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WO2006035525A1 - 高血糖改善のための医薬及び飲食品 - Google Patents

高血糖改善のための医薬及び飲食品 Download PDF

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Publication number
WO2006035525A1
WO2006035525A1 PCT/JP2005/006021 JP2005006021W WO2006035525A1 WO 2006035525 A1 WO2006035525 A1 WO 2006035525A1 JP 2005006021 W JP2005006021 W JP 2005006021W WO 2006035525 A1 WO2006035525 A1 WO 2006035525A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
contain
chemical
food
compound
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/006021
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ryuuichi Higuchi
Masanori Inagaki
Hirotoshi Hayasawa
Muneo Yamada
Miyuki Tanaka
Eriko Misawa
Noriko Wakimoto
Yousuke Itou
Original Assignee
Morinaga Milk Industry Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Morinaga Milk Industry Co., Ltd. filed Critical Morinaga Milk Industry Co., Ltd.
Priority to US10/572,404 priority Critical patent/US7674784B2/en
Priority to CN2005800011151A priority patent/CN1859917B/zh
Priority to CA2542780A priority patent/CA2542780C/en
Priority to JP2006525559A priority patent/JP3924310B2/ja
Priority to EP05727328.6A priority patent/EP1795200B1/en
Priority to KR1020077013581A priority patent/KR101148901B1/ko
Publication of WO2006035525A1 publication Critical patent/WO2006035525A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Preparation or treatment thereof
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/886—Aloeaceae (Aloe family), e.g. aloe vera
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical or a food or drink for improving sputum blood glucose, which comprises a compound that can be safely ingested without causing hypoglycemia and has a long-term blood glucose level control action that lowers hemoglobin Ale level.
  • Hemoglobin Ale is a conjugate of glucose and hemoglobin, and increases depending on the level of high blood sugar depending on the sugar concentration. Once produced, hemoglobin Ale does not disappear until red blood cells # (120 days) are exhausted. Therefore, it reflects the past long-term blood glucose control state (Non-patent Document 1). Hemoglobin Ale has been adopted in the selective examination of the Basic Health Examination of the Aged Health Law since 1996, and since it was adopted as a supplemental diagnostic index for diabetes in the 1999 new diagnostic criteria for diabetes, It is considered to be a clinically significant index (Non-patent Document 2) 0
  • Non-patent Document 3 If the state of hyperglycemia persists, glucose-specific insulin secretion failure and insulin resistance are observed, which are factors that further aggravate hyperglycemia (Non-patent Document 3).
  • Dietary therapy and exercise are being promoted to control blood glucose levels in pre-diabetes (a state suspected of being diabetic).
  • Various functional foods (foods for specified health use) for suppressing postprandial blood glucose elevation have already been sold, but all of them are only temporary effects of suppressing blood glucose elevation. Therefore, long-term control of blood glucose levels is not expected, and the development of hemoglobin Ale lowering agents has been eagerly desired.
  • a-darcosidase inhibitors As therapeutic agents for IS presence and diabetes, a-darcosidase inhibitors, sulfonylureas as insulin secretion promoters, thiazolidine derivatives as insulin resistance improvers, and the like are used as pharmaceuticals.
  • a-darcosidase inhibitors As therapeutic agents for IS presence and diabetes, a-darcosidase inhibitors, sulfonylureas as insulin secretion promoters, thiazolidine derivatives as insulin resistance improvers, and the like are used as pharmaceuticals.
  • thiazolidine derivatives as insulin resistance improvers, and the like
  • an inhibitor of blood sugar level increase containing a component derived from Panapa (Patent Document 1) and a concentrated extract of fermented wheat products are considered as having an effect of suppressing an increase in blood sugar level.
  • a blood sugar level increase inhibitor (Patent Document 2) and the like as an active ingredient are disclosed.
  • a triterpene glycoside as an active ingredient, for example, a prophylactic agent for diabetes containing a glycoside extracted from Gymnemynodram as an active ingredient (Patent Document 3), it is extracted from Panapa.
  • a method for improving metabolism containing corosolic acid as an active ingredient and a composition therefor (Patent Document 4), a lipase inhibitor (Patent Document 5), and a triterpene derivative having immunosuppressive activity (Patent Document 6) are disclosed. .
  • Patent Document 7 in the insulin action-enhancing activity of a compound having a lanostane skeleton or a 3,4-secolanostan skeleton (Patent Document 7), the effect on diseases in the knee is unknown, but the effect is adipocyte It is disclosed as enhancing the action of insulin in the regulation of differentiation.
  • Patent Document 9 a process for producing cyclobranol or cyclobranol ferulic acid ester
  • Patent Document 10 a spirit mainly comprising 24-methylenecycloartanol Stabilizers
  • Patent Document 11 antilipidemic agents
  • Patent Document 12 interferon inducers
  • Patent Document 13 ovulation inducers
  • Patent Document 14 carcinogenesis preventive agents
  • the genus Aloe is a plant group including Aloe barbadensis Miller and Aloe arborescen Miller var. Natalensis Berger, and is known to have various effects.
  • Prior art on plant applications includes immunomodifying properties Polysaccharides (Patent Document 15), an immunosuppression improving agent characterized by containing a butanol fraction of aloe extract or aroin (Patent Document 16), an alloin derivative-containing synthesis inhibitor of proteins belonging to the HSP60 family (Patent Document) 17 to 19), lectin active protein derived from aloe leaf bark (Patent Document 20) and the like are disclosed.
  • Non-Patent Document 4 Prior art on improving blood glucose levels in Aloe plants includes clinical trials in the United States (Non-Patent Document 4), blood glucose-lowering effects in animals (Non-Patent Documents 5 and 6), Aloe plants
  • the polysaccharide (Patent Document 21) is disclosed, but in these prior arts, the blood glucose level-lowering component of the Aloe plant was predicted to be a polysaccharide or a glycoprotein.
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-371003
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 05-247086
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-205949
  • Patent Document 5 Japanese Patent Application Laid-Open No. 09-040689
  • Patent Document 6 Japanese National Patent Publication No. 11-511482
  • Patent Document 7 JP-A-10-330266
  • Patent Document 8 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-048837
  • Patent Document 9 Japanese Patent Laid-Open No. 50-160262
  • Patent Document 10 Japanese Patent Laid-Open No. 55-153719
  • Patent Document 11 Japanese Laid-Open Patent Publication No. 59-027824
  • Patent Document 12 JP-A-59-036623
  • Patent Document 13 Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-073600
  • Patent Document 14 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-277269
  • Patent Document 15 Special Table 2001-520019
  • Patent Document 16 Japanese Patent Laid-Open No. 08-208495
  • Patent Document 17 JP-A-10-120576
  • Patent Document 18 Japanese Patent Laid-Open No. 10-045604
  • Patent Document 19 Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-036271
  • Patent Document 20 Japanese Patent Laid-Open No. 09-059298
  • Patent Document 21 JP-A-60-214741
  • Patent Document 22 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-286185
  • Patent Document 23 US Patent No. 4598069
  • Patent Document 24 US Patent Application Publication No. 2003Z0207818
  • Patent Document 25 US Patent Application Publication No. 2002Z0048613
  • Non-Patent Document 1 Japanese Clinical, Tsutsumi No. 748, No. 1, pp. 615-617, 1999
  • Non-Patent Document 2 Japanese Clinical, No. 808, No. 2, No. 405-409, 2002
  • Non-Patent Document 3 New England Journal of Medicine, New England Journal of Medicine, 329, pp. 977-986, 1993
  • Non-Patent Document 4 Phytomedicine, III, pp. 245-248, 1996
  • Non-Patent Document 5 Fuitoserapi 1 to Research (Phytotherapy Research), the first 15 Certificates, the first 157-161 pages, 2001
  • Non-Patent Document 6 Phytotherapy Research, 7th, 37-42, 1993
  • the present invention provides a pharmaceutical or a food or drink for improving hyperglycemia, comprising a compound that can be safely ingested without causing hypoclot and has a long-term blood glucose level control action that lowers hemoglobin Ale level The task is to do.
  • the present invention provides a medicament or food or drink for improving hyperglycemia, comprising a compound having a cyclolanostane skeleton as an active ingredient.
  • a medicament or food or drink for improving hyperglycemia comprising a compound represented by the following general formula (1) as an active ingredient is provided.
  • R1 is a linear or branched alkyl group having 6 to 8 carbon atoms, and does not include any double bond, or may include one or two.
  • R2 and R3 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and R4 represents a ring.
  • C o is formed together with the constituent carbon atoms, or one of the following formulas.
  • the medicine or food or drink has a preferred embodiment in which R2 and 3 of the compound are L, both are methinore groups, and R4 is a hydroxynore group.
  • the pharmaceutical or the food or drink has a preferable embodiment in which R1 of the compound is represented by any of the following formulae.
  • R a is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methyl group
  • R b is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R c is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methyl group
  • the compound in the medicament or food or drink, may be 9, 19-cyclolanostane 1-3-one, or 24-methylene 1, 9, 19-cyclolanostan 1-ol. This is a particularly preferred mode.
  • the medicine preferably includes the compound in a dry mass of 0.001 to LO mass%.
  • the food or drink preferably includes 0.001 to 1% by mass of the compound in terms of dry mass.
  • the present invention further includes an organic solvent extract or a hot water extract of plants or a component thereof containing 0.001 to 10% by mass of the compound represented by the general formula (1) by dry mass.
  • a pharmaceutical for improving hyperglycemia containing any of the paintings as an active ingredient, or a plant organic compound containing 0.0001 to 1% by mass of a dry mass of the compound represented by the general formula (1)
  • a food or drink for improving high blood sugar containing any one of a solvent extract, a hot water extract or a fraction thereof as an active ingredient, wherein the plant is a plant of the grass family or the lily family. It is particularly preferred that the lily family plants that are preferred are plants that fall under the genus Aloe! /, As an aspect!
  • the present invention further provides the food or drink with the indication that it is used for improving hyperglycemia.
  • the medicines or foods and drinks may be collectively referred to as “the medicines or foods and drinks of the present invention”.
  • the present invention also provides use of the compound represented by the general formula (1) or a composition containing the same in the manufacture of a medicament for improving hyperglycemia.
  • the use of the present invention is such that the compound or the composition containing the compound contains 0.001 to 10% by mass or more of the compound in a dry mass.
  • the present invention is also a method for improving hyperglycemia, comprising administering the compound represented by the chemical formula (1) or a composition containing the same to a subject who is to improve sputum blood glucose. Carry out the feature method.
  • the composition contains 0.001 to 10% by mass or more of the compound in terms of dry mass.
  • FIG. 1 is a graph showing changes over time in normal blood glucose levels during the continuous administration period of samples.
  • ⁇ indicates the test sample 1 administration group
  • ⁇ indicates the test sample 2 administration group
  • ⁇ indicates the negative sample administration group
  • ⁇ indicates the control sample administration group.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in fasting blood glucose level over time during continuous administration of samples. ⁇ indicates the test sample 1 administration group
  • ⁇ indicates the test sample 2 administration group
  • ⁇ indicates the negative sample administration group
  • the garden indicates the control sample administration group.
  • One form of the medicament or food or drink of the present invention is a compound having a cyclolanostane skeleton, which has a hyperglycemic improvement action and a hemoglobin Ale lowering action (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”). ) As an active ingredient.
