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WO2003000660A1 - Quinoline derivative and quinazoline derivative inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same - Google Patents

Quinoline derivative and quinazoline derivative inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same Download PDF

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WO2003000660A1
WO2003000660A1 PCT/JP2002/006239 JP0206239W WO03000660A1 WO 2003000660 A1 WO2003000660 A1 WO 2003000660A1 JP 0206239 W JP0206239 W JP 0206239W WO 03000660 A1 WO03000660 A1 WO 03000660A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
yloxy
dimethoxyquinoline
group
phenyl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2002/006239
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yasunari Fujiwara
Terufumi Senga
Tsuyoshi Nishitoba
Tatsushi Osawa
Atsushi Miwa
Kazuhide Nakamura
Original Assignee
Kirin Beer Kabushiki Kaisha
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Publication date
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Priority to AT02738777T priority patent/ATE443047T1/de
Priority to US10/480,632 priority patent/US7425564B2/en
Priority to DE60233736T priority patent/DE60233736D1/de
Priority to HK05103925.9A priority patent/HK1071136B/xx
Priority to AU2002313249A priority patent/AU2002313249B2/en
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Priority to EP02738777A priority patent/EP1411046B1/en
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Definitions

  • the present invention relates to a quinoline derivative and a quinazoline derivative having an antitumor effect, and more particularly to a quinoline having an inhibitory action on hepatocyte growth factor receptor autophosphorylation and an inhibitory action on abnormal cell growth or cell motility. Derivatives and quinazoline derivatives.
  • HGF hepatocyte growth factor
  • HGF HGF or its receptor
  • met and elevated serum HGF levels have been reported, especially in scirrhous gastric cancer (Int. J. Cancer, 55 , 72, (1993)).
  • HGF has an angiogenic effect by promoting the proliferation and migration of vascular endothelial cells (Circulation, 97, 381 (1998), Clinical Cancer Res., 5, 3695, (1999)), and cell dispersion. It is also known to induce invasion (J Biol Chem, 270, 27780 (1995)), and it is thought that the HGF-met signal is involved in the proliferation, invasion, and metastasis of various cancer cells. .
  • NK4 As a receptor antagonist of this HGF, NK4, a partial peptide of HGF, has been reported. This NK4 inhibits met phosphorylation of various cancer cells, It has been reported to inhibit motility and cell invasion, and possibly to suppress tumor growth in an in vivo cancer transplantation model via angiogenesis inhibitory effect.
  • NK4 is a peptide
  • some measures must be taken to ensure stability in the living body and the administration method.
  • the present inventors have found that a certain group of quinoline derivatives and quinazoline derivatives has a met autophosphorylation inhibitory effect, and has an antitumor effect.
  • An object of the present invention is to provide a compound having potent antitumor activity.
  • the compound according to the present invention is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • Z represents 0 or S
  • L represents 0 or S
  • R 1Q and R 11 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a d- 4 alkyl group, or a Ci-4 alkoxy group
  • R 12 represents a hydrogen atom or a d-4 alkyl group
  • R ⁇ R 2 and R 3 may be the same or different
  • One or two hydrogen atoms on the amino group may be substituted with a C 6 alkyl group, and the d-6 alkyl group may be further substituted with a hydroxyl group or a d-6 alkoxy group,
  • An alkoxycarbonyl group, an amino group (one or two hydrogen atoms on the amino group may be substituted by a d-6 alkyl group, and the d-6 alkyl group may be further substituted with a hydroxyl group or C i-6 alkoxy group; Or a saturated or unsaturated 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic group (this carbocyclic or heterocyclic group is substituted by a Ci-6 alkyl group).
  • the d-6 alkyl group may be further substituted by a hydroxyl group or a d- 6 alkoxy group).
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R ⁇ R 6 , R and R 8 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a nitrogen atom, a d-4 alkyl group, or a C 4 alkoxy group;
  • CH alkyl group (one or more hydrogen atoms on the d-6 alkyl group, -R ", - T one R 15 may be substituted by or one NR 16 R 17,, T one 0-, - R 14 represents a saturated or unsaturated 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic group, and R 15 , R 16 and R 17 are the same or different And represents a C i- 6 alkyl group or a saturated or unsaturated 3- to 8-membered carbocyclic group or a heterocyclic group, and represents 3 to 8 represented by R 14 , R 15 , R 16 and R 17.
  • Membered carbocyclic or heterocyclic groups include d- 6 alkyl groups, d- 6 alkoxy groups, halogen atoms, nitro groups, trifluoromethyl groups, d- 6 alkoxycarbonyl groups, cyano groups, cyano d- 6 alkyl groups, C WINCH 6 alkylthio group, phenoxy group, Asechiru group or a saturated or location by 5 or 6 membered heterocyclic unsaturated, When the 3-8 membered carbon or heterocyclic group is substituted by two d-6 alkyl groups, the two alkyl groups together form an alkylene chain. And the 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic group is a bicyclic group fused to another saturated or unsaturated 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic group. May be),
  • R 18 and R 19 which may be the same or different, a hydrogen atom, d-6 alkyl group (the CI- 6 alkyl group, CI- 6 An alkoxy group, d- 6 alkylthio, or a saturated or unsaturated 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic group (the 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic group is a 6- alkyl group, 6 alkoxy, halogen, nitro, trifluoromethyl, d- 6 alkoxycarbonyl, cyano, cyano d- 6 alkyl, d- 6 alkylthio, phenoxy, acetyl, or saturated Alternatively, it may be substituted by an unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group, and when the 3- to 8-membered carbon or heterocyclic group is substituted by two C 6 -alkyl groups.
  • the two alkyl groups may together form an alkylene chain, 3-8 membered carbocyclic ⁇ or heterocyclic group octopus was condensed with 3-8 membered carbon ⁇ or heterocyclic group of other saturated or unsaturated double Or a saturated or unsaturated 3- to 8-membered carbon group or heterocyclic group (the 3- to 8-membered carbocyclic group or heterocyclic group).
  • the formula groups are d- 6 alkyl group, d- 6 alkoxy group, halogen atom, nitro group, trifluoromethyl group, alkoxycarbonyl group, cyano group, cyanoalkyl group, d- 6 alkylthio group, phenoxy group, and acetyl group.
  • Or may be substituted by a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group, and when the 3- to 8-membered carbon group or the heterocyclic group is substituted by two Ci- 6 alkyl groups.
  • the two alkyl groups may together form an alkylene chain, and the 3-8 membered carbocyclic or heterocyclic group may be another saturated or unsaturated 3-8 membered carbocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic group is , Alkyl group, C 6 alkoxy group, halogen atom, nitro group, trifluoromethyl group, d-6 alkoxycarbonyl group, cyano group, cyano d- 6 alkyl group, d- 6 alkylthio group, phenoxy group, It may be substituted by an acetyl group or a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group, and the 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic group may be substituted by two C- 6 alkyl groups.
  • the two alkyl groups may be joined together to form an alkylene chain, and the 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic group may be substituted with another saturated or unsaturated 3- to 3-alkyl group.
  • X represents CH
  • Z represents 0,
  • L represents an oxygen atom
  • M represents —NH—
  • RRR 5 , RR and R 8 represent a hydrogen atom
  • R 2 and R 3 represent a methoxy group
  • R 9 does not represent phenyl, ethoxy, or pyridine-1-yl.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of malignancies. Detailed description of the invention
  • alkyl As used herein, “alkyl”, “alkoxy”, The terms “alkenyl” and “alkynyl” refer to alkynyl, alkoxy, alkenyl, and alkynyl groups wherein the group is straight or branched.
  • d-6 alkyl is preferably Ci-4 alkyl.
  • d-6 alkoxy is preferably d-4 alkoxy.
  • C 2 - 6 alkynyl preferably, C 2 - a 4 alkynyl.
  • Ci- 6 alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl.
  • Examples of d-e alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy.
  • alkyl optionally substituted with refers to an alkyl in which one or more hydrogen atoms on the alkyl are replaced by one or more substituents (which may be the same or different). And unsubstituted alkyl. It will be apparent to those skilled in the art that the maximum number of substituents can be determined depending on the number of replaceable hydrogen atoms on the alkyl. The same applies to a group having a substituent other than alkyl.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • the saturated or unsaturated 3- to 8-membered carbocycle may preferably be a saturated or unsaturated 4- to 7-membered carbocycle, more preferably a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocycle.
  • saturated or unsaturated 3- to 8-membered carbocycles include phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • the saturated or unsaturated 3- to 8-membered heterocycle contains one or more hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • the saturated or unsaturated .3- to 8-membered heterocycle preferably may be a heterocycle containing one or two heteroatoms and the remaining ring members being carbon atoms.
  • the saturated or unsaturated 3- to 8-membered heterocycle may preferably be a saturated or unsaturated 4- to 7-membered heterocycle, more preferably a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocycle.
  • saturated or unsaturated 3- to 8-membered heterocyclic groups include chenyl, pyridyl, 1,2,3-triazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, piperazinyl, piperazino, piperidyl, piperidino, morpholinyl, morpholino, Homopiperazinyl, homopiperazino, thiomorpholinyl, thiomorpholino, tetrahydropyrrolyl, and azepanil.
  • a saturated or unsaturated carbocyclic group and a heterocyclic group are condensed with another saturated or heterocyclic group to form a divalent group, preferably a saturated or unsaturated 9 to 12-membered divalent carbon. And a cyclic group or a heterocyclic group.
  • Such bicyclic groups include naphthyl, quinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,4-benzoxanyl, indanyl, indolyl, and 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl .
  • the two alkyl groups together form an alkylene chain, preferably a ( ⁇ alkylene chain).
  • alkylene chain preferably a ( ⁇ alkylene chain).
  • examples of the carbocyclic group or heterocyclic group having such a crosslinked structure include bicyclo [2.2.2] octynyl and norbornanyl.
  • R 1 preferably represents a hydrogen atom.
  • R 2 and R 3 preferably represent a group other than a hydrogen atom. More preferably, R 2 is unsubstituted d 6 alkoxy group, more preferably represents methoxy, represents a R 3 may be substituted d-6 alkoxy group.
  • the substituent of the substituted d-6 alkoxy group which R 3 may represent is preferably 1- or 2-substituted by a halogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted ⁇ ⁇ 6 alkyl group.
  • a good amino group, or an optionally substituted saturated or unsaturated It may be a 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic group (more preferably, a saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic group).
  • substituents include an amino group substituted by one or two with Ch- 6 alkyl, phenyl, piperazinyl, piperazino, piperidyl, piperidino, morpholinyl, morpholino, homobiperazinyl, homopiperazino, thiomorpholinyl, thiomorpholino, Includes tetrahydropyrrolyl, azepanyl, imidazolyl, diazepanyl, and pyridyl.
  • the optionally substituted alkoxy group represented by R 3 is preferably _0— (CH 2 ) m—R 13 (m represents an integer of 1 to 6, and R 13 is a substituent of the alkoxy group, that is, a hydroxyl group , halogen atom, C -! 6 alkoxy group, d-6 alkylcarbonyl groups, C physician 6 alkoxycarbonyl group, an optionally substituted amino group or optionally substituted saturated or unsaturated 3-8-membered, Represents a carbocyclic group or a heterocyclic group).
  • R 5 R 6 , R 7 , and R 8 preferably represent all hydrogen atoms, or one or two of 5 , RR, and R 8 represent groups other than hydrogen atoms, and All represent hydrogen atoms.
  • carbocyclic group on the alkyl group represented by these groups include phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, naphthyl, indanyl, and 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthyl.
  • Preferred substituents on such carbocyclic groups include fluorine, chlorine, methyl, and methoxy.
  • Preferred examples of such carbocyclic groups include phenyl and naphthyl.
  • the heterocyclic group represented by and the heterocyclic group on the alkyl group represented by these groups include phenyl, pyridyl, Mouth pyrrolyl, indolyl, 1,2,3-triazolyl, imidazolyl, isooxosazolyl, pyrazolyl, quinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, thiomorpholino, and 1,4-benzobenzoxanyl.
  • Preferred substituents on such heterocyclic groups include chlorine, bromine and methyl.
  • Preferred examples of such heterocyclic groups include phenyl, pyridyl, isoxazolyl, and quinolyl.
  • the optionally substituted alkyl group represented by R 9 is preferably — (CH 2 ) P—R 14 — (CH 2 ) p—T—R 15 , or one (CH 2 ) p—NR 16 R 17 (p represents an integer of 1 to 6, and R 14 , R 15 ,: 16 , and R 17 have the same meanings as defined above).
  • R 9 represents N (- R 18) in (-R 19), preferably, R 18 represents a hydrogen atom or is d-6 alkyl group, R 19 is CI- 6 alkyl group (the d-6 The alkyl group may be substituted with an optionally substituted saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic group or a heterocyclic group) or a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbon group. Or a heterocyclic group (the 5- or 6-membered carbon group or the heterocyclic group may be substituted).
  • R 9 examples include benzyl, Furuorobenjiru, difluoromethyl O b benzyl, black hole base Njinore, Mechinorebenjiru, main Tokishibenjiru, Anirino, Furuoroa two Reno, Jifuruoroa two Reno, Kuroroa two Reno, Mechiruanirino, main Tokishianiri Roh, naphthyl, Chenil 2-ethyl methyl and Chenil 3-ethyl methyl.
  • both represent a hydrogen atom or an alkyl group, or either one represents an alkoxy group and the other represents a hydrogen atom.
  • R 12 preferably represents a hydrogen atom.
  • Preferred examples of the compounds according to the present invention include:
  • X represents CH or N
  • Z represents 0, L represents 0, M gar C (-R 10) (one R 11) - compound of formula (I) representing the, X represents CH or N, Z represents 0, L represents S, M gar N (- R 12) - represents a compound of formula (I)
  • Preferred examples of the compounds according to the present invention also include
  • X represents CH or N
  • R 1 and R 4 represents a hydrogen atom
  • R z is an unsubstituted de
  • R 3 represents a CH alkoxy group which may be substituted
  • R 5 , R 6 , R and R 8 all represent a hydrogen atom, or R 5 , R 6 , R A compound of the formula (I), wherein one of R 8 and R 8 represents a group other than a hydrogen atom, and the other represents a hydrogen atom.
  • X represents CH or N
  • Z represents 0, L represents 0, M gar C (-R 10) (- R 11) - represents
  • R 1 and R 4 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents an unsubstituted d-6 alkoxy group
  • R 3 represents optionally substituted d-6 alkoxy group
  • R 5, or R ⁇ R 7, and R 8 all represent hydrogen atoms, or A compound of the formula (I), wherein one of R 5 , R 6 , R 7 and R 8 represents a group other than a hydrogen atom, and the remainder represents a hydrogen atom;
  • X represents CH or N
  • Z represents 0, L represents S
  • M represents one N (—R 12 )
  • R 1 and R 4 represent a hydrogen atom
  • R 2 represents an unsubstituted d - represents the 6 alkoxy group, an also be d-6 alkoxy group which R 3 is optionally substituted
  • R 5, R 6, R 7, or and R 8 represents all hydrogen atom
  • R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 represent a group other than a hydrogen atom, and the remainder represents a hydrogen atom.
  • Preferred examples of the compound according to the present invention include a compound of the formula (100).
  • R 1G3 is a hydroxyl group or a Ci-4 alkoxy group (the d-4 alkoxy group is a halogen atom, a hydroxyl group, or an amino group (one or two hydrogen atoms on this amino group are substituted with d- 6 alkyl groups)
  • the C 6 alkyl group may be further substituted by a hydroxyl group or a d-6 alkoxy group), or a saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbon or hetero group (this The carbon or heterocyclic group is d—
  • C 6 alkyl group may be further substituted by a hydroxyl group or an alkoxy group).
  • R 1Q5 , R lfl6 , 10 ⁇ and: R 1Q8 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a d-4 alkyl group, or a 4 alkoxy group;
  • R 114 represents a saturated or unsaturated 3- to 8-membered carbon group or a heterocyclic group
  • H 115 represents a d- 6 alkyl group or a saturated or unsaturated group It represents a 3-8 membered carbocyclic or heterocyclic group, R 116 and R 117, which may be identical or different One, C i _ 6 alkyl group or a saturated or 3-8 membered unsaturated carbon Cyclic group Or a heterocyclic group, and a 3- to 8-membered carbon cyclic group or heterocyclic group represented by R 114 , R 115 , R 116 , and R 117 is a Ci- 6 alkyl group, a d- 6 alkoxy group, halogen
  • the 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic group may be a C 6 alkyl group, a C 6 alkoxy group, a halogen atom, Group, trifluoromethyl group, d- 6 alkoxycarbonyl group, cyano group, cyanoalkyl group, d- 6 alkylthio group, phenoxy group, acetyl group, or saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic ring
  • the 3-8 membered carbon or heterocyclic group is substituted by two C- 6 alkyl groups, the two alkyl groups are joined together to form an alkylene chain, preferably C 3 ⁇ alkylene chain, may be in the form, and this 3-8 membered carbon ⁇ group or heterocyclic Shikimoto is 3-8 membered carbon ⁇ group or heterocyclic ⁇ group of another saturated or unsaturated Or a di-type group condensed with
  • R 10 ⁇ R 10 ⁇ and R 1Q8 are preferably either all represent a hydrogen atom, or R 1 () 5, R 1Q6 , R 1Q7, and R 11) any one of 8 other than hydrogen atom And the rest represent hydrogen atoms.
  • the optionally substituted alkyl group represented by R 1G9 is preferably one (CH 2 ) p—R 114 , one (CH p—T—R 115 , or one (CH 2 ) p-NR 116 R 117 (p represents an integer of 1 ⁇ 6, R 114, R 115, R 116, and R 1 17 is content and is synonymous as defined in the) representative of.
  • N (—R 118 ) (—R 119 ) represented by R 109 preferably, R 118 is hydrogen Represents an atom or a d-6 alkyl group, R 119 is CH alkyl group (this d 6 alkyl le group, or 5 or 6-membered carbocyclic group which may be saturated or unsaturated optionally substituted heterocyclic group Or a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group (the 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group may be substituted) Represents
  • H 1 is benzyl, Furuoropenjiru, Jifuruorobenji Le, black hole benzyl, Mechirupenjiru, methoxy pen Jill, naphthyl, and Chi Eniru is.
  • Preferred examples of compounds according to the present invention include compounds of formula (200) o
  • R 2Q3 is a hydroxyl group or a Ci 4 alkoxy group (this alkoxy group is a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group (one or two hydrogen atoms on this amino group may be substituted by d- 6 alkyl group) Often, this Ci-6 alkyl group may be further substituted by a hydroxyl group or a d-6 alkoxy group), or a saturated or unsaturated 5
  • It may be substituted by a hexaalkyl group, which is further substituted with a hydroxyl group. Or may be substituted with Ci alkoxy group).
  • R 2. , 2 and R2. May be the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a Ci-alkyl group, or a d-alkoxy group,
  • d alkyl group (One or more hydrogen atoms on the Ci- 6 alkyl group may be substituted by one R 214 , one T—R 215 , or one NR 216 R 217 , and T is —0—, one S-, or represents an NH
  • R 214 3-8 membered carbocyclic ⁇ Motoma other saturated or unsaturated represents a complex ⁇ group
  • R 215 is, d-6 alkyl group or a saturated or unsaturated 3 ⁇ represents 8-membered carbocyclic or heterocyclic group
  • R 216 and R 217 may be made the same or different, C i 6 alkyl group or a saturated or unsaturated 3 to 8-membered carbocyclic
  • a 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic group represented by R 214 , R 215 , R 216 , and R 217 is a C!
  • Saturated or unsaturated 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic group (the 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic group is a d-alkyl group, a d-alkoxy group, a halogen atom, a nitro group) , A trifluoromethyl group, an alkoxycarbonyl group, a cyano group, a cyano d- 6 alkyl group, a d- 6 alkylthio group, a phenoxy group, an acetyl group, or a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic ring
  • the 3- to 8-membered carbocyclic group or heterocyclic group is substituted by two C 6 alkyl groups, the two alkyl groups together form an alkylene chain, preferably - 3 ⁇ alkylene chain, it may be in the form, and this 3-8 membered carbocyclic group or heterocyclic ⁇
  • the formula group may be a
  • R 2Q5 , R 2 ° 6 , R 20 ⁇ and R 2Q8 preferably all represent a hydrogen atom, or R 2Q5 , R 2 . 6 , one of R 20 ⁇ and R 2Q8 represents a group other than a hydrogen atom, and all the rest represent hydrogen atoms.
  • the optionally substituted alkyl group represented by R 2D9 is preferably one (CH 2 ) p —R 214 , — (CH 2 ) p —T—R 215 , or one ( CH 2) p-NR 216 R 217 (p represents an integer of 1 ⁇ 6, R 214, R 215, R 216, and R 2 17 represents a content and is synonymous) as defined in the.
  • R 218 represents a hydrogen atom or a d-6 alkyl group
  • R 219 represents an alkyl group (the Ci- 6 alkyl group May be substituted by an optionally substituted saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic group or heterocyclic group) or a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbon group or Represents a heterocyclic group (this 5- or 6-membered carbocyclic group or heterocyclic group may be substituted).
  • R 2Q9 examples include benzyl, fluorobenzyl, difluoropentyl, chlorobenzyl, methylbenzyl, and methoxypentyl.
  • Preferred examples of the compound according to the present invention include a compound of the formula (300).
  • R 3 ° 3 is a hydroxyl group or a d- 4 alkoxy group
  • the 4- alkoxy group is a halogen atom or a saturated or unsaturated 6-membered carbocyclic group or a heterocyclic group (the carbocyclic group or the heterocyclic group)
  • the formula group may be substituted by a 6- alkyl group, and the Ci-6 alkyl group may be further substituted by a hydroxyl group or a Ci-6 alkoxy group).
  • R 30 R 3 ° 6 , R 30 ⁇ and R 3 ° 8 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a Ci-4 alkyl group, or a d- 4 alkoxy group,
  • R 31Q and R 311 represent a hydrogen atom, a d-4 alkyl group, or a d-4 alkoxy group
  • R 318 represents a hydrogen atom or a d-4 alkyl group
  • d- 4 alkyl group (this d- 4 alkyl group may be substituted by a saturated or unsaturated 6-membered carbocyclic group, and the 6-membered carbocyclic group is a d- 6 alkyl group, d- 6
  • 4-7 membered carbocyclic or heterocyclic group (the 4-7 membered carbocyclic group or heterocyclic ⁇ group, saturated or unsaturated, CI- 6 alkyl group, CI_ 6 alkoxy group, a halogen atom, Substituted by nitro, trifluoromethyl, Ci 6 alkoxycarbonyl, cyano, cyano d- 6 alkyl, alkylthio, phenoxy, acetyl, or saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocycle
  • the 4- to 7-membered carbon or heterocyclic group is substituted by two C 6 alkyl groups, the two alkyl groups together are an alkylene chain, preferably i 3 ⁇ alkylene chain, may be in the form, and this 4-7 membered carbocyclic group or a heterocyclic Shikimoto is 3-8 membered carbocyclic radical or heterocyclic ⁇ group of another saturated or unsaturated Or a bicyclic group fused to
  • R 3Q5 , R 3Q6 , R 3 ° 7 , and R 3D8 preferably all represent a hydrogen atom, or one of R 3Q5 , R 3Q6 , R 30 ⁇ and R 3Q8 represents a group other than a hydrogen atom. And the rest represent hydrogen atoms.
  • R 319 examples include phenyl, fluorophenyl, difluorophenyl, cyclophenyl, methylphenyl, and methoxyphenyl.
  • Preferred examples of compounds according to the present invention include compounds of formula (400) o
  • alkylene chain preferably a d- 3 alkylene chain
  • the 5- or 6-membered carbon or heterocyclic group may be another saturated or unsaturated 3- to 8-membered group.
  • Bicyclic fused to carbocyclic or heterocyclic group May be
  • R 4Q5 , R 4Q6 , R 4Q7 , and R 4Q8 preferably all represent a hydrogen atom, or one of R 4Q5 , R 4Q6 , R 4Q7 , and R 4Q8 represents a group other than a hydrogen atom; All the rest represent hydrogen atoms.
  • R 419 examples include phenyl, fluorophenyl, difluorophenyl, cyclophenyl, methylphenyl, methoxyphenyl, pyridyl, isoxazolyl, and quinolyl.
  • Preferred examples of compounds according to the present invention also include compounds of formula (500).
  • X represents CH or N
  • L represents 0, M gar C (-R 10) (-R 11 ) - to represent the, Q is represents NH,
  • R 5 ° 3 represents a hydroxyl group or a d- 4 alkoxy group
  • the d- 4 alkoxy group is , halogen atom, hydroxyl group, 1 or 2 hydrogen atoms on the amino group
  • the amino group may be substituted by 6 ⁇ alkyl group, the - 6 alkyl groups further substituted by hydroxyl or alkoxy group Or a saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic group (the carbon- or heterocyclic group may be substituted by a d-6 alkyl group;
  • This Ci- 6 alkyl group may be further substituted by a hydroxyl group or a d- 6 alkoxy group).
  • R 5fl5 , R 50 R SQ7 , and R SG8 may be the same or different, and hydrogen Represents an atom, a halogen atom, a CH alkyl group, or a 4- alkoxy group,
  • R 520 represents a saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic group or heterocyclic group, and the saturated or unsaturated 5- or 6-membered carbocyclic group or heterocyclic group is a C 6 alkyl group. , Ci- 6 alkoxy group or halogen atom)
  • R 5fl5, R 5 ° 6, R 50 ⁇ and R 5Q8 are preferably either all represent a hydrogen atom, or R 5 ° 5, R 5. 6, R 5Q7, and R 5 any one of ° 8 represents a group other than a hydrogen atom, the remainder are all hydrogen atoms.
  • Preferred examples of the compound according to the present invention include the following compounds.
  • the number given to the compound indicates the example number.
  • Particularly preferred examples of the compounds according to the present invention include compounds 1-6, 9-13, 16-39, 42, 43, 49, 52-54, 56-102, 105, 106, 266-269, 285 , 286, 288, 312, 313, 333, and 334.
  • Most preferred examples of compounds according to the present invention include compounds 1, 2, 3, 11, and 268.
  • the compound according to the present invention can be a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Preferred examples are alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium or calcium salts, hydrofluorides, hydrochlorides, hydrobromides, iodates Inorganic acid salts such as hydrohalides, nitrates, perchlorates, sulfates, and phosphates, lower alkyl sulfonic acids such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and bisulfonate Salt, benzenesulfonate, p-arylsulfonate such as toluenesulfonate, fumaric acid, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate, acetate, malate, Organic acid salts such as lactate, ascorbate, and amino acid salts such as glycinate, phenylalanate, glutamate, aspartate, etc. Is mentioned.
  • the compound according to the present invention can be produced, for example, according to Schemes 1 to 9.
  • the starting materials required for the synthesis of the compounds according to the invention are either commercially available or can be easily prepared by conventional methods.
  • I 1, R 2, RRRRRRR 9 in the scheme, R 10 s R ", R 18, R 19, and X are the same as defined above.
  • PG represents a protecting group
  • R 3 '0 Represents an optionally substituted alkoxy group
  • Ha 1 represents a halogen atom
  • R 51 and R 52 may be the same or different and represent an optionally substituted Ci 6 alkyl group, or R 51 and R 52 may form a saturated or unsaturated 3- to 8-membered heterocyclic ring together with the nitrogen atom to which they are bonded
  • n represents an integer of 1 to 6.
  • quinoline derivatives are described in, for example, Org. Synth. Col. Vol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983), or WO98 / 477873. It can be synthesized by conventional means as described.
  • Scheme 1 shows an example of the synthesis of a 4-quinoline quinoline derivative.
  • the quinolone derivative is obtained by reacting the 2-aminoacetophenone derivative in a suitable solvent (eg, tetrahydrofuran) in the presence of a formate (eg, ethyl formate) and a base (eg, sodium methoxide). Reaction of the quinolone derivative in the presence of a chlorinating agent (eg, phosphorus oxychloride) gives the 4-quinoline quinoline derivative.
  • a chlorinating agent eg, phosphorus oxychloride
  • a 4-monoquinoline derivative can be obtained, for example, as follows.
  • a 2-aminobenzoate derivative is reacted in a suitable solvent (eg, a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and methanol) in the presence of a formamide and a base (eg, sodium methoxide)
  • a quinazolone derivative is obtained.
  • a chlorinating agent eg, phosphorus oxychloride
  • a 4-chloroquinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative is allowed to act on a nitrophenol derivative in a suitable solvent (for example, benzene) to form a 4- (nitrophenoxy) quinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative.
  • a suitable solvent eg, N, N-dimethylformamide
  • a catalyst eg, palladium hydroxide monocarbon, palladium-carbon
  • Nitro groups can also be reduced with zinc, iron and the like.
  • a 4-chloroquinoline derivative or a corresponding quinazoline derivative can be reacted with an aminophenol derivative in a suitable solvent (eg, dimethyl sulfoxide) in the presence of a base (eg, sodium hydride).
  • a suitable solvent eg, dimethyl sulfoxide
  • a base eg, sodium hydride
  • the 4- (aminophenoxy) quinazoline derivative is obtained by dissolving an aminophenol derivative in an aqueous sodium hydroxide solution and dissolving it in a suitable organic solvent (eg, ethyl methyl ketone) with a 4-quinoline quinazoline derivative and a phase transfer catalyst (eg, It can also be produced by conducting a two-phase reaction in the presence of (n-butylammonium chloride) or without a catalyst.
  • a suitable organic solvent eg, ethyl methyl ketone
  • a phase transfer catalyst eg, It can also be produced by conducting a two-phase reaction in the presence of (n-butylammonium chloride) or without a catalyst.
  • 4- (Aminophenoxy) condensing agent eg, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride
  • carboxylic acid in a solvent (eg, chloroform) suitable for quinoline or quinazoline derivative
  • a solvent eg, chloroform
  • An amide derivative is obtained by reacting a carboxylic acid derivative or a metal salt thereof in the presence of an activator (for example, 1-hydroxybenztriazole monohydrate).
  • a derivative having a specific substituent at the 7-position of the quinoline ring can be produced, for example, according to Scheme 3.
  • a nitro group can be introduced by the action of a nitrating agent (eg, fuming nitric acid monoacetic acid).
  • a nitrating agent eg, fuming nitric acid monoacetic acid.
  • the procedure is the same as in Scheme 1.
  • quinolone II is formed by the action of a formate ester in the presence of a base.
  • a 4-chloroquinoline derivative can be produced by reacting with a chlorinating agent.
  • a derivative having a specific substituent at the 7-position of the quinazoline ring can be produced, for example, according to Scheme 4.
  • a nitro group can be introduced by the action of a nitrating agent (eg, fuming nitric acid monoacetic acid).
  • a nitrating agent eg, fuming nitric acid monoacetic acid.
  • the procedure is the same as in scheme 1. That is, after reducing the nitro group to an amino group, formamide is acted on in the presence of a base group to form a quinazolone ring. Then, the chlorolating agent is allowed to act to produce a 4-chloroquinazoline derivative.
  • 41- (Aminophenoxy) quinazoline derivatives can also be obtained by reacting 4-aminoquinoline derivatives with aminophenol derivatives in the presence of a base. Furthermore, the 4- (aminophenoxy) quinazoline derivative is obtained by dissolving the aminophenol derivative in aqueous sodium hydroxide solution and combining it with the 4-quinoline quinazoline derivative dissolved in an organic solvent in the presence or absence of a phase transfer catalyst, or in a two-phase system. It can also be produced by reacting.
  • Carbonylthiourea derivatives having a specific substituent at the 7-position of the quinoline or quinazoline ring can be produced, for example, according to Scheme 5. That is, the protecting group for the hydroxyl group of the 4- (nitrophenoxy) quinoline derivative or the quinazoline derivative obtained in Scheme 3 or Scheme 4 may be placed under appropriate conditions (for example, when the protecting group is a benzyl group, for example, N, N-dimethylform The reaction is carried out in an amide in the presence of palladium hydroxide monocarbon or palladium-carbon in a hydrogen atmosphere) to obtain a 7-hydroxyquinoline derivative or a corresponding 7-hydroxyquinazoline derivative.
  • the quinazoline derivative is subjected to an alkylation reaction under appropriate conditions (for example, reaction with an alkyl halide in the presence of a base in a suitable solvent), and then performed in a suitable solvent (for example, N, N-dimethyl).
  • a catalyst for example, palladium hydroxide monocarbon, palladium monocarbon
  • a nitro group can also be reduced by zinc, iron, etc. c From here on, it is carried out as in Scheme 2.
  • a carbonyl peryl derivative having a specific substituent at the 7-position of a quinoline or quinazoline ring can be produced, for example, according to Scheme 6. That is, the same reaction as in Scheme 2 is performed on the 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or 'which has been alkylated at the 7-position obtained in Scheme 5 or the corresponding quinazoline derivative. That is, when a carbonyl-isocyanate derivative is reacted with an (aminophenoxy) quinoline derivative or a quinazoline derivative in a suitable solvent, a carbonyl-perylene derivative is obtained. It also has a specific substituent at position 7 of the quinoline or quinazoline ring.
  • the carbonylperyl derivative can be synthesized by another method.
  • a 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or a quinazoline derivative is reacted with a carbonyldiisocyanate derivative in a suitable solvent, a carbonylperyl derivative is obtained.
  • Appropriate conditions for protecting the hydroxyl group of the carbonyl peryl derivative (for example, when the protecting group is a benzyl group, for example, in N, N-dimethylformamide, the presence of one carbon atom of palladium hydroxide or one carbon atom of palladium) Under a hydrogen atmosphere) to obtain a 7-hydroxyquinoline derivative or a corresponding 7-hydroxyquinazoline derivative.
  • the 7-hydroxyquinoline derivative or the corresponding 7-hydroxyquinazoline derivative is subjected to an alkylation reaction under appropriate conditions (for example, reaction with an alkyl halide in the presence of a base in a suitable solvent).
  • a carbonyl perea derivative having a specific substituent at the 7-position of the quinoline or quinazoline ring is obtained.
  • Aminocarbonyl perea derivatives having a specific substituent at the 7-position of the quinoline or quinazoline ring can be produced, for example, according to Scheme 7. That is, the same reaction as in Scheme 2 is performed on the 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or the corresponding quinazoline derivative in which the 7-position obtained in Scheme 5 is alkylated. That is, 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or quinazoline The N- (chloro carbonyl) isocyanate is reacted in a solvent appropriate for the derivative in the presence of a base, and then the amine derivative is reacted to obtain the aminocarbonylperyl derivative.
  • the luponyl perylene derivative can be synthesized by another method.
  • the protecting group for the hydroxyl group of the aminocarbonyl perylene derivative is appropriately selected (for example, when the protecting group is a benzyl group, for example, in N, N-dimethylformamide, palladium hydroxide-carbon or palladium-carbon).
  • the reaction is carried out under a hydrogen atmosphere in the presence of a) to obtain a 7-hydroxyquinoline derivative or a corresponding 7-hydroxyquinazoline derivative.
  • the 7-hydroxyquinoline derivative or the corresponding 7-hydroxyquinazoline derivative is subjected to an alkylation reaction under appropriate conditions (for example, reaction with an alkyl halide in the presence of a base in a suitable solvent).
  • an aminocarbonylperyl derivative having a specific substituent at the 7-position of the quinoline or quinazoline ring is obtained.
  • An amide derivative having a specific substituent at the 7-position of the quinoline or quinazoline ring can be produced, for example, according to Scheme 8. That is, the same reaction as in Scheme 2 is carried out on the 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or the corresponding quinazoline derivative in which alkyl is substituted at the 7-position obtained in Scheme 5. That is, in a solvent suitable for 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or quinazoline derivative, An amide derivative can be obtained by reacting a carboxylic acid derivative or a metal salt thereof in the presence of a mixture and a carboxylic acid activator. An amide derivative having a specific substituent at the 7-position of quinoline or quinazoline can be synthesized by another method.
  • an amide derivative can be obtained by reacting a carboxylic acid derivative or a metal salt thereof in a solvent suitable for a 4- (aminophenoxy) quinoline derivative or a quinazoline derivative in the presence of a condensing agent and a carboxylic acid activator. .
  • Appropriate conditions for protecting the hydroxyl group of the amide derivative (for example, when the protecting group is a benzyl group, the presence of palladium monocarbon or palladium monocarbon in N, N-dimethylformamide, for example) Under a hydrogen atmosphere) to obtain a 7-hydroxyquinoline derivative or a corresponding 7-hydroxyquinazoline derivative.
  • the 7-hydroxyquinoline derivative or the corresponding 7-hydroxyquinazoline derivative is subjected to an alkylation reaction under appropriate conditions (for example, reaction with an alkyl halide in the presence of a base in a suitable solvent).
  • an alkylation reaction for example, reaction with an alkyl halide in the presence of a base in a suitable solvent.
  • a carbonyl peryl derivative and a carbonyldithioperia derivative having a specific substituent at the 7-position of the quinoline or quinazoline ring can be produced, for example, according to Scheme 9. That is, the 4-aminophenoxyquinoline derivative or the corresponding quinazoline derivative in which the 7-position is protected with a benzyl group is deprotected under acidic conditions to form a phenol form, and then an appropriate solvent In the presence of a base in the presence of an alkyl halide to give the corresponding ether form, and then in the presence of a base and a suitable amine in a suitable solvent to give the corresponding 7-amino substituted mono ( After the formation of 4-quinoline quinoline derivative, carbonyl isocyanate
  • the compound according to the present invention has a tumor growth inhibitory action in vivo (see pharmacological test examples 3, 4 and 5).
  • the compounds according to the invention also show that the autophosphorylation of met caused by HGF stimulation of human epidermoid carcinoma cells A431 in vitro and the HGF-independent occurrence of gastric carcinoma cells MKN45 in an HGF-independent manner] Inhibits phosphorylation (see Pharmacological Test Examples 1 and 2).
  • met stimulates HGF, and in some cancer cells, HGF-independent autophosphorylation of its intracellular region by tyrosine kinases, and enhances proliferation and motility in various cell types (J. Biochem. ., 119, 591, (1996), Jpn. J. Cancer Res., 88, 564, (1997), Int. J. Cancer, 78, 750, (1998)).
  • increased levels of HGF in the blood, overexpression of met, and expression of met mutants that have acquired HGF-independence have been reported. It is thought to be involved in invasion and metastasis (Int. J. Cancer, 55, 72, (1993), Oncology Reports, 5, 1013 (1998), Proc. Natl. Acad.
  • HGF promotes the proliferation and migration activity of vascular endothelial cells via met and has an angiogenesis promoting effect (Circulation, 97, 381 (1998); Clinical Cancer Res. , 5, 3695, (1999)), and its relationship with angiogenesis in cancer is also speculated.
  • the compounds according to the present invention can inhibit the growth, invasion, metastasis and vascular growth of these cancer cells.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of malignant tumors.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the present invention.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used for the treatment of malignant tumors such as brain tumor, stomach cancer, brain tumor, colon cancer, knee cancer, lung cancer, kidney cancer, ovarian cancer, and prostate cancer.
  • a method of treating a malignant tumor comprising administering to a mammal, including a human, a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention, together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides the use of a compound according to the present invention for the manufacture of a medicament for use in the treatment of a malignant tumor.
  • the compounds according to the present invention can be administered to humans and non-human animals by any of the oral and parenteral (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal) administration routes. it can. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient is formulated into an appropriate dosage form according to the administration route.
  • the oral preparation include tablets, capsules, dusts, granules and syrups
  • the parenteral preparations include injections, suppositories, tapes, and ointments.
  • Excipients include, for example, lactose, glucose, corn starch, sorbite, crystalline cellulose, etc.
  • Disintegrants include, for example, starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, etc.
  • the agent include dimethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • the lubricant include talc, magnesium stearate, Examples include polyethylene glycol and hardened vegetable oil.
  • the above-mentioned injection can be produced by adding a buffer, a pH adjuster, a stabilizer, a tonicity agent, a preservative, and the like, if necessary.
  • the content of the compound according to the present invention varies depending on the dosage form, but is usually 0.5 to 50% by weight, preferably 1 to 20% by weight in the whole composition. is there.
  • the dosage is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the patient's age, body weight, sex, difference in disease, degree of symptoms, etc., but is preferably in the range of 1 to 10 Omg / kg. It is administered once or several times a day.
  • the compounds according to the invention can be administered in combination with other medicaments, for example anticancer agents. Administration can be simultaneous or sequential.
  • the type and administration interval of the anticancer agent can be determined depending on the type of cancer and the condition of the patient.
  • the obtained crude was dissolved in methanol (30 ml) without purification, ammonium chloride (207 mg) and zinc (1.26 g) were added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. The zinc was removed by filtration, and the filtrate was added with chloroform. The filtrate was washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained crude was purified by silica gel column chromatography developed using a gel form, and 440 mg of the desired compound was obtained in a yield of 80%.
  • 'H-NMR (CDC 1 3 , 400 MHz):.. 2. 02-2 1 1 (m, 2 H), 2. 35 -2 47 (m, 4H), 2.
  • Phenyl acetyl chloride [Starting material B] (1.89 ml) Potassium thiocyanate (2.09 g) was dissolved in acetonitrile (15 ml), and the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform was distilled off under reduced pressure. The obtained compound was dissolved in toluene / ethanol (1/1), and the solution was dissolved in 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] —3-fluoroaniline.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained cloud was purified by silica gel gel column chromatography developed with chloroform / methanol.
  • the crude compound obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was washed with methanol to give the title compound (2.27 g, yield 69%).
  • Carboxylic acid (3 Omg), 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride (3 Omg), 1-Hydroxybenztriazol monohydrate (24 mg), 41-Fluoroadium Phosphorus [starting material C] (1 Omg) was dissolved in chloroform (3 ml) and stirred at 60 ° C for 1 °.
  • the reaction solution was developed on diatomaceous earth containing a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, extracted with a black hole form, and the solvent of the extract was distilled off.
  • the crude was purified by HPLC developing on a black-mouthed form Z medium to obtain 0.7 mg of the title compound in a yield of 1.9%.
  • 2,4-Difluoraniline [starting material C] (3.0 g) was dissolved in chloroform (5 Oml), potassium carbonate (6.24 g) was added, and the mixture was stirred.
  • Ethylmalonyl chloride [starting material B] (4 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The foam layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, 5.12 g of a cloud was obtained.
  • N- (2-cycloacetyl) 1 N, 1 ⁇ 3-chloro-1 4-1 [(6,7-dimethoxy-14-quinolyl) oxy] phenyl] drea 5 Omg
  • potassium carbonate 28 mg
  • indoline [starting material C] 36 zl
  • the obtained crude was purified by silica gel gel chromatography using a black-and-white format to obtain 33 mg of the title compound in a yield of 56%.
  • a supported lanthanum was obtained. This lanthanum (3 units) is added to 1 ml of dichloromethane, and at 0 ° C, 0.2 ml of a dichloromethane solution in which N— (clonal carbon) isocyanate [starting material B] (551) is dissolved is added.
  • N— (clonal carbon) isocyanate [starting material B] (551) is dissolved is added.
  • a mixed solution of aniline [starting material C] (68 l), diisopropylamine (0.2 ml), and dichloromethane (0.3 ml) is further added at 0 ° C. Was added. After shaking at room temperature for 7 hours, the mixture was washed with N, N-dimethylformamide and dichloromethane alternately 5 times.
  • a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the foam layer was washed with saturated saline.
  • the black-mouthed form layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain crude.
  • the crude was dissolved in ethanol / water (10 ml, 50 ml), lithium hydroxide monohydrate (0.28 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, the mixture was made weakly acidic with hydrochloric acid, and extracted with chloroform.
  • the mouth layer is dried over anhydrous sodium sulfate and depressurized.
  • Phenyl acetyl chloride (86-1) and potassium thiocyanate (8 Omg) were dissolved in acetonitrile (50 ml), and the mixture was stirred at 40 C for 50 minutes, and acetonitrile was distilled off under reduced pressure.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the crude, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the structures of the compounds of Examples 1-15, 268 and 26.9 are as shown below.
  • the compounds of Examples 16 to 267 were synthesized according to the methods of Examples 1 to 15, 268 and 269.
  • the chemical structural formula, starting materials, synthesis method, and data for specifying the substances of the obtained compound are shown below.

