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WO2003032998A1 - Sustained-release fine particle and process for producing the same - Google Patents

Sustained-release fine particle and process for producing the same Download PDF

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WO2003032998A1
WO2003032998A1 PCT/JP2002/010643 JP0210643W WO03032998A1 WO 2003032998 A1 WO2003032998 A1 WO 2003032998A1 JP 0210643 W JP0210643 W JP 0210643W WO 03032998 A1 WO03032998 A1 WO 03032998A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
theophylline
water
fine particles
insoluble polymer
sustained
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2002/010643
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Nobuhiro Higo
Tatsuo Nomura
Yasunari Shinkai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Pharma Corp
Priority to JP2003535801A priority Critical patent/JPWO2003032998A1/en
Publication of WO2003032998A1 publication Critical patent/WO2003032998A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Definitions

  • the present invention relates to sustained-release microparticles containing theophylline suitable for once-daily administration preparations (hereinafter sometimes abbreviated as the microparticles of the present invention).
  • Theophylline which is widely used as a symptomatic treatment for acute and chronic bronchial asthma, is known to have a short biological half-life.
  • theophylline since theophylline is used in a wide range of patients, from infants to the elderly, sufficient drug efficacy can be maintained by administering twice a day or less from the viewpoint of improving compliance, and syrups and dry syrups can be maintained.
  • sustained-release microparticle preparations in dosage forms such as preservatives.
  • theophylline-containing sustained-release microparticle preparations have been prepared using a cellulose acetate polymer (Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-09711) and a cellulose derivative. And a preparation using an (meth) acrylic polymer (JP-A-2001-166627) are known. +
  • the controlled-release type microparticles having a film-controlling (coating) type require a large amount of a coating film, and have a drawback that they are difficult to dissolve in the initial stage of leaching after ingestion.
  • functional fine particle preparations which have been attracting attention in recent years, the volume of each unit of the active ingredient is reduced due to the properties of the fine particles themselves, and conversely, the surface area becomes large.
  • problems such as the curvature of the coating surface caused by these arise.
  • the physical properties of the active ingredient are further emphasized in the microparticle preparation, it is very difficult to impart the functionality of the microparticles.
  • the functional microparticle preparation itself has been practically used compared to tablets, granules and capsules. Also less.
  • the sustained-release theophylline-containing microparticle preparations have been used as twice-daily preparations.
  • theophylline-containing sustained-release microparticles which can be administered once a day, that is, maintain sufficient drug efficacy for 24 hours, and their formulations have not been obtained.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, obtained a fine granulation of the theophylline, the wax and the water-insoluble polymer to form a microparticle for the theophylline-containing sustained-release fine particles.
  • coating with a water-insoluble polymer makes it possible to freely control the sustained-release pattern, and to provide a long-lasting pattern.
  • the inventors have found that sustained-release microparticles containing theophylline that can be dissolved over time can be produced, and have completed the present invention. Further, the theophylline-containing sustained-release microparticles of the present invention can be produced in actual production, and can be made into a formulation suitable for once-a-day administration.
  • the present invention is as follows.
  • It contains theophylline, wax and water-insoluble polymer, and the ratio of theophylline, wax and water-insoluble polymer is 10% by weight of theophylline with respect to 10% by weight of theophylline. Fine particles containing 30 to 130 parts by weight of water and 7 to 35 parts by weight of water-insoluble polymer.
  • Theophylline-containing sustained release characterized by coating 25 to 45 parts by weight of a water-insoluble polymer with respect to 100 parts by weight of the elemental fine particles of the above (1) to (4). Particles.
  • the ratio of theophylline to the wax and the water-insoluble polymer is 100 parts by weight, including theophylline, wax and water-insoluble polymer.
  • elemental fine particles which are ternary small matrices, with 30 to 130 parts by weight of resins and 7 to 35 parts by weight of water-insoluble polymer, were prepared.
  • the coated fine particles containing theophylline are prepared by coating with 25 to 45 parts by weight of a water-insoluble polymer per 100 parts by weight of the elementary fine particles. .
  • the fine particles are granulated with an aqueous dispersion of the water-insoluble polymer, wax and water-insoluble polymer in accordance with the above ratio, and dried, crushed, and sized to produce fine particles. I do. Further, 25 to 45 parts by weight of a water-insoluble polymer is coated with respect to 100 parts by weight of the elemental fine particles to obtain sustained-release theophylline-containing fine particles.
  • FIG. 1 is a graph showing the dissolution rate of theophylline-containing sustained-release fine particles obtained in Comparative Example and Examples 1, 2, 3, and 4.
  • the elemental fine particles of the present invention contain theophylline, wax and water-insoluble polymer, and the ratio of theophylline to the wax and water-insoluble polymer is theophylline 1.
  • the wax is 30 to 130 parts by weight and the water-insoluble polymer is 7 to 35 parts by weight, preferably 100% by weight, preferably 100% by weight. Parts by weight
  • the amount of waxes is 40 to 100 parts by weight, and the amount of water-insoluble polymer is 10 to 25 parts by weight. More preferably, the ratio is 100 to 70 parts by weight of theophylline, 40 to 70 parts by weight of wax, and 1 to 20 parts by weight of the water-insoluble polymer.
  • fine particles are granulated using an aqueous dispersion of theophylline, wax and a water-insoluble polymer to produce dried, crushed, sized, and sieved fine particles. Furthermore, 25 to 45 parts by weight (preferably 25 to 35 parts by weight) of the water-insoluble polymer is coated with respect to 100 parts by weight of the elemental fine particles, and the theophylline-containing sustained release is obtained. Obtain fine particles. Preferably, the particles are granulated by rolling the water and the wax, spraying an aqueous dispersion of a water-insoluble polymer, and drying and sieving. Produce fine particles. Further, 25 to 45 parts by weight of a water-insoluble polymer is coated with respect to 100 parts by weight of the elemental fine particles to obtain theophylline-containing sustained-release fine particles.
  • Sustained-release microparticles containing theophylline include theophylline, 'wax and water-insoluble polymer, and the ratio of theophylline to wax and water-insoluble polymer Is 100 to 100 parts by weight of theophylline, the wax force is 30 to 130 parts by weight, and water-insoluble.
  • the polymer is preferably 40 to 100 parts by weight.
  • the ratio of the theophylline to the wax and the water-insoluble polymer is 100 to 100 parts by weight of theophylline, and the wax force S is 40 to 70 parts by weight, and the water-insoluble polymer is 100 parts by weight. More preferred is 40 to 75 parts by weight of reamer.
  • Theophylline used in the present invention can be produced by a known production method. In order to achieve the object of the present invention, it is preferable that the average particle size be adjusted to 50 ⁇ m or less. Further, it is more preferable that the average particle size is adjusted to 10 ⁇ m or less.
  • the elementary fine particles in the present invention are preferably those whose average particle diameter is adjusted to 30 to 80 ⁇ to achieve the object of the present invention. No. Further, the average particle size is more preferably 40 to 6 ° ⁇ m. Further, the specific surface area is preferably from 0.1 to 0.25 m 2 Z g.
  • the average particle diameter and specific surface area of theophylline, elementary microparticles, and the sustained release microparticles containing theophylline can be measured by dry laser particle size distribution measurement or the like.
  • wax used in the present invention examples include fatty acids such as stearic acid, capric acid, raurilic acid, myristylic acid, palmitic acid and pendenic acid, and the like.
  • Higher alcohols such as fatty acid salts, raw alcohol, myristyl alcohol, cetyl phenol, stearyl phenol, stearyl phenol, stearin, myristine, and palmitin
  • Polyesters such as glycerin fatty acid esters such as glycerol, raurin, etc.
  • the wax has a melting point of 60 ° C. or more.
  • the final preparation should preferably have low odor due to its large surface area. Examples of hardened oils having these properties include Lovereux 101 and 103, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • water-insoluble polymer examples include cellulose derivatives (cellulose ethers (eg, ethyl cenorylose, ethyl methinoresorenolose, ethynolepropynolenoseloose, isopropynolenoseolose).
  • Senorose such as mouth and butinoresenolose, etc.Senore, such as tenorene, benzonoresenole, etc.Senorose, etc.
  • Cyano Anorekinore Cellulose esters for example, cellulose acetate petitate, cenorylose acetate, cenorylose porion pionate, cenorylose butyrate
  • Cellulose fatty acid esters such as senorose acetate propionate, hydroxymethyl cinolenate acetate succinate, cellulose acetate phthalate, hydroxy Phenolic aromatic cellulose esters such as cyclopropyl methylcellulose phthalate), etc.
  • acrylic polymers for example, ) Homo- or copolymers of acryl-based monomers ((meth) acrylic acid, (meth) acrylic acid ester monomers, etc.), (meta) acrylic Monomer and copolymerizable monomer (Bullester monomer, N, N-dialkylaminoethyl (meth) acrylate, heterocyclic vinyl monomer, polymerizable unsaturated dicarboxylic acid or derivative thereof)
  • a vinyl-based monomers for
  • the ethyl cellulose orifices, cellulose acetate butyrate and (meth) acrylic polymers especially ethyl cellulose It is desirable to use bases and (meth) acrylic polymers.
  • etylsenolaces include, for example, etinoreserose, aqueous dispersion of etinoresorose, etinolemethinoresorenose, and ethinolepropyrose, and among these, particularly e.
  • Tilcellulose and ethylcellulose aqueous dispersions can be preferably used.
  • Acrylic polymers include those manufactured by Rohm Pharma (Higuchi Shokai) Co., Ltd., trade name Eudragit; RSPO, tradename Eudragit RLPO, tradename Eudragit. NE30D, trade name Eudragit RS30D, tradename Eudragit RL30D, and the like. Of these, Eudragit RSPO and Eudragit RS3 0 D, Eudragit NE 30 D can be used preferably. In the present invention, A mixture of two or more of these can be used as a water-insoluble polymer.
  • a mixed aqueous dispersion of a cellulose derivative and a (meth) acrylic polymer is particularly preferable.
  • Ethyl cellulose aqueous dispersion and Eudragit NE3 • D are even more preferred.
  • the average particle size of the theophylline-containing sustained-release fine particles obtained by the present invention is 40 to 270 ⁇ , preferably 80 to 210 ⁇ m, more preferably 90 to 90 ⁇ m. It is desirable to set it to 130 ⁇ . Further, the specific surface area is preferably from 0.01 to 0.1 lm 2 / g.
  • the theophylline-containing sustained-release fine particles of the present invention are obtained by granulating a powder containing theophylline, citrus, and water-insoluble polymer into fine particles to obtain fine particles, and further forming a water-insoluble polymer. You can get it by coating.
  • the coating may be performed by coating in order to impart functionality to the fine particles, and coating by the waste method is preferable.
  • the dissolution rate of the theophylline-containing sustained-release microparticles of the present invention is, for example, after 3 hours: 25% to 55%; After 7 hours: 45% to 75%, After 12 hours: 60% to 90%, After 24 hours: 85% or more.
  • after 3 hours: 25% to 55% after 7 hours: 50% to 70%
  • after 12 hours: 60% to 85% after 24 hours: 85% That is all.
  • Preferred dissolution rates of the sustained-release microparticles are, for example, after 3 hours: 55% to 85%, after 7 hours, 75 to 100%, and after 12 hours, 85% or more.
  • the preparation form using the theophylline-containing sustained-release fine particles of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include dry syrups, tablets, capsules, suspensions, and suppositories. These preparations contain other ingredients, such as excipients (e.g., crystalline cellulose, starches such as corn starch, lactose, powdered sugar, granulated sugar, glucose, mannitol, light caffeic anhydride, talc).
  • excipients e.g., crystalline cellulose, starches such as corn starch, lactose, powdered sugar, granulated sugar, glucose, mannitol, light caffeic anhydride, talc.
  • binders for example, sucrose, gelatin, arabia gum powder, methinoreserulose, hydroxy-mouth pinoreseno-relose, canoleoxyme-tino-reseno-relose, crystalline seno-relose
  • binders for example, sucrose, gelatin, arabia gum powder, methinoreserulose, hydroxy-mouth pinoreseno-relose, canoleoxyme-tino-reseno-relose, crystalline seno-relose
  • disintegrants for example, Boxime Chinoreseno-Role Scanoresium, Cross Carmel Melon Sodium, Cross-linked Poly Burpyrrolidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, starches, etc.
  • lubricants magnesium ste
  • the theophylline-containing sustained release fine particles of the present invention are preferably used in the form of a dry syrup.
  • the dry mouth preparation may be composed of at least the fine particles of the present invention, and may be a granular preparation obtained by granulating the fine particles of the present invention. Granulation can be performed by a conventional method, for example, using the fine particles of the present invention, an excipient, Z or a binder, and the like.
  • the dissolution rate in the examples was measured under the following conditions.
  • Test method Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (Paddle Method)
  • Test solution Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Solution 2 with 0.02% polysorbate 80 added
  • the obtained theophylline-containing sustained-release microparticles (88% yield) had an average particle size of about 114 ⁇ m, and were 3 hours, 7 hours, 12 hours, and 24 hours.
  • the subsequent elution rates were 41%, 61%, 81%, and 100%, respectively (FIG. 1).
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, the ethylcellulose aqueous dispersion of Example 1 was replaced with a metaacrylic polymer dispersion (trade name: Oydragit RS30D, manufactured by Rohm Pharma Co., Ltd.). (Solid content: 30 parts by weight). Thereafter, the particles were ground and dried in the same manner as in Example 1 to obtain fine particles having an average particle diameter of 76 ⁇ m. Coating and sieving operations similar to those in Example 1 were performed using these elementary fine particles to obtain sustained-release fine particles containing theophylline (88% yield).
  • a metaacrylic polymer dispersion trade name: Oydragit RS30D, manufactured by Rohm Pharma Co., Ltd.
  • the average particle size of the obtained theophylline-containing sustained-release microparticles is about 250 ⁇ m, and the elution rates after 3, 7, 12, and 24 hours are respectively as follows: They were 40%, 61%, 81% and 98% (Fig. 1).
  • Example 1 the trade name of the hardened oil of Example 1 The kneading was carried out by replacing Tas 101 with the hardened oil trade name Lapri-Wax 103 (manufactured by Freund Corporation). Thereafter, the same pulverization and drying as in Example 1 were performed to obtain fine particles having an average particle diameter of 44 ⁇ m. Coating and sieving operations similar to those in Example 1 were performed using the fine particles to obtain sustained-release theophylline-containing fine particles (yield: about 70%).
  • the average particle size of the obtained theophylline-containing sustained-release microparticles is about 210 ⁇ m, and the elution rates after 3 hours, 7 hours, 12 hours, and 24 hours are respectively 5 They were 1% 63%, 72% and 89% (Fig. 1).
  • the mixture was sieved to obtain sustained-release theophylline-containing fine particles (yield: 75%).
  • the average particle size of the obtained theophylline-containing sustained-release microparticles is about 115 ⁇ m, and the dissolution rates after 3 hours, 7 hours, 12 hours, and 24 hours are 3 They were 5%, 56%, 78% and 95% (Fig. 1).
  • the dissolution rate was examined in the same manner as in the example using Teodor Dry Syrup (trade name) (Niken Kagaku Co., Ltd.) as a twice-daily formulation.
  • the elution rates were 1 hour value: 42%, 2 hour value: 61%, 5 hour value: 83% (Fig. 1).
  • the theophylline-containing sustained release that can elute a certain amount of theophylline for a long time by using a combination of wax and water-insoluble polymer. Fine particles could be obtained, and the dissolution rate of the fine particles of the present invention showed an elution pattern that could be administered once a day as shown in FIG. Therefore, it is understood that the use of the fine particles of the present invention can provide a theophylline-containing sustained-release preparation for once-a-day administration.

