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WO2004087148A1 - 肺疾患の治療および／または予防剤 - Google Patents

肺疾患の治療および／または予防剤 Download PDF

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WO2004087148A1
WO2004087148A1 PCT/JP2004/004611 JP2004004611W WO2004087148A1 WO 2004087148 A1 WO2004087148 A1 WO 2004087148A1 JP 2004004611 W JP2004004611 W JP 2004004611W WO 2004087148 A1 WO2004087148 A1 WO 2004087148A1
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WO
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neutrophilic inflammation
disease
pyridyl
cyclopentane
presenting
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PCT/JP2004/004611
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WO2004087148A9 (ja
Inventor
Yuzuru Abe
Ichiro Miki
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.
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Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.
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Priority to EP04724790A priority patent/EP1609471A1/en
Priority to JP2005504263A priority patent/JPWO2004087148A1/ja
Priority to US10/550,030 priority patent/US20060205749A1/en
Publication of WO2004087148A1 publication Critical patent/WO2004087148A1/ja
Publication of WO2004087148A9 publication Critical patent/WO2004087148A9/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary disease exhibiting neutrophilic inflammation.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • emphysema chronic bronchitis
  • ARDS chronic acute respiratory distress syndrome
  • ALI acute lung injury
  • ARDS and ALI are regarded as inflammatory diseases based on damage to the pulmonary capillaries and alveoli, and the only treatment methods are causal therapy, measures against respiratory failure, and other symptomatic treatments such as steroid administration. Crit. Care Med., 1994, Vol. 149, p. 818; fgrand journal journal of medicine (N.
  • An object of the present invention is to provide 7- [2- (3,5-dichrolic-41-pyridyl) —11-year-old oxoethyl] —4-methoxy-spiro [1,3-benzodioxole-1-2,1] , Monocyclopentane] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient in the treatment of pulmonary diseases with neutrophilic inflammation, such as COPD, emphysema, chronic bronchitis, ARDS, ALI, etc. Or to provide a prophylactic agent.
  • the present invention relates to the following (1) to (9).
  • the pulmonary disease presenting with neutrophilic inflammation is a disease selected from the group consisting of C0PD, emphysema and chronic bronchitis. And / or prophylactic agents.
  • Equation (I) In represented 7- [2 - (3, 5-dichloro-one 4 one-pyridyl) Single 1 one year old Kisoechiru] one 4-methoxy-over-spiro [1, 3 Benzojiokiso Ichiru one 2, 1 5 - cyclopentane] or A method for treating and / or preventing a lung disease exhibiting neutrophilic inflammation, which comprises administering an effective amount of a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • pulmonary disease presenting with neutrophilic inflammation is a disease selected from the group consisting of COPD, emphysema and chronic bronchitis.
  • the lung disease presenting with neutrophilic inflammation is a disease selected from the group consisting of C0PD, emphysema and chronic bronchitis.
  • the lung disease presenting with neutrophilic inflammation is ARDS or ALI.
  • compound (I) the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Pharmacologically acceptable acid addition salts of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, and citrate Organic salts such as salts; and pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt; and aluminum. Salts, zinc salts, and the like.Pharmacologically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium salts and tetramethylammonium salts, and pharmacologically acceptable organic amine addition salts.
  • Compound (I) can be produced by the method described in WO 96/36624.
  • Compound (I) may have stereoisomers such as tautomers, but the therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary diseases of the present invention includes all possible isomers including these and their isomers. Mixtures can be used.
  • compound (I) when compound (I) is obtained in the form of a salt, purification may be carried out as it is, and when compound (I) is obtained in a free form, compound (I) may be dissolved in an appropriate solvent. May be dissolved or suspended in water and isolated or purified by adding an acid or a base.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may be present in the form of adducts with water or various solvents. And / or prophylactic agents.
  • Test Example 1 Inhibition of neutrophil increase in lipopolysaccharide (LPS) -induced lung injury model
  • a 9-week-old male BALB / c mouse (Charles' Riva Japan Co., Ltd., Kanagawa) containing physiological saline containing 25% of the respiratory inhaler AREVERE (registered trademark: AZUEL Corporation, Osaka), saline solution (administration solvent) 300 ng / mL LPS dissolved in the administration solvent
  • the collected bronchoalveolar lavage fluid (BA LF) was centrifuged at 4 ° C. for 570 ⁇ g s for 10 minutes, and the supernatant was removed to obtain a pellet.
  • the pellet was resuspended in 0.1 mL of physiological saline, and the total number of white blood cells was counted using a fully automatic hemacytometer cell (Nippon Koden, Tokyo). After the counting, 0.2 mL of physiological saline was added to about 0.05 mL of the remaining pellet, and a coated specimen was prepared using Cytospin 3 (Shandon, Pittsburgh, PA, USA).
  • the coated specimen was light-stained (OMROX staining solution, Omron) with an automatic staining device (Omron, Kyoto), and the cell number was counted under a microscope (400x).
