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WO2004011464A2 - Nouvelles pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines substituees et leurs analogiques, compositions pharmaceutiques les contenant, utilisation a titre de medicament et procedes pour leur preparation - Google Patents

Nouvelles pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines substituees et leurs analogiques, compositions pharmaceutiques les contenant, utilisation a titre de medicament et procedes pour leur preparation Download PDF

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Publication number
WO2004011464A2
WO2004011464A2 PCT/FR2003/002354 FR0302354W WO2004011464A2 WO 2004011464 A2 WO2004011464 A2 WO 2004011464A2 FR 0302354 W FR0302354 W FR 0302354W WO 2004011464 A2 WO2004011464 A2 WO 2004011464A2
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WO
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pyrazolo
methyl
triazine
triazin
formula
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Application number
PCT/FR2003/002354
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English (en)
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WO2004011464A3 (fr
Inventor
Philippe Bernard
Pierre Raboisson
Benoît JOSEPH
Original Assignee
Greenpharma
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Publication date
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Priority to AU2003273473A priority patent/AU2003273473A1/en
Priority to JP2004523885A priority patent/JP4794856B2/ja
Priority to CA2493402A priority patent/CA2493402C/fr
Priority to EP03755633A priority patent/EP1525205A2/fr
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Publication of WO2004011464A3 publication Critical patent/WO2004011464A3/fr
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Definitions

  • the subject of the invention is new derivatives capable in particular of increasing the synthesis and / or the release of neurotrophic factors therefore able to be used as human or veterinary medicament, their methods of preparation as well as the intermediates necessary for synthesis.
  • neurites dendrites and axons
  • These neurons through synapses, can transmit messages via messengers or neurotransmitters such as catecholamines, amino acids or peptides.
  • neurotransmitters such as catecholamines, amino acids or peptides.
  • Carbon monoxide which is produced in particular by an enzyme, heme oxygenase, functions as a neurotransmitter and is capable of inducing, after diffusion into a cell, the production of a second cellular messenger: cyclic guanosine monophosphate (cGMP).
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • This induction of cGMP is carried out via a guanylate cyclase dependent on carbon monoxide.
  • cGMP like cAMP, is degraded by a family of enzymes, phosphodiesterases (PDE), divided into at least 11 groups. PDE inhibitors, by slowing down the breakdown of cGMP and cAMP, increase or maintain the level of cGMP and cAMP in cells and prolong their biological effects.
  • PDE phosphodiesterases
  • neurotrophic factors are molecules that exert a very wide variety of biological effects and stimulate the development and differentiation of neurons, the maintenance of cellular integrity and which are necessary for the survival and development of neurons. More specifically, neurotrophic factors help prevent neuronal death and stimulate the growth of neurites as well as decrease membrane potentials, making the neuron more receptive to cellular signals.
  • Neuronal functions can also change the long-term potentiation of neurons, inducing an increase in neuronal plasticity and making it possible to increase cognitive and mental faculties.
  • neuronal functions are impaired.
  • these states or diseases most often resulting from excessive neuronal death, there may be mentioned, without limitation: old age, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, the disease Huntington's disease, strokes, peripheral neuropathies, retinopathies (especially retinitis pigmentosa), prion diseases (especially spongiform encephalopafhies like Creutzfeldt-Jakob disease), traumas (accidents in the spine, compression of the optic nerve following glaucoma, Among or neuronal disorders caused by the action of chemicals, as well as disorders associated with these states or diseases which may be disorders secondary to the primary pathology.
  • These small molecules by inducing the secretion and / or synthesis of growth factors are also capable of changing the long-term potentiation of neurons, inducing, in particular in the hippocampus, an increase in neuronal plasticity, which will have for consequence of increasing cognitive and mental faculties.
  • phosphodiesterase type 2 and 4 inhibitors are capable, by increasing the intracellular concentration of cAMP, of exerting a cytoprotective effect and notably increasing the survival of dopaminergic neurons (Pérez- Torres, S. et al. J. Chem. Neuroanatomy, 2000, 20, 349-374). It has also been reported that cAMP is involved in the transduction of many neurotransmitters and hormones and can thus in particular modulate the effect of growth factors. A PDE4 or PDE2 inhibitor, by slowing down the degradation of cAMP can, therefore, produce a neurological and / or neuroprotective effect.
  • PDE4 inhibitors represent potential treatments for many central or peripheral diseases, in particular autoimmune and inflammatory diseases.
  • the field of application of PDE4 inhibitors covers in particular the treatment and prevention of inflammation and lack of bronchial relaxation, and more particularly asthma and chronic obstructive pulmonary disease, but also other conditions such as rhinitis, acute respiratory distress syndrome, allergies, dermatitis, psoriasis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis (including multiple sclerosis), dyskinesia, glomerulonephritis, osteoarthritis, cancer, septic shock, AIDS, Crohn's disease, osteoporosis, rheumatoid arthritis or obesity.
  • IPDE4 also has particularly beneficial central effects for the treatment of depression, anxiety, schizophrenia, bipolar disorder, attention deficit disorder, fibromyalgia, Parkinson's and Alzheimer's disease , amyotrophic sclerosis, multiple sclerosis, dementia of Lewy bodies and other psychiatric disorders.
  • International application WO 99/67247 describes pyrazolotriazines, CRF antagonists, corresponding to the general formula:
  • the group in position 8 is necessarily aromatic and is chosen from phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, triazinyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl, indanyl, 1,2- benzopyranyl, 3,4-dihydro-1,2,2-benzopyranyl, tetralinyl.
  • the international application WO 9803510 therefore does not disclose pyrazolo [1,5- ⁇ ] -1,3,5-triazines identical to those claimed in the present invention.
  • R 4 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.
  • R is necessarily a heterocycle directly attached to position 8 of the pyrazolotriazine ring
  • Ri and R 2 represent alkyl or hydrogen
  • R 3 is chosen from a hydrogen atom, an alkyl, alkanoyl, carbamoyl or N-alkylcarbamoyl group .
  • PDE4 inhibitors with pyrazolo structure [l, 5-] -l, 3,5-triazine are described in a thesis from the University of France I: Pierre Raboisson, "Development of Phosphodiesterase 4 inhibitors and conception of 'P2Y purinergic antagonists] from adenine derivatives and their structural analogues "27 November 2000.
  • strong inhibitors have been developed against bovine PDE4, no data concerning: (i) the activity of these molecules on human PDE4, (ii) the absence of an emetic effect of these compounds on an animal model or (iii) proof of efficacy on an asthma model or other model of inflammatory or autoimmune disease, (iv) selectivity of these compounds with respect to PDE6, has not been reported.
  • the compounds according to the invention are capable of increasing the synthesis and / or the release of one or more endogenous neurotrophic factors. Certain compounds according to the invention are also endowed with PDE2 or PDE4 inhibitory properties.
  • the invention therefore relates to compounds corresponding to the general formula (I) in which: A represents C or N,
  • B and D are chosen from N or C, provided that A and B do not simultaneously represent a nitrogen atom, Ri represents either a hydrogen atom,
  • R 2 and R 3 it being understood that in the definition of the groups R 2 and R 3 , the "aryl” groups can be replaced by "heterocycles" in C - do, aromatic or not, comprising from 1 to 3 heteroatoms;
  • R x is necessarily different from aryl and aralkyl.
  • R y is necessarily different from aryl and aralkyl.
  • R 3 is different from a (Ci. C 10 ) alkyl, (C 2 _C 10 ) alkenyl, (C 2- C 1 o) alkynyl, (C 3- C 8 ) cycloalkyl and (C 3 .. C 6 ) cycloalkyl) (Ci_C 4 ) alkyl , the latter possibly being substituted.
  • R 3 in formula (Ib) represents a phenyl or pyridyl group, optionally substituted, then Y is different from:
  • R 3 in formula (Ib) represents a phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, triazinyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl group, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl, indanyl, 1,2-benzopyranyl, 3,4-dihydro-1,2-benzopyranyl, tetralinyl, then Ri in the formula (la) is different from H.
  • R represents a heterocycle directly attached to position 8 of the pyrazolotriazine ring, that R 2 represents alkyl or hydrogen, and that Y represents a group NR x R y , R x being chosen from a hydrogen atom or an alkyl group, then R y is different from H or an alkyl, alkanoyl, carbamoyl or N-alkylcarbamoyl group.
  • ⁇ R x R y in formula (Ib) represents an NH 2 group or an NH (C ⁇ , C 4 ) alkyl group, then t is different from a hydrogen atom or a Ci-d alkyl group.
  • R 3 is different from benzyl, phenyl, naphthyl, (2-naphthyl) methyl, pentyl, benzoyl, propyne, penten-1-yl, 2-furyl, 2-thienyl, 2-chlorophenyl, 3-acetylphenyl, 3-nitrophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 2-benzo [b] furyl, 2-benzo [b] thienyl, 2-chlorobenzoyl, 2-methylaminobenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 3-trifluoromethylbenzoyl, furfuryl, (3-furyl) methyl, (2-thienyl) methyl, 2-hydroxypropyl, iodo, nitro, acetylamino, benzoylamino, and diethylamin
  • Y represents NHCH 3 , that i represents H, and that R 3 represents benzoyl or iodo, then R 2 is different from methyl, ethyl, "-propyl, n-butyl, thiomethyl, methoxymethyl, phenyl, and 2-furyl.
  • Y represents NHCH 3 , that * represents H, and that R 3 represents benzyl or 2-methoxybenzyl, then R 2 is different from methyl, / z-propyl, trifluoromethyl.
  • Y represents a methylamino, benzylamino, pyrrolidinyl, dimethylamino or 1-piperazinyl group
  • R 2 represents methyl or n-propyl
  • R 3 is different from iodo and benzoyl.
  • R 3 is different from a hydrogen atom or a (Ci-C 4 ) alkyl group.
  • R ⁇ is a hydrogen atom with R chosen from CH 3 , C 2 H 5 , or C 6 H 5 ; that R 3 is chosen from H, C 6 H 5 , (m) CH 3 C 6 H, CN, COOEt, Cl, I, or Br; and that i represents H, C 6 H 5 ,
  • Ri represents H
  • R 3 represents Br or H and R is chosen from H, CH 3 or SCH 3 with Ri equal to C 6 H 5 or H
  • Y is different from SCH 3 , NH (rz-Pr), NH ( ⁇ -Bu), N (Et) 2 , piperidyl, OH, SH, 0 (i-
  • the compounds correspond to formula (I) in which A is a carbon atom, and B and D are nitrogen atoms, the 6-link heterocycle thus formed being a 1,3,5-triazine.
  • the 6-link heterocycle is a pyrimidine, for example a uracil or cytosine derivative.
  • the carbon atom C4 can be advantageously replaced by a nitrogen atom in the following case: when the compounds correspond to the formula (I) in which A is a carbon atom and B is a nitrogen atom.
  • the 6-link heterocycle thus formed is a 1,2,4-triazine.
  • These compounds are particularly advantageous when the fused cycle at 5 links is an imidazole.
  • the bicycle of formula (I) will be an imidazotriazine.
  • Ri, R 2 , R 3 , X and Y are as defined above, and Ri represents:
  • R 'and R independently of one another, being chosen from the hydrogen atom, a (dC 6 ) alkyl group, (C 3 - C 6 ) cycloalkyle, (C 6 -C 12 ) aryl, and a heterocycle in (C 5 -C 12 ), aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms, said formulas (la) and (Ib) being able to be between them tautomeric forms according to the definition of R 1; of X and of Y provided that:
  • R in formula (Ib) represents a phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, triazinyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl, indanyl, 1,2-benzopyranyl group, 3,4-dihydro-1,2-benzopyranyl, tetralinyl, then Ri in formula (la) is different from H.
  • R 3 represents a heterocycle directly attached to position 8 of the pyrazolotriazine ring, that R 2 represents alkyl or hydrogen, and that Y represents a group NR x R y , R x being chosen from a hydrogen atom or an alkyl group, then R y is different from H or an alkyl, alkanoyl, carbamoyl or N-alkylcarbamoyl group.
  • R 2 is different from methyl, ethyl, / 7-propyl, rc-butyl, thiomethyl, methomethyl, phenyl, and 2-furyl.
  • Y represents NHCH 3 , that i represents H, and that R 3 represents benzyl or 2-methoxybenzyl, then R 2 is different from methyl, "-propyl, trifluoromethyl.
  • Y represents a methylammo, benzylamino, pyrrolidinyl, dimethylammo or 1-piperazinyl group, and when R 2 represents methyl or n-propyl, then R 3 is different from iodo and benzoyl.
  • Y represents a methylamino, benzylamino, pyrrolidinyl, dimethylamino or 1-piperazinyl group
  • R 2 represents methyl or n-propyl
  • R 3 is different from iodo and benzoyl.
  • R 3 is different from a hydrogen atom or from a (dC 4 ) alkyl group.
  • i is a hydrogen atom with R chosen from CH 3 , C 2 H 5 , or C 6 H 5 ; that R 3 is chosen from H, C 6 H 5 , ( ⁇ jCHsdF i, CN, COOEt, Cl, I, or Br; and that i represents H, C 6 H 5 ,
  • Ri represents H
  • R 3 represents Br or H
  • R 2 is chosen from H, CH 3 or SCH 3 with i equal to Hs or H
  • Y is different from SCH 3
  • NH "- Bu”
  • N (Et) 2 piperidyle
  • OH OH
  • SH O (t-
  • Ri represents either a hydrogen atom or a (dC 12 ) alkyl group
  • R represents either a hydrogen or sulfur atom, or a group (Ci-C 6 ) alkyl, either a trifluoro (C ⁇ -C 6 ) alkyl group, or an amino group, or an SR x group where R x is as defined above,
  • R represents either a hydrogen atom or a halogen atom or a nitro group (Ci-C 6 ) alkyl, trifluoro (C ⁇ -C 6 ) alkyl, acyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, ( C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (CH 2 ) favorCONH- (CH 2 ) m aryl, (CH 2 ) n SO 2 NH- (CH 2 ) m aryl,
  • Ri represents a hydrogen atom
  • X represents an oxygen or sulfur atom
  • Y represents either a halogen atom or a (dC 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, phenyl, OR x , SR x or NR x R y group in which R x and R y are as defined above.
  • Ri represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 represents a hydrogen or sulfur atom, a methyl, propyl, trifluoromethyl, amino or thiomethyl group
  • Y represents an OH, SH, N-methyl-N-phenylamino ( ⁇ PhCH 3 ), N-methyl-N- (4-acylaminophenyl) amino or triazole group.
  • Y represents a methylamino or cyclopropylammo group
  • R represents an iodine or sulfur atom, a methyl, propyl, cyclopropyl, perfluoroethyl, perfluoropropyl, trifluoromethyl, allyl, trifluoromethylvinyl, vinyl, 1-propynyl or ethynyl group
  • R 1 represents a hydrogen or fluorine atom.
  • R 3 will for example be chosen from an iodine atom, a benzyl, 2-methoxybenzyl, 2-fluorobenzyl, 2-bromobenzoyl, furfuryl, 2-furylcarbonyl, 3-furylmethyl, 2-thienylmethyl group. , 3-thienylmethyl, 2-pyridylmethyl, 2-chlorobenzoyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • the compounds of the invention may be in the form of salts, in particular basic or acid addition salts, preferably compatible with pharmaceutical use.
  • pharmaceutically acceptable acids there may be mentioned, without limitation, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methane acids. or ethanesulfonic, camphoric, etc.
  • pharmaceutically acceptable bases non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tert-butylamine, etc.
  • the compounds of the invention can also have one or more asymmetric center (s) and can be isolated in optically active form or in the form of their racemic mixture.
  • asymmetric center s
  • the methods making it possible to obtain optically active forms, for example by resolution of a racemic form or by synthesis using racemic starting materials are well known to those skilled in the art.
  • At least one of the atoms of the molecules described can be replaced by an isotope (atom which has the same atomic number but a different mass).
  • an isotope atom which has the same atomic number but a different mass.
  • the term "alkyl” designates a linear or branched hydrocarbon radical advantageously having from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, n-hexyl.
  • C ⁇ -C 4 groups are preferred.
  • the alkyl groups can be substituted by an aryl group as defined below, in which case we speak of an arylalkyl group.
  • arylalkyl groups include benzyl and phenethyl.
  • cycloalkyl designates a cyclic hydrocarbon system, which can advantageously comprise from 3 to 6 carbon atoms and be mono- or polycyclic. Mention may in particular be made of cyclopropyl and cyclohexyl groups.
  • alkenyl groups are linear, branched or cyclic hydrocarbon radicals comprising one or more double bonds. They advantageously contain from 2 to 6 carbon atoms and, preferably, one or two double bonds.
  • the alkenyl groups can be substituted by an aryl group as defined below, in which case we speak of an arylalkenyl group.
  • alkynyl groups are linear or branched hydrocarbon radicals comprising one or more triple bonds. They advantageously contain from 2 to 6 carbon atoms and, preferably, one or two triple bonds.
  • the alkynyl groups can be substituted by an aryl group as defined below, in which case we speak of an arylalkynyl group.
  • alkoxy groups correspond to the alkyl and cycloalkyl groups defined above linked to the nucleus via an —O— (ether) bond. Particularly preferred are methoxy, ethoxy, n-propyloxy, z ' -propyloxy, zz-butoxy, .y-butoxy, t-butoxy, "-pentoxy, and s-pentoxy groups.
  • acyl groups correspond to the alkyl, cycloalkyl and aryl groups defined above linked to the nucleus via a —CO bond.
  • acyl groups mention may in particular be made of acetyl, propionyl, cyclohexylcarbonyl and benzoyl groups.
  • the “aryl” groups are mono-, bi- or tri-cyclic aromatic hydrocarbon systems, preferably monocyclic or bi-cyclic aromatic hydrocarbon systems having from 6 to 18 carbon atoms, even more preferably 6 carbon atoms. Mention may be made, for example, of the phenyl, naphthyl and bi-phenyl groups.
  • the “heteroaryl” groups denote aromatic hydrocarbon systems as defined above comprising one or more cyclic heteroatoms. They are preferably cyclic aromatic hydrocarbon systems comprising from 5 to 18 carbon atoms and one or more cyclic heteroatoms, in particular from 1 to 4 cyclic heteroatoms chosen from N, O or S.
  • heteroaryl groups mention may be made in particular benzothienyl, benzofuryl, pyrrolidinyl, thiazolyl, thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, 2H-pyrrolyl, imidazolyl, benzymidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxiazolyl and indolyl groups, this list not being exhaustive.
  • the aryl and heteroaryl groups can be substituted by an alkyl, alkenyl or alkynyl group as defined above. In the case of an aryl or a heteroaryl substituted by an alkyl group, we speak of an alkylaryl group.
  • Examples of an alkylaryl group include tolyl, mesythyl and xylyl.
  • an aryl or a heteroaryl substituted by an alkenyl group we speak of an alkenylaryl group.
  • Examples of an alkenylaryl group are in particular the cinnamyl group.
  • an aryl or a heteroaryl substituted by an alkynyl group we speak of an alkynylaryl group.
  • heterocycles designate aromatic or non-aromatic hydrocarbon systems comprising one or more cyclic heteroatoms. They are preferably cyclic hydrocarbon systems comprising from 5 to 18 carbon atoms and one or more cyclic heteroatoms, in particular from 1 to 4 cyclic heteroatoms chosen from N, O or S.
  • cyclic hydrocarbon systems comprising from 5 to 18 carbon atoms and one or more cyclic heteroatoms, in particular from 1 to 4 cyclic heteroatoms chosen from N, O or S.
  • morpholine piperazine, piperidine, tetrahydrofuran, oxazolidine, isoxazoline, this list is not exhaustive.
  • halogen is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • heteroatom an atom chosen from O, N and S.
  • the compounds according to the invention are capable in particular of increasing the synthesis and / or the release of neurotrophic factors
  • NGF nerve growth factor
  • NT-3 NT-3
  • BDNF brain-derived neurotrophic factor
  • CNTF neurotrophic factor ciliary
  • bFGF basic fibroblast growth factor
  • neurotrophin-3 protein S-100 beta (Rathbone, MP et al. Prog. Neurobiol. (1999), 59, 663-690), as well as d other neurotrophic factors involved in the survival and regeneration of sensory or motor neurons.
  • neurotrophic factor This increase in the synthesis and / or release of neurotrophic factor (s) is the consequence of a modulation of guanylate cyclase dependent on carbon monoxide and / or of the inhibition of a phosphodiesterase. In both cases, an increase in intracellular cGMP levels will be observed.
  • the compounds according to the invention can act on one or the other enzyme (guanylate cyclase or phosphodiesterase) or combine a simultaneous action on these two targets. In the latter case, a synergistic action will be obtained and will result in a strong intracellular increase in cGMP possibly associated with an increase in cAMP.
  • a mixed phosphodiesterase inhibitor that is to say an inhibitor acting on at least two different families of phosphodiesterase (in particular PDE2 and PDE4) will be preferred.
  • a phosphodiesterase type 4 inhibitor PDE4 will treat the inflammatory component relating to the targeted conditions or pathologies.
  • This anti-inflammatory effect is in particular the consequence of a large dose-dependent reduction in the production of necrotizing factor for alpha-type tumors (TNF-a) by pro-inflammatory cells.
  • a PDE4 inhibitor will also treat depression, dementia or even anxiety.
  • Certain molecules according to the invention are powerful and selective inhibitors of phosphodiesterase type 4 (PDE4), which may act simultaneously or not, on the increase in the synthesis and the release of one or more neurotrophic factors. These PDE4 inhibitors have demonstrated a marked anti-inflammatory effect which can advantageously be used for the treatment and prevention of inflammatory and autoimmune diseases.
  • PDE4 phosphodiesterase type 4
  • PDE4 inhibitors are particularly useful for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease, but also other conditions such as rhinitis, acute respiratory distress syndrome, allergies, dermatitis, psoriasis, l arthritis, multiple sclerosis (including multiple sclerosis), dyskinesias, glomerulonephritis, osteoarthritis, cancer, septic shock, AIDS, Crohn's disease, osteoporosis or rheumatoid arthritis, or obesity.
  • IPDE4 also has particularly beneficial central effects for the treatment of depression, anxiety, schizophrenia, bipolar disorder, attention deficit disorder, fibromyalgia, Parkinson's and Alzheimer's disease , amyotrophic sclerosis, multiple sclerosis, dementia of Lewy bodies and other psychiatric disorders.
  • the new PDE4 inhibitors are advantageously devoid of an emetic and hypotensive effect.
  • Certain compounds of the invention are advantageously endowed with anti-inflammatory effects, immunomodulatory, neurological, antimicrobial, antiviral or even cardiovascular effects. These properties associated with the main activity may be due to a pharmacophore different from that allowing to generate the main property.
  • the combination of these two properties within the same molecule is particularly advantageous for the treatment of Alzheimer's and Parkinson's diseases, AIDS, diabetes, as well as memory disorders, in particular those linked to senescence.
  • an inhibitory property of PDE, kinins dependent on cyclins, monoaminooxygenase or the 'multidrug' transporter will make it possible to obtain these associated properties.
  • the compounds according to the invention are also advantageously endowed with an excellent central tropism and advantageously devoid of hyperalgic and proinflammatory effect. Other compounds are advantageously devoid of central effects and penetrate the central nervous system very weakly.
  • the invention also relates to processes for the preparation of the compounds of formula (I).
  • the compounds of the invention can be prepared from commercial products, using a combination of chemical reactions known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (Ib) according to the invention in which Y is different from chlorine and bromine can be obtained from a compound of formula (Ib) in which Y is a chlorine or bromine atom by implementing the following methods:
  • Y in the formula of the final product (Ib) is a group (C ⁇ -C 6 ) alkyl
  • Y in the formula of the final product (Ib) is a group (C ⁇ -C 6 ) alkyl
  • YLi a group (C ⁇ -C 6 ) alkyl
  • a compound of formula YLi in an anhydrous solvent at a temperature between -80 and -20 ° C, preferably around -78 ° C.
  • solvent mention may be made of ethers, in particular tetrahydrofuran.
  • Y in the formula of the final product (Ib) is an (C 6 -C 12) aryl group
  • an aromatic compound for example NN-dimethylaniline at a temperature between 80 and 130 ° C, preferably around 120 ° C and in a sealed tube.
  • a polar aprotic solvent for example chloroform.
  • Y in the formula of the final product (Ib) is a hydroxyl group (OH)
  • a hydroxide for example sodium hydroxide
  • a protic solvent at a temperature between -10 and 100 ° C. , preferably around 25 ° C.
  • solvent there may be mentioned alcohols, or alcohol-water mixtures, in particular ethanol or the ethanol-water mixture.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention in which Ri represents a (d-Cn) alkyl group can be prepared from the compounds of general formula (I) where Ri is equal to H, by an alkylation reaction using a base, and an alkylating agent. Mention may in particular be made, as base, of potassium carbonate and sodium hydride. Preferred alkylating agents are halides or epoxides. The presence of a phase transfer catalyst makes it possible, as the case may be, to improve the reaction yields.
  • R 2 is as defined above and GP represents a leaving group, for example a halogen atom, a group (dC 4 ) alkoxy or a group fhio (C ⁇ -C 4 ) alkyl, to obtain a compound of formula (VI)
  • Step b) is advantageously carried out in the presence of a base, for example sodium efhanolate, at a temperature of between 20 and 150 ° C., preferably around 100 ° C., when the dielectrophile used is carbonate d ethyl, for a period of between 3 and 48 hours, preferably around 24 hours.
  • a base for example sodium efhanolate
  • Nile a compound of general formula (Nile) is obtained, in which R 2 , R 3 and j are as defined above.
  • the compounds of general formula (Ib) according to the invention can be obtained from a compound of formula (Nil), in which R 2 , R 3 and i are as defined below -before, by implementing the following methods:
  • This compound (VIII) can be isolated or directly converted into a compound of general formula (Ib) in which Y is a group ⁇ R x R y , by reaction with an amine of formula HNR x R y , at room temperature.
  • R 2 , R 3 and t are as defined above.
  • Y in the formula of the final product (Ib) is an OH group
  • a hydroxide for example sodium hydroxide
  • a protic solvent at a temperature between 20 ° C and 130 ° C, preferably around 100 ° C.
  • solvent mention may be made of ethanol.
  • R 3 in the formula of the final product (Ib) is an acyl group
  • reaction of an acid chloride preferably in the presence of a Lewis acid, at a temperature between 20 ° C and 80 ° C, preferably around 60 ° C with a compound of formula (IX) in which R 3 is a hydrogen atom.
  • a Lewis acid preferably in the presence of a Lewis acid, at a temperature between 20 ° C and 80 ° C, preferably around 60 ° C with a compound of formula (IX) in which R 3 is a hydrogen atom.
  • tin (IV) chloride mention may in particular be made of tin (IV) chloride.
  • acylating agent of acid chlorides. This reaction is advantageously carried out in an organic solvent in the presence of a base.
  • the compound of general formula (XII) is transformed into compounds of general formula (Ib) according to the invention by the action of a nucleophile of general formula YH or Y " , in which Y is as defined above.
  • Y can by example be an amine of type HNR x R y or Penny hydroxide.
  • the compounds of general formula (Ib) according to the invention can be obtained from a compound of formula (XIII)
  • R x , R y , R 2 and R 4 are as defined above and Hal represents a halogen atom, preferably an iodine atom, by implementing the following methods:
  • the compounds of general formula (la) or (Ib) where R 3 is an acyl group can be obtained according to the invention from a compound of formula (la) or (Ib) in which R 3 is a hydrogen atom, by reaction of an acid chloride, preferably in the presence of a Lewis acid, at a temperature between 20 ° C and 80 ° C, preferably around 60 ° C with a compound of formula (IX) in which R 3 is a hydrogen atom.
