WO2003031421A1

WO2003031421A1 - Procede de preparation de derives d'ethene

Info

Publication number: WO2003031421A1
Application number: PCT/JP2002/010207
Authority: WO
Inventors: Nobuo Matsui; Hironori Furukawa; Atsushi Ogihara; Yasuharu Kimura
Original assignee: Nippon Soda Co.,Ltd.
Priority date: 2001-10-02
Filing date: 2002-10-01
Publication date: 2003-04-17
Also published as: JPWO2003031421A1; KR20040047880A; US20040242933A1; JP4414759B2; EP1439171A4; EP1439171A1; CN1561335A

Description

明細書

ェテン誘導体の製造方法技術分野：

本発明は、農医薬中間体として有用な部分構造であるエノール構造を有するェテン誘導体の製造方法に関し、詳しくは、エノール 0—ァシル体等の製造方法及びそれらの立体選択的な製造方法に関する。背景技術：

エノ一ル 0—ァシル体等の製造方法として、たとえば、特開 2 0 0 1—

1 0 6 6 6 5号公報には、下記式に表す工程において、塩基としてアル力リ金属、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物、第 3鈒ァミンを用いて有機溶媒中で、チォカルボニルクロライド（R ' X ' ) 等を反応させる方法が記載されている。

Q ' 及び T ' は、それぞれ独立に、置換されてもよいフヱニル基またはへテロ環基等を表す。）

また、特開昭 5 5 - 1 5 4 9 6 2号公報には、下記式に示す方法が知られている。

(式中、 B + は、アンモニゥム塩、またはアルカリ金属陽イオンを表す。）しかし、いずれの場合も収率が満足のいくものではなく、立体選択的に生成物が得られることが記載されているものの、収率を考慮すると必ずしも反応が選択的に進行しているとは言えない内容であった。

更に、本発明と類似の反応として特開昭 5 4— 2 7 5 4 7号公報に下記反応式で示されるシクロへキサン— 1， 3 —ジオンエノール類の 0—ァシル化物の製造方法が記載されている。

(アルカリ金属塩) しかし、これらの化合物は、上記反応式からも明らかなように、エノール二重結合における立体異性体の存在しない化合物である。

本発明は、高い収率でエノ一ル構造を有するェテン誘導体を得る製造方法を提供することを目的とするともに、エノール二重結合における立体を制御してェテン誘導体を得る方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、用いる塩基種類及び触媒を適宜選択すること、さらに反応方法を調整することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。発明の開示：

本発明は、式（I)

(式中、 Aは、置換基を有していてもよい C 1〜C 20の炭化水素基、置換基を有していてもよいへテロ環基、基、基、または Ν基を表し、 R¹は、置換基を有していてもよい C 1〜C 20の炭化水素基、または置換基を有していてもよいへテロ環基を表し、 1は、 1または 2を表し、 1が 2の場合、 R¹は、同一または相異なっていてもよく、 Bは、置換基を有していてもよい C 1〜C 20 の炭化水素基、置換基を有していてもよいへテロ環基、 CN基、イソ二トリル基、 N0₂基、 N₃基、 CHO基、 C (=X) R²基、 S (0) _mR²基、 P (=X) R²R³基を表し、 R²及び R³は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいへテ口環基、置換基を有していてもよい C 1〜20炭化水素基、 R²⁽⁾0基、 R^2QS基、 R^2Q _KH₂__KN基を表し、 R²⁰は、置換基を有していてもよい C 1〜C 20炭化水素基、または置換基を有していてもよいへテロ環基を表し、 Xは、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、または NR²¹を表し、 R²¹は、置換を有していてもよい C 1〜 20炭化水素基、置換基を有していてもよいへテロ環基、水酸基、 R ²²0基、または R²² _tH₂— _tN基を表し、 R²²は、置換基を有していてもよい C 1~C 20の炭化水素基、置換基を有していてもよいへテロ環基を表し、 mは 0、 1、または 2を表し、 kは 1または 2を表し、 kが 2の場合、 R²⁰は、同一または相異なっていてもよく、 tは 1または 2を表し、 tが 2の場合、 R²²は同一または相異なっていてもよく、 Dは、置換基を有していてもよい C 1〜C 20の炭化水素基、または置換基を有していてもよいへテロ環基を表し、 Eは、 C (=X) R⁴基、 S (0) _n R⁴基、 P (=X) R⁴R⁵基、 C 1— 6アルコキシメチル基、 C アルキルカルボ二ルォキシメチル基、 C _{3 6}シクロアルキルカルボニルォキシメチル基、アルコキシカルボニルォキシメチル基、置換基を有してもよいフヱニルカルボニルォキシメチル基、 C ₆アルキルチオメチル基、 C — 6アルキルカルボ二ルチオメチル基、 C _{3 6}シクロアルキルカルボ二ルチオメチル基、 C丄— ₆アルコキシカルボ二ルチオメチル基、置換基を有してもよいフエニルカルボ二ルチオメチル基、または置換基を有してもよいフヱニルメチル基を表し、 R⁴、 R⁵は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいへテロ環基、置換基を有していてもよい C 1〜C 20炭化水素基、 R⁴⁰0基、 R⁴⁰S基、 R⁴⁰ _qH₂— _qN基を表し、 R⁴⁰は、置換基を有していてもよい C 1〜C 20炭化水素基、または置換基を有していてもよいへテロ環基を表し、は、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、または NR ⁵¹を表し、 R⁵¹は、置換基を有していてもよい C 1〜2 0炭化水素基または水酸基を表し、 nは 0、 1、または 2を表し、 qは、 1または 2を表し、 qが 2の場合、 R ^{4 0}は、同一または相異なつていてもよい。）で表されるェテン誘導体の製造方法において、