  • the number of cells was counted up to a total of 300 cells, differentiating macrophages, neutrophils and lymphocytes, and the percentage of each cell was calculated (Equation 1).
  • the neutrophil count was determined from the neutrophil ratio calculated above and the total white blood cell count (Equation 2).
  • the inhibition rate was determined by equation 3.
  • the cells in BALF were almost composed of macrophages, neutrophils and lymphocytes, and almost no eosinophils, basophils and other cells were observed in all individuals in this study. .
  • Table 1 shows the results regarding neutrophil count. Number of cells counted under microscope
  • LPS neutrophil infiltration in the lungs
  • TNF— tumor necrosis factor
  • MIP macrophage inflammatory protein
  • the LPS-induced lung injury model is considered to be effective as an animal model of ARDS or ALI because it exhibits neutrophilic inflammation [Lab. Anim. (Lab.Anim.), 1992 26, p. 29; American Journal of Rebirth, Cell and And Molecular Biology (Am. J. Respir. Cell Mo 1. Biol.), 1997, 16 p. 267; Infrastructure (Inf 1 amm at ion), 1999, Vol. 23, p. 263].
  • Test Example 2 Inhibition of neutrophil increase in cigarette mainstream smoke-induced lung injury model
  • Compound (I) was suspended in a physiological saline solution (administration solvent) containing 25% of the respiratory inhaler AREVERE (registered trademark: Azdell Co., Ltd., Osaka) at a concentration of 0.6 mg / mL. (I) Suspension for administration) and used for the test.
  • a 6 to 7-week-old male CD rat (Nippon Charus River, Kanagawa) was orally administered 0.5 mL / kg body weight of a suspension for the administration of the solvent or the compound (I).
  • the whole body was exposed to cigarettes (Nolight, Japan Tobacco, Tokyo) using a smoking exposure system ( ⁇ IPS, Osaka).
  • the exposure was carried out by repeating the exposure to mainstream smoke for 5 minutes in the evening, followed by a 10-minute exposure to the atmosphere eight times in succession.
  • the group to which the administration solvent was administered and exposed to the atmosphere instead of the mainstream tobacco smoke was administered to the solvent group, the group to which the administration solvent was applied and the mainstream smoke was exposed was administered to the smoking group, and the suspension for compound (I) administration was administered.
  • the group exposed to mainstream tobacco smoke was designated as Compound (I) -administered group.
  • CO PD is caused by smoking [American-Journal of Resiliatory 'and Critical Care Medicine (Am. J. Respir. Crit. Care Med.) S 2001, 163 1256], and it has also been suggested that LPS contained in cigarette smoke is involved in the development of COPD [Chest, 1999, Vol. 115, p. 829]. Exposure to mainstream tobacco smoke causes neutrophil infiltration into the respiratory tract. The lung injury model described above is considered to be useful for the evaluation of therapeutic drugs for COPD. [Resiliatory Research (Hespir. s.), 2001, Vol. 2, p. E 003], [Chest ⁇ 2002, Vol. 121, p. 19 2 S]. Thus, compound (I) is considered to be useful as a // and / or prophylactic for COPD.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is considered to be effective as a therapeutic and / or prophylactic agent for COPD, emphysema, chronic bronchitis, ARDS, ALI, etc.
  • COPD COPD
  • emphysema chronic bronchitis
  • ARDS ARDS
  • ALI ALI
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention can contain Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment as an active ingredient.
  • Such pharmaceutical preparations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and by any method well known in the technical field of pharmaceuticals.
  • the most effective route for administration can be oral or parenteral, for example, intravenous, intratracheal, or dermal.
  • Examples of the administration form include tablets, injections, inhalants, and external preparations.
  • Suitable for oral administration such as tablets are excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropyl cellulose, and interfaces such as fatty acid esters. It can be produced using an activator, a plasticizer such as glycerin, and a preservative such as benzoic acid and p-hydroxybenzoic acid esters. ⁇
  • Suitable for parenteral administration consist of sterile aqueous preparations containing the active compound, which is preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection can be prepared using a carrier composed of a salt solution, a pudose solution, or a mixture of a saline solution and a budou sugar solution.
  • Inhalants are prepared by dissolving the active ingredient in powder or liquid form, mixing into an inhalation propellant or carrier, and filling, for example, a suitable inhalation container such as a metered dose inhaler or dry powder inhaler.
  • a suitable inhalation container such as a metered dose inhaler or dry powder inhaler.
  • the active ingredient is a powder
  • a conventional mechanical powder inhaler can be used
  • an inhaler such as a nebulizer
  • injection propellant conventionally known ones can be widely used.
  • Freon 12 Freon 21, Freon 22, 113
  • Freon 113 Freon 123, Freon 142c, Freon 134a
  • Freon 227 Freon C318, 1, 1, 1, 2-fluorocarbon gas such as tetrafluoroethane, alternative fluorocarbon gas such as HFA-227 and HFA-134a, hydrocarbon gas such as propane, isobutane, n-butane, getyl ether, nitrogen gas, carbon dioxide gas Is given.