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Abstract

Sustained-release fine particles containing theophylline which are suitable for use as a pharmaceutical preparation to be administered once a day. The sustained-release fine particles can be obtained by pulverizing a powder comprising theophylline, a wax, and a water-insoluble polymer and coating the fine particles with a water-insoluble polymer. Due to the use of a wax and a water-insoluble polymer in combination, the fine particles can release theophylline at a given rate over long. The particles showed a release rate pattern indicating that they can be administered once a day.

Description

明細書  Specification

徐放性微粒子及びその製造方法 技術分野  FIELD OF THE INVENTION

本発明は、 1 日 1 回投与製剤に適したテオフ ィ リ ン含有徐 放性微粒子 （以下、 本発明微粒子と略すこ とがある。） に関す る。 背景技術  The present invention relates to sustained-release microparticles containing theophylline suitable for once-daily administration preparations (hereinafter sometimes abbreviated as the microparticles of the present invention). Background art

急性および慢性気管支喘息の対症療法剤と して繁用 されて いるテオフ ィ リ ンは生物学的半減期が短い とい う 問題点が知 られている。 またテオフィ リ ンを服用する患者は乳幼児から 老人まで幅広いため、 コ ンプライ ア ンス を向上させる観点か ら 1 日 2 回以下の投与によって充分な薬効を維持でき、 シロ ッ プ剤、 ドライ シ ロ ッ プ剤等の摂取しやすい剤型と した徐放 性微粒子製剤の要望が高い。  Theophylline, which is widely used as a symptomatic treatment for acute and chronic bronchial asthma, is known to have a short biological half-life. In addition, since theophylline is used in a wide range of patients, from infants to the elderly, sufficient drug efficacy can be maintained by administering twice a day or less from the viewpoint of improving compliance, and syrups and dry syrups can be maintained. There is a strong demand for sustained-release microparticle preparations in dosage forms such as preservatives.