  • This reaction is advantageously carried out in the absence of solvent.
  • Lewis acids mention may in particular be made of tin (IV) chloride.
  • the compounds of general formula (VII) can be prepared by reaction of a compound of general formula (XIV)
  • Another subject of the invention is the use of at least one compound of formula (I) for the manufacture of a medicament intended to treat or prevent a human or animal disease for which an increase in synthesis and / or the release of neurotrophic factors is sought.
  • the subject of the invention is also the use of at least one compound of formula (I), for the manufacture of a medicament intended to treat or prevent a human or animal disease for which an inhibition of at least one phosphodiesterase cyclic nucleotides chosen from PDE2 and PDE4 is sought.
  • PDE4 inhibitors are advantageously devoid of an emetic effect and can advantageously be selective with respect to a PDE4 subtype chosen from PDE4A-D.
  • the invention relates more particularly to the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament intended to treat or prevent pathologies involving neuronal degeneration.
  • the pharmaceutical compositions containing the compounds according to the invention in particular the substituted pyrazolo [1,5- ⁇ ] -1,3,5-triazines can be used in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central and peripheral systems, including age-related cognitive disorders, such as senility and Alzheimer's disease, nerve damage, prion diseases (including spongiform encephalopathies like Creutzfeldt-Jakob disease), peripheral neuropathies, including neuropathies associated with the administration of drugs (oncolytics %), Down syndrome, strokes and conditions with spasms such as epilepsy.
  • age-related cognitive disorders such as senility and Alzheimer's disease, nerve damage, prion diseases (including spongiform encephalopathies like Creutzfeldt-Jakob disease)
  • peripheral neuropathies including neuropathies associated with the administration of drugs (oncolytics ...), Down syndrome, strokes and conditions with spasms such as epilepsy.
  • the compounds according to the invention are particularly advantageous in the treatment of pathologies or conditions in which the central or peripheral neuronal functions are impaired, and more particularly in states or diseases resulting from excessive neuronal death such as neurodegenerative disorders or neurological of the central and peripheral systems of chronic or acute nature.
  • Mention may in particular be made, without limitation, of cognitive and mental disorders linked to age (in particular senility), Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Down syndrome, multiple sclerosis, Huntington's disease, stroke, peripheral neuropathy (including neuropathy associated with medication or diabetes), retinopathy (including retinitis pigmentosa), trauma (spinal injury, compression optic nerve following glaucoma and generally any lesion of central or peripheral nerves ...), or neuronal disorders caused by the action of chemicals, as well as disorders associated with these states or diseases which can be disorders secondary to the primary pathology. In many of the cases cited, it is most often the progressive death of motor neurons and / or sensitive neurons that will be the cause of the disorders observed.
  • the pharmaceutical compositions containing the compounds according to the invention can be devoid of neurotrophic effect but act strongly as an inhibitor of PDE2 or PDE4 or combine a simultaneous action on these two enzymes (inhibitor of PDE2 / PDE4 mixed).
  • These compounds are particularly useful for the treatment of inflammatory and auto-immune diseases. This treatment can also be administered as a preventive measure, to patients at risk of developing these same diseases.
  • Certain compounds of the invention exhibit anti-inflammatory effects, immunomodulatory, neurological, antimicrobial, antiviral or even cardiovascular effects.
  • the combination of these two properties within the same molecule is particularly advantageous for the treatment of Alzheimer's and Parkinson's diseases, AIDS, as well as memory disorders, in particular those linked to senescence.
  • the compounds of the invention are also particularly advantageous for the treatment of pathologies of the central nervous system, such as more specifically depression, schizophrenia, bipolar disorder, attention deficit disorders, conditions with spasms such as epilepsy fibromyalgia, dementia of Lewy bodies (“Lewy body dementia”).
  • pathologies of the central nervous system such as more specifically depression, schizophrenia, bipolar disorder, attention deficit disorders, conditions with spasms such as epilepsy fibromyalgia, dementia of Lewy bodies (“Lewy body dementia”).
  • treatment designates both a preventive and a curative treatment, which can be used alone or in combination with other agents or treatments.
  • it may be a treatment for chronic or acute disorders.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms.
  • they can be administered by injectable or oral route, such as for example by intravenous, intramuscular, subcutaneous, trans-dermal, intra-arterial, etc. routes, the intravenous, intramuscular, subcutaneous and oral routes being preferred.
  • the compounds are generally packaged in the form of liquid suspensions, which can be injected using syringes or infusions, for example.
  • the compounds are generally dissolved in saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and are known to those skilled in the art.
  • compositions may contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles which can be used in liquid and / or injectable formulations are in particular methylcellulose, hydroxymefhylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, etc.
  • the compounds can also be administered in the form of gels, oils, tablets, eye drops, suppositories, powders, capsules, capsules, etc., optionally by means of dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the compounds are administered in doses which can vary between 0.1 ⁇ g and 100 mg / kg of body weight, more generally from 0.01 to 50 mg / kg, typically between 0.1 and 50 mg / kg.
  • doses which can vary between 0.1 ⁇ g and 100 mg / kg of body weight, more generally from 0.01 to 50 mg / kg, typically between 0.1 and 50 mg / kg.
  • repeated injections can be given, if necessary.
  • delayed or prolonged systems can be advantageous.
  • Examples 1 to 3 relate to chemical synthesis and Examples 4-7 illustrate the pharmacological activity of the compounds of the invention.
  • Figure 1 shows the effect of the Ia5 molecule on neurons in culture.
  • the neurons are cultured in the Neurobasal medium from the fetal rat cerebral cortex according to the procedure described in Example 4 and are photographed without coloring 17 days after culturing.
  • Culture A is a control culture without compound.
  • the Ia5 molecule was added to the culture B on the 8th day after culturing at a concentration of 50 microM.
  • Mp 159 ° C.
  • N- (pyrazol-3-yl) trifluoroacetamidine acetate Vlb.
  • Add under argon to a solution of 1.18 g of 3-aminopyrazole in 15 mL of CH 3 CN, 3.4 g of Sp-chlorophenyltrifluorothioacetimidate. After 5 minutes, add 812 ⁇ L of AcOH dropwise. After 8 hours, evaporate to dryness. Add 5 mL of Et 2 O and 30 mL of hexane. Leave under vigorous stirring for 30 minutes. Filter. Wash 2 times with 5 mL of hexane, then 2 times with 5 mL of H 2 O. M: 178.12. Yid 93%.
  • Pf N- (pyrazol-3-yl) trifluoroacetamidine acetate
  • This product can be transformed into 3- [4- (N-methyl-N-phenylammo) pyrazolo [1,5- ⁇ ] -1,3,5-triazin-8-yl] propionic acid (Ib7) by simple cleavage tert-butyl ester using trifluoroacetic acid in dichloromethane (Yield: 95%).
  • 1,3,5-triazine (Ibl6).
  • 312 mg (8.25 mmol, 9 eq) of sodium borohydride to 2 mL of trifluoroacetic acid.
  • To this mixture and at 15 ° C. is added dropwise a solution of 8 - [(3-furyl) (hydroxy) methyl] -4- (N- methyl-N-phenylamino) -2-zz-propylpyrazolo [1 , 5- ⁇ ] -1,3,5-triazine (Ibl5) (333 mg, 0.92 mmol) in dichloromethane (5 mL).
  • 1,3,5-triazine (Ib28). Add dropwise, under an inert atmosphere and at -78 ° C to a 550 mg solution of 4- (N-methyl-N-phenylamino) -8- ( ⁇ -Dg 'ceVo-pentofuran- 3'-ulos-1 '-yl) pyrazolo [1,5- ⁇ ] -1,3,5-triazme (Ib25) in 100 mL of anhydrous THF, 3.0 mL of KB [CH (CH 3 ) C 2 H 5 ] 3 H (K- selectride ® ). Leave to stir at -78 ° C for 30 minutes. Add 100 ⁇ L of acetic acid and bring back to room temperature.
  • the idea is therefore to observe the behavior of a cell culture of neurons in the absence and presence of such molecules.
  • Sprague Dawley rats are raised in the Laboratory until adulthood, three months after birth. They are fed ad libitum in rooms at a temperature of 22 ⁇ 2 ° C and where the light cycle is 12 hours of light (day) and 12 hours of darkness.
  • the adult animals are mated and the rats are separated the next day.
  • the pregnant rats undergo a cesarean section and the fetuses are placed in a 100 mm diameter petri dish. They are transferred to the laminar flow hood in a sterile environment.
  • the fetuses are isolated in units and are dissected under a binocular microscope in a sterile environment.
  • the cerebral cortex is isolated and put in a tube containing Neurobasal medium without antibiotic.
  • the tissue is dissociated by suction-delivery into unit cells in a volume of 2 ml.
  • the cell suspension is then gently deposited on 2 ml of inactivated fetal calf serum.
  • the tube is centrifuged at low gravity (800 g) for 5 min at room temperature.
  • the cell pellet is recovered and the cells are returned to suspension in complete Neurobasal medium.
  • the cells are counted using a Mallassez hematimeter in the presence of trypan blue to determine cell viability.
  • the culture takes place by adding 800,000 cells to dishes of
  • the petri dishes containing the cells are then placed in the incubator.
  • Neuron cultures as prepared above serve as controls. 5 boxes will be used in order to have a statistical approach.
  • the molecule to be tested is added at different concentrations: 0.1 ⁇ mol / 1, 1 ⁇ mol / 1 and 10 ⁇ mol / 1. In each case, the manipulation is repeated 5 times.
  • Neurons are photographed at various magnifications using a camera and compared between series.
  • the presence of the molecule Ia5 on the neurons results in a greater development of the neurites than in the cells serving as control. There is a thickening and an elongation of the neurites in B compared to the control A (FIG. 1). It is also noted that adding supernatant of astrocyte culture contributes to increasing the density of neurites in the presence of the molecule, compared to the control.
  • EXAMPLE 5 INHIBITION OF PHOSPHODIESTERASES OF CYCLIC NUCLEOTIDES.
  • This new family of compounds has been tested as an inhibitor of human type 4 phosphodiesterase (source: U-937 cells) using the method described by Torphy, TJ, Zhou, HL and Cieslinski, LB (J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1992, 263, 1195-1205).
  • the concentration of substance which inhibits the enzymatic activity by 50% (IC 50 ) was determined at a substrate concentration ([ 3 H] cAMP + cAMP) equal to 1 ⁇ M, the incubation time being from 30 minutes to 30 ° C.
  • a quantitative measurement of the hydrolysis product [H] -5'-AMP was determined by scintillation.
  • the compounds are compared to control rolipram, which in this test has an IC 5 o 0.39 .mu.M.
  • the most powerful compounds according to the invention have an IC 50 of between 20 nM and 0.01 nM.
  • PDE1 bovine
  • PDE3 human
  • PDE5 human
  • PDE6 bovine
  • the selectivity coefficient is, for the most powerful compounds, greater than 100. Ideally, this coefficient is greater than 1000 or 10000 for the most powerful compounds of the invention. In some cases, molecules with similar activities for PDE2 and PDE4 have been obtained. These compounds, on the other hand, are selective with regard to the other types of PDE (PDE1, 3, 5, and 6).
  • PDE1, 3, 5, and 6 ANTI-INFLAMMATORY PROPERTIES OF THE COMPOUNDS OF THE INVENTION
  • the compounds according to the invention were evaluated for their anti-inflammatory properties on mononuclear venous blood cells (PBMC). More particularly, the cells were incubated for 24 hours in the presence of the tested molecule, after activation with lipopolysaccharide (LPS) (l ⁇ g / ml) following the protocol described by Schindler, R., Mancilla, J., Endres, S ., Ghorbani, R., Clark, SC and Dinarello, CA (Blood, 1990, 75, 40-47). After incubation, the concentrations of TNF ⁇ were measured in the culture supernatants by the EIA method.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the compounds are compared to the dexamethasone control, which in this test has an IC 50 of 4.6 ⁇ M.
  • the most powerful compounds according to the invention have an IC 50 of less than 1 ⁇ M, that is to say that they are notably more active than dexamethasone.
  • Certain compounds of the invention have an IC 50 of between 100 nM and 1 nM on this test.
  • the compound 4 - [[l- (oxo) -3- (4-oxopyrazolo [l, 5- ⁇ ] -l, 3,5-triazin-8-yl) propyl] amino] sodium benzoate (Ia5) protects neurons more than 70% at a concentration of 1 mM. Neuroprotective effect on a model of motor neuron apoptosis induced by peroxynitrite.
  • the compound 4 - [[l- (oxo) -3- (4-oxopyrazolo [l, 5- ⁇ ] -l, 3,5-triazin-8-yl) propyl ] amino] sodium benzoate (Ia5) protects neurons more than 60% at a concentration of 1 mM.

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Abstract

L'invention concerne notamment de nouveaux dérivés de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines ainsi que certains de leurs analogues structuraux et leurs applications dans le domaine thérapeutique tout particulièrement pour la prévention et le traitement de pathologies impliquant une dégénérescence des neurones centraux et/ou périphériques. Elle concerne également des procédés pour leur préparation et de nouveaux intermédiaires de synthèse. Les composés de l'invention répondent plus particulièrement aux formules générales (Ia) et (Ib).

Description

NOUVELLES PYRAZOLO[l,5- ]-l,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET
LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES
CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES
POUR LEUR PREPARATION
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés capables notamment d'augmenter la synthèse et/ou la libération de facteurs neurotrophiques donc aptes à être utilisés à titre de médicament humain ou vétérinaire, leurs procédés de préparation ainsi que les intermédiaires nécessaires à la synthèse. Dans les conditions physiologiques, les neurites (dendrites et axones) permettent aux neurones d'effectuer un grand nombre de connections avec des neurones voisins. Ces neurones au travers des synapses, peuvent transmettre des messages par l'intermédiaire de messagers ou de neurotransmetteurs tels que les catécholamines, des aminoacides ou des peptides. Lorsque ces connections entre neurones se réduisent, suite à une mort cellulaire ou à une dégénérescence due à l'âge, à des maladies, des désordres ou des traumatismes, les capacités mentales du sujet peuvent gravement être altérées.
Le monoxyde de carbone qui est notamment produit par une enzyme, la hème oxygénase, fonctionne comme un neurotransmetteur et est capable d'induire, après diffusion dans une cellule, la production d'un second messager cellulaire : le guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Cette induction de GMPc est réalisée par l'intermédiaire d'une guanylate cyclase dépendante du monoxyde de carbone. Par ailleurs, le GMPc, tout comme l'AMPc, est dégradé par une famille d'enzymes, les phosphodiestérases (PDE), divisée en au moins 11 groupes. Les inhibiteurs de PDE, en ralentissant la dégradation du GMPc et de l'AMPc, augmentent ou maintiennent le taux de GMPc et d'AMPc dans les cellules et en prolongent leurs effets biologiques.
Il est établi que l'augmentation des taux intracellulaires de GMPc entraîne une modification de nombreuses activités cellulaires, et notamment de la synthèse et de la libération de plusieurs facteurs neurotrophiques endogènes (neurotrophine et pléiotrophine) ainsi que d'autres facteurs neuronaux qui peuvent induire, favoriser ou modifier une grande variété de fonctions cellulaires notamment la croissance et la communication cellulaire. Les facteurs neurotrophiques sont des molécules qui exercent une très grande variété d'effets biologiques et stimulent le développement et la différenciation des neurones, le maintien de l'intégrité cellulaire et qui sont nécessaires à la survie et au développement des neurones. Plus particulièrement, les facteurs neurotrophiques permettent de prévenir la mort neuronale et de stimuler la croissance des neurites ainsi que de diminuer les potentiels de membrane, rendant le neurone plus réceptif aux signaux cellulaires. Les facteurs de croissance peuvent également changer la potentialisation à long terme des neurones induisant une augmentation de la plasticité neuronale et permettant d'augmenter les facultés cognitives et mentales. Dans certains états ou certaines maladies centrales ou périphériques, les fonctions neuronales sont altérées. Parmi ces états ou maladies résultant le plus souvent d'une mort neuronale excessive, on peut notamment citer à titre non limitatif : la vieillesse, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose amyotrophique latérale, les scléroses multiples, la maladie de Huntington, les accidents vasculaires cérébraux, les neuropathies périphériques, les rétinopathies (notamment la rétinite pigmentaire), les maladies à prions (notamment les encéphalopafhies spongiformes de type maladie de Creutzfeldt-Jakob), les traumatismes (accidents au niveau de la colonne vertébrale, compression du nerf optique suite à un glaucome, ...) ou encore les troubles neuronaux causés par l'action de produits chimiques, ainsi que les troubles associés à ces états ou maladies qui peuvent être des troubles secondaires à la pathologie primaire. Dans de nombreux cas cités, c'est le plus souvent la mort progressive de motoneurones qui sera à l'origine des troubles observés et les traitements conventionnels font appel à l'administration d'agents anti-inflammatoires pour éviter la survenue de troubles secondaires. L'un des moyens de prévenir de telles altérations et/ou de rétablir une fonction neuronale endommagée est de régénérer des neurites entre les différentes cellules nerveuses, par exemple, en augmentant les concentrations locales d'un ou de plusieurs facteurs de croissance. Les traitements faisant appel à de petites molécules capables d'augmenter la synthèse et/ou la sécrétion de facteurs de croissance et qui agissent préférentiellement par voie orale ou injectable seront préférés à ceux utilisant des facteurs de croissances naturels qui sont des molécules de grande taille, inactives par voie orale et incapables de pénétrer le système nerveux central. Ces petites molécules en induisant la sécrétion et/ou la synthèse de facteurs de croissance sont également capables de changer la potentialisation à long terme des neurones, induisant, notamment au niveau de l'hippocampe, une augmentation de la plasticité neuronale, ce qui aura pour conséquence d'augmenter les facultés cognitives et mentales.
D'autre part, les inhibiteurs des phosphodiestérases de type 2 et 4 (PDE2 et PDE4) sont capables, en augmentant la concentration intracellulaire d'AMPc, d'exercer un effet cytoprotecteur et d'augmenter notamment la survie des neurones dopaminergiques (Pérez-Torres, S. et al. J. Chem. Neuroanatomy, 2000, 20, 349- 374). Il a également été rapporté que l'AMPc intervient dans la transduction de nombreux neurotransmetteurs et hormones et peut ainsi notamment moduler l'effet de facteurs de croissance. Un inhibiteur de PDE4 ou de PDE2, en ralentissant la dégradation de l'AMPc peut, par conséquent, produire un effet neurologique et/ou neuroprotecteur. Il est par ailleurs connu que les inhibiteurs de PDE4 représentent des traitements potentiels de nombreuses maladies centrales ou périphériques, notamment des maladies autoimmunes et inflammatoires. Le domaine d'application des inhibiteurs de PDE4 recouvre notamment le traitement et la prévention de l' inflammation et du manque de relaxation bronchique, et plus particulièrement de l'asthme et des bronchopathies chroniques obstructives, mais également d'autres affections comme les rhinites, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les allergies, les dermatites, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, les scléroses multiples (notamment la sclérose en plaques), les dyskinésies, les glomérulonéphrites, rostéoarthrite, le cancer, le choc septique, le sida, la maladie de Crohn, l'ostéoporose, l'arthrite rhumatoïde ou l'obésité. Les IPDE4 sont également pourvus d'effets centraux particulièrement avantageux pour le traitement de la dépression, de l'anxiété, de la schizophrénie, du désordre bipolaire, des défauts de l'attention, de la fibromyalgie, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer, de la sclérose amyotrophique, des scléroses multiples, des démences des corps de Lewy et d'autres désordres psychiatriques. La demande internationale WO 99/67247 décrit des pyrazolotriazines, antagonistes du CRF, répondant à la formule générale:
Figure imgf000006_0001
dans laquelle l'atome d'azote hexocyclique en position 4 porte obligatoirement un groupement aromatique phényle ou pyridyle. La demande internationale WO 99/67247 ne dévoile donc pas de pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazines identiques à celles revendiquées dans la présente invention.
La demande internationale WO 99/38868 décrit des pyrazolotriazines, antagonistes du CRF, répondant à la formule générale:
Figure imgf000006_0002
dans laquelle le substituant en position 8 est obligatoirement un groupement aromatique pyridyle ou phényle. La demande internationale WO 99/38868 ne dévoile donc pas de pyrazolo[l,5- ]-l,3,5-triazines identiques à celles revendiquées dans la présente invention. D'autres pyrazolotriazines antagonistes du CRF sont décrites dans la demande internationale WO 9803510 et répondent à la formule générale :
Figure imgf000006_0003
dans laquelle le groupement en position 8 est obligatoirement aromatique et est choisi parmi phényle, naphthyle, pyridyle, pyrimidyle, triazinyle, furanyle, thiényle, benzothiényle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, 2,3-dihydrobenzothiényle, indanyle, 1,2-benzopyranyle, 3,4-dihydro-l,2-benzopyranyle, tétralinyle. La demande internationale WO 9803510 ne dévoile donc pas de pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazines identiques à celles revendiquées dans la présente invention.
Le brevet US 4,183,930 décrit des pyrazolotriazines répondant à la formule générale:
Figure imgf000007_0001
dans laquelle le substituant en position 2 est obligatoirement un groupement NHRl5 Ri étant un atome d'hydrogène ou un radical (C1- ) alkyle, alors R4. est un atome d'hydrogène ou un groupement C1-4 alkyle. Ces composés sont notamment doués de propriétés bronchodilatatrices, antiallergiques, neurologiques, mais sont également doués de propriétés hypotensives qui peuvent être préjudiciables. En outre, le brevet US 4,183,930 ne dévoile pas de pyrazolo[l,5-«]-l,3,5-triazmes identiques à celles revendiquées dans la présente invention.
La demande EP 515 107 décrit des composés répondant à la formule générale:
Figure imgf000007_0002
dans laquelle le substituant en position 7 est obligatoirement un groupement 2-furyle et A représente soit un atome d'azote soit un groupement CT où T est un atome d'hydrogène ou un groupement (C1- )alkyle. Ces composés antagonisent l'effet de l'adénosine. La demande EP 515 107 ne dévoile donc pas de pyrazolo[l,5-α]-l,355- triazines identiques à celles revendiquées dans la présente invention.
La demande internationale WO 00/59907 décrit des antagonistes du CRF, répondant à la formule générale:
Figure imgf000007_0003
dans laquelle le composé est une pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine, lorsque A représente CR5 et B représente N. Les composés décrits se limitent cependant aux pyrazolo[l,5- α]-l,3,5-triazines dans lesquelles R3 est obligatoirement un groupement aryle ou hétéroaryle. La demande internationale WO 00/59907 ne dévoile donc pas de pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazines identiques à celles revendiquées dans la présente invention.
La demande FR 2 818 278 et la demande internationale WO 02/50079 décrivent des pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazines, inhibitrices des kinases dépendantes des cyclines (CDK), répondant à la formule générale:
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Y représente NH ou O; Z représente une liaison ou un groupement alkyle ou thioalkyle et Ar représente un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué. Les demandes FR 2 818 278 et WO 02/50079 ne dévoilent donc pas de pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazmes identiques à celles revendiquées dans la présente invention.
La demande EP 0269859 décrit des pyrazoIo[l,5-α]-l,3,5-triazines, inhibitrices de xanthine oxidase, répondant à la formule générale:
Figure imgf000008_0002
dans laquelle Ri est obligatoirement un hydroxy ou un groupement C Cβ alkanoyloxy et R2 est obligatoirement un hydrogène, et R3 est un hétérocycle insaturé. La demande EP 0269859 ne dévoile donc pas de pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazines identiques à celles revendiquées dans la présente invention.
Le brevet US 3,910,907 décrit des pyrazolo[l,5- ]-l,3,5-triazines, inhibitrices de l'AMPc phosphodiestérase, répondant à la formule générale:
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Rt est obligatoirement un groupement CH3, C2H5, ou C6H5 ; X est choisi parmi H, C6H5, (m)CH3C6H4, CN, COOEt, Cl, I ou Br ; Y représente H, C6H5, (o)CH3C6H4, (p)CH3OC6H4 et Z représente H, OH, CH3, C2H5, C6H5, «-C3H7, iso- C3H7, SH, SCH3, NH(rz-C4H9) ou N(C2H5)2. Ces inhibiteurs de phosphodiestérase sont donc différents de ceux reportés dans la présente invention.
Le brevet US 3,995,039 décrit d'autres pyrazolo[l,5-û]-l,3,5- triazines, inhibitrices de l'AMPc phosphodiestérase, répondant à la formule générale:
Figure imgf000009_0002
dans laquelle R est obligatoirement un hétérocycle directement attaché à la position 8 du cycle pyrazolotriazine, Ri et R2 représentent alkyle ou hydrogène, et R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alcanoyle, carbamoyle, ou N- alkylcarbamoyle. Ces inhibiteurs de phosphodiestérase sont donc différents de ceux reportés dans la présente invention et possèdent en outre, à côté d'une activité bronchodilatatrice, des propriétés hypotensives qui peuvent être préjudiciables à leur utilisation en thérapeutique humaine. Par ailleurs, aucune sélectivité vis-à-vis des phosphodiestérases de type 2 et de type 4 n'a été rapportée pour ces composés.
D'autres pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazines inhibitrices de phosphodiestérase sont décrites dans l'article suivant J.Med.Chem. 1982, 25, 243-249 et répondent à la formule générale:
Figure imgf000009_0003
dans laquelle 4 représente Br ou H, Ri est choisi parmi H, CH3 ou SCH3, 4 égal à C6H5 ou H, et R2 représente SCH3, NH(rî-Pr), NH(»-Bu), N(Et)2, pipéridyle, OH, SH, O(z-Pr), CH3, SEt, OCH3, O(«-Pr). Ces inhibiteurs de PDE sont donc également différents de ceux dévoilés dans la présente invention. Par ailleurs, aucune sélectivité vis-à-vis des phosphodiestérases de type 2 et de type 4 n'a été rapportée pour ces composés.
D'autres inhibiteurs de PDE4 à structure pyrazolo[l,5- ]-l,3,5-triazine sont décrits dans une thèse de l'Université de Strasbourg I : Pierre Raboisson, "Développement d'inhibiteurs de Phosphodiestérase 4 et conception d'antagonistes purinergiques P2Y] à partir de dérivés de l'adénine et de leurs analogues structuraux" 27 novembre 2000. Bien que des inhibiteurs puissants aient été développés envers la PDE4 bovine, aucune donnée concernant : (i) l'activité de ces molécules sur la PDE4 humaine, (ii) l'absence d'effet émétique de ces composés sur un modèle animal ou (iii) une preuve d'efficacité sur un modèle d'asthme ou autre modèle de maladie inflammatoire ou autoimmune, (iv) la sélectivité de ces composés vis-à-vis de la PDE6, n'a été rapportée. De plus, les composés décrits dans cette thèse ont montré un effet limité sur la sécrétion de TNFα (seulement quatre composés testés avec une IC50 qui est supérieur à lOOnM) et aucun parallélisme entre l'inhibition de la PDE4 et la diminution de sécrétion de TNFα n'a été observé, laissant suggérer que ces composés puissent agir sur une autre cible biologique que la PDE4. Par ailleurs, aucun effet neurotrophique n'a été observé avec ces composés. En outre, ces composés sont différents de ceux divulgués dans la présente invention.
La demanderesse a maintenant mis en évidence que les composés selon l'invention sont capables d'augmenter la synthèse et/ou la libération d'un ou de plusieurs facteurs neurotrophiques endogènes. Certains composés selon l'invention sont en outre doués de propriétés inhibitrices de PDE2 ou de PDE4.