  • conventionally known carriers can be widely used, and examples thereof include sugars, sugar alcohols, amino acids and the like, and lactose and D-mannitol are preferred.
  • Suitable dosage forms for external use agent 3 ⁇ 4 not particularly limited, creamy dissolving or mixing and dispersing the active ingredient in a base, paste, jelly, gel, milky lotion, a shape such as a liquid What is done (ointment, liniment, lotion, etc.), or a base in which the active ingredient and transdermal absorption enhancer are dissolved or mixed and dispersed, for example, a support such as polyethylene, polyester, polyethylene terephthalate Products spread on the top (such as cataplasms and tapes).
  • the above-mentioned base may be any pharmacologically acceptable base, and bases such as ointments, liniments and lotions known in the art can be used.
  • Polymers; oils and fats such as beeswax, olive oil, cocoa oil, sesame oil, soybean oil, soybean oil, laccase oil, beef oil, pork oil, lanolin; petrolatums such as white petrolatum, yellow petrolatum, etc.
  • Paraffin; Hydro carbon gel ointment e.g., trade name Plastibase, manufactured by Taisho Pharmaceutical Co.
  • stearic acid higher fatty acid polyethylene glycol one le
  • cetyl alcohol higher alcohols such as stearyl alcohol and water.
  • the above-mentioned percutaneous absorption enhancer may be any pharmacologically acceptable agent, for example, alcohols such as methanol, ethanol, diethylene glycol and propylene glycol; polar solvents such as dimethyl sulfoxide and dodecyl pyrrolidone.
  • inorganic fillers such as kaolin, bentonite, zinc oxide, and titanium oxide; viscosity modifiers; antioxidants; PH regulators; and humectants such as glycerin and propylene glycol can be added. Good.
  • parenteral preparations are also selected from diluents, flavors, and excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, preservatives, etc. exemplified for the oral preparation.
  • auxiliary components can also be added.
  • the dosage and frequency of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof will vary depending on the form of administration, the age and weight of the patient, the nature or severity of the condition to be treated, etc. In this case, 0.01 mg to 1 g, preferably 0.5 to 10 Omg per administration is administered once to several times a day. In the case of inhalation, 1 g to 100 Omg, preferably 0.01 to; L0 Om.g, more preferably 0.05 to 2 Omg per adult is administered once to several times a day. In the case of parenteral administration such as intravenous administration, an adult is administered l ⁇ g to: L0 Omg, preferably 0.01 to 1 Omg once to several times a day. However, these dosages and the number of administrations vary depending on the various conditions described above. ''
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method. 40 g of the compound (I), 286.8 g of lactose and 60 g of potato starch are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose is added thereto. The mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this, 1.2 g of magnesium stearate was added and mixed. The mixture was tableted with a tableting machine (RT-15, manufactured by Kikusui) having a punch of 8 mm in diameter, and tablets (with an active ingredient content of 2 per tablet). Omg). Prescription compound (I) 20 mg
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. 1 g of the compound (1) is dissolved in purified soybean oil, and 12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection are added. This mixture is kneaded and emulsified in a conventional manner with distilled water for injection to 1000 ml. The resulting dispersion was aseptically filtered using a 0.2- ⁇ m disposable membrane filter, and filled aseptically into glass vials in an amount of 2 ml each. Containing 2 mg of ingredient).
  • Compound (I) was pulverized at an air pressure of 5 kg / cm 2 at a feed rate of 1.5 g / min (volume average particle size: '5.7 m).
  • the obtained powdered compound (I) and lactose are mixed at a weight ratio of 1: 5 to obtain a dry powder preparation.
  • the formulation can be administered with a conventional dry powder inhaler.
  • a pharmacologically acceptable salt such as a treatment and Z or prophylactic agent for COPD, emphysema, chronic bronchitis, ARDS, ALI, etc.

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Abstract

７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１'−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症を呈する肺疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）などの治療および／または予防剤を提供する。

Description

' 明 細 書
肺疾患の治療および または予防剤
技術分野 ,
本発明は、 好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および Zまたは予防剤に関する。 背景技術
慢性閉塞性肺疾患 （COPD)、 肺気腫、 慢性気管支炎、 慢性急性呼吸窮迫症候 群 （ARDS)、 急性肺損傷 （ALI) などは、 慢性的な好中球性炎症を発症する ことを特徴とする肺疾患である [ァメリカン 'レビュー ·ォブ ·レスビラ卜リー ' デイジイス (Am.' Rev. Re s p i r . Dis.)、 1.989年、 第 140卷、 p. 1527.；アメリカン 'ジャーナル ·ォブ ·レスビラトリ一 ·アンド ·クリティ カル.ケア -メディシン（Am. J.Respir. Crit. Care Me d.)s 1996年、 第 153卷、 p. 530 ;カレント 'オピニオン 'イン 'クリティカ ル 'ケア （Curr. Op in. Crit. Care)ヽ 2001年、 第 7卷、 p. 1]。 このうち、 COPDの薬物療法には、 3刺激剤、 抗コリン剤、 ^オフィ リンなどの気管支拡張剤などが用いられているが抜本的な治療には繋がつていな い [ァメリカン ·ジャーナル ·ォブ ·レスビラトリ一 'アンド 'クリティカル .ケ ァ ·メディシン （Am. J. Re s p i r . Crit. Care Med.), 2001年、 第 163卷、 p. 1256]。 近年、 ホスホジエステラーゼ
(PDE) 一 IV阻害剤による COPDの薬物療法が注目されている [クリニ力 ル ·アンド ·ェクスペリメンタル ·アレルギー （Cl in. Exp.