これまでテオフィ リ ン含有徐放性微粒子製剤に関してはセ ル ロ ースァセテ一 トブチレ一 ト ポ リ マーを用いた製剤 （特開 昭 6 1 - 1 0 9 7 1 1 号公報）、 セル ロ ース誘導体および （メ タ） ア ク リ ル系重合体を用いた製剤 （特開 2 0 0 1 — 1 0 6 6 2 7 号公報） が知 られている。 +  To date, theophylline-containing sustained-release microparticle preparations have been prepared using a cellulose acetate polymer (Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-09711) and a cellulose derivative. And a preparation using an (meth) acrylic polymer (JP-A-2001-166627) are known. +

しかしなが ら、 これらは後述する比較例から も明 らかなよ う に 1 日 2 回投与タイ プ製剤であ り 、 1 日 1 回投与で十分な 効果を発揮し、 実生産製造可能なテオフ ィ リ ン含有徐放性微 粒子およびそれからなる製剤は知 られていない。 すなわち、 テオフ ィ リ ン微粒子自体はその表面積が大きい （例えば比表 面積 0 . 5 〜 0 . 7 m 2 / g ) こ と 力ゝ ら、 長時間、 例えば 2 4時間溶出を持続する こ と は極めて困難である。 マ ト リ ッ ク スタイ プの徐放性微粒子では、 有効成分の溶出について、 服 用後 5 時間程度の溶出初期においての溶出が速く 、 その後の 溶出が極めて遅く なつて しま う こ と から 1 日 1 回製剤の適用 が難しい。 一方、 膜制御 （コーティ ング） タイ プの徐放性微 粒子では、 大量のコーティ ング膜が必要とな り 、 服用後、 溶 出初期において溶出 しにく いとい う欠点を有する。 近年着目 されてきている機能性微粒子製剤については、 微粒子自体の 性質によ り 、 有効成分の個々単位の体積が微小化 し、 それと は逆に表面積が広大と なる。 更にこれらに伴い生 じる コーテ イ ング面の曲率といった課題が生じる。 また当該微粒子製剤 においては有効成分の物性が更に強調されるため、 微粒子の 機能性付与はとても困難であ り 、 従来から錠剤、 顆粒剤、 力 プセル剤に比べ機能性微粒子製剤自体の実用化例も少ない。 However, as can be seen from the comparative examples described later, these are twice-daily administration type preparations. There is no known insulin-containing sustained-release microparticle or a preparation comprising the same. In other words, since the theophylline fine particles themselves have a large surface area (for example, a specific surface area of 0.5 to 0.7 m 2 / g), the elution cannot be continued for a long time, for example, 24 hours. Extremely difficult. With matrix-type sustained release microparticles, It is difficult to apply the formulation once a day because the elution is fast in the initial stage of dissolution, about 5 hours after use, and the dissolution is extremely slow thereafter. On the other hand, the controlled-release type microparticles having a film-controlling (coating) type require a large amount of a coating film, and have a drawback that they are difficult to dissolve in the initial stage of leaching after ingestion. With regard to functional fine particle preparations, which have been attracting attention in recent years, the volume of each unit of the active ingredient is reduced due to the properties of the fine particles themselves, and conversely, the surface area becomes large. In addition, problems such as the curvature of the coating surface caused by these arise. In addition, since the physical properties of the active ingredient are further emphasized in the microparticle preparation, it is very difficult to impart the functionality of the microparticles. Conventionally, the functional microparticle preparation itself has been practically used compared to tablets, granules and capsules. Also less.

また、 特開 2 0 0 1 — 1 0 6 6 2 7号公報に示す機能性微 粒子製剤はコーティ ング時間が非常にかか り 、 製造工程に難 点がある こ と、 更にできた製剤も 1 日 2 回投与型のプロ フ ァ ィノレ しか示していない。  In addition, the functional fine-particle preparation disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-106627 requires a very long coating time, and has difficulties in the production process. Only twice-daily profiles are shown.

以上のこ と から、 これまでのテオフィ リ ン含有徐放性微粒 子製剤 （特にシロ ッ プ剤や ドライ シロ ッ プ剤 と したもの） は 1 日 2 回投与の製剤と して用い られてお り 、 1 日 1 回投与、 すなわち 2 4時間にわたって充分な薬効を維持発揮でき るテ オフィ リ ン含有徐放性微粒子およびその製剤は得られていな い 発明の開示  In view of the above, the sustained-release theophylline-containing microparticle preparations (particularly syrups and dry syrups) have been used as twice-daily preparations. Thus, theophylline-containing sustained-release microparticles which can be administered once a day, that is, maintain sufficient drug efficacy for 24 hours, and their formulations have not been obtained. DISCLOSURE OF THE INVENTION

本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、 テオフ ィ リ ン、 ワ ッ ク スおよび水不溶性ポ リ マーを微小造粒 してテオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子用の微小な粒子 （本発明 では素微粒子とい う ） と し、 特に水不溶性ポ リ マーでコーテ イ ングする こ と によ り 、 自在に徐放パター ンを制御でき、 長 時間の溶出も可能であるテオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子が製 造 き る こ と を見出 し、 本発明を完成するに至った。 また、 本発明のテオフィ リ ン含有徐放性微粒子は、 実生産製造も可 能なも のであ り 、 更に 1 日 1 回投与に適した製剤 とする こ と もでき る。 The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, obtained a fine granulation of the theophylline, the wax and the water-insoluble polymer to form a microparticle for the theophylline-containing sustained-release fine particles. In particular, coating with a water-insoluble polymer makes it possible to freely control the sustained-release pattern, and to provide a long-lasting pattern. The inventors have found that sustained-release microparticles containing theophylline that can be dissolved over time can be produced, and have completed the present invention. Further, the theophylline-containing sustained-release microparticles of the present invention can be produced in actual production, and can be made into a formulation suitable for once-a-day administration.

すなわち、 本発明は以下の通 り である。  That is, the present invention is as follows.

( 1 ) テオフィ リ ン、 ワ ッ クスおよび水不溶性ポ リ マーを含 み、 テオフィ リ ン、 ヮ ッ ク スおよび水不溶性ポ リ マーの割合 がテオフィ リ ン 1 0 ◦重量部に対して、 ワ ッ ク ス類が 3 0 〜 1 3 0重量部、 水不溶性ポリ マーが 7 〜 3 5重量部である素 微粒子。  (1) It contains theophylline, wax and water-insoluble polymer, and the ratio of theophylline, wax and water-insoluble polymer is 10% by weight of theophylline with respect to 10% by weight of theophylline. Fine particles containing 30 to 130 parts by weight of water and 7 to 35 parts by weight of water-insoluble polymer.

( 2 ) 水不溶性ポ リ マーの水分散液を用いて製造される こ と を特徴とする上記 （ 1 ) の素微粒子  (2) The fine particles of (1), which are produced using an aqueous dispersion of a water-insoluble polymer.

( 3 ) ワ ッ ク スが融点 6 0度以上である こ と を特徴とする上 記 （ 1 ) 〜 （ 2 ) の素微粒子  (3) The fine particles according to the above (1) to (2), wherein the wax has a melting point of 60 ° C. or more.

( 4 )平均粒子径 3 0 μ π！〜 8 0 μ ιηである上記（ 1 )〜（ 3 ) の素微粒子。  (4) Average particle diameter 30 μπ! The fine particles of (1) to (3), which have a particle size of 〜80 μιη.

( 5 ) テオフ ィ リ ン、 ワ ッ ク スおよび水不溶性ポ リ マーを含 み、 テオフィ リ ンと ワ ッ クスおよび水不溶性ポ リ マーとの割 合がテオフィ リ ン 1 ◦ 0重量部に対して、 ワ ッ ク ス力 S 3 0 〜 1 3 0重量部、 水不溶性ポ リ マーが 4 0 〜 1 0 0重量部であ るテオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子。  (5) Includes theophylline, wax and water-insoluble polymer, and the ratio of theophylline to the wax and water-insoluble polymer is 1 part by weight of theophylline And the water-insoluble polymer is 40 to 100 parts by weight, and the theophylline-containing sustained-release microparticles have a wax force of S30 to 130 parts by weight.

( 6 ) 上記 （ 1 ) 〜 （ 4 ) の素微粒子を含むこ と を特徴とす るテオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子。  (6) Sustained-release microparticles containing theophylline, characterized by containing the elementary microparticles of (1) to (4).

( 7 ) 上記 （ 1 ) 〜 （ 4 ) の素微粒子 1 0 0重量部に対し 2 5 〜 4 5重量部の水不溶性ポ リ マーをコーティ ングする こ と を特徴とするテオフィ リ ン含有徐放性微粒子。  (7) Theophylline-containing sustained release characterized by coating 25 to 45 parts by weight of a water-insoluble polymer with respect to 100 parts by weight of the elemental fine particles of the above (1) to (4). Particles.

( 8 ) 平均粒子径 4 0 μ 〜 2 7 0 μである上記 ( 5 ) 〜 （ 7 ) のテオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子。 ( 9 ) 上記 （ 5 ) 〜 （ 8 ) のテオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子 を含有する 1 1 回投与用テオフ ィ リ ン製剤。 (8) The theophylline-containing sustained-release fine particles according to (5) to (7), having an average particle diameter of 40 μm to 27 μm. (9) A once-administered theophylline preparation containing the theophylline-containing sustained-release microparticles of (5) to (8).

( 1 0 ) 上記 ( 5 ) 〜 ( 8 ) の徐放性微粒子を含む ドライ シ ロ ッ プ剤。  (10) A dry syrup containing the sustained-release fine particles according to (5) to (8).