式（II)

(式中、 A、 B、及び Dは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物と、式（III)

EY · · · (III)

(式中、 Eは前記と同じ意味を表し、 Yは、クロル原子、臭素原子、または C N基を表す。但し、 Eが、 C アルコキシメチル基、 C アルキルカルボニルォキシメチル基、 C _{3 6}シクロアルキルカルボニルォキシメチル基、 — ₆アルコキシカルボニルォキシメチル基、置換基を有してもよいフ二ルカルポニルォキシメチル基、 C アルキルチオメチル基、 C アルキルカルボ二ルチオメチル基、 C _{3 6}シクロアルキルカルボ二ルチオメチル基、 C アルコキシカルボ二ルチオメチル基、置換基を有してもよいフエ二ルカルポ二ルチオメチル基、または置換基を有してもよいフニルメチル基の場合に、 Yは、クロル原子、臭素原子を表す。）で表される化合物を、塩基及び式（IV)

(式中、 R ⁶は、 C 1〜C 9炭化水素基を表し、 pは 0または、 1〜3のいずれかの整数を表し、 pが 2以上の場合、 R ⁶はそれぞれ、同一または相異なっていてもよい。）で表されるピリジン誘導体の存在下に反応させることを特徴とする製造方法である。 E、 A、 Dで表される置換基を例示すると下記のものが挙げられる。

E ： C 1〜C 1 0のアルキルカルボニル基、アルキルチオカルボニル基又は（ァルキルチオ）カルボニル基；

A ：置換基を有していてもよいフヱニル基、ベンジル基又は芳香族へテロ環基； D ：置換基を有していてもよいフヱニル基又はピラゾリル基；

更に具体的に例示すると下記のものが挙げられる。

A ：

D

Dl

E ： -COGH; -COC (CH₃) -COS CH_:

E 1 E 2 E 3

-COC (CH₃) ₂-C₂H, — COC (CH₃) ₂-C₃H₇ -CSCH;

E4 E 5 E 6

本発明は、 Bとして CN基を有する化合物の製造方法として特に有用である。

式（II) で表される化合物中、 Yはクロル原子、臭素原子又は CN基を表すが、 CN基の場合は、 Eの種類によっては反応が進行しないあるいは目的物が得られない場合がある。上記定義中、置換基を有していてもよいと表現されている炭化水素基、フヱニル基、ヘテロ環基等を置換している置換基としては、 C 1〜C4アルキル基、ハロゲン原子、 C 1〜C4アルコキシ基、 C 1〜C 4ハロアルキル基等が挙げられる。

反応は、有機溶媒中又は水一有機溶媒不均一系で行なわれる。

有機溶媒中で行う場合、 ①式（Π) で表される化合物を含む有機溶媒中に、式（I II) で表される化合物、塩基を順次添加する方法、 ②塩基を含む有機溶媒中に、式 (II) で表される化合物、式（III) で表される化合物を順次添加する方法、 ③塩基を含有する有機溶媒中に、式（II) で表される化合物および式（III) で表される化合物の混合物を添加する方法、 ④式（Π) で表される化合物を含有する有機溶媒中に、式（III) で表される化合物および塩基を同時添加する方法、 ⑤塩基を含有する有機溶媒中に、式（II) で表される化合物および式（III) で表される化合物を同時に添加する方法、 ⑥式（Π) で表される化合物及び 3級アミンの溶液中に、式（III