Al lergy), 1999年、第 29卷、 p. 99 ;ランセット （Lancet)ヽ 2001年、 第 358卷、 p. 265]。
一方、 ARDSおよび ALIは、 肺毛細血管、 肺胞などの損傷に基づく、 炎症病 衮として捉えられており、 その治療法としてはもっぱら原因療法と呼吸不全対策、 その他ステロイド投与などの対症療法が用いられている [ァメリカン ·ジャーナ ル'ォブ ·レスビラトリ一 'アンド 'クリティカル ·ケア ·メディシン（Am. J. Re s p i r. Crit. Care Med.)、 1994年、 第 149卷、 p. 818 ;ニュ fングランド ·ジャーナル ·ォブ ·メディシン （N.
Engl. J. Med.)s 2000年、 第 342卷、 p. 1334]。 従来、 7— [2 - (3, 5—ジクロ口一 4—ピリジル） — 1—ォキソェチル] 一 4—メトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 2 , 1， ーシク ΰペンタン] またはその薬理学的に許容される塩をホスホジエステラーゼ I V阻害剤として用い ることが知られている （WO 96/36624号） 。
発明の開示
本発明の目的は、 7— [2- (3， 5—ジクロ口— 4一ピリジル） — 1一才キソェ チル] —4—メトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソール一 2 , 1， 一シクロべ ンタン]またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症 を呈する肺疾患、 例えば COPD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDS、 AL Iなどの 治療および/または予防剤を提供することにある。
本発明は、 以下の （1)〜 （9) に関する。
(1) 式 （I)
Figure imgf000003_0001
(I)
で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロ口一 4—ピリジル） 一 1—ォキソェチル] ― 4ーメトキシースピロ [1， 3—ベンゾジォキソ一ルー 2, 1， 一シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症を呈す る肺疾患の治療および/または予防剤。
( 2 ) 好中球性炎症を呈する肺疾患が、 C 0 P D、肺気腫および慢性気管支炎から なる群より選ばれる疾患である（ 1 )記載の好中球性炎症を呈する肺疾患の治療およ び/または予防剤。
( 3 ) 好中球性炎症を呈する肺疾患が、 ARD Sまたは AL Iである （ 1 )記載の 好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および/または予防剤。
(4) 式 （I)
Figure imgf000004_0001
で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル） 一 1一才キソェチル] 一 4—メトキシースピロ [1， 3—ベンゾジォキソ一ル一 2 , 15 —シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする好中球性 炎症を呈する肺疾患の治療および/または予防方法。
(5) 好中球性炎症を呈する肺疾患が COPD、肺気腫および慢性気管支炎からな る群より選ばれる疾患である （4) 記載の肺疾患の治療および/または予防方法。
(6) 好中球性炎症を呈する肺疾患が ARDSまたは AL Iである （4)記載の肺 疾患の治療および/または予防方法。
( 7 ) 好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および Zまたは予防剤の製造のための式 (I)
Figure imgf000004_0002
で表される 7— [2— (3, 5—ジクロロ一 4—ピリジル） 一 1—ォキソェチル] ― 4—メトキシースピロ [ 1 , 3—ベンゾジォキソ一ルー 2， I5,—シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 8 ) 好中球性炎症を呈する肺疾患が、 C 0 P D、肺気腫および慢性気管支炎から なる群より選ばれる疾患である （7)記載の 7— [2- (3, 5—ジクロロ— 4—ピ リジル） 一 1ーォキソェチル]—4—メトキシースピロ [1， 3—ペンゾジォキソー ル—2, I5 ーシクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩の使用。 (9) 好中球性炎症を呈する肺疾患が、 ARDSまたは ALIである （7)記載 の 7— [2— (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 1ーォキソェチル] —4—メ トキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソール一 2 , 1， ーシクロペンタン] また はその薬理学的に許容される塩の使用。
以下、 式 （I) で表される化合物を化合物 (I) という。
化合物（I)の薬理学的に許容される塩は、 薬理学的に許容される酸付加塩、 金属 塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩などを包含する。
,化合物 (I) の薬理学的に許容される酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸 塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩など の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、 ナトリウム塩、 カリ ゥム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金 属塩、 アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニゥム 塩としては、 アンモニゥム塩、テトラメチルアンモニゥム塩などの塩があげられ、薬 理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、 ピぺリジンなどの付カロ 塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、 グリシン、 フヱニル ァラニン、 リジン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの付加塩があげられる。 次に、 化合物 (I) の製造方法について説明する。 '
化合物（I)は、 WO 96/36624号に記載の方法により製造することができ
¾ ο
化合物 (I)には、互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、 本発明の肺疾患 の治療および/または予防剤には、 これらを含め、全ての可能な異性体およびそれら の混合物を使用することができる。
化合物 (I)の塩を取得したいとき、化合物 (I)が塩の形で得られるときはその まま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られるときは、 化合物 (I)を適当な溶媒 に溶解または懸濁し、 酸または塩基を加えて単離、 精製すればよい。
また、化合物 (I)およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との 付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発明の肺疾患の治療およ び/または予防剤に使用することができる。
次に、 化合物 （I) の薬理作用について試験例により具体的に説明する。 試験例 1： リポポリサッカライド （LPS)誘発肺障害モデルにおける好中球の増加 抑制作用
9週齢の雄性 BALB/cマウス （日本チャールズ' リバ一社， 神奈川） に、 呼吸 器官用吸入剤ァレベール（登録商標：株式会社ァズゥヱル，大阪） を 25%含む生理 ,食塩水溶液 （投与溶媒） または投与溶媒に溶解した 300ng/mLの LPS
(Si gma-Al d ri ch, MO, USA) 0. imLを気管内投与し、 気管 内投与から 6時間後に気管支肺胞洗浄 （BAL) を行った （それそれ溶媒投与群、 LPS投与群とする） 。一方、 化合物（ェ）および LPSをそれそれ lmgZmLお よび 30 Ong/mLの濃度になるように投与溶媒に懸濁し（化合物（ I )投与用懸 濁液） 、 該投与用懸濁液 0. ImLを気管内に投与し、 気管内投与から 6時間後に BALを行った [化合物 （I)投与群] 。
回収した気管支肺胞洗浄液（B A LF)を、 それそれ 570 xgs 10分間、 4°C で遠心分離した後、上清を除き、 ペレツトを得た。ペレツトを 0. ImLの生理食塩 液に再懸濁し、全自動血球計数器セル夕ヅクひ （日本光電，東京） を用いて総白血球 細胞数を計数した。 計数した後、 残ったペレット約 0. 05mLに生理食塩液を 0. 2mLカロえ、 サイトスピン 3 (Shandon, Pit t sburgh, PA, USA) を用いて塗沬標本を作成した。 塗沬標本を自動染色装置 （オムロン， 京都） でライト染色（MICROX用染色液， オムロン） した後、 顕微鏡下（400倍）で 細胞数を計数した。 ,
細胞数は、マクロファージ、好中球およびリンパ球を区別して合計 300個まで計 数し、'それそれの細胞の割合を算出した （式 1)。好中球数は、 上記で算出した好中 球の割合と総白血球細胞数から求めた （式 2)。化合物 (I) による好中球数の増加 . 抑制率は、式 3により求めた。なお、本試験での全ての個体において BALF中の細 胞は、 ほぼマクロファージ、 好中球およびリンパ球で構成されており、好酸球、 好塩 基球およびその他の細胞はほとんど観察されなかつた。
好中球数に関する結果を第 1表に示す。 顕微鏡下で計数した細胞数
(式 1) 細胞の割合 (％) = X 100
300 総白血球細胞数 X好中球細胞の割合（％)
(式 2) 好中球数 =
00 ぱ 3 ) 好中球数の増加抑制率 (％) =
1 化合物 ( I )投与群の好中球数—溶媒投与群の好中球数
L P S投与群の好中球数一溶媒投与群の好中球数 第 1表
ΓΤΓ
投与群 用直 N数 好中球数 好中球数の
(mg/匹） (匹） (X 105 ceUs/BALF) 増加抑制率 溶媒 6 0.04 + 0.01
LPS 5 1.31 ± 0.19
'化合物 (I) 0.1 6 0.72 土 0.22 47%
*:平均値土標準誤差 溶媒投与群と比較して LP S投与群では、 B AL F中の好中球数が顕著に増加し た。一方、 化合物 （ェ）投与群では、 LPS投与群と比較して好中球数の増加は小さ く、 化合物 (I) の投与により LPSによる好中球数の増加が抑制された。 すなわ ち、化合物（ェ） を投与することにより肺への好中球の浸潤を抑制できることが示さ れた。 . . . ·
LP Sを気管内投与することで、肺における好中球浸潤、炎症性サイ トカインであ る腫瘍壊死因子（ T N F— ）や強力な好中球逾走因子であるマクロファ一ジ炎症蛋 白質（MIP— 2) などの増加などが観察されている [ァメリカン .ジャ一ナル -ォ ブ'フィジオロジー （Am. J. Ph s i o l. ) s 1999年、 276卷、 p. L 736]。 これらの症状は、 COPD患者で見られる症状と同様の症状である [トレンズ 'イン 'フアルマコロジカル 'サイェンシス （Trends in Pharmac o l. S c i. ) 、 1998年、 19卷、 . 415] 。 従って、 L P S誘発肺障害モデルは C 0 PDの動物モデルとして有効であると考えられてい る o
C0PD患者の BALFや喀痰中には、多くの好中球が認められ、喀痰中または気 管支粘膜中の好中球数が多い患者ほど気道閉塞は悪化している [ァメリカン ·レビュ 一 ·ォブ 'レスビラトリ一'ディジィズ （Am. Re . Respir.