本発明によ り 、 テオフィ リ ン、 ワ ック スおよび水不溶性ポ リ マ ーを含み、 テオフィ リ ンと ワ ッ クスおよび水不溶性ポ リ マー と の割合がテオフィ リ ン 1 0 0重量部に対して、 ヮ ッ ク ス類が 3 0 〜 1 3 0重量部、 水不溶性ポ リ マーが 7 〜 3 5重 量部である 3成分系の微小なマ ト リ ク スである素微粒子が調 製される。 次いで、 当該素微粒子 1 0 0重量部に対し 2 5 〜 4 5重量部の水不溶性ポ リ マーを用いて コ ーティ ングする こ と によ り テオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子が調製される。  According to the present invention, the ratio of theophylline to the wax and the water-insoluble polymer is 100 parts by weight, including theophylline, wax and water-insoluble polymer. On the other hand, elemental fine particles, which are ternary small matrices, with 30 to 130 parts by weight of resins and 7 to 35 parts by weight of water-insoluble polymer, were prepared. Made. Next, the coated fine particles containing theophylline are prepared by coating with 25 to 45 parts by weight of a water-insoluble polymer per 100 parts by weight of the elementary fine particles. .

具体的には、 上記の割合に合わせテオフ ィ リ ン、 ワ ッ ク ス と水不溶性ポ リ マーの水分散液によ る微小粒子造粒を行い、 乾燥 · 粉砕 · 整粒し素微粒子を製造する。 更に素微粒子 1 0 0重量部に対し 2 5 〜 4 5重量部の水不溶性ポ リ マーのコ ー ティ ングを行い、 テオフィ リ ン含有徐放性微粒子を得る。 図面の簡単な説明  Specifically, the fine particles are granulated with an aqueous dispersion of the water-insoluble polymer, wax and water-insoluble polymer in accordance with the above ratio, and dried, crushed, and sized to produce fine particles. I do. Further, 25 to 45 parts by weight of a water-insoluble polymer is coated with respect to 100 parts by weight of the elemental fine particles to obtain sustained-release theophylline-containing fine particles. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

第 1 図は比較例、 実施例 1 、 2 、 3 、 4 によ り 得られたテ オフィ リ ン含有徐放性微粒子の溶出率を示す図である。 発明を実施するための最良の形態  FIG. 1 is a graph showing the dissolution rate of theophylline-containing sustained-release fine particles obtained in Comparative Example and Examples 1, 2, 3, and 4. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

以下、 本発明を詳細に説明する。  Hereinafter, the present invention will be described in detail.

本発明の素微粒子は、 テオフ ィ リ ン、 ワ ッ ク スおよび水不 溶性ポ リ マーを含み、 テオフ ィ リ ンと ワ ッ ク スおよび水不溶 性ポ リ マー との割合がテオフィ リ ン 1 0 0重量部に対して、 ワ ッ ク ス類が 3 0 〜 1 3 0重量部、 水不溶性ポ リ マーが 7 〜 3 5重量部であ り 、 好ま しく は、 テオフ ィ リ ン 1 0 0重量部 に対して、 ワ ッ ク ス類が 4 0 〜 1 0 0重量部、 水不溶性ポ リ マーが 1 0 〜 2 5重量部である。 更に好ま しく は、 割合がテ オフィ リ ン 1 0 0重量部に対して、 ワ ッ ク ス類力 S 4 0 〜 7 0 重量部、 水不溶性ポリ マーが 1 ◦ 〜 2 0重量部である。 The elemental fine particles of the present invention contain theophylline, wax and water-insoluble polymer, and the ratio of theophylline to the wax and water-insoluble polymer is theophylline 1. The wax is 30 to 130 parts by weight and the water-insoluble polymer is 7 to 35 parts by weight, preferably 100% by weight, preferably 100% by weight. Parts by weight The amount of waxes is 40 to 100 parts by weight, and the amount of water-insoluble polymer is 10 to 25 parts by weight. More preferably, the ratio is 100 to 70 parts by weight of theophylline, 40 to 70 parts by weight of wax, and 1 to 20 parts by weight of the water-insoluble polymer.

具体的には、 テオフ ィ リ ン、 ワ ッ ク ス と水不溶性ポリ マー の水分散液によ る微小粒子造粒を行い、 乾燥 · 粉碎 · 整粒 · 篩過 し素微粒子を製造する。 更に素微粒子 1 0 0重量部に対 し 2 5 〜 4 5重量部 （好ま しく は 2 5 〜 3 5重量部） の水不 溶性ポ リ マーのコーティ ングを行い、 テオフィ リ ン含有徐放 性微粒子を得る。 好ま しく は、 テオフ ィ リ ン、 ワ ッ ク スを転 動させ、 水不溶性ポ リ マーの水分散液をス プ レーする こ と に よ る微小粒子造粒を行い、 乾燥 ·篩過し素微粒子を製造する。 更に素微粒子 1 0 0重量部に対し 2 5 〜 4 5重量部の水不溶 性ポ リ マーのコ ーティ ングを行い、 テオフィ リ ン含有徐放性 微粒子を得る。  Specifically, fine particles are granulated using an aqueous dispersion of theophylline, wax and a water-insoluble polymer to produce dried, crushed, sized, and sieved fine particles. Furthermore, 25 to 45 parts by weight (preferably 25 to 35 parts by weight) of the water-insoluble polymer is coated with respect to 100 parts by weight of the elemental fine particles, and the theophylline-containing sustained release is obtained. Obtain fine particles. Preferably, the particles are granulated by rolling the water and the wax, spraying an aqueous dispersion of a water-insoluble polymer, and drying and sieving. Produce fine particles. Further, 25 to 45 parts by weight of a water-insoluble polymer is coated with respect to 100 parts by weight of the elemental fine particles to obtain theophylline-containing sustained-release fine particles.

テ オフ ィ リ ン含有徐放性微粒子はテ オ フ ィ リ ン、' ワ ッ ク ス および水不溶性ポ リ マーを含み、 テオフィ リ ンと ワ ッ ク スお よび水不溶性ポ リ マー と の割合がテオフィ リ ン 1 0 0重量部 に対して、 ワ ッ クス力 3 0 〜 1 3 0重量部、 水不溶性.ポ リ マ —が 4 0 〜 1 0 0重量部が好ま しい。 また、 テオフィ リ ンと ワ ッ ク スおよび水不溶性ポ リ マーとの割合がテオフィ リ ン 1 0 0重量部に対して、 ワ ッ ク ス力 S 4 0 〜 7 0重量部、 水不溶 性ポ リ マーが 4 0 〜 7 5重量部が更に好ま しい。  Sustained-release microparticles containing theophylline include theophylline, 'wax and water-insoluble polymer, and the ratio of theophylline to wax and water-insoluble polymer Is 100 to 100 parts by weight of theophylline, the wax force is 30 to 130 parts by weight, and water-insoluble. The polymer is preferably 40 to 100 parts by weight. In addition, the ratio of the theophylline to the wax and the water-insoluble polymer is 100 to 100 parts by weight of theophylline, and the wax force S is 40 to 70 parts by weight, and the water-insoluble polymer is 100 parts by weight. More preferred is 40 to 75 parts by weight of reamer.

本発明で用いるテオフィ リ ンは公知の製法によ り 製造する こ と ができ、 本発明 目的達成のためにはその平均粒径を 5 0 μ m以下に調整されている ものが好ま しい。 また、 その平均 粒径が 1 0 μ m以下に調整されている ものが更に好ま しい。  Theophylline used in the present invention can be produced by a known production method. In order to achieve the object of the present invention, it is preferable that the average particle size be adjusted to 50 μm or less. Further, it is more preferable that the average particle size is adjusted to 10 μm or less.

本発明における素微粒子は、 本発明 目的達成のためにはそ の平均粒径を 3 0 〜 8 0 μ πιと調整されている も のが好ま し い。 また、 その平均粒径は 4 0 〜 6 ◦ μ mである こ と が更に 好ま しい。 また、 その比表面積は 0 . 1 〜 0 . 2 5 m 2 Z g が好ま しい。 The elementary fine particles in the present invention are preferably those whose average particle diameter is adjusted to 30 to 80 μπι to achieve the object of the present invention. No. Further, the average particle size is more preferably 40 to 6 ° μm. Further, the specific surface area is preferably from 0.1 to 0.25 m 2 Z g.

テオフ ィ リ ン、 素微粒子、 テオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子 の平均粒径、 比表面積は乾式レーザー粒度分布測定等に よ つ て測定する こ と ができ る。  The average particle diameter and specific surface area of theophylline, elementary microparticles, and the sustained release microparticles containing theophylline can be measured by dry laser particle size distribution measurement or the like.