  • Cyclolanostan skeleton refers to a compound represented by the following general formula (2).
  • Specific examples of compounds having a cyclolanostane skeleton include compounds represented by the general formula (1).
  • the number of double bonds present in the compound having a cyclolanostane skeleton is not particularly limited.
  • the number of double bonds present in the ring is not limited, and when two or more double bonds are present, they may be conjugated.
  • the medicament or food or drink of the present invention may contain two or more compounds of the present invention.
  • R1 is preferably any one of the groups represented by the following formulae.
  • R a is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methyl group
  • R b is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R c is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methyl group
  • R2 and R3 are L, both are methyl groups, and
  • 3 ⁇ 4) R4 is preferably a hydroxyl group.
  • the most preferable compound as the compound is 9, 19-cyclolanostane-3-ol (formula (3)) or 24-methylene-9,19-cyclolanostane 3-ol represented by the following formula (formula (4)).
  • 9, 19-cyclolanostane 1-3-ol is represented by the general formula (1) in which R2 and 0 to 3 are methyl groups, R4 is a hydroxyl group, and R1 is represented by the formula (i). It is a group.
  • 24-Methylene-1,9,19-cyclolanostane-1-3-ol is represented by the formula (1), wherein R2 and 3 are methyl groups, R4 force S hydroxyl groups, and R1 is ).
  • the compound of the present invention may be cycloartanol (formula (5)), or 24-methyl / recycloartanol (formula (7)).
  • R2 and "03 ⁇ 43 is a methyl group
  • R4 force is a droxyl group
  • R1 is a group represented by the above formula (vii).
  • the compound of the present invention can be chemically prepared according to a known production method.
  • cycloartanol common name for 24-methylene-1,19-cyclolanostane-3-ol
  • JP-A-57-018617 discloses a method for producing cycloartol ferrate (formula 6) from gammamono oryzanol and a method for synthesizing a compound using this hydrolyzate as a starting material. This is disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 2003-277269.
  • a method in which the double bond part is converted into an aldehyde by an ozonolysis reaction and phosphine salt is bound to it, or water is added to the double bond.
  • various derivative compounds can be produced.
  • the production method is not limited to a chemical synthesis method, and may be produced biologically using microorganisms or the like. Or you may manufacture using the enzyme derived from microorganisms.
  • the medicament or food or drink according to the present invention may contain any two or more of the above-mentioned compounds alone, or may contain V of two or more. /.
  • Compounds having a cyclolanostan skeleton are known to be contained in plants such as liliaceae, legumes, gramineae, solanaceae, opiaceae ([Fit Chemistry (
  • the compound of the present invention may be purified by the above-mentioned method, but as long as it contains an effective amount of the compound, it is a composition such as a plant extract or a fraction thereof. Also good.
  • examples of plants belonging to the lily family include plants belonging to the genus Aloe or Allium.
  • Aloe vera Aloe barbadensis Miller
  • Aloe ferox Miller Aloe afticana Miller
  • Aloe afticana Miller Aloe arborescen Miller var.natalensis Berger
  • Aloe spicata baker Aloe spicata Baker.
  • mesophyll transparent gel portion
  • a plant or a part thereof is crushed using a homogenizer or the like, liquefied, and extracted with an organic solvent or hot water.
  • Organic solvents include alcohols such as methanol, ethanol, and butanol; esters such as acetyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl isoptino ketone; jetty / reether, petroleum ether, etc.
  • Ethers such as hexane, cyclohexane, toluene / leene, benzene; halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloromethane, and chloroform; heterocyclic compounds such as pyridine, ethylene glycol, etc. Dalicol; polyalcohols such as polyethylene glycol; nitrile solvents such as acetotril, and mixtures of these solvents. These solvents may be anhydrous or hydrated! /. Among these solvents, in particular, ethyl acetate Z-butanol mixture (3: 1) or black-form Z methanol mixture (2: 1) is preferred V ⁇ .
  • the extraction method a method commonly used for extraction of plant components can be used. Usually, 1 to 300 parts by mass of an organic solvent is used per 1 part by mass of fresh plant or dried sickle, and the mixture is heated to reflux at a temperature below the boiling point of the solvent while stirring or shaking, or is subjected to ultrasonic extraction at room temperature. The method of doing is mentioned.
  • the crude extract can be obtained by separating the insoluble matter by an appropriate method such as filtration or centrifugation.
  • the extract can be purified by various chromatography, for example, normal phase or reverse phase silica gel column chromatography.
  • the hexane / ethyl acetate mixture (4: 1) is used as the elution solvent in the reverse phase silica gel chromatography, the compound of the present invention is eluted as the first fraction. Is done. The obtained fraction can be further purified by HPLC or the like.
  • the compound used in the present invention may be produced by a chemical synthesis method, or a biological method or an enzymatic method using microorganisms or enzymes.
  • the structure of the compound of the present invention can be confirmed, for example, by a mass spectrum method (MS), a nuclear magnetic resonance spectrum method (NMR), or the like.
  • the compound of the present invention has an action of decreasing the value of hemoglobin Ale, and as a result, can control blood glucose level for a long period of time. Therefore, it can be used as an active ingredient of a medicine or a food or drink for improving hyperglycemia.
  • the aloe vera leaf skin contains palopaloin and aloe emodin having a laxative action, and is considered unpreferable as a medicine or food or drink that does not expect a laxative action. Accordingly, the composition containing the compound of the present invention preferably does not contain these components. Also, aloe vera mesophyll or its ruptured material can be used as an active ingredient of a hyperglycemia improving agent.
  • the compound of the present invention can be used as it is as an active ingredient of the medicament or food or drink of the present invention.
  • the organic solvent extract or hot water extract of plants of the present invention, or a fraction thereof may be used as an active ingredient of a medicine or food and drink.
  • extract or the like contained in the medicine contains the compound of the present invention in a dry mass of 0.001 to: LO mass ° / 0 , and 0.01 to 1 mass%. It is particularly preferable to contain 0.05 to 1% by mass.
  • the extract or the like to be contained in food or drink that the compounds of the present invention, preferred to contain 0,001 to 1 wt% 0.1 by dry weight IX, 0.1 from 001 to 1 mass 0/0 comprise It is particularly preferable that the content of 0.001 to 1 mass ° / 0 is more preferable.
  • the extract or the like may contain two or more compounds of the present invention.
  • the extract or the like can be stored or used as a powder by freeze-drying or spray-drying by a conventional method which may be a solution. tomorrow.
  • the medicament of the present invention can be administered orally or parenterally by using the compound of the present invention or a composition such as an extract containing the same as it is or in combination with a pharmaceutically acceptable pharmaceutical carrier. It can be administered to mammals.
  • the compound of the present invention can be converted to a pharmaceutically acceptable salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts include both metal salts (inorganic salts) and organic salts, a list of which is listed in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition. , Page 1418, 1985 ”.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, diphosphate, hydrobromide opisulfate, phosphate, maleate, fumarate, tartaric acid
  • organic acid salts such as salt, succinate, citrate, acetate, lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate, salicylate and stearate It is.
  • it may be a salt of a metal such as sodium, potassium, force / resium, magnesium or aluminum, or a salt with an amino acid such as lysine.
  • solvates such as hydrates of the above compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof are also included in the present invention.
  • the pharmaceutical preparation form of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. Specifically, tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules Examples include suppositories, syrups, suppositories, injections, ointments, patches, eye drops, and nasal drops.
  • suppositories syrups, suppositories, injections, ointments, patches, eye drops, and nasal drops.
  • excipients, binders, disintegrating agents, lubricants, stabilizers, flavoring agents, diluents, surfactants, etc. that are commonly used in pharmaceuticals for improving hyperglycemia as pharmaceutical carriers Additives such as solvent for injection can be used.
  • the compound of the present invention or an extract containing the same may be used in combination with other pharmaceuticals having an action to improve blood sugar.
  • the amount of the compound of the present invention or an extract containing the compound of the present invention contained in the medicament of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected.
  • the amount of the compound of the present invention may be determined in the preparation. to 0.001 to 10 weight 0/0, preferably 0.01 to 1 mass 0/0, particularly preferably preferably set to 0.5 05 ⁇ :! wt%.
  • the medicament of the present invention is useful for the treatment or prevention of diseases caused by hyperglycemic conditions, such as diabetes and preglycosuria (a state suspected of being diabetic).
  • hyperglycemic conditions such as diabetes and preglycosuria (a state suspected of being diabetic).
  • hyperglycemic conditions 05 006021 a state suspected of being diabetic.
  • the medicament of the present invention can treat or prevent various diseases caused by a hyperglycemic condition, and reduce the risk of these diseases / complications.
  • Various diseases' complications caused by high blood sugar levels include diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic gangrene, stroke caused by diabetes, diabetes
  • diabetes The resulting myocardial infarction can be exemplified.
  • the hyperglycemic state is a state other than the normal region, and the normal region is generally a fasting blood glucose level of 1 lOmgZdl or less, and a blood glucose level in one hour after 75 g sugar load 160 mg / dl or less
  • the blood glucose level after 2 hours is defined as 120 mgZdl or less (Japan Clinical, Vol.806, No.1, pages 28-35, 2002).
  • the medicament of the present invention is suitably used for treatment of a patient whose hemoglobin Ale value is higher than that of a healthy person, for example, a patient whose hemoglobin Ale value is 5.8% or more.
  • the administration timing of the medicament of the present invention is not particularly limited, and the administration timing can be appropriately selected according to the treatment method for the target disease.
  • the dosage form is preferably determined according to the dosage form, the patient's age, sex, other conditions, the degree of symptoms of the patient, etc.
  • the dose of the active ingredient of the medicament of the present invention is appropriately selected depending on the usage, the patient's age, sex, disease level, other conditions, and the like.
  • the amount of the compound of the present invention as an active ingredient is preferably from 0.001 to 50 mgZkg / day, more preferably from 0.01 to Lmg Tsg / day.
  • the dry mass of the extract or the like is preferably 0.1 to: LOOOmg / kg / kg, more preferably 1 to: lOOmg / kg day. It is recommended that the amount be as a guide. In any case, it can be administered once a day or divided into several times.
  • the compound of the present invention or an extract containing the compound may be contained in a food or drink (beverage or food).
  • a food or drink beverage or food.
  • the form and properties are not particularly limited as long as they can be taken orally without impairing the effect of the active ingredient, and using the raw materials usually used for food and drink, except for containing the active ingredient. It can be produced by a usual method.
  • the amount of the compound of the present invention is 0.0001 to 1 mass in the food or drink. / 0 , preferably 0.001 to 1% by mass, particularly preferably 0.005 to 1% by mass.
  • hyperglycemia improvement means to improve or prevent various health hazards caused by hyperglycemia.
  • “Prophylaxis”, “suppression of blood sugar level increase”, “improvement of blood sugar level increase”, “prevention of increase in blood sugar level”, “improvement of hemoglobin Ale level” and the like have the same meaning as the above “improvement of hyperglycemia” in the present invention. It can be illustrated.
  • the food and drink of the present invention is useful for preventing diseases caused by a hyperglycemic state, such as diabetes and pre-diabetes (a state suspected of being diabetic). In particular, it can also be used to prevent the onset of diabetes from the glycemic state. Furthermore, the food and drink of the present invention can prevent various diseases 'complications and the like caused by hyperglycemia and reduce risks such as these diseases' complications.