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また、 L P S誘発肺障害モデルは好中球性の炎症を呈することから A R D Sまたは AL Iの動物モデルとしても有効であると考えられている [ラボラトリ一'アニマル ズ（Lab. Anim. )、 1992年、 26卷、 p. 29 ;アメリカン .ジャーナ ル ·ォブ · レスビラトリ一 'セル 'アンド 'モレキュラー ·バイオロジー （Am. J. Respir. Ce l l Mo 1. Bio l. ) 、 1997年、 16卷、 p. 267 ;インフラメ一シヨン （Inf 1 a mm at i on)、 1999年、 23卷、 p. 263] 。
試験例 2 ：タバコ主流煙誘発肺障害モデルにおける好中球の増加抑制作用
化合物（ I )は、呼吸器官用吸入剤ァレベール（登録商標：株式会社ァズゥエル， 大阪） を 25 %含む生理食塩水溶液（投与溶媒） に懸濁して、 0. 6mg/mLの 濃度で調製し （化合物 (I)投与用懸濁液)、 試験に用いた。
6〜7週齢の雄性 CDラット （日本チヤ一ルス · リバ一、 神奈川） に、 投与溶媒 または化合物 ( I )投与用懸濁液を体重 1 k gあたり 0. 5 mL経口投与した。 10〜12時間後、喫煙曝露システム （Μ· I · P · S、大阪）を用いてタバコ （ノヽ ィライト、 日本たばこ産業、 東京）主流煙を全身曝露した。 曝露は、 5分間の夕バ コ主流煙の曝露とそれに続く 10分間の大気曝露を連続して 8回繰り返すことに より行った。 投与溶媒を投与しタバコ主流煙の曝露の代わりに大気曝露した群を溶媒投与群、 投与溶媒を投与しタバコ主流煙を曝露した群を喫煙群、 化合物 (I)投与用懸濁液 を投与しタバコ主流煙を曝露した群を化合物 (I)投与群とした。
曝露終了 6時間後にハンクス液 [Hank s' Balanced Sal t So lut ion ^invitrogen Cor orat ions CA、 USA)]で BALを行った （4mLx3回）。 BALFを全量回収し、 試験例 1と 同様に処理し、 好中球数を求めた。 結果を第 2表に示す。 なお、 本試験でも、 全て の個体において、 BALF中の細胞は、 マクロファージ、 好中球およびリンパ球で 構成されており、 好酸球、好塩基球およびその他の細胞はほとんど観察されなかつ た 投与群 用量 N数 好中球数 A 好中球数の
(匹） (x 105 ceUs/BALF) 増加抑制率 溶媒 12 0.29 土 0.12
喫煙 12 0.56 ± 0.23
化合物 ( I ) 0.3 12 0.34 土 0.13 81%
' *:平均値土標準誤差 本試験の結果、 溶媒投与群と比較して喫煙群では、 BALF中の好中球数が顕著 に増加し、化合物 ( I )投与群では、喫煙群における好中球数の増加が抑制された。 すなわち、 化合物 (I) を投与することにより、 気管支肺胞への好中球の浸潤を抑. 制できることが示された。
CO PDが喫煙によって引き起こされることが指摘されており [ァメリカン - ジャーナル ·ォブ · レスビラトリ一 'アンド ·クリティカル ·ケア ·メディシン (Am. J. Respir. C r i t . Care Med. ) s 2001年、 163卷、 . 1256]、 タバコの煙に含有されている LP Sが、 COPD発症 に関与していることも示唆されている [チェスト （Chest)、 1999年、 115卷、 p. 829]。 タバコ主流煙曝露により気道への好中球浸潤を惹起する 上記の様な肺障害モデルは、 COP D治療薬の評価に有用であると考えられている [レスビラトリー · リサーチ （He sp i r. Re s.)、 2001年、 第 2卷、 p. E 003]、 [チェスト （Chest)ヽ 2002年、 第 121卷、 p . 1 9 2 S ]。 従って、 化合物 ( I ) は C O P Dに対する治療および //または予 防薬として有用であると考えられる。
以上のことから、 化合物 ( I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 例えば C O P D、肺気腫、慢性気管支炎、 ARD S、 A L Iなどの绐療および ^ /または予防 剤として有効であると考えられる。
化合物 ( I )またはその薬理学的に許容される塩は、 そのまま単独で投与すること も可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。 また、 それら医 薬製剤は、 動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（I ) またはその薬理学的に許 容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のた の有効成分との混合物として含 有することができる。 また、 それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一 種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られて いる任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、 経口 または、 例えば静脈内、 気管内、 絰皮などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、 例えば錠剤、 注射剤、 吸入剤、 外用剤などがあげられる。 経口投与に適当な、 例えば錠剤などは、 乳糖、 マンニットなどの賦形剤、 澱粉な どの崩壊剤、 ステアリン酸マグネシゥムなどの滑沢剤、 ヒドロキシプロピルセル ロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤、 安息香酸、 p—ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤などを用いて製造でき る。 ·