本発明で用いる ワ ッ ク ス と しては、 ステア リ ン酸、 カ プ リ ン酸、 ラ ウ リ ル酸、 ミ リ スチル酸、 パル ミ チン酸、 ゥ ンデ力 ン酸等の脂肪酸および脂肪酸塩類、 ラ ウ リ ルアル コ ール、 ミ リ スチルアルコール、 セチルァノレコール、 ステア リ ルァノレコ ール、 ゥ ンデ力 ノ ール等の高級アルコール、 ステア リ ン、 ミ リ スチン、 パル ミ チン、 ラ ウ リ ン等のグ リ セ リ ン脂肪酸エス テルおよびモノ ステア リ ン酸テ ト ラ グ リ セ リ ル、 ペ ンタ ステ ァ リ ン酸テ ト ラ グ リ セ リ ル等のポ リ グ リ セ リ ン脂肪酸エステ ル等を含む高級脂肪酸エステル類、 硬化油、 牛脂、 カルナウ パロ ウ、 サ ラ シ ミ ツ ロ ウ、 マイ ク ロ ク リ ス タ リ ンワ ッ ク ス類 が挙げ られ、 なかでも硬化油が好ま し く 、 また、 上記を混合 して用いる こ と も可能である。  Examples of the wax used in the present invention include fatty acids such as stearic acid, capric acid, raurilic acid, myristylic acid, palmitic acid and pendenic acid, and the like. Higher alcohols such as fatty acid salts, raw alcohol, myristyl alcohol, cetyl phenol, stearyl phenol, stearyl phenol, stearin, myristine, and palmitin Polyesters such as glycerin fatty acid esters such as glycerol, raurin, etc. and mono-stearic acid tetraglyceryl and pentastearic acid tetraglyceryl Higher fatty acid esters including lysine fatty acid esters, hydrogenated oil, beef tallow, carnauba plow, salamander, and microcrystalline starch, among others. But hardened oils are preferred and It is also possible with this used as a mixture of the above.

また、 ワ ッ ク ス は 6 0 度以上の融点を有する も のが好ま し い。 最終 目 的製剤は表面積が大きいため臭いの少ないも のが 好ま しい。 これらの性質を備える硬化油 と してはフ ロイ ン ト 産業 （株） 製、 商品名 ラブ リ ワ ッ ク ス 1 0 1 、 1 0 3 が挙げ られる。  Further, it is preferable that the wax has a melting point of 60 ° C. or more. The final preparation should preferably have low odor due to its large surface area. Examples of hardened oils having these properties include Lovereux 101 and 103, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.

水不溶性ポ リ マー と しては、 セル ロ ース誘導体 （セル ロ ー ス エーテル類 (例えば、 ェチルセノレ ロ ー ス 、 ェチルメ チノレセ ノレ ロ ー ス 、 ェ チノレプ ロ ピノレセノレ ロ ー ス 、 イ ソ プ ロ ピノレセノレ 口 ース 、ブチノレセノレ ロ ー ス等のセノレ ロ ー ス ァノレキルェ ―テノレ類、 ベ ンジノレセノレ口 ースな どのセノレ口 ース ァ ラノレキノレエーテノレ類 シァ ノ エチノレセノレ ロ ー ス な ど のセノレ ロ ース シァ ノ アノレキノレエ 一テル類等）、 セル ロ ース エス テル類 (例えば、 セル ロ ース ァ セテー ト プチ レー ト 、 セノレ ロ ー ス アセテー ト 、 セノレ ロ ー ス プ 口 ピオネー ト 、 セノレ ロ ース ブチ レー ト 、 セノレ ロ ースァセテ一 ト プ ロ ピオネー ト 、 ヒ ド ロ キシメ チノレセノレ ロ ース アセテー ト サク シネー ト等のセル ロ ース脂肪酸エス テル類、 セル ロ ース アセテー ト フ タ レー ト 、 ヒ ド ロ キ シプ ロ ピルメ チルセル ロ ー ス フ タ レ一 ト 等 のセノレ ロ ー ス芳香族カ ル ボ ン酸エ ス テル類 等） 等）、 （メ タ） アク リ ル系重合体 （例えば、 （メ タ） アタ リ ル系単量体 （（メ タ） ア ク リ ル酸、 （メ タ） アク リ ル酸エス テ ル単量体等） の単独または共重合体、 （メ タ） ァク リ ル系単量 体と共重合性単量体 （ ビュルエス テル系単量体、 N , N — ジ アルキルア ミ ノ エチル （メ タ ） ア タ リ レー ト 、 複素環式 ビニ ル系単量体、 重合性不飽和ジカルボ ン酸又はその誘導体な ど の ビニル系単量体） と の共重合体）、 が含まれる。 また、 p H によ って溶解性が変化 しなレヽ と レヽ ぅ 点か ら、 ェチルセル口一 ス類、 セルロ ースアセテー ト ブチ レー ト および （メ タ） ァ ク リ ル系重合体、 特にェチルセル ロ ース類および （メ タ） ァ ク リ ル系重合体が望ま しい。 Examples of the water-insoluble polymer include cellulose derivatives (cellulose ethers (eg, ethyl cenorylose, ethyl methinoresorenolose, ethynolepropynolenoseloose, isopropynolenoseolose). Senorose, such as mouth and butinoresenolose, etc.Senore, such as tenorene, benzonoresenole, etc.Senorose, etc. Cyano Anorekinore Cellulose esters (for example, cellulose acetate petitate, cenorylose acetate, cenorylose porion pionate, cenorylose butyrate) Cellulose fatty acid esters such as senorose acetate propionate, hydroxymethyl cinolenate acetate succinate, cellulose acetate phthalate, hydroxy Phenolic aromatic cellulose esters such as cyclopropyl methylcellulose phthalate), etc.), (meta) acrylic polymers (for example, ) Homo- or copolymers of acryl-based monomers ((meth) acrylic acid, (meth) acrylic acid ester monomers, etc.), (meta) acrylic Monomer and copolymerizable monomer (Bullester monomer, N, N-dialkylaminoethyl (meth) acrylate, heterocyclic vinyl monomer, polymerizable unsaturated dicarboxylic acid or derivative thereof) (A vinyl-based monomer) and a copolymer of and). In addition, from the viewpoint that the solubility does not change depending on the pH, the ethyl cellulose orifices, cellulose acetate butyrate and (meth) acrylic polymers, especially ethyl cellulose It is desirable to use bases and (meth) acrylic polymers.

ェチルセノレ ロ ー ス類 と して は、 例 えば、 ェチノレセル ロ ース 、 ェチノレセル ロ ース水分散液、 ェチノレメ チノレセノレ ロ ース 、 ェチ ノレプロ ピルセル ロ ース が例示され、 これら の う ち、 特にェチ ルセル ロ ース 、 ェチルセル ロ ース水分散液が好ま し く 使用で き る。 （メ タ） ア ク リ ル系重合体 と しては、 R o h m P h a r m a (樋 口商会） 社製、 商品名オイ ドラ ギッ ト ； R S P O、 商品名オイ ドラ ギッ ト R L P O、 商品名オイ ドラギッ ト N E 3 0 D、 商品名オイ ドラ ギッ ト R S 3 0 D、 商品名オイ ドラ ギ ッ ト R L 3 0 D等が例示され、 これら の う ち、 オイ ドラ ギ ッ ト R S P O、 オイ ドラ ギッ ト R S 3 0 D、 オイ ドラギッ ト N E 3 0 Dが好ま し く 使用でき る。 また本発明においては、 これらの 2 以上を混合して水不溶性ポ リ マーと して用いる こ と も可能である。 Examples of etylsenolaces include, for example, etinoreserose, aqueous dispersion of etinoresorose, etinolemethinoresorenose, and ethinolepropyrose, and among these, particularly e. Tilcellulose and ethylcellulose aqueous dispersions can be preferably used. (Meta) Acrylic polymers include those manufactured by Rohm Pharma (Higuchi Shokai) Co., Ltd., trade name Eudragit; RSPO, tradename Eudragit RLPO, tradename Eudragit. NE30D, trade name Eudragit RS30D, tradename Eudragit RL30D, and the like. Of these, Eudragit RSPO and Eudragit RS3 0 D, Eudragit NE 30 D can be used preferably. In the present invention, A mixture of two or more of these can be used as a water-insoluble polymer.

素微粒子の製造に使用される水不溶性ポ リ マー液と して、 特に好ま しく はセル ロ ース誘導体および （メ タ） ア ク リ ル系 重合体の混合水分散液が好ま しい。 ェチルセル ロ ース水分散 液およびオイ ドラギッ ト N E 3 ◦ Dが更に好ま しい。  As the water-insoluble polymer liquid used for the production of fine particles, a mixed aqueous dispersion of a cellulose derivative and a (meth) acrylic polymer is particularly preferable. Ethyl cellulose aqueous dispersion and Eudragit NE3 • D are even more preferred.

混合比率はその両数値を加えて 1 0 と してセル ロ ース誘導 体 ： （メ タ） ア ク リ ル系重合体 = 2 〜 8 ： 8 〜 2 であ り 、 好ま しく は 2 〜 4 ： 8 〜 6 である。 更に好ま しく は 3 ： 7 である。 本発明によ り 得られるテオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子の平 均粒子径は 4 0 〜 2 7 0 μ πι、好ま しく は 8 0 〜 2 1 0 μ m , 更に好ま しく は 9 0 〜 1 3 0 μ πιにする こ とが望ま しい。 ま た、 その比表面積は 0 . 0 1 〜 0 . l m 2 / g が好ま しい。 The mixing ratio is set to 10 by adding both values, and the cellulose derivative: (meth) acrylic polymer = 2 to 8: 8 to 2, preferably 2 to 4 : 8 to 6. More preferably, it is 3: 7. The average particle size of the theophylline-containing sustained-release fine particles obtained by the present invention is 40 to 270 μπι, preferably 80 to 210 μm, more preferably 90 to 90 μm. It is desirable to set it to 130 μπι. Further, the specific surface area is preferably from 0.01 to 0.1 lm 2 / g.

