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WO2003048145A2 - Procede de preparation d'un compose de type aminobenzofuranne. - Google Patents

Procede de preparation d'un compose de type aminobenzofuranne. Download PDF

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WO2003048145A2
WO2003048145A2 PCT/FR2002/004092 FR0204092W WO03048145A2 WO 2003048145 A2 WO2003048145 A2 WO 2003048145A2 FR 0204092 W FR0204092 W FR 0204092W WO 03048145 A2 WO03048145 A2 WO 03048145A2
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group
acid
iron
butyl
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Philippe Karrer
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Rhodia Chimie
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of aminobenzofuran type.
  • the invention relates more particularly to the preparation of 2-n-butyl-5-aminobenzofuran.
  • the present invention aims to provide a method which overcomes the aforementioned drawbacks.
  • the starting reagent for the process of the invention is a compound of the nitrobenzofuran type which carries at least one nitro group on the benzene ring.
  • the starting reagent can be symbolized by the following formula: in said formula (I):
  • Ri represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, a phenyl group optionally substituted by an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, a halogenophenyl group,
  • - R represents a hydrogen atom or a substituent
  • - n is a number equal to 0.1, 2, or 3, preferably equal to 0,
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine and the term “halogenophenyl group” means a phenyl group substituted by one to several (at most 5) halogen atoms.
  • the benzene ring can carry a substituent.
  • the invention does not exclude the presence on the benzene ring of any type of substituent insofar as it does not react under the conditions of the invention.
  • R groups there may be mentioned inter alia: a hydroxyl group,
  • a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
  • an alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms,
  • ester group having from 1 to 10 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms,
  • alkylamide group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, a carboxamide group,
  • n is greater than 1
  • two R groups and the 2 successive atoms of the benzene ring can form between them a saturated, unsaturated or aromatic ring having from 5 to 7 carbon atoms, preferably 6 carbon atoms.
  • two R groups advantageously form a benzene ring.
  • the preferred substrates of the process of the invention correspond to formula (I) in which R represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, a methoxy or ethoxy group.
  • the group R 1 is advantageously an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms.
  • the nitro group is preferably in position 5.
  • the reduction of the nitro group to the amino group is carried out using iron with a zero oxidation state.
  • iron typically cast iron is used.
  • the quantity of iron used is such that the ratio between the number of moles of iron and the number of moles of substrate preferentially corresponding to formula (I) varies between 2 and 5 and more particularly between 2.5 and 3.5 .
  • the reduction takes place in an acid medium.
  • the pH is advantageously between 3 and 6, preferably between 4 and 5.
  • acids which are entirely suitable, mention may in particular be made of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid; organic acids such as acetic or propionic acid. We preferentially choose acetic acid.
  • the concentration of acid in the medium is such that there are 10 "6 to 10 " 3 mol / l of H + ions, preferably from 10 "5 to 10 " 4 mol / l.
  • the ratio between the number of moles of water and the number of moles of substrate preferably corresponding to formula (I) varies between 1 and 20 and more particularly between 8 and 12
  • the reduction reaction of the starting substrate takes place at a temperature which is advantageously between 60 ° C and 100 ° C, preferably between 93 ° C and 98 ° C.
  • the reduction reaction is generally carried out under atmospheric pressure but preferably under a controlled atmosphere of inert gases.
  • the reaction is simple to carry out.
  • the order of use of the reagents is not critical.
  • a preferred variant consists in charging the iron, the water and the acid then, when the desired temperature is reached, in gradually adding, for example by casting, the nitrated substrate.
  • the compound of the aminobenzofuran or aminobenzothiophene type is obtained which preferably corresponds to the following formula (II):
  • R, R 1 and n have the meaning given above.
  • the process of the invention makes it possible to recover the compound with an amino group in a free form.
  • the latter can be easily extracted from the reaction medium using an appropriate solvent.
  • solvents suitable for the present invention mention may be made in particular of hydrocarbons, aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, halogenated or not.
  • aliphatic hydrocarbons there may be mentioned more particularly paraffins such as in particular, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, petroleum cuts such as petroleum ether. Mention may more particularly be made of aromatic hydrocarbons such as in particular benzene, toluene, xylenes, cumene, petroleum fractions made up of a mixture of alkylbenzenes, in particular cuts of the Solvesso type.
  • organic solvents there may be mentioned aliphatic halogenated hydrocarbons and more particularly, n-chlorobutane, dichloromethane, 1, 2-dichloroethane; halogenated aromatic hydrocarbons, and more particularly, mono- or dichlorobenzene.
  • the desired product is recovered after removal of the organic solvent.
  • the process of the invention is particularly suitable for the preparation of 2-n-butyl-5-aminobenzofuran.
  • CPV means "vapor chromatography”.
  • the temperature of the medium goes from 92 to 98 ° C.
  • the medium is cooled and the organic phase is drawn off by suction.
  • Distillation is carried out under reduced pressure, first xylene (up to 100 ° C. in the mass and a pressure of 6 mbar), then 5-amino-2-butylbenzofuran (up to 167 ° C in the mass and a pressure of 2 mbar).