L'invention a en conséquence pour objet des composés répondant la formule générale (I)
Figure imgf000011_0001
dans laquelle: A représente C ou N,
B et D identiques ou différents sont choisis parmi N ou C, sous réserve que A et B ne représentent pas simultanément un atome d'azote, Ri représente soit un atome d'hydrogène,
- soit un groupe (Cι-C12)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C18)aryle, (C6-C18)aryl(C1-C4)alkyle, ou (CI-CI2)alkyl(C6-Cιg)aryle, (C2-C8)alcényle, (C2-C8)alcynyle, (d-C8)alcoxy, hydroxy. soit un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant de 1 à 3 hétéroatomes, et étant rattaché directement à l'atome d'azote en position 1 par une liaison simple ou par un groupement (d-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, ou (C -C6)alcynyle, - soit un groupe NR'R" ou NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (d-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C12)aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant de 1 à 3 hétéroatomes; R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun - soit un atome d'hydrogène,
- soit un atome d'halogène,
- soit un groupe (Cι-C6)alcoxy, (C1-C10)alkyle, (d-C6)alkylCOOH, (d- C6)alkylCOONa, perfluoro(C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, acyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, (C6-C18)aryle, (C6-C18)arylCOOH, (C6- C18)arylCOONa,
Figure imgf000011_0002
(d )alkyl(C6-C18)aryle,
(C5-C1 )hétéroaryle, (d-C6)alkyl(C5-C18)hétéroaryle, (C2-C6)alcényle
(C5-C18)hétéroaιyle, (C2-C6)alcynyl(C5-C18)hétéroaryle, CH(OH)(C6- C18)aryle, CO(C6-C18)-aryle, (CH2)nCONH-(CH2)m-(C6-C18)aryle,
(CH2)„SO2NH-(CH2)m-(C6-C18)aryle, (CH2)„CONH-CH(COOH)-(CH2)p-(C6- C18)aryle avec n = 1 à 4, m = 0 à 3 et p = 0 à 2, dans lesquels un ou plusieurs groupements — CH2- peuvent être éventuellement remplacés par -O-, -S-, - S(O)-, -S(O)2- ou -NH- et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux (C1-C6)alkyle, hydroxy, oxo, (C6-C18)aryl(C1-C8)alkyle, (C6-C18)aryle, halogène, cyano, phosphate, alkylphosphate, nitro, alkoxy, (C5-C18)hétéroaryle, (d-C^hétéroary^d- C6)alkyle, COOH, CONRxRy, NRxCONHRy, ORx, SRX, SORx, SO2Rx, CORx, COORx, NRxSO2Ry ou NRxRy dans lesquels (i) Rx et Ry, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les groupes (d-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C18)aryle, (C6-C18) aryl(d-C4)alkyle, (C1-Cι2)alkyl(C6-C18)aryle, (C3-C6)cycloalkyl(C6-C12) aryle, (Ci- C6)alcoxy(C1-C6)alkyle, (d-d2)hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, OR', NR'R" et NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (Ci-d) alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C12)aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ou (ii) Rx et Ry forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompues par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote,
- soit un groupe nitro, cyano, ORx, SRX, SORx, SO2Rx, CORx, CONRxRy, COORx, NRχCORy, NRxSO Ry ou NRxRy dans lesquels Rx et Ry sont tels que définis précédemment,
- étant entendu que dans la définition des groupements R2 et R3, les groupements "aryles" peuvent être remplacés par des "hétérocycles" en C - do, aromatique ou non, comportant de 1 à 3 hétéroatomes ; R5 représente soit un atome d'hydrogène, - soit un groupe (d-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle (C6-C12)aryle, (C5-C12)hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, R6 et R7 forment ensemble avec les atomes qui les portent un cycle à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir un autre hétéroatome choisi dans le groupe constitué par N, O et S, et dans laquelle si la liaison entre Ni et C6 est une liaison simple, alors la liaison entre C6 et R est une double liaison et R8 = X, où X représente soit un atome d'oxygène ou de soufre, soit un groupe NRX dans lequel Rx est tel que défini ci-dessus, si la liaison entre Ni et C6 est une double liaison, alors la liaison entre C6 et R8 est une liaison simple et R8 = Y où Y représente soit un atome d'halogène, soit un groupe (CrC6)alkyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, (d-C6)alcoxy, (C3-C6)cycloalkyle, ORx, SRx, SORx, SO2Rx, NRxCORy, NRxSO2Ry ou NRxRy dans lequel Rx et Ry sont tels que définis ci-dessus et Ri n'est pas présent, si la liaison entre A et B est une liaison simple, alors la liaison entre A et R2 est une double liaison et R2=X où X est tel que défini ci-dessus, et si la liaison entre A et B est une double liaison, alors la liaison entre A et R2 est une liaison simple, R2 est tel que défini précédemment et R5 n'est pas présent, si la liaison entre C et D est une liaison simple, alors la liaison entre C4 et C7 est une double liaison, si la liaison entre C4 et D est une double liaison, alors la liaison entre C4 et C7 est une liaison simple, et D est un atome de carbone, ou bien D est un atome d'azote et R6 n'est pas présent, leurs formes tautomères, leurs isomères, diastéréoisomères et énantiomères, leurs prodrogues, leurs bioprécurseurs et leurs sels d'addition basiques ou acides pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que lorsque les composés répondent à la formule (la)
Figure imgf000014_0001
ou (Ib)
Figure imgf000014_0002
alors - Lorsque Y dans la formule (Ib) représente ORx, alors Rx est obligatoirement différent d' aryle et aralkyle.
- Lorsque, simultanément dans la formule (Ib) Y représente NRxRy et que Rx représente H, alors Ry est obligatoirement différent d'aryle et aralkyle.
- Lorsque Y dans la formule (Ib) représente un groupement NRxRy dans lequel au moins l'un des groupements Rx ou Ry est choisi parmi les groupements phényle ou pyridyle, éventuellement substitués, alors R3 est différent d'un groupement (Ci. C10)alkyle, (C2_C10)alcényle, (C2-C1o)alcynyle, (C3-C8)cycloalkyle et (C3. C6)cycloalkyl)(Ci_C4)alkyle, ces derniers pouvant être éventuellement substitués.
- Lorsque R3 dans la formule (Ib) représente un groupement phényle ou pyridyle, éventuellement substitué, alors Y est différent de:
NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe), NHCH(Et)2, 2-éthylpipérid-l-yle, cyclobutylamino, N(Me)CH2CH=CH2, N(Et)CH2CH=CH2, N(Me)CH2cPr, N(Et)CH2cPr, N(Pr)CH2cPr, N(Me)Pr, N(Me)Et, N(Me)Bu, N(Me)propargyle, N(Et)propargyle, NHCH(CH3)CH(CH3)CH3, N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2, N(CH2CH2OMe)Me, N(CH2CH2OMe)Et, N(CH2CH2OMe)Pr,
N(CH2CH2OMe)CH2cPr, NHCH(CH3)CH2CH3, NHCH(cPr)2, N(CH2CH2OMe)2, N(Et)2, cyclobutylamino.
- Lorsque R3 dans la formule (Ib) représente un groupement phényle, naphthyle, pyridyle, pyrimidyle, triazinyle, furanyle, thiényle, benzothiényle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, 2,3-dihydrobenzothiényle, indanyle, 1,2- benzopyranyle, 3,4-dihydro-l,2-benzopyranyle, tétralinyle, alors Ri dans la formule (la) est différent de H.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), R représente un hétérocycle directement attaché à la position 8 du cycle pyrazolotriazine, que R2 représente alkyle ou hydrogène, et que Y représente un groupement NRxRy, Rx étant choisi parmi un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alors Ry est différent de H ou d'un groupement alkyle, alcanoyle, carbamoyle ou N-alkylcarbamoyle.
- Lorsque ΝRxRy dans la formule (Ib) représente un groupement NH2 ou un groupement NH(Cι,C4)alkyle, alors t est différent d'un atome d'hydrogène ou un groupement Ci-d alkyle.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH , que R2 représente CH3 et que U représente un atome d'hydrogène, alors R3 est différent de benzyle, phényle, naphthyle, (2-naphthyl)méfhyle, pentyle, benzoyle, propyne, pentén-1-yle, 2-furyle, 2-thiényle, 2-chlorophényle, 3-acétylphényle, 3- nitrophényle, 3-trifluorométhylphényle, 2-benzo[b]furyle, 2-benzo[b]thiényle, 2- chlorobenzoyle, 2-méthylaminobenzoyle, 4-méthoxybenzoyle, 3- trifluorométhylbenzoyle, furfuryle, (3-furyl)méthyle, (2-thiényl)méthyle, 2- hydroxypropyle, iodo, nitro, acétylamino, benzoylamino, et diéthylaminocarbonyle.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, que i représente H, et que R3 représente benzoyle ou iodo, alors R2 est différent de méthyle, éthyle, «-propyle, n-butyle, thiométhyle, méthoxyméthyle, phényle, et 2- furyle. - Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, que * représente H, et que R3 représente benzyle ou 2-méthoxybenzyle, alors R2 est différent de méthyle, /z-propyle, trifluorométhyle.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente un groupement méthylamino, benzylamino, pyrrolidinyle, diméthylamino ou 1-pipérazinyle, et que R2 représente méthyle ou n-propyle, alors R3 est différent de iodo et benzoyle. - Lorsque f dans la formule (Ib) est un groupement 2-furyle, alors R3 est différent d'un atome d'hydrogène ou d'un groupement (Ci-C4)alkyle.
-Lorsque simultanément, dans les formules (la) et (Ib), R\ est un atome d'hydrogène avec R choisi parmi CH3, C2H5, ou C6H5 ; que R3 est choisi parmi H, C6H5, (m)CH3C6H , CN, COOEt, Cl, I, ou Br ; et que i représente H, C6H5,
(o)CH3C6H4, (p)CH3OC6H4, alors Y est différent de H, OH, CH3, C2H5, C6H5, n- C3H7, wo-C3H7, SH, SCH3, NH(rz-C4H9) ou N(C2H5)2 et X est différent de O.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Ri représente H, R3 représente Br ou H et que R est choisi parmi H, CH3 ou SCH3 avec Ri égal à C6H5 ou H, alors Y est différent de SCH3, NH(rz-Pr), NH(π-Bu), N(Et)2, pipéridyle, OH, SH, 0(i-
Pr), CH3, SEt, OCH3, O(/?-Pr).
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), R2 représente CF3, CH3OCH2-, Ph, Et, π-Pr, CH3, que Y représente NHCH3, N(CH3)2, N(CH3)Ph, et que P^ = H ou CH3, alors R3 est différent de β-D-g/ >eeTO-pentofuran-3'-ulos- -yl, 2'-déoxy-β- D-ribofuranosyl, 2'-déoxy-β-D-xylofuranosyl, 2'-déoxy-β-D-ribofuranosyl-3',5'- bis(phosphate de dibenzyle), 2'-déoxy-β-D-xylofuranosyl-3',5'-phosphate de benzyle cyclique, 2'-déoxy-β-D-ribofuranosyl-3',5'-bisphosphate, 2'-déoxy-β-D- xylofuranosyl-3 ' ,5 ' -phosphate cyclique.
Avantageusement les composés répondent à la formule (I) dans laquelle A est un atome de carbone, et B et D des atomes d'azote, l'hétérocycle à 6 maillons ainsi formé étant une 1,3,5-triazine. ,
Si A et D représentent des atomes de carbone et que B est un atome d'azote, alors l'hétérocycle à 6 maillons est une pyrimidine, par exemple un dérivé d'uracile ou de cytosine.
Etant entendu que dans la formule (I) l'atome de carbone C4 peut être avantageusement remplacé par un atome d'azote dans le cas suivant : lorsque les composés répondent à la formule (I) dans laquelle A est un atome de carbone et B est un atome d'azote. Ainsi, l'hétérocycle à 6 maillons ainsi formé est une 1,2,4-triazine. Ces composés sont particulièrement intéressants lorsque le cycle fusionné à 5 maillons est un imidazole. Dans ce cas le bicycle de formule (I) sera une imidazotriazine.
De manière très avantageuse, les composés selon l'invention répondent plus particulièrement à la formule (la)
Figure imgf000017_0001
ou à la formule (Ib)
Figure imgf000017_0002
dans lesquelles:
Ri, R2, R3, X et Y sont tels que définis précédemment, et Ri représente :
- soit un atome d'hydrogène, un groupe (d-Ci2)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6- C18)aryle, (C6-C18)aryl(d-C4)alkyle, (d-d^alky^ -d^aryle, un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, dans lesquels un ou plusieurs groupements -CH2- peuvent être éventuellement remplacés par -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ou -NH- et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux (d-C6)alkyle, hydroxy, oxo, halogène, cyano, nitro, alkoxy,
- soit un groupe NR'R" ou NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (d-C6)alkyle, (C3- C6)cycloalkyle, (C6-C12)aryle, et un hétérocycle en (C5-C12), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, lesdites formules (la) et (Ib) pouvant être entre elles des formes tautomères selon la définition de R1; de X et de Y sous réserve que :
- Lorsque Y dans la formule (Ib) représente ORx, alors Rx est obligatoirement différent d' aryle et aralkyle. - Lorsque, simultanément dans la formule (Ib) Y représente NRxRy et que Rx représente H, alors Ry est obligatoirement différent d'aryle et aralkyle.
- Lorsque Y dans la formule (Ib) représente un groupement NRxRy dans lequel au moins l'un des groupements Rx ou Ry est choisi parmi les groupements phényle ou pyridyle, éventuellement substitués, alors R3 est différent d'un groupement (d-
Cjo)alkyle, (C2.Cio)alcényle, (C2-C1o)alcynyle, (C3-C8)cycloalkyle et (C3- C6)cycloalkyl)(Ci.C4)alkyle, ces derniers pouvant être éventuellement substitués.
- Lorsque R3 dans la formule (Ib) représente un groupement phényle ou pyridyle, éventuellement substitué, alors Y est différent de: NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe), NHCH(Et)2, 2-éthylpipérid-l-yle, cyclobutylamino, N(Me)CH2CH=CH2, N(Et)CH2CH=CH2, N(Me)CH2cPr, N(Et)CH2cPr, N(Pr)CH2cPr, N(Me)Pr, N(Me)Et, N(Me)Bu, N(Me)propargyle, N(Et)propargyle, NHCH(CH3)CH(CH3)CH3, N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2, N(CH2CH2OMe)Me, N(CH2CH2OMe)Et, N(CH2CH2OMe)Pr, N(CH2CH2OMe)CH2cPr, NHCH(CH3)CH2CH3, NHCH(cPr)2, N(CH2CH2OMe)2,
N(Et)2, cyclobutylamino.
- Lorsque R dans la formule (Ib) représente un groupement phényle, naphthyle, pyridyle, pyrimidyle, triazinyle, furanyle, thiényle, benzothiényle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, 2,3-dihydrobenzothiényle, indanyle, 1,2- benzopyranyle, 3,4-dihydro-l,2-benzopyranyle, tétralinyle, alors Ri dans la formule (la) est différent de H.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), R3 représente un hétérocycle directement attaché à la position 8 du cycle pyrazolotriazine, que R2 représente alkyle ou hydrogène, et que Y représente un groupement NRxRy, Rx étant choisi parmi un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alors Ry est différent de H ou d'un groupement alkyle, alcanoyle, carbamoyle ou N-alkylcarbamoyle.
- Lorsque ΝRxRy dans la formule (Ib) représente un groupement NH2 ou un groupement NH(Ci_C4)alkyle, alors i est différent d'un atome d'hydrogène ou un groupement d-C alkyle. - Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, que R2 représente CH3 et que i représente un atome d'hydrogène, alors R3 est différent de benzyle, phényle, naphthyle, (2-naphthyl)méthyle, pentyle, benzoyle, propyne, pentén-1-yle, 2-furyIe, 2-thiényle, 2-chlorophényle, 3-acétylphényle, 3- nitrophényle, 3-trifluorométhylphényle, 2-benzo[b]furyle, 2-benzo[b]thiényle, 2- chlorobenzoyle, 2-méthylaminobenzoyle, 4-méthoxybenzoyle, 3- trifluorométhylbenzoyle, furfuryle, (3-furyl)méthyle, (2-thiényl)méthyle, 2- hydroxypropyle, iodo, nitro, acétylamino, benzoylamino, et diéthylaminocarbonyle.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, que i représente H, et que R représente benzoyle ou iode, alors R2 est différent de méthyle, éthyle, /7-propyle, rc-butyle, thiométhyle, méthométhyle, phényle, et 2- furyle.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, que i représente H, et que R3 représente benzyle ou 2-méthoxybenzyle, alors R2 est différent de méthyle, «-propyle, trifluorométhyle. - Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente un groupement méthylammo, benzylamino, pyrrolidinyle, diméthylammo ou 1 -pipérazinyle, et que R2 représente méthyle ou n-propyle, alors R3 est différent de iodo et benzoyle.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente un groupement méthylamino, benzylamino, pyrrolidinyle, diméthylamino ou 1 -pipérazinyle, et que R2 représente méthyle ou n-propyle, alors R3 est différent de iodo et benzoyle.
- Lorsque i dans la formule (Ib) est un groupement 2-furyle, alors R3 est différent d'un atome d'hydrogène ou d'un groupement (d.C4)alkyle.
-Lorsque simultanément, dans les formules (la) et (Ib), i est un atome d'hydrogène avec R choisi parmi CH3, C2H5, ou C6H5 ; que R3 est choisi parmi H, C6H5, (π jCHsdF i, CN, COOEt, Cl, I, ou Br ; et que i représente H, C6H5,
(o)CH3C6H4, (p)CH3OC6H4, alors Y est différent de H, OH, CH3, C2H5, C6H5, n- C3H7, iso-C3E7, SH, SCH3, NH(«-C4H9) ou N(C2H5)2 et X est différent de O.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Ri représente H, R3 représente Br ou H et que R2 est choisi parmi H, CH3 ou SCH3 avec i égal à Hs ou H, alors Y est différent de SCH3, NH(π-Pr), NH(«-Bu), N(Et)2, pipéridyle, OH, SH, O(t-
Pr), CH3, SEt, OCH3, O(τî-Pr). - Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), R2 représente CF3, CH3OCH2-, Ph, Et, «-Pr, CH3, que Y représente NHCH3, N(CH3)2, N(CH3)Ph, et que i = H ou CH3, alors R3 est différent de β-D-g-/ycero-pentofuran-3'-ulos-r-yl, 2'-déoxy-β- D-ribofuranosyl, 2'-déoxy-β-D-xylofuranosyl, 2'-déoxy-β-D-ribofuranosyl-3 ',5 '- bis(phosphate de dibenzyle), 2 '-déoxy-β-D-xylofuranosy 1-3 ',5 '-phosphate de benzyle cyclique, 2'-déoxy-β-D-ribofuranosyl-3',5'-bisphosphate, 2'-déoxy-β-D- xylofuranosyl-3 ' ,5 ' -phosphate cyclique.
Dans un mode particulièrement avantageux de réalisation de l'invention, Ri représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (d-C12) alkyle, R représente soit un atome d'hydrogène ou de soufre, soit un groupe (Ci-C6)alkyle, soit un groupe trifluoro(Cι-C6)alkyle, soit un groupe amino, soit un groupe SRx où Rx est tel que défini précédemment,
R représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe nitro, (Ci-C6)alkyle, trifluoro(Cι-C6)alkyle, acyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, (C6-C18)aryle, (CH2)„CONH-(CH2)maryle, (CH2)nSO2NH-(CH2)maryle,
(CH2)nCONH-CH(COOH)-(CH2)paryle avec n = 1 à 4, m = 0 à 3 et p = 0 à 2, NR'R" et NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (Ci-C6)alkyle, (C -C6)cycloalkyle, (C6-C12)aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes,
Ri représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et
Y représente soit un atome d'halogène, soit un groupe (d-C6)alkyle, (C2-C6)alcynyle, phényle, ORx, SRx ou NRxRy dans lequel Rx et Ry sont tels que définis ci-dessus.
De manière encore plus avantageuse, Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,
R2 représente un atome d'hydrogène ou de soufre, un groupe méthyle, propyle, trifluorométhyle, amino ou thiométhyle, R3 représente un atome d'iode, un groupe amino, nitro, acylamino, benzyle, 2- méthoxybenzyle, furfuryle, 3-furylméfhyle, 2-thienylméfhyle, 3-thienylméthyle, 2- pyridylméthyle, 2-chlorobenzoyle -CH2CH2COOH, CH2CH2COONa, C6H4COOH, C6FI4COONa, C6H4COOC2H5, benzoate d'éthyle, benzoate de sodium CH2=CHCOOC2H5, propyn-1-yle, (CH2)2CONH-C6H4COONa, (CH2)CONH- (CH2)2-indole, (CH2)2CONH-CH(COOH)(CH2)indole, (CH2)CONH-(CH2)2C6H4OH ou (CH2)2CONH-CH2C6H4OH, X représente un atome d'oxygène et
Y représente un groupe OH, SH, N-méthyl-N-phénylamino (ΝPhCH3), N-méthyl-N- (4-acylaminophényl)amino ou triazole.
Dans un mode particulièrement avantageux de réalisation de l'invention, celle-ci a pour objet les composés répondant aux formules (Icj) et (IC2)
Figure imgf000021_0001
dans lesquelles n = 1 à 4, et m = 0 à 2, ainsi que leurs prodrogues, leurs bioprécurseurs et leurs sels d'addition basique ou acide pharmaceutiquement acceptables. De manière encore plus avantageuse, dans les composés de formule (Ici) et
(IC2), R2 représente un atome d'hydrogène, n = 2 et m = 0.
Ces composés se sont avérés de puissants stimulateurs de la croissance neuronale. Le composé 4-[[l-(oxo)-3-(4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8- yl)propyl]amino]benzoate de sodium (Ia5) répondant aux formules Ici et Ic2 dans lesquelles R2 = H, n = 2 et m = 0 est particulièrement préféré.
D'autres composés particulièrement intéressants au sens de l'invention sont ceux répondant à la structure générale (Ib) dans laquelle Y représente un groupement méthylamino ou cyclopropylammo, R représente un atome d'iode ou de soufre, un groupe méthyle, propyle, cyclopropyle, perfluoroéthyle, perfluoropropyle, trifluoroméfhyle, allyle, trifluorométhylvinyle, vinyle, 1-propynyle ou éthynyle, et Ri représente un atome d'hydrogène ou de fluor. Ces composés sont de très puissants et très sélectifs inhibiteurs de PDE4. Dans ce cas et de manière avantageuse, R3 sera par exemple choisi parmi un atome d'iode, un groupe benzyle, 2-méthoxybenzyle, 2- fluorobenzyle, 2-bromobenzoyle, furfuryle, 2-furylcarbonyle, 3-furylméfhyle, 2- thiénylméthyle, 3-thiénylméfhyle, 2-pyridylméthyle, 2-chlorobenzoyle, cyclopentyle, et cyclohexyle.
D'autres composés avantageux au sens de l'invention sont ceux répondant aux structures (la) et (Ib) dans lesquels X représente un atome d'oxygène, Y représente un groupement OH ou NH2, Ri représente un atome d'hydrogène ou éventuellement un groupement alkyle de 1 à 3 carbones, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement benzyle substitué, et R4 représente un atome d'hydrogène ou de fluor. Ces composés sont alors de puissants inhibiteurs de PDE2. De manière très avantageuse, les composés sont choisis dans le groupe constitué par les composés suivants:
8-Iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l ,5-aj- 1 ,3,5-triazine.
8 -Iodo-4- [N-méthyl- N-(4-nitrophényl)amino]pyrazolo [ 1 ,5 -α] - 1 ,3 , 5 -triazine .
8-Iodo-4-(triazol-4-yl)pyrazolo[l,5-fl]-l,3,5-triazine. 8-Acétamido-2-méthylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
4-[(Hydroxy)[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl] méthyljbenzoate de méthyle.
8-[(2-Chlorophényl)(hydroxy)méthyl]-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-π-propyl pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine. 8-(2-Chlorobenzoyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-72-propylpyrazolo[l ,5- ]-l ,3,5- triazine.
8-(2-Chlorobenzoyl)-4-(N-méthylamino)-2-72-propylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
3-[4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-Ω]-l,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle.
3-[4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-Ω]-l,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle. Acide 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l ,5-a]-l ,3,5-triazin-8-yl] propionique.
4-[[l-Oxo-3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8- yl]proρyl]amino] benzoate de méthyle. 4-(Cyclopropylamino)-8-(2-fluorobenzoyl)-2-méthylpyrazolo[l,5- ]-l,3,5-triazine.
4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine-8-carboxylate d'éthyle.
3 - [4-(N-Méthyî-N-phény lamino)pyrazolo [ 1 ,5 -a] - 1 ,3 , 5-triazin- 8 -yl] acrylate de tert- buxyle.
3-[4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5--7]-l,3,5-triazin-8-yl]propionate de tert-butyle.
4-(N-Méthyl-N-phénylamino)-8-phénylpyrazolo[l,5- ]-l,3,5-triazine.
4-(N-Méthyl-N-phénylamino)-8-(β-D-g/ycero-pentofuran-3'-ulos- -yl)pyrazolo[l,5- ]-l,3,5-triazine.
8-[(3-Furyl)(hydroxy)méthylJ-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-/7-propylpyrazolo [l,5-α]-l,3,5-triazine.
8-(3-Furylméthyl)-2-?î-propyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine.
2-Trifluorométhyl-8-(3-furylméthyl)-4-(cyclopropylamino)pyrazolo[l,5- ]-l,3,5- triazine. 2-Thiométhyl-8-(3-furylméthyl)-4-(N-méthylamino)pyrazolo[l,5-α]-l33,5-triazine.
8-(3-Furylméfhyl)-4-(N-méthylamino)-2-«-propyl-pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazme.
2-Trifluorométhyl-8-cyclopentyl-4-(N-méthylamino)pyrazolo[l ,5- ]- 1 ,3,5-triazine.
2-Pentafluoroéthyl-8-(2-méfhoxybenzyl)-4-(N-méthylamino)pyrazolo[ 1 ,5 -a] - 1 ,3 ,5- triazine. 4-(N-Cyclopropylamino)-2-trifluorométhyl-8-(2-méthoxybenzyl)pyrazolo[l,5- ]-
1,3,5-triazine.
4-(N-Cyclopropylamino)-8-(2-méthoxybenzyl)-2-«-propylpyrazolo[l,5- ]-l,3,5- triazine.
2-Iodo-8-(2-méthoxybenzyl)-4-(N-méthylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine. 2-Bromo-8-(2-méthoxybenzyl)-4-(N-méthylamino)pyrazolo[l,5- ]-l,3,5-triazine. 8-[(Hydroxy)(2-thiényl)méfhyl]-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-«-propylpyrazolo
[1 ,5-α]-l ,3,5-triazine.
8-(2-Chlorobenzoyl)-2-trifluorométhyl-4-(N-méthylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine. 8-(2-Chlorobenzoyl)-2-pentafluoroéthyl-4-(N-méthylamino)pyrazolo[l,5- ]-l,3,5- triazine.
8-(2-ChloiObenzoyl)-2-trifluorométhyl-4-(N-cyclopropylamino)pyrazolo[l,5-Ω]-
1,3,5-triazine.
4-(N-Méthyl-N-phénylamino)-2-«-propyl-8-(2-thiénylméthyl)pyrazolo[l,5-<2]-l,3,5- triazine.
4-(N-Méthylamino)-2-77-propyl- 8 - [(2-thiényl)méthyl]pyrazolo [ 1 ,5 -a] - 1 ,3 ,5 -triazine .
