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WO2002007727A1 - Utilisation de derives de pyridazino (4, 5) indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines au traitement des pathologies liees aux dysfonctionnements des recepteurs de type peripherique aux benzodiazepines - Google Patents

Utilisation de derives de pyridazino (4, 5) indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines au traitement des pathologies liees aux dysfonctionnements des recepteurs de type peripherique aux benzodiazepines Download PDF

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Publication number
WO2002007727A1
WO2002007727A1 PCT/FR2001/002369 FR0102369W WO0207727A1 WO 2002007727 A1 WO2002007727 A1 WO 2002007727A1 FR 0102369 W FR0102369 W FR 0102369W WO 0207727 A1 WO0207727 A1 WO 0207727A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
disease
use according
pyridazino
indole
Prior art date
Application number
PCT/FR2001/002369
Other languages
English (en)
Inventor
Régine BARTSCH-LI
Laurent Dubois
Yannick Evanno
Jacques Froissant
Pascal George
Benoît MARABOUT
Franck Marguet
Mireille Sevrin
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Priority to AU2001278549A priority Critical patent/AU2001278549A1/en
Publication of WO2002007727A1 publication Critical patent/WO2002007727A1/fr

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Definitions

  • Y represents one or more atoms or groups chosen from hydrogen, halogens and hydroxy, methyl and ethoxy groups
  • Rx represents a hydrogen atom or a group (C ⁇ C ⁇ alkyl
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched (C- L -C ⁇ ) alkyl group, a hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl group, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, a group (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C ⁇ -Cs) - alkyl, a phenyl group, a pyridinyl group or a phenyl group (C- L -C ⁇ alkyl.
  • the compounds of general formula (I) can exist in the form of bases or of addition salts with acids.
  • PBR peripheral benzodiazepine receptors
  • the latter can be prepared according to the following procedure, given by way of example.
  • the synthesis of 7-chloro-5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3, 5-dihydro-4i ⁇ -pyridazino [4, 5-jb] indole-1-acetonitrile is already described in international application PCT / FR00 / 00135.
  • Example 1 (Compound No. 2 in the table below). 7-chloro-5-methyl-4-oxo-1- [2-oxo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] -3-phenyl-3, 5-dihydro-4iT-pyridazino hydrochloride [4 , 5-i] indole (1: 1).
  • the hydrochloride is prepared using 0.89 g (0.002 mole) of base and 3 ml of a solution of hydrochloric acid (about 2M) in methanol. It is recrystallized from a mixture of dichloromethane and methanol.
  • the hydrochloride is prepared using these 0.28 g (0.64 mmol) of base, dissolved in a mixture of propan-2-ol and methanol, and 10 ml of a hydrochloric acid solution (about 0 , 1N) in propan-2-ol, the product is recrystallized from propan-2-ol, it is collected by filtration, it is rinsed with diethyl ether and it is dried under reduced pressure. 0.145 g of hydrochloride is isolated in the form of a white solid. Melting point: 301-303 ° C.
  • cC 3 H 5 denotes a cyclopropyl group
  • cC 6 H 1 L denotes a cyclohexyl group
  • C 6 H 5 denotes a phenyl group
  • 2-C 5 H 4 N denotes a pyridin-2 group -yle.
  • the affinity of the compounds of the invention for the peripheral benzodiazepine type receptors was determined.
  • the p-site receptors can be selectively labeled in rat kidney membranes incubated in the presence of [ 3 H] Ro5-4864.
  • the compounds have been the subject of an in vitro study as to their affinity for these receptors.
  • the animals used are male Sprague Dawley rats (Iffa Credo) from 180 to 300 mg. After decapitation, the kidney is removed and the tissue is homogenized at 4 ° C using a Polytron TM homogenizer for 2 min at 6/10 of maximum speed in 35 volumes of 50 mM Na 2 HP0 4 phosphate buffer at pH adjusted to 7.5 with NaH 2 P0 4 .
  • the membrane homogenate is filtered through gauze and diluted 10 times with buffer.
  • the [ 3 H] Ro5-4864 (Specific activity: 70-90 Ci / mmol; New England Nuclear), at a concentration of 0.5 nM, is incubated in the presence of 100 ⁇ l of the membrane homogenate in a final volume of 1 ml of buffer containing the compound to be tested. After a 3 h incubation at 0 ° C, the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / B TM filters which are washed with twice 4.5 ml of cold incubation buffer (0 ° C). The amount of radioactivity retained by the filter is measured by liquid scintigraphy.