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Abstract

La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de type aminobenzofuranne. L'invention vise plus particulièrement la préparation du 2-n-butyl-5-aminobenzofuranne.Le procédé selon l'invention de préparation d'un composé de type aminobenzofuranne à partir d'un composé de type nitrobenzofuranne est caractérisé par le fait que ce dernier est réduit par le fer, en milieu acide.

Description

PROCEDE DE PREPARATION D'UN COMPOSE DE TYPE AMINOBENZOFURANNE.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de type aminobenzofuranne.
L'invention vise plus particulièrement la préparation du 2-n-butyl-5- aminobenzofuranne.
La préparation d'un composé de type aminobenzofuranne par réduction d'un composé de type nitrobenzofuranne présente une certaine difficulté en raison de la présence d'une insaturation sur l'hétérocycle qui risque d'être également réduite.
Dans EP-A 0 471 609, on a décrit l'obtention d'un composé de type aminobenzofuranne à partir d'un composé de type nitrobenzofuranne. Ainsi, l'amino-5[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-n-butyl-2-benzofuranne est obtenu par hydrogénation du n-butyl-2-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4- benzoyl]-3-nitro-5-benzofuranne, dans Péthanol, en présence d'oxyde de platine. La pureté obtenue est de 95,28 %. L'inconvénient dudit procédé comme tous les procédés d'hydrogénation catalytique est que le catalyseur est aisément empoisonné par les impuretés qui peuvent provenir du substrat à hydrogener si bien que ce procédé n'est pas robuste d'un point de vue industrielle.
Le problème se pose et c'est le cas pour un composé de type nitrobenzofuranne dès lors que le substrat à hydrogener est difficilement purifiable avant d'effectuer l'opération de réduction.
La présente invention a pour objectif de fournir un procédé palliant les inconvénients précités.
II a maintenant été trouvé et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, un procédé de préparation d'un composé de type aminobenzofuranne à partir d'un composé de type nitrobenzofuranne caractérisé par le fait que ce dernier est réduit par le fer, en milieu acide.
Le réactif de départ du procédé de l'invention est un composé de type nitrobenzofuranne qui porte au moins un groupe nitro sur le cycle benzénique. Ainsi, le réactif de départ peut être symbolisé par la formule suivante :
Figure imgf000003_0001
dans ladite formule (I) :
- Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe halogenophenyle,
- R représente un atome d'hydrogène ou un substituant,
- n est un nombre égal à 0,1 , 2, ou 3, de préférence, égal à 0,
- lorsque n est supérieur à 1 , deux groupes R et les 2 atomes successifs du cycle benzénique peuvent former entre eux un cycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de 5 à 7 atomes de carbone. On entend dans le présent texte, par « halogène », le fluor, le chlore, le brome et l'iode et par « groupe halogenophenyle », un groupe phényle substitué par un à plusieurs (au plus 5) atomes d'halogène. Dans la formule (I), le cycle benzénique peut porter un substituant.
L'invention n'exclut pas la présence sur le cycle benzénique de tout type de substituant dans la mesure où il ne réagit pas dans les conditions de l'invention.
Comme exemples plus particuliers de groupes R, on peut mentionner entre autres : - un groupe hydroxyle,
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,
- un groupe alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe ester ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe alkylamide ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, - un groupe carboxamide,
- un atome d'halogène,
- un groupe trifluorométhyle.
Lorsque n est supérieur à 1 , deux groupes R et les 2 atomes successifs du cycle benzénique peuvent former entre eux un cycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de 5 à 7 atomes de carbone, de préférence 6 atomes de carbone. Ainsi, deux groupes R forment avantageusement un cycle benzénique. Les substrats préférés du procédé de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, un groupe méthoxy ou éthoxy.
Le groupe R^ est avantageusement un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Dans la formule (I), le groupe nitro est de préférence en position 5.
Conformément au procédé de l'invention, on effectue la réduction du groupe nitro en groupe amino à l'aide de fer au degré d'oxydation zéro. On utilise généralement de la tournure de fonte.
La quantité de fer mise en œuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de fer et le nombre de moles de substrat répondant preferentiellement à la formule (I) varie entre 2 et 5 et plus particulièrement entre 2,5 et 3,5.
La réduction a lieu en milieu acide. Le pH est avantageusement situé entre 3 et 6, de préférence entre 4 et 5.
A cet effet, on l'ajuste par ajout d'un acide.