本発明テオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子はテオフ ィ リ ン、 ヮ ッ タ ス 、 水不溶性ポ リ マーを含む粉末を微小な粒子で造粒し 素微粒子と し、 更に水不溶性ポ リ マーをコーティ ングする こ と によ り 得る こ とができ る。  The theophylline-containing sustained-release fine particles of the present invention are obtained by granulating a powder containing theophylline, citrus, and water-insoluble polymer into fine particles to obtain fine particles, and further forming a water-insoluble polymer. You can get it by coating.

コ ーティ ングは微粒子に機能性を付与するためにコ ーティ ングできればよ く 、 ワ ース タ一法によ る コ ーティ ングが好ま しい。  The coating may be performed by coating in order to impart functionality to the fine particles, and coating by the waste method is preferable.

コ 一ティ ング液は、 水不溶性ポ リ マー ： タルク またはス テ ア リ ン酸カルシウム = 5 ： 1 (重量比） のものが好ま しい。  The coating liquid is preferably a water-insoluble polymer: talc or calcium stearate = 5: 1 (weight ratio).

また、 本発明テオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子の溶出率 （試 験方法 ： 日本薬局方 第 2法 （パ ドル法）） は、 例えば、 3 時 間後 ： 2 5 %〜 5 5 %、 7 時間後 ： 4 5 %〜 7 5 %、 1 2 時 間後 ： 6 0 %〜 9 0 %、 2 4時間後 ： 8 5 %以上である。 好 ま しく は、 3 時間後 ： 2 5 %〜 5 5 %、 7 時間後 ： 5 0 %〜 7 0 %、 1 2 時間後 ： 6 0 %〜 8 5 %、 2 4時間後 ： 8 5 % 以上である。 （なお、従来の 1 日 2 回投与用テオフィ リ ン含有 徐放性微粒子の好ま しい溶出率は、例えば、 3 時間後： 5 5 % 〜 8 5 %、 7 時間後 7 5 〜 1 0 0 %、 1 2 時間後 8 5 %以上 である。） Further, the dissolution rate of the theophylline-containing sustained-release microparticles of the present invention (test method: Japanese Pharmacopoeia, Method 2 (paddle method)) is, for example, after 3 hours: 25% to 55%; After 7 hours: 45% to 75%, After 12 hours: 60% to 90%, After 24 hours: 85% or more. Preferably, after 3 hours: 25% to 55%, after 7 hours: 50% to 70%, after 12 hours: 60% to 85%, after 24 hours: 85% That is all. (Note that conventional theophylline for twice-daily administration Preferred dissolution rates of the sustained-release microparticles are, for example, after 3 hours: 55% to 85%, after 7 hours, 75 to 100%, and after 12 hours, 85% or more. )

本発明テオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子を用いた製剤形態は 特に限定されないが、 例えば、 ドライ シロ ップ剤、 錠剤、 力 プセル剤、 懸濁剤、 坐剤等の形態である。 これらの製剤は他 の成分、 例えば、 賦形剤 （例えば、 結晶セルロ ース、 コー ン スターチなどのデンプン類、 乳糖、 粉糖、 グラニュー糖、 ブ ドウ糖、 マンニ トール、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 炭酸マグ ネシゥム、 炭酸カルシウム等）、 結合剤 （例えば、 ショ糖、 ゼ ラチン、 ァラ ビア ゴム末、 メ チノレセルロ ース、 ヒ ドロ キシプ 口 ピノレセノレロ ース、 カノレポキシメ チノレセノレロ ース、 結晶セノレ ロ ース · カノレポキシメ チノレセノレロ ースナ ト リ ゥ ム、 ポ リ ビニ ルピ ロ リ ドン、 プルラ ン、 デキス ト リ ン、 ト ラガン ト 、 アル ギン酸ナ ト リ ゥム、 α化デンプン等）、 崩壊剤 （例えば、 カル ボキシメ チノレセノレロ ースカノレシゥ ム、 ク ロ スカルメ ロ ースナ ト リ ウム、 架橋化ポ リ ビュルピ ロ リ ドン、 低置換度ヒ ド ロ キ シプロ ピルセルロ ース、 デンプン類等）、 滑沢剤 (ステア リ ン 酸マグネシウ ム、 タルク 、 ステア リ ン酸、 ステア リ ン酸カル シゥム等）、 流動化剤 （例えば、 軽質無水ケィ酸な ど）、 界面 活性剤 (例えば、 アルキル硫酸ナ ト リ ゥ ムな どのァニオン系 界面活性剤、ポ リ ォキシエチレンソルビタ ン脂肪酸エステル、 ポ リ ォキシエチ レン脂肪酸エステル、 お よびポ リ ォキシェチ レンヒ マシ油誘導体等の非イ オン系界面活性剤等）、 脂質 （例 えば、 炭化水素、 ワ ッ ク ス類、 高級脂肪酸とその塩、 高級ァ ルコール、 脂肪酸エステル、 硬化油等）、 着色剤 （例えば、 タ ール色素、 カ ラ メ ル、 ベンガラ、 酸化チタ ン等）、 矯味剤 （例 えば、 甘味剤 （シ ョ糖、 乳糖、 マ ンニ トール、 キシ リ トール、 サ ッ カ リ ン、 サ ッ カ リ ンナ ト リ ウ ム、 アスパルテーム、 ステ ビオシ ド等）、 香料等）、 湿潤剤 （例えば、 ポ リ エチ レ ング リ コ ーノレ （マク ロ ゴーノレ）、 グリ セ リ ン、 プロ ピ レ ンダリ コ 一ノレ 等）、 充填剤、 増量剤、 吸着剤、 防腐剤など の保存剤、 緩衝剤 耐電防止剤、 崩壊延長剤等を含む最終製剤とする こ と ができ る。 こ れ ら の成分は、 特に最終製剤中の含量に制限はない。 The preparation form using the theophylline-containing sustained-release fine particles of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include dry syrups, tablets, capsules, suspensions, and suppositories. These preparations contain other ingredients, such as excipients (e.g., crystalline cellulose, starches such as corn starch, lactose, powdered sugar, granulated sugar, glucose, mannitol, light caffeic anhydride, talc). , Magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.), binders (for example, sucrose, gelatin, arabia gum powder, methinoreserulose, hydroxy-mouth pinoreseno-relose, canoleoxyme-tino-reseno-relose, crystalline seno-relose) · Canolepoximetinoresenorelose sodium, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, tragacanth, sodium alginate, pregelatinized starch, etc., disintegrants (for example, Boxime Chinoreseno-Role Scanoresium, Cross Carmel Melon Sodium, Cross-linked Poly Burpyrrolidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, starches, etc., lubricants (magnesium stearate, talc, stearic acid, calcium stearate, etc.), fluid Agent (for example, light caustic anhydride), surfactant (for example, anionic surfactant such as sodium alkylsulfate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and polyoxyethylene fatty acid) Non-ionic surfactants such as esters, polyoxymethylene or castor oil derivatives, etc.), lipids (eg, hydrocarbons, waxes, higher fatty acids and their salts, higher alcohols, fatty acid esters, Hydrogenated oil, etc.), coloring agents (eg, tar pigment, caramel, red bengal, titanium oxide), flavoring agents (eg, sweeteners (eg, sucrose, lactose) Ma Nni tall, carboxymethyl Li tall, support Tsu mosquitoes Li down, support Tsu mosquito Li runner door Li cormorant-time, aspartame, stearyl Biosids, fragrances, etc.), humectants (eg, polyethylene glycol, macroglycone, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers, bulking agents, adsorption Preparations, preservatives such as preservatives, buffers, antistatic agents, disintegration extenders, etc. There is no particular limitation on the content of these components in the final drug product.

本発明のテオフィ リ ン含有徐放性微粒子は、 ドライ シロ ッ プ剤の形態で使用する のが好ま しい。 ドライ シ口 ッ プ剤は、 少なく と も本発明微粒子で構成すればよ く 、 本発明微粒子を 造粒した顆粒状製剤であっても よい。 造粒は、 慣用の方法、 例えば、 本発明微粒子 と賦形剤および Z又は結合剤等を用い て行う こ と がで き る 。 実施例  The theophylline-containing sustained release fine particles of the present invention are preferably used in the form of a dry syrup. The dry mouth preparation may be composed of at least the fine particles of the present invention, and may be a granular preparation obtained by granulating the fine particles of the present invention. Granulation can be performed by a conventional method, for example, using the fine particles of the present invention, an excipient, Z or a binder, and the like. Example

以下に、本発明を実施例によって更に具体的に説明するが、 本発明はその要旨を越えない限 り 以下の実施例に限定される も のではない。  Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to the following examples as long as the gist is not exceeded.

実施例中溶出率は以下の条件で測定した。  The dissolution rate in the examples was measured under the following conditions.