  • Various diseases caused by a hyperglycemic state such as diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic lobe, stroke due to diabetes, diabetes Examples include myocardial infarction caused by a disease.
  • the food / beverage product of the present invention is a food / beverage product with an indication that it is used for improving hyperglycemia, for example, “a food / beverage product having a hyperglycemia-improving effect displayed as“ for improving hyperglycemia ”.
  • the compound of the present invention or a composition containing the same has an action to improve hyperglycemia, it is considered that the indication of the improvement of hyperglycemia also has a meaning of suppressing an increase in blood sugar. Therefore, the food / beverage products of this invention can be displayed as "for blood glucose rise suppression". That is, the above-mentioned display for improving hyperglycemia may be such a display for “suppressing blood sugar elevation”. 6021
  • the wording used for the display as described above is not limited to the words “for hyperglycemia improvement” or “for preventing blood sugar rise” but other words. However, it is needless to say that the wording expresses the effect of improving the blood sugar level or suppressing the increase of the blood sugar level, and is included in the scope of the present invention. As such a wording, for example, it is possible to display based on various uses that allow the consumer to recognize the effect of improving hyperglycemia or suppressing increase in blood glucose level. For example, it is possible to exemplify a display such as “suitable for those who have started to worry about blood sugar levels” and “useful in reducing or eliminating risk factors (risks) of lifestyle diseases such as diabetes”.
  • the "display” means all actions for informing the consumer of the use, and if the display can recall the use, the purpose of the display, Regardless of the content, the object to be displayed, the medium, etc., all correspond to the “display” of the present invention. However, it is preferable to display it in such an expression that the consumer can directly recognize the use.
  • the act of describing the above-mentioned use in the product or the product packaging relating to the food or drink of the present invention the product or the product packaging describing the above-mentioned use is transferred, and displayed for delivery, transfer or delivery Display or distribute the above uses in the acts of importing, advertisements on products, price lists or transaction documents, or distributing them, or describing the above uses in the contents of these information (such as the Internet) ) Examples of activities provided by the method.
  • the display is preferably a display approved by the government or the like (for example, a display that is approved based on various systems determined by the government and is performed in a manner based on such approval).
  • a display that is approved based on various systems determined by the government and is performed in a manner based on such approval.
  • indications such as health foods, functional foods, enteral nutrition foods, special-purpose foods, nutritional functional foods, quasi-drugs, etc.
  • Approved indications for example, indications approved by foods for specified health use and similar systems can be exemplified. Examples of the latter include labeling as food for specified health use, labeling as conditionally specified food for specified health use, labeling that affects the structure and function of the body, labeling for reducing disease risk, etc.
  • Speaking of health promotion law enforcement regulations 2003 Labels for foods for specified health (especially labeling for health use) and similar labeling stipulated in the Ministry of Health, Labor and Welfare Ordinance No. 86 of Japan on April 30 can be listed as typical examples. Is possible.
  • the reaction solution was filtered to remove the catalyst, concentrated, and then purified by silica gel column chromatography (developing solvent: 100% chloroform) to give 275 mg of 9,19-cyclolanostane-3-ol. .
  • the synthesis of 24-methylcycloalkanol was carried out using 24-methylene-1,19-cyclolanostane-3-ol as a starting material.
  • 24-Methylene-1,9,19-Cyclolanostan-3-ol 78 mg, Isopropanol 150 ml, and powdered 5% palladium on carbon catalyst 1. Charge Og, then seal it in an autoclave and add nitrogen. After replacing with gas, hydrogen gas was introduced while applying a pressure of 3 kg / cm 2 .
  • test sample 1 was 9,19-cyclolanostan-3-ol produced in Production Example 1, and the test sample 2 was 2,4-methylene-1,9,19-cyclolanostane-3-ol.
  • a 6-week-old male db / db mouse purchased from CLEA Japan, Inc.
  • the mice were divided into 7 groups per group.
  • Each test sample was dissolved in DMSO and then adjusted to! GZnil with physiological saline. The final DMS O concentration was adjusted to 0.2%.
  • a solution containing no test sample was used as a negative sample solution.
  • each test sample solution and negative sample solution were each administered in 1 ml once a day by gavage using a sonde for 45 consecutive days.
  • hemoglobin Ale was measured with DCA2000 (manufactured by Peyer Sankyo). 2005/006021
  • Table 1 shows the values of hemoglobin Ale on day 43 of continuous administration of the sample. Compared to the value of hemoglobin Ale in the negative sample, a decrease of 8.2% and 14.5% was observed in test sample 1 and test sample 2, respectively. In addition, there was no case of hypoglycemia after administration during the administration period, and no side effects were seen from the weight and pathological findings.
  • Test sample 1 91. 8 ⁇ 19. 6 0. 3627>
  • Test sample 1 (9,19-cyclolanostan-1-ol) and Test sample 2 (24-methylene-9,19-cyclolanostan-3-ol), which are the same as in Test Example 1, were used. It was.
  • mice As a type II diabetes model mouse, a 6-week-old male dbZdb mouse (purchased from CLEA Japan) was used. The mice were divided into 7 groups per group. Each test sample was dissolved in DMSO and then adjusted to 1 ⁇ g Zml with physiological saline. The final DMSO concentration was adjusted to 0.2%. A solution containing no test sample was used as a negative sample solution. As a control sample 1, Actos tablets (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) are ground in a mortar, dissolved in physiological saline, and 7.5 mg of pioglitazone hydrochloride, which is the active ingredient.
  • Table 2 shows the measurement results of hemoglobin Ale on the 23rd day from the start of administration. A statistically significant decrease of 15% to 18% was observed in both test sample 1 and test sample 2 compared to the value of hemoglobin Ale when a negative sample was applied. Compared to this, the control sample 1 showed only a decrease of about 0.8%, and no statistically significant effect was obtained. In addition, there were no cases of hypoglycemia during the administration period and after administration, and no side effects were observed from the weight and pathological findings.
  • Test sample 1 85.4 ⁇ ⁇ . 2 ⁇ 0. 009>
  • Table 3 shows the values of hemoglobin Ale on the 41st day after continuous administration of the sample.
  • Test sample 3 0.1 / ig 98.1 ⁇ 22.3 ⁇ 0. 8387>
  • Test sample 3 1 g 81.6 ⁇ 14.6 ⁇ 0.0235>
  • Test sample 1 and test sample 2 were 9,19-cyclolanostan-1-3-ol and 24-methylene-1,9-19-cyclolanostan-3-ol, which were prepared in Preparation Example 1.
  • ⁇ -sitosterol manufactured by Tama Seikagaku was used as a control sample. .
  • mice were divided into 7 groups per group. After dissolving each sample in DMSO, adjust 9, 19-cyclolanostan _ 3-ol and 9, 19-cyclolanosto-25-en 3-ol to l ii g / ml using physiological saline. Test solution 1 and test sample 2 were used. Similarly, ⁇ -sitosterol was adjusted to 15 ⁇ g / ml to obtain a control sample solution. The final DMSO concentration was adjusted to 0.2%. In addition, the test sample was not included!
  • each test sample solution, control sample solution, and negative sample solution were each administered in 1 ml each by gavage using a sonde for 40 consecutive days.
  • Fasting blood glucose level and normal blood glucose level were measured over time with Antsense II (manufactured by Peyer Sankyo).
  • Fasting blood glucose was measured after 15 hours of fasting.
  • Figures 1 and 2 show the changes over time in normal blood glucose levels and fasting blood glucose levels during the continuous administration period of each sample.
  • mice administered with the negative sample and the control sample a rapid increase in blood glucose level was observed even though the normal blood glucose level and fasting blood glucose level were slightly different.
  • the effect of suppressing the increase in blood glucose level was clearly observed.
  • Test Sample 4 The extract composition containing a compound having a cyclolanostane skeleton produced in Production Example 2 was used as Test Sample 4.
  • a 6-week-old male db / db mouse purchased from Enomoto Claire was used as a type II diabetes model mouse.
  • the mice were divided into 7 groups per group.
  • the solid concentration of the extract composition was adjusted to 2 5 ⁇ Pi 250 tg / ml.
  • the final DMSO concentration was adjusted to 0.2%.
  • the solution which does not become a test sample was made into the negative sample solution.
  • the type II diabetes model mouse was administered by oral gavage for 34 consecutive days using a sonde once in 1 ml each of 4 test sample solutions and negative sample solution at each concentration.
  • hemoglobin Ale was measured with DCA2000 (Bayer Sankyo Ne: h ⁇ ).
  • Table 4 shows the values of hemoglobin Ale on the 35th day of continuous administration as a result of this study. Negative test Compared to the value of hemoglobin Ale, the test sample 4 with a solid content concentration of 3 ⁇ 45 or 250 gZml showed a decrease in hemoglobin Ale, which was statistically significantly longer than that of blood glucose level control effect. It was shown that there is. In addition, the cases that caused symptoms of side effects during the administration period and the cases that caused hypoglycemia after administration had any safety problems due to the weight and pathological findings of any V. Didn't exist
  • Test sample 4 25 g 82. 6 students 7. 1 ⁇ 0. 001>
  • Test sample 4 250 g 84.9 ⁇ 8.2 ⁇ 0.007>
  • the medicament and food and drink of the present invention can be safely administered or ingested without causing hypoglycemia, and have a long-term blood glucose level control effect that lowers the hemoglobin Ale level.
  • the active ingredients of the medicaments and foods and beverages of the present invention can be easily produced from plants that can be safely ingested and easily available from plants such as Aloe barbadensis Miller. It is.