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Description

明 細 書 肝細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体 およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医藥組成物 発 明 の 背 景
発明の分野
本発明は、 抗腫瘍効果を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体に関し、 さらに詳細には、 肝細胞増殖因子受容体自己リン酸化阻害作用を有し、 異常な細 胞増殖もしくは細胞運動に対する阻害作用を有するキノリン誘導体ならびにキナ ゾリン誘導体に関する。
背景技術
細胞の増殖においては、 上皮増殖因子、 血小板由来増殖因子、 インスリン様増 殖因子、 肝細胞増殖因子 （Hepatocyte Growth Factor, 以下 「H G F」 と略す） などの増殖因子が重要な役割を果たしており、 中でも HGFは肝再生因子ならびに腎 再生因子として、 傷害された肝臓ならびに腎臓の再生に関わっていることが知ら れている (Oncogenesis, 3， 27 (1992) )。
しかしながら、 脳腫瘍、 肺癌、 胃癌、 滕臓癌、 大腸癌、 卵巣癌、 腎細胞癌、 前 立腺癌など種々の腫瘍において HGFまたはその受容体 （以下 「m e t」 と略す） の 過剰発現が報告されており (Oncology Reports, 5, 1013 (1998) ) 、 特に胃癌に おいては、 スキルス胃癌を中心に m e tの過剰発現や血清中の H G Fレベル上昇 が報告されている （Int. J. Cancer, 55, 72, (1993) ) 。 また H G Fは血管内皮 細胞の増殖および遊走を促進することにより血管新生作用を有することや （Circ ulation， 97, 381 (1998)、 Clinical Cancer Res. , 5, 3695, (1999) ) 、 細胞 の分散ならびに浸潤を誘発すること （J Biol Chem, 270, 27780 (1995) ) も知ら れており、 種々の癌細胞の増殖、 浸潤、 転移に H G F— m e tのシグナルが関与 していると考えられている。
この H G Fの受容体拮抗物質としては H G Fの部分べプチドである N K 4が報 告されており、 この N K 4が種々の癌細胞の m e tリン酸化を阻害し、 また細胞 運動や細胞浸潤を抑制すること、 およびおそらくは血管新生阻害作用を介して ィ ンビボ癌移植モデルにおける腫瘍増大抑制作用を示すことなどが報告されている
(Oncogene, 17, 3045 (1998)、 Cancer Res. , 60, 6737 (2000)、 British J C ancer, 84, 864 (2001)、 Int J Cancer, 85, 563 (2000) ) 。
しかしながら N K 4はぺプチドであることから、 治療薬として用いる場合には 生体内での安定性の確保や投与方法等において工夫を要する。 その一方で、 m e t自己リン酸化の阻害作用を有する低分子化合物であって、 経口投与で抗腫瘍作 用を有する低毒性物質については報告がなされていない。 発明の概要
本発明者らは、 キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体のある一群が m e t自 己リン酸化阻害作用を有し、 かっ抗腫瘍効果を有することを見出した。
本発明は、 強力な抗腫瘍活性を有する化合物の提供をその目的とする。
本発明による化合物は、 式 （I ) の化合物、 またはその薬学上許容される塩も しくは溶媒和物である。
Figure imgf000004_0001
(上記式中、
は、 C Hまたは Nを表し、
Zは、 0または Sを表し、 Lは、 0または Sを表し、
Mは、
— C (-R10) (-R11) - (式中、 R1Qおよび R11は、 同一または異なって いてもよく、 水素原子、 d- 4アルキル基、 または Ci- 4アルコキシ基を表す） ま たは
一 N (-R12) - (式中、 R12は水素原子または d-4アルキル基を表す） を表し、
R\ R2、 および R3は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
水酸基、
ハロゲン原子、
二ト口基、
アミノ基、
Cい 6アルキル基、
C 2 - 6アルケニル基、
C 2- 6アルキニル基、 または
Ci- 6アルコキシ基を表し、
上記ァミノ基上の 1または 2の水素原子は、 C 6アルキル基により置換されて いてもよく、 この d— 6アルキル基は更に水酸基または d- 6アルコキシ基により 置換されていてもよく、
上記 d- 6アルキル基、 C2-6アルケニル基、 C2- 6アルキニル基、 および - 6 アルコキシ基は、 水酸基、 ハロゲン原子、 d- 6アルコキシ基、 Ci- 6アルキル力 ルボニル基、 d- 6アルコキシカルボニル基、 アミノ基 （このアミノ基上の 1また は 2の水素原子は、 d-6アルキル基により置換されていてもよく、 この d— 6ァ ルキル基は更に水酸基または C i - 6アルコキシ基により置換されていてもよい） 、 または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基 （この炭素環式 基または複素環式基は、 Ci- 6アルキル基により置換されていてもよく、 この d - 6アルキル基は更に水酸基または d— 6アルコキシ基により置換されていてもよ い） によって置換されていてもよく、 R4は水素原子を表し、
R\ R6、 R および R8は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ノヽ ロゲン原子、 d- 4アルキル基、 または C卜 4アルコキシ基を表し、
R9は、
CHアルキル基 （この d-6アルキル基上の 1以上の水素原子は、 -R"、 - T一 R15、 または一 NR16R17により置換されていてもよく、 Tは一0—、 — S ―、 または一 NH—を表し、 R14は飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基また は複素環式基を表し、 R15、 R16、 および R17は、 同一または異なっていてもよ く、 C i— 6アルキル基または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環 式基を表し、 R 14、 R15、 R16、 および R17が表す 3~8員炭素環式基または複 素環式基は、 d- 6アルキル基、 d— 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 d- 6アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 シァノ d - 6 アルキル基、 C卜 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 または飽和また は不飽和の 5または 6員複素環により置換されてもよく、 この 3〜8員炭素璟式 基または複素環式基が 2つの d-6アルキル基により置換されている場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎖を形成していてもよく、 またこの 3〜 8員炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環 式基または複素璟式基と縮合した二環式基であってもよい） 、
一 N (-R18) (- 19) (式中、 R18および R19は、 同一または異なってい てもよく、 水素原子、 d- 6アルキル基 （この Ci- 6アルキル基は、 Ci— 6アルコキ シ基、 d- 6アルキルチオ、 または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または 複素璟式基 （この 3〜8員炭素環式基または複素環式基は、 6アルキル基、 C 卜 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 d- 6アル コキシカルボニル基、 シァノ基、 シァノ d- 6アルキル基、 d- 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 または飽和または不飽和の 5または 6員複素璟によ り置換されてもよく、 この 3〜8員炭素璟式基または複素璟式基が 2つの C卜6ァ ルキル基により置換されている場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になってァ ルキレン鎖を形成していてもよく、 またこの 3〜 8員炭素璟式基または複素環式 基は他の飽和または不飽和の 3〜 8員炭素璟式基または複素環式基と縮合した二 環式基であってもよい） により置換されていてもよい） 、 または飽和または不飽 和の 3〜 8員炭素璟式基または複素環式基 （この 3〜 8員炭素環式基または複素 璟式基は、 d - 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ト リフルォロメチル基、 アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 シァノ ァ ルキル基、 d— 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 または飽和または 不飽和の 5または 6員複素環により置換されてもよく、 この 3〜8員炭素璟式基 または複素環式基が 2つの C i - 6アルキル基により置換されている場合にはこの 2 つのアルキル基は一緒になってアルキレン鎖を形成していてもよく、 またこの 3 〜 8員炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式 基または複素環式基と縮合したニ璟式基であってもよい） を表す） 、 または 飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素璟式基 （この 3〜 8員炭素 環式基または複素環式基は、 アルキル基、 C 6アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 d - 6アルコキシカルボ二ル基、 シァノ基、 シァノ d- 6アルキル基、 d - 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 ま たは飽和または不飽和の 5または 6員複素璟により置換されてもよく、 この 3〜 8員炭素環式基または複素璟式基が 2つの C - 6アルキル基により置換されている 場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎖を形成していてもよ く、 またこの 3〜8員炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 3 〜 8員炭素環式基または複素環式基と縮合した二環式基であってもよい） を表し、
但し、 Xが C Hを表し、 Zが 0を表し、 Lが酸素原子を表し、 Mが— N H —を 表し、 R R R 5、 R R および R 8が水素原子を表し、 R 2および R 3が メトキシ基を表すときに、 R 9がフヱニル、 エトキシ、 またはピリジン一 2—ィル を表すことはない。 ）
本発明による化合物は悪性腫瘍の治療に用いることができる。 発明の具体的説明
化合物
本明細書において、 基または基の一部としての 「アルキル」 、 「アルコキシ」 、 「ァルケニル」 、 および「アルキニル」 という語は、 基が直鎖または分枝鎖のァ ルキル基、 アルコキシ基、 アルケニル基、 およびアルキニル基を意味する。
d— 6アルキルは、 好ましくは、 Ci- 4アルキルである。
d- 6アルコキシは、 好ましくは、 d-4アルコキシである。
◦ 2-6アルケニルは、 好ましくは、 C2- 4アルケニルである。
C2- 6アルキニルは、 好ましくは、 C2- 4アルキニルである。
Ci-6アルキルの例としては、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n-プチル、 i一プチル、 s -プチル、 t -ブチル、 n-ペンチル、 n-へキシ ルが挙げられる。
d-eアルコキシの例としては、 メトキシ、 エトキシ、 n -プロポキシ、 i—プ ロボキシ、 n-プトキシ、 i—ブトキシ、 s -ブトキシ、 t一ブトキシが挙げら れる。
C2-6アルケニルの例としては、 ァリル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセ ニル基が挙げられる。
C2- 6アルキニルの例としては、 2—プロピニル基、 ブチニル基、 ペンチニル基、 へキシニル基が挙げられる。
本明細書において 「により置換されていてもよいアルキル」 とは、 アルキル上 の 1またはそれ以上の水素原子が 1またはそれ以上の置換基 （同一または異なつ ていてもよい） により置換されたアルキルおよび非置換アルキルを意味する。 置 換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できること は当業者に明らかであろう。 これらはアルキル以外の置換基を有する基について も同様である。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 およびヨウ素原子を意 味する。
飽和または不飽和の 3〜8員炭素環は、 好ましくは、 飽和または不飽和の 4〜 7員炭素環、 より好ましくは飽和または不飽和の 5または 6員炭素環、 であるこ とができる。 飽和または不飽和の 3〜8員炭素環の例としては、 フエニル、 シク 口プロビル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 およびシクロへ プチルが挙げられる。 飽和または不飽和の 3 ~ 8員複素環は、 酸素原子、 窒素原子、 および硫黄原子 から選択される 1以上の異種原子を含む。 飽和または不飽和の.3〜 8員複素環は、 好ましくは、 1または 2個の異種原子を含み、 残りの環員原子が炭素原子である 複素環であることができる。 飽和または不飽和の 3〜8員複素璟は、 好ましくは、 飽和または不飽和の 4〜 7員複素環、 より好ましくは飽和または不飽和の 5また は 6員複素環、 であることができる。 飽和または不飽和の 3〜 8員複素璟式基の 例としては、 チェニル、 ピリジル、 1 , 2， 3—トリァゾリル、 ィミダゾリル、 イソォキサゾリル、 ピラゾリル、 ピペラジニル、 ピペラジノ、 ピペリジル、 ピぺ リジノ、 モルホリニル、 モルホリノ、 ホモピペラジニル、 ホモピペラジノ、 チォ モルホリニル、 チオモルホリノ、 テトラヒドロピロリル、 およびァゼパ二ルが挙 げられる。
飽和または不飽和の炭素環式基および複素璟式基は、 他の飽和または複素環式 基と縮合してニ璟式基、 好ましくは飽和または不飽和の 9〜 1 2員のニ璟性炭素 環式基または複素環式基、 を形成していてもよい。 このような二環式基としては、 ナフチル、 キノリル、 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロキノリル、 1， 4—ベンゾ ォキサニル、 インダニル、 インドリル、 および 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロナ フチルが挙げられる。
炭素環式基または複素環式基が 2つの C 6アルキル基により置換されている場 合にはこの 2つのアルキル基は一緒になってアルキレン鎖、 好ましくほ、 （^ ァ ルキレン鎖、 を形成していてもよい。 このような架橋構造を有する炭素環式基ま たは複素環式基としては、 ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォク夕ニルおよびノルボルナ ニルが挙げられる。
R 1は好ましくは水素原子を表す。
R 2および R 3は好ましくは水素原子以外の基を表す。 より好ましくは、 R 2が非 置換 d 6アルコキシ基、 更に好ましくはメトキシを表し、 R 3が置換されていて もよい d- 6アルコキシ基を表す。
R 3が表すことがある置換 d— 6アルコキシ基の置換基は、 好ましくは、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 置換されていてもよい〇ぃ6アルキル基により 1—または 2—置 換されていてもよいアミノ基、 または置換されていてもよい飽和または不飽和の 3〜8員炭素環式基または複素環式基 （より好ましくは、 飽和または不飽和の 5 〜 7員炭素環式基または複素環式基） であることができる。 このような置換基と しては、 Ch- 6アルキルにより 1一または 2—置換されたァミノ基、 フエニル、 ピ ペラジニル、 ピペラジノ、 ピペリジル、 ピペリジノ、 モルホリニル、 モルホリノ、 ホモビペラジニル、 ホモピペラジノ、 チオモルホリニル、 チオモルホリノ、 テト ラヒドロピロリル、 ァゼパニル、 ィミダゾリル、 ジァゼパニル、 およびピ口リジ ルが挙げられる。
R3が表す置換されていてもよいアルコキシ基は、 好ましくは、 _0— （CH 2) m— R13 (mは 1〜6の整数を表し、 R 13はアルコキシ基の置換基、 すなわち、 水酸基、 ハロゲン原子、 C!— 6アルコキシ基、 d— 6アルキルカルボニル基、 Cい 6アルコキシカルボニル基、 置換されていてもよいアミノ基、 または置換されてい てもよい飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基を表す） を表 す。
R5 R6、 R7、 および R 8は、 好ましくは、 すべて水素原子を表すか、 あるい は 5、 R R および R8のいずれか一つまたは二つが水素原子以外の基を表 し、 残りすべてが水素原子を表す。
R R14、 R15、 R"、 R17、 R18、 および Rig、 並びに後記する: 109、 R ヽ J 、 11 s It ヽ Jti ヽ H s L ヽ ヽ J s ∑i ヽ
R218、 R219、 R319、 R41\ および R52。が表す炭素環式基およびこれらの 基が表すアルキル基上の炭素璟式基としては、 フエニル、 シクロプロピル、 シク 口プチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 ナフチル、 イン ダニル、 および 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフチルが挙げられる。 このよう な炭素環式基の好ましい置換基としては、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル、 およ びメ トキシが挙げられる。 このような炭素環式基の好ましい例としては、 フエ二 ルぉよびナフチルが挙げられる。
R9、 H14、 R15、 R16、 17 18 N および R19、 並びに後記する R 109、 R 114、 R115、 R116、 R117、 R118、 .R119、 R 209、 R214、 R215、 R216、 R21 R218、 R219、 R319、 R41\ および R 52。が表す複素環式基およびこれらの 基が表すアルキル基上の複素環式基としては、 チェニル、 ピリジル、 テトラヒド 口ピロリル、 インドリル、 1， 2, 3—トリァゾリル、 イミダゾリル、 イソォキ サゾリル、 ピラゾリル、 キノリル、 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリル、 チ オモルホリノ、 および 1， 4一ベンゾォキサニルが挙げられる。 このような複素 環式基の好ましい置換基としては、 塩素原子、 臭素原子、 およびメチルが挙げら れる。 このような複素環式基の好ましい例としては、 チェニル、 ピリジル、 イソ キサゾリル、 およびキノリルが挙げられる。
R9が表す置換されていてもよいアルキル基は、 好ましくは、 ― (CH2) P- R14 - (CH2) p— T— R15、 または一 （CH2) p— NR16R17 (pは 1〜 6の整数を表し、 R14、 R15、 ： 16、 および R17は上記において定義した内容と 同義である） を表す。
R9が表す一 N (― R18) (-R19) において、 好ましくは、 R18は水素原子ま たは d- 6アルキル基を表し、 R19は Ci— 6アルキル基 （この d- 6アルキル基は、 置換されていてもよい飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素璟 式基により置換されていてもよい） または飽和または不飽和の 5または 6員炭素 璟式基または複素璟式基（この 5または 6員炭素璟式基または複素環式基は置換 されていてもよい） を表す。
R 9の好ましい例としては、 ベンジル、 フルォロベンジル、 ジフルォロベンジル、 クロ口べンジノレ、 メチノレベンジル、 メ トキシベンジル、 ァニリノ、 フルォロア二 リノ、 ジフルォロア二リノ、 クロロア二リノ、 メチルァニリノ、 メ トキシァニリ ノ、 ナフチル、 チェ二ルー 2—ィルーメチル、 およびチェ二ルー 3—ィルーメチ ルが挙げられる。
！^^ぉょび！？ ま、 好ましくは、 両方が水素原子またはアルキル基を表すか、 あるいはいずれか一方がアルコキシ基を表し、 他方が水素原子を表す。
R 12は好ましくは水素原子を表す。
本発明による化合物の好ましい例としては、
Xが CHまたは Nを表し、 Zが◦を表し、 Lが 0を表し、 Mがー N (― R12) 一を表す式 （I) の化合物、
Xが CHまたは Nを表し、 Zが 0を表し、 Lが 0を表し、 Mがー C (-R10) (一 R11) —を表す式 （I) の化合物、 Xが CHまたは Nを表し、 Zが 0を表し、 Lが Sを表し、 Mがー N (— R12) —を表す、 式 （I ) の化合物
が挙げられる。
本発明による化合物の好ましい例 してはまた、
Xが CHまたは Nを表し、 Zが 0を表し、 Lが 0を表し、 Mがー N (― R12) —を表し、 R1および R4が水素原子を表し、 Rzが非置換 d-eアルコキシ基を表 し、 ； R3が置換されていてもよい CHアルコキシ基を表し、 R5、 R6、 R およ び R8がすべて水素原子を表すか、 あるいは R5、 R6、 R および R8のいずれか 一つが水素原子以外の基を表し、 残りが水素原子を表す、 式 （I ) の化合物、
Xが CHまたは Nを表し、 Zが 0を表し、 Lが 0を表し、 Mがー C (-R10) (― R11) —を表し、 R1および R4が水素原子を表し、 R2が非置換 d- 6アルコ キシ基を表し、 R3が置換されていてもよい d- 6アルコキシ基を表し、 R5、 R\ R7、 および R8がすべて水素原子を表すか、 あるいは R5、 R6、 R7、 および R8 のいずれか一つが水素原子以外の基を表し、 残りが水素原子を表す、 式 （I ) の 化合物、
Xが CHまたは Nを表し、 Zが 0を表し、 Lが Sを表し、 Mが一N (— R12) 一を表し、 R1および R4が水素原子を表し、 R2が非置換 d- 6アルコキシ基を表 し、 R3が置換されていてもよい d— 6アルコキシ基を表し、 R5、 R6、 R7、 およ び R8がすべて水素原子を表すか、 あるいは R5、 R6、 R7、 および R8のいずれか 一つが水素原子以外の基を表し、 残りが水素原子を表す、 式 （I ) の化合物、 が挙げられる。
本発明による化合物の好ましい例としては、 式 （1 0 0 ) の化合物が挙げられ る。
Figure imgf000013_0001
(上記式中、
R1G3は、 水酸基または Ci- 4アルコキシ基 （この d- 4アルコキシ基は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 アミノ基（このアミノ基上の 1または 2の水素原子は、 d- 6ァ ルキル基により置換されていてもよく、 この C 6アルキル基は更に水酸基または d- 6アルコキシ基により置換されていてもよい） 、 または飽和または不飽和の 5 〜 7員炭素璟式基または複素璟式基 （この炭素璟式基または複素璟式基は、 d—
6アルキル基により置換されていてもよく、 この C 6アルキル基は更に水酸基ま たは アルコキシ基により置換されていてもよい） により置換されていてもよ い） を表し、
R1Q5、 Rlfl6、 10\ および: R1Q8は、 同一または異なっていてもよく、 水素 原子、 ハロゲン原子、 d-4アルキル基、 または 4アルコキシ基を表し、
R109は、
6アルキル基（この d- 6アルキル基上の 1以上の水素原子は、 一: R114、 - T— R115、 または— NR116R117により置換されていてもよく、 Tは一 0—、 一 S―、 または— NH—を表し、 R114は飽和または不飽和の 3〜8員炭素璟式基ま たは複素環式基を表し、 H 115は d- 6アルキル基または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基を表し、 R116および R117は、 同一または異な つていてもよく、 C i _ 6アルキル基または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基 または複素環式基を表し、 R114、 R115、 R116、 および R117が表す 3〜8員炭 素環式基または複素環式基は、 Ci- 6アルキル基、 d— 6アルコキシ基、 ハロゲン 原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 〇ぃ6アルコキシカルボニル基、 シァノ 基、 シァノ d- 6アルキル基、 - 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 または飽和または不飽和の 5または 6員複素環により置換されてもよく、 この 3 〜 8員炭素環式基または複素環式基が 2つの C卜 6アルキル基により置換されてい る場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎖、 好ましくは d - 3アルキレン鎖、 を形成していてもよく、 またこの 3〜 8員炭素璟式基または複素 環式基は他の飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基と縮合し た二環式基であってもよい） 、 または
飽和または不飽和の 3〜 8員炭素璟式基または複素環式基 （この 3〜 8員炭素 環式基または複素璟式基は、 C 6アルキル基、 C 6アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 d- 6アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 シァノ アルキル基、 d- 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 ま たは飽和または不飽和の 5または 6員複素環により置換されてもよく、 この 3〜 8員炭素璟式基または複素環式基が 2つの C -6アルキル基により置換されている 場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎖、 好ましくは C 3ァ ルキレン鎖、 を形成していてもよく、 またこの 3〜 8員炭素璟式基または複素環 式基は他の飽和または不飽和の 3〜 8員炭素璟式基または複素璟式基と縮合した ニ璟式基であってもよい）
を表す）
105, R10\ R10\ および R1Q8は、 好ましくは、 すべて水素原子を表すか、 あるいは R1()5、 R1Q6、 R1Q7、 および R 11)8のいずれか一つが水素原子以外の基 を表し、 残りすべてが水素原子を表す。
式 （ 100) において、 R1G9が表す置換されていてもよいアルキル基は、 好ま しくは、 一 (CH2) p— R114、 一 （CH p— T— R115、 または一 （CH2) p-NR116R117 (pは 1〜6の整数を表し、 R114、 R115、 R116、 および R1 17は前記において定義した内容と同義である） を表す。
R109が表す一 N (— R118) (― R119) において、 好ましくは、 R118は水素 原子または d- 6アルキル基を表し、 R119は CHアルキル基 （この d 6アルキ ル基は、 置換されていてもよい飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基また は複素環式基により置換されていてもよい） または飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素璟式基 （この 5または 6員炭素環式基または複素環式 基は置換されていてもよい） を表す。
H1 の好ましい例としては、 ベンジル、 フルォロペンジル、 ジフルォロベンジ ル、 クロ口ベンジル、 メチルペンジル、 メトキシペンジル、 ナフチル、 およびチ ェニルが挙げられる。
本発明による化合物の好ましい例としては、 式 （2 00) の化合物が挙げられ o
Figure imgf000015_0001
(上記式中、
R2Q3は、 水酸基または Ci 4アルコキシ基 （この アルコキシ基は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 アミノ基 （このアミノ基上の 1または 2の水素原子は、 d- 6ァ ルキル基により置換されていてもよく、 この Ci- 6アルキル基は更に水酸基または d-6アルコキシ基により置換されていてもよい） 、 または飽和または不飽和の 5
〜 7員炭素環式基または複素環式基 （この炭素璟式基または複素環式基は、 d—
6アルキル基により置換されていてもよく、 この — 6アルキル基は更に水酸基ま たは Ci アルコキシ基により置換されていてもよい） により置換されていてもよ い） を表し、
R2。、 2 および R2。 は、 同一または異なっていてもよく、 水素 原子、 ハロゲン原子、 Ci- アルキル基、 または d アルコキシ基を表し、
R209は、
d アルキル基 （この Ci- 6アルキル基上の 1以上の水素原子は、 一 R214、 一 T— R215、 または一 NR216R217により置換されていてもよく、 Tはー0—、 一 S―、 または一 NH を表し、 R214は飽和または不飽和の 3〜8員炭素璟式基ま たは複素璟式基を表し、 R215は、 d- 6アルキル基または飽和または不飽和の 3 〜 8員炭素環式基または複素環式基を表し、 R216および R217は、 同一または異 なっていてもよく、 C i 6アルキル基または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式 基または複素環式基を表し、 R214、 R215、 R216、 および R217が表す 3〜8員 炭素環式基または複素環式基は、 C! 6アルキル基、 d アルコキシ基、 ハロゲ ン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 d- 6アルコキシカルボニル基、 シァ ノ基、 シァノ d アルキル基、 d- 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル 基、 または飽和または不飽和の 5または 6員複素環により置換されてもよく、 こ の 3〜 8員炭素璟式基または複素環式基が 2つの C卜 6アルキル基により置換され ている場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になってアルキレン鎖、 好ましくは d アルキレン鎖、 を形成していてもよく、 またこの 3〜8員炭素環式基または 複素璟式基は他の飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素璟式基と縮 合したニ璟式基であってもよい）、 または
飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基 （この 3〜 8員炭素 環式基または複素璟式基は、 d— アルキル基、 d アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 シァノ d- 6アルキル基、 d- 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 ま たは飽和または不飽和の 5または 6員複素環により置換されてもよく、 この 3〜 8員炭素環式基または複素環式基が 2つの C卜 6アルキル基により置換されている 場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になってアルキレン鎖、 好ましくは C - 3ァ ルキレン鎖、 を形成していてもよく、 またこの 3〜8員炭素環式基または複素璟 式基は他の飽和または不飽和の 3 ~ 8員炭素環式基または複素璟式基と縮合した ニ璟式基であってもよい）
を表す）
R2Q5、 R2°6、 R20\ および R2Q8は、 好ましくは、 すべて水素原子を表すか、 あるいは R2Q5、 R2。6、 R20\ および R2Q8のいずれか一つが水素原子以外の基 を表し、 残りすべてが水素原子を表す。
式 （200) において、 ； R2D9が表す置換されていてもよいアルキル基は、 好ま しくは、 一 （CH2) p— R214、 - (CH2) p— T— R215、 または一 （CH2) p-NR216R217 (pは 1~6の整数を表し、 R214、 R215、 R216、 および R2 17は前記において定義した内容と同義である） を表す。
R2°9が表す— N (― R218) (-R219) において、 好ましくは、 R218は水素 原子または d- 6アルキル基を表し、 R219は アルキル基 （この Ci- 6アルキ ル基は、 置換されていてもよい飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基また は複素環式基により置換されていてもよい） または飽和または不飽和の 5または 6員炭素璟式基または複素璟式基 （この 5または 6員炭素環式基または複素環式 基は置換されていてもよい） を表す。
R2Q9の好ましい例としては、 ベンジル、 フルォロベンジル、 ジフルォロペンジ ル、 クロ口ベンジル、 メチルベンジル、 メトキシペンジル、 が挙げられる。
本発明による化合物の好ましい例としては、 式 （300) の化合物が挙げられ る。
Figure imgf000018_0001
(上記式中、
R3°3は、 水酸基または d-4アルコキシ基 （この 4アルコキシ基は、 ハロゲ —ン原子または飽和または不飽和の 6員炭素環式基または複素璟式基 (この炭素環 式基または複素璟式基は、 6アルキル基により置換されていてもよく、 この C i - 6アルキル基は更に水酸基または Ci— 6アルコキシ基により置換されていてもよ い） により置換されていてもよい） を表し、
R30 R3°6、 R30\ および R3°8は、 同一または異なっていてもよく、 水素 原子、 ハロゲン原子、 Ci-4アルキル基、 または d- 4アルコキシ基を表し、
R31Qおよび R311は、 水素原子、 d- 4アルキル基、 または d— 4アルコキシ基 を表し、
R318は、 水素原子または d— 4アルキル基を表し、
R319は、
d- 4アルキル基 （この d- 4アルキル基は、 飽和または不飽和の 6員炭素環式 基により置換されていてもよく、 この 6員炭素環式基は、 d- 6アルキル基、 d
—6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 Ci— 6アルコ キシカルボニル基、 シァノ基、 シァノ d- 6アルキル基、 d- 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 または飽和または不飽和の 5または 6員複素環によ り置換されてもよく、 この 6員炭素璟式基が 2つの C i - 6アルキル基により置換さ れている場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になってアルキレン鎖、 好ましく は Ci-3アルキレン鎖、 を形成していてもよく、 またこの 6員炭素環式基は他の飽 和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基と縮合した二環式基であ つてもよい） または
飽和または不飽和の 4~7員炭素環式基または複素環式基 （この 4〜 7員炭素 環式基または複素璟式基は、 Ci- 6アルキル基、 Ci_6アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 Ci 6アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 シァノ d- 6アルキル基、 アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 ま たは飽和または不飽和の 5または 6員複素環により置換されてもよく、 この 4〜 7員炭素璟式基または複素環式基が 2つの C 6アルキル基により置換されている 場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になってアルキレン鎖、 好ましくは C i 3ァ ルキレン鎖、 を形成していてもよく、 またこの 4~7員炭素環式基または複素環 式基は他の飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素璟式基と縮合した 二環式基であってもよい）
を表す）
R3Q5、 R3Q6、 R3°7、 および R3D8は、 好ましくは、 すべて水素原子を表すか、 あるいは R3Q5、 R3Q6、 R30\ および R3Q8のいずれか一つが水素原子以外の基 を表し、 残りすべてが水素原子を表す。
R319の好ましい例としては、 フエニル、 フルオロフェニル、 ジフルオロフェニ ル、 クロ口フエニル、 メチルフエニル、 およびメトキシフエニルが挙げられる。 本発明による化合物の好ましい例としては、 式 （400) の化合物が挙げられ る o
Figure imgf000020_0001
(上記式中、
R4°5、 R4°6、 Ri および R4Q8は、 同一または異なっていてもよく、 水素 原子、 ハロゲン原子、 Ci- 4アルキル基、 または Ci-4アルコキシ基を表し、
は、 不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を表し、 この 5ま たは 6員炭素環式基または複素璟式基は、 Ct- 6アルキル基、 d 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 d- 6アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 シァノ d- 6アルキル基、 d- 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセ チル基、 または飽和または不飽和の 5または 6員複素璟により置換されてもよく、 この 5または 6員炭素環式基または複素璟式基が 2つの d- 6アルキル基により置 換されている場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になってアルキレン鎖、 好ま しくは d- 3アルキレン鎖、 を形成していてもよく、 またこの 5または 6員炭素璟 式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素 環式基と縮合した二環式基であってもよい）
R4Q5、 R4Q6、 R4Q7、 および R4Q8は、 好ましくは、 すべて水素原子を表すか、 あるいは R4Q5、 R4Q6、 R4Q7、 および R4Q8のいずれか一つが水素原子以外の基 を表し、 残りがすべて水素原子を表す。
R419の好ましい例としては、 フエニル、 フルオロフェニル、 ジフルオロフェニ ル、 クロ口フエニル、 メチルフエニル、 メトキシフエニル、 ピリジル、 イソキサ ゾリル、 およびキノリルが挙げられる。 本発明による化合物の好ましい例としてはまた、 式 （500) の化合物が挙げ られる。
Figure imgf000021_0001
(上記式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Lが 0を表し、 Mが一 N (-R12) 一を表す場合には、 Qは CH2または NHを 表し、
Lが 0を表し、 Mがー C (-R10) (-R11) —を表す場合には、 Qは NHを 表し、
Lが Sを表し、 Mがー N (— R12) —を表す場合には、 Qは CH2を表し、 R5°3は、 水酸基または d- 4アルコキシ基 （この d- 4アルコキシ基は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 アミノ基 （このアミノ基上の 1または 2の水素原子は、 6ァ ルキル基により置換されていてもよく、 この -6アルキル基は更に水酸基または アルコキシ基により置換されていてもよい） 、 または飽和または不飽和の 5 〜 7員炭素環式基または複素環式基 （この炭素璟式基または複素璟式基は、 d- 6アルキル基により置換されていてもよく、 この C i— 6アルキル基は更に水酸基ま たは d- 6アルコキシ基により置換されていてもよい） により置換されていてもよ い） を表し、
R5fl5、 R50 RSQ7、 および RSG8は、 同一または異なっていてもよく、 水素 原子、 ハロゲン原子、 CHアルキル基、 または〇卜4アルコキシ基を表し、
R 520は飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を表し、 この飽和または不飽和の 5または 6員炭素璟式基または複素環式基は、 C 6アル キル基、 Ci— 6アルコキシ基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよい）
R5fl5、 R5°6、 R50\ および R5Q8は、 好ましくは、 すべて水素原子を表すか、 あるいは R5°5、 R5。6、 R5Q7、 および R5°8のいずれか一つが水素原子以外の基 を表し、 残りがすべて水素原子を表す。
本発明による化合物の好ましい例としては、 下記化合物が挙げられる。 化合物 に付された番号は実施例番号を示す。
( 1 ) N— [4一 (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 3—フル オロフェニル] — N' —フエニルァセチルチオゥレア
( 2) N— [4一 (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3—フル オロフェニル] 一 N， - [2 - (4—フルオロフ工ニル） ァセチル] チォゥレア
( 3) N— [4 - ( 6 , 7—ジメ トキシキノリンー 4一ィルォキシ) - 2—フル オロフヱニル] — N， - [2 - (4—フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(4) 1 - [4- ( 6， 7—ジメトキシキノリンー4一ィルォキシ） フエニル] - 3一フエ二ルァセチルゥレア
( 5) N- [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエニル] 一 N， - (4—フルオロフェニル） マロンアミ ド
( 6 ) N— [3—クロ口 _4一 （6， 7—ジメトキシキノリンー4ーィルォキ シ） フエニル] — N， - (2 , 4—ジフルオロフェニル） マロンアミ ド
(7) 1 - (2—シクロペンチルスルファ二ルァセチル) 一 3— [4- (6 , 7 —ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエニル] ゥレア
( 8) 1一 [3—クロ口一 4— ( 6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキ シ） フエニル] — 3— [2— （2 , 3—ジハイ ドロ— 1 H— 1—インドール - 1 -ィル） ァセチル] ゥレア
( 9) N -フエ二ルー （ { [4一 （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4ーィルォキ シ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
( 1 0) N— (4—フルオロフニニル） 一 （ { 「4— (6， 7—ジメトキシキノ リン一4 _ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
( 1 1) 1 - {3—フルオロー 4— [6—メ トキシ一 7— （3—モルホリン一 4 一ィル—プロポキシ） キノリン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} —3—フエニルァ セチルゥレア
(12) 1— (3—フルオロー 4一 { 6—メ トキシー 7- [4- (4—メチルー ピぺラジン一 1一ィル） 一ブトキシ] キノリン一 4ーィルォキシ } フエニル） 一 3—フエ二ルァセチルゥレア
(13) 1— {3—フルオロー 4一 [6—メトキシーア一 （2—ピペリジン一 1 —ィルーエトキシ） キノリンー4一ィルォキシ] フエ二ル} 一 3—フエ二ルァセ チルゥレア
( 14) 1- {4- [7 - (3—クロ口一プロボキシ） 一 6—メトキシキノリン —4一ィルォキシ] 一 3—フルオロフェニル } — 3—フエ二ルァセチルゥレア
(15) N— （2, 4ージフルオロフェニル) — N' — [4 - (6 , 7—ジメ ト キシキノリン一 4—ィルォキシ) フエニル] - 2一メチルマロンアミ ド
( 16) 1一 [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一2—フ ルオロフェニル] — 3—フエ二ルァセチルゥレア
(17) 1— [4- (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 3—フ ルオロフェニル] — 3—フエ二ルァセチルゥレア
(18) 1— [3—クロロー 4一 (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキ シ） フエニル] — 3—フエ二ルァセチルゥレア
(19) 1一 [4- ( 6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フ ルオロフェニル] 一 3— （2—チォフェン一 3—ィルァセチル） ゥレア
(20) 1— [4— (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） —3—フ ルオロフェニル] —3— （2—チォフェン一 3—ィルァセチル） ゥレア
(21) 1- [3—クロロー 4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4ーィルォキ シ） フエニル] —3— (2—チォフェン一 3—^ fルァセチル） ゥレア
(22) 1一 [4- (6 , 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— [2 - (4—フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(23) 1— [4- (6 , 7—ジメトキシキノリンー 4一ィルォキシ) —3—フ ルオロフヱニル] 一 3— [2 - (4—フルオロフェニル） ァセチル] ゥレア
(24) 1— [3—クロロー 4一 （6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキ シ） フヱニル] 一 3— [2— (4—フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(25) 1一 [4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— [2— (2—フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(26) 1- [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フ ルオロフヱニル] —3— [2— （2—フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(27) 1 - [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3—フ ルオロフヱニル] —3— [2 - (2—フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(28) 1 - [3—クロ口一 4一 （6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキ シ） フエニル] 一 3— [2— (2—フルオロフェニル) ァセチル] ゥレア
(29) 1- [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] —3— ( 2—チオフヱンー 2—ィルァセチル） ゥレア
(30) 1 - [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一2—フ ルオロフェニル] _3_ (2—チォフェン一 2—ィルァセチル） ゥレア
(31) 1— [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3—フ ルオロフェニル] —3— (2—チォフェン一 2—ィルァセチル） ゥレア
(32) 1 - [3—クロロー 4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキ シ） フエニル] —3— (2—チォフェン一 2—ィルァセチル) ゥレア
(33) 1 - [2 - （2， 4—ジフルオロフェニル) ァセチル] - 3 - [4 -
(6, 7ージメトキシキノリン一 4—ィルォキシ) —2—フルオロフェニル] ゥ レア
(34) 1— [2 - (2, 4—ジフルオロフヱニル） ァセチル] —3— [4— (6, 7 _ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3—フルオロフェニル] ゥ レア
(35) 1― [2 - (3, 4ージフルオロフェニル) ァセチル] - 3 - [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] ゥ レア
(36) 1ー [4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一2—フ ルオロフ； ニル] — 3— [2 - ( 3—フルオロフ： cニル） ァセチル] ゥレア
( 3 7) 1— [4 - ( 6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 3—フ ルオロフヱニル] 一 3— [2— （3—フルオロフェニル） ァセチル] ゥレア ( 3 8 ) 1 - [4一 （6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2—メ トキシフヱニル] 一 3— [2 - (4一フルオロフェニル） ァセチル] ゥレア ( 3 9 ) 1 - [ 2 - ( 3， 4ージフルオロフヱニル） ァセチル] 一 3— [4 - ( 6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエニル] ゥレア
( 4 0 ) 1一 [4一 （7—ベンジルォキシー 6—メ トキシキノリン一 4—ィルォ キシ） 一 2—フルオロフヱニル] 一 3— [2— （4—フルオロフヱニル） ァセチ ル] ゥレア
(4 1 ) 1 - {3—フルオロー 4一 [ 6—メ トキシ一 7— (4—モルホリン一 4 一ィル一ブトキシ） キノリン一 4—ィルォキシ] フエ二ル} 一 3— [ 2 - (4一 フルオロフェニル） ァセチル] ゥレア
(4 2 ) 1一 {3—フルォロ一4— [ 6—メ トキシ一 7— (4—ピペリジン一 1 ーィループトキシ） キノリン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} — 3— [2— （4一 フルオロフェニル） ァセチル] ゥレア
(4 3) 1一 （3—フルォロ一4— { 6—メ トキシ一 7— [4一 （4ーメチル一 ピぺラジン一 1—ィル） 一ブトキシ] キノリン一 4—ィルォキシ } フエニル） 一 3 - [2 - ( 4—フルオロフェニル) ァセチル] ゥレア
(44) 1 - {2—フルオロー 4一 [ 6—メ トキシ一 7— (4—モルホリン一4 一ィル一ブトキシ） キノリン _ 4一ィルォキシ] フエ二ル} — 3— [2 - ( 4 - フルオロフェニル） ァセチル] ゥレア
(4 5 ) 1— { 2—フルオロー 4一 [ 6—メトキシ一 7— (4—ピぺリジン一 1 ーィループトキシ） キノリン _ 4一ィルォキシ] フエ二ル} — 3— [ 2 - ( 4一 フルオロフェニル） ァセチル] ゥレア
(4 6 ) 1— {3—フルォロ一 4— [ 6—メ トキシー 7— （3—モルホリン一 4 ーィル一プロボキシ） キノリン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} 一 3— [2— (4 一フルオロフェニル） ァセチル] ゥレア
(4 7) 1— {3—フルォロ一 4— 「6—メ トキシ一 7— ( 3—ピぺリジン一 1 ーィループロボキシ） キノリン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} 一 3— [2— （4 一フルオロフェニル） ァセチル] ゥレア
(48) 1— {3—フルオロー 4— [6—メ トキシ一 7— （2—ピペリジン一 1 ーィルーエトキシ） キノリン一 4—ィルォキシ] フエ二ル} —3— [2— (4 - フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(49) 1— (3—フルオロー 4— { 6—メ トキシ一 7— [2 - (4ーメチルー ピぺラジン一 1—ィル） 一エトキシ] キノリン一 4ーィルォキシ } フエニル） ― 3— [2— (4—フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(50) 1 - {2—フルオロー 4一 [6—メ トキシーア一 （3—ピぺリジン一 1 —ィループロボキシ） キノリンー4一ィルォキシ] フエ二ル} - 3 - [2 - (4 —フルオロフェニル） ァセチル] ゥレア
(51) 1一 （2—フルオロー 4- { 6—メトキシーア一 [3— （4—メチルー ピぺラジン一 1一ィル） 一プロボキシ] キノリン一 4ーィルォキシ } フエニル） —3— [2— （4—フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(52) 1一 {3_フルオロー 4— [6—メ トキシ一 7— (3—ピペリジン一 1 —ィル—プロボキシ） キノリン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} 一 3—フエニルァ セチルゥレア
(53) 1— （3—フルオロー 4— {6—メトキシ一 7— [3— （4ーメチル一 ピぺラジン一 1一ィル） 一プロボキシ] キノリン一 4ーィルォキシ } フエニル） 一 3—フエ二ルァセチルゥレア
(54) 1 - {3—フルオロー 4— [6—メ トキシ一 7— (2—モルホリン一 4 一ィル一エトキシ） キノリン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} 一 3—フエ二ルァセ チルゥレア
(55) 1— {3—フルオロー 4一 [6—メトキシ一 7— （2—モルホリン一 4 —ィルーエトキシ） キノリン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} —3— [2- (4 - フルオロフェニル) ァセチル] ゥレア
(56) 1 - [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] ー3— （ナフタレン一 1—カルボニル） チォゥレア
(57) 1— [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一2—フ ルオロフェニル] —3— （ナフタレン一 1—カルボニル） チォゥレア
(58) 1 - [4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フ ルオロフェニル] 一 3フエニルァセチルチオゥレア
(59) 1一 [2- (2—クロロフヱニル） ァセチル] 一 3— [4— （6, 7- ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエニル] チォゥレア
(60) 1 - [4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3フエニルァセチルチオゥレア
(6 1) 1- (2—シクロへキシルァセチル） —3— [4- (6, 7—ジメ トキ シキノリン一4—ィルォキシ） フエニル] チォゥレア
(62) 1— [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— （3—エトキシプロピオニル） チォゥレア
(63) 1 - [3—クロ口一 4一 (6, 7—ジメトキシキノリン一 4ーィルォキ シ） フエニル] 一 3フエニルァセチルチオゥレア
(64) 1 - [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一3—フ ルオロフェニル] —3— (3— o—トリルプロピオニル） チォゥレア
(65) 1_ [2—クロロー 4一 （6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキ シ） フエニル] 一 3フエニルァセチルチオゥレア
(66) 1一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] —3— （2—チォフェン一 2— fルァセチル） チォゥレア
(67) 1 - [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ) 一 3—メ チルフエニル] 一 3フエニルァセチルチオウレァ
(68) 1- [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3—メ トキシフエ二ル] — 3フエニルァセチルチオゥレア
(69) 1- [4一 （6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—メ トキシフエ二ル] — 3フエニルァセチルチオゥレア
(70) 1 - [3， 5—ジクロロー 4一 （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィ ルォキシ） フエニル] _ 3フエニルァセチルチオゥレア
(71) 1 - [4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] —3— [2— (4—フルオロフヱニル） ァセチル] チォゥレア (72) 1 - [4一 （6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フ ルオロフヱニル] —3— [2— （4一フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレア
(73) 1一 [3—クロ口一 4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4ーィルォキ シ） フヱニル] —3— [2 - (4—フルオロフヱニル） ァセチル] チォゥレア
(74) 1— [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一2—フ ルオロフヱニル] —3— [2 - (3—フルオロフ工ニル） ァセチル] チォゥレア
(75) 1— [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3—フ ルオロフ ニル] —3— [2 - (3—フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレア
(76) 1 - [3—クロ口一4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキ シ） フヱニル] —3— [2— （3—フルオロフ： ϋニル） ァセチル] チォゥレア
(77) 1 - [4— (6, マージメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] —3— （ 2—m—トリルァセチル） チォゥレア
(78) 1一 [3—クロ口一 4— (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキ シ） フエニル] _3— （ 2—m—トリルァセチル） チォゥレア
(79) 1一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] —3— (2 _ 0—トリルァセチル） チォゥレア
(80) 1一 [4一 (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一2—フ ルオロフェニル] - 3 - [2— ( 2—フルオロフェニル) ァセチル] チォゥレア
(81) 1一 [4 - (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） — 3—フ ルオロフェニル] - 3 - [2— ( 2—フルオロフェニル) ァセチル] チォゥレア
(82) 1一 [3—クロ口一 4一 （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキ シ） フエニル] —3— (2— p—トリルァセチル） チォゥレア
(83) 1 - [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） — 3—フ ルオロフェニル] —3— [2— (2—メ トキシフエ二ル） ァセチル] チォゥレア
(84) 1— [4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一3—フ ルオロフェニル] —3— （2— 0—トリルァセチル） チォゥレア
(85) 1— [4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3—フ ルオロフェニル] —3— (2—チォフェン一 3—ィルァセチル） チォゥレア
(86) 1一 [4一 (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一2—メ トキシフエニル] 一 3— (2—チォフェン一 3—ィルァセチル） チォゥレア (87) 1— [2— (2—クロ口フエニル） ァセチル] 一 3— [4- (6, 7 - ジメ トキシキノリンー 4—ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] チォゥレア (88) 1— (2—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 7—ィルァセチル） 一 3— [4 - (6, 7—ジメトキシキノリンー 4—ィルォキシ） フエニル] チォゥレア (89) 1一 （2—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 7—ィルァセチル） 一3— [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエニル] チォゥレア (90) 1 - (2—ビシクロ [2. 2. 1].ヘプトー 7—ィルァセチル） 一3— [4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3—フルオロフェニ ル] チォゥレア
(91) 1一 （2—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 7—ィルァセチル） - 3 - [3—クロロー 4一 （6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] チォゥレア
(92) 1一 [4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） —2—つ ルオロフェニル] —3— （ 2— p—トリルァセチル） チォゥレア
(93) 1 - [2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） ァセチル] —3— [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] チ ォゥレア
(94) 1一 [2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） ァセチル] 一 3— [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] チ ォゥレア
(95) 1— [2— （2， 6—ジフルオロフェニル） ァセチル] 一 3_ [4— (6, 7—ジメトキシキノリンー4一ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] チ ォゥレア
(96) 1 - [2 - (2， 5—ジフルオロフェニル） ァセチル] —3— [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフヱニル] チ ォゥレア
(97) 1 - [2 - (2, 6—ジクロロフヱニル） ァセチル] 一 3— [4 - ( 6 : 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一3—フルオロフェニル] チォウレ ァ
(98) N- (2, 4—ジフルオロフヱニル） 一 N， 一 [4- (6， 7—ジメト キシキノリンー4一ィルォキシ） ― 2—フルオロフェニル] マロンアミ ド
(99) N— （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 N， - [4— (6, 7—ジメト キシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] マロンアミ ド
(100) N- [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] _N， フエニルマロンアミ ド
(101) N—シクロへプチル一 N， - [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ) フエニル] マロンアミ ド
(102) N— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 N， 一 [4 - (6, 7—ジメ トキシキノリン一4—ィルォキシ） フエニル] マロンアミ ド
(103) N- (2， 4—ジフルオロフ： ニル） 一 N， 一 [4 - (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエニル] —2—メトキシマロンアミ ド
( 104) N— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 N， 一 [4 - (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ) フエニル] —2, 2—ジメチルマロンアミ ド
(105) N— (4—メチルー 2—ピリジル） — （ { [4— (6， 7—ジメ トキ シキノリン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(106) 1— [3—フルオロー 4— (7—ハイ ドロキシー 6—メトキシキノリ ン一 4一ィルォキシ） フエニル] 一 3—フエ二ルァセチルゥレア
( 107) 1 - (2—クロローべンゾィル） - 3 - [4- (6, 7—ジメ トキシ キノリン一 4—ィルォキシ) - 2—フルオロフェニル] ゥレア
(108) 1— [4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2— フルオロフヱニル] —3— ( 2—メチルーベンゾィル） ゥレア
(109) 1一 [3—クロ口一 4— (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フエニル] —3—ペンタノィルゥレア
(1 10) 1— [3—クロ口一 4— (6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フエニル] —3— (2—ジェチルアミノアセチル） ゥレア
( 1 1 1) 1 - [3—クロロー 4一 （6， 7—ジメ トキシキノリンー 4—ィルォ キシ） フエニル] —3— (2—ピロシジン一 1—ィルァセチル） ゥレア (1 12) 1 - [3—クロロー 4— (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フエニル] 一 3— [2— （イソプロピルメチルァミノ） ァセチル] ゥレア
(1 13) 1— (2—シクロへキシルスルファ二ルァセチル） 一3— [4- ( 6 ; 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエニル] ゥレア
(1 14) 1一 （2—シクロへキシルスルファ二ルァセチル） 一 3— [4 - ( 63 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] ゥレア
(1 15) 1一 （2—シクロへキシルスルファ二ルァセチル） 一3— [4— (6: 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一3—フルオロフェニル] ゥレア
( 1 16) 1 - [3—クロロー 4 - (6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フヱニル] 一 3— (2—シクロペンチルスルファ二ルァセチル） ゥレア
(1 17) 1— [4一 （6, 7—ジメトキシキノリンー 4—ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— （2— o—トリルアミノアセチル） ゥレア
(1 18) 1— [4一 （6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] —3— （2—チォフェン一 3—ィルァセチル） ゥレア
(1 19) 1— [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） ー2— フルオロフェニル] 一 3— [2— （6—メチル一3, 4—ジハイ ドロー 2H -キ ノリンー 1一ィル） ァセチル] ゥレア
(120) 1 - [2 - (4一ペンジルーピペリジン一 1一ィル) ァセチル] 一 3 一 [4 - (6 , 7—ジメ 卜キシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3—フルオロフェ ニル] ゥレア
(12 1) 1一 [2 - (2， 3—ジハイ ドロー 1 H— 1—インドール- 1 -ィ ル） ァセチル] - 3 - [4一 （6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] ゥレア
(122) 1— [2— （2, 3—ジハイ ドロー 1H— 1—インドール- 1 -ィ ル） ァセチル] 一 3— [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ) —3—フルオロフェニル] ゥレア
(123) 1— [3—クロ口一 4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フエニル] ー3— （2— [1, 2， 3] トリァゾ一ルー 1—ィルァセチ ル） ゥレア (124) 1 - [4一 (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2— フルオロフェニル] 一 3— （ 2—p—トリルァセチル） ゥレア
(125) 1— (2—ピシクロ [2. 2. 1] ヘプト一 7—ィルァセチル） 一 3 一 [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエニル] ゥレア
(126) 1 - (2—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 7—ィルァセチル） 一3 一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェ ニル] ゥレア
(127) 1— (2—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプト一 7—ィルァセチル） 一3 ― [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3—フルオロフェ ニル] ゥレア
(128) 1 - ( 2—ビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプトー 7—ィルァセチル） 一 3 一 [3—クロ口一 4一 （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] ゥレア
(129) 1一 [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] - 3 - ( 2フェニルスルファ二ルァセチル) ゥレア
(130) 1— [3—クロロー 4一 (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フエニル] 一 3— [2 - (1ーメチルー 1H—イミダゾ一ルー 2—ィルス ルファニル） ァセチル] ゥレア
(131) 1一 [3—クロロー 4一 （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フエニル] —3— （2—チオモルホリン一 4ーィルァセチル） ゥレア
(132) 1— [3—クロ口一 4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フエニル] —3— (2—チオモルホリン一 4ーィルァセチル） ゥレア
(133) 1一 [2 - (2， 5—ジフルオロフヱニル） ァセチル] 一 3— [4—
(6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] ゥ レア
(134) 1一 [2— (2， 6—ジフルオロフェニル） ァセチル] 一 3— [4 - (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] ゥ レア
(135) 1 - [2— (2， 6—ジフルオロフェニル） ァセチル] 一 3— [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3—フルオロフェニル] ゥ レア
(136) 1一 [4一 (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2— フルオロフェニル] 一 3— [2 - ( 2—トリフルォロメチルフエニル） ァセチ ] ウレ
(137) 1- [4- (6, 7—ジメトキシキノリンー 4一ィルォキシ） 一 3— フルオロフヱニル] 一 3— [2 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ァセチ ル] ゥレア
(138) 1 - [2- (2, 3—ジフルオロフヱニル） ァセチル] —3— [4— (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] ゥ レア
( 139) 1一 [2 - (2, 3—ジフルオロフヱニル） ァセチル] —3— [4- (6， 7ージメトキシキノリン一 4一ィルォキシ) _ 3—フルオロフェニル] ゥ レア
(1 0) 1 - [2 - (3, 4—ジフルオロフヱニル） ァセチル] 一 3— [4- (6 , 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] ゥ レア
(141) 1一 [2— （3， 5—ジフルオロフヱニル） ァセチル] 一 3— [4- (6， 7ージメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ) 一 2—フルオロフェニル] ゥ レア
(142) 1 - [2 - (3， 5—ジフルオロフェニル） ァセチル] 一 3— [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ) 一 3—フルオロフェニル] ゥ レア
(143) 1—シクロペンタンカルボ二ルー 3— [4- (6, 7—ジメトキシキ ノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] チォゥレア
( 144) 1- [4一 （6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3— フルオロフェニル] —3— (3—メ トキシ一べンゾィル） チォゥレア
