.
'Η -丽 R(6 ppm, CDC13) 1.22 (3H, t, J=7.0Hz), 1.64-1.82 (4H, m), 2.02-2. 15(2H, m), 2.21 (3H, s), 2.60-2.68 (1H, m), 3.03 (2H, t, J=5.5Hz), 3.37 (2H, dt, J=2.6, 11.2Hz), 3.46-3.66 (6H, m), 3.92 (2H, t, J=5.5Hz), 4.02-4.07 (2H, m), 4.13(2H, t, J=6.3Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19(1H, d, J=8.2Hz), 7.32 (2H, d, J=8.6Hz), 7.47-7.60 (6H, m), 7.68 (1H, d, J=2.0Hz), 8.55 (1H, s).
IR(KBr) レ ： 2946, 2849, 1669cm-'.
Anal, calcd. for C36H43N305: C, 72.34; H, 7.25; N, 7.03. Found C, 72.54; H,
7.11; N, 7.00.
実施例 3 (化合物 3の製造）
7— [4— （2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1—ホルミル一 2, 3—ジヒ ドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン—4—カルボン酸 （0. 2 3 g) を DMF (5 m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 1 1m l ) を加え、 室温で 3 0分 間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF (2 5m l ) に溶かし、 4一 [N—メチル— N— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 1 5 g) 、 トリェチルァミン （0. 4m l ) の THF (5m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を 留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 粗結晶を得た。 ェ夕ノ ールから再結晶し、 7— [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1—ホル ミル一 N— [ [4 - [ (N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一 ィル） ァミノ） メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼ ピン一 4_カルボキサミド （化合物 3) (0. 23 g) を無色結晶として得た。 即 171-173°C.
Ή-ΝΜ(δ ppm, CDC13) 0.94 (3H, t, J=7.2Hz), 1.31-1.49 (2H, m)， 1.55-1.65 (2H, m), 1.70-1.75 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.60-2.71 (1H, m), 3.04 (2H, 1, J=5.5Hz), 3.37 (2H, dt, J=3.2, 11.3Hz), 3.53-3.59 (4H, m), 3.82 (2H, t, J=4.9Hz), 3.92 (2H, t, J=5.5Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 4.18(2H, t, J=4.9Hz)， 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19(1H, d, J=8.2Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.46-7.56 (6H, m), 7.68 (1H, d, J = l.8Hz), 8.55 (1H, s),
IR(KBr) レ ： 2940, 1669, 1518, 1497cr'.
Anal, calcd. for C3VH45N305 : C, 72.64; H, 7.41; N， 6.87. Found C, 72.48; H,
7.11 ; N, 6.71.
実施例 4 (化合物 4の製造）
7 - [4— [N- (2—エトキシェチル） —N—メチルァミノ] フエニル] 一 1 —ホルミル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 (0. 1 7 g) を DMF (3. 5m l) に溶かし、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 08m l ) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を T HF (25m l ) に溶かし、 4— [N—メチル一 N— (テトラヒドロー 2 H—ピ ラン一 4一ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 1 1 g) 、 トリェチルァミン （0. 3 1m l ) の THF (6. 5m l) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した。 水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /エタノール） を用いて精 製し粗結晶を得た。 エタノールから再結晶し、 7_ [4_ [N— （2—エトキシ ェチル） 一 N—メチルァミノ] フエニル] 一 1—ホルミル— N— [4— [ [N- メチル一 N— (テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエ 二ル]— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン _4一カルボキサミド（ィ匕 合物 4) (0. 14 g) を淡黄色結晶として得た。 mp 157-158°C.
'H-NMR(<5 ppm, CDC13) 1.21 (3H, t, J=7.4Hz), 1.59-1.82 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.64 (1H, m), 2.96-3.06 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.30-3.43 (2H, m), 3.52 (2H, q, 7.0Hz), 3.57 (2H, s), 3.56-3.63 (2H, m), 3.88-3.94 (2H, m), 3.99-4.07 (2H, m), 6.80 (2H, d, J=8.8Hz), 7.16(1H, m), 7.29-7.56 (7H, m), 7.66 (1H, s), 8.53 (1H, s).
IR(KBr) v： 2946, 2849, 1669, 1609, 1505, 1360, 1316, 1204, 1113, 814cm- 実施例 5 (化合物 5の製造）
7— [4— [N- (2—エトキシェチル） 一N—ェチルァミノ] フエニル] _ 1 —ホルミル— 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 (0. 2 g) を DMF (5m l) に溶かし、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 09m 1) を加え、 室温で 30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。残渣を THF (2 5m l) に溶かし、 4— [N—メチルー N— (テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4 Γル） アミノメチル] ァニリン （0. 20 g) 、 トリェチルァミン （0. 35 m l) の THF (5m l) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一 晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去 し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチルズへキサンから再結晶し、 7— [4一 [N— (2 —エトキシェチル） 一 N—ェチルァミノ] フエニル] 一 1一ホルミル— N— [4 - [ [N—メチルー N— （テトラヒドロ一 2H—ピラン— 4一ィル） ァミノ] メ チル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ— 1H_ 1—ベンゾァゼピン一 4 _カルボ キサミド （化合物 5) (0. 23 g) を淡黄色結晶として得た。
即 】 62- 164 .
Ή-ΝΜ(δ ppm, CDC13) 1.17-1.30(6H, m), 1.70-1.80 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 3.03 (2H, t, J-5.2Hz), 3.33-3.62 (12H, m), 3.92 (2H, t, J=5.2Hz), 4.01-4.14(2H, m), 6.78 (2H, d, J=8.8Hz), 7.16(1H, d, J=8.4Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.45-7.56 (6H, m), 7.66 (1H, d, J=2.0Hz), 8.54 (1H, s). IR(KBr) レ： 2849, 1661, 1609, 1552, 1501cr'. Anal, calcd. for C37H4BN404 ' 0.2H20: C, 72.33; H, 7.61; , 9.12. Found C, 72.30;
H, 7.70; N, 9.23.
実施例 6 (化合物 6の製造）
7 - [4一 [N—ェチルー N— (2—プロボキシェチル） ァミノ] フエニル] 一 1—ホルミル— 2, 3—ジヒドロ— 1H— 1 _ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 (0. 25 g) を DMF (7m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 1 1 m l ) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF (25m l) に溶かし、 4_ [N—メチルー N— (テトラヒドロ一 2 H—ピラン —4一ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 16 g) 、 トリェチルァミン （0. 41m l ) の THF (5m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温 で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を 留去し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチル Zへキサンから再結晶し、 Ί— [4一 [N- ェチルー N_ (2—プロボキシェチル） ァミノ] フエニル] _ 1—ホルミル— N - [4— [ [N—メチル— N— (テトラヒドロ— 2H—ピラン一 4 Γル） アミ ノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1 _ベンゾァゼピン一4— カルポキサミド （化合物 6) (0. 27 g) を淡黄色結晶として得た。
m 146- 149 .
'H- MR((5 pm, CDC13) 0.93 (3H, t, J-7.3Hz), 1.20 (3H, t, J=6.9Hz), 1.59- 1.75 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 3.03 (2H, t, J=5.4Hz), 3.31-
3.61 (12H, m), 3.92 (2H, t, J=5.4Hz), 4.01-4.14(2H, m), 6.78 (2H, d, J=9.2Hz),
7.16(1H, d, J=8.4Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.45-7.56 (6H, m), 7.66 (1H, d,
J-2.2Hz), 8.54 (1H, s).
IR(KBr) レ ： 2942, 1669cm-'.
Anal, calcd. for C38H4S 404 · 0.3H20: C, 72.42; H, 7.77; N, 8.89, Found C, 72.57;
H, 7.53; N, 8.59.
実施例 7 (化合物 7の製造）
7 - [4一 （2—エトキシエトキシ） フエニル] — 1—メタンスルホ二ルー 2, 3—ジヒドロ— 1H— 1—ベンゾァゼピン—4—カルボン酸 （0. 14 g) を T HF (15m l ) に懸濁し、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 04ml) と DMF (触 媒量） を加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を TH F (15m l) に溶かし、 4— [N—メチル一 N— (テトラヒドロ— 2 H—ピラ ンー 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 08 g) 、 トリェチルァミン （0. 14m l ) の THF (15m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室 温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶 媒を留去し、 7— [4— (2—エトキシエトキシ） フエニル] _ 1—メタンスル ホニルー N— [4— [ [N—メチル— N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一 ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼ ピン一 4一力ルポキサミド （化合物 7) (0. 15 g) を無色アモルファスとし て得た。
'H-NMR(5 ppm, CDC13) 1.26 (3H, t, J=7. OHz), 1.60-1.76 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.67 (1H, br), 2.89 (3H, s), 3.1 (2H, t, J=5.2Hz), 3.37 (2H, dt, 'J=3.0, 11. OHz), 3.59 (2H, s), 3.63 (2H, q, J=7. OHz), 3.83 (2H, t, J=4.8Hz), 3.92 (2H, t, J=5.2Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 4.18(2H, t, J=4.6Hz), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33 (2H, d, J=8.8Hz), 7.49-7.67 (8H, m).
IR(KBr) v 2934, 2849, 1661, 1609, 1520, 1495cm-'.
Anal, calcd. for C35 3N30r'S: C, 66.33; H, 6.84; N, 6.63. Found C, 66.39; H, 6.76; N, 6.57.
実施例 8 (化合物 8の製造）
7— [4一 （3—エトキシプロボキシ） フエニル] 一 1—メタンスルホニル— 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （0. 20 g) を T HF (5m l) に溶かし、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 06m l ) と DMF (触 媒量） を加え、 室温で 2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。残渣を THF (1 5ml ) に溶かし、 4— [N—メチルー N— (テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4 一ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 1 1 g) 、 トリェチルァミン （0. 19 m l) の THF (5m l) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一 晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去 し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチルズへキサンから再結晶し、 Ί— [4一 （3—エト キシプロボキシ） フエニル） 一 1一メタンスルホ二ルー N— [4— [ [N—メチ ル一 N— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1 _ベンゾァゼピン—4—カルボキサミド （化合物 8) (0. 2 2 g) を無色結晶として得た。
mp 157-160 .
-醒 R(S ppm, CDClj) 1.22 (3H, t, J=7. OHz), 1.65-1.76 (4H, m), 2.06-2. 15(2H, m), 2.22 (3H, s), 2.55-2.78 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=5. 1Hz), 3.38 (2H, dt, J-2.6, 11.2Hz), 3.46-3.65 (6H, m), 3.92 (2H, t, J=5.1Hz), 3.95—4.15 (4H， m), 7.00 (2H, d, J=9.2Hz), 7.34 (2H, d, J=8.4Hz), 7.49-7.67 (9H, m).
IR(KBr) レ： 2926, 2851, 1671, 1595, 1524cm-'.
実施例 9 (化合物 9の製造）
4一 （2 _エトキシエトキシ） フエニルホウ酸 （315mg) と 7—ブロモー 1—メ チルー N— [4- [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロ— 2H—ピラン一 4—ィ ル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1 H— 1—べンズァゼピ ンー 4 _カルボン酸アミド （485mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 1 0、 v/v、 18. Oml) に溶解させ、 炭酸カリウム （332mg) を加えた。 この混合物をアル ゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラ ジゥム （46mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 1 0時間加熱還流をした。 反応混合 物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラムク '口マトグラフィ一 （30g、 酢酸ェチル：エタノール = 9 ： 1) で精製し、 さらにェ 夕ノールから再結晶を行うことにより 7— [4— （2—エトキシエトキシ） フエ ニル] — 1一メチル—N— [4 - [ [N—メチルー N— (テトラヒドロ一 2 H— ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1 —ベンズァゼピン一 4—カルボン酸アミド （化合物 9) (230mg 40%) を黄色結 晶として得た。
即 122-125aC. Ή MR (200MHz, CDC13) δ 1. 6 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.23-1.76 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.53-2.71 (1H, m), 2.94 (2H, t, J=4.4Hz), 3.07 (3H, s), 3.32 (2H, t, J=4.5Hz), 3.37 (2H, td, J = ll.4, 2.9Hz), 3.56 (2H, s), 3.62 (2H, q, J=7.0Hz), 3.81 (2H, t, J=4.9Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 4.16 (2H, t, J-5.0Hz), 6.86 (1H, d, J=8.6Hz), 6.97 (2H, d， J=8.8Hz), 7.29 (2H, d, J=9.0Hz), 7.38 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J-8.6, 2.2Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 1H (d) was concealed under 7.49, 7.54 (2H, d, J=8.6Hz), 7.66 (1H, s).
IR (KBr) 2946, 2847, 1653, 1607, 1501, 1312, 1244, 1186, 1119, 814 cnf
1 Anal. Calcd. for C35H43N304: C, 73.78; H, 7.61; N, 7.38. Found: C, 73.93; H, 7.39; N, 7.44.
実施例 10 (化合物 10の製造）
1—メチルスルホニルー 7— [4- (2—メチルチオ） エトキシフエニル] ― 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸（207mg) を DM F (5.0ml) に溶解させ、 塩化チォニル （0.09ml) を加え、 室温で 30分間撹拌し た。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に THF (10.0ml) を加えた。 一方、 4一 [ [N ーメチルー N— （テトラヒドロ— 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] ァ 二リン二塩酸塩 （168mg) に THF (5.0ml) を加え、 さらにトリェチルァミン (0.50ml) を加えた。 先に調製した酸クロリド懸濁液を 0でで滴下した。 混合物 を室温で 4時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で それぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （15g、 酢酸ェチル—酢酸ェチ ル：エタノール： トリェチルァミン 100 : 10 : 1) で精製し、 続いてエタ ノールから再結晶を行い、 1ーメチルスルホニルー N— [4一 [ [N—メチルー N- (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] ― 7— [4- (2—メチルチオ） エトキシフエニル] —2, 3—ジヒドロ— 1H— 1—ベンズァゼピン— 4 _カルボン酸アミド （化合物 10) (176mg、 58¾) を白 色結晶として得た。
m 174-177°C. Ή MR (200MHz, CDC13) δ 1.64-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), .60-2.72 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=6.9Hz), 3. 14 (2H, t, J=5.3Hz), 3.38 (2H, td, J=ll.4, 2.9Hz), 3.58 (2H， s), 3.92 (2H, t, J=5.3Hz), 4.02- 4.07 (2H, m), 4.22 (2H, t, J=6.8Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4Hz), 7.50-7.67 (9H, m).
IR (KBr) 3655, 1607, 1517, 1493, 1341, 1314, 1248, 1154 cm"1.
Anal. Calcd. for C34H4lN305S2: C, 64.22; H, 6.50; N, 6.61. Found: C, 64.03; H, 6.51； N, 6.55.
実施例 1 1 (化合物 1 1の製造）
1—ホルミル一 7— [4— (2—メチルチオ） エトキシフエニル] — 2, 3— ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン _ 4一力ルボン酸 （484mg) を DMF (10.0ml) に溶解させ、 塩化チォニル （0.23ml) を加え、 室温で 3 0分間撹拌し た。 減圧下溶媒を留去し、 残渣へ THF (10.0ml) を加えた。 一方、 4一 [ [N —メチル一N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] ァ 二リン二塩酸塩 （444nig) に THF (10.0ml) を加え、 さらにトリェチルァミン (1.32ml) を加えた。 先に調製した酸クロリド懸濁液を 0°Cで滴下した。 混合物 を室温で 3時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で それぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30g、 酢酸ェチル→酢酸ェチ ル：エタノール： トリエチルアミン = 1 0 0 ： 1 0 ： 1) で精製し、 続いてエタ ノールから再結晶を行い、 1—ホルミル— N— [4一 [ [N—メチル— N_ (テ トラヒドロー 2H—ピラン一 4一^ Γル） ァミノ] メチル] フエニル] — Ί — [4 ― (2—メチルチオ） エトキシフエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベン ズァゼピン一 4一力ルボン酸アミド （化合物 1 1) (555mg、 75¾) を白色結晶と して得た。
mp 180- 183°C.
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.64-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.59-2.67 (1H, m), 2.92 (2H, t, J=6.8Hz), 3.04 (2H, t, J=4.6Hz), 3.37 (2H, td, J = ll. , 2.9Hz), 3.57 (2H, s), 3.92 (2H, t, J=5.3Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 4.22 (2H, t, J=6.8Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47-7.58 (7H, m), 7.68 (1H, d, J-l.8Hz), 8.55 (1H, s). IR (KBr) 1667, 1607, 1514, 1497, 1360, 1314, 1246, 824 cm"1.
Anal. Calcd. for C34H39N304S (0.2H20 additive)： C, 69.29; H, 6.74; N, 7. 13. Found: C, 69.09; H, 6.58; N, 7.01.
実施例 1 2 (化合物 1 2の製造）
4一 （2—プロポキシエトキシ） フエニルホウ酸 （242mg) と 7—ブロモ— 1一 チル—N— [4- [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4— ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1 _ベンズァゼ ピン— 4—カルボン酸アミド （436mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 1 0、 v/v、 18. Oml) に溶解させ、 炭酸カリウム （299mg) を加えた。 この混合物を アルゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィン パラジウム （42mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 1 0時間加熱還流をした。 反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （30g、 酢酸ェチル：エタノール： トリエチルァミン = 1 8 0 : 2 0 : 1) で精製し、 さらにエタノール Zへキサンから再結晶を行うことに より、 1 _メチル— N— [4— [ [N—メチル一N— (テトラヒドロ— 2H—ピ ラン— 4 _ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 7— [4 - (2—プロボキシェ トキシ） フエニル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1 H_ 1 _ベンズァゼピン— 4—カル ボン酸アミド （化合物 1 2) (186mg、 35¾) を黄色結晶として得た。
即 136-138°C.
Ή NMR (200MHz, CDCI3) δ 0.94 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.65 (2H, sextet, J=7.2Hz), 1.69-1.76 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 2.96 (2H, t, J=4.4Hz), 3.09 (3H, s), 3.32-3.43 (4H, m), 3.51 (2H, t, J=6.8Hz), 3.56 (2H, s), 3.81 (2H, t, J=5.0Hz), 4.01-4.06 (2H, m), 4.16 (2H, t, J=4.9Hz), 6.88 (1H, d, J=8.4Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6Hz), 7.40-7.56 (8H, m).
IR (KBr) 1651, 1607, 1514, 1501, 1312, 1244, 1186 cm"1.
Anal. Calcd. for C36H45N304 (0.3H20 additive)： C, 73.39; H, 7.80; N, 7.13. Found: C, 73.12; H, 7.67; N, 7.08.
実施例 1 3 (化合物 1 3の製造）
4— (3—エトキシプロボキシ） フエニルホウ酸 （250mg) と 7—ブロモ— 1一 メチル一 N— [4— [ [N—メチル— N— (テトラヒドロ— 2H—ピラン一 4— 'ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1—ベンズァゼ ピン— 4—カルボン酸アミド （450mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 1 0、 v/v、 18. Oml) に溶解させ、 炭酸カリウム （308mg) を加えた。 この混合物を アルゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌し、 テ卜ラキストリフエニルホスフィン パラジウム （43mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 1 0時間加熱還流をした。 反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （25g、 酢酸ェチル：エタノール： トリェチルアミン= 1 0 0 : 1 0 : 1) で精製し、 さらにエタノール Zへキサンから再結晶を行うことに より、 7— [4— （3—エトキシプロボキシ） フエニル] _ 1一メチル _N_ [4 - [ [N—メチルー N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メ チル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1—ベンズァゼピン— 4—カルボ ン酸アミド （化合物 1 3 ) (359mg、 66¾) を黄色結晶として得た。
mp 98-100
Ή MR (200MHz, CDC13) δ 1.21 (3H, t, J=6.9Hz), 1.63-1.79 (4H, m), 2.07 (2H, quint, J=6.3Hz), 2.21 (3H, s), 2.54-2.75 (1H, m), 2.96 (2H, t, J=4.4Hz), 3.09 (3H, s), 3.31-3.43 (4H, m), 3.51 (2H, q, J=7.0Hz), 3.56 (2H, s), 3.62 (2H, t, J=6.3Hz), 4.00-4.07 (2H, m), 4.10 (2H, t, J=6.2Hz), 6.88 (1H, d， J=8.6Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6Hz), 7.40-7.56 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.48 (2H, d, J=9.0Hz), 7.54 (2H, d, J=8.6Hz).
IR (KBr) 1647, 1607, 1514, 1501, 1312, 1244, 1182, 1115 cm—'.
Anal. Calcd. for C36H45N304 (0.2H20 additive)： C, 73.62; H, 7.79; , 7.15. Found: C, 73.53; H, 7.63; N, 7.11.
実施例 1 4 (化合物 1 4の製造）
1 _ホルミル— 7— [4— （2—プロボキシ） エトキシフエニル] — 2, 3— ジヒドロー 1H— 1一ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸（379mg)を DMF (9.5 ml) に溶解させ、 塩化チォニル （0.18ml) を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 減圧下 溶媒を留去し、 残渣へ THF (15. Oml) を加えた。 一方、 4 _ [ [N—メチルー N- (テトラヒドロー 2H—ピラン一 4ーィル-) ァミノ] メチル] ァニリン二塩 酸塩 （337mg) に THF (10. Oml) を加え、 さらにトリェチルァミン （1.00ml) を 加えた。 先に調製した酸クロリド懸濁液を 0°Cで滴下した。 混合物を室温で 1 5 時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗 浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （35g、 酢酸ェチル—酢酸ェチル：ェ夕ノ 一ル= 1 0 : 1→酢酸ェチル：エタノール： トリェチルァミン = 1 0 0 ： 1 0 ： 1) で精製し、 続いてエタノールから再結晶を行い、 1—ホルミル一 N— [4一 [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一4—ィル） ァミノ] メチ ル] フエニル] 一 7— [4 - (2—プロボキシ） エトキシフエニル] — 2， 3— ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸アミド （化合物 1 4) (459mg、 80¾) を白色結晶として得た。
m 187-189 .
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.57-1.74 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.56-2.72 (1H, m), 3.03 (2H, t, J=5.2Hz), 3.37 (2H, td, J-ll.0, 2.8Hz), 3.52 (2H, t, J=6.8Hz), 3.57 (2H, s), 3.82 (2H, t, J-4.9Hz), 3.92 (2H, t, J=5.3Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 4.18 (2H, t, J=4.9Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19 (1H, d, J=8.4Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.46-7.58 (7H, m), 7.67 (1H, s), 8.55 (1H, s).
IR (KBr) 1667, 1609, 1518, 1497, 1360, 1314, 1248, 824 cnf1.
Anal. Calcd. for C36H43N305: C, 72.34; H, 7.25; N, 7.03. Found: C, 72.39; H, 7.32; N, 7.08.
実施例 1 5 (化合物 15の製造）
1ーメチルスルホニルー 7— [4 - (2—プロボキシ） エトキシフエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンズァゼピン— 4—カルボン酸 （296mg) を DM F (6.5ml) に溶解させ、 塩化チォニル （0.12ml) を加え、 室温で 3 0分間撹拌し た。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に THF (15. Oml) を加えた。 一方、 4— [ [N —メチルー N— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] ァ 二リン二塩酸塩 （234mg) に THF (10. Oml) を加え、 さらにトリェチルァミン (0.69ml) を加えた。 先に調製した酸クロリド懸濁液を 0°Cで滴下した。 混合物 を室温で 3時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で それぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （25g、 酢酸ェチル—酢酸ェチ ル：エタノール： トリェチルアミン= 1 0 0 : 1 0 : 1) で精製し、 続いてエタ ノールから再結晶を行い、 1—メチルスルホニルー N— [4— [ [N—メチル— N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] ― 7 - [4 - (2—プロポキシ） エトキシフエニル] — 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4—カルボン酸アミド （化合物 1 5 ) (248mg, 58¾) を白 色結晶として得た。
m 161-162°C.
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.65 (2H, sextet, J=7.1Hz), 1.69-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.54-2.70 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.13 (2H, t, J=5.0Hz), 3.37 (2H, td, 1 = 11.4, 5.6Hz), 3.52 (2H, t, J=6.8Hz), 3.57 (2H, s), 3.82 (2H, t, J=4.8Hz), 3.91 (2H, t, J=5.7Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 4.18 (2H, t, J=5.0Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.50 (2H, d, J-8.8Hz), 7.48-7.66 (7H, m).
IR (KBr) 1663, 1609, 1516, 1493, 1343, 1310, 1248, 1154, 667 cm"1.
Anal. Calcd. for C36H45N306S: C, 66.74; H, 7.00; N, 6.49. Found: C, 66.56; H, 7.03; , 6.36.
実施例 1 6 (化合物 1 6の製造）
4— (2—エトキシエトキシ） フエニルホウ酸 （339mg) と 7—プロモー 1ーェ チルー N— [4— [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィ ル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1 _ベンズァゼピ ンー 4一力ルボン酸アミド （537mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 1 0、 v/v、 18. Oml) に溶解させ、 炭酸カリウム （357mg) を加えた。 この混合物をアル ゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラ ジゥム （50mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 1 4時間加熱還流をした。 反応混合 物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄.し、 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （35g、 酢酸ェチル—酢酸ェチル：エタノール = 1 0 ： 1→酢酸 、 ェチル：エタノール： トリェチルアミン== 1 0 0 : 1 0 : 0. 5) で精製し、 さ らに酢酸ェチル / I PEから再結晶を行うことにより、 7— [4- (2—ェトキ シエトキシ） フエニル] — 1—ェチル—N— [4— [ [N—メチル— N— (テト ラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] _ 2， 3—ジ ヒドロ— 1 H— 1一ベンズァゼピン一 4—カルボン酸アミド（化合物 1 6 )(332mg、 53¾) を黄色結晶として得た。
即 114.5-116.5°C.
Ή NMR (200MHz, CDC13) 6 1, 26 (3H, t, J=6.9Hz), 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 1.63-1.76 (4H, m), 2.21 (3H, s)， 2.59-2.69 (1H, m), 2.91 (2H, t， J=4.8Hz), 3.31-3.42 (4H, m), 3.44 (2H, q, J=7.0Hz), 3.57 (2H, s), 3.64 (2H, t, J=6.9Hz), 3.82 (2H, t, J=4.8Hz), 4.01-4.06 (2H, m), 4.16 (2H, t, J=5.0Hz), 6.91 (1H, d, J=8.8Hz), 6.98 (2H, d, J=9.2Hz), 7.30 (2H, d, J=8.4Hz), 7.40 (1H, s), 7.47 (2H, d, J=9.2Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.56 (3H, m).
IR (KBr) 1651, 1607, 1514, 1501, 1312, 1244, 1175, 1140, 1119 cm—'.
Anal. Calcd. for C36H45N304 (0.2H20 additive)： C, 73.62; H, 7.79; N, 7.15. Found: C, 73.45; H, 7.85; , 7.05.
実施例 1 7 (化合物 1 7の製造）
4 - (2—プロポキシエトキシ） フエニルホウ酸 （272nig) と 7—プロモー 1— ェチル— N— [4— [ [N—メチルー N— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4— ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H_ 1 _ベンズァゼ ピン一 4—カルボン酸アミド （404mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 1 0、 v/v、 18. Oml) に溶解させ、 炭酸カリウム （269mg) を加えた。 この混合物を アルゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィン パラジウム （37mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 1 4時間加熱還流をした。 反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （30g、 酢酸ェチル→酢酸ェチル：エタノール二 1 0 ： 1→ 酢酸ェチル：エタノール： トリエチルァミン = 1 0 0 : 1 0 : 0. 5) で精製し、 さらに酢酸ェチル 1 PEから再結晶を行うことにより、 1ーェチルー N— [4 ― [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メ チル] フエニル] — 7— [4- (2—プロポキシエトキシ） フエニル] — 2, 3 ージヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4—カルボン酸アミド （化合物 1 7) (221mg、 46¾) を黄色結晶として得た。
mp 106-108°C.
Ή MR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (3H, t, J=7.5Hz), 1.32 (3H, t, J=6.9Hz), 1.65 (2H, sextet, J=7.1Hz), 1.70-1.76 (4H， m), 2.21 (3H, s), 2.56-2.69 (1H, m), 2.92 (2H, t, J=4.0Hz), 3.31-3.46 (6H, m), 3.51 (2H, t, J=6.8Hz), 3.56 (2H, s), 3.81 (2H, t, 1=4.9Hz), 4.01-4.06 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 5.0Hz), 6.92 (1H, d, J=8.4Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40 (1H, s), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.56 (3H, m). IR (KBr) 2928, 1651, 1645, 1607, 1514, 1501, 1314, 1244, 1175 cm"1.
Anal. Calcd. for C37H47N304 (0.3H20 additive)： C, 73.67; H, 7.95; N, 6.97. Found: C, 73.52; H, 7.76; , 6.95.
実施例 1 8 (化合物 1 8の製造）
4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニルホウ酸 （324mg) と 7—ブロモー 1—メ チル一 N— [4— [ [N—メチルー N— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィ ル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピ ン— 4—カルボン酸アミド （440mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 1 0、 v/v、 18. Oml) に溶解させ、 炭酸カリウム （301mg) を加えた。 この混合物をアル ゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラ ジゥム （42mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 1 0時間加熱還流をした。 反応混合 物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （30g、 酢酸ェチル→酢酸ェチル：エタノール = 1 0 ： 1→酢酸 ェチル：エタノール： トリエチルァミン = 1 0 0 : 1 0 : 0. 5) で精製し、 さ らに酢酸ェチル / I PEから再結晶を行うことにより、 7— [4 - (2—ブトキ シエトキシ） フエニル] — 1一メチル _N_ [4- [ [N—メチル— N_ (テト ラヒドロー 2 H—ピラン一 4一^ Γル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジ ヒドロ— 1H— 1—ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸アミド（化合物 1 8 )(287mg、 53¾) を黄色結晶として得た。
m 107-110°C. Ή MR (漏 Hz, CDC13) δ 0.93 (3H, t, J=7.2Hz), 1.39 (2H, sextet, J=7.3Hz), 1.55-1.79 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.75 (1H, m), 2.96 (2H, t, J=4.4Hz), 3.09 (3H, s), 3.31-3.38 (2H, m), 3.37 (2H, td, J = ll.6, 2.7Hz), 3.55 (2H, t, J-6.6Hz), 3.57 (2H, s), 3.81 (2H, t, J=5.0Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 4.16 (2H, t, J=4.9Hz), 6.88 (1H, d, J=8.6Hz), 6.96-7.01 (2H, m), 7.30 (2H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.56 (4H, m), 7.48 (2H, d, J=9.0Hz), 7.54 (2H, d, J=8.6Hz).
IR (KBr) 2955, 2936, 1651, 1607, 1514, 1312, 1244, 1186 cm"1.
Anal. Calcd. for C37H47N304 (0.1H20 additive)： C, 74.12; H, 7.93; , 7.01. Found: C, 73.90; H, 7.82; N, 7.12.
実施例 1 9 (化合物 1 9の製造）
4 - (2 _ブトキシエトキシ） フエニルホウ酸 （301mg) と 7 _ブロモ— 1—ェ チル一 N— [4— [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィ ル） ァミノ] メチル] フエニル] _ 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピ ンー 4_カルボン酸アミド （420mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 1 0、 v/v、 18. Oml) に溶解させ、 炭酸カリウム （279nig) を加えた。 この混合物をアル ゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラ ジゥム （39mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 14時間加熱還流をした。 反応混合 物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （30g、 酢酸ェチル—酢酸ェチル：エタノール = 1 0 ： 1→酢酸 ェチル：エタノール： トリエチルァミン二 1 0 0 : 1 0 : 0. 5) で精製し、 さ らに酢酸ェチル Z I P Eから再結晶を行うことにより、 7— [4— （2—ブトキ シェトキシ） フエニル] — 1—ェチル— N— [4 - [ [N—メチル—N— (テト ラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジ ヒドロ— 1 H— 1一ベンズァゼピン _ 4一力ルポン酸アミド（化合物 1 9)(218mg、 42¾) を黄色結晶として得た。
mp 102-106°C.
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3H, t, J=7.1Hz), 1.32 (3H, t, J=7.0Hz), 1.39 (2H, sextet, J-7.4Hz), 1.54-1.76 (6H, m), 2.21 (3H, s)， 2.54-2.72 (1H, m), 2.92 (2H, t, J=4.6Hz), 3.31-3.50 (6H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.57 (2H, s), 3.81 (2H, t, J=4.9Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 4.16 (2H, t, J=5.0Hz), 6.92 (1H, d, J=8.6Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (2H, d, J-8.4Hz), 7.40 (1H, s), 7.44-7.56 (3H, m)， 7.47 (2H, d, J=9.0Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz). IR (KBr) 2953, 2932, 1651, 1605, 1514, 1501, 1406, 1314, 1244, 1175 cm—1. Anal. Calcd. for C3SH49N304 (0.2H20 additive)： C, 74.16; H, 8.09; N, 6.83. Found: C, 73.92; H, 8.19 ; N, 6.59.
実施例 2 0 (化合物 2 0の製造）
4— [ (2—エトキシ） エトキシ] — 3 _フルオロフェニルホウ酸 （355mg) と 7—ブロモー 1一ホルミル—N— [4一 [ [N—メチルー N— (テトラヒドロ— 2H—ピラン一 4 Γル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン—4—カルボン酸アミド （517mg) を水：エタノール： ト ルェン （1 : 1 : 1 0、 v/v、 18.0ml) に溶解させ、 炭酸カリウム （344mg) を加 えた。 この混合物をアルゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌し、 テトラキストリ フエニルホスフィンパラジウム （48mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 1 0時間加 熱還流をした。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ 洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30g、 酢酸ェチル→酢酸ェチル：エタ ノール = 1 0： 1→酢酸ェチル：エタノール： トリエチルァミン = 1 0 0 : 1 0 : 1) で精製し、 さらにエタノールから再結晶を行うことにより、 7— [4一 （2 一エトキシ）エトキシー 3—フルオロフェニル]― 1—ホルミル一 N— [4一 [[N ーメチルー N_ (テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フ ェニル] — 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4—カルボン酸アミ ド （化合物 2 0) (476mg、 76¾) を白色結晶として得た。
m 188-191^：.
Ή NMR (200MHz, CDC13) δ 1.26 (3H, t, J-7.1Hz), 1.64-1.77 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 3.04 (2H, t, J=5.2Hz), 3.37 (2H, td, J = ll.3, 2.9Hz), 3.57 (2H, s), 3.63 (2H, q, J=7.0Hz), 3.85 (2H, t, J=4.9Hz), 3.92 (2H, t, J=5.6Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 4.25 (2H, t, J =4.9Hz), 7.09 (1H, t, J=8.6Hz), 7.20 (1H, d, J=8.2Hz), 7.29-7.36 (2H, m), 7.32· (2H, d, J=8.0Hz), 7.45 (1H, s), 7.53 (2H I 1H, d, J=8.8Hz), 7.56 (1H, s)， 7.65 (1H, d, J=2.2Hz), 8.55 (1H, s).
IR (KBr) 1669, 1501, 1358, 1314, 1269, 1238, 1198, 1138, 1125 cm—1.
Anal. Calcd. for C35H40FN305 : C, 69.86; H, 6.70; , 6.98, Found: C, 69.66; H， 6.40； N, 6.71.
実施例 2 1 (化合物 2 1の製造）
3—クロ口— 4 _ (2—エトキシ） エトキシフエニルホウ酸 （280mg) と 7—ブ 口モー 1—ホルミル一 N— [4- [ [N—メチル— N— (テトラヒドロ— 2H— ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] ー 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1 一ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸アミド （380mg) を水：エタノール： トルエン ( 1 : 1 : 1 0、 v/v、 18. Oml) に溶解させ、 炭酸カリウム （253mg) を加えた。 この混合物をアルゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌し、 テトラキストリフエ二 ルホスフィンパラジウム （35mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 1 0時間加熱還流 をした。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （25g、 酢酸ェチル→酢酸ェチル：エタノール二 1 0 : 1—酢酸ェチル：エタノ一ル： トリェチルァミン = 1 0 0 : 1 0 : 0. 5) で精製し、 さらにエタノールから再結晶を行うことにより、 7— [3—クロロー 4- (2—エトキシ） エトキシフエニル] 一 1—ホルミル— N— [4- [ [N- メチル一 N— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエ ニル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン _ 4—カルボン酸アミド (化合物 2 1) (342mg、 73¾) を白色結晶として得た。
mp 198-200°C.
Ή R (200MHz, CDC13) δ 1.26 (3H, t, J=6.9Hz), 1.64-1.76 (4H, m)， 2.20 (3H, s)， 2.57-2.69 (1H, m), 3.04 (2H, t, J = 5.2Hz), 3.37 (2H, td, J = ll.1, 2.9Hz), 3.57 (2H, s), 3.67 (2H, q, J=7.0Hz), 3.88 (2H, t, J=5.0Hz), 3.91 (2H, t, J=6.0Hz), 4.01-4.06 (2H, m), 4.24 (2H, t, J=4.9Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.20 (1H, d, J =8.2Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.44 (1H, s), 7.54 (2H+ 1H, d, J=8.4Hz), 7.56 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=2.2Hz), 7.65 (1H, d, J=2.2Hz), 8.55 (1H, s).
IR (KBr) 1669, 1599, 1516, 1493, 1360, 1314, 1292, 1260, 1140, 1065 cm—1. Anal. Calcd. for C35H40C1N305: C, 68.00; H, 6.52; N, 6.80. Found: C, 67.71； H, 6.43; , 6.71.
実施例 2 2 (化合物 2 2の製造）
4一 （3—プロボキシ） プロポキシフエニルホウ酸 （270mg) と 7—プロモー 1 —ホルミル一 N— [4- [ [N—メチル一 (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4 _ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンズ ァゼピン一 4—カルボン酸アミド （377mg) を水：エタノール： トルエン（1 : 1 : 1 0、 v/v、 18.0ml) に溶解させ、 炭酸カリウム （251mg) を加えた。 この混合物 をアルゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム （35mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 1 0時間加熱還流をした。 反 応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （25g、 酢酸ェチル→酢酸ェチル：エタノール = 1 0 : 1 —酢酸ェテル：エタノール： トリェチルァミン = 1 0 0 ： 1 0 ： 0. 5) で精製 し、 さらにエタノールから再結晶を行うことにより、 1 _ホルミル一 N— [4- [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチ ル] フエニル] 一 7— [4 - (3—プロボキシ） プロポキシフエニル] — 2, 3 ージヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4—カルボン酸アミド （化合物 2 2) (304mg、 66¾) を白色結晶として得た。
m 174-177°C.
Ή MR (200MHz, CDC13) <5 0.92 (3H, t, J=7.3Hz), 1.60 (2H, sextet, J=7.1Hz), 1.69-1.76 (4H, m), 2.08 (2H, quint, J=6.2Hz), 2.20 (3H, s), 2.59-2.69 (1H, m)， 3.03 (2H, t, J=4.9Hz), 3.31-3.41 (2H, m), 3.41 (2H, t, J=6.6Hz), 3.57 C2H, s), 3.61 (2H, t, J=6.0Hz), 3.92 (2H, t, J=5.3Hz), 4.01-4.09 (2H, m), 4.12 (2H, t, J=6.4Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19 (1H, d， J=8.0Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.46 (1H, s), 7.51 (2H, d, J=8.4Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz), 7.49-7.58 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = l.8Hz), 8.54 (1H, s).
IR (KBr) 2940, 1669, 1607, 1516, 1497, .1360, 1314, 1248, 1119 cm"'.
Anal. Calcd. for C37H45N305: C, 72.64; H, 7.41; , 6.87. Found: C, 72.46; H, 7.62; N, 6.95.
実施例 2 3 (化合物 2 3の製造）
3—エトキシ _ 4— ( 2 _プロポキシ） エトキシフエニルホウ酸 （324mg) と 7 —プロモ— 1—ホルミル— N— [4— [ [N—メチルー N— (テトラヒドロ— 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロー 1 H 一 1—ベンズァゼピン— 4—カルボン酸アミド （401mg) を水：エタノール： トル ェン （1 ： 1 ： 1 0、 v/v、 18. Oml) に溶解させ、 炭酸カリウム （267mg) を加え た。 この混合物をアルゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌し、 テトラキストリフ ェニルホスフィンパラジウム （37mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 1 0時間加熱 還流をした。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗 浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （25g、 酢酸ェチル→酢酸ェチル：ェタノ —ル = 1 0 ： 1→酢酸ェチル：エタノール： 卜リエチルァミン = 1 0 0 : 1 0 : 0. 5) で精製し、 さらに酢酸ェチル I PEから再結晶を行うことにより、 7 一 [3—エトキシ—4— (2—プロボキシ） エトキシフエニル] 一 1—ホルミル — N— [4一 [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン一 4—カルボン酸アミド （化合物 2 3) (317mg、 61¾) を白色結晶として得た。 mp 117-119 :.
'H MR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.48 (3H, t, J=6.9Hz), 1.64 (2H, sextet, J=7.2Hz), 1.64-1.76 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.57-2.70 (1H, m)， 3.03 (2H, t, J=3.6Hz), 3.37 (2H, td, J = ll.2, 2.7Hz), 3.53 (2H, t, J=6.7Hz), 3.56 (2H, s), 3.84 (2H, t, J=5.1Hz), 3.92 (2H, t, J=5.3Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 4.22 (2H, t, J=5.2Hz), 7.03 (1H, d, J=8.8Hz), 7.10 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 7.18 (1H, d, J=8.4Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.50 (2H, d, J=8.4Hz), 7.54 (1H, d， J=8.4Hz), 7.57 (1H, d, J=2.6Hz), 7.60 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = l.8Hz), 8.54 (1H, s).
IR (KBr) 2942, 1671, 1597, 1514, 1499, 1408, 1360, 1316, 1254, 1202, 1140 cm"1.
Anal. Calcd. for C3sH47N306 (0.1H20 additive)： C, 70.92; H, 7.39; N, 6.53. Found: C, 70.71; H, 7.36; N， 6.47.
実施例 24 (化合物 24の製造）
(2， 3—ジヒドロ— 1, 4_ベンゾジォキシン一 6 ίル） ホウ酸 （221mg) と 7—ブロモー 1—メチル一N— [4 - [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼピン— 4—カルボン酸アミド （397mg) を水：エタノール： ト ルェン （1 : 1 : 10、 v/v、 18.0ml) に溶角 させ、 炭酸カリウム （272mg) を加 えた。 この混合物をアルゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌し、 テトラキストリ フエニルホスフィンパラジウム （38mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 10時間加 熱還流をした。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ 洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（35g、酢酸ェチル：エタノール =20 ： 1) で精製し、 さらにエタノールから再結晶を行うことにより 7— (2, 3—ジ ヒドロ— 1 , 4一べンゾジォキシン一 6—ィル） 一 1—メチル— N— [4 - [ [N ーメチルー N— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フ ェニル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸アミ ド （化合物 24) (215mg、 49%) を黄色結晶として得た。 m 164-165°C.
Ή MR (200MHz, CDC13) 6 1.63—1.76 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.53-2.73 (1H, m), 2.95 (2H, t, J=4.4Hz), 3.07 (3H, s), 3.31-3.,43 (4H, m), 3.56 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 4.29 (4H, s), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz), 6.90 (1H, d, J=9.6Hz), 7.05 (1H, dd, J-10.4, 2.2Hz), 7.07 (1H, s), 7.29 (2H, d, J=8.6Hz), 7.37- 7.55 (3H, m), 7.54 (2H, d， J=8.6Hz), 7.62 (1H, s).
IR (KBr) 2948, 1644, 1597, 1514, 1497, 1406, 1312, 1283, 1246, 1188, 1071, 810, 733 cm-1.
Anal. Calcd. for C33H37N304 (0.2H20 additive)： C, 72.96; H, 6.94; N, 7.73. Found: C, 72.86; H, 6.91； , 7.70.
実施例 25 (化合物 25の製造）
4一 （ 2 _エトキシエトキシ） フエニルホウ酸 （246mg) と 7—ブロモー 1—プ 口ピル一 N— [4— [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4— ィル） ァミノ] メチル] フエニル] _2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンズァゼ ピン一 4—カルボン酸アミド （400mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 1 0、 v/v、 18.0ml) に溶解させ、 炭酸カリウム （259mg) を加えた。 この混合物を アルゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィン パラジウム （36mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 10時間加熱還流をした。 反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （30g、 酢酸ェチル—酢酸ェチル：エタノール = 10 ： 1) で精製し、さらに酢酸ェチルー I PEから再結晶を行うことにより 7— [4—（2 —エトキシエトキシ） フエニル] — N— [4- [ [N—メチルー N— （テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 4 ίル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 1一プロピル一 2， 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン— 4—カルボン酸アミド （化合物 25) (216mg、 46%) を黄色結晶として得た。
mp 144-147 。C.
Ή NMR (200iMHz, CDC13) δ 0.99 (3H, t, J=7.4Hz), 1.26 (3H, t, J=6.9Hz), 1.63-1.84 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.56-2.69 (1H, m), 2.91 (2H, t, J=4.4Hz), 3.28-3.43 (6H, m), 3.56 (2H, s), 3.62 (2H, q, J=7.0Hz), 3.81 (2H, t, J=4.9Hz)，
4.01-4.06 (2H, m), 4.16 (2H, t, J=4.8Hz), 6.90 (1H, d, J=8.6Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4Hz), 7.37-7.55 (8H, m).
IR (KBr) 2957, 2940, 1644, 1605, 〗499, 1406, 1312, 1240, 1177, 1140, 1121 cm"'.
Anal. Calcd. for C37H47N304 ： C, 74.34; H, 7.92; N, 7.03. Found: C, 74.13;
H, 7.76; N, 7. 17.
実施例 26 (化合物 26の製造）
4— (2—プロポキシエトキシ） フエニルホウ酸 （260mg) と 7—ブロモ _ 1— プロピル— N— [4 - [ [N—メチルー N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4 一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 1 _ベンズァ ゼピン— 4一力ルボン酸アミド （396mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 1 0、 v/v、 18.0ml) に溶解させ、 炭酸カリウム （256mg) を加えた。 この混合物 をアルゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム （36mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 1 0時間加熱還流をした。 反 応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（25g、酢酸ェチル→酢酸ェチル：エタノール = 1 0 : 1) で精製し、さらに酢酸ェチルー I P Eから再結晶を行うことにより N— [ 4— [[N —メチルー N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フ ェニル] — 7— [4— (2—プロポキシエトキシ） フエニル] 一 1一プロピル一
2. 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸アミド （化合物 2 6 ) (252mg, 53¾) を黄色結晶として得た。
mp 128-130 °C.
Ή MR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (3H, t, 1=1.5Hz), 0.99 (3H, t, J=7.6Hz),
I.59-1.81 (8H, m), 2.20 (3H, s), 2.56-2.69 (1H, m), 2.92 (2H, t - like),
3.28-3.43 (6H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.56 (2H, s), 3.81 (2H, 1, J=5.0Hz),
4.01-4.06 (2H, m), 4.16 (2H, t, J=5.0Hz), 6.90 (1H, d, J=8.4Hz), 6.98 (2H, d, J=8.4Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8Hz), 7.38-7.55 (8H, m). IR (KBr) 2957, 2940, 1644, 1605, 1499, 1406, 1312, 1240, 1177, 1140, 1121 cm"'.
Anal. Calcd. for C38H49N304 ： C, 74.60; H, 8.07; N, 6.87. Found: C, 74.31;
H, 8.21; , 7.12.
実施例 27 (化合物 27の製造）
4— (2—ブトキシエトキシ） フエニルホウ酸 （519mg) と 7—ブロモー 1 _プロ ピル一 N— [4— [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィ ル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1H— 1 _ベンズァゼピ ン一4—カルボン酸アミド （745mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 10、 v/v、 24.0ml) に溶解させ、 炭酸カリウム （482mg) を加えた。 この混合物をアル ゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラ ジゥム （67mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 10時間加熱還流をした。 反応混合 物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （35g、 酢酸ェチル→酢酸ェチル：エタノール = 10 : 1) で精 製し、 さらに酢酸ェチルー I PEから再結晶を行うことにより 7— [4- (2 - ブトキシエトキシ） フエニル] 一 N— [4 - [ [N—メチルー N— (テトラヒド ロー 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1—プロピル一 2， 3—ジヒドロ— 1H— 1—ベンズァゼピン—4—カルボン酸アミド（化合物 27) (453mg、 50¾) を黄色結晶として得た。
即 122-124°C.
画 R (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.1Hz), 0.99 (3H, t, J=7.3Hz),
I.39 (2H, sextet, J=7.2Hz), 1.54-1.80 (8H, m), 2.20 (3H, s), 2.53-2.71 (1H, m), 2.91 (2H, t, J=4.0Hz), 3.27-3.43 (6H, m), 3.52-3.58 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=5.0Hz), 4.01-4.06 (2H, m), 4.15 (2H, t, J-4.7Hz), 6.89 (1H, d, J=8.8Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4Hz), 7.37-7.59 (8H, m).
IR (KBr) 2957, 2940, 1644, 1605, 1499, 1406, 1312， 1240, 1177, 1140, 1121 cm"1.
Anal. Calcd. for C39H51N304 ： C, 74.85; H, 8.21; N， 6.71. Found: C, 74.64; H, 8.36; N, 6.93.
実施例 2 8 (化合物 2 8の製造）
7 - [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1一ホルミル一 N— [4— [ [N—メチルー N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチ ル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4一カルボキ サミド （1. 4 g) を I N塩酸 （5 0m l ) 、 THF (5 0m l ) に溶かし、 4. 5時間還流した。 濃縮後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾 燥した。 溶媒を留去し、 7 - [4- (2 _ブトキシエトキシ） フエニル] — N—
[4- [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1一ベンゾァゼピン— 4—カル ボキサミド （化合物 2 8) (1. 0 g).を黄色結晶として得た。
即 119-123 °C. Ή-NMR (δ pm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.75 (8H, m), 2.21 (3H, s), 2.60-2.65 (1H, m), 2.96 (2H, t一 like), 3.32-3.58 (8H, m), 3.80 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.57 (1H, br), 6.70 (1H, d， J = 8.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.32 (4H, m), 7.43-7.56 (5H, m). IR (KBr) レ： 3328, 2946， 2851, 1651, 1609, 1514, 1499 cnr'. Anal, calcd. for C36H45N304-0.25H20: C, 73.50; H, 7.80; , 7. 14. Found C, 73.54; H, 7.79; N, 7.15.
実施例 2 9 (化合物 2 9の製造）
1—プロピオ二ルー 7 _ [4— （2—プロポキシエトキシ） フエニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （0. 2 g) を DM F (5m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 0 9m l ) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF ( 1 5m l ) に溶かし、 4— [N—メチルー N— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） アミノメチ ル] ァニリン （0. 1 5 g) 、 トリェチルァミン （0. 34m l ) の THF (5 m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 減圧下 溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 1一プロピオ二ルー 7— [4 - (2—プロ ポキシエトキシ） フエニル] —N— [4— [ [N—メチル _N_ (テトラヒドロ — 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4一カルボキサミド （化合物 2 9) (0. 1 g) を 淡黄色結晶として得た。
mp 167-169 °C. Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.58-1.75 (6H, m), 2.12-2.21 (1H， m), 2.21 (3H, s), 2.40-2.75 (2H, m), 2.75-3.00 (2H, m), 3.10-3.30 (1H, m), 3.37 (2H, dt, J = 2.8, 11.2 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.58 (2H, s), 3.82 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.01-4.06 (2H, m), 4.19 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.81-4.88 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.34 (3H, m), 7.50-7.56 (6H, m), 7.67 (1H, s). IR (KBr) v： 2944, 1653 cm"'. Anal, calcd. for C38H47N305 '0.5H20: C, 71.90; H, 7.62; N, 6.62. Found C, 71.84; H, 7.48; N, 6.71.
