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WO2006036031A1 - 縮合フラン誘導体およびその用途 - Google Patents

縮合フラン誘導体およびその用途 Download PDF

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Publication number
WO2006036031A1
WO2006036031A1 PCT/JP2005/018586 JP2005018586W WO2006036031A1 WO 2006036031 A1 WO2006036031 A1 WO 2006036031A1 JP 2005018586 W JP2005018586 W JP 2005018586W WO 2006036031 A1 WO2006036031 A1 WO 2006036031A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
amino
compound
substituent
ring
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/018586
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshinori Ikeura
Masato Yoshida
Hideyuki Sugiyama
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Publication of WO2006036031A1 publication Critical patent/WO2006036031A1/ja

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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention provides excellent I ⁇ ⁇ kinase (in particular, I ⁇ / 3 kinase such as I KK / 3, I KK-2 / 3) inhibitory activity, nucleofactor ⁇ B (NF- ⁇ ⁇ ) inhibitory activity, TNF-
  • I ⁇ ⁇ kinase in particular, I ⁇ / 3 kinase such as I KK / 3, I KK-2 / 3
  • nucleofactor ⁇ B (NF- ⁇ ⁇ ) inhibitory activity nucleofactor ⁇ B (NF- ⁇ ⁇ ) inhibitory activity
  • TNF- nucleofactor ⁇ B
  • the present invention relates to a novel condensed furan derivative having an ⁇ production inhibitory activity and the use thereof.
  • ⁇ kinase (sometimes abbreviated as I ⁇ in this specification) is a kinase complex with a molecular weight of 900 kilodaltons or higher that phosphorylates ⁇ ⁇ .
  • I KK QJ (I KK— 1)
  • I ⁇ ⁇ (I KK 1)
  • NEMO the control subunit I ⁇
  • I KK phosphorylates serine 312 etc. of I RS-1, which is an insulin receptor substrate, and inhibits tyrosine phosphorylation of I RS-1 that should occur (J. Biol. Chem., vol. 277, p.48115 (2002)) to induce insulin resistance. Therefore, IKK inhibitors are expected to improve insulin resistance seen in type II diabetes and obesity.
  • I KK is also known to make an important contribution as a factor in the signal transduction system of transcription factor NF- ⁇ B.
  • NF- ⁇ B normally binds to I ⁇ B, an inhibitory protein, and exists in the cytoplasm as an inactive form, but when IKK phosphorylates I ⁇ , this triggers I Ubiquitination of ⁇ ⁇ ⁇ occurs, and further degradation of I ⁇ ⁇ proceeds.
  • TN F tumor necrosis factor
  • IC AM-1 Intercellular Adhesion Molecule-1
  • COX2 Cyclooxygenase-2
  • NF- ⁇ is deeply involved in inflammation and immune responses.
  • ⁇ ⁇ also activates NF- ⁇ by phosphorylating NF- ⁇ subunits and histones.
  • I KK inhibitors suppress the activation of NF- ⁇ , autoimmune diseases (eg, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma) and inflammatory diseases (eg, degenerative joints) It is expected to be useful as a prophylactic / therapeutic agent and immunosuppressive agent for diseases, atherosclerosis, atopic dermatitis, chronic obstructive pulmonary disease, endotoxin shock, sepsis), ischemic diseases, and the like. Furthermore, since NF- ⁇ acts as an anti-apoptotic factor and growth factor in cancer cells, I ⁇ inhibitors that suppress the activation of NF- ⁇ are useful as preventive and therapeutic agents for cancer. (See J. Clin. Invest., Vol. 107, p.241-246 (2001)).
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, etc.
  • R 2 represents a substituted or unsubstituted aryl, etc., and R 1 and R 2 may be substituted with one or more halogen atoms, etc. 5 Or a 6-membered saturated or unsaturated ring may be formed] (see W003 / 037886).
  • RRR 3 , R 4 and R 5 represent a hydrogen atom or the like
  • R 6 represents NR 61 R 62 (R 61 and R 62 represent a hydrogen atom or the like)
  • R 6 may be substituted with a halogen atom or the like together with the carbon atom of the pyridine ring, and may have 0 to 3 heteroatoms selected from O, S and N 5-7 membered saturation Or an unsaturated ring may be formed], etc. (see TO02 No. 44153).
  • R 1 represents 3-hydroxy-2-pyridyl
  • R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom, 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine, etc.
  • R 4 represents Hydroxycarbonyl, etc., or R 3 and R 4 may be interrupted with NH together with the carbon atom of the pyridine ring, and may be substituted with benzyl or the like.
  • R 1 represents 1 or 2 CI- 6 alkyl group optionally benzene substituted with such ring or aromatic hetero ring or one or two C, - 6 location with an alkyl group such as An optionally substituted heterocycle
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group, etc.
  • R 1 represents an amino group
  • X represents an oxygen or sulfur atom
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, etc.
  • A represents a phenyl group which may be substituted with a halogen atom or the like, 0, S And a 5- to 7-membered heteroaromatic ring, which may have 1 to 3 heteroatoms selected from N and N
  • R represents a number from 1 to 2
  • R 3 represents one W—Y—Z.
  • Z may have a phenyl group which may be substituted with a halogen atom or the like, or 1 to 3 heteroatoms selected from O, S and N Good 5-6-membered heteroaromatic ring or the like] (see TO03Z010158).
  • JP-A-58-189183 describes a formula useful as allergy treatment J.
  • JP-A-62-81369 describes a disease in which the action of a product having lipoxygenase enzyme activity or leukotriene contributes to the pathological state (eg, asthma, allergy, cardiovascular disease, migraine, immunity) Useful as a treatment for inflammation), formula
  • JP-A-5 0-1 0 8 2 9 6 describes a compound useful as a central nervous system inhibitor and anti-inflammatory agent.
  • R 3 represents lower alkyl, phenyl, hydroxy or lower alkoxy
  • R 4 represents hydroxy, lower alkoxy or one NR 6 R 7 (R 6 and R 7 represent a hydrogen atom, lower alkyl or phenyl (lower) alkyl, Show) The compound represented by] is described.
  • the present invention is a novel compound having a chemical structure different from that of the known compounds including the above-mentioned compounds, such as ⁇ kinase inhibitory activity, nucleofactor ⁇ B (NF- ⁇ ) inhibitory activity, TNF- ⁇ production inhibitory activity, etc.
  • An object is to provide a condensed furan derivative and its use.
  • the condensed furan derivative represented by the following formula (I) or a salt thereof is unexpectedly strong based on its unique chemical structure. It has been found that it has a kinase inhibitory activity, a nucleofactor ⁇ B (NF- ⁇ ) inhibitory activity, etc., and is sufficiently satisfactory as a pharmaceutical, and the present invention has been completed based on these findings.
  • R 1 represents an optionally substituted amino group
  • R 2 represents an optionally substituted carpamoyl group
  • one of X and Y represents a carbon atom
  • the other represents a carbon atom.
  • a nitrogen atom represents a single bond or a double bond
  • a ring represents a monocyclic ring which may have a substituent
  • B ring represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • R 1 is the formula
  • R 3 and each may have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an acyl group or a substituent.
  • R 2 is the formula
  • R 5 and R 6 each have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an acyl group or a substituent.
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 6 alkyl group or an acyl group, and R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group [2] ]
  • R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group [2] ]
  • R 5 and R 6 The compound of the above-mentioned [2], wherein each hydrogen atom or an optionally substituted C i _ 6 alkyl group,
  • the A ring may contain 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom.
  • the ring B may contain 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to the carbon atom.
  • ring B represents a 6-membered aromatic ring which may have a substituent, and R 1 and R 2 are as described in [1] above.
  • R 1 represents an optionally substituted amino group
  • R 2 represents an optionally substituted carpamoyl group
  • one of X and Y represents a carbon atom
  • the other represents a carbon atom.
  • a nitrogen atom represents a single bond or a double bond
  • a ring represents a monocyclic ring which may have a substituent
  • B ring represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • R 1 represents an optionally substituted amino group
  • R 2 represents an optionally substituted carpamoyl group
  • one of X and Y represents a carbon atom
  • the other represents a carbon atom.
  • a nitrogen atom represents a single bond or a double bond
  • a ring represents a monocyclic ring which may have a substituent
  • B ring represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • R 1 represents an optionally substituted amino group
  • R 2 represents an optionally substituted carpamoyl group
  • one of X and Y represents a carbon atom
  • the other represents a carbon atom.
  • a ring represents a monocyclic ring which may have a substituent
  • B ring represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • R 1 is an amino group which may have a substituent
  • R 2 is a carpamoyl group which may have a substituent
  • one of X and Y is a carbon atom, the other is a carbon atom or
  • a nitrogen atom represents a single bond or a double bond
  • a ring represents a monocyclic ring which may have a substituent
  • B ring represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • R 1 is an amino group which may have a substituent
  • R 2 is a carpamoyl group which may have a substituent
  • one of X and Y is a carbon atom, the other is a carbon atom or
  • a nitrogen atom represents a single bond or a double bond
  • a ring represents a monocyclic ring which may have a substituent
  • B ring represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • R 3 and R 4 each have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an acyl group or a substituent. Or a group represented by the following:
  • R 5 and R 6 each have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an acyl group or a substituent. Or a group represented by the following:
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ⁇ RR 5 or R 6 include an aliphatic hydrocarbon group, a monocyclic saturated hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon group. And those having 1 to 16 carbon atoms are preferred. Specifically, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group or an aryl group. A ru group or the like is used.
  • alkyl group is preferably a lower alkyl group, for example, an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. Is done.
  • alkenyl group is preferably a lower alkenyl group, for example, vinyl,
  • C 2 - 6 alkenyl group and the like are generally used.
  • Alkynyl group for example, preferably a low scissors alkynyl group, for example Echiniru, propargyl Contact Yopi 1 one prop - C 2 _ 6 alkynyl groups such as Le, and the like are generally used.
  • Cycloalkyl group for example, a lower cycloalkyl group and the like are preferable, cyclopropyl
  • cyclopentyl Contact Yopi cycloalkyl is generic.
  • Ariru group for example phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl, C 6 such Bifue two drill Contact Yopi 2 Ansurinore - like 1 4 Ariru group is preferred, for example, phenylene Honoré group and the like are widely used.
  • substituent of the “hydrocarbon group which may have a substituent” examples include (1) a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), halogenated Lower alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc., Ci- 6 alkyl group, chloromethyl / le, dichloromethyl) , Mono-, di- or trihalogeno-Ci-e alkyl groups such as trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, etc.), (2) cycloalkyl groups (eg cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, etc.) C 3 _ 6 cycloalkyl group cyclohexyl,
  • a lower alkynyl group e.g., Echeru, 1 Purobyuru, propargyl, etc. C 2 of the - 6 alkyl - Le group
  • lower alkenyl - Le group e.g., Bulle, Ariru, isopropenyl, Buteyuru, C 2 etc.
  • Aralkyl groups eg C 7 —1 5 aralkyl groups such as benzyl, ⁇ -methylbenzyl, phenethyl, etc.
  • aryl groups eg, C 6 —1 4 allyls such as phenyl, naphthyl, etc.
  • heterocyclic groups eg methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, ptoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy etc.
  • 6 _ 1 4 aryloxycarbonyl (eg, phenoxycarbonyl, naphthoxycarbonyl), (29) aralkyloxycarbonyl (eg, C 7 4 5 aralkyloxy such as benzyloxypol) Carbonyl group, etc.), (30) heterocyclic oxymonocarbonyl, (31) carbamoyl group, (32) mono-C alkyl mono-carbamoyl (eg, methyl carbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), (33) di-C 6 Alkyl monocalpamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, jetylcarpamoyl, etc.), (34) C 6 _ 14 ally / recal pamoyl (eg, phenylcarpamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.) , (36) amidino group, (37) imino group, (38) amino group, (39) mono-
  • Ariruamino group such Jifuweyuruamino
  • Ararukiruamino group e.g., Benjiruamino , 5- alkylalkylamino groups such as ferroethylamino
  • (43) heterocyclic groups-amino groups (44) formylamino, (45
  • a substituent such as optionally halogenated alkyl group or an 0 6 alkoxy group may be 1 to have three.
  • heterocyclic group of an amino group, a heterocyclic oxy-carbonylamino group, a heterocyclic sulfolamino group, a heterocyclic sulfonyl group, and a heterocyclic monoalkoxy group include, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, and a carbon atom in addition to a carbon atom.
  • hydrocarbon group of the “hydrocarbon group optionally having substituents” has 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions of the hydrocarbon group.
  • each substituent may be the same or different.
  • the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by RRR 5 or R 6 is preferably, for example, an alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc., 3 alkyl group). .
  • heterocyclic group of “optionally substituted heterocyclic group” represented by RRR 5 or R 6 is selected from, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom. 1 to 4 (preferably 1 to 3) heteroatoms containing 1 to 4 (preferably 1 to 3) heteroatoms (monocyclic to tricyclic, preferably 5 to 10 members) Monocyclic or bicyclic) and heterocyclic groups.
  • carbon atoms such as 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 111- or 211-tetrazolyl, 1 to 1 atom atom selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom
  • 5-membered cyclic groups such as 2-, 3- or 4-pyridyl, N-oxide 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, N-oxide 2- 4-, 5-pyrimidiny
  • Examples of the substituent of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” include those similar to the substituent of the above-mentioned “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”, A hydrocarbon group optionally having a group "and the like are used.
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” has 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions of the heterocyclic group. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • hydrocarbon group optionally having substituent (s) represented by R a , R b, or R is the “having substituent (s) represented by R 3 , R ⁇ R 5 or R 6 described above.
  • the same hydrocarbon group may be used.
  • heterocyclic group optionally having a substituent represented by R a , R b or R
  • examples of the “heterocyclic group optionally having a substituent” represented by R a , R b or R include, for example, “having a substituent” represented by R 3 , R 4 , R 5 or R 6.
  • R a , R b or R examples include, for example, “having a substituent” represented by R 3 , R 4 , R 5 or R 6.
  • R 3 , R 4 , R 5 or R 6 The same as “optionally substituted heterocyclic group” is used.
  • R a , R b, or R for example, a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent is preferable, and among them, a hydrogen atom or a 6 alkyl group which may have a substituent may be substituted. which may have a group C 6 - 14 Ariru group which may have a substituent C 7 - 15 Ararukiru groups are preferred,
  • Ararukiruokishi eg, Benjiruokishi alkyl group which may be substituted with (e.g., methyl group, Echiru group, propyl group, butyl group, pentyl group),
  • a C 6 — 14 aryl group eg, a phenol group
  • the “amino group optionally having substituent (s)” represented by R 3 , R 4 , R 5 or R 6 has an optionally substituted hydrocarbon group or substituent.
  • An amino group which may be substituted with a substituent selected from an optionally substituted heterocyclic group or opacyl group is used.
  • These “hydrocarbon group which may have a substituent”, “heterocyclic group which may have a substituent” and “acyl group” include R 3 , R 4 , R 5 or R 6. The same as the “hydrocarbon group which may have a substituent”, “heterocyclic group which may have a substituent” and “acyl group” are used.
  • R 3 is preferably, for example, a hydrogen atom, an optionally substituted 6 alkyl group (particularly an unsubstituted alkyl group such as methyl or ethyl) or an acyl group.
  • R a , R 3 ⁇ 4 or R b ′ for example, a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent is preferable, and among them, a hydrogen atom or a 6 alkyl which may have a substituent group, which may have a substituent C 6 - 14 Ariru group which may have a substituent C 7 - 15 7 aralkyl group is preferable, particularly,
  • an alkyl group eg, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group
  • 5 aralkyloxy eg, benzyloxy
  • alkoxy e.g., main butoxy
  • C 6 one substituted with 14 ⁇ Li Lumpur group (e.g., Hue - Le group)
  • Ararukiru group e.g., benzyl group
  • Ararukiru group e.g., benzyl group
  • (ii) may be substituted with 16 alkyl (eg, methyl). 6 _ 14 Ariru group (e.g., phenylene Honoré group) and the like are preferable.
  • Ci- 6 alkyl group eg, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group
  • CI- 6 alkoxy e.g., methoxy
  • optionally substituted by optionally C 6 one 14 ⁇ Li Lumpur group (e.g., Hue - Le group) and the like are preferable.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted Ci—, 6 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a C ⁇ 6 alkyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 5 for example, a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent is preferable, and a hydrogen atom or an alkyl group is preferable, and a hydrogen atom or a methyl group is particularly preferable.
  • R 6 for example, a hydrogen atom or an optionally substituted 6 alkyl group is preferable, and a hydrogen atom or a C 6 alkyl group is particularly preferable, and a hydrogen atom or a methyl group is particularly preferable.
  • Alkyl groups eg methyl, ethyl
  • [: 7 may be substituted with (a) 0 7 _ 15 Ararukiruokishi (eg, Benjiruokishi).
  • Table 15 Ararukiru group e.g., benzyl group
  • shows the] - 6 alkyl group e.g., methyl group, Echiru group
  • C 6 one 14 Ariru group e.g., phenyl group
  • C 7 Group
  • R 8 represents a 6 alkyl group (eg, a methyl group)
  • R 9 is (a) a hydrogen atom, (b) a 6 alkyl group (eg, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group) or (c) — 6 alkoxy (eg, a methoxy group) ) optionally substituted with C 6 - 14 Ariru group (e.g., a phenyl group), R 10 is
  • one 6 alkyl e.g., methyl
  • C 6 _ 14 may be substituted with Ariru A sulfonyl group (eg phenyl / lephonyl)
  • R 4 ′ represents a hydrogen atom], and is preferably a group represented by R 3 ′.
  • R 1 is particularly preferably a ureido group.
  • R 5 ′ and R 6 ′ each represents a hydrogen atom or a 6 alkyl group (eg, a methyl group)] are preferred, and a carbamoyl group is particularly preferred.
  • one of X and Y represents a carbon atom, and the other represents a carbon atom or a nitrogen atom.
  • the “monocycle” of the “monocycle optionally having a substituent” represented by a ring is, for example, composed of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. 1 or 2 members selected from the group, which may contain 1 to 4 heteroatoms, 5 to 9 membered, preferably 5 or 6 membered monocyclic (eg monocyclic hydrocarbon ring or monocyclic Heterocycle) and the like.
  • Examples of the monocyclic hydrocarbon ring (i) cyclopentadiene, cyclohexane Kisajen, monocyclic non-aromatic hydrocarbon rings such as C 5 _ 7 cycloalkene such as butadiene cyclohexane, (ii) a benzene ring, etc. And a monocyclic aromatic hydrocarbon ring having 6 to 14 carbon atoms, preferably a monocyclic aromatic hydrocarbon ring having 6 to 14 carbon atoms such as a benzene ring.
  • Examples of the monocyclic heterocycle include, for example, 1 to 2 members selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, and 5 to 9 members, preferably 5 or 6 containing 1 to 4 heteroatoms. A membered monocyclic heterocycle is used.
  • ⁇ 5- to 9-membered monocyclic heterocycle '' includes, for example, thiophene, furan, oxazole, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, dihydropyridine, pyran, thiopyran, thiazol, Monocyclic heterocycles such as isothiazole and isoxazole are used.
  • the substituent of the “optionally substituted monocycle” represented by the A ring includes the substituent of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 3 to R 6 and Similar ones are used.
  • Ring A may contain one heteroatom selected from the group consisting of oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms. It may be a 5- or 6-membered monocycle (eg, thiophene, furan, benzene, cyclohexane). (Hexagen, cyclopentagen, cycloheptagene, dihydropyridine, pyran, thiopyran) are preferable, and thiophene is particularly preferable.
  • the “aromatic ring” of the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring B is, for example, selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom 1 or 2 species, optionally containing 1 to 4 heteroatoms 5 to 14 members (monocyclic, bicyclic or tricyclic), preferably 5 to 10 members, more preferably 5 Alternatively, a 6-membered aromatic ring (for example, an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic heterocyclic ring) is used.
  • an aromatic hydrocarbon ring having 6 to 14 carbon atoms such as a benzene ring or a naphthalene ring is used, and among them, a benzene ring is preferably used.
  • the aromatic heterocycle include, for example, 1 to 2 types selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, and 5 to 14 members including 1 to 4 heteroatoms (monocyclic, bicyclic) Or tricyclic), preferably 5- to 10-membered, more preferably 5- or 6-membered aromatic heterocycles.
  • Examples of the “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocycle” include, for example, thiophene, furan, oxazole, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole ⁇ /, Benzoxazol / les, benzothiazol, benzisothiazol, naphtho [2,3-b] thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazo 1, purine, 4 H-quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carpazole, ⁇ -forcelporin, phenanthridine, atalidine, phenazine, thi
  • the ring B may be substituted with a halogen atom.
  • a 6-membered aromatic ring eg, benzene, pyridine
  • benzene is particularly preferable.
  • a ring and B ring represented by are: naphthalene, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazol, naphtho [ 2, 3-b] thiophene, indole, isoindole, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, phthalazine, thieno [2,3-b] thiophene, thieno [3,2-b] thiophene, thieno [2, 3—b] furan, thieno [3,2—b] furan, thieno [2,3—d] [l, 3] oxazole, thieno [3,2—d] [l, 3] oxazonere, thieno [2 , 3-b] pyrrole, thieno [3,2-b] pyrrol
  • R 11 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 11 is as defined above] and the like are preferred (
  • a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or a silicon atom is used, and a bromine atom is particularly preferable.
  • R 1 is represented by the formula
  • R 7 is (a) C 7 - 15 Ararukiruokishi (eg, Benjiruokishi) with optionally substituted Ci one even though 6 alkyl group (e.g., methyl group, Echiru group), (b) ⁇ 6 _ 14 Ariru group ( examples, phenyl group) or (c) C 7 - 15 7 aralkyl group (e.g., a group represented by shows the benzyl group)],
  • 6 alkyl group e.g., methyl group, Echiru group
  • Ariru group examples, phenyl group
  • C 7 - 15 7 aralkyl group e.g., a group represented by shows the benzyl group
  • R 8 represents a 6 alkyl group (eg, a methyl group)
  • R 9 is (a) a hydrogen atom, (b) an alkyl group (eg, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group) or (c) — 6 alkoxy (eg, methoxy) Optionally substituted C 6 — 14 aryl group (eg phenyl group), R 10 is
  • an alkylsulfonyl group eg, methanesulfonyl
  • R 4 ′ represents a hydrogen atom
  • R 2 is the formula
  • R 5 'and R 6' are each a hydrogen atom or a - 6 alkyl group (e.g., methylation group),] a group represented by,
  • Ring A may contain one heteroatom selected from the group consisting of oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms 5- or 6-membered monocycles (eg, thiophene, furan, benzene, cyclo Hexagen, cyclopentadiene, cyclohexabutadiene, thiopyran)
  • heteroatom selected from the group consisting of oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms 5- or 6-membered monocycles (eg, thiophene, furan, benzene, cyclo Hexagen, cyclopentadiene, cyclohexabutadiene, thiopyran)
  • the ring B is preferably a 6-membered aromatic ring (eg, benzene, pyridine) which may be substituted with a halogen atom, and may contain one nitrogen atom in addition to the carbon atom.