  • the concentration IC 50 a concentration which inhibits 50% of the specific binding.
  • the IC 50 values of the most active compounds range from 5 nM to 20 nM.
  • the compounds which can be used according to the invention are therefore ligands with high affinity for receptors of the peripheral benzodiazepine type. Study of neurotrophic activity.
  • the lesion of the facial nerve by local freezing leads to degeneration of the distal part of the facial nerve and a loss of the blinking function of the eyelid.
  • the products to be studied are administered intraperitoneally or orally 2 times a day with a delay of 6 to 8 hours, every day for 10 days (duration of the experiment).
  • the first treatment is administered 30 minutes before the injury.
  • Observation of the animals the recovery of the function of the eyelids in the injured animals is observed every day, once in the morning from D0 to D5 and 2 times (morning and evening with 6 to 8 h offset) from D6 to D10, before each treatment, according to a theoretical score ranging from 0 to 4.
  • Score 0 open eye
  • score 1 closed eye with a degree less than half of the eye
  • score 2 degree of closure between 1/2 and 3/4
  • score 3 degree of closure greater than 3/4
  • score 4 eye completely closed.
  • the results are expressed by the report of the AUC ("area under the curve") of the treated group and of the control group.
  • the AUC ratios of the most active compounds are between 1.12 and 1.20. These compounds therefore increase by 12 to 20% the recovery of the palpebral reflex after lesion of the facial nerve.
  • the facial nucleus is cut by the cryostat, in sections of 10 ⁇ m, in its entirety.
  • the motor neurons are stained with cresyl violet and counted using Histo TM software (Biocom TM). In this model, the most active compounds increase neuronal survival by around 10 to 30%.
  • Histo TM software Biocom TM
  • the compounds of general formula (I) can therefore be used for the preparation of medicaments intended for the prevention and treatment of peripheral neuropathies of different types, such as traumatic or ischemic neuropathies, infectious, alcoholic, medicinal or genetic neuropathies, as well as motor neuron conditions, such as spinal muscular atrophies and amyotrophic lateral sclerosis.
  • peripheral neuropathies of different types, such as traumatic or ischemic neuropathies, infectious, alcoholic, medicinal or genetic neuropathies, as well as motor neuron conditions, such as spinal muscular atrophies and amyotrophic lateral sclerosis.
  • These drugs will also find application in the treatment of neurodegenerative diseases of the central nervous system, either of acute type such as cerebrovascular accidents and head and spinal injuries, or of chronic type such as autoimmune diseases (multiple sclerosis), 'Alzheimer's, Parkinson's disease and any other disease in which the administration of neurotrophic factors is supposed to have a therapeutic effect.
  • the compounds which can be used according to the invention can also be used in the treatment of acute or chronic renal failure, glomerulonephritis, diabetic nephropathy, ischemia and cardiac insufficiency, myocardial infarction, limb ischemia lower, coronary vasospasm, angina pectoris, pathologies associated with heart valves, inflammatory heart disease, side effects due to cardiotoxic drugs or following cardiac surgery, atherosclerosis and its complications thromboembolic, restenosis, graft rejection, conditions related to improper proliferation or migration of smooth muscle cells.
  • peripheral benzodiazepine receptor could play a fundamental role in the regulation of cell proliferation and cancerization processes.
  • an increased density of peripheral type receptors for benzodiazepines is observed in different types of tumors and cancers.
  • the level of expression of the peripheral benzodiazepine receptor is correlated with the degree of tumor malignancy, the proliferation index and patient survival.
  • the increase in the number of peripheral benzodiazepine receptors is used as a diagnostic indication in medical imaging and as a therapeutic target for conjugates formed by a benzodiazepine peripheral receptor ligand and a cytostatic drug.
  • a high density of peripheral benzodiazepine receptors is also observed in ovarian carcinomas and breast cancers.
  • peripheral type receptors to benzodiazepines is linked to the aggressive potential of the tumor; moreover, the presence of a peripheral benzodiazepine receptor agonist stimulates the growth of a breast cancer line.