実施例 3 0 (化合物 3 0の製造）
1—ブチル _ 7 _ [4— (2—プロポキシエトキシ） フエニル] — 2, 3—ジ ヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸（0. 3 0 g) を DMF (6 m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 1 5m l ) を加え、 室温で 3 0分 間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF (2 0m l ) に懸濁し、 4 _ [N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一4—ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 1 7 g) 、 トリエチルァミン （0. 42m l ) の THF (5m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を 留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル メタノール/トリェチルァミン） を用いて 精製した。 酢酸ェチル—エタノールに溶かし、 6 N塩酸を加え、 溶媒を留去した。 ジェチルェ一テルを加え析出した沈殿をろ取し、 1—プチルー 7— [4一 (2 - プロポキシエトキシ） フエニル] 一 N— [4- [ [N—メチル— N— (テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] ー2， 3—ジヒド ロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボキサミドニ塩酸塩（化合物 3 0) (0. 36 g) を淡黄色アモルファスとして得た。
Ή- MR (δ ppm, DMS0-d6) 0.84-1.02 (6H, m), 1.30-1.45 (2H, m), 1.49-1.70 (4H, m), 1.70-1.95 (2H, m), 1.95-2.20 (2H, m), 2.58 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.80-2.85 (2H, m), 3.20-3.46 (8H, m), 3.66-3.84 (3H, m), 3.96-4.14 (3H, m), 4.12 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.39-4.45 (1H, m), 6.93-7.02 (3H, m), 7.41-7.63 (7H, m), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.00 (1H, s), 10.22 (1H, br). IR (KBr) v： 2691, 2930, 2872, 1653, 1609, 1518, 1501 cm—'. Anal, calcd. for C39H5l 304- 2HC1 -H20: C, 65.35; H, 7.73; N, 5.86. Found C, 65.04; H, 7.88; N, 5.66.
実施例 31 (化合物 31の製造）
7—ブロモ— 1—シクロプロピル一 N— [4- [ [N—メチルー N— (テトラ ヒドロー 2H—ピラン一4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒ ドロ— 1H— 1—ベンゾァゼピン—4—力ルポキサミド （0. 45 g)、 4 - (2 —ブトキシエトキシ） フエニルほう酸 （0. 23 g) 、 1M炭酸カリウム水溶液 (1. 5m l) 、 エタノール （1. 5m l) 、 トルエン （25m l) の混合物を アルゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフ イン） パラジウム （0. 05 g) を加え、 アルゴン雰囲気下で 3時間還流した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル Zメタノール トリエチルァミン） で精製し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶し、 7— [4_ (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1ーシクロプロピル一 N— [4— [ [N—メチル一N— (テトラヒドロー 2H— ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ一 1H— 1 一ベンゾァゼピン— 4—カルボキサミド （化合物 31) (0. 25 g) を淡黄色 結晶として得た。
即 117-120 °C. -醒 R ( δ ppm, CDC13) 0.55-0.62 (2H, m), 0.85-0.93 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21-1.76 (8H, m), 2.20 (3H, s), 2.56-2.74 (2H, m), 2.90 (2H, t- like), 3.34 (2H, dt, J = 8.0, 11.4 Hz), 3.43-3.59 (6H, m), 3.80 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.00-4.06 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.36 (3H, m), 7.42-7.54 (7H, m). Anal, calcd. for C39H49N304： C, 75.09; H, 7.92; N, 6.74. Found C, 75.09; H, 8.14; N, 6.78. 実施例 32 (化合物 32の製造）
1—ベンジル— 7— [4— (2—プロポキシエトキシ） フエニル] —2, 3— ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （0. 1 5 g) を DMF (4m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 06m l) を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF (25m l ) に溶かし、 4一 [N—メチル一 N— (テトラヒドロー 2H—ピランー4一ィル） アミノメチ ル] ァニリン （0. 09 g) 、 トリェチルァミン （0: 23ml) の THF ( 1 0m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 減圧 下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zメタノール 卜リエチルァミン） で精製した。 酢酸ェチルに溶かし、 4 N塩酸—酢酸ェチルを加え、 溶媒を留去し、 1—ベンジルー 7— [4— (2—プロポキシエトキシ） フエニル] —N— [4 - [ [N—メチル一N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチ ル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ— 1H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボキ サミド塩酸塩 （化合物 32) (0. 14 g) を黄色アモルファスとして得た。 Ή-NMR (<5 ppm, DMS0-d6) 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 1.65—2.15 (4H, m), 2.57 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.81 (2H, s), 3.25-3.45 (7H, m), 3.98—4.13 (5H, m), 4.39-4.46 (1H, m), 4.66 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27-7.57 (11H, m), 7.67 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.04 (1H, s), 10.44 (1H, br). IR (KBr) レ ： 2963, 2868, 1655, 1607, 1518, 1499 CDi"'. Anal, calcd. for C42H49N304-HC1 · 1.5¾0: C, 69.74; H, 7.39; N, 5.81. Found C, 69.35; H, 7.40; N, 5.84.
実施例 33 (化合物 33の製造）
1一べンジルー 7— [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] —2, 3—ジ ヒドロー 1H— 1—ベンゾァゼピン—4—カルボン酸 （0. 3 g) を THF (5 m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化ォキサリル （0. 1 1m l ) 、 DMF (触媒量） を加え、 室温で 30分間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF (25 m l ) に溶かし、 4— [N—メチル一 N_ (テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一 ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 1 5 g) 、 トリェチルァミン （0. 44m 1) の THF (1 0m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一 晚撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zメタノール ト リエチルァミン） で精製し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 1—ベンジル— 7— [4一（2 _ブトキシエトキシ）フエニル]— N— [4— [ [N ーメチルー N— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フ ェニル ] ー 2, 3—ジヒドロ— 1H— 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルポキサミド (化合物 33) (0. 26 g) を淡黄色結晶として得た。
m 127-131 °C. Ή-NMR ( <5 ppm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.75 (8H， m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.70 (1H, m), 2.85 (2H, t - like), 3.31-3.38 (4H, m), 3.52-3.58 (4H, m), 3.80 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.01-4.05 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.61 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.56 (14H, m). IR (KBr) v 2934, 2851, 1651, 1601, 1514, 1501 cm"1. Anal, calcd. for C43H51N304- 0.25H20: C, 76.13; H, 7.65; N, 6.19. Found C, 76.19; H, 7.55; N, 6.19.
実施例 34 (化合物 34の製造）
7 - [4 - ( 2 _ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1—シクロへキシルメチル -2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸（0. 25 g) を THF (3m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化ォキサリル （0. 09m l) 、 DM F (触媒量） を加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を T HF (25m l ) に溶かし、 4一 [N—メチルー N— （テトラヒドロー 2 H—ピ ラン一 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 14 g) 、 トリエチルァミン （0. 36m l ) の THF (5m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温 で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を 留去し、 粗結晶を得た。 ジェチルエーテル一酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 7— [4一 （2.—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1—シクロへキシルメチルー N- [4一 [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィル） ァ ミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4 一カルボキサミド （化合物 34) (0. 2 8 g) を淡黄色結晶として得た。
mp 115-117 。C. 'Η-蘭 R ( <5 ppm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.93-1.84 (19H, m), 2.21 (3H, s), 2.58-2.66 (1H, m), 2.91 (2H, Hike), 3.22 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.30-3.46 (4H, m), 3.50-3.58 (4H, m), 3.80 (2H, t， J = 4.9 Hz), 4.01-4.06 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.56 (7H, m). IR (KBr) レ： 2924, 2849, 1651, 1605, 1516, 1499 cm"1. Anal, calcd. for C43H57N304: C, 75.96; H, 8.45; N, 6.18. Found C, 75.93; H, 8.58; N, 6.21.
実施例 3 5 (化合物 3 5の製造）
7 - [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1ーシクロプロピルメチル — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸（0. 3 5 g) を THF (5m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化ォキサリル （0. 1 4m l ) 、 DM F (触媒量） を加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を T HF (2 5m l ) に溶かし、 4一 [N—メチル一 N— （テトラヒドロー 2 H—ピ ラン一 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 2 0 g) 、 トリェチルァミン （0. 5 6m l ) の THF ( 1 0m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室 温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルズメタノー ルノトリエチルァミン） で精製し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチルーへキサンから再 結晶し、 7— [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1ーシクロプロピル メチルー N— [4— [ [N—メチル一 N— （テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一 ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1—ベンゾァゼ ピン— 4一力ルポキサミド （化合物 3 5) (0. 3 6 g) を黄色結晶として得た。 mp 92-94 °C. Ή-N R (<5 ppm, CDC13) 0.26-0.33 (2H, m), 0.60-0.69 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.05-1.18 (1H, m), 1.22-2.05 (8H, m), 2.21 (3H, s)， 2.59-2.67 (1H, m), 2.95 (2H, t-like), 3.25 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.32-3.58 (8H, m), 3.80 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.93-4.18 (4H, m), 6.95-7.00 (3H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41-7.58 (7H, m). IR (KBr) レ： 3289, 2940, 2870, 1651, 1607, 1516, 1499 cm— Anal, calcd. for C40H51N304: C, 75.32; H, 8.06; , 6.59. Found C, 75.21; H, 8.12; , 6.49.
実施例 36 (化合物 36の製造）
1—シクロプロピルメチル— 7— [4— （2 _プロポキシエトキシ） フエニル] —2, 3—ジヒドロ— 1H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸（0. 25 g) を THF (5m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化ォキサリル （0. 1 1m l ) 、 DM F (触媒量） を加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残澄を T HF (25m l ) に溶かし、 4— [N—メチルー N— (テトラヒドロ一 2H—ピ ラン— 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 14 g) 、 トリェチルァミン （0. 41m l) の THF (5m l) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温 で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /メタノール //トリエチルァミン） で精製した。 酢酸ェチルに溶かし、 4 N塩酸—酢酸ェチル を加え、 溶媒を留去し、 1ーシクロプロピルメチル— 7— [4- (2—プロポキ シェトキシ） フエニル] — N— [4- [ [N—メチル— N— （テトラヒドロ— 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2 3—ジヒドロー 1H _ 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルポキサミドニ塩酸塩 （化合物 36) (0. 32 g) を淡黄色アモルファスとして得た。
Ή- MR ( (5 ppm, DMS0 - d6) 0.29-0.31 (2H, m), 0.54-0.57 (2H, m), 0.88 (2H, t, 7.5 Hz), 1.06-1.13 OH, m), 1.45-1.63 (2H, m), 1.70-2.20 (4H„ m), 2.57 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.89 (2H, br), 3.25-3.46 (9H, m), 3.69-3.74 (2H, m), 4.10-4.14 (5H, m), 4.37-4.45 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.03-7.11 (1H, m), 7.44-7.59 (6H, m), 7.68 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.07 (1H, s), 10.63 (1H, br).
実施例 37 (化合物 37の製造） 7— [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1—シクロプチルメチルー
2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン _ 4—カルボン酸 （0. 2 5 g) を THF (5m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化ォキサリル （0. 1m l ) 、 DMF
(触媒量） を加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を TH F (2 5m l ) に溶かし、 4— [N—メチル _ N— · (テトラヒドロ一 2 H—ビラ ンー4一ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 1 3 g) 、 トリェチルァミン （0. 4m l ) の THF (5m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で 一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル メ夕ノール トリェチルァミン） で精製した。 酢酸ェチルに溶かし、 4 N塩酸—酢酸ェチルを 加え、 溶媒を留去し、 7— [4— （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1—シ クロブチルメチル一N— [4— [ [N—メチルー N— (テトラヒドロ一 2H—ピ ラン— 4 Γル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1— ベンゾァゼピン— 4—カルボキサミドニ塩酸塩 （化合物 3 7) (0. 2 7 g) を 淡黄色アモルファスとして得た。
Ή-MR (δ pm, DMS0-d6) 0.89 (3H, t, J - 7.1 Hz), 1.24-1.58 (4H, m), 1.73-2.15 (1H, m), 2.57 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.60-2.85 (3H, m), 3.20-3.49 (10H, m),
3.96-4.13 (5H, m), 4.38-4.44 (1H, m), 6.97-7.02 (3H, m), 7.40-7.63 (7H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.02 (1H, s), 10.41 (1H, s). Anal, calcd. for
C4IH53 304- 2HC1-1.5H20: C, 65.50; H, 7.78; N, 5.59. Found C, 65.51； H, 7.77; N, 5.24.
実施例 3 8 (化合物 3 8の製造）
1一フエニル— 7— [4一 （2—プロポキシエトキシ） フエニル] 一 2, 3— ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一4—カルボン酸（0. 2 g) を DMF (6 m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 0 8m l ) を加え、 室温で 3 0分 間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF (2 5m l ) に懸濁し、 4一 [N—メチルー N— （テトラヒドロ— 2H—ピラン一 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 1 2 g) 、 トリェチルァミン （0. 3 1m l ) の THF (5m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を 留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /メタノール トリェチルァミン） で精製し た。 酢酸ェチルに溶かし、 4 N塩酸—酢酸ェチルを加え、 溶媒を留去し、 1ーフ ェニル— 7— [4一 （2—プロポキシエトキシ） フエニル] —N— [4- [ [N —メチルー N— （テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フ ェニル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1H— 1—ベンゾァゼピン— 4 _カルポキサミド 塩酸塩 （化合物 38) (0. 1 7 g) を黄色結晶として得た。
mp 223-224 °C. Ή- MR (<5 ppm, DMS0-d6) 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.60 (2H, m), 1.70-1.95 (2H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.58 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.84 (2H, br), 3.22-3.46 (4H, m), 3.72 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.75-4.12 (5H, m), 4.15 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.39-4.46 (1H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 6.98-7.07 (4H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 7.47-7.57 (4H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1H, s), 9.96 (1H, br), 10.07 (1H, s). IR (KBr) レ ： 2961, 2928, 2863, 1651, 1593, 1520, 1495 cm"1. Anal, calcd. for C4,H47N304- HCl-0.5H20: C, 71.23; H, 7.14; , 6.08. Found C, 71.56; H, 7.17; N, 6.18. 実施例 39 (化合物 39の製造）
7- [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1—フエ二ルー 2, 3—ジ ヒドロ一 1H— 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルポン酸（0. 25 g) を THF (5 m l) に溶かし、 氷冷下、 塩化ォキサリル （0. 1m l ) 、 DMF (触媒量） を 加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF (25m l ) に懸濁し、 4— [N—メチル—N— （テトラヒドロ— 2H—ピラン— 4一ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 1 3 g) 、 卜リエチルァミン （0. 38m l ) の THF (5m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌し た。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /メ夕ノ一ルノトリェチル ァミン） で精製し、 7— [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1一フエ 二ルー N— [4- [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4ーィ ル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—べンゾァゼピ ン— 4—カルボキサミド （化合物 39) (0. 21 g) を黄色アモルファスとし て得た。
Ή- MR ((5 ppm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27-1.49 (2H, m), 1.55- 1.74 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.58—2.66 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.36 (2H, dt, J = 3.2, 10.8 Hz), 3.52-3.59 (4H, m), 3.81 (2H, t, J - 5.0 Hz), 3.89 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.00-4.06 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.88-7.02 (5H, m), 7.21-7.30 (4H, m), 7.41 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.48-7.53 (6H, m), 7.64 (1H, d, J = 2.2 Hz). IR (KBr) v 2953, 2934, 2847, 1653, 1595, 1520, 1495 cnr'. Anal, calcd. for C42H49N304 · 0.25H20: C, 75.93; H, 7.51； , 6.32. Found C, 75.80; H, 7.40; N, 6.30.
実施例 40 (化合物 40の製造）
7 - [4- (2 _ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (3—メトキシフエ二 リレ） _2, 3—ジヒドロー 1H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルポン酸 （0. 1 5 g) を THF (5m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化ォキサリル （0. 06m l ) 、 DMF (触媒量） を加え、 室温で 30分間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残 渣を THF (30ml) に溶かし、 4— [N—メチル—N— (テトラヒドロ— 2 H—ピラン— 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 07 g) 、 トリェチルァ ミン （0. 2ml) の THF (5m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気 下、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zメタ ノール トリエチルァミン） で精製し粗結晶を得た。 酢酸ェチルーへキサンから 再結晶し、 7— [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (3—メトキ シフエ二ル） 一 N— [4— [ [1^ーメチル一1^— (テトラヒドロー 2H—ピラン 一 4_ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベン ゾァゼピン— 4一力ルポキサミド （化合物 40) (0. l l g) を淡黄色結晶と して得た。 mp 94-97 t:. Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.27-1.76 (8H, m), 2.20 (3H, s), 2.58-2.69 (1H, m), 2.95 (2H, t— like), 3.36 (2H, dt, J = 3.4, 11.5 Hz), 3.52-3.59 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.76-3.87 (4H, m), 4.00- 4.06 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 4· 9 Hz), 6.43-6.62 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14-7.30 (3H, m), 7.40-7.54 (7H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz). IR (KBr) レ ： 2955， 2845, 1661, 1595, 1516, 1493 cm—'. Anal, calcd. for C43H51N305: C, 74.86; H, 7.45; N, 6.09. Found C, 74.52; H, 7.66; N, 6.19. 実施例 4 1 (化合物 41の製造）
7- [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (4ーメトキシフエ二 ル） — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （0. 2 g) を THF (5m l) に溶かし、 氷冷下、 塩化ォキサリル （0. 08m l ) 、 DMF (触媒量） を加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣 を THF (20m l ) に溶かし、 4— [N—メチル— N— (テトラヒドロ一 2H —ピラン一 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （0. l g) 、 トリェチルァミン (0. 3m l ) の THF (5m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zメタノ —ルノトリエチルァミン） で精製し、 7_ [4— (2—ブトキシエトキシ） フエ ニル] — 1— (4—メトキシフエ二ル） — N— [4— [ [N—メチル— N— (テ トラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3 - ジヒドロ— 1H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルポキサミド （化合物 41) (0. 22 g) を黄色アモルファスとして得た。
Ή- MR ( δ ppm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1. 6-1.48 (2H, m), 1.54- 1.74 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.58-2.66 (1H, m), 2.90 (2H, t-like), 3.37 (2H, dt, ] = 2.2, 12.7 Hz), 3.52-3.58 (4H, m), 3.78-3.83 (7H, m), 4.01-4.06 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.85-7.05 (7H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.46-7.59 (7H, m).
実施例 42 (化合物 42の製造） 7 - [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1 _ (4—プロポキシフエ ニル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （0. 2 g) を THF (5m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化ォキサリル （0. 05m l ) 、 DMF (触媒量） を加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣 を THF (20ml) に溶かし、 4一 [N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2 H —ピラン— 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 1 1 g) 、 トリェチルアミ ン （0. 3m l ) の THF (5m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル メタノ —ル Zトリェチルァミン） で精製し、 Ί一 [4— (2—ブトキシエトキシ） フエ ニル] 一 1― (4一プロポキシフエニル） — N— [4— [ [N—メチル— N— (テ トラヒドロ一 2H—ピラン一 4 Γル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3 - ジヒドロ— 1H— 1—ベンゾァゼピン— 4一カルボキサミド （化合物 42) (0. 2 g) を黄色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (<5 ppm, CDC13) 0.93 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.48 (2H, m), 1.54-1.86 (8H, m), 2.20 (3H, s)， 2.58-2.69 (1H, m), 2.88 (2H, t-1 ike), 3.36 (2H, dt, J = 3.4, 11.0 Hz), 3.52-3.58 (5H, m), 3.78—3.83 (4H, m), 3.90 (2H, t, J = 10.1 Hz), 4.00-4.17 (4H, m), 6.84-7.03 (7H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.45-7.61 (7H, m). IR (KBr) レ： 2936, 2872, 1651, 1607, 1495 cm"1.
実施例 43 (化合物 43の製造）
7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1— (3， 4ーメチレンジ ォキシフエニル） —2, 3—ジヒドロー 1H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボ ン酸 （0. 25 g) を THF (5m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化ォキサリル （0. lm l ) 、 DMF (触媒量） を加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去 した。 残渣を THF (30m l ) に溶かし、 4_ [N—メチル— N— (テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 1 3 g) 、 トリ ェチルァミン （0. 35m l ) の THF (5m l ) 溶液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用い て乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル メタノール Zトリェチルァミン） で精製し、 7— [4— (2—ブトキシ エトキシ） フエニル] — 1— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一 N— [4 一 C [N—メチルー N— （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メ チル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルポ キサミド （化合物 43) (0. 2 8 g) を黄色アモルファスとして得た。
Ή- MR ( δ ppm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.48 (4H, m), 1.54- 1.74 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.58-2.67 (1H, m), 2.91 (2H, t- like), 3.37 (2H, dt, J = 3.0, 11. Hz), 3.52-3.59 (4H, m), 3.78-3.83 (4H, m), 4.01-4. 19 (4H, m), 5.95 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 6.61 (1H, d, J - 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97-7.03 (3H, m), 7.26-7.37 (3H, m), 7.46-7.59 (7H, m). IR (KBr) レ： 2951, 2872, 1651, 1607, 1514, 1487 cm—1.
実施例 44 (化合物 1 Ίの製造）
1— (Ν—ァセチルダリシル） — 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエ二 ル] — Ν— [4— [ [Ν—メチル一Ν— (テトラヒドロー 2Η—ピラン一 4—ィ ル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 Η— 1 _ベンゾァゼピ ン一 4一力ルポキサミド （0.' 5 g) をォキシ塩化リン （2 5m l ) に溶かし、 室温で 7時間、 ついで 5 0°C、 2時間加熱撹拌した。 溶媒を留去し、 炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣を塩基性シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルズへキサン） で精製した。 得られ た粗結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 7— [4- (2—ブトキシエト キシ）フエニル]― 1一（2—メチルォキサゾール— 5—ィル）— N— [4 - [ [N 一メチル一N— （テトラヒド□— 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フ ェニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一カルボキサミド
(化合物 44) (0. 2 6 g) を淡黄色結晶として得た。
m 125-128 °C. Ή-NMR (<5 ppm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.48 (2H, m), 1.54-1.76 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.55-2.70 (1H, m), 2.96 (2H, t-like), 3.36 (2H, dt, J = 2.6, 11.0 Hz), 3.52-3.58 (4H, m), 3.72 (2H, t一 like), 3, 80 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.00-4.06 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.33 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (1H, d, 8.4 Hz), 7.26—7.56 (8H, m), 7.76 (1H, s). IR (KBr) レ ： 2936, 2870, 1651, 1599, 1516, 1495 cm—1. Anal, calcd. for C40H4SN405: C, 72.26; H, 7.28; N, 8.43. Found C, 72.16; H, 7.10; N, 8.51.
実施例 45 (化合物 45の製造） .
7 - [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (2—メチルチアゾー ル一 4一ィル） —2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン 酸 （0. 1 3 g) 、 4 - [N—メチル一 N— (テトラヒドロー 2H—ピラン一 4 —ィル） アミノメチル] ァニリン二塩酸塩 （0. 1 g) 、 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾール （0. 06 g) を DMF (20m l ) に懸濁し、 氷冷下、 1ーェチ ル— 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （0. 1 5 g) 、 トリェチルァミン （0. 1 8m l ) 、 4—ジメチルァミノピリジン （触媒量） を 加え、 室温で、 一晩撹拌した。 水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後.、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、 溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルカラム （酢酸ェチル Zメタノールノトリェチルァミン） により精 製し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチルージェチルエーテル一へキサンから再結晶し、 7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (2—メチルチアゾール —4—ィル） — N— [4- [ [N—メチル一 N— （テトラヒドロ一 2H—ピラン —4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1 _ベン ゾァゼピン一 4一力ルポキサミド （化合物 45) (0. 087 g) を淡黄色結晶 として得た。
mp 115-123 °C. 'Η-副 R (δ ppm, CDC13) 0.93 (3H, t, J - 7.3 Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.55-1.76 (6H, m), 2.21 (3H, s)， 2.55-2.75 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.94 (2H, t-like), 3.36 (2H, dt, J = 2.6, 11.2 Hz), 3.52-3.59 (4H， m), 3.81 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.01-4.19 (6H, m), 5.93 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, s), 7.43-7.60 (9H, m). IR (KBr) レ ： 932, 2870, 2843, 1659, 1597, 1526, 1518, 1495 cm"1.
実施例 46 (化合物 46の製造）
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (4ースルファモイル フエ二ル）— 2, 3—ジヒドロー 1H— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸（0. 1 5 g) 、 4- [N—メチル一 N— (テトラヒド口一 2H—ピラン一4—ィル） アミノメチル] ァニリン二塩酸塩 （0. 1 1 g) 、 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾール （0. 06 g) を DMF (20m l ) に懸濁し、 氷冷下、 1 _ェチル— 3 - (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （0. 16 g) 、 トリ ェチルァミン （0. 2m l ) 、 4—ジメチルァミノピリジン （触媒量） を加え、 室温で、 一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、 溶媒を留去 した。 残渣をシリカゲルカラム （酢酸ェチル Zメタノール トリエチルァミン） により精製し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 7— [4一 (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — N— [4— [ [N_メチル— N_ (テト ラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1— (4— スルファモイルフエニル） 一2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1 _ベンゾァゼピン一 4 —カルポキサミド （化合物 46) (0. 085 g) を黄色結晶として得た。
即 108-111 °C. Ή-醒 R (<5 pm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33-1.48 (2H, m), 1.54-1.75 (6H, m), 2.15 (3H, s), 2.57-2.67 (1H, m), 2.78—2.94 (2H, m), 3.33 (2H, t, J = 10.3 Hz), 3.46-3.58 (4H, m), 3.78-3.82 (4H, m), 3.97-4.02 (2H, m), 4.06-4.14 (2H, m), 6.78 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19-7.29 (3H, m), 7.36-7.63 (9H, m), 8.16 (1H, s).
実施例 47 (化合物 47の製造）
7 - [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (N, N—ジメチル— 4ースルファモイルフエ二ル） — 2, 3—ジヒドロー 1 H_ 1—ベンゾァゼピン —4—カルボン酸 （0. 3 g) 、 4- [N—メチル— N— （テトラヒドロ— 2H 一ピラン—4—ィル） アミノメチル] ァニリン二塩酸塩 （0. 1 9 g) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール （0. 07 g) を DMF (25m l) に懸濁し、 氷 冷下、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 (0. 1 5 g) 、 トリェチルァミン （0. 37m l ) 、 4—ジメチルァミノピリ ジン （触媒量） を加え、 室温で、 一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを 用いて乾燥、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム （酢酸ェチル メタノー ル Zトリェチルァミン） により精製し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチルーへキサンか ら再結晶し、 7— [4— （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1一 （N, N— ジメチルー 4—スルファモイルフエ二ル） —N— [4一 [ [N—メチルー N— （テ トラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2， 3— ジヒドロ— 1H— 1—ベンゾァゼピン一 4一カルボキサミド （化合物 47) (0. 12 g) を無色結晶として得た。
mp 94-98 °C. Ή-NMR (δ pm, CDC13) 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22-1.74 (8H, m), 2.20 (3H, s), 2.55-2.70 (1H, m), 2.70 (6H, s), 3.02 (2H, t— like), 3.36 (2H, dt, J = 2.6, 11.0 Hz), 3.53-3.60 (4H, m), 3.82 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.85-4.14 (4H, m), 4.18 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.63 (9H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz).
実施例 48 (化合物 48の製造）
7 - [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1一 （N—メチルー 4—ス ルファモイルフエ二ル） 一2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4— カルボン酸 （0. 4 g) を THF (7m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化ォキサリル (0. 1 9m l ) 、 DMF (触媒量） を加え、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶 媒を留去した。 残渣を THF (25m l) に溶かし、 4 - [N—メチル—N— （テ トラヒドロ— 2H—ピラン一 4一ィル） アミノメチル] ァニリン二塩酸塩 （0. 28 g) 、 トリェチルァミン （0. 5m l ) の THF (5m l ) 懸濁液中に氷冷 下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣を塩基性シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢餒ェチル） で精製し、 粗結晶を得た。 酢酸ェチルーへキサ ンから再結晶し、 7— [4— （2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1— (N— メチル— 4ースルファモイルフエニル） 一 N— [4— [ [N—メチル— N— （テ トラヒドロー 2H—ピラン一 4 Γル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3— ジヒドロ— 1 H— 1 _ベンゾァゼピン一 4—カルボキサミド （化合物 48) (0. 28 g) を淡黄色結晶として得た。
mp 96-99 °C. Ή-NMR (δ pm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29-1.71 (8H， m)， 2.17 (3H, s), 2.59 (3H, d, J = 4.0 Hz), 2.60-2.70 (1H, m), 2.95 (2H, t-like), 3.35 (2H, dt, J = 2.6, 11.4 Hz), 3.52-3.59 (4H, m), 3.79-3.88 (4H, m), 3.99-4.17 (4H, m), 4.66 (1H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.66 (12H, m), 8.05 (1H, d， J = 9.6 Hz). IR (KBr) v： 2942, 2853, 1661, 1590, 1495 cm'1.
参考例 98
塩化プロピオニル （1. Om l ) を 7— (2—プロポキシエトキシ） _ 2, 3 —ジヒドロ— 1 H_ 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （0. 2 g) 、 炭酸カリウム （2. 2 g) の DMF (1 0m l ) 懸濁液中に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン〉 を用いて精製し、 1—プロピオニル— 7— (2—プロポキシエトキシ） —2, 3 —ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4_カルボン酸メチル （0. 2 g) を 淡黄色オイルとして得た。
Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57-1.75 (2H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.41-2.53 (1H, m), 2.75-2.84 (2H, m), 2.88-3.10 (1H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.80-3.83 (5H, m), 4.18 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.75-4.80 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48-7.55 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, s). IR (neat) レ ： 2948, 2874, 1713, 1661 cm"1.
参考例 99
1—プロピオニル— 7— (2—プロポキシエトキシ） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピンー4一力ルボン酸メチル （0. 2 g) をメタノール （2 5m l ) 、 THF (2 5m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （5m l ) を加え、 室温で、 一晩撹拌した。 濃縮後、 1 N塩酸を用いて中和し、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて 乾燥した。 溶媒を留去し、 1—プロピオ二ルー 7— (2—プロポキシエトキシ） - 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （0. 2 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR ( δ pm, CDC13) 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.57-1.75 (2H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.43-2.55 (1H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.83 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4. 19 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.78-4.80 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51-7.56 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 1. Hz), 7.83 (1H, s). IR (KBr) v： 2940, 2876, 1705 cm"1.
参考例 1 00
7—ブロモ— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルポン酸 メチル （1. 0 g) 、 n—ブチルアルデヒド （1. 3m l ) 、 酢酸 （0. 4 1m 1 ) を 1， 2—ジクロロエタン （2 0m l ) に溶かし、 氷冷下、 トリァセトキシ 水素化ほう素ナトリウム （3. 8 g) を加え、 室温で、 一晩撹拌した。 水中に注 ぎ、 炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル へキサン） を 用いて精製し、 7—プロモー 1 _ブチル— 2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1—ベンゾ ァゼピン一 4—カルボン酸メチル （0. 9 g) を淡黄色オイルとして得た。
Ή-NMR ( δ ppm, CDC13) 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.27-1.45 (2H， m), 1.56- 1.72 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 4.2 Hz), 3.19-3.31 (4H, m), 3.80 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.57 (1H, s).
参考例 1 0 1
7ーブロモー 1ーブチルー 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4 一力ルボン酸メチル （0. 45 g) 、 4— (2—プロポキシエトキシ） フエニル ほう酸 （0. 66 g) 、 1M炭酸カリウム水溶液 （4m 1 ) 、 エタノール （4m 1) 、 トルエン （25m l ) の混合物をアルゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌 した。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0. 12 g) を加え、 アルゴン雰囲気下で一晩還流した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル へキサン） で精製し、 1—プチ ルー 7— [4— （2—プロポキシエトキシ） フエニル] —2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 5 g) を淡黄色オイルと して得た。
Ή-N R ( δ pm, CDC13) 0.91-1.01 (6H, m), 1.30-1.45 (2H, m), 1.57-1.73 (4H, m), 2.80 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.25-3.37 (4H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.78-3.83 (5H, m), 4.16 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37-7.51 (4H, m), 7.76 (1H, s). IR (neat) レ ： 2959, 2928, 2870, 1698, 1607, 1501 cm—'.
参考例 1 02
1—ブチル— 7— [4— （2—プロポキシエトキシ） フエニル] —2 3—ジ ヒドロ— 1H_ 1 _ベンゾァゼピン— 4_カルボン酸メチル （0. 5 g) をメタ ノール （25m l ) 、 THF (25m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水溶 液 （1 7m l ) を加え、 50°C、 5時間加熱撹拌した。 濃縮後、 1N塩酸を用い て中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 1—ブチル— 7— [4- (2 - プロポキシエトキシ） フエニル] —2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—べンゾァゼピ ン—4—カルボン酸 （0. 38 g) を黄色結晶として得た。
即 176-177 °C. Ή-NMR ( <5 ppm, CDC13) 0.91-1.02 (6H, m), 1.35-1.46 (2H, m), 1.60-1.74 (4H, m), 2.84 (2H, t— like), 3.32-3.39 (4H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.81 (2H, t, J - 5.1 Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6, 88 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40-7.53 (4H, m), 7.88 (1H, s). IR (KBr) レ ： 2959, 2932, 2872, 1669, 1607, 1501 cm'1. Anal, calcd. for C26H33N04: C, 73.73; H, 7.85; N, 3.31. Found C, 73.42; H, 7.86; , 3.25. 参考例 1 03
4—ブロモ酪酸 t一ブチル （33. 5 g) をシクロプロピルアミン （50m l ) 中に 40°Cで滴下し、 よう化ナトリウム （22. 6 g) を加え、 一晚還流した。 溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去した。 減圧蒸留によ り精製し、 N—シクロプロピル— 4—ァミノ酪酸 t—ブチル （1 2. 6 g) を無 色オイルとして得た。
bp 85-90 °C I 5 mm. 'Η-丽 R ( <5 ppm, CDC13) 0.27-0.47 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.69-1.84 (2H, m), 2.08-2.15 (1H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.3 Hz).
参考例 104
5—ブロモー 2—フルォロベンズアルデヒド （20 g) 、 N_シクロプロピル —4ーァミノ酪酸 t _プチル （14. 5 g) 、 炭酸ナトリウム （1 3. 8 g) 、 水 （7 Om 1 ) 、 DM SO (70m l ) を 80。C、 5日間、 1 1 O ：、 3日間加 熱した。 水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノへキサン） で精製し、 N— （4—プロモー 2—ホルミルフエニル） —N—シクロプロピル— 4ーァミノ酪酸 t—ブチル （6. 4 g) を赤色オイルとして得た。
Ή-NMR ( δ ppm, CDC13) 0.45-0.52 (2H, m), 0.72-0.78 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.88-1.98 (2H, m), 2.17 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.66-2.73 (1H, m), 3.29 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7, 13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.09 (1H, s).
参考例 1 05
N- (4一ブロモ _ 2—ホルミルフエニル） —N—シクロプロピル _ 4—アミ ノ酪酸 t—ブチル （l g) を THF (10m l ) に溶かし、 カリウム tーブトキ シド （0. 59 g) を加え、 55° (：、 1. 5時間加熱した。 溶媒を留去し、 水で 抽出した。 水層を酢酸ェチルで洗浄後、 1 N塩酸を加えて中和した。 酢酸ェチル で抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムを用いて 乾燥、 溶媒を留去し、 7—ブロモ _ 1—シクロプロピル一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （0. 44 g) を黄色結晶として得た mp 225-230 °C(dec. ). Ή-NMR (<5 ppm, CDC13) 0.42-0.50 (2H, m), 0.80-0.84 (2H, m), 2.60-2.80 (3H, m), 3.24-3.34 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.45 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.39 (1H, br). Anal, calcd. for CMH14BrN02: C, 54.56; H, 4.58; N, 4.55. Found C, 54.20; H, 4.60; N, 4.30.
参考例 1 0 6
7ーブロモ— 1—シクロプロピル一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼ ピン _4一力ルボン酸 （0. 4 g) を THF (1 5m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩 化ォキサリル （0. 2 6m l ) 、 DMF (触媒量） を加え、 室温で 3 0分間撹拌 した。 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF (3 0m l ) に溶かし、 4一 [N— メチル一N— (テトラヒドロー 2H—ピラン— 4一ィル） アミノメチル] ァニリ ン （0. 34 g) 、 トリェチルァミン （0. 9m l ) の THF (5m l ) 溶液中 に氷冷下、 滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zメタノールノトリェチルァミン） で精製し、 7—ブ ロモ一 1ーシクロプロピル— N— [4 - [ [N_メチル—N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1 _ベンゾァゼピン— 4一カルボキサミド （0. 5 5 g) を黄色結晶として 得た。
mp 133-136 °C. 'Η-丽 R (<5 ppm, CDC13) 0.50-0.58 (2H, m), 0.79-0.88 (2H, m), 1.63-1.76 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.58-2.71 (2H, m), 2.86 (2H, t, 8.8 Hz), 3.37 (2H, dt, J = 3.0, 11.4 Hz), 3.46 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.56 (2H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7. 14 (1H, s), 7.26-7.32 (2H, m), 7.37. (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, s). Anal, calcd. for C27H32BrN302: C, 63.53; H, 6.32; , 8.23. Found C, 63.30; H, 6.26; , 8.15. 参考例 107
7—ブロモ— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1一ベンゾァゼピン— 4_カルボン酸 メチル （0. 3 g) を DMF (3m l ) に溶かし、 60%水素化ナトリウム （0· 05 g) の DMF (lm l) 懸濁液中に氷冷下滴下した。 窒素雰囲気下、 10分 間撹拌し、 ベンジルブロミド （0. 15m l) を加え、 45°C、 4時間加熱した。 水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチルズへキサン） で精製し、 1—ベンジル— 7—ブロモ -2, 3—ジヒドロー 1H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （0. 3 g) を黄色オイルとして得た。
Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 2.75 (2H, t, ] = 4.9 Hz), 3.26 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.80 (3H, s), 4.52 (2H, s)， 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.22-7.45 (6H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, s). IR (neat) レ： 1703 cm"1.
参考例 108
1一ベンジル— 7—ブロモー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （0. 3 g) 、 4— (2—プロポキシエトキシ） フエニル ほう酸 （0. 24 g) 、 1M炭酸カリウム水溶液 （2. 5m 1 ) 、 エタノール （2· 5m l) 、 トルエン （25m l) の混合物をアルゴン雰囲気下、 室温で 30分間 撹拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0. 04g) を 加え、 アルゴン雰囲気下で一晩還流した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル へキサン） で精製し、 1 —ベンジル— 7— [4— （2—プロポキシエトキシ） フエニル] —2, 3—ジヒ ドロー 1H— 1—ベンゾァゼピン—4—カルボン酸メチル （0. 27 g) を黄色 オイルとして得た。
Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.58-1.70 (2H, ra), 2.77 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.32 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.78- 3.83 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.07-4.18 (2H, m), 4.59 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.41 (6H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.83 (1H, s). IR (neat) レ ： 3027, 2874, 1701, 1499 cm—'.
参考例 1 0 9
1—ベンジルー 7 _ [4— (2—プロポキシエトキシ） フエニル] — 2, 3— ジヒドロ— 1 H_ 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （0. 2 7 g) を メタノール （1 0m l ) 、 THF ( 1 0m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム 水溶液 （1 0m l ) を加え、 室温で、 一晩撹拌した。 濃縮後、 1 N塩酸を用いて 中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 1—ベンジル _ 7— [4 - (2 - プロポキシエトキシ） フエニル] — 2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1—べンゾァゼピ ン— 4一力ルボン酸 （0. 1 6 g) を黄色結晶として得た。
m 139-142 °C. Ή-NMR ( <5 ppm, CDC13) 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59-1.70 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.34 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.78-3.84 (2H, m), 4.14-4.19 (2H, m), 4.61 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.49 (8H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, s). IR (KBr) レ ： 2934, 2870, 1674, 1607, 1501 cm"1. Anal, calcd. for C29H31N04: C, 76.12; H, 6.83; , 3.06. Found C, 75.77; H, 6.95; N, 3.15. 参考例 1 1 0
7 - [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 2， 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル（0. 4 g) 、 ベンズアルデヒド （0. 43 g) を 1， 2—ジクロロェタン （7m l ) に溶かし、 トリァセトキシ水素化 ほう素ナトリウム （0. 43 g) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で、 一晩撹拌した。 水中に注ぎ、 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を 留去し、 1 _ベンジルー 7— [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル（0. 49 g) をオイルとして得た。
Ή-MR (6 ppm, CDC1,) 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.48 (2H, m), 1.54- 1.68 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.31 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78-3.82 (5H, m), 4.15 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.59 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.26-7.68 (7H, m) , 7.82-7.91 (3H,. m). IR (neat) v： 2934, 2870, 1703, 1607, 1501 cm"1.
参考例 1 1 1
1—ベンジル _ 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 2, 3—ジ ヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン _ 4—カルボン酸メチル （0. 4 9 g) をメ 夕ノール （2 5m l ) 、 THF (2 5m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水 溶液 （1 0m l ) を加え、 5 0°C、 一晩加熱した。 濃縮後、 1 N塩酸を用いて中 和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 1一ベンジル— 7— [4 - (2—ブ トキシエトキシ） フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （0. 4 7 g) を黄色結晶として得た。
m 133-138 °C. 'H-麵 R (δ ppm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 2.80 (2H, br), 3.34 (2H, br), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.80 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.61 (2H, s)， 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.49 (8H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, s). IR (KBr) レ： 2957, 2934, 2867, 1674, 1609, 1501 cnf'. Anal, calcd. for C3。H33N04: C, 76.41； H, 7.05; N, 2.97. Found C, 76.06; H, 7.15 ; N, 2.68.
参考例 1 1 2
7— [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1 _ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （0. 3 g) 、 シクロへキサンカル ボアルデヒド （0. 43 g) を 1, 2—ジクロ口ェ夕ン （5m l ) に溶かし、 ト リアセトキシ水素化ほう素ナトリウム （0. 3 2 g) を加え、 窒素雰囲気下、 室 温で、 3. 5時間撹拌した。 水中に注ぎ、 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエ ニル] — 1—シクロへキシルメチル _ 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼ ピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 3 7 g) を淡黄色オイルとして得た。
Ή- MR (<5 ppm, CDC13) 0.89-1.81 (15H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.81 (2H, t, J = 4.2 Hz), 3.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.29 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78-3.82 (5H, m), 4.15 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36-7.51 (4H, m), 7.76 (1H, s). IR (neat) v： 2930, 2849, 1699, 1607, 1499 cm"1.
参考例 1 1 3
7 - [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1ーシクロへキシルメチル - 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 3 7 g) をメタノール （2 5m l ) 、 THF (2 5m l ) に溶かし、 1 N水酸化 ナトリウム水溶液 （7. 5m l ) を加え、 室温で、 一晩撹拌した。 濃縮後、 1 N 塩酸を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4— (2—ブト キシエトキシ） フエニル] 一 1—シクロへキシルメチル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （0. 3 2 g) を黄色結晶として得た。 即 124-125 V. 'H-醒 R ( 6 ppm, CDC13) 0.90-1.85 (15H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.83 (2H, t— like), 3.22 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.32 (2H, 卜 like), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39-7.53 (4H, m), 7.88 (1H, s). IR (KBr) v 2926, 1674, 1607, 1499 cm—1. Anal, calcd. for C30H39N04： C, 75.44; H, 8.23; N, 2.93. Found C, 75.46; H, 8.23; N, 2.96.
参考例 1 1 4
7 - [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 2' 3—ジヒドロ— 1 H— 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （0. 4 g) 、 シクロプロパンカル ポアルデヒド （0. 3 g) を 1， 2—ジクロロェタン （7m l ) に溶かし、 トリ ァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （0. 43 g) を加え、 窒素雰囲気下、 室温 で、 一晩撹拌した。 水中に注ぎ、 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用い て乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1—シクロプロピルメチルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4 —カルボン酸メチル （0. 45 g) を黄色オイルとして得た。
Ή- MR ( δ ppm, CDC13) 0.24-0.32 (2H, m), 0.58-0.67 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.08-1.15 (1H， m), 1.34-1.49 (2H, m), 1.55-1.68 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.23 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.39 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73-3.83 (5H, m), 4.11-4.18 (2H, m), 6.92-7.01 (3H, m), 7.38-7.53 (4H, m), 7.77 (1H, s). IR (neat) レ： 2953, 2930, 2870, 1699, 1607, 1499 cm—'.
参考例 1 1 5
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1—シクロプロピルメチル - 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 4 5 g) をメタノール （2 5m l ) 、 THF (2 5m l ) に溶かし、 1 N水酸化 ナトリウム水溶液 （1 0m l ) を加え、 室温で、 一晩撹拌した。 濃縮後、 1 N塩 酸を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4— (2—ブト キシエトキシ） フエニル] — 1—シクロプロピルメチル— 2, 3—ジヒドロ一 1 H_ 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （0. 42 g) を黄色結晶として得た。 m 152-155 °C. Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 0.25-0.33 (2H, m), 0.59-0.68 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.05-1.20 (1H, m), 1.30-1.49 (2H, m), 1.55-1.69 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.25 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.42 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.0Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.93-7.00 (3H, m)， 7.40-7.54 (4H, m), 7.89 (1H, s). IR (KBr) v： 2959, 2936, 2868, 1669, 1607, 1501 cm—1. Anal, calcd. for C27H33 04: C, 74.45; H, 7.64; N, 3.22. Found C, 74.27; H, 7.45; N, 3.21.
参考例 1 1 6
7 - [4— (2—プロポキシエトキシ） フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1 H 一 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 3 g) 、 シクロプロパン力 ルポアルデヒド （0. 2 2 g) を 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン （5m l ) に溶かし、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （0. 3 3 g) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で、 4·時間撹拌した。 水中に注ぎ、 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム を用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 1—シクロプロピルメチルー 7— [4一 （2 一プロポキシエトキシ） フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ _ 1 Η_ 1—ベンゾァゼ ピン一 4—カルボン酸メチル （0. 34 g) を黄色オイルとして得た。
Ή- MR ( (5 ppm, CDC13) 0.24-0.32 (2H, m), 0.58-0.67 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.05-1.15 (1H, m), 1.60-1.74 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.23 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.39 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.79-3.84 (5H, m), 4.16 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.91-7.01 (3H, m), 7.38-7.52 (4H, m), 7.77 (1H, s). IR (neat) v 2936, 2872, 1699, 1607, 1499 cm"1. 参考例 1 1 Ί
1—シクロプロピルメチルー 7— [4— (2 _プロポキシエトキシ） フエニル] -2, 3—ジヒドロ— 1H— 1 _ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （0. 34 g) をメタノール （25m l ) 、 THF (25m l ) に溶かし、 1 N水酸化 ナトリウム水溶液 （7. 5m l ) を加え、 室温で、 ー晚撹拌した。 50°C、 1時 間加熱し、 濃縮後、 1 N塩酸を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去 し、 1—シクロプロピルメチルー 7— [4 - (2—プロポキシエトキシ） フエ二 ル] — 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （0. 3 0 g) を黄色結晶として得た。
nip 154-156 °C. 'Η -魔 R (δ ppm, CDC13) 0.25-0.33 (2H, m), 0.59-0.68 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.05-1.18 (1H, m), 1.56-1.74 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.25 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.42 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.81 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.93-7.00 (3H, m), 7.40-7.53 (4H, m), 7.88 (1H, s). IR (KBr) レ： 2963, 1669, 1518 cm"1. Anal, calcd. for C26H3I 04: C, 74.08; H, 7.41; N, 3.32. Found C, 74.03; H, 7.53; N, 3.27.
参考例 1 18
7— [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1H— 1 _ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （0. 4 g) 、 シクロブタンカルボ アルデヒド （0. 5 g) を 1， 2—ジクロ口ェタン （7m l ) に溶かし、 卜リア セトキシ水素化ほう素ナトリウム （0. 43 g) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で、 4時間撹拌した。 水中に注ぎ、 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて 乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1 —シクロブチルメチル _ 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—力 ルボン酸メチル （0. 47 g) を黄色オイルとして得た。
Ή-NMR ( δ ppm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1. 5 (2H, m), 1.54- 2.13 (8H, m), 2.70-2.81 (3H, m), 3.26 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.38 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78-3.83 (5H, m), 4.16 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37-7.51 (4H, m), 7.75 (1H, s).
参考例 1 1 9
7 - [4 - (2 _ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1ーシクロブチルメチル— 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （0. 4 7 g) をメタノール （2 5m l ) 、 THF (2 5m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナ トリウム水溶液 (1 0m l ) を加え、 5 0°C、 一晩加熱した。 濃縮後、 1 N塩酸 を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 Ί— [4- (2—ブトキ シェトキシ） フエニル] 一 1ーシクロブチルメチル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （0. 40 g) を黄色結晶として得た。 mp 110-112 °C. Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 0.93 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1.30-2.00 (8H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.71-2.80 (3H, m), 3.29 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.39 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3, 80 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39-7.51 (4H, m), 7.85 (1H, s). Anal, calcd. for C28H35N04: C, 74.80; H, 7.85; , 3. 1 . Found C, 74.51; H, 7.92; , 2.98.
参考例 1 2 0 7—ブロモ _ 2, 3—ジヒドロー 1 H_ 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 メチル （0. 5 g) 、 ピバル酸銅 （0. 0 5 g) をジクロロメタン （ 1 5m 1 ) に溶かし、 トリフエニルビスマスジアセテート （1. 1 g) を加え、 室温で、 一 晚撹拌した。 3 N塩酸中に注ぎ、 撹拌後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムを用いて乾燥した。 溶媒を留去、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 7—ブロモ— 1 _フエ二ルー 2, 3—ジヒ ドロ— 1 H— 1 _ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 2 7 g) を黄色 結晶として得た。
m 104-106 。C. Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 2.82 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.76 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.78 (3H, s), 6.90-7.00 (4H, m), 7.22-7.30 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.62 (1H, s). IR (KBr) レ： 2949, 1705 cm"'. Anal, calcd. for C18H16BrN02: C, 60.35; H, 4.50; N, 3.91. Found C, 60.19; H, 4.28; , 3.85. 参考例 1 2 1
7—ブロモ— 1—フエニル— 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （0. 2 7 g) 、 4- (2—プロポキシエトキシ） フエ二 ルほう酸 （0. 2 3 g) 、 1M炭酸カリウム水溶液 （3m l ) 、 エタノール （3 m l ) 、 トルエン （2 5m l ) の混合物をアルゴン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹 拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0. 04 g) を加 え、 アルゴン雰囲気下で一晩還流した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノへキサン） で精製し、 1一 フエニル— 7— [4— （2—プロポキシエトキシ） フエニル] 一 2, 3—ジヒド 口— 1 H— 1 _ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （0. 2 6 g) を黄色結 晶として得た。
mp 117-119 °C. 'Η -薩 R (δ ppm, CDC13) 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.57-1.71 (2H, m), 2.85 (2H, t, J - 4.6 Hz), 3.52 (2H, t, い 6· 8 Hz), 3.79 (3H, s), 3.79-3.84 (4H, m), 4.18 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.87-7.03 (5H, m)， 7.16-7.30 (3H, m), 7.40 (1H, dd， J = 2.2, 8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1H, s). IR (KBr) レ ： 1705, 4493 cm"1. Anal, calcd. for C29H31N04: C, 76.12; H, 6.83; , 3.06. Found C, 75.81； H, 6.75; N, 2.77.
参考例 1 2 2
Γ-'·フエニル— 7 _ [4— (2—プロポキシエトキシ） フエニル] — 2, 3— ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 2 3 g) を メタノール （2 5m l ) 、 THF (2 5m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム 水溶液 （1 0m l ) を加え、 50 、 一晩加熱した。 濃縮後、 1 N塩酸を用いて 中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 1一フエニル— 7— [4— (2 - ヷロポキシエトキシ） フエ二ル] — 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—べンゾァゼピ ンー 4一力ルボン酸 （0. 2 3 g) を黄色結晶として得た。
m 135-139 °C. Ή-NMR (δ pm, CDC13) 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.60-1.71 (2H, m), 2.86 (2H, 卜 like), 3.52 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.80-3.85 (4H, m), 4.18 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.90-7.04 (5H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90 (1H, s). IR (KBr) レ ： 2963, 2936, 2872, 1674, 1609, 1593, 1493 cm"1. Anal, calcd. for C28H29 04： C, 75.82; H, 6.59; N, 3.16. Found C, 75.43: H, 6.37; , 3. 10.