  • Ring A may contain one heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom.
  • a 5- or 6-membered monocycle eg, thiophene, furan, benzene, sucrose
  • Ring B is preferably a 6-membered aromatic ring (eg, benzene, pyridine) which may be substituted with a halogen atom and may contain one nitrogen atom in addition to the carbon atom.
  • a 6-membered aromatic ring eg, benzene, pyridine
  • Ring B may be substituted with a halogen atom and may contain one nitrogen atom in addition to the carbon atom.
  • Examples of the salt of compound (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and strength salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and palium salt; aluminum salt and the like.
  • Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N , N'-dibenzylethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, lithium / acid and the like.
  • Suitable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, 'malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfuric acid. Examples thereof include salts with phonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, orthotin and the like, and preferable examples of the salt with acidic amino acid include aspartic acid, dartamic acid and the like. And the salt.
  • salts are preferred.
  • alkali metal salts eg, sodium salts, potassium salts, etc.
  • alkaline earth metal salts eg, calcium salts, magnesium salts, norlium salts, etc.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid
  • examples include salts with organic acids such as fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the prodrug of the compound (I) of the present invention or a salt thereof is a compound that is converted into the compound (I) of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, reduced,
  • the compound is converted to the compound (I) of the present invention by hydrolysis.
  • a prodrug of the compound (I) of the present invention a compound in which the amino group of the compound (I) of the present invention is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group of the compound (I) of the present invention is Eicosanylation, araelization, pentylaminocarbonyl ⁇ , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethy / relation, piperoyloxymethylation, tert-ptylated compound, etc.); a compound in which the hydroxy group of the compound (I) of the present invention is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, the hydroxyl group of the compound (I) of the present invention is Acetylation, palmitoylation, propanoylation, bivalloyation, succination, fumary
  • the prodrug of the compound (I) of the present invention is a compound of the present invention under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Pharmaceuticals”, 7th Molecular Design, pages 163 to 198 ( I) may change.
  • the present invention includes within its scope solvates of the compounds of formula (I) and their salts, such as hydrates.
  • the compound represented by the formula (I) may be labeled with an isotope (eg,% 14 C, 3 3 ⁇ 4, 125 1 etc.).
  • isomers such as enantiomers and diastereomers may exist. Such isomers and their All mixtures are included within the scope of the present invention. In addition, there are cases in which an isomer is formed due to conformation, and such isomers or mixtures thereof are also included in the compound (I) or a salt thereof of the present invention.
  • (I) can be produced using the production method (la) shown below or a method analogous thereto.
  • the starting compound may be used as a salt, and as such a salt, those exemplified as the salt of compound (I) are used.
  • R 3 ′ ′ and R 4 ′ ′ each represent a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or an acyl group; Indicates the same meaning as above. ]
  • Haldrocarbon group optionally having substituent (s) represented by R 3 ′ ′ and R 4 ′ ′, “Heterocyclic group optionally having substituent (s)” and “Acyl group” The same as the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”, the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” and the “acyl group” exemplified as the substituent for R 3 and the like. Things.
  • compound (II) used as a starting material in this method
  • compound (II) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • International Publication No. W093 3664, Published Patent Publication JP60006602, Synthesis 6 ⁇ , 449 (1981), or Journal of Organic Chemistry 38 ⁇ , 086-4087 It can be produced according to the method described on page (1973).
  • any isomer or mixture of isomers can be used for the reaction.
  • compound (II) is an alkylating agent
  • Examples of the leaving group represented by L include a halogen atom (for example, a chlorine atom, a fluorine atom, an iodine atom, etc.), a substituted sulfonyloxy group (for example, methanesulfo-2-7reoxy, ethane / lehoninorexi, etc.).
  • a halogen atom for example, a chlorine atom, a fluorine atom, an iodine atom, etc.
  • a substituted sulfonyloxy group for example, methanesulfo-2-7reoxy, ethane / lehoninorexi, etc.
  • This reaction is usually carried out in the presence of a base in a solvent inert to the reaction.
  • Examples of the base that can be used in this reaction include potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and other alkali metal salts, pyridine, trimethylamine, N, N-dimethylaniline, 1, 8 —Dazabicyclo [5. 4. 0] Unde force-amines such as 7-ene (DBU), metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-ptoxide, sodium hydride, potassium hydride, etc. And metal hydrides.
  • DBU 7-ene
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-ptoxide, sodium hydride, potassium hydride, etc.
  • metal hydrides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-ptoxide, sodium hydride, potassium hydride, etc.
  • the amount of these bases to be used is about 1 to 20 molar equivalents, particularly about 1 to 3 molar equivalents, relative to 1 mol of compound ( ⁇ ).
  • alkylating agent (IV) examples include halides (for example, chloride, promide, iodide, etc.), sulfate esters, or sulfonate esters (for example, methanesulfonate, monotonolenosulfonate, benzenesulfonate). And the like, and halides are particularly preferably used.
  • the amount of the alkylating agent used is, for example, about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents per 1 mol of the substrate.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxetane, dioxane, and jetinoreethenole, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl Amides such as acetonitrile (DMA), methanol, ethanol, propanol, alcohols such as tert-butanol and methoxyethanol, ketones such as acetone, nitriles such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide (DM SO) And the like, and mixed solvents thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxetane, dioxane, and jetinoreethenole
  • additives can be added to accelerate the reaction.
  • additives include salts of iodides such as sodium iodide and potassium iodide, and the amount used is about 0 ⁇ 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 mol of the substrate. Is about 0.1 to 5 molar equivalents.
  • This reaction is usually ⁇ 50 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 10. Performed at C ⁇ 150 ° C.
  • the reaction time for this reaction is usually 0.5 to 60 hours.
  • the compound (III) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • compound (III) is cyclized in the presence of a base in a solvent inert to the reaction, so that compound (la) in which R 3 and R 4 are both hydrogen atoms (la-1) Is a step of generating.
  • bases examples include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, trimethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]
  • Unde force-amines such as 7-ene (DBU)
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium diisopropylamide (LDA), etc.
  • Metal hydrides such as sodium hydride, sodium hydride, and hydrogenation power lithium.
  • the amount of these bases to be used is about 1 to 10 mole equivalent, preferably about 1 to 3 mole equivalent, relative to 1 mole of compound (III).
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane and jetinoreate ⁇ , N, N-dimethylformamide ( DMF), amides such as dimethylacetamide (DMA), alcohols such as methanol, ethanol, propanol, tert-butanol and methoxyethanol, ketones such as acetone, nitriles such as acetonitrile, dimethyl Sulfoxides such as sulfoxide (DMSO) and mixed solvents of these.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane and jetinoreate ⁇ , N, N-dimethylformamide ( DMF),
  • This reaction is usually performed at ⁇ 50 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time of this reaction is usually 0.1 hour to 60 hours.
  • the compound (Ia-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • the compound represented by the compound (Ia-1) or a salt thereof and the formula (V) which is an alkylating agent or an acylating agent are used.
  • (la) is a step of producing a compound (la-2) in which R 3 is R 3 '' and R 4 is a hydrogen atom.
  • Examples of the reactive derivative of the compound represented by 3 ′ ′ — OH or a salt thereof include, for example, the formula (V a)
  • L ′ represents a leaving group
  • R 3 ′ ′ represents the same meaning as described above. (Hereinafter, simply referred to as a reactive derivative) or a salt thereof.
  • Examples of the leaving group represented by L include a hydroxyl group, a halogen atom (for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), a substituted sulfonyloxy group (for example, methanesulfo-loxy, ethane / lephonyloxy, etc.)
  • Roh _ 6 alkyl Suruhoniruokishi group benzenesulfonyl O carboxymethyl, C 6, such as single-toluenesulfonyl O key sheet - 1 4 ⁇ Li one Le sulfonyl O dimethylvinylsiloxy groups; C 7 such as benzylsulfonyl O carboxymethyl group - 1 6 Araru Killylsulfonyloxy group), acyloxy (acetoxy, benzoyloxy, etc.), heterocyclic or aryl groups (succinimide, benzotriazole,
  • the reaction using the reactive derivative as an alkylating agent can be usually performed by reacting the reactive derivative in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent for example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethereals such as dimethoxetane, dioxane and tetrahydrofuran, ketones such as acetone, nitriles such as acetonitrile, amides such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide And sulfoxides such as water, and the like, and may be used as appropriate.
  • the base examples include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N-dimethylaminolin, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide. Is included.
  • the amount of the base used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents per 1 mol of the substrate.
  • Reactive derivatives include, for example, halides (eg, chloride, bromide, iodide, etc.), sulfate esters, or sulfonate esters (eg, methanosulfonate, p-to / reosnosulfonate, Such as benzene / rephonate), and halides are particularly preferably used.
  • the amount of the reactive derivative used is, for example, about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents per 1 mol of the substrate.
  • additives can be added to accelerate the reaction.
  • additives include salts of iodides such as sodium iodide and potassium iodide, and the amount used is about 0.1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, based on 1 mol of the substrate. About 0.1 to 5 molar equivalents.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 10 ° C. to 20 ° C., preferably about 0 ° C. to 110 ° C., and the reaction time is usually 0.5 hours to 48 hours, preferably Is about 0.5 to 16 hours.
  • this step is carried out in the presence of a base according to the method described in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-8-43979. It can also be performed by reacting an organophosphorus compound.
  • organophosphorus compound used here include an anolequinolate such as methylphenylene phosphate and ethenole o-phenylene phosphate (EPPA).
  • anolequinolate such as methylphenylene phosphate and ethenole o-phenylene phosphate (EPPA).
  • EPPA ethenole o-phenylene phosphate
  • Fare, phenolic o-phenolic phosphate, p-clogging phenolic 0-fullerene phosphate, etc. are used, but EPPA is particularly suitable. is there.
  • Examples of the base include alkylamines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri (n-butyl) amine, di (n-butyl) amine, diisoptylamine, dicyclohexylamine, and pyridine. Cyclic amines such as 2,6-lutidine are used, and organic tertiary amines such as diisopropylethylamine are preferred.
  • alkylamines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri (n-butyl) amine, di (n-butyl) amine, diisoptylamine, dicyclohexylamine, and pyridine.
  • Cyclic amines such as 2,6-lutidine are used, and organic tertiary amines such as diisopropylethylamine are preferred.
  • the amount of the reactive derivative, base and organophosphorus compound used depends on the compound (Ia-1) used, the type of the reactive derivative, base and solvent, and other reaction conditions, and usually compound (Ia-1) The amount is about 1 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 5 molar equivalents per mole.
  • the reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; -tolyl such as acetonitrile; esters such as ethyl acetate; ethers such as dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane; benzene, Hydrocarbons such as toluene; Amides such as dimethylformamide and hexamethylphosphoroamide; Aprotic solvents such as sulfoxides such as dimethylsulfoxide and mixtures thereof.
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about —78 ° C. to about 20 ° C., preferably about —20 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is the compound used (Ia- 1)
  • the base solvent, and other reaction conditions for example, about 1 to about 72 hours, preferably about 1 to about 24 hours.
  • the reaction using the reactive derivative as an acylating agent varies depending on the type of the reactive derivative or the substrate, but is usually performed in a solvent, and a convenient base may be added to promote the reaction.
  • the solvent include hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as ethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, estenoles such as ethynole acetate, and halogens such as chloroform / lem and dichloromethane.
  • Examples include hydrocarbons, esters such as ethyl acetate, amides such as N, N-dimethylformamide, aromatic amines such as pyridine, water, and the like, and they may be used as appropriate.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide, bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium acetate And the like, and tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, and N-methylmorpholine, and aromatic amines such as pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, and 4-dimethylaminoviridine.
  • the amount of the base used is, for example, about 1 to about 100 monoequivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents per mol of the substrate.
  • acylating agent examples include carboxylic acid, sulfonic acid, phosphoric acid, carbonic acid, or reactive derivatives thereof (for example, acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active ester, etc.), isocyanate ester, Examples include isothiocyanate.
  • the amount of these acylating agents to be used is usually 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents per 1 mol of the substrate.
  • the reaction temperature is usually 110 ° C to 150 ° C, preferably about 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably Is about 10 minutes to 16 hours.
  • 'Compound (la-2) can also be produced by reacting compound (Ia-1) with an aldehyde and subjecting the resulting imine or ion ion to a reduction reaction.
  • the imine or imminium ion formation reaction is usually performed in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, jetyl ether, and tetrahybrid.
  • Ethers such as drofuran and dioxane
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol
  • nitriles such as acetonitrile
  • amids such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • Sulfoxides are used. These solvents may be used as a mixture in an appropriate ratio.
  • the aldehydes such as formalin, may have a substituent have good 0 E - 5 alkyl one aldehyde (e.g., such as ⁇ acetaldehyde), which may have a substituent aromatic aldehyde (e.g., benzaldehyde).
  • the amount used is, for example, about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 20 molar equivalents per 1 mol of the substrate.
  • the reaction can be advantageously advanced by adding a catalyst.
  • catalysts include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfone, etc.) Acids, p-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (eg, aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetates (sodium acetate, potassium acetate, etc.), molecular sieves (Molecular sieves 3 A, 4 A, 5 A, etc.).
  • the amount of the catalyst to be used is, for example, about 0.1'0 1 to 50 molar equivalents, preferably about 0.1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (la).
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to 20 ° C, preferably about 20 ° C to 150 ° C, and the reaction time is usually 0.5 hours to 48 hours, preferably Is about 0.5 to 24 hours.
  • the imine or imminium ion reduction reaction can be carried out by a method known per se, and examples thereof include a method using a metal hydride and a method using a catalytic hydrogenation reaction.
  • metal hydrides as reducing agents include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, dihydride hydride.
  • examples include chilled aluminum, aluminum hydride, lithium aluminum hydride, and borane complexes (such as borane-THF complex and catecholporane).
  • Preferred metal hydrides include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • the amount of reducing agent used is For example, it is about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents with respect to 1 mol of the substrate.
  • reaction solvent examples include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol, nitriles such as acetonitrile, amides such as dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, etc. Used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to 80 ° C., preferably about 140 ° C. to 40 ° C., and the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • a catalyst examples include palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide and palladium oxide, nickel such as Raney-nickel, platinum such as platinum oxide and platinum carbon, and rhodium such as rhodium acetate.
  • the amount used is about 0.01 to 1 equivalent, and preferably about 0.1 to 0.5 equivalent.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform / lem; Ethers such as monotel, dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide; carboxylic acids such as acetic acid; water or a mixture thereof may be used.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 50 atm, preferably about 1 to 10 atm.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to 150 ° C, preferably about 20 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 0 . About 5 to 40 hours.
  • the above-mentioned imine or iminium ion formation reaction or reduction reaction is simultaneously performed without isolating the intermediate imine or iminium ion.
  • the compound (la-1) force ⁇ direct compound (Ia-2) can also be obtained.
  • the pH of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5.
  • the compound (Ia-2) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
  • This step includes the compound represented by the compound (Ia-2) and the formula (VI) which is an alkylating agent or an acylating agent.
  • R 3 and R 4 are not hydrogen atoms in the compound (la) to produce a compound (la-3) in which R 3 and R 4 are not hydrogen atoms.
  • Step 3 methods similar to those described in Step 3 (alkylation reaction, acylation reaction, reductive alkylation reaction, etc.) can be used.
  • R 12 represents an optionally substituted hydrocarbon group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Examples of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 12 include the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” exemplified as the substituent of R 3 and the like. In particular, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl and the like are preferable. (Process 5)
  • the compound represented by these is used.
  • the reaction using the reactive derivative (Xa) as the alkylating agent can be carried out using the same methods and conditions as the alkylation reaction described in Step 1.
  • the reaction for producing compound (VII) from compound (II) and compound (X) can be carried out by a method known per se, for example, Mitsunobu reaction or an improved method thereof.
  • a reaction can be usually carried out by reacting compound (II) with compound (X) in the presence of a phosphorus compound or a azo compound, and if necessary, use a solvent inert to the reaction. I can do it.
  • Examples of phosphorus compounds that can be used in this reaction include triarylphosphine such as triphenylphosphine, trialkylphosphine such as tryptylphosphine, dialkylphosphine such as dicyclohexylenophenylphosphine, and jetinorefnorephosphine. And reel phosphine.
  • the amount of these phosphorus compounds used is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (II).
  • azo compound for example, azodicarbon Dimethyl acid, dimethyl diazodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, etc.
  • the amount used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 based on 1 mole of compound (II) About the molar equivalent.
  • the amount of compound (X) used is about 1 to 10 molar equivalents per mole of compound (II). About 3 molar equivalents.
  • This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but for example, ether hydrocarbons such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, and diene ⁇ ether, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • Aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, amides such as N, N-dimethylformamide (DMF) and dimethylacetamide (DMA), halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and black mouthform, and acetonitrile -Tolyls such as, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMS O), aromatic amines such as pyridine, or a mixture of two or more of these.
  • amides such as N, N-dimethylformamide (DMF) and dimethylacetamide (DMA)
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and black mouthform
  • acetonitrile -Tolyls such as, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMS O), aromatic amines such as pyridine, or a mixture of two or more of these.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 20 hours. Although this reaction is not particularly limited, it is desirable to carry out this reaction under an inert gas stream.
  • the compound (VII) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • compound (VII) is cyclized in the presence of a base, and then the resulting amino group is used as necessary to produce compound (VIII) by using an alkylation reaction, a stigrich reaction, or a combination thereof. It is.
  • the cyclization reaction used in this step can be carried out by a method known per se, for example, using the method and conditions described in Step 2.
  • the alkylation reaction opacylation used in this step can be carried out by a method known per se, for example, using the method and conditions described in Step 3 and the like.
  • the compound (VIII) thus obtained is It can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
  • compound (VIII) is a compound having an amine form.
  • reaction-inert solvent (la) is generated, and a reaction-inert solvent can be used as necessary.
  • the amine compound (XI) is used in an amount of about 1 to 100 molar equivalents, particularly preferably about 1 to 20 molar equivalents, relative to 1 mole of compound (VIII).
  • This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxetane, dioxane and jetyl ether, N, N— Amides such as dimethylformamide (DMF) and dimethylacetamide (DMA), alcohols such as methanol, ethanol and propanol, tert-butanol and methoxyethanol, ketones such as acetone, and acetonitrile Nitriles such as sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and mixed solvents thereof.
  • DMF dimethylformamide
  • DMA dimethylacetamide
  • alcohols such as methanol, ethanol and propanol, tert-butanol and methoxyethanol
  • This reaction is usually carried out at ⁇ 50 ° (: to 200 ° C., preferably at ⁇ 10 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time of this reaction is usually 0.5 hours to 60 hours. It is.
  • Compound (la) can also be produced by hydrolyzing compound (VIII) to obtain a carboxylic acid and then subjecting it to an amidation reaction with amine (XI).
  • the hydrolysis reaction used in this method can be carried out by a method known per se, for example, in the presence of an acid or a base in a water-containing solvent.
  • Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid; organic acids such as acetic acid.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal Ci-6 alkoxide such as sodium methoxide; hydroxylation such as hydroxylated lithium, sodium hydroxide and lithium hydroxide. Examples include alkali metals.
  • the amount of acid or base used is usually an excess amount relative to compound (VIII).
  • the acid is used in an amount of about 2 to 50 molar equivalents per 1 mol of compound (VIII), and can also be used as a solvent.
  • the amount of the base used is about 2 to 50 molar equivalents relative to 1 mol of compound (VIII).
  • the solvent include one or more solvents selected from alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and jetyl; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and ketones such as acetone.
  • a mixed solvent with water For example, a mixed solvent with water.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 to about 100 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours. is there.
  • the amidation reaction used in this method can be carried out by a method known per se.
  • a method in which a carboxylic acid and an amine (XI) are directly condensed using a condensing agent, or a reactive derivative of a carboxylic acid and an amine It can be carried out by a method of reacting the body (XI) appropriately.
  • the reaction is carried out in the presence of the condensing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction or in the absence of a solvent.
  • condensation process examples include carbodiimide-based condensation reagents such as dicyclohexyl carpositimide, diisopropyl-powered positimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropyl carbodiimide, and hydrochloride thereof; jetyl cyanophosphate, diphenyl azide
  • examples include phosphoric acid condensing reagents such as diphosphoryl; strong phosphodiimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazole tetrafluoroborate.
  • solvents that do not adversely affect the reaction include amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, etc .; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, etc .; benzene, toluene, etc. Aromatic hydrocarbons; Tetra Examples include ethers such as hydrofuran, dioxane and jetyl; ethyl ether; water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of the amine compound (XI) and the condensing agent to be used is usually 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents per 1 mol of carboxylic acid.
  • an appropriate condensing accelerator for example, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazol ⁇ ⁇ , ⁇ -hydroxycohol
  • the reaction efficiency can be improved by using an acid imidazole or ⁇ -hydroxyphthal ⁇ / imid).
  • the reaction efficiency can be improved by using an organic amino base such as triethylamine.
  • the amount of the condensation accelerator and the organic amine base used is usually about 0.1 to 10 molar equivalents, preferably about 0.3 to 3 molar equivalents per 1 mol of carboxylic acid.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 60 hours.
  • examples of the reactive derivative that can be used include acid anhydrides, acid halides (eg, acid chloride, acid chloride), imidazolides, or mixed acid anhydrides.
  • acid anhydrides e.g, acid chloride, acid chloride
  • imidazolides e.g., imidazolides
  • mixed acid anhydrides e.g., methyl carbonate, ethyl carbonate, and anhydride with isoptyl carbonate.
  • an acid halide is used as the reactive derivative, the reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction or in the absence of a solvent.
  • Examples of the base include amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylfurine; and alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylfurine
  • alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • solvents that do not adversely affect the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and jetyl ether; vinegar Examples include esters such as acid ethyl; water and the like. Two or more kinds of these solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • the amount of the amine compound (XI) used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents per 1 mol of carboxylic acid.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 20 hours.
  • the compound (la) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, reduced pressure concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • compound (VII) is an amine compound represented by the formula R 6 / N, R 5 (XI)
  • compound (IX) is produced by reacting with a solvent, and a reaction-inert solvent can be used if necessary.