  • the compounds can therefore be used for the treatment of tumors and cancers.
  • the compounds of general formula (I) can be used as anti-inflammatories.
  • Peripheral benzodiazepine receptors are also present in the skin and, as such, the compounds which can be used according to the invention can be used for the prophylaxis or the treatment of cutaneous stresses.
  • skin stress is meant the various situations which could cause damage in particular at the level of the epidermis, whatever the agent which causes this stress.
  • This agent can be internal and / or external to the organism, such as a chemical or radical agent, or else external, such as ultraviolet radiation.
  • the compounds which can be used according to the invention are intended to prevent and combat skin diseases, such as skin irritations, scabs, erythemas, dysesthetic sensations, heating sensations, pruritus of the skin and / or mucous membranes, aging and can also be used in skin disorders such as, for example, psoriasis, pruritic diseases, herpes, photodermatoses, atopic dermatitis, contact dermatitis, lichens, prurigos , pruritus, insect bites, in fibrosis and other disorders of the maturation of collagens, in immunological disorders or in dermatological conditions such as eczema.
  • skin diseases such as skin irritations, scabs, erythemas, dysesthetic sensations, heating sensations, pruritus of the skin and / or mucous membranes
  • skin disorders such as, for example, psoriasis, pruritic diseases, herpes, photodermatoses, atopic dermatitis
  • the subject of the present invention is the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions containing an effective dose of at least one compound of general formula (I), in the basic state or of pharmaceutically acceptable salt or solvate, and in admixture, if necessary, with suitable excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can thus be intended for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal, intraoccular administration.
  • the unit forms of administration can be, for example, tablets, capsules, granules, powders, oral or injectable solutions or suspensions, transdermal patches ("patch"), suppositories.
  • patch transdermal patches
  • suppositories for topical administration, ointments, lotions and eye drops can be considered.
  • Said unit forms are dosed to allow daily administration of 0.001 to 20 mg of active principle per kg of body weight, depending on the dosage form.
  • a pharmaceutical carrier can be added to the active principle, micronized or not, which can be composed of diluents, such as, for example, lactose, microcrystalline cellulose, starch, and formulation adjuvants such as binders, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, etc.), flow agents such as silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate. Wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulfate can also be added.
  • diluents such as, for example, lactose, microcrystalline cellulose, starch
  • formulation adjuvants such as binders, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, etc.)
  • flow agents such as silica
  • lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium ste
  • the production techniques can be direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melting.
  • the tablets can be plain, coated, for example with sucrose, or coated with various polymers or other suitable materials. They can be designed to allow rapid, delayed or prolonged release of the active ingredient using polymer matrices or specific polymers used in the coating.
  • the active principle is mixed with dry pharmaceutical vehicles (simple mixing, dry or wet granulation, or hot fusion), liquids or semi-solids.
  • the capsules can be hard or soft, film-coated or not, so as to have rapid, prolonged or delayed activity (for example for an enteric form).
  • a composition in the form of a syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain the active principle together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as an antiseptic, a flavoring agent and a coloring agent.
  • a sweetener preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as an antiseptic, a flavoring agent and a coloring agent.
  • Water dispersible powders and granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or dispersing agents such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners and flavor correcting agents.
  • Suppositories prepared with binders that melt at the rectal temperature for example cocoa butter or polyethylene glycols, are used for rectal administration.
  • aqueous suspensions For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions containing pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol, are used.
  • pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents for example propylene glycol or butylene glycol
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives, or else with a polymer matrix or with a cyclodextrin (transdermal patches, sustained-release forms).
  • the topical compositions according to the invention comprise a medium compatible with the skin. They can present themselves especially in the form of aqueous, alcoholic or hydroalcoholic solutions, gels, water-in-oil or oil-in-water emulsions having the appearance of a cream or gel, microemulsions, aerosols, or also in the form of vesicular dispersions containing ionic and / or nonionic lipids. These dosage forms are prepared according to the usual methods of the fields considered.
  • compositions according to the invention may contain, alongside a compound of general formula (I), other active ingredients which may be useful in the treatment of the disorders and diseases indicated above.

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Abstract

Utilisation d'un composé, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'halogène, Y représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes hydroxy, méthyle et méthoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe hydroxyalkyle, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyl-alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle ou un groupe phénylalkyle, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'une maladie liée au dysfonctionnement des récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines.