非経口投与に適当な、例えば注射剤は、 好ましくは受容者の血液と等張である活 性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、 塩溶液、 プドウ糖溶液または塩水と ブドゥ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製することが できる。
吸入剤は、活性成分を粉末または液状にして、吸入噴霧剤または担体中に配合し、 例えば、定量噴霧式吸入器、 ドライパウダー吸入器などの適当な吸入容器に充填す ることにより製造される。上記活性成分が粉末の場合は、通常の機械的粉末吸入器 を、液状の場合はネブライザ一などの吸入器をそれそれ使用することもできる。吸 入噴射剤としては、 従来公知のものを広く使用することができ、 例えばフロン一
11、 フロン一12、 フロン一 21、 フロン一 22、 フロン一 113、 フロン一 114、 フロン一 123、 フロン一 142 c、 フロン一 134 a、 フロン一 227、 フロン一 C318、 1, 1, 1, 2—テトラフルォロェタンなどのフロン系ガス、 HFA- 227、 HFA— 134 aなどの代替フロンガス、プロパン、イソブタン、 n—ブタンなどの炭化水素系ガス、 ジェチルエーテル、 窒素ガス、 炭酸ガスなどが あげられる。 担体としては、 従来公知の,ものを広く使用でき、 例えば糖類、 糖アル コール類、 アミノ酸類などがあげられ、 乳糖、 D—マンニトールなどが好ましい。 外用剤に適当な剤型としては、 特に限定されるものではなく ¾、 基剤に活性成分を 溶解または混合分散しクリーム状、 ペースト状、 ゼリー状、 ゲル状、 乳液状、 液状 などの形状になされたもの （軟膏剤、 リニメント剤、 ローション剤など)、 基剤に 活性成分および経皮吸収促進剤を溶解または混合分散させたものを、例えばポリェ チレン、 ポリエステル、 ポリエチレンテレフ夕レートなどの支持体上に展延したも の （パップ剤、 テープ剤など） などがあげられる。 上記基剤としては、 薬理学的に 許容しうるものであればいずれでもよく、 軟膏剤、 リニメント剤、 ローション剤な どの基剤として従来 知のものを用いることができ、 例えばアルギン酸ナトリウ ム；ゼラチン、 コーンスターチ、 トラガントガム、 メチルセルロース、 ヒドロキシ ェチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、デキストリン、 カルボキシメチルデンプン、 ポリビニルアルコール、 ポリアクリル酸ナトリゥム、 メトキシエチレン—無水マレイン酸共重合体、 ポリビニルェ一テル、 ポリビニルビ 口リドンなどのポリマー； ミヅロウ、 オリ一ブ油、 カカオ油、 ゴマ油、 ダイズ油、 ヅバキ油、 ラッカセィ油、 牛油、 豚油、 ラノリンなどの油脂類；白色ワセリン、 黄 色ワセリンなどのワセリン類；パラフィン；ハイ ドロカーボンゲル軟膏 （例えば、 商品名プラスチベース、 大正製薬社製）；ステアリン酸などの高級、脂肪酸；セチル アルコール、 ステアリルアルコールなどの高級アルコール；ポリエチレングリコ一 ル；水などがあげられる。上記経皮吸収促進剤としては、 薬理学的に許容しうるも のであればいずれでもよく、 例えばメタノール、 エタノール、 ジエチレングリコ一 ル、 プロピレングリコールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシド、 ドデシル ピロリ ドンなどの極性溶剤；尿素；ラウリル酸ェチル、ミリスチン酸ィソプロピル、 オクタン酸セチルなどのエステル類；エイゾン；ォリーブ油などがあげられる。 さ らに必要に応じて、 カオリン、 ベントナイト、 酸化亜鉛、 酸化チタンなどの無機充 填剤；粘度調節剤；老化防止剤； PH調節剤；グリセリン、 プロピレングリコール などの保湿剤などを添加してもよい。
. また、 これら非経口剤においても、 希釈剤、 フレーバー類、 および経口剤で例示 した賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤、 防腐剤などから選択 される 1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物 (I)またはその菜理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、 投与 形態、 患者の年齢、 体重、 治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なる が、 通常、 経口投与の場合、 成入一人当り 0. 01 mg〜 1 g、 好ましくは 0. 5〜 10 Omgを一日一回ないし数回投与する。 吸入の場合、 成人一人当り l g〜 100 Omg、 好ましくは 0. 01〜； L 0 Om.g、 より好ましくは 0. 05〜 2 Omgを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人 一人当り l〃g〜： L 0 Omg、好ましくはり. 01〜1 Omgを一日一回ないし数回 投与する。 しかしながら、 これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条 件により変動する。 ' '
以下に、 本発明の態様を実施例で説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1 ：錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤'を調製する。化合物 (I) 40g、 乳糖 286. 8 gおよび馬鈴薯澱粉 60 gを混合し、 これにヒドロキシプロビルセル ロースの 10%水溶液 120 gを加える。 この混合物を常法により練合し、造粒し て乾燥させた後、 整粒し打錠用顆粒とする。 これにステアリン酸マグネシウム 1. 2 gを加えて混合し、 径 8 mmの杵をもった打錠機 （菊水社製 RT— 15型） で打錠を行って、 錠剤 （1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する） を得る。 処方 化合物 ( I ) 20 mg