  • the amount of these amine compounds (XI) used is about 1 to 100 mole equivalents per mole of compound (VII). About ⁇ 20 molar equivalent is preferable.
  • This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxetane, dioxane and jetyl ether, N, N-dimethylform Amides such as amide (DMF) and dimethylacetamide (DMA), methanol, ethanol, propanol, tert-butanol / ethanol, alcohol such as methoxyethanol, ketones such as acetone, and acetonitrile Nitriles, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO), and mixed solvents thereof.
  • This reaction is usually carried out at ⁇ 50 ° C. to 20 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 15 ° C.
  • the reaction time of this reaction is
  • compound (IX) is cyclized in the presence of a base, and then the resulting amino group is used as necessary to form compound (la) by using an alkylation reaction or an acylation reaction or a combination thereof.
  • the cyclization reaction used in this step can be performed by a method known per se, for example, using the method and conditions described in Step 2.
  • the alkylation reaction opacylation used in this step can be carried out by a publicly known method, for example, using the method and conditions described in Step 3 and the like.
  • the compound (la) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, reduced pressure concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • R 12 represents a hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 13 represents a hydrocarbon group which may have a substituent
  • a substituent Represents a heterocyclic group or an acyl group which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.
  • hydrocarbon group optionally having substituent (s) represented by R 12
  • the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” exemplified as substituents such as R 3 can be mentioned, and methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl and the like are particularly preferable ⁇ R 13
  • This step is a step of dealkylating the compound (la-1a).
  • This reaction is usually carried out under acidic conditions in a solvent that does not affect the reaction or in the absence of a solvent.
  • acids used include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide, a combination of Lewis acid and thiols or sulfides, and trifluoroacetic acid.
  • Organic acids such as p-toluenesulfonic acid are used.
  • This reaction is advantageously performed in the absence of a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols and the like are used.
  • the reaction temperature is usually about 120 to about 150 ° C, preferably about 110 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 1 to about 48 hours.
  • the compound (la-1b) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • compound (la-l b) is an alkylating agent of formula XII
  • (La-1 c) is produced by reacting the compound represented by the formula:
  • the alkylation reaction used in this step can be carried out by a method known per se, for example, the same method as described in Step 1 and the like can be used.
  • This step is a reaction for producing a compound (la-1d) by using an amino group for an acylation reaction or an alkylation reaction or a combination thereof.
  • the alkylation reaction and acylation used in this step can be carried out by a method known per se, for example, using the method and conditions described in Step 3 and the like.
  • the compound (la-1d) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. .
  • This step is a reaction for producing a compound (la-1e) by using an amino group as an acylation reaction, an alkylation reaction, or a combination thereof.
  • the alkylation reaction and acylation used in this step can be carried out by a method known per se, for example, using the method and conditions described in Step 3 and the like.
  • the compound (la-1e) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. .
  • the compound (la) obtained by the method described in Method A, Method B or Method C is subjected to various reactions such as various acylation reactions, alkylation reactions, etc., oxidation reactions, reduction reactions, etc. Can be further derivatized. Such a reaction can be carried out according to a method known per se.
  • the target compound In each reaction of the target compound and raw material synthesis, when the raw material compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group as a substituent, these groups are protected with a protecting group generally used in peptide chemistry. May be. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • protecting groups include those described in “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 ⁇ Ed. J (written by Theodara W. Greene, Peter GM Wuts)” published by Wiley-Interscience, 1999 . It is done.
  • Examples of the protecting group for the amino group include a formyl group, a 6 alkyl monocarbodi group. Group (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl,
  • alkyl monocarbonyl groups eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl groups, etc.
  • aryloxy groups eg, phenylcarbonyl groups, etc.
  • c 7 — 1 0 aralkyl-carbonyl groups (For example, a benzyloxy group), a benzyl group, a benzhydryl group, a trityl group, a phthaloyl group, and the like.
  • These protecting groups may have a substituent.
  • substituents include, for example, halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms), alkyl monocarbon groups (for example, acetyl, propiool, butylcarbonyl groups, etc.), dutro groups, etc.
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • the protecting group for the carboxyl group include 6 alkyl groups (eg, methyl, ethynole, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl group), a phenyl group, a trityl group, and a silyl group.
  • Groups, etc., and these protecting groups may have a substituent.
  • substituents include, for example, halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms), formyl groups, 0 ⁇ -6 alkyl-carbonyl groups (for example, acetyl, propiool, butylcarbonyl), A nitro group etc. are mentioned, The number of substituents is about 1-3.
  • Examples of the protecting group for the hydroxyl group include: 6 alkyl group (e.g., methylation, Echiru, n- propyl, i- propyl, n- butyl, etc. tert- butyl group), phenyl group, C 7 - 1 0 Ararukiru group (e.g., benzyl group), a formyl group, - 6 alkyl - group (e.g., Asechiru, etc.
  • 6 alkyl group e.g., methylation, Echiru, n- propyl, i- propyl, n- butyl, etc.
  • phenyl group e.g., C 7 - 1 0
  • Ararukiru group e.g., benzyl group
  • a formyl group e.g., Asechiru, etc.
  • Puropioyuru group ⁇ reel O alkoxycarbonyl group (e.g., phenylalanine O alkoxycarbonyl group), C 7 - 1 0
  • Ararukiru one carbonyl group e.g., Benjiruo A xyloxy group, etc.
  • vinyl group e.g., Benjiruo A xyloxy group, etc.
  • vinyl group e.g., Benjiruo A xyloxy group, etc.
  • vinyl group e.g., Benjiruo A xyloxy group, etc.
  • vinyl group e.g., Benjiruo A xyloxy group, etc.
  • vinyl group e.g., Benjiruo A xyloxy group, etc.
  • vinyl group e.g., Benjiruo A xyloxy group, etc.
  • vinyl group e.g., Benjiruo A xyloxy group, etc.
  • the removal of the protecting group is publicly known or published by Wiley-Interscience 1 9 9 9 “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed.” (Theodara W. Greene, Peter GM Wuts), etc., or similar methods.
  • a method of treating with acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenol hydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetraptyl ammonium fluoride, palladium acetate or the like can be used.
  • inorganic acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.
  • organic acid for example, methane
  • Sulfonic acid for example, benzene sulfonic acid, toluene sulfonic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc.
  • inorganic bases for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as canoleum and magnesium, aluminum
  • organic base such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, hetanolamine, trietanolamine, dihexylhexylamine or N, —dibenzylethylenediamine
  • (I) When (I) is obtained in the form of a salt, it can be converted into a free compound or other salt according to a conventional method.
  • the compound when the raw material compound can form a salt, the compound may be used as a salt.
  • a salt for example, those exemplified as the salt of compound (I) can be used.
  • the compound (I) of the present invention produced by such a method can be isolated and purified by usual separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, optics Optical isomers are obtained by using active synthetic intermediates or by optical resolution of the final racemate according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • Racemic and optically active compounds eg (+) —mandelic acid, (1) monomandelic acid, (+) —tartaric acid, (1) —tartaric acid, (+) — 1-phenethylamine,
  • a method in which a racemate or a salt thereof is separated on a column for chiral separation (chiral column).
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANT I O-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CH I RAL series (manufactured by Daicel), and water, various buffer solutions (eg Optical phosphates) and organic solvents (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, jetylamine, etc.) are developed as single or mixed solutions to separate optical isomers.
  • a chiral column such as CP-Chirassil-DeX CB (manufactured by GL Sciences).
  • the racemic mixture is converted into a diastereomer mixture by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through normal separation means (eg fractional recrystallization, chromatography, etc.), followed by hydrolysis.
  • a method of obtaining optical isomers by separating optically active reagent sites by chemical treatment such as reaction.
  • compound (I) has hydroxy or 1,2 secondary amino acid in the molecule
  • the compound and a photoactive organic acid for example, MTPA [ ⁇ -methoxy-CK- (trifluoromethyl) phenylacetic acid], (I) -Mentoxyacetic acid etc.
  • the compound (I) has a carboxylic acid group
  • the compound and an optically active amine or alcohol reagent are subjected to a condensation reaction to obtain amide or ester diastereomers, respectively.
  • the separated diastereomer is converted to the optical isomer of the original compound by subjecting it to acid hydrolysis or basic hydrolysis.
  • Compound (I) or a salt thereof may be a crystal.
  • a crystal of compound (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as a crystal of the present invention) is crystallized by applying a crystallization method known per se to compound (I) or a salt thereof. Can be manufactured.
  • examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, and a crystallization method from a melt.
  • the “crystallization from solution” includes saturation by changing factors related to compound solubility (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of solvent.
  • solvent composition solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.
  • concentration method a concentration method, a decooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, a flux method, and the like are generally used.
  • a concentration method a decooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, a flux method, and the like are generally used. Can be mentioned.
  • solvent used examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, , Bexane, heptane, cyclohexane, etc.), ethers (eg, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile), ketones (eg, acetone, etc.), Sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), acid amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.) ) Water is used. These solvents may be used alone or in hal
  • crystallization method from vapor examples include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
  • Examples of the “crystallization from the melt” include normal freezing method (lifting method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method ( (VLS method, liquid phase epitaxy method) etc.
  • suitable examples of crystallization methods include compound (I) or a salt thereof at a temperature of 20 to 120 ° C. in a suitable solvent (eg, methanol, ethanol). And the resulting solution is not more than the temperature at the time of dissolution (for example, 0 to 50 ° C., preferably 0
  • the crystals of the present invention thus obtained can be isolated, for example, by filtration.
  • the melting point means a melting point measured using, for example, a trace melting point measuring device (Yanako, MP-500D type) or a DSC (differential scanning calorimetry) device (SE I KO, EXSTAR6000). To do.
  • the peak due to powder X-ray diffraction is, for example, using Cu—K ⁇ 1 ray (tube voltage: 40 KV; tube current: 5 OmA) as a radiation source, RI NT 2100 type (Rigaku Denki), etc. Means a peak measured using.
  • the melting point and the peak due to powder X-ray diffraction may vary depending on the measurement equipment and measurement conditions.
  • the crystal in the present specification may be a crystal exhibiting a value different from the melting point or the peak by powder X-ray diffraction described in the present specification as long as it is within a normal error range.
  • the crystals of the present invention have physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability, etc.) and biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), medicinal effects, etc.) Excellent and extremely useful as a medicine.
  • physicochemical properties eg, melting point, solubility, stability, etc.
  • biological properties eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), medicinal effects, etc.) Excellent and extremely useful as a medicine.
  • the compound (I) of the present invention or a salt or prodrug thereof (hereinafter sometimes abbreviated as the compound of the present invention) is an excellent I ⁇ ⁇ kinase (eg, ⁇ ⁇ / 3 and I ⁇ 1 2 etc.) I ⁇ kinase] 3) Inhibitory activity or -Eucreofactor ⁇ (NF-Ac ⁇ ) inhibitory activity.
  • the compounds of the present invention have low toxicity and are safe.
  • the compounds of the present invention inhibit the Rukoto which have a I kappa Beta kinase inhibitory activity to NF-? Kappa Beta inhibitory activity, NF-?
  • Target gene expression kappa beta (gene under kappa beta sequence control) It also has the effect of Such actions include cytokines such as TNF—, IL-12, IL-16; cell adhesion factors such as IC AM-1; and production inhibitory effects of enzymes such as cycloxygenase COX-2.
  • cytokines such as TNF—, IL-12, IL-16
  • cell adhesion factors such as IC AM-1
  • production inhibitory effects of enzymes such as cycloxygenase COX-2.
  • the compounds of the present invention are useful as ⁇ kinase inhibitors, NF- ⁇ inhibitors, and ⁇ F- ⁇ production inhibitors.
  • the compounds of the present invention are superior to mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, nu, ushi, hidge, monkeys, humans, etc.) with excellent I ⁇ kinases (eg, I It can be used as an I ⁇ ⁇ kinase j3) inhibitor or an -Eucreofactor K B (NF- ⁇ )) inhibitor such as ⁇ / 3 and I ⁇ —2.
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, nu, ushi, hidge, monkeys, humans, etc.
  • I ⁇ kinases eg, I It can be used as an I ⁇ ⁇ kinase j3 inhibitor or an -Eucreofactor K B (NF- ⁇ )) inhibitor such as ⁇ / 3 and I ⁇ —2.
  • the compound of the present invention can be used as a safe anti-inflammatory agent, or as a safe preventive / therapeutic agent for I ⁇ kinase-related diseases or nucleofactor ⁇ -related diseases.
  • the compounds of the present invention include, for example, inflammatory diseases, infectious diseases, degenerative diseases, vascular diseases, psychiatric / neural / sensory system diseases, endocrine / metabolic diseases, neoplastic diseases, congenital diseases
  • a prophylactic / therapeutic agent for traumatic diseases, fatigue diseases, rejection after organ transplantation, etc. especially asthma, chronic obstructive pulmonary disease (C0PD), allergic diseases (eg, allergic rhinitis, phototopy) Dermatitis, urticaria), autoimmune diseases (eg, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, systemic erythematosus, psoriasis, multiple sclerosis (MS), multiple myositis, dermatomyositis (DM) Nodular polyarteritis (PN), mixed connective histology (MCTD), Siedalen syndrome), osteoarthritis, irritable bowel syndrome (IBS), ulcerative colitis (IBD), acute or chronic
  • the pharmaceutical preparation containing the compound of the present invention may be any of solid preparations such as powders, granules, tablets, capsules and suppositories, and liquids such as syrups, emulsions, injections and suspensions.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be produced by a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization, emulsification, etc., depending on the form of the preparation.
  • a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization, emulsification, etc., depending on the form of the preparation.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention may be formed into a sustained release agent containing an active ingredient and a biodegradable polymer compound.
  • the sustained-release agent can be prepared according to the method described in JP-A No. 9 2 6 3 5 45.
  • the content of the compound of the present invention or a salt thereof varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0, based on the whole preparation. 1 to 50 '% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight. / 0 or so. .
  • the compound of the present invention is used as the above-mentioned pharmaceutical preparation, it is used as it is or an appropriate pharmaceutically acceptable carrier, for example, excipient (for example, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binding agent ( For example, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, alginic acid, gelatin, polybylpyrrolidone, etc., lubricants (eg stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate talc), disintegration Agents (eg, carboxymethylcellulose calcium, talc, etc.), diluents (eg, water for injection, physiological saline, etc.), additives as required (stabilizers, preservatives, colorants, fragrances, solubilizers, emulsifiers) Buffering agent, tonicity agent Etc.) and can be administered orally or parenterally in the form of solids such as
  • the dose varies depending on the type of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the administration route, symptoms, the age of the patient, etc., but is administered orally to an adult patient suffering from an inflammatory disease, for example.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof for example.
  • L Omg preferably about 0.05 to: L Omg, more preferably about 0.2 to 4 mg in 1 to 3 divided doses per kg body weight per day. Giru.
  • the dose is compound (I) or its salt type and content, dosage form, duration of drug release, animal to be administered (eg, human, rat) Mammals such as mice, cats, dogs, rabbits, cows, pigs, etc.), depending on the purpose of administration, for example, when applied parenterally, about 0.1 to about lO Omg per week Compound (I) or a salt thereof may be released from the administration preparation.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other pharmaceutical active ingredients in appropriate amounts or in combination as appropriate.
  • Examples of a drug that can be used in combination with the compound of the present invention include the following.
  • NSAI D s Nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • Salicylic acid derivatives eg, celecoxib, oral fuecoxib, aspirin
  • MK-663 panoredecoxib
  • SC-57666 panoredecoxib
  • thylakoxip S-2474
  • diclofenac indomethacin
  • loxoprofen etc.
  • Etanacept Infliximab, D2E7, CDP-571, PASSTNF-O ;, Soluble TNF Receptors, TNF- ⁇ binding proteins, anti-TNF- ⁇ antibodies, etc.
  • Anakinra interleukin-1 receptor antagonist
  • soluble interleukin-1 receptor etc.
  • MRA anti-interleukin-6 receptor antibody
  • anti-interleukin-6 antibody anti-interleukin-6 antibody
  • Sant-7 interleukin-6 receptor antagonist
  • Such as anti-interleukin-10 antibody Such as anti-interleukin-10 antibody.
  • Such as anti-interleukin-12 antibody Such as anti-interleukin-12 antibody.
  • SP-100030 FK B, I KK-1, I KK-2, A P-1 and other molecular inhibitors related to signal transduction.
  • a gene therapy drug designed to enhance the expression of anti-inflammatory genes such as interleukin-4, interleukin-10, soluble interleukin-1 receptor, soluble TF-a receptor, and HSV-tk.
  • IR 501 T cell receptor peptide
  • ISIS-2302 selectin inhibitor
  • ELAM-1 ELAM-1
  • VCAM-1 VCAM-1
  • ICAM-1 ICAM-1
  • concomitant drugs include, for example, antibacterial drugs, antifungal drugs, antiprotozoal drugs, antibiotics, antitussives / seizure drugs, sedatives, anesthetics, antiulcer drugs, antiarrhythmic drugs, antihypertensive diuretics, anticoagulants Drugs, tranquilizers, antipsychotics, antitumor drugs, antihyperlipidemic drugs, muscle relaxants, anticonvulsants, antidepressants, antiallergic drugs, cardiotonic drugs, antiarrhythmic drugs, vasodilators, blood vessels Astringents, antihypertensive diuretics, antidiabetics, narcotic antagonists, vitamins, vitamin derivatives, anti-asthma, frequent urinary incontinence, atopic dermatitis, allergic rhinitis, hypertensive, Endotoxin antagonist or antibody, signal transduction inhibitor, inflammatory mediator inhibitor, inflammatory mediator inhibitor, anti-inflammatory mediator inhibitor, anti-inflammatory mediator inhibitor, anti-inflammatory mediator inhibitor For
  • Sunolefamethizonole Sunolebuisoxazonore, Sunolefa monomethoxin, Sunolefamethizole, Salazosulfapyridine, Silver sulfadiazine, etc.
  • Nari 'dixic acid pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosufloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, spa / refloxacin, fleroxacin and so on.
  • Isodiazide etampitol (etampitol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (paraaminosalicy / calcium relate), pyrazinamide, ethenamide, protamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine, etc. 4 Anti-acid-fast bacteria
  • Zidovudine didanosine, zalcitabine, indinavir sulfate adduct ritonavir, etc.
  • Tetracycline hydrochloride ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, cannendomycin, libidomycin, tobramycin, Tmicacin, fradiomycin, sisomycin, tetracycline, oxytetracycline, loritetracycline, doxycycline, ampicillin, piperacillin, Chicanoresin, Cefarotine, Cefapirin, Cephalolidine, Cefata Mouth, Ceffarexin, Cefloxazine, Cefad Mouth / Le, Cefamandono, Cefolium, Cefuroxime, Cefotiam, Cefotiam Hexetil, Ceflux Fujitoren pivoxinole, ceftazidime, cefpiramide, cefsulosin, cefmenoxime, cefpodoxime proxy Cetinore, Cefpirom, Cefazoplan, Cefepime, Cefthrosin
  • cytosine antimetabolite eg, flucytosine
  • Imidazole derivatives eg, econazole, clotrimazole, miconanitrate / le, bifonazonole, croconazonore
  • Metro-dazole, tinidazole, cetylcarbamazine citrate, quinine hydrochloride, and quine sulfate
  • Ephedrine hydrochloride nossine pin hydrochloride, codine phosphate, dihydrocodine phosphate, isoproterenol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methyl ephedrine hydrochloride, noss force hydrochloride, aloclamide, chlorfedinanol, picoperidamine, cloperastine , Protokicinol, isoproterenol / les, sanorebutamore, tereptaline, oxypetepanol, monolehine hydrochloride, dextropetrphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimorphane phosphate, tipipedin hibenzate, citrate Pentoxillin, clofenadol hydrochloride, benzonate, guaifenesin, bromhexine hydrochloride, amproxol hydrochloride, acetyl cysteine, e
  • Chlorpromazine hydrochloride Attoguchi sulfate, Phenoparbital, Parbital, Amoparbital, Pentoparbital, Tiopental sodium, Thiamyla sodium mononitrate, Nitrazepam, Estazolam, Frazapam, Haloxazolam, Triazolam, Flunitrazeram urea, Promuirazole urea bird Crofosnatrium etc.
  • inhalation anesthetics eg, ether, halothane, nitrous oxide, influrane, chenf norrelan
  • Intravenous anesthetics eg, ketamine hydrochloride, droperidol, thiopenta-lunatrium, thiamirror / lenatrium, pentoparbital.
  • Methaclopromide histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastrin, oxesasein, proglumide, omeprazole, sucralfate, sulpiride, cetraxate, gefarnate, predioxam .
  • sodium channel blockers eg, quinidine, pro-inamide, disoviramide, ajmaline, lidocaine, mexiletine, phenytoin
  • Blockers eg, propranolol, alprenolol, puetrolol, oxprenolol ⁇ ⁇ atenore, acebuto ichi ⁇ /, metoprolo ⁇ , bisoprolore, hindronore, force nore teoronore, arotilo 7
  • Blockers eg, propranolol, alprenolol, puetrolol, oxprenolol ⁇ ⁇ atenore, acebuto ichi ⁇ /, metoprolo ⁇ , bisoprolore, hindronore, force nore teoronore, arotilo 7
  • potassium channel blockers eg, amiodarone
  • Calcium channel blockers eg, verapamil, diltiazem.
  • Phenytoin ethosuximide, acetazolamide, chlordiazepoxide, tripetadione, force norepamazepine, phenobarbitanore, primidone, sultiam, pulp sodium citrate, clonazepam, diazepam, nitrazepam, etc.
  • Trans-Xoxocamphor Telephilo / Le, Aminophylline, Ethylephrine, Dopamine, Dobutamine, Denopamine, Aminophylline, Vesinaline, Amrinone, Pimobendan, Ubidecarenone, Digitoxin, Digoxin, Metidigoxin, Lanatoside Fanchin etc.
  • Torubutami de Kurorupuropami de, Kisami de to Aseto, Daribenkurami de, door Razami de, Akanoreposu, E Pano Les less Tatsuto, troglitazone, glucagon, grayed Rimijin, Guripujido, Fenfuorumin, buformin, such as the eye Tofuorumin c
  • Vitamin ⁇ Vitamin Ai, Vitamin A 2 and retinol palmitate
  • vitamin D vitamin D 2, D 3, D 4 Oyopi 0 5
  • Vitamin E ⁇ -tocopherol,] 3-tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, nicotinic acid dl- ⁇ -tocopherol
  • Vitamin K Vitamin ⁇ ⁇ , ⁇ 2 , ⁇ 3 and 3 ⁇ 41 4
  • vitamin ⁇ 5 Folic acid (vitamin ⁇ ), etc.