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Abstract

　９，１９－シクロラノスタン－３－オール、及び２４－メチレン－９，１９－シクロラノスタン－３－オール等のシクロラノスタン骨格を有する化合物を、高血糖改善のための医薬又は飲食品の有効成分とする。

Description

明 細 書
高血糖改善のための医薬及ぴ飲食品
技術分野
[0001] 本発明は、低血糖を引き起こさずに安全に摂取でき、かつ、ヘモグロビン Ale値を 低下させる長期血糖値コントロール作用を有する化合物を含む髙血糖改善のための 医薬又は飲食品に関する。
背景技術
[0002] ヘモグロビン Aleはグルコースとヘモグロビンの結合物で、糖濃度に依存して高血 糖の程度に応じて増加し、一度生成されたヘモグロビン Aleは、赤血球 # (120日 )が尽きるまで消滅しないので、過去の長期間の血糖コントロール状態を反映する ( 非特許文献 1)。ヘモグロビン Aleは、 1996年から老人健康法の基本健康審査の選 択検査に採用され、 1999年の糖尿病の新診断基準においては、糖尿病の捕助的 な診断指標として採用されていることからも、臨床的に大きな意義がある指標と考えら れる (非特許文献 2) 0
[0003] 高血糖の状態が持続すると、グルコース特異的インスリン分泌不全とインスリン抵抗 性が認められ、高血糖をさらに悪化させる要因となっている (非特許文献 3)。高血糖 状態から糖尿病の発症を予防する為には、長期的な血糖値のコントロールが必要で あることより、ヘモグロビン Aleの値の上昇を抑制することが必要となってくると考えら れる。前糖尿病 (糖尿病として疑われる状態）における、血糖値のコントロールを行う 為に、食事療法や、運動が推進されている。食後の血糖値上昇を抑えるための機能 性食品 (特定保健用食品）には、様々なものが既に販売されているが、いずれも一過 性の血糖値上昇抑制効果に過ぎない。よって、長期間にわたる血糖値のコントロー ルまでは、期待できるものではなく、ヘモグロビン Ale低下作用物質の開発が切望さ れていた。
[0004] また、 IS在、糖尿病の治療薬としては、 a—ダルコシダーゼ阻害剤、インシュリン分 泌促進剤としてスルホニルゥレア薬や、インシュリン抵抗性改善薬としてチアゾリジン 誘導体などが医薬品として用いられている。しかしその薬効は満足するものでなく、ま た急激に血糖が下がることにより昏睡状態を引き起こす副作用などの問題も多い。
[0005] 以上の状況から、低血糖を引き起こさず安全に摂取でき、尚かつヘモグロビン Ale 値を低下させる長期血糖値コントロール作用を持つ薬剤が切望されていた。
従来、先行技術文献には、血糖値の上昇を抑制する効果を有するものとして、例え ば、パナパに由来する成分を含む血糖値上昇抑制剤 (特許文献 1)、麦類発酵物の 濃縮エキスを有効成分とする血糖値上昇抑制剤 (特許文献 2)等が開示されている。
[0006] また、トリテルペン配糖体を有効成分とする技術としては、例えば、ギムネマイノドラ ムより抽出された配糖体を有効成分とする糖尿病の予防剤 (特許文献 3)、パナパより 抽出されたコロソリン酸を有効成分として含む代謝改善方法およびそのための組成 物 (特許文献 4)、リパーゼ阻害剤 (特許文献 5)、免疫抑制活性を有するトリテルペン 誘導体 (特許文献 6)が開示されて Vヽる。
また、ラノスタン骨格、又は 3, 4—セコラノスタン骨格を有するィ匕合物によるインスリ ン作用増強活性 (特許文献 7)では、膝臓における疾患に対する効果は不明であるも のの、その効果は脂肪細胞の分化調節におけるインスリンの作用を増強させるものと して開示されている。
さらに、ステロイド基本骨格の部分に 2重結合を含まな 、24—アルキルコレステン ― 3オン及び 24—アルキルコレスタン一 3オン力 なる群から選ばれる化合物が血糖 降下剤として開示されてレヽる (特許文献 8)。
[0007] 一方、シクロラノスタン骨格を持つ化合物に関する先行技術文献としては、シクロブ ラノール又はシクロブラノールフェルラ酸エステルの製造法 (特許文献 9)、 24—メチ レンシクロアルタノールを主成分とする精神安定剤 (特許文献 10)、抗脂血剤 (特許 文献 11)、インターフェロン誘起剤 (特許文献 12)、排卵誘発剤 (特許文献 13)、発癌 予防剤 (特許文献 14)が開示されている。しかしながら、これらの文献には、シクロラノ スタン骨格を持つ化合物の血糖値おょぴヘモグロビン Al cに対する作用につ ヽては 記載されていない。
[0008] ユリ科アロエ属は、アロエベラ（Aloe barbadensis Miller)ゃキダチアロエ（Aloe arborescen Miller var.natalensis Berger)等を含む植物群で、様々な効能があること が経験的に知られており、アロエ属植物の用途に関する先行技術には、免疫修飾性 多糖類 (特許文献 15)、アロエ抽出物のブタノール画分又はァロインを含有すること を特徴とする免疫抑制改善剤 (特許文献 16)、 HSP60ファミリーに属するタンパク質 のァロイン誘導体含有合成抑制剤 (特許文献 17〜： 19)、アロエ葉皮由来のレクチン 活性蛋白質 (特許文献 20)等が開示されて 、る。
アロエ属植物の血糖値改善に関する先行技術としては、米国での臨床試験 (非特 許文献 4)や、動物での血糖値降下作用（非特許文献 5および非特許文献 6)、ァロ ェ属植物中の多糖類 (特許文献 21)が開示されているが、これら先行技術では、ァロ ェ属植物の血糖値降下作用成分は、多糖類又は糖タンパク質と予測されていた。ま た、アロエベラ圧搾液及び該圧搾液を有効成分とする血糖値降下剤 (特許文献 22) では、 FT— IRチャートにおけるエステル基特有のピークが活性と相関し、有効成分 は多糖類、アミノ酸、りんご酸等であって、また、市販のアロエベラゲル粉末、アロエ ベラゲル液、又はアロエベラゲル抽出液では、前記有効成分が損なわれていると開 示されている。さらに、この他にも、アロエ多糖類における血糖値降下作用（特許文 献 23)、アロエに含まれる 7—ヒドロキシクロモンの抗酸化作用（特許文献 24)、力力 ォ殻からのシクロアルタノールの製造法 (特許文献 25)等がそれぞれ開示されて!/、る 特許文献 1 :特開 2003— 095941号公報
特許文献 2：特開 2002— 371003号公報
特許文献 3：特開平 05— 247086号公報
特許文献 4:特開 2002— 205949号公報
特許文献 5：特開平 09— 040689号公報
特許文献 6：特表平 11一 511482号公報
特許文献 7：特開平 10— 330266号公報
特許文献 8：特開 2003— 048837号公報
特許文献 9：特開昭 50— 160262号公報
特許文献 10:特開昭 55— 153719号公報
特許文献 11 :特開昭 59— 027824号公報
特許文献 12：特開昭 59—036623号公報 特許文献 13：特開昭 59— 073600号公報
特許文献 14：特開 2003― 277269号公報
特許文献 15 :特表 2001— 520019号公報
特許文献 16：特開平 08― 208495号公報
特許文献 17:特開平 10— 120576号公報
特許文献 18：特開平 10— 045604号公報
特許文献 19:特開平 10— 036271号公報
特許文献 20：特開平 09— 059298号公報
特許文献 21 :特開昭 60—214741号公報
特許文献 22：特開 2003— 286185号公報
特許文献 23：米国特許第 4598069号明細書
特許文献 24:米国特許出願公開第 2003Z0207818号明細書
特許文献 25：米国特許出願公開第 2002Z0048613号明細書
非特許文献 1 :日本臨床、通卷第 748号、第 1卷、第 615〜617ページ、 1999年 非特許文献 2:日本臨床、通巻代 808号、第 2卷、第 405〜409ページ、 2002年 非特許文献 3：ニューイングランド ·ジャーナル ·ォプ ·メディスン（New England Journal of Medicine)、第 329卷、第 977〜986ページ、 1993年
非特許文献 4:フィトメディシン (Phytomedicine)、第 3卷、第 245〜248ページ、 1996 年
非特許文献 5:フイトセラピ1 ~·リサーチ（Phytotherapy Research)、第 15卷、第 157〜 161ページ、 2001年
非特許文献 6:フイトセラピ一'リサーチ（Phytotherapy Research)、第 7卷、第 37〜42 ページ、 1993年
発明の開示
[0010] 本発明は、低血糠を引き起こさずに安全に摂取でき、尚且つヘモグロビン Ale値を 低下させる長期血糖値コントロール作用を有する化合物を含む、高血糖改善のため の医薬または飲食品を提供することを課題とする。
[0011] 本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、シクロラノスタン 骨格を持つ化合物が、低血糖を引き起こさずに安全に摂取でき、尚且つへモグロビ ン Ale値を低下させる長期血糖値コントロール作用を持つことを見出した。本発明は
、上記の知見に基づき完成されたものである。
[0012] すなわち、本発明はシクロラノスタン骨格を持つ化合物を有効成分として含む、高 血糖改善のための医薬または飲食品を提供するものである。
より具体的には、下記の一般式 (1)で示す化合物を有効成分として含む、高血糖 改善のための医薬又は飲食品を提供する。
[0013] [化 1]
Figure imgf000007_0001
( 1 )
[0014] 式中、 R1は、炭素原子数 6〜8の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、 2重 結合を全く含まないか、または、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐヒドロキシ 基およ びカルボ二ル基を全く含まないか、または、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐ R2, R 3は各々独立に水素原子又はメチル基であり、 R4は環を構成する炭素原子とともに c=oを形成するか、又は、下記式のいずれかである。 [0015] [化 2]
HO—
0
CH3CO
Figure imgf000008_0001
[0016] 前記医薬又は飲食品は、前記化合物の R2及ひ 3がレ、ずれもメチノレ基であり、か つ、前記 R4がヒドロキシノレ基であることを好ましい態様としている。また、前記医薬又 は飲食品は、前記化合物の R1が、下記式のいずれかで表されることを好ましい態様 としている。
[0017] [化 3]
-CHZ-CH2-CH2-CH (CH3) 2
一 CH2— CH2— CH R a— C (CH3) 2R b
(R aは水素原子、 ヒドロキシル基又はメチル基であり、 R bは水素原子又はヒドロキシル基で ある）
-CH2-CH2-CH (CH2CH3)一 CH (CH3) 2
一 CH2 - CH2— CH R c— C (CH3) =CH2
(ただし、 R cは水素原子、 ヒドロキシル基叉はメチル基である）
一 CH2 - CH2 - C (=0)一 C (CH3) =CH2
— CH2 - CH2 - C (=CH2)一 CH (CH3) 2
-CH2-CH2-CH = C (CH3) 2
-CH2-CH = C (CH3) -CH (CH3) 2
-CH2-CH2-C (=CHCH3)一 CH (CH3) 2
[0018] また、前記医薬又は飲食品は、前記化合物が、 9, 19—シクロラノスタン一 3—ォ一 ノレ、または 24—メチレン一 9, 19ーシクロラノスタン一 3—オールであることを特に好 ましい態様としている。
HIEされた甩紙纏則 §1) [0019] また、前記医薬は、前記ィ匕合物を乾燥質量で 0. 001〜： LO質量％含むことを好まし い態様としている。
[0020] また、前記飲食品は、前記化合物を乾燥質量で 0. 0001〜1質量％含むことを好 ましい態様としている。