) で表される化合物を添加し、さらに含窒素複素環化合物を添加する方法等を例示することができる。それぞれの化合物、溶媒を混合、または添加する方法は、特に制限されず、一方に他方を徐々に滴下する方法、一度に加える方法、分割して加える方法等温度等の反応条件を逸脱しない範囲で用いることができる。

反応温度は一 1 0〜5 0°C、好しくは 3 0°C以下で行うことが好しい。 5 0°C以上では異性体比が低下する傾向があり、ー 1 0°C以下では反応速度が遅く収率が低下する傾向がある。用いる塩基としては特に制限はないが、 3級ァミンを用いることが好しい。

用いられる 3級ァミンとして、具体的には、 1， 8—ジァザビシクロ

〔5. 4. 0〕ゥンデクー 7—ェン、 1, 5—ジァザビシクロ〔4. 3. 0〕ノン _ 5 —ェン、 6—ジブチルァミノ一 1, 8—ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕ゥンデク _ 7 —ェン、トリエチレンジァミン、 N， N—ジメチルァミノピリジン、トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリー n—ブチルァミン、 N, N -ジメチルシク口へキシルァミン、 N， N—ジェチルァニリン、キノリン、ジイソプロピルェチルァミン等を例示することができる。また、これらは、 1種単独で、また 2種以上組み合わせて用いることができる。用いる塩基の量は、式（IV) で表されるピリジン誘導体の量によっても異るが、塩基とピリジン誘導体の総量として式（Π) で表される化合物に対して、モル比で 1当量以上が好ましく、さらには 1. 0 5〜1. 5 0当量の範囲で用いるのが好ましい。 1. 0 5当量以下では、反応が完結せずに原料が残り、 1. 5 0当量以上では、式（ΠΙ) の加水分解が起こり同様に反応が完結しない場合がある。

本発明に用いる式（IV) で表されるピリジン誘導体中、 R⁶は、 C 1〜C 9炭化水素基を表し、 nは 0または、 1〜3のいずれかの整数を表し、 nが 2以上の場合、 R⁶はそれぞれ、同一または相異なっていてもよい。 R⁶として、具体的には、メチル基、ェチル基、 n _プロピル基、イソプロピル基、 n —ブチル基、 s —ブチル基、 t _ブチル基、 n—ペンチル基等を例示することができ、式（IV) で表されるピリジン誘導体として、具体的には、ピリジン、 α —ピコリン、 3—ピコリン、 7—ピコリン、 3 , 5 —ルチジン、 2， 4 —ルチジン、 s —コリジン、ァ一コリジン、 4 _ベンジルピリジン等例示することができる。

ピリジン誘導体は、式（II) で表される化合物に対して触媒量用いるのが好ましい。触媒量とは、式（II) で表される化合物に対して当量モル以下で用いることをいい、 0. 0 5〜6 0モル％の範囲で用いるのが好ましく、さらに、 0 . 1〜2 0 モル％の範囲で用いるのが好ましい。用いられる有機溶媒としては特に制限されず、反応に不活性であり、原料、目的物等をある程度溶解するものならば使用でき、具体的には、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、クロ口べンゼン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、シクロへキサン等の炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルイソプチルケトン等のケトン系溶媒、ジェチルェ一テル等のエーテル系溶媒、ァセトニトリル、ベンゾニトリル等の二トリル系溶媒、ニトロベンゼン等のニトロ系溶媒、 D M F、 D M S O、等を例示することができ、これらは 1種単独で、また 2種以上を混合して用いることができる。

本発明の更に好しい態様として、反応を水と有機溶媒の不均一系で行うことが挙げられる。この場合、塩基としては、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸力リウム等のアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基又は 3級ァミン等の有機塩基が使用できる。更に無機塩基と有機塩基とを併用することにより、異性体比を向上させることができる場合がある。また、式（II) で表される化合物のアルカリ金属塩を用いることにより塩基の代用をすることも可能である。 3級ァミンとしては有機溶媒中で行う場合と同様のァミンが使用できる。