Description

UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO (4 , 5) INDOLE-1-ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES PATHOLOGIES LIEES AUX DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
Dans le cadre de la recherche de composés pouvant favoriser la régénération des axones des cellules nerveuses périphériques après lésion, il a été identifié, parmi les composés de la demande internationale O-9906406 une sous-classe de
10 composés de formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
20 X représente un atome d'halogène,
Y représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes hydroxy, méthyle et éthoxy,
Rx représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C^C^ alkyle,
25 R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C-L-C^) alkyle linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy (C1-C4) alkyle, un groupe (C3-C7) cycloalkyle, un groupe (C3-C7) cycloalkyl (C^-Cs) - alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle ou un groupe phenyl (C-L-C^ alkyle.
30
Les composés de formule générale (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.
Ces composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs 35 de type périphérique aux benzodiazépines (sites p, ou PBR) , et certains induisent, notamment, une diminution de la perte neuronale dans le noyau facial après section du nerf facial.
Parmi les composés particulièrement intéressants pour l'utilisation selon l'invention on peut citer, par exemple, le 7-chloro-5-méthyl-l- [2- (4-méthylpipérazin-l-yl) -2- oxoéthyl] -4-oxo-3-phényl-3, 5~dihydro-4iï-pyridazino [4, 5-jb] - indole .
Ce dernier peut-être préparé selon le mode opératoire suivant, donné à titre d'exemple. La synthèse du 7-chloro-5- méthyl-4-oxo-3-phényl-3, 5-dihydro-4iï-pyridazino [4, 5-jb] indole- 1-acétonitrile est déjà décrite dans la demande internationale PCT/FR00/00135.
Exemple 1 (Composé N°2 du tableau qui suit) . Chlorhydrate de 7-chloro-5-méthyl-4-oxo-l- [2-oxo-2- (4- méthylpipérazin-1-yl) éthyl] -3-phényl-3, 5-dihydro-4iT- pyridazino [4, 5-i] indole (1:1).
1.1. Acide 7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3, 5-dihydro~4iT- pyridazino [4, 5-b) indole-1-acétique. On agite pendant 4 h à reflux une solution de 25,5 g (73,1 mmoles) de 7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3, 5-dihydro-4H- pyridazino [4, 5-b] indole-1-acétonitrile dans 1,8 1 d'acide chlorhydrique concentré et 1,8 1 d'acide acétique. On refroidit le milieu réactionnel, on filtre et on dilue le filtrat avec de l'eau. On recueille un solide par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite. On le dissout dans 1,5 1 d'eau et 250 ml d'une solution d'ammoniaque concentrée. On filtre un insoluble et on acidifie le filtrat par une solution d'acide chlorhydrique concentré. On collecte par filtration un solide qu'on rince à l'eau puis à l'éther diethylique et qu'on sèche sous pression réduite .
On isole 12,1 g (2,62 mmoles) de composé sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 195-197°C.
1.2. Chlorhydrate de 7-chloro-5-méthyl-4-oxo-l- [2-oxo-2- (4- méthylpipérazin-1-yl) éthyl] -3-phényl-3, 5-dihydro-4iT- pyridazino [ 4 , 5-jb] indole (1:1) .
Sous argon, à une solution de 1,0 g (2,7 mmoles) d'acide 7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3 , 5-dihydro-4H-pyridazino_ [4, 5-jb] indole-1-acétique dans 80 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,90 g (5,55 mmoles) de 1, 1 ' -carbonylbis-lH-imidazole et on agite le mélange réactionnel pendant 1 h 30 min à 45 °C. On refroidit le mélange à température ambiante et on ajoute 0,56 g (5,6 mmoles) de 1-méthylpipéridine dans 1 ml de dichlorométhane et on agite le mélange réactionnel pendant 12 h. On ajoute 10 ml d'eau et 150 ml de dichlorométhane, puis, goutte à goutte, de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH d'environ 3 à 2. On décante la phase organique, on la lave à d' eau puis avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium, on filtre la solution, on concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. On isole 0,89 g d'un solide blanc.
On prépare le chlorhydrate au moyen de 0,89 g (0,002 mole) de base et de 3 ml d'une solution d'acide chlorhydrique (environ 2M) dans le méthanol. On le recristallise dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On isole 0,62 g de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 240-243°C.