(145) 1— [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] _3— (3—トリフルォロメチルーペンゾィル） チォゥレア ( 1 6) 1一 （2—ブロモベンゾィル） 一3— [4 - (6, 7—ジメトキシキ ノリン一 4一ィルォキシ） 一3—フルオロフェニル] チォゥレア
(147) 1 - [4一 (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一3— フルオロフェニル] 一 3— (3—メチルスルファニルプロピオニル） チォゥレア
(148) 1— (4—クロ口一プチリル） 一 3— [4- (6, 7—ジメ トキシキ ノリンー 4—ィルォキシ） 一3—フルオロフェニル] チォゥレア
(149) 1一 [3—クロロー 4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フエニル] —3— (2— o—トリルァセチル） チォゥレア
( 150) 1一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] ー3— （2 -フエニルシクロプロパンカルボニル） チォゥレア
(151) 1 - [4- (6, 7—ジメトキシキノリンー 4—ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— [2 - (2—フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレア
( 152) 1— [3—クロロー 4— (6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フヱニル] 一 3— [2— （2—フルオロフヱニル） ァセチル] チォゥレア
(1 53) 1一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ) フエ二 ル] — 3— [2 - (2—メトキシフヱニル） ァセチル] チォゥレア
( 154) 1— [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— [2 - (2—メトキシフヱニル） ァセチル] チォゥレア
(155) 1 - [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] —3— [2— （2—二トロフエニル） ァセチル] チォゥレア
( 156) 1一 [3—クロロー 4一 （6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フヱニル] 一 3— [2 - (2—ニトロフエニル） ァセチル] チォゥレア
(157) 1 - [3—クロ口一 4一 （6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フエニル] 一 3— （2—フヱノキシァセチル） チォゥレア
( 158) 1 - [4一 (6, 7 -ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] —3— （2フエニル—プロピオニル） チォゥレア
(159) 1— [3—クロロー 4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フエニル] 一 3— （3—エトキシプロピオニル） チォゥレア
(160) 1 - [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— （5—メチルチオフェン一 2—カルボニル） チォゥレア (16 1) 1 - (3—シクロペンチルプロピオニル） 一 3— [4- (6， 7—ジ メトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエニル] チォゥレア
(162) 1— [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一2— メチルフエニル] — 3 -フエニルァセチルチオゥレア
(163) 1- [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2, 5—ジメチルフエニル] 一 3フエニルァセチルチオゥレア
(164) 1一 [4一 (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] —3— [2 - (3—フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレア
(165) 1一 [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3— フルオロフェニル] 一 3— （ 3—エトキシプロピオニル） チォゥレア
(166) 1一 （2—シクロへキシルァセチル） 一 3— [4一 （6, 7—ジメ ト キシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] チォゥレア
( 167) 1― ( 2—ブトキシァセチル) 一 3— [4- (6， 7—ジメトキシキ ノリンー 4—ィルォキシ) 一 3—フルオロフェニル] チォゥレア
(168) 1一 [4- (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— (2—p—トリルァセチル） チォゥレア
(169) 1一 [4 - (6, 7—ジメ トキシキノリンー 4一ィルォキシ) - 2 - フルオロフヱニル] - 3 - [2— ( 2ーメトキシフエ二ル) ァセチル] チォウレ ァ
(170) 1一 [4一 （6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2— フルオロフェニル] ー3— （2— 0—トリルァセチル） チォゥレア
( 171) 1 - [2— (3—クロ口フエニル) ァセチル] 一 3— [4- (6， 7 —ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ) フエニル] チォゥレア
(172) 1一 [2 - (3—クロ口フエニル) ァセチル] 一 3— [4- (6, 7 —ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一2—フルオロフェニル] チォゥレア
(173) 1- [2— （3—クロロフヱニル） ァセチル] —3— [4- (6， 7 ージメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] チォゥレア
(174) 1— [3—クロロー 4一 （6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フエニル] ー3— [2— （3—クロロフヱニル） ァセチル] チォゥレア
( 175) 1— [4一 （6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2— フルオロフェニル] 一 3— ( 2—m—トリルァセチル） チォゥレア
(176) 1一 [4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3— フルオロフェニル] —3— （ 2—m—トリルァセチル） チォゥレア
(177) 1 - [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] - 3 - ( 5—メチルーへキサノィル) チォゥレア
( 178) 1一 [4一 （6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2- フルオロフェニル] —3— ( 5—メチルーへキサノィル） チォゥレア
(179) 1 - [4一 （6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一3— フルオロフェニル] - 3 - ( 5—メチルーへキサノィル) チォゥレア
(180) 1— [3—クロ口一 4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フヱニル] —3— (3—メ トキシ一プロピオニル) チォゥレア
(181) 1— [4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 3— フルオロフヱニル] - 3 - [2 - (3—メトキシフエニル) ァセチル] チォウレ ァ
(182) 1— [2 - (2—クロロフヱニル） ァセチル] —3— [4- (6， 7 -ジメトキシキノリン一 4一^ fルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] チォゥレア
( 183) 1一 [3—クロ口一 4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォ キシ) フエニル] - 3 - [2 - (2—クロロフヱニル） ァセチル] チォゥレア
(184) 1― [4一 （6, 7—ジメ トキシキノリンー 4—ィルォキシ) フエ二 ル] —3— [2 - (3—メトキシフヱニル） ァセチル] チォゥレア
(185) 1一 [4一 ( 6 , 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2— フルオロフヱニル] 一 3— [2 - (3—メトキシフヱニル） ァセチル] チォウレ ァ
(186) 1 - [3—クロ口一 4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フエニル] - 3 - [2— (3—メトキシフエ二ル) ァセチル] チォゥレア
(187) 1一 [2— （4—クロロフヱニル） ァセチル] —3— [4- (6, 7 ージメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエニル] チォゥレア ( 188) 1— [2— （4—クロロフヱニル） ァセチル] —3— [4— ( 6 , 7 ージメ トキシキノリンー 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] チォゥレア
( 189) 1— [3—クロ口一 4— (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フエニル] 一 3— [2 - (4—クロロフヱニル） ァセチル] チォゥレア
( 190) 1 - [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3— フルオロフェニル] —3— （2— p—トリルァセチル） チォゥレア
( 191) 1— [4— (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一2— フルオロフヱニル] —3— [2— （4—メチル—シクロへキシル） ァセチル] チ ォゥレア
(192) 1— [4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3— フルオロフヱニル] 一 3_ [2— (4—メチル—シクロへキシル） ァセチル] チ ォゥレア
( 193) 1— (2—ブトキシァセチル） 一3— [3—クロ口— 4— (6, 7- ジメ トキシキノリン一 4 rルォキシ） フエニル] チォゥレア
( 194) 1― [2- (2, 3—ジフルオロフヱニル） ァセチル] - 3 - [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一2—フルオロフェニル] チ ォゥレア
(195) 1 - [2— (2, 5—ジフルオロフヱニル） ァセチル] —3— [4— (6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ) —3—フルオロフェニル] チ ォゥレア
( 196) 1一 [2— (3, 5—ジフルオロフ： ϋニル） ァセチル] 一 3— [4 - (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] チ ォゥレア
( 197) 1 - [2— （3, 5—ジフルオロフヱニル） ァセチル] 一 3— [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3—フルオロフェニル] チ ォゥレア
( 198) 1一 [2— (3, 4—ジフルオロフヱニル） ァセチル] —3— [4一 (6, 7—ジメトキシキノリンー 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] チ ォゥレア (199) 1— [2 - (3， 4ージフルオロフヱニル） ァセチル] — 3— [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] チ ォゥレア
(200) 1 - [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） ー2— フルオロフェニル] 一 3— [2— （2—トリフルォロメチルフエニル） ァセチ ル] チォゥレア
(201) 1一 [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 3— フルオロフェニル] —3— [2— （ 2—トリフルォロメチルフヱニル） ァセチ ル] チォゥレア
(202) 1一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2— フルオロフヱニル] —3— [2— （ 3—トリフルォロメチルフエニル） ァセチ ル] チォゥレア
(203) 1 - [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一3— フルオロフェニル] —3— [2 - ( 3—トリフルォロメチルフヱニル） ァセチ ル] チォゥレア
(204) 1 - [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] - 3 - [2— ( 2 , 3, 6—トリフルオロフヱニル） ァセチル] チォゥレア
(205) 1― [4- (6, 7—ジメ トキシキノリンー 4一ィルォキシ) 一 2— フルオロフェニル] 一 3— [2— （2, 3， 6—トリフルオロフェニル） ァセチ ル] チォゥレア
(206) 1一 [4- (6, 7 -ジメ トキシキノリン— 4一ィルォキシ) -3- フルオロフェニル] —3— [2— （2, 3， 6—トリフルオロフェニル） ァセチ ル] チォゥレア
(207) 1一 [3—クロ口一 4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フエニル] 一 3— [2 - (2, 3, 6—トリフルオロフェニル） ァセチ ル〕 チォゥレア
(208) 1 - [2 - (2， 6—ジクロロフ； ニル） ァセチル] 一 3— [4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] チ ォゥレア (209) N—プチルー N， - [4一 （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4ーィル ォキシ） フエニル] マロンアミ ド
(210) N— (3—クロ口フエニル） 一 N' ― [4- (6, 7—ジメトキシキ ノリンー 4—ィルォキシ） フエニル] マロンアミ ド
(211) N- [4- (6, 7—ジメ 卜キシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] 一 N， ― （2—メ トキシフエニル） マロンアミ ド
(212) N—シクロブチル一 N， - [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4 一ィルォキシ) フェニル] マロンアミ ド
(2 13 ) 3- {2— [4— (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ ルカルバモイル] ァセチルァミノ }安息香酸 メチルエステル
(214 ) N— [4 - ( 6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] — N， ― ( 1 -フェニルェチル） マロンアミ ド
(215 ) N—ペンジル一 N， - [4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィ ルォキシ ) フヱニル] マロンアミ ド
(216 ) N— [4 - (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] 一 N， —メチルー N， フエニルマロンアミ ド
(217 ) N—シクロへキシル一 N， - [4 - ( 6 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエニル] マロンアミ ド
(2 18 ) N—シクロへキシルメチルー N， - [4 (6, 7—ジメトキシキノ リン一 4一ィルォキシ） フエニル] マロンアミ ド
(219 ) N— (4—クロ口フエニル） 一 N， 一 [4— (6, 7—ジメトキシキ ノリンー 4一ィルォキシ） フエニル] マロンアミ ド
(220 ) N- [4 - (6， 7—ジメトキシキノリンー 4 _ィルォキシ） フエ二 ル] — N 3 一 （3—ハイ ドロキシフエニル） マロンアミド
(221 ) N— [4— （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] 一 N， 一 （3, 3—ジメチループチル） マロンアミ ド
(222 ) N— [2—クロ口一 4一 (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フェニル] — N， 一 (2, 4—ジフルオロフヱニル） マロンアミ ド
(223 ) N— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 N' ― [4— （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2—メチルフエニル] マロンアミ ド
(224) N— （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 N， 一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一2, 5—ジメチルフエニル] マロンアミ ド (225) N- [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] _2—メチル— N' フエニルマロンアミ ド
(226) N—シクロへキシル一 N， 一 [4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一
4—ィルォキシ） フエニル] —2—メチルマロンアミ ド
(227) N- [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] — N， 一ピリジン— 3—イルマロンアミ ド
(228) N— [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] — 2, 2—ジメチルー N' -フエニルマロンアミ ド
(229) N— (2, 4ージフルオロフヱニル） 一 （ { [4一 （6， 7—ジメ ト キシキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(230) N— （3—ブロモ一5—メチル—2—ピリジル） 一 （ { [4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メ タンアミ ド
(23 1) N- (5—クロ口一2—ピリジル） 一 （ { [4— (6, 7—ジメトキ シキノリン _ 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(232) N— (5—メチルー 3—イソキサゾリル） 一 （ { [4一 （6， 7—ジ メトキシキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンァ ド
(233) N— （3—メチルー 2—ピリジル） 一 （ { [4— (6, 7—ジメトキ シキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(234) N- (6—メチル一2—ピリジル） 一 （ { [4一 （6, 7—ジメトキ シキノリン _ 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(235 ) N— (5—メチルー 2—ピリジル） ― ( { [4一 （6, 7—ジメ トキ シキノリン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(236) N— (2—ピリジル） 一 （ { [4一 （6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド (237) N— （ 1一メチル一1H— 5—ピラゾリル） 一 （ { [4一 （6， 7— ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタン アミ
(238) N— (2， 3—ジハイド口一 1, 4—ペンゾジォキシン一 6—ィル） 一 ( { [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カル ボニル } ァミノ） メタンアミ ド
(239) N- (3—シァノフヱニル） 一 （ { [4一 （6， 7—ジメトキシキノ リン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(240) N— [2— (トリフルォロメチル） フヱニル] 一 （ { [4— (6, 7 —ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタ ンアミ ド
(241) N— [4一 （シァノメチル） フエニル] 一 （ { [4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ) ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(242) N- (4一クロ口— 2—メチルフエニル） 一 （ { [4 - (6， 7—ジ メトキシキノリン _ 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンァ ^ ド
(243) N— （2， 3—ジハイ ドロ— 1H— 5—ィンデニル） 一 ( { [4一 (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ) ァニリノ] カルボ二ル} アミ ノ） メタンアミ ド
(244) N— （3—メ トキシフヱニル） 一 （ { [4— (6, 7—ジメトキシキ ノリン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミド
(245) 2- ( { ( { [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキ シ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） カルボ二ル} ァミノ） 安息香酸メチルエス テル
(246) N— （2—べンジルフエニル） 一 （ { [4— (6, 7—ジメトキシキ ノリン _ 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド (247) N— (2—プロモフヱニル） 一 （ { [4— (6， 7—ジメトキシキノ リン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド (248) N— (2—クロロフヱニル） 一 （ { [4— (6, 7—ジメ トキシキノ リン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(249) N— (4—クロロフヱニル） 一 （ { [4一 （6, 7—ジメ トキシキノ リン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
( 250) N— （2—クロ口一 4—フルオロフヱニル） 一 （ { [4— (6， 7— ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタン アミ ド
(251) N— （3—フルオロフヱニル） 一 （ { [4一 （6, 7—ジメトキシキ ノリン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
( 252) N— （2—フルオロフヱニル） 一 （ { [4一 （6, 7—ジメトキシキ ノリン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミド
( 253) N— [2 - (メチルスルファニル) フエニル] - ( { [4— (6, 7 一ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタ ンアミ ド
(254) N— (4—ニトロフヱニル） 一 （ { [4— (6, 7—ジメ トキシキノ リン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(255) N— （2—フエノキシフエニル） 一 （ { [4— (6, 7—ジメトキシ キノリン一 4一ィルォキシ) ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミド
( 256 ) N— (3—メチルフエニル) — ( { [4— (6， 7—ジメ トキシキノ リン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(257) N— (4—メチルフエニル) 一 （ { [4— (6, 7—ジメ トキシキノ リン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(258) N— （2, 6—ジメチルフエニル) - ( { [4— (6, 7—ジメ トキ シキノリン— 4—ィルォキシ) ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
( 259) N— [2 - (1H— 1—ピロリル） フエニル] — ( { [4— (6， 7 —ジメトキシキノリン一4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタ ンアミド
(260) N- (8—キノリル） 一 （ { [4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド (261) N— (3ァセチルフエニル） 一 ( { [4一 （6， 7—ジメ トキシキノ リン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(262) N— (5—キノリル） 一 （ { [4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
( 263) N- (2， 6—ジクロロフ ニル） 一 （ { [4— (6, 7—ジメトキ シキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(264) N— (3, 4—ジフルオロフヱニル） 一 ( { [4— (6, 7—ジメト キシキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミド
(265) N— (2， 6ージフルオロフェニル) 一 （ { [4一 （6, 7—ジメト キシキノリン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
( 266 ) N- (2—メ トキシフエニル） 一 （ { [4一 （6， 7—ジメトキシキ ノリンー 4一ィルォキシ) ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミド
(267) N— [2 - (2—ハイ ドロキシェチル） フヱニル] 一 ( { [4一 （6: 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メ タンアミド
(268) N— {3—フルオロー 4一 [6—メ トキシ一 7— （3—モルホリン一 4ーィルプロポキシ） キノリン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} 一 N， —フエニル ァセチルチオゥレア
(269) N— {3—フルオロー 4— [6—メ トキシーア一 （3—モルホリン一 4ーィルプロボキシ） キノリン一 4一ィルォキシ] フェニル } 一 N， ― (4-7 ルオロフェニル） マロンアミ ド
(270) 1 - (3—フルオロー 4一 { 6—メ トキシー 7— [2— （4一メチル ーピペラジン一 1一ィル） 一エトキシ] 一キノリン一 4ーィルォキシ } 一フエ二 ル） 一 3—フエニルァセチルーチォゥレア
(271) 1一 （3—フルオロー 4一 {6—メトキシーア一 [2— （4一メチル ーピペラジン一 1一ィル） 一エトキシ] 一キノリン一 4ーィルォキシ } —フエ二 ル） 一 3— [2 - (4—フルオローフヱニル） ーァセチル] —チォゥレア
(272 ) 1- {4— [7- (2—ジェチルァミノ一エトキシ） 一 6—メ トキシ 一キノリン一 4一ィルォキシ] 一 3—フルオローフエ二ル} —3—フエ二ルァセ チルーチォゥレア
(273) 1一 （3—フルオロー 4— { 6—メ トキシ一 7— [2 - (4—メチル 一 [1， 4] ジァゼパン一 1一ィル） 一エトキシ] 一キノリン一 4ーィルォキ シ} —フエニル） 一 3—フエニルァセチルーチォゥレア
(275) 1一 {4- [7- (2—ジェチルアミノーエトキシ） 一 6—メ トキシ 一キノリン一 4—ィルォキシ] — 3—フルオローフエ二ル} 一 3— [2 - (4一 フルオローフエニル） ーァセチル] 一チォゥレア
(276) 1一 {3—フルオロー 4一 [6—メ トキシー 7— (2—モルホリン一 4一ィル一エトキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} —3—フエ二 ルァセチルーチォゥレア
(277) 1— {3—フルオロー 4— [6—メ トキシ一 7— (2—モルホリン一 4一ィル一エトキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フ ニル} 一 3— [2—
(4一フルオローフエニル） 一ァセチル] 一チォゥレア
(278) 1— {3—フルオロー 4— [6—メトキシ一 7— （2—モルホリン一 4一ィル一エトキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} 一 3— [2 - ( 2—フルオローフエニル） 一ァセチル] —チォゥレア
(279) 1 - {3—フルオロー 4— [6—メ トキシ一 7— （2—モルホリン一 4—ィルーエトキシ） 一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} 一 3— [2 -
(3—フルオローフエニル） 一ァセチル] 一チォゥレア
(282) 1一 （3—フルオロー 4— {7- [2— （4ーヒドロキシメチルーピ ペリジン一 1一ィル） 一エトキシ] 一 6—メ トキシーキノリン一 4ーィルォキ シ} ーフヱニル） 一 3_ [2 - (4一フルオローフエニル） ーァセチル] —チォ ゥレア
(283) 1一 （3—フルオロー 4— {7- [2 - ( 4ーヒドロキシメチルーピ ペリジン一 1—ィル） 一エトキシ] 一 6—メ トキシ一キノリン一 4ーィルォキ シ} 一フエニル） 一 3—フエニルァセチルーウレァ
(284) 1— (3—フルオロー 4一 {7- [2 - ( 4ーヒドロキシメチルーピ ペリジン一 1—ィル） 一エトキシ] 一 6—メ トキシーキノリン一 4ーィルォキ シ } 一フエニル） 一 3—フエ二ルァセチル一チォゥレア (285 ) 1一 [2— (2—クロ口一フエニル） ーァセチル] 一 3— {3_フル オロー 4一 [6—メ トキシ一 7— （3—モルホリン一 4ーィループロボキシ） 一 キノリン _4一ィルォキシ] 一フエ二ル}一チォゥレア
( 286 ) 1一 {2—フルォロ— 4一 [6—メ トキシー 7 _ (3—モルホリン一 4—ィループロボキシ） 一キノリン— 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} -3 - [2 一 （4一フルオローフエニル） ーァセチル] ーゥレア
(287) 1一 {2—フルオロー 4— [6—メトキシー 7— (3—モルホリン一 4ーィル一プロボキシ） 一キノリン一4—ィルォキシ] 一フエ二ル}一 3_フエ ニル—ァセチルーゥレア
(288) 1 - {3—フルオロー 4 _ [ 6—メトキシ一 7— (3—モルホリン一 4—ィループロポキシ） 一キノリン— 4一ィルォキシ] —フエ二ル}一 3— [2 ― (2—フルオローフエニル） ーァセチル] 一チォゥレア
(289 ) 1一 {3—フルオロー 4— [6—メトキシー 7— （3—モルホリン一 4—ィル一プロボキシ） 一キノリン— 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} -3 - [2 ― (3—フルオローフエニル） ーァセチル] 一チォゥレア
(291) 1 - {4- [7- (3—ジェチルァミノ一プロボキシ） 一 6—メ トキ シ一キノリン一 4—ィルォキシ]一 3—フルオローフエ二ル} —3—フエニルァ セチルーウレァ
(292) 1 - {3—フルオロー 4— [6—メ トキシーア一 （3—ピロリジン一 1—ィル一プロボキシ） 一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル}一 3—フエ ニルァセチルーウレァ
(293) 1一 {4- [7- (3—ジェチルァミノ一プロボキシ） 一 6—メ トキ シ一キノリン一4 _ィルォキシ]一 3—フルオローフエ二ル}一 3— [2 - (2 一フルオローフエニル） ーァセチル] —ゥレア
(294) 1 - {3—フルオロー 4— [6—メトキシーア一 （3—ピロリジン一 1一ィル一プロポキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} -3- [2 一 （2—フルオローフエニル） ーァセチル] —ゥレア
(295 ) 1— {3—フルオロー 4一 [6—メ トキシ一 7— (3—ピぺリジン一 1—ィループロボキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} -3- [2 一 （ 2—フルオローフエニル） 一ァセチル] ーゥレア
(296) 1一 （3—フルオロー 4一 {6—メトキシー 7— [3— （4—メチル ーピペラジン一 1一ィル） 一プロポキシ] —キノリン一 4ーィルォキシ } 一フエ ニル） 一3— [2— (2—フルオローフヱニル） 一ァセチル] ーゥレア
(297) 1 - (3—フルオロー 4一 {6—メトキシー 7— [3 - (4一メチル ーピペラジン一 1一ィル） 一プロボキシ] 一キノリン一 4—ィルォキシ } 一フエ ニル） —3— ( 2— m—トルィル—ァセチル） 一チォゥレア
(298) 1一 {3—クロロー 4— [6—メトキシーア一 （3—モルホリン一 4 ーィル一プロボキシ） 一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} 一 3— [2 -
(2—フルオローフヱニル） ーァセチル] 一チォゥレア
(299) 1一 {3—クロ口一 4一 [6—メ トキシーア一 （3—モルホリン一 4 —ィループロボキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} 一 3— [2— ( 3—フルオローフエニル） ーァセチル] 一チォゥレア
(300) 1— {3—クロロー 4— [6—メトキシ一 7— （3—モルホリン一 4 —ィル一プロボキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} 一 3—フエ二 ルァセチルーチォゥレア
(301) 1— {3—クロロー 4— [6—メトキシー 7— （3—モルホリン一 4 —ィループロボキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} 一 3— (2- o—トルイルーァセチル） 一チォゥレア
(302) 1 - {3—フルオロー 4一 [6—メトキシー 7— （3—モルホリン一 4—ィループロボキシ) —キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} 一 3— (2 — 0—トルイルーァセチル） 一チォゥレア
(303) 1一 {3—フルオロー 4— [6—メ トキシーア一 （3—モルホリン一 4ーィループロボキシ） 一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} —3— (2 一 m—トルイルーァセチル） 一チォゥレア
(304) 1一 {3—フルオロー 4— [6—メトキシ一7— （3—モルホリン一 4—ィループロボキシ) 一キノリン一 4 ίルォキシ] —フエ二ル} -3- (2 —P—トルィル—ァセチル） 一チォゥレア
(305) 1— {3—フルオロー 4— [7 - (3—ィミダゾ一ルー 1ーィループ ロボキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} 一 3—フ ェニルァセチルーウレァ
(306) 1 - { 3—フルオロー 4— [7- (3—イミダゾールー 1—ィループ ロボキシ） 一 6—メトキシ一キノリンー 4一ィルォキシ] —フエ二ル} - 3 -
[2— ( 2—フルオローフエニル） 一ァセチル] —ゥレア
(307) 1— { 3—フルオロー 4一 [7- (3—イミダゾ一ルー 1ーィループ ロポキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} 一 3—フ ェニルァセチルーチォゥレア
(308) 1一 （3—フルォロ一 4一 {7 - [3— （ 4ーヒドロキシメチルーピ ペリジン一 1—ィル） 一プロボキシ] — 6—メ トキシーキノリン _ 4—ィルォキ シ} —フエニル） 一 3 _フエニルァセチルーゥレア
(309 ) 1一 （3—フルオロー 4一 {7— [3— (4—ヒドロキシメチルーピ ペリジン一 1 rル） 一プロボキシ] — 6—メトキシーキノリン一 4—ィルォキ シ} —フエニル） 一 3—フエ二ルァセチル一チォゥレア
(310) 1 - (3—フルオロー 4一 {7— [3— （4—ヒドロキシメチルーピ ペリジン一 1—ィル） 一プロボキシ] — 6—メトキシーキノリン一 4—ィルォキ シ} —フヱニル） 一3— [2 - (4—フルオローフエニル） 一ァセチル] —チォ ゥレア
(31 1) 1一 （2—フルオロー 4一 {7- [3— (4—ヒドロキシメチルーピ ペリジン一 1—ィル） —プロボキシ] —6—メトキシーキノリン一 4ーィルォキ シ} —フエニル） 一 3—フエ二ルァセチル一ウレァ
(312) 1— { 3—フルォロ一 4— [7 - (2—ヒドロキシー 3—モゾレホリン 一 4ーィループロボキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ 二ル} — 3—フエニルァセチルーチォゥレア
(313) 1— { 3—フルォロ一 4— [7- (2—ヒドロキシ一 3—モルホリン 一 4ーィル一プロボキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ 二ル} —3— [2— (4—フルオローフエニル） ーァセチル] 一チォゥレア
(314) 1一 [2— （2—クロ口一フエニル） ーァセチル] —3— {3—フル オロー 4一 [7 - (2—ヒドロキシ— 3—モルホリン一 4—ィループロポキシ） — 6—メ トキシ一キノリン一4—ィルォキシ] —フエ二ル} —チォゥレア
(315) 1一 {3—フルオロー 4一 [7- (2—ヒドロキシ一 3—モルホリン —4—ィル一プロボキシ） 一 6—メ トキシーキノリン一 4—ィルォキシ] —フエ 二ル} 一 3— [2— （ 2—フルオローフヱニル） 一ァセチル] 一チォゥレア
(316) 1— [2— （2—クロ口—フヱニル） ーァセチル] 一 3— {3—フル オロー 4一 [7 - (2—ヒドロキシー 3—ピペリジン一 1—ィル一プロポキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} —チォゥレア
(317) 1 - [2 - (2—クロローフヱニル） 一ァセチル] — 3— {3 _フル オロー 4一 [7 - (2—ヒドロキシ一 3—ピロリジン一 1—ィル一プロボキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} 一チォゥレア
(318) 1一 { 3—フルォロ一 4一 [7 - ( 2—ヒドロキシー 3—ピペリジン — 1—ィル一プロポキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一4 _ィルォキシ] 一フエ 二ル} - 3 - [2 - (2—フルオローフエニル） ーァセチル] —チォゥレア
(319) 1— {3—フルオロー 4一 [7— (2—ヒドロキシ一 3—ピロリジン 一 1一ィル一プロポキシ） 一 6—メ トキシーキノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ 二ル} 一 3— [2 - (2—フルオローフエニル） —ァセチル] 一チォゥレア
(320) 1— [2— (3—クロローフヱニル） 一ァセチル] —3— {3—フル オロー 4一 [7 - (2—ヒドロキシ— 3—モルホリン— 4—ィループロポキシ） —6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ二ル} —チォゥレア
(321) 1- [2- (3—クロ口一フエニル） 一ァセチル] —3— {3—フル オロー 4— [7 - (2—ヒドロキシ— 3—ピペリジン一 1ーィル一プロボキシ） ー6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ二ル} —チォゥレア
(322) 1- [2- (3—クロローフエニル) ーァセチル] 一 3— {3—フル オロー 4— [7- (2—ヒドロキシー 3—ピロリジン一 1一ィル一プロポキシ） — 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} 一チォゥレア
(323) 1一 { 3—フルオロー 4一 [7 - (2—ヒドロキシ一 3—モルホリン 一 4一ィル一プロポキシ） 一6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ 二ル} —3— [2— （ 3—フルオローフエニル） 一ァセチル] 一チォゥレア
(324) 1 - {3—フルオロー 4— [7 - (2—ヒドロキシー 3—ピぺリジン ― 1ーィル一プロボキシ） 一 6—メ トキシ—キノリンー 4—ィルォキシ] 一フエ 二ル} —3— [2— (3—フルオローフニニル） ーァセチル] 一チォゥレア
(325) 1一 {3—フルォロ一 4— [7- (2—ヒドロキシ一 3—ピロリジン 一 1—ィル一プロボキシ） 一 6—メ トキシ—キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ 二ル} —3— [2— （3—フルオローフヱニル） ーァセチル] 一チォゥレア
(326) 1 - [2 - (4一クロ口一フヱニル） ーァセチル] 一 3— {3—フル オロー 4一 [7 - (2—ヒドロキシ— 3—モルホリン一 4—ィル一プロポキシ） 一 6—メトキシーキノリンー 4一ィルォキシ] —フエ二ル}一チォゥレア
(327) 1一 [2 - (4一クロ口一フヱニル） ーァセチル] —3— {3—フル オロー 4一 [7 - ( 2—ヒドロキシ一 3—ピペリジン一 1一ィル一プロポキシ） 一 6—メトキシーキノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} —チォゥレア
(328) 1一 [2 - (4一クロ口一フヱニル） 一ァセチル] 一 3— {3—フル オロー 4_ [7- (2—ヒドロキシー 3—ピロリジン一 1—ィループロポキシ） 一 6—メトキシーキノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} —チォゥレア
(329) 1— { 3—フルオロー 4一 [7- (2—ヒドロキシ一 3—ピぺリジン 一 1ーィル一プロボキシ） 一 6—メ トキシーキノリン一 4一ィルォキシ] —フエ 二ル}一 3— [2 - (4—フルオローフエニル） ーァセチル] —チォゥレア
(330) 1— { 3—フルオロー 4— [7 - (2—ヒドロキシ一 3—ピロリジン 一 1ーィル一プロボキシ） 一 6—メ トキシーキノリン一 4一ィルォキシ] —フエ 二ル}一 3— [2 - (4—フルオローフヱニル） ーァセチル] —チォゥレア
(331) 1— { 3—フルオロー 4一 [7- (2—ヒドロキシー 3—ピペリジン 一 1ーィル—プロボキシ） 一 6—メ トキシーキノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ 二ル}一 3— (2—フエ二ルーァセチル） 一チォゥレア
(332) 1— {3—フルオロー 4一 [7- (2—ヒドロキシー 3—ピロリジン 一 1—ィル一プロボキシ） 一 6—メトキシーキノリン一 4一ィルォキシ] —フエ 二ル}一 3— （2—フエ二ルーァセチル） 一チォゥレア
(333) 1— {3—フルオロー 4一 [7- (2—ヒドロキシ一 3—モルホリン 一 1—ィループロボキシ） 一 6—メ トキシーキノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ 二ル} - 3 - ( 2— o—トルィル—ァセチル） 一チォゥレア (334) 1一 {3—フルオロー 4— [7- (2—ヒドロキシー 3—モルホリン 一 1—ィル一プロボキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ 二ル} 一 3— (2— m—トルイルーァセチル） 一チォゥレア
(335) 1— {3—フルオロー 4— [7- (2—ヒドロキシ一 3—モルホリン 一 1ーィル一プロボキシ） 一 6—メ トキシーキノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ 二ル} 一 3— （ 2— p—トルィル一ァセチル） 一チォゥレア
(336) 1一 {3—フルオロー 4— [7- (2—ヒドロキシー 3—モゾレホリン 一 1—ィループロポキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ 二ル} —3— [2— （4一フルオローフヱニル） ーァセチル] —ゥレア
(337) 1一 { 3—フルオロー 4— [7- (2—ヒドロキシ一 3—モルホリン ― 1ーィル一プロボキシ） 一6—メ トキシーキノリン一 4—ィルォキシ] —フエ 二ル} - 3 - ( 2—フヱニルーァセチル） 一ゥレア
本発明による化合物の特に好ましい例としては、 化合物 1〜 6、 9-13, 1 6〜39、 42、 43、 49、 52〜54、 56〜102、 105、 106、 2 6 6〜 269、 285、 286、 288、 312、 313、 333、 および 33 4が挙げられる。
本発明による化合物の最も好ましい例としては、 化合物 1、 2、 3、 1 1、 お よび 268が挙げられる。
本発明による化合物はその薬学上許容される塩とすることができる。 好ましい 例としてはナトリゥム塩、 力リウム塩またはカルシウム塩のようなアル力リ金属 またはアルカリ土類金属塩、 フッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水 素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩な どの無機酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩、 ェ夕ン スルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩、 フマル酸、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 酢酸塩、 リンゴ酸塩、 乳酸 塩、 ァスコルビン酸塩のような有機酸塩、 およびグリシン酸塩、 フヱニルァラ二 ン酸塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等が挙げられる。 本発明による化合物は溶媒和物とすることができる。 このような溶媒和物とし ては、 水和物、 アルコール和物 (例えば、 メタノール和物、 エタノール和物) 、 およびエーテル和物 （例えば、 ジェチルエーテル和物） が挙げられる。
化合物の製造
本発明による化合物は、 例えば、 スキーム 1ないしスキーム 9にしたがって製 造できる。 本発明による化合物の合成に必要な出発物質は市販されているか、 ま たは常法によって容易に製造できる。 スキーム中の I 1、 R2、 R R R R R R R9、 R10s R"、 R18、 R19、 および Xは前記で定義した内容 と同義である。 また、 PGは保護基を表し、 R3' 0は置換されていてもよいアル コキシ基を表し、 Ha 1はハロゲン原子を表し、 R51および R52は、 同一または 異なっていてもよく、 置換されていてもよい Ci 6アルキル基を表し、 あるいは R 51および R 52はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和または不飽 和の 3〜 8員複素環を形成していてもよく、 nは 1〜 6の整数を表す。
スキーム 1 ： 4— (ァミノフヱノキシ） キノリン誘導体および相当するキナゾリ ン誘導体の製造
Figure imgf000052_0001
ギ酸エステル
ホルムアミド
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0003
4一クロ口キノリン誘導体は例えば、 Org. Synth. Col . Vol .3, 272( 1955 ) , Acta C him. Hung.，112, 241(1983)、 または WO 9 8 /4 7 8 7 3などに記載されるよう な慣用的手段によって合成することができる。 スキーム 1に 4—クロ口キノリン 誘導体の合成例を示した。 2—アミノアセトフエノン誘導体を適当な溶媒 （例え ば、 テトラヒドロフラン） 中においてギ酸エステル （例えばギ酸ェチルエステ ル） と塩基 （例えばナトリウムメ トキシド） の存在下で反応させると、 キノロン 誘導体が得られる。 キノロン誘導体を塩素化剤 （例えばォキシ塩化リン） の存在 下で反応させると 4一クロ口キノリン誘導体が得られる。
また、 4一クロ口キナゾリン誘導体は、 例えば以下のように得ることができる。 2—ァミノ安息香酸エステル誘導体を適当な溶媒 （例えば、 N、 N -ジメチルホ ルムアミ ドとメタノールの混合溶媒） 中においてホルムアミ ドと塩基 （例えばナ トリウムメトキシド） の存在下で反応させると、 キナゾロン誘導体が得られる。 キナゾロン誘導体を塩素化剤 （例えばォキシ塩化リン） の存在下で反応させると 4—クロロキナゾリン誘導体が得られる。
つぎに、 適当な溶媒 （例えば、 クロ口ベンゼン） 中において、 ニトロフエノー ル誘導体に対し 4—クロ口キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を 作用させ、 4— (ニトロフエノキシ） キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリ ン誘導体を合成した後、 適当な溶媒 （例えば、 N , N—ジメチルホルムアミ ド） 中、 触媒 (例えば、 水酸化パラジウム一炭素、 パラジウム—炭素） の存在下、 水素雰囲気下において反応をおこなうと 4一 （アミノフエノキシ） キノリン誘導 体あるいは相当するキナゾリン誘導体が得られる。 ニトロ基は亜鉛、 鉄などによ つても還元することが可能である。
あるいはまた、 ァミノフエノール誘導体に対し、 適当な溶媒 （例えば、 ジメチ ルスルホキシド） 中において塩基 （例えば、 水素化ナトリウム） の存在下、 4一 クロロキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させると 4— (アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体が得ら れる。 4— (アミノフエノキシ） キナゾリン誘導体は、 ァミノフエノール誘導体 を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、 適当な有機溶媒 （例えば、 ェチルメチルケ トン） に溶解した 4 _クロ口キナゾリン誘導体と相関移動触媒 （例えば、 テトラ 一 n—プチルアンモニゥムクロリ ド） の存在下、 または触媒なしで、 2相系反応 をおこなうことによつても製造できる。
スキーム 2 ：式 し I ) の化合物の製造
Figure imgf000055_0001
4一 （アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいはキナゾリン誘導体に適当な 溶媒 （例えば、 トルエン -エタノール混合溶媒） 中でカルボ二ルチオイソシアナ ート誘導体を反応させると、 カルボ二ルチオゥレア誘導体が得られる。 カルボ二 ルチオイソシアナ一卜誘導体は市販されているか、 または常法によって容易に製 造できる。 例えば、 酸クロリ ド誘導体に適当な溶媒 （例えば、 ァセトニトリル） 中でチォシアン酸力リゥムを反応させると、 カルボ二ルチオィソシアナ一ト誘導 体が得られる。
4一 （アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいはキナゾリン誘導体に適当な 溶媒 （例えば、 N , N—ジメチルホルムアミ ド） 中でカルボ二ルイソシアナ一ト 誘導体を反応させると、 カルボニルゥレア誘導体が得られる。 カルボ二ルイソシ アナ一卜誘導体は市販されているか、 または常法によって容易に製造できる。 例 えば、 J. Org. Chem.，^， 4306(1965)に示されているように、 アミ ド誘導体を適当な 溶媒 （例えば、 1、 2—ジクロロェタン） 中でォキサリルクロリ ドと反応させる と、 カルボ二ルイソシアナ一ト誘導体が得られる。
4— (アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいはキナゾリン誘導体に適当な 溶媒 （例えば、 ジクロロメタン） 中で塩基 （例えば、 ジイソプロピルアミン） の 存在下、 N— （クロ口カルボニル） イソシアナートを反応させ、 次いでアミン誘 導体を反応させるとァミノ力ルポニルゥレァ誘導体が得られる。
4 - (アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいはキナゾリン誘導体に適当な 溶媒 （例えば、 クロ口ホルム） 中、 縮合剤 （例えば、 1—ェチルー 3— （3—ジ メチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩） およびカルボン酸の活性化剤 (例えば、 1—ヒドロキシベンズトリァゾール 1水和物） の存在下、 カルボン酸 誘導体もしくはその金属塩を反応させるとアミド誘導体が得られる。
スキーム 3 ：キノリン環の 7位が特定の基により修飾された 4— (アミノフエノ キシ） キノリン誘導体の製造
Figure imgf000057_0001
キノリン環の 7位に特定の置換基を有する誘導体は、 例えば、 スキーム 3に従 つて製造できる。 市販の 4， ーヒドロキシァセトフエノン誘導体を適当な置換基 (例えば、 ベンジル基） で保護した後、 ニトロ化剤 （例えば、 発煙硝酸一酢酸） を作用させることによりニトロ基を導入できる。 ここからは、 スキーム 1と同様 にして行なう。 すなわち、 ニトロ基を還元しアミノ基とした後、 塩基の存在下、 ギ酸エステルを作用させてキノロン璟を形成させる。 次いで塩素化剤を作用させ ることにより 4一クロロキノリン誘導体を製造できる。 この塩素化反応において は、 塩素化剤としてォキシ塩化リンを用いる場合、 塩基 （例えば、 N、 N—ジィ ソプロピルェチルァミン） を添加することによって収率の向上が可能である。 次 に、 ニトロフエノール誘導体に対し 4一クロ口キノリン誘導体を作用させ、 4— (ニトロフヱノキシ） キノリン誘導体を合成した後、 適当な溶媒中、 触媒の存在 下、 水素雰囲気下において反応をおこなうと 4一 (アミノフエノキシ) キノリン 誘導体が得られる。 ニトロ基は亜鉛、 鉄などによっても還元することが可能であ る。 4— (アミノフエノキシ） キノリン誘導体はまた、 ァミノフエノール誘導体 に対し、 塩基の存在下、 4一クロ口キノリン誘導体を作用させると得られる。 スキーム 4 ：キナゾリン環の 7位が特定の基により修飾された 4— (ァミノフエ ノキシ)一キナゾリン誘導体の製造
Figure imgf000059_0001
キナゾリン環の 7位に特定の置換基を有する誘導体は、 例えば、 スキーム 4に 従って製造できる。 市販の 4 ' ーヒドロキシ安息香酸エステル誘導体の水酸基を 適当な置換基 （例えば、 ベンジル基） で保護した後、 ニトロ化剤 （例えば、 発煙 硝酸一酢酸） を作用させることによりニトロ基を導入できる。 ここからは、 スキ —ム 1と同様にして行なう。 すなわち、 ニトロ基を還元しアミノ基とした後、 塩 基の存在下、 ホルムアミ ドを作用させてキナゾロン環を形成させる。 次いで塩素 化剤を作用させることにより 4一クロロキナゾリン誘導体を製造できる。 この塩 素化反応においては、 塩素化剤としてォキシ塩化リンを用いる場合、 塩基 （例え ば、 N、 N—ジイソプロピルェチルァミン） を添加することによって収率の向上 が可能である。 次に、 ニトロフエノール誘導体に対し 4—クロ口キナゾリン誘導 体を作用させ、 4— (ニトロフエノキシ） キナゾリン誘導体を合成した後、 適当 な溶媒中、 触媒の存在下、 水素雰囲気下において反応を行うと 4一 （アミノフヱ ノキシ） キナゾリン誘導体が得られる。 ニトロ基は亜鉛、 鉄などによっても還元 することが可能である。 4一 （アミノフエノキシ） キナゾリン誘導体はまた、 ァ ミノフエノール誘導体に対し、 塩基の存在下、 4一クロ口キナゾリン誘導体を作 用させると得られる。 さらに、 4— (アミノフエノキシ） キナゾリン誘導体は、 ァミノフヱノール誘導体を水酸化ナトリゥム水溶液に溶解し、 有機溶媒に溶解し た 4一クロ口キナゾリン誘導体と相関移動触媒の存在下、 または触媒なしで、 2 相系反応させることによつても製造できる。
スキ一ム 5 ：キノリン環またはキナゾリン環の 7位が特定の基により修飾された カルボ二ルチオゥレア誘導体 （式 （I ) において L =— S—、 M =— NR 1 2—で ある化合物) _の製造
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
SCN、 R9
Figure imgf000061_0003
キノリンまたはキナゾリン環の 7位に特定の置換基を有するカルボ二ルチオゥ レア誘導体は、 例えば、 スキーム 5に従って製造できる。 すなわち、 スキーム 3 もしくはスキーム 4で得られた 4一 （ニトロフエノキシ） キノリン誘導体または キナゾリン誘導体の水酸基の保護基を適当な条件 （例えば、 保護基がベンジル基 の場合は、 例えば、 N， N—ジメチルホルムアミ ド中、 水酸化パラジウム一炭素 あるいはパラジウム—炭素の存在下、 水素雰囲気下において反応させる） で外し、 7—ヒドロキシキノリン誘導体あるいは相当する 7—ヒドロキシキナゾリン誘導 体を得る。 次に 7—ヒドロキシキノリン誘導体あるいは相当する 7—ヒドロキシ キナゾリン誘導体に対して、 適当な条件 （例えば、 適当な溶媒中で塩基の存在下、 ハロゲン化アルキルと反応させる） にでアルキル化反応を行なった後に、 適当な 溶媒 （例えば、 N , N—ジメチルホルムアミ ド） 中、 触媒 （例えば、 水酸化パラ ジゥム一炭素、 パラジウム一炭素） の存在下、 水素雰囲気下において反応をおこ なうと 4— (アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘 導体が得られる。 ニトロ基は亜鉛、 鉄などによっても還元することが可能である c ここからは、 スキーム 2と同様にして行なう。 すなわち 4一 （ァミノフエノキ シ） キノリン誘導体あるいはキナゾリン誘導体に適当な溶媒中でカルボ二ルチオ ィソシァネート誘導体を反応させると、 カルボ二ルチオゥレア誘導体が得られる c スキーム 6 ：キノリン環またはキナゾリン環の 7位が特定の基により修飾された カルボニルゥレア誘導体 （式 （I ) において L =— 0—、 M =— N R 1 2—である 化合物 _) の製造
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
キノリンまたはキナゾリン環の 7位に特定の置換基を有するカルボニルゥレア 誘導体は、 例えば、 スキーム 6に従って製造できる。 すなわち、 スキーム 5で得 られた 7位がアルキル化された 4— (アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるい 'は相当するキナゾリン誘導体に対して、 スキーム 2と同様の反応を行なう。 つま り 4一 （アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいはキナゾリン誘導体に適当な 溶媒中でカルボ二ルイソシアナ一ト誘導体を反応させると、 カルボニルゥレア誘 導体が得られる。 また、 キノリンまたはキナゾリン環の 7位に特定の置換基を有 するカルボニルゥレア誘導体は別の方法でも合成できる。 はじめに、 スキーム 3 もしくはスキーム 4で得られた 4— (アミノフエノキシ） キノリン誘導体または キナゾリン誘導体に対して、 スキーム 2と同様の反応を行なう。 つまり 4— (ァ ミノフヱノキシ） キノリン誘導体あるいはキナゾリン誘導体に適当な溶媒中で力 ルポ二ルイソシアナ一ト誘導体を反応させると、 カルボニルゥレア誘導体が得ら れる。 カルボニルゥレア誘導体の水酸基の保護基を適当な条件 （例えば、 保護基 がべンジル基の場合は、 例えば、 N , N—ジメチルホルムアミ ド中、 水酸化パラ ジゥム一炭素あるいはパラジウム一炭素の存在下、 水素雰囲気下において反応さ せる） で外し、 7—ヒドロキシキノリン誘導体あるいは相当する 7—ヒドロキシ キナゾリン誘導体を得る。 次に 7—ヒドロキシキノリン誘導体あるいは相当する 7—ヒドロキシキナゾリン誘導体に対して、 適当な条件 （例えば、 適当な溶媒中 で塩基の存在下、 ハロゲン化アルキルと反応させる） でアルキル化反応を行なう ことで、 キノリンまたはキナゾリン環の 7位に特定の置換基を有するカルボニル ゥレア誘導体が得られる。
スキーム 7 ：キノリン環またはキナゾリン環の 7位が特定の基により修飾された ァミノカルボニルゥレア誘導体 （式 （I ) において L =— 0—、 M =— N R 1 2—、 R 9が— N R 1 8 R 1 9である化合物） の製造
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
キノリンまたはキナゾリン環の 7位に特定の置換基を有するァミノカルボニル ゥレア誘導体は、 例えば、 スキーム 7に従って製造できる。 すなわち、 スキーム 5で得られた 7位がアルキル化された 4— (アミノフエノキシ） キノリン誘導体 あるいは相当するキナゾリン誘導体に対して、 スキーム 2と同様の反応を行なう c つまり 4— (アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいはキナゾリン誘導体に適 当な溶媒中で塩基の存在下、 N— (クロ口カルボニル） イソシアナ一トを反応さ せ、 次いでァミン誘導体を反応させるとァミノカルボニルゥレア誘導体が得られ る。 また、 キノリンまたはキナゾリン璟の 7位に特定の置換基を有するアミノカ ルポニルゥレア誘導体は別の方法でも合成できる。 はじめに、 スキーム 3もしく はスキーム 4で得られた 4— (アミノフエノキシ） キノリン誘導体またはキナゾ リン誘導体に対して、 スキーム 2と同様の反応を行なう。 つまり 4一 （アミノフ エノキシ） キノリン誘導体あるいはキナゾリン誘導体に適当な溶媒中で塩基の存 在下、 N— （クロ口カルボニル） イソシアナートを反応させ、 次いでァミン誘導 体を反応させるとァミノカルボニルゥレア誘導体が得られる。 ァミノカルボニル ゥレア誘導体の水酸基の保護基を適当な条件 （例えば、 保護基がベンジル基の場 合は、 例えば、 N， N—ジメチルホルムアミ ド中、 水酸化パラジウム—炭素ある いはパラジウム一炭素の存在下、 水素雰囲気下において反応させる） で外し、 7 —ヒドロキシキノリン誘導体あるいは相当する 7—ヒドロキシキナゾリン誘導体 を得る。 次に 7—ヒドロキシキノリン誘導体あるいは相当する 7—ヒドロキシキ ナゾリン誘導体に対して、 適当な条件 (例えば、 適当な溶媒中で塩基の存在下、 ハロゲン化アルキルと反応させる) でアルキル化反応を行なうことで、 キノリン またはキナゾリン環の 7位に特定の置換基を有するァミノカルボニルゥレア誘導 体が得られる。
スキーム 8 ：キノリン環またはキナゾリン環の 7位が特定の基により修飾された アミ ド誘導体 （式 （I ) において L =— 0—、 M =— C R R 1 1—であり、 R 9が — N R 1 8 R 1 9である化合物：） の製造
Figure imgf000067_0001
キノリンまたはキナゾリン環の 7位に特定の置換基を有するアミ ド誘導体は、 例えば、 スキーム 8に従って製造できる。 すなわち、 スキーム 5で得られた 7位 がアルキル化された 4一 （アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいは相当する キナゾリン誘導体に対して、 スキーム 2と同様の反応を行なう。 つまり 4— (ァ ミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいはキナゾリン誘導体に適当な溶媒中、 縮 合剤およびカルボン酸の活性化剤の存在下、 カルボン酸誘導体もしくはその金属 塩を反応させるとアミド誘導体が得られる。 また、 キノリンまたはキナゾリン璟 の 7位に特定の置換基を有するアミ ド誘導体は別の方法でも合成できる。 はじめ に、 スキーム 3もしくはスキーム 4で得られた 4— (アミノフエノキシ） キノリ ン誘導体またはキナゾリン誘導体に対して、 スキーム 2と同様の反応を行なう。 つまり 4一 （アミノフエノキシ） キノリン誘導体あるいはキナゾリン誘導体に適 当な溶媒中、 縮合剤およびカルボン酸の活性化剤の存在下、 カルボン酸誘導体も しくはその金属塩を反応させるとアミ ド誘導体が得られる。 アミ ド誘導体の水酸 基の保護基を適当な条件 （例えば、 保護基がベンジル基の場合は、 例えば、 N， N—ジメチルホルムアミ ド中、 水酸化パラジウム一炭素あるいはパラジウム一炭 素の存在下、 水素雰囲気下において反応させる） で外し、 7—ヒドロキシキノリ ン誘導体あるいは相当する 7—ヒドロキシキナゾリン誘導体を得る。 次に 7—ヒ ドロキシキノリン誘導体あるいは相当する 7—ヒドロキシキナゾリン誘導体に対 して、 適当な条件 （例えば、 適当な溶媒中で塩基の存在下、 ハロゲン化アルキル と反応させる） でアルキル化反応を行なうことで、 キノリンまたはキナゾリン環 の 7位に特定の置換基を有するアミ ド誘導体が得られる。
スキーム 9 ：キノリンまたはキナゾリン環の 7位に特定の置換基を有するカルボ ニルゥレア誘導体およびカルボ二ルチオゥレア誘導 _体の製造
Figure imgf000069_0001
キノリンまたはキナゾリン環の 7位に特定の置換基を有するカルボニルゥレア 誘導体およびカルボ二ルチオゥレア誘導体は、 例えば、 スキーム 9に従って製造 できる。 すなわち、 7位がベンジル基で保護された 4一アミノフエノキシキノリ ン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体に対して、 酸性条件下、 脱保護を行 い、 フエノール体を生成させた後、 適当な溶媒中で塩基の存在下、 ハロゲン化ァ ルキルを作用させ、 相当するエーテル体を得、 次いで適当な溶媒中で塩基の存在 下、 適当なアミンを作用させることにより、 相当する 7—ァミノ置換一 （4—ァ ミノフヱノキシ） キノリン誘導体を生成させた後、 カルボ二ルイソシアナ一ト誘
羞替え用紙（規則 2β) 導体あるいはカルボ二ルイソチオシアナ一ト誘導体を反応させることにより、 力 ルポニルゥレア誘導体あるいはカルボ二ルチオゥレア誘導体を得ることができる。 あるいは、 ハロゲン化アルキルを作用した後に得られるエーテル体に対し、 カル ボニルイソチオシアナ一ト誘導体を反応させることにより、 カルボ二ルチオウレ ァ誘導体を得た後、 適当な溶媒中で塩基の存在下、 適当なアミンを作用させるこ とにより、 相当する 7位に特定の置換基を有するカルボ二ルチオゥレア誘導体を 得ることができる。
化合物の用途/医薬組成物
本発明による化合物は、 インビボにおいて腫瘍増殖抑制作用を有する （薬理試 験例 3、 4および 5参照） 。
本発明による化合物はまた、 ィンビトロにおいてヒト類表皮癌細胞 A431を HGF剌 激することにより引き起こされる metの自己リン酸ィ匕および胃癌細胞 MKN45で HGF非 依存的に恒常的に起こっている] net自己リン酸化を阻害する （薬理試験例 1および 2参照） 。
metは HGF刺激により、 また癌細胞によっては HGF非依存的に、 その細胞内領域の チロシンキナーゼによる自己リン酸ィ匕をおこし、 種々の細胞種において増殖や運 動性を亢進させる （J. Biochem.， 119, 591, (1996)、 Jpn. J. Cancer Res. , 8 8, 564, (1997) 、 Int. J. Cancer, 78, 750, (1998) ) 。 特に複数の癌におい て、 HGFの血中濃度の亢進、 metの過剰発現、 HGF非依存性を獲得した met変異体の 発現などが報告されており、 metのシグナルは種々の癌細胞の増殖および浸潤、 転 移に関係していると考えられる （Int. J. Cancer, 55, 72, (1993)、 Oncology Reports, 5, 1013 (1998)、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 4892, (1991)、 Cancer, 88, 1801, (2000) ) 。 また HGFは metを介して、 血管内皮細胞の増殖およ ぴ遊走活性を促進し、 血管新生の促進作用を有することも報告されており （Circ ulation, 97, 381 (1998)、 Clinical Cancer Res. , 5, 3695, (1999) ) 、 癌に おける血管新生との関係も推測される。
従って本発明による化合物は、 これら癌細胞の増殖、 浸潤、 転移および血管新 生を抑制することができる。 よって本発明による化合物は悪性腫瘍の治療に用い ることができる。 本発明によれば、 本発明による化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。 本発明による医薬組成物は脳腫瘍、 胃ガン、 脳腫瘍、 大腸ガン、 膝ガン、 肺ガン、 腎ガン、 卵巣ガン、 および前立腺ガン等の悪性腫瘍の治療に用いることができる。 本発明によれば、 本発明による化合物の治療上の有効量を薬学上許容される担 体とともにヒ卜を含む哺乳類に投与することを含んでなる、 悪性腫瘍の治療法が 提供される。
本発明によればまた、 悪性腫瘍の治療に用いられる医薬の製造のための、 本発 明による化合物の使用が提供される。
本発明による化合物は、 経口および非経口 （例えば、 静脈内投与、 筋肉内投与、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与） のいずれかの投与経路で、 ヒトおよびヒト以外 の動物に投与することができる。 従って、 本発明による化合物を有効成分とする 医薬組成物は、 投与経路に応じた適当な剤型に処方される。 具体的には、 経口剤 としては、 錠剤、 カプセル剤、 散在、 顆粒剤、 シロップ剤などが挙げられ、 非経 口剤としては、 注射剤、 座剤、 テープ剤、 軟膏剤などが挙げられる。
これらの各種製剤は、 通常用いられている賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 希釈剤などを用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビット、 結 晶セルロースなどが、 崩壊剤としては、 例えば、 デンプン、 アルギン酸ナトリウ ム、 ゼラチン末、 炭酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリンなどが、 結合剤としては例えばジメチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 ポリビニル エーテル、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンなどが、 滑沢剤としては、 例えば、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール、 硬化植 物油などがそれそれ挙げられる。
また、 上記注射剤は、 必要により緩衝剤、 pH調整剤、 安定化剤、 等張化剤、 保 存剤などを添加して製造することができる。
本発明による医薬組成物中、 本発明による化合物の含有量は、 その剤型に応じ て異なるが、 通常全組成物中 0 . 5〜5 0重量％、 好ましくは、 1〜2 0重量％ である。 投与量は患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の相違、 症状の程度などを考慮して、 個々の場合に応じて適宜決定されるが、 好ましくは、 1〜10 Omg/kgの範囲であ り、 これを 1日 1回または数回に分けて投与する。
本発明による化合物は他の医薬、 たとえば抗癌剤と組み合わせて投与すること ができる。 投与は、 同時にあるいは経時的にすることができる。 抗癌剤の種類や 投与間隔等は癌の種類や患者の状態に依存して決定できる。 実 施 例
以下本発明を下記例により説明するが、 本発明はこれらに限定されるものでは ない。
合成に必要な原料は、 WO 97/17329、 WO 98/47873、 WO 0 0/43366および特開平 9— 328782の記載に従って製造した。 これら の公報に記載されていない原料について以下に製造例として示す。
スキーム 10 ：原料：！〜 10の製造
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0003
スキーム 原料 11および 12の製造
5
Figure imgf000074_0001
細 1 1
1 1
Figure imgf000074_0002
列 2
1 2
Figure imgf000074_0003
製造例 1 (原料 1)
7 - (ベンジルォキシ） 一4—クロロー 6—メ トキシキノリン （29g) , 3 —フルオロー 4—ニトロフエノール （20 g) , N， N—ジイソプロピルェチル ァミン （33ml) ， クロ口ベンゼン （14ml) を加え 140°Cで 15時間過 熱攪拌した。 反応終了後 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （30ml) を加え 3時間 室温で攪袢した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 目的とする化合物を 40 g, 収率 50%で得た。
^-NM (CD C 13, 400MHz) ： 6 S . 58 (d， J = 5. 1Ηζ， 1 H) , 8. 48-8. 44 (m， 1 H)， 8. 2 1 -8. 1 9 (m， 1H) , 7. 64-7. 35 (m， 8H) ， 6. 79 (d， J = 5. 1 Hz, 1H) , 5. 33 (s, 2H) , 3. 94 (s， 3H)
質量分析値 （m/z) . : 42 1 [M + H] +
製造例 2 (原料 2)
7 - (ベンジルォキシ） 一4— ( 3—フルオロー 4—ニトロフヱノキシ） 一 6 —メ トキシキノリン （35 g) ， 亜鉛 （74 g) ， 塩化アンモニゥム （ 14 g) をエタノール/水 (20/1、 525 ml) に加え 120°Cで 18時間過熱攪拌 した。 反応終了後セライトろ過し， 濾液を濃縮して水で洗浄し目的とする化合物 を 32 g， 収率 94%で得た。
^-NMR (CD C l a, 400 MHz) : 8. 58 (d, J = 5. lHz， 1
H) ， 8. 48 -8. 44 (m, 1 H) ， 8. 24 (m， 2 H) , 7. 64-7.