4-(N-Méthylamino)-2-trifluorométhyl-8-[(2-thiényl)méthyl]pyrazolo[l ,5- ]- 1 ,3,5- triazine.
4-(N-Cyclopropylamino)-2-trifluorométhyl-8-[(2-thiényl)méthyl]pyrazolo[l,5-βJ- 1,3,5-triazine.
N- [2-(3 ,4-Dihy droxyphényl)éthyl] -3 - [4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [ 1 ,5 -a] -
1 ,3,5-triazin-8-yl]propionamide.
3-[4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)-N-[3-(2- oxopyrrolidin- 1 -yl)propyl]propionamide. N-[2-Hydroxy-2-(3,4-dihydroxyρhényl)éthyl]-3-[4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[l,5- ]-l,3,5-triazin-8-yl]propionamide.
Acide 3-(4-oxopyrazolo[l,5-#]-l,3,5-triazin-8-yl)propionique.
3-[4-Oxopyrazolo[l ,5-α]-l ,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle.
4-[(Hydroxy)[4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]méthyl]benzoate de sodium. 4-[[l-(Oxo)-3-(4-oxopyrazolo[l,5- ]-l,3,5-triazin-8-yl)propyl]amino]benzoate de sodium.
4-[2-(4-Oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)éthylsulfonylamino]benzoate de sodium.
4-[l-Oxo-3-(2-amino-4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)propylamino]benzoate de sodium. 4-[l-Oxo-3-(2- ?-propyl-4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)propylamino] benzoate de sodium.
4- [ 1 -Oxo-3 -(2-trifluorométhyl-4-oxopyrazolo [ 1 ,5-α] - 1 ,3 , 5 -triazin-8-yl)propylamino] benzoate de sodium. N-[2-(Indol-3-yl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)propanamide.
N-[2-(Indol-3-yl)éthyl]-3-(2-amino-4-oxopyrazolo[l,5-âf]-l,3,5-triazin-8- yl)propanamide.
N-[l-(Carboxyl)-2-(indol-3-yl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[l55-α]-l,3,5-triazin-8- yl)propanamide. N-[2-(4-Hydroxyphényl)éthyl]-3-(4-oxoρyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8- yl)propanamide.
N-[2-(4-Hydroxyphényl)éthyl]-3-(2-amino-4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8- yl)propanamide.
N-[2-(4-Hydroxyphényl)éthyl]-3-(2-trifluorométhyl-4-oxopyrazolo[l,5-β]-l,3,5- triazin-8-yl)propanamide.
N-[l-(Carboxyl)-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8- yl)propanamide.
4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l ,5-α]- 1 ,3,5-triazine.
2-(4-Méthylbenzyl)-8-(2-oxohept-3-yl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one. 8-(2-Hydroxy-6-phénylhex-3-yl)-2-(3,4-diméthoxybenzyl)pyrazolo[l ,5-α]-l ,3,5- triazin-4-one.
Erythro-8-(2-hydroxy-3-nonyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
Erythro-4-amino-8-(2-hydroxy-3-nonyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
4-[[3-(l-Méthyl-4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)-l-(Oxo)propyl]amino] benzoate de sodium.
8-Benzoyl-2-cyclopropylpyrazolo[l ,5-α]-l ,3,5-triazin-4-one.
N-[2-(3,4-Dihydroxyphényl)éfhyl]-3-(4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8- yl)propionamide.
3-[4-Oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)-N-[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propyl] propionamide. N-[2-Hydroxy-2-(3,4-dihydroxyphényl)éthyl] -3-[4-oxopyrazolo[ 1 ,5-α] - 1 ,3 ,5 -triazin-
8-yl]propionamide.
8-(2'-Déoxy-β-D-ribofuranosyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine. 8-(2'-Déoxy-β-D-ribofuranosyl)-4-[N-méthyl-N-(4-nitrophénylamino)]pyrazolo[l,5- α]-l,3,5-triazine.
8-(2 ' -Déoxy-β-D-xylofuranosyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [ 1 ,5-α]- 1 ,3 ,5- triazine.
8-(2'-Déoxy-β-D-xylofuranosyl)-4-[(N-méthyl-N-(4-nitrophénylamino)]pyrazolo [l,5-α]-l,3,5-triazine.
4-Amino-8-(2'-déoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
8-(2'-Déoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
4-Amino-8-(2'-déoxy-β-D-xylofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
8 -(2 ' -Déoxy-β-D-xylofuranosyl)pyrazolo [ 1 ,5 -α] - 1 ,3 , 5 -triazin-4-one. 4-amino-2-fluoro-8- [trans-2,trans-3 -dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopent-4-enyl] pyrazolo[l ,5-α]-l ,3,5-triazine.
4-amino-8-[trα«^-2,trαw-3-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopent-4-enyl] pyrazolo[l ,5-α]-l ,3,5-triazine.
2-fluoro-8-[trα -2,trα77,s'-3-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopent-4-enyl] pyrazolo [l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
8-[t7"α -2,trα i'-3-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopent-4-enyl] pyrazolo[l,5-α]-
1 ,3,5-triazin-4-one.
(lS,4R)-2-amino-4-(cyclopropylamino)-8-[4-(hydroxyméthyl)cyclopent-2-èn-l- yl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine. cti'-2-ammo-4-(cyclopropylamino)-8-[4-(hydroxyméthyl)cyclopent-2-èn-l- yl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
4-amino-7-chloro-8-(β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine-3',5'- cyclophosphate.
[2-[2-amino-4-(4-méthoxyphénylthio)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8- yl]ethoxy]methylphosphonate de bw-(2,2,2-trifluoroethyl).
4-amino-8-(3'-déoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine. 8-(3'-déoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
2-amino-8-(3'-déoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
4-ammo-2-chloro-8-(2'-déoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine. cw-2-amino-4-(cyclopropylamino)-8- [2-(hydroxymethyl)- 1 ,3 -dioxolan-4- yl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
4-amino-8-(2 ' ,3 ' -didéoxy-2 ' -fluoro-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3,5 - triazine.
4-amino-8-(2',3'-didéoxy-2'-fluoro-arabinosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
2-amino-8-[4-acétyloxy-3-(acétyloxyméthyl)butyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine. 4-amino-2-chloro-8-(2'-déoxy-2'-fluoro-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine.
4-amino-8-(2 '-déoxy-2 '-fluoro-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l ,5-α]- 1 ,3 ,5-triazine.
8-(2'-déoxy-2'-fluoro-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
S-[[4-ammo-8-(5'-deoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine]-5'- yijmethionine (bioisostere de la S-adenosylmethionine).
2-amino-4-[(4-bromo-2-thiényl)méthoxy]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
(R)-4-benzylamino-2-[l-(hydroxyméthyl)propylamino]-8-isopropylpyrazolo[l,5-α]-
1,3,5-triazine.
(S)-4-benzylamino-2-[ 1 -(hydroxyméthyl)propylamino] -8-isopropylpyrazolo[ 1 ,5 - ] - 1,3,5-triazine.
2'-(butyryl)-4-(N-butyrylamino)-8-(β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine-3',5'-cycloρhosphate. cw-2,4-diamino-8-[2-(hydroxymethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]pyrazolo[l ,5-α]-l ,3,5- triazine. cw-2-amino-8-[2-(hydroxymethyl)- l,3-dioxolan-4-yl]pyrazolo[l ,5-α]- 1 ,3,5-triazin-4- one. cw-8-[2-(hydroxymethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one. c w-4-amino- 8- [2-(hydroxymethyl)- 1 ,3 -dioxolan-4-yl]pyrazolo [ 1 ,5 -α] - 1 ,3 ,5 -triazine.
(rS,2'R)-2-amino-8-[[r,2'-bw(hydroxymethyl)cycloprop-r-yl]methyl]pyrazolo[l,5- α]-l,3,5-triazin-4-one. (rS,2'R)-8-[[r,2*- bw(hydroxymethyl)cycloprop-r-yl]methyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazin-4-one.
(1 'S,2'R)-4-amino-8-[[l ',2'- bM(hydroxymethyl)cycloprop-l'-yl]methyl]pyrazolo[l,5- α]-l,3,5-triazine. 2-amino-8-[(2-hydroxyéthoxy)méthyl]pyrazolo[l ,5-α]-l ,3,5-triazin-4-one.
8-[(2-hydroxyéthoxy)méthyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
4-amino-8-[(2-hydroxyéthoxy)méthyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
2-amino-8-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
4-amino-8-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine. 8-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]pyrazolo[l ,5-α]-l ,3,5-triazin-4-one.
2-amino-8-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)éthoxyméthyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazin-4-one.
8 - [2-hydroxy- 1 -(hydroxymethyl)éthoxyméthyl]pyrazolo [ 1 ,5 -α] - 1 ,3 , 5 -triazin-4-one.
4-amino-8-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)éthoxyméthyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine. valinate de 2-[(2-amino-4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)méthoxy]éthyl.
8-(2 ' ,3 ' -didéoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo [ 1 ,5-α]- 1 ,3 ,5-triazin-4-one.
8-(2',3'-didéoxy-2',2'-difluoro-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4- one. 8-(2 '-déoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[ 1 ,5-α]- 1 ,3,5-triazin-4-one.
[2-(4-ammopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazm-8-yl)ethoxy]mefhylphosphonate de bw-
(pivaloyloxymethyl).
[2-(4-aminopyrazolo[l ,5-α]-l ,3,5-triazin-8-yl)etlιoxy]methylphosphonate de sodium.
4-Amino-8-[2-[[bz'Λ'(pivaloyloxymethyl)phosphonyl]metlιoxy]ethyl]pyrazolo[l,5-α]- 1,3,5-triazine. cis- 8 - [2-(hydroxymethyl)- 1 ,3 -oxathiolan-5 -yljpyrazolo [ 1 ,5 -α] - 1 ,3 ,5 -triazin-4-one. -8-[2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan-5-yl]-2-oxoρyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4- one. cz"j,-8-[2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan-5-yl]-2-thioxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin- 4-one. eώ-2-amino-8-[2-(hydroxymethyl)- 1 ,3 -oxathiolan-5-yl]pyrazolo[l ,5-α]- 1 ,3,5-triazin- 4-one. cw-4-amino-8-[2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan-5-yl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine. 8-[[(3R,4R)-3-hydroxy-4-(hydroxyméthyl)pyrrolidin-l -yl]méthyl]pyrazolo[l ,5-α]- l,3,5-triazin-4-one.
4-amino-8~[[(3R,4R)-3-hydroxy-4-(hydroxyméthyl)pyrrolidin-l- yl]méthyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
Les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basique ou acide, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamme, la tert-butylamine, etc.
Les composés de l'invention peuvent également posséder un ou plusieurs centre(s) asymétrique(s) et peuvent être isolés sous forme optiquement active ou sous forme de leur mélange racémique. Les méthodes permettant d'obtenir des formes optiquement actives, par exemple par résolution d'une forme racémique ou par synthèse utilisant des produits de départ racémiques sont bien connues par l'homme de l'art. De même, les isomères géométriques des oléfines ou des liaisons doubles de type C=N peuvent être isolés et caractérisés sous forme cis ou trans ou peuvent être utilisés sous forme de mixture cis et trans.
Selon l'invention, au moins un des atomes des molécules décrites peut être remplacé par un isotope (atome qui possède le même nombre atomique mais une masse différente). A titre non limitatif, on peut citer l'exemple des isotopes de l'atome d'hydrogène, tritium et deutérium, ainsi que ceux du carbone, C-13 et C-14. Selon l'invention, le terme "alkyle" désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n- hexyle. Les groupes en Cι-C4 sont préférés. Les groupes alkyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalkyle. Des exemples de groupes arylalkyles sont notamment benzyle et phénéthyle.
Le terme « cycloalkyle » désigne un système hydrocarboné cyclique, pouvant comprendre avantageusement de 3 à 6 atomes de carbone et être mono- ou poly- cyclique. On peut citer notamment les groupes cyclopropyle et cyclohexyle.
Les groupes « alcényles » sont des radicaux hydrocarbonés linéaires, ramifiés ou cyclique comportant une ou plusieurs double-liaisons. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, une ou deux double-liaisons. Les groupes alcényles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalcényle.
Les groupes « alcynyles » sont des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comportant une ou plusieurs triple-liaisons. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, une ou deux triples-liaisons. Les groupes alcynyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalcynyle.
Les groupes « alcoxy » correspondent aux groupes alkyles et cycloalkyles définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). On préfère tout particulièrement les groupes méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, z'-propyloxy, zz-butoxy, .y-butoxy, t-butoxy, «-pentoxy, et s-pentoxy.
Les groupes « acyles » correspondent aux groupes alkyles, cycloalkyles et aryles définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -CO. Comme exemple de groupes acyles, on peut notamment citer les groupes acétyle, propionyle, cyclohexylcarbonyle et benzoyle.
Les groupes « aryles » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques, préférentiellement des systèmes hydrocarbonés aromatiques monocycliques ou bi-cycliques ayant de 6 à 18 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple les groupes phényle, naphthyle et bi-phényle. Les groupes « hétéroaryles » désignent des systèmes hydrocarbonés aromatiques tels que définis ci-dessus comprenant un ou plusieurs hétéroatomes cycliques. Il s'agit préférentiellement de systèmes hydrocarbonés aromatiques cycliques comportant de 5 à 18 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes cycliques, notamment de 1 à 4 hétéroatomes cycliques choisis parmi N, O ou S. Parmi les groupes hétéroaryles préférés, on peut citer notamment les groupes benzothiényle, benzofuryle, pyrrolidinyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, 2H-pyrrolyle, imidazolyle, benzymidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle et indolyle, cette liste n'étant pas limitative. Les groupes aryles et hétéroaryles peuvent être substitués par un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle tels que définis ci-dessus. Dans le cas, d'un aryle ou d'un hétéroaryle substitué par un groupe alkyle on parle de groupe alkylaryle. Des exemples de groupe alkylaryle sont notamment tolyle, mésythyle et xylyle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétéroaryle substitué par un groupe alcényle on parle de groupe alcénylaryle. Des exemples de groupe alcénylaryle sont notamment le groupe cinnamyle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétéroaryle substitué par un groupe alkynyle on parle de groupe alcynylaryle.
Les « hétérocycles » désignent des systèmes hydrocarbonés aromatiques ou non comprenant un ou plusieurs hétéroatomes cycliques. Il s'agit préférentiellement de systèmes hydrocarbonés cycliques comportant de 5 à 18 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes cycliques, notamment de 1 à 4 hétéroatomes cycliques choisis parmi N, O ou S. Parmi les hétérocycles préférés, on peut citer notamment la morpholine, la pipérazine, la pipéridine, le tétrahydrofurane, l'oxazolidine, l'isoxazoline, cette liste n'étant pas limitative. Par « halogène », on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Par « hétéroatome » on entend un atome choisi parmi O, N et S. Les composés selon l'invention sont capables notamment d'augmenter la synthèse et/ou la libération de facteurs neurotrophiques
Parmi les facteurs de croissance induits par l'administration de ces nouveaux dérivés, on peut notamment citer à titre non limitatif : le NGF (nerve growth factor), le NT-3, le BDNF (brain-derived neurotrophique factor), le facteur neurotrophique ciliaire (CNTF), le bFGF (basic fibroblast growth factor), la neurotrophin-3, la protéine S-100 béta (Rathbone, M.P. et al. Prog. Neurobiol. (1999), 59, 663-690), ainsi que d'autres facteurs neurotrophiques impliqués dans la survie et dans la régénération de neurones sensitifs ou moteurs. Cette augmentation de la synthèse et/ou de la libération de facteur(s) neurotrophique(s) est la conséquence d'une modulation de la guanylate cyclase dépendante du monoxyde de carbone et/ou de l'inhibition d'une phosphodiestérase. Dans les deux cas, une augmentation des taux intracellulaires de GMPc sera observée.
Les composés selon l'invention peuvent agir sur l'une ou l'autre enzyme (guanylate cyclase ou phosphodiestérase) ou combiner une action simultanée sur ces deux cibles. Dans ce dernier cas, une action synergique sera obtenue et se traduira par une forte augmentation intracellulaire de GMPc éventuellement associée à une augmentation d'AMPc. Pour certains états ou certaines pathologies, un inhibiteur mixte de phosphodiestérase, c'est-à-dire un inhibiteur agissant à la fois sur au moins deux familles différentes de phosphodiestérase (notamment les PDE2 et PDE4) sera préféré. Par exemple, un inhibiteur de phosphodiestérase de type 4 (PDE4) permettra de traiter la composante inflammatoire relative aux états ou pathologies ciblés. Cet effet anti-inflammatoire est notamment la conséquence d'une forte diminution dose dépendante de la production de facteur nécrosant des tumeurs de type alpha (TNF-a) par les cellules pro-inflammatoires. Par ailleurs, un inhibiteur de PDE4 permettra également de traiter la dépression, la démence ou encore l'anxiété.
Certaines molécules selon l'invention sont des inhibiteurs puissants et sélectifs de la phosphodiestérase de type 4 (PDE4), pouvant agir simultanément ou non, sur l'augmentation de la synthèse et de la libération d'un ou de plusieurs facteurs neurotrophiques. Ces inhibiteurs de PDE4 ont démontré un effet anti- inflammatoire marqué pouvant avantageusement être mis en œuvre pour le traitement et la prévention de maladies inflammatoires et auto-immunes. Les inhibiteurs de PDE4 (IPDE4) sont particulièrement intéressants pour le traitement de l'asthme et des bronchopathies chroniques obstructives, mais également d'autres affections comme les rhinites, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les allergies, les dermatites, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, les scléroses multiples (notamment la sclérose en plaques), les dyskinésies, les glomérulonéphrites, rostéoarthrite, le cancer, le choc septique, le sida, la maladie de Crohn, l'ostéoporose ou de rarthrite rhumatoïde, ou l'obésité. Les IPDE4 sont également pourvus d'effets centraux particulièrement avantageux pour le traitement de la dépression, de l'anxiété, de la schizophrénie, du désordre bipolaire, des défauts de l'attention, de la fibromyalgie, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer, de la sclérose amyotrophique, des scléroses multiples, des démences des corps de Lewy et d'autres désordres psychiatriques. Les nouveaux inhibiteurs de PDE4 sont avantageusement dépourvus d'effet émétique et hypotenseur. Certains composés de l'invention sont avantageusement doués d'effets antiinflammatoires, de propriétés immunomodulatrices, neurologiques, antimicrobiens, antiviraux ou encore d'effets cardiovasculaires. Ces propriétés associées à l'activité principale peuvent être dues à un pharmacophore différent de celui permettant d'engendrer la propriété principale. L'association de ces deux propriétés au sein d'une même molécule est particulièrement avantageuse pour le traitement des maladies d'Alzheimer et de Parkinson, du Sida, du diabète, ainsi que des troubles de la mémoire, notamment ceux liés à la sénescence. Dans certains cas, une propriété inhibitrice de PDE, des kinases dépendantes des cyclines, de la monoaminooxygénase ou du transporteur 'multidrogue' permettra d'obtenir ces propriétés associées.
Les composés selon l'invention sont en outre avantageusement doués d'un excellent tropisme central et avantageusement dénué d'effet hyperalgique et proinflammatoire. D'autres composés sont avantageusement dénués d'effets centraux et pénètrent de manière très faible le système nerveux central. L'invention concerne également les procédés de préparation des composés de formule (I).
Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en œuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier. A cet égard, selon un premier procédé, les composés de formule générale (Ib) selon l'invention dans lesquels Y est différent de chlore et de brome peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (Ib) dans laquelle Y est un atome de chlore ou de brome en mettant en œuvre les méthodes suivantes :
1. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe NRxRy, par réaction avec une aminé de formule HNRxRy, dans un solvant organique à température ambiante. Comme solvant, on peut citer en particulier le dichlorométhane ou le diméthylformamide.
2. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe (Cι-C6) alkyle, par réaction avec un composé de formule YLi, dans un solvant anhydre à une température comprise entre -80 et -20 °C, de préférence aux alentours de -78°C. Comme solvant, on peut citer les éthers, notamment le tétrahydrofurane.
3. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe (Cι-C6) alcyn-1-yle, par réaction avec un composé de formule YH, dans lequel Y est un acétylénique vrai, en présence d'iodure de cuivre, de chlorure de palladium, de triphényl phosphine et d'une base, par exemple la triéthylamine. Comme solvant, on peut utiliser notamment l'acétonitrile; la réaction est effectuée de préférence à température ambiante
4. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe (C6-Ci2)aryle, par réaction avec un composé aromatique, par exemple la NN-diméthylaniline à une température comprise entre 80 et 130 °C, de préférence aux environs de 120°C et en tube scellé. Comme solvant, on préfère utiliser un solvant aprotique polaire, par exemple le chloroforme. Ces composés peuvent être obtenus par un couplage au palladium en utilisant par exemple un acide boronique en présence d'une base, par exemple le bicarbonate de sodium.
5. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe ORx, par réaction avec un alcool de formule HORx à température ambiante. Si Rx est égal à OH, l'alcool sera remplacé dans cette réaction par de l'eau ou un hydroxyde, par exemple l'hydroxyde de sodium.
6. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe SRX, par réaction avec un thiol de formule RXSH. Comme solvant on peut citer notamment le tétrahydrofurane. 7. les composés où Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe SH peuvent être obtenus directement en traitant les composés où Y est un groupe OH par le réactif de Lawesson.
Les composés de formule générale (Ib) selon l'invention dans lesquels Y est différent de chlore peuvent également être obtenus à partir d'un composé de formule (Ib) dans laquelle Y est un groupement NRxRy particulier par exemple, un groupement N-méthyl-N-phénylamino, N-méthyl-N-(4-nitrophényl)amino, N-méthyl- N-(4-acylaminophényl)amino ou triazole en mettant en œuvre les méthodes suivantes: 1. Lorsque Y dans la formule du produit final est un groupe ΝRxRy, par réaction avec une aminé de formule HNRxRy, dans un solvant protique à une température comprise entre 10°C et 130°C, de préférence autour de 90°C dans un tube scellé. Comme solvant, on peut citer en particulier le méthanol ou l'éfhanol. 2. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupement hydroxyle (OH), par réaction avec un hydroxyde, par exemple l'hydroxyde de sodium, dans un solvant protique à une température comprise entre -10 et 100 °C, de préférence aux alentours de 25°C. Comme solvant, on peut citer les alcools, ou les mélanges alcool- eau notamment l'éthanol ou le mélange éthanol-eau.
Les composés de formule générale (I) selon l'invention dans lequel Ri représente un groupe (d-Cn) alkyle peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) où Ri est égal à H, par une réaction d'alkylation utilisant une base, et un agent alkylant. Comme base on peut notamment citer le carbonate de potassium et l'hydrure de sodium. Les agents alkylants préférés sont les halogénures ou les époxydes. La présence d'un catalyseur de transfert de phase permet, selon les cas, d'améliorer les rendements de réaction.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle X = S selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle X = O par une réaction utilisant le réactif de Lawesson dans un solvant organique, par exemple le toluène. Les composés de formule générale (la) et (Ib) selon l'invention dans lesquelles
Rι=H peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes: a) réaction d'un composé de formule générale (V)
Figure imgf000036_0001
dans laquelle R3 et Ri sont tels que définis précédemment; avec un composé comprenant un groupe de formule R2C(GP)=NH, dans laquelle
R2 est tel que défini précédemment et GP représente un groupement partant, par exemple un atome d'halogène, un groupement (d-C4)alcoxy ou un groupement fhio(Cι-C4)alkyle, pour obtenir un composé de formule (VI)
Figure imgf000036_0002
dans laquelle R2, R3, et R4 sont tels que définis précédemment ; b) réaction du composé de formule (VI) avec un diélectrophile, par exemple le carbonate de diéthyle ou un orthoester, pour obtenir un composé de formule (la) ou
(Ib) dans lesquelles R2, R3, Ri, X et Y sont tels que définis précédemment et Ri est égal à H.
Le composé comprenant un groupe de formule R2C(GP)=NH de l'étape a) est de préférence un imidate de formule R2(OMe)=NH.HCl, dans lequel R2 est tel que défini précédemment. La réaction est avantageusement effectuée en présence d'une base, par exemple l'acétate de sodium, dans un solvant inerte à température ambiante. On peut citer comme solvant l'acétonitrile. En fin de réaction, le produit est obtenu dans ce cas sous forme d'acétate. L'étape b) est effectuée avantageusement en présence d'une base, par exemple l'éfhanolate de sodium, à une température comprise entre 20 et 150 °C de préférence aux alentours de 100°C, lorsque le diélectrophile utilisé est le carbonate d'éthyle, pendant une durée comprise entre 3 et 48 heures, de préférence autour de 24 heures. Dans ce cas, un composé de formule générale (Nil) est obtenu, dans laquelle R2, R3 et j sont tels que définis précédemment.
Figure imgf000037_0001
Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (Ib) selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (Nil), dans laquelle R2, R3 et i sont tels que définis ci-avant, en mettant en œuvre les méthodes suivantes :
1. lorsque Y dans la formule du produit final est un groupe ΝRxRy, par réaction avec de l'oxychlorure de phosphore (POCl3) et une aminé tertiaire, par exemple la NN-diméthylaniline dans un solvant aprotique à une température comprise entre 60°C et 140°C pour obtenir un composé de formule (VIII)
Figure imgf000037_0002
dans laquelle R , R3 et Rj sont tels que définis précédemment. Ce composé (VIII) peut être isolé ou directement converti en un composé de formule générale (Ib) dans laquelle Y est un groupe ΝRxRy, par réaction avec une aminé de formule HNRxRy, à température ambiante.
2. lorsque Y dans la formule du produit final est un groupe NPhCH3, par réaction avec de l'oxychlorure de phosphore (POCl3) et de la N,N-diméthylaniline dans un solvant aprotique à une température comprise entre 60°C et 140°C pour obtenir un composé de formule (IX)
Figure imgf000038_0001
dans laquelle R2, R3 et t sont tels que définis précédemment.
3. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe SH, par réaction avec le réactif de Lawesson dans un solvant aprotique. Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale
(Ib) selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (IX) en mettant en œuvre les méthodes suivantes :
1. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe NRxRy, par réaction avec une aminé de formule HNRxRy, dans un solvant pratique, à une température comprise entre 20°C et 130°C, de préférence autour de 100°C. Comme solvant on peut citer l'éthanol.
2. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe OH, par réaction avec un hydroxyde, par exemple l'hydroxyde de sodium, dans un solvant protique, à une température comprise entre 20°C et 130°C, de préférence autour de 100°C. Comme solvant on peut citer P éthanol.
3. lorsque R3 dans la formule du produit final (Ib) est un groupe acyle, par réaction d'un chlorure d'acide, de préférence en présence d'un acide de Lewis, à une température comprise entre 20°C et 80°C, de préférence autour de 60°C avec un composé de formule (IX) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène. Cette réaction est avantageusement conduite en l'absence de solvant. Parmi les acides de Lewis on peut notamment citer le chlorure d'étain (IV).
4. lorsque R3 dans la formule du produit final (Ib) est un groupe nitro, par réaction de l'acide nitrique, de préférence dans un milieu protique. Dans ce cas un produit de formule générale (X) est obtenu de manière majoritaire
Figure imgf000039_0001
dans laquelle R2 et i sont tels que définis précédemment.
Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (Ib) selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (X) par un procédé comprenant les étapes suivantes:
1. l'hydrogénation catalytique, par exemple en présence de palladium sur charbon. Un composé de formule générale (XI) est alors obtenu
Figure imgf000039_0002
dans laquelle R2 et i sont tels que définis précédemment. 2. l'acylation d'un composé de structure générale (XI) en utilisant un agent acylant, de formule générale Acyl-GP où GP a les mêmes significations que précédemment.