試験方法 ： 日本薬局方 溶出試験法第 2 法 （パ ドル法） 試験液 ： 0 . 0 2 %ポ リ ソルベー ト 8 0 を添カ卩 した 日本薬 局方崩壊試験法第 2液 Test method: Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (Paddle Method) Test solution: Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Solution 2 with 0.02% polysorbate 80 added

試験条件 ： 3 7 °C、 l O O r p m Test conditions: 37 ° C, l O O r p m

試料 ： テ オフ ィ リ ン と して l O O m g相当量 Sample: The amount equivalent to lOOmg as theoline

(実施例 1 ) (Example 1)

,粉末状テオフ ィ リ ン 4 0 0 g および硬化油 （商品名 ラプリ ワ ッ ク ス 1 0 1 、 フ ロイ ン ト産業 （株） 社製） 2 0 0 g を攪 拌造粒機 (ハイ ス ピ一 ド ミ キサー ： 深江バウテ ッ ク (株) 製） 中に仕込み、 混合し、 次いで、 ェチルセル ロ ース水分散液 （商 品名ア ク アコー ト E C D、 旭化成工業 （株） 社製、 ェチルセ ル ロ ース分 2 6重量部） 1 8 0 g を混合しなが ら加え、 練合 した。 その後、 ス ピー ドミル （岡田精ェ （株） 製） を用いて 湿式粉砕し、流動層乾燥機（W. S G — 1 ： フ ロイ ン ト産業（株） 製） で乾燥した。 次いで、 ス ピー ド ミ ル （岡田精ェ （株） 製） で粉砕し、 更にハ ンマー ミ ル (不二パウダル (株） 製） で粉 砕して平均粒子径 3 8 μ mの素微粒子を得た。 こ の素微粒子 を流動層造粒コ ーテ ィ ング機 （M P _ 0 1 W u r s t e r タイ プ ： （株） ノ ク レツ ク製） に仕込み、 微粉砕タルク 1 重量 部を含むェチルセル ロ ース の 5重量部エタ ノ ール溶液を、 固 形分と して対素微粒子 3 0重量部まで噴霧した。 コ ーテ ィ ン グ後、 2 0 メ ッ シ ュ の篩を用いて篩過 した。 得られたテオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子 (収率 8 8 %) は、 平均粒子径が約 1 1 4 μ mであ り 、 その 3 時間、 7 時間、 1 2 時間、 2 4時 間後の溶出率は、 それぞれ、 4 1 %， 6 1 %， 8 1 %， 1 0 0 %であった （第 1 図）。 G of powdered theophylline and 200 g of hardened oil (trade name: Rapuri Wax 101, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) with a stirring granulator (Mixed) and then mixed with ethylcellulose aqueous dispersion (trade name: Aquacoat ECD; manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 180 g was added while mixing and kneaded. After that, it was wet-pulverized using a speed mill (manufactured by Okada Seie Co., Ltd.) and dried using a fluidized bed dryer (W. SG-1: manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.). Next, it is pulverized with a speed mill (manufactured by Okada Seie Co., Ltd.) and further pulverized with a hammer mill (manufactured by Fuji Paudal Co., Ltd.) to obtain fine particles having an average particle diameter of 38 μm. Obtained. These fine particles are charged into a fluidized bed granulation coating machine (MP_01 Wurster type: manufactured by Nocletk Co., Ltd.), and ethylcellulose containing 1 part by weight of finely pulverized talc is charged. 5 parts by weight of an ethanol solution was sprayed as solids to 30 parts by weight of the elementary fine particles. After coating, the mixture was sieved using a 20-mesh sieve. The obtained theophylline-containing sustained-release microparticles (88% yield) had an average particle size of about 114 μm, and were 3 hours, 7 hours, 12 hours, and 24 hours. The subsequent elution rates were 41%, 61%, 81%, and 100%, respectively (FIG. 1).

(実施例 2 )  (Example 2)

実施例 1 と 同様に、 実施例 1 のェチルセル ロ ー ス水分散液 をメ タアク リ ル系重合体分散液 （商品名オイ ドラギッ ト R S 3 0 D、 R o h m P h a r m a (樋口商会） 社製、 固形分 3 0重量部） に置き替えて練合した。 その後、 実施例 1 と 同 様な粉碎、 乾燥を行い、 平均粒子径 7 6 μ mの素微粒子を得 た。 この素微粒子を用いて、 実施例 1 と 同様なコーティ ング、 篩過操作を行い、 テオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子 (収率 8 8 %) を得た。 得られたテオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子の平 均粒子径は約 2 5 0 μ mであ り 、 その 3 時間、 7 時間、 1 2 時間、 2 4時間後の溶出率は、 それぞれ、 4 0 %， 6 1 %， 8 1 %， 9 8 %であった （第 1 図）。  In the same manner as in Example 1, the ethylcellulose aqueous dispersion of Example 1 was replaced with a metaacrylic polymer dispersion (trade name: Oydragit RS30D, manufactured by Rohm Pharma Co., Ltd.). (Solid content: 30 parts by weight). Thereafter, the particles were ground and dried in the same manner as in Example 1 to obtain fine particles having an average particle diameter of 76 μm. Coating and sieving operations similar to those in Example 1 were performed using these elementary fine particles to obtain sustained-release fine particles containing theophylline (88% yield). The average particle size of the obtained theophylline-containing sustained-release microparticles is about 250 μm, and the elution rates after 3, 7, 12, and 24 hours are respectively as follows: They were 40%, 61%, 81% and 98% (Fig. 1).

(実施例 3 )  (Example 3)

実施例 1 と 同様に、 実施例 1 の硬化油の商品名 ラブリ ヮ ッ タ ス 1 0 1 を硬化油の商品名ラプリ ワ ッ ク ス 1 0 3 ( フ ロイ ン ト産業 （株） 社製） に置き換えて練合した。 その後、 実施 例 1 と 同様な粉碎、 乾燥を行い、 平均粒子径 4 4 μ mの素微 粒子を得た。 こ の素微粒子を用いて、 実施例 1 と 同様なコー ティ ング、 篩過操作を行い、 テオフィ リ ン含有徐放性微粒子 (収率 ： 約 7 0 % ) を得た。 得られたテオフ ィ リ ン含有徐放 性微粒子の平均粒子径は約 2 1 0 μ mであ り 、 その 3 時間、 7 時間、 1 2 時間、 2 4時間後の溶出率は、 それぞれ、 5 1 % 6 3 %、， 7 2 %、 8 9 %であった （第 1 図）。 As in Example 1, the trade name of the hardened oil of Example 1 The kneading was carried out by replacing Tas 101 with the hardened oil trade name Lapri-Wax 103 (manufactured by Freund Corporation). Thereafter, the same pulverization and drying as in Example 1 were performed to obtain fine particles having an average particle diameter of 44 μm. Coating and sieving operations similar to those in Example 1 were performed using the fine particles to obtain sustained-release theophylline-containing fine particles (yield: about 70%). The average particle size of the obtained theophylline-containing sustained-release microparticles is about 210 μm, and the elution rates after 3 hours, 7 hours, 12 hours, and 24 hours are respectively 5 They were 1% 63%, 72% and 89% (Fig. 1).

(実施例 4 )  (Example 4)

粉末状テオフ ィ リ ン 2 k g 、 および硬化油 （商品名ラブリ ワ ッ ク ス 1 0 1 ： フ ロイ ン ト産業 （株） 社製）、 1 k g を攪拌 造粒機 （パーチカルダラニュ レーター ： パゥ レ ッ ク (株） 社 製） 中に仕込み、 次いで、 ェチルセル ロ ース水分散液 （商品 名ア ク アコー ト E C D ： 旭化成工業 (株） 社製、 ェチルセル ロ ース分 2 6重量部） 3 3 3 g およびメ タァク リ ル系重合体 分散液 （商品名オイ ドラギッ ト N E 3 0 D ： R o h m P h a r m a (樋口商会） 社製、 固形分 3 0 % ) 7 3 3 g をス プ レーしなが ら造粒した。 その後、流動層乾燥機 （W S G— 5 ： フ ロ イ ン ト産業 （株） 社製） で乾燥した。 次いで、 ス ピー ド ミ ル （岡田精ェ （株） 社製） を用いて整粒し、 1 0 0 メ ッ シ ュで篩過し、 平均粒子径 4 8 x mの素微粒子を得た。 こ の素 微粒子 2パッチ分 (約 6 k g ) にステア リ ン酸カルシウム 1 重量部を混合し、 これを流動層造粒コーティ ング機 （ G P C G - 1 0 W u r s t e r タイ プ ： ノ、。ゥ レ ッ ク （株） 社製） に仕込み、 ステアリ ン酸カルシウム 1 . 5重量部を含むェチ ルセル ロ ース の 7 . 5重量部のエタ ノール水溶液を、 固形分 と して対素微粒子 3 0重量部まで嘖霧した (コーティ ング時 間 ： 6 . 7 時間）。 コーティ ング後、 2 0 メ ッ シュ の篩を用い て篩過し、 テオフィ リ ン含有徐放性微粒子 （収率 7 5 % ) を 得た。 得られたテオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子の平均粒子径 は約 1 1 5 μ mであ り 、 その 3 時間、 7 時間、 1 2 時間、 2 4時間後の溶出率は、 それぞれ、 3 5 % 、 5 6 % 、 7 8 % 、 9 5 %であった （第 1 図）。 2 kg of powdered Teofirin, and 1 kg of hardened oil (trade name: LubriWax 101: manufactured by Freont Industrial Co., Ltd.) And then mixed with ethylcellulose aqueous dispersion (trade name: Aquacoat ECD: Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd., 26 parts by weight of ethylcellulose). 333 g and a methacrylic polymer dispersion (trade name: Eudragit NE30D: manufactured by Rohm Pharma (Higuchi Shokai), solid content 30%) 73 3 g were sprayed. The granulation was carried out. Then, it was dried with a fluid bed dryer (WSG-5: manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.). Next, it was sized using a speed mill (manufactured by Okada Seie Co., Ltd.) and sieved with a 100 mesh to obtain elementary fine particles having an average particle diameter of 48 × m. Two patches (approximately 6 kg) of these fine particles were mixed with 1 part by weight of calcium stearate, and this was mixed with a fluidized bed granulation coating machine (GPCG-10 Wurster type: No., No. And 7.5% by weight of an aqueous ethanol solution of ethyl cellulose containing 1.5 parts by weight of calcium stearate as solids. (The coating time was 6.7 hours). After coating, use a 20 mesh sieve The mixture was sieved to obtain sustained-release theophylline-containing fine particles (yield: 75%). The average particle size of the obtained theophylline-containing sustained-release microparticles is about 115 μm, and the dissolution rates after 3 hours, 7 hours, 12 hours, and 24 hours are 3 They were 5%, 56%, 78% and 95% (Fig. 1).