参考例 1 2 3
7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 5 g) 、 ピバル酸銅 （0. 0 7 g) をジクロロメタン （1 0m l ) に溶かし、 トリフエニルビスマスジァセテ ート （0. 7 8 g) を加え、 室温で、 一晩撹拌した。 3N塩酸中に注ぎ、 撹拌後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 7 一 [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1一フエ二ルー 2, 3—ジヒド 口 _ 1 H— 1 _ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （0. 42 g) を黄色結 晶として得た。 mp 80-82 °C. 1H-NMR (<5 ppm, CDC13) 0.94 (3H, t, J - 7.1 Hz), 1.31-1. 9 (2H, m), 1.56-1.69 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.79-3.84 (7H, m)， 4.17 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.87-7.02 (5H, m), 7.16-7.30 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1H, s). 1R (KBr) v： 2955, 2868, 1705, 1593, 1495 cm"1. Anal, calcd. for C3。H33N04: C, 76.41; H, 7.05; N, 2.97. Found C, 76.30; H, 7.17; N, 2.90. '
参考例 124
7— [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1一フエ二ルー 2, 3—ジ ヒドロ— 1H— 1一ベンゾァゼピン—4—カルボン酸メチル （0. 37 g) をメ 夕ノール （25ml) 、 THF (25ml) に溶かし、 1N水酸化ナトリウム水 溶液 （7. 5m l ) を加え、 室温で、 ー晚撹拌した。 濃縮後、 1N塩酸を用いて 中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4- (2—ブトキシェトキ シ） フエニル] — 1—フエニル— 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン —4—カルボン酸 （0. 27 g) を黄色結晶として得た。
即 129-131 °C. Ή-NMR ( <5 ppm, CDC13) 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.34-1.49 (2H, m), 1.55-1.69 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.79-3.84 (4H, m), 4.17 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.90-7.04 (5H, m), 7.17 (IE d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, d， J = 1.8 Hz), 7.90 (1H, s). IR (KBr) レ ： 2957, 2870, 1674, 1609, 1593, 1493 cm—1. Anal, calcd. for C29H3lN04: C, 76.12; H, 6.83; N, 3.06. Found C, 76.18; H, 6.85; N, 3.21.
参考例 125
7 - [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] —2, 3—ジヒドロー 1H— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （0. 25 g) 、 ピバル酸銅 （0. 04 g) をジクロロメタン （7m l) に溶かし、 トリ （3—メトキシフエ二ル） ビスマスジアセテート （1. 5 g) を加え、 室温で、 一晩撹拌した。 3N塩酸中 に注ぎ、 撹拌後、 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶 媒を留去、残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (3—メトキ シフエ二ル） —2, 3—ジヒドロ一 1H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 メチル （0. 1 6 g) を黄色オイルとして得た。
Ή- MR ( δ ppm, CDC13) 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 1.55- 1.65 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.75 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.79-3.84 (4H, m), 4.17 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.42-6.60 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11-7.26 (2H, m), 7.41 (IH, dd， J = 2.2, 8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (IH, d, J = 2.2 Hz), 7.78 (IH, s). IR (neat) v： 2955, 2932, 2870, 1705 cm"1.
参考例 1 26
7 - [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] ー 1一 （3—メトキシフエ二 ル）— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル（0. 16 g) をメタノール （25m l ) 、 THF (25m l) に溶かし、 1 N水酸化 ナトリウム水溶液 （2. 8m l ) を加え、 50°C、 一晩加熱した。 濃縮後、 1N 塩酸を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4— (2—ブト キシエトキシ） フエニル] — 1— (3—メトキシフエ二ル） 一 2, 3—ジヒドロ — 1H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （0. 16 g) を黄色結晶として 得た。
m 154-156 °C. Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 2.87 (2H, t - like), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.76 (3H, s), 3.79-3.84 (4H, m), 4.17 (2H, t, 4.8 Hz), 6.45-6.61 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13-7.24 (2H, m), 7.42 (IH, dd, J = 2.2, .8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (IH, d, J = 2.2 Hz), 7.88 (IH, s). Anal, calcd. for C30H33N05: C, 73.90; H, 6.82; N, 2.87. Found C， 73.73; H, 6.72; N, 2.83.
参考例 127
7— [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1H— 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 3 g) 、 ピバル酸銅 （0. 0 6 g) をジクロロメタン （1 0m l ) に溶かし、 トリ （4ーメトキシフエ二ル） ビスマスジアセテート （1. 5 g) を加え、 室温で、 一晩撹拌した。 3 N塩酸中 に注ぎ、 撹拌後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶 媒を留去、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1 _ (4ーメトキ シフエ二ル） — 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 メチル （0. 3 8 g) を黄色オイルとして得た。
Ή-NMR ( (5 ppm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30-1. 5 (2H, m), 1.55- 1.65 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72-3.83 (10H, m), 4.16 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.85-6.91 (3H, m), 6.96-7.04 (4H, m),
7.30 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz)， 7.59 (1H， d, J = 2.2 Hz), 7.82 (1H, s). IR (neat) レ： 2955, 1705, 1609, 1508, 1491 cm"1. 参考例 1 2 8
7 - [4- (2 _ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (4ーメトキシフエ二 ル）— 2, 3—ジヒドロ— 1H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル（0. 3 8 g) をメタノール （2 5m 1 ) 、 THF (2 5m l ) に溶かし、 1 N水酸ィ匕 ナトリゥム水溶液 （8m l ) を加え、 5 0 °C、 一晩加熱した。 濃縮後、 1 N塩酸 を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4一 （2—ブトキ シェトキシ） フエニル] — 1一 （4—メトキシフエ二ル） 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （0. 2 7 g) を黄色結晶として得 た。
m 164-166 。C. Ή- MR (δ ppm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34-1.49 (2H, m), 1.54-1.68 (2H, m), 2.83 (2H, t-like), 3.55 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.74-3.83 (7H, m), 4.16 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.85-7.06 (7H, m), 7.31 (1H, dd, J = 2.2,
8.4 Hz), 7.47 (2H, d, 8.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, s). IR (KBr) v： 2957, 2928, 2868, 1674, 1609, 1508, 1493 cm—1. Anal, calcd. for C30H33N05: C, 73.90; H, 6.82: N, 2.87. Found C, 73.87; H, 6.89; N, 2.70. 参考例 1 2 9
7— [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4 _カルボン酸メチル （0. 2 g) 、 ピバル酸銅 （0. 0 4 g) をジクロロメタン （7m l ) に溶かし、 トリ （4—プロポキシフエニル） ビスマスジアセテート （1. 1 g) を加え、 室温で、 一晩撹拌した。 3 N塩酸中 に注ぎ、 撹拌後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶 媒を留去、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル へキサン） で精製し、 7— [4_ (2 _ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1一 （4—プロボ キシフエニル） — 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン 酸メチル （0. 2 5 g) を黄色オイルとして得た。
Ή-NMR (6 ppm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H， t, J = 7· 5 Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 1.54-1.68 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.71-3.83 (7H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.14-4.18 (2H, m), 6.84-6.90 (3H, m), 6.96-7.02 (4H, m), 7.29 (1H, dd, J - 2.2, 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.82 (1H, s). 1R (neat) レ ： 2957, 2934, 2870, 1705, 1622, 1609, 1507, 1489 cm—1. 参考例 1 3 0
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (4—プロポキシフエ ニル） — 2, 3—ジヒドロー 1 H_ 1 _ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル (0. 2 5 g) をメタノール （5 0m l ) 、 THF (5 0m l ) に溶かし、 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 （5m l ) を加え、 5 0°C、 一晩加熱した。 濃縮後、 1 N塩酸を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4一 (2 - ブトキシエトキシ） フエニル] — 1一 （4一プロポキシフエニル） — 2, 3—ジ ヒドロー 1 H— 1一ベンゾァゼピン _4_カルボン酸 （0. 2 1 g) を黄色結晶 として得た。
m 182-185 。C. Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.30-1.49 (2H, m), 1.54—1.68 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.83 (2H, t - like), 3.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.76 (2H, t-like), 3.80 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.84-7.05 (7H, m), 7.30 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, d， J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, s). IR (KBr) レ ： 2959, 2934, 2872, 1669, 1609, 1508, 1493 cm"1. Anal, calcd. for C32H37N05: C, 74.54; H, 7.23; N, 2.72. Found C, 74.19; H, 7.32; N, 2.87.
参考例 131
7- [4- (2 _ブトキシエトキシ） フエニル] —2， 3—ジヒドロ一 1H— 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （0. 25 g) 、 ピバル酸銅 （0. 05 g) をジクロロメタン （7ml) に溶かし、 トリ （3, 4—メチレンジォキ シフエ二ル） ビスマスジアセテート （1. 3 g) を加え、 室温で、 ー晚撹拌した。 3 N塩酸中に注ぎ、 撹拌後、 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて 乾燥した。 溶媒を留去、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル /へキサン） で精製し、 7— [4— （2—ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1 一 （3， 4—メチレンジォキシフエニル） 一2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1—ベン ゾァゼピン—4—カルボン酸メチル （0. 3 g) を黄色オイルとして得た。
Ή-MR (δ ppm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30-1.49 (2H, m), 1.55- 1.68 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73 (2H， t, J = 4.9 Hz), 3, 79-3.84 (5H, m), 4.17 (2H, t, J = 4.9 Hz), 5.94 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 6.60 (1H, d， J = 2.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94-7.02 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1H, s). IR (neat) レ ： 2955, 2932, 2870, 1703, 1609, 1485 cm'1.
参考例 132
7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1一 （3, 4—メチレンジ ォキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1H— 1 _ベンゾァゼピン _ 4一力ルポ ン酸メチル （0. 3 g) をメタノール （25m l) 、 THF (25ml) に溶か し、 IN水酸化ナトリウム水溶液 （6m l ) を加え、 2時間還流した。 濃縮後、 1N塩酸を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4- (2 —ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1 _. (3， 4—メチレンジォキシフエニル） -2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸（0. 26 g) を黄色結晶として得た。
即 145-148 °C. Ή-NMR (6 pm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30—1.49 (2H, m), 1.55-1.68 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.74 (2H, t, I = 5.2 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.17 (2H, t, I = 5.0 Hz), 5.95 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 6.62 (1H, d, J - 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92-7.01 (3H, m), 7.34 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.91 OH, s). IR (KBr) レ ： 2932, 2867, 1678, 1609, 1486 cm"1. Anal, calcd. for C30H31N06: C, 71.84; H,
6.23; N, 2.79. Found C, 71.61; H, 6.19; N, 2.62.
参考例 1 33
7 - [4- (2—ブトキシェ卜キシ） フエニル] —2, 3—ジヒドロ一 1H— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （l g；) 、 ピリジン （2m l ) を T HF (25m l ) に溶かし、 氷冷下、 塩化クロロアセチル （1m l ) を滴下した。 窒素雰囲気下、 室温で、 1時間撹拌し、 溶媒を留去した。 水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて 乾燥、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル Zへキサン） で精製し、 7— [4_ (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1 一クロロアセチル— 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4一カルボ ン酸メチル （1. l g) を淡黄色オイルとして得た。
'H-剛 R ( δ ppm, CDC13) 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30-1.69 (4H, m), 2.78- 3.13 (3H, m), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.80-3.84 (5H, m), 3.93 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.11-4.20 (3H, m), 4.76-4.84 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz),
7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50-7.58 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, s). 参考例 1 34
7 - [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1 _クロロアセチル— 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （ 1. 1 g) を DMF (3 0m l ) に溶かし、 アジ化ナトリウム （0. 2 3 g) を加え、 6 5°C, 1時間加熱した。 水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、 溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルズへキサン） で精製し、 淡黄色オイ ル （0. 8 g) を得た。 THF (5 0m l ) に溶かし、 トリフエニルホスフィン (1. 1 g) 、 水 （触媒量） を加え、 5 0°C、 1. 5時間加熱した。 溶媒を留去 し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムを用いて乾燥、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチルノメタノールノトリエチルァミン） で精製し、 淡黄 色オイル （0. 7 g) を得た。 THF (1 5m l ) に溶かし、 ピリジン （0. 7 m l ) 、 無水酢酸 （0. 2 5m l ) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で、 一晩撹拌し た。 溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 1一 （N— ァセチルダリシル） _ 7— [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 2, 3 ージヒドロ一 1 H— 1—ベンゾァゼピン— .4—カルボン酸メチル （0. 6 7 g) を無色結晶として得た。
m 130-134 °C. Ή- MR (δ pm, CDC13) 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26—1.69 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.76-3.12 (3H, m), 3.51-3.62 (3H, m), 3.78-3.83 (5H, m), 4.16 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 4.0, 18.0 Hz), 4.73-4.80 (1H, m), 6.42 (1H, br), 7.03 (2H, d, J - 8.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49-7.56 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.72 (1H, s). IR (KBr) レ： 3316, 2951, 2934, 2870, 1713, 1661 cm"1. Anal, calcd. for C2SH34N206 : C, 68.00; H, 6.93; N, 5.66. Found C, 67.84; H, 6.74; N, 5.61.
参考例 1 3 5
1一 （N—ァセチルダリシル） 一 7— [4- (2—ブトキシエトキシ） フエ二 ル]一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル（1. 2 g) をメタノール （5 0m l ) に溶かし、 I N水酸化ナトリウム水溶液 （1 3 m l ) を加え、 室温で、 一晩撹拌した。 濃縮後、 1 N塩酸を用いて中和し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを 用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 1— (N—ァセチルダリシル） — 7— [4— (2 —ブトキシエトキシ） フエニル ] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピ ンー 4_カルボン酸 （1. l g) を無色結晶として得た。
即 196-201 Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26-1.69 (4H, m), 2.02 (3H, s), 2.78-3.15 (3H, m), 3.53-3.62 (3H, m), 3.82 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.19 (2H, t, J - 4.9 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 4.0, 18.0 Hz), 4.75-4.82 (1H, m), 6.53 (1H, br), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50-7.58 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.81 (1H, s). IR (KBr) v： 2951, 2872, 1669 cm"1. Anal, calcd. for C27H32N2Ofi： C, 66.86; H, 6.75; N, 5.78. Found C, 66.65; H, 6.73; , 5.97.
参考例 1 3 6
1— (N—ァセチルダリシル） 一 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエ二 ル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （0. 8 5 g) 、 4— [N—メチルー N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァ ミノメチル] ァニリン二塩酸塩 （0. 5 2 g) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ —ル （0. 3 g) を DMF (2 Om 1 ) に懸濁し、 氷冷下、 1—ェチル _ 3 _ (3 · —ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （l g) 、 トリェチルァミン (1. 7m l ) 、 4ージメチルァミノピリジン （触媒量） を加え、 室温で、 ー晚 撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、 溶媒を留去した。 残渣を 塩基性シリカゲルカラム （酢酸ェチル /メタノール トリェチルァミン） により 精製し、 1一 （N—ァセチルダリシル） 一 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — N— [4— [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾ ァゼピン一 4一カルボキサミド （1. l g) を淡黄色アモルファスとして得た。 Ή-NMR (<5 ppm, CDC13) 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25-1.75 (8H, m), 2.05 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.55-2.70 (1H, m), 2.86-3.14 (3H, m), 3.37 (2H, dt, J = 2.6, 11.0 Hz), 3.53-3.71 (5H, m), 3.82 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 4.11-4.28 (3H, m), 4.75-4.81 (1H, m), 6.49 (1H, br), 7.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.33 (4H, m), 7.43-7.61 (6H, m), 8.09 (1H, s).
参考例 1 3 7
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1一クロロアセチル— 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル（0. 7 5 g)、 チオアセトアミド （0. 3 6 g) をトルエン （2 5m l ) に懸濁し、 9 0 、 1 時間加熱した。 酢酸ェチルで 出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムを用いて乾燥、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 7— [4一 （2—ブトキシェ トキシ） フエニル〗 — 1— (2—メチルチアゾール—4 Γル） — 2, 3—ジヒ ドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 1 7 g) を黄色 オイルとして得た。
Ή-NMR (δ訓, CDC13) 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26-1.65 (4H, m), 2.67 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.56 (2H, t, J - 6.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.95 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.9 Hz), 5.92 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (2H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.77 (1H, s).
参考例 1 3 8
7ーブロモ— 1一フエニル— 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4_カルボン酸メチル （0. 6 8 g) をジクロロメタン （1 5m l ) に溶かし、 氷冷下、 クロロスルホン酸 （0. 3 2m l ) を滴下した。 室温で、 3 0分間撹拌 後、 クロロスルホン酸 （0. 2m l ) を追加し、 室温で、 1 0分間撹拌した。 反 応液を氷冷下、 アンモニア水 （1 0m l ) 中に滴下し、 3 0分間撹拌した。 溶媒 を留去し、 残渣に熱酢酸ェチルを加え、 不溶物をろ去、 ろ液の溶媒を留去した。 析出した 7—プロモー 1一 （4—スルファモイルフエニル） 一 2, 3—ジヒドロ — 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （0. 3 3 g) をろ取、 酢 酸ェチルーへキサンで洗い、 黄色結晶として得た。 mp 200-203 。C. 'H—醒 R ( <5 ppm, CDC13) 2.89 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.84 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.65 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, dd， J = 2.2, 8.4 Hz), 7.60 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.73 (2H, d, J = 9.2 Hz). IR (KBr) v： 1713 cm"1. Anal, calcd. for C,8H17Br 204S: C, 49.44; H, 3.92; N, 6.41. Found C, 49.30; H, 4.20; , 6.04. 参考例 1 3 9
7—ブロモ _ 1一 （4ースルファモイルフエニル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H _ 1—ベンゾァゼピン—4—カルボン酸メチル （0. 3 1 g) 、 4— (2—ブト キシエトキシ） フエニルほう酸 （0. 2 2 g) 、 1 M炭酸カリウム水溶液 （3m 1 ) 、 エタノール （5m l ) 、 トルエン （5 0m l ) の混合物をアルゴン雰囲気 下、 室温で 3 0分間撹拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム （0. 04 g) を加え、 アルゴン雰囲気下で 3時間還流した。 酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへ キサン） で精製し、 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (4 ースルファモイルフエ二ル） — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4 _カルボン酸メチル （0. 34 g) を黄色結晶として得た。
mp 163-165 °C. Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35-1.46 (2H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.79 (3H, s), 3.79-3.92 (4H, m), 4.18 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.73 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.03 (2H, d, 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50-7.56 (3H, m), 7.71-7.77 (4H, m). IR (KBr) レ： 2957, 2934, 2870, 1705, 1590, 1493 cm"1. Anal, calcd. for C30H34N206S · 0.25H20: C, 65.43; H, 6.22; N, 5.09. Found C, 65.04; H, 6.35; N, 4.91.
参考例 1 40
7 - [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1— (4ースルファモイル フエニル） — 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メ チル （0. 34 g) をメタノール （5 0m l ) 、 THF (1 5m l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （1 0m l ) を加え、 2時間、 還流した。 濃縮後、 I N塩酸を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4— (2 —ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (4—スルファモイルフエ二ル） _ 2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4 _カルボン酸 （0. 3 g) を黄色 結晶として得た。
m 185-195 °C. Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27-1.46 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 2.92 (2H, t-like), 3.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.82 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.90 (2H, t-like), 4.19 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.73 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52-7.56 (3H, m), 7.72-7.76 (3H, m), 7.85 (1H, s). Anal, calcd. for C29H32N206S： C, 64.91; H, 6.01; N, 5.22. Found C, 65.08; H, 6.17 ; N, 5.03.
参考例 1 4 1
7ーブロモ— 1一フエ二ルー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 4 g) をジクロロメタン （1 0m l ) に溶かし、 氷 冷下、 クロロスルホン酸 （0. 74m l ) を滴下した。 室温で、 3 0分間撹拌後、 クロロスルホン酸 （0. 3 7m l ) を追加し、 室温で、 3 0分間撹拌した。 反応 液を氷冷下、 2Mジメチルァミンメタノール溶液 （3 5m l ) 中に滴下し、 室温 で、 一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒 を留去し、 7—ブロモ— 1— (N, N—ジメチル— 4—スルファモイルフエニル） - 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （0. 3 7 g) を黄色結晶として得た。
mp 210-213 。C. Ή-NMR (6 ppm, CDC13) 2.69 (6H, s), 2.90 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.79 (3H, s)， 3.84 (2H, t, J = 5· 1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.57-7.62 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz). IR (KBr) レ ： 2955, 1709, 1595, 1582, 1501, 1483 cm"1. Anal, calcd. for C20H21Br 2O4S : C, 51.62; H, 4.55; N, 6.02. Found C, 51.60; H, 4.55; N, 5.78.
参考例 1 42 7—ブロモ— 1一 （N， N—ジメチルー 4—スルファモイルフエニル） —2, 3ージヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル（0. 35 g)、 4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニルほう酸 （0. 1 9 g；) 、 1M炭酸力リウ ム水溶液 （2m l ) 、 エタノール （2m I ) 、 トルエン （50m l ) の混合物を アルゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフ イン） パラジウム （0. 04 g) を加え、 アルゴン雰囲気下で 6時間還流した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル /へキサン） で精製し、 7 _ [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (N, N—ジメチル— 4ースルファモイルフエニル） — 2, 3—ジヒドロ 一 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （0. 35 g) を無色結晶 として得た。
m 150-153 °C. Ή-NMR (δ pm, CDC13) 0.94 (3H, t, J - 7.3 Hz), 1.35-1.66 (4H, m), 2.69 (6H, s), 2.93 (2H, t— like), 3.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.80-3.89 (4H, m), 4.19 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51-7.62 (5H, m), 7.71 OH, s), 7.78 (1H, s). IR (KBr) レ： 2959, 2868, 1709, 1590, 1495 cm"'. Anal, calcd. for C32H3SN206S： C, 66.41; H, 6.62; , 4.84. Found C, 66.25; H, 6.89; N, 4.76. 参考例 143
7 - [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] ー 1一 （N， N—ジメチルー 4—スルファモイルフエニル） 一2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1—ベンゾァゼピン 一 4—カルボン酸メチル （0. 34 g) をメタノール （50m】） 、 THF (5 Om l ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （1 0m l ) を加え、 室温で一 晚撹拌後、 60°C、 1時間加熱した。 濃縮後、 1N塩酸を用いて中和し、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用 いて乾燥した。 溶媒を留去し、 7— [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (N, N—ジメチルー 4—スルファモイルフエ二ル） 一 2， 3—ジヒドロ — 1H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （0. 33 g) を黄色結晶として 得た。 即 236-238 V. Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.50 (2H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 2.69 (6H, s), 2.93 (2H, t-like), 3.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.83 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.91 (2H, t-like), 4.19 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52-7.63 (5H, m), 7.72 (1H, d, J - 2.2 Hz), 7.88 (1H, s). IR (KBr) レ ： 2959, 2934， 2872, 1671, 1590, 1501, 1491 cm . Anal, calcd. for C3,H36N206S: C, 65.94; H, 6.43; N, 4.96. Found C, 65.82; H, 6.46; N, 4.85.
参考例 1 44
7—ブロモ— 1—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （l g) をジクロロメタン （2 0m l ) に溶かし、 氷冷下、 クロロスルホン酸 （0. 9 3m l ) を滴下した。 室温で、 1時間撹拌し、 反応液 を氷冷下、 40 %メチルァミン水溶液 （2 0m l ) 中に滴下し、 室温で、 ー晚撹 拌した。 濃縮後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留去し、 7—ブロモ— 1一 （ — メチル _4—スルファモイルフエ二ル） — 2, 3—ジヒドロ _ 1 H— 1—ベンゾ ァゼピン— 4—カルボン酸メチル （l g) を黄色結晶として得た。
mp 201-204 . Ή-NMR (δ ppm, CDC13) 2.65 (3H, d, J = 5.4 Hz), 2.90 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3, 79 (3H, s), 3.84 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.23 (1H, q, J = 5.4 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.57-7.69 (4H, m). IR (KBr) レ ： 3277, 2953, 1705, 1595, 1501 cnf1. Anal, calcd. for C19H,9BrN204S : C, 50.56; H, 4.24; N, 6.21. Found C, 50.62; H, 4.20; N, 6.48.
参考例 1 4 5
7—ブロモ _ 1 _ (N—メチル— 4ースルファモイルフエニル） — 2, 3—ジ ヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （l g) 、 4 - (2 —ブトキシエトキシ） フエニルほう酸 （0. 6 9 g) 、 1 M炭酸カリウム水溶液 (8m l ) 、 エタノール （8m l ) 、 トルエン （1 0 0m l ) の混合物をァルゴ ン雰囲気下、 室温で 3 0分間撹拌した。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0. 1 3 g) を加え、 アルゴン雰囲気下で 2. 5時間還流した。 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル へキサン） で精製し、 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (N—メチル— 4ースルファモイルフエ二ル） — 2, 3—ジヒドロー 1 H _ 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （1. l g) を無色結晶として得 た。
m 142-146 °C. Ή-NMR (δ pm, CDC13) 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35-1.46 (2H, in), 1.57-1.66 (2H, m), 2.65 (3H, d, J = 5.6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.80-3.92 (4H, m), 4.10-4.21 (3H, m)， 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50-7.56 (3H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (1H, s). IR (KBr) レ ： 2957, 1709, 1590, 1495 cm . Anal, calcd. for C3lH36N206S: C, 65.94; H, 6.43; N, 4.96. Found C, 65.76; H, 6.36; N, 4.81. 参考例 1 46
7 - [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1 _ (N—メチル _4—ス ルファモイルフエニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4— カルボン酸メチル （1. l g) をメタノール （1 0 0m l ) 、 THF ( 1 0 0m 1 ) に溶かし、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （1 9m l ) を加え、 5 0°C、 6時 間加熱した。 濃縮後、 1 N塩酸を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶媒を留 去し、 7— [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (N—メチルー 4 ースルファモイルフエニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （l g) を淡黄色結晶として得た；
mp 208-210 °C. 'Η— NMR (δ ppm, CDC13) 0.94 (3H, t, J - 7.1 Hz), 1.31-1.50 (2H, m)， 1.55-1.69 (2H, m), 2.65 (3H, d, J = 5.6 Hz), 2.92 (2H, 卜 like), 3.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.82 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.91 (2H, t-like), 4.19 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.27 (1H, q, J = 5.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52-7.56 (3H, m), 7.67 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (1H, s). IR (KBr) レ ： 2959, 2932, 2872, 1682, 1590, 1493 cm—1. Anal, calcd. for C3。H34N2Or)S: C, 65.43; H, 6.22; N, 5.09. Found C, 65.18; H, 6.01； , 5.02.
実施例 4 9 (化合物 49の製造）
1—ァリルー 7— (4—プロポキシエトキシフエニル） _ 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （1 8 0mg) のテトラヒドロフラン （1 Om l ) 溶液に DMFを 1滴加えた。 次いで 0 で塩化チォニル （1 5 2mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減圧下で溶媒と過剰 の塩化チォニルを留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロフラン （3 0m l ) に懸濁させ、 4— [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラン—4—ィル）ァミノ] メチル] ァニリン （ 1 1 3mg)、 トリェチルァミン （5 1 6mg) のテトラヒド 口フラン （1 0m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒素雰囲気下におい て終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し （メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 8)、へキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 1—ァリルー N 一 [4一 [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 7— (4 _プロポキシエトキシフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1 一ベンゾァゼピン一 4—カルボキサミド （化合物 49) (1 2 5mg) を得た。 m. p. 110.0-111.0 °C
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.59-1.80 (m, 6H), 2.21 ' (s, 3H), 2.65 (br, 1H), 2.91 (br, 2H), 3.30-3.43 (m, 4H), 3.51 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.80 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.97-4.06 On, 4H), 4. 16 (t, 2H, J=5.2 Hz), 5.28 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 5.95 (br, 1H), 6, 89 (d, 1H, J-8.2 Hz), 6.99 (d, 2H, J- 8.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.37-7.56 (m, 8H), 元素分析 C3SH„N304 Calcd. C, 74.18 ； H, 7.75 ； N, 6.83 ： Found. C, 73.87 ； H, 7.95 ； N, 6.78.
実施例 5 0 (化合物 5 0の製造）
1—ァリルー 7—ブロモー N— [4— [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラ ンー 4 Γル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ一 1 _ベンゾァ ゼピン— 4—カルボキサミド（262mg)、 4一ブトキシエトキシフエ二ルホウ 酸 （1 69mg)、 炭酸カリウム （1 96mg) をトルエン （1 5m l )、 ェ夕ノ —ル （1. 5m l )、 水 （1. 5m l ) に懸濁させ、 アルゴン雰囲気下で 30分間 撹拌した。 次いでテトラキストリフエニルフォスフィンパラジウム （45mg) を加え、 アルゴン雰囲気下、 100 で 6時間加熱した。 放冷した後水を加え酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー で分離精製し （メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 1 6)、 へキサン一酢酸ェチルから 再結晶して黄色の結晶として 1—ァリル— 7—（4一ブトキシエトキシフェニル） -N- [4 - [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一^ Γル） ァミノ] メ チル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4一カルボキサミ ド （化合物 50) (46mg) を得た。
m. p. 103.0-104.0 X：
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.34-1.49 (m, 2H), 1.58 - 1.82 On, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.67 (br, 1H), 2.90 (br, 2H), 3.32-3.43 On, 4H), 3.52-3.58 (m, 4H), 3.80 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.93-4.10 (m, 4H), 4.16 (t, 2H, J=4.6 Hz), 5.29 (d, 2H, J = 14.0 Hz), 5.95 (br, 1H), 6.90 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.98 (d, 2H, J- 8.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.38-7.56 On, 8H). 実施例 5 1 (化合物 5 1の製造）
1— (2—メトキシベンジル） 一 7— （4一プロポキシエトキシフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （ 1 9 Omg) のテト ラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に を一滴加えた。 次いで 0°Cで塩化チォ ニル （1 39mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減圧下で溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロ フラン （25m l ) に懸濁させ、 4— [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン —4—ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （1 04mg)、 トリヱチルァミン （47 6mg) のテトラヒドロフラン （10m l ) 溶液に 0 ^において加えた。 室温で、 窒素雰囲気下において 3. 5時間撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し （メタノ ール：酢酸ェチル = 1 ： 8)、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶と して 1 _ (2—メトキシベンジル） 一N— [4— [[N—メチルー N— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —7— （4—プロボキシェ トキシフエ二ル） —2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピンー4一力ルポキサミ ド （化合物 5 1) (169mg) を得た。
m. p. 118.0-119.0 °C
Ή-MR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.59-1.82 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.65 (br, 1H), 2.89 (br, 2H), 3.30-3.42 (m, 4H), 3.51 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 3.57 (s, 2H), 3.80 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.89 (s, 3H), 4.04 (d, 2H, J = ll.0 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.59 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.92- 6.99 (m, 4H)， 7.16 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.28-7.35 (m, 4H)， 7.43-7.56 (m, 7H). 元素分析 C43H5lN3O5-0.2H20 Calcd. C, 74.47 ； H, 7.42 ； N, 6.06 ： Found. C, 74.20 ； H, 7.53 ； , 6.02.
実施例 52 (化合物 52の製造）
7— (4—ブトキシエトキシフエニル） _ 1 _ (2—メトキシベンジル） — 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4 _カルボン酸 （230mg) のテトラヒ ドロフラン （10m l ) 溶液に DMFを一滴加えた。 次いで 0 °Cで塩化チォニル (1 64mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減圧 下で溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロフラ ン （25m l ) に懸濁させ、 4— [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4 —ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （1 2 lmg)、 トリェチルァミン （558m g) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒 素雰囲気下において 3. 5時間撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去 して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し （メタノ ール：酢酸ェチル = 1 ： 8)、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶と して 7— (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 1— (2—メトキシベンジル） 一 N— [4— [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一.4一ィル） ァミノ] メチ ル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン _ 4—カルボキサミド
(化合物 5 2) (2 3 6mg) を得た。
m. p. 111.5-112.5 °
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.25-1.44 On, 2H), 1.50-1.80 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.65 (br, 1H), 2.90 (br, 2H), 3.32-3.42 (m, 4H), 3.52-3.57 (m, 4H), 3.80 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.89 (s, 3H), 4.04 (d, 2H, J-ll.8 Hz), 4.15 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.59 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.92-6.99 (m, 4H), 7.16 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.26-7.32 (m, 4H), 7.44-7.57 (m, 7H).
元素分析 C44H53N305- 0. 1H20 Calcd. C, 74, 88 ； H, 7.60 ； N, 5.96 ： Found. C, 74.62 ； H, 7.39 ； N, 5.89.
実施例 5 3 (化合物 5 3の製造）
1 - (3—メトキシベンジル） — Ί— (4一プロポキシエトキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン _ 4—カルボン酸 （l l Omg) のテト ラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に DMFを一滴加えた。 次いで 0°Cで塩化チォ ニル （8 0mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減 圧下で溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロフ ラン （2 5m l ) に懸濁させ、 4— [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （6 Omg)、 トリェチルァミン （2 7 3m g) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒 素雰囲気下において 5時間撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し （メタノー ル：酢酸ェチル = 1 ： 8)、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶とし て 1一 （3—メトキシベンジル） — N— [4- [[N—メチルー N— （テトラヒド 口ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 7— （4—プロポキシエト キシフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4一カルボキサミド
(化合物 5 3) (6 2mg) を得た。
m. p. 113.0-114.0 °C Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.56-1.80 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.62 (br, 1H), 2.86 (br, 2H), 3.32-3.45 (m, 4H), 3.51 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.78-3.83 (m, 5H), 4.03 (d, 2H, J=9.8 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.58 (s, 2H), 6.82-6.92 (m, 4H), 6.98 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.26-7.38 (m, 4H), 7.45-7.56 On, 7H).
実施例 54 (化合物 54の製造）
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1 _ (3—メトキシベンジル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン _4—カルボン酸 （15 Omg) のテトラヒ ドロフラン （10ml) 溶液に DMFを一滴加えた。 次いで 0 °Cで塩化チォニル (107mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減圧 下で溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロフラ ン （25m 1 ) に懸濁させ、 4_ [[N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 4 —ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （79mg)、 トリェチルァミン （363mg) のテトラヒドロフラン （10ml) 溶液に 0でにおいて加えた。 室温で、 窒素雰 囲気下において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精-製し （メタノール：酢酸 ェチル = 1： 8)、へキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7—（4 —ブトキシエトキシフエニル）— 1一（3—メトキシベンジル）一 N— [4— [[N —メチル一 N— （テトラヒドロピラン一4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4一カルボキサミド （化合物 54) (29mg) を得た。
m. p. 107.5-108.5 °C
'Η -画 R (200MHz, CDClj) 6 0.93 (t, 3H, J =7.0 Hz), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.57-1.80 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.64 (br, 1H), 2.86 (br, 2H), 3.32-3.45 (m, 4H), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz)， 3.57 (s, 2H), 3, 78—3.83 (m, 5H), 4.03 (d, 2H, J=9.4 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.58 (s, 2H), 6.82-6.92 (m, 4H), 6.97 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.26-7.39 (m, 4H)， 7.44-7.55 (m, 7H).
元素分析 c44H53N305 Calcd. C, 75.08 ； H, 7.59; , 5.97 ： Found. C, 74.74 ； H, 7.52 ； N, 5.91.
実施例 55 (化合物 55の製造）
1 - (4—メトキシベンジル） — 7— (4 _プロポキシエトキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （l l Omg) のテト ラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に DM Fを一滴加えた。 次いで 0 で塩化チォ ニル （96mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減 圧下で溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロフ ラン （30m l) に懸濁させ、 4— [[N—メチル一N— (テトラヒドロピラン一 4_ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （7 lmg)、 トリェチルァミン （328m g) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に 0でにおいて加えた。 室温で、 窒 素雰囲気下において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し （メタノール： 酢酸ェチル = 1： 8)、へキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 1 - (4—メトキシベンジル） 一 N— [4- [[N—メチルー N— (テトラヒドロピ ラン—4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 7— (4—プロポキシエトキシ フエニル） —2, 3—ジヒドロ _ 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルポキサミド （化 合 55) (86mg) を得た。
m. p. 160.0-161.0 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.8 Hz), 1.58-1.80 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.64 (br, 1H), 2.81 (br, 2H), 3.32-3.42 (m, 4H), 3.51 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.78-3.82 (m, 5H), 4.03 (d, 2H, J 9.4 Hz), 4.16 (t, 2H, J-5.2 Hz), 4.54 (s, 2H), 6.89-7.00 (m, 5H), 7.22-7.41 On, 5H), 7.45-7.56 (m, 7H).
元素分析 C43H5lN305 '0.4H20 Calcd. C, 74.08 ； H, 7.43 ； N, 6.03 ： Found. C, 73.82 ； H, 7.60 ； N, 5.99.
実施例 56 (化合物 56の製造）
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1 _ (4—メトキシベンジル） 一 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン _4—カルボン酸 （140mg) のテトラヒ ドロフラン （1 0m l ) 溶液に DMFを一滴加えた。 次いで 0 で塩化チォニル (l O Omg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減圧 下で溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロフラ ン （2 5m 1 ) に懸濁させ、 4— [[N—メチル _N_ (テトラヒドロピランー4 —ィル） アミノ] メチル] ァニリン （74mg)、 トリェチルァミン （344mg) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に 0 において加えた。 室温で、 窒素雰 囲気下において 3. 5時間撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し （メタノー リレ：酢酸ェチル = 1 ： 8)、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶とし て 7 _ (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 1— (4—メトキシベンジル） 一 N - [4一 [[N—メチル— N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン _ 4一カルボキサミド （ィ匕 合物 5 6) (8 9mg) を得た。
m. p. 151.0-152.0 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J-7.2 Hz), 1.26-1.46 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.64 (br, 1H), 2.81 (br, 2H), 3.28-3.42 On, 4H), 3.52-3.60 (m, 4H), 3.77-3.82 (m, 5H), 4.03 (d, 2H, J = 10.2 Hz), 4. 16 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.54 (s, 2H), 6.89-7.22 On, 5H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.45- 7.56 (m, 7H).
元素分析 C44H53N305- 0.3H20 Calcd. C, 74.50 ； H, 7.62 ； , 5.93 ： Found. C, 74.34 ； H, 7.62 ； N, 5.96.
実施例 5 7 (化合物 5 7の製造）
7 - (4—プロポキシエトキシフエニル） — 1— (3—チェニルメチル） 一 2, 3—ジヒドロ _ 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （2 5 0mg) のテトラヒ ドロフラン （1 0m l ) 溶液に DMFを一滴加えた。 次いで 0 °Cで塩化チォニル (1 9 3mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減圧 下で溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロフラ ン （2 5m l ) に懸濁させ、 4_ [[N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 4 一ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （1 4 3mg)、 トリェチルァミン （6 5 5m g) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に 0 において加えた。 室温で、 窒 素雰囲気下において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し （メタノール： 酢酸ェチル = 1 ： 8)、へキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として N - [4 - [[N—メチル— N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 7 _ (4—プロポキシエトキシフエニル） — 1— (3—チェニルメ チル） — 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボキサミド （化合物 5 7) (2 6 Omg) を得た。
m. p. 131.5-132.5 °C
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.58-1.80 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.64 (br, 1H), 2.84 (br, 2H), 3.32-3.42 (m, 4H), 3.51 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.81 (t, 2H, J=4.2 Hz), 4,03 (d, 2H, J-10.6 Hz), 4.16 (t, 2H, J-5.2 Hz), 4.58 (s, 2H), 6.93-7.06 (m, 4H), 7.16 (br, 1H), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.45-7.55 (m, 7H).
元素分析 C4。H47[\T 304S'0.1H20 Calcd. C, 71.95 ； H, 7.13 ； , 6.29 ： Found. C, 71.66 ； H, 7.12 ; N, 6.22.
実施例 5 8 (化合物 5 8の製造）
7— (4—ブトキシエトキシフエニル） — 1— (3—チェニルメチル） — 2, 3—ジヒドロー 1 _ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （2 5 Omg) のテトラヒ ドロフラン （1 0m l ) 溶液に DM Fを一滴加えた。 次いで 0 °Cで塩化チォニル (1 8 7mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減圧 下で溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロフラ ン （2 5m 1 ) に懸濁させ、 4一 [[1^ーメチル_1^_ (テトラヒドロピラン一 4 一ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （1 3 8mg)、 トリェチルァミン （6 3 8m g) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒 素雰囲気下において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得 られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し （メタノール： 酢酸ェチル = 1 : 8)、へキサン—酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） — N— [4— [[N—メチル一 N— （テトラ ヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] _ 1 _ (3—チェニルメ チル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン— 4一カルボキサミド （化合物 5 8) (23 3mg) を得た。
m. p. 122.0-123.0 °C
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J-7.2 Hz), 1.34—1.50 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.60 (br, 1H), 2.84 (br, 2H), 3.32-3.45 (m, 4H), 3.52-3.58 (m, 4H), 3.80 (t, 2H, J=4.0 Hz), 4.05 (d, 2H, J=12.2 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.58 (s, 2H), 6.93-7.06 (m, 4H), 7.16 (br, 1H), 7.32- 7.42 (m, 4H), 7.45-7.55 (m, 7H).
元素分析 C41H49N304S Calcd. C, 72.43 ； H, 7.26 ； N, 6.18 ： Found. C, 72.03 ； H, 7.44 ； N, 6.12.
実施例 5 9 (化合物 5 9の製造）
7— (4—プロポキシエトキシフエニル） — 1— (2—チェニルメチル） _ 2， 3—ジヒドロー 1 _ベンゾァゼピン—4—カルボン酸 （240m g) のテトラヒ ドロフラン （1 0m l ) 溶液に DMFを一滴加えた。 次いで 0 °Cで塩化チ才ニル ( 1 84mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減圧 下で溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロフラ ン （3 0m l ) に懸濁させ、 4— [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4 —ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （1 3 7mg)、 トリェチルァミン （6 2 9m g) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒 素雰囲気下において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し （メタノール： 酢酸ェチル = 1 ： 8)、へキサン—酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として N 一 [4 - [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 7— (4—プロポキシエトキシフエニル） 一 1— (2—チェニルメ チル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルポキサミド （化合物 5 9) ( 1 5 2mg) を得た。
m. p. 104.5-105.5 X：
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.57-1.80 On, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.62 (br, 1H), 2.88 (br, 2H), 3.32-3.41 (m, 4H), 3.51 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.81 (t, 2H, J=4.8 Hz), 4.04 (d， 2H, J = ll.4 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.73 (s, 2H), 6.96-7.05 (m, 5H), 7.26-7.32 On, 3H), 7.40- 7.60 (m, 8H).
元素分析 C40H47N304S Calcd. C, 72.15 ； H, 7.11 ； N, 6.31 ： Found. C, 71.87 ； H, 6.92 ； N, 6.26.
実施例 60 (化合物 6 0の製造）
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） — 1 _ (2—チェニルメチル） — 2, 3—ジヒドロ _ 1—ベンゾァゼピン— 4 _カルポン酸 （ 1 1 Omg) のテトラヒ ドロフラン （1 0m l ) 溶液に DMFを一滴加えた。 次いで 0 °Cで塩化チォニル (8 2mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減圧下 で溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロフラン (2 0m l ) に懸濁させ、 4— [[N_メチル_N_ (テトラヒドロピラン一 4— ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （6 1mg)、 トリェチルァミン （2 7 9mg) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒素雰 囲気下において 3時間撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し （メタノール：酢 酸ェチル = 1 ： 8)、へキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— (4一ブトキシエトキシフエニル） —N— [4— [[N—メチル _N— (テトラヒ ドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1— (2—チェ二ルメチ ル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボキサミド （化合物 6 0) (8 6mg) を得た。 ' m. p. 84.0-85.0
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.34-1.50 (m, 2H), 1.59-1.80 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.66 (br, 1H), 2.89 (br, 2H), 3.30-3.45 (m， 4H), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.80 (t, 2H, J=4.0 Hz), 4.04 (d, 2H, J=12.6 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.4 Hz), 4.73 (s, 2H), 6.96-7.06 (m, 5H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.45-7.56 (m, 8H).
元素分析 C41H49N304S Calcd. C, 71.29 ； H, 7.33 ； N, 6.08 ： Found. C, 71.14 ； H, 7. 12 ； N, 6.01.
実施例 6 1 (化合物 6 1の製造）
1 - (3—フリルメチル） _ 7— （4—プロポキシエトキシフエニル） _ 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （20 0mg) のテトラヒ ドロフラン （1 0m l ) 溶液に DMFを一滴加えた。 次いで 0 °Cで塩化チォニル ( 1 5 9mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減圧 下で溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロフラ ン （2 5m l ) に懸濁させ、 4— [[N—メチル一N— （テトラヒドロピラン一 4 ίル） ァミノ] メチル] ァニリン （1 1 8mg)、 トリェチルァミン （546m g) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒 素雰囲気下において 4. 5時間撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し （メタノ ール：酢酸ェチル = 1 ： 8)、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶と して 1一 （3—フリルメチル） 一 N— [4- [[N—メチルー N— (テトラヒドロ ピラン— 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — Ί — (4—プロボキシェトキ シフエ二ル）— 2, 3—ジヒドロ一 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボキサミド（ィ匕 合物 6 1) (1 5 3mg) を得た。
m. p. 115.0-116.0 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.59—1.85 On, 6H),. 2.21 (s, 3H), 2.65 (br, 1H), 2.85 (br, 2H), 3.32-3.43 (m, 4H)， 3.51 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.81 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.04 (d, 2H, J = 14.6 Hz), 4.17 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.41 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.96-7.01 (m, 3H), 7.30 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 7.43-7.56 (m, 10H). 元素分析 C40H47N305 Calcd. C, 73.93 ； H, 7.29 ； , 6.47 ： Found. C, 73.53 ;
H, 7.32 ； , 6.38.
実施例 6 2 (化合物 6 2の製造）
7— （4一ブトキシエトキシフエニル） — 1一 （3—フリルメチル） 一 2， 3 —ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （2 0 0mg) のテトラヒド 口フラン（1 0m 1 )溶液に DM Fを一滴加えた。次いで 0 °Cで塩化チォニル（ 1 5 5mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減圧下で 溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（2 5m l ) に懸濁させ、 4_ [[N—メチル—N— (テトラヒドロピラン一 4 _ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （1 1 5mg)、 トリェチルァミン （5 2 6mg) のテ トラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒素雰囲気 下において 4. 5時間撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し （メタノール：酢 酸ェチル = 1 ： 8)、 へキサン—酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— (4一ブトキシエトキシフエニル） _ 1一（3—フリルメチル）— N— [4— [[N —メチル— N— （テトラヒドロピラン—4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ _ 1 _ベンゾァゼピン— 4—カルボキサミド （化合物 6 2) ( 1 2 5mg) を得た。
m. p. 116.0-117.0 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.25-1.45 On, 2H),
I.58—1.81 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.65 (br, 1H), 2.84 (br, 2H), 3.32-3.43 (m, 4H), 3.56 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.80 (t, 2H, 4.8 Hz), 4.04 (d, 2H, J = 10.6 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.4 Hz), 4.41 (s, 2H), 6.40 (d, 1H, J=0.8 Hz), 6.96-7.01 (m, 3H), 7.30 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 7.38-7.56 (m, 10H).
元素分析 C4lH49N305 '0.2H20 Calcd. C, 73.81 ； H, 7.41 ； N, 6.30 ： Found. C, 73.71 ； H, 7.43 ； , 6.18. - 実施例 6 3 (化合物 6 3の製造）
7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） _ 1一 （2—エトキシベンジル） — 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （2 0 0mg) のテトラヒ ドロフラン （1 0m l ) 溶液に DMFを一滴加えた。 次いで 0 で塩化チォニル ( 1 3 8mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減圧 下で溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロフラ ン （3 0m 1 ) に懸濁させ、 4一 [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4 —ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （1 0 3mg)、 トリェチルァミン （4 7 6m g) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒 素雰囲気下において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し （メタノール： 酢酸ェチル = 1 ： 8)、へキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7 ― (4—ブトキシエトキシフエニル） ― 1一 （2—エトキシベンジル） — N— [4 - [[N—メチル一N— （テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエ ニル] — 2， 3—ジヒドロー 1 _ベンゾァゼピン— 4—カルボキサミド （化合物 6 3) (1 6 lmg) を得た。
m. p. 104.5-105.5 V-
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.32-1.47 (m, 5H), 1.56—1.80 On, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.63 (br, 1H), 2.90 (br, 2H), 3.32-3.42 (m, 4H), 3.52-3.57 (m, 4H), 3, 80 (t, 2H, J=4.8 Hz), 4.01-4.18 (m, 6H), 4.60 (s, 2H), 6.84 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.89-6.99 (m, 5H), 7.16 (d, 1H, J=6.2 Hz) ， 7.27-7.37 (m, 4H), 7.44-7.56 (m, 6H).
元素分析 C45H55N305 Calcd. C, 75.28 ； H, 7.72 ； , 5.85 ： Found. C, 74, 94 ； H, 7.77 ； N, 5.67.
実施例 64 (化合物 64の製造）
7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） _ 1 _ (3 _プロポキシベンジル） ― 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン—4—カルボン酸 （2 0 Omg) のテト ラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に DMFを一滴加えた。 次いで 0°Cで塩化チォ ニル （1 34mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減圧下で溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロ フラン （30m l ) に懸濁させ、 4― [[N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン 一 4一ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （1 0 Omg)、 トリェチルァミン （45 5mg) のテトラヒドロフラン （10m l ) 溶液に 0 °Cにおいて加えた。 室温で、 窒素雰囲気下において 4. 5時間撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去 して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで分離精製し （メタノ ール：酢酸ェチル = 1 : 8)、 へキサン—酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶と して 7 _ (4—ブトキシエトキシフエニル）— N— [4— [[N—メチルー N— (テ トラヒドロピラン一 4 ίル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1— (3—プロボ キシベンジル） — 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン _ 4—カルポキサミド (化合物 64) (207mg) を得た。
m. p. 114.5-115.5 °C
'Η-醒 R (200MHz, CDClj) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.02 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.34-1.45 On, 2H), 1.57-1.85 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.63 (br, 1H), 2.86 (br, 2H), 3.30-3.46 (m, 4H), 3.52-3.59 (m, 4H), 3.80 (t, 2H, J=4.0 Hz), 3.91 (t, 2H, J=6.6 Hz), 4.04 (d, 2H, J=10.4 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.57 (s, 2H), 6.85-7.00 (m, 6H), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.45-7.56 (m, 7H).
元素分析 C46H57N305 Calcd. C， 75.48 ； H, 7.85 ； N, 5.74 ： Found. C, 75.21 ； H, 7.85 ； N, 5.64.
実施例 65 (化合物 65の製造）
7 - (4_ブトキシエトキシフエニル） 一 1— (2, 5—ジメトキシベンジル） 一 2， 3—ジヒドロ一 1一ベンゾァゼピン _4一力ルボン酸 （200mg) のテ トラヒドロフラン （10m l ) 溶液に DM Fを一滴加えた。 次いで 0°Cで塩化チ ォニル （1 34mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減圧下で溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロ フラン （30m l ) に懸濁させ、 4— [[N—メチル— N— （テトラヒドロピラン —4一ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （10 Omg)、 卜リエチルァミン （45 5mg) のテトラヒドロフラン （1 0m l) 溶液に 0 °Cにおいて加えた。 室温で、 窒素雰囲気下において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し （メタノー ル：酢酸ェチル = 1 : 8)、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶とし て 7— (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 1 _ (2, 5—ジメトキシベンジル） -N- [4- [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メ チル] フエニル] 一 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4 _カルボキサミ ド （化合物 6 5) (2 1 Omg) を得た；
m. p. 143.0-144.0 X：
Ή-MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.56-1.80 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.65 (br, 1H), 2.90 (br, 2H), 3.32-3.47 (m, 4H), 3.55 (t, 2H, J=2.0 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.80 (t, 2H, J -4.0 Hz), 3.84 (s, 3H), 4.04 (d, 2H, J = 14.2 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.56 (s, 2H), 6.76-6.89 (m, 4H), 6.97 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.44- 7.56 (m, 7H).
元素分析 C45H55N306 Calcd. C, 73.64 ； H, 7.55 ； N, 5.73 ： Found. C, 73.37 ； H, 7.63 ； , 5.66.
実施例 6 6 (化合物 66の製造）
7— （4—ブトキシエトキシフエニル） — 1— (2—フルォロベンジル） 一 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （2 0 Omg) のテトラヒ ドロフラン （1 0m l ) 溶液に DM Fを一滴加えた。 次いで 0 °Cで塩化チォニル (1 46mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減圧 下で溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロフラ ン （3 0m 1 ) に懸濁させ、 4— [[N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4 一ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （1 0 8mg)、 トリェチルァミン （49 6m g) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒 素雰囲気下において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し （メタノール： 酢酸ェチル == 1 ： 8)、 黄色のアモルファスとして 7— (4—ブトキシエトキシフ ェニル） — 1— (2—フルォロベンジル） — N— [4 - [[N—メチル— N— (テ トラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ - 1—ベンゾァゼピン— 4一カルボキサミド （化合物 6 6) ( 1 3 9mg) を得た。 Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.51-1.82 (m， 6H), 2.21 (s, 3H), 2.64 (br, 1H), 2.88 (br, 2H), 3.30-3.45 (m, 4H), 3.50-3.62 (m, 4H), 3.80 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.04 (d, 2H, J = ll.0 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.65 (s, 2H), 6.86 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.20-7.60 (m, 12H).