  • Vitamin derivatives such as 5, 6-trans-cholecalciferol, 2,5-hydroxycholecanorecife mouth nore, 1- ⁇ -hydroxycholecanorecifer ronore and other vitamin D 3 derivatives, 5, 6-trans Vitamin D 2 derivatives such as 1 / Legocano Reciferone.
  • Isoprenaline hydrochloride salbutamol sulfate, proterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoquinol hydrochloride, lobbuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxytropium bromide, plutoline bromide , Aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, levirinast, amlexanone, ibudilast, ketotifen, te ⁇ phenazine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozadarel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodust, dexamethasone, predazolesone, predazolesone Thiaone, beclopetazone propionate, etc.
  • Such as sodium cromoglycate Such as sodium cromoglycate.
  • Hydroxycam diacerine, megestrol acetic acid, fake logoline, prostaglandins, etc.
  • the dose can be reduced compared to when the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone.
  • the drug to be used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.)
  • the treatment period can be set longer.
  • the therapeutic effect can be sustained.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered to the subject of administration. They may be administered at the same time or may be administered after a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • dosage forms include: (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) separate administration of the compound of the present invention and the concomitant drug. Simultaneous administration of two preparations obtained by formulation in the same administration route, (3) The time difference in the same administration route of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug should be reduced.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention and the concomitant drug in combination or in combination includes: (1) a single pharmaceutical preparation comprising the compound of the present invention and the concomitant drug; (2) Any of those in which the compound of the present invention and the concomitant drug are separately formulated is included. Hereinafter, these are collectively referred to as the combination agent of the present invention.
  • the concomitant drug of the present invention comprises the compound of the present invention and the active ingredient of the concomitant drug separately or simultaneously mixed as such or with a pharmaceutically acceptable carrier, etc. It can be formulated by the same method as the formulation.
  • the content of the compound of the present invention and the concomitant drug with respect to the entire preparation varies depending on the form of the preparation, but usually, the content of the compound About 0.1 to 99.9% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight / 0 , and more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the pharmaceutically acceptable carrier content varies depending on the form of the preparation, but is generally about 0 to 99.98% by weight, preferably about 1 to 90% by weight, more preferably about 10 to 90% by weight.
  • the content of the compound of the present invention and the concomitant drug in the entire preparation varies depending on the form of the preparation, but is usually based on the entire preparation
  • the amount is about 0.1 to 99.9% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, and more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the pharmaceutically acceptable carrier content varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0 with respect to the entire drug product. ⁇ 99.99% by weight, preferably about 1 to 90% by weight / 0 , more preferably about 10 to 90% by weight.
  • the compound or concomitant drug of the present invention can be set in any amount as long as side effects do not become a problem.
  • the daily dose of the concomitant drug of the present invention depends on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. It is different and is not particularly limited.
  • Each dose is not particularly limited as long as it does not cause a side effect, but it is about 0.005 to 50 mg as a compound of the present invention per kg of body weight per day, preferably about 0.05 to L: 0 mg preferably divided doses from about 0. 2-4,111 ⁇ 1-3 times.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, or the concomitant drug may be administered first, and then the compound of the present invention may be administered.
  • the compound of the present invention may be administered first, followed by administration of the concomitant drug.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and method of administration.
  • the method of administering the compound of the present invention is preferably within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day after administration of the compound of the present invention, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour. The method of doing is mentioned.
  • Solvent A solution; 0.05% water containing trifluoroacetic acid, B solution; 0 ⁇ 05% acetonitrile containing trifluoroacetic acid
  • Injection volume 2 L
  • flow rate 0.5 mL / min
  • detection method UV220 nm MS conditions
  • Liquid B 0.1% trifluoroacetic acid containing acetonitrile
  • Solvent Liquid A; 0.1% trifluoroacetic acid-containing water,
  • Liquid B 0.1% Trifluoroacetic acid containing acetate-tolyl
  • Methyl thiosalicylate (18 g), bromoacetotolyl (9.7 g) and potassium carbonate (29.6 g) were refluxed in THF solution (200 mL) for 8 hours, and the reaction solution was treated with water. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The obtained crystals were washed with ethanol and hexane to obtain methyl 2-[(cyanmethyl) thio] benzoate (17.4 g, 78% yield).
  • Example 2 The compound of Example 2 shown in Table 1 is used as a raw material for thiophenol which can be synthesized by the method described in Journal of Organic Chemistry (J. 0. C.) 18 ⁇ , 1380 (1953).
  • the compound of Example 3 was synthesized by reacting and treating in the same manner as in Example 1 using commercially available methyl salicylate as a raw material.
  • Example 6 to 10 shown in Table 2 were synthesized by reacting and treating in the same manner as in Example 5 using the compound obtained in Example 1 as a raw material.
  • Example 4 To a solution of the compound obtained in Example 4 (26 mg) in THF (3 mL) / DMF (1 mL) was added dropwise trichloroacetinoreisocyanate (0.019 mL) at 0 ° C, and 3 hours at room temperature. Stir.
  • Example 13 uses the compound obtained in Example 2 as a raw material, It was synthesized by reacting and treating in the same manner as in the method shown in Example 12.
  • Example 15 to 21 shown in Table 4 were prepared using the compound obtained in Example 1 as a raw material. Were synthesized by reacting and treating in the same manner as in the method described in Example 14.
  • Example 22 Using 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carbonitrile as the starting compound, the same reaction as described in Example 22 was carried out and treated to obtain the title compound as crystals. It was. Melting point: 133-134 ° C.
  • Example 22 The title compound was obtained as crystals by reacting and treating in the same manner as in Example 12 using the compound (125 mg) obtained in Example 22. (116 mg, 79% yield). Melting point:> 300 ° (:.
  • Example 23 To a solution of the compound obtained in Example 23 (70 mg) in THF (1.5 mL) was added dropwise trichloroacetyl isocyanate (0.035 mL) at 78 ° C, and the temperature was raised to 0 ° C over 3 hours. It was. To this mixture was added ammonia in methanol (2N, 1 mL) and stirred at room temperature for 1 day. After adding water to the reaction solution, the precipitate was collected by filtration and washed with water and ethanol. The obtained crude crystals were recrystallized from DMF / water to obtain the title compound (43 mg, 52% yield). Melting point:> 3 00 ° C.
  • the compounds of Examples 2 6 to 3 8 shown in Table 5 are, for example, journal 'op' organic 'chemistry' (J. 0. C.) 18 ⁇ , 1380 (1953), journal. -Chemistry (J. 0. C.) 31 ⁇ , 3980 (1966) and thiophenol, which can be synthesized by the method described in International Publication W003 / 020719, is used as a raw material. It was synthesized by reacting and processing in the same manner as described above.
  • Example 29 To a solution of the compound obtained in Example 29 (5.98 g) in methylene chloride (150 mL), boron tribromide (67.3 ml: 1M methylene chloride solution) was added at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at reflux for 14 hours, and then the reaction solution was entented with ice. The resulting precipitate was filtered and washed with water. The precipitate was dissolved in a mixed solution of THF and ethyl acetate, washed with saturated Japanese salt water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • boron tribromide 67.3 ml: 1M methylene chloride solution
  • Example 2 Trichloroacetyl isocyanate (0.053 mL) was added dropwise at 30 ° C to a THF (1.5 mL) / DMF (1.5 mL) solution of the compound obtained in Example 7 (70 mg) at a temperature of 30 ° C. The temperature was raised to 10 ° C. To this mixture was added a methanolic methanol solution (2 N, 1.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. After adding water to the reaction solution, the precipitate was collected by filtration and washed with water and ethanol. The obtained crude crystals were recrystallized from DMF / water to give the title compound (93 mg, 79% yield). Melting point:> 300 ° C.
  • Example 8 6-14 1 shown in Table 8 are reacted and treated in the same manner as in Example 85 using the compound obtained in Example 26-84 as a raw material.
  • Example 85 The compounds of Example 8 6-14 1 shown in Table 8 are reacted and treated in the same manner as in Example 85 using the compound obtained in Example 26-84 as a raw material.
  • Example 85 The compounds of Example 8 6-14 1 shown in Table 8 are reacted and treated in the same manner as in Example 85 using the compound obtained in Example 26-84 as a raw material.
  • Example 26-84 was synthesized.
  • Example 10 A solution of the compound obtained in 06 (50 mg) and 6 N hydrochloric acid (0.5 ml) in THF (5 mL) was stirred at 60 ° C for 1.5 hours, and then the reaction solution was allowed to reach room temperature. Cooled down. The obtained crystals were collected by filtration and washed with water and THF to give the title compound as crystals (35 mg, 81% yield).

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Description

明細書
縮合フラン誘導体およびその用途
技術分野
本発明は、 優れた I κ Βキナーゼ （特に、 I KK/3、 I KK— 2などの I κ Β キナーゼ /3) 阻害活性、 ニュークレオファクター κ B (NF- κ Β) 阻害活性、 TNF-α産生阻害活性などを有する新規な縮合フラン誘導体およびその用途に 関する。
背景技術
Ι κ Βキナーゼ （本明細書中、 I ΚΚと略記することがある） は、 Ι κ Βをリ ン酸化する分子量 900キロダルトン以上のキナーゼ複合体であり、 該複合体に はキナーゼサブュュットである I KK QJ ( I KK— 1) 、 I ΚΚ β ( I KK一 2) 、 制御サブユニット I ΚΚγ (NEMO) などが含まれる。
I KKは、 インスリン受容体基質である I RS— 1のセリン 3 12等をリン酸 ィ匕し、 本来起こるべき I RS—1のチロシンのリン酸化を阻害すること（J. Biol. Chem. , vol. 277， p.48115 (2002) 参照）によって、 インスリン抵抗性を惹起す る。 したがって、 I KK阻害剤は、 II型糖尿病や肥満に見られるインスリン抵抗 性を改善すると期待される。
また、 I KKは、 転写因子である NF— κ Bのシグナル伝達系の一因子として も重要な寄与をしていることが知られている。 NF— κ Bは、 通常は阻害タンパ ク質である I κ Bと結合して不活性型として細胞質内に存在しているが、 I KK が I κΒをリン酸化すると、 これが引き金となって I κ Βのュビキチン化が起こり、 さらには I κΒの分解が進行する。 I κ Βの分解にともなって遊離した NF— K Β は、 核内に移行して標的遺伝子の転写を活性ィヒし、 腫瘍壌死因子 （Tumor Necrosis Factor ： TN F) や I L— 1などの炎症性サイ トカイン ； I C AM— 1 (Intercellular Adhesion Molecule- 1)などの細胞接着因子；およぴシクロォキ シゲナーゼ COX2 (Cyclooxygenase-2) などの酵素の産生を促進する。 このよ うに、 NF— κ Βは、 炎症や免疫応答に深く関わっている。 Ι ΚΚは、 NF— κ Βのサプユニットやヒストンをリン酸化することによつても、 NF— κ Βを活性 化することが知られている。 したがって、 I KK阻害剤は、 NF— κ Βの活性化 を抑制し、 自己免疫疾患 （例、 慢性関節リウマチ、 全身性エリテマトーデス、 全 身性強皮症） や炎症性疾患 （例、 変形性関節症、 ァテローム硬化症、 アトピー性皮 膚炎、 慢性閉塞性肺疾患、 エンドトキシンショック、 敗血症） 、虚血性疾患などの 予防'治療剤や免疫抑制剤として有用であると期待される。 さらに、 NF— κ Β は、 癌細胞において、 抗アポトーシス因子や増殖因子として働いているため、 NF— κ Βの活性化を抑制する I ΚΚ阻害剤は、 癌の予防 ·治療剤として有用で あると期待される (J. Clin. Invest. , vol. 107， p.241-246 (2001)参照) 。
I KK阻害剤としては、 以下の化合物等が報告されている。
(1) 式
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1は水素原子、 ハロゲン原子等を、 R 2は置換または無置換のァリール 等を示し、 R 1と R 2とは 1個以上のハロゲン原子等で置換されていてもよい 5ま たは 6員の飽和または不飽和環を形成していてもよい] で表される化合物など (W003/037886参照） 。
(2) 式.
Figure imgf000004_0002
[式中、 Xは CHまたは Nを、 R R R3、 R4および R5は水素原子等を、 R6は NR61R62 (R61および R62は水素原子等を示す） を示すか、 および R 6はピリジン環の炭素原子とともに、 ハロゲン原子等で置換されていてもよく、 O, Sおよび Nから選ばれる 0ないし 3個のへテロ原子を有していてもよい 5— 7員の飽和または不飽和環を形成していてもよい] で表される化合物など （TO02 ノ 44153参照） 。
(3) 式
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1は 3-ヒドロキシ- 2-ピリジル等を、 R2は水素原子またはハロゲン原 子を、 R3は水素原子、 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン等を、 R4はヒド ロキシカルボ二ル等を示すか、 R3と R4とはピリジン環の炭素原子とともに、 N Hでインタラプト （interrupt) されていてよく、 ベンジル等で置換されていてよ レ、、 4-10員モノシクロアルキルまたはビシクロアルキルを形成していてもよく、 R5は NR51R52 (R 51および R 52は水素原子等を示す） を示すか、 R4と R5と は一 R 40— CO— NH—， 一 R40— S02— NH—， 一 R40— C (=S) — NH―， 一 R4 O— CH 2— NH—， -CR "-N— NH—または一 CR42 = N— C = N— (R40は一 CHR401— O— (R401は — 6アルカノィル等を示す） 等を、 R41 および R42は水素原子等を示す） を形成していてもよい] で表される化合物など
(W002/24679参照） 。
(4) 式
Figure imgf000005_0002
[式中、 R 1は 1または 2個の Ci— 6アルキル基等で置換されていてもよいベン ゼン環または芳香族へテロ環、 あるいは 1または 2個の C — 6アルキル基等で置 換されていてもよいへテロ環を、 R 2は水素原子または アルキル基等を示 す] で表される化合物など （W003/ 03661 参照） 。
(5) 式
Figure imgf000006_0001
[式中、 R 1はアミノ基等を、 Xは酸素または硫黄原子を、 R2は水素原子、 ハロ ゲン原子等を、 Aはハロゲン原子等で置換されていてもよいフエニル基または 0, Sおよび Nから選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有していてもよい 5— 7員 のへテロ芳香環を、 nは 1ないし 2の数字を示し、 R3は一 W— Y— Z—を示す
(ここで Wは酸素原子等を、 Yは一 （CH2) P-T- (CH2) q—等を示し （こ こで p， qはそれぞれ独立して 0— 2の数字を示し、 Tは酸素原子、 一CO—等 を示す） 、 Zはハロゲン原子等で置換されていてもよいフエニル基または O， S および Nから選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有していてもよい 5— 6員の ヘテロ芳香環等を示す] で表される化合物など （TO03Z010158参照） 。
(6) 式
Figure imgf000006_0002
で表される化合物もしくはその塩 （W003/076447参照） 。
一方、 縮合フラン構造を有する化合物としては以下に示す化合物等が報告され ている。
すなわち、 Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 12, p.89-94 (2002) には、 式
COPh, COChL
Figure imgf000007_0001
で表される化合物が記載されているが、 I κ Bキナーゼ阻害活性については記載 されていない。
Monatshefte fuer Chemie, vol. 130， p.1117— 1128 (1999) には、 剤として 有用な、式
Figure imgf000007_0002
で表される化合物が記載されている。
特開昭 58—189183には、 アレルギー治赫 Jとして有用な、 式
Figure imgf000007_0003
で表される化合物などが記載されている。
特開昭 62— 81369には、 リポキシゲナーゼ酵素活性を有する生成物また はロイコトリェンの作用が病理状態の一因になっている疾患 （例、 喘-息、 アレル ギー、 心臓血管疾患、 偏頭痛、 免疫炎症） の治療剤として有用な、 式