38 (m， 9 H) ， 6. 75 (d, J = 5. 1 Hz, 1 H) , 5. 31 (s， 2
H) , 3. 94 (s, 3H)
質量分析値 （m/z) : 39 1 [M + H] +
製造例 3 (原料 3)
4—フルオロフェニルァセトアミド （78mg、 製造方法は実施例 3参照） を 1 , 2—ジクロロェタン （20ml) に溶解した後、 ォキサリルクロリド （56 U.1 ) を加えて 1 10 °Cで 15. 5時間加熱還流した。 反応終了後減圧濃縮し、 得られたクルードにジメチルホルムアミド （10ml) ， 4 - { [7 - (ベンジ ルォキシ） - 6—メ トキシ一 4—キノリル] 才キシ } —2—フルォロア二リン
(5 Omg) を加え室温にて 5時間攪拌した。 反応終了後減圧濃縮し得られたク ルードをクロ口ホルム/メ夕ノールで展開するシリ力ゲルクロマトグラフィ一に て精製し目的とする化合物を 49 mg， 収率 67%で得た。 ^-NMR (DMSO - d6, 400 MHz) : 1 1. 16 (b r， ：
0. 75 (b r , 1H) , 8. 49 (d， J = 4. 9 Hz, 1 H) , 8. 24- 8. 1 9 (m， 1H) , 7. 53 - 7. 35 (m, 1 OH) ， 7. 19 -7. 1 1 (m, 3H) , 6. 56 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) , 5. 3 1 (s， 2 H) , 3. 94 (s, 3H) ， 3. 75 (s， 2H)
質量分析値 （m/z) : 570 [M + H] +
製造例 4 (原料 4)
N- (4- { [7- (ベンジルォキシ） 一6—メトキシー 4一キノリル] ォキ シ} —2—フルオロフヱニル） 一 N， 一 [2— （4一フルオロフヱニル） ァセチ ル] ゥレア （1. 6 g) ， 水酸化パラジウム一炭素 （1. 3 g) をジメチルホル ムアミ ド （14ml) に加え、 水素雰囲気下で室温にて 10時間攪拌した。 反応 終了後セライトろ過し， 濾液を濃縮し目的とする化合物を 1. 3 g, 収率 98% で得た。
^-NM (CDC 13, 400 MHz) ： 8. 39 (m, 2 H) , 8. 2 1 - 8. 1 8 (m， 1 H) , 7. 45 (m， 1H) , 7. 33-7. 23 (m, 8 H) ， 7. 0 1 (m， 1 H) , 6. 42 (m， 1 H) , 6. 18 (m, 2 H) , 3. 9 2 (s, 3H)
質量分析値 (m/z) : 480 [M + H] +
製造例 5 (原料 5)
7 - (ベンジルォキシ） 一4—クロ口一 6—メトキシキノリン （8 1 g) ， 2 —フルオロー 4一二トロフヱノール （5 1 g) , N， N—ジイソプロピルェチル ァミン （94ml) , クロ口ベンゼン （40ml) を加え 140°Cで 18時間過 熱攪拌した。 反応終了後 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （40ml) を加え 3時間 室温で攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 目的とする化合物を 10 0 g, 収率 92%で得た。
^-NMR (CDC 13, 400 MHz) ： 8. 45 (d, J = 5. 4H z, 1 H) ， 7. 53 - 7. 34 (m, 7H) , 7. 07-7. 03 (m， 1 H) , 6. 89 - 6. 82 (m， 2H)， 6. 43 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) , 5. 2 9 (s， 2H) , 3. 94 (s, 3H)
質量分析値 （mZz) : 421 [M + H] +
製造例 6 (原料 6)
7 - (ベンジルォキシ） 一 4一 （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一6 ーメトキシキノリン （36 g) , 亜鉛 （74 g) , 塩化アンモニゥム （ 14 g) をェ夕ノール Z水 (20/ 525ml) に加え 120 °Cで 19時間過熱攪拌 した。 反応終了後セライトろ過し， 濾液を濃縮して水で洗浄し目的とする化合物 を 35 g， 収率 96%で得た。
'H-NM (CDC 13, 400 MHz) : 8. 57 (d, J = 5. lHz， 1
H) ， 8. 44-8. 37 (m， 1 H) ， 8. 22 (m, 2 H) ， 7. 65-7.
38 (m, 9 H) ， 6. 78 (d, J = 5. 1Hz, 1H) , 5. 33 (s, 2
H) ， 3. 96 (s， 3 H)
質量分析値 （mZz) : 391 [M + H] +
製造例 7 (原料 7)
4一フルオロフェニルァセトアミド （86mg、 製造方法は実施例 3参照） を 1， 2—ジクロ口ェ夕ン （200ml) に 80°Cで溶解し、 ォキサリルクロリド ( 150〃 1) を加えて 80°Cで 10時間攪拌した。 反応終了後減圧濃縮し、 得 られたクルードにジメチルホルムアミド (2ml) ， 4 - { [7 - (ベンジルォ キシ） 一6—メトキシ一 4一キノリル] ォキシ } 一 3—フルォロア二リン （17 Omg) を加え室温にて 3時間攪拌した。 反応終了後減圧濃縮し目的とする化合 物を 248mg得た。
^-NMR (CDC 13, 400 MHz) ： 8. 46 (d, J = 5. 1Hz, 1 H) , 7. 50 - 6. 85 (m, 16H) , 6. 44 (d, J = 5. 2Hz, 1 H) , 5. 31 (s， 2H) , 3. 93 (s, 3H) , 3. 74 (s, 2 H) 質量分析値 （m/z) : 570 [M + H] +
製造例 8 (原料 8)
N- (4- { [7- (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシー 4一キノリル] ォキ シ} —3—フルオロフェニル） 一 N， 一 [2 - (4一フルオロフェニル） ァセチ ル] ゥレア （1. 5g) ， 水酸化パラジウム一炭素 （1. l g) をジメチルホル ムアミド （20ml) に加え、 水素雰囲気下で室温にて 10時間攪拌した。 反応 終了後セライトろ過し， 濾液を濃縮し目的とする化合物を 1. l g， 収率 88% で得た。
一 NMR (CDC 13， 400 MHz) ： 8. 5 1 (d, J = 5. 2Hz， 1
H) ， 7. 89 - 7. 70 (m， 1 H) , 7. 5 1 -7. 07 (m, 1 1 H) 3
6. 31 (d, J = 5. 1Hz, 1H) , 3. 94 (s， 3H)， 3. 74 (s3 2H)
質量分析値 （m/z) : 480 [M + H] +
製造例 9 (原料 9)
2一フエ二ルァセトアミド （76mg) を 1, 2—ジクロ口ェ夕ン (200m
I) に 80°Cで溶解し、 ォキサリルクロリド （150 1) を加えて 80°Cで 1 0時間攪拌した。 反応終了後減圧濃縮し、 得られたクル一ドにジメチルホルムァ ミ ド （2ml) ， 4一 { [7— (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシ一 4—キノリ ル] ォキシ } 一 3—フルォロア二リン （170mg) を加え室温にて 3時間攪袢 した。 反応終了後減圧濃縮し目的とする化合物を 228mg得た。
一 NMR (CD C Is, 400 MHz) : 8. 43 (d, J = 5. 3Hz, 1 H) ， 7. 55-7. 1 9 (m， 17H) ， 6. 42 (d, J = 5. 4Hz， 1
H) ， 5. 31 (s， 2H)， 3. 95 (s， 3H) ， 3. 75 (s， 2 H) 質量分析値 （m/z) : 552 [M + H] +
製造例 10 (原料 10 )
N— （4— { [7- (ベンジルォキシ） 一 6—メトキシー 4一キノリル] ォキ シ} 一 3—フルオロフヱニル） 一 N， 一 (2—フエ二ルァセチル) ゥレア （1. 2 g) , 水酸化パラジウム一炭素 （1. 0 g) をジメチルホルムアミド （20m
I) に加え、 水素雰囲気下で室温にて 10時間攪拌した。 反応終了後セライトろ 過し， 濾液を濃縮し目的とする化合物を 0. 85 g， 収率 85%で得た。
^-NMR (CDC 13, 400 MHz) ： 8. 43 (d， J = 5. ΙΕζ, 1 H) ， 7, 82— 7. 79 (m， 1 H) ， 7. 49 - 7. 08 (m, 12 H) ,
6. 36 (d, J = 5. lHz， 1 H) ， 3. 95 (s， 3H) ， 3. 75 (s， 2H) 質量分析値 （mZz) : 462 [M + H]
. 1 (原料 1 1 )
3—フルオロー 4一 [ (7—ペンジルォキシ一 6—メトキシ一 4一キノリル） ォキシ] ニトロベンゼン （2. 5 g) をトリフルォロ酢酸 （1 5ml) およびメ タンスルホン酸 （0. 7ml) と共に 1時間加熱還流し、 溶媒留去後 1 0%水酸 化ナトリウム水溶液にて中性とし、 析出する結晶を吸引濾取し、 粗結晶 （1. 9 5 g) を得た。 これを精製することなしに、 ジメチルホルムアミ ド （50ml) に溶解し、 炭酸カリウム （4. 3 g-) および 1—ブロモ— 3—クロ口プロパン (4. 9 g) を加え、 室温にて 16時間攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出した後、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し て得られたクルードを酢酸ェチル Zへキサン （1/1) の混合溶液にて洗浄し、 目的とする化合物を 1. 76 g、 収率 73%で得た。
XH-NMR (CDC 13, 400 MHz) : 2. 35-2. 41 (m, 2H) , 3. 80 (t， J = 6. 3Hz， 2 H) ， 3. 99 (s, 3H) , 4. 34 (t 3 J = 6. 3Hz, 2H) , 6. 53 (d, J = 5. 1 Hz, 1 H) , 7. 27- 7. 34 (m， 1 H) , 7. 42 (s, 1H) ， 7. 46 (s, 1 H) ， 8. 1 0— 8. 18 (m， 2H) ， 8. 56 (d, J = 5. lEz, 1 H)
製造例 12 (原料 12 )
3—フルォロ一 4一 { [7 - (3—クロ口プロピル） 一 6—メトキシ一 4ーキ ノリル] ォキシ } ニトロベンゼン （50 Omg) をジメチルホルムアミド （20 ml) に溶解し、 炭酸カリウム （89 Omg) 、 ヨウ化ナトリウム （290 m g) およびモルホリン （645 mg) を加え、 70°Cにて 18時間攪拌した。 酢 酸ェチルにて抽出した後飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られたクルードを精製することなくメタノール （30 ml) に溶解し、 塩化アンモニゥム （207mg) および亜鉛 （1. 26 g) を 加え、 5時間加熱還流した。 亜鉛をろ別し、 ろ液にクロ口ホルムを加え、 飽和炭 酸水素ナトリゥム溶液にて洗浄後減圧にて溶媒留去した。 得られたクルードをク 口口ホルム メ夕ノ一ルで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 目的とする化合物を 440mg、 収率 80%で得た。 'H-NMR (CDC 13, 400 MHz) : 2. 02-2. 1 1 (m, 2 H) , 2. 35 -2. 47 (m, 4H) , 2. 50 (t， J = 6. 3Hz, 2H) , 3. 6 1-3. 69 (m, 4H) , 3. 75 (s, 2 H) , 3. 96 (s, 3 H) , 4. 20 (t， J = 6. 6Hz, 2H) ， 6. 33 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) , 6. 41 - 6. 5 1 (m, 2H) ， 6. 96 (t， J = 8. 5Hz, 1 H) , 7. 35 (s， 1H) , 7. 5 1 (s， 1 H) 、 8. 39 (d, J = 5. 4 Hz, 1H)
実施例 1
フエニルァセチルクロリド [出発原料 B] ( 1. 89ml) チォシアン酸力 リウム （2. 09 g) をァセトニトリル （1 5ml) に溶解した後、 80°Cで 1 時間攪拌した。 反応液に水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルムを減圧 下留去した。 得られたクル一ドをトルエン エタノール （1/1) に溶解し、 4 一 [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル） ォキシ] —3—フルォロア二リン
[出発原料 A] (3. 03 g) を加えて室温で 1晚攪袢した。 反応溶媒を減圧下 留去し、 クロ口ホルム/ァセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーによ り精製し、 表題の化合物を 0. 69 g、 収率 14. 5%で得た。 - 一 NMR (CD C 13, 40 OMH z) : 63. 76 (s, 2H) , 4. 05
(s， 3H) ， 4. 06 (s, 3H) , 6. 46 (d， J = 4. 4Hz, 1 H) 3 7. 23-7. 34 (m， 3H) ， 7. 38- 7. 48 (m， 5H) , 7. 56
(s, 1 H) ， 7. 93 (m, 1 H) , 8. 48 (br, 1 H) ， 8. 5 1 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 12. 47 (br, 1 H)
質量分析値 （mZz) : 492 [M + H] +
実施例 2
4一フルオロフェニル酢酸 [出発原料 B] ( 123mg) に塩化チォニル （3 48〃1) を加え 50°Cで 1時間加熱攪拌した。 反応終了後減圧濃縮し、 得られ たクル一ドをァセトニトリル （20ml) に溶解した。 そこへチォシアン酸カリ ゥム （1 55mg) 加え 50°Cで 40分間加熱攪拌した。 その後 4一 [ (6, 7 —ジメトキシー 4一キノリル） 才キシ] —3—フルォロア二リン [出発原料 A] (5 Omg) を加え更に 60分加熱攪拌した。 反応終了後減圧濃縮し得られたク ルードに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル抽出し、 酢酸ェチル 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧濃縮して得られたクル一ドをクロロホ ルム zァセトンで展開するシリ力ゲルクロマトグラフィ一にて精製し、 表題の化 合物を 6 lmg, 収率 75%で得た。
^-NMR (CDC 13, 400 MH z) : 63. 87 (s， 2 H) , 4. 05 (s， 3H) , 4. 06 (s, 3H) ， 6. 45 (d， J = 5. 1Hz, 1 H) , 7. 12 (m, 2H) , 7. 23 -7. 32 (m， 3H) ， 7. 40 (m, 1
H) ， 7. 44 (s， 1H) , 7. 5 6 (s， 1 H) , 7. 93 (m, 1 H) , 8. 5 1 (d, J = 5. 1Hz, 1H) , 8. 70 (br, 1 H) , 12. 45 (br, 1H)
質量分析値 （m/z) : 5 10 [M + H] +
実施例 3
4一フルオロフ工ニル酢酸 [出発原料 B] ( 15 g) を塩化チォニル （ 15m
I) に溶解し、 60°Cにて 1時間加熱し、 減圧にて過剰の塩化チォニルを留去し、 4一フルオロフェニル酢酸クロリ ドとした。 この酸クロリドをァセトン （200 ml) に溶解し、 酢酸アンモニゥム （1 12 g) を加え、 室温にて 17時間攙袢 した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （150ml) を加え、 室温にて 1時間攪 拌した後クロ口ホルムにて抽出し、 抽出液の溶媒を留去した。 得られた粗結晶を へキサン/酢酸ェチル （2Z1) の混合溶液にて洗浄し、 4—フルオロフヱニル ァセトアミドを 10. 5 g, 収率 70%で得た。
JH-NM (CDC Is, 400 MHz) : 63. 53 (s， 2 H) ， 5. 25 - 5. 70 (m, 2H) , 7. 00-7. 05 (m, 2H) , 7. 20-7. 2 6 (m, 2H)
4—フルオロフェニルァセトアミ ド （2. 05 g) を 1, 2—ジクロロェ夕ン (25 Oml) に溶解した後、 ォキサリルクロリド （1. 63ml) を加えて 1 5. 5時間過熱還流した。 減圧にて溶媒留去後、 得られたクルードをジメチルホ ルムアミド （50ml) に溶角 し、 予めジメチルホルムアミド （30ml) に溶 解した 4— [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] —2—フルォロア 二リン [出発原料 A] (2. 1 O g) 溶液に室温にて加え同温にて 5時間攪拌し た。 減圧で溶媒留去し、 得られたクル一ドをクロ口ホルム/メタノールで展開す るシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製した。 減圧下溶媒を留去して得 られた粗化合物をメタノールにて洗浄し、 表題の化合物を 2. 27 g、 収率 69 %で得た。
— NMR (CDC 13, 400 MHz) : 63. 74 (s， 2 H) , 4. 04 (s, 3H) ， 4. 05 (s, 3H) ， 6. 52 (d, J = 5. 4Hz， 1H) , 6. 9 9 (m, 2H) , 7. 10 (m， 2H) , 7. 30 (m, 2H) ， 7. 4 5 (s, 1H) , 7. 49 (s， 1H) , 8. 17-8. 24 (m， 2H) ， 8. 52 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) , 1 0. 73 (b r, 1 H)
質量分析値 （mZz) : 494 [M + H] +
実施例 4
2—フエニルァセトアミド [出発原料 B] (9 1mg) を 1， 2—ジクロロェ タン （250ml) に溶解した後、 ォキサリルクロリド （73 / 1) を加えて 1 10°Cで 15. 5時間加熱還流した。 反応終了後減圧濃縮し、 得られたクルード にジメチルホルムアミド （ 10ml) ， 4ー [ (6， 7—ジメトキシ一 4—キノ リル） ォキシ] ァニリン [出発原料 A] (5 Omg) を加え室温にて 5時間攪拌 した。 反応終了後減圧濃縮し得られたクルードをクロ口ホルム/メ夕ノ一ルで展 開するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し表題の化合物を 44 mg, 収率 57%で得た。
^-NMR (DMSO-de, 400MHz) : 610. 96 (s, 1H) , 1 0. 52 (s, 1 H) ， 8. 45 (d， J = 5. 1 Hz, 1 H) , 8. 30 (s， 1 H) , 7. 64 (d， J = 9. 0Hz, 2H) , 7. 49 (s, 1 H) , 7.
43 - 6. 84 (m， 7H) ， 6. 44 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 3. 9
5 (s, 3H) , 3. 86 (s， 3H) , 3. 72 (s， 2 H)
質量分析値 （mZz) : 458 [M + H] +
実施例 5
4- [ (6, 7—ジメトキシー 4一キノリル） ォキシ] ァニリン [出発原料 A] ( 5. 00 g) をクロ口ホルム （100ml) に溶解し、 炭酸カリウム （4.
66 g) を加えて 0°Cで攪拌した。 反応液にメチルマロニルクロリ ド [出発原料 B] (2. 18 ml) を加え、 室温で 60分間攪拌した。 反応液に水を加えクロ 口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧濃縮後、 得られたクル一ドをエタノール Z水 （10/1、 16 5ml) に溶解し、 水酸化リチウム 1水和物 （1. 42 g) を加え、 室温で 4時 間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 水を加え、 塩酸にて弱酸性とした。 o°cにて ー晚静置し、 濾過にて 6. 45 gの結晶を得た （以下単に 「カルボン酸」 と呼 ぶ） 。 カルボン酸 （3 Omg)、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピ ル） カルボジイミ ド塩酸塩 （3 Omg)、 1—ヒドロキシベンズトリアゾ一ル 1 水和物 （24mg) 、 4一フルォロア二リン [出発原料 C] ( 1 Omg) をクロ 口ホルム （3ml) に溶解し 60°Cで 1晚攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロ口ホルムで抽出し、 抽出液の溶媒 を留去した。 クルードをクロ口ホルム Zメ夕ノ一ルで展開する HPLCにより精 製し、 表題の化合物を 0. 7mg、 収率 1. 9%で得た。
^-NMR (CD C la/CDsOD, 40 OMH z) : 63. 49 (s, 2H) 4. 05 (s, 3H) ， 4. 06 (s， 3H) , 6. 46 (d, J = 5. 1 H z3 1 H) ， 7. 0 1 -7. 08 (m, 2 H) ， 7. 15 -7. 19 (m, 2 H) ， 7. 41 (s, 1 H) ， 7. 52 - 7. 56 (m， 3 H) , 7. 66-7. 70 (m， 2 H) , 8. 46 (d, J = 5. 4Hz, 1 H)
質量分析値： （mZz) : 476 [M + H] +
実施例 6
2， 4—ジフルォロア二リン [出発原料 C] (3. 0 g) をクロ口ホルム (5 Oml) に溶解し、 炭酸カリウム （6. 24 g) を加えて攪拌した。 反応液にェ チルマロニルクロリド [出発原料 B] (4ml) を加え、 室温で 10分間攪拌し た。 反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 5. 12 gのクル一ドを得 た。 クル一ド 5. 12 gのうち 2. 85 gをエタノール Z水 （ 10/1、 33m 1) に溶解し、 水酸化リチウム 1水和物 （0. 9 9 g) を加え、 室温で 4時間攪 拌した。 反応液を減圧濃縮後、 3. 76 gのクルードを得た （以下単に 「カルボ ン酸」 と呼ぶ） 。 3—クロロー 4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4 -キノリル） ォ キシ] ァニリン [出発原料 A] (32mg) 、 カルボン酸 （3 lmg)、 1ーェ チルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （28mg)、 1ーヒドロキシベンズトリアゾール 1水和物 （22mg) にクロ口ホルム （3m 1) を加えて 60°Cで 1晚攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含ませた 珪藻土に反応液を展開してクロ口ホルムで抽出し、 抽出液の溶媒を留去した。 ク ルードをクロ口ホルム/メ夕ノ一ルで展開する H P L Cにより精製し、 表題の化 合物を 0. lmg、 収率 2. 0%で得た。
^-NMR (CDC 13, 400 MHz) : 63. 5 9 (s, 2H) , 4. 05 (s， 3H) , 4. 07 (s, 3H) , 6. 33 (d, J- 5. 1 Hz, 1 H) , 6. 90 -7. 33 (m, 4H) ， 7. 45 (s, 1 H) ， 7. 52 (s, 1 H) ， 7. 58 (s， 1 H) , 7. 90 -7. 93 (m, 1 H) ， 8. 48 (d, J = 5. 4Hz, 1 H)
質量分析値 （m/z) : 528 [M + H] +
実施例 7
4- [ (6， 7—ジメ トキシー 4—キノリル） ォキシ] ァニリン [出発原料 A] ( 10 Omg) をクロ口ホルム （3ml) に溶角军し、 クロロアセチルイソシ アナ一ト [出発原料 B] (4 Omg) 加え室温で 1 0時間攪拌した。 反応液をシ リカゲルクロマトグラフィーにて精製し、 N— (2—クロロアセチル） 一 N' -
{4 - [ (6 , 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキシ] フエ二ル} ウレァを 1 16mg, 収率 83%で得た。 次に N— (2—クロロアセチル） _N， 一 {4-
[ ( 6， 7—ジメ トキシ一 4 _キノリル） ォキシ] フエ二ル} ゥレア （50m g) ， 炭酸カリウム （26mg) をクロ口ホルムに加え、 攪拌しながらシクロぺ ン夕ンチオール [出発原料 C] (38 D を加えた。 室温で 3時間攪拌し反応 液をセライトろ過後、 減圧濃縮した。 得られたクルードをクロ口ホルム/メタノ —ルで展開するシリ力ゲルクロマトグラフィ一にて精製し表題の化合物を 35m g, 収率 60%で得た。
XH-NMR (DMS O-de, 400MHz) ： ά 1 0. 84 (b r , 1 H) , 10. 49 (br, 1 H) ， 8. 48 (d, J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 69 -7. 67 (m, 4H) ， 7. 5 1 (s， 1H) ， 7. 39 (s, 1H) , 7. 26 - 7. 24 (d， J = 9. 0Hz， 1H) , 3. 93 (s, 6H) , 3. 4 1 (s, 2H) , 2. 08- 1. 9 7 (m, 2 H) , 1. 67 - 1. 42 (m, 7H)
質量分析値 （m/z) : 482 [Μ + Η] +
実施例 8
3—クロロー 4— [ (6， 7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ] ァニリン [出発原料 A] ( 10 Omg) をクロ口ホルム （3ml) に溶解し、 クロロアセ チルイソシアナート [出発原料 B] (42mg) 加え室温で 10時間攪拌した。 反応液をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、 N— (2—クロロアセチ ル） 一 N， 一 {3—クロロー 4— [ (6， 7—ジメ トキシ— 4一キノリル） ォキ シ] フエ二ル} ウレァを 1 15mg， 収率 85 %で得た。 次に N— (2—クロ口 ァセチル） 一 N， 一 {3—クロ口一 4一 [ (6, 7—ジメ トキシ一 4—キノリ ル） ォキシ] フヱニル} ゥレア （5 Omg) ， 炭酸カリウム （28mg) をクロ 口ホルムに加え、 攪拌しながらインドリン [出発原料 C] (36 zl) 加えた。 室温で 3時間攪袢し反応液をセライ トろ過後、 減圧濃縮した。 得られたクルード をクロ口ホルムズメ夕ノ一ルで展開するシリ力ゲルクロマトグラフィ一にて精製 し表題の化合物を 33 mg， 収率 56%で得た。
Η— NMR (DMSO-d6, 40 OMH z) : (S 10. 64 (br, 1 H) , 8. 46 (d， J = 5. 6Hz, 1 H) ， 7. 90 (d, J = 2. 7Hz, 1 H) ， 7. 63 (s， 1H) ， 7. 54-7. 5 1 (m， 2 H) , 7. 34 (s, 1H) , 7. 22 -7. 11 (m, 3H) , 6. 86 - 6. 83 (m, 1 H) , 6. 48 (d， J = 7. 8Hz, 1 H) ， 6. 42 (d, J = 5. 6Hz, 1 H) ， 4. 08 (s， 6H) , 3. 87 (s， 2H) ， 3. 55 -3. 5 1 (m， 2H) , 3. 13-3. 09 (m， 2 H)
質量分析値 （mZz) : 533 [M + H] +
実施例 9
4- [ (6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキシ] ァニリン [出発原料 A] (4 15mg) を 1 Omlの 1 % A c 0 H/DMF溶液に溶解し、 更にアル デヒドリンカーランタン (D—シリーズ； 28 /mo 1/ュニヅト） 10ュニ ットを加えた。 反応混合液を 19時間ゆつく り振盪した後、 トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム （475mg) を加え、 さらに 24時間ゆつくりと振盪を行 つた。 ランタンを反応溶液より取りだし、 N， N—ジメチルホルムアミドとジク ロロメタンで交互に 3回ずつ洗浄した後、 減圧下乾燥し 4— [ (6， 7—ジメ ト キシ一 4—キノリル） ォキシ] ァニリンを担持したランタンを得た。 このラン夕 ン （3ユニット） をジクロロメタン lmlに加え、 0°Cで N— (クロ口カルボ二 ル） イソシァネート [出発原料 B] (55 1) を溶かしたジクロロメタン溶液 (0. 2 ml) を加えた。 室温で一晚ゆっく りと振盪した後、 更に 0°Cでァニリ ン [出発原料 C] (68 l) 、 ジイソプロビルアミン （0. 2 ml) 、 ジクロ ロメタン （0. 3ml) の混合溶液を加えた。 室温で 7時間振盪後、 N, N—ジ メチルホルムアミ ドとジクロロメタンで交互に 5回ずつ洗浄した。 減圧下乾燥を 行い、 50%TFA/ジクロロメタン溶液 （ lml) を添加し、 室温で 50分間 浸透し生成物をランタンより切り出した。 薄層シリカゲルクロマトグラフィーに より精製を行い、 表題の化合物 6. 8mgを得た。
^-NMR (CD C l a, 400 MHz) : 63. 98 (s， 6H) , 6. 40 (d， J = 5. 4H z， 1H) , 7. 09 (m, 1 H) , 7. 10 (d， J = 9 Hz, 2 H) ， 7. 27 (t， J = 7. 8Hz, 2 H) ， 7. 33 (s, 1 H) , 7. 38 (d， J = 7. 8Hz, 2H) , 7. 47 (s， 1H) , 7. 48 (d, J = 8. 5Hz, 2 H) ， 8. 37 (d， J = 5. 4 H z, 1 H)
質量分析値 （m/z) : 457 [M-H] +
実施例 10
4- [ (6 , 7—ジメトキシ一 4—キノリル） ォキシ] ァニリン [出発原料 A] ( 50 Omg) をジクロロメタン 2 Omlに溶解し、 N— (クロ口カルボ二 ル） イソシァネート [出発原料 B] ( 145 / 1) をゆつく りと添加した。 室温 で 2. 5時間攪拌した後、 0°Cにて 4一フルォロア二リン [出発原料 C] (20 5mg) とジイソプロピルアミン （0. 35 ml) を添加し、 更に反応液を室温 に戻し 2. 5時間攪拌した。 反応液に水を加えた後クロ口ホルムで抽出し、 クロ 口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 シリカゲルクロマト グラフィ一で精製し表題の化合物 38 Omgを得た。 'H-NMR (CDC l3j 400MHz) : 64. 03 (s, 3H) , 4. 04 (s, 3H) ， 6. 42 (d, J = 5. 4Hz， 1 H) , 7. 00 (m， 2H) : 7. 14 (d， J = 9Hz， 2 H) , 7. 33 (b r , 2 H) , 7. 40 (s， 1 H) ， 7. 45 (br， 2H) , 7. 53 (s, 1 H) ， 8. 48 (d， J = 5. 4Hz, 1 H)
質量分析値 （m/z) : 475 [M-H] +
実施例 1 1
N- {3—フルォロ一 4— [ (7—ヒドロキシー 6—メトキシ一 4一キノリ ル） ォキシ] フエ二ル} 一 N， - (2—フヱニルァセチル） ゥレア [出発原料 A] ( 10 Omg) , 炭酸カリウム （ 15 Omg) , 1， 3—ジブロモプロパン
[出発原料 C] (66 /1) をジメチルホルムアミ ド （5ml) に溶解し室温に て 5時間攪袢した。 その後さらにモルホリン [出発原料 B] (57 z l) を加え 室温で 3時間攪拌した。 反応終了後セライトろ過した後、 減圧濃縮して得られた クル一ドをクロ口ホルム Zメタノ一ルで展開する薄層シリカゲルクロマトグラフ ィ一により精製し表題の化合物を 23mg， 収率 1 8%で得た。
— NMR (CD C 13, 400MHz) : 62. 07 (m， 2 H) ， 2. 44
(m, 4H) , 2. 53 (t , J = 7. 1Hz, 2 H) , 3. 66 (m, 4H) ： 3. 69 (s， 2 H) , 3. 96 (s, 3H) ， 4. 20 (t, J = 6. 6Hz: 2 H) , 6. 33 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) , 7. 1 1 -7. 45 (m, 8
H) ， 7. 49 (s， 1 H) , 7. 6 1 (m， 1 H) , 8. 0 1 (b r, 1 H) ： 8. 41 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) ， 10. 59 (b r， 1 H)
質量分析値 （m/z) : 589 [M + H] +
実施例 12
N— {3—フルォロ一 4— [ (7—ヒドロキシ一 6—メ トキシ一 4—キノリ ル） ォキシ] フエ二ル} — N， 一 （2—フエ二ルァセチル） ゥレア [出発原料 A] ( 10 Omg) ， 炭酸カリウム （ 15 Omg) , 1, 4—ジブロモブタン [出発原料 C] (78 /1) をジメチルホルムアミ ド （5ml) に溶解し室温に て 5時間攪拌した。 その後さらに 1 -メチルビペラジン [出発原料 B] (72 /
I) を加え室温で 3時間攪拌した。 反応終了後セライ トろ過した後、 減圧濃縮し て得られたクル一ドをクロ口ホルム メ夕ノールで展開する薄層シリ力ゲルク口 マトグラフィ一により精製し表題の化合物を 24 mg, 収率 18%で得た。
一 NMR (DMSO- de, 400MHz) ： δ 11. 07 (b r , 1 H) ,. 10. 70 (b r, 1H) , 8. 76 (d， J = 6. 3Hz， 1H) , 7. 88
(d, J= 1 1. 7Hz3 1H) , 7. 70 (s, 1H) , 7. 55 (s， 1 H) , 7. 53-7. 49 (m, 3H) , 7. 34-7. 27 (m, 4H) , 6. 86 (br， 1H) , 4. 28 -4. 26 (m， 2H) , 4. 01 (s， 4H) : 3. 74 (s, 3H)， 3. 65 - 3. 63 (m, 1H) , 3. 28-3. 16
(m， 3H) , 2. 99 - 2. 49 (m， 3H) , 2. 31- 1. 89 (m， 8 H)
質量分析値 （m/z) : 616 [M + H] +
実施例 13
N— { 3—フルオロー 4— [ (7—ヒドロキシー 6—メトキシ一 4ーキノリ ル） ォキシ] フエ二ル} — N' - (2—フエ二ルァセチル） ゥレア [出発原料 A] ( 10 Omg) ， 炭酸力リウム （ 15 Omg) , 1， 2—ジブロモェタン
[出発原料 C] (54 l) をジメチルホルムアミド （5ml) に溶解し室温に て 5時間攪拌した。 その後さらにピぺリジン [出発原料 B] (64 l) を加え 室温で 3時間攪拌した。 反応終了後セライトろ過した後、 減圧濃縮して得られた クル一ドをクロ口ホルム メタノールで展開する薄層シリカゲルクロマトグラフ ィ一により精製し表題の化合物を 22mg, 収率 18%で得た。
^-NMR (DMSO— d6， 400MHz) ： δ 11. 08 (br, 1 H) , 10. 71 (br, 1H) , 8. 77 (d， J = 6. 3Hz, 1H) , 7. 88
(d， J = 13. 6Hz, 1 H) , 7. 73 (s, 1H) , 7. 59 (s, 1 H) ， 7. 53 - 7. 36 (m, 2 H) , 7. 34-7. 25 (m， 5 H) , 6. 87 (d, J = 6. 3Hz， 1H) , 4. 59 -4. 56 (m, 2H) , 4. 0 4 (s, 4H) , 3. 95 - 3. 92 (m, 2H) , 3. 74 (s, 2H)， 2 , 08 (s， 9H)
質量分析値 （m/z) : 573 [M + H] + 実施例 14
N— {3—フルオロー 4一 [ (7—ヒドロキシー 6—メ トキシー 4一キノリ ル） ォキシ] フエ二ル} — N， 一 （2—フエ二ルァセチル） ゥレア （ 100m g) , 炭酸カリウム （ 145mg) ， 1—プロモー 3—クロ口プロパン （53〃 1) をジメチルホルムアミ ド （5ml) に溶解し室温にて 5時間攪拌した。 反応 液をセライトろ過， 減圧濃縮して得られたクルードをクロ口ホルム/メタノール で展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し表題の化合物を 90 mg, 収率 78%で得た。
'H-NM (DMSO— d6, 400 MHz) : (51 1. 2 1 (br, 1 H) , 10. 34 (b r， 1 H) ， 8. 43 (d， J = 5. 4Hz, 1H) ， 7. 92
(d, J= 10. 2 Hz, 1 H) ， 7. 83 ( d , J = 12. 2Hz, 1 H) ， 7. 50 (s, 1 H) , 7. 39 -7. 28 (m, 7H) , 6. 41 (d, J = 5. 1 Hz, 1 H) , 3. 94 (s, 3H) , 3. 63 (s, 2 H) , 2. 67
(m, 3H) ， 2. 43 (s， 1 H) ， 1. 93 - 1. 82 (m, 2 H) 質量分析値 （mZz) : 538 [M + H] +
実施例 15
ジメチルメチルマロネート [出発原料 B] (1. 33ml) をエタノール 水 ( 10/K 6ml) に溶解し、 水酸化リチウム 1水和物 （0. 42 g) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 1. 4 l gのクル一ドを得た。 この クル一ド (0. 7 1 g)、 4- [ (6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル） ォキ シ] ァニリン [出発原料 A] (1. 00 g) 、 1一ェチル—3— （3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （0. 97 g) 、 1ーヒドロキシベンズ トリアゾール 1水和物 （0. 78 g) をクロ口ホルム （30ml) に溶解し 1晚 加熱還流した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで 抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄した。 クロ口ホルム層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧濃縮後、 クルードを得た。 このクルードをエタノール/ 水 （1 0ノ 1、 50ml) に溶解し、 水酸化リチウム 1水和物 （0. 28 g) を 加え、 室温でー晚攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 水を加え塩酸で弱酸性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 濃縮後 0. 68 gめクル一ドを得た （以下単に 「カルボン酸」 とする） 。 カルボ ン酸 （96mg) 、 2 , 4ージフルォロア二リン [出発原料 C] (0. 037m 1) 、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 (7 Omg) 、 1ーヒドロキシベンズトリアゾ一ル 1水和物 （56mg) をクロ 口ホルム （4ml) に溶解し 1晚加熱還流した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロ口ホルムで抽出し、 抽出液の溶媒を留 去した。 クル一ドをクロ口ホルム Zメタノールで展開する薄層シリカゲルクロマ トグラフィ一により精製し、 表題の化合物を 105mg得た。
^-NMR (CD C la, 400MHz) : δ 1. 74 (d， J = 7. 3Hz, 3H) ， 3. 47 (q, J = 7. 3Hz, 1 H) , 4. 05 (s, 3H) ， 4. 06 (s， 3H) ， 6. 47 (d, J = 5. 4H z, 1H) ， 6. 87-6. 9 5 (m， 2H) , 7. 1 8 (d, J = 9. OHz， 2H) ， 7. 48 (s, 1 H) ， 7. 55 (s， 1 H) ， 7. 68 (d, J = 8. 8Hz， 2H) ， 8. 1 5— 8. 23 (m， 1 H) ， 8. 45 -8. 50 (m， 2 H) , 8. 63 (b r 3 1H)
質量分析値 （mZz) : 508 [Μ + Η] +
実施例 268
フエニルァセチルクロリ ド （86〃 1) 、 チォシアン酸力リウム （8 Omg) をァセトニトリル （50ml) に溶解した後、 40 Cで 50分攪拌し、 ァセトニ トリルを減圧下留去した。 クルードに飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と酢酸ェチ ルを加え、 室温で 20分攪拌した。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られたクルードをトルェ ン /エタノール ( 1/1 ) に溶解し、 3—フルオロー 4一 { [7 - (3—モルホ リノプロボキシ） 一 6—メトキシ一 4一キノリル] ォキシ } ァニリン （70m g) を加えて室温で 3時間攪拌した。 反応溶媒を減圧下留去し、 クロ口ホルム/ メ夕ノールで展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題の 化合物を 43. 6mg、 収率 44. 0%で得た。
'H-NMR (CDC ls, 400 MHz) ： δ 2. 13 (m， 2 H) , 2. 49 (m, 4H) , 2. 58 (t, J = 7. 2Hz, 2 H) ， 3. 73 (m, 4H) 3 3. 76 (s, 2H) , 4. 03 (s, 3H)， 4. 28 (t , J = 6. 6 Hz， 2 H) , 6. 44 (d， J = 5. 1 Hz, 1 H) , 7. 22 - 7. 48 (m, 8 H) , 7. 54 (s, 1 H) , 7. 93 (m, 1 H) , 8. 6 (br, 1 H) ， 8. 50 (d， J = 5. 1Hz, 1 H) ， 12. 47 (b r, 1 H)
質量分析値 （m/z) : 605 [M + H] +
実施例 269
3—フルオロー 4— { [7- (3—モルホリノプロボキシ） 一 6—メトキシー
4—キノリル] ォキシ } ァニリン （6 Omg) をクロ口ホルム （ 15ml) に溶 解し、 3— （4—フルォロア二リノ） 一 3—ォキソプロパノィヅクァシヅド （5 Omg)、 1ーヒドロキシペンズトリアゾ一ル 1水和物 （43mg) および 1— ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （54m S) を加え 3時間加熱還流した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後溶媒を 減圧下留去し、 得られたクルードをクロ口ホルム/メ夕ノールで展開するシリ力 ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題の化合物を 41 mg、 収率 48 %で得た。
^-NMR (CDC 13, 400 MHz) ： 2. 04-2. 10 (m， 2H) , 2. 35 - 2. 46 (m， 4H) , 2. 5 1 (t， J = 7. 1 H z, 2H) ， 3. 50 (s, 2H) , 3. 63- 3. 68 (m， 4H) , 3. 96 (s， 3H) ， 4. 18 (t, J = 6. 6Hz, 2 H) ， 6. 32 (d, J = 5. 3Hz, 1 H) ， 6. 97-7. 02 (m， 2 H) , 7. 13-7. 24 (m, 2H) ， 7. 36 (s， 1 H) ， 7. 43- 7. 50 (m, 2 H) ， 7. 49 (s, 1 H) ， 7. 70 -7. 74 (m， 1 H) , 8. 40 (d， J = 5. 3Hz, 1H) ， 8.