元素分析 C43H501N304- 0.8H20 Calcd. C, 73.13 ； H, 7.14 ； N, 5.95 ： Found. C, 72.93 ； H, 7.22 ； N, 5.79.
実施例 6 7 (化合物 6 7の製造）
7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） — 1一 [( 1—メチルイミダゾ一ル— 2 一^ Γル）メチル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸（1 4 Omg) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に DMFを一滴加えた。 次い で 0°Cで塩化チォニル （4 1mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1 時間撹拌した。 次いでこの混合物を 4— [[N—メチル _N_ (テトラヒドロビラ ン— 4 Γル） ァミノ] メチル] ァニリン （7 5mg)、 トリェチルァミン （34 6mg) のテトラヒドロフラン （30m l ) 溶液に 0 °Cにおいて加えた。 室温で、 窒素雰囲気下において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して 得られた残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し （酢酸 ェチル）、へキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— （4一ブト キシエトキシフエニル） 一 1一 [( 1—メチルイミダゾ一ル— 2—ィル） メチル] -N- [4- [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メ チル] フエ二ル] — 2， 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾァゼピン—4—カルボキサミ ド （化合物 6 7) (6 5mg) を得た。
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.30-1.45 On, 2H),
1.55-1.80 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.51 (br, 2H), 2.64 (br, 1H), 3.30-3..45 (m,
4H)， 3.52-3.59 (m, 5H), 3.81 (t, 2H, J=4.8 Hz), 4.04 (d, 2H, J=10.2 Hz), 4.17 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.90 (d, 1H, J = l.2 Hz), 6.97-7.01 (m, 3H), 7.07 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.46-7.57 (m, 8H).
実施例 6 8 (化合物 6 8の製造）
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） — 1一 （チアゾ一ルー 2—ィル） メチ ル— 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （7 0mg) のジ クロロメタン （1 0m l ) 溶液に DM Fを一滴加えた。 次いで 0°Cで塩化チォニ ル （2 3mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 次い でこの溶液を 4— [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル）ァミノ] メチル] ァニリン （42mg)、 トリェチルァミン （3 8 5mg) のジクロロメ夕 ン （2 0m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒素雰囲気下において終夜 撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸 マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで分離精製し （メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 3)、 黄 色のアモルファスとして 7 _ (4—ブトキシエトキシフエニル）— N— [4— [[N —メチル— N— (テトラヒドロピラン— 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1— (チアゾール _ 2 Tル） メチル— 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾァゼピ ン— 4一カルボキサミド （化合物 6 8) ( 66mg) を得た。
Ή-MR (200MHz, CDC13) 6 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.33-1.45 On, 2H), 1.58-1.80 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.65 (br, 1H), 2.95 (br, 2H), 3.30-3.57 (m, 8H), 3.80 (t, 2H, J=4.0 Hz), 4.04 (d, 2H, J-10.4 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.88 (s, 2H), 6.96-7.03 (m, 3H), 7.26-7.60 (m, 8H), 7.80 (d, 1H, J=3.2 Hz). 元素分析 C4。H48N404S Calcd. C, 70.56 ； H, 7.11 ； N, 8.23 ： Found. C, 70.38 ； H, 7.12 ； N, 8.18.
実施例 6 9 (化合物 6 9の製造）
7— (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 1— [(1—メチルビラゾールー 4 _ ィル） メチル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （3 8 Omg)のジクロロメタン（2 0m l )溶液に DM Fを一滴加えた。次いで 0°C で塩化チォニル （1 24mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間 撹拌した。 次いでこの溶液を 4— [[N—メチル一N— (テトラヒドロピラン一 4 一ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （229mg)、 トリェチルァミン （2. 1 g) のジクロロメタン （30m l ) 溶液に 0でにおいて加えた。 室温で、 窒素雰囲気 下において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し （メタノール：酢酸ェチ ル = 1 ： 3)、 へキサン—酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— (4 - ブトキシエトキシフエニル）一 1― [(1ーメチルピラゾールー 4一ィル）メチリレ] -N- [4- [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メ チル] フエ二ル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾァゼピン—4—カルボキサミ ド （化合物 69) (338mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.63 (br, 1H), 2.85 (br, 2H), 3.28-3.45 On, 4H), 3.52-3.59 (m, 4H), 3.80 (t, 2H, J=4.0 Hz), 3.90 (s, 3H), 4.04 (d, 2H, J = ll.6 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.4 Hz), 4.44 (s, 2H), 6.96-7.01 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.26-7.39 (m, 3H), 7.45-7.55 (m, 9H).
元素分析 C4lH N504 Calcd. C, 72.64 ； H, 7.58 ； , 10.33 ： Found. C, 72.34 ；
H, 7.59 ； , 10.34.
実施例 70 (化合物 Ί 0の製造）
7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） _ 1一 [(1—メチルピラゾール一 5 - ィル） メチル] —2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （2 0 Omg) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に DMFを一滴加えた。 次い で 0°Cで塩化チォニル （1 5 Omg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。次いでこの混合液を 4— [[N—メチルー N— （テトラヒドロピ ラン— 4—ィル）ァミノ]メチル]ァニリン（1 1 lmg)、 トリェチルァミン（1. 0 g) のテトラヒドロフラン （25m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒素雰囲気下において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し （メタノー ル：酢酸ェチル = 1 ： 3)、 黄色のアモルファスとして 7 _ (4—ブトキシェトキ シフエニル） — 1一 [(1—メチルピラゾールー 5—ィル） メチル] — N— [4 - [[N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 5—ィル） ァミノ] メチル] フエ二 ル] _ 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルポキサミド （化合物 7 0) (6 Omg) を得た。
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.50-1.80 On, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.40-2.70 (m, 3H), 3.30-3.45 (m, 4H), 3.52-3.59 (m, 4H)， 3.79-3.84 On, 5H), 4.04 (d, 2H, J = 10.6 Hz), 4.17 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.55 (s, 2H), 6.25 (d, 1H, J=l.8 Hz), 6.93-7.02 (m, 3H), 7.30 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.42-7.57 (m, 9H).
元素分析 C4lH51 504- 0.2H20 Calcd. C, 72.26 ； H, 7.60 ； N, 10.28 ： Found. C， 72.02 ； H, 7.46 ； N, 10.03.
実施例 7 1 (化合物 Ί 1の製造）
7 - (4 _ブトキシエトキシフエニル） — 1— [(3， 5—ジメチルイソキサゾ 一ルー 4一^ Γル） メチル] — 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4 _カル ボン酸 （ 1 4 Omg) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に を一滴加 えた。 次いで 0°Cで塩化チォニル （1 0 2mg) を加えた後、 室温に戻して窒素 雰囲気下で 1時間撹拌した。 次いでこの混合液を 4一 [[N—メチル— N— （テト ラヒドロピラン— 4—ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （7 5mg)、 トリエチル ァミン （6 9 Omg) のテトラヒドロフラン （2 5m l ) 溶液に 0 において加 えた。 室温で、 窒素雰囲気下において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減 圧下で留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製 し （メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 3)、 黄色のアモルファスとして 7— （4—ブ トキシェトキシフエ二ル）— 1一 [(3, 5 _ジメチルイソキサゾール—4—ィル） メチル] — N— [4— [[N—メチル— N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァ ミノ] メチル] フエニル] 一 2， 3—ジヒドロ _ 1—ベンゾァゼピン一 4一カル ボキサミド （化合物 7 1) (4 5mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 0.93 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 6H), 2.22 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.67 (br, 2H), 3.20 (br, 2H), 3.30-3.44 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 4H), 3.81 (t, 2H, J=4.8 Hz), 4.04 (d, 2H, J=9.2 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.29 (s, 2H), 6.95-7.02 On, 3H), 7.31 (d, 2H, J-8.4 Hz), 7.42-7.57 (m, 8H).
元素分析 C42H52N405- 0.2H20 Calcd. C, 72.42 ； H, 7.52 ； N, 8.04 ： Found. C, 72.15 ； H, 7.72 ； N, 7.81.
実施例 72 (化合物 Ί 2の製造）
7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） — 1— (2—フリルメチル） —2， 3 —ジヒドロ一 1 _ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （200mg) のテトラヒド 口フラン（ 1 Om 1 )溶液に DM Fを一滴加えた。次いで 0 °Cで塩化チォニル（ 1 55mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減圧下で 溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（1 5m 1 ) に懸濁させ、 4— [[N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル〉 ァミノ] メチル] ァニリン （1 15mg)、 トリェチルァミン （1. 1 g) のテト ラヒドロフラン （10m l) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒素雰囲気下 において 2. 5時間撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し （メタノール：酢酸 ェチル = 1： 8)、へキサン—酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7—（4 一ブトキシエトキシフエニル） — 1— (2—フリルメチル） 一 N— [4 - [[N— メチルー N— (テトラヒドロピラン—4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン— 4一カルボキサミド （化合物 72) (1 99mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J =7.4 Hz), 1.37-1.48 (m, 2H), 1.58-1.80 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.65 (br, 1H), 2.85 (br, 2H), 3.27-3.46 (m, 4H), 3.52-3.57 (m, 4H), 3.81 (t, 2H, J=4.6 Hz), 4.03 (d, 2H, J = ll.8 Hz), 4.16 (t, 2H, J=4.8 Hz), 4.51 (s, 2H), 6.29 (d, 1H, J=3.2 Hz), 6.38 (dd, 1H, 1=2.8, 1.8 Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.09 (d, 1H， J=8.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.40-7.56 (m, 9H). 元素分析 C41H49N305 - 0.1H20 Calcd. C, 73.97 ； H, 7.42 ； , 6.31 ： Found. C, 73.77 ； H, 7.24 ； N, 6.28.
実施例 Ί 3 (化合物 73の製造）
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） _ 1一 （2—ピリジルメチル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （50mg) のジクロロメ タン （5m l) 溶液に DMFを一滴加えた。 次いで 0でで塩化チォニル （1 7m g) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 次いでこの溶液 を 4_ [[N—メチル一N— （テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （3 lmg)、 トリェチルァミン （278mg) のジクロロメタン （1 5 m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒素雰囲気下において終夜撹拌した 後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシ ゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で分離精製し （メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 3)、 黄色のァモ ルファスとして 7— (4—ブトキシエトキシフエニル） — N— [4— [[N—メチ ル一 N— (テトラヒドロピラン—4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1一 (2—ピリジルメチル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン—4 _カルボ キサミド （化合物 73) (3 lmg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.30-1.44 (m, 2H),
1.52-1.82 On, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.65 (br, 1H), 2.93 (br, 2H), 3.30-3.58 (m, 8H), 3.80 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.04 (d, 2H, J = 10.6 Hz), 4.15 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.73 (s， 2H), 6.85 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.97 (d， 2H, J=8.6 Hz), 7.20-7.37 (m, 5H), 7.44-7.71 (m, 8H) , 8.65 (d, 1H， J=5.2 Hz).
実施例 74 (化合物 74の製造）
7— （4一ブトキシエトキシフエニル） — N— [4— [[N—メチル— N— (テ トラヒドロピラン— 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ - 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボキサミド （1 5 Omg)、 1ーメチルピロール 一 2 _カルボキシアルデヒド （140mg) の 1, 2—ジクロロェ夕ン （1 0m 1 ) 溶液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （326mg) を加え窒素雰 囲気下、 室温で 4日間撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して 得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（メタノール： 酢酸ェチル = 1 ： 6) 黄色のアモルファスとして 7— （4 _ブトキシエトキシフ ェニル） — 1— [(1一メチルピロ一ルー 2—ィル） メチル] — N— [4— [[N ーメチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボキサミド （化合物 74) (8mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.30-1.49 (m, 2H),
1.54-1.85 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.50 (br, 2H), 2.65 (br, 1H), 3.25-3.59 (m, 11H), 3.81 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.04 (d, 2H, J = 11.8 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.47 (s, 2H), 6.11 (t, 1H, 1=2.8 Hz), 6.16 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.97-7.06 (m, 3H), 7.29 (d, 2H, J=9.8 Hz), 7.46-7.56 (m, 8H).
実施例 7 5 (化合物 Ί 5の製造）
7— (4—ブトキシエトキシフエニル） — Ν— [4- [[Ν—メチル—Ν— (テ トラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ 一 1—ベンゾァゼピン— 4一カルボキサミド （ 1 3 Omg)、 2—メチルォキサゾ —ルー 4一力ルポキシアルデヒド （l O Omg) の 1， 2—ジクロロェタン （1 Om l ) 溶液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （3 7 8mg) を加え窒 素雰囲気下、 室温で 5日間撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去 して得られた残渣を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（へ キサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) 黄色のアモルファスとして 7— （4—ブトキシェ トキシフエ二ル） _ 1一 [(2—メチルォキサゾ一ル _ 4—ィル） メチル] 一 N— [4 - [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン— 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4 _カルボキサミド （ィ匕 合物 7 5) (2 9mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H),
1.54-1.80 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.48 (s， 3H), 2.63 (br, 1H), 2.90 (br, 2H),
3.30-3.45 (m, 4H), 3.52-3.58 (m, 4H), 3.80 (t, 2H, J=4.6 Hz), 4.04 (d, 2H, J = ll. Hz). 4.16 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.43 (s, 2H), 6.96-7.05 On, 3H), 7.30 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.38-7.55 (m, 9H).
実施例 76 (化合物 76の製造）
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 [(2—メチルチアゾール— 4一 ィル） メチル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （1 5 Omg) のクロ口ホルム （10m l ) 溶液に DMFを一滴加えた。 次いで Ot: で塩化チォニル （47mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹 拌した。 次いでこの溶液を 4一 [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン— 4一 ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （87mg)、 トリェチルァミン （80 Omg) のクロ口ホルム （20m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒素雰囲気下 において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し （メタノール：酢酸ェチル = 1 : 3)、 黄色のアモルファスとして 7— (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 1— [(2—メチルチアゾ一ル— 4一^ Γル） メチル] —N— [4— [[N—メチル -N- (テトラヒドロピラン一 5—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2， 3 ージヒドロー 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボキサミド（化合物 76) (37mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.50-1.82 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.66 (br, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.91 (br, 2H), 3.30-3.48 (m, 4H)， 3.52-3.58 On, 4H), 3.80 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.04 (d, 2H, J = ll.4Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.4Hz), 4.67 (s, 2H), 6.92-7.00 (m, 4H), 7.26-7.60 (m, 10H).
実施例 Ί 7 (化合物 77の製造）
7— （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 [(3 _メチルイソチアゾール— 5—ィル） メチル] _ 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 (1 5 Omg) のジクロロメタン （10m l ) 溶液に DMFを一滴加えた。 次い で 0°Cで塩化チォニル （47mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1 時間撹拌した。 次いでこの溶液を 4— [[N—メチル— N— (テトラヒドロピラン 一 4—ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （87mg)、 トリェチルァミン （800 mg) のジクロロメタン （20m l ) 溶液に 0 °Cにおいて加えた。 室温で、 窒素 雰囲気下において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し （メタノール：酢 酸ェチル =1 ： 3)、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 [(3—メチルイソチアゾール— 5 r ル） メチル] —N— [4- [[N—メチル— N— (テトラヒドロピラン _ 5 _ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4—力 ルポキサミド （化合物 77) (96mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93. (t, 3H, J=6.8 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.64 (br, 1H), 2.94 (br, 2H), 3.31-3.41 (m, 4H), 3.52-3.58 (m, 4H), 3.80 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.04 (d, 2H, J = 10.2 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.4 Hz), 4.79 (s, 2H), 6.90-7.01 (m, 4H), 7.31 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.38-7.56 (m, 8H).
元素分析 C4,H50N404S Calcd, C, 70.86 ； H, 7.25 ； N, 8.06 ： Found. C, 70.57;
H, 7.01 ； N, 8.02.
実施例 78 (化合物 78の製造）
7 - (4 _ブトキシエトキシフエニル） — 1— (2 _チェニルカルボニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （l O Omg) のジク ロロメタン （1 0m l) 溶液に DMFを一滴加えた。 次いで 0 °Cで塩化チォニル (3 lmg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 次いで この溶液を 4_ [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （57mg)、 卜リエチルァミン （52 Omg) のジクロロメ夕 ン （20m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒素雰囲気下において終夜 撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸 マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで分離精製し （メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 3)、 へ キサン一酢酸ェチルから再結晶して無色の結晶として 7— （4一ブトキシェトキ シフエニル） _N— [4— [[N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 5—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1— (2—チェ二ルカルポニル） 一 2, 3—ジヒ ドロ— 1一ベンゾァゼピン— 4一カルボキサミド （化合物 7 8) (43mg) を得 た。
Ή-NMR (200MHz, CDC δ 0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H),
1.50-1.81 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.62 (br, 1H), 3. 10 (br, 2H), 3.37 (td, 2H, J=10.6, 2.8 Hz), 3.53-3.59 (m, 4H), 3.82 (t, 2H, J-4.4 Hz), 4.04 (d, H, J = 12.6 Hz), 4.18 (t, 2H, J=5.0 Hz), 6.80-6.83 On, 2H), 7.02 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.12 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.29-7.41 (m, 4H), 7.51-7.60 (m, 6H), 7.74 (d, 1H, J=2.2 Hz).
元素分析 C4lH47N305S-0.2H20 Calcd. C, 70.60 ； H, 6.85 ； N, 6.02 ： Found. C, 70.46 ； H, 6.89 ； N, 5.97.
実施例 7 9 (化合物 7 9の製造）
7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 1 _ [( 1—ェチルビラゾール— 4一 ィル） メチル] — 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （1 5 Omg)のジクロロメタン（1 Om l )溶液に DM Fを一滴加えた。次いで 0°C で塩化チォニル （47mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹 拌した。 次いでこの溶液を 4— [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一 ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （8 8mg)、 卜リエチルァミン （8 0 5mg) のジクロロメタン （2 0m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒素雰囲気 下において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し （メタノール：酢酸ェチ ル = 1 ： 3)、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— (4 - ブトキシエトキシフエニル）一 1― [(1—ェチルビラゾールー 4—ィル）メチル] -N- [4— [[N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 5—ィル） ァミノ] メ チル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ _ 1—ベンゾァゼピン—4—力ルポキサミ ド （化合物 7 9) (9 9mg) を得た。
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.34-1.85 (m, 11H), 2.21 (s, 3H), 2.64 (br, 1H), 2.84 (br, 2H), 3.29-3.46 (m, 4H), 3.52-3.59 (m, 4H), 3.80 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.04 (d, 2H, J=9.4 Hz), 4.11-4.18 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 6.96-7.01 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.40-7.56 (m, 9H).
元素分析 C42H53N504 Calcd. C, 72.91 ； H, 7.72 ； N, 10.12 ： Found. C, 72.69 ； H, 8.00 ； N, 9.92
実施例 80 (化合物 80の製造）
2—メチルジォキソラン _2—ィル酢酸のテトラヒドロフラン （10m l ) 溶 液に DMFを一滴加えた。 次いで 0°Cで塩化チォニル （80mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 この溶液を 7— （4一ブトキシェ トキシフエ二ル） 一N— [4 - [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 5— ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2， 3—ジヒドロ _ 1一ベンゾァゼピン一 4 _力ルポキサミド （10 Omg)、 ピリジン （528mg) のテトラヒドロフラ ン （20m l) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒素雰囲気下において終夜 撹拌して、 セライトを用いて不溶物を濾去した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下 で留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し
(メタノール：酢酸ェチル =1 ： 3)、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して無色 の結晶として 7 _ (4 _ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 [2— （2—メチル 一 1, 3—ジォキソラン— 2—ィル） ァセチル] 一 N— [4— [[N—メチル— N 一 （テトラヒドロピラン一 5—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2， 3—ジ ヒドロ _ 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボキサミド （化合物 80) (6 Omg) を 得た。
'Η-删 R (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.34-1.85 (m, 11H), 2.21 (s, 3H), 2.50-3.05 (m, 5H), 3.20 (d, 1H, J-13.6 Hz), 3.38 (td, 2H, J=10.8, 3.6 Hz), 3.53-3.70 On, 5H), 3.75-3.95 (m, 5H), 4.04 (d, 2H, J = 10.2 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.03 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.51-7.67 (m, 8H).
元素分析 C42H53N3O7'0.1H20 Calcd. C, 70.68 ； H, 7.51 ； N, 5.89 ： Found. C, 70.41 ； H, 7.33 ； , 5.89. 実施例 8 1 (化合物 8 1の製造）
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1— [(4—メチルチアゾール _ 5— ィル） メチル] —2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （1 50mg)、 4— [[N—メチルー N_ (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （88mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （96mg) の DMF (1 5m l ) 溶液に、 触媒量の N， N—ジメチル— 4—アミノビリジン を加えた後 1—ェチル _ 3— （3—ジメチルァミノプロピルカルポジイミド （1 37mg) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で終夜撹拌した。 水を加えて、 酢酸ェチ ルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を 減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精 製し （メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 3)、 黄色のアモルファスとしてとして 7— (4一ブトキシエトキシフエニル） — N— [4 - [[N—メチルー N— (テトラヒ ドロピラン _ 5 _ィル） ァミノ] メチル] フエニル] _ 1 _ [(4—メチルチアゾ 一ルー 5—ィル） メチル] —2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4—カル ポキサミド （化合物 8 1) (7mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.34-1.47 (m, 2H), 1.51-1.80 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.63 (br, 1H), 2.84 (br, 2H), 3.33-3.42 (m, 4H), 3.52-3.59 (m, 4H), 3.81 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.04 (d, 2H, J = 12.2 Hz), 4.16 (t, 2H, J=4.8 Hz), 4.67 (s, 2H), 6.95 (d, 1H, J=6.2 Hz), 6.99 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.40-7.56 (m, 8H), 8.68 (s, 1H).
実施例 82 (化合物 82の製造）
7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 1— [(1一イソプロピルピラゾール 一 4_ィル） メチル] —2, 3—ジヒドロ一 1 _ベンゾァゼピン一 4—カルボン 酸 （1 50mg) のジクロロメタン （10m l) 溶液に DM Fを一滴加えた。 次 いで 0°Cで塩化チォニル （49mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 次いでこの溶液を 4— [[N—メチル— N— (テトラヒドロビラ ン—4—ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （9 Omg)、 トリェチルァミン （83 Omg) のジクロロメタン （20m l ) 溶液に 0 °Cにおいて加えた。 室温で、 窒 素雰囲気下において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製し （メタノール： 酢酸ェチル =1： 3)、へキサン—酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7 - (4一ブトキシエトキシフエニル) _ 1 _ [(1 _イソプロピルピラゾール— 4 —ィル） メチル] 一 N— [4— [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 5— ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルポキサミド （化合物 82) (1 19mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.34-1.85 (m, 14H), 2.21 (s, 3H), 2.65 (br, 1H), 2.84 (br, 2H), 3.36-3.52 (m, 4H), 3.56-3.59 (m， 4H),
3.81 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.04 (d, 2H, J = ll.8 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.0 z),
4.44-4.52 (m, 3H), 6.96-7.02 (m, 3H), 7.30 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.39-7.56 On, 酸
元素分析 C43H55N504 Calcd. C, 73.16 ； H, 7.85 ； N, 9.92 ： Found. C, 72.99 ； H, 7.76 ； N, 9.75
参考例 147
へキサンで 3回洗った 60 %水素化ナトリウム （0. 17 g) の DMF (5m 1) 懸濁液に 7—ブロモ—2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン—4—カルボ ン酸メチル （1. O g) の DMF (10m l ) 溶液を 0°C、 窒素雰囲気下で滴下 した後室温に戻して 1時間撹拌した。 次いで臭化ァリル （0. 56 g) の DMF (5ml ) 溶液を 0°Cにおいて滴下した後、 室温に戻して終夜撹拌した。 酢酸ェ チルと水を加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥 させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製して （へキサン：酢酸ェチル =7 ： 1) 黄色の油状物として 1ーァ リル— 7—ブロモー 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4 _カルボン酸メ チル （0. 38 g) を得た。
Ή-N R (200MHz, CDC13) δ 2.79 (t, 2H, J=5.4 Hz), 3.22 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.89 (d, 2H, J=4.8 Hz), 5.16-5.28 (m, 2H), 5.81-5.97 (m, 1H), 6.58 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.23 (dd, 1H, J=8.8, 2.6 Hz), 7.4 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.59 (s, 1H).
参考例 1 48
1—ァリル一 7—ブロモ— 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4—カル ボン酸メチル （2 74mg；)、 4 _プロポキシエトキシフエニルホウ酸（248m g)、 炭酸カリウム （3 0 7mg) をトルエン （2 0m 1 )、 エタノール （2m 1 )、 水 （2m l ) に懸濁させ、 アルゴン雰囲気下で 3 0分間撹拌した。 次いでテトラ キストリフエニルフォスフィンパラジウム （6 9mg) を加え、 アルゴン雰囲気 下、 1 0 0°Cで 8時間加熱した。 放冷した後水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去し て得られた残渣を、シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して（へキサン： 酢酸ェチル =4 ： 1) 黄色の油状物として 1ーァリル— 7— (4—プロポキシェ トキシフエ二ル） — 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メ チル （2 6 9mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.8 Hz), 1.58-1.75 On, 2H), 2.81 (t, 2H, J-5.6 Hz), 3.27 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.51 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.75- 3.83 On, 5H), 3.96 (d, 2H, J=5.2 Hz), 4.16 (t, 2H, J =4.8 Hz), 5.23-5.30 (m, 2H), 5.88-6.02 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.97 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.39 (dd, 1H, J=8.8, 2.2 Hz), 7.46 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.52 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.78 (s, 1H).
参考例 1 49
1—ァリル— 7 _ (4—プロポキシエトキシフエニル） — 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピンー4一力ルボン酸メチル （2 6 2mg) のテトラヒドロフラ ン （ 1 9 m 1 )、 メタノール （ 1 9 m 1 ) の混合溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶 液 （6. 3m 1 ) を加え室温で終夜撹拌した。 次いで 0°Cで水、 1 N塩酸を加え て酸性にして （pH==4) 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗 い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた固体をへキ サンで洗って、 黄色の結晶として 1ーァリル— 7— (4—プロポキシエトキシフ ェニル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン _4一力ルボン酸 （1 9 9m g) を得た。 m. p. 152.0-153.0°C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.56-1.74 (m, 2H), 3.00 (t, 2H, J-5.2 Hz), 3.30 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.51 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3, 81 (t, 2H, J=5.0 Hz), 3.97 (d, 2H, J=5.2 Hz), 4.16 (t, 2H, J=4.8 Hz), 5.24-5.30 (m, 2H), 5.89-6.10 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.40-7.49 On, 3H), 7.53 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.88 (s, 1H).
元素分析 C25H29N04'0.1H20 Calcd. C, 73.36； H, 7.19； N, 3.42： Found. C， 73.11 ； H, 7.09 ； , 3.25.
参考例 1 5 0
へキサンで 3回洗った 6 0 %水素化ナトリウム （0. 2 3 g) のテトラヒドロ フラン （5m l ) 懸濁液に 7—ブロモ— 2, 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾァゼピン —4一力ルボン酸メチル （0. 8 0 g) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液 を 0 、 窒素雰囲気下で滴下した後室温に戻して 3 0分間撹拌した。 次いで臭化 ァリル （5. 1 2 g) のテトラヒドロフラン （5m l ) 溶液を 0°Cにおいて滴下 した後、 6 0°Cで 5日間加熱した。 酢酸ェチルと水を加えて分液し、 有機層を飽 和食塩水で洗つて硫酸マグネシゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェ チル = 5 ： 1) 黄色の油状物として 1ーァリル一 7—ブロモ _ 2， '3—ジヒドロ — 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸ァリル （0. 2 2 g) を得た。
Ή-MR (200MHz, CDC13) δ 2.81 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.23 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.90 (d, 2H, J=4.8 Hz), 4.69-4.73 (m, 2H), 5. 11-5.42 (m, 4H), 5.81-6.07 (m, 2H), 6.68 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.23 (dd, 1H, J=8.8, 2.2 Hz), 7.43 (d, 1H, J-2.4 Hz), 7.62 (s, 1H).
参考例 1 5 1
1—ァリル一 7—ブロモ— 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4—カル ボン酸ァリル （224mg) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液にテトラキ ストリフエニルフォスフィンパラジウム （74mg)、 モルホリン （5 6 0mg) を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 0°Cで水を加え、 次いで 1 N塩酸で酸性にして （pH=4) 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 0. 1 N塩酸 で洗い、 さらに水、 飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を 減圧下で留去して、 黄色のアモルファスとして 1—ァリル— 7—ブロモ— 2, 3 —ジヒドロ一 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （1 98mg) を得た。
Ή-MR (200MHz, CDC13) δ 2.80 (t, 2Η, J=4.2 Hz), 3.23 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.91 (d, 2H, J=4.8 Hz), 5.17-5.28 (m, 2H), 5.84-5.98 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.24 (dd， 1H, J=8.8, 2.2 Hz), 7.43-7.73 (m, 2H).
参考例 1 52
1—ァリル _ 7—ブロモ— 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4一カル ボン酸 （320mg) をテトラヒドロフラン （1 5m l) に溶かし、 DMF (0. 3m l ) を加えた。 次いで、 0°Cにおいて塩化チォニル （0. 23m l) を加え た後、 室温で、 窒素雰囲気下において 2時間撹拌した。 減圧下で溶媒と過剰の塩 化チォニルを留去した後、 得られた残渣をテトラヒドロフラン （25m l) に懸 濁させ、 4— [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メ チル] ァニリン （275mg)、 トリェチルァミン （1. 27 g) のテトラヒドロ フラン （10m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温に戻して終夜撹拌した後水 を加えて、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシ ゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で分離精製し （メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 8)、 黄色の油状 物として 1—ァリル _ 7—ブロモ—N— [4- [[N—メチル— N— (テトラヒド 口ピラン一 4 Γル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ _ 1一べ ンゾァゼピン— 4一力ルポキサミド （266mg) を得た。
'Η—麵 R (200MHz, CDC13) δ 1.75 (br, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.65 (br, 1H), 2.88 (1, 2H, J=4.4 Hz), 3.29 (t, 2H, J=5.0 Hz), 3.37 (dt, 2H, J=8.2, 2.4 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.92 (d, 2H, J=4.8 Hz), 4.04 (d, 2H, J = ll.8 Hz), 5.20-5.30 (m, 2H), 5.85-5.96 (m, 1H), 6.72 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.42-7.54 (m, 4H).
参考例 1 53
- 7— （4 _プロポキシエトキシフエニル） — 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァ ゼピン— 4—カルボン酸メチル（300mg)、 2—メトキシベンズアルデヒド（5 3 5mg) の 1 , 2—ジクロロェタン （1 0m l ) 溶液にトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム （74 9mg) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で終夜撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネ シゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) 黄色の油状 物として （1— (2—メトキシベンジル） — 7— （4—プロポキシエトキシフエ ニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （3 9 4mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.58-1.70 (m, 2H), 2.82 (br, 2H), 3.35 (br, 2H), 3.51 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.78-3.94 (m, 8H), 4.16 (t, 2H, J=4.6 Hz), 4.57 (s, 2H), 6.78 (d, 1H, J=9.2 Hz), 6.88-6.99 (m, 4H), 7. 15 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.26-7.44 (m, 2H), 7.46 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.84 (s, 1H).
参考例 1 54
1一 （2—メトキシベンジル） — 7— (4—プロポキシエトキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾァゼピン— 4_カルボン酸メチル （3 94mg) のテトラヒドロフラン （24m l )、 メタノール （24m l ) の混合溶液に 1 N水 酸化ナトリゥム水溶液 （8m l ) を加え室温で 1日間撹拌した。 次いで 0 °Cで水 を加え、 さらに 1 N塩酸を加えて酸性にして （pH=4) 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で 留去して得られた固体をへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 1— (2—メトキシベンジル） _ 7— （4一プロポキシエトキシフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （2 1 7mg) を得た。 Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.59-1.70 (m, 2H), 2.84 (br, 2H), 3.37 (br, 2H), 3.51 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.81 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 4. 16 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.58 (s, 2H), 6.80 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.91-7.00 (m, 4H), 7. 14 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.46 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.94 (s, 1H).
元素分析 C3。H33N05 Calcd. C, 73.90 ； H, 6.82 ； N, 2.87 ： Found. C, 73.58 ； H, 6.66 ； N, 2.76.
参考例 1 5 5
7— （4 _ブトキシエトキシフエニル） — 2, 3—ジヒドロ _ 1—ベンゾァゼ ピン— 4一力ルボン酸メチル （3 0 0mg)、 2—メトキシベンズアルデヒド （5 1 7mg) の 1 , 2—ジクロ口ェ夕ン （1 0m l ) 溶液にトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム （7 24mg) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で終夜撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネ シゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) 黄色の油状 物として 7— (4—ブトキシエトキシフエニル） — 1一 （2—メトキシベンジル） - 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン—4—カルボン酸メチル（3 9 lmg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 2.82 (br, 2H), 3.35 (br, 2H), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.78-3.82 (m, 5H), 3.88 (s, 3H)， 4.16 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.57 (s, 2H), 6.78 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.91-6.99 On, 4H), 7. 14 (d, 1H, J=6.4 Hz), 7.26-7.40 (m, 2H), 7.46 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.84 (s, 1H).
参考例 1 5 6
7 - (4 _ブトキシエトキシフエニル） — 1一 （2—メトキシベンジル） — 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （3 9 lmg) のテ トラヒドロフラン （24m l )、 メタノール （24m l ) の混合溶液に 1 N水酸化 ナトリウム水溶液 （8m l ) を加え室温で 1日間撹拌した。 次いで 0°Cで水を加 え、 さらに 1 N塩酸を加えて酸性にして （pH=4) 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留 去して得られた固体をへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） — 1— (2—メトキシベンジル） _ 2， 3 ージヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （2 5 7mg) を得た。
'Η -醒 R (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H), 2.84 (br, 2H), 3.36 (br, 2H), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.80 (t, 2H, J =4.8 Hz), 3.88 (s, 3H)， 4. 15 (t, 2H, J-5.2 Hz), 4.58 (s, 2H), 6.79 (d, 1H, J=9.2 Hz), 6.91-6.99 (m, 4H), 7. 14 (d， 1H, J=7.4 Hz), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.46 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.94 (s, 1H).
元素分析 C3IH35N05 Calcd. C, 74.23 ； H, 7.03 ； N, 2.79 ： Found. C, 73.96 ； H, 6.91 ； N, 2.75.
参考例 1 5 7
へキサンで 3回洗った 6 0 %水素化ナトリウム （0. 2 3 g) のテトラヒドロ フラン （5m l ) 懸濁液に 7—ブロモ— 2, 3—ジヒドロー 1 _ベンゾァゼピン —4一力ルボン酸メチル （0. 8 0 g) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液 を 0°C、 窒素雰囲気下で滴下した後室温に戻して 1時間撹拌した。 次いで 3—メ トキシベンジルブロマイド （2. 2 9 g) のテトラヒドロフラン （5m l ) 溶液 を 0 において滴下した後、 室温に戻して 3日間撹拌した。 酢酸ェチルと水を加 えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒 を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 して（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)黄色の油状物として 7—プロモー 1— (3 —メトキシベンジル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン—4—カルボン 酸メチル （0. 6 9 g) を得た。
'Η—匪 R (200MHz, CDC13) δ 2.76 (t， 2H, J=5.8 Hz), 3.26 (t, 2H, J=3.8 Hz), 3.79-3.81 (m, 6H), 4.49 (s, 2H), 6.67 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.78-6.93 (m, 3H), 7.17-7.31 (m, 2H), 7.46 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.63 (s, 1H).
参考例 1 5 8
7—ブロモー 1一 （3—メトキシベンジル） _ 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾ ァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （6 9 1mg) のテトラヒドロフラン （5 0m 1 )、 メタノール （ 5 0 m 1 ) の混合溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （1 7m 1 ) を加え室温で 3日間撹拌した。 次いで 0°Cで水を加え、 さらに 1 N塩酸を加 えて酸性にして （pH=4) 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた固体をへ キサン—酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7—ブロモ— 1 _ (3—メ トキシベンジル）一 2， 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾァゼピン— 4 _カルボン酸（3 69mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 2.78 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3, 29 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.79 (s， 3H), 4.51 (s, 2H), 6.68 (d, 1H， J=9.2 Hz), 6.78-6.84 (m, 3H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.48 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.73 (s, 1H).
元素分析 C19H18N03Br Calcd. C, 58.78 ； H, 4.67 ； N， 3.61 ： Found. C, 58.81 ； H, 4.68 ； , 3.61.
参考例 159
7—ブロモ _ 1— (3—メトキシベンジル） 一2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾ ァゼピン— 4一力ルポン酸（30 Omg)、 4—プロポキシェトキシフエ二ルホウ 酸 （346mg)、 炭酸力リウム （534mg) をトルエン （2 Om 1 )、 ェ夕ノ —ル （2m 1)、 水 （2m l ) に懸濁させ、 アルゴン雰囲気下で 30分間撹拌した。 次いでテトラキストリフエニルフォスフィンパラジウム （62mg) を加え、 ァ ルゴン雰囲気下、 100 で 6時間加熱した。 放冷した後水を加え 1 N塩酸で酸 性にして （pH=4) 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗 い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) 得られた固体をへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 1一 （3 ーメトキシベンジル） —7— (4—プロポキシエトキシフエニル） — 2, 3—ジ ヒドロ— 1 _ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （1 18mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.81 (br, 2H), 3.34 (br, 2H), 3.51 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.80—3.84 (m, 5H), 4.16 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.58 (s, 2H)， 6.85-6.90 (m, 4H), 6.98 (d, 2H, J-8.8 Hz), 7.26-7.45 (m, 2H), 7.47 (d, 2H, J-8.4 Hz), 7.56 (d, 1H, J-2.4 Hz), 7.93 (s, 1H).
参考例 1 60
7—ブロモ— 1— (3—メトキシベンジル） —2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾ ァゼピン一 4—カルボン酸メチル（32 Omg)、 4一ブトキシエトキシフエニル ホウ酸 （246mg)、 炭酸カリウム （285mg) をトルエン （1 5m l )、 ェ 夕ノール （1. 51111 )、 水 （1. 5m 1 ) に懸濁させ、 アルゴン雰囲気下で 30 分間撹拌した。 次いでテトラキストリフエニルフォスフィンパラジウム （64m g) を加え、 アルゴン雰囲気下、 1 0 0°Cで 8時間加熱した。 放冷した後水を加 え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥さ せた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製して（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)黄色の油状物として 7— （4 一ブトキシエトキシフエニル） 一 1— (3—メトキシベンジル） 一 2, 3—ジヒ ドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （2 0 7mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.31 (t, 2H, J =4.8 Hz), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.78-3.82 (m, 8H), 4.16 (t, 2H, J-5.0 Hz), 4.56 (s, 2H), 6.77-6.90 (m, 4H), 6.97 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=8.4, 2.2 Hz), 7.46 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.82 (s, 1H). 参考例 1 6 1
7 _ブロモ— 1ー （2—メトキシベンジル） — 2, 3—ジヒドロ— 1一べンゾ ァゼピン— 4—カルボン酸 （2 0 2mg) のテトラヒドロフラン （1 3m l)、 メ 夕ノール （1 3m l ) の混合溶液に I N水酸化ナトリウム水溶液 （4m l ) を加 え室温で 3日間撹拌した。 次いで で水を加え、 さらに 1 N塩酸を加えて酸性 にして （pH=4) 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸 マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた固体をへキサン— 酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— （4—ブトキシエトキシフエ二 ル） 一 1— (3—メトキシベンジル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン 一 4 _カルボン酸 （1 6 lmg) を得た。
'Η -丽 R (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 2H), 2.81 (br, 2H), 3.34 (br, 2H), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.78-3.83 (m, 5H), 4.16 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.58 (s, 2H), 6.82-6.90 (m, 4H), 6.98 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.46 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.93 (s, 1H).
参考例 1 62
へキサンで 3回洗った 6 0 %水素化ナトリウム （0. 1 6 g) の DMF (5m 1 ) 懸濁液に 7—プロモー 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルポ ン酸メチル （1. 00 g) の DMF (1 0m l ) 溶液を 0°C、 窒素雰囲気下で滴 下した後室温に戻して 1時間撹拌した。 次いで 4—メトキシベンジルブ口マイド
(0. 67 g) の DMF (5m l) 溶液を 0 において滴下した後、 ヨウ化ナト リウム （0. 83 g) を加え 60 で終夜加熱した。 酢酸ェチルと水を加えて分 液し、 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧 下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
(へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) 黄色の油状物として 7—ブロモ _ 1 _ (4一 メトキシベンジル） — 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 メチル （0. 92 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 2.72 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.23 (t, 2H, J=5.0 Hz), 3.80-3.82 (m, 6H), 4.46 (s, 2H), 6.70 (d, 1H, J=4.6 Hz), 6.90 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.46 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.62 (s, 1H).
参考例 1 63
7—ブロモ _ 1 _ (4—メトキシベンジル） — 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾ ァゼピン— 4 _カルボン酸メチル （920mg) のテトラヒドロフラン （70m 1 )、 メタノール （ 70 m 1 ) の混合溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （23m 1 ) を加え室温で 1日間撹拌した。 次いで 0DCで水を加え、 さらに 1N塩酸を加 えて酸性にして （pH=4) 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた固体をへ キサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7—プロモ— 1— (4ーメ トキシベンジル）—2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン _ 4 _カルボン酸（6 44mg) を得た。
'Η -丽 R (200MHz, CDC13) δ 2.74 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.26 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.82 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.71 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.89 (s, 2H), 7.16 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.23 (dd, 1H, ]=8.8, 2.6 Hz), 7.48 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.73 (s, 1H).
元素分析 c,9HlsN03Br Calcd. C, 58.78 ； H, 4.67 ； , 3.61 ： Found. C, 58.60 ； H, 4.61 ； N, 3.57. 参考例 1 64
7—ブロモ一 1— (4ーメトキシベンジル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾ ァゼピン一 4—カルボン酸（300mg)、 4一プロポキシエトキシフエニルホウ 酸 （346mg)、 炭酸カリウム （5 34mg) をトルエン （20m l )、 ェ夕ノ ール （2m 1 )、 水 （2m 1 ) に懸濁させ、 アルゴン雰囲気下で 30分間撹拌した。 次いでテトラキストリフエニルフォスフィンパラジウム （63mg) を加え、 ァ ルゴン雰囲気下、 100 で 4時間加熱した。 放冷した後水を加え 1 N塩酸で酸 性にして （pH=4) 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫 酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)。 得 られた固体をへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 1一 （4一 メトキシベンジル） 一 7— (4—プロポキシエトキシフエニル） — 2， 3—ジヒ ドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （1 1 7mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.76 (br, 2H), 3.31 (br, 2H), 3.51 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.79-3.84 On, 5H), 4.16 (t, 2H, J=4.6 Hz), 4.54 (s, 2H), 6.88-7.00 (m, 5H), 7.22 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.92 (s, 1H).
参考例 1 65
7—ブロモ _ 1一 （4ーメトキシベンジル） —2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾ ァゼピン— 4一力ルボン酸（30 Omg)、 4—ブトキシエトキシフエニルホウ酸 (368mg)、 炭酸カリウム （534mg) をトルエン （20m l )、 エタノー ル （2m l)、 水 （2m l ) に懸濁させ、 アルゴン雰囲気下で 30分間撹拌した。 次いでテトラキストリフエニルフォスフィンパラジウム （63mg) を加え、 ァ ルゴン雰囲気下、 1 00°Cで 6時間加熱した。 放冷した後水を加え 1 N塩酸で酸 性にして （pH=4) 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗 い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1)。 得られた固体をへキサンで洗って黄色の結晶として 7— (4—ブトキシエトキシ フエニル） 一 1— (4—メトキシベンジル） 一 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾァ ゼピン—4—カルボン酸 （1 49mg) を得た。
Ή-ΝΜ (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.25-1.41 On, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H), 2.76 (br, 2H), 3.31 (br, 2H), 3.56 (t, 2H, J =7.0 Hz), 3.78-3.82 (m, 5H), 4.16 (t, 2H, J=5.4 Hz), 4.54 (s, 2H), 6.88-7.000 (m, 5H), 7.22 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 10.2, 2.4 Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.57 (d, 1H， J=2.4 Hz), 7.92 (s, 1H).
元素分析 C3,H35N05 Calcd. C, 74.23 ； H, 7.03 ； N, 2.79 ： Found. C, 73.88 ； H, 6.78 ； N, 2.85.
参考例 1 6 6
7— （4一プロポキシエトキシフエニル） — 2, 3—ジヒドロー 1一べンゾァ ゼピン—4—カルボン酸メチル（30 Omg)、 3—チォフェンカルボキシアルデ ヒド （44 1mg) の 1， 2—ジクロロェタン （1 0m l ) 溶 ί夜にトリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム （4 1 6mg) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で終夜撹 拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗って硫 酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) 黄 色の油状物として 7— (4—プロポキシエトキシフエニル） 一 1— (3 _チェ二 ルメチル）一 2, 3—ジヒドロ _ 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル（3 7 5mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J=3.6 Hz), 3.31 (t, 2H, J=3.6 Hz), 3.51 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.79- 3.83 (m, 5H), 4.16 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.56 (s, 2H), 6.90-7.04 (m, 4H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.47 (d, 2H, J-8.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.81 (s, 1H).
参考例 1 6 7
7 - (4一プロポキシエトキシフエニル） — 1一 （3—チェニルメチル） — 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （3 7 5mg) のテ トラヒドロフラン （24m l )、 メタノール （24m l ) の混合溶液に 1 N水酸化 ナトリウム水溶液 （8m l ) を加え室温で終夜撹拌した。 次いで 0 で水を加え、 さらに 1 N塩酸を加えて酸性にして （pH=4) 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去し て得られた固体をへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— (4一プロポキシエトキシフエニル） — 1— (3—チェニルメチル） _ 2， 3 - ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン _ 4一力ルボン酸 （3 1 7mg) を得た。
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.56-1.74 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.51 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.81 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.17 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.58 (s, 2H), 6.91-7.05 (m, 4H), 7.13 (br, 1H), 7.33-7.49 (m, 4H), 7.56 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.91 (s, 1H).
元素分析 C27H29N04S Calcd. C, 69.95 ； H, 6.31 ； , 3.02 ： Found. C, 69.78 ； H, 6.30 ； , 3.01.
参考例 1 6 8
7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼ ピン一 4一力ルボン酸メチル（3 0 Omg)、 3—チォフェンカルボキシアルデ h ド （42 6mg) の 1, 2—ジクロロェタン （1 0m l ) 溶液にトリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム （40 2mg) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で終夜撹拌 した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸 マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) 黄色 の油状物として 7— （4—ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 （3—チェニルメ チル） — 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン—4—カルボン酸メチル （3 7 3mg) を得た。
'H-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.25-1.45 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J=3.6 Hz), 3.31 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.78-3.83 (m, 5H), 4.16 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.56 (s, 2H),
6.90-7.13 (m, 5H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.47 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.55 (s, 1H),
7.81 (s, 1H).
参考例 1 6 9 7— (4 _ブトキシエトキシフエニル） — 1一 （3—チェニルメチル） 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （3 7 3mg) のテ トラヒドロフラン （24m 1 メタノール （24m l ) の混合溶液に 1 N水酸化 ナトリウム水溶液 （8m l ) を加え室温で 3日間撹拌した。 次いで 0°Cで水を加 え、 さらに 1 N塩酸を加えて酸性にして （pH=4) 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留 去して得られた固体をへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） — 1— (3—チェニルメチル） — 2, 3 - ジヒドロ _ 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （2 9 7mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H),
1.57-1.65 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J=4.0 Hz), 3.29 (t, 2H, J=4.0 Hz), 3.55 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.80 (t, 2H, J=4.8 Hz), 4. 16 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.57 (s, 2H), 6.73-7.00 (m, 3H), 7.03 (dd, 1H, J=5.0. 1. Hz), 7.33-7.49 (m, 4H), 7.56 (d, 1H, J=l.8 Hz), 7.90 (s, 1H).
元素分析 C28H31N04S-0.1H20 Calcd. C, 70.14 ； H, 6.56 ； N, 2.92 ： Found. C, 69.85 ； H, 6.46 ； N, 2.86.
参考例 1 7 0
2—ヒドロキシメチルチオフェン （1. O g) のトルエン （1 Om l ) 溶液に ピリジンを 1滴加え、 次いで塩化チォニル （1. 5 6 g) を加えた。 1時間室温 で撹摔した後、 酢酸ェチルを加えて水で洗った。 有機層を 1 N水酸化ナトリウム 水溶液、 水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 減圧下で溶媒を 留去して、 濃褐色の油状物として 2—クロロメチルチオフェン （1. 1 6 g) を 得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 4.82 (s, 2H) 6.93-7.00 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J=3.0 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 5.2, 1.0 Hz).
参考例 1 7 1
へキサンで 3回洗った 6 0 %水素化ナトリウム （0. 1 6 g) の DMF (5m 1 ) 懸濁液に 7—プロモー 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4—力ルポ ン酸メチル （1. 0 0 g) の DMF (1 0m l ) 溶液を O ：、 窒素雰囲気下で滴 下した後室温に戻して 1時間撹拌した。 次いで 2—クロロメチルチオフェン （1. 0 7 g) の DMF (5m l ) 溶液を 0 °Cにおいて滴下した後、 ヨウ化ナトリウム (0. 8 3 g) を加えて 6 0 で終夜加熱した。 酢酸ェチルと水を加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサ ン：酢酸ェチル = 5 ： 1) 黄色の油状物として 7—プロモー 1— (2—チェニル メチル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 82 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 2.78 (t, 2H, J=3.6 Hz), 3.27 (t, 2H， J=3.6 Hz), 3.80 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.70-7.03 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.47 (d， 1H, J=2.8 Hz), 7.61 (s, 1H).
参考例 1 7 2
7—ブロモー 1一 （2—チェニルメチル） — 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァ ゼピン— 4—カルボン酸メチル（8 1 0mg) のテトラヒドロフラン （6 0m】）、 メタノール （ 6 0 m 1 ) の混合溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （2 1m l ) を加え室温で終夜撹拌した。 次いで 0でで水を加え、 さらに 1 N塩酸を加えて酸 性にして （pH=4) 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫 酸マグネシゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた固体をへキサン 一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7—ブロモー 1一 （2—チェニル メチル） _ 2， 3—ジヒドロー 1 _ベンゾァゼピン _4一力ルボン酸 （5 74m g) を得た。
'Η—丽 R (200MHz, CDC13) (5 2.79 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.30 (t, 2H, J=4.8 Hz), 4.66 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, J=4.4 Hz), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.24-7.49 On, 21H), 7.48 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.71 (s, 1H).
元素分析 C16H14N02SBr Calcd. C, 52.76 ； H, 3.87 ； , 3.85 ： Found. C, 52.80 ； H, 3.95 ； N, 3.68.
参考例 1 7 3
7—ブロモ _ 1一 （2—チェニルメチル） 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァ ゼピン—4—カルボン酸（5 0 Omg)、 4 _プロポキシエトキシフエニルホウ酸 (6 1 5mg)、 炭酸カリウム （94 9mg) をトルエン （3 0m l )、 エタノー ル （3m 1 )、 水 （3m l ) に懸濁させ、 アルゴン雰囲気下で 3 0分間撹拌した。 次いでテトラキストリフエニルフォスフィンパラジウム （l l lmg) を加え、 アルゴン雰囲気下、 1 0 0 で 6時間加熱した。 放冷した後水を加え酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を 減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製 し （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) へキサン—酢酸ェチルから再結晶して 7 _
(4—プロポキシエトキシフエニル） — 1— (2—チェニルメチル） — 2, 3— ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4 _カルポン酸 （2 6 9mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.59-1.74 (m, 2H), 2.79 (br, 2H), 3.30 (br, 2H), 3.51 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.81 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.15 (br, 2H), 4.68 (br, 2H), 6.90-7.10 On, 5H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 3H), 7.54 (br, 1H), 7.90 (s, 1H).
元素分析 C27H29N04S-0.2H20 Calcd.' C, 69.41 ； H, 6.34 ； N, 3.00 ： Found. C, 69.18 ； H, 6.05 ； , 3.01.