Figure imgf000008_0001
で表される化合物などが記載されている。
特開昭 5 0— 1 0 8 2 9 6には、 中枢神経系抑制剤、 抗炎症剤として有用な、 式
Figure imgf000008_0002
〔式中、 R 3は低級アルキル、 フエニル、 ヒドロキシまたは低級アルコキシを、 R 4はヒドロキシ、 低級アルコキシまたは一 N R 6 R 7 (R 6および R 7は水素原子、 低級アルキルまたはフエニル （低級） アルキルを示す） を示す。 〕 で表される化 合物が記載されている。
Journal of Medicinal Chemistry, vol. 36， p. 2350-2355 (1993) には、 トロンビン阻 害薬として有用な、 式
Figure imgf000009_0001
で表される化合物が記載されており、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 2, p.1025-1028， (1992) には、 トロンビン阻害薬として有用な、式
Figure imgf000009_0002
で表される化合物が記載されている。
発明の開示
本発明は、 前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、 Ι κΒキナー ゼ阻害活性、 ニュークレオファクター κ B (NF- κ Β) 阻害活性、 TNF— α 産生阻害活性などを有する新規な縮合フラン誘導体およびその用途を提供するこ とを目的とする。
本発明者らは、 上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、 下記式 （I) で表され る縮合フラン誘導体またはその塩が、 その特異な化学構造に基づいて予想外にも 強い I κ Βキナーゼ阻害活性、 ニュークレオファクター κ B (NF- κ Β) 阻害 活性などを有し、 医薬として十分に満足できるものであることを見出し、 これら の知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
〔1〕 式 （I) ：
Figure imgf000009_0003
〔式中、 R 1は置換基を有していてもよいアミノ基を、 R 2は置換基を有していて もよいカルパモイル基を、 Xおよび Yの一方は炭素原子を、 他方は炭素原子また は窒素原子を、 は単結合または二重結合を、 A環は置換基を有していて もよい単環を、 B環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。 〕 で表される化 合物、 またはその塩
(ただし、
( i ) 卜ァミノナフト [2， 1-b]フラン- 2 -力ルポキサミ ド、
(ii) 1- (ベンゾィルァミノ）ナフト [2， l-b〕フラン- 2 -カルボキサミド、
(iii) 1- (ァセチルァミノ）ナフト [2， 1-b]フラン- 2-カルボキサミド、
(iv) 7-ァミノ- 3， 4-ジフエ-ルフロ [2，， 3，：4， 5]チエノ [2, 3 - c]ピリダジン- 6 -力 ルボヒドラジドおよび
( V ) 7 -ァミノ- 3， 4 -ジフエ二ルフロ [2，，3，：4， 5]チエノ [2， 3 - c]ピリダジン- 6 -力 ルポニルアジド
を除く） 、
〔2〕 R 1が式
Figure imgf000010_0001
〔式中、 R 3および はそれぞれ水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素 基、 置換基を有していてもよい複素環基、 ァシル基または置換基を有していても よいアミノ基を示す〕 で表される基を、
R 2が式
Figure imgf000010_0002
〔式中、 R 5および R 6はそれぞれ水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素 基、 置換基を有していてもよい複素環基、 ァシル基または置換基を有していても よいアミノ基を示す〕 で表される基である上記 〔1〕 記載の化合物、
〔3〕 R 3が水素原子、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基またはァシル 基で、 R 4が水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基である上 記 〔2〕 記載の化合物、
〔4〕 R 1がゥレイド基である上記 〔2〕 記載の化合物、 '
〔 5〕 R 5および R 6がそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい C i _ 6 アルキル基である上記 〔2〕 記載の化合物、
〔6〕 R 2がカルパモイル基である上記 〔2〕 記載の化合物、
〔7〕 式 （I ) において、 A環が炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄 原子から成る群から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ない し 9員の単環である上記 〔1〕 記載の'化合物、
〔8〕 A環がチォフェン環である上記 〔1〕 記載の化合物、
〔9〕 式 （I ) において、 B環が炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から成る群から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ない し 1 4員の置換基を有していてもよい芳香環である上記 〔1〕 記載の化合物、
〔1 0〕 B環が置換基を有していてもよい 6員芳香環である上記 〔1〕 記載の化 合物、
〔 1 1〕 式 （ I
Figure imgf000011_0001
〔式中、 B環は置換基を有していてもよい 6員芳香環を示し、 R 1および R 2は上 記 〔1〕 記載のとおりである。 〕 で表される上記 〔1〕 記載の化合物、
〔1 2〕 3- [ (ァミノカルボ-ル）ァミノ] [1]ベンゾチエノ [3， 2 - b]フラン- 2-カル ポキサミド、 3- [ (アミノカルボニル）ァミノ] - 7 -ブロモ [1]ベンゾチエノ [3， 2- b]フラン- 2 -カル ボキサミド、
3 - [ (ァミノカルボニル）ァミノ] - 5-メチル [1]ベンゾチエノ [3， 2-b]フラン -2-カル ボキサミド、
[2- ( {2- (ァミノカルボュル) - 3 - [(アミノカルボニル）ァミノ] [1]ベンゾチエノ [3， 2-b]フラン- 6-ィル}ォキシ）ェチル]カルパミン酸 tert-ブチル、
3- [ (ァミノ力ルポ-ル）ァミノ] - 5 -（ピリジン -3-ィルメ トキシ） [1]ベンゾチェノ [3， 2- b]フラン- 2 -カルボキサミド、
6 - [2 -（ァセチルァミノ）エトキシ] -3- [ (アミノカルボ-ル）ァミノ] [1]ベンゾチェ ノ [3, 2-b]フラン- 2 -カルボキサミ ド、
3 - [ (ァミノ力ルポ-ル）ァミノ] - 6- (2-アミノエトキシ） [1]ベンゾチエノ [3， 2-b] フラン - 2-力 ボキサミド、
3- [ (ァミノカルボ-ル）ァミノ ]- 5-(3-ァミノプロポキシ） [1]ベンゾチエノ [3， 2- b]フラン- 2-カルボキサミ ド、
3- [ (アミノカルボニル）ァミノ] - 6 - [3- (1H-ピロール- 1-ィル）プロポキシ ] [1]ベン ゾチェノ [3， 2-b]フラン -2 -力ルポキサミド、
3 - [ (ァミノ力ルポ-ル）ァミノ] -6 - [ (5-メチルイソキサゾ一ル- 3 -ィル）メ トキシ ] [1]ベンゾチエノ [3， 2-b]フラン- 2-カルボキサミ ド、
3- [ (アミノカルボニル）ァミノ]- 6-(2-フエノキシエトキシ） [1]ベンゾチエノ [3, 2- b]フラン- 2 -カルボキサミ ド、 および
3- [ (ァミノ力ルポ-ル）ァミノ]- 6 -（トリフノレオロメチノレ) [1]ベンゾチエノ [3, 2- b]フラン - 2 -カルボキサミ ドからなる群から選ばれる上記 〔1〕 記載の化合物、
〔1 3〕 上記 〔1〕 記載の化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔1 4〕 式 （I ) ：
Figure imgf000012_0001
〔式中、 R 1は置換基を有していてもよいアミノ基を、 R 2は置換基を有していて もよいカルパモイル基を、 Xおよび Yの一方は炭素原子を、 他方は炭素原子また は窒素原子を、 は単結合または二重結合を、 A環は置換基を有していて もよい単環を、 B環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。 〕 で表される化 合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ （ただし、
(iv) 7-ァミノ- 3, 4-ジフエニルフ口 [2', 3，：4， 5]チエノ [2， 3 - c]ピリダジン- 6-力 ルポヒドラジドおよび
( v ) 7 -ァミノ- 3， 4-ジフエ二ルフロ [2，， 3，：4, 5]チエノ [2, 3-c]ピリダジン- 6-力 ノレポニノレアジド
を除く） を含有する医薬、
〔1 5〕 式 （I ) ：
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000013_0001
〔式中、 R 1は置換基を有していてもよいアミノ基を、 R 2は置換基を有していて もよいカルパモイル基を、 Xおよび Yの一方は炭素原子を、 他方は炭素原子また は窒素原子を、 は単結合または二重結合を、 A環は置換基を有していて もよい単環を、 B環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。 〕 で表される化 合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する、 I κ Βキナーゼ阻害剤、 N F - κ Β阻害剤または T N F— α産生阻害剤、
〔1 6〕 式 （I ) ：
Figure imgf000013_0004
Figure imgf000013_0002
〔式中、 R 1は置換基を有していてもよいアミノ基を、 R 2は置換基を有していて もよいカルパモイル基を、 Xおよび Yの一方は炭素原子を、 他方は炭素原子また は窒素原子を、 は単結合または二重結合を、 A環は,置換基を有していて もよい単環を、 B環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。 〕 で表される化 合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する、 炎症性疾患、 感染性疾 患、 変性疾患、 血管性疾患、 精神 ·神経 ·感覚器系疾患、 内分泌 ·代謝性疾患、 腫瘍性疾患、 先天性疾患、 外傷性疾患、 疲労性疾患または臓器移植後の拒絶反応 の予防 ·治療剤、
〔1 7〕 哺乳動物に対して、 式 （I ) ：
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0001
〔式中、 R 1は置換基を有していてもよいアミノ基、 R 2は置換基を有していても よいカルパモイル基を、 Xおよび Yの一方は炭素原子を、 他方は炭素原子または 窒素原子を、 は単結合または二重結合を、 A環は置換基を有していても よい単環を、 B環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。 〕 で表される化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする 炎症性疾患、 感染性疾患、 変性疾患、 血管性疾患、 精神 ·神経 ·感覚器系疾患、 内分泌 ·代謝性疾患、 腫瘍性疾患、 先天性疾患、 外傷性疾患、 疲労性疾患または 臓器移植後の拒絶反応の予防 ·治療方法、 および
〔1 8〕 炎症性疾患、 感染性疾患、 変性疾患、 血管性疾患、 精神 ·神経，感覚器 系疾患、 内分泌 ·代謝性疾患、 腫瘍性疾患、 先天性疾患、 外傷性疾患、 疲労性疾 患または臓器移植後の拒絶反応の予防 ·治療剤を製造するための式 （I ) ：
Figure imgf000014_0004
Figure imgf000014_0002
〔式中、 R 1は置換基を有していてもよいアミノ基、 R 2は置換基を有していても よいカルパモイル基を、 Xおよび Yの一方は炭素原子を、 他方は炭素原子または 窒素原子を、 は単結合または二重結合を、 A環は置換基を有していても よい単環を、 B環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。 〕 で表される化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、
を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物 （I ) を詳細に説明する。 化合物 （I ) において、 R 1で示 される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 としては、 例えば、 式
Figure imgf000015_0001
〔式中、 R 3および R 4はそれぞれ水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素 基、 置換基を有していてもよい複素環基、 ァシル基または置換基を有していても よいアミノ基を示す〕 で表される基などが用いられる。
化合物 （I ) において、 R 2で示される 「置換基を有していてもよいカルパモ イノレ基」 としては、 例えば、 式
Figure imgf000015_0002
〔式中、 R 5および R 6はそれぞれ水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素 基、 置換基を有していてもよい複素環基、 ァシル基または置換基を有していても よいアミノ基を示す〕 で表される基などが用いられる。
R \ R R 5または R 6で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 脂肪族炭化水素基、 単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化 水素基等が挙げられ、 炭素数 1ないし 1 6個のものが好ましい。 具体的には、 例 えばアルキル基、 ァルケ-ル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基おょぴァリー ル基等が用いられる。
「アルキル基」 は、 例えば低級アルキル基等が好ましく、 例えばメチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec—ブチルおよぴ tert— ブチル、 ペンチル、 へキシル等の アルキル基等が汎用される。
「アルケニル基」 は、 例えば低級アルケニル基等が好ましく、 例えばビニル、
1 一プロぺニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 プテュルおょぴイソブテニル等の
C 2— 6アルケニル基等が汎用される。
「アルキニル基」 は、 例えば低鋏アルキニル基等が好ましく、 例えばェチニル、 プロパルギルおょぴ 1 一プロピ-ル等の C 2_6アルキニル基等が汎用される。
「シクロアルキル基」 は、 例えば低級シクロアルキル基等が好ましく、 例え ばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチルおよぴシクロへキシル等の C 3 _ 6シクロアルキル基等が汎用される。
「ァリール基」 は、 例えばフエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエ二 リルおょぴ 2—アンスリノレ等の C 6— 1 4ァリール基等が好ましく、 例えばフエ二ノレ 基等が汎用される。
「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の置換基としては、 例えば、 （1)ハ ロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等） 、 ハロ ゲン化されていてもよい低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロ.ピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec—プチル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル等の C i— 6アルキル基、 クロロメチ/レ、 ジクロロメチル、 トリフルォロ メチル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル等のモノ一、 ジ一またはトリーハロゲ ノ一 C i - eアルキル基等） 、 （2)シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の C 3 _6シクロアルキル基 等） 、 （3)低級アルキニル基 （例えば、 ェチェル、 1-プロビュル、 プロパルギル 等の C 2— 6アルキ-ル基等） 、 （4)低級アルケ-ル基 （例えば、 ビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、 ブテュル、 イソブテニル等の C 2— 6ァルケ-ル基等） 、 （5)ァラ ルキル基 （例えばベンジル、 α—メチルベンジル、 フエネチル等の C 7— 1 5ァラル キル基等） 、 （6)ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル等の C 6— 1 4ァリール 基等、 好ましくはフエエル基等） 、 （7)複素環基、 （8) ハロゲン化されていても よい低級アルコキシ基 （例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキ シ、 プトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等の — 6アルコキ シ基等、 トリフルォロメ トキシ、 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ、 3 , 3， 3—トリフルォロプロポキシ、 4， 4， 4 一トリフルォロブトキシ等のモノ一、 ジ一またはトリーハロゲノ一 6アル—コキシ基等） 、 （9)ァリールォキシ基 （例 えば、 フエノキシ等の C 6— 1 4ァリールォキシ基等） 、 （10)ァラルキルォキシ基 (例えば、 ペンジノレオキシ、 フエ-ルェチルォキシ、 フエニルプロピルォキシ等 の C 7_ 1 5ァラルキルォキシ基等） 、 （11)複素環一ォキシ基、 （12) 0 ^ 6アルコキ シ一カルボニノレオキシ （例、 メ トキシカノレポニノレ才キシ、 エトキシ力/レポ-/レオキ シ、 プロポキシ力ルポニルォキシ、 ブトキシカルボニルォキシ等) 、 （13) C 6— 1 4 ァリールォキシ一カルボニルォキシ、 （14)複素環ォキシ一カルボニルォキシ、 (15)モノ一 C — 6アルキル一力ルバモイルォキシ （例、 メチルカルバモイルォキ シ、 ェチルカルバモイルォキシ等） 、 （16)ジ— C i— 6アルキル一カルパモイルォ キシ (例、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシ等) 、 (17) C 6 4ァリール一カルパモイルォキシ （例、 フエ二ルカルパモイルォキシ、 ナフチルカルバモイルォキシ等） 、 （18)低級アルカノィルォキシ基 （例えば、 ホ ノレミルォキシ；ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 イソプ チリルォキシ等の — 6アルキル一カルボュルォキシ基等） 、 （19〉 C 3— 7シクロ アルキル一カルボニルォキシ （例、 シクロプロピルカルボニルォキシ等） 、 （20) 了リールカルボニルォキシ基 (例えば、 ベンゾィルォキシ、 ナフトイルォキシ等 の C 6— 1 4ァリール一カルボエルォキシ基等） 、 （21)複素環カルボニルォキシ、 (22) 低級アルカノィル基 （例えば、 ホ/レミル；ァセチル、 プロピオニル、 プチ リル、 イソプチリル等の C i— 6アルキル一カルボ-ル基等） 、 （23) C 3— 7シクロ アルキル一力ルポニル （例、 シクロプロピルカルボニル等） 、 （24)ァリールカル ポニル （例えば、 ベンゾィル基、 ナフトイル基等の C 6_ 1 4ァリール一カルボニル 基等） 、 （25)複素環カルボニル、 （26)カルボキシル基、 （27)低級アルコキシカル ポニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ-ル、 プロポキシカル ボニノレ、 イソプロポキシカノレポュ /レ、 ブトキシカルボニル、 イソプトキシカルポ ニル、 tert-プトキシカルボニル等の 6アルコキシ一力ルポニル基等） 、 （28) 。6 _ 1 4ァリールォキシ一カルボュル （例、 フエノキシカルボニル、 ナフトキシカ ルポニル等） 、 （29)ァラルキルォキシカルボニル （例えば、 ベンジルォキシカル ポ-ル等の C 74 5ァラルキルォキシカルボニル基等） 、 （30)複素環ォキシ一カル ボニル、 （31)カルパモイル基、 （32)モノ一 C アルキル一カルパモイル （例、 メチルカルパモイル、 ェチルカルバモイル等） 、 （33)ジ一 C 6アルキル一カル パモイル （例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルパモイル等） 、 （34) C 6 _ 1 4 ァリー/レーカルパモイル （例、 フエ二ルカルパモイル、 ナフチルカルバモイル 等） 、 （35)複素環基一力ルパモイル基、 （36)アミジノ基、 （37)イミノ基、 （38)ァ ミノ基、 （39)モノ一低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルアミ ノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 ブチルァミノ等のモノ一 C i— eアル キルアミノ基等） 、 （40)ジ一低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチノレアミノ、 ジプロピ^レアミノ、 ジイソプロピ^ /レアミノ、 ジブチ^^アミノ、 メチルェチルァミノ等のジ一 — 6アルキルアミノ基等） 、 （41)ァリールァミノ 基 （例えば、 フエニルァミノ、 ジフヱュルァミノ等の C 6 _ 1 4ァリールアミノ基 等） 、 (42)ァラルキルアミノ基 (例えば、 ベンジルァミノ、 フエ-ルェチルアミ ノ等の 5ァラルキルアミノ基等） 、 （43)複素環基ーァミノ基、 （44)ホルミル ァミノ、 （45) 一 6アルキル一カルボニルァミノ （例、 ァセチルァミノ等） 、 (46) C 3— 7シクロアルキル一力ルポニルァミノ （例、 シクロプロピルカルボニル アミノ等） 、 （47)。6_ 1 4ァリール一カルボ-ルァミノ （例、 フエ二ルカルポニル ァミノ、 ナフチルカルボニルァミノ等） 、 （48)複素環カルボ-ルァミノ （例、 チ ェニルカルボニルァミノ、 フリルカルポニルァミノ、 ピロリルカルボニルァミノ 等） 、 （49) 0 ^ 6アルコキシ一カルボニルァミノ （例、 メ トキシカルボニルアミ ノ、 エトキシカルボニルァミノ、 プロポキシカルボ-ルァミノ、 ブトキシカノレボ ニルァミノ等） 、 （50) C 6— 1 4ァリールォキシ一力ルポニルァミノ （例、 フエノキ シカルボ-ルァミノ、 ナフトキシカルボ-ルァミノ等）.、 （51)複素環ォキシ一力 ルポニルァミノ、 （52) アルキルスルホ -ルァミノ （例、 メチルスルホニル ァミノ、 ェチルスルホニルァミノ等） 、 （53) C 6— 1 4ァリールスルホニルァミノ (例、 フエニルスルホニルァミノ、 2—ナフチルスルホ -ルァミノ、 1—ナフチ ルスルホニルァミノ等） 、 （54)複素環スルホニルァミノ、 （55)ウレイ ド、 （56)モ ノ一又はジーじ 6アルキル一ウレイド （例、 メチルウレイド、 ジメチルゥレイ ド等） 、 （57)モノー又はジ一 C 6— 1 4ァリール一ウレイド （例、 フエニルウレイド、 ジフエニルウレイド等） 、 （58)炭素原子と 1個の窒素原子以外に酸素原子、 硫黄 原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 3 ないし 6員の環状アミノ基 （例えば、 アジリジニル、 ァゼチジュル、 ピロリジニ ル、 ピロリ -ル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ビラゾリル、 イミダゾリジニル、 ピ ペリジル、 モルホリニル、 ジヒドロピリジル、 ピリジル、 ピペラジニル、 N-メチ ルビペラジニル、 N-ェチルピぺラジュル等の 3ないし 6員の環状アミノ基等） 、 (59)アルキレンジォキシ基' （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等の 3アルキレンジォキシ基等） 、 （60)ヒ ドロキシ基、 （61) -トロ基、 （62)シァ ノ基、 （63)メルカプト基、 （64)スルホニル基、 （65)スルフィノ基、 （66)ホスホノ 基、 （67)スルファモイル基、 （68) モノアルキルスルファモイル基 （例えば、 N-メチノレスルファモイル、 N-ェチルスルファモイル、 N-プロピルスルファモイル、 N-ィソプロピルスルファモイル、 N -プチルスルファモイル等のモノー C 6アル キルスルファモイル基等） 、 （69)ジアルキルスルファモイル基 （例えば、 N，N-ジ メチルスルファモイル、 N, N-ジェチルスルファモイル、 N, N-ジプロピルスルフ了 モイル、 N，N-ジブチルスルファモイル等のジ— C — 6アルキルスルファモイル基 等） 、 （70)アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチノレチォ、 sec-ブチルチオ、 tert-プチルチオ等の C _ 6ァ ルキルチオ基等） 、 （71)ァリ一ルチオ基 （例えば、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオ 等の C 6— 1 4ァリールチオ基等） 、 （72)低級アルキルスルフィュル基 （例えば、 メ チルス /レフィ -/レ、 ェチルスルフィエル、 プロピルスルフィエル、 プチルスルフ ィュル等の d— 6アルキルスルフィエル基等） 、 （73)ァリ一ルスルフィエル基 (例えば、 フエニルスルフィエル、 ナフチルスルフィニル等の C 6_ 1 4ァリールス ルフィニル基等） 、 （74)低級アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホ -ル、 ェチルスルホ -ル、 プロピルスルホ -ル、 プチルスルホニル等の C — 6アルキル スルホニル基等） 、 （75)ァリールスルホニル基 （例えば、 フエ-ルスルホニル、 ナフチルスルホニル等の C e- i 4ァリールスルホニル基等） 、 （76)複素環スルホ二 ル基、 （77)ォキソ基等、 （78) 複素環— 6アルコキシ基、 （79) C — 6アル コキシカルボ二ルーじ 6アルコキシ基、 （80) C — 6アルコキシ力ルポニルァ ミノー C i— 6アルコキシ基、 （81) ァリール力ルポニル— C — 6アルコキシ基、 (82)アミノー C 丄— 6アルコキシ基、 （83)モノ一低級アルキルァミノ一 C _ 6アル コキシ基、 （84)ジ一低級アルキルアミノー アルコキシ基、 （85)ヒドロキシ 一 — 6アルコキシ基、 （86) 0 ^ 6アルコキシ一 6アルコキシ基、 （87) 0 ^ 6 アルコキシ一 アルコキシ— C - eアルコキシ基、 （88)炭素原子と 1個の窒 素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1な いし 3個含んでいてもよい 3ないし 6員の環状ァミノ一 6アルコキシ基 （例 えば、 モルホリノエトキシ等） 、 （89) ァリールォキシ — 6アルコキシ基、 (90)低級アルカノィルォキシ一じ 6アルコキシ基、 （91) カルボキシ— — 6 アルコキシ基、 （92) 低級アルカノィルァミノ一 — 6アルコキシ基、 （93) ァ リール力ルポ-ルァミノ一 C ^ sアルコキシ基、 （94) ァラルキルォキシ力ルポ -ルァミノ一 C — 6アルコキシ基、 （95) ァラルキルカルパモイル基、 または (96)これら 1ないし 3個の置換基を組み合せた基が用いられる。
上記置換基中のァリール部分は、 ハロゲン原子、.ハロゲン化されていてもよい アルキル基または 0 6アルコキシ基などの置換基を 1ないし 3個有して いてもよい。 ― ここで、 複素環基、 複素環ォキシ基、 複素環カルボ-ルォキシ基、 複素環カル ボニル基、 複素環ォキシ一力ルポ-ル基、 複素環力ルバモイル基、 複素環ァミノ 基、 複素環カルボニルァミノ基、 複素環ォキシ一カルボニルァミノ基、 複素環ス ルホュルァミノ基、 複素環スルホニル基、 複素環一 アルコキシ基の 「複素 環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5ないし 1 4員 (好ましくは 5ないし 9員、 より好ましくは 5または 6員） の非芳香族複素環 (例、 ォキシラニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 テトラヒドロチェ二 ル、 ピペリジル、 テトラヒドロピラ -ル、 モルホリニル、 テオモルホリニル、 ピ ペラジ-ル） または芳香族複素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサ ゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ィミダゾリル、 ピラ ゾリル、 1 , 2， 3—ォキサジァゾリル、 1， 2， 4—ォキサジァゾリル、 1 , 3 , 4 —ォキサジァゾリル、 フラザ二ノレ、 1 , 2， 3—チアジアゾリル、 1 , 2 , 4—チア ジァゾリル、 1， 3 , 4—チアジアゾリル、 1， 2， 3—トリァゾリル、 1， 2 , 4— トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジ -ル、 ピラジ ニル、 トリアジ-ル） などが用いられる。 これら 「複素環基」 は、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよいじ 6アルキル、 — 6アルコキシ、 — 6アルコキ シカルボニル、 ォキソなどの置換基を 1ないし 3個有していてもよい。
該 「置換 ¾を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 は、 上記の置換 基を、 炭化水素基の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有 していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合は、 各置換基は同一でも異なってい てもよい。
R R R 5または R 6で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 アルキル基 （例、 メチル、 ェチルなどの。 3アルキ ル基） が好ましい。 .