本反応に用いられる溶媒としては、式（ΠΙ) で表される化合物に対して不活性な溶媒であれば特に制限されないが、水に対する溶解度が低い溶媒が好ましく、また式（II) で表され化合物をある程度溶解する溶媒が好ましい。具体的には、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、シクロへキサン等の炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジェチルェ一テル等のエーテル系溶媒、ベンゾニトリル等の二トリル系溶媒、二トロベンゼン等の二ト口系溶媒等を例示することができ、これらは 1種単独で、また 2種以上を混合して用いることができる。極性基を有して水との親和性が高いと考えられる溶媒であっても、分子内の非極性基部分の割合が大きいものについては本反応に用いることができる。水—有機溶媒の用いる合計の溶媒量は、式（Π) で表される化合物が溶解、または反応系内で攪拌できる量であれば特に制限されない。また、水と有機溶媒の混合比は、特に限定されないが、有機溶媒を増やすことにより選択性が向上する場合がある。この不均一系の反応の場合、更に相間移動触媒を用いることにより、反応の選択性を向上させることができる場合がある。用いる相間移動触媒として具体的には、 4級アンモニゥム塩類、 4級ホスホニゥム塩類等のォニゥム塩類、クラウン化合物等を例示することができる。さらに具体的に、塩化テトラプチルアンモニゥム、塩化べンジルトリプチルアンモニゥム、塩化テトラエチルホスホニゥム、臭化テトラフエニルホスホニゥム、 1 8 _クラウン一 6等が挙げられる。

用いる相間移動触媒の量は、式（Π) で表される化合物に対してモル比で 1当量以下であれば特に制限されないが、 0 . 5〜3 0モル％の範囲で用いるのが好ましい。

反応方法としては、 ①有機溶媒一水の混合溶媒中、式（Π) で表される化合物及び式（III) で表される化合物を混合し、塩基を添加する方法、 ②有機溶媒—水の混合溶媒中、式（ΠΙ) で表される化合物と塩基を混合し、式（Π) で表される化合物を添加する方法、 ③有機溶媒一水の混合溶媒中、式（Π) で表される化合物と塩基を混合し、式（III) で表される化合物を添加する方法、 ④塩基一水溶液または塩基一水一有機溶媒の混合溶液中に、式（Π) で表される化合物と式（III) で表される化合物の混合物または混合溶液を添加する方法、 ⑤塩基一水溶液または塩基一水一有機溶媒の混合溶液中に、式（Π)で表される化合物と式（III) で表される化合物またはその溶液を同時に添加する方法等いずれの方法をも採用することができるが、式（III) で表される化合物の安定性を考慮した場合、 ②、 ③、または④の方法が好ましい。それぞれの化合物、溶媒を混合、または添加する方法は、特に制限されず、一方に他方を徐々に滴下する方法、一度に加える方法、分割して加える方法等温度等の反応条件を逸脱しない範囲で用いることができる。相間移動触媒を用いる場合、その添加時期、方法は特に制限されない。反応は全体を通じて、一 10~50°Cの範囲で行うのが好ましく、さらに 40°C 以下、特に 30°C以下で行うのが好ましい。 50°C以上で行った場合、原料である式（II) である化合物が残存し、 5 °C以下おいては、反応速度が遅く式（III) の化合物の分解が進行し、原料が残る傾向にある。有機溶媒中、水一有機溶媒不均一系いずれの方法で反応を行なった場合も反応終了後は通常の後処理を行うことにより目的物を得ることができる。