Comme exemples d'acides convenant tout à fait bien, on peut mentionner notamment les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ; les acides organiques tels que l'acide acétique ou propionique. On choisit preferentiellement l'acide acétique.
La concentration d'acide dans le milieu est telle qu'il y ait de 10"6 à 10"3 mol/l d'ions H+, de préférence de 10"5 à 10"4 mol/l.
Il y a présence d'eau ajoutée dans le milieu réactionnel. Le rapport entre le nombre de moles d'eau et le nombre de moles de substrat répondant preferentiellement à la formule (I) varie entre 1 et 20 et plus particulièrement entre 8 et 12
La réaction de réduction du substrat de départ a lieu à une température qui est avantageusement située entre 60°C et 100°C, de préférence, entre 93°C et 98°C. La réaction de réduction est généralement mise en œuvre sous pression atmosphérique mais de préférence, sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote.
D'un point de vue pratique, la réaction est simple à mettre en oeuvre. L'ordre de mis en oeuvre des réactifs n'est pas critique. Une variante préférée consiste à charger le fer, l'eau et l'acide puis lorsque la température souhaitée est atteinte, à ajouter progressivement par exemple par coulée, le substrat nitré. En fin de réaction, on obtient le composé de type aminobenzofuranne ou aminobenzothiophène qui répond preferentiellement à la formule (II) suivante :
Figure imgf000005_0001
dans ladite formule (II), R, R1 et n ont la signification donnée précédemment. Le procédé de l'invention permet de récupérer le composé avec un groupe amino sous une forme libre.
Ainsi, ce dernier peut être facilement extrait du milieu réactionnel à l'aide d'un solvant approprié.
Comme exemples de solvants convenant à la présente invention, on peut citer en particulier les hydrocarbures, aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, halogènes ou non.
A titre d'exemples d'hydrocarbures aliphatiques, on peut citer plus particulièrement les paraffines tels que notamment, l'hexane, le cyclohexane, le méthylcyclohexane, les coupes pétrolières type éther de pétrole. On peut citer plus particulièrement les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, le cumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso.
Comme exemples plus particuliers de solvants organiques, on peut citer les hydrocarbures halogènes aliphatiques et plus particulièrement, le n-chloro- butane, le dichloromethane, le 1 ,2-dichloroéthane ; les hydrocarbures halogènes aromatiques, et plus particulièrement, le mono- ou dichlorobenzène.
On récupère le produit souhaité après élimination du solvant organique.
Le procédé de l'invention est particulièrement adapté à la préparation du 2- n-butyl-5-aminobenzofuranne.
On donne ci-après un exemple de réalisation de l'invention. Cet exemple est donné à titre illustratif et sans caractère limitatif.
Dans l'exemple, « CPV » signifie « chromatographie en phase vapeur ».
Exemple 1
Dans un réacteur de 2 litres équipé d'un système d'agitation, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule d'addition on introduit :
- 480 g de tournure de fonte (soit 8,14 mol de fer), - 528 g d'eau (29,3 mol), - 36 g de xylène (mélange d'isomères),
- 31 ,4 g d'acide acétique à 80 % en poids. On chauffe à reflux (environ 92°C) à l'aide d'un bain d'huile puis l'on maintient le milieu à reflux pendant 30 minutes.
Par l'ampoule d'addition, on introduit dans le réacteur en 3 h 30, tout en maintenant le milieu à reflux, 600 g (2,74 mol) de 2-butyl-5-nitrobenzofuranne acidifié à pH de 4 environ, par ajout de 3,3 g d'acide sulfurique à 98 % en poids.
Pendant la coulée, la température du milieu passe de 92 à 98°C.
Après la fin de coulée, le milieu est encore maintenu à reflux pendant 5 heures.
On introduit alors, 46,5 g (0,44 mol) de carbonate de sodium pour amener le pH du milieu entre 9 et 10.
On distille alors sous pression atmosphérique, en allant jusqu'à 104°C dans la masse, 274,3 g d'eau avec 39 g de xylène.
On refroidit le milieu et on soutire la phase organique par aspiration.
On effectue 3 extractions des oxydes de fer restants dans le réacteur avec à chaque fois 175 g de xylène (mélange d'isomères).
La phase organique soutirée par aspiration et les trois phase xyléniques d'extraction sont rassemblées dans un ballon de 1 litre surmonté d'une colonne à distiller rempli d'anneaux de Raschig sur une hauteur de 8 cm.
On effectue une distillation sous pression réduite, d'abord du xylène (jusqu'à 100°C dans la masse et une pression de 6 mbar), puis de la 5-amino-2- butylbenzofuranne (jusqu'à 167°C dans la masse et une pression de 2 mbar).
Après avoir distillé 4,9 g d'une fraction de tête (titrant 93,6 % en 5-amino-2- butylbenzofuranne en CPV % surface), on distille 475,6 g (2,51 mol) d'une fraction de cœur titrant 100 % en 5-amino-2-butylbenzofuranne en CPV % surface. Le rendement est de 91 ,7 %