. R R R 5または R 6で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原 子から選ばれた 1種または 2種の 1ないし 4個 （好ましくは 1ないし 3個） のへ テロ原子を含む 3ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環式ないし 3環式、 好ましくは単環式または 2環式） 複素環基等が挙げられる。 例えばォキ シラニル、 2—または 3—チェニル、 2—または 3—フリル、 1—、 2—または 3—ピロリル、 1—、 2—または 3—ピロリジニル、 2—、 4一または 5—ォキ サゾリル、 3—、 4—または 5—イソォキサゾリル、 2—、 4一または 5—チア ゾリル、 3—、 4—または 5—イソチアゾリル、 3—、 . 4一または 5—ピラゾリ ル、 2—、 3—または 4—ビラゾリジニル、 2—、 4—または 5—イミダゾリル、 1， 2， 3—トリァゾリル、 1， 2， 4—トリァゾリル、 1 11ーまたは2 11—テトラ ゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選 れたへテ 口原子を 1ないし 4個含む 5員環基、 例えば 2—、 3—または 4—ピリジル、 N —ォキシド一 2—、 3—または 4—ピリジル、 2—、 4—または 5—ピリミジニ ル、 N—ォキシド一 2—、 4—または 5—ピリミジニル、 チオモルホリニル、 モ ルホリニル、 ピペリジノ、 2—、 . 3—または 4ーピペリジル、 チォビラニル、 1， 4ーォキサジニル、 1， 4—チアジ-ル、 1， 3—チアジ-ル、 ピペラジニノレ、 ト リアジ-ル、 3—または 4—ピリダジニル、 ピラジュル、 N—ォキシドー 3—ま たは 4一ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子か ら選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基、 例えばインドリル、 ベンゾ フリノレ、 ベンゾチアゾリ /レ、 ベンズォキサゾリ \ ベンズィミダゾリノレ、 キノリ ル、 イソキノリル、 フタラジュル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 インドリジ ェ Λ·\ キノリジュ^^、 1 , 8—ナフチリジニ \ ジベンゾフラ二 Λ\ カ^^パゾリ ル、 アタリジニル、 フエナントリジニノレ、 クロマニル、 フエノチアジニル、 フエ ノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれ たへテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環基 （好ましくは、 上 記の 5ないし 6員環が炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子おょぴ窒素原子から選 ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 6員環基 1ないし 2 個と縮合して形成される基） 等が用いられる。 中でも、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子おょぴ窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 7 員 （好ましくは 5または 6員） の複素環基が好ましい。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の置換基としては、 上記した 「置換 基を有していてもよい炭化水素基」 の置換基と同様のものの他、 上記した 「置換 基を有していてもよい炭化水素基」 などが用いられる。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 は、 上記の置換基を、 複素環基の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していて もよく、 置換基数が 2個以上の場合は、 各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R 3、 R R 5または R 6で示される 「ァシル基」 としては、 例えば、 式 一（C = 0)— Ra、 一（C = S)— Ra、 - (C = 0)-OR\ — S02— Ra、 一 SO— Ra、 -(C = 0)N(Rb) (Rい ) または一（P = O) (ORb) (ORい ) (式中、 Raは水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を 有していてもよい複素環基を示し、 Rbおよび Rい は同一または異なって、 水素 原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複 素環基を示す） で表される基などが用いられる。
Ra、 Rbまたは Rい で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と しては、 前記した R3、 R\ R5または R6で示される 「置換基を有していてもよ い炭化水素基」 と同様のものが用いられる。
Ra、 Rbまたは Rい で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 とし ては、 例えば、 R3、 R4、 R5または R6で示される 「置換基を有していてもよい 複素環基」 と同様のものが用いられる。
Ra、 Rbまたは Rい としては、 例えば、 水素原子または置換基を有していて もよい炭化水素基が好ましく、 なかでも水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C6— 14ァリール基、 置換基を有し ていてもよい C 7— 15ァラルキル基が好ましく、 特に、
( i ) 水素原子、
(ii) 07_15ァラルキルォキシ （例、 ベンジルォキシ） で置換されていてもよい アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル 基） 、
(iii) アルキル （例、 メチル） および 一 6アルコキシ （例、 メ トキシ） から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C6_14ァリール基 （例、 フエ二ノレ基） 、
(iv) C7— 15ァラルキル基 （例、 ベンジレ基） などが好ましい。
R3、 R4、 R5または R6で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 と しては、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素 環基おょぴァシル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基などが 用いられる。 これら 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 、 「置換基を有していてもよ い複素環基」 および 「ァシル基」 としては、 R3、 R4、 R5または R6で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 、 「置換基を有していてもよい複素環 基」 および 「ァシル基」 と同様のものが用いられる。
R3としては、 例えば、 水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル基 (特に、 メチル、 ェチルなどの無置換の アルキル基） またはァシル基が好 ましい。
このアシノレ基としては、 式一（C = 0)— Ra、 -(C = 0)-O \ — SO2— Ra または一（C = 0)N(R¾) (Rb' ) (式中、 各記号は前記と同意義を示す） で 表される基が好ましい。
ここで Ra、 R¾または Rb' としては、 例えば、 水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基が好ましく、 なかでも水素原子、 置換基を有していても よい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C6— 14ァリール基、 置換基を 有していてもよい C7— 157ラルキル基が好ましく、 特に、
(i) 水素原子、
(ii) 5ァラルキルォキシ （例、 ベンジルォキシ） で置換されていてもよい アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル 基） 、
(iii) アルコキシ （例、 メ トキシ） で置換されていてもよい C6一 14ァリ ール基 （例、 フエ-ル基） 、
(iv) C7_15ァラルキル基 （例、 ベンジル基） などが好ましい。
より具体的には、 一（C = O)— Raの Raとしては、
( i) C7_157ラルキルォキシ （例、 ベンジルォキシ） で置換されていてもよい 6アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基) 、
(ii) C6— 14ァリール基 （例、 フエニル基） 、
(iii) 07ー15ァラルキル基 （例、 ベンジル基） などが好ましい。
— (C = 0)_ORaの Raとしては、 6アルキル基 （例、 メチル基） などが 好ましい。 — S02— Raの Raとしては、
( i ) — 6アルキル基 （例、 メチル基） 、
(ii) 一 6アルキル （例、 メチル） で置換されていてもよい。6_14ァリール基 (例、 フエ二ノレ基） などが好ましい。
-(C = 0)N(R ) (Rb， ) の Rbとしては、
( i ) 水素原子、
(ii) Ci— 6アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 プチル基、 ぺ ンチル基） 、
(iii) Ci— 6アルコキシ （例、 メトキシ） で置換されていてもよい C 6一 14ァリ ール基 （例、 フエ-ル基） などが好ましい。
一（C = 0)N(Rb) (Rい ) の Rb， としては、
( i ) 水素原子、
(ii) 6アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 プチル基、 ぺ ンチル基） などが好ましい。
R4としては、 水素原子または置換基を有していてもよい Ci— ,6アルキル基が好 ましく、 なかでも水素原子または C^ 6アルキル基が好ましく、 特に水素原子が 好ましい。
R5としては、 例えば、 水素原子または置換基を有していてもよい アルキ ル基が好ましく、 なかでも水素原子または アルキル基が好ましく、 特に水 素原子またはメチル基が好ましい。
R6としては、 例えば、 水素原子または置換基を有していてもよい 6アルキ ル基が好ましく、 なかでも水素原子または C 6アルキル基が好ましく、 特に水 素原子またはメチル基が好ましい。
特に、 R1としては、 式 R3'
/
一 N\ 〔式中、 R3'は
(i) 水素原芋、
(ii) アルキル基 （例、 メチル、 ェチル)
(iii) 式
Figure imgf000026_0001
〔： 7は （a) 07_15ァラルキルォキシ （例、 ベンジルォキシ） で置換されてい てもよい。 6アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基） 、 （b) C6一 14ァリール 基 （例、 フエニル基） または （c) C7— 15ァラルキル基 （例、 ベンジル基） を示 す〕 で表される基、
(iv) 式
Figure imgf000026_0002
〔R8は 6アルキル基 (例、 メチル基） を示す〕 で表される基、
(v) 式
Figure imgf000026_0003
[： R9は （a) 水素原子、 （b) 6アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 プチル基、 ペンチル基） または （c) — 6アルコキシ （例、 メ トキ シ） で置換されていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル基） を、 R10は
(a) 水素原子または （b) — 6アルキル基 （例、 メチル基） を示す〕 で表さ れる基、
(vi) ^— 6アルキルスルホニル基 （例、 メタンスルホニル） 、 または
(vii) 一 6アルキル （例、 メチル） で置換されていてもよい C6_14ァリール スルホニル基 （例、 フエニルス/レホニル） を、
R 4'は水素原子を示す〕 で表される基が好ましく、 なかでも R 3' としては、
( i ) 水素原子、
(ii) 式
Figure imgf000027_0001
〔R 7は前記と同意義を示す〕 で表される基、
(iii) 式
Figure imgf000027_0002
〔R 8は前記と同意義を示す〕 で表される基、
(iv 式
Figure imgf000027_0003
〔 R 9および R 1 Gは前記と同意義を示す〕 で表される基が好まし 、
R 1としては、 ゥレイド基が特に好ましい。
R 2としては、 式
Figure imgf000027_0004
〔式中、 R 5'および R 6 'はそれぞれ水素原子または 6アルキル基 （例、 メチ ル基） を示す〕 で表される基が好ましく、 カルパモイル基が特に好ましい。 化合物 （I ) において、 Xおよび Yの一方が炭素原子を、 他方が炭素原子また は窒素原子を示す。
化合物 （I ) において、 は単結合 (―) または二重結合 （=) を示す。 化合物 （I ) において、 Α環で示される 「置換基を有していてもよい単環」 の ' 「単環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子か ら成る群より選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含んでいても よい 5ないし 9員、 好ましくは 5または 6員の単環 （例えば、 単環式炭化水素環 または単環式複素環） などが用いられる。
単環式炭化水素環としては、 （ i ) シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエンなどの C 5 _ 7シクロアルケンなどの単環式非芳香族炭化水素 環、 （ii) ベンゼン環、 などの炭素数 6ないし 1 4の単環式芳香族炭化水素環が 用いられ、 なかでもベンゼン環などの炭素数 6ないし 1 4の単環式芳香族炭化水 素環が好ましく用いられる。
単環式複素環としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素 原子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 9員、 好ましくは 5または 6員の単環式複素環が用いられる。
' 上記 「5ないし 9員の単環式複素環」 としては、 例えば、 チォフェン、 フラン、 ォキサゾール、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピ リミジン、 ピリダジン、 ジヒドロピリジン、 ピラン、 チォピラン、 チアゾ一ル、 イソチアゾール、 イソォキサゾールなどの単環式複素環等が用いられる。
A環で示される 「置換基を有していてもよい単環」 の置換基としては、 R 3〜 R 6で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の置換基と同様のものが 用いられる。
A環としては、 炭素原子以外に酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれ るへテロ原子を 1個含んでいてもよい 5または 6員の単環 （例、 チォフェン、 フ ラン、 ベンゼン、 シクロへキサジェン、 シクロペンタジェン、 シクロヘプタジェ ン、 ジヒドロピリジン、 ピラン、 チォピラン） が好ましく、 特にチォフェンが好 ましい。 化合物 （I ) において、 B環で示される 「置換基を有していてもよい芳香環」 の 「芳香環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原 子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含んでいてもよい 5 ないし 1 4員 （単環、 2環または 3環式） 、 好ましくは 5ないし 1 0員、 より好 ましくは 5または 6員の芳香環 （例えば、 芳香族炭化水素環または芳香族複素 環） などが用いられる。
芳香族炭化水素環としては、 ベンゼン環、 ナフタレン環などの炭素数 6ないし 1 4の芳香族炭化水素環が用いられ、 なかでもベンゼン環が好ましく用いられる。 芳香族複素環としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素 原子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4 員 （単環、 2環または 3環式）、 好ましくは 5ないし 1 0員、 より好ましくは 5 または 6員の芳香族複素環が用いられる。
上記 「5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の旁香族複素環」 として は、 例えば、 チォフェン、 フラン、 ォキサゾール、 ベンゾ [ b ] チォフェン、 ベ ンゾ [ b ] フラン、 ベンズイミダゾー^/、 ベンズォキサゾ一 /レ、 ベンゾチアゾー ル、 ベンズィソチアゾ一ル、 ナフト [ 2 , 3— b ] チォフェン、 ピロール、 イミ ダゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 インド ール、 イソインドール、 1 H—インダゾ一ル、 プリン、 4 H—キノリジン、 イソ キノリン、 キノリン、 フタ ジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 カルパゾール、 β—力ルポリン、 フエナントリジン、 アタリジン、 フエナジン、 チアゾール、 イソチアゾール、 フエノチアジン、 イソォキサゾール、 フラザン、 フエノキサジンなどの芳香族複素環、 またはこれらの環 （好ましくは 単環） が 1ないし複数個 （好ましくは 1または 2個） の芳香環 （例、 ベンゼン環 等） と縮合して形成された環等が用いられる。
Β環で示される 「置換基を有していてもよい芳香環」 の置換基としては、 R 3 〜R 6で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の置換基と同様のも のが用いられる。
B環としては、 ハロゲン原子で置換されていてもよい、 炭素原子以外に窒素原 子を 1個含んでいてもよい 6員の芳香環 （例、 ベンゼン、 ピリジン） が好ましく、 なかでもベンゼンが好ましい。
式
Figure imgf000030_0001
で示される A環と B環の組み合せとしては、 例えば、 ナフタレン、 ベンゾ [b] チォフェン、 ベンゾ [b] フラン、 ベンズィミダゾーノレ、 ベンズォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾール、 ベンズィソチアゾ一ル、 ナフト [2, 3 - b] チォフェン、 インドール、 イソインドール、 キノリン、 イソキノリン、 キノキサリン、 キナゾ リン、 シンノリン、 フタラジン、 チエノ [2， 3— b]チォフェン、 チエノ [3， 2— b]チォフェン、 チエノ [2， 3— b]フラン、 チエノ [3， 2— b]フラン、 チエノ [2， 3— d][l， 3]ォキサゾール、 チエノ [3, 2— d][l, 3]ォキサ ゾーノレ、 チエノ [2， 3— b]ピロール、 チエノ [3, 2— b]ピロール、 チエノ [2, 3— d]イミダゾール、 チエノ [2， 3— b]ピリジン、 チエノ [3， 2-b] ピリジン、 チエノ [2， 3— c ]ピリダジン、 チエノ [2， 3— d]ピリダジン、 チ エノ [3, 2— c]ピリダジン、 チエノ [2， 3— d]ピリミジン、 チエノ [3, 2 —d]ピリミジン、 フロ [2， 3— b]フラン、 フロ [3， 2— b]フラン、 フロ [2: 3 - d][l, 3]ォキサゾール、 フロ [3, 2— d][l， 3]ォキサゾール、 フロ
[2, 3— b]ピロール、 フロ [3， 2— b]ピロール、 フロ [2， 3— d]イミダゾ ール、 フロ [2， 3— b]ピリジン、 フロ [3, 2— b]ピリジン、 フロ [2， 3— c]ピリダジン、 フロ [2， 3— d]ピリダジン、 フロ [3， 2— c]ピリダジン、 フロ [2， 3— d]ピリミジン、 フロ [3， 2— d]ピリミジン、 ピロ口 [2， 3 - d][l, 3]ォキサゾール、 ピロ口 [-3， 2-d][l, 3]ォキサゾール、 1, 6 —ジヒドロピロ口 [2, 3— b]ピロール、 1， 5—ジヒ ドロピロ口 [3， 4-b] ピロール、 1， 4ージヒ ドロピロ口 [3， 2— b]ピロ一ノレ、 1, 4—ジヒドロピ ロロ [2， 3— d]イミダゾール、 ピロ口 [2， 3— b]ピリジン、 ピロ口 [3， 2 一 b]ピリジン、 ピロ口 [2， 3— c]ピリダジン、 ピロ口 [2， 3— d]ピリダジ ン、 ピロ口 [3, 2— c]ピリダジン、 ピロ口 [2， 3— d]—ピリミジン、 ピロ口 [3， 2— d]ピリミジン、 1， 7—ナフチリジン、 1， 8—ナフチリジン、 ピリ ド [ 2， 3— c ]ピリダジン、 ピリ ド [ 2， 3— d ]ピリダジン、 ピリ ド [ 3， 2— c]ピリダジン、 ピリ ド [2， 3— d]ピリミジン、 1， 4—ジヒドロキノリン、 4, 7—ジヒ ドロチェノ [2, 3— b]ピリジン、 1， 4—ジヒドロチェノ [3， 4一 b]ピリジン、 4， 7—ジヒ ドロチェノ [3， 2— b]ピリジン、 4， 7—ジ ヒドロフロ [2, 3— b]ピリジン、 1， 4ージヒドロフロ [3， 4一 b]ピリジン, 4， 7—ジヒドロフロ [3, 2— b]ピリジン、 4， 7—ジヒ ドロ [1， 3]ォキサ ゾロ [4， 5— b]ピリジン、 4， 7—ジヒ ドロ [1, 3]ォキサゾロ [5, 4— b] ピリジン、 4， 7—ジヒドロピロ口 [2， 3— b]ピリジン、 1， 4—ジヒドロピ ロロ [3, 4— b]ピリジン、 4, 7—ジヒ ドロピロ口 [3， 2— b]ピリジン、 4: 7—ジヒドロイミダゾ [4， 5— b]ピリジン、 1, 4—ジヒドロー 1， 8—ナフ チリジン、 1 , 4ージヒドロー 1, 7—ナフチリジン、 5, 8—ジヒ ドロピリ ド [2, 3— c]ピリダジン、 1, 4—ジヒ ドロピリ ド [2， 3— d]ピリダジン、 5: 8—ジヒ ドロピリ ド [3, 2— c]ピリダジン、 5， 8—ジヒ ドロピリ ド [2, 3 — c]ピリミジン、 5， 8—ジヒドロピリ ド [3， 2— d]ピリミジン、 1， 2— ジヒドロイソキノリン、 6, 7—ジヒドロチェノ [2, 3— c]ピリジン、 4， 5 —ジヒ ドロチェノ [3， 4— c]ピリジン、 4， 5—ジヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリジン、 6， 7—ジヒドロフロ [2， 3— c]ピリジン、 4， 5—ジヒドロフロ [3, 4— c]ピリジン、 4， 5—ジヒドロフロ [3， 2— c]ピリジン、 4， 5 - ジヒドロ [1， 3]ォキサゾロ [4， 5— c]ピリジン、 4, 5—ジヒ ドロ [1， 3] ォキサゾロ [5， 4— c]ピリジン、 6, 7—ジヒ ドロピロ口 [2, 3— c]ピリジ ン、 4， 5—ジヒ ドロピロ口 [3, 4— c]ピリジン、 4， 5—ジヒ ドロピロ口 [3, 2— c]ピリジン、 4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [4， 5— c]ピリジン、 7， 8—ジヒドロ一 1， 7—ナフチリジン、 1, 2—ジヒ ドロ一 2, 7—ナフチリジ ン、 1, 2—ジヒドロー 2， 6—ナフチリジン、 5， 6—ジヒドロ一 1， 6—ナ フチリジン、 5， 6—ジヒドロピリ ド [3， 4— b]ピラジン、 7， 8—ジヒ ドロ ピリ ド [3， 4— c]ピリダジン、 5, 6—ジヒドロピリ ド [3， 4一 d]ピリダジ ン、 5， 6—ジヒドロピリ ド [4， 3— c]ピリダジン、 7， 8—ジヒ ドロピリ ド [3, 4— d]ピリミジン、 5, 6—ジヒドロピリ ド [4, 3— d]ピリミジン、 ク ロメン、 イソクロメン、 チエノ [2， 3— c]ピラン、 チエノ [3， 4— c]ピラン チエノ [3， 2— c]ピラン、 フロ [2， 3— c]ピラン、 フロ [3, 4— c]フラン フロ [3， 2— c]フラン、 ピラノ [4, 3— d][l， 3]ォキサゾール、 ピラノ [3, 4— d][l， 3]ォキサゾール、 1, 4ージヒドロピラノ [4, 3— b]ピロ ール、 1, 7—ジヒ ドロピラノ [3, 4— b]ピロール、 2, 4—ジヒ ドロピラノ [3， 4— c]ピロール、 3, 4—ジヒドロピラノ [3, 4— d]イミダゾール、 ピ ラノ [3， 4— b]ピリジン、 ピラノ [3, 4— c]ピリジン、 ピラノ [4, 3-b] ピリジン、 ピラノ [4， 3— c]ピリジン、 ピラノ [3, 4— b]ピラジン、 ピラノ [3， 4— c]ピリダジン、 ピラノ [3， 4一 d]ピリダジン、 ピラノ [4， 3— c] ピリダジン、 ピラノ [3， 4一 d]ピリミジン、 ピラノ [4， 3— d]ピリミジン、 チォクロメン、 イソチォクロメン、 チエノ [2， 3— c]チォピラン、 チエノ [3, 4— c]チォピラン、 チエノ [3， 2— c]チォピラン、 チォピラノ [3， 4- b] フラン、 チォピラノ [4, 3— b]フラン、 チォピラノ [3， 4— c]フラン、 チォ ピラノ [4, 3— d][l， 3]ォキサゾール、 チォピラノ [3， 4— d][l, 3]ォ キサゾール、 1， 4—ジヒドロチォピラノ [4， 3— b]ピロ一ノレ、 1， 7—ジヒ ドロチォピラノ [3， 4— b]ピロール、 2， 4ージヒ ドロチォピラノ [3, 4— c]ピロール、 3， 4—ジヒドロチォピラノ [3， 4— d]イミダゾール、 チォピ ラノ [3， 4— b]ピリジン、 チォピラノ [3， 4一 c]ピリジン、 チォピラノ [4， 3— b]ピリジン、 チォピラノ [4, 3— c]ピリジン、 チォピラノ [3， 4一 b] ピラジン、 チォピラノ [3， 4一 c]ピリダジン、 チォピラノ [3， 4— d]ピリダ ジン、 チォピラノ [4， 3— c]ピリダジン、 チォピラノ [3， 4— d]ピリミジン、 チォピラノ [4， 3— d]ピリミジン、 1， 2—ジヒ ドロナフタレン、 6， 7—ジ ヒ ドロー 1一ベンゾチォフェン、 4， 5—ジヒ ドロー 1—ベンゾチォフェン、 4， 5—ジヒ ドロ一 2—ベンゾチォフェン、 6， 7—ジヒドロ一 1—ベンゾフラン、 4， 5—ジヒ ドロ一 1一べンゾフラン、 4， 5—ジヒ ドロ一 2—べンゾフラン、 6， 7—ジヒドロー 1, 3—ベンゾォキサゾール、 4， 5—ジヒ ドロ一 1， 3— ベンゾォキサゾ一レ、 4， 5—ジヒドロインドーノレ、 6, 7—ジヒドロインドー ル、 4, 5—ジヒドロイソインドール、 6， 7—ジヒ ドロべンズイミダゾール、 5, 6—ジヒドロキノリン、 7， 8—ジヒドロキノリン、 5, 6—ジヒドロイソ キノリン、 7, 8—ジヒドロイソキノリン、 5， 6—ジヒ ドロキノキサリン、 7 8—ジヒドロシンノリン、 5， 6—ジヒドロフタラジン、 5, 6—ジヒドロシン ノリン、 7, 8—ジヒ ドロキナゾリン、 5， 6—ジヒドロキナゾリン、 6， 7- ジヒドロベンゾァヌレン、 7， 8—ジヒドロシクロヘプタ [b]チォフェン、 5, 6—ジヒドロシクロヘプタ [b]チォフェン、 5， 6—ジヒドロシクロヘプタ [c] チォフェン、 7， 8—ジヒ ドロシクロヘプタ [b]フラン、 5, 6—ジヒドロシク 口へプタ [b]フラン、 5， 6—ジヒドロシクロヘプタ [c]フラン、 7, 8—ジヒ ドロシクロヘプタ [d][ l， 3]ォキサゾ一ル、 5， 6—ジヒ ドロシクロヘプタ [d][l, 3]ォキサゾール、 1， 4， 5， 6—テトラヒ ドロシクロヘプタ [b]ピ ロール、 1, 6， 7， 8—テトラヒドロシクロヘプタ [b]ピロール、 2, 4， 5, 6—テトラヒドロシクロヘプタ [c]ピロール、 1 , 6, 7, 8—テトラヒドロシ クロへプタ [d]イミダゾール、 8， 9ージヒドロシクロヘプタ [b]ピリジン、 8, 9—ジヒドロシクロヘプタ [c]ピリジン、 6， 7—ジヒドロシクロヘプタ [c]ピ リジン、 ' 6， 7—ジヒドロシクロへプタ [b]ピリジン、 6， 7—ジヒドロシクロ ヘプタ [b]ピラジン、 8， 9ージヒドロシクロヘプタ [c]ピリダジン、 6， 7— ジヒドロシクロヘプタ [d]ピリダジン、 6， 7—ジヒ ドロシクロヘプタ [c]ピリ ダジン、 6， 7—ジヒ ドロシクロヘプタ [d]ピリミジン、 8， 9—ジヒドロシク 口ヘプ夕 [d]ピリミジン、 2， 3—ジヒドロベンズァゼピン、 2， 3—ジヒ ドロ ベンズォキセピンなどが挙げられ、 なかでも
Figure imgf000034_0001
〔式中、 R11は水素原子またはハロゲン原子を示す〕 などが好ましく、 さらには
Figure imgf000034_0002
〔式中、 R 11は前記と同意義を示す〕 などが好ましく、 特 ί
Figure imgf000034_0003
〔式中の R 11は前記と同意義を示す〕 などが好適である ( R11で示されるハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子が用いられ、 なかでも臭素原子が好ましい。
化合物 (I) としては、 R1が式
Figure imgf000035_0001
〔式中、 R3'は
(i) 水素原子、
(ii) 一 6アルキル基 （例、 メチル、. ェチル） 、
(iii) 式
Figure imgf000035_0002
[： R7は （a) C7— 15ァラルキルォキシ （例、 ベンジルォキシ） で置換されてい てもよい Ci一 6アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基） 、 （b) 〇6_14ァリール 基 （例、 フエニル基） または （c) C7-157ラルキル基 （例、 ベンジル基） を示 す〕 で表される基、
(iv 式
Figure imgf000035_0003
〔R8は 6アルキル基 （例、 メチル基） を示す〕 で表される基、
(v) 式
Figure imgf000035_0004
〔R9は （a) 水素原子、 （b) アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 プチル基、 ペンチル基） または （c) — 6アルゴキシ （例、 メ トキ シ） で置換されていてもよい C6— 14ァリール基 （例、 フエニル基） を、 R10は
(a) 水素原子または （b) アルキル基 （例、 メチル基） を示す〕 で表さ れる基、
(Vi) アルキルスルホニル基 （例、 メタンスルホニル） 、 または
(vii) Ci— eアルキル （例、 メチル） で置換されていてもよい C6_14ァリール スルホ -ル基 （例、 フエ-ルスルホニル） を、
R4'は水素原子を示す〕 で表される基で、
R2が式
Figure imgf000036_0001
〔式中、 R5 'および R6'はそれぞれ水素原子または — 6アルキル基 （例、 メチ ル基） を示す〕 で表される基で、
A環が炭素原子以外に酸素原子およぴ硫黄原子から成る群から選ばれるへテ口 原子を 1個含んでいてもよい 5または 6員の単環 （例、 チォフェン、 フラン、 ベ ンゼン、 シクロへキサジェン、 シク口ペンタジェン、 シクロへブタジエン、 チォ ピラン） で、
B環がハロゲン原子で置換されていてもよい、 炭素原子以外に窒素原子を 1個 含んでいてもよい 6員の芳香環 （例、 ベンゼン、 ピリジン） である場合が好まし く、 なかでも、 R3>カ
( i ) 水素原子、
(ii) 式
Figure imgf000037_0001
〔R 7は前記と同意義を示す〕 で表される基、
(iii) 式
Figure imgf000037_0002
〔R 8は前記と同意義を示す〕 で表される基、 または
(iv) 式
Figure imgf000037_0003
〔R 9および R 1 Qは前記と同意義を示す〕 で表される基で、
A環が炭素原子以外に酸素原子およぴ硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原 子を 1個含んでいてもよい 5または 6員の単環 （例、 チォフェン、 フラン、 ベン ゼン、 シク口へキサジェン、 シク口ペンタジェン、 シクロへブタジエン、 チォピ ラン） で、
B環がハロゲン原子で置換されていてもよい、 炭素原子以外に窒素原子を 1個含 んでいてもよい 6員の芳香環 （例、 ベンゼン、 ピリジン） である場合が好ましい。 ただし、 化合物 ( I ) から式
Figure imgf000038_0001
で示される
( i) 1 -ァミノナフト [2, 1-b]フラン -2-カルボキサミ ド、
(ii) 1 - (ベンゾィルァミノ）ナフト [2， 1-b]フラン - 2 -カルボキサミ ド、
(iii) 1- (ァセチルァミノ）ナフト [2,1- b]フラン- 2 -カルボキサミド、
(iv) 7 -ァミノ- 3， 4 -ジフエエルフ口 [2，， 3，：4， 5]チエノ [2， 3-c]ピリダジン- 6 -力 ルボヒドラジドおよび
(V) 7 -ァミノ- 3， 4 -ジフエ-ルフロ [2，， 3，：4， 5]チエノ [2， 3 - c]ピリダジン- 6-力 ルポニルアジドは公知化合物であるので、 本発明の化合物 (I) から除かれる。
さらに、 化合物 (I) としては、 例えば、
(1) 3-ァミノ [1] ベンゾチエノ [3, 2 - b]フラン - 2-カルボキサミ ド、
(2) 3-ァミノ- 7-プロモ [1]ベンゾチエノ [3,2 - b]フラン- 2 -力ルポキサミ ド、
(3) 3-アミノフロ [2，， 3'： 4， 5]チェノ [2， 3-b]ピリジン- 2-力ルポキサミ ド、
(4) 3- (ァセチルァミノ） [1] ベンゾチエノ [3,2 - b]フラン - 2-カルボキサミ ド、
(5) 3 -（プロピオニルァミノ） [1] ベンゾチエノ [3， 2 b]フラン- 2-カルポキサ ミ ド、、 (6) [2- (ァミノカルボニル） [1]ベンゾチエノ [3， 2-b]フラン- 3-ィル]カルパミン 酸メチル、
(7) 3- [ (ァミノカルボニル）ァミノ] [1] ベンゾチエノ [3， 2 - b]フラン - 2 -カルボキ サミ ド、