本発明の製造方法により製造される代表例を以下に示す。尚、表中の A 1— A 9、 D l—D 6、 E 1— E 6はそれぞれ前記と同様の意味を示す。

第 1表

A D E

Al Dl El

Al D2 El

Al D3 E5

Al D4 E5

Al D5 E3

Al D6 E3

A2 Dl El

A2 D2 El

A2 D3 E2

A2 D4 E2

A2 D5 E4

A2 D6 E4

A3 Dl E5

A3 D2 E5

A3 D3 E3

A3 D4 E3

A3 D5 E3

A3 D6 El

A4 Dl El

A4 D2 E2

A4 D3 E2

A4 D4 E2

A4 D5 El

A4 D6 El

A5 Dl El

A5 D2 El

A5 D3 E4

A5 D4 E4

A5 D5 E5

A5 D6 E5

A6 Dl E6 A D E

A6 D2 E6

A6 D3 E4

A6 D4 El

A6 D5 El

A6 D6 El

A7 Dl E2

A7 D2 E2

A7 D3 E3

A7 D4 E3

A7 D5 E6

A7 D6 E6

A8 Dl E2

A8 D2 E2

A8 D3 El

A8 D4 El

A8 D5 E5

A8 D6 E5

A9 Dl E6

A9 D2 E6

A9 D3 E2

A9 D4 El

A9 D5 El

A9 D6 El

式（II) で表され化合物は、単一の化合物として存在する場合もあるが、二重結合における立体異性体を含む混合物の場合、また、下式に示す平衡混合物の場合もありえる。

発明を実施するための最良の形態：

以下、本発明を実施例を用いて詳細に説明するが、本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。

なお、実施例 1 _ 1 7、比較例 1において、目的物は 2種類の幾何異性体の混合物として得られる場合があるが、主生成物（Aと略称）は下記条件における逆相液体クロマトグラフィー（HPLC) において、より短い保持時間を有する生成物を指し、より長い保持時間を有する幾何異性体（Bと略称）との生成比はこのクロマトグラフィ一で得られる 2つのピークの面積比で表す。

H P L C測定条件

移動相： CH₃CN I H₂0 I 10¾H₃PO₄

770ml I 230ml I 1. Oml

カラム Inertsil ODS-3 (ジーエルサイエンス社）

カラム温度 40 °C

検出波長 254nm

1. Oml I min.

保持時間： A 2 0 min. ， B^ 22min.

以下の実施例における目的物を表す実施例 1

2—〔4- (2， 6 -ジフルオロフヱニル）一チアゾールー 2—ィノレ〕ー 3—ヒドロキシ一 3— (2 _ トリフルォロメチルフヱニル）一アクリロニトリル 2. 5 gと苛性ソ一ダ水溶液（NaOHO.26gを含む） 2 0 m 1及びトルエン 2 0 m 1の混合物に、 3， 5—ルチジン 0. 1 3 gを添加し、 3 0°Cにて 2， 2—ジメチルペンタノィルクロリド 1. 09 gを滴下した。同温度で 1時間攪拌した後、反応液を高速液体ク口マトグラフィー（HPLC) で定量したところ、目的物 3. 07 gを含有していた。収率 9 9. 3% (生成比 A:B=95. 3 : 4. 7) 実施例 2

2—〔4- (2， 6 -ジフルオロフェニル）一チアゾール一 2—ィル〕一 3—ヒドロキシ一 3— （2—トリフルォロメチルフヱニル）一アクリロニトリル 2. 5 gと水 1 0 m 1及びトルエン 3 0 m 1の混合物に、炭酸カリウム 0. 8 5 g、 3， 5—ルチジン 0. 2 6 gを添加し、 3 0°Cにて、， 2， 2—ジメチルペンタノイルクロリド 1. 1 9 gを滴下した。同温度で 1時間攪拌した後、反応液を HPLCで定量したところ、目的物 3. 1 7 gを含有していた。収率 9 9. 6% (生成比 A:B=93. 2 : 6. 8) 実施例 3

2—〔4- (2, 6 -ジフルオロフヱニル）一チアゾールー 2—ィル〕一 3—ヒドロキシ一 3— (2— トリフルォロメチルフヱニル）一アクリロニトリル 2. 5 gとトルェン 3 Om 1及び水 5 m 1の混合物に、ジイソプロピルェチルァミン 0. 79 g、 3, 5—ルチジン 0. 2 6 gを添加し、 3 0。Cにて 2， 2—ジメチルペンタノィルクロリド 1. 1 9 gを滴下した。同温度で 2時間攪拌した後、反応液を HPLCで定量したところ、目的物 3. 1 0 gを含有していた。収率 97. 3% (生成比 A:B= 9 5. 4 : 4. 6) 実施例 4

2 - C4- (2， 6 -ジフルオロフェニル）一チアゾール一 2—ィノレ〕一 3—ヒドロキシー 3 _ (2— トリフルォロメチルフヱニル）一アクリロニトリル 2. 5 gとトルェン 3 Om 1及び水 5m 1の混合物に、トリェチルァミン 0. 6 2 g、 3, 5—ルチジン 0. 26 gを添加し、 30°Cにて 2， 2—ジメチルペンタノイルクロリド 1. 19 gを滴下した。同温度で 1時間攪拌した後、反応液を HPLCで定量したところ、目的物 3. 17 gを含有していた。収率 99. 5% (生成比 A:B=96. 2 ： 3. 8) 実施例 5