Comme agent acylant on peut citer les chlorures d'acide. Cette réaction est avantageusement conduite dans un solvant organique en présence d'une base.
Comme base on peut citer la triéthylamine et comme solvant le dichlorométhane. Un composé de formule générale (XII) est alors obtenu
Figure imgf000040_0001
dans laquelle R2 et R4 sont tels que définis précédemment.
3. le composé de formule générale (XII) est transformé en composés de formule générale (Ib) selon l'invention par action d'un nucléophile de formule générale YH ou Y", dans laquelle Y est tel que défini précédemment. Y peut par exemple être une aminé de type HNRxRy ou Fanion hydroxyde.
Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (Ib) selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (XIII)
Figure imgf000040_0002
dans laquelle Rx, Ry, R2 et R4 sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome d'iode, en mettant en œuvre les méthodes suivantes :
1. une réaction de couplage au palladium en présence d'un acide boronique ou d'un alcène ou d'un alcyne ou de tout autre réactif classiquement utilisé dans ce type de réaction de couplage, à une température comprise entre 10 et 130°C.
2. par action d'une base forte, par exemple le zz-butyllithium à une température comprise entre -20°C et -80°C, de préférence à -78°C. Un carbanion est alors obtenu en position 8 de la pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazme. Ce carbanion peut ensuite être couplé avec différents agents électrophiles. Comme agents électrophiles les aldéhydes seront préférés. Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (la) ou (Ib) où R3 est un groupement acyle peuvent être obtenus selon l'invention à partir d'un composé de formule (la) ou (Ib) dans lesquelles R3 est un atome d'hydrogène, par réaction d'un chlorure d'acide, de préférence en présence d'un acide de Lewis, à une température comprise entre 20°C et 80°C, de préférence autour de 60°C avec un composé de formule (IX) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène. Cette réaction est avantageusement conduite en l'absence de solvant. Parmi les acides de Lewis on peut notamment citer le chlorure d'étain (IV).
Les composés de formule générale (VII) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale (XIV)
Figure imgf000041_0001
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment, avec un composé comprenant un agent électrophile, par exemple un orthoester, à une température comprise entre 10 et 140°C, de préférence autour de 100°C. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter ou à prévenir une maladie humaine ou animale pour laquelle une augmentation de la synthèse et/ou la libération de facteurs neurotrophiques est recherchée.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I), pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter ou à prévenir une maladie humaine ou animale pour laquelle une inhibition d'au moins une phosphodiestérase des nucléotides cycliques choisis parmi PDE2 et PDE4 est recherchée. Les inhibiteurs de PDE4 sont avantageusement dépourvus d'effet émétique et peuvent avantageusement être sélectifs vis-à-vis d'un sous-type de PDE4 choisi parmi PDE4A-D. L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation des composés de formule (I) pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter ou à prévenir des pathologies impliquant une dégénérescence neuronale.
Ainsi les compositions pharmaceutiques contenant les composés selon l'invention, notamment les pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazines substituées peuvent être utilisées dans le traitement de troubles neurodégénératifs ou neurologiques des systèmes central et périphérique, y compris les troubles cognitifs liés à l'âge, tels que la sénilité et la maladie d'Alzheimer, les lésions des nerfs, les maladies à prions (notamment les encéphalopathies spongiformes de type maladie de Creutzfeldt- Jakob), les neuropathies périphériques, y compris les neuropathies associées à l'administration de médicaments (oncolytiques...), le syndrome de Down, les accidents vasculaires cérébraux et les affections avec spasmes telles que l'épilepsie. Les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants dans le traitement de pathologies ou d'états dans lesquels les fonctions neuronales centrales ou périphériques, sont altérées, et plus particulièrement dans des états ou maladies résultant d'une mort neuronale excessive comme les troubles neurodégénératifs ou neurologiques des systèmes centraux et périphériques de nature chronique ou aiguë. On peut notamment citer à titre non limitatif les troubles cognitifs et mentaux liés à l'âge (notamment la sénilité), la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose amyotrophique latérale, le syndrome de Down, les scléroses multiples, la maladie de Huntington's, les accidents vasculaires cérébraux, les neuropathies périphériques (y compris les neuropathies associées à la prise de médicaments ou au diabète), les rétinopathies (notamment la rétinite pigmentaire), les traumatismes (accidents au niveau de la colonne vertébrale, compression du nerf optique suite à un glaucome et de manière générale toute lésion de nerfs centraux ou périphériques...), ou encore les troubles neuronaux causés par l'action de produits chimiques, ainsi que les troubles associés à ces états ou maladies qui peuvent être des troubles secondaires à la pathologie primaire. Dans de nombreux cas cités, c'est le plus souvent la mort progressive de motoneurones et/ou neurones sensitifs qui seront à l'origine des troubles observés. Dans certains cas, les compositions pharmaceutiques contenant les composés selon l'invention, notamment les pyrazolotriazines substituées, peuvent être dénuées d'effet neurotrophique mais agir fortement comme inhibiteur de PDE2 ou de PDE4 ou combiner une action simultanée sur ces deux enzymes (inhibiteur de PDE2/PDE4 mixte). Ces composés sont particulièrement intéressants pour le traitement des maladies inflammatoires et autoi munes. Ce traitement peut également être administré à titre préventif, à des patients risquant de développer ces mêmes maladies.
Certains composés de l'invention présentent des effets anti-inflammatoires, des propriétés immunomodulatrices, neurologiques, antimicrobiennes, antivirales ou encore des effets cardio vasculaires. L'association de ces deux propriétés au sein d'une même molécule est particulièrement avantageuse pour le traitement des maladies d'Alzheimer et de Parkinson, du Sida, ainsi que des troubles de la mémoire, notamment ceux liés à la sénescence.
Les composés de l'invention sont également particulièrement intéressants pour le traitement de pathologies du système nerveux central, telles que plus spécifiquement la dépression, la schizophrénie, le désordre bipolaire, les désordres de défaut d'attention, les affections avec spasmes telle que l'épilepsie la fibromyalgie, la démence des corps de Lewy (« Lewy body dementia »).
Au sens de l'invention, le terme traitement désigne aussi bien un traitement préventif que curatif, qui peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents ou traitements. En outre, il peut s'agir d'un traitement de troubles chroniques ou aigus.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés par voie injectable ou orale, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc., les voies intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée et orale étant préférées. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et sont connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméfhylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc.
Les composés peuvent également être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, collyres, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc.
Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0,1 μg et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 50 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 50 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes retard ou prolongés peuvent être avantageux.
L'invention est illustrée par les exemples et la figure qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
Les exemples 1 à 3 concernent la synthèse chimique et les exemples 4-7 illustrent l'activité pharmacologique des composés de l'invention.
La figure 1 représente l'effet de la molécule Ia5 sur les neurones en culture. Les neurones sont mis en culture dans le milieu Neurobasal à partir du cortex cérébral de rat fœtal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4 et sont photographiés sans coloration 17 jours après la mise en culture. La culture A est une culture témoin sans composé. La molécule Ia5 a été ajoutée à la culture B au 8ème jour après la mise en culture à la concentration de 50 μM.
EXEMPLE 1 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE VI-XIII (intermédiaires de synthèse) Les produits de départ sont disponibles dans le commerce ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Acétate de N-(pyrazol-3-yl)acétamidine.NaCl (Via). Ajouter sous argon à une solution de 500 mg de 3-aminopyrazole et de 692 mg de chlorhydrate d'iminoacétate de méthyle dans 10 L de CH3CN, 516 mg d'AcONa. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. Filtrer et laver 2 fois avec 2 mL de CH3CN et 2 fois avec 5 mL d'Et2O. On obtient 1,34 g d'une poudre blanche, Rdt : 92%. Pf : 159°C. 1H-RMN (300MHz, OMSO-d6) : 1,89 (s, 3H, CH3), 1,98 (s, 3H, CH3), 5,86 (s, 1H pyrazole), 7,54 (s, 1H pyrazole).
Acétate de N-(pyrazol-3-yl)trifluoroacétamidine (Vlb). Ajouter sous argon à une solution de 1,18 g de 3-aminopyrazole dans 15 mL de CH3CN, 3,4 g de S-p- chlorophényltrifluorothioacétimidate. Après 5 minutes, ajouter 812 μL d'AcOH au goutte à goutte. Après 8 heures, évaporer à sec. Ajouter 5 mL d'Et2O et 30 mL d'hexane. Laisser sous agitation vigoureuse pendant 30 minutes. Filtrer. Laver 2 fois avec 5 mL d'hexane, puis 2 fois avec 5 mL d'H2O. M : 178,12. Rdt = 93%. Pf :
132°C. 1H-RMN (200MHz, CDC13) : 6,38 (d, J= 2,4, 1H pyrazole), 7,51 (d, J≈ 2,4,
1H pyrazole).
PyrazoIo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one (Vïïa). Chauffer à reflux pendant 36 heures une solution de 1,0 g de 5-amino-2-ρyrazolecarboxamide et de 3,0 mL d'orthoformiate de triméfhyle dans 50 mL de CH3CN. Laisser revenir à température ambiante.
Laisser cristalliser pendant 2 jours. Filtrer les cristaux. Recristalliser dans CH CN. On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores.
2-Méthylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one (Vllb). Ajouter 125 mg de Na à 10 mL d'EtOH anhydre. Lorsque le Na est entièrement consommé, ajouter sous atmosphère inerte à cette solution, 200 mg d'acétate de N-(pyrazol-3- yl)acétamidine.ΝaCl (Via) et 605 μL de carbonate de diéthyle. Chauffer à reflux pendant 5 heures. Evaporer à sec. Reprendre dans 10 mL d'eau glacée. Ajouter une solution d'HCl 0,1N jusqu'à pH = 7 (contrôle au papier pH). Evaporer à sec. Reprendre dans 7 mL d'eau glacée. Laisser cristalliser pendant 2 heures. Filtrer. Recristalliser dans EtOH/Εt2O. On obtient 110 mg du produit titre sous forme de cristaux incolores. M : 150,14. Rdt : 89%. Pf : 268°C. 1H-RMN (300MHz, CDC13) : 2,32 (s, 3H, CH3), 6,38 (d, J≈ 1,8, H8 pyrazole), 8,01 (d, J≈ 1,8, H7 pyrazole), 12,48 (s large, IH échangeable, NH).
2-Thioxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one (VIIc). Ajouter par petites fractions 676 mg de Na dans 20 mL d'EtOH absolu. Lorsque le Na est entièrement consommé, ajouter 900 mg de N-éthoxycarbonyl-N'-(pyrazol-3- yl)thiourée. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 20 minutes. Evaporer à sec. Ajouter 10 mL d'H2θ glacée et laisser sous agitation vigoureuse pendant 20 minutes à 0°C. Filtrer. Laver 2 fois avec 5 mL d'EtOH puis 2 fois avec 10 mL d'Et2θ. On obtient 671 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 95%. Pf : 295°C. 1H-RMΝ (200MHz, DMSO-α'6 + lgtte de D2O) : 5,51 (d, J≈ 1,5, H8 pyrazole), 7,48 (d, J≈ 1,5, H7 pyrazole).
2-Thiométhylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one (Vlld). Ajouter au goutte à goutte 222 μL de Mel à une solution de 600 mg de 2-thioxo-l,2,3,4- tétrahydropyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one (VIIc) dans 20 mL d'EtOH, 3 mL d'H2θ et 3 mL de lessive de soude. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 20 minutes. Filtrer les cristaux blancs du produit titre (sel de Na). Reprendre les cristaux dans 10 mL d'H2θ et ajuster le pH à 8 (contrôle au papier pH). Filtrer et laver 2 fois avec 2 mL d'H2θ. On obtient 429 mg du produit titre sous forme d'une poudre blanche. M : 182,21. Rdt : 66%. Pf : 257°C. 1H-RMN (200MHz, 1 goutte de DMSO-Oô + CDC13) : 2,25 (s, 3H, CH3), 5,92 (d, J≈ 2,0, IH, H8 pyrazole), 7,53 (d, J = 2,0 , IH, H7 pyrazole).
4-(N-MéthyI-iV-phénylamino)pyrazolo[l,5-fl]-l,3,5-triazine (IXa). Chauffer à reflux un mélange de 1,0 g de pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one (Vlla) dans 3 mL de diméthylaniline et 8 mL de POCl3 pendant 2 heures. Evaporer le POCl3. Sécher à la pompe (1 heure). Ajouter 50 mL de CH2CI2 et au goutte à goutte 3 mL de méthylaniline et 6 mL de triéthylamine. Après 1 heure à température ambiante, évaporer à sec et ajouter 30 mL d'eau glacée. Extraire 2 fois avec 30 ml d'Et2O, sécher les fractions organiques sur Na2SO4 et évaporer à sec. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEtl/Hexane2 puis AcOEtl/Hexanel). Recristalliser dans l'hexane. Rdt : 88%. 1H-RMN (300MHz, CDC13) : 4,10 (s, 3H, CH3), 6,64 (d, IH, IH pyrazole), 7,44-7,72 (m, 5H, 5H Ar) 8,03 (d, IH, IH pyrazole), 8,48 (s, IH, 2-H).
2-Méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-«]-l,3,5-triazine (IXb). En remplaçant dans l'exemple IXa la pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one (Vlla) par la 2- méfhylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one (Nllb), on obtient de la même manière le produit titre (Rdt : 92%). Pf : 116°C.
2-Méthyl-4-[N-méthyl-N-(4-nitrophényl)amino]-8-nitropyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine (Xa). Ajouter 2,3 g de 2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5- α]- 1,3, 5 -triazine (IXb) à 18 mL d'HΝO3 fumant à 0°C. Le milieu réactionnel se colore en rouge foncé. Après 10 minutes à 0°C, ajouter 300 mL d'un mélange H2O/glace. Un précipité vert se forme. Filtrer et laver 2 fois avec 20 mL d'H2θ, 2 fois avec 6 mL de MeOH et 2 fois avec 10 mL d'Et2O. Purifier par chromatographie (CH2C12 50/Et2O 50). Triturer dans 15 mL d'Et2O. Filtrer et laver avec 2 fois 5 mL d'Et2O. On obtient 2,7 g du produit titre sous forme d'une poudre crème (Rdt : 85%). Pf : 256 °C. 1H-RMN (300MHz, CDC13) : 2,74 (s, 3H, CH3), 3,83 (s, 3H, NCH3), 7,85 (système AB, Δd = 0,94, JAB = 8,7, 4H, NO2Ph), 8,28 (s, H7 pyrazole).
8-Amino-4-[N-(4-aminophényI)-N-méthyIamino]-2-méthyIpyrazoIo[l,5-α]-l,3,5- triazine (Xla). Hydrogéner à pression atmosphérique une solution/suspension de 60 mg de 2-méthyl-4-[N-méthyl-N-(4-nitrophényl)amino]-8-nitropyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine (Xa), 60 mg de Palladium sur charbon dans 30 mL de MeOH pendant 2 heures. Filtrer sur célite. Laver 2 fois avec 10 mL de MeOH. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (CH2C12 50/EtOH 10/AcOEt 40) puis (CH2C12 40/EtOH 20/AcOEt 40). On obtient une huile jaune, qui cristallise lorsqu'on la triture dans un minimum d'Et2O (Rdt : 68%). Pf : 166°C. 1H-RMN (200MHz, CDC13) : 2,54 (s, 3H, CH3), 3,66 (s, 3H, NCH3), 6,83 (système AB, Δd = 0,29, J≈ 8,6, 4H, NH2Ph), 7,50 (s, H7 pyrazole).
8-Acétamido-4-[N-(4-acétamidophényl)-N-méthylamino]-2-méthylpyrazolo[l,5- fl]-l,3,5-triazine (Xlla). Ajouter goutte à goutte à 0°C, 47 μL de chlorure d'acétyle à une solution de 80 mg de 8-amino-4-[N-(4-aminophényl)-N-méthylamino]-2- méthylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (Xla) dans 7 mL de CH2C12 anhydre. Ajouter goutte à goutte 96 μL de triéthylamine. Laisser revenir à température ambiante. Evaporer à sec. Ajouter 15 mL d'H2O et extraire 3 fois avec 10 mL de CH2C12. Sécher sur Νa2SO . Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (CH2C1250/ AcOEt 40/EtOH 10) puis (CH2C1240/AcOEt 40/EtOH 20). Evaporer à sec. Triturer dans 10 mL d'Et2O. On obtient 88 mg du produit titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt : 84%). Pf : 158 °C. 1H-RMN (200MHz, CDC13) : 2,21 (s, 6H, 2 x CH3CO), 2,56 (s, 3H, CH3), 3,74 (s, 3H, NCH3), 7,53 (système AB, Δd ≈ 0,41, Jm = 8,8, 4H, CONHPh), 7,60 (s large, 2H, 2 NH échangeables), 8,35 (s, H7 pyrazole).
8-Iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-fl]-l,3,5-triazine (XIHa).
Ajouter 140 mg de NIS à une solution de 100 mg de 4-(N-méthyl-N- phényιamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (IXa) dans 10 mL de CHCI3. Chauffer à reflux 30 minutes. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt/Hexane, 1 :3). Recristalliser dans EtOH. On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 91%. Pf : 193 °C. 1H-RMΝ (300MHz, CDC13) : 3,82 (s, 3H, NCH3),
7,19-7,44 (m, 5H, Ph), 7,77 (s, IH, H7 pyrazole), 8,3 (s, IH, H2 pyrazole).
8-Iodo-2-méthyl-4-(7V-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-fl]-l,3,5-triazine (XlIIb). En remplaçant dans l'exemple XIHa la 4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (IXa) par la 2-méthyl-4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (IXb) on obtient de la même manière le produit titre (Rdt : 78%). EXEMPLE 2 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE Ib
4-[(Hydroxy)[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8- yl]méthyl] benzoate de méthyle (Ibl) Ajouter à -78°C et sous argon à une solution de 160 mg de 8-iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)ρyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (XIHa) dans 25ml de THF anhydre, 220 μL de zz-BuLi à 15% dans l'hexane. Après 5 minutes à -78°C ajouter 115 mg de 4-formylbenzoate de méthyle. Laisser revenir à température ambiante. Evaporer à sec. Ajouter 30ml d'H2O et extraire 3 fois avec 30 L de CH2C12. Sécher sur Νa2SO et filtrer. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEtl/Hexanel). Recristalliser dans Et2O/Hexane. On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores (Rdt = 93%). Pf : 68 °C. 'H-RMN (300 MHz, CDC13) : 3,80 (s, 3H, CH3), 3,91 (s, 3H, CH3), 6,22 (s, IH, CH), 7,17-7,55 (m, 8H, 8 ArH), 8,01 (d, J≈ 8,2, 2H, 2 CH), 8,21 (s, IH, 1 ArH).
8-[(2-ChlorophényI)(hydroxy)méthyI]-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-/z-propyl pyrazolo[l,5-fl]-l,3,5-triazine (Ib2). Ajouter sous atmosphère inerte et à -78°C à une solution de 8-iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-zz-propylpyrazolo[l,5-α]- 1,3, 5 -triazine (500 mg, 1,27 mmol) dans 30 mL de THF, 640 μL (1,52 mmol, 1,2 éq) de zî-butyl lithium (2.37 M dans l'heptane). Le mélange réactionnel est agité à -78° pendant 5 min. Une solution de 2-chlorobenzaldéhyde (0,17 mL, 1,52 mmol, 1,2 éq) dans 5 mL de THF est alors additionnée goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité à -78°C pendant 1 h additionnelle, puis est hydrolyse par addition d'eau et concentré sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est partagé entre de l'acétate d'éfhyle et de l'eau. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée (Νa2SO4) et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant: éther de pétrole/ AcOEt 8:2) pour donner le produit titre (383 mg, 74%) sous forme d'un solide incolore : Pf = 153- 155°C (méfhanol); 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1,01 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.78-1.91 (m, 2H, CH2), 2,73 (t, 2H, J ≈ 7.3 Hz, CH2), 3,71 (s, 3H, CH3), 4,63 (d, IH, J≈ 4,3 Hz, OH), 6,49 (d, IH, J≈ 4,3 Hz, CH), 7,13-7,20 (m, 3H, H Ar), 7,28- 7,38 (m, 6H, H Ar), 7,74-7.78 (m, IH, H Ar); I3C-RMN (75 MHz, CDC13) d 14,0 (CH3), 21,2 (CH2), 40,6 (CH2), 42,1 (CH3), 65,0 (CH), 109,4 (C), 126,3 (2 CH), 127,1 (CH), 127,2 (CH), 127,8 (CH), 128,5 (CH), 129,0 (2 CH), 129,3 (CH), 132,0 (C), 141,2(C), 143,6 (CH), 144,6 (C), 148,6 (C), 149,1 (C), 165,6 (C); SM (IS) m/z 390 Q +1, 35CÏ), 392 (M++l, 37C1).
8-(2-Chlorobenzoyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-»-propylpyrazolo[l,5-α]- 1,3,5-triazine (Ib3). Ajouter sous atmosphère inerte, 700 mg (8,05 mmol, 8 éq) de dioxyde de manganèse à une solution de 8-[(2-chlorophényl)(hydroxy)méthyl]-4-(N- méthyl-N-phénylamino)-2-z7-propylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (Ib2) (380 mg, 0,93 mmol) dans 20 ml de CH2C12. Le mélange est agité pendant une nuit à température ambiante, puis filtré sur célite et évaporé. Le résidu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éther de pétroIe/AcOEt: 8/2) pour conduire au composé titre (346 mg, 90%) sous forme d'un solide incolore: Pf = 149- 151°C (méthanol); 1H-RMΝ (300 MHz, CDC13) d 0,93 (t, 3H, J ≈ 7.3 Hz, CH3), 1.65-1.75 (m, 2H, CH2), 2,73 (t, 2H, J≈ 7.3 Hz, CH2), 3,74 (s, 3H, CH3), 7,15-7,19 (m, 2H, H Ar), 7,29-7,40 (m, 7H, H Ar), 7,95 (s, IH, H Ar); 13C-RMN (75 MHz, CDC13) d 13,9 (CH3), 20,4 (CH2), 40,8 (CH2), 42,3 (CH3), 109,1 (C), 126,2 (2 CH), 126,5 (CH), 127,5 (CH), 129,1 (2 CH), 129,6 (CH), 130,5 (CH), 130,9 (C), 132,0 (C), 140,2 (C), 144,3 (C), 146,9 (CH), 149,2 (C), 152,3 (C), 170,2 (C), 187,3 (CO); SM (IS) m/z 406 (M++l, 35C1), 408 (M++l, 37C1).
8-(2-Chlorobenzoyl)-4-(N-méthylamino)-2-«-propyIpyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine (Ib4). Une solution de 8-(2-chlorobenzoyl)-4-(N-méthyl-N-ρhénylamino)-2- z7-propylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (Ib3) (320 mg, 0,79 mmol) et de méthylamine (33%) wt. dans l'éthanol, 0,2 mL, 1,6 mmol, 2 éq) dans 10 mL d'éthanol est agitée en tube scellé pendant une nuit à 70°C. Après refroidissement, l'éthanol est évaporé. Le résidu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éluant: ŒfeCVAcOEt 9,5/0,5) pour conduire au composé titre (172 mg, 66%) sous forme d'un solide incolore: Pf = 116-118°C (méthanol). 1H-RMΝ (300 MHz, CDC13) d 0,91 (t, 3H, J≈ 7.3 Hz, CH3), 1,62-1.72 (m, 2H, CH2), 2,71 (t, 2H, J≈ 7.3 Hz, CH2), 3,24 (d, 3H, J≈ 5,1 Hz, CH3), 6,54 (s large, IH, NH), 7,31-7,45 (m, 4H, H Ar), 8,26 (s, IH, H Ar); 13C-RMN (75 MHz, CDC13) d 13,9 (CH3), 20,6 (CH2), 27,4 (CH2), 41,1 (CH3), 110,6 (C), 126,7 (CH), 128,8 (CH), 129,8 (CH), 130,7 (CH), 131,1 (CH), 140,1 (C), 147,6 (CH), 149,4 (C), 149,7 (C), 171,3 (C), 187,5 (CO); SM (IS) m/z 330 (M +l, 35C1), 332 (M++l, 37C1); HRMS (IC) pour Cι6Hι7ClN5O; calculé: 330,1121; trouvé: 330,1123.
3- [4-(V-Méthy I-N-phény Iamino)py razolo [1 ,5-α] -1 ,3,5-triazin-8-y 1] acry late d'éthyle (Ib5). Chauffer à 55°C pendant 3 heures et sous atmosphère inerte un mélange de 1,0 g de 8-iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine (XIHa), 2,5 mL d'acrylate de méthyle, 450 mg de PdCl2(dppf) et de 2,0 g d'iodure de tétrabutylammonium dans un mélange de DMF :H2O :TEA (25 :5 :5). Evaporer à sec. Reprendre le résidu dans 200 mL d'AcOEt et laver deux fois avec 100 mL d'H2O. Sécher les fractions organiques sur Νa2SO4. Evaporer à sec. Purifier le résidu par chromatographie sur silice (AcOEt/Hexane, 1 :3). Recristalliser dans Et2θ/hexane. On obtient 790 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores. Pf : 139 °C. 1H-RMN (75 MHz, CDC13): 1,32 (t, J≈ 7,1 Hz, 3H, CH3), 3,82 (s, 3H, NCH3), 4,24 (m, J≈ 7,1 Hz, 2H, CH2), 6,63 (d, J≈ 15,9 Hz, IH, CH), 7,20-7,46 (m, 5H, 5 ArH), 7,78 (d, J≈ 15,9 Hz, IH, CH), 7,90 (s, IH, CH), 8.31 (s, IH, CH). 13C- RMN (300 MHz, CDC13): 16,0, 44,1, 61,7, 107,3, 118,3, 127,8, 129,2, 130,8, 134,6, 145,8, 151,0, 151,6, 155,6, 169,0.
3-[4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle (Ib6). Hydrogéner à température ambiante et à pression atmosphérique pendant 6 heures une suspension de 1,2 g de 3-[4-(N-méfhyl-N- ρhénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ib5) et de 500 mg de Pd/C (10%) dans 80 mL de méthanol. Filtrer sur papier filtre. Recristalliser dans Et O/Hexane. On obtient 1,1 g du produit titre sous forme de cristaux incolores. Pf = 74 °C. 1H-RMΝ (75 MHz, CDC13): 1,27 (t, J≈ 7,2 Hz, 3H, CH3), 2,66 (t, J= 7,4 Hz, 2H, CH2), 2,99 (t, J ≈ 7,4 Hz, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, NCH3), 4,11 (m, J≈ 7,2 Hz, 2H, CH2), 7,17-7,41 (m, 5H, 5 ArH), 7,68 (s, IH, CH), 8,19 (s, IH, CH). 13C-RMN (300 MHz, CDC13): 15,8, 19,8, 36,2, 43,8, 61,9, 109,1, 127,7, 128,8, 130,6, 146,2, 149,6, 151,6, 153,2, 174,4.
Acide 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yI] propionique (Ib7). Laisser sous agitation à température ambiante pendant 24 heures, une solution équimolaire de 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazin-8-yl]propionate d'éthyle Ib6 et de ΝaOH dans un mélange H2θ/EtOH, 1:9. Filtrer le précipité et reprendre dans un minimum d'eau, puis ramener le pH à 3-4 à l'aide d'HCl 1Ν. Filtrer le précipité. On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores. 1H-RMΝ (300 MHz, CDCI3): 2,73 (t, J≈ 7,1 Hz, 2H, CH2), 3,01 (t, J≈ 7,1 Hz, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, CH3), 7,18-7,41 (m, 5H, 5 ArH), 7,69 (s, IH, 1 ArH), 8,20 (s, IH, 1 ArH).