参考例 1 74
7 - (4_ブトキシエトキシフエニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼ ピン一 4一力ルボン酸メチル（3 0 Omg)、チォフェン— 2—カルボキシアルデ ヒド （42 2mg) の 1， 2—ジクロロェタン （1 0m l ) 溶液にトリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム （7 9 6mg) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で終夜撹 拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗って硫 酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) 黄 色の油状物として 7 _ (4—ブトキシエトキシフエニル） _ 1 _ (2—チェニル メチル） — 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （3 7 3 m g ) を得た。
'Η-應 R (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.30-1.47 (m, 2H),
1.56-1.71 (m, 2H), 2.80 (I, 2H, J=5.4 Hz), 3.32 (t, 2H, J-5.4 Hz), 3.55 (t,
2H， J=7.0 Hz), 3.78-3.83 (m, 5H), 4.16 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.71 (s, 2H), 6.96-7.02 (m, 5H), 7.29 (dd, ]H, J=4.8. 1.4 Hz), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.55 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.80 (s, 1H).
参考例 175
7— （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 （3—チェニルメチル） — 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （3 7 3mg) のテ トラヒドロフラン （24m 1 )、 メタノール （24m l ) の混合溶液に 1 N水酸化 ナトリウム水溶液 （8m l ) を加え室温で 1日間撹拌した。 次いで 0°Cで水を加 え、 さらに 1 N塩酸を加えて酸性にして （pH=4) 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留 去して得られた固体をへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 （2—チェニルメチル） — 2, 3— ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （24 9mg) を得た。
一 NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.34-1.70 (m, 4H), 2.81 (t, 2H, J=3.6 Hz), 3.34 (t, 2H, J=3.6 Hz), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.80 (t, 2H, J=4.2 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.72 (s, 2H), 6.96-7.04 (m, 5H),
7.26-7.31 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.55 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.89 (s, 1H). 元素分析 C2SH3,N04S Calcd. C, 70.41 ； H, 6.54 ； N, 2.93 ： Found. C, 70.15 ； H, 6.51 ； , 2.79.
参考例 1 7 6
7— （4—プロポキシエトキシフエ二ル） — 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァ ゼピン— 4—カルボン酸メチル（3 0 Omg)、 3 _フルアルデヒド（3 7 8mg) の 1, 2—ジクロロェ夕ン （1 0m l ) 溶液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナト リウム （4 1 6mg) を加え窒素雰囲気下、 室温で終夜撹拌した。 次いで水を加 え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥 させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製して （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) 黄色の油状物として 1一 (3—フリルメチル） 一 7— (4—プロポキシエトキシフエニル） —2, 3—ジ ヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （3 6 2mg) を得た。 一匪 R (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.57-1.70 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, 5.2 Hz), 3.27 (t, 2H, 1=5.2 Hz), 3.51 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.79- 3.84 (m, 5H), 4.16 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.38 (s, 2H), 6.37 (d, 1H, J=0.8 Hz), 6.96-7.00 (m, 3H), 7.38-7.49 (m; 5H), 7.54 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.79 (s, 1H). 参考例 1 7 7
1一 （3—フリルメチル） 一 7— （4—プロポキシエトキシフエニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （36 2mg) のテ トラヒドロフラン （24m l )、 メタノール （24m l ) の混合溶液に 1 N水酸化 ナトリウム水溶液 （8m l ) を加え室温で 5日間撹拌した。 次いで 0でで水を加 え、 さらに 1 N塩酸を加えて酸性にして （pH=4) 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留 去して得られた固体をへキサンで洗って黄色の結晶として 1一 （3—フリルメチ ル） - 7 - (4一プロポキシエトキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロ ベン ゾァゼピン一 4 _カルボン酸 （3 0 7mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.95 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.80 (br, 2H), 3.30 (br, 2H), 3.52 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.81 (t, 2H, J=4.0 Hz), 4.17 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.40 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.95-7.01 (m, 3H), 7.39-7.49 (m, 5H), 7.54 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.89 (s, 1H).
元素分析 C27H29N05 Calcd. C, 72.46 ； H, 6.53 ； N, 3.13: Found. C, 72.13 ； H, 6.45 ； N, 3.00.
参考例 1 7 8
7— （4—ブトキシエトキシフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ _ 1一ベンゾァゼ ピン— 4一力ルボン酸メチル （3 0 0mg)、 3—フルアルデヒド （36 5mg) の 1， 2—ジクロ口ェ夕ン （1 0m l ) 溶液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナト リウム （40 2mg) を加え窒素雰囲気下、 室温で 5日間撹拌した。 次いで水を 加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾 燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製して （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) 黄色の油状物として 7 - (4—プトキシェトキシフエ二ル） — 1— (3—フリルメチル） — 2， 3—ジ ヒドロー 1 _ベンゾァゼピン一 4 _カルボン酸メチル （3 1 0mg) を得た。 Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.34-1.50 (m, 2H), 1.56-1.69 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.28 (t, 2H, 5.6 Hz), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.78-3.83 On, 5H), 4.16 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.38 (s, 2H), 6.38 (d, 1H, J=0.8 Hz), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.39-7.49 (m, 5H), 7.54 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.79 (s, 1H).
参考例 1 Ί 9
7— （4—ブトキシエトキシフエニル） 一 1 _ (3—フリルメチル） 一 2， 3 ージヒドロー 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （3 1 0mg) のテト ラヒドロフラン （2 lm l ), メタノール （2 1m l ) の混合溶液に 1 N水酸化ナ トリウム水溶液 （7m l ) を加え室温で 3日間撹拌した。 次いで 0 で水を加え、 さらに 1 N塩酸を加えて酸性にして （pH=4) 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去し て得られた固体をへキサンで洗って黄色の結晶として 7— （4一ブトキシェトキ シフエニル） 一 1— (3—フリルメチル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼ ピン— 4一力ルボン酸 （3 1 2mg) を得た。
'Η-匪 R (200MHz, CDClj) δ 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.31-1.45 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 2H), 2.79 (t， 2H, J=4.6 Hz), 3.30 (t, 2H, J-4.6 Hz), 3.56 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.81 (t, 2H, J=4.8 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.40 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.95-7.01 (m, 3H)， 7.40-7.49 (m, 5H), 7.55 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.90 (s, 1H).
元素分析 C2SH31N05'0.2H20 Calcd. C, 72.29； H, 6.80； N, 3.01 ： Found. C, 72. 15； H, 6.95 ； N, 2.93.
参考例 1 8 0
7 - (4 _ブトキシエトキシフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼ ピンー4ーカルボン酸メチル （3 0 011 )、 2—エトキシベンズアルデヒド （5 7 Omg) の 1， 2—ジクロ口ェ夕ン （1 0m l ) 溶液にトリアセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム （40 2mg) を加え窒素雰囲気下、 室温で 5日間撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネ シゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) 黄色の油状 物として 7— （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1— (2—エトキシベンジル） - 2, 3ージヒドロ— 1一ベンゾァゼピン _4一力ルボン酸メチル（40 2mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.33-1.64 On, 7H), 2.81 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.34 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.78- 3.82 (m, 5H), 4.04-4.18 On, 4H), 4.58 (s, 2H), 6.74-6.99 (m, 6H), 7.14 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.32 (dd, 1H, J=8.4, 2.6 Hz), 7.46 (d, 2H, J=8, 8 Hz), 7.54 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.84 (s, 1H).
参考例 1 8 1
7 - (4—ブトキシエトキシフエ二ル）.— 1— (2—エトキシベンジル） — 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （40 2mg) のテ トラヒドロフラン （24m l )、 メタノール （24m l ) の混合溶液に 1 N水酸化 ナトリウム水溶液 （8m l ) を加え室温で 4日間撹拌した。 次いで 0 で水を加 え、 さらに 1 N塩酸を加えて酸性にして （pH=4) 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留 去しへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— （4一ブトキシ エトキシフエニル） 一 1一 （2—エトキシベンジル） — 2, 3—ジヒドロ— 1— ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （2 9 7mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC δ 0.93 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.34-1.47 (in, 5H),
1.50-1.65 (m, 2H), 2.83 (br, 2H), 3.37 (br, 2H), 3.55 (t, 2H, J-6.6 Hz), 3.80 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.10 (q, 2H, J=5.0 Hz), 4, 16 (t, 2H, J=4.8 Hz), 4.59 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.90-6.99 (m, 5H). 7.15 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.26-7.37 (m, 1H), 7.46 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.56 (d, 1H， 1=2.2 Hz), 7.94 (s, 1H).
元素分析 C32H3iN05 Calcd. C, 74.54 ； H, 7.23 ； , 2.72 ： Found. C, 74, 48 ； H, 7.17 ; N, 2.92.
参考例 1 8 2
3—ヒドロキシベンズアルデヒド （1 0. O g) の DMF (1 20m l ) 溶液 に炭酸カリウム （15. 8 g)、 1 _ブロモプロパン （12. l g) をカロえ、 窒素 雰囲気下、 室温で終夜撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した後、 1N 水酸化ナトリウム水溶液で 2回、 水で 3回、 飽和食塩水で 1回洗った。 硫酸マグ ネシゥムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去して、 無色の液体として 3—プロボ キシベンズアルデヒド （13. 4 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.05 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.75-1.93 (m, 2H), 3.99 (t, 2H, J=6.6 Hz), 7.15-7.21 On, 1H), 7.39 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.41-7.45 (m, 2H).
参考例 183
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） —2， 3—ジヒドロ _ 1一ベンゾァゼ ピン一 4一力ルボン酸メチル（30 Omg)、 3—プロポキシベンズアルデヒド（6 23mg) の 1, 2—ジクロロェタン （10m l) 溶液にトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム （804mg) を加え窒素雰囲気下、 室温で 5日間撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネ シゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) 黄色の油状 物として 7— （4—ブトキシエトキシフエニル） — 1一 （3—プロポキシベンジ ル） -2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （412 mg) を得た。
Ή-N R (200MHz, CDC13) δ 0.89-1.09 (m, 6H), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.31 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.55 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.78-3.83 (m, 5H), 3.90 (t, 2H, J=6.6 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.4 Hz), 4.55 (s, 2H), 6.80—6.89 On, 4H), 6.97 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.22-7.49 (m, 4H), 7.54 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.82 (s, 1H).
参考例 184
Ί一 (4—ブトキシエトキシフエニル） — 1— (3—プロポキシベンジル） 一 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （412mg) のテトラヒドロフラン （24m l)、 メタノール （24m l) の混合溶液に 1 N水 酸化ナトリウム水溶液 （8m l) を加え室温で 4日間撹拌した。 次いで 0 で水 を加え、 さらに IN塩酸を加えて酸性にして （pH=4) 酢酸ェチルで抽出した < 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で 留去しへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— （4ーブトキ シエトキシフエ二ル） 一 1— (3—プロポキシベンジル） —2, 3—ジヒドロー 1 _ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （308mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.03 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.30-1.50 On, 2H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 2H), 2.81 (br, 2H)， 3.35 (br, 2H), 3.56 (t, 2H, J-6.6 Hz), 3.81 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 4.57 (s, 2H), 6.81-6.91 (m, 4H), 6.98 (d, 2H, J-8.8 Hz), 7.24-7.35 On, 1H), 7.38 (dd, 1H, J=8.4， 1.4 Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J = l. Hz), 7.93 (s, 1H).
元素分析 C33H39 05 Calcd. C, 74.83 ； H, 7.42 ； N, 2.6 ： Found. C, 74.76 ； H, 7.38 ； N, 2.74.
参考例 185
7 - (4 _ブトキシエトキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼ ピン— 4—カルボン酸メチル（30 Omg)、 2， 5—ジメトキシベンズアルデヒ ド （63 lmg) の 1, 2—ジクロ口ェ夕ン （10ml) 溶液にトリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム （8042mg) を加え窒素雰囲気下、 室温で 5日間撹 拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗って硫 酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) 黄 色の油状物として 7— (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 1— (2， 5—ジメ トキシベンジル） 一 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メ チル （29 Omg) を得た。
'Η -顺 R (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J-7.4 Hz), 1.37-1.45 (m, 2H),
1.55-1.70 (m, 2H), 2.81 (br, 2H), 3.34 (br, 2H)， 3.55 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.78-3.84 On, 8H), 4.16 (t, 2H, 5.4 Hz), 4.53 (s, 2H), 6.75-6.83 (m, 4H), 6.97 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.30 (dd, 1H, J=8.8, 1.3 Hz), 7.46 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J = l.3 Hz), 7.83 (s, 1H). 参考例 1 86
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） — 1 _ (3—プロポキシベンジル） 一 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （290mg) のテトラヒドロフラン （2 1m l )、 メタノール （2 1m l) の混合溶液に 1 N水 酸化ナトリウム水溶液 （7m l ) を加え室温で 4日間撹拌した。 次いで Ot:で水 を加え、 さらに 1 N塩酸を加えて酸性にして （pH=4) 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で 留去しへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7 _ (4—ブトキ シエトキシフエ二ル） — 1一 （2, 5—ジメトキシベンジル） 一 2， 3—ジヒド ロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （237mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) <5 0.93 (t, 3H, J=6.8 Hz), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H), 2.83 (br, 2H), 3.35 (br, 2H), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.80 (t, 2H, J-5.0 Hz), 3.84 (s, 3H), 4.16 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.55 (s, 2H), 6.75-6.83 (m, 4H), 6.97 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.35 (dd, 1H, J=8.8, 1.3 Hz), 7.46 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.54 (d， 1H, J = l.3 Hz), 7.93 (s, 1H).
元素分析 C3,H37 Or)-0.1H20 Calcd. C, 72.05； H, 7.03； N, 2.63： Found. C, 71.83； H, 7.18 ; , 2.57.
参考例 1 87
7— （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼ ピン— 4一力ルボン酸メチル （30 Omg)、 2—フルォロベンズアルデヒド （ 4 7 lmg) の 1, 2—ジクロロエタン （1 Om l ) 溶液にトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム （402mg) を加え窒素雰囲気下、 室温で 5日間撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネ シゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) 黄色の油状 物として 7— (4 _ブトキシエトキシフエニル） _ 1— (2—フルォロベンジル） 一 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一4—カルボン酸メチル（382mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.30-1.45 (m, 2H), 瞧 79
236
1.54-1.70 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J=4.0 Hz), 3.34 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.78-3.83 (m 5H) , 4.16 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.63 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.95-7.48 (m, 9H), 7.56 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.82 (s, 1H). 参考例 1 8 8
7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 1— (2—フルォロベンジル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （3 8 2mg) のテ トラヒドロフラン （24m 1 )、 メタノール （24m l ) の混合溶液に 1 N水酸化 ナトリウム水溶液 (8m l ) を加え室温で 4日間撹拌した。 次いで 0°Cで水を加 え、 さらに 1 N塩酸を加えて酸性にして （pH=4) 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留 去しへキサン—酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— （4一ブトキシ エトキシフエニル） 一 1一 （2—フルォロベンジル） — 2， 3—ジヒドロー 1— ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （3 0 9mg) を得た。
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 2H), 2.81 (br, 2H), 3.37 (br, 2H), 3.55 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.80 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.65 (s, 2H), 6.84 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.24-7.40 (m, 3H), 7.46 (d, 2H, ' J=8.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.93 (s, 1H).
元素分析 C3。H32N04F Calcd. C, 73.60 ； H, 6.59 ； , 2.86 ： Found. C, 73.48 ； H, 6.46 ； N, 3.01.
参考例 1 8 9
7 - (4一ブトキシェ卜キシフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼ ピン一 4—カルボン酸メチル（5 0 Omg)、 1一メチル— 2—イミダゾ一ルカル ポキシアルデヒド （6 9 6mg) の 1 , 2—ジクロロェタン （2 0m l ) 溶液に 卜リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （804mg) を加え窒素雰囲気下、 室 温で 4日間撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残 渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （酢酸ェチル） 黄色の油 状物として 7— （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 [(1ーメチルイミダゾ 一ルー 2—ィル） メチル〕 一 2， 3—ジヒドロー 1 _ベンゾァゼピン— 4一カル ボン酸メチル （3 6 7mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.38-1.45 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 2H), 2.41 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.30 (t, 2H, J=5.0 Hz), 3.51 (s, 3H), 3.56 (t, 2H, 6.2 Hz), 3.79-3.83 (m, 5H), 4. 17 (t, 2H, J-4.4 Hz), 4.61 (s, 2H), 6.88 (d， 1H, J = l.0 Hz), 6.97-7.06 (m, 4H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.56 (d, 2H, 1=2.2 Hz), 7.77 (s, 1H).
参考例 1 9 0
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1— [( 1一メチルイミダゾ一ルー 2 一^ ίル） メチル ] 一 2， 3—ジヒド,ロー 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メ チル （3 6 7mg) のテトラヒドロフラン （24m l )、 メタノール （24m l ) の混合溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （8m l ) を加え室温で 3日間撹拌し た。 次いで 0 で水を加え、 さらに 1 N塩酸を加えて中性にして酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を 減圧下で留去しへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— (4 一ブトキシエトキシフエニル） — 1— [(1ーメチルイミダゾ一ルー 2—ィル） メ チル] — 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルポン酸 （2 8 5mg) を得た。
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.54-1.70 (m, 2H), 2.47 (br, 2H), 3.32 (br, 2H)， 3.54-3.59 (m, 5H), 3.80 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.16 (t, 2H, ]=5.4 Hz), 4.68 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.03-7.07 (m, 2 H), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.57 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.85 (s, 1H).
元素分析 C28H35N304 Calcd. C, 70.42 ； H, 7.39 ； , 8.80 ： Found. C, 70.27 ； H, 7.43 ； , 8.73.
参考例 1 9 1
7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼ ピン一 4〜カルボン酸メチル（3 0 Omg)、 2一チアゾールカルボキシアルデヒ ド （44 5mg) の 1 , 2—ジクロロェ夕ン （2 Om l ) 溶液にトリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム （416mg) を加え窒素雰囲気下、 室温で 1日間撹拌 した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸 マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) 黄色 の油状物として 7— (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 （チアゾールー 2 —ィルメチル） —2, 3—ジヒドロ _ 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチ ル （212mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.57-1.70 (m, 2H), 2.87 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.42 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.78-3.82 (m, 5H), 4.16 (t, 2H, J-5.6 Hz), 4.86 (s, 2H),
6.95-7.00 (m, 3H), 7.30 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.40 (dd, 1H, J=8.4, 2.2 Hz), 7,46 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.78-7.81 (m, 2H).
参考例 192
7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） — 1— (チアゾール—2 Γルメチル） —2， 3—ジヒドロー 1 _ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル（212mg) のテトラヒドロフラン （18ml)、 メタノール （18ml) の混合溶液に 1 N水 酸化ナトリウム水溶液 （6ml) を加え室温で終夜撹拌した。 次いで 0°Cで水を 加え、 さらに 1N塩酸を加えて中性にして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去しへキサ ンー酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— （4—ブトキシエトキシフ ェニル） — 1一 （チアゾ一ルー 2—ィルメチル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1一ベン ゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （1 53mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 2H), 2.89 (br, 2H), 3.45 (br, 2H), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.80 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.88 (s, 2H), 6.96-7.01 (m, 3H),
7.31 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.46-7.49 (m, 3H), 7.57 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.80 (d, 1H, J=3.4 Hz), 7.91 (s, 1H).
元素分析 C27H30 204S Calcd. C, 67.76 ； H, 6.32 ； N, 5.85 ： Found. C, 67.76 ； H, 6.39 ； N, 5.70. 参考例 1 9 3
7一ブロモ— 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル (1. 5 g)、 2—メトキシベンズアルデヒド （3. 6 2 g) の 1， 2—ジクロロ ェ夕ン （5 0m 1 ) 溶液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （2. 8 2 g) を加え窒素雰囲気下、 室温で 1日間撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧 下で留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して (へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) 黄色の油状物として 7—ブロモ— 1一 （2 _ メトキシベンジル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 メチル （1. 6 2 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) <5 2.79 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.29' (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.60 (d, 1H, J=9.2 Hz), 6.88-7.07 (m, 3H), 7.16 (dd, 1H, J =8.8, 2.6 Hz), 7.20-7.31 (m, 1H), 7.46 (d, 1H, J-2.6 Hz), 7.64 (s, 1H).
参考例 1 94
7—ブロモー 1 _ (2—メトキシベンジル） _ 2， 3—ジヒドロ— 1一べンゾ ァゼピン _ 4 _カルボン酸メチル（7 1 2mg)、 4一プロポキシフエニルホウ酸 (4 1 6mg), 炭酸カリウム （6 3 6mg) をトルエン （2 5m l)、 エタノー ル （2. 5m l )、 水 （2. 5m l ) に懸濁させ、 アルゴン雰囲気下で 3 0分間撹 拌した。 次いでテトラキストリフエニルフォスフィンパラジウム （1 43mg) を加え、 アルゴン雰囲気下、 1 0 0°Cで 5時間加熱した。 放冷した後水を加え酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製して （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) 黄色の油状物として 7— （4ープ 口ポキシフエニル） 一 1— (2—メトキシベンジル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 _ ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （6 6 3mg) を得た。
Ή -剛 R (200MHz, CDC13) δ 1.05 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.81-1.88 (m, 2H), 2.82 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.34 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)， 3.95 (t, 2H, J=6.6 Hz), 4.56 (s， 2H), 6.76-7.15 (m, 6H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.45 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.84 (s, 1H).
参考例 1 9 5
7— （プロポキシフエニル） — 1— (2—メ卜キシベンジル） 一 2， 3—ジヒ ドロー 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （6 0 1mg) のテトラヒド 口フラン （3 9m l )、 メタノール （3 9m l ) の混合溶液に 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 （1 3m l ) を加え室温で 4日間撹拌した。 次いで 0°Cで水を加え、 さ らに 1 N塩酸を加えて中性にして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩 水で洗い硫酸マグネシゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去しへキサンー酢酸 ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— （4一プロポキシフエニル） 一 1一 (2—メトキシベンジル） 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4—カル ボン酸 （40 6mg) を得た。
Ή-MR (200MHz, CDC13) δ 1.05 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.77-1.88 (m, 2H), 2.84 (t, 2H, ]=4.8 Hz), 3.37 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.95 (t, 2H, J=6.6 Hz), 4.58 (s, 2H), 6.79 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.92-6.96 (m, 4H), 7.14 (d, 1H, J=6.0 Hz), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.46 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.95 (s, 1H).
元素分析 C29H29N(V0.3H20 Calcd. C, 75.56； H, 6.47； N, 3.04： Found. C, 75.47； H, 6.58 ； N, 3.04.
参考例 1 9 6
へキサンで 3回洗った 6 0 %水素化ナトリウム （1. 5 g) の乾燥テトラヒド 口フラン （3 0m l ) 懸濁液に 4一プロモピラゾール （5. 0 g) の乾燥テトラ ヒドロフラン （3 0m l ) 溶液を 0°C、 窒素雰囲気下で滴下した後室温に戻して 1時間撹拌した。 この混合液にヨウ化メチル （5. 3 1 g) の乾燥テトラヒドロ フラン溶液 （2 0m l ) を 0°C、 窒素雰囲気下で滴下した後室温に戻して 3時間 撹拌した。 溶液をテトラヒドロフランで薄めた後、 セライトを用いて不溶物を濾 去した。 濾液を減圧下で濃縮した後、 さらにへキサンを加えて不溶物を濾去した。 濾液を減圧下で濃縮して、 薄黄色の液体として 4—プロモー 1ーメチルビラゾー ル （5. 1 2 g) を得た。
Ή-丽 R (200MHz, CDCK) δ 3.89 (s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (s, 1H). 参考例 1 97
4一プロモー 1ーメチルビラゾール（3. 0 g)の乾燥テトラヒドロフラン（5 Om l ) 溶液に一 78°C、 窒素雰囲気下において η—ブチルリチウム （14. 0 m l , 1. 6 Mへキサン溶液） を滴下した。 30分後、 DMF (6. 8 g) を— 78°C、 窒素雰囲気下において滴下した後、 室温に戻して 1時間撹拌した。 次い で 0°Cで 1 N塩酸 （50m l ) を加えて 30分撹拌した後、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液で塩基性にして酢酸ェチルで 3回抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、 減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製して （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) 薄黄色の油状物として 1ーメチ ルビラゾールー 4—カルボキシアルデヒド （540mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 3.97 (s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.86 (s, 1H).
参考例 1 98
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼ ピン一 4一力ルボン酸メチル（388mg)、 1ーメチルピラゾールー 4—力ルポ キシアルデヒド （540mg) の 1, 2—ジクロ口ェ夕ン （1 5m l) 溶液にト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （51 9mg) を加え窒素雰囲気下、 室温 で 1日間撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣 を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル = 2 : 3) 黄色の油状物として 7— （4一ブトキシエトキシフエニル） — 1— [(1 ーメチルビラゾールー 4一ィル） メチル] —2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼ ピン一 4 _カルボン酸メチル （32 1mg) を得た。
'Η-匪 R (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.34-1.45 On, 2H), 1.50-1.70 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J=5.0 Hz), 3.27 (t, 2H, J=5.0 Hz), 3.56 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.78-3.83 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 4.16 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.42 (s, 2H), 6.92-7.00 (m, 3H)， 7.29 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H, J=8.4, 1.8 Hz), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.54 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.78 (s, 1H).
参考例 1 99 7一 （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 [(1ーメチルピラゾールー 4— ィル） メチル ]'— 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4 _カルボン酸メチ ル （32 1mg) のテトラヒドロフラン （24m l )、 メタノール （24m l ) の 混合溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （8m l ) を加え室温で 3日間撹拌した。 次いで 0°Cで水を加え、 さらに 1 N塩酸を加えて中性にして酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧 下で留去しへキサンー酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— （4ーブ トキシェトキシフエ二ル） _ 1一 [( 1ーメチルビラゾール—4一ィル） メチル] - 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （239mg) を得 た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.34-1. 9 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J=4.2 Hz), 3.30 (t, 2H, 1=4.2 Hz), 3.56 (t, 2H, J=8.6 Hz), 3.81 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.90 (s, 3H), 4.16 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.44 (s, 2H), 6.94-7.01 (m, 3H), 7.30 (s, 1H)， 7.40-7.50 (m, 4H), 7.56 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.90 (s, 1H).
元素分析 C,sH33 304 Calcd. C, 70.71 ； H, 6.99 ； N, 8.84 ： Found. C, 70.52 ； H, 6.90 ； N, 8.70.
参考例 200
1ーメチルピラゾール （10. 0 g) の乾燥テトラヒドロフラン （200m l ) 溶液に一 78 、 窒素雰囲気下において n—ブチルリチウム （9 1. 3m l , 1. 6 Mへキサン溶液） を滴下した。 30分後、 (44. 6 g) を— 78°C、 窒素雰囲気下において滴下した後、 室温に戻して 2時間撹拌した。 次いで 0°Cで 1 N塩酸 （200m l ) を加えて 30分撹拌した後、 1 N水酸化ナトリウム水溶 液で塩基性にして酢酸ェチルで 3回抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減 圧下で溶媒を留去して薄黄色の油状物として 1ーメチルー 5—ピラゾールカルポ キシアルデヒド （1 1. 7 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 4.19 (s, 3H), 6.90 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J = l.8 Hz), 9.88 (s, 1H).
参考例 20 1 TJP00/03879
243
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） — 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼ ピン一 4一力ルボン酸メチル（5 0 Omg)、 1—メチルピラゾール— 5—力ルポ キシアルデヒド （6 9 6mg) の 1， 2—ジクロロェ夕ン （1 5m l ) 溶液にト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （6 7 0mg) を加え窒素雰囲気下、 室温 で 1日間撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣 を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 3) 黄色の油状物として 7— （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 [( 1 一メチルピラゾ一ルー 5 Γル） メチル] — 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼ ピン一 4—カルボン酸メチル （3 9 1mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 2H), 2.58 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.27 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.56 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.79-3.83 (m, 8H), 4.17 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.52 (s, 2H), 6.22 (d, 1H, J = l.8 Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.99 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.40- 7.50 (m, 4H), 7.57 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.79 (s, 1H),
参考例 202
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 [( 1—メチルビラゾールー 5— ィル） メチル] 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチ ル （3 9 1mg) のテトラヒドロフラン （24m l )、 メ夕ノール （24m l ) の 混合溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （8m l ) を加え室温で 3日間撹拌した。 次いで 0°Cで水を加え、 さらに 1 N塩酸を加えて中性にして酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧 下で留去しへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— （4ーブ トキシェトキシフエ二ル） 一 1— [(1ーメチルピラゾール— 5—ィル） メチル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾァゼピン—4—カルボン酸 （2 6 3mg) を得 た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (ί, 3Η, J=7.0 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H),
1.55-1.65 (m, 2H), 2.62 (br, 2H), 3.30 (br, 2H), 3.56 (t, 2H, J=7.0 Hz),
3.79-3.84 (m, 5H), 4.17 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.54 (s, 2H), 6.22 (d, 1H, J = l.8 Hz), 6.93 (d, 1H, 8 Hz), 6.99 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.43-7.50 (m, 4H), 7.58 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.89 (s, 1H).
元素分析 C2SH33N304 Calcd. C, 70.71 ； H, 6.99 ； N, 8.84 ： Found. C, 70.48 ； H, 6.90 ； N, 8.80.
参考例 203
2, 5—ジメチルイソォキサゾール （ 10. 0 g) のを水 （ 1 0 Om I ) に溶 かし、濃硫酸（3 5. 3 g)、 40%ホルムアルデヒド水溶液（46. 4 g) を 0°C で加えた後、 70 で終夜加熱した。 Otで 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和 して、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減圧下 で溶媒を留去して得られた残渣を減圧蒸留して無色の液体として 4—ヒドロキシ メチルー 2, 5—ジメチルイソォキサゾール （2. 54 g) を得た。
'Η-匪 R (200MHz, CDC13) δ 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.48 (s, 2H).
参考例 204
4ーヒドロキシメチルー 2， 5—ジメチルイソォキサゾール （2. 45 g) の 酢酸ェチル （5 Om 1 ) 溶液に活性二酸化マンガン （24. 5 g) を加え、 室温 で 3日間撹拌した。 セライトを用いて不溶物を濾去し、 濾液を減圧下で濃縮して 無色の油状物として 2， 5—ジメチルイソォキサゾ一ルー 4一力ルポキシアルデ ヒド （1. 5 g) を得た。
'Η -訓 R (200MHz, CDCI3) δ 2.42 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 9.95 (s, 1H).
参考例 205
7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼ ピン— 4—カルボン酸メチル（50 Omg)、 2, 5—ジメチルイソォキサゾール 一 4—カルボキシアルデヒド （79 1mg) の 1, 2—ジクロロェタン （1 5m 1) 溶液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （2. 0 g) を加え窒素雰囲 気下、 室温で 7日間撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得 られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢 酸ェチル =3 ： 1) 黄色の油状物として 7— （4一ブトキシェ卜キシフエニル） 一 1一 [(2, 5—ジメチルイソキサゾールー 4一ィル） メチル] 一 2， 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （309mg) を得た。
'H- MR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3Η, J=7.4 Hz), 1.34-1.48 (m, 2H), 1.49-1.68 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.59 (t, 2H, J =4.0 Hz), 3.13 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.56 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.79-3.84 (m, 5H), 4.17 (t, 2H, J=4.6 Hz), 4.26 (s, 2H), 6.93 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.99 (d， 2H, J=8.8 Hz), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.57 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.78 (s, 1H).
参考例 206
7— （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1― [(1—メチルビラゾールー 5— ィル） メチル] 一 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチ ル （222mg) のテトラヒドロフラン （1 3m l)、 メタノール （1 3m l) の 混合溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 4. 4m l ) を加え室温で 4日間撹拌 した。 次いで 0°Cで水を加え、 さらに 1N塩酸を加えて中性にして酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒 を減圧下で留去しへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— (4一ブトキシエトキシフエ二ル） — 1— [(2， 5—ジメチルイソキサゾ一ル— 4一ィル） メチル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 (164mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 0.94 (t, 3H, 〗=7. OHz), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.62 (br, 2H), 3.16 (br, 2H), 3.56 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.81 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.17 (t, 2H, 5.0 Hz), 4.28 (s, 2H), 6.93-7.02 (m, 3H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.58 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.87 (s, 1H). 元素分析 C29H35N205 Calcd. C, 70.85 ； H, 7.18 ； N, 5.70 ： Found. C, 70.71 ； H, 6.90 ； N, 5.43.
参考例 207
7— (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼ ピン一 4一力ルボン酸メチル （400mg)、 フルフラール （485mg) の 1, 2—ジクロロェタン （1 5m l ) 溶液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (536mg) を加え窒素雰囲気下、 室温で 1日間撹拌した。 次いで水を加え酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させ PC漏麵 79
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た。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製して （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) 黄色の油状物として 7— (4 一ブトキシエトキシフエニル） 一 1— (2—フリルメチル） —2， 3—ジヒドロ 一 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （319mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.30-1.45 (m, 2H),
1.46-1.70 (m, 2H), 2.77 (t， 2H, J=4.0 Hz), 3.30 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.55 (t, 2H, ]=6.6 Hz), 3.78-3.83 (m, 5H), 4.16 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.49 (s, 2H), 6.28 (d, 2H, J=3.4 Hz), 6.37 (dd, 1H, J=2.8, 1.8 Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.54 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.79 (s, 1H). 参考例 208
7— (4—ブトキシエトキシフエエル） ー 1一 （2—フリルメチル） —2， 3 —ジヒドロ一 1 _ベンゾァゼピン一 4一力ルポン酸メチル （319mg) のテト ラヒドロフラン （21m l)、 メタノール （2 lm l) の混合溶液に 1 N水酸化ナ トリウム水溶液 （7ml) を加え室温で 5日間撹拌した。 次いで 0°Cで水を加え、 さらに 1N塩酸を加えて中性にして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で洗い硫酸マグネシゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去しへキサン一酢 酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7 _(4—ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 （2—フリルメチル） 一 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力 ルボン酸 （256mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.34-1.50 On, 2H),
1.55-1.70 (m, 2H)， 2.79 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.33 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.56 (t, 2H, 6· 6 Hz), 3.81 (t, 2H, J=4.8 Hz), 4.17 (t, 2H, J=4.8 Hz), 4.50 (s, 2H),
6.29 (d, 1H, J=3.2 Hz), 6.38 (dd, 1H, J=2.8, 1.8 Hz), 6.99 (d, 2H, J=8.8 Hz),
7.08 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.42-7.50 (m, 4H), 7.55 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.90 (s, 1H).
元素分析 C2SH3lN05 Calcd. C, 72.86 ； H, 6.77 ； N, 3.03 ： Found. C, 72.63 ； H, 6.67 ； N, 2.82.
参考例 209
7— （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼ 879
247
ピン一 4—カルボン酸メチル（40 Omg), ピリジン一 2 _カルボキシアルデヒ ド （542mg) の 1, 2—ジクロ口ェ夕ン （1 5m l ) 溶液にトリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム （1. 0 7 g) を加え窒素雰囲気下、 室温で 4日間撹拌 した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸 マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) 黄色 の油状物として 7— （4—ブトキシエトキシフエニル） — 1— (2—ピリジルメ チル） — 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン—4—カルボン酸メチル （3 7 8mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.34-1.45 On, 2H),
1.50-1.65 (m, 2H), 2.84 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.40 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.55 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.78-3.82 (m, 5H), 4.15 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.71 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.97 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H, J=8.8, 2.2 Hz), 7.46 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.67 (td, 1H, J=9.0, 2.0 Hz), 7.83 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J=4.0 Hz).
参考例 2 1 0
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1 _ (2—ピリジルメチル） — 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （3 7 8mg) のテ トラヒドロフラン （24m l )、 メタノール （24m l ) の混合溶液に 1 N水酸化 ナトリゥム水溶液 （8m l ) を加え室温で 2日間撹拌した。 次いで 0 °Cで水を加 え、 さらに 1 N塩酸を加えて中性にして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去しへキサン 一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— (4—ブトキシエトキシフエ ニル） — 1— (2—ピリジルメチル） 一 2， 3—ジヒドロー 1 _ベンゾァゼピン 一 4一力ルボン酸 （2 6 Omg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.30-1.48 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 2H), 2.87 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.43 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.55 (t， 2H, J-6.6 Hz), 3.80 (t, 2H, J=4.6 H), 4.16 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.74 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.97 (d, 2H， J=8.8 Hz), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H, J=8.8, 2.2 Hz), 7.46 (d, 2H, J-8.4 Hz), 7.58 (d, 1H， 1.8 Hz), 7.69 (td, 1H, J=7.8, 2.0 Hz), 7.94 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 5.2 Hz).
元素分析 C29H32N2O4-0.3H20 Calcd. C, 72.87 ； H, 6.87 ； N, 5.86 ： Found. C, 72.74 ； H, 6.73 ； N, 5.69.
参考例 2 1 1
ァセトアミド （4. 0 g) のテトラヒドロフラン （300m l ) 溶液に炭酸水 素ナトリウム （28. 4 g) を加え、 さらに 80%ブロモピルビン酸ェチル （2 1. 5 g) を 0°Cで加えた後 85°Cで終夜加熱した。 室温に戻した後、 セライト を用いて不溶物を濾去して減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をテトラヒド 口フラン （1 50m l ) に溶かした後、 0ででトリフルォロ酢酸無水物を滴下し た。 減圧下で濃縮した後酢酸ェチルを加えて、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回洗い、 さらに飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減 圧下で留去した後、 減圧蒸留して 2—メチルォキサゾールー 4一力ルボン酸ェチ ル （4. 67 g) を得た。
'Η-丽 (200MHz, CDC13) δ 1.38 (t, 3H， J=7.4 Hz), 2.54 (s, 3H), 4.39 (q, 2H, J=7.4 Hz), 8.14 (s, 1H).
参考例 2 1 2
水素化リチウムアルミニウム （553mg) のテトラヒドロフラン （20m l ) 懸濁液に 2—メチルーォキサゾールー 4一力ルボン酸ェチル （2. 26 g) のテ トラヒドロフラン （20m l) 溶液を窒素雰囲気下において滴下した後、 室温で 6時間撹拌した。 水 （0. 55m l )、 1 5 %水酸化ナトリゥム水溶液 （ 0. 55 m l)、 水 （1. 65m l ) を順に加えた後、 室温で 2時間撹拌した後硫酸マグネ シゥムで乾燥させた。 セライトを用いて不溶物を濾去した後、 溶媒を減圧下で留 去して 4—ヒドロキシメチルー 2—メチルォキサゾール （1. l l g) を得た。 Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 2.45 (s, 3H), 4.56 (d, 2H, J = l.0 Hz), 7.48 (s， 1H). 参考例 2 1 3
ォキサリルクロライド （3. 53 g) のジクロロメタン （1 00m l ) 溶液に 一 78°C、 窒素雰囲気下で DM SO (2. 89 g) のジクロロメタン （10m l) 溶液を滴下した。 次いで 4ーヒドロキシメチルー 2—メチルォキサゾ一ルのジク ロロメタン （50m l ) 溶液を滴下した後—45でで 1時間撹拌した。 次いで、 トリェチルァミン （10. 3 g) をー45°Cで滴下した後、 0°Cで 30分撹拌し た。 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （50m l )、 水 （200m l ) を加えた後、 酢 酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を減圧下で留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製して褐色の結晶として 2—メチルォキサゾ一ルー 4—カルボキシアル デヒド （0. 10 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 2.55 (s, 3H), 8.17 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
参考例 2 14
チオアセトアミド （1 1. 9 g) のテ卜ラヒドロフラン （600m 溶液に 炭酸水素ナトリウム （66. 4 g) を加え、 さらに 80%ブロモピルビン酸ェチ ル （50. 0 g) を 0°Cで加えて終夜撹拌した。 セライトを用いて不溶物を濾去 して減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（1 70m l ) に溶かした後、 0°Cでトリフルォロ酢酸無水物 （1 70m l) を滴下して 1時間 室温で撹拌した。 次いで でピリジン （200m l) を滴下し室温で 3時間攪 拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 酢酸ェチルを加えた後、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液で洗い、 さらに飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製して褐色の結晶として 2—メチルチア ゾールー 4—カルボン酸ェチル （1 3. 0 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 1.41 (t, 3H, J=7.4 Hz), 2.78 (s, 3H), 4.43 (q, 2H, J-7.4 Hz), 8.04 (s, 1H).
参考例 2 1 5
水素化リチウムアルミニウム （0. 89 g) のテトラヒドロフラン （20m l ) 懸濁液に 2—メチルチアゾ一ルー 4一力ルボン酸ェチル （4. 00 g) のテトラ ヒドロフラン （30m l ) 溶液を窒素雰囲気下において滴下した後、 室温で 2時 間撹拌した。 水 （0. 9m 1)、 1 5%水酸化ナトリウム水溶液 （0. 9m 1 )、 水 （2. 7m l) を順に加えた後、 室温で 2時間撹拌した。 硫酸マグネシウムで 乾燥させた後、 セライトを用いて不溶物を濾去した。 溶媒を減圧下で留去して 4 PC漏麵 79
250
ーヒドロキシメチルー 2—メチルチアゾール （2. 18 g) を得た。
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 2.71 (s, 3H), 4.73 (d, 2H, J=0.8 Hz), 7.03 (s, 1H). 参考例 2 1 6
4—ヒドロキシメチルー 2_メチルチアゾ一ル（2. 18 g)の酢酸ェチル（5 Om l ) 溶液に活性二酸化マンガン （2 1. 8 g) を加え、 室温で 1日間撹拌し た。 セライトを用いて不溶物を濾去した後、 濾液を減圧下で濃縮して褐色の油状 物として 2—メチルチアゾールー 4一カルボキシアルデヒド （0. 9 g) を得た。 Ή-NMR (200MHz, CDC13) <5 2.80 (s, 3H), 8.05 (s, 1H), 9.99 (s, 1H).
参考例 2 1 7
7— （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼ ピン _4一力ルボン酸メチル（50 Omg)、 2—メチルチアゾールー 4一カルボ キシアルデヒド （804mg) の 1, 2—ジクロロェタン （20m l ) 溶液にト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （1. 6 g) を加え窒素雰囲気下、 室温で 4日間撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2) 黄色の油状物として 7— (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 1― [(2—メ チルチアゾ一ルー 4一ィル） メチル] — 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン 一 4_カルボン酸メチル （550mg) を得た。
Ή-MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.34-1. 5 (m, 2H),
1.54-1.65 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.83 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.38 (t, 2H, J =4.0 Hz), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.78-3.83 (m, 5H), 4.16 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.65 (s, 2H), 6.89-6.99 (m, 4H), 7.37 (dd, 1H, J=8, 8, 2.2 Hz), 7.46 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.81 (s, 1H).
参考例 2 1 8
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 [(2—メチルチアゾール— 4一 ィル） メチル] 一 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン—4—カルボン酸メチ ル （550mg) のテトラヒドロフラン （33m l )、 メタノール （33m l ) の 混合溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （1 1m l ) を加え室温で 2日間撹拌し た。 次いで で水を加え、 さらに 1 N塩酸を加えて中性にして酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を 減圧下で留去しへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— (4 一ブトキシエトキシフエニル） 一 1— [(2—メチルチアゾ一ル—4—ィル） メチ ル] 一 2, 3—ジヒドロ一 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （42 7mg) を得た。
'H-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H)t 2.75 (s, 3H)， 2.85 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.40 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.55 (t， 2H, J=6.6 Hz), 3.80 (t, 2H, J =4.4 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.4 Hz), 4.66 (s, 2H), 6.90-7.00 (m, 4H)， 7.40 (dd, 1H, 1=9.4, 2.6 Hz), 7.46 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.91 (s, 1H).
元素分析 C28H32N204S Calcd. C， 68.27 ； H, 6.55 ； N, 5.69 ： Found. C, 68.25 ； H, 6.69 ； , 5.82.
参考例 2 1 9
5—アミノー 3—メチルイソチアゾ一ル '塩酸塩 （1 0. O g) を水 （2 8m 1)、 氷 （1 0 0 c c) に懸濁させ、 そこに濃硫酸 （2 8m 1 ) を加えた。 次いで 0°Cで亜硝酸ナトリウム （4. 8 2 g) の水溶液（1 0 Om 1 ) を滴下した。 O : で 1時間撹拌した後、 ヨウ化カリウム （1 1. 6 g) の水溶液（7 0m l ) を 0 °C で滴下した。 次いで、 8 0°Cで 1時間加熱した後 Ot において酢酸ェチルを加え て、 炭酸カリウムで中和した。 分液した後有機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去した後、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （酢酸ェチル） で原点成分を除いて濃褐色の油状物として 5—ョード 一 3—メチルイソチアゾ一ル （1 0. 6 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 2.51 (s, 3H), 7.15 (s, 1H).
参考例 220
5—ョ一ドー 3—メチルイソチアゾール （ 1 0. 0 g) の乾燥テトラヒドロフ ラン （1 5 0m l ) 溶液に一 7 8°C、 窒素雰囲気下において n—ブチルリチウム (3 3. 3m】， 1. 6 Mへキサン溶液） を滴下した。 3 0分後、 DMF (9. 7 g) を一 7 8°C、 窒素雰囲気下において滴下した後、 室温に戻して 2時間撹拌 した。 次いで 0°Cで IN塩酸 （75m l) を加えて 30分撹拌した後酢酸ェチル で抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下で溶媒を留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で原点成分を除いて、 濃褐色の油状物として 3—メチルイソチアゾールー 5—カルポキシアルデヒド (5. 0 g) を得た。
'Η -腦 R (200MHz, CDC13) δ 2.59 (s, 3H), 7.54 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).
参考例 22 1
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） — 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼ ピン一 4一力ルボン酸メチル（50 Omg)、 3—メチルイソチアゾールー 5—力 ルポキシアルデヒド （803mg) の 1， 2—ジクロロェタン （1 5m 1 ) 溶液 にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （807mg) を加え窒素雰囲気下、 室温で 1日間撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた 残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （で精製して （へキサン：酢酸ェ チル =2 ： 1) 黄色の油状物として 7— (4—ブトキシエトキシフエニル） — 1 ― [(3—メチルイソチアゾ一ルー 5—^ Γル） メチル] 一 2, 3—ジヒドロー 1一 ベンゾァゼピン _ 4一力ルボン酸メチル （640mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.50-1.70 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.85 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.34 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.78-3.82 (m, 5H), 4.16 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.76 (s, 2H), 6.87-7.00 (m, 4H), 7.41 (dd, 1H, J=8.8, 2.2 Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J-2.2 Hz), 7.80 (s, 1H).
参考例 222
7— （4一ブトキシエトキシフエニル） _ 1一 [(3 _メチルイソチアゾールー 5—ィル） メチル ] —2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 メチル（640 mg) のテトラヒドロフラン （39m l )、 メタノール（39m l ) の混合溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （1 3ml) を加え室温で 1日間撹拌 した。 次いで 0°Cで水を加え、 さらに 1 N塩酸を加えて中性にして酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒 879
253
を減圧下で留去しへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— (4一ブトキシエトキシフエニル）― 1一 [(3—メチルイソチアゾールー 5—ィ ル） メチル] 一 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （46 Omg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H),
1.55-1.69 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.37 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.56 (t, 2H, J-6.6 Hz), 3.81 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.16 (t, 2H, J-5.0 Hz), 4.78 (s, 2H),- 6.89-7.01 (m, 4H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.58 (d, 1H, J = l.8 Hz), 7.91 (s, 1H).
元素分析 C28H32N204S Calcd. C, 68.27 ； H, 6.55 ； N, 5.69 ： Found. C, 67.94 ；
H, 6.55 ； N, 5.97.
参考例 223
7ーブロモー 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルポン酸メチル (20 Omg), ピリジン （123mg) のテトラヒドロフラン （10ml ) 溶液 に、 0 で 2—テノイルク口ライド （208mg) を加えた後、、 78°Cで終夜加 熱した。 放冷した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩 水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去し、 へキサン一酢 酸ェチルから再結晶して無色の結晶として 7—プロモー 1一 （2—チェニルカル ポニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （2 36mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 2.98 (br, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.73 (dd, 1H, J=4.0,
I.0 Hz), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, 8.8), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H, J=5.2, 1, 4 Hz), 7.68-7.69 (m, 2H).
元素分析 C17H,403Br Calcd. C, 52.05 ； H, 3.60 ； N, 3.57 ： Found. C, 52.05 ； H, 3.45 ； , 3.38.
参考例 224
7—ブロモ— 1一 （2 _チェ二ルカルポニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 _ベン ゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル（21 Omg)、 4一ブトキシエトキシフエ二 ルホウ酸 （166mg)、 炭酸カリウム （192mg) をトルエン （10m l)、 エタノール （1. 0m l)、 水 （1. 0m I ) に懸濁させ、 アルゴン雰囲気下で 3 0分間撹拌した。 次いでテトラキストリフエニルフォスフィンパラジウム （43 mg) を加え、 アルゴン雰囲気下、 100 で 5時間加熱した。 放冷した後水を 加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥 させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し（へキサン：酢酸ェチル- 1 : 1)、無色の油状物として 7—（4 一ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 （2—チェ二ルカルポニル） 一 2, 3—ジ ヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （201mg) を得た。 Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7. Hz), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 2H), 3.00 (br, 2H), 3.56 (t, 2H, 0 Hz), 3.79-3.84 On, 5H), 4.18 (t, 2H, J =4.8 Hz), 6.74-6.82 (m, 2H), 7.02 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.54 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.83 (s, 1H).
参考例 225
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 （2—チェ二ルカルポニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1 _ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （200mg) のテトラヒドロフラン （12m l )、 メタノール （12m l) の混合溶液に 1 N水 酸化ナトリウム水溶液 （4ml) を加え室温で 1日間撹拌した。 次いで 0°Cで水 を加え、 さらに 1N塩酸を加えて中性にして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去しへキサ ン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— （ 4一ブトキシエトキシフ ェニル） 一 1一 （2—チェニルカルボニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾァ ゼピン— 4—カルボン酸 （17 lmg) を得た。
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.34-1.45, (m, 2H), 1.50-1.70 (m, 2H), 3.02 (br, 2H), 3.56 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.82 (t， 2H, J=4.4 Hz), 4.18 (t, 2H, J=5.0 Hz), 6.72-6.83 (m, 2H), 7.02 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.09 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.54 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.74 (d, 1H, J-2.2 Hz), 7.92 (s, 1H).
元素分析 C2SH29N05S Calcd. C, 68.41 ； H, 5.95 ； , 2.85 ： Found. C, 68.18 ； H, 6.03 ； N, 2.84.
参考例 226
へキサンで 3回洗った 60%水素化ナトリウム （2. 3 g) のテトラヒドロフ ラン （40m l ) 懸濁液に 4—ブロモピラゾール （7. 0 g) のテトラヒドロフ ラン （50m l ) 溶液を 0t：、 窒素雰囲気下で滴下した後室温に戻して 1時間撹 拌した。 この混合液にヨウ化工チル （8. 9 g) のテトラヒドロフラン溶液 （3 0m l ) を 0°C、 窒素雰囲気下で滴下した後室温に戻して終夜撹拌した。 溶液を テトラヒドロフランで薄めた後、 セライトを用いて不溶物を濾去した。 濾液を減 圧下で濃縮した後、 さらにへキサンを加えて不溶物を濾去した。 濾液を減圧下で 濃縮して、 薄黄色の液体として 4一プロモー 1ーェチルビラゾール（7. 72 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 1.48 (ί, 3Η, J=7.8 Hz), 4.16 (q, 2H, J=7.4 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).
参考例 227
4ーブロモー 1ーェチルビラゾール（7. 0 g)の乾燥テトラヒドロフラン（ 1 50m l ) 溶液に一 78° (：、 窒素雰囲気下において n—ブチルリチウム （30m
I , 1. 6 Mへキサン溶液） を滴下した。 30分後、 DMF (14. 6 g) を一 78で、 窒素雰囲気下において滴下した後、 室温に戻して 1時間撹拌した。 次い で 0°Cで 1 N塩酸 （60m l) を加えて 30分撹拌した後、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液で塩基性にして酢酸ェチルで 5回抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、 減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ —で精製して （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) 薄黄色の油状物として 1ーェチ ルビラゾール—4一力ルポキシアルデヒド （2. 9 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.54 (t, 3H, J=7.2 Hz), 4.24 (q, 2H, J=7.4 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.86 (s, 1H).