乳糖 ， 143. 4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシゥム 0. 6 mg_
200 mg
実施例 2 ：注射剤
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 (1) 1 gを精製大豆 油に溶解させ、 精製卵黄レシチン 12 gおよび注射用グリセリン 2 5 gを加える。 この混合物を常法により注射用蒸留水で 1000mlとして練合 '乳化する。得ら れた分散液を 0. 2〃mのデイスポーザブル型メンブランフィル夕一を用いて無菌 濾過後、 ガラスバイアルに 2 mlずつ無菌的に充填して、 注射剤 ( 1バイアルあた り活性成分 2 mgを含有する） を得る。
処方 化合物 ( I ) 2
精製大豆油 200 mg
24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1. 72 ml
2. 00 ml
実施例 3 ： ドライパウダー吸入剤
ジェヅトミル （A—0 JET, セイシン企業） を用いて、 化合物 (I) 10 g を空気圧 5 kg/cm2で 1. 5 g/分間の送り速度で粉砕した （体積平均粒子径：' 5. 7 m) 。 得られた化合物 (I) の粉碎物と乳糖 （Pharma t o s e 325M :登録商標、 DMV社製） とを重量比 1 ： 5で混合し、 ドライパウダー製剤 を得る。 該製剤は、 慣用のドライパウダー吸入器により、 投与可能である。
処方 化合物 (I) 1 6. 7 mg
乳糖 83. 3 mg:
100 mg 産業上の利用可能性
本発明により、 7— [2 - (3， 5—ジクロロ— 4—ピリジル） 一1—ォキソェチ ル]—4一メ小キシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソールー 2， 1， 一シクロペン タン]またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症を 呈する肺疾患、 例えば COP D、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDS、 ALIなどの治 療ぉよび Zまたは予防剤が提供される。

Claims

請 求 の 範 囲 式 （I)
Figure imgf000015_0001
で表される 7— [2— (3, 5—ジクロ口一 4一ピリジル） _1一才キソェチル]一 4ーメトキシースピロ [1, 3—ペンゾジォキソ一ルー 2 , 15 ーシクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する好中球性炎症を呈す る肺疾患の治療および または予防剤。
2. 好中球性炎症を呈する肺疾患が慢性閉塞性肺疾患（ C 0 P D )、肺気腫および 慢性気管支炎からなる群より選ばれる疾患である請求の範囲第 1項記載の好中球性 炎症を呈する肺疾患の治療および Zまたは予防剤。
3. 好中球性炎症を呈する肺疾患が急性呼吸窮迫症候群（ ARD S )または急性肺 損傷（AL I )である請求の範囲第 1項記載の好中球性炎症を呈する肺疾患の治療お よび/または予防剤。
4. 式 （I)
Figure imgf000015_0002
で表される 7— [2— (3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル） 一1—ォキソェチル] 一 4—メトキシ一スピロ [1, 3—ペンゾジォキソ一ルー 2, 1， 一シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする好中球性 炎症を呈する肺疾患の治療および Zまたは予防方法。
5. ,好中球性炎症を呈する肺疾患が COPD、'肺気腫および慢性気管支炎からなる 群より選ばれる疾患である請求の範囲第 4項記載の肺疾患の治療および Zまたは予 防方法。
6. 好中球性炎症を呈する肺疾患が ARDSまたは AL Iである請求の範囲第 4項 記載の肺疾患の治療および/または予防方法。
7,. 好中球性炎症を呈する肺疾患の治療および Zまたは予防剤の製造のための式 (I)
Figure imgf000016_0001
で表される 7— [2— (3, 5—ジクロロ一 4—ピリジル） 一1一才キソェチル] 一 4—メトキシースピロ [1, 3一ベンゾジォキソ一ルー 2， 1， 一シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩の使用。
8. 好中球性炎症を呈する肺疾患が COP D、肺気腫および慢性気管支炎からなる 群より選ばれる疾患である請求の範囲第 7項記載の 7— [2- (3, 5—ジクロ口— 4—ピリジル） 一 1—ォキソェチル]—4—メトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォ キソール— 2， I5 ーシクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩の使用。
9. 好中球性炎症を呈する肺疾患が A R D Sまたは A L Iである請求の範囲第 7.項 記載の 7— [2 - (3, 5—ジクロロ一4—ピリジル） 一 1—ォキソェチル]—4— メトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 2, 1' —シクロペンタン] また はその薬理学的に許容される塩の使用。
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