2—〔4 - (2， 6 -ジフルオロフヱニル）一チアゾールー 2—ィル〕一 3—ヒドロキシ一 3 _ (2— トリフルォロメチルフェニル) —アクリロニトリル 2. 5 gとトルェン 15 m 1及び、苛性ソーダ水溶液（NaOHO.26gを含む） 15m lの混合物に、 y—ピコリン 0. l l gを添加し、 30°Cにて 2, 2—ジメチルペンタノイルク口リド 1. 19 gを滴下した。同温度で 1時間攪拌した後、反応液を HPLCで定量したところ、目的物 3. 17 gを含有していた。収率 99. 5% (生成比 A:B=94. 4 ： 5. 6) 実施例 6

2—〔4- (2, 6-ジフルオロフヱニル）一チアゾールー 2—ィル〕一 3—ヒドロキシ一 3— (2 - トリフルォロメチルフヱニル) —アクリロニトリル 2. 5 gと卜ルェン 20m lの混合物に、トリヱチルァミン 0. 74 g、 2, 2—ジメチルペンタノイルクロリド 1. 19 gを添加し、この混合物にァ一ピコリン 0. l l gと水 10m lの溶液を 10°Cにてを滴下した。 10〜22°Cで 1時間攪拌した後、反応液を HPLCで定量したところ、目的物 3. 18 gを含有していた。収率 99. 9% (生成比 A:B=98. 8 : 1. 2) 実施例 7

トルエンをクロロホルムに変えた以外は実施例 6と同様に反応して、反応液を HPLCで定量したところ、目的物 3. 17 gを含有していた。収率 99. 5% (生成比 A:B=99. 4 : 0. 6) 実施例 8

トルエンを酢酸ブチルに変えた以外は実施例 6と同様に反応して、反応液を HPLC で定量したところ、目的物 3. 18 gを含有していた。収率 99. 9% (生成比 A:B = 99. 9 : 0. 1) 実施例 9

2 -C4- (2， 6-ジフルオロフヱニル）一チアゾール一 2—ィノレ〕一 3—ヒドロキシ一 3— (2— トリフルォロメチルフヱニル）ーァクリロ二トリノレ 2. 5 g トルェン 8 m 1 と水 15 m 1の混合物に、 2， 2—ジメチルペンタノイルクロリド

1. 19 gを添加し、トリェチルァミン 0. 74 gと y—ピコリン 0. l l gを含有するトルエン溶液 7m 1を 25°C、 25分間で滴下し、さらに、 25〜30°Cで 30分間攪拌した後、反応液を HPLCで定量したところ、目的物 3. 18 gを含有していた。収率 99. 7% (生成比 A:B=89 : 11) 実施例 10

2—〔4- (2， 6-ジフルオロフェニル） —チアゾ一ル一 2—ィル〕一 3—ヒドロキシー 3— (2— トリフルォロメチルフヱニル）一アクリロニトリル 1. 98 gのクロロホルム 15 m 1の混合物に、トリェチルァミン 0. 59 g、 2， 2—ジメチルペンタノイルクロリド 0. 94 gを添加し、この混合物に 7—ピコリン 0. 09g を 10〜15 °Cにてを添加した。 10~15 °Cで 5分間攪拌した後、反応液を HPLC で定量したところ、目的物 2. 45 gを含有していた。収率 96. 8% (生成比 A:B =99. 5 ： 0. 5) 実施例 11

2 -C4- (2， 6-ジフルオロフヱニル）一チアゾール一 2—ィル〕一 3—ヒドロキシ一 3— ( 2— トリフルォロメチルフヱニル）一アクリロニトリルお 98 gのトルェン 15 m 1の混合物に、トリェチルァミン 0. 59 g、 y—ピコリン 0. 09 gを添加し、この混合物に 2， 2—ジメチルペンタノイルクロリド 0. 94 gを 10〜15 °Cにてを滴下した。 10〜15 °Cで 3時間攪拌した後、反応液を HPLCで定量したところ、目的物 2. 53 gを含有していた。収率 99. 9% (生成比 A:B= 98. 5 : 1. 5) 比較例 1

7—ピコリンを用い無いことを除いて、他は実施例 1 0と同様にして反応を行つた。反応液を HPLCで定量したところ、目的物 1. 75 gを含有していた。収率 54. 8% (生成比 A:B=88 : 1 2) 実施例 12