Exemple 2 (Composé N°l du tableau qui suit) .
Chlorhydrate de 7-chloro-5-méthyl-4-oxo-l- [2-oxo-2- (pipéra_ zin-l-yl) éthyl] -3-phényl-3, 5-dihydro-4H-pyridazino [4 , 5-jb] - indole (1:1) .
On chauffe une solution de 0,25 g (0,68 mmole) d' acide
7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3 , 5-dihydro-4H-pyridazino_ [4, 5-jb] indole-1-acétique et de 0,17 g (1,02 mmole) de 1, 1 ' -carbonylbis-lJî-imidazole dans 50 ml de tétrahydrofurane au reflux pendant 2 h. On refroidit le mélange à 0°C, on ajoute 0,19 g (1,02 mmole) de pipérazine-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle et on agite le mélange à température ambiante pendant 12 h. On le concentre sous pression réduite, on ajoute 80 ml d'eau et 80 ml de dichlorométhane, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec du dichlorométhane, on lave les phases organiques réunies avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange 9/1 à 6/4 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On isole 0,36 g de composé qu'on dissout dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute, à 0°C, 3 ml d'acide trifluoro_ acétique et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h.
On le concentre sous pression réduite, on ajoute de l'eau et du carbonate de potassium jusqu'à obtention d'un pH basique, on ajoute 50 ml de dichlorométhane, on décante la phase organique, on extrait la phase aqueuse avec du dichloro_ méthane, on réunit les phases organiques que l'on lave avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On isole 0,28 g d'un solide blanc.
On prépare le chlorhydrate au moyen de ces 0,28 g (0,64 mmole) de base, dissoute dans un mélange de propan-2-ol et de méthanol, et de 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique (environ 0,1N) dans du propan-2-ol, on recristallise le produit dans le propan-2-ol, on le collecte par filtration, on le rince avec de l'éther diethylique et on le sèche sous pression réduite. On isole 0,145 g de chlorhydrate sous forme de solide blanc. Point de fusion : 301-303°C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés utilisables selon l'invention. Tableau
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Légende
Dans la colonne "R2", cC3H5 désigne un groupe cyclopropyle, cC6H1:L désigne un groupe cyclohexyle, C6H5 désigne un groupe phényle et 2-C5H4N désigne un groupe pyridin-2-yle .
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base et "HC1" désigne un chlorhydrate ; le rapport molaire acide: base est indiqué en regard. Les protocoles et les résultats des essais qui ont été réalisés sont décrits ci-après.
Etude de la liaison [3H]Ro5-4864 aux récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines .
L'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines (site p, ou PBR) a été déterminée.
Les récepteurs sites p peuvent être marqués sélectivement dans des membranes de rein de rat incubées en présence de [3H] Ro5-4864. Les composés ont fait l'objet d'une étude in vi tro quant à leur affinité pour ces récepteurs. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague Dawley (Iffa Credo) de 180 à 300 mg. Après décapitation, on prélève le rein et le tissu est homogénéisé à 4°C au moyen d'un homogénéiseur Polytron™ pendant 2 min à 6/10 de la vitesse maximale dans 35 volumes de tampon phosphate Na2HP04 50 mM à un pH ajusté à 7,5 avec du NaH2P04. L'homogenat membranaire est filtré sur gaze et dilué 10 fois avec du tampon. Le [3H]Ro5-4864 (Activité spécifique : 70-90 Ci/mmole ; New England Nuclear) , à une concentration de 0,5 nM, est incubé en présence de 100 μl de l'homogenat membranaire dans un volume final de 1 ml de tampon contenant le composé à tester. Après une incubation de 3 h à 0°C, on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B™ qu'on lave avec 2 fois 4,5 ml de tampon d'incubation froid (0°C) . On mesure la quantité de radioactivité retenue par le filtre par scintigraphie liquide.
Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison du [3H] Ro5-4864, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique. Les CI50 des composés les plus actifs vont de 5 nM à 20 nM.
Les composés utilisables selon l'invention sont, en conséquence, des ligands à haute affinité pour les récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines. Etude de l'activité neurotrophe.