(8) 3- [ (ァミノカルボニル）ァミノ]フロ [2，，3，：4， 5]チエノ [2, 3- b]ピリジン- 2- カルボキサミ ド、
(9) 3- [ (ァミノカルボエル）ァミノ]- 7 -ブロモ [1]ベンゾチエノ [3， 2- b]フラン - 2 - カルボキサミ ド、
(10) 3- { [ (プロピルァミノ）カルボニル]アミノ} [1]ベンゾチエノ [3, 2-b]フラン - 2-カルボキサミ ド、
(11) 3- [ (ァミノカルボ-ル）ァミノ] -5 -メチル [1]ベンゾチエノ [3, 2-b]フラン- 2 -カルボキサミ ド、
(12) [2 -（{2- (ァミノカルボ-ル)- 3- [ (アミノカルボニル）ァミノ] [1]ベンゾチェ ノ [3, 2-b]フラン -6-ィル}ォキシ）ェチル] カルパミン酸 tert-ブチル、
(13) 3- [ (ァミノカルボニル）ァミノ] - 5- (ピリジン- 3 -ィルメ トキシ） [1]ベンゾチ ェノ [3, 2-b]フラン- 2-カルボキサミ ド、
(14) 6-[2- (ァセチルァミノ）エトキシ] -3- [ (アミノカルボニル）ァミノ] [1]ベン ゾチエノ [3， 2-b]フラン - 2-カルボキサミ ド、
(15) 3 - [ (アミノカルボニル）ァミノ]- 6- (2-アミノエトキシ） [1]ベンゾチエノ
[3, 2-b]フラン- 2-カルボキサミ ド、
(16) 3- [ (ァミノカルボ-ル）ァミノ] - 5- (3-ァミノプロボキシ） [1]ベンゾチエノ [3, 2-b]フラン- 2-カルボキサミド、
(17) 3- [ (ァミノカルボニル）ァミノ ]-6-[3- (1H -ピロール- 1-ィル）プロポキシ] [1] ベンゾチエノ [3, 2- b]フラン- 2-カルボキサミド、
(18) 3- [ (アミノカルボニル）ァミノ] -6 - [ (5 -メチルイソキサゾール- 3 -ィル）メ ト キシ] [1]ベンゾチエノ [3， 2- b]フラン- 2-カルボキサミド、
(19) 3-[ (ァミノカノレポ二ノレ）ァミノ ]-6 - (2-フェノキシェトキシ） [1]ベンゾチェ ノ [3， 2-b]フラン- 2 -力ルポキサミド、 (20) 3 - [ (ァミノカルボニル）ァミノ] - 6 -（トリフルォロメチル） [1]ベンゾチエノ [3， 2 - b]フラン- 2-カルボキサミドまたはその塩などが好ましく用いられる。
化合物 （I ) の塩としては、 例えば金属塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。 金属塩の好適な例としては、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアルカリ金属 塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 パリゥム塩等のアルカリ土類金属塩；アル ミニゥム塩等が挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメ チルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2， 6—ルチジン、 エタ ノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 シクロへキシルァ ミン、 ジシクロへキシルァミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミン等との 塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リ /酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 'リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスル ホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩 の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル-チン等との塩が挙げら れ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 ダルタミ ン酸等との塩が挙げられる。
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能基 を有する場合にはアルカリ金属塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アル力 リ土類金属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 ノ リウム塩等） 等の無機塩、 アンモニゥム塩等、 また、 化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 例えば塩 酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等無機酸との塩、 または酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタンスルホ ン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の化合物 ( I ) またはその塩のプロドラッグは、 生体内における生理条 件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物 ( I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして本発明の化合物 （I ) に変 化する化合物、 胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物 (I) に変化 する化合物をいう。
本発明の化合物 (I) のプロドラッグとしては、 本発明の化合物 （I) のアミ ノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例えば、 本発明の化合物 (I) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラエル化、 ペンチルァミノカルボニル ィ匕、 （5—メチル一2—ォキソ一 1, 3—ジォキソレン一 4—ィル） メトキシカ ルポニル化、 テトラヒ ドロフラニル化、 ピロリジルメチ /レ化、 ピパロィルォキシ メチル化、 tert—プチル化された化合物等） ；本発明の化合物 （I) のヒドロキ シル基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ホウ酸化された化合物 （例えば、 本 発明の化合物 （I) のヒドロキシル基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノ ィル化、 ビバロイル化、 スクシュル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミ ノメチルカルボ-ル化された化合物等） ；本発明の化合物 (I) のカルボキシ基 がエステル化、 アミド化された化合物 .（例えば、 本発明の化合物 (I) のカルボ キシ基がェチノレエステ/レイヒ、 フエ二/レエステノレ化、 力/レポキシメチノレエステ/レイ匕、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピパロィルォキシメチルエステル化、 ェトキ シカルボ二/レオキシェチノレエステル化、 フタリジノレエステル化、 ( 5ーメチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィノレ) メチルエステル化、 シクロへキ シルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物等） ；等 が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物 (I) から製造することができる。
また、 本発明の化合物 （I) のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬 品の開発」 第 7卷分子設計 163頁から 198頁に記載されているような生理的 条件で本発明の化合物 (I) に変化するものであってもよい。
本発明は、 式 （I) で表される化合物おょぴその塩の溶媒和物、 例えば、 水和 物をその範囲内に包含する。 また、 式 （I) で表される化合物は、 同位元素 （例、 % 14C, 3¾, 1251など) などで標識されていてもよい。
本発明による化合物 （I) が不斉中心を有する場合、 ェナンチォマーあるいは ジァステレオマーなどの異性体が存在しうる。 このような異性体およびそれらの 混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。 また、 コンホメーシヨンによる異 性体が生成する場合があるが、 このような異性体あるいはその混合物も本発明の 化合物 （I ) またはその塩に含まれる。
次に、 本発明の化合物 （I ) またはその塩の製造法について説明する。 化合物 ( I ) のうち式 （la) ：
Figure imgf000042_0001
[式中の各記号は上記と同意義を示す。 ] で表される化合物は以下に示す A法、 B法、 C法あるいはこれらに準ずる方法により製造することが出来る。 化合物
( I ) は、 以下に示す （la) の製造法あるいはそれに準ずる方法を用いて製造す ることが出来る。 なお、 以下の製造法の各工程において、 原料化合物は塩として 用いてもよく、 このような塩としては化合物 ( I ) の塩として例示したものが用 いられる。
〔A法〕
Figure imgf000042_0002
(la-3)
(la-2) 〔式中、 R 3 ' 'および R 4 ' 'はそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基またはァシル基を示し、 その他の各記号は上 記と同義を示す。 〕
R 3 ' 'および R 4' 'で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 、. 「置 換基を有していてもよい複素環基」 および 「ァシル基」 としては、 前記 R 3等の 置換基としてそれぞれ例示した 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 、 「置 換基を有していてもよい複素環基」 および 「ァシル基」 と同様のものが挙げられ る。
本法において原料として用いる化合物 （II) で表される化合物 （以下、 化合物 (II) と称する） は、 それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造するこ とができる。 例えば国際公開第 W093 3664号、 公開特許公報 JP60006602、 シン セシス（Synthesis) 6卷， 449頁 （1981年）、 あるいはジャーナル ·ォプ ·オーガ ユック 'ケミストリー （Journal of Organic Chemistry) 38卷、 086-4087頁 （1973 年） に記載された方法等に準じて製造できる。 化合物 (II) において とし て二重結合を有する場合、 ケト型おょぴェノール型の互変異性体が存在しうる力 いずれの異性体あるいは異性体混合物も反応に用いることが出来る。
(工程 1 )
本工程は化合物 (II) をアルキル化剤である式
Figure imgf000043_0001
[式中、 Lは脱離基を、 その他の各記号は上記と同意義を示す。] で表される化 合物を反応させることにより化合物 (III) を生成させる工程である。
Lで示される脱離基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子など） 、 置換スルホニルォキシ基 （例えば、 メタンスルホ二 7レオキシ、 エタンス/レホニノレ才キシなどの 一 6 ァノレキノレス レホニノレ才キシ 基；ベンゼンスルホ二/レオキシ、 p -トノレエンスルホニルォキシなどの C 6— 1 4 ァリールスルホニルォキシ基；ベンジルスルホ-ルォキシ基などの C 7 — 6 ァ ラルキルスルホニルォキシ基など） などが用いられる。
本反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中、 塩基の存在下上記アルキル化剤
(IV) を反応させることにより行うことができる。
本反応で用いることができる塩基としては、 例えば、 水酸化カリウム、 水酸化ナ 'トリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、 ピリジン、 ト リメチルァミン、 N， N—ジメチルァニリン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力- 7-ェン （D B U) 等のアミン類、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウム エトキシド、 カリウム tert-プトキシドなどの金属アルコキシド類、 水素化ナト リゥム、 水素化カリウムなどの金属水素化物などが挙げられる。
これら塩基の使用量としては、 化合物 （Π) 1モルに対して 1〜2 0モル当量 程度であり、 特に 1〜 3モル当量程度が好ましい。
アルキル化剤 （IV) としては例えば、 ハライド類 （例えば、 クロリ ド、 プロミ ド、 ョーダイドなど） 、 硫酸エステル類、 またはスルホン酸エステル類 （例えば、 メタンスルホネート、 一トノレエンスノレホネート、 ベンゼンスノレホネートなど) などが用いられ、 特にハライド類が好ましく使用される。 アルキル化剤の使用量 は、 例えば、 基質 1モルに対して 1〜 5モル当量、 好ましくは 1〜3モル当量程 度である。
本反応において溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されるものではない。 該 溶媒としては例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 ジェチノレエーテノレなどの エーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF ) 、 ジメチルァセトアミ ド (DMA) などのアミド類、 メタノール、 エタノール、 プロパノーノレ、 tert -ブ タノール、 メ トキシエタノールなどのアルコール類、 アセトンなどのケトン類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 ジメチルスルホキシド （DM S O) などのス ルホキシド類およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
必要に応じ、 添加物を加え、 反応を促進させることも出来る。 このような添加 物としては、 例えば、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウムなどのヨウ化物の塩が 挙げられ、 その使用量は基質 1モルに対して約 0 · 1〜1 0モル当量、 好ましく は約 0. 1〜 5モル当量程度である。
本反応は通常- 50°C〜200°C、 好ましくは- 10。C~150°Cで行われる。 本反応の反応時間は通常、 0. 5時間〜 60時間である。
このようにして得られる化合物 (III) は公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離 精製することができる。
(工程 2)
本工程は化合物 （III) を塩基存在下、 反応に不活性な溶媒中、 環化させるこ とにより、 化合物 (la) のうち R3、 R4がともに水素原子である化合物 （la - 1) を生成させる工程である。
本反応で用いることができる塩基としては、 例えば、 水酸化カリウム、 水酸化 ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、 ピリジン、 ト リメチルァミ ン、 N, N—ジメチルァニリ ン、 1 , 8—ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ力- 7-ェン （DBU) 等のアミン類、 ナトリウムメ トキシド、 ナト リウムェトキシド、 カリウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類、 n-プ チルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド （LDA) などの有機金属類、 水 素化ナトリゥム、 水素化力リゥムなどの金属水素化物などが挙げられる。
これら塩基の使用量としては、 化合物 （III) 1モルに対して 1〜 10モル当 量程度であり、 1〜3モル当量程度が好ましい。
本反応において溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されるものではない。 該 溶媒どしては例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素、 テ トラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジォキサン、 ジェチノレエーテ^^などのェ 一テル類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルァセトアミ ド (DMA) などのアミ ド類、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 tert-ブ タノール、 メ トキシエタノールなどのアルコール類、 アセトンなどのケトン類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 ジメチルスルホキシド （DM SO) などのス ルホキシド類おょぴこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は通常- 50°C〜200°C、 好ましくは- 10°C〜150°Cで行われる。 本反応の反応時間は通常、 0 . 1時間〜 6 0時間である。
このようにして得られる化合物 (Ia-1) は公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離 精製することができる。
(工程 3 )
本工程は、 化合物 (Ia-1) で表される化合物またはその塩と、 アルキル化剤また はァシル化剤である式（ V )
R 3' ' - OH
〔式中の記号は上記と同意義を示す。 〕
で表される化合物またはその反応性誘導体とを反応させることにより、 化合物
(la) のうち R 3が R 3' 'で、 R 4が水素原子である化合物 （la- 2) を生成させる 工程である。
3' '—OHで表される化合物またはその塩の反応性誘導体としては、 例えば、 式 （V a )
R 3' ' - L '
〔式中、 L ' は脱離基を、 R 3' 'は上記と同意義を示す。 〕 （以下、 単に反応性 誘導体と称する） で表される化合物またはその塩が用いられる。
L， で示される脱離基としては、 例えば、 ヒドロキシル基、 ハロゲン原子 （例 えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子など） 、 置換スルホニルォキシ基 （例え ば、 メタンスルホ -ルォキシ、 エタンス /レホニルォキシなどの _ 6 アルキル スルホニルォキシ基；ベンゼンスルホニルォキシ、 一トルエンスルホニルォキ シなどの C 6 ― 1 4 ァリ一ルスルホニルォキシ基；ベンジルスルホニルォキシ基 などの C 7― 1 6 ァラルキルスルホニルォキシ基など） 、 ァシルォキシ （ァセト キシ、 ベンゾィルォキシなど） 、 ヘテロ環あるいはァリール基 （コハク酸イミド、 ベンゾトリァゾール、 キノリン、 4—ニトロフエニルなど） で置換されたォキシ 基、 ヘテロ環 （イミダゾールなど） などが用いられる。
アルキル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、 通常、 溶媒中、 塩基 の存在下、 反応性誘導体を反応させることにより行うことが出来る。 溶媒として は例えば、 メタノール、 ェタノール、 プロパノールなどのアルコール類、 ジメト キシェタン、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテノレ類、 アセトンなど のケトン類、 ァセトュトリルなどの二トリル類、 N, N—ジメチルホルムアミド などのァミド類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、 水などを挙げる ことが出来、 適宜混合して用いても良い。 塩基には、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 ピコリン、 N， N—ジメ チルァ二リンなどの有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウムなどの無機塩基が含まれる。 塩基の使用量は、 例えば、 基質 1 モルに対して、 約 1〜約 1 0 0モル当量、 好ましくは約 1〜約 1 0モル当量程度 である。
反応性誘導体としては、 例えば、 ハライド類 （例えば、 クロリ ド、 ブロミド、 ョーダイドなど） 、 硫酸エステル類、 またはスルホン酸エステル類 （例えば、 メ タンスノレホネート、 p—ト/レエンスノレホネート、 ベンゼンス /レホネートなど） な どが用いられ、 特にハライド類が好ましく使用される。 反応性誘導体の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して 1〜 5モル当量、 好ましくは 1〜3モル当量程度で ある。
必要に応じ、 添加物を加え、 反応を促進させることも出来る。 このような添加 物としては、 例えば、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウムなどのヨウ化物の塩が 挙げられ、 その使用量は基質 1モルに対して約 0 . 1〜1 0モル当量、 .好ましく は約 0 . 1〜 5モル当量程度である。
反応温度は、 通常、 — 1 0 °C〜2 0 0 °C、 好ましくは約 0 °C〜 1 1 0 °C程度で あり、 反応時間は、 通常、 0 . 5時間〜 4 8時間、 好ましくは 0 . 5時間〜 1 6 時間程度である。
また、 上記反応性誘導体において脱離基 L， がヒドロキシル基である場合には、 本工程は、 例えば特開昭 5 8 - 4 3 9 7 9号などに記載された方法に従って塩基 の存在下、 有機リン化合物を作用させることによつても行われうる。 ここで用い られる有機リン化合物としては、 例えばメチル フエ二レンホスフェイト、 ェチ ノレ o-フエ二レンホスフェイ ト （E P P A) などのァノレキノレ 0-フエ二レンホス フェイ ト、 フエ二ノレ o -フエ二レンホスフェイト、 p—クロ口フエ二ノレ 0 -フエ ュレンホスフェイトなどのァリール 0-フエュレンホスフェイトなどが用いられ るが、 特に E P P Aが好適である。 塩基としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリ （n—プチル） ァミン、 ジ （n—ブチル） ァミン、 ジイソプチルァミン、 ジシクロへキシルァミンなどの アルキルアミン類、 ピリジン、 2， 6—ルチジンなどの環状ァミンなどが用いら れるが、 なかでもジイソプロピルェチルァミンなどの有機三級ァミンが好適であ る。 上記反応性誘導体、 塩基および有機リン化合物の使用量は用いられる化合物 (Ia-1) 、 上記反応性誘導体、 塩基および溶媒の種類、 さらにその他の反応条件 により異なり、 通常、 化合物 (Ia-1) 1モルに対してそれぞれ約 1〜約 1 0モル 当量、 好ましくは約 1〜約 5モル当量程度である。 反応は、 通常、 反応に不活性 な溶媒中で行われる。 溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルなどの-トリル類； 酢酸ェチルなどのエステル類；ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サンなどのエーテル類；ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類；ジメチルホルム アミド、 へキサメチルホスホロアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドな どのスルホキシド類などの非プロトン性溶媒おょぴそれらの混合物が用いられる 力 なかでもジクロロメタン、 ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類が好 適である。
反応温度は、 例えば、 約— 7 8 °C〜約 2 0 0 °C、 好ましくは約— 2 0 °C〜約 1 5 0 °C程度の範囲であり、 反応時間は用いられる化合物 (Ia-1) 、 反応性誘導 体、 塩基おょぴ溶媒の種類、 さらにその他の反応条件により異なり、 例えば、 約 1〜約 7 2時間、 好ましくは約 1〜約 2 4時間程度である。
ァシル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、 反応性誘導体あるいは 基質の種類によっても異なるが、 通常、 溶媒中で行われ、 反応促進のため便宜の 塩基を添加しても良い。 溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化 水素類、 ェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 酢酸ェチノレなどのエステノレ類、 クロロホ/レム、 ジクロロメタンなどのハロゲンィ匕 炭化水素類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 N, N—ジメチルホルムアミドなど のアミド類、 ピリジンなどの芳香族ァミン類、 水などが例示でき、 適宜混合して 用いても良い。 また、 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ムなどのアルカリ金属水酸化物、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなどの 炭酸水素塩、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸塩、 酢酸ナトリウムなど の酢酸塩、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどの 3級ァミン類、 ピリジン、 ピコリン、 N， N—ジメチルァニリン、 4—ジメチル アミノビリジンなどの芳香族ァミン類などが挙げられる。 塩基の使用量は、 例え ば、 基質 1モルに対して、 約 1〜約 1 0 0モノレ当量、 好ましくは約 1〜約 1 0モ ル当量程度である。
ァシル化剤としては、 例えば、 カルボン酸、 スルホン酸、 リン酸、 炭酸あるい はそれらの反応性誘導体 （例えば、 酸ハライド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性 エステルなど） 、 イソシアン酸エステル、 イソチォシアン酸エステルなどが挙げ られる。
これらァシル化剤の使用量は、 通常、 基質 1モルに対して 1〜 1 0モル当量、 好ましくは 1〜3モル当量である。 反応温度は、 通常、 一 1 0 °C〜1 5 0 °C、 好 ましくは約 0 °C〜1 0 0 °C程度であり、 反応時間は、 通常、 5分間〜 4 8時間、 好ましくは 1 0分間〜 1 6時間程度である。 ' また、 化合物 （la - 2) は、 化合物 (Ia-1) をアルデヒド類と反応させ、 生成し たィミンあるいはイミ-ゥムイオンを還元反応に付すことによつても製造するこ とが出来る。
ィミンあるいはイミニゥムイオンの生成反応は、 通常、 反応に悪影響を及ぼさ ない溶媒中で行なわれる。 このような溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロロホ ルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 2 -プロパノ ール、 ブタノール、 ベンジルアルコール等のアルコール類、 ァセトニトリルなど の二トリル類、 ジメチルホルムァミド等のァミド類、 ジメチルスルホキシド等の スルホキシド類などが用いられる。 これらの溶媒は、 適: ϋの割合で混合して用い てもよい。 アルデヒドとしては、 例えば、 ホルマリン、 置換基を有していても良 い 0ェ ― 5 アルキル一アルデヒド （例、 ァセトアルデヒドなど） 、 置換基を有し ていても良い芳香族アルデヒド （例、 ベンズアルデヒドなど） などが用いられ、 使用量は、 例えば基質 1モルに対して 1〜 1 0 0モル当量、 好ましくは 1〜 2 0 モル当量程度である。
必要に応じ、 触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。 こ のような触媒としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など）、 カル ボン酸類 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸など）、 スル ホン酸類 （例えば、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸など）、 ルイス 酸類 （例えば、 塩化アルミニウム、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 三弗化ホウ素、 塩化チ タンなど）、 酢酸塩 （酢酸ナトリウム、 酢酸カリウムなど）、 モレキュラーシーブ ス （モレキュラーシーブス 3 A、 4 A、 5 Aなど） が挙げられる。 触媒の使用量 は、 化合物 ( l a ) 1モルに対して、 例えば、 約 0 . '0 1〜5 0モル当量であり、 好ましくは約 0 . 1〜1 0モル当量程度である。
反応温度は、 通常、 約 0 °C〜 2 0 0 °C、 好ましくは約 2 0 °C〜 1 5 0 °C程度で あり、 反応時間は、 通常、 0 . 5時間〜 4 8時間、 好ましくは 0 . 5時間〜 2 4 時間程度である。
ィミンあるいはイミニゥムイオンの還元反応は、 それ自体公知の方法により行 なうことが出来るが、 例えば、 金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応に よる方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水 素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素亜鉛、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素リチウム、 水素化ジブ チルアルミニウム、 水素化アルミニウム、 水素化アルミニウムリチウム、 ポラン 錯体 （ポラン - T H F錯体、 カテコールポランなど） などが挙げられる。 好まし い金属水素化物には、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。 還元剤の使用量は、 例 えば、 基質 1モルに対して 1〜5 0モル当量、 好ましくは 1〜1 0モル当量程度 である。 また、 反応溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化 水素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメ タン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 2 -プロパノール、 ブタノール、 ベンジルアルコール等のアルコール類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 ジメ チルホルムアミド等のアミド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類など が用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常、 約ー8 0 °〇〜8 0 °〇、 好ましくは約一 4 0 °C〜4 0 °C程度 であり、 反応時間は、 通常、 5分間〜 4 8時間、 好ましくは 1時間〜 2 4時間程 度である。
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 用いら れる触媒としては、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 酸化パラジウムなどの パラジウム類、 ラネ一ニッケルなどのニッケル類、 酸化白金、 白金炭素などの白金 類、 酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられ、 その使用量は約 0 . 0 0 1 〜 1当量、 好ましくは約 0 . 0 1〜0 . 5当量程度である。 接触水素添加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶媒としては、 例えば、 メ タノ一ル、 エタノール、 プロパノール、 ブタノールなどのアルコール類；ベンゼ ン、 トルエン、 キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、 クロロホ/レムなど のハロゲン化炭化水素類；ジェチルェ一テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン などのエーテル類；酢酸ェチルなどのエステル類； N， N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミド類、 酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用い られる。 反応が行われる水素圧は、 通常、 約 1〜5 0気圧であり、 好ましくは約 1〜 1 0気圧程度である。 反応温度は、 通常、 約 0 °C〜1 5 0 °C、 好ましくは約 2 0 °C〜 1 0 0 °C程度であり、 反応時間は、 通常、 5分間〜 7 2時間、 好ましく は 0 . 5時間〜 4 0時間程度である。
本工程において、 中間体であるィミンあるいはイミニゥムイオンを単離するこ となく、 上記ィミンあるいはィミユウムイオンの生成反応おょぴ還元反応を同時 に行い、 化合物 （la- 1) 力^直接化合物 (Ia-2) を得ることも出来る。 この場合 反応混合物の p Hは、 約 4から約 5とするのが好ましい。
このようにして得られる化合物 (Ia-2) は， 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離 精製することができる。
(工程 4 )
本工程は、 化合物 (Ia-2) で表される化合物と、 アルキル化剤またはァシル化 剤である式 (VI) .