[0021] また、本発明はさらに、前記一般式 (1)で表される化合物を乾燥質量で 0. 001〜1 0質量％含む、植物の有機溶媒抽出物若しくは熱水抽出物又はこれらの分画物のい ずれかを有効成分として含有する高血糖改善のための医薬、或 ヽは前記一般式（1) で表される化合物を乾燥質量で 0. 0001〜1質量％含む、植物の有機溶媒抽出物 若しくは熱水抽出物又はこれらの分画物のいずれかを有効成分として含有する高血 糖改善のための飲食品を提供するものであって、前記植物がイネ科又はユリ科の植 物であることが好ましぐ前記ユリ科の植物がアロエ属に分類される植物であることを 特に好まし！/、態様として!/、る。
[0022] 本発明はさらに、高血糖改善のために用いられるものである旨の表示を付した上記 飲食品を提供する。
以下、上記医薬又は飲食品を、総称して「本発明の医薬又は飲食品」ということが ある。
[0023] 本発明はまた、高血糖改善用の医薬の製造における、前記一般式 (1)で表される ィ匕合物又はそれを含む組成物の使用を提供する。本発明の使用は、前記化合物又 はそれを含む組成物が、前記化合物を乾燥質量で 0. 001〜10質量％以上含むこ とを好ましい態様としている。
[0024] 本発明はまた、高血糖を改善する方法であって、前記化学式 (1)で表される化合 物又はそれを含む組成物を、髙血糖を改善しょうとする対象に投与することを特徴と する方法を搬する。本発明の方法は、前記組成物が、前記化合物を乾燥質量で 0 . 001〜 10質量％以上含むことを好まし ヽ態様として 1/、る。
図面の簡単な説明
[0025] [図 1]試料の連続投与期間中の、通常血糖値の経時的変ィヒを示す図。〇は試験試 料 1投与群、△は試 試料 2投与群、 ·は陰性試料投与群、驪は対照試料投与群 を示す。 [図 2]試料の連続投与期間中の、空腹時血糖値の経時的変化を示す図。〇は試験 試料 1投与群、△は試験試料 2投与群、鲁は陰性試料投与群、園は対照試料投与 群を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0026] 次に、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以 下の好ましい実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができ るものである。
本発明の医薬又は飲食品の一つの形態は、シクロラノスタン骨格を持つ化合物で あって、高血糖改善作用及ぴヘモグロビン Ale低下作用を持つ化合物 (以下、「本 発明の化合物」ということがある）を有効成分として含むものである。シクロラノスタン骨 格とは、下記一般式 (2)で表される化合物をいう。
[0027] [化 4]
Figure imgf000010_0001
シクロラノスタン骨格を持つィ匕合物として具体的には、前記一般式（1)で表される化 合物が挙げられる。シクロラノスタン骨格を持つ化合物に存在する二重結合の数は 特に限定されない。また、環内に存在する二重結合の数も限定されず、 2個以上の 二重結合が存在する場合にはそれらは共役していてもよい。なお、本発明の医薬又 は飲食品は、本発明の化合物を 2種類以上含むものであってもよ 、。
本発明の化合物は、前記一般式 (1)において、 R1は炭素原子数 6〜8の直鎖状ま たは分枝鎖状のアルキル基であり、 2重結合を全く含まないか、または、 1つもしくは 2 つ含んでいてもよぐヒドロキシル基およびカルボエル基を全く含まないか、または、 1 つもしくは 2つ含んでいてもよぐ R2、 R3は各々独立に水素原子又はメチル基であり 、 R4は環を構成する炭素原子とともに C=〇を形成する力 又は、下記式のいずれ かである。
[化 5]
HO- 0
CH,CO
Figure imgf000011_0001
[0030] 前記一般式（1)において、 R1は、下記式で表される基のいずれかであることが好ま しい。
[化 6]
(i) -CH2-CH2-CH2-CH (CH3) 2
(ii) -CH2-CHZ-CH R a-C (CH3) 2R b
( R aは水素原子、 ヒドロキシル基又はメチル基であり、 R bは水素原子又はヒドロキシル基で ある）
(iii) -CH2-CH2-CH (CH2CH3)一 CH (CH3) 2
(iv)一 CH2— CH2— CH R c— C (CH3) =CH2
(ただし、 R cは水素原子、 ヒドロキシル基又はメチル基である）
(V) - CH2 - CH2 - C (=0)一 C (CH3) =CH2
(vi) — CH2 - CH2— C (=CH2)一 CH (CH3) 2
(vii) -CH2-CH2-CH = C (CH3) 2
(viii) -CH2-CH = C (CH3) -CH (CH3) 2
(ix)一 CH2— CH2 - C (=CHCH3) — CH (CH3) 2
[0031] また、前記一般式（1)において、 R2及び R3がレ、ずれもメチル基であり、かつ、前記
訂正された甩紙 ( (|¾) R4がヒドロキシル基であることが好ましい。
前記化合物として最も好ましい化合物は、下記式で表される 9, 19—シクロラノスタ ンー 3—オール (式 (3) )、または 24—メチレン— 9, 19ーシクロラノスタン一 3—ォ一 ル (式 (4) )である。
[化 7]
Figure imgf000012_0001
すなわち、 9， 19—シクロラノスタン一 3—オールは、前記一般式（1)において、 R2 及~0¾3がメチル基であり、 R4がヒドロキシル基であって、 R1が前記式 (i)で表される 基である。 24—メチレン一 9， 19ーシクロラノスタン一 3—オールは、前記一般式（1) において、 R2及ひ 3がメチル基であり、 R4力 Sヒドロキシル基であって、 R1が前記式 (vi)で表される基である。 1
11
[0035] 本発明の化合物は、シクロアルテノール (式 (5) )、または 24—メチ /レシクロアルタノ ール (式 (7) )であってもよい。これらの化合物はいずれも前記一般式 (1)において、 R2及 "0¾3がメチル基であり、 R4力 ¾ドロキシル基である力 R1については、シクロア ルテノールが前記式 (vii)で表される基であり、 24—メチルシクロアルタノールは前記 式 (ii) (Ra=CH
3、Rb=H)で表される基である。
[0036] 本発明の化合物は、公知の製造方法に準じてィ匕学的に製造することができる。たと えば、シクロアルテノール (式（5) )および 24—メチレンシクロアルタノール（24—メチ レン一 9, 19ーシクロラノスタン一 3—オールの慣用名である）（式 4)の製造法につい ては特開昭 57— 018617号公報にて開示され、ガンマ一オリザノールからのシクロ アルテノールフェルレート (式 6)の製造法およびこの加水分解物を出発物質とした化 合物の合成法について、特開 2003— 277269号公報に開示されている。また、さら に一般式（1)の R1部分に二重結合を含むものは、二重結合部分をオゾン分解反応 でアルデヒドにして、それにフォスフォン塩を結合させる手法また、二重結合物に水 素添加する手法あるいは、二重結合部分をオゾン酸化を行い、アルデヒドもしくは酸 に転換する手法を用いた場合、様々な誘導体ィ匕合物の製造が可能になる。また、製 造方法は化学的な合成方法に限定されるものでなく、微生物等を利用して生物学的 に製造してもよい。あるいは、微生物由来の酵素を用いて製造しても良い。
[0037] [化 9]
Figure imgf000013_0001
[0038] [化 10]
Figure imgf000014_0001
[0040] 本発明の医薬又は飲食品は、前記化合物の一種を単独で含んでいてもよぐ任意 の 2種以上を含んで V、てもよ！/、。
[0041] シクロラノスタン骨格を持つ化合物は、ユリ科、マメ科、イネ科、ナス科おょぴパショ ゥ科などの植物に含まれていることが知られている（〔フイトケミストリー (
Ph tochemistry)、米国、 1977年、第 16卷、第 140〜141ページ〕、〔ハンドブック' ォプ ·フイトケミカノレ ·コンステイチユエンッ ·ォブ · GRAS ·ハーブ ·アンド ·ァザ^ ~ ·ェコ ノミック'フフンッ (Handbook of phytochemical constituents of GRAS herbs and other economic plants)、 1992年、米国、シーア一ルシープレス〕、又は〔ハーゲルズ 'ハン トブーフ'デァ'ファルマツオイティシエン'プラクシス（Hager's Handbuch der
Pharmazeutischen Praxis)、第 2〜6卷、 1969〜1979年、ドイツ、シュプリンガ1 " ·フ ェアラークベルリン〕参照)。よって、これらの植物より、有機溶媒抽出法または熱水抽 出法などの方法を用いて抽出することも可能である。
本発明において、本発明の化合物は、前記等の方法で精製されたものであっても よいが、同化合物を有効量含む限り、植物の抽出物又はその分画物等の組成物で あってもよい。
[0042] 具体的には、ユリ科に属する植物としては、アロエ属又はァリウム属に属する植物 が挙げられる。また、アロエ属植物としては、アロエベラ (Aloe barbadensis Miller)、ァ 口エフエロックスミラー (Aloe ferox Miller),アロエアフリカ一ナミラー（Aloe afticana Miller)、キダチアロエ (Aloe arborescen Miller var.natalensis Berger)、アロエスピカ ータベイカー (Aloe spicata Baker)等が挙げられる。
[0043] 本発明の化合物又はそれを含む組成物の製造は、前記植物の全体を用いてもよ いが、葉肉（透明ゲル部分)を用いることが好ましい。このような植物又はその一部を ホモジナイザー等を用いて破砕して液状ィ匕し、有機溶媒又は熱水で抽出する。有機 溶媒としては、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール;酢^チル、酢酸 ェチル、酢酸プロピル、酢酸プチル等のエステル;アセトン、メチルイソプチノレケトン 等のケトン；ジェチ /レエ一テル、石油エーテル等のエーテル；へキサン、シクロへキサ ン、ト /レエン、ベンゼン等の炭化水素；四塩化炭素、ジクロロメタン、クロホルム等のハ ロゲン化炭化水素;ピリジン等の複素環ィ匕合物、エチレングリコール等のダリコール； ポリエチレングリコール等のポリアルコール；ァセトュトリル等の二トリル溶媒、及びこれ らの溶媒の混合液等が挙げられる。また、これらの溶媒は無水であってもよぐ含水 . 状態であってもよ!/、。これらの溶媒の中では、特に、酢酸ェチル Zプタノール混合液 (3 : 1)、若しくはクロ口ホルム Zメタノール混合液 (2： 1)が好まし Vヽ。
[0044] 抽出方法としては、通常の植物成分の抽出に用いられる方法を用いることができる 。通常、新鮮な植物又は乾鎌物 1質量部に対し、有機溶媒 1〜300質量部を用い て、撹拌又は振盪しながら、溶媒の沸点以下の温度で加熱還流するか、常温で超音 波抽出する方法が挙げられる。抽出液は、濾過又は遠心分離等の適当な方法により 、不溶物を分離して粗抽出物を得ることができる。
[0045] 抽出物は、各種クロマトグラフィー、例えば順相又は逆相のシリカゲルカラムクロマト グラフィ一により、精製することができる。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにお 06021
14 いては、溶出溶媒としてクロ口ホルム Zメタノール混合液のグラジェントを用いると、ク ロロホルム:メタノール =25 : 1程度で本発明の化合物が溶出される。また、逆相シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにお 1/、ては、溶出溶媒としてへキサン：酢酸ェチル混 合液 (4: 1)を用いると、本発明の化合物は最初の方のフラクションとして溶出される。 得られたフラクションは、さらに HPLC等により精製することができる。
[0046] また、本発明に用 1/ヽる化合物は、化学的な合成法、又は、微生物又は酵素等を利 用した生物学的方法又は酵素的方法によって製造してもよい。