参考例 228
7 - (4 _ブトキシエトキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼ ピン一 4一力ルボン酸メチル（300mg)、 1ーェチルビラゾールー 4—カルボ キシアルデヒド （47 1mg) の 1， 2—ジクロロェタン （1 0m l ) 溶液にト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （8 04mg) を加え窒素雰囲気下、 室温 で 2日間撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣 を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 黄色の油状物として 7— （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1— [(1 一ェチルピラゾ一ルー 4一^ Γル） メチル ] ー 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼ ピン一 4一力ルボン酸メチル （3 8 2mg) を得た。
'Η-副 R (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.34-1.70 (m, 7H), 2.76 (br, 2H), 3.27 (br, 2H), 3.56 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.39-3.83 (m, 5H), 4.07-4.29 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 6.94-7.00 (m, 3H), 7.33-7.54 (m, 6H), 7.79 (s, 1H). 参考例 22 9
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） — 1一 [(1ーェチルビラゾールー 4一 ィル） メチル] 一 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチ ル （38 2mg) のテトラヒドロフラン （24m l)、 メタノール （24m l ) の 混合溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （8m l ) を加え室温で 1日間撹拌した。 次いで 0°Cで水を加え、 さらに 1 N塩酸を加えて中性にして酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧 下で留去しへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— （4—ブ トキシエトキシフエ二ル） 一 1一 [( 1ーェチルビラゾールー 4一^ fル） メチル] — 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （2 8 7mg) を得 た。 '
Ή-N R (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, ]=7.2 Hz), 1.34-1.65 (m, 7H), 2.78 (br, 2H), 3.29 (br, 2H), 3.56 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.81 (t, 2H, 5.2 Hz), 4.11-4.22 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 6.95-7.01 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.56 (d, 1H， J=2.2 Hz), 7.79 (s， 1H).
元素分析 C29H35N304 Calcd. C, 71.14 ； H, 7.21 ； , 8.58 ： Found. C, 70.84 ； H, 7.47 ； , 8.48.
参考例 2 30
2—メチルジォキゾラン— 2—ィル酢酸ェチル （2. 0 g) のメタノール （6 9m l ) 溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （23m l ) を加えて、 室温で終夜 撹拌した。 ついで 1 N塩酸で中和した後溶媒を減圧下で留去した。 酢酸ェチルを 加えた後、 硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して無色のァモ ルファスとして 2—メチルジォキゾラン一 2—ィル酢酸 （1. 63 g) を得た。 Ή-NMR (200MHz, CDCI3) δ 1.51 (s, 3H)， 2.74 (s, 2H), 4.03 (s, 4H).
参考例 23 1
5 - (2—ヒドロキシェチル） _4ーメチルチアゾール （2. 5 g) のジクロ ロメタン （1 25m l ) 溶液にセライト （10. 0 g) を加えた後、 PCC (1 8. 9 g) を加えて窒素雰囲気下で 2時間撹拌した。 不溶物を濾去しエーテルで 洗った。 溶媒を減圧下で留去した後、 フロリジルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル） で原点成分を除いてへキサン—酢酸ェチルから再結晶して 4一メチル チアゾールー 5—カルボキシアルデヒド （692mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 2.80 (s, 3H), 8.98 (s, 1H), 10.15 (s, 1H). 参考例 232
7— （4—ブトキシエトキシフエニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼ ピン一 4一力ルボン酸メチル（30 Omg)、 4ーメチルチアゾ一ルー 5—カルボ キシアルデヒド （482mg) の 1， 2—ジクロ口ェ夕ン （ 1 5m I ) 溶液にト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （804mg) を加え窒素雰囲気下、 室温 で 6日間撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣 を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル二 1 : 1) 黄色の油状物として 7— (4〜ブトキシェトキシフエニル） 一 1一 [(4 ーメチルチアゾールー 5—ィル） メチル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼ ピン一 4—カルボン酸メチル （284mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.34-1.45 On, 2H),
1.50-1.70 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.76 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.26 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.78-3.83 (m, 5H), 4.16 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.65 (s, 2H), 6.93 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.98 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.56 (d, 1H, J-2.6 Hz), 7.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H). 参考例 233
7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 [(4—メチルチアゾ一ルー 5— ィル） メチル〕 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチ ル （284mg) のテトラヒドロフラン （18m l )、 メタノ一ル （1 8m l ) の 混合溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （6m l ) を加え室温で 1日間撹拌した。 次いで 0でで水を加え、 さらに 1 N塩酸を加えて中性にして酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧 下で留去しへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— （4ーブ トキシェトキシフエ二ル） 一 1一 [(4—メチルチアゾ一ルー 5—ィル） メチル] —2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （20 lmg) を得 た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.30-1.50 (m, 2H);
1.50—1.70 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.79 (br, 2H), 3.29 (br, 2H), 3.56 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.81 (t, 2H, J= 4.8Hz), 4.17 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.67 (s, 2H), 6.92-7.01 (m, 3H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.58 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.89 (s, 1H), 8.68 (s, 1H).
元素分析 C28H32N204S Calcd. C, 68.27 ； H, 6.55 ； N, 5.69 ： Found. C, 67.95 ； H, 6.56 ； N, 5.63.
参考例 234
7—ブロモー 1一 [ (4—メチルフエニル） スルフォニル]—ォキソ— 2， 3, 4， 5ーテトラヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチルと Ίーブロ モー 1一 [ (4一メチルフエニル） スルフ才ニル]一ォキソ一 2， 3, 4， 5—テ トラヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸ェチルの混合物 （1 35. 0 g) のテトラヒドロフラン溶液 （ 1 20 Om 1 ) に— 65 °Cで水素化ホウ素ナト リウム （1 1. l g) を加えた後、 メタノール （1 20m l ) を滴下した。 滴下 終了後、 — 1 5°C— 25°Cで 1. 5時間撹拌した後、 アセトン （67. 8 g， 1. 1 7モル） を一 25°Cで滴下してさらに 30分間撹拌した。 一 45°Cで酢酸ェチ ル、 水を加えて分液し、 有機相を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥さ せた。 溶媒を減圧下で留去して、 褐色の油状物 （1 52. 3 g) を得た。 そのま ま乾燥テトラヒドロフラン （ 1000m l) に溶かしてメタンスルホニルクロラ イド （50. 1 g) を 0°C、 窒素雰囲気下で滴下した。 滴下終了後室温で 1時間 撹拌した後、 DBU (66. 6 g) を滴下して 5時間撹拌した。 水を加えて酢酸 ェチルで抽出し、 有機相を 1N塩酸で 2回洗った。 さらに水、 飽和食塩水で洗つ て硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して、 褐色の油状物 （1 48 g) を得た。 これを酢酸 （520m l ) に溶かし濃硫酸 （260m l , 4. 88モル） を 0 °Cで加えた後、 90 °Cで 3時間加熱した。 放冷した後水 （40m 1 ) を加えて再び 90°Cで 2. 5時間加熱した。 放冷した後、 溶媒を減圧下で留 去した。 得られた残渣に氷を加え、 pH= 4になるまで 6 N水酸化ナトリウム水 溶液を加えた。 析出した固体をろ取し、 IN水酸化ナトリウム溶液 （1 500m 1 ) に溶かした。 不溶物を濾過して除き、 濾液に pH=4になるまで 2N塩酸を O で加え、 析出した固体を濾取した。 減圧下で乾燥させ、 緑色の固体として 7 一ブロモ— 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （69. 4 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ 2.36 (t, 2H, J=4.8 Hz), 2.87 (t, 2H, J= 4.8 Hz), 6.35 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.84 (dd, 1H, J=8.6, 2.6 Hz), 7.08 (d, 1H, 2.6 Hz), 7.12 (s, 1H).
参考例 235
7—ブロモ _ 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （68. 2 g) のメタノール懸濁液 （1000m l ) に Ot:で濃硫酸 （37. 3 g) を加 えた後、 80°Cで 1 0時間加熱した。 放冷した後溶媒を減圧下で留去し、 酢酸ェ チルと水を加え、 0 :で p H= 4になるまで 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え た。 分液して有機相を水、 飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムで原点を除き （酢酸ェ チル） 得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗って 7—ブロモ _ 2, 3—ジ ヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （44. 0 g) を得た。 濾 液をシリカゲルカラム （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 7—プロ モー 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （3. 4 g) を得た。 Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 2.86 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.36 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.80 (s, 3H), 4.57 (br, 1H), 6.49 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=8.4,
2.2 Hz), 7.38 (d, 1H, 2.2 Hz), 7.53 (s, 1H).
参考例 236
7—ブロモー 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル (3. 0 g) 、 4一プロポキシエトキシフエニルホウ酸 （3. l g) 、 炭酸カリ ゥム （3. 8 g) をトルエン （1 00m l ) 、 エタノール （1 Oml ) 、 水 （1 0m l ) に懸濁させ、 アルゴン雰囲気下で 30分間撹拌した。 次いでテトラキス トリフエニルフォスフィンパラジウム （860mg) を加え、 アルゴン雰囲気下、 100°Cで 8時間加熱した。 放冷した後水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得 られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢 酸ェチル =3： 1)得られた固体をへキサンで洗って、黄色の結晶として 7— （4 —プロポキシエトキシフエニル） —2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン— 4 一力ルボン酸メチル （2. 59 g) を得た。
醒 R (200MHz, CDC13) δ 0.94 (3Η, t, J=7.2 Hz), 〗.56-1.74 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.41 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.51 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.78-
3.83 (m, 5H), 4.16 (2H, t, J-4.8 Hz), 6.66 (1H, d， J=8.0 Hz), 6.97 (2H, d, J=6.68 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.0, 2.2 Hz), 7.43-7.47 (3H, m), 7, 725 (1H, s). 参考例 23 7
7一ブロモ— 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル (5. 0 g) 、 4一ブトエトキシフエニルホウ酸 （4. 6 g) 、 1M炭酸力リウ ム水溶液 （35m l) をトルエン （200m l ) 、 エタノール （35m l ) に懸 濁させ、 アルゴン雰囲気下で 30分間撹拌した。 次いでテトラキストリフエニル フォスフィンパラジウム （1. 0 g) を加え、 アルゴン雰囲気下、 1 00°Cで終 夜加熱した。 放冷した後水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) 得られた固体をへキサンで洗って、 黄色の結晶として 7— (4—ブトキシェ トキシフエ二ル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルポン酸メ チル （5. 7 g) を得た。
m. p. 205-207 °C
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.29-1.49 (2H, m), 1.55-1.68 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m)， 3.41-3.45 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.16 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.68 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.43-7.48 (3H， m), 7.85 (1H, s).
C23H„N04 Calcd. C, 72.42 ； H, 7. 13 ； , 3.67 ： Found. C, 72.32 ； H, 7.01 ； N, 3.84.
参考例 2 3 8
へキサンで 3回洗った 6 0 %水素化ナトリウム （4. 2 g) のテトラヒドロフ ラン （40m l ) 懸濁液に 4ーブロモピラゾール （7. 0 g) のテトラヒドロフ ラン （5 0m l ) 溶液を 0 、 窒素雰囲気下で滴下した後室温に戻して 1時間撹 拌した。 この混合液にヨウ化工チル（1 7. 8 g) のテトラヒドロフラン溶液（3 Om l ) を 0°C、 窒素雰囲気下で滴下した後、 1日間還流した。 溶液をテトラヒ ドロフランで薄めた後、 セライトを用いて不溶物を濾去した。 濾液を減圧下で濃 縮した後、 さらにへキサンを加えて不溶物を濾去した。 濾液を減圧下で濃縮した 後、 減圧下で蒸留して薄黄色の液体として 4ーブロモー 1一イソプロピルピラゾ ール （5. 8 g) を得た。
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 1.50 (d, 6H, J=6.6 Hz), 4.40-4.54 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).
参考例 2 3 9
4—ブロモー 1一^ Γソプロピルピラゾール （5. 0 g) の乾燥エーテル （7 5 m l ) 溶液に— 7 8°C、 窒素雰囲気下において n—ブチルリチウム （2 2m l , 1. 6Mへキサン溶液） を滴下した。 3 0分後、 DMF (9. 7 g) を一 7 8°C、 窒素雰囲気下において滴下した後、 室温に戻して 1時間撹拌した。 次いで o°cで 1 N塩酸 （40m l ) を加えて 3 0分撹拌した後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 で塩基性にして酢酸ェチルで 5回抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧 ' 下で溶媒を留去して薄黄色の油状物として 1ーィソプ□ピルピラゾ一ルー 4一力 ルポキシアルデヒド （3. 6 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.55 (d, 6H, J=6.6 Hz), 4.48-4.61 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 9.86 (s, 1H).
参考例 240
7— （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼ ピン— 4一力ルボン酸メチル（30 Omg)、 1一^ Γソプロピルピラゾールー 4一 カルポキシアルデヒド （524mg) の 1, 2—ジクロロェタン （10m l ) 溶 液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （964mg) を加え窒素雰囲気下、 室温で 4日間撹拌した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた 残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチ ル =3 ： 1) 黄色の油状物として 7— (4—ブトキシエトキシフエニル） 一 1一 [( 1 _イソプロピルピラゾールー 4一ィル） メチル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1一 ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （392mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.34-1.65 (m, 10H), 2.75 (t, 2H, J=5.0 Hz), 3.26 (i, 2H, J=5.0 Hz), 3.55 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.78- 3.83 (m, 5H), 4.16 (t, 2H， J-4.8 Hz), 4.42 (s, 2H), 4.44-4.61 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 3H), 7.36-7.50 (m, 5H), 7.55 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.79 (s, 1H). 参考例 24 1
7— (4—ブトキシエトキシフエ二ル） 一 1一 [(1ーェチルピラゾールー 4一 ィル） メチル] 一 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン〜 4一力ルボン酸メチ ル （392mg) のテトラヒドロフラン （24m l )、 メ夕ノール （24m l ) の 混合溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （8m l ) を加え室温で 3日間撹拌した。 次いで 0 で水を加え、 さらに 1 N塩酸を加えて中性にして酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧 下で留去しへキサン一酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 7— （4—ブ トキシエトキシフエ二ル） 一 1一 [(1一イソプロピルピラゾ一ル— 4一ィル） メ チル] 一 2， 3—ジヒドロ _ 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸（229mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.34-1.45 On, 2H), 1.50 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.53-1.68 (m, 2H), 2.77 (br, 2H), 3.29 (br, 2H), 3.56 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.81 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.16 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.43-4.52 (m, 3H), 6.96-7.00 (m, 3H), 7.36-7.55 (m, 6H), 7.89 (s, 1H).
元素分析 C3。H37N304 Calcd. C, 71.54 ； H, 7.40 ； N, 8.34 ： Found. C, 71.16 ； H, 7.24 ； N, 8.23.
参考例 242
7—ブロモ— 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4 _カルボン酸メチル (800mg)、 1ーェチルピラゾールー 4—カルポキシアルデヒド（1. 05 g) の 1， 2 _ジクロロエタン （30m l) 溶液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナト リウム （3. 0 g)、 酢酸 （853mg) を加え窒素雰囲気下、 室温で 2日間撹拌 した。 次いで水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗って硫酸 マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製して （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) 黄色 の油状物として 7—ブロモ _ 1一 [(1ーェチルピラゾール _ 4一ィル） メチル] — 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルポン酸メチル（593mg) を得た。
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 1.48 (t, 3H, J=6.6 Hz), 2.73 (t, 2H, 1=4.8 Hz), 3.22 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.80 (s, 3H), 4.15 (q, 2H, J=7.4 Hz), 4.36 (s, 2H), 6.77 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.45 (d， 1H, J = 2.2 Hz), 7.60 (s, 1H).
参考例 243
7—ブロモー 1一 [( 1ーェチルピラゾールー 4—ィル） メチル] —2, 3—ジ ヒドロー 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル（55 Omg)、 4一プロボ キシフエニルホウ酸 （329mg)、 炭酸カリウム （506mg) をトルエン （1 5m 1)、 エタノール （1. 5m l )、 水 （1. 5m l) に懸濁させ、 アルゴン雰 囲気下で 30分間撹拌した。 次いでテトラキストリフエニルフォスフィンパラジ ゥム （81mg) を加え、 アルゴン雰囲気下、 100°Cで 6時間加熱した。 放冷 した後水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシ ゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)、 黄色の油状物と して 1一 [(1—ェチルビラゾールー 4—ィル） メチル] — 7— （4—プロポキシ フエ二ル）— 2， 3—ジヒドロ _ 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル（3 7 Omg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 1.06 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.48 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.75-1.95 On, 2H), 2.76 (t, 2H, J-5.4 Hz), 3.27 (t, 2H, J=5.4 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.96 (t, 2H, J=6.6 Hz), 4.16 (q, 2H, J=7.4 Hz), 4.42 (s, 2H), 6.93- 6.97 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.38-7.49 On, 4H), 7.54 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.79 (s, 1H).
参考例 244
1 - [(1ーェチルビラゾール—4—ィル） メチル] — 7— (4—プロボキシフ ェニル） —2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4 _カルボン酸メチル （3 7 Omg) のテトラヒドロフラン （24m l )、 メ夕ノール （24m l ) の混合溶 液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （8m l) を加え室温で 1日間撹拌した。 次い で 0°Cで水を加え、 さらに 1 N塩酸を加えて中性にして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で 留去し黄色の油状物として 1一 [(1—ェチルビラゾールー 4一ィル） メチル] ― 7 - (4—プロポキシフエニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4 一力ルボン酸 （33 Omg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.06 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.49 (t, 3H, J二 7.4 Hz), 1.78-1.89 (m, 2H), 2.78 (br, 2H), 3.30 (br, 2H), 3.96 (t, 2H, J=6.6 Hz), 4.16 (q, 2H, J-7.4 Hz), 4.44 (s, 2H), 6.93-6.99 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.56 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.89 (s, 1H). ' 参考例 245
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (2—メチルチアゾー ルー 4一ィル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H_ 1—ベンゾァゼピン _ 4一力ルボン 酸メチル （0. 1 7 g) をメタノール （25m 1 ) 、 THF (1 0m l) に溶か し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（4m l ) を加え、 室温で、 一晚撹拌後、 6 0°C, 5時間、 加熱した。 濃縮後、 1 N塩酸を用いて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。 溶 媒を留去し、 7— [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] ー 1一 （2—メチ ルチアゾールー 4—ィル） —2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4 一力ルボン酸 （0. 1 2 g) を黄色結晶として得た。
m 155-158 . Ή- MR (δ pm, CDC13) 0.94 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.31-1.49 (2H, m), 1.55-1.69 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.87 (2H, t— like), 3.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.82 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.96 (2H, t-like), 4.17 (2H, t, J = 4.9 Hz), 5.97 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (2H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.88 (1H, s). IR (KBr) レ： 2926, 1674, 1530, 1495 cm" 参考例 246
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1一べ ンゾァゼピン一4—カルボン酸メチル （0. 3 0 g) を THF (6. Om l ) に 溶解し、 氷冷下 6 0 %水素化ナトリウム （6 1mg) を加え、 室温にて 1時間攪 拌した。 クロチルブロマイド （0. 3 1m U を加えた後、 6 0°Cにて 4日間攪 拌した。 室温に冷却後、 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食 塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =4Z1) にて精製し、 7— [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1—クロチルー
2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （0. 2 3 g) を得た。
Ή-NW (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.33-1.45 (2H, m), 1.54- 1.65 (2H, m), 1.75 (3H, d， J=5.2Hz), 2.71-2.82 (2H, m), 3.22-3.27 (2H, m),
3.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.77-3.82 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.88 (2H, d, J=4.4Hz), 5.22 (1H, m), 5.63 (1H, m), 6.85-7.01 (3H, m), 7.36-7.49 (4H, m), 7.77 (1H, s) 参考例 247
7— [4— （2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1一クロチル— 2, 3—ジ ヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル（0. 22 g) を THF (4. 4m 1)ノメタノール （4. 4m l ) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム （ 2. 2 m l ) を加え、 40°Cにて 6時間攪拌した。 1規定塩酸にて pH 5とした後、 減圧下溶媒を半分に濃縮した。 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをへキサン /酢酸ェチル （=8ノ1) にて洗浄し、 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フ ェニル] 一 1一クロチル— 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボ ン酸 （ 1 98mg) を得た。
Ή-MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 1.54- 1.65 (2H, m), 1.76 (3H, d, J=5.4Hz), 2.82 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.78-3.83 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.13-4.18(2H, m), 5.23 (1H, m), 5.66 (1H, m), 6.88(1H, d, J=6.2Hz), 6.98 (2H, d， J=8.8Hz), 7.38-7.53 (4H, m), 7.88 (1H, s)
実施例 83 (化合物 83の製造）
7 - [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1一クロチル— 2， 3—ジ ヒドロ一 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （0. 20 g) を DMF (3. 9 m l ) に溶解し、 塩化チォニル （82 1 ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さの THF溶液を、 4一 [メチル （テトラヒド ロビラ二ルー 4一ィル） アミノメチル] ァニリン （1 1 lmg) 、 トリェチルァ ミン （0. 3 1m l) の THF溶液 （3. 3m l ) に、 氷冷下滴下し、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水に て洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zエタノール =4/1) に て精製し、 イソプロピルエーテル//酢酸ェチルにて再結晶し、 7— [4- (2— ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1一クロチルー N— [4- [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） アミノメチル] フエニル] — 2， 3—ジヒド ロー 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボキサミド （化合物 83) (9mg) を得た。 Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J-7.2Hz), 1.25-1.45 (2H, m), 1.53- 1.78 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.68(1H, m), 3.33-3.43 (4H, m), 3.55 (2H, t, J=7. OHz), 3.59 (2H, s), 3.77-3.80 (2H, m), 3.88 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.12-4.18(2H, m), 5.24 (1H, m), 5.62 (1H, m)， 6.68 (3H, s), 6.90(1H, d, J=8.4Hz), 6.97 (2H, d, J-8.8Hz), 7.27-7.58 (7H, m)
参考例 248
7—ブロモー 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル (2. 0 g) を 1， 2—ジクロ口ェ夕ン （7 0m l ) に溶解し、 イソブチルアル デヒド （3. 2m l ) 、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （5. 2 6 g) を加え、 室温にて 1 2時間攪拌した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さを水中 に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムに て乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン/酢酸ェチル =6 1) にて精製し、 7—ブロモ— 1一イソ ブチルー 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （1. 82 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.92 (6Η, d, J=6.6Hz), 2.03 (1H, m), 2.77-2.82 (2H, m), 3.10 (2H, d, J=7.4Hz), 3.21-3.26 (2H, m), 3.80 (3H, s), 6.71 (1H, d, J=8.8Hz), 7.19-7.26 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=2.6Hz), 7.58 (1H, s)
参考例 249
7—ブロモ— 1一イソブチル _ 2， 3—ジヒドロ _ 1一ベンゾァゼピン— 4一 カルボン酸メチル （0. 9 0 g) をトルエン エ夕ノール Z水 （= 1 0Z1 1、 4 1m l ) に溶解し、 4— ( 2—プロポキシエトキシ） フエニルほう酸 （0. 7 2 g) 、 炭酸カリウム （0. 8 1 g) を加え、 アルゴン雰囲気下 3 0分攪拌した。 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （1 2 3mg) を加え、 1 4時間 加熱還流した。 室温に冷却後、 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 8ノ1 ) にて精製し、 1一イソブチル— 7— [4一 （2—プロポキシエトキシ） フエニル]一 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン _4一力ルボン酸メチル（0. 7 9 g) を得た。
Ή-MR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (3Η, ί, J=7.2Hz), 0.95 (6Η, d, J=6.6Hz), 1.57-1.72 (2H, m), 1.98-2. 15 (IH, m), 2.80-2.85 (2H, m), 3.16(2H, d, J=7.2Hz), 3.27-3.32 (2H, m), 3.51 (2H, t, J=6.6Hz), 3.78-3.83 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.13-4. 19(2H, m), 6.89 (IH, d, J =8.8Hz), 6.95-7.00 (2H, m), 7.39 (IH, dd, J =8.8, 2.2Hz), 7.43-7.49 (3H, m), 7.77 (IH, s)
IR(KBr) 2961, 2870, 1701, 1607, 】499, 1248, 1180, 927, 820cm"1
参考例 2 5 0
1一^ Tソブチルー 7— [4- (2—プロポキシエトキシ） フエニル] 一 2， 3 ージヒドロ— 1—ベンゾァゼ 'ピン一 4—カルポン酸メチル （0. 7 9 g) を TH F ( 1 5. 8m 1 ) /メタノール （1 5. 8m l ) に溶解し、 1規定水酸化ナト リウム （7. 9m l ) を加え、 室温にて 2 0時間攪拌した。 1規定塩酸にて pH とした後、 減圧下溶媒を半分に濃縮した。 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩 水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた 残さをへキサン 酢酸ェチル（= 6Z1) にて洗浄し、 1一イソプチルー 7— [4 一 （2—プロポキシエトキシ） フエニル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼ ピン—4—カルボン酸 （0. 5 7 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t, J-7.2Hz), 0.96 (6H, d, J=6.6Hz), 1.59-1.71 (2H, m), 2.00-2.17(1H, m), 2.80-2.86 (2H, m), 3. 19(2H, d, J=7.2Hz), 3.30-3.35 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=6.6Hz), 3.81 (2H, t, J=4.8Hz), 4.17 (2H, t, J =4.8Hz), 6.90 (IH, d, J=8.8Hz), 6.98 (2H, d, J =8.8Hz), 7.38-7.53 (4H, m), 7.89 (IH, s)
実施例 84 (化合物 84の製造）
1—イソブチル— 7— [4— (2 _プロポキシエトキシ） フエニル] 一 2， 3 ージヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （0. 5 7 g) を THF (1 1. 4m l ) に溶解し、 ォキサリルクロライド （0. 2 3m l ) を加え、 室温に て 1時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し、得られた残さの THF溶液を、 4— [メ チル （テトラヒドロピラニルー 4一ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 3 3 g) 、 トリェチルァミン （0. 94m l ) の THF溶液 （9. 9m l ) に、 氷冷下滴下 し、 室温にて 14時間攪拌した。 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、
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4.18(2H, m), 6.89 (1H, d, J=8.4Hz), 6.94-7.00 (2H, m), 7.36-7.52 (4H, m), 7.77 (1H, s)
IR(KBr) 2959, 1703, 1607, 1499, 1244, 1181, 814cm-'
参考例 252
7 - [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1一イソブチル—2, 3 - ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （0 · 7 5 g) を THF (1 5. Om 1 ) /メタノール （1 5. Om l) に溶解し、 1規定水酸化ナトリ ゥム （7. 5m l ) を加え、 室温にて 20時間攪拌した。 1規定塩酸にて pH 4とした後、 減圧下溶媒を半分に濃縮した。 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水 にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残 さをへキサン/酢酸ェチル （=6 1) にて洗浄し、 7— [4— （2—ブトキシ エトキシ） フエニル] 一 1 _イソプチルー 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピ ン— 4_カルボン酸 （0. 61 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7. OHz), 0.96 (6H, d, J=6.6Hz), 1.34-1.47(2H, m), 1.54-1.66 (2H, ), 2.08 (1H, m), 2.79-2.85 (2H, m), 3.19(2H, d, J=6.8Hz), 3.30-3.35 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6Hz), 3.81 (2H, t, J=4.8Hz), 4.16(2H, J=4.8Hz), 6.90 (1H, d, J=8.8Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.38-7.53 (4H, m), 7.89 (1H, s)
実施例 85 (化合物 85の製造）
7— [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1—イソブチル— 2, 3— ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （0. 60 g) を THF (1 2. 0m l ) に溶解し、 ォキサリルクロライド （0. 24m l ) を加え、 室温にて 1 時間攪拌した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さの THF溶液を、 4一 [メチ ル （テトラヒドロビラニル一 4一ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 33 g) 、 トリェチルァミン （0. 96m l ) の THF溶液 （9. 6m l ) に、 氷冷下滴下 し、 室温にて 14時間攪拌した。 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /エタノール = 4/1) にて精製し、 へキサンノ酢酸ェチルにて再結晶し、 7— [4- (2— ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1一イソブチル—N— [4- [N—メチルー N - (テトラヒドロピラン一4—ィル） アミノメチル] フエニル] —2， 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボキサミド （化合物 85) (0. 49 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.2Hz), 0.97 (6H, d, J=6.6Hz),
1.33-1.46 (2H, m), 1.54-1.77 (6H, m), 2.07(1H, m), 2.20 (3H, s), 2.64 (1H, m),
2.88-2.95 (2H, m), 3.18 (2H, d， J=7.4Hz), 3.30-3.43 (4H, m), 3.51-3.59 (2H, m),
3.56 (2H, s), 3.77-3.83 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.12-4.18(2H, m), 6.91 (1H, d, J=8.8Hz)， 6.99 (2H, d, J=8.4Hz), 7.29 (1H, d, J=8.4Hz), 7.36-7.58 (9H, m) IR(KBr) 3303, 2955, 1636, 1597, 1499, 1242, 1121, 926, 812cm-1
元素分析 C40H53N3O4 Calcd. C, 75.08 ； N, 6.57 ； H, 8.35 ： Found. C, 74.99 ； , 6.69 ； H, 8.16
参考例 253
7—ブロモー 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル (1. 7 g) を 1， 2—ジクロ口ェ夕ン （60m l) に溶解し、 イソペンチルァ ルデヒド （3. l g) 、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （4. 5 g) を 加え、 室温にて 12時間攪拌した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さを水中に 加えて、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムに て乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （へキサン Z酢酸ェチル =5ノ1) にて精製し、 7—ブロモ— 1一イソ ペンチル—2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （1. 84 g) を得た。
Ή-MR (200MHz, CDC13) δ 0.95 (6Η, d, J = 6.2Hz), 1.48-1.62 (3H, m), 2.79 (2H, t, J-4.4Hz), 3.21 (2H, t, J=4.4Hz), 3.24-3.33 (2H, m), 3.80 (3H, s), 6.68 (1H, d, J-8.8Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.41 (1H, d, J=2.2Hz), 7.56 (1H, s) 参考例 254
7—ブロモー 1—イソペンチル— 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4 一力ルボン酸メチル （1. 8 g) を THF (36m 1 ) /メタノール （36m l ) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム （18ml) を加え、 室温にて 24時間攪拌 した。 1規定塩酸にて pH 5とした後、 減圧下溶媒を半分に濃縮した。 酢酸ェ チルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧 下溶媒を除去し、 得られた残さをへキサン Z酢酸ェチル （= 6 1) にて洗浄し、 7—ブロモ一 1—イソペンチル— 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン— 4一 カルボン酸 （1. 5 1 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.96 (6Η, d, J=6.2Hz), 1.52-1.71 (3H, m), 2.78-
2.84 (2H, m), 3.21-3.26 (2H, m), 3.32 (2H, d, J-8.2Hz), 6.69 (1H, d, J -8.8Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=2.2Hz), 7.68 (1H, s)
参考例 2 5 5
7—ブロモ _ 1一^ Tソペンチルー 2, 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾァゼピン— 4 一力ルボン酸 （1. 5 g) を DMF (3 0m l ) に溶解し、 塩化チォニル （0. 84m l ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残 さの THF溶液を、 4— [メチル （テトラヒドロビラ二ルー 4 fル） アミノメ チル] ァニリン （1. 04 g) 、 トリェチルァミン （3. 2m l ) の THF溶液 (2 0., 8m l ) に、 氷冷下滴下し、 室温にて 1 6時間攪拌した。 反応液を水中 に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムに て乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチルノエ夕ノール = 3 1) にて精製し、 7—ブロモ— 1ーィ ソペンチル一N— [4— [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン— 4—ィル） アミノメチル] フエ二ル] — 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾァゼピン— 4 _カル ポキサミド （1. 3 5 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.96 (6Η, d, J = 6.2Hz), 1.54-1.86 (5H, m), 2.21 (3H, s), 2.66(1H, m), 2.88 (2H, m), 3.26 (2H, m), 3.28-3.44 (2H, m), 3.57 (2H, s),
3.98-4. 11 (2H, m), 6.70 (1H, d, J=8.8Hz), 7.18-7.40 (3H, m)， 7.54 (2H, d, J=8.4Hz), 7.64 (1H, s), 8.02 (1H, s)
実施例 8 6 (化合物 8 6の製造）
7—ブロモー 1一イソペンチルー N— [4— [N—メチル— N— (テトラヒド 口ピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1一ベン ゾァゼピン— 4—カルボキサミド（0. 6 6 g) をトルエンノエタノール Z水（= 10/1/1、 31. 5m l) に溶解し、 4一 （ 2—プロポキシエトキシ） フエ ニルほう酸 （0. 33 g) 、 炭酸カリウム （0. 37 g) を加え、 アルゴン雰囲 気下 30分攪拌した。テトラキス卜リフエニルホスフィンパラジウム（56mg) を加え、 1 6時間加熱還流した。 室温に冷却後、 反応液を水中に加え、 酢酸ェチ ルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧 下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル エタノ一ル =3/1) にて精製した。 酢酸ェチルに溶解し、 ろ過して得ら れた溶液を、 減圧下溶媒を除去し、 イソプ1=1ピルエーテル/酢酸ェチルにて再結 晶し、 1—イソペンチルー N— [4— [N—メチルー N— （テトラヒドロピラン —4一ィル） アミノメチル] フエニル] — 7— [4一 （2—プロポキシエトキシ） フエニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4一カルボキサミド （ィ匕 合物 86) (8 Omg) を得た。
Ή-醒 R(200MHz, CDC13) (5 0.94 (3H, t, J=7.4Hz), 0.96 (6H, d, J=6.0Hz), 1.54-1.76 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.68 (1H, m), 2.89 (2H, m), 3.30-3.50 (9H, m), 3.5K2H, t, J=6.2Hz), 3.58 (2H, s), 3.98-4.07 (2H, m), 4.15 (2H, t, J二 4.8Hz)，
6.65(1H, s), 6.70-6.81 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=9.2Hz), 6.96 (2H, d, J=8.6Hz),
7.30-7.69 (9H, m)
IR(KBr) 3312, 2953, 2867, 〗 644, 1605, 1501, 1244, 829cm"1
実施例 87 (化合物.87の製造）
7—ブロモー 1一イソペンチル一 N— [4 - [N—メチルー N— （テトラヒド 口ピランー4一ィル） アミノメチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロー 1一ベン ゾァゼピン— 4一カルボキサミド（0. 66 g)をトルエン Zエタノール Z水 1 0/1/1, 3 1. 5m l ) に溶解し、 4— (2—ブトキシエトキシ） フエ二 ルほう酸 （0. 35 g) 、 炭酸カリウム （0. 37 g) を加え、 アルゴン雰囲気 下 30分攪拌した。 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （56mg) を加え、 1 6時間加熱還流した。 室温に冷却後、 反応液を水中に加え、 酢酸ェチ ルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧 下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル /エタノール =3ノ 1) にて精製した。 酢酸ェチルに溶解し、 ろ過して得ら れた溶液を、 減圧下溶媒を除去し、 イソプロピルエーテル/酢酸ェチルにて再結 晶し、 7— [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1一イソペンチルー N - [4— [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボキサミド （化 合物 87) (74mg) を得た。
Ή-MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.2Hz), 0.98 (6H, d, J=6.2Hz), 1.33-1. 5 (2H, m), 1.54-1.75 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.67 (1H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 3.30-3.43 (9H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.58 (2H, s), 3.77-3.83 (2H, m), 4.00-4.06 (2H, m), 4.12-4.17(2H, m), 6.66 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=8.8Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4Hz), 7.38-7.63 (7H, m)
IR(KBr) 3328, 2957, 2870, 1642, 1607, 1503, 1242, 1140, 823cr' 参考例 256
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] —2， 3—ジヒドロ— 1—ベ ンゾァゼピンー4一力ルボン酸メチル （0. 70 g) を THF (14. Om l) に溶解し、 0 にて 60 %水素化ナトリウム （142mg) を加え、 室温にて 1 時間攪拌した。 1一ブロモ _ 3—メチル— 2—ブテン （0. 83m l ) を加え、 60 にて 60時間攪拌した。 室温に冷却後、 水中に加え， 酢酸ェチルにて抽出 した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除 去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェ チル =4/1) にて精製し、 7 _ [4— （2—ブトキシエトキシ） フエニル] ― 1一 （3—メチルー 2—ブテニル） —2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 71 g) を得た.
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, d, J=7.2Hz), 1.33-1.45 (2H, m), 1.54- 1.68 (2H, m), 1.75 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.78-2.83 (2H, m), 3.19-3.25 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.77-3.80 (2H, m), 3.93 (2H, d, J=6.2Hz), 4.10-4.18(2H, m), 5.32 (1H, m), 6.86(1H, d, J=8.4Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.37-7.52 (4H, m), 7.76 (1H, s)
参考例 257
7- [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1一 （3—メチル—2—ブ テニル） — 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 70 g) を THF (14m 1 ) /メタノール （14m l ) に溶解し、 1規定水酸化 ナトリウム （7. 0m l ) を加え、 室温にて 24時間攪拌した。 1規定塩酸にて pH 5とした後、 減圧下溶镍を半分に濃縮した。 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和 食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得ら れた残さをへキサン/酢酸ェチル （=6 1) にて洗浄し、 7— [4— (2—ブ トキシェトキシ） フエニル] 一 1一 （3—メチル— 2—ブテニル） — 2, 3—ジ ヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （0. 46 g) を得た。
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, d, J=7.2Hz), 1.35-1.47 (2H, m)， 1.54- 1.65 (2H, m), 1.76 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.79-2.85 (2H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6Hz), 3.78-3.83 (2H, m), 3.95 (2H, d, J=5.8Hz), 4.13-4.19(2H, m), 5.33 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=8.4Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.38-7.54 (2H, m), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.89 (1H, s)
実施例 88 (化合物 88の製造）
7 - [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (3—メチル—2—ブ テニル） _2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （0. 45 g) を THF (9. 0m l ) に溶解し、 ォキサリルクロライド （0. 1 8m l ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さの THF 溶液を、 4一 [メチル （テトラヒドロビラ二ルー 4—ィル） アミノメチル] ァニ リン （0. 24 g) 、 トリェチルァミン （0. 70m 1 ) の THF溶液 （7. 2 m l) に、 氷冷下滴下し、 室温にて 14時間攪拌した。 反応液を水中に加え、 酢 酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル エタノール =4/1) にて精製し、 へキサン Z酢酸ェチルにて再結晶 し、 7— [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1—イソプチルー N— [4 一 [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエ二 ル] -2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルポキサミド （化合物 8 8) (0. 33 g) を得た。
Ή-MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, d, J-7.2Hz), 1.33-1.45 (2H, m), 1.54- 1.67 (6H, m), 1.77 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.21 (3H, m), 2.65 (1H, m), 2.91 (2H, m), 3.25-3.44 (4H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.57 (2H, s)， 3.80 (2H, t, J=4.8Hz), 3.95 (2H, d, J=6.2Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 4.16(2H, t, J =4.6Hz), 5.34 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=8.8Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.27-7.56 (1 OH, m)
IR(KBr) 2926, 2865, 1703, 1607, 1499, 1244, 1181, 814cm-'
元素分析 C4IH53N304 Calcd. C, 75.54 ； N, 6.45 ； H, 8.19 ： Found. C, 75.39 ； N, 6.40 ； H, 8.03
参考例 258
2一エトキシエタノール（22. 8 g) を THF (228m l) に溶解し、 0 °C にてトリェチルァミン （49. 3m l) 、 メタンスルホニルクロライド （23. 6m l ) を加えて， 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を水中に加え， 酢酸ェチル にて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下 溶媒を除去し、 得られた残さを、 4— [ (ベンジルォキシカルボニル） ァミノ] 酪酸 （30. 0 g) 、 60%水素化ナトリウム （10. 1 g) の THF溶液 （4 50m l ) に滴下した。 60°Cにて 16時間攪拌し、 室温に冷却後、 反応液を水 中に加え， 1規定水酸化ナトリウム （50m l ) を加えて酢酸ェチルにて洗浄し た。 1規定塩酸にて中和し、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和チォ硫酸ナトリウム 水溶液にて洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得ら れた残さを塩化メチレン （54. 6m l) に溶解し、 濃硫酸 （3. 23m l ) , 硫酸マグネシウム （28. 3 g) の塩化メチレン溶液 （273m l ) に滴下した。 2 _メチル— 2—プロパノール （28. lml ) を加え、 室温にて 18時間攪拌 した。 飽和重曹水を加え， pH 8とした後、 酢酸ェチルにて抽出した。 水にて 洗浄後、 飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を 除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸 ェチル =6 1— 5Z1) にて精製し、 4— [ (ベンジルォキシカルポニル） （2 —エトキシェチル） ァミノ] 酪酸 t e r t—ブチル （8. 7 g) を得た。
'Η -薩 R(200MHz, CDC13) δ 1.20 (3Η, d, J=7.4Hz), 1.44 (9H, s), 1.71-1.82 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.2Hz), 2.64 (2H, t, J-7.4Hz), 2.72-2.81 (2H, m), 3.50 (2H, q, J = 7, 4Hz), 3.50-3.56 (2H, m) 参考例 259
4一 [ (ベンジルォキシカルボニル） （ 2 _エトキシェチル） ァミノ] 酪酸 t e r t—ブチル （8. 7 g) をメタノール （87m 1 ) に溶解し、 10%パラ ジゥム Z力一ボン （0. 87 g) を加え， 水素雰囲気下 3時間攪拌した。 セライ 卜ろ過にて 10%パラジウムノカーボンを除去し、 得られた溶液を減圧下溶媒を 除去し、 4— [ (2—エトキシェチル） ァミノ] 酪酸 t e r t—プチル （5. 5 g) を得た。
Ή-MR (200MHz, CDC13) δ 1.26 (3Η, d, J=7.0Hz), 1.43 (9H, s), 1.77-1.87 (2H, m), 2.18-2.27 (2H, m), 3.31-3.57 (6H, m), 5.13(2H, s), 7.32-7.37 (5H, m) 参考例 260
4— [ (2—エトキシェチル） ァミノ] 酪酸 t e r t—ブチル （5. 5 g) を DMF (43. 9m l) に溶解し、 5—ブロモー 2—フルォロベンズアルデヒ ド （4. 4 g) を加えた後、 炭酸カリウム （3. 6 g) を加え、 90°Cにて 60 時間攪拌した。 室温に冷却後、 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 6/1→5/1) にて精製し、 4_ [4—ブロモ （2—エトキシェチル） — 2— ホルミルァニリノ] 酪酸 t e r t—ブチル （2. 3 g) を得た。
Ή-ΝΜ (200MHz, CDC13) δ 1.12(3Η, d, J=7. ΟΗζ), 1.41 (9Η, s), 1.76-1.81 (2Η, m), 2.16-2.24 (2H, m), 3.23 (2H, t, J=7.4Hz), 3.28-3.39 (4H, m), 3.37 (2H, q, J=7.0Hz), 3.43-3.49 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=8.6Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.91 (1H, d, J=2.4Hz), 10.30(1H, s)
参考例 26 1
4- [4—ブロモ （2—エトキシェチル） —2—ホルミルァニリノ] 酪酸 t e r t _ブチル （0. 24 g) をトルエン （4. 8 m 1 ) ノ 2—メチルー 2—プ ロパノール （0. 48m 1 ) に溶解し、 カリウム t e r t—ブトキシド （72 mg) を加え， 1 00°Cにて 1時間攪拌じた。 室温に冷却後、 反応液を水中に加 え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾 燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサンノ酢酸ェチル =6Z1) にて精製し、 7—プロモー 1 _ (2—ェ トキシェチル） 一 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 t e r t一ブチル （0. 1 5 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.21 (3Η, t, 7. ΟΗζ), 1.53 (9Η, s), 2.76 (2H, t, J=4.4Hz), 3.26 (2H, t, J=4.4Hz), 3.44-3.54 (2H, m), 3.52 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.62-3.69 (2H, m), 6.82 (1H, d, J=8.8Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.39 (1H, d, J=2.2Hz), 7.46 (1H, s)
参考例 262
7—ブロモー 1一 （2—エトキシェチル） ·— 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾァ ゼピン一 4一力ルボン酸 t e r t—ブチル （1. 1 g ) を酢酸ェチル （ 22 m 1 ) に溶解し、 室温にて 4規定塩酸/酢酸ェチル （1 1m l ) を加えて 24時間 攪拌した。 飽和重曹水を加え、 pH 4とした後、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽 和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得 られた残さをへキサン/酢酸ェチル （=8ノ1) にて洗浄し、 7—ブロモ— 1— (2—エトキシェチル） — 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボ ン酸 （0. 73 g) を得た。
'H -顧 R(200MHz, CDClj) δ 1.21 (3Η, t, J=7. OHz), 2.82 (2H, t, J=4.4Hz), 3.30 (2H, t, J=4.4Hz), 3.51 (2H, t, J=4.4Hz), 3.52 (2H, q, J = 7. OHz), 3.67 (2H, t, J=5.2Hz), 6.85 (1H, d, J=8.8Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.44 (1H, d, J-2.2Hz), 7.69 (1H, s) 参考例 263
7—ブロモ— 1— (2—エトキシェチル） —2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァ ゼピン— 4一力ルボン酸 （0. 73 g) を DMF (14. 6m l ) に溶解し、 塩 化チォニル （0. 39m l) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を除 去し、 得られた残さの THF溶液を、 4一 [メチル （テトラヒドロピラニル一 4 一ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 53 g) 、 卜リエチルァミン （1. 5m 1) の THF溶液 （1 5. 9m l) に、 氷冷下滴下し、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル エタノール =3 Z1) にて精製し、 7—ブ 口モー 1一 （2—エトキシェチル） 一 N— [4 - [N—メチル— N— (テトラヒ ドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ一 1一べ ンゾァゼピン一 4一カルボキサミド （0. 6 6 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.21 (3Η, t, J=7.0Hz), 1· 63 - 1.82 (4H， m), 2.20 (3H, s), 2.64(1H, m), 2.87-2.96 (4H, m), 3.31-3.38 (4H, m), 3.47-3.58 (2H, m), 3.56 (2H, s)， 3.64-3.70 (2H, m), 3.97-4.09 (2H, m), 6.85 (1H, d, J=8.8Hz), 7.19-7.32 (4H, m), 7.40 (1H, d, J=2.6Hz), 7.50-7.56 (2H, m), 8.01 (1H, s) 実施例 8 9 (化合物 8 9の製造）
7—ブロモ _ 1一 （2—エトキシェチル） 一 N— [4一 [N—メチルー N— （テ トラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4一カルボキサミド （0. 3 2 g) をトルエン/エタノー ル Z水 （= 2 0 1ノ1、 1 4. 3m l ) に溶角？し、 4一 （2—プロポキシエト キシ） フエニルほう酸 （0. 1 6 g) 、 炭酸カリウム （0. 1 8 g) を加え、 ァ ルゴン雰囲気下 30分攪拌した。 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (2 7mg) を加え、 1 4時間加熱還流した。 室温に冷却後、 反応液を水中に加 え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾 燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸！:チル/エタノール = 3Z1) にて精製した。 酢酸ェチルに溶解し、 ろ過して得られた溶液を、 減圧下溶媒を除去し、 イソプロピルエーテル/酢酸ェ チルにて再結晶し、 1一 （2—エトキシェチル） — N— [4- [N—メチルー N 一 （テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] 一 7— [4一 (2 一プロポキシエトキシ） フエニル] — 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4一カルボキサミド （化合物 8 9) (6 Omg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (3Η, t, J二 7.2Hz), 1.59-1.80 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.65(1H, m), 2.92 (2H, m), 3.22-3.69 (8H, m), 3.57 (2H, s), 3.69-3.73 (2H, m), 3.78-3.84 (2H, m), 3.99-4.17(2H, m), 4. 16(2H, t, J=4.8Hz), 6.69 (1H, s), 6.95-7.03 (3H, m), 7.30-7.56 (9H, m)
実施例 90 (化合物 9 0の製造）
7—プロモー 1一 （2—エトキシェチル） —N— [4— [N—メチル— N— (テ トラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] — 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一カルボキサミド （0. 32 g) をトルエン ェタノ一 ル /水 （=20ノ1 1、 14. 3m l ) に溶解し、 4一 （2—ブトキシェトキ シ） フエニルほう酸 （0. 1 7 g) 、 炭酸カリウム （0. 1 8 g) を加え、 アル ゴン雰囲気下 30分攪拌した。テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（2 7mg) を加え、 14時間加熱還流した。 室温に冷却後、 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥し た。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル エタノール =3Z1) にて精製した。 酢酸ェチルに溶解し、 ろ過 して得られた溶液を、 減圧下溶媒を除去し、 イソプロピルエーテル/酢酸ェチル にて再結晶し、 7— [4— （2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1一 （2—ェ トキシェチル） 一 N— [4 - [N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4ーィ ル） アミノメチル] フエニル] _2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン— 4一 カルボキサミド （化合物 90) (1 5mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.0Hz),
1.29-1.45 (2H, m), 1.54-1.75 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.92 (2H, m),
3.30-3.44 (4H, m), 3.50-3.60 (4H, m)， 3.57 (2H, s)， 3.67-3.72 (2H, m), 3.98-
4.07 (2H, m), 4.13-4.18(2H, t, J=4.8Hz), 6.70 (1H, s), 6.95-7.03 (3H, m), 7.27-7.55 (9H, m)
参考例 264
2—メトキシエタノール （20 g) を THF (400m l ) に溶解し、 0。Cに てトリエチルァミン （47. 6m l ) 、 4—ジメチルァミノピリジン （9. 66 g) 、 p—トルエンスルホニルクロライド （60. 2 g) を加えて， 室温にて 2 時間攪拌した。 6 O :にて 3時間攪拌した後、 反応液を水中に加え， 酢酸ェチル にて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下 溶媒を除去し、 得られた残さを、 4— [ (ベンジルォキシカルポニル） ァミノ] 酪酸 （30. 2 g) 、 60%水素化ナトリウム （1 0. 2 g) の THF溶液 （4 53m l) に滴下した。 65°Cにて 24時間攪拌し、 室温に冷却後、 反応液を水 中に加え、 1規定水酸化ナトリウム （50m l) を加えて酢酸ェチルにて洗浄し た。 1規定塩酸にて中和し、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和チォ硫酸ナトリウム 水溶液にて洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得ら れた残さを塩化メチレン （90m l ) に溶解し、 濃硫酸 （5. 4m l ) 、 硫酸マ グネシゥム （48. 9 g) の塩化メチレン溶液 （450m l ) に滴下した。 2— メチル— 2 _プロパノール （48. 6m l ) を加え、 室温にて 1 8時間攪拌した。 飽和重曹水を加え， pH 8とした後、 酢酸ェチルにて抽出した。 水にて洗浄後、 飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 6/1→5/1) にて精製し、 4一 [ (ベンジルォキシカルポニル） （2—メト キシェチル） ァミノ] 酪酸 t e r t—ブチル （10. 7 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.43 (9Η, s), 1.75-1.87 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.2Hz), 3.18-3.58 (9H, m)， 5.13(2H, s)
参考例 265
4- [ (ベンジルォキシカルボニル） （2—メトキシェチル） ァミノ] 酪酸 t e r t—ブチル （30. 0 g) をメタノール （300m l ) に溶解し、 1 0 % パラジウム Zカーボン （3. 0 g) を加え， 水素雰囲気下 3時間攪拌した。 セラ ィ卜ろ過にて 10%パラジウム Zカーボンを除去した後、 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さを、 5—ブロモ _ 2—フルォロベンズアルデヒド （1 5. 8 g) 、 炭酸ナトリウム （9. 9 g) の DMF溶液 （186m 1 ) に滴下した。 90 に て 65時間攪拌し、 室温に冷却後、 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出し た。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去 し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチ ル =4/1) にて精製し、 4一 [4—ブロモ （2—メトキシェチル） 一 2—ホル ミルァニリノ] 酪酸 t e r t—ブチル （6. 0 g) を得た。 4— [4一ブロモ (2—メトキシェチル） 一 2—ホルミルァニリノ] 酪酸 t e r t—ブチル （6. 0 g) をトルエン （60m l ) Z2—メチルー 2—プロパノール （6. 0m l) に溶解し、 カリウム t e r t—ブトキシド （1. 85 g) を加え， 1 00°Cに て 1時間攪拌した。 室温に冷却後、 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出し た。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去 ■ m m ^ ^m ^ ( ^sz) ェ翊 ·τ) (-^ - ^ ^ ^ 溺く^ 一 ーく ：！^ /"、く — τ—口 ー ε 'ζ -
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参考例 268