55 (s， 1 H) ， 9. 35 (s, 1H)
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 607 [M + H] +
実施例 1〜15、 268および 26.9の化合物の構造は下記に示される通りで める。
Figure imgf000092_0001
実施例 1 ~ 1 5、 2 6 8、 および 2 6 9の方法にしたがって、 実施例 1 6〜2 6 7の化合物を合成した。得られた化合物の化学構造式、 出発原料、 合成方法、 および物質を特定するデータを下記に示した。
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
え用紙（規則 2β》
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
瀠替え用紙（細 ΙΙ2δ)
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
L6
3d 099000/£0 OAV
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
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101
3d 099000/£0 OAV t嗨；嫵
Figure imgf000104_0001
o
(H9 's)
Z6 8 '(HS 's)86 ε '(HL 'z + [Η+1Λ1]3817 HL '9=Ρ 'P)99 9 '(HS '
68 '9-30 L '(HL 'ZHS ·8
=r 'P)17L 'L '(Hs 'ω)εε -
—L '(HL 'w)6L "8-83
•8 '(HL 'ZHL ·9=Ρ 'Ρ) セ ·8
'(HI リ q)69 OL '(HL '^)LV
LLg :(zHlAIOOセ '9P - OSWa)
(H9 's)
86 ε '(HZ 's)00 ' '(HL 'z
mmm H17 '9=r 'P)9セ ·9 '(HZ ' + [H +攀 917
66 ·9一 LO L '(HZ ' S3
L- Z L '(HL 's)6S .L '(H
L 'ZH9 -9=r 'P)W7 L '(HL
's)09 L '(HZ '^)99 L-LQ
L '(HL 'ZHセ 9=r 'P) セ ·8
'(HL q) t7 L '(HL 'Jq) 6
oig - (ζΗΐΛΐοο '9Ρ— oswa)
y剛 -Ht (z/ui) 罢 o
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o
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ο
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え用紙（¾IJ26》
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
紙 （規則 2β)
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
£11
0/Z0df/X3d 099000/£0 OAV
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
差替え用紙（規則 26》 Γλ ο
Figure imgf000118_0001
替え用紙（親則 26) /一 άτJd ΟΛλ
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ェ2 ί
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00
寸 寸
羞替え用紙（規則 2β》
Figure imgf000121_0001
差替え用紙 （規則
Figure imgf000122_0001
差替え用紙（規則 2β) 應 fcv:>ld -
Figure imgf000123_0001
ェ: z ί
CM LO
差替え用紙（規則 2 賺7 ¾ -
Figure imgf000125_0001
o
灘vui O fcldAV - -
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2
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差替え用紙（規則 2β》
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羞替え用 omm)
Figure imgf000129_0001
し II
6£Z90/J0df/X3d 099000/£0 OAV o
Figure imgf000130_0001
OH
-
o
(Ηε 's)c6 ε '(Ηε 's)
86 ε '(HL 'ZHL '9 = Γ 'Ρ)69 ·9
zmmm '(HL '山） 61· L '(HS '^) ' L + [H + lAl]8S9 — 8 ' L '(H '^)39 V.-69 · L
'(HL 'ZHL '9=Γ 'Ρ)98 L '(Hレ
'ZH9 'L = P 'P)90 8 '(Ηε
I ·8 '(HL 'ZH17 9 = Γ 'Ρ)
LQ s '(HI. リ q) VZ ZV '(HL リ q)
t79 -ZL9- (2H1^J001 '9P— OSWC!)
(H9 's)00 - '(H
I 'ZH6 '9 = Γ 'Ρ)6ん ·9 '(Ηΐ7 '^)
£177.-817 ' L '(Η17 'ω) L9 ·し一
89 · L '(HI- 'ΖΗΙ· 'ム =Γ 'Ρ)178 ' L + [H + IAI]0L9 '(HL 'ζΗ8 ·8 = Γ 'Ρ) 6 'し '(Η
L 'ZH8 '8 = Γ 'P)SO '8 '(H '^H
ε ·8 = Γ 'Ρ)乙レ ·8 '(Ηレ 'ZHS ·8 =
Γ 'Ρ)93 ·8 '(HI. 'ZH6 9 = P 'Ρ)
7>L ·8 '(HL リ q) ) ZV '(HL リ q)
69 3 L .： (ΖΗΙΛΙ0017 '9P - OSIAId)
Figure imgf000132_0001
差替え用紙（規則 26)
Figure imgf000133_0001
差替え用紙（規則 '26》
\ /
Figure imgf000134_0001
〇
U5
.羞替え用紙（規則 2β》 謹 dr OAV
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
o
(HL 'ZH17 "9 = Γ 'Ρ)99 ·8 '(HL + [Η + ΙΛΙ]809 'ζΗί7 Z = P 'P)00 "8 '(HL '山）
9 7.-L9 · L '(HL 's)^9 'ん '(HL
's) L9 · L '(H9 'ω) ΐ7 L-2Z ' L
'(HL 'ZHL '9 = Γ 'P)6S 9 '(Η
9 's)90 '(HC 's)go -f '(Η
z 's)9L ' ρ： (ζΗΙΛΙΟΟΙ7 'ειοαο)
id
(HS '^)81 Ί '(H
Z ,UJ)179 3-99 Z '{HZ '^)Z
9 S— 99 Έ '(Η2 '^)LL E-6L
,ε '(HS 's)9L '(HS "s)33 + [Η + ΙΛΙ]9917 '(HL 'ZHL ·9 = Γ 'P) L '9 '(HC
'^)9Z .-93 ' L '(HL 's)39 · L
'(HL 'ZH8 ·8=Γ 'Ρ)06 ' L '(H
I 's)60 8 '(HL 'ΖΗε ·9 = Γ 'Ρ)
9 8 '(HL リ q)60 CH '(HL リ q)
Z19 - (ΖΗ1Λ10017 '9P oswa)
Figure imgf000138_0001
寸
D
替え用紙（規則 2β》 灘v:w fcl〇AV
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
差替え用紙（規則 2β》 V:一KI>d OAV
o
Figure imgf000141_0001
o
Figure imgf000142_0001
Ύ
Figure imgf000143_0001
in
099000/£：0 OAV o
Figure imgf000144_0001
3
Figure imgf000145_0001
達替 8
Figure imgf000146_0001
00 差替え用紙（規則 》
Figure imgf000147_0001
差替え用紙 （規則 26) o
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
6CZ90/i0df/X3d 099000/εθ OAV
\ /
Figure imgf000150_0001
差替え用紙（規則 2β》
Figure imgf000151_0001
6tl
099000/£：0 OAV o
Figure imgf000152_0001
o
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
差替え用紙（規則 2β) -
o
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
CM 00 00 00
差替え用紙（規則 2β》 o
(HL 's)99 Zl '(HL *s) fll
'(HL 'ZH Z = C 'P) L9 8 '(Hし
'ZH17 ΖΙ = Γ 'Ρ)90 ·8 '(HS 'ω) + [Η + ΙΛ1]339 89 厶ーセセ '厶 '(HU 's) L17 · L '(Η
Z 'LU)3S 7.-03 L '(Η3 'ω)ε
0 Z.-88 ·9 '(HL 'ZHL 9 = Γ 'Ρ)
617 ·9 '(HS 's)96 ε '(HS 's)
6 ,ε '(HZ 's)レ 8 ε '(HS 's)
6Z. 85 :(ΖΗΙΛΙ0017 '9P— OSWd)
J2
(HL 's)fl7 Z I '(HL 's)8
L ·" '(HI- 'ΖΗΙ· '9 = Ρ 'P)617 8
'(HI. 'ZH17 3 = Γ 'P)は ·8 '(HI.
'ZHO '6 'L Z = P 'PP)99 ' L '(H
I 's) LQ L '(HL 'ZH8 ·8=Γ 'Ρ) + [Η+1ΛΙ]339 917 · L '(HI- 's) I ' L '{HZ '^H
l 8-Γ 'P)SZ · L '(HZ 'zH 8 =
Γ 'P)9I. ' L '(HL 'ZHL -9 = Γ 'Ρ)
Figure imgf000157_0001
6Z Z9- (ζΗΙΛ100ΐ7 '9P-0SWQ)
\ /
Figure imgf000158_0001
寸 LO
00 00
羞替え用紙（規則 2Θ o
Figure imgf000159_0001
ο
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000160_0002
ω
oo oo
羞替え用紙（規則 2β》 zmmm + [Η + ΙΛ11Ζ.39
(H9 's)96 ε '(HZ 's)
170 "17 '(HL 'Lu)i Q "9-99 ·9 '(H
8 )εε -L→9 L '(HL '
0 8-90 ·8 "(HI- 'ZHL '9 = Γ 'Ρ)
SS '8 '(HI 'jq) L6 ΊΙ '(H q)
917 ： (ΖΗΙΛΙ0017 '9P— OSWd)
zmmm (H9 's)Q8 ε '(H + [Η + ΙΛΙ]0Ι.9
9 's)96 8 '(HI- '2HL ·9=Γ 'Ρ) 69 ·9 '(H8 'ω)ΐ7θ L-Z L '(Η
セ '山） 017 L-ZQ L '(HL '^)8 17 S-Z ·8 '(HL 'ZHL -S=P 'Ρ)
i79 ·8 '(HL q)乙 9 'ΙΙ '(H 'J )
IL ZV9 - (ΖΗΙΛΙ0017 '9P— OSIAI l)
\ /
Figure imgf000162_0001
CO
00 oo
羞替え甩紙（規則 2β》
Figure imgf000163_0001
羞替え用紙（規則 2β》
Figure imgf000164_0001
o
(H6 '山） SO l-L 'レ '(HZ '^)
ε 3-317 z '(Hz 's) ι_ε ε '(Η
z mrn 9 'S)16 ε '(HI- 'ZHL 9=Γ 'Ρ)3 + [Η+ΙΛ!]Ζ.29
17 ·9 '(HL 's)Ct7 L '(HL 'ZH8 8
=P 'P)厶 17 L '(Hレ 's)S9 · L '(H
L '山） 89 L-OL L '(HL
レ ·8— '8 '(HL 'ZHL "3=Γ 'Ρ)
レ S ·8 '(Ηレ 'J )l79 'レレ '(HL 'jq)
69 3Lp： (ΖΗΙΛΙΟΟ '9P-OS1A1Q)
z mm (H6 'ω)90 ー 817 'L '(Η3 '^) + [Η + ΙΛΙ]01-9 οε 3-εΐ7 3 '(Η3 's) ι,ε ε '(Η
9 's)96 ε '(HL 'ZH9 2=Γ 'Ρ)
179 ·9 '(Η17 'ω)εΐ 7.-99 ' L '(Η
L 'ω)80 ·8 '(HL 'ZHL '9=Ρ 'Ρ)
f9 ·8 '(Ηί 'jq)l7S ' '(HL '-«q)
99 § : (ΖΗΙΛ10017 '9P-OSWQ)
o
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
替え用紙（規則 2β》
Figure imgf000168_0001
(H9 'S)176 ε '(H + [Η + Ι 1]839 Z 'S 6 S '(HL 'ZH17 ·9=Ρ 'Ρ)
6f ·9 '(Η9 '^) 1 'L-Ql · L '(Η
17 ' ) Lt- 'L→9 ' L '(HL '山）6 6 L-ZO 8 '(HL 'ZHL "9 = P 'P)
1-2 "8 '(HI- リ q)i76 ·!■!■ '(HL '-<q)
ζε zig： (2Η1Λ10017 'θΡ-οεΐΛΐα)
z + [Η + ΙΛ1]839
Figure imgf000169_0001
's)96 9 '(HS 's)96 ε '{ Z 'S)
36 'C :(ΖΗΙΛΙ0017 '9P-0SIAIQ)
\ /
ID
え用紙（規則 2β) /一 dr:>d OAV
o
Figure imgf000171_0001
ο
Figure imgf000172_0001
羞替え用紙（規則 2δ)
Figure imgf000173_0001
羞替え用紙（規則 2β) 〇
:〇
:〇
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000174_0002
o
o
鸶替え用紙（規則 2β》
10
(Η019POSΛΙ0I_7Ν- - ()9「p2ェ7 = , " - )soζ·ォ O r tι ·
3Ο6ェΗつ=Ν · - 寸 CO λ
CM . O
0) 9 w~つェ= 827
寸 ' (2ェ 0HN - - — · ？ p卜 (I LH. -
(IH- 卜
N CO
-ェr、
3|| 寸 O
r-つ LO
O
卜 つ 卜 ェ
CO
00 σ>
+
+
罃替え用紙（規則 2β》
Figure imgf000176_0001
漦替え用紙（規則 2β》
Figure imgf000177_0001
羞替え/ m Μ ΙΪ
Figure imgf000178_0001
替え用紙（規則 2β》
Figure imgf000179_0001
羞替え用紙（規則 26》
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
実施例番号 化合物構造 出発原料 A
H
112
113
HN
嫩 ¾·
出発原料 B 出発原料 G 質量分析 (m/z) 合成方法 a
Figure imgf000187_0001
Hijr 487[M + H] + 実施例 8 ヽ
0CN cl 496[M + H] + 実施例 7
>S5 0
膽
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
離
a
Figure imgf000190_0001
出発原料 B 出発原料 c 質量分析 (m/z) 合成方法 a
ヽ C I 488[M + H] + 実施例 8
0
HO 463LM + H] + 実施例 3
Figure imgf000192_0001
隨
Figure imgf000193_0001
実施例番号 化合物構造 出発原料 A
122
Figure imgf000194_0001
123
0≠
Figure imgf000195_0001
撖 ¾麟
Figure imgf000196_0001
8 ^OT
Figure imgf000197_0001
化合物構造 出発原料 A
127
Figure imgf000198_0001
128
出発原料 B 出発原料 c 質量分析 (m/z) 合成方法 a
HO、 494[M + H] + 実施例 3
HOヽ re 511[M + H] + 実施例 3
¾瑯蛾
Figure imgf000200_0001
¾嗨離
Figure imgf000201_0001
離
Figure imgf000202_0001
出発原料 B 出発原料 C 質量分析 (m/Z) 合成方法 a
512[M + H] + 実施例 3
Figure imgf000203_0001
512[M + H] + 実施例 3
Figure imgf000204_0001
出発原料 B 出発原料 c 質量分析 (m/z) 合成方法 a
512[M + H] + 実施例 3
Figure imgf000205_0001
512[M + H] + 実施例 3
Figure imgf000205_0002
544[M + H] + 実施例 3
Figure imgf000205_0003
鏹鳞 i ¾i黉 (i
Figure imgf000206_0001
出発原料 B 出発原料 C 質量分析 (m/z) 合成方法 a
544[Μ + Η] + 実施例 3
Figure imgf000207_0001
51 2[M + H] + 実施例 3
¾蠏^歸
Figure imgf000208_0001
出発原料 B 出発原料 G ' 質量分析 (m/z) 合成方法 a
512[M+H] + 実施例 3
Figure imgf000209_0001
賺
512[M + H] + 実施例 3
Figure imgf000209_0002
512[M + H] + 実施例 3
Figure imgf000210_0001
羞替え用紙（規則 2β》 出発原料 B 出発原料 c 質量分析 (m/z) 合成方法 a
51 2[M + H] + 実施例 3
Figure imgf000211_0001
470[M+H]+ 実施例 2
麒
Figure imgf000212_0001
出発原料 B 出発原料 G 質量分析 (m/z) 合成方法 a
508[M+H]+ 実施例 2
Figure imgf000213_0001
齦
528[Μ+Η]π 実施例 2
Figure imgf000213_0002
557[ +H] + 実施例 2 o Br
化合物構造 出発原料 A
147
148
出発原料 B 出発原料 c 質量分析 (r ∑) 合成方法 a
槲 476[M+H]+ 実施例 1
Figure imgf000215_0001
478[M+H]+ 実施例 1
Figure imgf000215_0002
鳓
Figure imgf000216_0001
¾瑯蚺 出発原料 B 出発原料 c 質量分析 (m/z) 合成方法 a
522[M+H]+ 実施例 2
Figure imgf000217_0001
500[M+1]+ 実施例 2
Figure imgf000217_0002
492[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000217_0003
¾磷
Figure imgf000218_0001
撖嘟 ¾ i
出発原料 B 出発原料 c 質量分析 (m/z) 合成方法 a
526[ +H] + 実施例 2
Figure imgf000219_0001
504[M+1]+ 実施例 2
Figure imgf000219_0002
Figure imgf000220_0001
出発原料 B 出発原料 c 質量分析 (m/z) 合成方法 a
539[M+1]+ 実施例 2
Figure imgf000221_0001
519[M+1]+ 実施例 2
Figure imgf000221_0002
553[M+1]+ 実施例 2
Figure imgf000222_0001
出発原料 B 出発原料 c 質量分析 (m/z) 合成方法 a
524[M+1]+ 実施例 2
Figure imgf000223_0001
488[ +1]+ 実施例 2
離禱^ j¾
Figure imgf000224_0001
出発原料 Β 出発原料 c 質量分析 (m/z) 合成方法 a 由 ίΕ伤Τ^ IIク
Figure imgf000225_0001
HO XV ま施例ク
OUL'VI τ
( D
織
480Γ +11+ 実施例 1 c )
Figure imgf000226_0001
擁 ^
出発原料 B 出発原料 G 質量分析 (m/Z) 合成方法 a
488[M+H] + 実施例 1
Figure imgf000227_0001
H"
502[M+H] + 実施例 1
¾
Figure imgf000228_0001
出発原料 B 出発原料 C 質量分析 (m/z) 合成方法 a
492[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000229_0001
Figure imgf000229_0002
474[M+H]+ 実施例 2
498[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000229_0003
鳞 ¾
Figure imgf000230_0001
出発原料 B 出発原料 G 質量分析 (m/z) 合成方法 a
488[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000231_0002
488[M+H] 実施例 2
Figure imgf000232_0001
¾麟 λ 出発原料 Β 出発原料 c 質量分析 (m/z) 合成方法 a
522[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000233_0001
506[M+ H 実施例 2
Figure imgf000233_0002
508[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000234_0001
出発原料 B 出発原料 c 質量分析 (m/z) 合成方法 a
Figure imgf000235_0001
526[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000235_0002
526[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000236_0001
出発原料 Β 出発原料 c 質量分析 (m/z) 合成方法 a
Figure imgf000237_0001
542[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000237_0002
506[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000237_0003
506[M+H]+ 実施例 2
膽瑯^ ¾
Figure imgf000238_0001
fci
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000240_0001
出発原料 Β 出発原料 G 質 a:分析 (m/z) 合成方法 a
Figure imgf000241_0001
486[M+H]+ 実施例 2
HOヽ
0 476[M+H]+ 実施例 2
522[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000241_0002
,
Figure imgf000242_0001
出発原料 B 出発原料 G 質量分析 (m/z) 合成方法 a
526[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000243_0001
543[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000243_0002
Figure imgf000244_0001
出発原料 B 出発原料 G 質量分析 (m/z) 合成方法 a
504[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000245_0001
522[M+H]+ 実施例 2
Figure imgf000245_0002
539[M+H1+ 実施例 2
Figure imgf000246_0001
^ ^ 出発原料 B 出発原料 C 質量分析 (m/z) 合成方法 a
508[M+H] + 実施例 2
526[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000248_0001
出発原料 B 出発原料 c 質量分析 (m/z) 合成方法 a
Figure imgf000249_0001
543[M+H]+ 実施例 2
Figure imgf000249_0002
506[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000249_0003
512[M+H]+ 実施例 2
撫瑯 λ ¾
Figure imgf000250_0001
¾嗨 ¾■；
出発原料 B 出発原料 c 質量分析 (m/Z) 合成方法 a
Figure imgf000251_0001
512[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000251_0002
505[M+H]+ 実施例 2
膦
Figure imgf000252_0001
Figure imgf000253_0001
嶙 ¾ i撖
Figure imgf000254_0001
¾； i
出発原料 B 出発原料 G 質量分析 (m ) 合成方法 a.
528[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000255_0001
528[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000256_0001
曜t„
出発原料 B 出発原料 C 質量分析 (m/Z) 合成方法 a
Figure imgf000257_0001
528[M+H] + 実施例 2
560[M+H]H 実施例 2
Figure imgf000257_0002
560[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000258_0001
出発原料 B 出発原料 G 霣量分析 (m/z) 合成方法 a
560[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000259_0001
560[M+H] + 実施例 2
嗨
Figure imgf000260_0001
Figure imgf000261_0001
薄 m； l
Figure imgf000262_0001
出発原料 B 出発原料 C 質量分析 (m/z) 合成方法 a
562[M+H] + 実施例 2
Figure imgf000263_0001
561 [M+H] + 実施例 2
Figure imgf000264_0001
'
Figure imgf000265_0001
Figure imgf000266_0001
出発原料 B 出発原料 G 質量分析 (m/z) 合成方法 a
436[M + H] + 実施例 5
、z
516[M+H] + 実施例 5
Figure imgf000268_0001
J ¾ A1 出発原料 B 出発原料 C 質量分析 (m/z) 合成方法 a
八
486[M+H] + 実施例 5
472[M+H] + 実施例 5
472[M+H] + 実施例 5
Figure imgf000269_0001
¾啦 λ 実施例番号 化合物構造 出発原料 A
217
218
質量分析 (m/Z) 合成方法 a 出発原料 B 一 出発原料 G
464[ +H] + 実施例 5
0 o
嗞
C1 478[Μ + Η] + 実施例 5 、
Figure imgf000271_0001
Figure imgf000272_0001
出発原料 B 出発原料 G 質量分析 (m/z) 合成方法 a
492[M + H] + 実施例 5
Figure imgf000273_0001
1：
474[M + H] + 実施例 5
Figure imgf000273_0002
466 [M + H] + 実施例 5
H2
¾
Figure imgf000274_0001
00 β
Figure imgf000275_0001
Figure imgf000276_0001
出発原料 B 出発原料 C t分析 G m, /z) 合成方法 £
Figure imgf000277_0001
522[M+H] + 実施例 6
472[M + H] + 実施例 15
Figure imgf000277_0002
478[M + H] + 実施例 15
Figure imgf000278_0001
¾瓛 i
Figure imgf000279_0001
、
Figure imgf000280_0001
Figure imgf000281_0001
2 o ε2
差替え用紙（規則 2β》 嫌嗨
Figure imgf000283_0001
Figure imgf000284_0001
出発原料 B 出発原料 c 質量分析 (m/z) 合成方法 a
H2N、
CI
N、 472 [M-H] - 実施例 9
0
CI ノ NCO H2N
472[M-H]- 実施例 9
0
CI ノ NCO
458 [M-H]- 実施例 9
0
Figure imgf000285_0001
Figure imgf000286_0001
Figure imgf000287_0001
Figure imgf000287_0002
Figure imgf000288_0001
出発原料 B 出発原料 c 質量分析 (m/z) 合成方法 a
482[M-H]- 実施例 9
Figure imgf000289_0001
525[M-H]- 実施例 9
Figure imgf000289_0002
CI NCO
Figure imgf000289_0003
0 496[M— H]— 実施例 9
N
Figure imgf000290_0001
Figure imgf000291_0001
Figure imgf000292_0001
出発原料 B 出発原料 G 質量分析 (m/z) 合成方法 a
C]ヽ co
II 丁 θ/ [_Μ Π」一 夫 i jy
CI C0
Figure imgf000293_0001
515LM― Μ」一
0
Cl、 /NCO
0 Λΐϋ 17リ。 n i
寸
卜
，唯 ¾陬^
Figure imgf000294_0001
餱 X.
Figure imgf000295_0001
½瞵 t ϋ
Figure imgf000296_0001
.
Figure imgf000297_0001
Figure imgf000298_0001
差替え用紙（規則 2® 隨纖； i¾ i
Figure imgf000299_0001
Figure imgf000300_0001
Figure imgf000301_0001
エ
'ェ z
■o o
/ 差替え用紙（規則 26) hp
出発原料 B 出発原料 G 質量分析 (m/Z) 合成方法 a
CI NCO Hゥ N
571 [M-H]- 実施例 9
485 [M-H]- 実施例 9
Figure imgf000303_0001
Figure imgf000304_0001
嘟 i；離
Figure imgf000305_0001
搬瑯
Figure imgf000306_0001
Figure imgf000307_0001
化合物構造 出発原料 A
Figure imgf000308_0001
264
NH,
Figure imgf000308_0002
265
Figure imgf000308_0003
266
s
Figure imgf000309_0001
Figure imgf000310_0001
a)下記に示した実施例と同様にして合成した
出発原料 B 出発原料 G 質量分析 (m/Z) 合成方法 a
501 [M— H]— 実施例 9
Figure imgf000311_0001
実施例 277 : 1 - {3—フルオロー 4一 [6—メトキシ— 7— (2—モルホリ ンー 4一ィル一エトキシ） 一キノリン— 4一ィルォキシ] —フエ二ル} —3—
[2 - (4—フルオローフエニル） ーァセチル] —チォゥレア
1) 3—フロロ一 4— [ (7 - (3—プロモェチル） 一 6—メトキシー 4—キノ リル） ォキシ] ァニリン） の合成
3—フロロ一 4— [ (7—ベンジルォキシー 6—メトキシ一 4—キノリル） ォ キシ] ァニリン （7. 8 g) をトリフロロ酢酸 （80ml) およびメタンスルフ オン酸 （ 1 m 1 ) と共に 80 °Cで 2時間攪拌した。 溶媒留去後飽和炭酸水素ナト リウム水溶液にて中性とし、 析出する結晶を吸引ろ取し、 粗結晶 （8. 8 g) を 得た （出発原料 A) 。 この粗結晶 （5 g) をジメチルホルムアミ ド （120m
1) に溶解し、 炭酸カリウム （9· 2 g) およびジブロモェタン （ 12. 5 g) (出発原料 C) を加え、 室温にて約 90時間攪拌した。 セライトろ過し、 ろ液を 減圧下で溶媒留去した。 得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム：メタノール] にて精製し、 3—フロロ一 4一 [ (7- (3—ブ ロモェチル) 一 6—メトキシ— 4—キノリル） 才キシ] ァニリン） を 1 · 88 g：、 収率 29%で得た。
2) 1一 {3—フルオロー 4— [7 - (3—プロモェチル） 一 6—メトキシ一キ ノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} —3— [2— (4—フルオローフエ二 ル） —ァセチル] —チォゥレアの合成
4一フルオロフェニル酢酸 （2. 37 g) (出発原料 D) を塩化チォニル （8 ml) に溶解し、 40°Cにて 1時間攪拌した。 減圧下に溶媒を留去した。 得られ た残留物にァセトニトリル （300ml) を加え溶解し、 チォシアン酸カリウム ( 1. 87 g) を加え 40°Cにて 50分間攪拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 得 られた残留物に酢酸ェチル （ 50 m 1 ) 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 50 ml) を加え、 室温で 10分間攪拌した。 セライトろ過し、 ろ液を酢酸ェチルに て抽出した後、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下 に溶媒を留去した。 得られた残留物をエタノール： トルエン （1 ： 1 = 10m 1) にて溶解し、 これに 1) で合成した、 3 _フロロ一 4- [ (7 - (3—プロ モェチル） 一 6—メトキシー 4一キノリル） ォキシ] ァニリン （1. 4g) を加 え、 室温にて 18時間攪拌した。 析出している結晶をろ過し、 表題の化合物を 1.
58 g、 収率 73%で得た。
'H-NMR (DMS 0, 400MHz) : 63. 85 (s, 2H) , 3. 96 (t , J = 5. 4Hz, 2H) , 4. 06 (s, 3H) , 4. 62 (t, J = 5.
4Hz, 2H) , 6. 98 (d, J = 6. 3Hz, 1 H) , 7. 15-7. 23 (m, 2H) , 7. 37 -7. 43 (m, 2 H) , 7. 55 (s, 1H) , 7.
60-7. 68 (m, 1 H) , 7. 79 (s, 1 H) , 8. 15 -8. 18 (m: 1H) , 8. 85 (d, J = 6. 3Hz, 1 H) , 1 1. 86 (s， 1H) , 1 2. 54 (s, 1 H)
3) 1 - {3—フルォロ一 4— [6—メトキシー 7— （2—モルホリン一 4ーィ ル一エトキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} —3— [2— (4— フルオローフエニル） ーァセチル] 一チォゥレア （実施例 277) の合成
2) で得られた化合物 （20 Omg) にジメチルホルムアミ ド （3ml) を加 え溶解し、 モルホリン （29mg) (出発原料 B) および炭酸カリウム （46m g) を加え、 室温にて 1 8時間攪拌した。 酢酸ェチル：水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した後、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下に 溶媒を留去した。 得られた残留物を TLCプレパラート [クロ口ホルム：メ夕ノ —ル] にて精製し、 表題化合物 （実施例 277) を 92mg、 収率 46%で得た c ^NM (CD C la, 400MHz) : 62. 89 (s, 4H) , 2. 95 (s， 4H) , 3. 73 (s， 2H) , 3. 73- 3. 78 (m， 2H) ， 4. 03 (s， 3H) , 4. 34 (t， J = 6. 1 H z5 2H) , 6. 43 (d, J =5. l Hz， 1 H) ， 7. 12 (t, J = 8. 8Hz, 1 H) ， 7. 23-7. 32 (m, 6H) ， 7. 43 (s， 1 H) , 7. 94 (dd， J = 2. 4, 1 1. 5Hz, 1H) ， 8. 50 (d， J = 5. 1 Hz, 1 H) ， 8. 66 (b r3 1 H) , 12. 44 (s, 1 H)
ES I -MS： m/z = 607 (M - 1)
実施例 285 ： 1— 「2— （2—クロ口—フエニル） —ァセチル] —3— {3- フルオロー 4一 [6—メ トキシ一 7— (3—モルホリン一 4—ィル一プロポキ i ) —キノリン一 4一ィルォキシュ 一フエニル 1一チォゥレア 2—クロロフヱニル酢酸 （96mg) (出発原料 D) を塩化チォニル （0. 5 ml) に溶解し、 40°Cにて 1時間攪拌した。 減圧下に溶媒を留去した。 得られ た残留物にァセトニトリル （30ml) を加え溶解し、 チォシアン酸カリウム (68mg) を加え 40°Cにて 50分間攪拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 得ら れた残留物に酢酸ェチル （ 15 m 1 ) 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （15m 1) を加え、 室温にて 20分間攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出した後、 飽和食塩 水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得ら れた残留物をエタノール： トルエン （1 ： l = 6nil) にて溶解し、 これに原料 1 2 (6 Omg) (出発原料 A) を加え、 室温にて 18時間攪拌した。減圧下に 溶媒を留去し、 TLCプレパラート [クロ口ホルム：メタノール] にて精製し、 表題の化合物を 44 mg、 収率 49 %で得た。
^NMR (CD C 13, 400MH z) : 62. 10— 2. 18 (m, 2 H) , 2. 47 -2. 54 (m, 4H) ， 2. 59 (t, J = 7. 2Hz， 2H) , 3. 73 (t， J = 4. 5Hz， 4H) ， 3. 89 (s, 2H) , 4. 03 (s, 3
H) , 4. 28 (t， J = 6. 7H z, 2H) ， 6. 44 (dd， J = 1. 0, 5. 4H z, 1H) , 7. 31-7. 52 (m, 6H) , 7. 54 (s, 1H) 3 7. 9 5 (dd， J = 2. 4， 1 1. 5Hz, 1 H) ， 8. 50 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 8. 64 (s， 1 H) , 12. 42 (s， 1 H)
E S I -MS ： m/z = 639 (M+ l) ， 637 (M - 1)
実施例 287 : 1 - { 2—フルオロー 4— [6—メトキシ— 7— (3—モルホリ ン一 4—ィル一プロボキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエニル } —3— フェニルーァセチル一ゥレア
I ) 2—フロロ一 4— [ (7- (3—クロ口プロピル） 一 6—メトキシ一 4ーキ ノリル） ォキシ 1 ァニリン） の合成
2—フロロ一 4— [ ( 7—ベンジルォキシ一 6—メトキシー 4 _キノリル） ォ キシ] ァニリン （4. 2 g) (原料 2) をトリフロロ酢酸 （20ml) およびメ タンスルホン酸 （1ml) と共に 1時間加熱還流し、 溶媒留去後 10%水酸化ナ トリウム水溶液にて中性とし、 析出する結晶を吸引ろ取し、 粗結晶 （3. 8 g) を得た （出発原料 A) 。 この粗結晶 （2 g) をジメチルホルムアミ ド （80m 1) に溶解し、 炭酸カリウム （4. 9 g)および 1—プロモー 3—クロ口—プロ パン （5. 6 g) (出発原料 C) を加え、 室温にて 16時間攪拌した。 酢酸ェチ ルにて抽出した後飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧 下に溶媒を留去した。 得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに て精製し、 クロ口ホルム ：メタノール （99 : 1)画分より、 表題の化合物を 1. 65 g、 収率 77%の収率で得た。
^-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 2. 36 -2. 43 (m， 2 H) , 3. 75 (s, 2 H) , 3. 79— 3. 83 (m, 2 H) , 3. 96 (s, 3 H) ， 4. 32 -4. 36 (m, 2H) , 6. 44 (d， J = 5. 3 Hz, 1 H) , 6. 80 - 6. 92 (m， 3H) ， 7. 43 (s, 1H) , 7. 52 (s: 1H) , 8. 48 (d, J = 5. 3Hz, 1 H)
2 ) 2—フロロ一 4— [ (6—メ トキシ一 7— （ 3—モルフォリノプロピル） 一 4一キノリル） ォキシ] ァニリンの合成
1 ) で得られたァニリン （0. 7 g) をジメチルホルムアミ ド (40ml) に 溶解し、 炭酸カリウム （1. 4g) , ヨウ化ナトリウム （0. 6 g)およびモリ ホリン （0. 85g) (出発原料 B) を加え、 70°Cにて 20時間攪拌した。 酢 酸ェチルにて抽出した後飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —にて精製し、 クロ口ホルム：メタノール （95 ： 5)画分より表題の化合物を 0. 64 g、 収率 76 %の収率で得た。
^-NMR (CDC 13, 400 MHz) : 2. 01-2. 11 (m， 2H) ， 2. 37- 2. 50 (m， 4H) , 2. 44- 2. 57 (m， 2 H) ， 3. 64 -3. 74 (m, 4H) , 3. 67 (s, 2 H) , 3. 95 (s, 3H) , 4. 13-4. 22 (m， 2 H) , 6. 36 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 6. 7
3 - 6. 84 (m， 3H) ， 7. 35 (s， 1H) , 7. 46 (s, 1H) ， 8.
40 (d, J = 5. 4Hz, 1H)
3) 1- {2—フルオロー 4一 [6—メ トキシー 7— （3—モルホリン一 4—ィ ループロポキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} 一 3—フエ二ルー ァセチルニゥレア （ 施例 287)一の合成 フエ二ルァセ夕ミ ド （95mg) (出発原料 D) を無水ジクロロェ夕ン （10 ml) に懸濁し、 塩化ォキザリル （0. 09ml) を加え、 17時間加熱還流し た。 減圧下に溶媒留去し、 粗結晶物を得た。 これを無水クロ口ホルム （10m 1) に懸濁し、 2) で得られたァニリン （ 10 Omg)およびトリェチルァミン (33 Omg) を無水クロ口ホルム （10ml) に溶解した溶液に室温にて加え、 室温にて 5時間攪拌した。 2%水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルム層 を分離した。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られ る残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム ：メ 夕ノール （97 : 3) 画分より表題の化合物 （実施例 287) を 115mg、 収 率 84%の収率で得た。
^-NMR (CDC Is, 400 MHz) ： 2. 07-2. 15 (m， 2H) ， 2. 44-2. 51 (m, 4H) , 2. 55 (t， J = 7. 0 H z , 2H) , 3.
69 - 3. 75 (m, 4H) , 3. 75 (s、 2H) , 3. 98 (s, 3H) ， 4. 24 (t, J = 6. 5Hz, 2H) , 6. 48 (d, J = 5. 1 Hz, 1 H) ， 6. 94-7. 00 (m， 4H) ， 7. 24- 7. 40 (m, 5 H) ， 7. 36 (s, 1H) ， 7. 40 (s, 1 H) , 8. 18 (t， J = 8. 8Hz， 1
H) ， 8. 48 (d, J = 5. 1Hz, 1H) , 8. 49 (s, 1 H) , 10.