[0047] 本発明の化合物の構造は、例えば、マススペクトル法 (MS)及ぴ核磁気共鳴スぺク トル法 (NMR)等によって確認することができる。
[0048] 本発明の化合物は、ヘモグロビン Aleの値を低下させる作用を有し、その結果、長 期間血糖値をコントロールすることができる。したがって、高血糖改善のための医薬ま たは飲食品の有効成分として使用することができる。
[0049] 尚、アロエベラの葉皮には、緩下作用を持つパロパロインやアロエェモジンが含ま れており、緩下作用を期待しない医薬又は飲食品としては、好ましくないと考えられ ている。したがって、本発明の化合物を含む組成物は、これらの成分が含まれていな いことが好ましい。また、アロエベラの葉肉又はその破碎物も、高血糖改善剤の有効 成分として用いることができる。
[0050] 本発明の化合物は、そのまま本発明の医薬または飲食品の有効成分として利用す ることが可能である。また、本発明の化合物 む、植物の有機溶媒抽出物もしくは 熱水抽出物又はこれらの分画物 (以下、「抽出物等」と呼ぶ)を医薬または飲食品の 有効成分として利用してもよい。この場合、医薬に含有させる前記抽出物等は、本発 明の化合物を、乾燥質量で 0. 001〜： LO質量 °/0含んでいることが好ましぐ 0. 01〜1 質量％含んでいることがより好ましぐ 0. 05〜1質量％含んでいることが特に好まし い。また、飲食品に含有させる前記抽出物等は、本発明の化合物を、乾燥質量で 0. 0001〜1質量％含んでいることが好ま IX、 0. 001〜1質量0 /0含んでいることがより 好ましぐ 0. 005〜1質量 °/0含んでいることが特に好ましい。前記抽出物等は、本発 明の化合物を 2種類以上含むものであってもよい。また、前記抽出物等は、溶液であ つてもよぐ常法により凍結乾燥または噴霧乾燥して粉末として保存ないし使用するこ とあでさる。
[0051] 本発明の医薬は、本発明の化合物又はそれを含む抽出物等の組成物をそのまま、 若しくはこれらを製剤学的に許容される製剤担体と組み合わせて、経口的、又は非 経口的にヒト^^む哺乳動物に投与することができる。尚、本発明の医薬において、 本発明の化合物は医薬に許容される塩にすることもできる。医薬に許容可能な塩とし て、金属塩 (無機塩)と有機塩との両方が含まれ、それらのリストは「レミントン 'ファー マシューティカ/レ 'サイエンシーズ (Remington s Pharmaceutical Sciences)、第 17版、 第 1418ページ、 1985年」に掲載されているものが例示される。具体的には塩酸塩、 硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩おょぴ硫酸塩などの無機酸塩や、リン ゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、酢酸塩、乳 酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩及び ステアリン酸塩などの有機酸塩が非限定的に含まれる。また、ナトリウム、カリウム、力 /レシゥム、マグネシウム、アルミニウム等の金属の塩、リジン等のアミノ酸との塩とする こともできる。また、上記化合物もしくはその医薬上許容される塩の水和物等の溶媒 和物も本発明に含まれる。
[0052] 本発明の医薬の製剤形態は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具 体的には、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ 剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等を例示できる。製剤化にあた つては製剤担体として通常の高血糖改善用医薬に汎用される賦形剤、結合剤、崩壌 剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性剤、注射剤用溶剤等の添加剤 を使用できる。また、本発明の効果を損わない限り、本発明の化合物又はそれを含 む抽出物等と、他の髙血糖改善作用を有する医薬とを併用してもよ Vヽ。
[0053] 本発明の医薬中に含まれる本発明の化合物又はそれを含む抽出物等の量は、特 に限定されず適宜選択すればよいが、例えば、本発明の化合物の量として、製剤中 に 0. 001〜10質量0 /0、好ましくは 0. 01〜1質量0 /0、特に好ましくは 0. 05〜：!質量 %とするのがよい。
[0054] 本発明の医薬は、高血糖状態により引き起こされる疾患、例えば糖尿病及び前糖 尿病 (糖尿病として疑われる状態)の治療又は予防に有用である。特に、高血糖状態 05 006021
16
から糖尿病の発症を予防するために用いることもできる。さらに、本発明の医薬は、 高血糖状態に起因する種々の疾病'合併症等の治療又は予防、並びにこれら疾病 · 合併症等のリスクを低減することが可能である。
[0055] カかる高血糖状態に起因する種々の疾病'合併症としては、糖尿病性網膜症、糖 尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性壊疽、糖尿病に起因する脳卒中、糖尿 病に起因する心筋梗塞等を例示することができる。
[0056] ここで、高血糖状態とは、正常領域以外の状態であり、正常領域とは、一般的には 空腹時血糖値 1 lOmgZdl以下で、 75g糖負荷後の 1時間での血糖値 160mg/dl 以下おょぴ 2時間での血糖値 120mgZdl以下と規定して ヽる状態である (日本臨床 、通巻第 806号、第 1卷、第 28〜35ページ、 2002年)。また、本発明の医薬は、へ モグロビン Aleの値が健常人値より高い状態、例えば、ヘモグロビン Aleの値が 5. 8 %以上である患者に対する治療に好適に用いられる。
[0057] 本発明の医薬の投与時期は特に限定されず、対象となる疾患の治療方法に従って 、適宜投与時期を選択することが可能である。また、投与形態は製剤形態、患者の 年齢、性別、その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定されることが好ましい
[0058] 本発明の医薬の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、そ の他の条件等により適宜選択される。通常有効成分としての本発明の化合物の量は 、好ましくは 0. 001〜50mgZkg/日、より好ましくは、 0. 01〜： Lmg Tsg/日での 範囲となる量を目安とするのが良い。また、本発明の化合物を含む抽出物等を用い る場合は、抽出物等の乾燥質量として好ましくは 0. 1〜： LOOOmg/kg/曰、より好ま しくは、 1〜： lOOmg/kg 日となるような量を目安とするのが良い。いずれの場合も 、 1日 1回又は複数回に分けて投与することができる。
[0059] 本発明の化合物又はそれを含む抽出物等は、飲食品 (飲料又は食品）に含有させ ることもできる。飲食品としては、前記有効成分の効果を損なわず、経口摂取できるも のであれば形態や性状は特に制限されず、前記有効成分を含有させること以外は、 通常飲食品に用いられる原料を用いて通常の方法によって製造することができる。
[0060] 本発明の飲食品中に含まれる本発明の化合物又はそれを含む抽出物等の量は、 6021
17 特に限定されず適宜選択すればよいが、例えば、本発明の化合物の量として、飲食 品中に 0. 0001〜1質量。 /0、好ましくは 0. 001〜1質量％、特に好ましくは 0. 005〜 1質量％とするのがよい。
[0061] 本発明の飲食品における用途としては、高血糖改善の効果を利用するような種々 の用途をとることが可能である。例えば、血糖値が気になり始めた方に適した飲食品 、糖尿病等の生活習慣病の危険要因の低減'除去に役立つ飲食品等の用途を例示 することができる。
[0062] 尚、本発明の飲食品において、「高血糖改善」とは、高血糖に起因して導かれる種 々の健康への害を改善又は予防する事を意味しており、「高血糖予防」、「血糖値上 昇抑制」、「血糖値上昇改善」、「血糖値上昇予防」、「髙ヘモグロビン Ale値改善」等 も、前記「高血糖改善」と同様の意味として、本発明において例示することができる。
[0063] また、本発明の飲食品は、高血糖状態により引き起こされる疾患、例えば糖尿病及 ぴ前糖尿病 (糖尿病として疑われる状態)の予防に有用である。特に、髙血糖状態か ら糖尿病の発症を予防するために用いることもできる。さらに、本発明の飲食品は、 高血糖に起因する種々の疾病'合併症等の予防、並びにこれら疾病'合併症等のリ スクを低減することが可能である。
[0064] カゝかる高血糖状態に起因する種々の疾病'合併症としては、糖尿病性網膜症、糖 尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性壌疽、糖尿病に起因する脳卒中、糖尿 病に起因する心筋梗塞等を例示することができる。
[0065] 本発明の飲食品は、高血糖改善のために用いられるものである旨の表示を付した 飲食品、例えば「高血糖改善用と表示された、高血糖改善効果を有する化合物 有する飲食品」、あるいは「高血糖改善用と表示された、植物抽出物を含有する飲食 品」、「高血糖改善用と記載された、アロエベラ抽出物を含有する飲食品」、等として 販売することが好ましい。
[0066] 尚、本発明の化合物又はそれを含む組成物等は、高血糖改善作用を有することか ら、高血糖改善の表示には、血糖上昇を抑制する意味も有すると考えられる。したが つて、本発明の飲食品は、「血糖上昇抑制用」と表示することができる。すなわち、前 記高血糖改善用の表示とは、このような「血糖上昇抑制用」の表示であってもよ V、。 6021
18
[0067] 尚、以上のような表示を行うために使用する文言は、「高血糖改善用」、又は「血糖 上昇抑制用」とレヽぅ文言のみに限られるわけではなぐそれ以外の文言であっても、 髙血糖を改善、又は血糖値の上昇を抑制、する効果を表す文言であれば、本発明 の範囲に包含されることはいうまでもない。そのような文言としては、例えば、需要者 に対して、高血糖改善又は血糖値上昇抑制の効果を認識させるような種々の用途に 基づく表示も可能である。例えば、「血糖値が気になり始めた方に適した」、「糖尿病 等の生活習慣病の危険要因 (リスク)の低減'除去に役立つ」等の表示を例示するこ とができる。
[0068] 前記「表示」とは、需要者に対して上記用途を知らしめるための全ての行為を意味 し、上記用途を想起'類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表 示する対象物'媒体等の如何に拘わらず、すべて本発明の「表示」に該当する。しか しながら、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により表示することが 好ましい。具体的には、本発明の飲食品に係る商品又は商品の包装に上記用途を 記載する行為、商品又は商品の包装に上記用途を記載したものを譲渡し、引き渡し 、譲渡若しくは引渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若 しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容と する情報に上記用途を記載して電磁気的 (インターネット等)方法により提供する行 為、等が例示できる。
[0069] 一方、表示としては、行政等によって認可された表示 (例えば、行政が定める各種 制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示)であること · が好ましく、特に包装、容器、カタログ、パンフレット、 POP等の販売現場における宣 伝材、その他の書類等への表示が好ましい。