Claims

Revendications
1 - Procédé de préparation d'un composé de type aminobenzofuranne à partir d'un composé de type nitrobenzofuranne caractérisé par le fait que ce dernier est réduit par le fer, en milieu acide.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le composé de départ répond à la formul
Figure imgf000007_0001
dans ladite formule (I) :
- Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe halogenophenyle, - R représente un atome d'hydrogène ou un substituant,
- n est un nombre égal à 0,1 , 2, ou 3,
- lorsque n est supérieur à 1 , deux groupes R et les 2 atomes successifs du cycle benzénique peuvent former entre eux un cycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de 5 à 7 atomes de carbone.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que R représente un atome d'hydrogène ou l'un des groupes suivants :
- un groupe hydroxyle,
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,
- un groupe alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe ester ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe alkylamide ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe carboxamide,
- un atome d'halogène, - un groupe trifluorométhyle. 4 - Procédé selon l'une des revendications 2 et 3 caractérisé par le fait que R représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, un groupe méthoxy ou éthoxy.
5 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 4 caractérisé par le fait que R^ représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
6 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 5 caractérisé par le fait que n est égal à 0.
7 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 6 caractérisé par le fait que le groupe nitro est de préférence en position 5.
8 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 7 caractérisé par le fait que le composé de formule (I) est un 2-n-alkylnitrobenzofuranne, de préférence le 2- butyl-5-nitrobenzofuranne.
9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé par le fait que l'on met en œuvre de la tournure de fonte.
10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé par le fait que la quantité de fer mise en œuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de fer et le nombre de moles de substrat varie entre 2 et 5 et de préférence entre 2,5 et 3,5.
11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé par le fait que la réduction a lieu à un pH situé entre 3 et 6, de préférence entre 4 et 5.
12 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé par le fait que l'acide est choisi parmi les acides minéraux, de préférence l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et les acides organiques de préférence l'acide acétique ou propionique.
13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé par le fait que l'acide est l'acide acétique. 14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé par le fait que la concentration d'acide dans le milieu est telle qu'il y ait de 10"6 à 10"3 mol/l d'ions H+, de préférence de 10'5 à 10"4 mol/l.
15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que la quantité d'eau est telle que le rapport entre le nombre de moles d'eau et le nombre de moles de substrat varie entre 1 et 20 et de préférence entre 8 et 12.
16 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 15 caractérisé par le fait que la température de réduction se situe entre 60°C et 100°C, de préférence, entre
93°C et 98°C.
17 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 16 caractérisé par le fait que la réaction de réduction est mise en œuvre sous pression atmosphérique mais de préférence, sous atmosphère contrôlée de gaz inertes.
18 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 17 caractérisé par le fait que l'on charge le fer, l'eau et l'acide puis lorsque la température souhaitée est atteinte, à ajouter progressivement par exemple par coulée, le substrat nitré.
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