4-[[l-Oxo-3-![4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-ff]-l,3,5-triazin-8-yl] propyl]amino]benzoate de méthyle (Ib8). Laisser sous agitation à température ambiante pendant une heure une solution de 380 mg de O-Benzotriazol-1-yl- N,NN',N'-tétraméthyluronium (HBTU), 400 μL de N-méthylmorpholine, et de 297 mg d'acide 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8- yljpropionique (Ib7) dans 4 mL de DMF anhydre. Ajouter 152 mg de 4- aminobenzoate de méthyle, et laisser sous agitation pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 100 L d'AcOEt, et laver deux fois avec 20 mL d'eau. Sécher les fractions organiques (Νa2SO4). Evaporer à sec. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEt Hexane, 1 :1 puis AcOEt). Recristalliser dans EtOH/Et2O. On obtient le produit titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt = 78 %). 1H-RMN (300 MHz, CDC13): 2,83 (t, J≈ 7,0 Hz, 2H, CH2), 3,12 (t, J≈ 7,0 Hz, 2H, CH2), 3,83 (s, 3H, CH3), 3,91 (s, 3H, CH3), 7,18-7,21 (m, 2H, 2 ArH), 7,37-7,46 (m, 3H, 3 ArH), 7,59 (d, J≈ 8,5 Hz, 2H, 2 CH), 7,71 (s, IH, 1 ArH), 7,99 (d, J≈ 8,5 Hz, 2H, 2 CH), 8,17 (si, IH, NH), 8,23 (s, IH, 1 ArH).
8-BenzoyI-2-méthyI-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (Ib9). Ajouter sous argon 580 μL de chlorure de benzoyle à 227 mg de 2-méthyl-4- (N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (IXb). Ajouter au goutte à goutte 588 μL de SnCl4. Chauffer à 60°C pendant 12 heures. Le milieu réactionnel se colore en noir. Verser dans 40 mL d'H2O et extraire 3 fois avec 40 mL d'AcOEt. Sécher sur Νa2SO4 et filtrer. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEtl/Hexane2). On obtient 292 mg d'une huile qui cristallise lentement. Rdt : 85%. Pf : 121°C. 1H-RMN (200MHz, CDC13) : 2,68 (s, 3H, CH3), 3,79 (s, 3H, NCH3), 7,20-7,60 (m, 8H Ar), 7,84-7,90 (m, 2H Ar), 8,05 (s, H7 pyrazole).
2-Méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazoIo[l,5-α]-l,3,5-triazine-6- carboxylate d'éthyle (IblO). Remplacer dans l'exemple Ib9 le chlorure de benzoyle par le chlorure d'oxalyle puis évaporer à sec en fin de réaction. Ajouter 20 L d'EtOH absolu et chauffer à reflux pendant 4 heures. Evaporer à sec. Ajouter 40 mL d'un mélange H2O/glace. Extraire 3 fois avec 30 mL d'AcOEt. Sécher sur Na2SO4. Purifier partiellement par chromatographie (AcOEtl/Hexl). Recristalliser dans EtOH. Pf : 202°C. SM (FAB, M + H4) : 312. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) ,: 1 6 (t, J≈ 7,1, 3H, CH2CH3), 2,66 (s, 3H, CH3), 3,74 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J≈ 7,1, 2H, CH2CH3), 7,14-7,18 (m, 2H Ar), 7,35-7,41 (m, 3H Ar), 8,06 (s, H7 pyrazole).
3-[4~(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]acrylate de tert-butyle (Ibll). En remplaçant dans l'exemple Ib5 l'acrylate d'éthyle par l'acrylate de tert-butyle, on obtient de la même manière le produit titre (87%) sous forme d'un solide incolore.
3-[4-(N~Méthyl-N-phény lamino)py razolo [1 ,5-α] -1 ,3,5-triazin-8-yl] propionate de tert-butyle (Ibl2). En remplaçant dans l'exemple Ib6 le 3-[4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ib5) par le 3-[4- (N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [ 1 ,5-α]- 1 ,3 ,5-triazin-8-yl]acrylate de tert-butyle (Ibl l), on obtient de la même manière le produit titre (76%>) sous forme d'un solide incolore. Ce produit peut être transformé en acide 3-[4-(N-méfhyl-N- phénylammo)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl] propionique (Ib7) par simple clivage de l'ester tert-butylique en utilisant de l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane (Rdt : 95%).
4-(N-méthy I-N-phény lamino)-8-phény Ipy razolo [1 ,5-α] -1 ,3 ,5-triazine (Ib 13) . Dissoudre 80 mg de 8-iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine (XlIIb) dans 6 mL de toluène dégazé. Ajouter 25 mg de tetrαfetriphénylphosphine palladium(O), 210 μL de Νa2CO3 2M dans H2O et 30 mg d'acide benzèneboronique en solution dans 30 μL d'EtOH. Chauffer à 90°C pendant 15 heures sous argon. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt 50/Hexane 50). On obtient 40 mg du produit titre sous forme d'une poudre crème. Rdt : 78%.
4-(N-méthyl-N-phénylanιino)-8-(4-fluorophényl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (Ibl4). En remplaçant dans l'exemple Ibl3 l'acide benzèneboronique par l'acide 4- fluorobenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre (78%) sous forme d'un solide incolore.
8-[(3-Furyl)(hydroxy)méthyl]-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-«-propylpyrazolo [l,5-α]-l,3,5-triazine (Ibl5). En remplaçant dans l'exemple Ib2 le 2- chlorobenzaldéhyde par le 3-furaldéhyde on obtient de la même manière le produit titre (65%) sous forme d'un solide incolore. Pf = 142-144°C (méthanol); 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1,02 (t, 3H, J≈ 7.3 Hz, CH3), 1.79-1.92 (m, 2H, CH ), 2,75 (t, 2H, J≈ 7.3 Hz, CH2), 3,70 (d, IH, J≈ 4,5 Hz, OH), 3,73 (s, 3H, CH3), 6,08 (d, IH, J = 4,5 Hz, CH), 6,43 (s large, IH, H Ar), 7,15-7,18 (m, 2H, H Ar), 7,32-7.41 (m, 5H, H Ar), 7,54 (m, IH, H Ar); 13C -RMN (75 MHz, CDC13) d 14,0 (CH3), 21,2 (CH2), 40,6 (CH2), 42,0 (CH3), 60,8 (CH), 109,4 (CH), 110,3 (C), 126,2 (2 CH), 127,1 (CH), 128,4 (C), 129,0 (2 CH), 139,5 (CH), 143,2 (CH), 143,4 (CH), 144,6 (C), 148,3 (C), 149,1 (C), 165,5 (C); SM (IS) m/z 364 (M++l).
8-(3-Furylméthyl)-2-/z-propyl-4-(iV-nιéthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-
1,3,5-triazine (Ibl6). Ajouter à 0°C et sous atmosphère inerte, 312 mg (8,25 mmol, 9 éq) de borohydrure de sodium à 2 mL d'acide trifluoroacétique. A ce mélange et à 15°C, est ajoutée goutte à goutte une solution de 8-[(3-furyl)(hydroxy)méthyl]-4-(N- méthyl-N-phénylamino)-2-zz-propylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (Ibl5) (333 mg, 0,92 mmol) dans le dichlorométhane (5 mL). La solution est alors agitée à température ambiante pendant 2 h, puis diluée par addition d'eau et basifiée par ajout d'hydroxyde de sodium. Le produit est extrait par le dichlorométhane, séché (MgSO4) et évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éluant: EP/AcOEt: 8/2) pour conduire au composé titre (286 mg, 90%) sous forme d'une huile incolore. 1H-RMΝ (300 MHz, CDC13) d 1,03 (t, 3H, J≈ 7.3 Hz, CH3), 1.81-1.94 (m, 2H, CH2), 2,77 (t, 2H, J≈ 7,3 Hz, CH2), 3,73 (s, 3H, CH3), 3,80 (s, 2H, CH2), 6,31 (s large, IH, H Ar), 7,15-7,18 (m, 2H, H Ar), 7,22 (s large, IH, H Ar), 7,30-7,40 (m, 4H, H Ar), 7,56 (s, IH, H Ar); 13C-RMN (75 MHz, CDC13) d 14,1 (CH3), 18,4 (CH2), 21,4 (CH2), 41,0 (CH2), 42,0 (CH2), 106,5 (C), 111,4 (CH), 124,1 (C), 126,1 (2 CH), 126,8 (CH), 128,9 (2 CH), 139,4 (CH), 142,9 (CH), 144,9 (CH), 145,0 (C), 148,5 (C), 149,4 (C), 164,9 (C); SM (IS) m/z 348 (M++l).
8-(3-Furylméthyl)-2-«-propyl-4-(N-méthylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (Ibl7). En remplaçant dans l'exemple Ib4 le 8-(2-chlorobenzoyl)-4-(N-méthyl-N- phénylamino)-2-Z7-propylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (Ib3) par le 8-(3- furylméthyl)-2-zî-propyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (Ibl6) on obtient de la même manière le produit titre (90%) sous forme d'une huile incolore. 1H-RMΝ (300 MHz, CDC13) d 1,02 (t, 3H, J≈ 7.3 Hz, CH3), 1.80-1.93 (m, 2H, CH2), 2,74 (t, 2H, J≈ 7,3 Hz, CH2), 3,20 (d, 3H, J≈ 5,1 Hz, CH3), 3,84 (s, 2H, CH2), 6,34 (s large, IH, H Ar), 6,49 (s large, IH, NH), 7,26 (s large, IH, H Ar), 7,34 (s large, IH, H Ar), 7,74 (s, IH, H Ar); 13C-RMN (75 MHz, CDC13) d 14,1 (CH3), 18,4 (CH2), 21,7 (CH2), 27,3 (CH3), 41,4 (CH2), 107,8 (C), 111,4 (CH), 124,2 (C), 139,5 (CH), 143,0 (CH), 145,0 (CH), 146,3 (C), 149,4 (C), 166,2 (C); SM (IS) m/z 272 (M'+l); HRMS (IC) pour C14Hι8N5O; calculé: 272,1511; trouvé: 272,1513. 8-ï(Hydroxy)(2-thiényl) éthyl]-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-«-propyI pyrazolo[l,5-«]-l,3,5-triazine (Ibl8). En remplaçant dans l'exemple Ib2 le 2- chlorobenzaldéhyde par le 2-thiophènecarboxaldéhyde, on obtient de la même manière le produit titre (68%) sous forme d'un solide incolore: Pf = 150-152°C (méthanol). 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1,02 (t, 3H, J≈ 7,3 Hz, CH3), 1.79-1.91 (m, 2H, CH2), 2,75 (t, 2H, J= 7,3 Hz, CH2), 3,74 (s, 3H, CH3), 4,15 (d, 1 H, J- 4,5 Hz, OH), 6,35 (d, IH, J≈ 4,5 Hz, CH), 6,91-6,97 (m, 2H, H Ar), 7,15-7,19 (m, 2H, H Ar), 7,23 (dd, IH, J≈ 1,3, 4,9 Hz, H Ar), 7,32-7,40 (m, 3H, H Ar), 7,56 (s, IH, H Ar); 13C-RMN (75 MHz, CDC13) d 14,0 (CH3), 21,2 (CH2), 40,6 (CH2), 42,1 (CH3), 64,5 (CH), 110,3 (C), 124,3 (CH), 124,9 (CH), 126,3 (2 CH), 126,6 (CH), 127,2 (CH), 129,0 (2 CH), 143,4 (CH), 144,6 (C), 148,0 (C), 148,4 (C), 149,1 (C), 165,7 (C); SM (IS) m z 380 (M^l).
4-(iV-Méthyl-N-phénylamino)-2-n-propyl-8-(2-thiénylméthyl)pyrazolo[l,5-α]- 1,3,5- riazine (Ibl9). En remplaçant dans l'exemple Ibl6 le 8-[(3- furyl)(hydroxy)méthyl]-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-z7-propylpyrazolo[l,5-α]- 1,3,5-triazine (Ibl5) par le 8-[(hydroxy)(2-thiényl)méthyl]-4-(N-méthyl-N- phénylamino)-2-rz-propylpyrazoIo[l,5-α]-l,3,5-triazine (Ibl8), on obtient de la même manière le produit titre (90%>) sous forme d'une huile incolore: ^- tvIΝ (300 MHz, CDC13) d 1,03 (t, 3H, J≈ 7.3 Hz, CH3), 1.81-1.93 (m, 2H, CH2), 2,77 (t, 2H, J≈ 7.3 Hz, CH2), 3,73 (s, 3H, CH3), 4,21 (s, 2H, CH2), 6,83-6,89 (m, 2H, H Ar), 7,09 (dd, IH, J≈ 1,1, 5,1 Hz, H Ar), 7,15-7,18 (m, 2H, H Ar), 7,28-7,40 (m, 3H, H Ar), 7,60 (s, IH, H Ar); 13C-RMΝ (75 MHz, CDC13) d 14,1 (CH3), 21,4 (CH2), 23,1 (CH2), 40,9 (CH2), 42,0 (CH3), 106,6 (C), 123,5 (CH), 124,8 (CH), 126,1 (2 CH), 126,8 (CH), 126,9 (CH), 128,9 (2 CH), 143,9 (C), 144,9 (CH), 145,0 (C), 148,5 (C), 149,3 (C), 165,1 (C); SM (IS) m/z 364 (M++l).
4-(N-méthyl-N-phényIamino)-2-n-propyI-8-(2-thiénylméthyl)pyrazolo[l,5-α]- 1,3,5-triazine (Ibl9). En remplaçant dans l'exemple Ib4 le 8-(2-chlorobenzoyl)-4- (N-méthyl-N-phénylamino)-2-«-propylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (Ib3) par le 4- (N-méthyl-N-phénylamino)-2-«-propyl-8-(2-thiénylméthyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine (Ibl9), on obtient de la même manière le produit titre (92%) sous forme d'un solide incolore. Pf = 53-55°C; 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1,02 (t, 3H, J≈ 7.3 Hz, CH3), 1.81-1,93 (m, 2H, CH2), 2,75 (t, 2H, J≈ 7.3 Hz, CH2), 3,20 (d, 3H, J≈ 5,1 Hz, CH3), 4,25 (s, 2H, CH2), 6,57 (s large, IH, NH), 6,87-6,92 (m, 2H, HAT), 7,11 (dd, IH, J≈ 1,1, 5,1 Hz, HAr), 7,80 (s, IH, HAr); 13C-RMN (75 MHz, CDC13) d 14,1 (CH3), 21,7 (CH2), 23,2 (CH2), 27,3 (CH3), 41,4 (CH2), 107,9 (C), 123,7 (CH), 124,9 (CH), 126,9 (CH), 144,0 (C), 145,1 (CH), 146,3 (C), 149,4 (C), 166,4 (C); SM (IS) m/z 288 (M++1).
4-(N-cyclopropylamino)-2-zz-propyl-8-[(2-thiényl)méthyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine (Ib21). En remplaçant dans l'exemple Ib4 8-(2-chlorobenzoyl)-4-(N- méthyl-N-phénylamino)-2-zz-propylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (Ib3) par le 4-(N- méthyl-N-phénylamino)-2-zî-propyl-8-[(2-thiénylméthyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine (Ibl9) et la méthylamine par la cyclopropylamine, on obtient de la même manière le produit titre (80%) sous forme d'un solide incolore. Pf = 52-53°C; 1H- RMΝ (300 MHz, CDC13) d 0,71-0,76 (m, 2H, CH2), 0,91-0,98 (m, 2H, CH2), 1,03 (t, 3H, J≈ 7.3 Hz, CH3), 1.82-1,94 (m, 2H, CH2), 2,78 (t, 2H, J= 7.3 Hz, CH2), 2,99- 3,07 (m, IH, CH), 4,24 (s, 2H, CH2), 6,55 (s large, IH, ΝH), 6,86-6,92 (m, 2H, HAr), 7,11 (dd, IH, J≈ 1,1, 5,1 Hz, H^), 7,83 (s, IH, HAT); 13C-RMΝ (75 MHz, CDC13) d 7,2 (2 CH2), 14,1 (CH3), 21,7 (CH2), 23,2 (CH2), 23,4 (CH), 41,4 (CH2), 108,0 (C), 123,7 (CH), 124,9 (CH), 126,9 (CH), 144,0 (C), 145,0 (CH), 146,2 (C), 149,7 (C), 166,5 (C); SM (IE) m/z 313 (M).
iV-[2-(3,4-Dihydroxyphényl)éthyl]-3-[4-(N-ïnéthyl-N-phényla ino)pyrazolo[l,5- α]-l,3,5-triazin-8-yI]propionamide (Ib22). En remplaçant dans l'exemple Ib8 le 4- aminobenzoate de méthyle par la 2-(3,4-dihydroxyphényl)éfhylamine on obtient de la même manière le produit titre (22%) sous forme d'un solide incolore: SM (IS) m/z 433 (M++l).
3-[4-(N-méthyI-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)-iV-[3-(2- oxopyrrolidin-l-yl)propyl]propionamide (Ib23). Ajouter à 0°C et sous argon, (41 mg, 0,34 mmol) de DMAP à une solution de N-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinone (0,071 mL, 0,50 mmol) dans le dichlorométhane (8 mL). L'acide 3-[4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]propionique (Ib7) (100 mg, 0,34 mmol), puis l'EDCI (78 mg, 0,40 mmol) sont successivement additionnés au milieu réactionnel. La solution finale est agitée une nuit à température ambiante. Après addition d'eau et extraction, la phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage et évaporation de la phase organique, le produit brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant: CH2Cl2/MeOH 92:8) pour donner le produit titre (132 mg, 93%, gomme). 1H-RMΝ (300 MHz, CDC13) d 1,58-1,67 (m, 2H, CH2), 1,97-2,07 (m, 2H, CH2), 2,38 (t, 2H, J≈ 7,9 Hz, CH2), 2,54 (t, 2H, J≈ 7,5 Hz, CH2), 3,01 (t, 2H, J≈ 7,5 Hz, CH2), 3,15 (q large, 2H, J≈ 6,2 Hz, CH2), 3,26 (t, 2H, J≈ 7,2 Hz, CH2), 3,36 (t, 2H, J≈ 7,2 Hz, CH2), 3,79 (s, 3H, CH3), 6,73 (t large, IH, J ≈ 5,9 Hz, NH), 7,16-7,19 (m, 2H, HAT), 7,30-7,42 (m, 3H, HAT), 7,67 (s, IH, HAr), 8,16 (s, IH, HAΓ); 13C-RMN (75 MHz, CDC13) d 17,7 (CH2), 18,8 (CH2), 26,4 (CH2), 30,7 (CH2), 35,6 (CH2), 36,7 (CH2), 39,4 (CH2), 42,1 (CH3), 47,1 (CH2), 107,7 (C), 126,0 (2 CH), 127,0 (CH), 128,9 (2 CH), 144,5 (C), 144,6 (CH), 147,7 (C), 149,9 (C), 151,4 (CH), 172,1 (CO), 175,5 (CO); SM (IS) m/z 422 (M++l).
N-[2-Hydroxy-2-(3,4-dihydroxyphényl)éthyl]-3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino) pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]propionamide (Ib24). En remplaçant dans l'exemple Ib8 le 4-aminobenzoate de méthyle par la 2-(hydroxy)-2-(3,4- dihydroxyphényl)éthylamine on obtient de la même manière le produit titre (22%) sous forme d'un solide incolore: SM (IS) m/z 449 (M++l).
4-(N-Méthyl-iV-phénylamino)-8-(P-D-gr cero-pentofuran-3'-ulos-l'-yl)pyrazolo [l,5-α]-l,3,5-triazine (Ib25). Agiter pendant 15 minutes sous atmosphère inerte un mélange de 62 mg de bis(dibenzylidènacétone)Pd(0) et de 66 mg de triphénylarsine dans 5 mL d'acétonitrile anhydre. Transférer ce complexe à l'aide d'une seringue dans une solution de 500 mg de 8-iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5- α]- 1,3, 5 -triazine (XIHa), 200 mg de l,4-anhydro-2-déoxy-D-e>yt zr0-pent-l-énitol et 380 μL de tri-z?-butylamine dans 15 mL d'acétonitrile anhydre. Chauffer à 60°C pendant 12 heures. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt 50/Hex 50) puis AcOEt. Recristalliser dans AcOEt/Hex. On obtient 327 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores: SM (IS) m/z 340 (M++l).
4-[N-Méthyl-iV-(4-nitrophényl)amino]-8-(β-D-^/vcew-pentofuran-3'-ulos-l'- yl)pyrazo!o [l,5-α]-l,3,5-triazine (Ib26). En remplaçant dans l'exemple (Ib25) la 8- iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine par la 8-iodo-4-[N- méthyl-N-(4-nitrophényl)amino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine on obtient de la même manière le produit titre (Rdt : 61%).
8-(2'-Déoxy-β-D-ribofuranosyI)-4-(N-méthyl-N-phényIamino)pyrazolo[l,5-α]- 1,3,5-triazine (Ib27). Ajouter sous argon à une solution de 165 mg de 4-(N-méfhyl- N-phénylamino)-8-(β-D-g ee>c-pentofuran-3 '-ulos- 1 '-yl)pyrazolo [1 ,5-α]- 1 ,3 ,5- triazine (Ib25) dams 15 mL de CH3CΝ anhydre, 500 mg de triacétoxyborohydrure de sodium. Après 25 minutes, évaporer à sec et purifier par chromatographie (AcOEt puis AcOEt 9/EtOH 1). Après recristallisation (EtOH/Et2O), on obtient 120 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores: SM (IS) m/z 342 (M +1).
8-(2'-Déoxy-β-D-xylofuranosyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-
1,3,5-triazine (Ib28). Ajouter goutte à goutte, sous atmosphère inerte et à -78°C à une solution de 550 mg de 4-(N-méthyl-N-phénylamino)-8-(β-D-g 'ceVo-pentofuran- 3'-ulos-l'-yl)pyrazolo [l,5-α]-l,3,5-triazme (Ib25) dans 100 mL de THF anhydre, 3.0 mL de KB[CH(CH3)C2H5]3H (K-selectride®). Laisser sous agitation à -78°C pendant 30 minutes. Ajouter 100 μL d'acide acétique et ramener à température ambiante. Après purification par chromatographie (CH2CI2 90/EtOH 10) et recristallisation dans EtOH/Et2θ, on obtient 324 mg du produit titre: SM (IS) m/z 342 (M++l).
4-A ino-8-(2'-déoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (Ib29). En remplaçant dans l'exemple (Ib4) la 8-(2-chlorobenzoyl)-4-(N-méthyl-N- phénylamino)-2-z7-propylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (Ib3) par la 8-(2'-déoxy-β-D- ribofuranosyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l ,5-α]-l ,3,5-triazine (Ib27) et la mé hylamine par une solution d'éthanol saturée en ammoniac, on obtient de la même manière le produit titre sous forme d 'une poudre blanche (Rdt : 63%).
4-Amino-8-(2'-déoxy-β-D-xylofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (Ib30). En remplaçant dans l'exemple (Ib29) la 8-(2'-déoxy-β-D-ribofuranosyl)-4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (Ib27) par la 8-(2'-déoxy-β-D- xylofuranosyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l ,5-α]- 1 ,3,5-triazine (Ib28) on obtient de la même manière le produit titre sous forme d 'une poudre blanche (Rdt : 56%).
EXEMPLE 3 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE la
8-BenzyI-2-méthyIpyrazoIo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one (lal). Laisser sous agitation à température ambiante pendant 12 heures, une solution de 300 mg de 8-benzyl-2- méthyl-4-(N-méfhyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine, 100 mg de ΝaOH dans 10 mL d'un mélange H2O/E1OH (2 :8). Evaporer à sec. Ajouter 3 mL d'H2O, neutraliser à l'aide d'HCl 1Ν (pH = 6-7). Filtrer et laver avec un minimum d'H2O. On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores (Rdt : 68%). Pf : 225°C. 1H-RMΝ (200MHz, ϋMSÛ-^e) : 2,35 (s, 3H, CH3), 3,90 (s, 2H, CH2), 7,14- 7,34 (m, 5H, Ph), 7,91 (s, H7 pyrazole), 12,39 (s large, IH échangeable, NH).
Acide 3-(4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)propionique (Ia2). Chauffer à reflux pendant 15 minutes une solution de 700 mg de 3-[4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle (Ib6), 300 mg de soude dans un mélange de 700 μL d'H2O et de 6 mL d'éthanol. Refroidire le milieu réactionnel à 0 °C. Filtrer les cristaux obtenus. Dissoudre dans 7 mL d'H2θ et acidifier à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Laisser sous agitation à 0 °C pendant 5 minutes. Filtrer les cristaux formés. Laver deux fois avec 1 mL d'H2θ, une fois avec 1 mL d'EtOH et deux fois avec 10 mL d'Et2θ. Recristalliser dans EtOH/Ei2θ. On obtient 480 mg du produit titre sous forme de cristaux incolores. Pf = 277 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-αe): 2,6 (t, J≈ 7,5 Hz, 2H, CH2), 2,80 (t, J≈ 7,5 Hz, 2H, CH2), 7,97 (s, 2H, 2 CH), 12,1 (si, IH, OH), 12,4 (si, IH, OH).
3-[4-Oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ia3). Chauffer à 50°C pendant 10 minutes une solution de 3-[4-(N-méfhyl-N- phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ib5, 200 mg) et de 60 mg de ΝaOH dans un mélange H2θ/EtOH, 1 :9. Evaporer à sec. Ajouter 15 mL d'H2θ et ramener le pH à 7-8 à l'aide d'une solution d'HCl 0,1 Ν. Extraire 3 fois avec 30 mL d'AcOEt. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 4, CH2CI2 4, EtOH 1). Recristalliser dans EtOH/Et2θ. On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores (Rdt : 27%). Pf : 253°C. 1H-RMΝ (300 MHz, DMSO-αe): 1,23 (t, J≈ 7,1, 3H, CH3), 4,15 (q, J≈ 7,1, 2H, CH2), 6,65 (d, J≈ 16,1, IH, CH), 7,60 (d, J≈ 16,1, IH, CH), 8,17 (s, IH, CH), 8.49 (s, IH, CH).
4-[(Hydroxy)[4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]méthyl]benzoate de sodium (Ia4). En remplaçant dans l'exemple Ia2 le 3-[4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle (Ib6) par le 4- [(hydroxy)[4-(N-méthyl-N-phénylamino)]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]méthyl] benzoate de méthyle (Ibl) on obtient, après salifîcation de la fonction acide carboxylique par la soude, le produit titre (Rdt : 82%). Pf > 300°C. 1H-RMΝ (300MHz, DMSO-αe) : 5,42 (si, IH, NH), 5,84 (s, IH, CH), 7,27-7,47 (m, 3H, 3 ArH), 7,71-7,79 (m, 3H, 3 CH).
4-[[l-(Oxo)-3-(4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yI)propyl]amino]benzoate de sodium (Ia5). En remplaçant dans l'exemple Ia2 le 3-[4-(N-méfhyl-N- phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle (Ib6) par le 4- [[l-oxo-3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]propyl] aminojbenzoate de méthyle (Ib8) on obtient de la même manière le produit titre (Rdt = 82%). 1H-RMΝ (300MHz, D2O) : 2,98 (t, J≈ 7,2, 2H, CH2), 3,30 (t, J= 7,2, 2H, CH2), 7,60 (d, J ≈ 8,50, 2H, 2 ArH), 8,08 (d, J≈ 8,50, 2H, 2 ArH), 8,13 (s, IH, 1 ArH), 8,17 (s, IH, 1 ArH). MS : 328 (M+H)+.