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ一 1—ベ ンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （0. 60 g) を THF (12. 0ml) に溶解し、 ピリジン （0. 37m l) 、 4ージメチルァミノピリジン （56mg) を加えた後、 クロトン酸無水物 （0. 58ml) を加え， 50 にて24時間攪 拌した。 室温に冷却後、 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食 塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 3/1) にて精製し、 7— [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1一 [ (E) — 2—ブテノィル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メ チル （0. 53 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.34-1.46 (2H, m), 1.55- 1.66 (2H, m), 3.52-3.60 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.79-3.85 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.15-4.21 (2H, m), 4.94-5.11 (1H, m), 5.88-6.04 (1H, m), 7.02 (2H, d, J-8.8Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.53 (3H, d, J=8.4Hz), 7.66 (1H, s), 7.74 (1H, s) 参考例 269
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1 _ [ (E) — 2—ブテノ ィル] —2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン—4—カルボン酸メチル （0. 53 g) を THF(10. 6m l) メタノール （10. 6m l ) に溶解し、 1規 定水酸化ナトリウム （5. 3m l) を加え、 室温にて 20時間攪拌した。 1規定 塩酸にて pH 5とした後、 減圧下溶媒を半分に濃縮した。 酢酸ェチルにて抽出 し、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去 し、 得られた残さをへキサン 酢酸ェチル （Z 8Z 1 ) にて洗浄し、 7 _ [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— [ (E) — 2—ブテノィル] — 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （0. 40 g) を得た。 'Η-刚 R(200MHz, CDC13) δ 0.97 (3Η, t, J=6.8Hz), 1.31-1.50(2H, m), 1.54- 1.63 (2H, in), 1.80 (3H, d, J=6.4Hz), 3.57 (2H, t, J=6.6Hz), 3.82 (2H, m), 4.19(2H, m), 4.90 (1H, m), 6.01 (1H, m), 7.03 (2H, d, J=8.4Hz), 7.21 (1H, d, J=8.4Hz), 7.52-7.57 (3H, m), 7.67 (1H, s)， 7.84 (1H, s) 実施例 9 2 (化合物 9 2の製造）
7 - [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1一 [ (E) — 2—ブテノ ィル] 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン— 4_カルボン酸 （0. 3 9 g) を THF (7. 8m l ) に溶解し、 DMF (二滴） 、 ォキサリルクロライド （0. 1 5m l ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残 さの THF溶液を、 4_ [メチル （テトラヒドロビラ二ルー 4一ィル） アミノメ チル] ァニリン （2 1 Omg) 、 トリエチルァミン （0. 6 0m l ) の THF溶 液 （6. 3m l ) に、 氷冷下滴下して室温にて 1 4時間攪拌した。 反応液を水中 に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムに て乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル /エタノール =4 1) にて精製し、 イソプロピルエーテ ルノ酢酸ェチルにて再結晶し、 1 _ [ (E) _ 2—ブテノィル] — 7— [4— (2 —ブトキシエトキシ） フエニル] 一 N— [4— [N—メチルー N— （テトラヒド 口ピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ一 1—ベン ゾァゼピン _4_カルポキサミド （化合物 9 2) ( 1 6 8mg) を得た。
m. p. 1 8-150°C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (3H, t, J-7.2Hz), 1.25-1.49 (2H, m), 1.54- 1.82 (9H, m), 2.21 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.16-3.43 (3H, m), 3.52-3.60 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.79-3.85 (2H, m), 3.98-4.09 (2H, m), 4.91 (1H, m), 6.00-6.09 (1H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18-7.33 (3H, m), 7.39-7.67 (8H, m)
IR(KBr) 2936, 2851, 1659, 1609, 1495, 1250, 1140, 826cm-'
元素分析 C4。H49N3O5'0.7H20 Calcd. C, 72.51 ； N, 6.32 ； H, 7.65 ： Found. C, 72.33 ； , 6.05 ； H, 7.42
参考例 2 7 0
1—イソプロピル一 2—ピロリドン（9. 2 g) に 4規定水酸化ナトリウム（3 6m l ) を加え， 3. 5時間攪拌した。 0°Cに冷却後， 濃塩酸にて中和した。 室 温にて炭酸ナトリウム （1 5. 3 g) を加えた後、 5—プロモー 2 _フルォ口べ ンズアルデヒド （7. 3 g) のジメチルスルホキサイド溶液 （9 6m l ) を滴下 し、 5時間加熱還流した。 室温に冷却後、 6規定塩酸にて PH^ 4とし、 酢酸ェ チル THFにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥 した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサンノ酢酸ェチル =4/1→3ノ2) にて精製し、 4 _ (4—プロモー 2—ホルミルイソプロピルァニリノ） 酪酸 （0. 9 2 g) を得た。
'Η—醒 R(200MHz, CDC13) (5 1.12(6H, d, J=6.6Hz), 1.74 (2H, m)， 2.37 (2H, t, J=7.0Hz), 3.16(2H, t, J=6.6Hz), 3.30 (1H, m), 7.12(1H, d, J=8.8Hz), 7.60 (1H, d, J=8.8, 2.4Hz), 7.95 (1H, d, J=2.4Hz), 10.21 (1H, s)
参考例 2 7 1
4— (4—ブロモ— 2—ホルミルイソプロピルァニリノ） 酪酸 （0. 9 g) を DMF (4. 5m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （0. 49 g) を加えた後， よう 化メチル （0. 2m l ) を滴下して、 室温にて 1時間攪拌した。 炭酸ジメチル（9 m l ) を加え， 2 8 %ナトリウムメトキシド メタノール溶液 （1. 2 7 g) を 加えて 5 0°Cにて 1時間攪拌した。 室温に冷却後、 2規定塩酸にて中和し、 酢酸 ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン 酢酸ェチル =2 0Z1→8Z1) にて精製し、 7—ブロモ— 1 _イソプ 口ピル一 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン—4—カルボン酸メチル （0. 5 0 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) <5 1.24 (6H, d, J=6.6Hz), 2.73-2.79 (2H, m), 3.15(2H, t, J=4.8Hz), 3.80 (3H, s), 3.98(1H, s), 6.70 (1H, d, J=9.0Hz), 7.22 (1H, d, J=2.6Hz), 7.42 (1H, d, J=2.6Hz), 7.55 (1H, s)
参考例 2 7 2
7—ブロモ一 1一^ fソプロピル— 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン— 4 一力ルボン酸メチル （0. 5 0 g) をトルエン Zエタノール/水 （= 1 0Zl// 1、 2 0. 4m l ) に溶解し、 4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニルほう酸 （0. 48 g) 、 炭酸カリウム （0. 47 g) を加え、 アルゴン雰囲気下 3 0分攪拌し た。 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0. 1 0 g) を加え、 1 4 時間加熱還流した。 室温に冷却後、 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出し た。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去 し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチ ル =20Z1→8Z1) にて精製し、 7— [4- (2—ブトキシエトキシ） フエ ニル] — 1—イソプロピル—2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン _ 4—カル ボン酸メチル （0. 44 g) を得た。 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエ ニル] — 1一^ Γソプロピル— 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4—カル ボン酸メチル （0. 44 g) を THF(8. 8m l) メタノール （8. 8m l ) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム （4. 4m l ) を加え、 50 にて 4時間攪 拌した。 室温に冷却後、 1規定塩酸にて PH 5とした後、 減圧下溶媒を半分に 濃縮した。 酢酸ェチル ZTHFにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをへキサン/酢酸ェチ ル （1 2/1) にて洗浄し、 7— [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1—イソプロピル— 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸（3 2 Omg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.2Hz), 1. 8 (6H, d, J=6.6Hz),
1.28-1.68 (4H, m), 2.77-2.83 (2H, m), 3.20-3.26 (2H, m), 3.56 (2H, t, J-6.6Hz), 3.81 (2H, t, J=4.8Hz), 4.11 (1H, m), 4.13-4.18(2H, m), 6.90 (1H, d, J=8.8Hz), 6.98 (2H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.54 (4H, m), 7.87 (1H, s)
実施例 93 (化合物 93の製造）
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1一イソプロピル _2， 3 ージヒドロー 1一ベンゾァゼピン _ 4一力ルボン酸 （0. 32 g) を THF (6. 4m l ) に溶解し、 DMF (二滴） を加えた後、 ォキサリルクロライド （1 65 1) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さの THF溶液を、 4一 [メチル （テトラヒ下ロビラ二ルー 4一ィル） アミノメチル] ァニリン '（1 83mg) 、 トリェチルァミン （0. 63 m 1 ) の TH F溶液 （ 5. 5m l ) に氷冷下滴下し、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液を水中に加え、 酢酸 ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル /エタノール =4/1) にて精製し、 7— [4— （2_ブトキシェトキ シ） フエニル] 一 1.一^ f ソプロピル一 N— [4— [N—メチルー N— (テトラヒ ドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] — 2， 3—ジヒドロー 1一べ ンゾァゼピン— 4一カルボキサミド （化合物 9 3) (2 84mg) を得た。
Ή-N R (200MHz, CDC13) 6 0.93 (3H, t, J=7.0Hz), 1.29 (6H, d, J=6.6Hz), 1.32-1.54(2H, m), 1.57-1.76 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.64 (1H, s), 2.89 (2H, m),
3.24-3.43 (4H, m), 3.55 (2H, t, J=6.2Hz), 3.56 (2H, s), 3.80 (2H, m), 4.00-
4.08 (2H, m), 4.10 (1H, m), 4.16(2H, m), 6.92 (1H, d, J =8.8Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.56 (8H, m)
IR(KBr) 2959, 2870, 1667, 〗 597, 1514, 1497, 1404, 1242, 820cm"1
元素分析 C39H5lN304- 0.5H20 Calcd. C, 73.78； N, 6.62； H, 8.26： Found. C, 74.04; , 6.53 ； H, 8.41
参考例 2 7 3
7 - [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 2， 3—ジヒドロー 1一べ ンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （1. 3 7 g) を THF (2 7. 4m l )に 溶解し、 0°Cにて 60 %水素化ナトリウム （0. 2 7 g) を加え、 室温にて 1時 間攪拌した。 3—プロモ— 1— (トリメチルシリル） 一 1一プロピン （1. 48 m l ) を加え、 6 5 :にて 9 0時間攪拌した。 室温に冷却後， 反応液を水中に加 え， 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾 燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン 酢酸ェチル = 3 Z1) にて精製し、 Ί— [4一 （2—ブトキシ エトキシ） フエニル] _ 1一 （3—トリメチルシリル— 2—プロピニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1 一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （0. 7 8 g) を得 た。
'Η -丽 R(200MHz, CDC13) δ 0. 18(9H, s): 0.93 (3H, t, J=7.4Hz), 1.34-1.44 (2H, m), 1.55-1.64 (2H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.33-3.40 (4H, m), 3.56 (2H, t, J=6.2Hz), 3.78-3.84 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.10-4.19(2H, m), 6.97-7.06 (3H, m), 7.43 (4H, m), 7.76 (1H, s)
参考例 2 74
7— [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1— (3 - ルー 2—プロピニル） _2， 3—ジヒドロ _ 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン 酸メチル （0. 78 g) を THF(7. 8m l)Zメタノール （7. 8m l ) に溶 解し、 2規定水酸化カリウム （7. 8m l) を加え、 室温にて 1 6時間攪拌した。 6規定塩酸に pH 4とした後、 減圧下溶媒を半分に濃縮した。 酢酸ェチルにて 抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を 除去し、 得られた残さをへキサン/ /酢酸ェチル（=8Z1)にて洗浄し、 Ί— [4 一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (2—プロピニル） 一 2, 3—ジ ヒドロー 1 _ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （0. 52 g) を得た。
'Η-删 R(200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.34-1.47 (2H, m), 1.55- 1.68 (2H, m), 2.31 (1H, m), 2.84-2.95 (2H, m), 3.37-3.43 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6Hz), 3.78-3.84 (2H, m)， 4.08 (2H, d, J=2.2Hz), 4.14-4.19(2H, m), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.06 (1H, d, J =8.8Hz), 7.45-7.56 (4H, m), 7.87 (1H, s) 実施例 94 (化合物 94の製造）
7- [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1— (2—プロピニル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （0. 52 g) を TH F (1 0. 4m l ) に溶解し、 DMF (二滴） を加えた後、 ォキサリルクロライ ド （0. 27m l ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 減圧下溶媒を除去し、 得 られた残さの THF溶液を、 4— [メチル （テトラヒドロピラニルー 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （0. 30 g) 、 トリェチルァミン （1. 04m l ) の THF溶液 （9. 0m l ) に氷冷下滴下して、 室温にて 1 5時間攪拌した。 反応 液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （酢酸ェチル エ夕ノール =4ノ1) にて精製し、 へキサン Z 酢酸ェチルにて再結晶し、 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — N - [4- [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] 一 1— (2—プロピニル） —2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン 一 4—カルポキサミド （化合物 94) (57 Omg) を得た。
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.33-1.46 (2H, m), 1.54- 1.75 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.32 (1H, m), 2.64 (1H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.30-3.42 (6H, m), 3.51-3.59 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.77-3.83 (2H, m), 4.00- 4.17 (4H, m), 4.06 (1H, m), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.05 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.56 (8H, m), 7.67(1H, s)
IR(KBr) 3322, 3249, 2948, 1642, 1607, 1499, 1240, 1140, 810cm-'
元素分析 C39H47N304 Calcd. C, 75.33 ； N, 6.76 ； H, 7.62 ： Found. C, 75.39 ； N, 6.74 ； H, 7.53
参考例 275
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1—ベ ンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （1. 20 g) を THF(24. Om l)に 溶解し、 0°Cにて 60 %永素化ナトリウム （0. 24 g) を加え、 室温にて 1時 間攪拌した。 1—ブロモ _ 2—ブチン （0. 80m l) を加え、 65T:にて 4日 間攪拌した。 室温に冷却後， 反応液を水中に加え， 酢酸ェチルにて抽出した。 飽 和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得 られた残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 4 / 1) にて精製し、 7 - [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (2 ーブチニル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン—4—カルボン酸メチル (0. 50 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) <5 0.93 (3H, t, J=7.4Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.53- 1.68 (2H, m), 1.83-1.86 (3H, m), 2.83-2.89 (2H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6Hz), 3.78-3.84 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.01 (2H, d, J=2.2Hz), 4.13- 4.18(2H, m), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8Hz), 7.42-7.54 (4H, m), 7.76 (1H, s)
参考例 276
7 - [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1一 （2—ブチニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 _ベンゾァゼピン一4—カルボン酸メチル （0. 50 g) を T HF(5. Om 1)/メタノール （5. Om l) に溶解し、 2規定水酸化カリウム (5. Oml) を加え、 50°Cにて 3時間攪拌した。 6規定塩酸にて pH 4と した後、 減圧下溶媒を半分に濃縮した。 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて 洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さを へキサン 酢酸ェチル （=8ノ1) にて洗浄し、 7— [4— （2—ブトキシエト キシ） フエニル] — 1— (2—ブチニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼ ピン一 4—カルボン酸 （0. 40 g) を得た。
Ή-MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.55- 1.64 (2H, m), 1.86 (3H, s)， 2.88 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.56 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.78-3.84 (2H, m), 4.02 (2H, d, J=2.0Hz), 4.17(2H, t, J=4.8Hz), 6.98 (2H, d, J=8.6Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.44-7.55 (4H, m), 7.87 (1H, s)
IR(KBr) 2922, 1677, 1607, 1503, 1275, 1248, 1192, 924, 806cr'
実施例 95 (化合物 95の製造）
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1一 （2—ブチニル） —2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾァゼピン一 4 _カルボン酸（0. 40 g)を THF (8. 0m】） に溶解し、 DMF (二滴） を加えた後、 ォキサリルクロライド （0. 2 Oml ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さ の THF溶液を、 4— [メチル （テトラヒドロビラ二ルー 4—ィル） アミノメチ ル] ァニリン （224mg) 、 トリェチルァミン （0. 64m l) の THF溶液 (6. 7 m l ) に氷冷下滴下し、 室温にて 12時間攪拌した。 反応液を水中に加 え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾 燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル エタノール =4Z1→3Z1) にて精製し、 へキサン 酢酸 ェチルにて再結晶し、 7— [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] ー 1一 （2 一プチニル） — N— [4— [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） アミノメチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4—カル ボキサミド （化合物 95) (359mg) を得た。
m. p. 129-13TC
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3H, 1, J=7. OHz), 1.26-1.48 (2H, m), 1.54- 1.76 (6H, m), 1.86 (23H, s), 2.21 (3H, s), 2.64 (1H, m), 2.96 (2H, m), 3.30-
3.44 (4H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.56 (2H, s), 3.80 (2H, t, J=4.8Hz),
4.00-4.10 (4H, m), 4.13-4.18(2H, m), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.07 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (2H, m), 7.39-7.58 (8H, m) IR(KBr) 2953, 1655, 1605, 1514, 1499, 1244, 1138, 814cnT' 元素分析 C40H49N304 Calcd. C, 75.56 ； N, 6.61 ； H, 7.77 ： Found. C, 75.53 ； N,
6.52 ； H, 7.79
参考例 2 7 7
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 2, 3—ジヒドロー 1—ベ ンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 56 g) を THF ( 1 1. 2m l ) に溶解し、 ピリジン （0. 1 7m l ) 、 クロロギ酸ェチル （0. 1 8m l ) を加 え、 室温にて 3時間攪拌した。 4—ジメチルァミノピリジン （1 6 9mg) を加 え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =
3Z1) にて精製し、 7— [4— （2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1— (ェ トキシカルボニル） _ 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 メチル （5 8 Omg) を得た。
'Η-薩 R (200MHz, CDC13) 6 0.93 (3H, t, J=7. OHz), 1.26-1.42 (5H, m), 1.55- 1.62 (2H, m), 2.93 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6Hz), 3.66-3.84 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.14-4.29 (4H, m), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47-7.59 (5H, m), 7.73 (1H, s) 参考例 2 7 8
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1一 （エトキシカルボニル） 一 2， 3—ジヒドロ _ 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル（0. 5 8 g) を THF (8. 7m 1 )Zメタノール （8. 7m l ) に溶解し、 1規定水酸化ナト リウム （8. 7m l ) を加え、 5 0°Cにて 4時間攪拌した。 6規定塩酸にて pH とした後、 減圧下溶媒を半分に濃縮した。 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩 水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた 残さをへキサン/酢酸ェチル （= 8 1) にて洗浄し、 Ί— [4 - (2—ブトキ シエトキシ） フエニル] _ 1一 （エトキシカルポニル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1 一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （0. 46 g) を得た。
Ή-ΝΜ (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7. OHz), 1.29 (3H, t, J=6.6Hz), 1.56-1.66 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6Hz), 3.75-3.85 (4H, m), 4.17(2H, t, J=4.8Hz), 4.23 (2H, q, J = 6.6Hz), 7.01 (2H, d, J-8.4Hz), 7.51- 7.62 (5H, m), 7.84 (1H, s)
実施例 96 (化合物 96の製造）
7— [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (エトキシカルボニル） 一 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （0. 46 g) を T HF (9. 2m l ) に溶解し、 DMF (二滴） を加えた後、 ォキサリルクロライ ド （0. 22ml ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を除去し、 得 られた残さの THF溶液を、 4一 [メチル （テトラヒドロビラニル—4—ィル） アミノメチル] ァニリン （246mg) 、 トリェチルァミン （0. 71m l ) の THF溶液 （7. 4m l) に氷冷下滴下し、 室温にて 12時間攪拌した。 反応液 を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル /エタノール ^AZl— SZ 1) にて精製し、 へキ サン Ζ酢酸ェチルにて再結晶し、 7— [4— （2—ブトキシエトキシ） フエニル] - 1 - (エトキシカルボニル） 一4— [4- [Ν—メチル— Ν— （テトラヒドロ ピラン一 4 Γル） アミノメチル] フエニル] —2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾ ァゼピン一 4—カルボキサミド （化合物 96) (0. 48 g) を得た。
m. p. 152- 154°C
Ή-MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3H, t, J=7.2Hz), 1.29 (3H, t, J=6.4Hz), 1.33-1. 5 (2H, m), 1.54-1.75 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.65 (1H, m), 3.00 (2H, m),
3.30-3.43 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.57 (2H, s)， 3.81 (2H, m), 4.00-
4.20 (2H, m), 4.17(2H, t， J=4.8Hz), 4.23 (2H, q, J=6.4Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8Hz), 7.46-7.60 (8H, m)
IR(KBr) 3308, 2955, 2870, 1699, 1609, 1497, 1250, 1208, 1140, 922, 826, 731cm"1
元素分析 C38H4S 30fi Calcd. C, 71.00 ； , 6.54 ； H, 7.53 ： Found. C, 71.14 ； , 6.26 ； H, 7.36
参考例 279
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 2， 3—ジヒドロー 1一べ ンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （0. 43 g) をピリジン （4. 3m l ) に溶解し、 クロ口ギ酸ァリル （0. 2 3m l ) を加え、 室温にて 1 4時間攪拌し た。 4ージメチルァミノピリジン （40mg) を加え、 室温にて 2時間攪拌した c 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン/ /酢酸ェチル = 3 1) にて精製し、 1— (ァ リルォキシカルボニル） 一 7— [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 2、 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルポン酸メチル （0. 3 0 g) を得 た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.0Hz)， 1.28-1.45 (2H, m), 1.54- 1.66 (2H, m), 2.94 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6Hz), 3.78-3.85 (4H, m)， 3.83 (3H, s)， 4. 15-4.19(2H, m), 4.67 (1H, m)， 5.24 (1H, m), 5.94 (1H, m), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.43-7.60 (5H, m), 7.73 (1H, s)
参考例 2 80
1一 （ァリルォキシカルボニル） — Ί— [4- (2—ブトキシエトキシ） フエ ニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （0. 3 0 g) を THF (4. δπι ΐ )/ メタノール （4. 5m l ) に溶解し、 1規定水 酸化ナトリウム （3. 0m l ) を加え、 室温にて 4時間攪拌した。 1規定塩酸に て pH 4とした後、 減圧下溶媒を半分に濃縮した。 酢酸ェチルにて抽出し、 飽 和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得 られた残さをへキサン/酢酸ェチル （=8ノ1) にて洗浄し、 1一 （ァリルォキ シカルボニル） 一 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 2， 3—ジ ヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （0. 2 5 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.30-1.49 (2H, m), 1.54- 1.69 (2H, m), 2.97 (2H, m), 3.56 (2H, t, J-6.6Hz), 3.75-3.87 (4H, m), 4. 18(2H, d, J=4.8Hz), 4.68(1H, ra), 5.24 (1H, m), 5.96 (1H, m), 7.01 (2H, d, J=8.4Hz), 7.49-7.61 (5H, m), 7.85 (1H, s)
実施例 9 7 (化合物 9 7の製造）
1— (ァリルォキシカルボニル） _ 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエ 二ル] — 2， 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾァゼピン—4_カルボン酸 （0. 24 g) を THF (4. 8m l ) に溶解し、 DMF (二滴） を加えた後、 ォキサリルクロ ライド （0. 1 1m l ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さの THF溶液を、 4— [メチル（テトラヒドロビラニル— 4一ィル） アミノメチル] ァニリン （1 25mg) 、 トリェチルァミン （0. 36m 1 ) の THF溶液 （5. Om l ) に氷冷下滴下し、 室温にて 1 2時間攪拌した。 反応液 を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィー （酢酸ェチルノエタノール =4 1→3Z1) にて精製し、 へキ サン Z酢酸ェチルにて再結晶し、 1— (ァリルォキシカルボニル） —7— [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] —4— [4— [N—メチルー N— （テトラ ヒドロピラン一 4—ィル） アミノメチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロ一 1— ベンゾァゼピン一 1—カルボキサミド （化合物 97) (0. 23 g) を得た。 m. p. 160- 162°C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3H, t, J=7.2Hz), 1.33-1.49 (2H, m), 1.54- 1.75 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.65 (1H, m), 3.02 (2H, m), 3.37 (2H, td, J=ll.0, 2.8Hz), 3.56 (2H, t, J=6.6Hz), 3.57 (2H, s), 3.81 (2H, m), 3.99-4.08 (2H, m), 3.99-4.08 (2H, m), 4.14-4.20 (2H, m), 4.67 (1H, m), 5.25 (1H, m), 5.92 (1H, m), 7.00 (2H, d, J=8.4Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.47-7.58 (9H, m)
IR(KBr) 3353, 2953, 2845, 1686, 1658, 1611, 1533, 1316, 1206, 1086, 922, 829, 764cr'
元素分析 C40H49N3O6 Calcd. C, 71.94 ； , 6.29 ； H, 7.40 ： Found. C, 71.69 ； N, 6.33 ； H, 7.49
参考例 28 1
7 - [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1一ベンゾァゼピン—4— カルボン酸メチル （0. 50 g) を 1， 2—ジクロ口ェ夕ン （1 5m 1 ) に溶解 し、 1, 3—チアゾ一ル— 5—カルバルデヒド （0. 43 g) 、 トリァセトキシ 水素化ほう素ナトリウム （0. 80 g) を加え、 室温にて 24時間攪拌した。 ト リアセトキシ水素化ほう素ナトリウム （0. 27 g) を加えて 6時間攪拌した。 減圧下溶媒を除去して得られた残さを水中に加えて、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル二 3/2→2/3) にて精製し、 7— [4- (2—ブトキシエトキシ） フヱニル] _ 1一 （1， 3 _チアゾールー 5—^ Γルメチル） —2, 3—ジヒドロ— 1 _ベン ゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （0. 50 g) を得た。
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.34-1. 4 (2H, m), 1.54- 1.65 (2H, m), 2.79 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.78-3.83 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.16 (2H, m), 6.94-7.10 (3H, m), 7.39-7.57 (3H, m), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.79 (1H, s)， 7.83 (1H, s), 8.78 (1H, s)
参考例 282
7 - [4— (2_ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1一 （1, 3—チアゾール — 5—ィルメチル） —2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 メチル （0. 50 g) を THF(5. Om l),メタノール （10ml) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム （5. Om l ) を加え、 室温にて 16時間攪拌した。 1 規定塩酸にて pH 5とした後、 減圧下溶媒を半分に濃縮した。 酢酸ェチル /T HFにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧 下溶媒を除去し、 得られた残さをへキサン Z酢酸ェチル （8Z1) にて洗浄し、
7— [4— (2—ブトキシェ卜キシ） フエニル] — 1— (1， 3—チアゾール— 5 Γルメチル）— 2， 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸（3
85mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.34-1.44 (2H, m), 1.55- 1.67 (2H, m), 2.82 (2H, m), 3.33 (2H, m)， 3.56 (2H, t, J-6.6Hz), 3.81 (2H, t, J-4.8Hz), 4.17(2H, m), 4.77 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.8Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.41-7.50 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = l.8Hz), 7.85 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.81 (1H, s)
実施例 98 (化合物 98の製造）
7- [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1一 （1， 3—チアゾール —5—ィルメチル） 一 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 (0. 3 8 g) を塩化メチレン （1 9m l ) に溶解し、 DMF . (二滴） を加えた 後、 ォキサリルクロライド （9 0 /^ 1 ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した溶液を、 4 - [メチル （テトラヒドロビラ二ルー 4一ィル） アミノメチル] ァニリン （1 9 8mg) 、 トリェチルァミン （2. 7 5m l ) の塩化メチレン溶液 （7. 6m 1 ) に氷冷下滴下して、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を水中に加え、 塩化メ チレンにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル エタノール = 2/1) にて精製し、 7— [4一 （2—ブトキシェトキ シ） フエニル] _N_ [4— [N—メチル _N— （テトラヒドロピラン一 4ーィ ル） アミノメチル] フエニル] 一 1一 （1, 3—チアゾール— 5 ίルメチル） 一 2， 3—ジヒドロー 1 _ベンゾァゼピン— 4—カルボキサミド （化合物 9 8) ( 1 9 Omg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) <5 0.93 (3H, t, J=7.2Hz), 1.30-1.48 (2H, m), 1.53- 1.72 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.66(1H, m), 2.87 (2H, m), 3.30-3.43 (4H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.57 (2H, s), 3.80 (2H, m), 3.97-4.09 (2H, m), 4.16(2H, m), 4.77 (2H, m), 6.98 (4H, d, J=8.8Hz), 7.27-7.58 (9H, m), 7.84 (1H, s), 8.79 (1H, s) IR(KBr) 3293, 2955, 1645, 1609, 1518, 1499, 1406, 1242, 1140, 821cm-' 参考例 2 8 3
ァセチルチオアミド （5. 0 g) をエタノール （5 0m l ) に溶解し、 2—ク ロロァセト酢酸ェチル （1 1. O g) を加えた後、 1 6時間加熱還流した。 室温 に冷却後、 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さを水中に加え、 酢酸ェチルにて抽 出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を 除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン _/酢酸 ェチル = 1ノ1) にて精製し、 2, 4—ジメチル— 1 , 3—チアゾ一ルー 5—カル ボン酸ェチル （9. 1 g) を得た。
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 1.36 (3Η, 1, J=7.2Hz), 2.68 (3Η, m), 2.69 (3Η, s), 4.32 (2H, q, J=7.2Hz)
参考例 2 84
2, 4—ジメチルー 1， 3—チアゾール—5—力ルボン酸ェチル （5. O g) の THF (50m l) 溶液を、 氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム （1. 1 g) の THF溶液 （1 50m l ) に滴下した。 室温にて 4時間攪拌後、 水 （1. lm 1 ) 、 1 5%水酸化ナトリウム水溶液 （1. 1m l ) 、 水 （3. 3m l ) を加え、 1 0分間攪拌した。 セライトろ過し、 メタノールにて洗浄した。 減圧下溶媒を除 去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェ チル = 1/2) にて精製し、 （2, 4_ジメチルー 1， 3—チアゾル— 5—ィル） メタノール （2. 0 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 2.31 (3Η, s), 2.62 (3H, s), 3.14(1H, br), 4.72 (2H, d, J=5.0Hz)
参考例 285
2, 4—ジメチル— 1, 3 _チアゾルー 5—ィル） メタノール （ 1. 0 g) を T HF (20ml ) に溶角 し、 活性二酸化マンガン （6. 0 g) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 活性二酸化マンガン （3. 0 g) を加え、 室温にて 1時間攪拌 した。 セライトろ過し、 メタノールにて洗浄した。 減圧下溶媒を除去し、 得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル Zメ夕ノ —ル= 1 0 1 0/1) にて精製し、 2， 4—ジメチル— 1, 3—チアゾ一ル— 5—カルバルデヒド （0. 32 g) を得た。
'H-NTMR (200MHz, CDC13) δ 2.70 (3Η, s), 2.73 (3Η, s), 10.13(1H, s)
参考例 286
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1—ベンゾァゼピン— 4— カルボン酸メチル （0. 70 g) を 1， 2—ジクロロェ夕ン （2 lm 1 ) に溶解 し、 2, 4—ジメチル— 1, 3—チアゾール— 5 _カルバルデヒド （0. 62 g) 、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （1. 5 g) を加え、 室温にて 36時間 攪拌した。 60°Cにて 1 2時間攪拌後、 室温に冷却し、 減圧下溶媒を除去した。 残さを水中に加えて、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 1 1) にて精製し、 7— [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (2， 4一ジメチルー 1, 3—チ ァゾールー 5—ィルメチル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4一力 ルボン酸メチル （0. 2 6 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) <5 0.93 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.37-1.44(2H, m), 1.54-
1.67 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.76 (2H, t, J=4.4Hz), 3.2 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.78-3.83 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.16(2H, m), 4.56 (2H, s), 6.93(1H, d, J=8.8Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.39-7.49 (3H, m)， 7.55 (1H, d, J-2.2Hz), 7.78 (1H, s)
参考例 2 8 7
7— [4— （2 _ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1一 （2, 4—ジメチル— 1， 3—チアゾ一ル— 5—ィルメチル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピ ン— 4—カルボン酸メチル（0. 2 5 g) を THF (5. 0 m 1 ) Zメタノール（ 2. 5m l ) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム （2. 5m l ) を加え、 室温にて 1 6時間攪拌した。 1規定塩酸にて PH 5とした後、 減圧下溶媒を半分に濃縮し た。 酢酸ェチル /THFにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウム にて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをへキサン Z酢酸ェチル （8 /1) にて洗浄し、 7— [4— （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1一 （2, 4—ジメチル— 1 , 3—チアゾールー 5—ィルメチル） _ 2， 3—ジヒドロ— 1 一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （1 9 0mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.32-1.46 (2H, m), 1.56-
1.68 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.64 (3H, s)， 2.78 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6Hz), 3.81 (2H, t, J=4.8Hz), 4.17(2H, t, J=4.8Hz), 4.59 (2H, s),
6.92-7.10 (3H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = l.8Hz), 7.89 (1H, s) IR(KBr) 2924, 1684, 1607, 1501, 1235, 1126, 968, 810cnf'
実施例 9 9 (化合物 9 9の製造）
7 - [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] ー 1一 （2， 4—ジメチル— 1， 3—チアゾール— 5—ィルメチル） _ 2, 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾァゼピ ン— 4—カルボン酸 （0. 1 9 g) を塩化メチレン （9. 5m l ) に溶解し、 D MF (二滴） を加えた後、 塩化チォニル （3 2 1 ) を加え、 室温にて 2時間攪 拌した溶液を、 4 _ [メチル （テ卜ラヒドロビラ二ルー 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （9 1mg) 、 トリェチルァミン （1. Om 1 ) の塩化メチレン溶液 （5. 6m l ) に氷冷下滴下し、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を水中に加え、 塩化 メチレンにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチルノエ夕ノール = 2 1) にて精製し、 へキサン Z酢酸ェチルにて再結晶 し、 7 _ [4— （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (2， 4—ジメチル — 1 , 3—チアゾール— 5—ィルメチル） — N— [4— [N—メチル—N— （テ トラヒドロピラン一4—ィル） ァミノ] メチルフエニル] — 2, 3—ジヒドロ一 1一ベンゾァゼピン一 4 _カルポキサミド （化合物 9 9) ( 1 3 5mg) を得た。 m. p. 125-128°C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3H, t, J=7.2Hz), 1.37-1.45 (2H, m), 1.57-
1.77(6H, m), 2.21 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.84 (2H, m), 3.28-3.44 (2H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.81 (2H, t, J=4.8Hz), 3.98-4.08 (2H, m), 4.16(2H, t, J=4.8Hz), 4.59 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=8.8Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (2H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.56 (8H, m)
IR(KBr) 3227, 2959, 1655, 1603, 1499, 1406, 1315, 1248, 1177, 820cm-' 元素分析 C42H52N404S - 0.5H20 Calcd. C, 70.26 ； , 7.80 ； H, 7.44 ： Found. C, 70.36 ； N, 7.47 ； H, 7.54
参考例 2 88
テトラゾール— 5—カルボン酸ェチル （9. 4 g) の THF (94m l ) 溶液 を、 氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム （2. 5 g) の THF溶液 （2 8 2m 1 ) に滴下した。 室温にて 3時間攪拌後、 水 （2. 5m l ) 、 1 5 %水酸化ナト リウム水溶液 （2. 5m l ) 、 水 （7. 5m l ) を加え、 1 0分間攪拌した。 セ ライトろ過し、 メタノールにて洗浄した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さを DMF ( 1 9 0m l ) に溶解し、 活性二酸化マンガン （3 7 g) を加え、 室温に て 1 6時間攪拌した。 セライトろ過し、 メタノールにて洗浄した。 減圧下溶媒を 除去し、 得られた残さをへキサンノ酢酸ェチル （= 1/1) にて洗浄し、 テトラ ゾール _ 5—カルバルデヒド （4. 6 g) を得た。
'H-MR( (200MHz, DMS0-d6) 6 10.10(1H, s)
参考例 2 8 9 7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1—ベ ンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （0. 7 0 g) を 1 , 2—ジクロロェ夕ン ( 14m l )ノ酢酸（7m l ) に溶解し、 テトラゾ一ルー 5—カルバルデヒド （0· 3 1 g) 、 トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム （1. 5 g) を加え、 40 にて 1 8時間攪拌後、 室温に冷却し、 減圧下溶媒を除去した。 得られた残さを水 中に加えて、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチルズエタノール = 1 5/ 1) にて精製し、 7— [4— (2 一ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (テトラゾールー 5 _ィルメチル） — 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸メチル （0. 6 7 g) を得 た。
Ή-ΝΜ (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.36-1.45 (2H, m), 1.55- 1.66 (2H, m), 2.74 (2H, m)， 3.33 (2H, m), 3.59 (2H, t, J=6.6Hz), 3.67 (3H, s),
3.83 (2H, t, J=4.6Hz), 4. 15 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=8.6Hz), 6.88 (2H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.37 (3H, m), 7.45 (1H, d, J=2.0Hz), 7.68 (1H, s) 参考例 2 9 0
7 - [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (テトラゾール— 5— ィルメチル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル (0. 6 7 g) を THF (6. 7m l ) /メタノール （6. 7m l ) に溶解し、 1 規定水酸化ナトリウム （6. 7m l ) を加え、 5 0°Cにて 4時間攪拌した。 1規 定塩酸にて pH 4とした後、 減圧下溶媒を半分に濃縮した。 酢酸ェチル ZTH Fにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下 溶媒を除去し、 得られた残さをへキサンノ酢酸ェチル （2 1) にて洗浄し、 Ί - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1一 （テトラゾール— 5—ィル メチル） — 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （0. 4 5 g) を得た。
Ή- MR (200MHz, DMS0-d6) δ 0.89 (3Η, t, J二 7.2Hz), 1.04-1.55 (4H, m), 2.72 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.46 (2H, t, J=6.6Hz), 3.72 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=4.6Hz),
4.91 (2H, s), 6.91-7.00 (3H, m), 7.43-7.71 (5H, m) 実施例 1 00 (化合物 1 00の製造）
7 - [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (テトラゾ一ル 5—ィ ルメチル） — 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4_カルボン酸 （0. 2 7 g) を THF (8. lm l ) に溶解し、 DMF (二滴） を加えた後、 塩化チォ ニル （5 1 1 ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した溶液を、 4— [メチル （テト ラヒドロビラニル一 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （145mg) 、 トリェ チルァミン （1. 62m l) の THF溶液 （8. lm l ) に氷冷下滴下し、 室温 にて 2時間攪拌した。 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩 水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた 残さをエタノールに溶解し、 酢酸ェチルを加え、 析出物をろ取し、 へキサン エ タノ一ルにて再結晶し、 7 _ [4— （2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 N— [4— [N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン— 4一ィル） アミノメチル] フ ェニル] — 1— (テトラゾール— 5 Γルメチル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベ ンゾァゼピン— 4—カルボキサミド （化合物 100) (42mg) を得た。
Ή-ΝΜ (200MHz, DMS0 - d6) δ 0.89 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.28-1.39 (2H, m), 1.47- 1.55 (2H, m), 1.55-1.92 (4H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 2.34 (3H, s)， 2.83 (2H, m), 3.24-3.45 (4H, m), 3.46 (2H, t, J=6.4Hz), 3.71 (2H, m), 3.86-3.99 (4H, m), 4.11 (2H, m), 4.81 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=8.8Hz)， 6.99 (2H, d, J-8.8Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz), 7.33-7.75 (7H, m), 9.89 (1H, s)
参考例 29 1
7 - [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1一 （テトラゾールー 5— ィルメチル） 一 2， 3—ジヒドロ _ 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル (1. 0 g) をァセトニトリル （100m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （0. 8 7 g) 、 ヨウ化メチル （0. 3 1m l ) を加え、 室温にて 4時間攪拌した。 減圧 下溶媒を半分に濃縮し、 水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて 洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さを へキサン 酢酸ェチル （=8 1) にて洗浄し、 7— [4— (2—ブトキシエト キシ） フエニル] 一 1 _ (1ーメチルテトラゾールー 5 _ィルメチル） —2， 3 —ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （0. 33 g) 、 7 - [4一 （2—ブトキシェ卜キシ） フエニル] — 1一 （2—メチルテトラゾールー 5—ィルメチル） — 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メ チル （0. 44 g) を得た。
'Η-丽 R (卜メチル体； 200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.30-1.44 (2H, m), 1.45-1.66 (2H, m), 2.59 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.81 (2H, t, J -4.8Hz), 3.95 (3H, s), 4.16 (2H, t, J =4.8Hz), 4.86 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=8.4Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.26-7.48 (3H, m), 7.57 (1H, d, J=2.2Hz), 7.78 (1H, s)
'H - NMR(2 -メチル体； 200MHz, CDC13) δ 0.93 (3H, t， J=7.2Hz), 1.22-1.44(2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 2.86 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6Hz),
3.77-3.83 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.15(2H, t, J=4.8Hz), 4.36 (23H, s), 4.75 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8.2Hz), 7.13(1H, d, J=8.8Hz), 7.39-7.54 (3H, m), 7.78 (1H, s)
参考例 2 9 2
7 - [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1 _ (1ーメチルテトラゾ ール— 5—ィルメチル） — 2， 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾァゼピン— 4—力ルポ ン酸メチル （0. 3 2 g) を THF (6. 4m l )Zメタノール （3. 2m l ) に 溶解し、 1規定水酸化ナトリウム （3. 2m l ) を加え、 室温にて 1 4時間攪拌 した。 1規定塩酸にて pH 4とした後、 減圧下溶媒を半分に濃縮した。 酢酸ェ チルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧 下溶媒を除去し、 得られた残さをへキサン/酢酸ェチル （5Z1) にて洗浄し、 7— [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1— ( 1—メチルテトラゾ一 ル— 5—ィルメチル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン 酸 （0. 2 5 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, DiMSO - d6) δ 0.89 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.27-1.41 (2H, m), 1.44- 1.57 (2H, m), 2.69 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.47 (2H, t, J=6.6Hz), 3.72 (2H, m),
4.03 (3H, s), 4.09 (2H, m), 4.96 (2H, s), 6.87-6.99 (3H, m), 7.43 (1H, d, J=8.8Hz), 7.53-7.63 (3H, m)， 7.71 (1H, s)
IR(KBr) 2957, 2932, 1667, 1609, 1505, 1435, 1273, 1244, 1119, 828, 797cm-' 実施例 1.0 1 (化合物 1 0 1の製造）
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (1ーメチルテトラゾ 一ルー 5—ィルメチル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン _ 4—カルボ ン酸 （2 3 0mg) を THF (6. 9m l ) に溶解し、 DMF (二滴） を加えた 後、 ォキサリルクロライド （6 3 1 ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した溶液を、 4— [メチル （テトラヒドロピラニルー 4—ィル） アミノメチル] ァニリン （1 2 Omg) 、 トリェチルァミン （1. 34m l ) の THF溶液 （6. 9m l ) に 氷冷下滴下し、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて 抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒 を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノ エタノール = 3 1) にて精製し、へキサン 酢酸ェチルにて再結晶し、 7— [4 ― (2—ブトキシエトキシ） フエニル] —N— [4- [N_メチル— N— （テト ラヒドロピラン一 4—ィル） アミノメチル] フエニル] — 1— ( 1—メチルテト ラゾール— 5—ィルメチル） 一 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4 _力 ルポキサミド （化合物 1 0 1) ( 1 1 4mg) を得た。
m. p. 132-135°C
Ή-NMR (200MHz, CDC ) δ 0.93 (3H, t, J=7.2Hz), 1.31-1.46(2H, m), 1.56- 1.81 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.54-2.73 (3H, m), 2.95 (2H, m), 3.30-3.42 (4H, m), 3.51-3.59 (2H, t， J=6.2Hz), 3.56 (2H, s), 3.78-3.84 (2H, m), 3.96-4.17(2H, m), 3.98 (3H, s)， 4.15 (2H, t, J =4.8Hz), 4.81 (2H, s), 6.96 (2H, d, J=8.4Hz), 6.98 (1H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.58 (7H, m), 7.70 (1H, s)
IR(KBr) 3294, 2932, 1659, 1607, 1516, 1501, 1406, 1360, 1244, 1138, 820cm'1 元素分析 C39H49N704 Calcd. C, 68.90 ； N, 14.42 ； H, 7.26 ： Found. C, 68.82 ； IS', 14.17 ； H, 7.08
参考例 2 9 3
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1一 （2—メチルテトラゾ 一ルー 5—ィルメチル） — 2, 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン一 4一カルボ ン酸メチル （0. 43 g) を THF (4. 3m l )/メタノール （4. 3m l ) に 溶解し、 1規定水酸化ナトリウム （4. 3m l ) を加え、 室温にて 1 4時間攪拌 した。 1規定塩酸にて pH 4とした後、 減圧下溶媒を半分に濃縮した。 酢酸ェ チルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧 下溶媒を除去し、 得られた残さをへキサン 酢酸ェチル （5Z 1) にて洗浄し、 7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1— (2—メチルテトラゾー ル— 5—ィルメチル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン 酸 （0. 3 7 g) を得た。
Ή-MR (200MHz, DMS0-d6) δ 0.89 (3Η, t, J-7.2Hz), 1.27-1.41 (2H, m), 1.43- 1.58 (2H, m), 2.76 (2H, m)， 3.33 (2H, m), 3.47 (2H, t, J=6.6Hz), 3.69-3.74 (2H, m)， 4.07-4. 12(2H, m), 4.37 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.97 (2H, d), 7.06 (1H, d, J=8.8Hz), 7.42-7.60 (4H, m), 7.70 (1H, s)
IR(KBr) 3034, 2934, 1672, 1607, 1501, 1404, 1246, 1190, 1132, 816cm-' 実施例 1 0 2 (化合物 1 0 2の製造）
7 - [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1一 （2—メチルテトラゾ ール— 5—ィルメチル） — 2， 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボ ン酸 （0. 34mg) を THF (1 0. 2m l ) に溶解し、 DMF (二滴） を加 えた後、 ォキサリルクロライド （9 3 x l ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した溶 液を、 4一 [メチル （テトラヒドロビラニル— 4—ィル） アミノメチル] ァニリ ン （1 7 7mg) 、 トリェチルァミン （1. 9 8m l ) の THF溶液 （1 0. 2 m l ) に氷冷下滴下し、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を水中に加え、 酢酸ェ チルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減 圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル Zエタノール = 3 1) にて精製し、 へキサン/酢酸ェチルにて再結晶し、 7— [4— （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — N— [4— [N—メチル—N - (テトラヒドロピラン一 4一ィル） アミノメチル] フエニル] — 1一 （2—メ チルテトラゾールー 5—ィルメチル） 一 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン —4一カルボキサミド （化合物 1 0 2) (1 9 3mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.32-1.45 (2H, m), 1.57- 1.76 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.95 (2H, m), 3.30-3.48 (4H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.57 (2H, s), 3.77-3.83 (2H, m)， 3.98-4.08 (2H, m), 4.10-4.18(2H, m), 4.37 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz)， 7.30 (2H, d, J=8.4Hz), 7.39-7, 56 (8H, m)
IR(KBr) 3312, 2930, 1644, 1607, 1503, 1406, 1360, 1242, 1140, 810cm"1 実施例 1 0 3 (化合物 1 0 3の製造）
1— (3—メトキシプロピル） 一 7— [4— （2—プロポキシエトキシ） フエ ニル] 一 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （2 5 Omg) の THF (1 Om l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 0 8 3m l ) 及び DMF (1滴） を加えて 1. 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残 渣を THF ( 1 5m l ) に溶解させ、 Ot:で 4一 [[N—メチル— N— (テトラヒ ドロピラン一 4 Tル） ァミノ] メチル] ァニリン （1 3 8mg) およびトリェ チルァミン （0. 48m l ) の THF (3m l ) 溶液に滴下した。 室温で 3時間 撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフ ィ一 （エタノール：酢酸ェチル 1 ： 4→1 ： 3→1 ： 2) で精製し、 さらに生じ た結晶を再結晶 （へキサン一酢酸ェチル） によって精製し、 黄色の結晶として 1 一 （3—メトキシプロピル） —N— [4— [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピ ラン— 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 7— [4— （2—プロボキシェ トキシ） フエニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一カル ボキサミド （化合物 1 0 3) (2 64mg) を得た。
m. p. 87-90 °C
Ή-N R (200MHz, CDC13) δ 0.94 (3H， t, J=7.5 Hz), 1.53-1.82 (6H, m), 1.90- 2.06 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.51-2.74 (1H, m), 2.86-2.97 (2H, m), 3.28-3.66 (15H, m), 3.81 (2H, t, J二 4.9 Hz), 3.98-4. 11 (2H, m), 4.16 (2H, t, J=4.9 Hz), 6.95 (1H, d, J =8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J-8.4 Hz), 7.38-7.57 (8H, m).
IR (KBr) 3233, 1638, 1607, 1516, 1501, 1314, 1246, 1186, 1117 cm一' 元素分析 C39H51N305 Calcd. C, 72.98 ； H, 8.01 ； , 6.55 ： Found. C, 72.65 ；
H, 7.98 ； N， 6.35.
実施例 1 04 (化合物 1 04の製造） 7 - [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (3—メトキシプロピ ル） — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （2 0 0 mg) の THF ( 1 0m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 0 64m 1 ) 及 び DMF ( 1滴） を加えて 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を T HF ( 1 5m l ) に溶解させ、 で 4— [[N—メチル— N— (テトラヒドロピ ラン— 4一ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （1 0 7mg) およびトリェチルァ ミン （0. 3 7m l ) の THF (5m l ) 溶液に滴下した。 室温で 1 8時間撹拌 した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタ ノール：酢酸ェチル 1 ： 3) で精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （へキサン一 酢酸ェチル） によって精製し、 黄色の結晶として 7 _ [4— （2—ブトキシエト キシ） フエニル] — 1— (3—メトキシプロピル） 一 N— [4- [[N—メチルー N- (テトラヒドロピラン一 4 _ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2， 3— ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4 _カルボキサミド （化合物 1 04) (2 64. 2mg) を得た。
m. p. 87-90 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.32-1.46 (2H, m), 1.50- 1.82 (6H, m), 1.89-2.03 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.72 (1H, m), 2.84-2.96 (2H, m), 3.28-3.61 (15H, m), 3.80 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.98-4.09 (2H, m), 4.16 (2H, t, J-4.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J-8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J二 8.4 Hz), 7.36-7.57 (8H, m).
IR (KBr) 3334, 1640, 1609, 1516, 1503, 1314, 1244, 1184, 1119 cm—1 元素分析 C40H53N305 - 0.5H20 Calcd. C, 72.26 ； H, 8.18 ； N, 6.32 ： Found. C, 72.51 ； H, 7.93 ； N, 6.10.
実施例 1 0 5 (化合物 1 0 5の製造）
1 - (3—エトキシプロピル） — 7— [4— (2—プロポキシエトキシ） フエ ニル] — 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （2 5 Omg) の THF (1 Om l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 0 8 0m l ) 及び DMF (1滴） を加えて 1. 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残 渣を THF (20m l ) に溶解させ、 0°Cで 4— [[N—メチルー N— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （1 33mg) およびトリエ チルァミン （0. 46m l ) の THF (3m l) 溶液に滴下した。 室温で 2. 5 時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー (エタノール：酢酸ェチル 1 ： 9→1 ： 3) で精製し、 さらに生じた結晶を再結 晶 （へキサン一酢酸ェチル） によって精製し、 黄色の結晶として 1— (3—エト キシプロピル） 一 N— [4— [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4ーィ ル） ァミノ] メチル] フエニル] —Ί一 [4— (2—プロポキシエトキシ） フエ 二ル]— 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン _ 4—カルボキサミド（ィ匕 合物 105) (242mg) を得た。
m. p. 99-101 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.23 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.53-1.82 (6H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.53-2.73 (1H, m), 2.87-2.96 (2H, m), 3.30-3.60 (14H, m), 3.81 (2H, t， J=5.0 Hz), 3.98-4.10 (2H, m), 4.17 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.95-7.00 (3H, m), 7.30 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.36-7.58 (8H, m).
IR (KBr) 3305, 〗640, 1607, 1501, 1406, 1314, 1244, 1123 cm—1
元素分析 C4。H53N305 · 0.25H20 Calcd. C, 72.75 ； H, 8.17 ； N, 6.36 ： Found. C， 72.81 ； H, 8.08 ； N, 6.27.