76 (s、 1 H)
質量分析値 （E S I—MS， m/z) : 589 (M++ 1)
実施例 313 : 1- { 3—フルオロー 4— [7 - (2—ヒドロキシー 3—モルホ リン一 4ーィループロボキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一 フエ二ル} - 3 - [2 - (4一フルオローフエニル） ーァセチル] —チォゥレア
I) 1一 { [4— (4一アミノフエノキシ） 一6—メ トキシーア一キノリル] ォ キシ } —3—モルホリノ一 2—プロパノールの合成
原料 2 ( 10 g) をトリフロロ酢酸 （100ml) およびメタンスルフォン酸 (lml) と共に 1時間加熱還流し、 室温に戻し、 溶媒留去後飽和炭酸水素ナト リウム水溶液にて弱アルカリ性にすると、 固体が析出した。 得られた個体をろ取 し、 水で洗浄後乾燥し、 粗結晶 （9. 6 g) を得た （出発原料 A) 。 ジメチルホ ルムアミ ド （300ml) を加え結晶を溶解した後、 炭酸カリウム （23. 5 g) およびェピプロモヒドリン （3. lml) (出発原料 C) を加え、 室温で一 晚攪拌した。 さらに、 炭酸カリウム （2. 3 g) およびェピブロモヒドリン （0. 3ml) (出発原料 C) を加え、 室温で一晩攪拌した。 モルホリン （ 14. 8m 1) (出発原嵙 B) を加え、 70°Cで一晩攪拌した。 室温に戻し水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮 した。 得られた残留物をクロ口ホルム ：メタノールにより展開するシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題の化合物を 6. 9 gで得た。
^-NMR (CDC 13, 400 MHz) ： 2. 48 -2. 54 (m, 2H) ， 2. 62 -2. 64 (m, 2 H) , 2. 67 - 2. 73 (m, 2 H) , 3. 52 (b r s, 1 H) , 3. 73 - 3. 76 (m， 4H) , 3. 82 (br s， 2 H) ， 4. 1 6 -4. 23 (m， 2 H) ， 4. 26— 4. 32 (m， 1H) ， 6. 42 (dd， J= 1. 0, 5. 4Hz, 1H) , 6. 50 (ddd, J= 1. 0: 2. 7， 8. 5Hz, 1H) , 6. 57 (dd， J= 2. 7, 12. 0Hz, 1 H) , 7. 04 (t , J=8. 5 Hz， 1H) , 7. 45 (s， 1 H) , 7. 5 8 (s, 1H) ， 8. 47 (d， J= 5. 4Hz, 1 H)
質量分析値 （E S I— MS， mZz) : 442 (M+- 1)
2 ) 1 - {3—フルオロー 4— [7 - (2—ヒドロキシー3_モルホリン一 4— ィル一プロボキシ） 一6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエニル } - 3 - [2- (4—フルオローフエニル） —ァセチル] —チォゥレア （実施例 3 13)
4—フルオロフェニル酢酸 （4. 3 g) (出発原料 D) に塩化チォニル （ 10 ml) に加え、 40°Cで 1時間攪後、 濃縮し、 真空ポンプで乾燥した。 ァセトニ トリル （250ml) を加え、 イソチォシアン酸カリウム （3. 4 g) を加え、 40°Cで 50分攪拌後、 濃縮した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を溜去した。 トルエン （50ml) とエタノール （50ml) の混合溶媒を加 え、 ァミン （3. 0 g) を加え。 室温で一晩攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムメタノール混合溶媒で抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 得られた残留物をクロ口 ホルム ：メタノールにより展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 表題の化合物を 1. 4 g、 収率 44%の収率で得た。
^NMR (CDC Is, 400MHz) : 62. 48 -2. 55 (m, 2 H) ， 2. 60 -2. 73 (m, 4H) , 3. 72 - 3. 77 (m， 6 H) , 4. 02 (s， 3H) , 4. 16-4. 32 (m， 3H) , 6. 45 (d， J = 4. 4H z， 1 H) ， 7. 12 (t, J = 8. 5Hz， 2H) , 7. 23 -7. 32 (m: 3H) , 7. 40 (d, J = 8. 8Hz, 1 H) ， 7. 45 (s， 1 H) ， 7. 54 (s， 1 H) ， 7. 93 (dd, J = 2. 6， 1 1. 5Hz, 1H) ， 8. 50 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) , 8. 65 (s， 1H) , 1 2. 44 (s， 1 H)
E S I -MS ： m/z = 639 (M+ l)
実施例 277、 285、 287、 および 3 13の化合物の構造は下記に示され る通りである。
Figure imgf000318_0001
実施例 287 実施例 313
実施例 277、 285、 287、 および 313の方法に従って、 実施例 270 〜276、 278〜 284、 286、 288〜 312、 および 314〜337の 化合物を合成した。 得られた化合物の化学構造式、 出発原料、 合成方法、 および 物質を特定するデータを下記に示した。
Figure imgf000320_0001
出発原料 G 出発原料 D 合成方法 a
cr 実施例 277
Figure imgf000321_0001
ノ Br
実施例 277
^\ ノ Br
CI, 実施例 277
離 ¾ i
Figure imgf000322_0001
¾嗨^ · 出発原料 G 出発原料 D 合成方法 a
Br
実施例 277
Br' ^ 実施例 277
H。ヽ
/- . ノ Br ·
C1
実施例 277
番
Figure imgf000324_0001
嘟 λ ¾
出発原料 c 出発原料 D 合成方法 a
^^ノ Br mrxxf 実施例 277 Br
実施例 277
CI ΰ し 実施例 277
実一
Figure imgf000326_0001
¾、
Figure imgf000327_0001
Figure imgf000328_0001
Figure imgf000329_0001
Figure imgf000330_0001
出発原料 G 出発原料 D 合成方法 a
実施例 287
Figure imgf000331_0001
実施例 287
実施例 287
隊
Figure imgf000332_0001
敏離 ¾· 出発原料 G 出発原料 D 合成方法 a
実施例 287
Cl"^^ 、Br
実施例 287 ΊΡ6 実施例 287
譲爾^ i¾
Figure imgf000334_0001
出発原料 G 出発原料 D 合成方法 a 実施例 277 実施例 277 実施例 277
実 例
Figure imgf000336_0001
出発原料 c 出発原料 D 合成方法 a
镞
Cl^ 、Br 実施例 277
C ^ 、Br
Ρ0 実施例 277
ϋ轔^ ¾
Figure imgf000338_0001
出発原料 G 出発原料 D 合成方法 a 実施例 285 実施例 285 実施例 285
膦 w
Figure imgf000340_0001
»黉¾呦 ¾ ( 出発原料 G 出発原料 D 合成方法 a
CI"" 、Br
実施例 287
CI' 、Br 実施例 287 実施例 277
実
Figure imgf000342_0001
出発原料 G 出発原料 D 合成方法 a cr ヽ Br 実施例 287
Cl' ヽ Br Η0ΡΟ 実施例 277
CI' "Br 実施例 277
Figure imgf000344_0001
^^ 出発原料 G 出発原料 D 合成方法 a
実施例 287 実施例 313
0
0 κο Ρ0 実施例 313
Figure imgf000346_0001
¾嗨 I臁
Figure imgf000347_0001
Figure imgf000348_0001
¾ 出発原料 G 出発原料 D 合成方法 a
0 実施例 313
F
0 実施例 313
0 実施例 313
Figure imgf000350_0001
Figure imgf000351_0001
s
Figure imgf000352_0001
Figure imgf000353_0001
実 施 例
化合物構造 出発原料 A 出発原料 B
327
328 NH
329
H H 出発原料 G 出発原料 D 合成方法 a 実施例 313 o
0 実施例 313
0 m XXf 実施例 313
番
Figure imgf000356_0001
出発原料 G 出発原料 D 合成方法 a 実施例 285 ο
実施例 285
0
実施例 285
0
Figure imgf000358_0001
Figure imgf000359_0001
Figure imgf000360_0001
¾
出発原料 c 出発原料 D 合成方法 a
0 Η 実施例 287
F
H2N、 A
- ^ Br
0 実施例 287
実施例 270 : 1 - (3—フルォロ— 4— {6—メトキシ— 7— [2 - (4ーメ チルーピペラジン一 1—ィル） 一エトキシ， 一キノリン一 4ーィルォキシ } ーフ ェニル） 一 3 _フエ二ルァセチル一チォゥレア
!HNMR (DMSO, 400MHz) : 62. 20 (s， 3 H) , 2. 33- 2. 57 (m, 8H) , 2. 79 (t, J = 5. 6Hz5 2H) , 3. 83 (s， 2 H) , 3. 94 (s, 3 H) ， 4. 26 (t, J = 5. 9 H z, 2 H) , 6. 4 8 (d, J = 5. 1H z, 1H) , 7. 23- 7. 57 (m, 9 H) ， 8. 0 1
(dd, J = 2. 2, 1 2. 2Hz， 1 H) ， 8. 49 (d, J = 5. 1Hz, 1 H) , 1 1. 82 (b r, 1 H) ， 12. 50 (b r， 1 H)
E S I -MS ： m/z = 604 (M+ 1) , 602 (M— 1)
実施例 271 : 1 - (3—フルオロー 4— {6—メトキシ— 7— [2— （4—メ チルーピペラジン一 1—ィル） 一エトキシ 1 —キノリン一 4ーィルォキシ } —フ ェニル） —3— 「2— （4—フルオローフエニル） —ァセチル， 一チォゥレア ^NMR (DMSO, 400MHz) : 62. 1 6 (s， 3H) ， 2. 28- 2. 62 (m, 8H) ， 2. 78 (t， J = 5. 9 H z, 2H) , 3. 83 (s, 2 H) , 3. 94 (s, 3H) , 4. 26 (t， J = 5. 9 Hz， 2H) , 6. 4 8 (dd, J= l. 0， 5. 1 Hz, 1 H) , 7. 10-7. 4 1 (m， 6 H) : 7. 44 (s， 1 H) , 7. 52 (s， 1H) , 8. 00 (dd, J = 2. 2, 12. 2Hz, 1 H) , 8. 49 (d， J = 5. lHz， 1 H) ， 1 1. 8 1
(b r, 1 H) , 12. 47 (b r， 1 H)
実施例 272 : 1 - {4- [7 - (2—ジェチルァミノ一エトキシ） 一 6—メ ト キシーキノリン一 4ーィルォキシ 1 — 3—フルオローフエ二ル} —3—フエニル ァセチルーチォゥレア
XH-NMR (DMSO - d6, 400MHz) : 1. 01 (t, J = 7. 1 Hz: 6H) , 2. 50 - 2. 70 (m, 4H) , 2. 80— 3. 00 (m， 2H) , 3. 81 (s, 2 H) , 3. 92 (s, 3H) , 4. 20 (t , J = 5. 9Hz: 2H) , 6. 46 (d， J = 5. 1 Hz, 1 H) ， 7. 07-7. 57 (m， 9 H) , 7. 93-8. 10 (m， 1 H) , 8. 48 (d, J = 5. 1Hz, 1 H) ， 1 1. 80 (s， 1H) , 12. 50 (s， 1 H) 質量分析値 （ES I - MS, m/z) : 577 (M+ 1) +
実施例 273 : 1 - (3—フルオロー 4一 {6—メ トキシー 7 _ [2- (4—メ チル一 [1， 4] ジァゼパン一 1—ィル） 一エトキシ] —キノリン一 4—ィルォ キシ } —フエニル） 一 3—フエ二ルァセチル一チォゥレア
XHNMR (CDC 13： CD3OD = 20 : 1, 400 MHz) : 61. 84- 1 94 (m, 2 H) , 2. 42 (s， 3 H) ， 2. 68 - 2. 78 (m, 4H) , 2. 88 - 2. 97 (m, 4H) , 3. 12 (t， J = 6. 4Hz, 2H) , 3. 76 (s, 2 H) ， 4. 02 (s， 3H) ， 4. 29 (t, J = 6. 4Hz, 2 H) ， 6. 44 (d， J = 5. l H z， 1H) , 7. 24- 7. 49 (m， 8 H) , 7. 54 (s, 1 H) , 7. 93 (dd, J = 2. 4， 1 1. 7Hz, 1 H) , 8. 5 1 (d, J = 5. 1 H z3 1H)
E S I -MS : m/z = 6 18 (M+ 1) , 6 16 (M— 1)
実施例 275 : 1— {4— 「7— (2—ジェチルアミノーエトキシ） —6—メ ト キシーキノリン一 4—ィルォキシ] — 3—フルオローフエ二ル} — 3— [2 - ( 4—フルオローフエニル） 一ァセチル] —チォゥレア
'HNMR (CD C 13, 400MH z) δ 1. 1 1 (t， J = 7. 1Hz, 6 H) ， 2. 66 - 2. 74 (m， 4 H) , 3. 02 -3. 08 (m， 2H) , 3, 73 (s, 2H) , 4. 02 (s, 3H) ， 4. 29 (t， J = 6. 5Hz, 2 H) , 6. 44 (d， J = 5. 1 Hz, 1H) , 7. 09 - 7. 46 (m, 7 H) , 7. 53 (s, 1 H) , 7. 93 (dd， J = 2. 4, 1 1. 5Hz， 1 H) , 8. 50 (d， J = 5. 1H z, 1H) ， 8. 5 1 (br, 1 H) , 12, 42 (s, 1H)
E S I -MS ： m/z = 595 (M+ 1) ， 593 (M— 1)
実施例 276 : 1 - { 3—フルオロー 4一 [6—メ トキシーア— （2—モルホリ ン一 4—ィル一エトキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ: 1 一フエ二ル} —3—フ ェニルァセチル—チォゥレア
!HNMR (CDCla, 400MH z) : 62. 62 -2. 72 (m, 4H) , 2. 98 (t， J = 5. 7Hz， 2 H) ， 3. 70-3. 78 (m， 6H) , 4. 02 (s, 3H) , 4. 35 (t， J = 5. 7Hz, 2H) , 6. 46 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 7. 2 1 -7. 45 (m， 8 H) , 7. 55 (s, 1 H) ， 7. 93 (dd, J = 2. 4， 1 1. 5 Hz, 1H) , 8. 52 (d, J =5. 4Hz, 1 H) , 9. 33 (s， 1H) ， 12. 57 (s, 1H)
E S I -MS ： m/z = 59 1 (M+ l) , 589 (M- 1)
実施例 278 : 1 - {3—フルオロー 4一 [6—メトキシー 7— （2—モルホリ ン一4—ィル一エトキシ） —キノリン一 4—ィルォキシ 1 —フエニル } - 3 - [2— ( 2—フルオローフエニル） 一ァセチル] 一チォゥレア
^NMR (CD C I s, 400MHz) : 62. 63- 2. 78 (m, 4H) ,
2. 98 (t , J = 5. 8Hz, 2H) ， 3. 75 - 3. 82 (m， 4H) ， 3. 80 (s， 2 H) , 4. 03 (s, 3H) , 4. 37 (t， J = 5. 8Hz, 2 H) ， 6. 46 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 7. 05— 7. 43 (m， 6 H) , 7. 47 (s, 1H) , 7. 5 5 (s, 1 H) , 7. 94 (dd, J = 2. 4, 1 1. 7 H z, 1 H) , 8. 50 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 8. 9 2
(s， 1 H) , 12. 45 (s, 1 H)
E S I -MS ： m/z = 607 (M- 1)
実施例 279 : 1 - {3—フルオロー 4— [6—メ トキシ— 7— （2—モルホリ ン一 4—ィル一エトキシ） —キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ二ル} - 3 - [2— ( 3—フルオローフエニル） 一ァセチル" 1 —チォゥレア
XHNMR (CD C l a, 400MHz) : δ 2. 66 - 3. 06 (m, 6 Η) ,
3. 70 -3. 85 (m， 6Η) , 4. 03 (s， 3Η) , 4. 39 (t， J = 5. 8Hz, 2H) , 6. 48 (d, J = 5. 4Hz, 1H) , 7. 04-7. 14 (m， 3 H) ， 7. 25 -7. 45 (m, 3H) , 7. 50 (s, 1 H) ,
7. 5 6 (s， 1 H) ， 7. 94 (dd, J = 2. 4， 1 1. 7Hz, 1 H) ,
8. 5 1 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) , 8. 74 (s, 1 H) ， 12. 44 (s， 1 H)
E S I -MS ： m/z = 607 (M- 1)
実施例 282 : 1 - (3—フルオロー 4一 { 7 - [2— (4—ヒドロキシメチル ーピペリジン一 1一ィル） 一エトキシ 1 一 6—メ トキシーキノリン一4—ィルォ キシ }_一フエニル） - 3 - J2 - ( 一フルオローフエニル ーァセチル， ーチ ォゥレア
^NMR (CDC13 : CD3OD = 20 : 1, 400 MHz) : δ 1. 58- 1 , 99 (m， 5 H) , 2. 43 - 2. 62 (m， 2 H) , 3. 16-3. 40 (m， 4H) , 3. 50 - 3. 54 (m, 2H) , 3. 73 (s, 2H) , 4. 03 (s, 3H) , 4. 45-4. 5 1 (m, 2H) ， 6. 47 (d, J = 5. 4H z, 1H) ， 7. 06-7. 15 (m， 2H) ， 7. 22 - 7. 34 (m， 4 H) , 7. 42 (s, 1 H) ， 7. 57 (s， 1 H) , 7. 94 (dd， J = 2. 4, 11. 7Hz, 1H) ， 8. 47 (d, J = 5. 4Hz, 1 H)
ES I -MS ： m/z = 637 (M+ l) ， 635 (M - 1)
実施例 283 : 1 - (3—フルォロ— 4一 {7- [2 - (4—ヒドロキシメチル —ビペリジン一 1—ィル） 一エトキシ] 一 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォ キシ } —フエニル） 一 3 _フエ二ルァセチル一ウレァ
JH-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 13-1. 76 (m， 7 H) , 2. 1 1-2. 26 (m, 2 Η) , 2. 87— 3. 1 1 (m， 4Η) ， 3. 37 - 3. 48 (m， 2H) ， 3. 70 (s, 2H) , 3. 95 (s, 3H) , 4. 26 -4. 33 (m, 2 H) ， 6. 32 (d， J = 5. 1 Hz, 1 H) ， 7. 0 7— 7. 50 (m， 7H) , 7. 35 (s， 1H) , 7. 48 (s, 1H) , 7. 57 - 7. 65 (m， 1 H) , 8. 13 (s， 1 H) , 8. 40 (d, J = 5. lHz， 1H) , 10. 59 (s, 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m z) : 603 (M++ 1)
実施例 284 : 1 - (3—フルオロー 4— {7- [2— (4—ヒドロキシメチル ーピペリジン一 1 _ィル） 一エトキシ] — 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォ キシ } —フエニル） 一 3—フエ二ルァセチル一チォゥレア
^NMR (CDCla： CD3OD= 10 : 1, 400 MHz) ： δ 1. 45 - 1 88 (m， 5H) , 2. 37 - 2. 50 (m, 2 Η) ， 3. 08-3. 18 (m, 2H) , 3. 26 - 3. 34 (m, 2H) , 3. 50-3. 54 (m, 2H) , 3. 76 (s, 2H) , 4. 02 (s， 3H) , 4. 41 -4. 47 (m， 2 H) ， 6. 47 (d, J = 5. 1Hz, 1H) ， 7. 22 - 7. 47 (m， 7 H) , 7. 56 (s, 1H) , 7. 94 (dd， J = 2. 4, 1 1. 7Hz, 1 H) , 8. 48 (d， J = 5. 1 Hz, 1 H)
E S I -MS ： m/z = 6 1 9 (M+ l) , 6 17 (M— 1)
実施例 286 : 1 - {2—フルオロー 4— [6—メトキシ— 7— （3—モルホリ ン一 4一ィル一プロポキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} 一 3—
[ 2 - (4—フルオローフエニル） ーァセチル] ーゥレア
一 NMR (CDC 13， 400MHz) : 2. 02 -2. 25 (m， 2 H) ,
2. 40-2. 49 (m， 4H) , 2. 5 1 (t, J = 7. 1 Hz, 2H) , 3.
64- 3. 67 (m， 4H) , 3. 67 (s， 2 H) , 3. 93 (s， 3H) ， 4. 1 9 (t， J = 6. 7H z, 2 H) , 6. 44 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) , 6. 89 -7. 02 (m, 4H) , 7. 20-7. 25 (m， 2H) ， 7.
36 (s, 1 H) , 7. 39 (s, 1 H) , 8. 13 (t， J = 8. 5Hz, 1 H) ， 8. 43 (d， J = 5. 4H z , 1H) , 9. 30 (s， 1H) ， 10.
74 (s， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 607 (M++ 1)
実施例 288 : 1 - {3—フルオロー 4一 [6—メトキシ一 7— （3—モルホリ ン一 4—ィル一プロポキシ） 一キノリン一 4ーィルォキシ Ί 一フエ二ル} —3—
[2— (2—フルオローフエニル） 一ァセチル] —チォゥレア
XHNM (CD C 13, 400MHz) : 62. 12 -2. 1 9 (m, 2 H) ， 2. 50 -2. 66 (m， 6 H) ， 3. 72-3. 8 1 (m， 6H) , 4. 03
(s， 3H) , 4. 28 (t , J = 6. 6Hz, 2H) , 6. 45 (d， J = 5 , 4Hz, 1H) , 7. 16-7. 42 (m, 6H) ， 7. 45 (s， 1 H) ， 7 , 54 (s， 1 H) ， 7. 94 (dd， J = 2. 4， 1 1. 5Hz, 1 H) ， 8. 5 1 (d, J = 5. 4Hz, 1H) , 8. 6 1 (s， 1H) , 12. 41 (s， 1 H)
E S I -MS ： m/z = 623 (M+ l) , 62 1 (M— 1)
実施例 289 : 1 - { 3—フルオロー 4— [6—メトキシーア— （3—モルホリ ンー 4—ィル一プロボキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ， 一フエ二ル} - 3 - 「2— （3—フルオローフエニル） 一ァセチル] —チォゥレア
^NMR (CD C 13, 400MHz) : 62. 10-2. 18 (m, 2 H) , 2. 44-2. 56 (m， 4H) , 2. 59 (t , J = 7. 2Hz， 2H) , 3. 70 - 3. 76 (m， 6 H) , 4. 03 (s, 3H) ， 4. 28 (t , J = 6. 6Hz, 2 H) , 6. 45 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 7. 0 1 -7. 1 3 (m, 3H) , 7. 26 -7. 44 (m, 3H) ， 7. 44 (s, 1 H) ， 7. 54 (s, 1 H) , 7. 93 (dd, J = 2. 4, 1 1. 5 Hz, 1 H) , 8. 50 (d， J = 5. 4Hz, 1H) , 8. 55 (s, 1H) , 12. 41 (s， 1 H)
E S I -MS : m/ z = 623 (M+ 1) , 6 2 1 (M- 1)
実施例 29 1 : 1 - {4- [7- (3—ジェチルアミノープロポキシ） —6—メ トキシーキノリンー 4—ィルォキシ] 3—フルオローフエ二ル} —3—フエ二 ルァセチル一ウレァ
'HNMR (CD C 13, 400 MHz) : δ 1. 31 (t， J = 7. 3Hz, 6 H) ， 2. 2 9 -2. 39 (m, 2 H) ， 2. 93 - 3. 02 (m, 4H) ， 3 06 -3. 1 7 (m, 2H) , 3. 80 (s， 2H) ， 4. 01 (s， 3H) , 4. 26 (t， J = 6. 0Hz, 2 H) , 6. 38 (d, J = 5. 1 Hz, 1 H) ， 7. 1 8 -7. 44 (m， 8 H) , 7. 56 (s， 1 H) 7. 68 (d d, J = 2. 4, 12. 2Hz, 1 H) , 8. 46 (d, J = 5 1 Hz, 1 H) ， 8. 85 (br， 1H) ， 1 0. 72 (s, 1 H)
E S I -MS ： m/z = 575 (M+ 1)
実施例 292 1一 _{3—フルォロ一 4— 「6—メトキシー 7— (3— _ピロリジ ンー 1ーィル一プロボキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} 一 3— フエニルァセチルーウレァ
!HNMR (CD C 13, 400MHz) ： δ 1. 94- 2. 05 (m, 4H) , 2. 30- 2. 40 (m, 2Η) , 2. 80- 3. 15 (m, 6Η) , 3. 78 (s， 2H) ， 4. 02 (s, 3H) ， 4. 27 (t， J = 6. 1 Hz, 2H) 6. 38 (d， J = 1. 0， 5. 4Hz, 1H) ， 7. 16-7. 44 (m， 8 H) , 7. 5 6 (s, 1H) , 7. 68 (dd, J = 2. 4, 12. 7Hz, 1 H) ， 8. 45 (br， 1H) ， 8. 47 (d, J = 5. 4Hz, 1H) , 1 0 69 (s, 1 H) 実施例 293 ： 1— {4— [7— (3—ジェチルァミノ一プロボキシ） 一6—メ トキシ—キノリン— 4—ィルォキシ 1 一 3—フルオローフエニル } 一 3— [2—
( 2—フルオローフエニル） 一ァセチル] ーゥレア
XHNMR (CDCla, 400 MHz) ： δ 1. 27 (t， J = 7. 2Hz, 6 H) ， 2. 25 - 2. 35 (m, 2H) , 2. 87-3. 10 (m， 6H) , 3 , 84 (s, 2H) , 4. 01 (s， 3H) , 4. 26 (t, J = 6. 1Hz, 2 H) ， 6. 38 (d， J = 5. 4Hz, 1H) , 7. 10-7. 25 (m, 4 H) ， 7. 29 - 7. 40 (m， 2H) , 7. 41 (s, 1 H) ， 7. 56 (s: 1H) , 7. 67 (dd, J = 2. 2， 12. 7Hz, 1H) , 8. 47 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) ， 8. 9 1 (br5 1 H) , 10. 67 (s， 1 H) ES I -MS ： m/z = 593 (M+ 1)
実施例 294 : 1 - 13—フルオロー 4一 [6—メ トキシーア一 （3—ピロリジ ン一 1—ィル一プロポキシ） 一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエニル } 一 3—
[2— （2—フルオローフヱニル） ーァセチル] —ゥレア
^NMR (CDCla, 400MHz) ： δ 1. 93— 2. 00 (m, 4H) , 2. 28 -2. 36 (m, 2 H) ， 2. 75 - 3. 09 (m， 6H) ， 3. 83
(s, 2H) ， 4. 02 (s， 3H) ， 4. 27 (t， J = 6. 3 Hz, 2H) 6. 38 (dd, J= l . 0, 5. 1Hz, 1 H) ， 7. 10-7. 28 (m, 4H) , 7. 30-7. 39 (m， 2H) , 7. 41 (s, 1 H) , 7. 55
(s， 1H) , 7. 68 (dd, J = 2. 2, 1 1. 7Hz， 1 H) , 8. 46
(d, J = 5. 1 Hz, 1 H), , 8. 85 (br， 1H) ， 10. 66 (s, 1 H)
ES I—MS m/z = 593 (M+ 1)
実施例 295 1— {3—フルオロー 4— [6—メ トキシ一 7— (3—ピベリジ ン一 1—ィループロポキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} - 3 - [2— （2—フルオローフエニル） ーァセチル 1 ーゥレア
XHNMR (CDC 13, 400 MHz) ： δ 1. 5 - 1. 55 (m， 2H) ， 1. 68 - 1. 79 (m, 4H) , 2. 09-2. 1 6 (m， 2H) , 2. 54 一 2. 82 (m, 6H) , 3. 83 (s, 2H) ， 4. 02 (s， 3H) , 4. 2 5 (t, J = 6. 6 H z, 2 H) , 6. 38 (dd， J = 0. 7, 5. 4Hz 1 H) ， 7. 10-7. 3 1 (m, 4H) , 7. 30-7. 39 (m, 2
7. 41 (s, 1 H) , 7. 55 (s, 1 H) 7. 68 (dd， J = 2. 2， 1 2. 7Hz， 1H) , 8. 46 (d, J = 5 4Hz, 1 H) ， 9. 00 (b r, 1H) , 10. 68 (s, 1 H)
E S I -MS : m/z = 605 (M+ l)
実施例 296 : 1 - (3—フルオロー 4一 { 6—メトキシー 7— [3— (4—メ チルーピペラジン一 1一ィル） 一プロボキシ] —キノリン一 4—ィルォキシ } - フエニル） 一3— [2— ( 2—フルオローフエニル) ーァセチル] ーゥレア
NMR (CD C 13, 400MHz) : 62. 08-2. 17 (m, 2 H) ， 2. 28-2. 70 (m, 13 H) , 3. 8 1 (s， 2H) , 4. 03 (s, 3 H) ， 4. 23-4. 39 (m， 2 H)， 6. 39 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) ， 7. 1 2-7. 23 (m， 4 H) ， 7. 17-7. 40 (m， 2H) ， 7 , 43 (s, 1 H)， 7. 55 (s, 1 H) , 7. 69 (dd， J = 2. 2 , 12, 1 H z, 1H) , 8. 47 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 8. 70 (b r， 1 H) , 10. 65 (s, 1H)
実施例 297 : 1 - (3—フルオロー 4— {6—メ トキシ一 7— [3 - (4ーメ チルーピペラジン— 1一ィル） 一プロボキシ] —キノリン一 4—ィルォキシ } 一 フエニル） 一3— （2— m—トルィル一ァセチル） 一チォゥレア
iHNMR (CDCla, 400MHz) ： δ 2. 08-2. 17 (m， 2 H) ， 2. 32— 2. 44 (m, 5H)， 2. 52 - 2. 65 (m， 8H) , 3. 7 1 (s, 2H) , 4. 02 (s, 3H) ， 4. 26 (t， J = 6. 3Hz, 2H) ： 6. 44 (d, J = 5. 4Hz， 1 H)， 7. 0 1 -7. 55 (m， 8H) , 7, 93 (dd, J = 2. 7， 1 1. 5 H z, 1H)， 8. 48- 8. 54 (m， 2 H) , 12. 49 (s, 1H)
E S I -MS : m/z = 632 (M+ l)
実施例 298： 1- {3—クロ口— 4— [6—メ トキシ -7— （3—モルホリン 一 4一^ fループロボキシ) _一キノリン一4—ィルォキシ J —フエニル } —3— 丄 2— ί 2—フルオローフエ二ル)— ーァセチル] 一チォゥレア ^NMR (CD C 13, 400MHz) : 62. 15— 2. 22 (m, 2
2. 52 - 2. 58 (m, 4H) , 2. 63 (t， J = 7. 1Hz, 2H) , 3. 76 (t， J = 4. 6Hz， 4H) ， 3. 80 (s, 2H) ， 4. 03 (s, 3 H) ， 4. 28 (t 3 J = 6. 6 Hz, 2H) , 6. 38 (d, J = 5. 1Hz: 1H) , 7. 13-7. 25 (m, 3H) , 7. 29 -7. 42 (m， 2H) ,
7. 46 (s, 1 H) , 7. 55 (s， 1H) , 7. 62 (dd, J = 2. 4，
8. 8Hz， 1 H) ， 8. 00 (d， J = 2. 4Hz， 1 H) , 8. 50 (d， J = 5. 1Hz, 1 H) 8. 97 (s， 1H) , 12. 39 (s， 1 H)
ES I -MS ： m/z = 639 (M+l)
実施例 299 ： 1— {3—クロロー 4— [6—メトキシ一 Ί― (3 -モルホリン —4—ィループロポキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} - 3 -
[2— ( 3—フルオローフエニル) —ァセチル] 一チォゥレア
XHNMR (CD C 13, 400MHz) : 62. 15 -2. 26 (m， 2 H) , 2. 55 - 2. 75 (m, 6 H) , 3. 77 (s， 2H) , 3. 78-3. 83
(m, 4H) , 4. 03 (s, 3 H) ， 4. 29 (t, J = 6. 6 H z, 2 H) ：
6. 39 (d, J = 5. 1 H z, 1H) , 7. 02-7. 13 (m, 4H) ， 7 , 36 - 7. 44 (m, 1H) ， 7. 48 (s, 1H) , 7. 55 (s， 1 H) ,
7. 62 (d d, J = 2. 4, 8. 8Hz， 1 H) , 8. 00 (d， J = 2. 4 Hz, 1 H) ， 8. 50 (d, J = 5. lHz， 1 H) 8. 85 (s, 1 H) , 12. 39 (s , 1 H)
ES I -MS ： m/z = 639 (M+ l)
実施例 300 ： 1一 {3—クロロー 4— [6—メ トキシーア一 （3-モルホリン 一 4ーィループロポキシ） 一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ二ル} —3—フ ェニルァセチル一チォゥレア
^NMR (CD C 13, 400 MHz) : 62. 14— 2. 24 (m， 2H) ， 2. 53 -2. 72 (m， 6H) , 3. 76 - 3. 80 (m， 6H) , 4. 03 (s， 3H) ， 4. 28 (t , J = 6. 6Hz， 2H) ， 6. 38 (d， J = 5, 4Hz, 1H) ， 7. 22 -7. 45 (m, 7H) , 7. 55 (s, 1H) ， 7. 62 (dd, J = 2. 4, 8. 8Hz, 1 H) , 8. 00 (d, J = 2. 4Hz: 1 H) , 8. 50 (d， J = 5. 4Hz, 1H) 8. 72 (s, 1 H) , 12.
44 (s， 1 H)
E S I -MS : m/z = 62 1 (M+ l)
実施例 301 ： 1 - {3—クロ口— 4— [6—メ トキシーア一 （3—モルホリン 一 4—ィル一プロポキシ） 一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} - 3 - ( 2— 0—トルィル—ァセチル） —チォゥレア
XHNMR (CDC la : CD3OD = 30 ： 1, 400 MHz) ： δ 2. 20— 2 , 32 (m, 2 H) , 2. 36 (s, 3H) ， 2. 72 - 2. 90 (m， 6 H) ， 3， 78 (s， 2H) ， 3. 80— 3. 85 (m， 4H) , 4. 04 (s, 3 H) , 4. 36 (t , J = 6. 1 Hz, 2H) , 6. 41 (d, J = 5. 4Hz， 1 H) ， 7. 2 1 -7. 33 (m， 5H) , 7. 54-7. 6 1 (m， 2H) , 7. 65 (dd, J = 2. 4, 8. 6Hz, 1 H) ， 8. 04 (d， J = 2. 4 Hz, 1H) , 8. 45 (br， 1 H) 9. 00 (br, 1 H) , 12. 50 (b r , 1H)
E S I -MS ： m/z = 635 (M+ l)
実施例 302 ： 1 - { 3—フルオロー 4— 「6—メ トキシ一 7— (3—モルホリ ンー 4—ィループロボキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} —3— (2— 0—トルィル—ァセチル） —チォウレァ
iHNMR (CDC 13， 400 MHz) : 62. 20 -2. 33 (m， 2H) ， 2. 36 (s, 3H) ， 2. 50 - 2. 59 (m, 6H) , 3. 79 (s， 2 H) , 3. 8 1 -3. 90 (m， 4H) , 4. 03 (s, 3H) , 4. 29 (t , J = 6. 3Hz, 2H) , 6. 47 (d, J = 5. 4Hz, 1H) , 7. 22 - 7. 34 (m, 5 H) ， 7. 42 (d, J = 8. 1 Hz, 1 H) , 7. 49 (s， 1 H) , 7. 5 5 (s， 1H) ， 7. 96 (dd, J = 2. 4, 1 1. 7Hz， 1 H) , 8. 44 (br, 1H) 8. 50 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 12.
52 (s, 1 H)
ES I -MS ： m/z = 6 1 9 (M+ l)
実施例 303 : 1 - { 3—フルオロー 4— 「6—メ トキシー Ί一 （3—モルホリ 一 4ーィループロポキシ） 一キノリン一 4ーィルォキシ 1 —フェ二ル} -3一 12— m— ーァセチル） 一チォゥレア
!HNMR (CDC 13, 400MH z) : 62. 10 - 2. 20 (m, 2H) , 2. 39 (s, 3H) ， 2. 55— 2. 67 (m, 6H) ， 3. 7 1 (s， 2 H) , 3. 75 -3. 80 (m, 4H) , 4. 03 (s， 3H) ， 4. 28 (t J = 6. 6Hz, 2H) , 6. 46 (d, J = 4. 6Hz, 1H) , 7. 08 -
7. 36 (m, 5H) ， 7. 41 (d， J = 8. 8Hz, 1 H) ， 7. 44 (s 1 H) , 7. 55 (s, 1 H) ， 7. 9 1 - 8 01 (m， 1 H) 8. 48-
8. 54 (m, 1 H) 8. 9 6 (b r， 1 H) 12. 53 (s3 H)
E S I一 MS ： m/z = 6 1 9 (M+ 1)
実施例 304 : 1- { 3—フルオロー 4— [6—メトキシ一 7— （3—モルホリ ン一 4ーィループロボキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} 一 3— ( 2—p—トルィル—ァセチル） 一チォゥレア
^NMR (CD C 13, 400MH z) : 62. 14-2. 24 (m， 2 H) ， 2. 38 (s, 3H) ， 2. 55 - 2. 72 (m， 6 H) ， 3 · 72 (s， 2 H) ， 3. 76 -3. 82 (m, 4H) , 4. 03 (s, 3H) ， 4. 28 (t: J = 6. 4Hz, 2H) , 6. 46 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) 5 7. 16— 7. 28 (m， 5H) , 7. 40 (d， J = 8. 8Hz, 1 H) ， 7. 46 (s: 1H) ， 7. 54 (s， 1H) , 7. 93 (dd, J = 2. 4， 1 1. 5Hz, 1 H) , 8. 50 (d, J = 5. 4Hz， 1 H) , 8. 64 (s, 1 H) , 12. 52 (s, 1 H)
E S I -MS ： m/z = 6 1 9 (M+ 1)
実施例 305 : 1 - { 3—フルオロー 4一 [7 - (3—イミダゾールー 1—ィル 一プロボキシ） 一 6—メトキシーキノリン一4—ィルォキシ Ί —フエ二ル} 一 3 —フエニルァセチルーウレァ
!H-NMR (DMSO - d6, 400 MHz) ： 2. 19-2. 38 (m， 2 H) ， 3. 74 (s, 2H) , 3. 97 (s, 3H) , 4. 09 (t， J = 6. 3Hz, 2H) , 4. 19 (t, J = 6. 8Hz, 2 H) , 6. 44 (d, J = 5. 4E z, 1 H) ， 6. 89 (s， 1 H) , 7. 15-7. 50 (m, 9H) ： 7. 54 (s, 1H) , 7. 64 (s, 1H) , 7. 76 -7. 88 (m， 1 H) , 8. 47 (d， J = 5. 4Hz, 1H) ， 10. 64 (s， 1H) , 11. 05 (s, 1 H)
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 570 (M+ 1) +
実施例 306 ： 1 - { 3—フルオロー 4— [7 - ( 3—イミダゾ一ル一 1ーィル —プロボキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ二ル} 一 3 - [ - (2—フルオローフヱニル） 一ァセチル] ーゥレア
^-NMR (DMS O-de, 400MHz) ： 2. 20 - 2. 40 (m, 2 H) , 3. 85 (s, 2H) , 3. 97 (s, 3H) , 4. 05-4. 15 (m, 2H) ， 4. 15-4. 26 (m， 2H) , 6. 45 (d, J = 5. 1 Hz, 1 H) , 6. 90 (s3 1H) , 7. 08 -7. 50 (m, 8H) , 7. 54 (s 3 1H) , 7. 64 (s， 1H) ， 7. 77-7. 90 (m, 1 H) ， 8. 47 (d， J = 5. 1 Hz, 1H) ， 10. 57 (s， 1 H) , 11. 08 (s， 1 H)
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 588 (M+ 1) +
実施例 307 : 1 - {3—フルオロー 4— 「7— (3—ィミダゾ一ル— 1—ィル 一プロポキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ Ί —フエニル]■ —3 —フエニルァセチルーチォゥレア
^-NMR (DMSO- de, 400 MHz) : 2. 21— 2. 39 (m, 2 H) , 3. 83 (s, 2H) , 3. 97 (s, 3H) , 4. 00-4. 20 (m: 2H) ， 4. 15-4. 30 (m, 2H) , 6. 50 (d, J = 5. 3Hz, 1 H) ， 6. 91 (s, 1H) , 7. 17-7. 60 (m， 1 OH) 5 7. 70 (s, 1H) , 7. 95 -8. 07 (m, 1H) ， 8. 49 (d， J = 5. 3H z, 1H) ， 11. 80 (s, 1H) , 12. 51 (s, 1 H)
質量分析値 （E S I - MS， m/z) : 586 (M+ 1) +
実施例 308 : 1 - (3—フルオロー 4— {7 - [3— (4—ヒドロキシメチル ーピペリジン一 1—ィル) 一プロポキシ 1 — 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィル ォキシ } 一フエニル） 一 3—フエニルァセチルーウレァ
!H-NMR (CDC I s, 400MHz) ： 1. 22 -2. 43 (m, 9 H) , 2. 50 - 2. 65 (m， 2 H) ， 2. 98— 3. 12 (m， 2H) , 3. 39 一 3. 49 (m， 2 H) ， 3. 70 (s, 2 H) , 3. 95 (s, 3H) , 4.
13-4. 2 6 (m， 2H) , 6. 31 (d, J = 5. 4Hz3 1 H) , 7. 0
4-7. 41 (m， 7H) , 7. 35 (s, 1 H) , 7. 48 (s， 1H) , 7.
57 -7. 63 (m， 1 H) ， 8. 2 1 (s， 1 H) , 8. 40 (d， J = 5.
4H z, 1 H) ， 10. 69 (s， 1 H)
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 6 17 (M++ 1)
実施例 309 : 1 - (3—フルオロー 4一 {7 - 「3— （4ーヒドロキシメチル
—ピペリジン一 1一ィル） 一プロボキシ] 一 6 -メトキシーキノリン— 4ーィル ォキシ }一フエニル） 一 3—フエ二ルァセチル一チォゥレア
!HNM (CDC13 : CD3OD= 10 : 1, 400 MHz) ： δ 1. 75 -3
00 (m, 9 H) ， 3. 30— 3. 72 (m, 6 H) ， 3. 7 6 (s， 2 H) ,
4. 04 (s， 3H) , 4. 34 (t， J = 5. 4Hz, 2H) ， 6. 50 (d,
J = 5. 4H z , 1 H) ， 7. 24-7. 46 (m, 8H) , 7. 58 (s， 1
H) ， 7. 96 (dd, J = 2. 4, 1 1. 7Hz, 1 H) ， 8. 47 (d， J
= 5. 4Hz, 1 H)
ES I -MS : m/z = 633 (M+ 1)
実施例 3 10 : 1— (3—フルオロー 4一 {7- [3— （4—ヒドロキシメチル -ピペリジン一 1—ィル） 一プロボキシ]— 6—メ トキシ一キノリン— 4—ィル ォキシ }一フエニル） 一3— [2 - (4一フルオローフエニル） ーァセチル] 一 チォゥレア
^NM (CDC 13 : CD3OD = 20 : 15 400 MHz) ： δ 1. 00-3 20 (m， 1 5 H) , 3. 73 (s, 2 H) ， 4. 02 (s， 3 H) , 4. 27 (t， J = 6. 1Hz, 2H) ， 6. 45 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) ， 7. 08-7. 17 (m， 2H) , 2. 22-7. 44 (m， 5H) ， 7. 54 (s， 1 H) , 7. 94 (dd, J = 2. 4， 1 1. 5 Hz, 1 H) ， 8. 49 (d， J = 5. 4Hz, 1 H)
ES I-MS : m/z = 65 1 (M+l)
実施例 3 1 1 : 1 - (2—フルオロー 4— {7- Γ3— （4—ヒドロキシメチル -ピペリジン一 1—ィル) _一プロポキシ 1一 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィル ォキシ } 一フエニル） 一 3—フエ二ルァセチル一ウレァ
'H-NMR (CDC l s3 400 MHz) : 1. 22-2. 1 9 (m, 9H) , 2. 49 - 2. 69 (m, 2H) ， 2. 87— 3. 07 (m, 2 H) ， 3. 1 -3. 50 (m, 2H) , 3. 70 (s, 2H) , 3. 93 (s, 3H) , 4. 17-4. 2 1 (m, 2H) , 6. 43 (d, J = 5. 3Hz, 1 H) , 6. 8 9一 6. 94 (m， 2H) , 7. 1 9-7. 45 (m, 5 H) 7. 36 (s, 1 H) , 7. 40 (s, 1 H) , 7. 65 (s, 1H) , 8. 13 (t， J = 8. 8Hz, 1H) ， 8. 43 (d， J = 5. 3Hz， 1 H) ， 10. 66 (s， 1 H)
質量分析値 （E S I - MS, mZz) : 6 17 (M++ 1 )
実施例 3 12 : 1 - { 3—フルオロー 4一 [7- (2—ヒドロキシ— 3—モルホ リン一 4ーィループロポキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一 フエ二ル} 一 3—フエニルァセチルーチォゥレア
iH— NMR (DMS O-de, 400 MHz) : 3. 1 7-3. 40 (m， 6 H) , 3. 50- 3. 6 5 (m， 4H) ， 3. 83 (s， 2 H) , 3. 94 (s: 3H) , 4. 00-4. 13 (m, 2 H) , 4. 13-4. 26 (m, 1 H) , 4. 90 -5. 00 (m， 1 H) , 6. 48 (d, J = 5. l Hz， 1H) , 7. 17-7. 57 (m, 9H) ， 7. 93-8. 10 (m, 1 H) , 8. 49 (d: J = 5. 1Hz, 1H) , 1 1. 8 1 (s, 1 H) , 12. 50 (s, 1 H) 質量分析値 （E S I - MS， m/z) : 62 1 (M+ l) +
実施例 3 14 : 1- [2- (2—クロ口—フエニル） —ァセチル] —3— {3- フルオロー 4— 「7— （2—ヒドロキシー 3—モルホリン一 4ーィループロポキ シ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} —チォゥレア ^NMR (CDC 13, 400MH z) : 62. 48 -2. 54 (m, 2 H) , 2. 57-2. 73 (m， 4H) ， 3. 70 - 3. 79 (m， 4H) ， 3. 90 (s， 2H) ， 4. 02 (s, 3H) ， 4. 1 5— 4. 32 (m，. 3 H) ， 6.
45 (d， J = 5. 4Hz, 1H) ， 7. 32 -7. 43 (m, 5 H) , 7. 4
5 (s， 1H) ， 7. 47-7. 52 (m, 1 H) , 7. 54 (s， 1 H) , 7. 95 (dd, J = 2. 6， 1 1. 6 Hz, 1 H) ， 8. 50 (d， J = 5. 4H z, 1 H) , 8. 69 (s， 1H) , 12. 43 (s， 1 H)
ES I -MS ： m/z = 655 (M+ l)
実施例 3 1 5 : 1 - { 3—フルォロ— 4— 「7— (2—ヒドロキシー 3—モルホ リン一 4—ィル一プロボキシ） 一 6—メ トキシーキノリン一 4一ィルォキシ] 一 フエ二ル} —3— [2 - (2—フルオローフエニル） 一ァセチル] 一チォゥレア 'HNMR (CD C 13, 400MH z) : δ 2. 49 -2. 56 (m, 2 Η) ， 2. 6 1 - 2. 6 6 (m， 2 H) , 2. 67 - 2. 74 (m， 2 H) ， 3. 72 -3. 8 1 (m, 6 H) ， 4. 02 (s， 3 H) ， 4. 16-4. 24 (m, 2 H) , 4. 26 -4. 33 (m， 1 H) , 6. 45 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) ， 7. 14-7. 42 (m， 6 H) , 7. 46 (s, 1 H) , 7. 54 (s， 1 H) , 7. 94 (dd, J = 2. 4， 1 1. 5Hz, 1 H) , 8. 50 (d， J= 5. 4 H z , 1 H) ， 8. 73 (s， 1 H) , 12. 42 (s， 1 H)
E S I— MS : m/z = 639 (M+ l)
実施例 3 1 6 ： 1 - [2 - (2—クロ口一フエニル) ーァセチル] — 3— {3 - フルオロー 4— [7 - ( 2—ヒドロキシ一 3—ピぺリジン— 1一ィル一プロポキ シ） _ 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} 一チォゥレア
^NMR (DMSO, 400MHz) : 61. 40 - 1. 52 (m， 2 H) ， 1 5 5 - 1. 70 (m, 4H) , 2. 62 -2. 93 (m， 6 H) , 3. 63 (s， 2H) , 3. 96 (s， 3H) , 3. 98-4. 22 (m, 3H) ， 6. 50 (d， J = 5. 1Hz, 1H) , 7. 27-7. 5 1 (m， 6 H) , 7. 54 (s, 1 H) ， 7. 82 (dd, J = 2. 2, 1 1. 9Hz, 1 H) ， 8. 49 (d, J = 5. 1 Hz, 1H) ， 9 · 95 (s， 1 H) , 1 1. 9 1 (b r， 1 H) ， 12. 45 (b r， 1 H)
E S I -MS ： m/z = 653 (M+ l)
実施例 3 17 : 1 - [2- (2—クロ口—フエニル） —ァセチル 1 一 3— {3- フルオロー 4一 [7 - ( 2—ヒドロキシー 3—ピロリジン一 1—ィループロポキ シ） 一 6—メ トキシ一キノリンー 4ーィルォキシ Ί —フエ二ル} —チォゥレア
^NMR (DMSO, 400MHz) ： δ 1. 84- 1. 92 (m， 4H) , 3, 0 1— 3. 36 (m， 6H) , 3. 63 (s， 2 H) , 3. 97 (s, 3H) , 4. 10-4. 26 (m, 3H) , 6. 5 1 (d, J = 5. 1 Hz, 1H) , 7. 27-7. 5 1 (m, 6 H) , 7. 55 (s, 1H) , 7. 84 (dd, J = 2. 4, 12. 2 Hz, 1 H) , 8. 5 1 (d, J = 5. 1Hz, 1 H) , 9. 9 6 (s， 1H) ， 1 1. 9 1 (br， 1 H) , 12. 45 (br, 1 H)
ES I -MS ： m/z = 639 (M+ 1)
実施例 3 18 : 1- { 3—フルオロー 4一 [7 - (2—ヒドロキシ一 3—ピペリ ジン一 1一ィル一プロポキシ） 一6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] ― フエ二ル} - 3 - [2- (2—フルオローフエニル） ーァセチル] —チォゥレア ^NMR (DMSO, 400MHz) ： δ 1. 32 - 1. 60 (m, 6 H) , 2 50— 2. 68 (m, 6 H) , 3. 63 (s, 2H) , 3. 95 (s， 3H) , 4. 04-4. 20 (m， 3H) ， 6. 49 (d, J = 5. 1Hz, 1 H) ， 7. 12- 7. 24 (m, 2 H) ， 2. 26 -7. 57 (m， 6H) ， 8. 02 (d d， J = 2. 2， 12 · 2Hz, 1 H) ， 8. 50 (d， J = 5. 1 Hz, 1 H) ， 1 1. 87 (b r , 1H) , 12. 42 (b r, 1 H)
E S I -MS ： m/z = 637 (M+ 1)
実施例 3 19 : 1 - {3—フルオロー 4一 [7 - (2—ヒドロキシー 3—ピロリ ジン一 1一ィル一プロポキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一 フエ二ル} - 3 - [2 - (2—フルオローフエニル) ーァセチル] —チォゥレア XHNMR (DMSO, 40 OMHz) : 61. 78- 1. 85 (m, 4H) , 2 80- 3. 1 5 (m， 4H) , 3. 32 -3. 35 (m， 2 H) , 3. 63 (s, 2H) , 3. 9 6 (s, 3H) , 4. 08-4. 20 (m, 3H) , 6. 50 (d, J = 5. 4Hz, 1H) , 7. 13-7. 46 (m, 6H) , 7. 54 (s， 1 H) , 7. 83 (dd， J = 2. 7， 12. 9Hz， 1 H) , 8. 49 (d, J = 5. 4Hz, 1H) , 9. 93 (s， 1 H) ， 1 1. 88 (b r, 1 H) ， 1 2. 43 (br, 1H)
ES I -MS ： m/z = 623 (M+ 1)
実施例 320 : 1— [2— (3—クロローフエニル） ーァセチル] 一 3— {3 - フルオロー 4一 「7— (2—ヒドロキシー 3—モルホリン— 4一ィル—プロポキ ^ — 6—メトキシ一キノリンー 4ーィルォキシ 1一フエニル } —チォゥレア ^NMR (DMSO， 400MHz) : 63. 34— 3， 43 (m， 6 H) , 3. 59- 3. 64 (m, 4H) , 3. 87 (s, 2H) ， 3. 95 (s, 3H) , 4. 06-4. 14 (m, 2 H) , 4. 19 (d， J = 6. 6Hz, 1H) , 6.
49 (d, J = 5. 4Hz， 1 H) , 7. 26 - 7. 57 (m， 8H) ， 8. 0
1 (dd, J = 2. 6, 12. 4Hz, 1H) , 8. 50 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 1 1. 83 (s, 1 H) ， 12. 43 (s， 1 H)
E S I -MS ： m/z = 655 (M+ l)
実施例 321 : 1 - [ 2 - (3—クロローフエニル） ーァセチル] —3— {3— フルオロー 4— 「7— （2—ヒドロキシー 3—ピペリジン一 1ーィループロポキ シ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル}一チォゥレア
JHNMR (DMSO, 400MHz) : 61. 37- 1. 6 1 (m， 6H) ， 2
50 - 2. 55 (m， 6H) ， 3. 62 (s， 2H) ， 3. 95 (s, 3H) ， 4. 05-4. 2 1 (m, 3H) , 6. 49 (d， J = 5. 1 Hz, 1H) ， 7. 2 1-7. 55 (m， 7H) ， 7. 32 (dd, J = 2. 4， 12. 4H z3 1 H) ， 8. 49 (d， J = 5. lHz， 1H) , 9. 93 (s, 1 H) , 1 1.
79 (b r, 1 H) ， 1 2. 42 (br， 1 H)
ES I— MS : m/z = 655 (M+ l)
実施例 322 ： 1 - [2 - (3—クロローフエニル） —ァセチル： I 一 3— {3- フルオロー 4一 [7 - (2—ヒドロキシー 3—ピロリジン一 1ーィループロポキ シ） 一 6—メトキシーキノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} —チォゥレア
1頭 MH (DM SO, 400MHz) ： δ 1. 82— 1. 90 (m， 4H) , 2 90— 3. 50 (m, 6H) , 3. 62 (s， 2H) ， 3. 97 (s， 3H) , 4. 09-4. 25 (m， 3 H) , 6. 5 1 (d, J = 5. 1 Hz, 1H) , 7. 22 - 7. 57 (m, 7H) , 7. 82 (dd, J = 2. 2, 12. 0Hz, 1 H) , 8. 50 (d, J = 5. 1 Hz, 1H) ， 9. 94 (s, 1 H) ， 1 1.