8-Benzoyl-2-méthylpyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-4-one (Ia6). En remplaçant dans l'exemple Ia2 l'acide 8-benzoyl-2-méthyl-4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine (Ib9) par 3-[4-(Ν-méthyl-Ν- phénylamino)pyrazolo[l,5- α]-l,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle (Ib6) on obtient de la même manière le produit titre (Rdt = 92%).
N-[2-(3,4-Dihydroxyphényl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8- yl)propionamide (Ia7). En remplaçant dans l'exemple Ia3 le 3-[4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ib5) par le N-[2- (3 ,4-dihydroxyphényl)éthyl] -3 - [4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [ 1 ,5 -α] -1,3,5- triazin-8-yl]propionamide (Ib22) on obtient de la même manière le produit titre (Rdt = 91%): SM (IS) m/z 344 (M++l).
3-[4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)-N-[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propyl] propionamide (Ia8). Une solution de ΝaOH 5Ν (0,28 mL, 1,42 mmol) est ajoutée à une solution de 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)- N-[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propyl]propionamide (Ib23) (120 mg, 0,28 mmol) dans l'éthanol (10 mL). La solution est agitée pendant 5 h à température ambiante. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éluant: CH Cl2/MeOH 85:15) pour conduire au composé titre (62 mg, 66%, solide); PF ≈ 180-181 °C (méthanol). 1H-RMΝ (300 MHz, DMSO-d6) d 1,50-1,57 (m, 2H, CH2), 1,84-1,94 (m, 2H, CH2), 2,19 (t, 2H, J≈ 7,9 Hz, CH2), 2,38 (t, 2H, J≈ 7,6 Hz, CH2), 2,78 (t, 2H, J≈ 7,6 Hz, CH2), 2,99 (q large, 2H, J≈ 6,4 Hz, CH2), 3,10 (t, 2H, J≈ 7,1 Hz, CH2), 3,28 (t, 2H, J≈ 7,1 Hz, CH2), 7,80 6,73 (t large, IH, J ≈ 5,9 Hz, NH), 7,88 (s, IH, HAT), 7,93 (s, IH, HAT); 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 17,5 (CH2), 18,5 (CH2), 26,9 (CH2), 30,4 (CH2), 35,7 (CH2), 36,2 (CH2), 39,5 (CH2), 46,3 (CH2), 111,3 (C), 145,1 (CH), 145,8 (C), 171,1 (2 CO), 173,8 (CO); SM (IS) m/z 333 (M++l). N-[2-Hydroxy-2-(3,4-dihydroxyphényl)éthyl]-3-[4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazin-8-yl]propionamide (Ia9). En remplaçant dans l'exemple Ia3 le 3-[4-(N- méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ib5) par le N- [2-hy droxy-2 -(3 ,4-dihydroxyphényl)éthyl] -3 - [4-(N-méthyl-N-ρhénylamino) pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]propionamide (Ib24) on obtient de la même manière le produit titre (Rdt = 83%): SM (IS) m/z 360 (M++l).
EXEMPLE 4 : ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE: STIMULATION DE LA SYNTHESE DE FACTEURS NEUROTROPHIQUES
Des composés selon l'invention ont été évalués pour leurs propriétés neurotrophiques. L'idée est donc d'observer le comportement d'une culture cellulaire de neurones en absence et présence de telles molécules. La molécule nommée Ia5 utilisée au cours de cet exemple est une molécule de structure générale Ic1; où n = 2 et m = 0 sous forme de sel de sodium.
Préparation des Neurones.
Des rats de souche Sprague Dawley sont élevés dans le Laboratoire jusqu'à l'âge adulte, soit trois mois après leur naissance. Ils sont nourris ad libitum dans des salles à une température de 22 ± 2 °C et où le cycle de lumière est de 12 heures d'éclairage (journée) et 12 heures d'obscurité.
Les animaux adultes sont mis en accouplement et les rates sont séparées le lendemain. Au bout de 16 jours, les rates gestantes subissent une césarienne et les fœtus sont mis dans une boîte de Pétri de 100 mm de diamètre. Ils sont transférés dans la hotte à flux laminaire, en milieu stérile. Les fœtus sont isolés par unités et sont disséqués sous une loupe binoculaire en milieu stérile. Le cortex cérébral est isolé et mis dans un tube contenant du milieu Neurobasal sans antibiotique. Le tissu est dissocié par aspirations-refoulement en cellules unitaires dans un volume de 2 ml. La suspension cellulaire est ensuite délicatement déposée sur 2 ml de sérum de veau fœtal inactivé. Le tube est centrifugé à basse gravité (800 g) pendant 5 min à température ambiante. Le culot cellulaire est récupéré et les cellules sont remises en suspension dans du milieu Neurobasal complet. Les cellules sont comptées à l'hématimètre de Mallassez en présence de bleu trypan pour déterminer la viabilité cellulaire. La mise en culture a lieu par addition de 800.000 cellules à des boîtes de
Pétri de 60 mm de diamètre contenant le milieu Neurobasal complet préalablement préchauffé et équilibré dans un incubateur à CO2. Ces boîtes on été préalablement recouvertes d'une couche de polylysine la veille de la manipulation. La température de l'incubateur est réglée à 37°C, le taux de CO2 à 5 % et l'humidité est saturante.
Les boîtes de Pétri contenant les cellules sont ensuite mises dans l'incubateur.
Environ deux heures après la mise en culture, les cellules qui étaient réfringentes aussitôt après l'ensemencement deviennent noires, signe d'une adhésion au fond de la boîte de Pétri. Vingt quatre heures après la mise en culture, les neurites commencent à pousser. La croissance se poursuit pendant une dizaine de jours, puis, des signes de sénescence commencent à apparaître. Ces cultures constituent des cultures de neurones primaires.
Traitements des Neurones.
Les cultures de neurones telles que préparées ci-dessus servent de témoins. 5 boîtes seront utilisées afin d'avoir une approche statistique.
Dans les autres boîtes, la molécule à tester est ajoutée à différentes concentration : 0,1 μmol/1, 1 μmol/1 et 10 μmol/1. Dans chaque cas, la manipulation est répétée 5 fois.
Les neurones sont examinés au microscope inversé à contraste de phase (Zeiss
Axiovert 135) tous les jours après ensemencement.
Les neurones sont photographiés à divers grossissements à l'aide d'un appareil photographique et comparés entre séries.
Résultats
La présence de la molécule Ia5 sur les neurones se traduit par un développement des neurites plus important que dans les cellules servant de contrôle. On observe un épaississement et un allongement des neurites en B par rapport au témoin A (figure 1). On note également que le fait de rajouter du surnageant de culture d'astrocytes contribue à augmenter la densité des neurites en présence de la molécule, comparativement au témoin.
EXEMPLE 5 : INHIBITION DES PHOSPHODIESTERASES DES NUCLEOTIDES CYCLIQUES.
Détermination de l 'inhibition de la PDE4.
Cette nouvelle famille de composés a été testée comme inhibiteur de phosphodiestérase de type 4 humaine (source: cellules U-937) en suivant le procédé décrit par Torphy, T. J., Zhou, H. L. et Cieslinski, L. B. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 263, 1195-1205). La concentration de substance qui inhibe de 50% l'activité enzymatique (CI50) a été déterminée à une concentration de substrat ([3H]AMPc + AMPc) égale à 1 μM, le temps d'incubation étant de 30 minutes à 30°C. Une mesure quantitative du produit d'hydrolyse [ H]-5'-AMP a été déterminée par scintillation. Les composés sont comparés au témoin rolipram, qui dans ce test présente une CI5o de 0,39 μM. Les composés les plus puissants selon l'invention possèdent une CI50 comprise entre 20 nM et 0,01 nM.
Détermination de l'inhibition de la PDE2.
Cette nouvelle famille de composés a été testée comme inhibiteur de phosphodiestérase de type 2 humaine (source: cellules U-937) en suivant le procédé décrit par Torphy, T. L, Zhou, H. L. et Cieslinski, L. B. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 263, 1195-1205). La concentration de substance qui inhibe de 50% l'activité enzymatique (CI50) a été déterminée à une concentration de substrat ([3H]AMPc + AMPc) égale à 1 μM, le temps d'incubation étant de 30 minutes à 30°C. Une mesure quantitative du produit d'hydrolyse [ H]-5'-AMP a été déterminée par scintillation. Les composés sont comparés au témoin EHNA, qui dans ce test présente une CI50 de 2,1 μM. Les composés les plus puissants selon l'invention possèdent une CI50 comprise entre 5μM et lnM. Détermination de la sélectivité vis-à-vis des PDE1, 3, 5 et 6.
Les composés les plus actifs sur la PDE2 et/ou PDE4 ont été testés pour leur sélectivité vis-à-vis des phosphodiestérases des nucléotides cycliques suivantes : PDE1 (bovine), PDE3 (humaine), PDE5 (humaine) et PDE6 (bovine) en suivant les procédés respectivement décrits par : (i, PDE1) Nicholson C. D., JACKMAN S. A. et ILKE R. (Brit. Pharmacol 1989, 97, 889-897) ; (ii, PDE3 et PDE5) Weishaar, R.E., Burrows, S. D., Kobylarz, D. C, Quade, M. M. and Evans, D. B. (Biochem. Pharmacol, 1986, 35, 787-800); (iii, PDE6) Ballard, A. S., Gingell, C. J., Tang, K., Turner, L. A., PRICE, M. E. (J. Urol, 1998, 159, 2164-2171). La concentration de substance qui inhibe de 50% l'activité enzymatique (CI 0) a été déterminée pour les PDE1 et PDE3 à une concentration de substrat ([3H]AMPc + AMPc) égale à 1 μM, le temps d'incubation étant de 30 minutes à 30°C. Dans le cas des PDE 5 et 6, le substrat utilisé est le ([3H]GMPc + GMPc) à une concentration de 1 μM pour la PDE5 et 2μM pour la PDE6. Une mesure quantitative des produits d'hydrolyse [ H]-5'- AMP et [3H]-5'-GMP a été déterminée par scintillation. Les composés sont comparés aux témoins suivants : 8-méthoxy-IBMX (CI50 = 2,9 μM) pour la PDE1, milrinone (CI50 = 0,25 μM) pour la PDE3, dipyridamole (CI50 = 0,5 μM) pour la PDE5, zaprinast (CI50 = 0,38 μM) pour la PDE6. Les molécules préférées selon l'invention présentent un excellent profil de puissance et de sélectivité vis-à-vis de la phosphodiestérase de type 4 ou de la phosphodiestérase de type 2, dans la mesure où ces composés inhibent de manière plus faible les autres PDE, notamment la PDE3. Le coefficient de sélectivité est, pour les composés les plus puissants, supérieur à 100. Idéalement, ce coefficient est supérieur à 1000 ou 10000 pour les composés de l'invention les plus puissants. Dans certains cas, des molécules possédant des activités proches pour la PDE2 et la PDE4 ont été obtenues. Ces composés sont en revanche sélectifs vis-à-vis des autres types de PDE (PDEl, 3, 5, et 6). EXEMPLE 7 : PROPRIETES ANTI-INFLAMMATOIRES DES COMPOSES DE L'INVENTION
Les composés selon l'invention ont été évalués pour leurs propriétés anti- inflammatoires sur des cellules mononucléées de sang veineux (PBMC). Plus particulièrement, les cellules ont été incubées durant 24 heures en présence de la molécule testée, après activation par du lipopolysaccharide (LPS) (lμg/ml) en suivant le protocole décrit par Schindler, R., Mancilla, J., Endres, S., Ghorbani, R ., Clark, S. C. et Dinarello, C. A. (Blood, 1990, 75, 40-47). Après incubation, les concentrations de TNFα ont été mesurées dans les surnageants de culture par méthode EIA. Les composés sont comparés au témoin dexaméthasone, qui dans ce test présente une CI50 de 4,6 μM. Les composés les plus puissants selon l'invention possèdent une CI50 inférieure à lμM, c'est-à-dire qu'ils sont notablement plus actifs que la dexaméthasone. Certains composés de l'invention possèdent une CI50 comprise entre 100 nM et 1 nM sur ce test.
EXEMPLE 8 : EFFET NEUROPROTECTEUR SUR MODELES D'APOPTOSE INDUITE.
Effet neuroprotecteur sur un modèle d'apoptose induite par la suppression de BDNF.
Ce test a été réalisé en suivant le protocole décrit par Estevez A. G. et al. (J. Neurosci. 1998, 18(3), 923-931). Brièvement, lorsque des cultures primaires de cellules embryonnaires de motoneurones de rat sont privées du "brain-derived neurotrophic factor" (BDNF), une induction de la "nitric oxide synthase" neuronale (NOS) a été observée, entraînant la mort progressive des neurones par apoptose : entre 18 et 24 heures après avoir réalisé la préparation biologique, plus de 60%> des neurones meurent. Dans ce modèle d'apoptose induite, le composé 4-[[l-(oxo)-3-(4- oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)propyl]amino]benzoate de sodium (Ia5) protège les neurones à plus de 70% à une concentration de 1 mM. Effet neuroprotecteur sur un modèle d'apoptose de motoneurones induite par le peroxynitrite.
Ce test a été réalisé en suivant le protocole décrit par Cassina P. et al. (J. Neuroscl Res. 2002 67(l):2l-9). Brièvement, le stress oxydatif niédié par l'oxyde nitrique et son métabolite toxique, le peroxynitrite, a été associé à la dégénérescence des neurones moteurs, notamment dans la sclérose amyotrophique latérale. Les astrocytes de la moelle épinière répondent aux concentrations extracellulaires de peroxynitrite en adoptant un phénotype qui est cytotoxique pour les neurones moteurs. Dans ce modèle d'apoptose induite par le peroxynitrite, le composé 4-[[l- (oxo)-3-(4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)propyl]amino]benzoate de sodium (Ia5) protège les neurones à plus de 60% à une concentration de 1 mM.
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Claims

REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000069_0001
dans laquelle:
A représente C ou N,
B et D identiques ou différents sont choisis parmi N ou C, sous réserve que A et B ne représentent pas simultanément un atome d'azote, Ri représente - soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cι-C12)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C18)aryle, (C6-C18)aryl(Cι-C4)alkyle, ou (C1-C12)alkyl(C6-C18)aryle, (C2-C8 alcényle), (C2-C8)alcynyle, (d-C8)alcoxy, hydroxy. soit un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant de 1 à 3 hétéroatomes, et étant rattaché directement à l'atome d'azote en position 1 par une liaison simple ou par un groupement (d-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, ou (C2-C6)alcynyle,
- soit un groupe NR'R" ou NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (d-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-Ci2)aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant de 1 à 3 hétéroatomes; R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun
- soit un atome d'hydrogène,
- soit un atome d'halogène, - soit un groupe (d-C6)alcoxy, (C1-C10)alkyle, (d-C6)alkylCOOH, (d-
C6)alkylCOONa, perfluoro(Cι-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, acyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, (C6-C18)aryle, (C6-Cι8)arylCOOH, (C6- Cι8)arylCOONa, (C6-C18)aryl(Cι-C4)alkyle, (Cι.C6)alkyl(C6-Ci8)arylβ, (C5-C18)hétéroaryle, (Cι-C6)alkyl(C5-C18)hétéroaryle, (C2-C6)alcényle
(C5-Cι8)hétéroaryle, (C2-C6)alcynyl(C5-C18)hétéroaryle, CH(OH)(C6- C18)aryle, CO(C6-C18)-aιyle, (CH2)„CONH-(CH2)m-(C6-Ci8)aryle, (CH2)nSO2NH-(CH2)m-(C6-C18)aryle, (CH2)„CONH-CH(COOH)-(CH2)p-(C6-
C18)aryle avec n = 1 à 4, m = 0 à 3 et p = 0 à 2, dans lesquels un ou plusieurs groupements -CH2- peuvent être éventuellement remplacés par -O-, -S-, - S(O)-, -S(O)2- ou -NH- et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux (Cι-C6)alkyle, hydroxy, oxo, (C6-Cι8)aryl(Ci-C8)alkyle, (C6-C18)aryle, halogène, cyano, phosphate, alkylphosphate, nitro, alkoxy, (C5-ds)hétéroaryle, (C5-C18)hétéroaryl(Cι- C6)alkyle, COOH, CONRxRy, NRxCONHRy, ORx, SRX, SORx, SO2Rx, CORx, COORx, NRxSO2Ry ou NRxRy dans lesquels (i) Rx et Ry, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les groupes (Cι-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-Cι8)aryle, (C6-C18) aryl(Ci-C4)alkyle,
(Ci-d2)alkyl(C6-Ci8)aryle, (C3-C6)cycloalkyl(C6-C12) aryle, (Ci- C6)alcoxy(Ci.C6)alkyle, (C5-Ci2)hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, OR', NR'R" et NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (d-C6) alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C12)aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ou (ii) Rx et Ry forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompues par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote,
- soit un groupe nitro, cyano, ORx, SRx, SORx, SO2Rx, CORx, CONRxRy, COORx, NRxCORy, NRxSO2Ry ou NRxRy dans lesquels Rx et Ry sont tels que définis précédemment,
- Etant entendu que dans la définition des groupements R2 et R3, les groupements "aryles" peuvent être remplacés par des "hétérocycles" en C4-
Cio, aromatique ou non, comportant de 1 à 3 hétéroatomes ; R5 représente soit un atome d'hydrogène, - soit un groupe (Cι-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle (C6-C12)aryle, (C5-C12)hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, R6 et R7 forment ensemble avec les atomes qui les portent un cycle à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir un autre hétéroatome choisi dans le groupe constitué par N, O et S, et dans laquelle si la liaison entre Ni et C6 est une liaison simple, alors la liaison entre C6 et R8 est une double liaison et R8 = X, où X représente soit un atome d'oxygène ou de soufre, soit un groupe NRx dans lequel Rx est tel que défini ci-dessus, si la liaison entre i et C6 est une double liaison, alors la liaison entre C6 et R8 est une liaison simple et R8 = Y où Y représente soit un atome d'halogène, soit un groupe (d-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, (Cι-d)alcoxy, (C3-C6)cycloalkyle, ORx, SRX, SORx, SO2Rx, NRxCORy, NRxSO2Ry ou NRxRy dans lequel Rx et Ry sont tels que définis ci-dessus et Ri n'est pas présent, si la liaison entre A et B est une liaison simple, alors la liaison entre A et R2 est une double liaison et R2=X où X est tel que défini ci-dessus, et si la liaison entre A et B est une double liaison, alors la liaison entre A et R2 est une liaison simple, R2 est tel que défini précédemment et R n'est pas présent, si la liaison entre C4 et D est une liaison simple, alors la liaison entre C4 et C est une double liaison, si la liaison entre C4 et D est une double liaison, alors la liaison entre C et C est une liaison simple, et D est un atome de carbone, ou bien D est un atome d'azote et R6 n'est pas présent, et étant entendu que lorsque dans la formule (I), le cycle fusionné à 5 maillons est un imidazole, que A est un atome de carbone, et que B est un atome d'azote, alors C4 peut être remplacé par un atome d'azote pour que le cycle à 6 maillons ainsi formé soit une 1,2,4-triazine et que le bicycle ainsi formé soit une imidazotriazine, X, Y, R2 et R3 ayant la même signification que précédemment, leurs formes tautomères, leurs isomères, diastéréoisomères et énantiomères, leurs prodrogues, leurs bioprécurseurs et leurs sels d'addition basiques ou acides pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que lorsque les composés répondent à la formule (la)
Figure imgf000072_0001
ou (Ib)
Figure imgf000072_0002
alors
- Lorsque Y dans la formule (Ib) représente ORx, alors Rx est obligatoirement différent d' aryle et aralkyle. - Lorsque, simultanément dans la formule (Ib) Y représente NRxRy et que Rx représente H, alors Ry est obligatoirement différent d' aryle et aralkyle.
- Lorsque Y dans la formule (Ib) représente un groupement NRxRy dans lequel au moins l'un des groupements Rx ou Ry est choisi parmi les groupements phényle ou pyridyle, éventuellement substitués, alors R3 est différent d'un groupement (d- do)alkyle, (C2-do)alcényle, (C2-do)alcynyle, (C3-C8)cycloalkyle et (C3-
Figure imgf000072_0003
ces derniers pouvant être éventuellement substitués.
- Lorsque R3 dans la formule (Ib) représente un groupement phényle ou pyridyle, éventuellement substitué, alors Y est différent de: NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe), NHCH(Et)2, 2-éthylpipérid-l-yle, cyclobutylamino, N(Me)CH2CH=CH2, N(Et)CH2CH=CH2, N(Me)CH2cPr,
N(Et)CH2cPr, N(Pr)CH2cPr, N(Me)Pr, N(Me)Et, N(Me)Bu, N(Me)propargyle, N(Et)propargyle, NHCH(CH3)CH(CH3)CH3, N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2, N(CH2CH2OMe)Me, N(CH2CH2OMe)Et, N(CH2CH2OMe)Pr, N(CH2CH2OMe)CH2cPr, NHCH(CH3)CH2CH3, NHCH(cPr)2, N(CH2CH2OMe)2, N(Et)2, cyclobutylamino.
- Lorsque R3 dans la formule (Ib) représente un groupement phényle, naphthyle, pyridyle, pyrimidyle, triazinyle, furanyle, thiényle, benzothiényle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, 2,3-dihydrobenzothiényle, indanyle, 1,2- benzopyranyle, 3,4-dihydro-l,2-benzopyranyle, tétralinyle, alors Ri dans la formule (la) est différent de H.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), R3 représente un hétérocycle directement attaché à la position 8 du cycle pyrazolotriazine, que R2 représente alkyle ou hydrogène, et que Y représente un groupement NRxRy, Rx étant choisi parmi un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alors Ry est différent de H ou d'un groupement alkyle, alcanoyle, carbamoyle ou N-alkylcarbamoyle.
- Lorsque NRxRy dans la formule (Ib) représente un groupement NH2 ou un groupement NH(d.C )alkyle, alors 4 est différent d'un atome d'hydrogène ou un groupement d.C alkyle.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, que R2 représente CH3 et que R4 représente un atome d'hydrogène, alors R3 est différent de benzyle, phényle, naphthyle, (2-naphthyl)méthyle, pentyle, benzoyle, propyne, pentén-1-yle, 2-furyle, 2-thiényle, 2-chlorophényle, 3-acétylphényle, 3- nitrophényle, 3-trifluorométhylphényle, 2-benzo[b]furyle, 2-benzo[b]thiényle, 2- chlorobenzoyle, 2-méthylaminobenzoyle, 4-méthoxybenzoyle, 3- trifluoromé hylbenzoyle, furfuryle, (3-furyl)méfhyle, (2-thiényl)méthyle, 2- hydroxypropyle, iodo, nitro, acétylamino, benzoylamino, et diéthylaminocarbonyle. - Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, que i représente H, et que R3 représente benzoyle ou iodo, alors R2 est différent de méthyle, éthyle, zj-propyle, w-butyle, thiométhyle, méfhoxyméfhyle, phényle, et 2- furyle.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, que i représente H, et que R3 représente benzyle ou 2-méthoxybenzyle, alors R2 est différent de méthyle, π-propyle, trifluorométhyle. - Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente un groupement méthylamino, benzylamino, pyrrolidinyle, diméthylammo ou 1 -pipérazinyle, et que R2 représente méthyle ou n-propyle, alors R3 est différent de iodo et benzoyle.
- Lorsque R4 dans la formule (Ib) est un groupement 2-furyle, alors R3 est différent d'un atome d'hydrogène ou d'un groupement (d-C4)alkyle.
-Lorsque simultanément, dans les formules (la) et (Ib), Ri est un atome d'hydrogène avec R2 choisi parmi CH3, C2H5, ou C6H5 ; que R3 est choisi parmi H, C6H5, (m)CH3C6H4, CN, COOEt, Cl, I, ou Br ; et que i représente H, C6H5, (o)CH3C6H4, (p)CH3OC6H4, alors Y est différent de H, OH, CH3, C2H5, C6H5, n- C3H7, iso-CXΑη, SH, SCH3, NH(zz-C4H9) ou N(C2H5)2 et X est différent de O.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), \ représente H, R représente Br ou H et que R2 est choisi parmi H, CH3 ou SCH3 avec R4 égal à C6H5 ou H, alors Y est différent de SCH3, NH(zz-Pr), NH(n-Bu), N(Et)2, pipéridyle, OH, SH, O(z- Pr), CH3, SEt, OCH3, O(w-Pr). - Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), R représente CF3, CH3OCH2-, Ph,
Et, zz-Pr, CH3, que Y représente NHCH3, N(CH3)2, N(CH3)Ph, et que R4 = H ou CH3, alors R est différent de β-D-g ycero-pentofuran-3'-ulos-r-yl, 2'-déoxy-β- D-ribofuranosyl, 2 ' -déoxy-β-D-xylofuranosyl, 2 ' -déoxy-β-D-ribofuranosyl-3 ' ,5 ' - bis(phosphate de dibenzyle), 2'-déoxy-β-D-xylofuranosyl-3',5'-phosphate de benzyle cyclique, 2'-déoxy-β-D-ribofuranosyl-3',5'-bisphosphate, 2'-déoxy-β-D- xylofuranosyl-3 ' ,5 ' -phosphate cyclique.
2. Composés selon la revendication 1, répondant à la formule (I) caractérisés en ce que A est un atome de carbone, et B et D des atomes d'azote, l'hétérocycle à 6 maillons ainsi formé étant une triazine ou A représente un atome d'azote et B et C des atomes de carbone, l'hétérocycle à 6 maillons ainsi formé étant une pyridazine.
3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, répondant à la formule (la)
Figure imgf000075_0001
ou à la formule (Ib)
Figure imgf000075_0002
caractérisés en ce que R], R2, R3, X et Y sont tels que définis dans la revendication 1 et i représente :
- soit un atome d'hydrogène, un groupe (d-C12)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6- Cι8)aryle, (C6-Cι8)aryl(Cι-C )alkyle, (Cι-Cι )alkyl(C6-Cι8)aryle, un hétérocycle en (C -Cι8), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, dans lesquels un ou plusieurs groupements -CH2- peuvent être éventuellement remplacés par -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ou -NH- et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux (d-C6)alkyle, hydroxy, oxo, halogène, cyano, nitro, alkoxy,
- soit un groupe NR'R" ou NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (d-C6)alkyle, (C3-
C6)cycloalkyle, (C6-Cι2)aryle, et un hétérocycle en (d-C12), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, lesdites formules (la) et (Ib) pouvant être entre elles des formes tautomères selon la définition de Rl5 de X et de Y sous réserve que :
- Lorsque Y dans la formule (Ib) représente ORx, alors Rx est obligatoirement différent d'aryle et aralkyle,
- Lorsque, simultanément dans la formule (Ib) Y représente NRxRy et que Rx représente H, alors Ry est obligatoirement différent d'aryle et aralkyle.
- Lorsque Y dans la formule (Ib) représente un groupement NRxRy dans lequel au moins l'un des groupements Rx ou Ry est choisi parmi les groupements phényle ou pyridyle, éventuellement substitués, alors R3 est différent d'un groupement (Ci. Cιo)alkyle, (C2-Cι0)alcényle, (C2-C10)alcynyle, (C3-C8)cycloalkyle et (C3-CÔ cycloalkyl)(C1-C )alkyle, ces derniers pouvant être éventuellement substitués.