2 -C4- (2, 6-ジフルオロフヱニル）一チアゾール一 2—ィル〕一 3—ヒドロキシ一 3— ( 2— トリフルォロメチルフヱニル）一アクリロニトリルお 98 gとトルエン 1 5m l、水 5. 5 m 1および水酸化ナトリウム 0. 2 0 gの混合物に、 2， 2—ジメチルペンタノイルクロリド 0. 94 gを 1 0〜 1 5°Cの範囲で添加し、ついで、同温度で、ベンジルー n—プチルアンモニゥムクロリド

(B T B AC) 0. 3 0 g、ァ一ピコリン 0. 0 9 gを添加し、同温度で 0. 5 時間攪拌した後、反応液を HPLCで定量したところ、目的物 2. 45 gを含有していた。収率 98. 0% (生成比 A:B=9 6. 6 : 3. 4) 実施例 13

2—〔 4 - ( 2， 6 -ジフルオロフヱニル）一チアゾールー 2—ィル〕一 3—ヒドロキシ— 3— (2—トリフルォ口メチルフヱニル）一アクリロニトリル 1. 98 gとトルエン 1 5 m 1及び水 5 m 1の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液 0. 7 1 g (NaOHを 0. 2 0 g含有）、 2, 2—ジメチルペンタノイルクロリド 0. 94 gを 1 0〜 1 5°Cの範囲で添加し、ついで、同温度で、トリェチルァミン 0. 1 0 g、 7—ピコリン 0. 0 9 gを添加し、同温度で 1時間攪拌した後、反応液を HPLCで定量したところ、目的物 2. 5 3 gを含有していた。収率 1 0 0% (生成比 A:B= 9 8. 2 : 1. 8) 実施例 14

トリェチルァミンをトリ一 n—プチルァミンに代えた以外は実施例 13と同様に反応した。反応液を HPLCで定量したところ、目的物 2. 5 0 gを含有していた。収率 99% (生成比 A:B=9 9. 4 : 0. 6) 実施例 15

水酸化ナトリウム水溶液 0. 69 g (NaOHを 0. 194 g含む）、ァ一ピコリン 0. 045 g、及びトリ一 n—プチルァミン 0. 18 gおよびクロ口ホルム 5m 1 の混合物に、 2_〔4- (2， 6 -ジフルオロフヱニル）一チアゾ一ルー 2 _ィル〕一 3 ーヒドロキシ一 3— （2—トリフルォロメチルフヱニル）一アクリロニトリル 1. 98 gおよび 2, 2—ジメチルペンタノイルクロリド 0. 94 gをクロ口ホルム 1 0m 1に溶解した混合液を 10〜1 5 °Cの範囲で滴下し、ついで同温度で 1. 5時間攪拌した後、反応液を HPLCで定量したところ、目的物 2. 52 gを含有していた。収率 99. 9% (生成比 A:B=99. 8 : 0. 2) 実施例 16

水酸化ナトリウムお 27 g、 7—ピコリン 0. 12 g、およびトリ— n—プチルァミン 0. 27 gのクロ口ホルム 2 Om 1及び水 7 m 1の混合物に、 2—〔4 - (2， 6 -ジフルオロフェニル）一チアゾール _ 2—ィル〕ー 3—ヒドロキシ一 3— (2—トリフルォロメチルフヱニル）一アクリロニトリル 2. 5 gおよび 2, 2 - ジメチルペンタノイルク口リド 1. 28 gの混合液を 10〜15 °Cの範囲で添加し、ついで同温度で 1時間攪拌した後、反応液を HPLCで定量したところ、目的物 3. 1 3 g含有していた。収率 98. 1% (生成比 A:B=99 ： 1) 実施例 17

水酸化ナトリウム水溶液 0. 98 g (NaOHを 0. 20 g含む）、ァ一ピコリン 0. 023 g、およびトリー n—プチルァミン 0. 045 gおよびクロ口ホルム 10m lの混合物に、 2—〔4- (2, 6-ジフルオロフヱニル）一チアゾ一ルー 2― ィル〕一 3—ヒドロキシー 3— (2—トリフルォロメチルフヱニル）一ァクリロニトリル 1. 98 gおよび 2, '2—ジメチルペンタノイルクロリド 0. 94 gをクロ口ホルム 10m lに溶解した混合液を 1 0〜15 °Cの範囲で滴下し、ついで同温度で 1. 5時間攪拌した後、反応液を HPLCで定量したところ、目的物 2. 52 gを含有していた。収率 1 00% (生成比 A:B=99. 5 : 0. 5) 産業上の利用可能性：