83 (br, 1H) 5 12. 44 (br, 1H)
実施例 323 ： 1 - {3—フルオロー 4一 [7 - (2—ヒドロキシー 3—モルホ リン一 4—ィループロボキシ） 一6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] 一 フエニル 1·一 3— Γ2 - 3—フルオローフヱニル_) ーァセチル 1一チォゥレア ^NMR (DMSO, 400MHz) : d 3. 33-3. 41 (m， 6 H) , 3. 57 - 3. 63 (m, 4H) ， 3. 87 (s， 2H) , 3. 95 (s， 3H) , 4. 04— 4. 22 (m， 3H) , 6. 48 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 7. 05 - 7. 23 (m, 3H) , 7. 36 - 7. 56 (m， 5H) , 8. 0 1 (d d, J = 2. 1， 12. 3Hz， 1 H) , 8. 50 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 1 1. 83 (s, 1 H) , 1 2. 45 (s, 1 H)
E S I -MS ： m/z = 639 (M+ 1)
実施例 324 ： 1 - { 3—フルオロー 4 - [7 - (2—ヒドロキシ一 3—ピペリ ジン一 1—ィループロボキシ） 一 6—メトキシーキノリン一 4一ィルォキシ] - フエ二ル} 一 3— [2 - (3—フルオローフエニル） 一ァセチル] 一チォゥレア XHNMR (DMSO, 400MHz) ： δ 1. 38— 1. 48 (m， 2H) , 1 , 52 - 1. 64 (m， 4Η) , 2. 5 1 -2. 79 (m, 6H) , 3. 61 (s, 2 H) , 3. 95 (s, 3H) , 4. 06-4. 2 1 (m, 3H) ， 6. 49 (d, J = 5. 1Ηζ， 1 H) , 7. 06 - 7. 56 (m， 7 H) , 8. 02 (dd, J = 2. 4， 12. 4Hz, 1 H) ， 8. 50 (d， J = 5. lHz， 1 H) , 9. 96 (s, 1H) , 1 1. 83 (br, 1H) ， 12. 45 (b r, 1 H)
E S I -MS ： m/z = 637 (M+ l)
実施例 325 : 1 - {3—フルオロー 4— C7- (2—ヒドロキシ一3—ピロリ ジン一 1ーィループロボキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] 一 フエ二ル} - 3 - [2 - ( 3—フルオローフエニル） ーァセチル] —チォゥレア ^NMR (DMSO, 400MHz) ： δ 1. 84- 1. 92 (m， 4H) , 3 00 - 3. 40 (m， 6 H) ， 3. 88 (s, 2H) ， 3. 96 (s， 3H) , 4. 10-4. 25 (m， 3H) ， 6. 50 (d， J = 5. 1 Hz, 1 H) , 7. 0 6 - 7. 58 (m, 7H) , 8. 0 1 (dd, J = 2. 4, 12. 2Hz, 1 H) , 8. 5 1 (d, J = 5. 1Hz, 1H) , 9. 97 (s, 1 H) , 1 1. 83 (br, 1 H) ， 12. 45 (b r3 1 H)
E S I -MS ： m/z = 623 (M+ l)
害施例 326 ： 1 - \2 - し 4一クロ口—フエニル) _ーァセチル" L - 3 - 13 - フルオロー 4— [7 - (2—ヒドロキシ— 3—モルホリン一 4ーィループロポキ シ） 一 6—メ トキシーキノリン一 4—ィルォキシ Ί —フヱ二ル} 一チォゥレア
^NMR (CDCla： CD3OD = 20 : 1, 400 MHz) : 62. 53 -2,
73 (m, 6 H) , 3. 72 (s, 2 H) , 3. 73 -3. 78 (m, 4H) ,
4. 03 (s, 3H) , 4. 14-4. 34 (m， 3H) ， 6. 47 (d, J =
5. 4Hz, 1 H) ， 7. 20-7. 34 (m， 4H) , 7. 37-7. 42 (m， 2H) ， 7. 44 (s， 1 H) ， 7. 5 6 (s， 1 H) , 7. 94 (dd，
J = 2. 6， 1 1. 6 Hz, 1H) ， 8. 48 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) ES I -MS ： m/z = 655 (M+ 1)
実施例 327 ： 1— [2— （4—クロ口—フエニル） ーァセチル] 一 3— {3— フルオロー 4一 [7 - (2—ヒドロキシ一 3—ピペリジン一 1—ィループロポキ シ） 一 6—メ トキシーキノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} —チォゥレア
^NMR (CDC 13 : CD3OD = 20 : 1 , 400 MHz) : 61. 39 - 1 43 (m， 2 H) ， 1. 57 - 1. 66 (m， 4H) ， 2. 55 - 2. 72 (m， 6H) ， 3. 6 1 (s， 2H) ， 3. 95 (s, 3H) ， 4. 06 -4. 09 (m， 2 H) , 4. 24-4. 3 1 (m, 1 H) , 6. 39 (d, J = 5. 4H z， 1 H) ， 7. 10-7. 30 (m, 7H) ， 7. 43 -7. 49 (m, 1 H) ， 7. 48 (s, 1 H) , 8. 34 (d， J = 5. 4Hz, 1 H)
E S I -MS ： m/z = 653 (M+ 1)
実施例 328 ： 1 - [2 - (4—クロローフエニル） ーァセチル] — 3— {3 - フルオロー 4_ [7— (2—ヒドロキシー3—ピロリジン— 1ーィループロポキ シ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエニル } 一チォゥレア iHNMR (CD C 13： CD3OD= 20 : 1 , 400 MHz) : 62. 0 1 - 2
08 (m， 4H) , 3. 3. 30- 3. 35 (m, 6 H) ， 3. 65 (s， 2 H) ， 3. 9 5 (s， 3H) , 4. 06-4. 20 (m, 2H) , 4. 35-4. 45 (m， 1 H) , 6. 41 (d, J = 5. 4Hz， 1 H) , 7. 12-7. 3 2 (m， 7H) , 7. 49 (s， 1 H) , 7. 88 (dd, J = 2. 4， 1 1. 7Hz, 1H) , 8. 37 (d, J = 5. 4Hz, 1 H)
E S I— MS : m/z = 639 (M+ l) 実施例 329 : 1 - { 3—フルオロー 4— C7 - (2—ヒドロキシー 3—ピペリ ジン一 1—ィループロボキシ） 一 6—メトキシーキノリン一 4一ィルォキシ] 一 フエ二ル} 一 3— [2— (4—フルオローフエニル） ーァセチル] —チォゥレア XHNMR (CDC 13 : CD3OD=20 : 15 400 MHz) ： δ ΐ. 3— 1
55 (m， 2 H) , 1. 62 - 1. 78 (m, 4H) ， 2. 48 -2. 90 (m， 6H) , 3. 63 (s, 2H) , 3. 95 (s， 3H) ， 4. 05-4. 18 (m, 2H) ， 4. 32-4. 43 (m, 1H) ， 6. 38 (d, J = 5. 4H z, 1H) , 6. 83 -7. 03 (m, 1H) , 7. 15-7. 30 (m, 6 H) , 7. 32 (s， 1 H) , 8. 48 (s, 1 H) , 8. 37 (d, J = 5. 4Hz, 1 H)
E S I -MS ： m/z = 637 (M+ 1)
実施例 330 : 1 - {3—フルオロー 4— [7— (2—ヒドロキシー 3—ピロリ ジン一 1—ィループロポキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一 フエ二ル} —3— [2— （4—フルオローフエニル） ーァセチル] 一チォゥレア ^ MR (CD C 13 ： CD3OD = 20 : 1 , 400 MHz) : 62. 09 -2 15 (m, 4H) ， 3. 33— 3. 43 (m, 6 H) , 3. 70 (s， 2H) , 4. 04 (s, 3H) ， 4. 14-4. 27 (m， 2 H) , 4. 46-4. 53 (m, 1 H) ， 6. 49 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 6. 96-7. 13 (m， 2H) ， 7. 22 -7. 40 (m, 5 H) , 7. 58 (s, 1 H) ， 7. 96 (dd, J = 2. 4， 1 1. 5Hz, 1 H) , 8. 44 (d, J = 5. 4H z, 1 H)
E S I -MS ： m/z = 623 (M+ 1)
実施例 331 : 1 - { 3—フルオロー 4一 [7 - (2—ヒドロキシ一 3—ビペリ ジン一 1ーィループロポキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ: 1 一 フエ二ル} - 3 - (2—フエ二ルーァセチル） 一チォゥレア
'HNMR ( C D C 13 ： C D 30 D = 20 ： 15 400 MHz) : 61. 50- 1
60 (m, 2H) , 1. 76 - 1. 84 (m， 4H) , 2. 93 - 3. 07 (m, 6H) , 3. 70 (s， 2H) , 3. 97 (s， 3H) , 4. 08-4. 19
(m, 2H) , 4. 43-4. 5 1 (m, 1 H) ， 6. 42 (d, J = 5. 4H z， 1 H) , 7. 18-7. 40 (m， 8H) , 7. 5 1 (s, 1H) ， 7. 9 0 (dd， J = 2. 3， 1 1. 6 Hz, 1 H) 8. 40 (d， J = 5. 4H z, 1H)
E S I-MS : m/z = 6 19 (M+ l)
実施例 332 : 1— {3—フルオロー 4— [7- (2—ヒドロキシー 3—ピロリ ジン一 1ーィループロポキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] ― フエ二ル} —3— （ 2—フエ二ルーァセチル） 一チォゥレア
XHNMR (CDCls : CD3OD = 20 ： 1, 400 MHz) : 62. 03-2 1 1 (m, 4H) , 3. 20- 3. 40 (m, 6 H) ， 3. 70 (s， 2 H) , 3. 98 (s, 3H) ， 4. 09 -4. 22 (m， 2H) , 4. 43-4. 5 1 (m， 1 H) ， 6. 43 (d， J = 5. 0Hz, 1 H) , 7. 1 9-7. 40 (m， 8H) , 7. 52 (s， 1 H) ， 7. 90 (dd, J = 2. 6， 1 1. 7 Hz, 1 H) 8. 41 (d， J = 5. 0Hz, 1 H)
ESI -MS： m/z = 605 (M+l)
実施例 333 : 1 - {3—フルオロー 4一 [7 - (2—ヒドロキシ— 3—モルホ リン一 1—ィループロボキシ） 一 6—メ トキシーキノリン一 4—ィルォキシ: 1 一 フエ二ル} 一 3— ( 2— o—トルイルーァセチル） —チォゥレア
^NM (CDCla, 400MHz) : 52. 36 (s， 3H) ， 2. 70- 2. 90 (m， 6H) , 3. 77 - 3. 87 (m, 6 Η) ， 4. 02 (s， 3 H) ， 4. 20-4. 24 (m， 2 H) ， 4. 40-4. 47 (m, 1H) , 6. 49 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) ， 7. 1 6-7. 32 (m， 5 H) ， 7. 4 2 (d, J = 9. 0Hz， 1 H) ， 7. 55 (s， 1 H) ， 7. 62 (s， 1 H) ， 7. 97 (dd, J = 2. 4， 1 1. 7Hz3 1H) , 8. 50 (d， J = 5. 4Hz, 1H) , 8. 55 (s， 1H) , 12. 54 (s, 1 H)
E S I一 MS ： m/z = 635 (M+ l)
実施例 334 : 1 - {3—フルオロー 4一 [7- (2—ヒドロキシー3—モルホ リン一 1ーィループロボキシ） _ 6—メ トキシ—キノリン一 4一ィルォキシ] ― フエ二ル} - 3 - ( 2— m—トルイルーァセチル） 一チォゥレア
'HNMR (CDCla, 400MHz) ： δ 2. 39 (s, 3 H) ， 2. 60- 2. 8 5 (m, 6 H) , 3. 72 (s， 2H) , 3. 77-3. 83 (m， 4 H) , 4. 02 (s, 3H) , 4. 22 (d， J = 5. 1Hz, 2H) , 4. 3 4-4. 42 (m, 1 H) , 6. 49 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 7. 09 -7. 35 (m, 5H) ， 7. 41 (d， J = 9. 0Hz， 1 H) , 7. 54 (s， 1 H) , 7. 55 (s, 1 H) , 7. 95 (dd, J = 2. 6, 1 1. 6 Hz, 1 H) ， 8. 5 1 (d， J = 5. 4Hz， 1H) , 8. 57 (s, 1 H) ： 12. 52 (s， 1 H)
E S I -MS ： m/z = 635 (M+ l)
実施例 335 ： 1 - {3—フルオロー 4— [7— (2—ヒドロキシ— 3—モルホ リン一 1ーィループロボキシ） 一 6—メ トキシーキノリン一 4—ィルォキシ] —一 フエ二ル} - 3 - ( 2—p—卜ルイルーァセチル） 一チォゥレア
^NMR (CD C 13, 400MH z) : 62. 37 (s, 3H) ， 2. 55-
2. 79 (m, 6H) , 3. 70 - 3. 80 (m, 6Η) ， 4. 0 1 (s, 3 Η) , 4. 1 9 -4. 23 (m, 2Η) , 4. 3 1 -4. 38 (m， 1Η) , 6. 46 (d, J = 5. 4Hz, 1H) , 7. 10-7. 28 (m, 5 H) ， 7. 4 0 (d， J = 9. 0Hz, 1 H) ， 7. 5 1 (s， 1 H) , 7. 5 6 (s， 1 H) , 7. 93 (dd, J = 2. 4, 1 1. 7Hz, 1 H) , 8. 5 1 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) ， 8. 84 (s, 1H) ， 12. 54 (s, 1 H)
E S I— MS : m/z = 635 (M+ l)
実施例 336 ： 1 - { 3 _フルオロー 4— [7— （2—ヒドロキシ— 3—モルホ リン一 1ーィループロボキシ） 一 6—メトキシーキノリン一 4一ィルォキシ] ― フエ二ル} —3— [2— (4—フルオローフエニル） ーァセチル] ーゥレア
^-NMR (CDC 13, 400 MHz) : 2. 43 -2. 65 (m, 6H) ，
3. 62 -3. 72 (m, 4H) ， 3. 67 (s， 2 H) , 3. 94 (s， 3 H) , 4. 09 -4. 25 (m, 3H) ， 6. 33 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) ， 6. 9 1 -7. 24 (m， 6H) , 7. 38 (s, 1H) , 7. 48 (s; 1H) , 7. 60 - 7. 64 (m, 1H) , 8. 41 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) ， 8. 88 (s, 1H) , 10. 62 (s, 1H)
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 623 (M++ 1) 実施例 337 : 1 - { 3—フルオロー 4— [7 - (2—ヒドロキシ— 3—モルホ リン一 1—ィル一プロボキシ） — 6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] 一 フエ二ル} —3— ( 2—フエニル—ァセチル） 一ゥレア
^-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 2. 44-2. 65 (m, 6 H) ,
3. 68-3. 76 (m， 4Η) , 3. 69 (s， 2Η) ， 3. 94 (s, 3
Η) , 4. 08-4. 23 (m, 3 Η) , 6. 32 (d, J = 5. 1Hz, 1
Η) , 7. 1 1 -7. 35 (m， 7Η) , 7. 39 (s, 1 Η) ， 7. 49 (s,
1 Η) ， 7. 60 - 7. 63 (m, 1 H) , 8. 1 (m, d, J = 5. 1 Hz,
1H) , 8. 60 (s, 1H) , 10. 64 (s， 1 H)
質量分析値 （ES I—MS, m/z) : 605 (M++ 1)
薬理試験例 1 ： ELISA法を用いる met自己リン酸化阻害活性の測定 （ 1 )
ヒト類表皮癌細胞 A431を 5%炭酸ガスィンキュベ一夕一内において 10%ゥシ胎仔血 清を含む RPMI1640培地 (GIBCO BRL社より購入） で 50〜90 コンフルェントとなる まで培養した。 ハーべストした細胞を 0.1%ゥシ胎仔血清を含む RPMI培地で 96ゥェ ル平底プレートに 3 X 104個/ wellとなるように播種し 37°Cで 1晚培養した。 新たに 0.1%ゥシ胎仔血清を含む RPMI培地に交換し、 ジメチルスルホキシドに溶解させた 被験物質を各ゥエルに添加して 37°Cで更に 1時間培養した。 ヒト組換え型肝細胞増 殖因子 （以下 HGFと略す） を最終濃度が 50ng/mlとなるように添加し、 37°Cで 5分間 細胞を刺激した。 培地を除去し細胞をリン酸緩衝生理食塩水 （PH7.4) で洗浄後、 可溶化緩衝液 （20mM HEPES (pH7.4) 、 150mM NaCl、 0.2%TritonX-100, 10%Glyce rol、 5mMォルトバナジル酸ナトリウム、 5mエチレンジァミン 4酢酸 2ナトリウム、 2mM Na4P20r) を 50 zl添加し、 4°Cで 2時間振蕩して細胞抽出液を調製した。
ELISA用マイクロプレート （Maxisorp； NUNC社より購入） に 5〃g/mlの抗 phosph o-tyrosine抗体 （PY20； Transduction Laboratories社より購入） を含むリン酸緩 衝生理食塩水 (pH7.4) を 50 /1加えて、 4°Cで 1晚静置し固相化した。 プレートを 洗浄した後、 プロヅキング液を 300 / 1添加し室温で 2時間静置してプロッキングを 行った。 洗浄後、 上記の細胞抽出液を全量移し 4°Cで 1晚静置した。 洗浄後、 抗 HG F受容体抗体 (h-Met (C-12) 、 Santa Cruz Biotechnology社より購入） を室温 1時間反応させ、 さらに洗浄後、 ペルォキシダーゼ標識した抗ゥサギ Ig抗体 （アマ シャム社より購入） を室温 1時間反応させた。 洗浄後、 ペルォキシダーゼ用発色基 質 （住友べ一クライ ト社より購入） を添加して反応を開始した。 適当な発色が得 られた後、 反応停止液を添加し反応を止めマイクロプレートリーダーにより 450η mの吸光度を測定した。 薬物を添加せず HGFを添加した場合の吸光度を 0 %の metリ ン酸化阻害活性、 薬物および HGFを添加していない場合を 1 0 0 %の metリン酸化 阻害活性として、 各ゥエルの metリン酸化阻害活性を求めた。 被験物質の濃度を数 段階に変えて、 それそれの場合における metリン酸化阻害活性を求め、 被験物質の metリン酸化 50%阻害濃度 （IC50) を算出した。 表 1に結果を示す。
表 1
実施例番号 I C 5 Q ( j M )
1 0 . 0 0 8 7
2 0 . 0 1 1 8
3 0 . 0 1 9 7
1 1 0 . 0 5 8 1 薬理試験例 2 ： ELISA法を用いる met自己リン酸化阻害活性の測定 （2 )
ヒト胃癌株細胞 MKN45を 5%炭酸ガスィンキュベー夕一内において 10 ゥシ胎仔血 清を含む RPMI1640培地 （GIBCO BRL社より購入） で 50〜90%コンフルェントとなる まで培養した。 ハーべス卜した細胞を 0.1%ゥシ胎仔血清を含む RPMI培地で 96ゥェ ル平底プレートに 2 X 104個/ wellとなるように播種し 37°Cで 1晚培養した。新た に 0.1%ゥシ胎仔血清を含む RPMI培地に交換し、 ジメチルスルホキシドに溶解させ た被験物質を各ゥエルに添カ卩して 37°Cで更に 1時間培養した。 培地を除去し細胞を リン酸緩衝生理食塩水 （PH7.4) で洗浄後、 可溶化緩衝液 （20mM HEPES (pH7.4)、 150mM NaCK 0.2%TritonX-100、 10%Glycerol、 5mMオルトバナジル酸ナトリウム、 5mMェチレンジアミン 4酢酸 2ナトリウム、 2mM Na 07) を 添加し、 4°Cで 2時 間振蕩して細胞抽出液を調製した。
EL ISA用マイクロプレート （Maxisorp； NUNC社より購入） に 5 /g/mlの抗 phosph o-tyrosine抗体 (PY20； Transduction Laboratories社より購入） を含むリン酸緩 衝生理食塩水 (PH7.4) を 50〃1加えて、 4°Cで 1晚静置し固相化した。 プレートを 洗浄した後、 プロッキング液を 300 z 1添加し室温で 2時間静置してプロッキングを 行った。 洗浄後、 上記の細胞抽出液を全量移し 4°Cで 1晚静置した。 洗浄後、 抗 HG F受容体抗体 ( h -Met (C-12)、 Santa Cruz Biotechnology社より購入） を室温 1時間反応させ、 さらに洗浄後、 ペルォキシダ―ゼ標識した抗ゥサギ Ig抗体 （アマ シャム社より購入） を室温 1時間反応させた。 洗浄後、 ペルォキシダーゼ用発色基 質 （住友べ一クライト社より購入） を添加して反応を開始した。 適当な発色が得 られた後、 反応停止液を添加し反応を止めマイクロプレートリーダ一により 450η mの吸光度を測定した。 薬物無添加での吸光度を 100%の metリン酸化活性、 大過剰 のポジティブコント口一ル （化合物 1、 ΙΟΟΟηΜ) を添加した場合の吸光度を 0%の m etリン酸化活性として各ゥエルの metリン酸化活性を求めた。 被験物質の濃度を数 段階に変えて、 それそれの場合における metのリン酸化に対する阻害率を求め、 被 験物質の metリン酸化 50%阻害濃度 （IC51) を算出した。 表 2に結果を示す。
灘vui O fcldAV - -
Figure imgf000387_0001
Figure imgf000388_0001
( '一
Figure imgf000389_0001
薬理試験例 3 ： ヒト胃癌細胞 （MKN45) に対する腫瘍増殖抑制作用
ヒ ト胃癌細胞 （MKN45) をヌードマウスに移植し、 腫瘍体積が 100— 200mm3程 度になつた時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように 1群 5匹ずつに群分 けをし、 0.5%メチルセルロースに懸濁した被験物質を 5日間、 1日 2回経口投与し た。
対象群には 0.5%メチルセルロースを同様に投与した。 投与開始日の腫瘍体積を 1としたときの対照群の X日目の腫瘍体積を C X、 被験化合物投与群の腫癟体積 を TXとし、 腫瘍増殖抑制率 （TGIR) = ( 1 -TX/CX) X 100を求め た。
本発明の化合物群の代表例に関して、 腫瘍増殖抑制率を表 3に示す。
表 3
投与量 （mg/kg/回） ％TGIR
実施例 1 10 21
30 47
100 54
実施例 2 10 31
30 65
実施例 3 10 24
30 52
実施例 11 10 23
30 52
実施例 268 30 81 薬理試験例 4 ： ヒ ト脳腫瘍細胞 （U87MG) に対する腫瘍増殖抑制作用
ヒ ト脳腫瘍細胞 （U87MG) をヌードマウスに移植し、 腫瘍体積が 100—200mni3 程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように 1群 5匹ずつに群 分けをし、 0.5%メチルセルロースに懸濁した被験物質を 5日間、 1日 2回経口投与 した。
対象群には 0.5%メチルセル口一スを同様に投与した。 投与開始日の腫瘍体積を 1としたときの対照群の X日目の腫瘍体積を CX、 被験化合物投与群の腫瘍体積 を TXとし、 腫瘍増殖抑制率 （TGIR) = ( 1 -TX/CX) X 100を求め た。
本発明の化合物群の代表例に関して、 腫瘍増殖抑制率を表 4に示す。 表 4
投与量 （mg/kg/回） %TGIR
実施例 1 30 42
100 70
実施例 2 1 0 38
3 0 6 1
実施例 3 30 5 1
100 60 薬理試験例 5 ：各種ヒト腫瘍細胞に対する腫瘍増殖抑制作用
ヒト胃癌細胞 （MKN45) (理研から入手） 、 ヒト脳腫瘍細胞 （U87M G) (ATCCから入手） 、 ヒトすい臓癌 （KP4) (理研から入手） 、 ヒトす い臓癌 （SUI T— 2) (国立九州癌セン夕一から入手） 、 ヒト印環細胞癌 （N UGC-4) (理研から入手） あるいは、 ヒト肺がん細胞 （LC 6) (実験動物 中央研究所から入手） をヌードマウスに移植し、 腫瘍体積が 100mm3程度にな つた時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように 1群 4— 5匹ずつに群分け をし、 0. 5%メチルセルロースに懸濁した被験物質を 5日間、 1日 1回あるい は 1日 2回経口投与し、 対象群には 0. 5%メチルセルロースを同様に投与した。 あるいはまた、 生理食塩液 （1規定塩酸水溶液を添加） に溶解した被験物質を 5 日間、 1日 1回静注投与し、 対象群には生理食塩液 （ 1規定塩酸水溶液を添加） を同様に投与した。 投与開始日の腫瘍体積を 1としたときの対照群の 5日目の腫 瘍体積を CX、 被験化合物投与群の腫瘍体積を TXとし、 腫瘍増殖抑制率 （TG I R) = (1-TX/CX) X 100を求めた。
本発明の化合物群の代表例に関して、 腫瘍増殖抑制率を表 5に示す。 表 5 鷗 投与方法 投与用量（mg TGIR
/kg) x回数 (%)
LC6 経口 30x2 26
NUGC-4経口 30x2 75
LC6 経口 30x2 27
KP-4 経口 30x2 54
NUGC-4経口 30x2 71
LC6 経口 30x2 18
KP-4 経口 30x2 31
MKN45 経口 30x2 63
U87MG 経口 30x2 62
LC6 経口 30x2 26
MKN45 経口 25x1 38
MKN45 静注 10x1 52
LC6 経口 30x2 35
U87MG 経口 30x2 74
MKN45 絰ロ 30x2 17
MKN45 経口 30x2 13
MKN45 静注 10x1 31
MKN45 経口 30X2 66
LC6 経口 30x2 48
MKN45 経口 30x2 64
LC6 経口 30x2 37
U87MG 経口 30x2 66
MKN45 経口 30x2 64
MKN45 経口 25x1 14
MKN45 経口 30x2 75 313 MKN45 経口 12. 5x1 37
313 MKN45 経口 25x1 73
313 MKN45 経口 50x1 78
313 MKN45 静注 10x1 68
313 SUIT— 2経口 25x1 28
313 KP-4 経口 12. 5x1 34
313 KP-4 経口 25x1 45
313 KP-4 経口 50x1 48
314 ΜΚΝ45 経口 30x2 38
315 ΜΚΝ45 経口 30x2 36
320 ΜΚΝ45 経口 30x2 20
323 ΜΚΝ45 経口 30x2 34
326 ΜΚΝ45 経口 30x2 17
331 ΜΚΝ45 経口 30x2 40
332 ΜΚΝ45 経口 30x2 14
333 ΜΚΝ45 経口 30x2 75
334 ΜΚ 45 経口 30x2 65

Claims

請 求 の 範 囲 式 （ I ) の化合物、 またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物
Figure imgf000394_0001
(上記式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 0または Sを表し、
Lは、 0または Sを表し、
Mは、
-C (-R10) (一 R11) - (式中、 R1Qおよび R11は、 同一または異なって いてもよく、 水素原子、 Cい 4アルキル基、 または d- 4アルコキシ基を表す） ま たは ·
— N (-R12) ― (式中、 R12は水素原子または d- 4アルキル基を表す） を表し、
R\ R\ および R3は、 同一または異なっていてもよく、
水素原子、
水酸基、 ハロゲン原子、
二ト口基、
アミノ基ヽ
Ci— 6アルキル基、
C 2- 6アルケニル基、
C 2- 6アルキニル基、 または
Ci- 6アルコキシ基を表し、
上記ァミノ基上の 1または 2の水素原子は、 C 6アルキル基により置換されて いてもよく、 この d- 6アルキル基は更に水酸基または C i - 6アルコキシ基により 置換されていてもよく、
上記〇 6アルキル基、 C2-6アルケニル基、 C2- 6アルキニル基、 および d- 6 アルコキシ基は、 水酸基、 ハロゲン原子、 d— 6アルコキシ基、 d- 6アルキル力 ルボニル基、 d- 6アルコキシカルボニル基、 アミノ基 （このアミノ基上の 1また は 2の水素原子は、 d- 6アルキル基により置換されていてもよく、 この Ci- 6ァ ルキル基は更に水酸基または d- 6アルコキシ基により置換されていてもよい） 、 または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基 (この炭素環式 基または複素璟式基は、 d- 6アルキル基により置換されていてもよく、 この d 一 6アルキル基は更に水酸基または C i - 6アルコキシ基により置換されていてもよ い） によって置換されていてもよく、
R4は水素原子を表し、
R5、 R6、 R7、 および R8は、 同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ノヽ ロゲン原子、 d- 4アルキル基、 または d 4アルコキシ基を表し、
R9は、
6アルキル基 （この d- 6アルキル基上の 1以上の水素原子は、 一 R14、 - T— R15、 または一 NR16R17により置換されていてもよく、 Tは— 0—、 一 S 一、 または一 NH—を表し、 R14は飽和または不飽和の 3〜8員炭素環式基また は複素環式基を表し、 ： R15、 R16 および R17は、 同一または異なっていてもよ く、 C卜 6アルキル基または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素璟 式基を表し、 R14、 Rl R16、 および R17が表す 3〜8員炭素環式基または複 素環式基は、 d- 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 d - アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 シァノ d - アルキル基、 C i- 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 または飽和また は不飽和の 5または 6員複素環により置換されてもよく、 この 3〜8員炭素環式 基または複素環式基が 2つの C i - 6アルキル基により置換されている場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎖を形成していてもよく、 またこの 3 - 8員炭素璟式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環 式基または複素環式基と縮合した二環式基であってもよい） 、
- N ( - R 1 8) ( - R 1 9 ) (式中、 R 1 8および R 1 9は、 同一または異なってい てもよく、 水素原子、 アルキル基 （この C i- アルキル基は、 C i— アルコキ シ基、 d アルキルチオ、 または飽和または不飽和の 3〜8員炭素環式基または 複素環式基 （この 3〜8員炭素環式基または複素環式基は、 C !- 6アルキル基、 C i 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 d- 6アル コキシカルボニル基、 シァノ基、 シァノ d アルキル基、 d- アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 または飽和または不飽和の 5または 6員複素環によ り置換されてもよく、 この 3〜8員炭素環式基または複素環式基が 2つの C！ - 6ァ ルキル基により置換されている場合にはこの 2つのアルキル基はー緖になってァ ルキレン鎖を形成していてもよく、 またこの 3〜8員炭素璟式基または複素環式 基は他の飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基と縮合した二 環式基であってもよい） により置換されていてもよい） 、 または飽和または不飽 和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基 （この 3〜 8員炭素環式基または複素 環式基は、 d 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ト リフルォロメチル基、 d- アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 シァノ d- ァ ルキル基、 d- 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 または飽和または 不飽和の 5または 6員複素璟により置換されてもよく、 この 3〜8員炭素璟式基 または複素環式基が 2つの C - 6アルキル基により置換されている場合にはこの 2 つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎖を形成していてもよく、 またこの 3 〜 8員炭素璟式基または複素璟式基は他の飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式 基または複素璟式基と縮合した二環式基であってもよい） を表す） 、 または 飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基 （この 3〜 8員炭素 環式基または複素環式基は、 d- 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 6アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 シァノ d- 6アルキル基、 d- 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 ま たは飽和または不飽和の 5または 6員複素環により置換されてもよく、 この 3〜 8員炭素璟式基または複素環式基が 2つの C t - 6アルキル基により置換されている 場合にはこの 2つのアルキル基はー緖になってアルキレン鎖を形成していてもよ く、 またこの 3〜8員炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 3 〜 8員炭素環式基または複素環式基と縮合した二環式基であってもよい） を表し、
但し、 Xが CHを表し、 Zが 0を表し、 Lが酸素原子を表し、 Mが— NH—を 表し、 II1、 R R5、 R6、 R7、 および R8が水素原子を表し、 R2および H3が メトキシ墓を表すときに、 R9がフエニル、 エトキシ、 またはピリジン一 2—ィル を表すことはない。 ）
2. R1および R4が水素原子を表し、 R2および R3が水素原子以外の基を表 す、 請求項 1に記載の化合物。
3. R5、 U R および R8がすべて水素原子を表すか、 あるいは R5、 R 6、 \ および R8のいずれか一つまたは二つが水素原子以外の基を表し、 残りす ぺてが水素原子を表す、 請求項 1または 2に記載の化合物。
4. R 9が表す置換されていてもよいアルキル基が、 ― (CEh) p— R14、 一 (CH2) p— T一 R15、 または一 （CH p-NR16R17 (pは丄〜 6の整 数を表し、 R14、 R15、 R16、 および R17は請求項 1において定義した内容と同 義である） を表す、 請求項 1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
5. ： 18が水素原子または アルキル基を表し、 R19が〇ぃ6アルキル基 (この d- 6アルキル基は、 置換されていてもよい飽和または不飽和の 5または 6 員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよい） または飽和または 不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基 （この 5または 6員炭素環式 基または複素環式基は置換されていてもよい） を表す、 請求項 1〜 3のいずれか 一項に記載の化合物。
6. Xが CHまたは Nを表し、 Zが 0を表し、 Lが 0を表し、 Mが一 N (― R12) 一を表し、 R1および R4が水素原子を表し、 R2が非置換 d-6アルコキシ 基を表し、 R3が置換されていてもよい d- 6アルコキシ基を表し、 R5、 R6、 R 7、 および R8がすべて水素原子を表すか、 あるいは R5、 R R7、 および R8の いずれか一つが水素原子以外の基を表し、 残りが水素原子を表す、 請求項 1〜6 のいずれか一項に記載の化合物。
7. Xが CHまたは Nを表し、 Zが 0を表し、 Lが 0を表し、 Mがー C (一 R10) (一 R11) —を表し、 R1および R4が水素原子を表し、 R2が非置換 d - 6 アルコキシ基を表し、 R3が置換されていてもよい d-6アルコキシ基を表し、 R 5、 R6、 R7、 および R 8がすべて水素原子を表すか、 あるいは R 5、 R6、 R7、 お よび R 8のいずれか一つが水素原子以外の基を表し、 残りが水素原子を表す、 請求 項 1〜 6のいずれか一項に記載の化合物。
8. Xが CHまたは Nを表し、 Zが 0を表し、 Lが Sを表し、 Mが一 N (— R12) —を表し、 ： R1および R4が水素原子を表し、 が非置換 Ct- 6アルコキシ 基を表し、 R3が置換されていてもよい d- 6アルコキシ基を表し、 R5、 R R 7、 および R8がすべて水素原子を表すか、 あるいは R5、 R6、 R7、 および R8の いずれか一つが水素原子以外の基を表し、 残りが水素原子を表す、 請求項 1〜6 のいずれか一項に記載の化合物。
9. 式 （100) により表される、 請求項 1に記載の化合物。
Figure imgf000399_0001
(上記式中、
R1Q3は、 水酸基または d— 4アルコキシ基 （この C!-4アルコキシ基は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 アミノ基 （このアミノ基上の 1または 2の水素原子は、 d- 6ァ ルキル基により置換されていてもよく、 この d— 6アルキル基は更に水酸基または d-6アルコキシ基により置換されていてもよい） 、 または飽和または不飽和の 5
〜 7員炭素璟式基または複素環式基 （この炭素環式基または複素環式基は、 Ci-
6アルキル基により置換されていてもよく、 この。 6アルキル基は更に水酸基ま たは d- 6アルコキシ基により置換されていてもよい） により置換されていてもよ い） を表し、
R10 R10\ R10\ および R1()8は、 同一または異なっていてもよく、 水素 原子、 ハロゲン原子、 d- 4アルキル基、 または d- 4アルコキシ基を表し、
R109は、
Ci-6アルキル基 （この d— 6アルキル基上の 1以上の水素原子は、 —R114、 - T一 R115、 または一NR116R117により置換されていてもよく、 Tは— 0—、 ― S—、 または一 NH—を表し、 R114は飽和または不飽和の 3〜8員炭素環式基ま たは複素璟式基を表し、 R 115は アルキル基または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基を表し、 Rlieおよび R117は、 同一または異な つていてもよく、 CHアルキル基または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基 または複素環式基を表し、 R114、 R115、 R"6、 および R117が表す 3~8員炭 素環式基または複素環式基は、 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 ハロゲン 原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 d-6アルコキシカルボニル基、 シァノ 基、 シァノ d- 6アルキル基、 d-6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 または飽和または不飽和の 5または 6員複素環により置換されてもよく、 この 3 〜 8員炭素環式基または複素環式基が 2つの C卜 6アルキル基により置換されてい る場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎖を形成していても よく、 またこの 3〜8員炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 3〜8員炭素璟式基または複素環式基と縮合した二環式基であってもよい） 、 ま たは
飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基 （この 3〜 8員炭素 環式基または複素環式基は、 C卜 6アルキル基、 C卜 6アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 Ci- 6アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 シァノ d- 6アルキル基、 C!- 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 ま たは飽和または不飽和の 5または 6員複素璟により置換されてもよく、 この 3〜 8員炭素環式基または複素環式基が 2つの d 6アルキル基により置換されている 場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎖を形成していてもよ く、 またこの 3〜8員炭素璟式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 3 〜 8員炭素環式基または複素環式基と縮合した二環式基であってもよい） を表す）
10. R1Q9が表す置換されていてもよいアルキル基が、 一 (CH2) p-R 114、 一 （CH p— T一 R115、 または一 （CH p-NR116R117 (pは 1 〜6の整数を表し、 ； R114、 ； R115、 R116、 および; R 117は請求項 9において定義 した内容と同義である） を表す、 請求項 9に記載の化合物。
1 1. 式 （ 200) により表される、 請求項 1に記載の化合物。
Figure imgf000401_0001
(上記式中、
R2°3は、 水酸基または d- 4アルコキシ基 （この Ct- 4アルコキシ基は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 アミノ基 （このアミノ基上の 1または 2の水素原子は、 〇ぃ 6ァ ルキル基により置換されていてもよく、 この C アルキル基は更に水酸基または d-6アルコキシ基により置換されていてもよい） 、 または飽和または不飽和の 5 〜 7員炭素環式基または複素環式基 （この炭素環式基または複素環式基は、 Ci- 6アルキル基により置換されていてもよく、 この d- 6アルキル基は更に水酸基ま たは d- 6アルコキシ基により置換されていてもよい） により置換されていてもよ い） を表し、
R2°5、 R2。6、 R2°7、 および: 2°8は、 同一または異なっていてもよく、 水素 原子、 ハロゲン原子、 d- 4アルキル基、 または d-4アルコキシ基を表し、
R 209は、
d-6アルキル基 （この d-6アルキル基上の 1以上の水素原子は、 一 R"4、 ―
T一 R215、 または一 NR216R217により置換されていてもよく、 Tは一 0—、 一 S—、 または一 NH—を表し、 ： R214は飽和または不飽和の 3〜8員炭素環式基ま たは複素環式基を表し、 R215は、 d- 6アルキル基または飽和または不飽和の 3 〜 8員炭素璟式基または複素環式基を表し、 R216および: 217は、 同一または異 なっていてもよく、 C 6アルキル基または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素璟式 基または複素環式基を表し、 R214、 R215s R216、 および R217が表す 3〜8員 炭素環式基または複素瓖式基は、 d— 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 ハロゲ ン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 d— 6アルコキシカルボニル基、 シァ ノ基、 シァノ d- 6アルキル基、 d- 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル 基、 または飽和または不飽和の 5または 6員複素環により置換されてもよく、 こ の 3〜 8員炭素璟式基または複素環式基が 2つの C 6アルキル基により置換され ている場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎖を形成してい てもよく、 またこの 3〜8員炭素璟式基または複素璟式基は他の飽和または不飽 和の 3〜 8員炭素環式基または複素璟式基と縮合した二環式基であってもよい） 、 または
飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素璟式基 （この 3〜 8員炭素 環式基または複素環式基は、 d 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 Ci- 6アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 シァノ d-6アルキル基、 d- 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 ま たは飽和または不飽和の 5または 6員複素環により置換されてもよく、 この 3〜 8員炭素環式基または複素環式基が 2つの C卜 6アルキル基により置換されている 場合にはこの 2つのアルキル基はー緖になってアルキレン鎖を形成していてもよ く、 またこの 3〜8員炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 3 〜 8員炭素璟式基または複素環式基と縮合したニ璟式基であってもよい） を表す）
12. R2Q9が表す置換されていてもよいアルキル基が、 一 （CH2) p-R 214、 - (CH2) p— T— R215、 または一 （CH2) p— NR216R217 (pは 1 〜6の整数を表し、 R214、 R215、 R216、 および R217は請求項 1において定義 した内容と同義である） を表す、 請求項 1 1に記載の化合物。
1 3. 式 （300) により表される、 請求項 1に記載め化合物。
Figure imgf000403_0001
(上記式中、
R3Q3は、 水酸基または 4アルコキシ基 （この d— 4アルコキシ基は、 ハロゲ ン原子または飽和または不飽和の 6員炭素環式基または複素璟式基 （この炭素環 式基または複素環式基は、 d— 6アルキル基により置換されていてもよく、 この C t - 6アルキル基は更に水酸基または d— 6アルコキシ基により置換されていてもよ い） により置換されていてもよい） を表し、
R3°5、 R30 R30\ および R3°8は、 同一または異なっていてもよく、 水素 原子、 ハロゲン原子、 Ci- 4アルキル基、 または d-4アルコキシ基を表し、
R31。および R311は、 水素原子、 d— 4アルキル基、 または d- 4アルコキシ基 を表し、
R318は、 水素原子または d— 4アルキル基を表し、
R319は、
d- 4アルキル基（この d— 4アルキル基は、 飽和または不飽和の 6員炭素環式 基により置換されていてもよく、 この 6員炭素璟式基は、 d- 6アルキル基、 d
-6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 Ci- 6アルコ キシカルボニル基、 シァノ基、 シァノ Ci- 6アルキル基、 d- 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 または飽和または不飽和の 5または 6員複素璟によ り置換されてもよく、 この 6員炭素環式基が 2つの C 6アルキル基により置換さ れている場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎖を形成して いてもよく、 またこの 6員炭素璟式基は他の飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環 式基または複素環式基と縮合した二環式基であってもよい） または
飽和または不飽和の 4〜 7員炭素環式基または複素環式基 （この 4〜 7員炭素 璟式基または複素環式基は、 d- 6アルキル基、 d- 6アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 Ct- 6アルコキシカルボニル墓、 シァノ基、 シァノ d- 6アルキル基、 d- 6アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセチル基、 ま たは飽和または不飽和の 5または 6員複素環により置換されてもよく、 この 4〜 7員炭素璟式基または複素環式基が 2つの C Hアルキル基により置換されている 場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎖を形成していてもよ く、 またこの 4〜7員炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 3 〜 8員炭素環式基または複素璟式基と縮合した二環式基であってもよい） を表す）
14. 式 （400) により表される、 請求項 1に記載の化合物。
Figure imgf000404_0001
(上記式中、
R4D5、 40\ R4°7、 および R4°8は、 同一または異なっていてもよく、 水素 原子、 ハロゲン原子、 d- 4アルキル基、 または アルコキシ基を表し、
R419は、 不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素璟式基を表し、 この 5ま たは 6員炭素環式基または複素環式基は、 d 6アルキル基、 —6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 Ct- 6アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 シァノ d- 6アルキル基、 アルキルチオ基、 フエノキシ基、 ァセ チル基、 または飽和または不飽和の 5または 6員複素環により置換されてもよく、 この 5または 6員炭素環式基または複素環式基が 2つの C 6アルキル基により置 換されている場合にはこの 2つのアルキル基は一緖になってアルキレン鎖を形成 していてもよく、 またこの 5または 6員炭素環式基または複素璟式基は他の飽和 または不飽和の 3〜 8員炭素璟式基または複素璟式基と縮合した二環式基であつ てもよい）
15. 式 （ 500) により表される、 請求項 1に記載の化合物。
Figure imgf000405_0001
(上記式中、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Lが 0を表し、 Mがー N (-R12) —を表す場合には、 Qは CH2または NHを 表し、
Lが 0を表し、 Mがー C (-R10) (-R11) 一を表す場合には、 Qは NHを 表し、
Lが Sを表し、 Mがー N (-R12) 一を表す場合には、 Qは CH2を表し、 R5Q3は、 水酸基または アルコキシ基（この C 4アルコキシ基は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 アミノ基 （このアミノ基上の 1または 2の水素原子は、 d- 6ァ ルキル基により置換されていてもよく、 この Ci- 6アルキル基は更に水酸基または
〇ぃ6アルコキシ基により置換されていてもよい） 、 または飽和または不飽和の 5 〜 7員炭素璟式基または複素環式基 （この炭素璟式基または複素環式基は、 d―
6アルキル基により置換されていてもよく、 この d— 6アルキル基は更に水酸基ま たは d- 6アルコキシ基により置換されていてもよい） により置換されていてもよ い） を表し、 '
R5。5、 R 506 R 507 および は、 同一または異なっていてもよく、 水素 原子、 ハロゲン原子、 d— 4アルキル基、 または Ci— 4アルコキシ基を表し、 ' 520は飽和または不飽和の 5または 6員炭素環式基または複素環式基を表し、 この飽和または不飽和の 5または 6員炭素璟式基または複素環式基は、 C t - 6アル キル基、 d- 6アルコキシ基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよい）
16. 下記化合物から選択される、 請求項 1に記載の化合物：
(1) N— [4 - ( 6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ) 一 3—フル オロフェニル] — N' —フエニルァセチルチオゥレア
(2) N- [4- ( 6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3—フル オロフェニル] — N， 一 [2 - (4一フルオロフェニル) ァセチル] チォゥレア
(3) N- [4 - (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フル オロフェニル] 一 N， ― [2 - (4—フルオロフェニル) ァセチル] ゥレア
(4) 1- [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエニル] 一 3—フエ二ルァセチルゥレア
(5) N— [4 - (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フヱニル] 一 N， 一 （4一フルオロフェニル） マロンアミ ド
(6) N— [3—クロロー 4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4ーィルォキ シ） フエニル] 一 N， - (2， 4ージフルオロフェニル） マロンアミ ド
(7) 1― (2—シクロペンチルスルファ二ルァセチル） 一 3— [4- ( 6， 7 —ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエニル] ゥレア
(8) 1一 [3—クロ口一 4一 （6， 7—ジメトキシキノリン一 4ーィルォキ シ） フエニル] —3— [2— (2, 3—ジハイ ドロー 1H—1—インドール- 1 -ィノレ） ァセチル] ゥレア (9) N-フエ二ルー （ { [4一 （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキ シ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(10) N- (4—フルオロフ：!:ニル） 一 （ { [4一 （6, 7—ジメトキシキノ リン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミド
(1 1) 1— {3—フルオロー 4— [6—メ トキシ一 7— (3—モルホリン一 4 ーィループロポキシ） キノリンー 4一ィルォキシ] フヱニル} 一 3—フエニルァ セチルゥレア
(12) 1— (3—フルォロ— 4一 { 6—メ トキシー 7— [4- (4ーメチルー ピぺラジン一 1一ィル） 一プトキシ] キノリン一 4—ィルォキシ } フエニル） 一 3一フエ二ルァセチルゥレア
(13) 1一 {3—フルオロー 4一 [6—メ トキシーア一 （2—ピペリジン一 1 ーィルーエトキシ） キノリン— 4一ィルォキシ] フエ二ル} 一 3—フエ二ルァセ チルゥレア
(14) 1 - {4— [7 - ( 3—クロ口一プロボキシ） 一 6—メトキシキノリン 一 4一ィルォキシ] 一 3—フルオロフェニル } — 3—フエ二ルァセチルゥレア
( 15 ) N- (2, 4ージフルオロフェニル) 一 N， 一 [4- ( 6 , 7—ジメ ト キシキノリン一 4一ィルォキシ) フエニル] - 2—メチルマロンアミ ド
(16) 1― [4 - (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一2—フ ルオロフェニル] 一 3一フエ二ルァセチルゥレア
(17) 1一 [4 - ( 6 , 7ージメトキシキノリンー 4—ィルォキシ） -3-7 ルオロフェニル] 一 3—フエ二ルァセチルゥレア
(18) 1一 [3—クロロー 4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4ーィルォキ シ） フエニル] 一 3—フエ二ルァセチルゥレア
(19) 1一 [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） ー2—フ ルオロフェニル] 一 3— (2—チォフェン一 3—ィルァセチル） ゥレア
(20) 1一 [4 - (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3—フ ルオロフェニル] —3— (2—チォフェン一 3—ィルァセチル） ゥレア
(21) 1— [3—クロ口一 4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4ーィルォキ シ） フエ二ル"！ 一3— ( 2ーチォフェン一 3—ィルァセチル) ゥレア (22) 1一 [4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] —3— [2 - (4一フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(23) 1- [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3—フ ルオロフヱニル] ー3— [2— (4—フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(24) 1— [3—クロ口一 4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキ シ） フヱニル] —3— [2— （4一フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(25) 1— [4— （6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— [2 - (2—フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(26) 1一 [4一 （6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一2—フ ルオロフヱニル] 一 3— [2— （2—フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(27) 1 - [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3—フ ルオロフヱニル] —3— [2 - (2—フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(28) 1一 [3—クロロー 4一 （6， 7—ジメトキシキノリン一 4ーィルォキ シ） フエニル] 一 3— [2— (2—フルオロフェニル） ァセチル] ゥレア
(29) 1一 [4 - (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] —3— （ 2—チォフェン一 2—ィルァセチル） ゥレア
(30) 1一 [4- (6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ) — 2—フ ルオロフェニル] —3— （2—チォフェン一 2—ィルァセチル） ゥレア
(31) 1 - [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3—フ ルオロフェニル] 一 3— （2—チォフェン一 2—ィルァセチル） ゥレア
(32) 1— [3—クロ口一 4一 （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4ーィルォキ シ） フエニル] 一 3— (2—チォフェン一 2—ィルァセチル） ゥレア
(33) 1 - [2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） ァセチル] —3— [4一
( 6 , 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ) 一 2—フルオロフェニル] ゥ レア
(34) 1一 [2— （2, 4—ジフルオロフェニル） ァセチル] 一 3— [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3—フルオロフェニル] ゥ レア
(35) 1— [2 - (3， 4ージフルオロフェニル） ァセチル Ί —3— [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3—フルオロフェニル] ゥ レア
(36) 1- [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2—フ ルオロフヱニル] —3— [2— （3—フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア (37) 1一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3—フ ルオロフヱニル] —3— [2— ( 3—フルオロフ； ϋニル） ァセチル] ゥレア (38) 1 - [4一 （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一2—メ トキシフヱニル] —3— [2— （4—フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア (39) 1 - [2 - (3， 4—ジフルオロフヱニル） ァセチル] —3— [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエニル] ゥレア
(40) 1一 [4- (7—ベンジルォキシー 6—メトキシキノリン一 4—ィルォ キシ） 一2—フルオロフェニル] 一 3— [2 - (4—フルオロフェニル） ァセチ ル] ゥレア
(41) 1— {3—フルオロー 4一 [6—メトキシ一 7— (4—モルホリン一 4 —ィループトキシ） キノリン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} - 3 - [2— (4 - フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(42) 1— {3—フルォロ一 4一 [6—メ トキシ一 7- (4—ピペリジン一 1 ーィループトキシ） キノリン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} 一 3— [2- (4— フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(43) 1— (3—フルオロー 4— {6—メ トキシー 7— [4- (4ーメチルー ピぺラジン一 1一ィル） 一ブトキシ] キノリン一 4—ィルォキシ } フヱニル） ― 3— [2— （4—フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(44) 1— {2—フルオロー 4一 [6—メ トキシ一 7— （4—モルホリン一 4 —ィループトキシ） キノリン一 4—ィルォキシ] フエ二ル} -3- [2— （4一 フルオロフェニル） ァセチル] ゥレア
(45) 1— {2—フルオロー 4— [6—メ トキシー 7— （4—ピぺリジン一 1 —ィル一ブトキシ） キノリン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} — 3— [2— (4— フルオロフェニル） ァセチル] ゥレア
(46) 1— { 3—フルオロー 4 _ [6—メ トキシーア一 （3—モルホリン一 4 ーィル一プロボキシ） キノリン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} 一 3— [2— （4 一フルオロフェニル） ァセチル] ゥレア
(47) 1— {3—フルオロー 4— [6—メ トキシーア一 (3—ピぺリジン一 1 ーィループロボキシ） キノリン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} —3— [2— (4 —フルオロフェニル） ァセチル] ゥレア
(48) 1一 {3—フルオロー 4一 [6—メ トキシー 7— (2—ピぺリジン一 1 —ィルーエトキシ） キノリン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} —3— [2 - (4一 フルオロフェニル） ァセチル] ゥレア
(49) 1 - (3—フルオロー 4一 {6—メトキシーア一 [2- (4ーメチルー ピぺラジン一 1一ィル） 一エトキシ] キノリン一 4ーィルォキシ } フエニル） 一 3 - [2 - (4—フルオロフェニル） ァセチル] ゥレア
(50) 1— {2—フルオロー 4一 [6—メ トキシ一 7— （3—ピペリジン一 1 ーィループロボキシ） キノリン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} 一 3— [2 - (4 一フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(5 1) 1 - (2—フルオロー 4一 {6—メ トキシー 7— [3— （4ーメチルー ピぺラジン一 1—ィル） 一プロボキシ] キノリン一 4—ィルォキシ } フエニル） - 3 - [2— （4—フルオロフヱニル） ァセチル] ゥレア
(52) 1 - { 3—フルオロー 4一 [6—メトキシ一 7— (3—ピペリジン一 1 ーィループロポキシ) キノリン一 4—ィルォキシ] フエ二ル} —3—フエニルァ セチルゥレア
(53) 1 - (3—フルオロー 4— {6—メ トキシ一 7— [3— (4—メチルー ピぺラジン一 1一ィル） 一プロボキシ] キノリン一 4—ィルォキシ } フエニル） 一 3一フエ二ルァセチルゥレア
(54) 1- { 3—フルオロー 4一 [6—メ トキシー 7— （2—モルホリン一 4 ーィルーエトキシ） キノリン一 4—ィルォキシ] フエエル） 一3—フエ二ルァセ チルゥレア
(55) 1一 {3—フルオロー 4一 [6—メトキシー7— （2—モルホリン一 4 —ィルーエトキシ） キノリン一 4一ィルォキシ] フエ二ル} —3— [2 - (4一 フルオロフェニル） ァセチル Ί ゥレア (56) 1一 [4— (6, 7—ジメトキシキノリンー 4—ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— (ナフ夕レン一 1—カルボニル） チォゥレア
(57) 1— [4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2—フ ルオロフェニル] 一 3— （ナフタレン一 1一カルボニル） チォゥレア
(58) 1 - [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2—フ ルオロフェニル] 一 3フエニルァセチルチオゥレア
(59) 1 - [2 - (2—クロ口フエニル） ァセチル] 一 3— [4- (6， 7- ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエニル] チォゥレア
(60) 1 - [4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3フエニルァセチルチオゥレア