Test de régénération du nerf facial lésé par mesure de la récupération fonctionnelle du réflexe palpébral, selon une modification de la méthode de K. Kujawa et al., Expérimental Neurology (1989) 105 80-85.
La lésion du nerf facial par congélation locale entraîne une dégénérescence de la partie distale du nerf facial et une perte de la fonction du clignement de la paupière.
Les produits à étudier sont administrés par voie intrapéri- tonéale ou orale 2 fois par jour avec un décalage de 6 à 8 h, tous les jours pendant 10 jours (durée de l'expérience). Le premier traitement est administré 30 min avant la lésion. Observation des animaux : la récupération de la fonction des paupières chez les animaux lésés est observée tous les jours, une fois le matin de J0 à J5 et 2 fois (matin et soir avec 6 à 8 h de décalage) de J6 à J10, avant chaque traitement, selon un score théorique allant de 0 jusqu'à 4. Score 0 : oeil ouvert, score 1 : oeil fermé avec un degré inférieur à la moitié de l'oeil ; score 2 : degré de fermeture compris entre 1/2 et 3/4 ; score 3 : degré de fermeture supérieur à 3/4 ; score 4 : oeil complètement fermé . Les résultats sont exprimés par le rapport des AUC ("area under the curve") du groupe traité et du groupe témoin. Les rapports d'AUC des composés les plus actifs se situent entre 1,12 et 1,20. Ces composés augmentent donc de 12 à 20% la récupération du réflexe palpébral après lésion du nerf facial.
Test de survie des motoneurones après section du nerf facial chez le rat âgé de 4 jours.
Après lésion du nerf facial chez le rat immature, les motoneurones du noyau facial subissent une mort neuronale par apoptose. L'évaluation de la survie neuronale est réalisée à l'aide de méthodes histologiques et comptage neuronal. Des rats immatures de 4 jours sont anesthésiés au pentobarbital (3 mg/kg par voie i.p.). Le nerf facial droit est dégagé et sectionné, à sa sortie du foramen stylomastoïdien. Après le réveil, les ratons sont remis avec leur mère et traités, pendant 7 j, par une ou deux administrations quotidiennes, par voie orale ou intrapéritonéale, à des doses allant de 1 à 10 mg/kg. 7 j après la lésion, les animaux sont décapités, et les cerveaux congelés dans l'isopentane à -40°C. Le noyau facial est coupé au cryostat, en sections de 10 μm, dans sa totalité. Les motoneurones sont colorés au crésyl violet et comptés à l'aide du logiciel Histo™ (Biocom™) . Dans ce modèle, les composés les plus actifs augmentent la survie neuronale d'environ 10 à 30%. Les résultats des essais décrits ci-dessus montrent que les composés de formule générale (I) favorisent la régénération nerveuse .
Les composés de formule générale (I) peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments destinés à la prévention et au traitement des neuropathies périphériques de différent types, comme les neuropathies traumatiques ou ischémiques, neuropathies infectieuses, alcooliques, médicamenteuses ou génétiques, ainsi que des affections du motoneurone, telle que les amyotrophies spinales et la sclérose latérale amyotrophique . Ces médicaments trouveront également une application dans le traitement des maladies neurodégénératives du système nerveux central, soit de type aigu comme les accidents vasculaires cérébraux et les traumatismes crâniens et médullaires, soit de type chronique comme les maladies autoimmunes (sclérose en plaques) , la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et toute autre maladie dans laquelle l'administration de facteurs neurotrophes est censée avoir un effet thérapeutique.
Les composés utilisables selon l'invention peuvent aussi être utilisés dans les traitements de l'insuffisance rénale aiguë ou chronique, de la glomérulonéphrite, de la néphropathie diabétique, de l'ischémie et de l'insuffisance cardiaques, de l'infarctus du myocarde, de l'ischémie des membres inférieurs, du vasospasme coronaire, de l'angine de poitrine, des pathologies associées aux valves cardiaques, des maladies cardiaques inflammatoires, des effets secondaires dus à des médicaments cardiotoxiques ou aux suites d'une chirurgie cardiaque, de l'athérosclérose et de ses complications thrombo-emboliques, de la resténose, des rejets de greffes, des conditions liées à une prolifération ou une migration incorrectes des cellules musculaires lisses.