本発明の製造方法を用いることで、短時間で収率よく、しかも立体選択的にエノ —ル型化合物の 0—ァシル体等を製造することができ、これらの化合物は農医薬の中間体、または最終生成物として有用な化合物であり、本製造方法の産業上の利用価値は高いといえる。

Claims

請求の範囲

1. 式 (I)

(式中、 Aは、置換基を有していてもよい C 1〜C 20の炭化水素基、置換基を有していてもよいへテロ環基、 R O基、基、または R K —iN基を表し、 R¹は、置換基を有していてもよい C 1〜C 20の炭化水素基、または置換基を有していてもよいへテロ環基を表し、 1は、 1または 2を表し、 1が 2の場合、 R¹は、同一または相異なっていてもよく、 Bは、置換基を有していてもよい C 1〜C 20 の炭化水素基、置換基を有していてもよいへテロ環基、 CN基、イソ二トリル基、 N0₂基、 N₃基、 CHO基、 C (=X) R²基、 S (0) _mR²基、 P (=X) R²R³基を表し、 R²及び R³は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいヘテロ環基、置換基を有していてもよい C 1〜20炭化水素基、 R^2Q0基、 R^2QS 基、 R^2C) _KH₂__KN基を表し、 R²⁰は、置換基を有していてもよい C 1〜C 20 炭化水素基、または置換基を有していてもよいへテロ環基を表し、 Xは、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、または NR²¹を表し、 R²¹は、置換を有していてもよい C 1〜20炭化水素基、置換基を有していてもよいへテロ環基、水酸基、 R ²²0基、または R²² _tH₂— _tN基を表し、 R²²は、置換基を有していてもよい C 1〜C 20の炭化水素基、置換基を有していてもよいへテロ環基を表し、 mは 0、 1、または 2を表し、 kは 1または 2を表し、 kが 2の場合、 R^2Qは、同一または相異なっていてもよく、 tは 1または 2を表し、 tが 2の場合、 R²²は同一または相異なっていてもよく、 Dは、置換基を有していてもよい C 1〜C 20の炭化水素基、または置換基を有していてもよいへテロ環基を表し、 Eは、 C (=X) R⁴基、 S (0) _nR⁴基、 P (=X) R⁴R⁵基、 C卜 ₆アルコキシメチル基、 C i— eアルキルカルボニルォキシメチル基、 C _{3 6}シク口アルキルカルボニルォキシメチル基、 C i_₆アルコキシカルボニルォキシメチル基、置換基を有してもよいフエニルカルボニルォキシメチル基、 C アルキルチオメチル基、 — 6アルキルカルボ二ルチオメチル基、 C ₃— ₆シクロアルキルカルボ二ルチオメチル基、 d— ₆ アルコキシカルボ二ルチオメチル基、置換基を有してもよいフヱニルカルボニルチオメチル基、または置換基を有してもよいフヱニルメチル基を表し、 R⁴、 R⁵は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいへテロ環基、置換基を有していてもよい C 1~C 20炭化水素基、 R⁴⁰O基、 R^4GS基、 R⁴⁽⁾ _qH₂一 _qN基を表し、 R^4Qは、置換基を有していてもよい C 1〜C 20炭化水素基、または置換基を有していてもよいへテロ環基を表し、 Xは、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、または NR⁵¹を表し、 R⁵¹は、置換基を有していてもよい C 1〜20炭化水素基または水酸基を表し、 nは 0、 1、または 2を表し、 qは、 1または 2を表し、 qが 2の場合、 R4Qは、同一または相異なっていてもよい。）で表されるェテン誘導体の製造方法において、式（Π)

EY · · · (III)

(式中、 Eは前記と同じ意味を表し、 Yは、クロル原子、臭素原子、または CN基を表す。但し、 Eが、 C 1— ₆アルコキシメチル基、 C 1— 6アルキルカルボニルォキシメチル基、 C₃— ₆シクロアルキルカルボニルォキシメチル基、 C i— ₆アルコキシカルボニルォキシメチル基、置換基を有してもよいフヱニルカルポニルォキシメチル基、 C i— ₆アルキルチオメチル基、 C i— ₆アルキルカルボ二ルチオメチル基、 C₃— ₆ チクロアルキルカルボ二ルチオメチル基、 C — ₆アルコキシカルボ二ルチオメチル基、置換基を有してもよいフエニルカルボ二ルチオメチル基、または置換基を有してもよいフエニルメチル基の場合に、 Yは、クロル原子、臭素原子を表す。）で表される化合物を、塩基及び式（IV)