(61) 1一 （2—シクロへキシルァセチル） 一3— [4— (6, 7—ジメ トキ シキノリン一 4一ィルォキシ） フエニル] チォゥレア
(62) 1- [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— （3—エトキシプロピオニル） チォゥレア
(63) 1- [3—クロロー 4一 (6, 7—ジメ トキシキノリンー 4ーィルォキ シ） フエニル] 一 3フエニルァセチルチオゥレア
(64) 1— [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3—フ ルオロフェニル] 一 3— (3— o—トリルプロピオニル） チォゥレア
(65) 1 - [2—クロロー 4一 （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4ーィルォキ シ） フエニル] - 3フエニルァセチルチオゥレア
(66) 1一 [4— (6, 7—ジメ トキシキノリンー 4一ィルォキシ) フエ二 ル] 一 3— （ 2—チォフェン一 2—ィルァセチル） チォゥレア
(67) 1— [4— （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3—メ チルフエニル] — 3フエニルァセチルチオゥレア
(68) 1— [4一 （6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3—メ トキシフエ二ル] 一 3フエニルァセチルチオゥレア
(69) 1一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—メ トキシフエニル] 一 3フエニルァセチルチオゥレア
(70) 1一 [3， 5—ジクロロ一 4一 (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4ーィ ルォキシ） フエニル] — 3フエニルァセチルチオゥレア
(7 1) 1 - [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] —3— [2— (4一フルオロフェニル) ァセチル] チォゥレア
(72) 1— [4一 （6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フ ルオロフヱニル] —3— [2 - (4一フルオロフヱニル） ァセチル] チォゥレア
(73) 1一 [3—クロロー 4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4ーィルォキ シ） フヱニル] 一 3— [2- (4一フルオロフヱニル） ァセチル] チォゥレア
(74) 1— [4— （6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2—フ ルオロフヱニル] 一 3— [2 - (3—フルオロフヱニル） ァセチル] チォゥレア
(75) 1一 [4一 （6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3—フ ルオロフェニル] —3— [2 - (3—フルオロフヱニル） ァセチル] チォゥレア
(76) 1— [3—クロ口一 4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4ーィルォキ シ） フヱニル] 一 3— [2— （3—フルオロフヱニル） ァセチル] チォゥレア
(77) 1一 [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— (2— m—トリルァセチル） チォゥレア
(78) 1一 [3—クロ口一 4一 （6, 7—ジメ トキシキノリン一 4ーィルォキ シ） フエニル] 一 3— （ 2— m—トリルァセチル） チォゥレア
(79) 1一 [4 - (6 , 7—ジメ トキシキノリンー 4一ィルォキシ） フエ二 ル] - 3 - (2— o—トリルァセチル） チォゥレア
(80) 1— [4 - (6， 7 -ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） — 2—フ ルオロフェニル] —3— [2 - (2—フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレア
(8 1) 1一 [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ) 一 3—フ ルオロフェニル] - 3 - [2 - (2—フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレア
(82) 1一 [3—クロロー 4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキ シ） フエニル] —3— (2—p—トリルァセチル） チォゥレア
(83) 1— [4一 （6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 3—フ ルオロフェニル] ー3— [2— (2—メ トキシフエニル） ァセチル] チォゥレア
(84) 1— [4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 3—フ ルオロフェニル] _3— （2— o—トリルァセチル） チォゥレア (85) 1- [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4-ィルォキシ） 一 3—フ ルオロフェニル] —3— （2—チォフェン一 3—ィルァセチル） チォゥレア (86) 1一 [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一2—メ トキシフエニル] —3— (2—チォフェン一 3—ィルァセチル） チォゥレア (87) 1 - [2 - (2—クロ口フエニル） ァセチル] 一 3— [4- (6， 7 - ジメトキシキノリンー 4一ィルォキシ） 一3—フルオロフェニル] チォゥレア (88) 1一 （2—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 7—ィルァセチル） 一 3— [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエニル] チォゥレア (89) 1― (2—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 7—ィルァセチル) - 3 - [4一 （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエニル] チォゥレア (90) 1一 (2—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 7—ィルァセチル) - 3 - [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一3—フルオロフェニ ル] チォゥレア
(91) 1― (2—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 7—ィルァセチル） -3 - [3 -クロロー 4- ( 6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] チォゥレア
(92) 1- [4- (6, 7—ジメトキシキノリンー 4一ィルォキシ） 一 2—フ ルオロフェニル] —3— (2—p—トリルァセチル） チォゥレア
(93) 1 - [2 - (2， 4—ジフルオロフェニル) ァセチル] - 3 - [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一2—フルオロフェニル] チ ォゥレア
(94) 1 - [2— (2， 4—ジフルオロフヱニル） ァセチル] —3— [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ) 一 3—フルオロフェニル] チ ォゥレア
(95) 1— [2 - (2， 6—ジフルオロフヱニル） ァセチル] —3— [4一 (6, 7ージメトキシキノリン一 4一ィルォキシ) 一 3—フルオロフェニル] チ ォゥレア
(96) 1一 [2— （2， 5—ジフルオロフヱニル） ァセチル] —3— [4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] チ ォゥレア
(97) 1— [2 - (2， 6—ジクロロフヱニル） ァセチル] _3— [4- (6: 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] チォウレ ァ
(98) N— （2, 4—ジフルオロフヱニル） 一 N， ― [4一 （6, 7—ジメト キシキノリン一 4—ィルォキシ） 一2—フルオロフェニル] マロンアミ ド
(99) N- (2， 4ージフルオロフ ニル） 一N， 一 [4— (6， 7—ジメ ト キシキノリンー 4—ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] マロンアミ ド
( 100) N— [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] — N， フエニルマロンアミ ド
(10 1) N—シクロへプチル一 N， 一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエニル] マロンアミ ド
( 102) N— (2， 4—ジフルオロフヱニル） 一 N， 一 [4 - (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエニル] マロンアミ ド
( 103) N- (2， 4ージフルオロフヱニル） —N， - [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエニル] 一 2—メ トキシマロンアミ ド
( 104) N- (2, 4ージフルオロフヱニル） 一 N， 一 [4 - (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ) フエニル] 一 2 , 2—ジメチルマロンアミ ド
(105) N- (4ーメチルー 2—ピリジル） 一 （ { [4— (6, 7—ジメトキ シキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
( 106) 1一 [3—フルオロー 4一 (7—ハイ ドロキシ一 6—メ トキシキノリ ンー 4—ィルォキシ） フエニル] — 3—フエ二ルァセチルゥレア
(107) 1 - (2—クロローべンゾィル) 一 3— [4- (6, 7—ジメ トキシ キノリン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] ゥレア
( 108) 1— [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ) - 2 - フルオロフェニル] 一 3— （2—メチルーベンゾィル） ゥレア
( 109) 1— [3—クロロー 4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フエニル] 一 3—ペンタノィルゥレア
( 1 10) 1一 [3—クロロー 4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フエニル] _3— (2—ジェチルアミノアセチル） ゥレア
( 1 1 1) 1一 [3—クロロー 4— (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フエニル] 一 3— ( 2—ピロシジン一 1ーィルァセチル） ゥレア
( 1 12) 1— [3—クロ口一 4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フヱニル] —3— [2— （イソプロピルメチルァミノ） ァセチル] ゥレア
( 1 13) 1 - (2—シクロへキシルスルファ二ルァセチル） 一 3— [4— （6: 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエニル] ゥレア
( 1 14) 1 - (2—シクロへキシルスルファ二ルァセチル） 一 3— [4- (6: 7—ジメ トキシキノリンー 4一ィルォキシ） ― 2—フルオロフェニル] ゥレア
( 1 15) 1— (2—シクロへキシルスルファ二ルァセチル） 一 3— [4 - ( 6 ; 7—ジメトキシキノリンー 4一ィルォキシ） ー3—フルオロフェニル] ゥレア
( 1 16) 1— [3—クロ口一 4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フエニル] 一 3— ( 2ーシクロペンチルスルファ二ルァセチル) ゥレア
( 1 17) 1 - [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] —3— (2— o—トリルアミノアセチル） ゥレア
( 1 18) 1 _ [4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] _3— (2—チオフヱンー 3—ィルァセチル） ゥレア
( 1 19) 1— [4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一2— フルオロフェニル] —3— [2- (6—メチルー 3, 4—ジハイ ドロー 2H -キ ノリン一 1一ィル） ァセチル] ゥレア
( 120) 1— [2— (4—べンジルーピペリジン一 1一ィル） ァセチル] - 3 ― [4 - (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ) - 3—フルオロフェ ニル] ゥレア
( 12 1) 1- [2- (2, 3—ジハイ ドロー 1 H— 1一インドール- 1 -ィ ル） ァセチル] —3— [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一4—ィルォキシ） —2—フルオロフェニル] ゥレア
( 122) 1一 [2— (2, 3—ジハイ ドロー 1H— 1一インドール- 1 -ィ ル） ァセチル] _3— [4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） —3—フルオロフェニル] ゥレア ( 123) 1 - [3—クロ口一 4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フエニル] —3— （2— [1， 2， 3] トリァゾール— 1—ィルァセチ ル） ゥレア
(124) 1 - [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4 _ィルォキシ） ー2— フルオロフェニル] 一 3— (2—p—トリルァセチル） ゥレア
( 125) 1 - (2—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプト— 7—ィルァセチル） 一3 一 [4 - (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエニル] ゥレア
(126) 1 - (2—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 7—ィルァセチル） 一 3 一 [4 - (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェ ニル] ゥレア
( 127) 1― (2—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプトー 7—ィルァセチル） ― 3 ― [4一 （6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 3 _フルオロフェ ニル] ゥレア
(128) 1 - (2—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプト— 7—ィルァセチル) - 3
― [3—クロ口一 4一 （6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] ゥレア
( 129) 1 - [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] —3— （2フエニルスルファ二ルァセチル） ゥレア
(130) 1 - [3—クロ口一 4一 ( 6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フエニル] —3— [2 - (1—メチル— 1H—イミダゾ一ル一2—ィルス ルファニル） ァセチル] ゥレア
( 131) 1一 [3—クロ口一 4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フエニル] —3— (2—チオモルホリン一 4—ィルァセチル） ゥレア
(132) 1— [3—クロロー 4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フエニル] —3— (2—チオモルホリン— 4—ィルァセチル） ゥレア
( 133) 1一 [2— (2, 5—ジフルオロフヱニル） ァセチル] —3— [4—
(6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] ゥ レア
( 134) 1 - [2 - (2， 6—ジフルオロフヱニル） ァセチル] —3— [4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] ゥ レア
(135) 1一 [2— (2, 6—ジフルオロフェニル） ァセチル] 一 3— [4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] ゥ レア
(136) 1一 [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一2— フルオロフェニル] —3— [2— （2—トリフルォロメチルフエニル） ァセチ ] ゥレア
(137) 1一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一3— フルオロフェニル] —3— [2 - (2—トリフルォロメチルフエニル） ァセチ ] ゥレア
(138) 1— [2— （2, 3—ジフルオロフェニル) ァセチル] 一 3— [4- ( 6， 7—ジメ トキシキノリンー 4一ィルォキシ) —2—フルオロフェニル] ゥ レア
(139) 1 - [2 - (2, 3—ジフルオロフェニル) ァセチル] 一 3— [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ) —3—フルオロフヱニル] ゥ レア
(140) 1— [2 - (3， 4ージフルオロフヱニル） ァセチル] 一 3— [4— ( 6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一2—フルオロフヱニル] ゥ レア
(141) 1一 [2 - (3, 5—ジフルオロフ： ニル） ァセチル] 一 3— [4- (6, 7—ジメトキシキノリンー4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフヱニル] ゥ レア
(142) 1— [2 - (3, 5—ジフルオロフェニル) ァセチル] —3— [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3—フルオロフェニル] ゥ レア
(143) 1ーシクロペンタンカルボ二ルー 3一 [4- (6， 7—ジメトキシキ ノリンー 4一ィルォキシ） - 2—フルオロフェニル] チォゥレア
(144) 1 - [4一 （6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一3— フルオロフェニル] 一 3— （ 3—メトキシ一ベンゾィル） チォゥレア
(145) 1一 [4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ] 一 3— （ 3—トリフルォロメチルーペンゾィル） チォゥレア
(146) 1 - (2—プロモベンゾィル） 一 3— [4- (6, 7—ジメトキシキ ノリン一 4—ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] チォゥレア
(147) 1— [4— (6， 7—ジメトキシキノリン _ 4一ィルォキシ） 一3— フルオロフェニル] _3— （3—メチルスルファニルプロピオニル） チォゥレア
(148) 1一 （4—クロ口一プチリル） 一 3— [4 - (6， 7—ジメトキシキ ノリン一 4—ィルォキシ） 一3—フルオロフェニル] チォゥレア
(149) 1一 [3—クロ口一 4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フエニル] —3— （2— o—トリルァセチル） チォゥレア
(150) 1 - [4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— （2 -フエニルシクロプロパンカルボニル） チォゥレア
(151) 1 - [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— [2— （2—フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレア
(152) 1一 [3—クロロー 4一 （6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フエニル] —3— [2 - (2—フルオロフェニル) ァセチル] チォゥレア
(153) 1 - [4 - (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— [2 - (2—メトキシフエニル） ァセチル] チォゥレア
(154) 1— [4一 （6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] — 3— [2 - ( 2—メ トキシフエニル） ァセチル] チォゥレア
(155) 1一 [4 - (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— [2 - (2—二トロフヱニル） ァセチル] チォゥレア
(156) 1一 [3—クロロー 4— (6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フヱニル] —3— [2 - (2—二トロフヱニル） ァセチル] チォゥレア
(157) 1— [3—クロ口一 4一 （6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フエニル] —3— （2—フヱノキシァセチル） チォゥレア
(158) 1一 [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] —3— (2フエニル一プロピオニル） チォゥレア (159) 1— [3—クロ口一 4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フエニル] 一 3— (3—エトキシプロピオニル） チォゥレア
( 160) 1— [4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— （5—メチルチオフェン一 2—カルボニル） チォゥレア
(161) 1一 （3—シクロペンチルプロピオニル） _3— [4— (6， 7—ジ メ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエニル] チォゥレア
(162) 1 - [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2— メチルフエニル] 一 3 -フエニルァセチルチオゥレア
(163) 1一 [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2, 5—ジメチルフエニル] — 3フエニルァセチルチオゥレア
(164) 1— [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] —3— [2 - (3—フルオロフヱニル） ァセチル] チォゥレア
(165) 1 - [4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3— フルオロフェニル] —3— (3—エトキシプロピオニル） チォゥレア
(166) 1一 （2—シクロへキシルァセチル） 一3— [4- (6, 7—ジメト キシキノリン一 4一ィルォキシ） 一2—フルオロフェニル] チォゥレア
(167) 1一 （2—ブトキシァセチル） —3— [4- (6, 7—ジメトキシキ ノリン一 4一ィルォキシ) —3—フルオロフェニル] チォゥレア
(168) 1一 [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— ( 2—; p—トリルァセチル） チォゥレア
(169) 1— [4— (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2— フルオロフヱニル] 一 3— [2 - (2—メトキシフヱニル） ァセチル] チォウレ ァ
(170) 1 - [4一 （6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2— フルオロフ工ニル] 一 3— ( 2— o—トリルァセチル） チォゥレア
(171) 1- [2— （3—クロロフヱニル） ァセチル] —3— [4- (6， 7 一ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエニル] チォゥレア
(172) 1 - [2— （3—クロロフヱニル） ァセチル] —3— [4- (6, 7 —ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一2—フルオロフェニル] チォゥレア (173) 1一 [2 - (3—クロロフヱニル） ァセチル] —3— [4- (6， 7 ージメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3—フルオロフェニル] チォゥレア
(174) 1— [3—クロ口一 4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フエニル] 一 3— [2 - (3—クロロフヱニル） ァセチル] チォゥレア
(175) 1— [4一 （6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2— フルオロフェニル] 一 3— （ 2— m—トリルァセチル） チォゥレア
(176) 1一 [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一3— フルオロフェニル] 一 3— ( 2— m—トリルァセチル） チォゥレア
(177) 1 - [4一 （6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— ( 5—メチル一へキサノィル） チォゥレア
(178) 1 - [4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2— フルオロフェニル] 一 3— （ 5—メチルーへキサノィル） チォゥレア
(179) 1 - [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3— フルオロフェニル] —3— ( 5—メチルーへキサノィル） チォゥレア
(180) 1— [3—クロ口一 4一 （6， 7—ジメトキシキノリンー 4—ィルォ キシ） フエニル] 一 3— （3—メ トキシープロピオニル） チォゥレア
(181) 1— [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一3— フルオロフヱニル] - 3 - [2 - (3—メトキシフエ二ル) ァセチル] チォウレ ァ
(182) 1 - [2— (2—クロロフヱニル） ァセチル] 一 3- [4 - (6, 7
—ジメ トキシキノリン一 4 ルォキシ） 一2—フルオロフェニル] チォゥレア
(183) 1— [3—クロロー 4一 （6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フエニル] - 3 - [2— (2—クロ口フエニル) ァセチル] チォゥレア
(184) 1— [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— [2 - (3—メトキシフヱニル） ァセチル] チォゥレア
(185) 1— [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） ー2— フルオロフェニル] 一 3— [2 - (3—メトキシフエニル) ァセチル] チォウレ ァ
(186) 1— [3—クロ口一 4一 （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フエニル] —3— [2 - (3—メ トキシフヱニル） ァセチル] チォゥレア
( 187) 1 - [2— （4—クロロフヱニル） ァセチル] -3— [4- (6， 7 —ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエニル] チォゥレア
(188) 1 - [2— (4—クロロフヱニル） ァセチル] 一 3— [4- (6， 7 ージメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] チォゥレア
( 189) 1— [3—クロ口一 4— (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォ キシ） フヱニル] —3— [2 - (4一クロ口フエニル） ァセチル] チォゥレア
(190) 1一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一3— フルオロフェニル] 一 3— ( 2—p—トリルァセチル） チォゥレア
(191) 1一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2— フルオロフェニル] —3— [2 - (4ーメチルーシクロへキシル） ァセチル] チ ォゥレア
(192) 1 - [4- (6, 7ージメトキシキノリンー 4一ィルォキシ) — 3— フルオロフ ニル] ー3— [2 - (4ーメチルーシクロへキシル） ァセチル] チ ォゥレア
(193) 1一 (2—プトキシァセチル） —3— [3—クロロー 4— (6, 7一 ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエニル] チォゥレア
(194) 1 - [2 - (2, 3—ジフルオロフェニル） ァセチル] —3— [4— (6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一2—フルオロフェニル] チ ォゥレア
(195) 1一 [2 - (2, 5—ジフルオロフヱニル） ァセチル] 一 3— [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一^ fルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] チ ォゥレア
(196) 1一 12 - (3， 5—ジフルオロフヱニル） ァセチル] 一 3— [4— (6 , 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一2—フルオロフェニル] チ ォゥレア
(197) 1一 [2 - (3， 5—ジフルオロフェニル） ァセチル] 一 3— [4 - (6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] チ ォゥレア (198) 1 - [2— （3, 4—ジフルオロフヱニル） ァセチル] —3— [4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] チ ォゥレア
(199) 1一 [2- (3, 4—ジフルオロフヱニル） ァセチル] ー3— [4- (6, 7—ジメ トキシキノリンー 4—ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] チ ォゥレア
(200) 1 - [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 2— フルオロフヱニル] —3— [2 - ( 2—トリフルォロメチルフヱニル） ァセチ ル] チォゥレア
(201) 1 - [4一 （6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3_ フルオロフェニル] 一 3— [2 - ( 2—トリフルォロメチルフエニル） ァセチ ル] チォゥレア
(202) 1 - [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） - 2 - フルオロフヱニル] —3— [2— （ 3—トリフルォロメチルフヱニル） ァセチ ル] チォゥレア
(203) 1— [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） 一 3— フルオロフェニル] - 3 - [2 - (3—トリフルォロメチルフエニル) ァセチ ル] チォゥレア
(204) 1一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] 一 3— [2— （2, 3， 6—トリフルオロフヱニル） ァセチル] チォゥレア
(205) 1一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） - 2 - フルオロフェニル] —3— [2— (2， 3, 6—トリフルオロフェニル） ァセチ ル] チォゥレア
(206 ) 1一 [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ) 一 3— フルオロフェニル] —3— [2— (2, 3, 6—トリフルオロフェニル） ァセチ ル] チォゥレア
(207) 1 - [3—クロ口一 4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォ キシ） フヱニル] 一 3— [2— (2， 3, 6—トリフルオロフェニル） ァセチ ル] チォゥレア ( 208) 1一 [2 - (2， 6—ジクロロフヱニル） ァセチル] —3— [4 - (6， 7—ジメトキシキノリン一4—ィルォキシ） 一2—フルオロフェニル] チ ォゥレア
( 209) N—プチル— N， - [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4ーィル ォキシ） フエニル] マロンアミ ド
(210) N— （3—クロロフヱニル） 一 N， - [4一 （6， 7—ジメトキシキ ノリン一 4—ィルォキシ） フエニル] マロンアミ ド
(21 1 ) N- [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] — N， 一 （2—メトキシフエ二ル） マロンアミ ド
(212) N—シクロプチル一 N， - [4- (6， 7—ジメトキシキノリン— 4 一ィルォキシ） フエニル] マロンアミ ド
(213) 3 - {2- [4一 （6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二ルカルバモイル] ァセチルァミノ }安息香酸 メチルエステル
(214) N— [4 - (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] — N， ― (1 -フヱニルェチル） マロンアミ ド
(215) N—ベンジル一 N， 一 [4— (6 , 7—ジメトキシキノリン一 4ーィ ルォキシ） フエニル] マロンアミ ド
(216) N— [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ) フエ二 ル] 一 N， 一メチル— N， フエニルマロンアミ ド
(217) N—シクロへキシルー N' - [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ) フエニル] マロンアミ ド
(218) N—シクロへキシルメチルー N， 一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノ リン一 4—ィルォキシ） フエニル] マロンアミ ド
(219) N- (4—クロ口フエニル） 一 N， 一 [4- (6， 7—ジメトキシキ ノリン _ 4一ィルォキシ） フエニル] マロンアミ ド
(220) N— [4— (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] _N， - (3—ハイ ドロキシフエニル） マロンアミ ド
(221) N— [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] _N， 一 （3, 3—ジメチループチル） マロンアミド (222 ) N— [2—クロロー 4一 （6, 7—ジメ トキシキノリン一 4-ィルォ キシ） フヱニル] 一 N， 一 （2, 4—ジフルオロフェニル） マロンアミ ド
(223) N— (2, 4ージフルオロフヱニル） 一 N， 一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノリンー 4一ィルォキシ） ― 2—メチルフエニル] マロンアミ ド
(224) N— (2, 4—ジフルオロフヱニル） 一 N， 一 [4 - (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） 一 2, 5—ジメチルフエニル] マロンアミ ド
(225 ) N— [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] —2—メチルー N， フエニルマロンアミ ド
( 226 ) N—シクロへキシルー N， 一 [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ) フエニル] 一 2—メチルマロンアミ ド
( 227) N— [4- (6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] — N， 一ピリジン— 3—イルマロンアミ ド
( 228) N- [4- (6， 7ージメトキシキノリン一 4一ィルォキシ) フエ二 ル] — 2， 2—ジメチルー] Si， -フエニルマロンアミド
( 229 ) N- (2, 4ージフルオロフェニル) 一 ( { [4- (6, 7—ジメト キシキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(230) N- (3—プロモ一 5—メチルー 2—ピリジル） ― ( { [4- (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メ タンアミ ド
(231) N- (5—クロ口一 2—ピリジル） 一 （ { [4— (6, 7—ジメ トキ シキノリン一 4一ィルォキシ) ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(232) N— (5—メチル—3—イソキサゾリル） 一 （ { [4— (6， 7—ジ メ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンァ ミ ド、
(233) N— （3—メチルー 2—ピリジル） 一 （ { [4一 （6, 7—ジメ トキ シキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(234) N— （6—メチルー 2—ピリジル） 一 （ { [4一 （6， 7—ジメ トキ シキノリン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
( 235) N— （5—メチル -2—ピリジル） 一 （ { [4一 （6, 7—ジメ トキ シキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド (236) N— （2—ピリジル） 一 （ { [ 4一 （ 6， 7 -ジメ トキシキノリン一
4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(237) N— (1—メチルー 1 H— 5—ビラゾリル） 一 （ { [4- (6， 7- ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタン アミ ド
(238) N— (2， 3—ジハイ ドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 6—ィル） 一 ( { [4- (6, 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カル ボニル } ァミノ） メタンアミ ド
(239) N— （3—シァノフヱニル） 一 （ { [4— (6, 7—ジメ トキシキノ リン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(240) N- [2- (トリフルォロメチル） フヱニル] — ( { [4— (6， 7 ージメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ) ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタ ンアミ ド
(241) N— [4- (シァノメチル） フ： ニル] 一 （ { [4— (6， 7—ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド、
(242) N- (4—クロロー 2—メチルフヱニル） 一 （ { [4一 （6， 7—ジ メトキシキノリンー 4—ィルォキシ) ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンァ ミト、
(243) N- (2, 3—ジハイ ドロ一 1 H— 5—インデニル） 一 （ { [4一 (6； 7—ジメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} アミ ノ） メタンアミ ド .
(244) N— (3—メ トキシフエ二ル) 一 （ { [4一 （6, 7—ジメトキシキ ノリンー 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミド
(245) 2 - ( { ( { [4- (6， 7—ジメトキシキノリン一 4—ィルォキ シ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） カルボ二ル} ァミノ） 安息香酸メチルエス テル
(246) N- (2—べンジルフエニル) 一 （ { [4一 （6, 7—ジメトキシキ ノリンー 4一^ rルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(247) N- (2—プロモフヱニル） 一 （ { [4一 （6, 7—ジメ トキシキノ リン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(248) N— (2—クロロフヱニル） 一 （ { [4— (6, 7—ジメ トキシキノ リン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(249) N— （4ークロロフヱニル） 一 （ { [4一 （6, 7—ジメ トキシキノ リン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] 力ルポ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(250) N- (2—クロ口一 4一フルオロフヱニル） 一 （ { [4— (6， 7— ジメ トキシキノリン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタン アミ ド
(25 1) N- (3—フルオロフェニル) 一 ( { [4- (6 , 7—ジメ トキシキ ノリンー 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(252) N— (2—フルオロフヱニル） 一 （ { [4— (6， 7—ジメトキシキ ノリンー 4一^ fルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(253) N— [2- (メチルスルファニル) フエニル] 一 ( { [4 - ( 6 , 7 一ジメ トキシキノリンー4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタ ンアミ ド
(254) N— (4—ニトロフエニル) — ( { [4— (6， 7 -ジメ トキシキノ Vン一 4—ィルォキシ) ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(255 ) N— (2—フヱノキシフヱニル） 一 （ { [4— (6， 7—ジメ トキシ キノリンー 4—ィルォキシ) ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
( 256 ) N— (3—メチルフエ二ル）.一 （ { [4— (6, 7—ジメ トキシキノ リン一 4—ィルォキシ) ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(257) N— (4—メチルフエニル) - ( { [4- (6, 7 -ジメトキシキノ リン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(258) N— （2， 6—ジメチルフエニル) - ( { [4- (6, 7—ジメ トキ シキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(259) N- [2— （1H— 1—ピロリル） フヱニル] 一 （ { [4一 （6， 7 ージメ トキシキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタ ンアミ ド
(260) N— (8—キノリル） 一 （ { [4— (6， 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(261) N— (3ァセチルフヱニル） 一 （ { [4一 （6, 7—ジメトキシキノ リン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(262) N— （5—キノリル） 一 （ { [4一 （6, 7—ジメトキシキノリン一 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミド
(263) N— (2， 6—ジクロロフヱニル） 一 （ { [4— (6， 7—ジメ トキ シキノリン _ 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(264) N— （3， 4ージフルオロフヱニル） 一 （ { [4一 （6， 7—ジメ ト キシキノリン一 4一ィルォキシ) ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(265) N— （2， 6—ジフルオロフヱニル） 一 （ { [4一 （6, 7—ジメ ト キシキノリン一 4—ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(266) N- (2—メトキシフヱニル） 一 （ { [4— (6, 7—ジメトキシキ ノリンー 4一ィルォキシ） ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メタンアミ ド
(267) N— [2 - (2—ハイ ドロキシェチル） フエニル] 一 （ { [4一 （6: 7—ジメトキシキノリンー 4—ィルォキシ) ァニリノ] カルボ二ル} ァミノ） メ タンアミ ド
(268) N— {3—フルオロー 4— [6—メ トキシーア一 （3—モルホリン一 4ーィルプロポキシ） キノリン— 4—ィルォキシ] フエ二ル} 一 N， 一フエニル ァセチルチオゥレア
(269) N— {3—フルオロー 4一 [6—メ トキシー 7— (3—モルホリン一 4—ィルプロポキシ） キノリンー 4—ィルォキシ] フエ二ル} — N， - (4—フ ルオロフェニル） マロンアミド
(270) 1— (3—フルオロー 4一 {6—メ トキシ一 7— [2- (4-メチル —ピペラジン一 1—ィル） 一エトキシ] —キノリン一 4ーィルォキシ } 一フエ二 ル） 一 3—フエニルァセチルーチォゥレア
(271) 1 - (3—フルオロー 4— {6—メ トキシーア一 [2— （4—メチル —ピペラジン一 1—ィル） 一エトキシ Ί 一キノリン一 4ーィルォキシ } —フエ二 ル） 一3— [2— （4一フルオローフエニル） 一ァセチル] 一チォゥレア (272) 1一 {4- [7— （2—ジェチルァミノ—エトキシ） 一6—メ トキシ —キノリン一 4一ィルォキシ] — 3—フルオローフエ二ル} 一 3—フエ二ルァセ チルーチォゥレア
(273) 1— (3—フルオロー 4— {6—メ トキシ一 7— [2 - (4—メチル 一 [1， 4] ジァゼパン一 1一ィル） 一エトキシ] —キノリン一 4—ィルォキ シ} 一フエニル） 一 3—フエニルァセチルーチォゥレア
(275) 1— {4- [7- (2—ジェチルァミノ一エトキシ） 一6—メトキシ —キノリン一 4一ィルォキシ] —3—フルオローフエ二ル} 一 3— [2 - (4- フルオローフエニル） ーァセチル] 一チォゥレア
(276) 1一 {3—フルオロー 4— [6—メ トキシー 7— (2—モルホリン一 4一ィル一エトキシ） 一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} —3—フエ二 ルァセチル—チォゥレア
(277) 1 - {3—フルオロー 4一 [6—メ トキシーア一 （2—モルホリン一 4—ィル一エトキシ） 一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} —3— [2—
(4—フルオローフヱニル） ーァセチル] 一チォゥレア
(278) 1 - {3—フルオロー 4一 [6—メ トキシ一 7— (2—モルホリン一 4—ィルーエトキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} - 3 - [2 -
(2—フルオローフヱニル） ーァセチル] 一チォゥレア
(279) 1一 { 3—フルオロー 4— [6—メ トキシー 7— (2—モルホリンー 4一ィル一エトキシ） 一キノリン一 4—ィルォキシ] —フヱ二ル} —3— [2—
(3—フルオローフエニル） 一ァセチル] 一チォゥレア
(282) 1— (3—フルオロー 4一 {7- [2— ( 4—ヒドロキシメチルーピ ペリジン一 1一ィル） 一エトキシ] 一 6—メトキシ一キノリン一 4ーィルォキ シ} ーフヱニル） —3— [2— (4—フルオローフヱニル） —ァセチル] ーチォ ゥレア
(283) 1— (3—フルオロー 4一 {7- [2 - (4ーヒドロキシメチルーピ ペリジン一 1一ィル） 一エトキシ] —6—メ トキシ一キノリン一 4ーィルォキ シ} 一フエニル） 一 3—フエ二ルァセチル一ウレァ (284) 1 - (3—フルオロー 4— {7- [2— （ 4ーヒドロキシメチル一ピ ペリジン一 1—ィル） 一エトキシ] —6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキ シ} 一フエニル） 一 3—フエニルァセチルーチォゥレア
(285) 1 - [2 - (2—クロ口一フエニル） 一ァセチル] —3— { 3—フノレ オロー 4一 [6—メ トキシーア一 （3—モルホリン一 4ーィル—プロボキシ） 一 キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} —チォゥレア
(286 ) 1— {2—フルオロー 4一 [6—メ トキシ一 7— (3—モルホリン一 4ーィループロポキシ） 一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} 一 3— [2 一 （4一フルオローフヱニル） ーァセチル] ーゥレア
(287) 1 - { 2—フルオロー 4— [6—メ トキシー 7— (3—モルホリンー 4一ィル一プロポキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} —3—フエ 二ルーァセチルーウレァ
(288) 1 - {3—フルオロー 4一 [6—メ トキシー 7— （3—モルホリン一 4ーィループロポキシ） 一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} - 3 - [2 一 （2—フルオローフエニル） —ァセチル] 一チォゥレア
(289 ) 1— {3—フルオロー 4一 [6—メトキシー 7— （3—モルホリンー 4—ィル—プロポキシ) 一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ二ル} —3— [2 - (3—フルオローフエニル） ーァセチル] —チォゥレア
(291) 1 - {4- [7- (3—ジェチルアミノープロボキシ） 一 6—メ トキ シーキノリン一 4—ィルォキシ] — 3—フルオローフエ二ル} 一 3—フエニルァ セチルーウレァ
(292 ) 1— {3—フルオロー 4— [6—メ トキシ一 7— （3—ピロリジン一 1ーィループロポキシ) 一キノリン一 4一^ Tルォキシ] 一フエ二ル} —3—フエ ニルァセチルーウレァ
(293) 1一 {4- [7 - (3—ジェチルァミノ一プロボキシ） 一6—メ トキ シ—キノリン一 4—ィルォキシ] —3—フルオローフエ二ル} 一 3— [2- (2 一フルオローフエニル） ーァセチル] ーゥレア
(294) 1— {3—フルオロー 4一 [6—メトキシ一 7— (3—ピロリジン一 1—ィループロボキシ） 一キノリン— 4一ィルォキシ] —フエ二ル} - 3 - [2 - (2—フルオローフヱニル） ーァセチル] —ゥレア
(295 ) 1— {3—フルオロー 4— [6—メ トキシーア一 （3—ピペリジン一 1ーィループロボキシ） 一キノリン— 4一ィルォキシ] —フエ二ル} -3- [2 - (2—フルオローフヱニル） ーァセチル] ーゥレア
(296 ) 1一 （3—フルオロー 4— { 6—メ トキシ— 7— [3— (4—メチル ーピペラジン一 1一ィル） 一プロボキシ] —キノリン一 4—ィルォキシ } —フエ ニル） 一 3— [2— （2—フルオローフヱニル） ーァセチル] ーゥレア
(297) 1一 (3—フルオロー 4一 {6—メ トキシ一 7— [3— （4—メチル ーピペラジン一 1一ィル） 一プロボキシ] 一キノリン一4—ィルォキシ } 一フエ ニル） —3— （ 2— m—トルィル—ァセチル） 一チォゥレア
(298) 1— {3—クロ口一 4一 [6—メ トキシ一 7— （3—モルホリン一 4 ーィループロポキシ) 一キノリン一 4_ィルォキシ] 一フエ二ル} - 3 - [2 -
( 2—フルオローフエニル） 一ァセチル] 一チォゥレア
(299) 1— {3—クロロー 4一 [6—メトキシ一 7— （3—モルホリン一 4 ーィループロポキシ） 一キノリン— 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} —3— [2— (3—フルオローフエニル） ーァセチル] 一チォゥレア
(300) 1— {3—クロ口一 4— [6—メ トキシー 7— （3—モルホリン一 4 ーィループロポキシ） 一キノリン— 4—ィルォキシ] —フエ二ル} —3—フエ二 ルァセチルーチォゥレア
(301) 1— {3—クロ口一 4— [6—メトキシー 7— (3—モルホリン一 4 —ィループロポキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} 一 3— （2— 0—トルイルーァセチル） 一チォゥレア
(302) 1一 {3—フルオロー 4一 [6—メトキシー 7— (3—モルホリンー 4一ィル一プロポキシ） 一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} -3 - (2 一 0—トルイルーァセチル） 一チォゥレア
(303) 1一 {3—フルオロー 4— [6—メ トキシ一 7— (3—モルホリン一 4ーィループロボキシ) 一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ二ル} 一 3— ( 2 一 m—トルィル一ァセチル） 一チォゥレア
(304) 1 - {3—フルオロー 4一 [6—メ トキシーア一 （3—モルホリン一 4—ィル一プロボキシ） 一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} -3- (2 —P—トルイルーァセチル） —チォゥレア
(305) 1一 {3—フルオロー 4一 [7 - (3—イミダゾ一ルー 1—ィループ ロポキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} — 3—フ ェニルァセチルーウレァ
(306) 1— {3—フルオロー 4一 [7 - (3—イミダゾ一ルー 1—ィループ ロボキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} - 3 -
[2 - (2—フルオローフエニル） ーァセチル] ーゥレア
(307) 1 - {3—フルオロー 4一 [7— (3—イミダゾ一ル— 1—ィループ ロボキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} 一 3—フ ェニルァセチルーチォゥレア
(308) 1 - (3—フルオロー 4— {7- [3— ( 4—ヒドロキシメチルーピ ペリジン一 1—ィル） 一プロボキシ] — 6—メトキシーキノリン一 4—ィルォキ シ} 一フエニル） 一 3—フエ二ルァセチル一ウレァ
(309) 1 - (3—フルオロー 4— {7- [3 - ( 4ーヒドロキシメチルーピ ペリジン一 1一ィル） 一プロボキシ] 一 6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキ シ} 一フエニル） 一 3—フエニルァセチルーチォゥレア
(310) 1一 (3—フルオロー 4— {7- [3 - (4ーヒドロキシメチルーピ ペリジン一 1一ィル） 一プロボキシ] —6—メ トキシーキノリン _ 4ーィルォキ シ} ーフヱニル） 一 3— [2— （4—フルオローフエニル） 一ァセチル] ーチォ ゥレア
(31 1) 1一 （2—フルオロー 4一 {7- [3— (4ーヒドロキシメチルーピ ペリジン一 1一ィル) 一プロボキシ] 一 6—メトキシーキノリン一 4ーィルォキ シ} —フエニル） 一 3—フエ二ルァセチル一ウレァ
(312) 1一 {3—フルオロー 4_ [7- (2—ヒドロキシー 3—モルホリン —4ーィループロボキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ 二ル} — 3—フエ二ルァセチル一チォゥレア
(313) 1一 {3—フルオロー 4一 [7— （2—ヒドロキシ一 3—モルホリン —4ーィル一プロボキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ 二ル} 一 3— [2 - (4一フルオローフヱニル） 一ァセチル] 一チォゥレア
(314) 1一 [2 - (2—クロ口一フヱニル） 一ァセチル] — 3— {3—フル オロー 4— [7 - ( 2—ヒドロキシー 3—モルホリン— 4—ィル—プロボキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} 一チォゥレア
(315) 1一 {3—フルオロー 4— [7- (2—ヒドロキシ一 3—モルホリン 一 4ーィル一プロポキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ 二ル} - 3 - [2— (2—フルオローフエニル） ーァセチル] 一チォゥレア
(316) 1一 [2— （2—クロローフヱニル） 一ァセチル] 一 3— {3—フル オロー 4— [7 - (2—ヒドロキシ— 3—ピペリジン一 1—ィループロポキシ） 一 6—メ トキシーキノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} 一チォゥレア
(317) 1 - [2 - (2—クロ口一フヱニル） 一ァセチル] 一 3— {3—フル オロー 4一 [7 - ( 2—ヒドロキシ一 3—ピロリジン一 1—ィル一プロポキシ） —6—メトキシーキノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} 一チォゥレア
(318) 1 - {3—フルオロー 4一 [7- (2—ヒドロキシー 3—ピぺリジン —1ーィル一プロボキシ） 一 6—メトキシーキノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ 二ル} —3— [2— （2—フルオローフエニル） —ァセチル] 一チォゥレア
(319) 1 - {3—フルオロー 4— [7 - ( 2—ヒドロキシー 3—ピロリジン 一 1—ィループロポキシ） 一 6—メトキシーキノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ 二ル} —3— [2 - ( 2—フルオローフエニル） ーァセチル] 一チォゥレア
(320) 1一 [2— （3—クロ口一フヱニル） ーァセチル] 一 3— {3—フル オロー 4一 [7 - ( 2—ヒドロキシ— 3—モルホリン一 4—ィループロポキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} 一チォゥレア
(321) 1 - [2— (3—クロローフヱニル） ーァセチル] —3— {3—フル オロー 4— [7 - (2—ヒドロキシー 3—ピペリジン一 1ーィループロポキシ） 一 6—メ トキシーキノリンー 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} 一チォゥレア
(322) 1 - [2— （3—クロローフヱニル） 一ァセチル] —3— {3—フル オロー 4一 [7 - ( 2—ヒドロキシ— 3—ピロリジン一 1—ィループロポキシ） 一 6—メ トキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} 一チォゥレア
(323) 1一 {3—フルオロー 4一 [7- ( 2—ヒドロキシー 3—モルホリン 一 4ーィループロポキシ） 一 6—メトキシーキノリン一 4一ィルォキシ] —フエ 二ル} 一 3— [2— （3—フルオローフエニル） ーァセチル] —チォゥレア
(324) 1 - {3—フルオロー 4— [7— （2—ヒドロキシー 3—ピペリジン - 1—ィループロボキシ） 一 6—メ トキシーキノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ 二ル} 一 3— [2— （3—フルオローフヱニル） 一ァセチル] 一チォゥレア
(325) 1 - { 3—フルオロー 4一 [7 - (2—ヒドロキシ一 3—ピロリジン — 1—ィループロポキシ） 一 6—メトキシーキノリンー4一ィルォキシ] ースェ 二ル} —3— [2 - ( 3—フルオローフヱニル） —ァセチル] —チォゥレア
(326) 1一 [2— （4一クロ口一フエニル） 一ァセチル] 一 3— {3—フル ォロ— 4— [7 - (2—ヒドロキシー 3—モルホリン一 4—ィル—プロボキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} —チォゥレア
(327) 1一 [2— (4—クロローフヱニル） ーァセチル] —3— {3—フル オロー 4— [7- ( 2—ヒドロキシー 3—ピペリジン一 1—ィループロボキシ） —6—メトキシーキノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} 一チォゥレア
(328) 1— [2— (4—クロローフヱニル） ーァセチル] 一 3— {3—フル オロー 4一 [7 - (2—ヒドロキシー 3—ピロリジン一 1—ィループロボキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ二ル} 一チォゥレア
(329) 1一 {3—フルォロ一 4— [7 - ( 2—ヒドロキシー 3—ピぺリジン 一 1ーィループロボキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ 二ル} 一 3— [2 - (4一フルオローフヱニル） ーァセチル] —チォゥレア
(330) 1一 { 3—フルオロー 4— [ 7— （ 2—ヒドロキシー 3—ピロリジン —1ーィループロボキシ） 一 6—メトキシーキノリン一 4_ィルォキシ] —フエ 二ル} 一 3— [2— (4—フルオローフヱニル） ーァセチル] —チォゥレア
(331) 1 - {3—フルオロー 4— [7- (2—ヒドロキシー 3—ピぺリジン 一 1—ィループロボキシ） 一 6—メトキシーキノリン一 4一ィルォキシ] —フエ 二ル} 一 3— （ 2—フエ二ルーァセチル） 一チォゥレア
(332) 1 - {3—フルォロ一 4— [7- (2—ヒドロキシー 3—ピロリジン 一 1ーィループロボキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ 二ル} —3— （ 2—フヱニルーァセチル） 一チォゥレア (333) 1— {3—フルオロー 4— [7 - (2—ヒドロキシー 3—モルホリン 一 1ーィループロポキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ 二ル} —3— （ 2— 0—トルイルーァセチル） 一チォゥレア
(334) 1 - { 3—フルオロー 4 _ [7 - ( 2—ヒドロキシ一 3—モルホリン 一 1—ィル一プロボキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ 二ル} 一 3— （ 2— m—トルイルーァセチル） —チォゥレア
(335 ) 1 - {3—フルオロー 4一 [7- (2—ヒドロキシ一 3—モルホリン 一 1ーィループロポキシ） 一 6—メトキシーキノリン一 4—ィルォキシ] —フエ 二ル} —3— ( 2— p—トルイルーァセチル） 一チォゥレア
(336) 1 - {3—フルォロ _4一 [7 - (2—ヒドロキシー 3—モルホリン - 1一ィル一プロポキシ） 一 6—メトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ 二ル} 一 3— [2 - (4一フルオローフヱニル） ーァセチル] ーゥレア
(337) 1 - {3—フルォロ一4— [7 - (2—ヒドロキシー 3—モルホリン 一 1ーィループロポキシ） 一 6—メトキシーキノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ 二ル} 一 3— （2—フエ二ルーァセチル） 一ゥレア。
17. 請求項 1〜 16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容 される塩もしくは溶媒和物を含んでなる、 医薬組成物。
18. 悪性腫瘍の治療に用いられる、 請求項 17に記載の医薬組成物。
19. 悪性腫瘍が、 胃ガン、 脳腫瘍、 大腸ガン、 脬ガン、 肺ガン、 腎ガン、 卵巣ガン、 および前立腺ガンからなる群から選択される、 請求項 18に記載の医 薬組成物。
20. 悪性腫瘍の治療に用いられる医薬の製造のための、 請求項 1〜16の いずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の 使用。
21. 悪性腫瘍が、 胃ガン、 脳腫瘍、 大腸ガン、 滕ガン、 肺ガン、 腎ガン、 卵巣ガン、 および前立腺ガンからなる群から選択される、 請求項 20に記載の使 用。
22. 請求項 1〜 16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容 される塩もしくは溶媒和物の治療上の有効量を、 哺乳類に投与することを含んで なる、 悪性腫瘍の治療法。
2 3 . 悪性腫瘍が、 胃ガン、 脳腫瘍、 大腸ガン、 滕ガン、 肺ガン、 腎ガン、 卵巣ガン、 および前立腺ガンからなる群から選択される、 請求項 2 2に記載の治
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