(比較例）  (Comparative example)

1 日 2 回投与製剤 と して商品名テオ ドール ドライ シ ロ ッ プ (日研化学（株）） を実施例 と 同 じく 溶出率を調べた。  The dissolution rate was examined in the same manner as in the example using Teodor Dry Syrup (trade name) (Niken Kagaku Co., Ltd.) as a twice-daily formulation.

溶出率は 1 時間値 ： 4 2 % ， 2 時間値 ： 6 1 % ， 5 時間値 ： 8 3 %であった （第 1 図）。 The elution rates were 1 hour value: 42%, 2 hour value: 61%, 5 hour value: 83% (Fig. 1).

従って、 上記の結果よ り 、 ワ ッ ク ス と水不溶性ポ リ マーを 組み合わせて用いる こ とで、 テオフィ リ ンを一定量長時間溶 出する こ と ができ るテオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子を得る こ とができ、 本発明微粒子の溶出率は第 1 図に示したよ う に 1 日 1 回投与可能な溶出パターンを示した。 従って、 本発明微 粒子を用いれば 1 日 1 回投与用のテオフィ リ ン含有徐放性製 剤を提供でき る こ と がわかる。 産業上の利用可能性  Therefore, based on the above results, the theophylline-containing sustained release that can elute a certain amount of theophylline for a long time by using a combination of wax and water-insoluble polymer. Fine particles could be obtained, and the dissolution rate of the fine particles of the present invention showed an elution pattern that could be administered once a day as shown in FIG. Therefore, it is understood that the use of the fine particles of the present invention can provide a theophylline-containing sustained-release preparation for once-a-day administration. Industrial applicability

ヮ ッ ク ス と水不溶性ポ リ マ ーを組み合わせ、素微粒子を得、 かつそれに水不溶性ポ リ マ ーをコーティ ングする こ とによ り テオフィ リ ンを一定量長時間溶出する こ と ができ るテオフィ リ ン含有徐放性微粒子を得る こ とができた。 本発明テオフィ リ ン含有微粒子の溶出率は第 1 図に示したよ う に 1 日 1 回投 与可能な溶出パター ンを示した。 従って、 本発明微粒子を用 いる こ と によ り 1 日 1 回投与用のテオフィ リ ン含有徐放性製 剤を提供する こ と ができ る。 なお、 本出願は、 特願 2 0 0 1 — 3 1 7 3 1 9 号を優先権 主張して出願されたものである。 組 み 合 わ せ By combining water and water-insoluble polymer to obtain fine particles and coating it with water-insoluble polymer, a certain amount of theophylline can be eluted for a long time. Thus, sustained-release theophylline-containing fine particles were obtained. The elution rate of the theophylline-containing fine particles of the present invention showed an elution pattern that can be administered once a day as shown in FIG. Therefore, the theophylline-containing sustained-release preparation for once-a-day administration can be provided by using the fine particles of the present invention. In this application, priority is given to Japanese Patent Application No. 2001-1 — 3 1 7 3 1 9 It was filed insisted.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims 1 . テオフ ィ リ ン、 ヮ ッ ク スおよび水不溶性ポ リ マーを含み、 テオフィ リ ン、 ワ ッ ク スおよび水不溶性ポ リ マーの割合がテ オフイ リ ン 1 0 0重量部に対して、 ワ ッ クス類が 3 0 〜 1 3 0重量部、 水不溶性ポ リ マーが 7 〜 3 5 重量部である素微粒 子。 1. Includes theophylline, wax and water-insoluble polymer, and the proportion of theophylline, wax and water-insoluble polymer is 100% by weight of theophylline. Fine particles containing 30 to 130 parts by weight of waxes and 7 to 35 parts by weight of water-insoluble polymer. 2 . 水不溶性ポ リ マーの水分散液を用いて製造される こ と を 特徴とする請求項 1 の素微粒子。  2. The fine particles according to claim 1, which are produced using an aqueous dispersion of a water-insoluble polymer. 3 . ワ ッ ク スが融点 6 0 度以上である こ と を特徴とする請求 項 1 〜 2 の素微粒子。 3. The fine particles according to claim 1, wherein the wax has a melting point of 60 ° C. or more. 4 . 平均粒子径 3 0 μ η！〜 8 0 μ ηιである請求項 ：！ 〜 3 の素 微粒子。  4. Average particle diameter 30 μη! Claim: ~ 80 μηι! Elementary particles of ~ 3. 5 . テオフィ リ ン、 ヮ ッ クスおよび水不溶性ポ リ マーを含み、 テオフィ リ ンと ワ ッ クスおよび水不溶性ポリ マー との割合が テオフ ィ リ ン 1 0 0重量部に対して、 ワ ッ ク ス力 3 0 〜 1 3 0重量部、 水不溶性ポ リ マーが 4 0 〜 1 0 0重量部であるテ オフ ィ リ ン含有徐放性微粒子。  5. Including theophylline, wax and water-insoluble polymer, the ratio of theophylline to the wax and the water-insoluble polymer is 100% by weight of theophylline to the wax. And the water-insoluble polymer is 40 to 100 parts by weight. 6 . 請求項 1 〜 4 の素微粒子を含むこ と を特徴とするテオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子。  6. Sustained-release microparticles containing theophylline, characterized by containing the elementary microparticles of claims 1 to 4. 7 . 請求項 1 〜 4 の素微粒子 1 0 0重量部に対し 2 5 〜 4 5 重量部の水不溶性ポ リ マーをコーティ ングする こ とを特徴と するテオフ ィ リ ン含有徐放性微粒子。  7. Sustained-release fine particles containing theophylline, characterized in that 25 to 45 parts by weight of a water-insoluble polymer is coated with respect to 100 parts by weight of the elemental fine particles of claims 1 to 4. 8 . 平均粒子径 4 0 I！〜 2 7 0 μ である請求項 5 〜 7 のテオ フ ィ リ ン含有徐放性微粒子。  8. Average particle size 40 I! 8. The theophylline-containing sustained-release fine particles according to claim 5, wherein the fine particles have a particle size of from 270 μm. 9 . 請求項 5 〜 8 のテオフィ リ ン含有徐放性微粒子を含有す る 1 日 1 回投与用テオフィ リ ン製剤。  9. A once-daily theophylline preparation comprising the theophylline-containing sustained-release microparticles according to claims 5 to 8. 1 0 .請求項 5 〜 8 の徐放性微粒子を含む ドライ シロ ップ剤。 1 日 1 回投与製剤に適したテオフィ リ ン含有徐放性微粒子 を提供する。 10. A dry syrup containing the sustained release fine particles according to claims 5 to 8. Provide theophylline-containing sustained-release microparticles suitable for once-daily dosage forms. テオフィ リ ン、 ワ ッ ク ス と水不溶性ポ リ マーを含む粉末を 微粒化し、 更に水不溶性ポ リ マーでコ ーティ ングする こ と に よ り 、 ワ ッ ク ス類と水不溶性ポ リ マーを組み合わせて用いる こ と で、 テオフィ リ ンを一定量長時間溶出する こ と ができ る 徐放性微粒子を得る こ と ができ、 本発明微粒子の溶出率は 1 日 1 回投与可能な溶出パターンを示した。  Waxes and water-insoluble polymer can be obtained by atomizing powder containing theophylline, wax and water-insoluble polymer, and coating with water-insoluble polymer. By using them in combination, it is possible to obtain sustained-release microparticles that can elute a certain amount of theophylline for a long period of time, and the elution rate of the microparticles of the present invention is an elution pattern that can be administered once a day. Indicated.
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