[0070] また、例えば、健康食品、機能性食品、経腸栄養食品、特別用途食品、栄養機能 食品、医薬用部外品等としての表示を例示することができ、その他厚生労働省によつ て認可される表示、例えば、特定保健用食品、これに類似する制度にて認可される 表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定 保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク 低減表示等を例示することができ、詳細にいえば、健康増進法施行規則 (平成 15年 4月 30日日本国厚生労働省令第 86号）に定められた特定保健用食品としての表示 (特に保健の用途の表示)、及びこれに類する表示が、典型的な例として列挙するこ とが可能である。
実施例 1
[0071] 次に実施例を示して本発明を更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例 に限定されるものではな 、。
以下、シクロラノスタン骨格を持つ化合物の製造例を示す。
[0072] [製造例 1]
9， 19ーシクロラノスタン一 3—オール（式（3) )および 24—メチレン一 9, 19ーシク ロラノスタン _ 3—オール (式 (4) )、シクロアルテノール (式（5) )、 24—メチノレシクロ了 ルタノール (式（7))は、以下の方法によって製造した。
[0073] [化 12]
Figure imgf000021_0001
[0074] [化 13]
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
[0077] y—オリザノール (オリザ油化ネ ±M) 8. Ogに蒸留水 250ml、水酸化ナトリウム 50g 05 006021
21 イソプロパノール 150ml、エタノール 150ml、メタノール 150mlを加え、マントルヒー ターを用いて 2時間加熱還流を行った。反応後、反応液を 1300mlの水に注ぎ、生じ た白色の析出物を吸引ろ過でろ取した。残存するアルカリを洗浄するために、ろ取し た残渣を 1000mlの水の中に懸濁させた後、再び吸引ろ過を行った。この操作を 2回 繰り返し、最終的な残渣を凍結減圧乾燥させることによりオリザノール加水分解物 5. 91gを得た。当該加水分解物は HPLCにて精製を行い、 2435mgのシクロアルテノ ール、及ぴ 1543mgの 24—メチレン一 9， 19ーシクロラノスタン一 3 _オールを得た。
[0078] 得られたシクロアルテノールを用いて、 9, 19ーシクロラノスタン一 3—オールの合成 を行った。シクロアルテノール 302mg、イソプロパノール 150ml、および粉末状の 5 %パラジウム担持炭素触媒 1. Ogを仕込み、これをオートクレープ内で密閉し、窒素 ガスで置換した後、水素ガス 3kg/cm2の圧力をかけながら導入した。攪拌しながら 過熱していき、 50°Cになったところで、水素の圧力を 5kg/cm2とし、吸収された水素 を捕うことで圧力を保ちながら 6時間反応させた。反応液はろ過により触媒を除去し、 濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:クロ口ホルム 100%)によ り精製を行い、 9, 19ーシクロラノスタン一 3—オール 275mgを得た。 24—メチルシク 口アルタノールの合成は、 24—メチレン一 9， 19—シクロラノスタン一 3—オールを出 発物質として行った。 24—メチレン一 9, 19ーシクロラノスタン一3—オール 78mg、ィ ソプロパノール 150ml、および粉末状の 5%パラジウム担持炭素触媒 1. Ogを仕込み 、次いで、これをオートクレープ内に密閉し、窒素ガスにて置換した後、水素ガス 3kg /cm2の圧力をかけながら導入した。そして攪拌しながら加熱し、 50°Cとなったところ で、水素の圧力を 5kgZcm2とし、吸収された水素を捕うことで圧力を SkgZcm2に保 ちながら 6時間反応させた。反応液はろ過により触媒を除去し、濃縮した後、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:クロ口ホルム 100%)により精製を行い、 24—メ チルシクロアルタノール 69mgを得た。
[0079] アロエベラ (Aloe barbadensis Miller)を出発原料とした、シクロラノスタン骨格ィ匕合 物の抽出組成物の製造例を以下示す。
[0080] [製造例 2]
100kgのアロエベラ (Aloe barbadensis Miller)の外皮を取り除いた後、ホモジナイ ザ一を用いて液状化し、ここに 100リットルの酢酸ェチルエーテル/ブタノール混合 液 (3: 1)を添加して攪拌した。一晚放置した後、酢酸ヱチルエーテル Zプタノール 混合液と水層を分液して、酢酸ェチルエーテル Zブタノール混合液を回収した。酢 酸ェチルエーテル/ブタノール混合液を減圧下濃縮して得られた、シクロラノスタン 骨格を有する化合物を含む抽出組成物の重量は、 13. 5gであった。この組成物を L C一 MSにて測定した結果、 9, 19ーシクロラノスタン一 3—オールの含有量は 10mg 、 24—メチレン一 9, 19ーシクロラノスタン一 3—オールの含有量は 70mgであった。
[0081] [製造例 3]
lkgのアロエベラ粉末にクロ口ホルム Zメタノール混合液（2: 1) 10リットルを添加し 、室温にて一晚浸漬を行った後、クロ口ホルム/メタノール混合液を回収した。この混 合液を 28°Cにて有機溶媒を完全に除去して、シクロラノスタン骨格を有する化合物 を含む組成物 83gを得た。この組成物を LC— MSにて測定した結果、 9, 19ーシクロ ラノスタン一 3—オールの含有量は 25· 8mg、 24—メチレン一 9, 19ーシクロラノスタ ン— 3—オールの含有量は 24mgであった。
[0082] [試験例 1]
本試験は、シクロラノスタン骨格をもつ化合物のヘモグロビン Aleの低下作用を測 定するために行った。
[0083] (1)試料の調製
前記製造例 1で製造した 9, 19ーシクロラノスタン— 3—オールを試験試料 1とし、 2 4—メチレン一9, 19ーシクロラノスタン一 3—オールを試験試料 2とした。
[0084] (2)試験方法
本試験においてマウスは、 II型糖尿病モデルマウスとして、 6週齢、雄性 db/dbマ ウス (日本クレア社より購入)を使用した。当該マウスを 1群 7匹に群分けした。各試験 試料を DMSOに溶解した後、生理食塩水にて、 ! gZnilに調整した。最終 DMS O濃度は、 0. 2%に調整した。尚、試験試料を含まない溶液を陰性試料溶液とした。 当該 II型糖尿病モデルマウスに各試験試料溶液及び陰性試料溶液をそれぞれ lml ずつ、 1日 1回、ゾンデを用いて強制経口投与を 45日間連続で行った。連続投与 43 日目にヘモグロビン Aleを DCA2000(パイエル三共社製）にて測定した。 2005/006021
23
[0085] (3)試験結果 (ヘモグロビン Ale値）
試料連続投与 43日目のヘモグロビン Aleの値を表 1に示す。陰性試料のへモグロ ビン Aleの値に比べ、試験試料 1および試験試料 2において、それぞれ 8. 2%およ ぴ 14. 5%の低下効果がみられた。また、投与期間中に、投与後低血糖状態を引き 起こした例は一度もなく、体重おょぴ病理的な所見からも副作用は全くみられなかつ た。
[0086] [表 1]
表 1
S式料 投与 4 3曰目 ぐ陰性試料に対する P値 > 血中ヘモグロビン Ale量（ ）
試験試料 1 91. 8± 19. 6 く 0. 3627〉
試験試料 2 85. 6±9. 3 <0. 0073>
陰性試料 100
[0087] [試験例 2]
本試験は、本発明の化合物のヘモグロビン Aleの低下作用を臨床現場で用いられ て 、る糖尿病薬と比較するために行った。
[0088] (1)試料の調製
前記試験例 1と同様の試験試料 1 (9， 19ーシクロラノスタン一 3—オール)、及び試 験試料 2 (24—メチレン一 9， 19ーシクロラノスタンー3—オール)をそれぞれ使用し た。
[0089] (2)試験方法
II型糖尿病モデルマウスとして、 6週齢、雄性 dbZdbマウス（日本クレア社より購入） を使用した。当該マウスを 1群 7匹に群分けした。各試験試料を DMSOに溶解した後 、生理食塩水にて、それぞれ 1 μ gZmlに調整した。最終 DMSO濃度は、 0. 2%に 調整した。尚、試験試料を含まない溶液を陰性試料溶液とした。また、対照試料 1とし て、ァクトス錠 (武田薬品工業株式会社)を乳鉢にて磨りつぶし、生理食塩水に溶解 して有効成分である塩酸ピオグリタゾンが 7. 5
Figure imgf000025_0001
当該 II型 糖尿病モデルマウスに、 1日 1回ゾンデを用いて各試験試料溶液、及ぴ対照試料 1 灘、陰性試料溶液をそれぞれ lmlずつ、 22日間連続経口投与した。投与開始か ら 23日目に、ヘモグロビン Aleを DCA2000 (パイエル三共ネ： fc )にて測定した。 [0090] (3)試験結果 (ヘモグロビン Ale値）
投与開始から 23日目のヘモグロビン Aleの測定結果を表 2に示す。陰性試料を投 与したときのヘモグロビン Aleの値に比べ、試験試料 1、及び試験試料 2のいずれに おいても、 15%から 18%の統計学的に有意な低下がみられた。これに比べて対照 試料 1では、 0. 8%程度の低下しか見られず、統計学的にも有意な効果は得られな かった。また、投与期間中、投与後ともに、低血糖状態を引き起こした例は一度もなく 、体重おょぴ病理的な所見からも副作用は全くみられなカゝつた。
[0091] [表 2]
表 2
B式料 投与 2 3日目 ぐ陰性試料に対する 値> 血中ヘモグロビン Ale量 （％)
試験試料 1 85.4± Π. 2 <0. 009>
試験試料 2 82· 0±7. 9 く 0. 003>
対照試料 1 92. 1士 0. 2 ' <0. 2>
陰性試料 100
[0092] [試験例 3]
本試験は、試験例 1にて、ヘモグロビン Ale低下作用が最も強く見られた 24—メチ レン一 9， 19一シクロラノスタン一 3—オールの有効濃度の検討を行つた。
[0093] (1)試料の調製
前記製造例 1で製造した 24—メチレン一 9， 19—シクロラノスタン一 3—オールを試 験試料 3とした。
[0094] (2)試験方法
本試験においてマウスは、 II型糖尿病モデノレマウスとして、 6週齢、雄性 db/dbマ ウス（日本クレア社より購入)を使用した。当該マウスを 1群 7匹に群分けした。試験試 料 3を DMSOに溶解した後、生理食塩水にて、 24—メチレン一 9， 19—シクロラノス タン一 3 _オールの濃度がそれぞれ 0. 1 μ g/mU l gZmlとなるように調整した。 最終 DMSO濃度は、 0. 2%に調整した。尚、試験試料を含まない溶液を陰性試料 溶液とした。当該 II型糖尿病モデルマウスに各濃度の試験試料 3溶液及び陰性試料 ？謙それぞれ lmlずつ、 1日 1回、ゾンデを用いて強制経口投与を 40日間連続で行 つた。連続投与 41日目にヘモグロビン Aleを DCA2000 (パイエル三共社製）にて 2005/006021
25 測定した。
[0095] (3)試験結果 (ヘモグロビン Ale値）
試料連続投与 41日目のヘモグロビン Aleの値を表 3に示す。陰性試料のへモグロ ビン Aleの値に比べ、試験試料 3を 0. 1 μ g/日の濃度で投与した場合、へモグロビ ン Aleは陰性試料に対して 1. 9%の低下効果がみられたが、 l Ax g/日の濃度で投 与した場合は、 18. 4%の有意な低下効果がみられた。
[0096] [表 3]
表 3
料 投与 4 1日目 ぐ陰性試料に対する卩値> 血中ヘモグロビン Ale量 （％)
試験試料 3 0. 1 /i g 98.1 ±22.3 <0. 8387>
試験試料 3 1 g 81.6±14.6 <0.0235>
陰性試料 100
[0097] [試験例 4]
本試験は、シクロラノスタン骨格をもつ化合物における、ヘモグロビン Aleの低下作 用および高血糖状態の改善効果活性を測定するために行った。
[0098] (1)試料の調製
前記製造例 1で製造した 9, 19—シクロラノスタン一 3—オール及び 24—メチレン一 9, 19—シクロラノスタン一 3—オールを、それぞれ試験試料 1、及び試験試料 2とし た。また、 βーシトステロール (タマ生化学社製)を対照試料として使用した。 .