実施例 1 06 (化合物 106の製造）
7— [4— （2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1— (3—エトキシプロピ ル） — 2， 3—ジヒドロー 1H_ 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （250 mg) の THF (1 0m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （0. 078m 1 ) 及 び DMF (1滴） を加えて 1. 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣 を THF (20m l ) に溶解させ、 0°Cで 4一 [[N—メチル _N_ (テトラヒド 口ピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （1 28mg) および卜リエチ ルァミン （0. 44m l ) の THF (3m l ) 溶液に滴下した。 室温で 64時間 撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムク口マトグラフィー（ェ 夕ノール：酢酸ェチル 1 ： 4) で精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （へキサン 一酢酸ェチル） によって精製し、 黄色の結晶として 7— [4— (2—ブトキシェ トキシ） フエニル] — 1一 （3—エトキシプロピル） — N— [4— [[N—メチル — N— （テトラヒドロピラン一4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3 ージヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一カルボキサミド （化合物 1 0 6) (2 24mg) を得た。
m. p. 95-97 °C
Ή-N R (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.24 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.30-1.48 (2H, m), 1.52-1.84 (6H, m), 1.90-2.06 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.52-2.75 (1H, m), 2.86-2.97 (2H, m), 3.30-3.60 (14H, m), 3.80 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.98-4.09 (2H, m), 4.16 (2H, t, J=4.9 Hz), 6.94-7.03 (3H, m), 7.30 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.36-7.57 (8H, rn).
IR (KBr) 3323, 1638, 1607, 1516, 1501, 1406, 1314, 1244, 1123 cm:1 元素分析 C4IH55N305 Calcd. C, 73.51 ； H, 8.28 ； N, 6.27 ： Found. C, 73.60 ； H, 8.16 ； N, 6.23.
実施例 1 0 7 (化合物 1 0 7の製造）
7 - [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1一 [(2—メチルー 1 , 3 —ジォキソラン一 2—^ Γル） メチル] — 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァ ゼピン—4—カルボン酸 （3 0 0mg) の THF (1 0m l ) 溶液に、 室温で塩 化チォニル （0. 0 6 8m l ) 及び DMF ( 1滴） を加えて 1時間撹拌した。 反 応混合物を 0°Cで 4一 [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァ ミノ] メチル] ァニリン （1 5 lmg) およびトリェチルァミン （0. 7m l ) の THF (3m l ) 溶液に滴下した。 室温で 2 0時間撹拌した後、 水を加え酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール：酢酸ェチル 1 ： 1 9→ 1 ： 1 0) で分離精製し、 さらに生じた結晶を再結晶 （酢酸ェチルージィ ソプロピルエーテル） によって精製し、 黄色の結晶として 7— [4 - (2—ブト キシエトキシ） フエニル] 一 1一 [(2—メチルー 1， 3—ジォキソラン一 2—ィ ル） メチル] 一 N_ [4— [[N—メチル _N— (テトラヒドロピラン一4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一カルボキサミド （化合物 107) (144mg) を得た。
m. p. 123 - 126で
Ή-N R (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.31-1.47 (5H, m), 1.51-
1.83 (6H, m)， 2.21 (3H, s), 2.54-2.73 (1H, m), 2.86-2.97 (2H, m), 3.28-3.60
(10H, m), 3.80 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.93-4.09 (6H, m)， 4.16 (2H, t, J=5.0 Hz),
6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.32 (3H, m), 7.39-7.50 (8H, m).
IR (KBr) 3245, 1645, 1607, 1516, 1499, 1406, 1316, 1244, 1175, 1140, 1046 cm"1
元素分析 C41H53N306 · 0.25H20 Calcd. C, 71.54 ； H, 7.83 ； N, 6.10 ： Found. C, 71.49 ； H, 7.96 ； N, 6.03.
実施例 108 (化合物 1 08の製造）
7 - [4 - ( 2 _ブトキシエトキシ） フエニル] — 1一 [(2—メチル— 1， 3 —ジォキソラン一 2 _ィル） メチル] 一 N— [4— [[N—メチル一 N— (テトラ ヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボキサミド （1 0 Omg)、 塩化セリウム · 7 水和物（30 Omg)、 ヨウ化ナトリウム （19mg) のァセトニトリル（5m l ) 混合物を、 60 で 5日間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残 渣をカラムクロマトグラフィー （エタノール：酢酸ェチル 1 ： 3) で分離精製し、 黄色の結晶として 7— [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (2— ォキソプロピル） 一 N— [4- [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一 ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2， 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンゾァゼ ピン一 4—カルボキサミド （化合物 108) (52mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J-7.3 Hz), 1.32-1.47 (2H, m), 1.53- 2.05 (6H, m), 2.26 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.29-3.47 (4H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.74-3.86 (4H, m), 4.01-4.21 (6H, m), 6.54 (1H, d, 8.0 Hz), 6.98 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.26-7.67 (10H, m). IR (KBr) 3302, 1728, 1651, 1607, 1518, 1501, 1244, 914 cm—1 実施例 1 0 9 (化合物 1 0 9の製造）
7 - [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1—プロピル— N— [4— [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエ二 リレ] 一 2， 3—ジヒドロ _ 1 H— 1 _ベンゾァゼピン一 4一カルボキサミド （1 6. 4 g) の酢酸ェチル （ 1 5 0 0m l ) 溶液に、 室温で 4 N塩酸一酢酸ェチル (2 5m l ) を加え、 1時間撹拌した。 析出している結晶をろ過によって集めた 後、 再結晶 （2—プロパノール） によって精製し、 淡黄色の結晶として 7 _ [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1一プロピル— N— [4— [[N—メチ ルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 2， 3—ジヒドロ— 1 H_ 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボキサミド ·二塩酸塩 （化 合物 1 0 9) (8. 6 1 g) を得た。
'Η-匪 R (200MHz, DMS0-d6) δ 0.88 (3Η, t, J=7.1 Hz), 0.94 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.22-2.18 (10H, m), 2.57 (3H, s), 2.78-2.90 (2H, m), 3.21-3.41 (7H, m), 3.46 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.68—3.73 (2H, m), 3.91-4.15 (5H, m), 4.35-4.60 (1H, m), 6.97-7.02 (3H, m), 7.42-7.58 (6H, m), 7.65 (1H, s), 7.81 (2H, d, J =8.4 Hz), 10.03 (1H, s), 10.45-10.59 (1H, m).
IR (KBr) 3248, 1663, 1609, 1521, 1501, 1464, 1312, 1248, 1180, 1121, 831 cm一1 元素分析 C39H53N304C12 Calcd. C, 67.04 ； H, 7.65 ； N, 6.01 ： Found. C, 67.10 ； H, 7.51 ； , 6.14.
実施例 1 1 0 (化合物 1 1 0の製造）
7 - [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1一プロピル— N— [4— [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエ二 ル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4一カルボキサミド （2. 0 g) のエタノール （1 5 0m l ) 溶液に、 室温でフマル酸 （3 7 1mg) を加 え、 0. 5時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 残渣に酢酸ェチルを加え析出した結晶 をろ過によって集めた。 再結晶 （2—プロパノール） によって精製し、 黄色の結 曰
曰曰として 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1—プロピル— N
[4— [[N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボキサミ ド ·フマル酸塩 （化合物 1 1 0) (1. 8 6 g) を得た。
m. p. 159-16TC
Ή-NMR (200MHz, CDC13 δ 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.51-1.86 (8H, m), 2.24 (3H, s), 2.61-2.79 (1H, m),
2.86-2.95 (2H, m), 3.24-3.43 (6H, m), 3.55 (2H, t, J-6.4 Hz), 3.62 (2H, s),
3.81 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.98-4.09 (2H, m), 4. 16 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.90 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.57 (12H, m).
IR (KBr) 3365, 1653, 1609, 1520, 1501, 1316, 1246, 1177 cnT'
元素分析 C43H55N30s Calcd. C， 69.61 ； H, 7.47 ； N, 5.66 ： Found. C, 69.51 ； H, 7.46 ； N, 5.88.
参考例 2 94
7—ブロモー 2， 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 メチル （0. 8 0 g)、 3—メトキシプロピオンアルデヒド （1. 2 5 g) の 1 , 2—ジクロロェタン （1 0m l ) 溶液に、 室温で水素化トリァセトキシホウ素ナ トリウム （1. 8 1 g) を加え 24時間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 3→ 1 ： 2) で分離精製し、 黄色の油状物として 7—ブロモ _ 1一 （3—メトキシプ 口ピル） — 2, 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチ ル （9 3 5mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 1.83-1.96 (2Η, m), 2.79 (2H, t, J=4.0 Hz), 3.22 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.34 (3H, s), 3.37-3.45 (4H, m), 3.80 (3H, s)， 6.75 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.57 (1H, s).
IR (neat) 1699, 1626, 1588, 1539, 1495, 1435, 1256, 1177, 1117, 1086 cm—' 参考例 2 9 5
アルゴン雰囲気下、 7—プロモー 1一 （3—メトキシプロピル） — 2， 3 _ジ ヒドロ— 1H— 1一ベンゾァゼピン _ 4—カルボン酸メチル（45 Omg)、 4— (2—プロポキシエトキシ） フエニルホウ酸（3 1 3mg)及び炭酸カリウム（3 5 lmg) のトルエン一エタノール—水 （1 5— 1. 5 - 1. 5m l ) 混合物を 室温で 1時間撹拌した。 反応系にテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (7 3mg) を加え、 2 0時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 4→ 1 ： 2) で分離精製し、 黄色の油状物として 1一 （3—メトキシプロピル） 一 7 - [4— (2—プロポキシエトキシ） フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H— 1 —ベンゾァゼピン—4—カルボン酸メチル （3 7 6mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) <5 0.94 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.73 (2H, m), 1.86— 2.03 (2H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.42-3.55 (6H, m), 3.81 (3H, s), 3.83 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.9 Hz), 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.38-7.51 (4H, m), 7.76 (1H, s). IR (neat) 1699, 1607, 1505, 1456, 1435, 1244, 1181, 1119cm-'
参考例 2 96
1— (3—メトキシプロピル） 一 7— [4— (2—プロポキシエトキシ） フエ ニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4 _カルボン酸メチル (3 7 6mg) の THF—メタノール （5— 1 0m l ) 混合溶液に、 室温で 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 （3. Om l ) を加え、 5 0でで 24時間撹拌した。 減 圧下濃縮後、 pHが 3〜 4になるまで 1 N塩酸を加え酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 生じ た結晶をろ過によって集めた。 結晶をジィソプロピルエーテル及びへキサンで洗 浄し、 黄色の結晶として 1— (3—メトキシプロピル） — 7— [4— (2—プロ ポキシエトキシ） フエニル] _ 2， 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （346mg) を得た。
m. p. 〗14-115 °C
Ή- MR (200MHz, CDC13) δ 0.94 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.73 (2H, m), 1.88- 2.04 (2H, m), 2.78-2.89 (2H, m)， 3.24-3.35 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.43-3.55 (6H, m), 3.81 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.17 (2H, t, J=5.0 Hz), ,6.94 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.53 (4H, m), 7.88 (1H, s). IR (KBr) 1671, 1607, 1501, 1273, 1252, 1186, 1115 cm"1
元素分析 C26H33N05 Calcd. C, 71.05 ； H, 7.57 ； N, 3.19 ： Found. C, 70.78 ；
H, 7.38 ； N, 3.01.
参考例 2 9 7
アルゴン雰囲気下、 7—プロモー 1一 （3—メトキシプロピル） — 2, 3—ジ ヒドロ _ 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （4 7 8. 2mg)、 4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニルホウ酸 （3 54mg) 及び炭酸カリウム (3 7 3mg) のトルエン—エタノール—水 （1 5— 1. 5— 1. 5 m 1 ) 混合 物を室温で 1時間撹拌した。 反応系にテトラキストリフエニルホスフィンパラジ ゥム （7 8mg) を加え、 1 6時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 4 →1 ： 3—1 ： 2) で分離精製し、 黄色の油状物として目的物 （3 6 2mg) を 得た。
'Η-丽 R (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.30-1.49 (2H, m), 1.53-
I.69 (2H, m), 1.87-2.03 (2H, m), 2.78-2.86 (2H, m), 3.28 (2H, t, J=4.8 Hz), 3, 36 (3H, s), 3.42-3.50 (4H, m), 3.55 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.78-3.83 (5H, m), 4.16 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.90-7.00 (3H, m), 7.38-7.51 (4H, m), 7.76 (1H, s). IR (neat) 1699, 1622, 1607, 1505, 1456, 1435, 1246, 1182, 1119, 818 cm"1 参考例 2 98
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (3—メトキシプロピ ル） - 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル（3 6 2. 3mg) の THF—メタノール （5— 1 Om l ) 混合溶液に、 室温で 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 （2. 8m l ) を加え、 5 0°Cで 1 5時間撹拌した。 減 圧下濃縮後、 pHが 3〜4になるまで 1 N塩酸を加え酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 生じ た結晶をろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエーテル及びへキサンで洗 浄し、 黄色の結晶として 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1一 (3—メトキシプロピル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4 一力ルボン酸 （283mg) を得た。
m. p. 99-101 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.29—1,48 (2H, m)， 1.53- 1.70 (2H, m), 1.88-2.04 (2H, m), 2.80-2.89 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.43-3.49 (4H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.16 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.94 (1H, d, J-8.6 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.40-7.53 (4H, m), 7.88 (1H, s).
IR (KBr) 167】， 1607, 1501, 1269, 1246, 1184, 1115 cm"1
元素分析 C27H35N05 Calcd. C, 71.50 ； H, 7.78 ； N, 3.09 ： Found. C, 71.31 ； H, 7.75 ； N， 2.99.
参考例 299
7 - [4 - (2—プロポキシエトキシ） フエニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1H 一 1一ベンゾァゼピン一 4 _カルボン酸メチル（40 Omg)、 3ーェ卜キシプロ ピオンアルデヒド （0. 53 g) の 1， 2—ジクロロェタン （10m l ) 溶液に、 室温で水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （0. 66 g) を加え、 20時間 撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 4→1 ： 3) で分離精製し、 黄色の油 状物として 1— (3—エトキシプロピル） — 7— [4- (2—プロボキシェトキ シ） フエニル] —2， 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン—4—カルポン 酸メチル （475mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1. 3 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.52-1.72 (2H, m), 1.88-2.03 (2H, m), 2.80-2.84 (2H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 3.43-3.55 (8H, m)., 3.79-3.84 (5H, m), 4.16 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40 (1H， dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (1H, d, 1=2.2 Hz), 7.76 (1H, s).
参考例 300
1一 （3—エトキシプロピル） 一 7— [4 - (2—プロポキシエトキシ） フエ ニル] —2, 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル (4 7 5mg) の THF_メタノール （5— 1 0m l ) 混合溶液に、 室温で 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 （3. 0m l ) を加え、 5 0 で 6 2時間撹拌した。 減 圧下濃縮後、 1 N塩酸 （3. 0m l ) を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 生じた結晶を ろ過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエーテル及びへキサンで洗浄し、 黄 色の結晶として 1— (3—エトキシプロピル） — 7— [4一 （2—プロボキシェ トキシ） フエニル] — 2， 3—ジヒドロー 1 H_ 1—ベンゾァゼピン一 4 _カル ボン酸 （3 9 Omg) を得た。
m. p. 98-100 。C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 0.95 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J-7.2 Hz), 1.53-1.74 (2H, m), 1.89-2.04 (2H, m), 2.79-2.89 (2H, m), 3.26-3.35 (2H, m), 3.44-3.55 (8H, m), 3.81 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.17 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.39-7.52 (4H, m), 7.87 (1H, s). IR (KBr) 1669, 1607, 1501, 1275, 1248, 1184, 1125 cm"1
元素分析 C„H35N05 Calcd. C, 71.50 ； H, 7.78 ； N, 3.09 ： Found. C, 71.23 ；
H, 7.84 ； N, 3.16.
参考例 3 0 1
7 - [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル（40 Omg), 3—エトキシプロピ オンアルデヒド （0. 52 g) の 1 , 2—ジクロロェ夕ン （1 0m l ) 溶液に、 室温で水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （0. 64 g) を加え、 2 0時間 撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトダラ フィ一 （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 4→ 1 ： 3) で分離精製し、 黄色の油状物と して 7— [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (3—エトキシプロ ピル） 一 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル (45 2mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1. 3 (3H, t, J = 7.】 Hz),
I.28-1.68 (4H, m), 1.89-2.06 (2H, m), 2.78-2.87 (2H, m), 3.27-3.31 (2H, m), 3.43-3.59 (8H, m), 3.78-3.83 (5H, m), 4.16 (2H, t, 1=4.9 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.98 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.37-7.52 (4H, m), 7.76 (1H, s).
IR (neat) 1699, 1622, 1609, 1501, 1454, 1435, 1373, 1354, 1246, 1181, 1125, 818 cm"1
参考例 302
7 - [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1 _ (3—エトキシプロピ ル）— 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン—4—カルボン酸メチル（4 52mg) の THF—メタノール （5— 10m I ) 混合溶液に、 室温で 1 N水酸 化ナトリウム水溶液 （3. 0m l ) を加え、 5 (TCで 40時間撹拌した。 減圧下 濃縮後、 1 N塩酸 （3. 0m l ) を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 生じた結晶をろ過 によって集めた。 結晶をへキサンで洗浄し、 黄色の結晶として 7— [4- (2— ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (3—エトキシプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ— 1H— 1—ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （340mg) を得た。
m. p. 76-78 °C
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.30-1.47 (2H, m), 1.53—1, 68 (2H, m), 1.88-2.04 (2H, m), 2.79-2.88 (2H, m), 3.26-3.37 (2H, m), 3.44-3.59 (8H, m), 3.81 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.9 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40-7.54 (4H, m), 7.88 (1H, s).
IR (KBr) 1667, 1607, 1501, 1271, 1248, 1184, 1125 cm—1
元素分析 C2SH37N05 Calcd. C, 71.92 ； H, 7.98 ； , 3.00 ： Found. C, 71.89 ；
H, 8.08 ； N, 2.68.
参考例 303
酸素雰囲気下、 塩化パラジウム （96 mg)、 塩化第一銅 （2 1 8mg) の DM F—水 （7— lm l ) 混合物を 60°Cで 1 8時間撹拌した。 反応系に 7—ブロモ 一 1一 （2—プロぺニル） —2， 3—ジヒドロー 1 H— 1 _ベンゾァゼピン— 4 一力ルボン酸メチル （500mg) の DMF—水 （7— lm l) 溶液を加え、 6 0°Cで 7時間撹拌した。 反応系に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣 をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 4→1 ： 2) で分離精 製し、 黄色の結晶として 7—ブロモ— 1— (2—ォキソプロピル） — 2, 3—ジ ヒドロ— 1 H_ 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （3 1 lmg) を得 た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 2.21 (3Η, s), 2.82 (2H, t, J=4.6 Hz), 3.30 (2H, t, J=4.6 Hz), 3.81 (3H, s), 4.08 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.46 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.59 (1H, s).
参考例 3 04
7—フ'ロモ— 1一 （2—ォキソプロピル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1 _ベ ンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （1. 2 9 g)、 エチレングリコール （2. 3 g) 及び p—トルエンスルホン酸 ·一水和物 （3 6mg) のトルエン （1 0m 1 ) 溶液を、 3日間水を除去しながら加熱還流した。 室温まで冷却後、 重曹水を アルカリ性になるまで加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラムクロマトグラフ ィ一 （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 4) で分離精製し、 黄色の結晶として 7—プロ モ— 1— [(2—メチルー 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル） メチル] _ 2， 3 —ジヒドロ _ 1 H— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （9 9 2mg) を得た。
m. p. 96-99°C
Ή-NMR (200MHz, CDC ) δ 1.57 (3H, s), 2.78-2.83 (2H, m), 3.34-3.39 (2H, m), 3.43 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.88-3.99 (4H, m), 7.13 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.58 (1H, s).
IR (KBr) 1703, 1626, 1495, 1435, 1258, 1217, 1179, 1086, 1047 cm"1 元素分析 C17H20N04Br Calcd. C, 53.42 ； H, 5.27 ； N, 3.66 ： Found. C, 53.34 ； H, 5.50 ； N, 3.64.
参考例 3 0 5
アルゴン雰囲気下、 7—プロモー 1— [(2—メチル— 1, 3—ジォキソラン— 2—ィル） メチル] — 2， 3—ジヒドロー： L H— 1—ベンゾァゼピン—4—カル ボン酸メチル （9 60mg)、 4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニルホウ酸 （0. 6 6 g) および炭酸カリウム （0. 6 9 g) のトルエン—エタノール一水 （2 5 - 2. 5 - 2. 5m l ) 混合液を室温で 1時間撹拌した。 反応系に、 テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム （1 44mg) を加え、 8時間加熱還流した 室温まで冷却後、 酢酸ェチルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮 後、残渣をカラムクロマトグラフィ一で分離精製し、黄色の油状物として 7— [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエ二ル]— 1一 [(2—メチル— 1， 3—ジォキソ ラン一 2—ィル） メチル] — 7— [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル （7 9 6 mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.4 Hz), 1.31-1.47 (5H, m), 1.52- 1.67 (2H, m), 1.78—1.86 (2H, m), 3.41-3.45 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.78-3.83 (5H, m), 3.97 (4H, s), 4.16 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.30 (1H, m)， 7.39-7.51 (4H, m), 7.77 (1H, s). IR (neat) 1699, 1609, 1505, 1495, 1435, 1242, 1181, 1127, 1047 cm—1 参考例 3 0 6
7— [4— （2—ブトキシエトキシ） フエ二ル]— 1— [(2 _メチル一 1 , 3— ジォキソラン— 2—ィル） メチル] — 7— [4— （2—プロポキシエトキシ） フ ェニル] _ 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1 _ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチ ル （7 9 5. 7m g) の THF_メタノール （5 _ 5m l ) 混合溶液に、 室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （3. 2m l ) を加え、 5 0°Cで 1 6時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 1 N塩酸 （4m l ) を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 生じた結晶をろ 過によって集めた。 結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 黄色の結晶として 7 _ [4— （2—ブトキシエトキシ） フエ二リレ]— 1— [(2—メチルー 1， 3—ジ ォキソラン一 2—ィル） メチル] 一 7— [4— (2—プロポキシエトキシ） フエ ニル] 一 2， 3—ジヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （6 6 4mg) を得た。
m. p. 127- 129。C Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.30-1.49 (5H, m), 1.52- 1, 68 (2H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.41-3.49 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.91-4.01 (4H, m), 4.17 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.98 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.41-7.53 (4H, m), 7.89 (1H, s).
IR (KBr) 1665, 1611, 1503, 1427, 1246, 1184, 1046 cm"1
元素分析 C.2SH35N06 Calcd. C, 69.83 ； H, 7.33 ； N, 2.91 ： Found. C， 69.78 ；
H, 7.39 ； N, 2.81.
参考例 307
7—ブロモ一2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 1—ベンゾァゼピン一 5 一オン （5. 0 g)、 プロピオンアルデヒド （15m 1 ) 及び酢酸 （4. 7m l ) の 1, 2—ジクロロエタン （250m l ) 溶液に、 室温で水素化トリァセトキシ ホウ素ナトリウム （22. 0 g) を加え、 6時間撹拌した。 反応系に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン 1 ： 4) で分離精製し、 黄色の油状物として 7—ブロモ— 1 _プロピル -2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H_ 1—ベンゾァゼピン _ 5—オン （5. 89 g) を得た。
Ή-ΝΜ (200MHz, CDC13) δ 1.00 (3Η, t, J-7.4 Hz), 1.58—1.81 (2H, m), 2.18- 2.33 (2H, m), 2.75 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.26 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.38 (2H, t, J=7.7 Hz), 6.76 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J=9.0, 2.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=2.6 Hz).
IR (neat) 1667, 1590, 1487, 1443, 1412, 1381, 1366, 1337, 1296, 1281, 1252, 1223, 1206, 1161, 1136, 1117, 808 cm
参考例 308
アルゴン雰囲気下、 7—プロモー 1—プロピル— 2， 3， 4， 5—テトラヒド 口— 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 5—オン （5. 89 g)、 4— (2—ブトキシェ トキシ） フエニルホウ酸 （5. 45 g) 及び炭酸カリウム （5. 74 g) のトル ェン—エタノール一水 （200— 20— 20m l) 混合物を、 室温で 1時間撹拌 した。 反応系にテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0. 72 g) を 加え、 3時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 9→1 ： 4) で分離精製し、 黄色の油状物として 7— [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1一プロ ピル一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1一ベンゾァゼピン一 5—オンを (7. 15 g) を得た。
'Η-蘭 R (200MHz, CDC13) (5 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.02 (3H, t, J-7.5 Hz), 1.29-1.47 (2H, m), 1.52-1.84 (4H, m), 2.18-2.35 (2H, m), 2.80 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.31 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.44 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.55 (2H, t, J-6.8 Hz), 3.80 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.15 (2H, t, J=4.9 Hz), 6.92-6.98 (3H, m), 7, 46- 7.54 (3H, m), 7.96 (1H, d, J=2.6 Hz).
参考例 309
アルゴン雰囲気下、 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1ープ 口ピル一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1—ベンゾァゼピン— 5—オン (50 Omg) の THF (1 5m l ) 溶液に、 ― 78 °Cでリチウムビス （トリメ チルシリル） アミド （1. OMへキサン溶液、 3. 8m l ) を滴下した。 一 78 °C で 2時間撹拌した後、 減圧下アルゴンを除き二酸化炭素に置換した。 反応混合物 をアセトン—ドライアイスバスから外し、 室温で 2時間撹拌した。 反応系に水及 び酢酸ェチルを加えた後、 0 で 1 N塩酸を pHが 6になるまでゆっくりと加え た。 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下ロータリーエバポレーターで濃縮し、 黄色の油状物 （98 1 mg) を得た。
上記油状物 （980. 9mg) のエタノール （20m l ) 溶液に 0°Cで水素化 ホウ素ナトリウム （0. 48 g) を加え、 窒素雰囲気下で室温で 2時間撹拌した。 減圧下エタノールを留去した後、 水及び酢酸ェチルを加えた。 0 で1 ^^塩酸を pHが 6になるまでゆっくりと滴下した。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗 浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下ロータリ一エバポレーターで濃縮後、 残渣を （769mg) の 1， 2—ジメトキシェタン （20m l ) 溶液に、 室温で 濃塩酸 （1. 5m l ) を加え、 1時間加熱還流した。 室温まで冷却し、 水、 酢酸 ェチルを加えた。 0°Cで 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を pHが 4になるまで滴下 した。 酢酸ェチルで抽出後、 有機層に水を加え、 さらに 1 N水酸化ナトリウム水 溶液を pHが 6になるまで加えた。 分液し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残澄をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル：へキサン 1 ： 2→1 ： 1) で分離精製し、 黄色の結晶 として 7— [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1一プロピル— 2, 3 ージヒドロ— 1H— 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （374 mg) を得た。 Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 0.96-1.02 (6H, m), 1.34-1.45 (2H, m), 1.54-1.80 (4H, m), 2.84 (2H, m), 3.28-3.35 (4H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.80 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.16 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.98 (2H, t， J=8.8 Hz), 7.39-7.52 (4H, m), 7.88 (1H, s).
参考例 3 10
7 - [4— (2_ブトキシエトキシ） フエニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H— 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルポン酸メチル （1. O g, 2. 53ミリモル） 及 びプロピオンアルデヒド （lm】， 1 3. 86ミリモル） の 1, 2—ジクロロェ タン （30m l ) 溶液に、 室温で水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （1. 9 g, 8. 96ミリモル） を加え、 24時間撹拌した。 反応系に 1 N水酸化ナト リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣を THF (50m l ), メ 夕ノール （5 Om 1) に溶解させ、 1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。 1時 間加熱還流した後、 減圧下濃縮した。 残渣に 1 N塩酸を加えた後、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、生じた結晶をろ過によって集め、黄色の結晶として 7— [4一 (2 —ブトキシエトキシ） フエニル] — 1一プロピル— 2， 3—ジヒドロ— 1H— 1 —ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （0. 895 g) を得た。
m. p. 145-146 °C
'Η-刚 R (200MHz, CDC13) δ 0.96-1.02 (6H, m), 1.34-1.45 (2H, m), 1.54-1.80 (4H, m), 2.84 (2H, m), 3.28-3.35 (4H, m)， 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.80 (2H, t, J-5.0 Hz), 4.16 (2H, t, J-5.0 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.98 (2H, t, J=8.8
Hz), 7.39-7.52 (4H, m), 7.88 (1H, s),
IR (KBr) 2975, 2925, 2870, 1670, 1605, 1500 cm"1
元素分析 C26H33N04 Calcd. C, 73.73 ； H, 7.85 ； N, 3.3〗 ： Found. C, 73.68 ； H, 8.11 ； , 3.23.
参考例 31 1
4—モルホリノフエニルホウ酸 (237mg) と 7—ブロモ— 1—プロピル— N— [4— [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メ チル] フエニル] —2， 3—ジヒドロ— 1—ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸ァ ミド （391 mg) を水：エタノール： トルエン （1 : 1 : 10、 v/v、 18. Oml) に溶解させ、 炭酸カリウム （253mg) を加えた。 この混合物をアルゴン雰囲 気下、室温で 30分間撹拌し、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（3 5mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 10時間加熱還流をした。 反応混合物を酢 酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル—酢酸ェチル：エタノール = 10 ： 1) で精製し、 さら に酢酸ェチルーイジソプロピルエーテル—へキサンから再結晶を行うことにより
N— [4— [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メ チル] フエニル] 一 7— (4—モルホリノフエニル） — 1一プロピル一 2, 3— ジヒドロー 1一ベンズァゼピン一 4一カルボキサミド （222mg) を黄色結晶 として得た。
m 114-118 °C.
Ή NMR (200MHz, CDC13) d 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.64-1.81 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.70 (1H, m), 2.92 (2H, t, 4.8 Hz), 3.20 (4H, t, J-4.8 Hz), 3.28-3.43 (6H, m), 3.57 (2H, s), 3.89 (4H, t, J=4.8 Hz), 4.01-4.07 (2H， m),
6.90 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz),
7.39-7.56 (8H, m).
IR (KBr) 2955, 1649, 1605, 1512, 1503, 1451, 1406, 1312, 1233, 1175, 1119, 928, 812, 733 cnf1. Anal. Calcd. for C37H4r)N403 (1.1H20)： C, 72.31； H, 7.90; N, 9.12. Found: C, 72.09; H, 7.66; N, 8.87.
参考例 3 1 2
1 - (2—メトキシベンジル） —7— （4—プロポキシフエニル） —2, 3 - ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン一 4一力ルボン酸 （340mg) のテトラヒドロ フラン （1 0m l ) 溶液に DMFを一滴加えた。 次いで 0 °Cで塩化チォニル （2 67mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌した。 減圧下で 溶媒と過剰の塩化チォニルを留去した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（3 Om l ) に懸濁させ、 4— [[N—メチルー N— (テトラヒドロピラン— 4—ィル） ァミノ] メチル] ァニリン （1 97mg)、 トリェチルァミン （906mg) のテ トラヒドロフラン （10m l ) 溶液に 0 において加えた。 室温で、 窒素雰囲気 下において 1時間撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗い硫酸マグネシゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し （メタノール：酢酸ェ チル = 1 : 8)、 へキサン—酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 1一 （2 —メトキシベンジル） 一N— [4 - [[N—メチル— N— （テトラヒドロピラン一 4_ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 7— （4—プロポキシフエニル） — 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン _ 4 _カルボキサミド （337mg) を得た。 醫 R (200MHz, CDC13) δ 1.05 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.60-1.88 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.64 (br, 1H), 2.90 (br, 2H), 3.32-3.45 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.92-4.08 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.92-6.97 (m, 4H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 4H), 7.44-7.60 (m, 7H).
参考例 3 1 3
1一 [(1ーェチルピラゾール— 4一ィル） メチル] 一 7— （4一プロボキシフ ェニル） —2, 3—ジヒドロー 1 _ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸 （33 Om g) のジクロロメタン （1 5m l ) 溶液に DMFを一滴加えた。 次いで 0 で塩 化チォニル （1 18mg) を加えた後、 室温に戻して窒素雰囲気下で 1時間撹拌 した。 次いでこの溶液を 4一 [[1^_メチル_1^ー （テトラヒドロピラン一 4—ィ ル） ァミノ] メチル] ァニリン （2 1 9mg)、 トリェチルァミン （2. 0 1 g) のジクロロメタン （1 5m l ) 溶液に 0°Cにおいて加えた。 室温で、 窒素雰囲気 下において終夜撹拌した後水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し （メタノール：酢酸ェチ ル = 1 ： 4)、 へキサン—酢酸ェチルから再結晶して黄色の結晶として 1— [(1 —ェチルピラゾール— 4—ィル） メチル] — N— [4 - [[N—メチル _N_ (テ トラヒドロピラン一 5—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 7— (4—プロボ キシフエニル） — 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン— 4 _カルボキサミド (3 6 2mg) を得た。 - Ή-NMR (200MHz, CDC13) <5 1.05 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.49 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.58-1.88 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.65 (br, 1H), 2.84 (br, 2H), 3.25-3.42 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.93-4.06 (in, 4H), 4.16 (q, 2H, J=7.4 Hz), 4.40 (s, 2H), 6.94-7.01 (m, 3H), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.45-7.56 (m, 8H).
元素分析 C39H47N503 Calcd. C, 73.90 ； H, 7.47 ； N, 11.05 ： Found. C, 73.58 ； H, 7.47 ； N, 10.86
参考例 3 14
7— [4一 （ 2 _ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1一 （テトラゾールー 5— ィルメチル） — 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸メチル ( 1. 9 g) をァセトニトリル （1 9 0m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （1. 6 5 g) 、 ヨウ化工チル （0. 7 6m l ) を加え、 5 0 °Cにて 1 6時間攪拌した。 減圧化溶媒を 1 3まで濃縮した後、 水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽 和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 3 /1→ 1/2) にて精製し、 7— [4一 （2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1 - ( 1ーェチルテトラゾール— 5—ィルメチル） — 2, 3—ジヒドロー 1—ベ ンゾァゼピン— 4一力ルボン酸メチル （1. 0 5 g) 、 7 - [4— (2—ブトキ シエトキシ） フエニル] — 1— (2—ェチルテトラゾール _ 5 _ィルメチル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸メチル （0. 42 g) を得た。 'Η -删 R(l—ェチル体； 200MHz, CDC13) δ 0.93 (3H, t, J-7.2Hz), 1.33-1.45 (2H, m), 1.44 (3H, t, J=7.0Hz), 1.47-1.66 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=4.6Hz), 3.37 (2H, t, J=5.0Hz), 3.56 (2H, t, J=6.6Hz), 3.78-3.84 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.13- 4.19(2H, m), 4.31 (2H, q, J=7.0Hz), 4.84 (2H, s), 6.95-7.02 (3H, m), 7.42- 7.49 (3H, m), 7.57 (1H, m), 7.78 (1H, s)
'H- NMR(2—ェチル体； 200MHz, CDC13) δ 0.93 (3H, t, J=7.0Hz), 1.33-1.49 (2H, m), 1.57-1.65 (2H, m), 1.65 (3H, t, 】=7.4Hz), 2.83-2.91 (2H, m), 3.39-3.45 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.78-3.83 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.07-4.18(2H, m), 4.67 (2H, q, J=7.4Hz), 4.75 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.16(1H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.54 (4H, m), 7.79 (1H, s)
参考例 315
7 - [4- (2—ブトキシエトキシ) フエニル] 一 1一 （1—ェチルテロラゾ 一ルー 5 _ィルメチル） —2, 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾァゼピン—4 _力ルポ ン酸メチル （0. l l g) を THF(2. 2m l) //メタノール （2. 2m l ) に 溶解し、 1N水酸化ナトリウム （1. 1m l) を加え、 50°Cにて 4時間攪拌し た。 室温に冷却後、 6規定塩酸にて pH 5とした後、 減圧下溶媒を半分まで除去 した。 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾 • 燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをへキサン/ ^酢酸ェチル （8 1) にて洗浄し、 7— [4— (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (1—ェチ ルテロラゾールー 5—ィルメチル） 一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸 （0. 10 g) を得た。
Ή-MR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.34-1.45 (2H, ), 1.46 (3H, t, J-7.4Hz), 1.54-1.65 (2H, m), 2.62 (2H, m)， 3.40 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6Hz), 3.78-3.84 (2H, m), 4.14-4.19(2H, m), 4.29 (2H, q, J=7.4Hz), 4.86 (2H, s)， 6.99 (3H, d, J=8.8Hz), 7.44-7.49 (3H, m)， 7.58 (1H, d, J=2.2Hz), 7.88 (1H, s) IR(KBr) 2957, 2932, 1667, 1609, 1505, 1435, 1273, 1244, 1119, 828, 797cm-' 実施例 1 1 1 (化合物 1 1 1の製造）
7- [4- (2—ブトキシエトキシ） フエニル] _ 1一 （1一ェチルテロラゾ 一ルー 5—ィルメチル） —2， 3—ジヒドロ _ 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボ ン酸 （0. l O g) を THF (6. 0m l ) に溶解し、 DMF (二滴） を加えた 後、 0°Cにてォキザリルクロライド （35 / 1) を加え、 室温にて 1時間攪拌し た。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さの THF溶液を、 4一 [メチル （テトラ ヒドロビラニル一 4—ィル） アミノメチル] フエ二ルァラニン （50mg) 、 ト リエチルァミン （0. 1 7m 1 ) の THF溶液 （6. 0 m 1 ) に 0 にて滴下し て、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル エタノール = 3/1) にて精製し、 へキサン 酢酸ェチルにて再結晶し、 7— [4- (2- ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— ( 1—ェチルテロラゾール— 5—ィルメチ ル） -N- [4- [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ メチル] フエニル] — 2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボキサ ミド （化合物 1 1 1) (34mg) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.33-1.45 (2H, m), 1. 6 (3H, t, J-7.2Hz), 1.57-1.75 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.68 (3H, m), 3.36-3.43 (4H, m), 3.51-3.59 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.77-3.83 (2H, m), 4.00-4.17(4H, m), 4.32 (2H, q, J=7.2Hz), 4.81 (2H, s), 6.98 (3H, d， J=8.8Hz), 7.30 (2H, d， J=8.4Hz), 7.42-7.82 (8H, m)
IR(KBr) 3277, 2934, 1651, 1607, 1505, 1242, 822cm-'
参考例 3 16
7 - [4 - ( 2 _ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (2—ェチルテロラゾ 一ルー 5—ィルメチル） _ 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピンー4一カルボ ン酸メチル （1. 04 g) を THF(20. 8m 1)ノメタノール （20. 8m l ) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム （1 0. 4m l ) を加え、 50^にて 4時間 攪拌した。 室温に冷却後、 6規定塩酸にて PH 5とした後、 減圧下溶媒を半分ま で除去した。 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウム にて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをへキサン/ /酢酸ェチル （8 /1) にて洗浄し、 7 _ [4— （2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (2 一ェチルテロラゾール— 5 _ィルメチル） — 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼ ピン— 4一力ルボン酸 （0. 76 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t, J=7. OHz), 1.33-1.45 (2H, m), 1.55- 1.65 (2H, m), 1.66 (3H, t, J=7.4Hz), 2.88 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.56 (2H, t, J =6.6Hz), 3.81 (2H, m), 4.13-4.18(2H, m), 4.68 (2H, q, J=7.4Hz), 4.77 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.17(1H, d, J=8.8Hz), 7.41-7.49 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=2.2Hz), 7.91 (1H, s)
IR(KBr) 3034, 2934, 1672, 1607, 1501, 1404, 1246, 1190, 1132, 816cm"1 実施例 1 1 2 (化合物 1 1 2の製造）
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (2—ェチルテロラゾ ール _ 5—ィルメチル） 一 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン—4—力ルポ ン酸 （0. 7 5mg) を THF ( 1 5m l ) に溶解し、 DMF (三滴） を加えた 後、 0°Cにてォキザリルクロライド （0. 2 6m l ) を加え、 室温にて 1時間攪 拌した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さの THF溶液を、 4一 [メチル （テ トラヒドロビラニル一4 _ィル） アミノメチル] フエ二ルァラニン（0. 3 8 g) 、 トリェチルァミン （1. 2 6m 1 ) の THF溶液 （ 1 1. 4m l ) に 0°Cにて滴 下し、 室温にて 2時間攬拌した。 反応液を水中に加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を除去し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノエタノール = 3/1) にて精製し、 へキサン Z酢酸ェチルにて再結晶し、 7— [4— (2 - ブトキシエトキシ） フエニル] — 1— (2 _ェチルテロラゾール _ 5—ィルメチ ル） -N- [4— [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ メチル] フエニル] — 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾァゼピン— 4—カルボキサ ミド （化合物 1 1 2) (0. 48 g) を得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 0.93 (3H, t, J=7.2Hz), 1.33-1.45 (2H, m), 1.54- 1.78 (6H, m), 1.66 (3H, t, J-7.2Hz), 2.21 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.95 (2H, m), 3.30-3.43 (2H, m), 3.46-3.50 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.57 (2H, s),
3.77-3.83 (2H, m), 3.99-4.08 (2H, m), 4.12-4.18(2H, m), 4.68 (2H, q, J-7.2Hz),
4.78 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.18(1H, d, J=8.4Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8Hz), 7.39-7.59 (8H, m) IR(KBr) 3306, 2934, 1644, 1505, 1244, 1140, 812cm"1
元素分析 C40H5lN704 Calcd. C, 69.24 ； N, 14.13 ； H, 7.41 ： Found. C, 69.04 ；
N, 14.04 ； H, 7.44
実施例 1 1 3 (化合物 27の製造）
7 - [4 - (2—ブトキシエトキシ） フエニル] 一 1—プロピル— N— [4— [ [N—メチルー N—. (テトラヒドロピラン一4—ィル） ァミノ] メチル] フエ ニル] — 2, 3—ジヒドロ— 1H_ 1 _ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸 （4.
00 g) の THF (40m l ) 溶液に、 室温で塩化チォニル （1. 72m 1 ) 及 び DMF (0. 5m l ) を加え、 1時間撹拌した。 減圧下濃縮後、 残渣を THF (50m l ) 及び DMF (10m l ) に溶解させ、 0^で 4一 [ [N—メチル—
N- (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] ァニリン · 2塩酸塩（3.
05 g) 及びトリェチルァミン （7. 9m l ) の THF (30m l ) 混合物に滴 下した。 室温で 16時間攪拌後、 反応系に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣を カラムクロマトグラフィー （エタノール：酢酸ェチル 1 ： 1 9) で分離精製し、 さらに再結晶 （2—プロパノール） によって精製し黄色の結晶として目的物 （ィ匕 合物 27 ) (4. 19 g ) を得た。 産業上の利用可能性
本発明の式 （I) で表される化合物またはその塩は、 強い CCケモカイン受容 体 （CCR) 拮抗作用、 特に、 優れた CCR 5拮抗作用を有するので、 人におけ る種々の H I Vの感染症、 例えば A I D Sの予防ならびに治療のために有利に使 用できる。

Claims

請求の範囲 式
Figure imgf000332_0001
[式中、 R1は式 R— Z1— X— Z2_ (式中、 Rは水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示し、 Xは置換されていてもよいアルキレン鎖を示し、 Z 1および Z 2はそれぞれヘテロ原子を示す。） で表される置換基を有し、 さらに置 換基を有していてもよい 5〜 6員芳香環を示し、 Rで示される基は 5〜 6員芳香 環と結合して環を形成していてもよく、 Yは置換されていてもよいイミノ基を示 し、 R 2および R 3はそれぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換 されていてもよい脂環式複素環基を示す] で表される化合物またはその塩。
2. 請求項 1記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
3. 5〜6員芳香環がベンゼン、 フランまたはチォフェンである請求項 1記載の 化合物。
4. 5〜 6員芳香環がベンゼンである請求項 1記載の化合物。
5. Rがハロゲン化されていてもよい低級アルキル基である請求項 1記載の化合 物。
6. Xがー（CH2)n— （nは 1〜4の整数を示す） である請求項 1記載の化合物。
7. Z1および Z2がそれぞれ一〇一、 — S (0)m_ (mは 0〜2の整数を示す） または— N(R4)— (R4は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基 を示す） である請求項 1記載の化合物。
8. Z1がー 0—または— S (0)m— （mは 0〜2の整数を示す） である請求項 1 記載の化合物。
9. Z1がー〇一である請求項 1記載の化合物。
10. Z2が— 0—または— N(R4)— （R4は水素原子または置換されていても よい低級アルキル基を示す） である請求項 1記載の化合物。
1 1. Z 2がー O—である請求項 1記載の化合物。
12. Yが— N(R5)— （R5は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基また は置換されていてもよいァシル基を示す） である請求項 1記載の化合物。
1 3. R5が 4アルキル、 ホルミルまたは C2_5アルカノィルである請求項 1 2記載の化合物。
14. R5が式 一（CH2)k— R6 〔式中、 kは 0または 1を示し、 R6は置換さ れていてもよい 5〜 6員の単環の芳香族基を示す。 〕 で表される基である請求項
1 2記載の化合物。
1 5. R 2が置換されていてもよい鎖状炭化水素基である請求項 1記載の化合物。
16. R 2が置換されていてもよい低級アルキル基である請求項 1記載の化合物。
1 7. R3が置換されていてもよい脂環式炭化水素基または置換されていてもよ い脂環式複素環基である請求項 1記載の化合物。
18. 脂環式炭化水素基が低級シクロアルキル基である請求項 1 7記載の化合物。
1 9. 脂環式炭化水素基がシクロへキシルである請求項 1 7記載の化合物。
20. 脂環式複素環基が飽和の脂環式複素環基である請求項 1 7記載の化合物。
2 1. 脂環式複素環基がテトラヒドロビラニル、 テトラヒドロチォピラニルまた はピペリジルである請求項 1 7記載の化合物。
22. 脂環式複素環基がテトラヒドロピラニルである請求項 1 7記載の化合物。
23. 7 - (4一エトキシエトキシフエニル） — 1—ェチル— N— [4— [ [N 一メチル— N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1 _ベンゾァゼピン—4—カルボン酸アミド、 1一ェチル 一 7— （4—プロポキシエトキシフエニル） 一 N— [4— [ [N—メチル— N— (テトラヒドロピラン一4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] ー2， 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸アミド、 7— （4一ブトキシェトキ シフエ二ル） 一 1一ェチル— N— [4— [ [N—メチルー N— （テトラヒドロピ ラン— 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾ ァゼピン一 4一力ルボン酸アミド、 7— （4—エトキシエトキシフエニル） _ 1 一ホルミル— N— [4— [ [N—メチル一N— （テトラヒドロピラン— 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン _ 4一力 ルボン酸アミド、 1—ホルミル— 7— (4—プロポキシエトキシフエニル） _N 一 [4 - [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチ ル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ一 1一ベンゾァゼピン— 4 _カルボン酸アミ ド、 7— (4 _ブトキシエトキシフエニル） — 1一ホルミル— N— [4- [ [N —メチル—N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] -2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸アミド、 7— (4— ブトキシエトキシフエニル） — N— [4- [ [N—メチル一N— (テトラヒドロ ピラン— 5—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1—プロピル一 2, 3—ジヒ ドロー 1 _ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸アミド、 N— [4— [ [N—メチル 一 N— (テトラヒドロピラン一 5—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] ー 7— （4 —プロポキシエトキシフエニル） — 1一プロピル—2, 3—ジヒドロ— 1—ベン ゾァゼピン— 4一力ルボン酸アミド、 1—ベンジルー 7— (4—ブトキシェトキ シフエニル） — N— [4— [ [N—メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4—ィ ル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ一 1 _ベンゾァゼピン一 4 —カルボン酸アミド、 7 _ (4—ブトキシエトキシフエニル） — 1ーシクロプロ ピルメチル—N— [4— [ [N—メチル一 N— （テトラヒドロピラン一 4 Γル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ一 1 _ベンゾァゼピン _ 4一力 ルボン酸アミド、 7_ (4—ブトキシエトキシフエニル） — N— [4 - [ [N- メチルー N— （テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 1一フエニル一 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン— 4—カルボン酸アミド、 7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1— (3, 4—メチレンジォキシ） フ ェニル— N— [4— [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァ ミノ] メチル] フエニル] _2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン—4—カル ボン酸アミド、 7— (4—ブトキシエトキシフエニル） _ 1一 （2—メチルォキ サゾールー 5—ィル） 一 N— [4一 [ [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン -4 ίル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ一 1一ベンゾァゼ ピン _4—カルボン酸アミド、 1—ァリル— 7 _ (4—ブトキシエトキシフエ二 ル） -N- [4— [ [N—メチル一 N— (テトラヒドロピラン一4—ィル） アミ ノ] メチル] フエニル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4一カルボ ン酸アミド、 7— （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 N— [4 - [ [N—メチ ル一 N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 1一 (3—チェニル） メチル—2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボ ン酸アミド、 7— （4一ブトキシエトキシフエニル） 一 N— [4— [ [N—メチ ルー N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1一 (チアゾ一ルー 2—ィル） メチル— 2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン— 4 —カルボン酸アミド、 7 _ (4—ブトキシエトキシフエニル） — 1— (1—メチ ルピラゾ一ルー 4一ィル） メチルー N— [4— [ [N—メチル— N— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ一 1— ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸アミド、 7 - (4—ブトキシエトキシフエニル） - 1 - (3—メチルイソチアゾール _4一ィル） メチルー N— [4— [ [N—メ チル一N— （テトラヒドロピラン一 5—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸アミド、 7— （4—ブトキ シエトキシフエ二ル） — 1— (1—ェチルビラゾールー 4 fル） メチルー N— [4- [ [N—メチル— N— （テトラヒドロピラン一 4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] —2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸アミド、 7 - (4一ブトキシエトキシフエニル） 一 1 Γソブチル— N— [4— [ [N- メチル一N— (テトラヒドロピラン一 5—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] ― 2, 3—ジヒドロ— 1一ベンゾァゼピン一 4—カルボン酸アミド、 1—イソブチ ルー N— [4— [ [N—メチル— N— （テトラヒドロピラン一 5—ィル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 7— (4—プロポキシエトキシフエニル） _ 2， 3—ジヒ ドロ— 1 _ベンゾァゼピン— 4一力ルボン酸アミド、 7— (4—ブトキシェトキ シフエニル） 一 N— [4一 [ [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン一 4ーィ ル） ァミノ] メチル] フエニル] 一 1 _ (チアゾール— 5—ィル） メチルー 2， 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼピン一 4 _カルボン酸アミド、 7— （4—ブトキ シェトキシフエ二ル） 一N— [4一 [ [N—メチル一N— (テトラヒドロピラン _4一ィル） ァミノ] メチル] フエニル] — 1— ( 1—メチルデトラゾールー 5 一ィル） メチル—2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾァゼピン _ 4 _カルボン酸アミ ドおよび 7— （4—ブトキシエトキシフエニル） —N— [4— [ [N—メチル— N- (テトラヒドロピラン— 4—ィル） ァミノ] メチリレ] フエニル] 一 1 _ (2 —メチルテトラゾール— 5—ィル） メチル _ 2, 3—ジヒドロ— 1—ベンゾァゼ ピン— 4—カルボン酸アミドからなる群から選ばれた化合物またはその塩。
24. 請求項 23記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
25. 式
Figure imgf000336_0001
(式中、 各記号は請求項 1記載と同意義） で表される化合物、 その塩またはその 反応性誘導体と式
Figure imgf000336_0002
(式中、 各記号は請求項 1記載と同意義） で表される化合物またはその塩とを縮 合反応に付すことを特徴とする式
Figure imgf000336_0003
(式中、 各記号は請求項 1記載と同意義） で表される化合物またはその塩の製造 法。
26. 請求項 1記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
27. CCケモカイン受容体拮抗剤である請求項 26記載の組成物。
28. CCR 5拮抗剤である請求項 26記載の組成物。
29. H I Vの感染症の予防 ·治療剤である請求項 26記載の組成物。
30. A I DSの予防 ·治療剤である請求項 26記載の組成物。
31. A I DSの病態進行抑制剤である請求項 26記載の組成物。
32. さらにプロテアーゼ阻害剤または および逆転写酵素阻害剤を組み合わせ てなる請求項 29記載の組成物。
33. 逆転写酵素阻害剤がジドブジン、 ジダノシン、 ザルシ夕ビン、 ラミブジン、 スタブジン、 ネビラピン、 デラビルジン、 エフアビレンツまたはアバ力ビルであ る請求項 32記載の組成物。
34. プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、 リ トナビル、 インジナビルまたはネル フィナビルである請求項 32記載の組成物。
35. 請求項 1記載の化合物またはその塩とプロテア一ゼ阻害剤または および 逆転写酵素阻害剤との H I Vの感染症の予防 ·治療のための使用。
36. 請求項 1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における CCケモカイン受容体の拮抗方法。
37. CCケモカイン受容体拮抗のための医薬の製造のための請求項 1記載の化 合物またはその塩の使用。
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