- Lorsque R3 dans la formule (Ib) représente un groupement phényle ou pyridyle, éventuellement substitué, alors Y est différent de:
NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe), NHCH(Et)2, 2-éthylpipérid-l-yle, cyclobutylamino, N(Me)CH2CH=CH2, N(Et)CH2CH=CH2, N(Me)CH2cPr, N(Et)CH2cPr, N(Pr)CH2cPr, N(Me)Pr, N(Me)Et, N(Me)Bu, N(Me)propargyle, N(Et)propargyle, NHCH(CH3)CH(CH3)CH3, N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2, N(CH2CH2OMe)Me, N(CH2CH2OMe)Et, N(CH2CH2OMe)Pr,
N(CH2CH2OMe)CH2cPr, NHCH(CH3)CH2CH3, NHCH(cPr)2, N(CH2CH2OMe)2, N(Et)2, cyclobutylamino.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente un groupement méthylamino, benzylamino, pyrrolidinyle, diméthylamino ou 1 -pipérazinyle, et que R2 représente méthyle ou n-propyle, alors R3 est différent de iode et benzoyle.
- Lorsque R3 dans la formule (Ib) représente un groupement phényle, naphthyle, pyridyle, pyrimidyle, triazinyle, furanyle, thiényle, benzothiényle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, 2,3-dihydrobenzothiényle, indanyle, 1,2- benzopyranyle, 3,4-dihydro-l,2-benzopyranyle, tétralinyle, alors Ri dans la formule (la) est différent de H.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), R3 représente un hétérocycle directement attaché à la position 8 du cycle pyrazolotriazine, que R2 représente alkyle ou hydrogène, et que Y représente un groupement NRxRy, Rx étant choisi parmi un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alors Ry est différent de H ou d'un groupement alkyle, alcanoyle, carbamoyle ou N-alkylcarbamoyle.
- Lorsque ΝRxRy dans la formule (Ib) représente un groupement NH2 ou un groupement NH(Cι_C4)alkyle, alors i est différent d'un atome d'hydrogène ou un groupement d- alkyle.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, que R2 représente CH3 et que i représente un atome d'hydrogène, alors R3 est différent de benzyle, phényle, naphthyle, (2-naphthyl)méthyle, pentyle, benzoyle, propyne, pentén-1-yle, 2-furyle, 2-thiényle, 2-chlorophényle, 3-acétylphényle, 3- nitrophényle, 3-trifluorométhylphényle, 2-benzo[b]furyle, 2-benzo[b]thiényle, 2- chlorobenzoyle, 2-méthylaminobenzoyle, 4-méthoxybenzoyle, 3- trifluorométhylbenzoyle, furfuryle, (3-fùryl)méthyle, (2-thiényl)méthyle, 2- hydroxypropyle, iodo, nitro, acétylamino, benzoylamino, et diéthylaminocarbonyle.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, que Ri représente H, et que R3 représente benzoyle ou iodo, alors R est différent de méthyle, éthyle, zz-propyle, zz-butyle, thiométhyle, méthoxyméthyle, phényle, et 2- furyle.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, que f représente H, et que R3 représente benzyle ou 2-méthoxybenzyle, alors R2 est différent de méthyle, zz-propyle, trifluorométhyle.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente un groupement méthylamino, benzylamino, pyrrolidinyle, diméthylammo ou 1 -pipérazinyle, et .« . que R2 représente méthyle ou n-propyle, alors R3 est différent de iodo et benzoyle.
- Lorsque i dans la formule (Ib) est un groupement 2-furyle, alors R3 est différent d'un atome d'hydrogène ou d'un groupement (Cι.C )alkyle.
-Lorsque simultanément, dans les formules (la) et (Ib), Ri est un atome d'hydrogène avec R2 choisi parmi CH3, C2H5, ou C6H5 ; que R3 est choisi parmi
H, C6H5, (m)CH3C6H4, CN, COOEt, Cl, I, ou Br ; et que i représente H, C6H5, (o)CH3C6H4, (p)CH3OC6H4, alors Y est différent de H, OH, CH3, C2H5, C6H5, n- C3H7, wo-C3H7, SH, SCH3, NH(rz-C4H9) ou N(C2H5)2 et X est différent de O.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Ri représente H, R représente Br ou H et que R2 est choisi parmi H, CH3 ou SCH avec i égal à C6H5 ou H, alors
Y est différent de SCH3, NH(zz-Pr), NH(ZÎ-BU), N(Et)2, pipéridyle, OH, SH, 0(i- Pr), CH3, SEt, OCH3, O(z?-Pr).
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), 2 représente CF3, CH3OCH2-, Ph, Et, rz-Pr, CH3, que Y représente NHCH3, N(CH3)2, N(CH3)Ph, et que i = H ou CH3, alors R3 est différent de β-D-g cero-pentofuran-S'-ulos-l'-yl, 2'-déoxy-β-
D-ribofuranosyl, 2'-déoxy-β-D-xylofuranosyl, 2'-déoxy-β-D-ribofuranosyl-3',5'- bis(phosphate de dibenzyle), 2'-déoxy-β-D-xylofuranosyl-3',5'-phosphate de benzyle cyclique, 2'-déoxy-β-D-ribofuranosyl-3',5'-bisphosphate, 2'-déoxy-β-D- xylofuranosyl-3 ' ,5 ' -phosphate cyclique.
4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que:
Ri représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cι-Ci2) alkyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène ou de soufre, soit un groupe (d-C6)alkyle, soit un groupe trifluoro(Cι-C5)alkyle, soit un groupe amino, soit un groupe SRX où Rx est tel que défini précédemment,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe nitro, (Cι-C6)alkyle, trifluoiO(Cι-C6)alkyle, acyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, (C6-C18)aryle, (CH2)„CONH-(CH2)raaryle, (CH2)nSO2NH-(CH2)maryle,
(CH2)nCONH-CH(COOH)-(CH2)paryle avec n = 1 à 4, m = 0 à 3 et p = 0 à 2, NR'R" et NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (Cι-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C12)aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, Ri représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et
Y représente soit un atome d'halogène, soit un groupe (Cι-C6)alkyle, (C2-C6)alcynyle, phényle, ORx, SRX ou NRxRy dans lequel Rx et Ry sont tels que définis ci-dessus.
5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que:
Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,
R2 représente un atome d'hydrogène ou de soufre, un groupe méthyle, propyle, trifluorométhyle, amino ou thiométhyle, R3 représente un atome d'iode, un groupe amino, nitro, acylamino, benzyle, 2- méthoxybenzyle, furfuryle, 3-furylméthyle, 2-thiénylméthyle, 3-thiénylméfhyle, 2- pyridylméthyle, 2-chlorobenzoyle -CH2CH2COOH, CH2CH2COONa, C6H4COOH, C6H4COONa, C6H C00C2H5, benzoate d'éthyle, benzoate de sodium CH2=CHCOOC2H5, propyn-1-yle, (CH2)2CONH-C6H4COONa, (CH2)CONH- (CH2)2-indole, (CH2)2CONH-CH(COOH)(CH2)indole, (CH2)CONH-(CH2)2C6H4OH ou (CH2)2CONH-CH2C6H4OH, X représente un atome d'oxygène et
Y représente un groupe OH, SH, N-méthyl-N-phénylamino (ΝPhCH3), N-méthyl-N- (4-acylaminophényl)amino ou triazole.
6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules aux formules (Ici) et (IC2)
Figure imgf000079_0001
dans lesquelles n = 1 à 4, et m = 0 à 2, de préférence R2 représente un atome d'hydrogène, n = 2 et m =0, ainsi que leur prodrogues, leurs bioprécurseurs et leurs sels d'addition basique ou acide pharmaceutiquement acceptables.
7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, n =1 à 2 et m = 0.
8. 4-[[l-(oxo)-3-(4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)propyl]amino]benzoate de sodium.
9. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que Y représente un groupement méthylamino ou cyclopropylammo, R2 représente un atome d'iode ou de soufre, un groupe méthyle, propyle, cyclopropyle, perfluoroéthyle, perfluoropropyle, trifluorométhyle, allyle, trifluoroméfhylvinyle, vinyle, 1-propynyle ou éthynyle, R3 est choisi parmi un atome d'iode, un groupe benzyle, 2-méfhoxybenzyle, 2-fluorobenzyle, 2-bromobenzoyle, furfuryle, 2- furylcarbonyle, 3-furylméthyle, 2-thiénylméthyle, 3-thiénylméthyle, 2- pyridylméthyle, 2-chlorobenzoyle, cyclopentyle, et cyclohexyle et Ri représente un atome d'hydrogène ou de fluor.
10. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que X représente un atome d'oxygène, Y représente un groupement OH ou NH2, Ri représente un atome d'hydrogène ou éventuellement un groupement alkyle de 1 à 3 carbones, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement benzyle substitué, et R4 représente un atome d'hydrogène ou de fluor.
11. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe constitué par les composés suivants:
8-Iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
8-Iodo-4-[N-méthyl-N-(4-nitroρhényl)amino]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
8-Iodo-4-(triazol-4-yl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
8-Acétamido-2-méthylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
4-[(Hydroxy)[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl] méthyljbenzoate de méthyle.
8-[(2-Chlorophényl)(hydroxy)méthyl]-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-zî-propyl pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
8-(2-Chlorobenzoyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-zî-propylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine. 8-(2-Chlorobenzoyl)-4-(N-méthylamino)-2-«-propylpyrazolo[l ,5-α]-l ,3,5-triazine.
3-[4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle. 3-[4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle.
Acide 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl] propionique. 4-[[l-Oxo-3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8- yljpropyl] amino] benzoate de méthyle.
4-(Cyclopropylamino)-8-(2-fluorobenzoyl)-2-méthylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine-8-carboxylate d'éthyle.
3-[4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]acrylate de tez't- butyle.
3-[4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]propionate de tert-butyle.
4-(N-Méthyl-N-phénylamino)-8-phénylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
4-(N-Méthyl-N-phénylamino)-8-(β-D-^/vceVo-pentofuran-3'-ulos- -yl)pyrazolo[l,5- α]-l,3,5-triazine.
8-[(3-Furyl)(hydroxy)méthyl]-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-zz-propylpyrazolo
[1 ,5-α]- 1 ,3,5-triazine.
8-(3-Furylméthyl)-2-zî-propyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine. 2-Trifluorométhyl-8-(3-furylméthyl)-4-(cyclopropylaιnino)pyrazolo[ 1 ,5-α]- 1 ,3 ,5- triazine.
2-Thiométhyl-8-(3-furylméthyl)-4-(N-méthylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
8-(3-Furylméfhyl)-4-(N-méthylamino)-2-Z2-propyl-pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
2-Trifluorométhyl-8-cyclopentyl-4-(N-méthylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine. 2-Pentafluoroéthyl-8-(2-méthoxybenzyl)-4-(N-méthylamino)pyrazolo[l ,5-α]- 1 ,3,5- triazine.
4-(N-Cyclopropylamino)-2-trifluorométhyl-8-(2-méthoxybenzyl)pyrazolo[l,5-α]-
1,3,5-triazine.
4-(N-Cyclopropylamino)-8-(2-méthoxybenzyl)-2-z7-propylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine.
2-Iodo-8-(2-méthoxybenzyl)-4-(N-méthylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine. 2-Bromo-8-(2-méthoxybenzyl)-4-(N-méthylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
8-[(Hydroxy)(2-thiényl)méthyl]-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-«-propylpyrazolo
[l,5-α]-l,3,5-triazine.
8-(2-Chlorobenzoyl)-2-trifluorométhyl-4-(N-méthylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine.
8-(2-Chlorobenzoyl)-2-pentafluoroéthyl-4-(N-méthylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine.
8-(2-Chlorobenzoyl)-2-trifluorométhyl-4-(N-cyclopropylamino)pyrazolo[l,5-α]-
1,3,5-triazine. 4-(N-Méthyl-N-phénylamino)-2-zî-propyl-8-(2-thiénylméthyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine.
4-(N-Méthylamino)-2-«-propyl-8-[(2-thiényl)méthyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
4-(N-Méthylamino)-2-trifluorométhyl-8-[(2-thiényl)méthyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine. 4-(N-Cyclopropylamino)-2-trifluorométhyl-8-[(2-thiényl)méthyl]pyrazolo[l,5-α]-
1,3,5-triazine.
N- [2-(3 ,4-Dihydroxyphényl)éthyl] -3 - [4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [ 1 ,5 -a] -
1 ,3,5-triazin-8-yl]propionamide.
3-[4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)-N-[3-(2- oxopyrrolidin- 1 -yl)propyl]propionamide.
N-[2-Hydroxy-2-(3,4-dihydroxyphényl)éthyl]-3-[4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[l ,5-α]- 1 ,3,5-triazin-8-yl]propionamide.
Acide 3-(4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)proρionique.
3-[4-Oxopyrazolo[l ,5-α]-l ,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle. 4-[(Hydroxy)[4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl]méthyl]benzoate de sodium.
4-[[l-(Oxo)-3-(4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)propyl]amino]benzoate de sodium.
4-[2-(4-Oxopyrazolo [ 1 ,5-α]- 1 ,3 ,5-triazin-8-yl)éthylsulfonylamino]benzoate de sodium. 4-[l-Oxo-3-(2-amino-4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)propylamino]benzoate de sodium. 4- [1 -Oxo-3 -(2-z?-propyl-4-oxopyrazolo [ 1 ,5-α] - 1 ,3,5 -triazin-8-yl)propylamino] benzoate de sodium.
4-[l-Oxo-3-(2-trifluorométhyl-4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)propylamino] benzoate de sodium. N-[2-(Indol-3-yl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)propanamide.
N-[2-(Indol-3-yl)éthyl]-3-(2-amino-4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8- yl)propanamide.
N-[l -(Carboxyl)-2-(indol-3-yl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[l ,5-α]-l ,3,5-triazin-8- yl)propanamide. N-[2-(4-Hydroxyphényl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8- yl)propanamide.
N-[2-(4-Hydroxyphényl)éthyl]-3-(2-amino-4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8- yl)propanamide.
N-[2-(4-Hydroxyphényl)éthyl]-3-(2-trifluorométhyl-4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazin-8-yl)propanamide.
N-[l -(Carboxyl)-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[l ,5-α]-l ,3,5-triazin-8- yl)propanamide.
4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [ 1 ,5-α]- 1 ,3 ,5-triazine.
2-(4-Méthylbenzyl)-8-(2-oxohept-3-yl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one. 8-(2-Hydroxy-6-phénylhex-3-yl)-2-(3,4-diméthoxybenzyl)pyrazolo[l ,5-α]-l ,3,5- triazin-4-one.
Erythro-8-(2-hydroxy-3-nonyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
Erythro-4-amino-8-(2-hydroxy-3-nonyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
4-[[3-(l-Méthyl-4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)-l-(Oxo)proρyl]amino] benzoate de sodium.
8-Benzoyl-2-cyclopropylpyrazolo [ 1 ,5-α]- 1 ,3 ,5-triazin-4-one.
N-[2-(3,4-Dihydroxyphényl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8- yl)proρionamide.
3 - [4-Oxopyrazolo [ 1 ,5 -α] - 1 ,3 ,5 -triazin- 8-yl)-N- [3 -(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)propyl] propionamide. N-[2-Hydroxy-2-(3,4-dihydroxyphényl)éthyl]-3-[4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-
8-yl]propionamide.
8-(2'-Déoxy-β-D-ribofuranosyl)-4-(N-méthyl-N-ρhénylamino)ρyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine. 8-(2'-Déoxy-β-D-ribofuranosyl)-4-[N-méthyl-N-(4-nitrophénylamino)]pyrazolo[l,5- α]-l,3,5-triazine.
8-(2'-Déoxy-β-D-xylofuranosyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine.
8-(2'-Déoxy-β-D-xylofuranosyl)-4-[(N-méthyl-N-(4-nitrophénylamino)]pyrazolo [l,5-α]-l,3,5-triazine.
4-Amino-8-(2'-déoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
8-(2'-Déoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
4-Amino-8-(2'-déoxy-β-D-xylofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
8-(2 ' -Déoxy-β-D-xylofuranosyl)pyrazolo[ 1 ,5 -α] - 1 ,3 ,5-triazin-4-one. 4-amino-2-fluoro-8-[trαz?j'-2,trαzzj'-3-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopent-4-enyl] pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
4-amino-8-[trαw-2,trαzz^-3-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopent-4-enyl] pyrazolo[l ,5-α]- 1 ,3,5-triazine.
2-fluoro-8-[tz'α -2,trαra-3-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopent-4-enyl] pyrazolo [l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
8-[trαzî5-2,trαzz5,-3-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopent-4-enyl] pyrazolo[l,5-α]-
1 ,3 ,5-triazin-4-one.
(lS,4R)-2-amino-4-(cyclopropylamino)-8-[4-(hydroxyméfhyl)cyclopent-2-èn-l- yl]pyrazolo[l ,5-α]-l ,3,5-triazine. cz5-2-amino-4-(cyclopropylamino)-8-[4-(hydroxyméthyl)cyclopent-2-èn-l- yl]pyrazolo[l ,5-α]- 1 ,3,5-triazine.
4-amino-7-chloro-8-(β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine-3',5'- cyclophosphate.
[2- [2-amino-4-(4-méthoxyphénylfhio)pyrazolo [ 1 ,5 -α] - 1 ,3 ,5 -triazin- 8- yl]ethoxy]methylphosphonate de bώ-(2,2,2-trifluoroethyl).
4-amino-8-(3'-déoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine. 8-(3'-déoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
2-amino-8-(3'-déoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
4-amino-2-chloro-8-(2'-déoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine. cz5-2-amino-4-(cyclopropylamino)-8-[2-(hydroxymethyl)-l,3-dioxolan-4- yl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
4-amino-8-(2',3'-didéoxy-2'-fluoro-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine.
4-amino-8-(2',3'-didéoxy-2'-fluoro-arabinosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
2-amino-8-[4-acétyloxy-3-(acétyloxyméthyl)butyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine. 4-amino-2-chloro-8-(2'-déoxy-2'-fluoro-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine.
4-amino-8-(2'-déoxy-2'-fluoro-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
8-(2'-déoxy-2'-fluoro-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
S-[[4-amino-8-(5'-deoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine]-5'- yl]mefhionine (bioisostere de la S-adenosylmethionine).
2-amino-4-[(4-bromo-2-thiényl)méthoxy]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
(R)-4-benzylamino-2-[l-(hydroxyméthyl)propylamino]-8-isopropylpyrazolo[l,5-α]-
1,3,5-triazine.
(S)-4-benzylamino-2-[l-(hydroxyméthyl)propylamino]-8-isopropylpyrazolo[l,5-α]- 1,3,5-triazine.
2'-(butyryl)-4-(N-butyrylamino)-8-(β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine-3 ' ,5 ' -cyclophosphate. -2,4-diamino-8-[2-(hydroxymethyl)- 1 ,3-dioxolan-4-yl]pyrazolo[l ,5-α]- 1 ,3 ,5- triazine. cz5,-2-amino-8-[2-(hydroxymethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4- one. ct5,-8-[2-(hydroxymethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one. czj'-4-amino-8-[2-(hydroxymethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
(rS,2'R)-2-amino-8-[[r,2'-bw(hydroxymethyl)cycloprop-r-yl]methyl]ρyrazolo[l,5- α]-l,3,5-triazin-4-one. (l'S,2'R)-8-[[l',2'- bw(hydroxymethyl)cyclopiOp-r-yl]methyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazin-4-one.
(rS,2'R)-4-amino-8-[[l',2'- bw iydroxymethy^cycloprop-r-yljmethyljpyrazolofljS- α]-l,3,5-triazine. 2-amino-8-[(2-hydroxyéthoxy)méthyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
8 - [(2-hy droxy éthoxy )méthy l]py r azolo [1,5-α] -1,3,5 -triazin-4-one .
4-amino-8-[(2-hydroxyéthoxy)méthyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
2-amino-8-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
4-amino-8-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine. 8-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
2-amino-8-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)éthoxyméthyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazin-4-one.
8-[2-hydiOxy-l-(hydroxymethyl)éthoxyméthyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
4-amino-8-[2-hydroxy- 1 -(hydroxymethyl)éthoxyméthyl]pyrazolo[l ,5-α]- 1 ,3,5- triazine. valinate de 2-[(2-amino-4-oxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)méthoxy]éthyl.
8-(2',3'-didéoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
8-(2 ' ,3 ' -didéoxy-2 ' ,2 '-difluoro-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo [ 1 ,5-α]- 1 ,3 ,5-triazin-4- one. 8-(2'-déoxy-β-D-ribofuranosyl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one.
[2-(4-aminopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-8-yl)ethoxy]methylphosphonate de bz>s'-
(pivaloyloxymethyl).
[2-(4-aminopyrazolo [ 1 ,5-a]- 1 ,3 ,5-triazin-8-yl)etlιoxy]methylphosphonate de sodium.
4-Amino-8-[2-[[bz'6'(pivaloyloxymethyl)phosphonyl]methoxy]ethyl]pyrazolo[l,5-α]- 1,3,5-triazine. cw-S-p-^ydroxymethy^-l^-oxatliiolan-S-yljpyrazolofljS^-ljSjS-triazin^-one. cw-8-[2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan-5-yl]-2-oxopyrazolo[l,5-Ω]-l,3,5-triazin-4- one. cw-8-[2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan-5-yl]-2-thioxopyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin- 4-one. cw-2-amino-8-[2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan-5-yl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin- 4-one. ct5,-4-amino-8-[2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan-5-yl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine. 8-[[(3R,4R)-3-hydroxy-4-(hydroxyméthyl)pyrrolidin- 1 -yl]méthyl]pyrazoIo[l ,5-α]- l,3,5-triazin-4-one.
4-amino-8-[[(3R,4R)-3-hydroxy-4-(hydroxyméthyl)pyrrolidin-l- yl]méfhyl]pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine.
12. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 en tant que médicament destiné à traiter ou prévenir des pathologies impliquant une dégénérescence neuronale notamment la vieillesse, la sénilité, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose amyotrophique latérale, les scléroses multiples, la maladie de Huntington, le syndrome de Down, les accidents vasculaires cérébraux, les neuropathies périphériques, les rétinopathies (notamment la rétinite pigmentaire), les maladies à prions (notamment les encéphalopathies spongiformes de type maladie de Creutzfeldt-Jakob), les traumatismes (accidents au niveau de la colonne vertébrale, compression du nerf optique suite à un glaucome, ...) ou encore les troubles neuronaux causés par l'action de produits chimiques et les lésions des nerfs comprenant l'administration à ce mammifère d'une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.
13. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour la préparation d'un médicament destiné à augmenter les taux intracellulaires de GMPc par l'inhibition d'une phosphodiestérase ou de la hème oxygénase pour traiter ou prévenir chez un mammifère des maladies centrales ou périphériques comprenant l'administration à ce mammifère d'une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.
14. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition d'une phosphodiestérase de type 2 ou 4 pour traiter ou prévenir chez un mammifère des maladies centrales ou périphériques choisies parmi les maladies inflammatoires, les bronchopathies chroniques obstructives, les rhinites, la démence, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les allergies, les dermatites, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, les infections (notamment virale), les maladies autoimmunes, les scléroses multiples (notamment la sclérose en plaques), les dyskinésies, les glomérulonéphrites, l'ostéoarthrite, le cancer, le choc septique, le sida, la maladie de Crohn, l'ostéoporose, l'arthrite rhumatoïde, l'obésité, la dépression, l'anxiété, la schizophrénie, le désordre bipolaire, les défauts de l'attention, la fibromyalgie, les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, le diabète, la sclérose amyotrophique, les scléroses multiples, les démences des corps de Lewy, les affections avec spasmes telle que Pépilepsie, la fibromyalgie, les pathologies du système nerveux central liées à la sénescence, les troubles de la mémoire, et d'autres désordres psychiatriques comprenant l'administration à ce mammifère d'une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.
15. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en tant que médicament, notamment en tant que médicaments antimicrobiens, antiviraux, anticancéreux, ou encore doués d'effets cardiovasculaires.
16. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconques des revendications 1 à 11, associé à un véhicule ou à un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
17. Procédé de préparation d'un composé de formules (la) ou (Ib) selon la revendication 3, dans lesquels Rι=H, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: a) réaction d'un composé de formule générale (N)
Figure imgf000089_0001
dans laquelle R3 et i sont tels que définis dans la revendication 3, avec un composé un groupe de formule R2C(GP)=NH dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 3 et GP représente un groupe partant, pour obtenir un composé de formule (NI)
Figure imgf000089_0002
b) réaction du composé de formule (NI) avec un diélectrophile pour obtenir un composé de formule (la) ou (Ib).
18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que lors de l'étape a), on fait réagir le composé de formule (N) avec un imidate de formule R2(OMe)=ΝH.HCl et lors de l'étape b), on fait réagir le composé obtenu en a) avec un carbonate d'éthyle pour obtenir un composé de formule (VII)
Figure imgf000089_0003
que l'on peut éventuellement faire réagir avec de l'oxychlorure de phosphore et une aminé tertiaire pour obtenir un composé de formule (VIII)
Figure imgf000089_0004
que l'on peut, si on le souhaite, faire réagir avec une aminé de formule HNRxRy pour obtenir un composé de formule (Ib) dans lequel Y=NRxRy.
19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que lorsque Y représente un groupe N-méthyl-N-phénylamino, alors on traite le composé (Ib) par un hydroxyde pour obtenir un composé de formule (Ib) dans lequel Y=OH.
20. Utilisation des composés suivants :
8-( 1 -hydroxypropyl)-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [ 1 ,5-α]- 1 ,3 ,5- triazine, 2-méthyl-4-(N-méthyI-N-phénylamino)pyrazolo[ 1 ,5-α] - 1 ,3 ,5 -triazine-6- carboxylate d'éthyle, 2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-8-phénylpyrazolo[l ,5- α]-l ,3,5-triazine, 2-méthyl-4-(N-méthylamino)-8-(prop- 1 -ynyl)pyrazolo[l ,5-a]- 1 ,3 ,5- triazine, 2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-8-(β-D-g/ ce>o-pentofuran-3'-ulos- 1 '-yl)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine, 2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l ,5-α]- 1 ,3,5-triazine, 2-méthyl-4-[4-(NN-diméthylaminophényl)]pyrazolo[l ,5-α]-l ,3,5- triazine, pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one, 2-méthylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin- 4-one, 2-thioxo-l,2,3,4-tétrahydropyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one, 2- thiométhylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one, 2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phényl amino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine, 2-méthyl-4-[N-méthyl-N-(4-nitrophényl) amino]-8-nitropyrazolo[l ,5-α]- 1 ,3,5-triazine, 8-amino-4-[N-(4-aminophényl)-N- méthylamino]-2-méthylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine, 8-acétamido-4-[N-(4- acétamidophényl)-N-méthylamino]-2-méthylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine, 8-iodo-2- méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazine, 8-[(hydroxy) (phényl)méthyl]-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [l,5-α]-l,3,5- triazine, 8-benzyl-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[ 1 ,5-α]- 1 ,3 ,5- triazine, 8-benzoyl-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-α]-l,3,5- triazine, N,N-diéthyl-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[ 1 ,5-α]- 1 ,3 ,5- triazine-6-carboxamide, 8-benzyl-2-méthylpyrazoIo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one et 8- benzoyl-2-méthylpyrazolo[l,5-α]-l,3,5-triazin-4-one pour la préparation d'un médicament destiné à augmenter la sécrétion d'un ou de plusieurs facteurs neurotrophiques pour traiter ou prévenir des pathologies impliquant une dégénérescence neuronale.
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