[0099] (2)試験方法
本試験においてマウスは、 II型糖尿病モデルマウスとして、 6週齢、雄性 dbZdbマ ウス（日本クレア社より購入)を使用した。当該マウスを 1群 7匹に群分けした。各試料 を DMSOに溶解した後、生理食塩水を用いて、 9, 19—シクロラノスタン _ 3—ォー ル及ぴ 9, 19ーシクロラノスト— 25—ェンー 3—オールを l ii g/mlに調整して試験 試料 1溶液、試験試料 2溶液とした。また、同様に、 β—シトステロールを 15 μ g/ml に調整して対照試料溶液とした。最終 DMSO濃度は、 0. 2%に調整した。尚、試験 試料を含まな!/ヽ溶液を陰性試料とした。当該 II型糖尿病モデルマウスに各試験試料 溶液、及び対照試料溶液、陰性試料溶液をそれぞれ lmlずつ、 1日 1回、ゾンデを 用いて強制経口投与を 40日間連続で行った。空腹時血糖値および、通常血糖値は 、アントセンス II (パイエル三共社製）にて経時的に測定した。空腹時血糖値は、 15時 間の絶食の後に測定を行った。
[0100] (3)試験結果
図 1および図 2に、各試料の連続投与期間中の通常血糖値おょぴ、空腹時血糖値 の経時的変化を示す。陰性試料、及び対照試料を投与したマウスでは、通常血糖値 及び空腹時血糖値の 、ずれにぉ 、ても急激な血糖値の上昇が観察されたが、試験 試料 1、及ぴ試験試料 2を連続投与したマウスにおいては、明らかに血糖値の上昇を 抑制する効果が観察された。
また、投与期間中に、投与後低血糖状態を引き起こした例は一度もなく、体重およ ぴ病理的な所見からも副作用は全くみられなかった。
[0101] [試験例 5]
本試験は、アロエベラ (Aloe barbadensis Miller)由来のシクロラノスタン骨格を有す る化合物を含む抽出組成物のヘモグロビン Aleの低下作用を検討するために行つ た。
[0102] (1)試料の調製
前記製造例 2で製造したシクロラノスタン骨格を有する化合物を含む抽出組成物を 試験試料 4として用いた。
[0103] (2)試験方法
本試験において、マウスは、 II型糖尿病モデルマウスとして、 6週齢、雄性 db/dbマ ウス（曰本クレア社より購入)を使用した。当該マウスを 1群 7匹に群分けした。試験試 料 4を DMSOに溶解した後、さらに生理食塩水にて、抽出組成物の固形分濃度が2 5及ぴ 250 t g/mlとなるように調整した。最終 DMSO濃度は、 0· 2%に調整した。 尚、試験試料^まない溶液を陰性試料溶液とした。当該 II型糖尿病モデルマウス に各濃度の試験試料 4溶液及び陰性試料溶液それぞれ lmlずつ、 1曰 1回、ゾンデ を用いて強制経口投与を 34日間連続で行った。投与 35日目にヘモグロビン Aleを DCA2000 (バイエル三共ネ: h^)にて測定した。
[0104] (3)試験結果 (ヘモグロビン Ale値）
本試験の結果、連続投与 35日目のヘモグロビン Aleの値を表 4に示す。陰性試験 のヘモグロビン Aleの値に比べ、抽出耝成物の固形分濃度力 ¾5又は 250 gZml のいずれの試験試料 4でも、ヘモグロビン Aleの低下が見られ、統計学的有意に長 期間での血糖値コントロール効果があることが示された。また、投与期間中に副作用 の症状を引き起こした例、および投与後に低血糖状態を引き起こした例は、いずれ につ V、ても一度もなぐ体重および病理的な所見からも安全性に問題点は無かった
[表 ]
表 4
8式料 投与 35日目 <陰性試料に対する 値> 血中ヘモグロビン Ale量 （％)
試験試料 4 25 g 82. 6士 7. 1 <0. 001>
試験試料 4 250 g 84.9± 8. 2 <0. 007>
陰性試料 100 産業上の利用可能性
本発明の医薬及び飲食品は、低血糖を引き起こさずに安全に投与又は摂取するこ とができ、かつ、ヘモグロビン Ale値を低下させる、長期血糖値コントロール効果を有 している。また、本発明の医薬及び飲食品の有効成分は、食経験上安全に摂取でき 、入手が容易である植物、例えばアロエベラ (Aloe barbadensis Miller)等のユリ科植 物から簡便に製造することが可能である。

Claims

請求の範囲
下記の一般式（1)で示す化合物を有効成分として含む、高血糖改善のための医薬
Figure imgf000030_0001
( 1 )
(式中、 R1は、炭素原子数 6〜8の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、 2重 結合を全く含まないか、または、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐヒドロキシル基およ びカルボエル基を全く含まないか、または、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐ R2、R 3は各々独立に水素原子又はメチル基であり、 R4は環を構成する炭素原子とともに C=0を形成する力 \又は、下記式のいずれかである。 )
[化 2]
29
HO—
Figure imgf000031_0001
前記 Rlが下記式の!/ヽずれかで表され、前記 R2及び R3がレ、ずれもメチル基であり 、かつ、前記 R4がヒドロキシル基である、請求項 1に記載の高血糖改善のための医 ¾¾
[化 3]
-CH2-CH2-CH2-CH (CH3) 2
-CH2-CH2-CH R a-C (CH3) 2R b
(R aは水素原子、 ヒドロキシル基又はメチル基でぁリ、 Rbは水素原子又はヒドロキシル基で ある）
-CH2-CH2-CH (CH2CH3) - CH (CH3) 2
一 CH2— CH2— CH R c— C (CH3) =CH2
(ただし、 R cは水素原子、 ヒドロキシル基叉はメチル基である）
— CH2 - CH2 - C (=0)一 C (CH3) =CH2
一 CH2 - CH2 - C (=CH2)一 CH (CH3) 2
一 CH CH2 - CH = C (CH3) 2
-CH2-CH = C (CH3) -CH (CH3) 2
-CH2-CH2-C (=CHCH3)一 CH (CH3) 2 前記化合物が、 9, 19—シクロラノスタンー3—オール、または 24—メチレン一 9, 1 9ーシクロラノスタン一 3—オールである、請求項 2に記載の高血糖改善のための医 ¾¾。
前記化合物を乾燥質量で 0.001〜10質量 ° /。含む請求項:！〜 3のいずれか一項に
訂正された用紙 (規則 記載の医薬。
下記一般式 (1)で表される化合物を乾燥質量で 0. 001〜： L0質量％含む、植物の 有機溶媒抽出物若しくは熱水抽出物又はこれらの分画物のいずれかを有効成分と して含有する高血糖改善のための医薬。
[化 4]
Figure imgf000032_0001
(式中、 R1は、炭素原子数 6〜8の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、 2重 結合を全く含まないか、または、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐヒドロキシル基およ ぴカルボ二ル基を全く含まないか、または、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐ R2、R 3は各々独立に水素原子又はメチル基であり、 R4は環を構成する炭素原子とともに 0=0を形成するカ\又は、下記式のいずれかである。 )
[化 5]
HO—
0
CH3CO
Figure imgf000033_0001
[6] 前記植物がイネ科又はユリ科の植物である請求項 5に記載の高血糖改善のための 医薬。
[7] 前記ユリ科の植物がアロエベラ（Aloe barbadensis Miller)である請求項 6に記載の 高血糖改善のための医薬。
[8] 下記の一般式 (1)で示す化合物を有効成分として含む、高血糖改善のための飲食
P
ΠΠο
[化 6]
Figure imgf000033_0002
訂正された用紙 (細 1191) (式中、 Rlは、炭素原子数 6~8の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、 2重 結合を全く含まないか、または、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐヒドロキシル基およ び力ルポ二ル基を全く含まなレ、か、または、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐ R2、 R 3は各々独立に水素原子又はメチル基であり、 R4は環を構成する炭素原子とともに C==0を形成する力、又は、下記式のいずれかである。 )
[化 7]
HO -
0
CH,CO
Figure imgf000034_0001
前記 Rlが下記式の！/、ずれかで表され、前記 R2及ぴ R3がレ、ずれもメチル基であり 、かつ、前記 R4がヒドロキシノレ基である、請求項 8に記載の高血糖改善のための飲 食品。
[化 8]
訂正された用紙 (規則 91) -CH2-CH2-CH2-CH (CH3) 2
-CH2-CH2-CH R a-C (CH3) 2R b
(R aは水素原子、 ヒドロキシル基又はメチル基でぁリ、 R bは水素原子又はヒドロキシル基で ある）
-CH2-CH2-CH (CH2CH3)一 CH (CH3) 2
-CH2-CH2-CH c -C (CH3) =CH2
(ただし、 Rcは水素原子、 ヒドロキシル基又はメチル基である）
-CH2-CH2-C (=0) - C (CH3) =CH2
一 CH CH2 - C (=CH2) -CH (CH3) 2
-CH2-CH2-CH = C (CH3) 2
-CH2-CH = C (CH3)一 CH (CH3) 2
一 CH2 - CH2 - C (=CHCH3) -CH (CH3) 2
前記化合物が、 9, 19ーシクロラノスタン一 3—オール、または 24—メチレン一 9, 1
9一シクロラノスタン一 3 -オールである、請求項 9に記載の高血糖改善のための飲
[11] 前記化合物を乾燥質量で 0.0001〜1質量％含む請求項 8〜10のいずれか一項 に記載の飲食品。
[12] 下記一般式（1)で表される化合物を乾燥質量で 0· 0001〜1質量％含む、植物の 有機溶媒抽出物若しくは熱水抽出物又はこれらの分画物のいずれかを有効成分と して含有する高血糖改善のための飲食品。
[化 9]
Figure imgf000035_0001
(1)
(式中、 R1は、炭素原子数 6〜8の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、 2重 結合を全く含まないか、または、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐヒドロキシル基およ ぴカルポ二ル基を全く含まないか、または、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐ R2、 R 3は各々独立に水素原子又はメチル基であり、 R4は環を構成する炭素原子とともに C=〇を形成する力、又は、下記式のいずれかである。 )
[化 10]
H O -
c¾co
Figure imgf000036_0001
[13] 前記植物力 Sイネ科又はユリ科の植物である請求項 12に記載の高血糖改善のため の飲食品。
[14] 前記ユリ科の植物がアロエベラ（Aloe barbadensis Miller)である請求項 13に記載の 高血糖改善のための飲食品。
[15] 高血糖改善作用を有するものであることを特徴とし、高血糖改善のために用いられ る旨の表示を付した、請求項 8〜14のいずれか一項に記載の飲食品。
[16] 高血糖改善用の医薬の製造における、下記一般式（1)で表される化合物又はそれ を含む組成物の使用。
[化 11]
訂正された用紙 (編 !i l)
R4
R2 R3
( 1 )
(式中、 Rlは、炭素原子数 6〜8の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、 2重 結合を全く含まなレ、か、または、 1つもしくは 2つ含んでいてもよく、ヒドロキシノレ基およ びカルボ二ル基を全く含まなレ、か、または、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐ R2、 R 3は各々独立に水素原子又はメチル基であり、 R4は環を構成する炭素原子とともに C =〇を形成する力、又は、下記式のいずれかである。 )
[化 12]
HO -
0
CH3CO
Figure imgf000037_0001
前記組成物が、前記化合物を乾燥質量で 0. 001〜10質量％以上含む、請求項 1
訂正された用紙 (規則 91) 6に記載の使用。
高血糖を改善する方法であって、下記ィヒ学式 (1)で表される化合物又はそれを含 む組成物を、高血糖を改善しょうとする対象に投与することを特徴とする方法。
[化 13]
Figure imgf000038_0001
(式中、 R1は、炭素原子数 6〜8の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、 2重 結合を全く含まないか、または、 1つもしくは 2つ含んでいてもよぐヒドロキシル基およ ぴカルポ二ル基を全く含まないか、または、 1つもしくは 2つ含んでいてもよく、 R2、 R 3は各々独立に水素原子又はメチル基であり、 R4は環を構成する炭素原子とともに c=oを形成するか、又は、下記式のいずれかである。 )
[化 14]
HO—
。
CH3CO
Figure imgf000039_0001
前記組成物が、前記化合物を乾燥質量で 0. 001〜10質量％以上含む、請求項 1 に記載の方法。
訂正された用紙 (規則 &1)
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