Par ailleurs, des données récentes de la littérature indiquent que le récepteur de type périphérique aux benzodiazépines pourrait jouer un rôle fondamental dans la régulation de la prolifération cellulaire et les processus de cancérisation. D'une manière générale, et par comparaison avec des tissus normaux, une densité accrue de récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines est observée dans différents types de tumeurs et cancers.
Dans les astocytomes humains, le niveau d'expression du récepteur de type périphérique aux benzodiazépines est corrélé avec le degré de malignité de la tumeur, l'index de prolifération et la survie des patients. Dans les tumeurs cérébrales humaines, l'augmentation du nombre de récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines est utilisée comme une indication diagnostique en imagerie médicale et comme cible thérapeutique pour des conjugués formés d'un ligand du récepteur de type périphériques aux benzodiazépines et d'une drogue cytostatique. Une densité élevée de récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines est également observée dans les carcinomes ovariens et les cancers du sein. Concernant ces derniers, il a été démontré que le niveau d'expression des récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines est relié au potentiel agressif de la tumeur ; de plus la présence d'un agoniste du récepteur de type périphérique aux benzodiazépines stimule la croissance d'une lignée de cancer mammaire .
L'ensemble de ces résultats, qui suggère une fonction délétère du récepteur de type périphérique aux benzodiazépines dans les processus de cancérisation, constitue une base pertinente pour la recherche de ligands synthétiques spécifiques du récepteur de type périphérique aux benzodiazépines capables d'en bloquer les effets.
Les composés peuvent donc être utilisés pour le traitement des tumeurs et cancers.
Les composés de formule générale (I) peuvent être utilisés comme anti-inflammatoires.
Les récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines sont également présents au niveau de la peau et, à ce titre, les composés utilisables selon l'invention peuvent être utilisés pour la prophylaxie ou le traitement des stress cutanés.
Par stress cutané, on entend les différentes situations qui pourraient provoquer des dommages en particulier au niveau de l'épiderme, quel que soit l'agent qui provoque ce stress. Cet agent peut être interne et/ou externe à l'organisme, comme un agent chimique ou radicalaire, ou bien externe, comme un rayonnement ultraviolet.
Ainsi les composés utilisables selon l'invention sont destinés à prévenir et à lutter contre les maladies de la peau, telles que les irritations cutanées, les dartres, les érythèmes, les sensations dysesthésiques, les sensations d' échauffement, les prurits de la peau et/ou des muqueuses, le vieillissement et peuvent aussi être utilisés dans les désordres cutanés tels que, par exemple, le psoriasis, les maladies prurigineuses, l'herpès, les photodermatoses, les dermatites atopiques, les dermatites de contact, les lichens, les prurigos, les prurits, les piqûres d'insectes, dans les fibroses et autres troubles de la maturation des collagènes, dans les désordres immunologiques ou encore dans des affections dermatologiques comme l'eczéma.
Ainsi la présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé de formule générale (I), à l'état de base ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire . Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres.
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,001 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés.
Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage. Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud) , liquides ou semi-solides . Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique) .
Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant.
Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de mêmes qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût.
Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols .
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée) .
Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques . Ces formes galeniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés.
Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, à côté d'un composé de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.

Claims

Revendications
1. Utilisation d'un composé, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000016_0001
dans laquelle X représente un atome d'halogène,
Y représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes hydroxy, méthyle et méthoxy,
R-L représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C alkyle linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy (Cx-C4) alkyle, un groupe (C3-C7) cycloalkyle, un groupe (C3-C7) cycloalkyl (C^Cg) - alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle ou un groupe phenyl (Cx-C4) alkyle, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'une maladie liée au dysfonctionnement des récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines.
2. Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est le 7-chloro-5-méthyl-l- [2- (4-méthylpipérazin-l-yl) -2- oxoéthyl] -4-oxo-3-phényl-3, 5-dihydro-4fl-pyridazino [4 , 5-Jb] - indole ou l'un de ses sels d'addition à un acide.
3. Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la maladie est une neuropathie périphérique .
4. Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la maladie est une insuffisance rénale .
5. Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la maladie est une insuffisance cardiaque.
6. Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la maladie est une tumeur ou un cancer.
7. Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2 , caractérisée en ce que la maladie est une maladie de la peau.
8. Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la maladie est une maladie inflammatoire .
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