R 4' ' - OH
〔式中の記号は上記と同意義を示す。 〕
で表される化合物もしくはその塩またはその反応性誘導体とを反応させることに より、 化合物 (la) のうち R 3および R 4がともに水素原子でない化合物 （la - 3) を生成させる工程である。 本工程においては工程 3で記載した方法と同様の方法 (アルキル化反応、 ァシル化反応、 還元的アルキル化反応等） を用いることが出 来る。
〔B法〕
Figure imgf000052_0001
〔式中、 R 1 2は置換されていても良い炭化水素基を示し、 その他の各記号は上記 と同義を示す。 〕 R12で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば前 記 R3等の置換基として例示した 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 を挙 げることが出来、 特にメチル、 ェチル、 tert-プチル、 ベンジルなどが好ましい。 (工程 5)
' 本工程は、 化合物 (II) と式 （X)
HO— CH2C02R12
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
で表される化合物またはその反応性誘導体とを反応させることにより、 化合物 (VII) を生成させる工程である。
HO— CH2C02R12で表わされる化合物の反応性誘導体としては、 例えば、 式 (X a)
L―し Ρα2しし
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕
で表わされる化合物が用いられる。 アルキル化剤としての反応性誘導体 （X a) を用いる反応は、 工程 1に記載のアルキル化反応と同様の方法 ·条件を用いて行 うことが出来る。
化合物 （II) と化合物 （X) から化合物 （VII) を生成させる反応は、 自体公 知の方法により行うことが出来、 例えば光延反応またはその改良法などを用いる ことが出来る。 このような反応は、 通常リン化合物およぴァゾ化合物の存在下、 化合物 （II) と化合物 （X) とを反応させることにより行うことが出来、 必要に 応じ反応に不活性な溶媒を用いることが出来る。
本反応で用いることが出来るリン化合物としては、 例えばトリフエニルホスフ ィン等のトリアリールホスフィン、 トリプチルホスフィン等のトリアルキルホス フィン、 ジシクロへキシノレフエ二ノレホスブイン、 ジェチノレフェュノレホスフィン等 のジアルキルァリールホスフィン等があげられる。 これらリン化合物の使用量は、 通常化合物 (II) 1モルに対し約 1〜10モル当量、 好ましくは 1〜3モル当量 程度である。
本反応において用いることが出来るァゾ化合物として例えば、 ァゾジカルボン 酸ジメチル、 ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 1 , 1 '一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジン等があげられ、 その使用量は化合物 (II) 1モルに対し約 1〜 1 0モル当量、 好ましくは 1〜3モル当量程度である。 化合物 （X) の使用量は化合物 (II) 1モルに対し約 1〜1 0モル当量、 好ま しくは：！〜 3モル当量程度である。
本反応は、 無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 テトラヒドロフラ ン、 ジメトキシェタン、 ジォキサン、 ジエチ^^エーテ^"などのエーテ/レ類、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類、 へキサン、 シクロへキサン などの脂肪族炭化水素類、 N， N—ジメチルホルムアミド （DMF ) 、 ジメチル ァセトアミド （DMA) などのアミド類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどの ハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリルなどの-トリル類、 ジメチルスルホキシ ド （DMS O) などのスルホキシド類、 ピリジンなどの芳香族ァミン類又はこれ ら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は通常約— 3 0〜約 1 0 0 Cである。 反応時間は通常約 5分ないし約 4 8時間、 好ましくは約 3 0分〜約 2 0時間である。 本反応は、 特に限定するも のではないが、 不活性ガス気流下で行うことが望ましい。
このようにして得られる化合物 (VII) は公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 '減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離 精製することができる。
(工程 6 )
本工程は、 化合物 （VII) を塩基存在下環化させた後、 生じたアミノ基を必要 に応じ、 アルキル化反応あるいはァシルイヒ反応またはそれらを組み合わせて用い ることにより化合物 (VIII) を生成させる工程である。 本工程で用いる環化反応 は自体公知の方法により行うことが出来、 例えば工程 2に記載した方法 ·条件を 用いて行うことが出来る。 また、 本工程で用いるアルキル化反応おょぴァシル化 は自体公知の方法により行うことが出来るが、 例えば工程 3などに記載した方 法 ·条件を用いて行うことが出来る。 このようにして得られる化合物 （VIII) は 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
(工程 7 )
本工程は、 化合物 (VIII) をァミン体である式
Figure imgf000055_0001
[式中、 各記号は上記と同意義を示す。] と反応させることにより、 化合物
(la) を生成させる工程であり、 必要に応じ反応不活性な溶媒を用いることが出 来る。
これらアミン体 (XI) の使用量としては、 化合物 (VIII) 1モルに対して 1 〜 1 0 0モル当量程度であり、 特に 1 〜 2 0モル当量程度が好ましい。
本反応は、 無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシレンなどの芳香族炭化水素、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなどのェ一テル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF ) 、 ジメチルァセトアミ ド （DMA) などのアミ ド類、 メタノール、 ェタノ一ノレ、 プロパノール、 tert -ブタノール、 メ トキシエタノールなどのアル コール類、 アセトンなどのケトン類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 ジメチ ルスルホキシド （DM S O) などのスルホキシド類おょぴこれらの混合溶媒が挙 げられる。
本反応は通常- 5 0 ° (：〜 2 0 0 °C、 好ましくは- 1 0 °C〜 1 5 0 °Cで行われる。 本反応の反応時間は通常、 0 . 5時間〜 6 0時間である。
また化合物 （la) は、 化合物 （VIII) を加水分解し、 一旦カルボン酸とした後、 アミン体 （XI) とのアミド化反応に付すことによつても製造することが出来る。 本方法で用いる加水分解反応は自体公知の方法により行うことが出来、 例えば、 酸または塩基の存在下、 含水溶媒中で行うことが出来る。
酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素酸などの無機酸；酢酸などの有機酸 などが挙げられる。 塩基としては、 例えば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸 塩；ナトリゥムメトキシドなどのアルカリ金属 C i— 6アルコキシド；水酸化力リ ゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属などが挙げ られる。
酸または塩基の使用量は、 通常、 化合物 (VIII) に対して過剰量である。 好ま しくは、 酸の使用量は、 化合物 （VIII) 1モルに対し、 2〜5 0 0モル当量程度 であり、 溶媒として用いることも出来る。 塩基の使用量は、 化合物 (VIII) 1モ ルに対し、 2〜5 0 0モル当量程度である。 溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ 一テルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；およぴ アセトンなどのケトン類などから選ばれる 1種以上の溶媒と水との混合溶媒など が挙げられる。
反応温度は、 通常、 約— 5 0〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約— 1 0〜約 1 0 0 °C であり、 反応時間は、 通常、 約 0 . 5〜約 2 0時間である。
本方法で用いるアミド化反応は自体公知の方法により行うことが出来、 例えば、 カルボン酸とアミン体 （XI) とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法、 あるいは、 カルボン酸の反応性誘導体とアミン体 （XI) とを適宜反応させる方法等を用いて 行うことが出来る。
前記縮合剤を用いる方法において、 反応は縮合剤の存在下、 反応に悪影響を及 ぼさない溶媒中あるいは無溶媒で行われる。
縮合刻としては、 例えばジシクロへキシルカルポジイミド、 ジイソプロピル力 ルポジィミド、 1 -ェチル- 3-ジメチルァミノプロピルカルボジィミ ド及ぴその塩 酸塩などのカルボジィミド系縮合試薬；シァノリン酸ジェチル、 アジ化ジフエ二 ルホスホリルなどのリン酸系縮合試薬；力ルポ二ルジィミダゾール、 2-クロ口- 1， 3-ジメチルイミダゾリゥムテトラフルォロボレートなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 Ν, Ν -ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν -ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルム、 ジクロロメタンなど のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テルなどのエーテル類；酢酸ェチル； 水などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
アミン体 （XI) および縮合剤の使用量は、 カルボン酸 1モルに対して、 通常 1 〜 1 0モル当量、 好ましくは 1〜3モル当量程度である。
' 縮合剤として、 前記カルポジイミド系縮合試薬を用いる場合、 必要に応じて適 当な縮合促進剤 （例、 1-ヒドロキシ- 7 -ァザべンゾトリァゾール、 1 -ヒドロキシ ベンゾトリァゾー Λ^、 Ν-ヒ ドロキシこはく酸イミ ド、 Ν -ヒ ドロキシフタ^/イミ ド） を用いることにより反応効率を向上させることができる。 また、 縮合剤とし て、 前記リン酸系縮合試薬を用いる場合、 通常トリェチルァミンなどの有機アミ ン性塩基を用いることにより反応効率を向上させることができる。
上記縮合促進剤および有機アミン性塩基の使用量は、 カルボン酸 1モルに対し て、 通常 0 . 1〜1 0モル当量、 好ましくは 0 . 3 ~ 3モル当量程度である。
反応温度は、 通常、 - 3 0 °C〜1 0 0 °C程度であり、 反応時間は、 通常、 0 . 5〜6 0時間程度である。
前記カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法において、 用いることの出来る反 応性誘導体としては、 例えば、 酸無水物、 酸ハライド （例、 酸クロリ ド、 酸プロ ミド） 、 イミダゾリ ド、 あるいは混合酸無水物 （例、 メチル炭酸、 ェチル炭酸、 イソプチル炭酸との無水物） などが挙げられる。 該反応性誘導体として例えば酸 ハライドを用いる場合、 反応は、 塩基の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒 中あるいは無溶媒下で行われる。
塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 N, N-ジメチル ァュリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸カリウム などのアル力リ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメ タンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素 類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類；酢 酸ェチルなどのエステル類；水などが挙げられる。 これちの溶媒は、 2種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。 アミン体 （XI) の使用量は、 カルボン酸 1モルに対し 1〜 1 0モル当量、 好ま しくは 1〜 3モル当量程度である。
反応温度は、 通常、 - 3 0 °C〜 1 0 0 °C程度であり、 反応時間は、 通常、 0 . 5 〜 2 0時間程度である。
本工程で得られる化合物 (la) のうち R 3および R 4が水素原子で表される化合 物 （la - 1) については、 必要に応じ A法工程 3等に記載した方法を用いることに より化合物 （la - 2) あるいは （la- 3) に変換することも出来る。
このようにして得られる化合物 (la) は公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減 圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精 製することができる。
(工程 8 )
本工程は、 化合物 (VII) をァミン体である式 R6/N、R 5 (XI)
[式中、 各記号は上記と同意義を示す。] と反応させることにより、 化合物 (IX) を生成させる工程であり、 必要に応じ反応不活性な溶媒を用いることが出 来る。
これらアミン体 （XI) の使用量としては、 化合物 (VII) 1モルに対して 1 〜 1 0 0モル当量程度であり、 特に:！〜 2 0モル当量程度が好ましい。
本反応は、 無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシレンなどの芳香族炭化水素、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF ) 、 ジメチルァセトアミ ド （DMA) などのアミ ド類、 メタノール、 エタノーノレ、 プロパノーノレ、 tert-ブタノー/レ、 メ トキシエタノーノレなどのァノレ コール類、 アセトンなどのケトン類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 ジメチ ルスルホキシド （DM S O) などのスルホキシド類およびこれらの混合溶媒が挙 げられる。 本反応は通常- 5 0 °C〜2 0 0 °C、 好ましくは- 1 0 °C〜1 5 0 °Cで行われる。 本反応の反応時間は通常、 0 . 5時間〜 6 0時間である。
(工程 9 )
本工程は、 化合物 （IX) を塩基存在下環化させた後、 生じたアミノ基を必要に 応じ、 アルキル化反応あるいはァシル化反応またはそれらを組み合わせて用いる ことにより化合物 (la) を生成させる工程である。 本工程で用いる環化反応は自 体公知の方法により行うことが出来、 例えば工程 2に記載した方法 ·条件を用い て行うことが出来る。 また、 本工程で用いるアルキル化反応おょぴァシル化は自 体公知の方法により行うことが出来るが、 例えば工程 3などに記載した方法 ·条 件を用いて行うことが出来る。
このようにして得られる化合物 （la) は公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減 圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精 製することができる。
化合物 （la) のうち、 B環部に水酸基、 もしくはアルコキシ置換基を有する化 合物は以下の C法によって合成される。
〔C法〕
Figure imgf000059_0001
〔式中、 nは 0ないし 6を、 R 1 2は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R 1 3はそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよ い複素環基またはァシル基を示し、 その他の各記号は上記と同義を示す。 ]
R 1 2で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば前 記 R 3等の置換基として例示した 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 を挙 げることが出来、 特にメチル、 ェチル、 tert -プチル、 ベンジルなどが好ましい < R 1 3で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 、 「置換基を有して. いてもよい複素.環基」 および 「ァシル基」 としては、 前記 R 3等の置換基として 'それぞれ例示した 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 、 「置換基を有して いてもよい複素環基」 および 「ァシル基」 と同様のものが挙げられる。
(工程 1 0 )
本工程は化合物 （la- 1 a) を脱アルキル化する工程である。 本反応は通常酸性 条件下、 反応に影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。 用いられ る酸としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の鉱酸類、 三塩化ホウ素、 三臭 化ホウ素等のルイス酸類、 ルイス酸とチオール類又はスルフイ ド類との併用、 ト リフルォロ酢酸、 p―トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いられる。
本反応は、 無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば、 ハロゲン化炭化水 素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 アルコール類等が用いられる。
反応温度は、 通常約一 2 0ないし約 1 5 0 °C、 好ましくは約一 1 0ないし約 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 通常約 5分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 1ない し約 4 8時間である。 このようにして得られる化合物 (la- 1 b) は公知の分離 精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグ ラフィーなどにより単離精製することができる。
(工程 1 1 )
本工程は化合物 （la— l b) をアルキル化剤である式 XII
L- (CH2) n - R 1 3
[式中、 各記号は上記と同意義を示す。 ] で表される化合物を反応させて （la— 1 c) を生成させる工程である。 本工程で用いるアルキル化反応は自体公知の方 法により行うことが出来るが、 たとえば工程 1などに記載した方法と同様の方法 を用いることが出来る。
(工程 1 2 ) 本工程はアミノ基をァシル化反応またはアルキル化反応またはそれらを組み合 わせて用いることにより化合物 （la— 1 d) を生成させる反応である。 本工程で 用いるアルキル化反応およぴァシル化は自体公知の方法により行うことが出来る 力 例えば工程 3などに記載した方法 ·条件を用いて行うことが出来る。 このよ うにして得られる化合物 （la— 1 d) は公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧 濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精製 することができる。
(工程 1 3 )
本工程はァミノ基をァシル化反応またはアルキル化反応またはそれらを組み合 わせて用いることにより化合物 （la— 1 e) を生成させる反応である。 本工程で 用いるアルキル化反応およぴァシル化は自体公知の方法により行うことが出来る が、 例えば工程 3などに記載した方法 ·条件を用いて行うことが出来る。 このよ うにして得られる化合物 (la- 1 e) は公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧 濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離精製 することができる。
上記、 A法、 B法あるいは C法に記載の方法により得られる化合物 （l a ) を、 種々のァシル化反応、 アルキル化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、 還元反応 等、 公知の反応に付すことにより、 さらに誘導化することも出来る。 このような 反応はそれ自体公知の方法に準じて行うことが出来る。
目的化合物および原料合成の各反応において、 原料化合物が置換基としてァミ ノ基、 カルボキシル基、 ヒドロキシル基を有する場合、 これらの基は、 ペプチド 化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。 この場合、 反応後に、 必要に応じて、 保護基を除去することにより目的化合物を得ることが できる。
このような保護基としては、 例えば、 Wiley - Interscience 社 1 9 9 9年刊 「 Protective Groups in Organic Synthesis, 3Γα Ed. J ( Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts著） に記載されているものが挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル基、 6アルキル一カルボ二 ル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオニル基など） 、 フエ二ルカルポニル基、
6アルキル一ォキシカルボ-ル基 （例えば、 メ トキシカルポニル、 エトキシカル ポニル基など） 、 ァリールォキシカルボ-ル基 （例えば、 フエニルォキシカルボ ニル基など） 、 c 7— 1 0ァラルキル—カルボニル基 （例えば、 ベンジルォキシカル ボュル基など） 、 ベンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基、 フタロイル基な どが挙げられ、 これらの保護基は置換基を有していてもよい。 これらの置換基と しては、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原子） 、 アルキル一カルボ-ル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオ-ル、 ブチルカル ポニル基など） 、 ュトロ基などが挙げられ、 置換基の数は 1〜 3個程度である。 カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 6アルキル基 （例えば、 メチ ル、 ェチノレ、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—プチル、 t e r t —ブチル基な ど） 、 フエ-ル基、 トリチル基、 シリル基などが挙げられ、 これらの保護基は置 換基を有していてもよい。 これらの置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原子） 、 ホルミル基、 0^ - 6アルキル—カルボニル基 (例えば、 ァセチル、 プロピオ-ル、 ブチルカルポニル基など） 、 ニトロ基など が挙げられ、 置換基の数は 1〜 3個程度である。
ヒドロキシル基の保護基としては、 例えば、 。 6アルキル基 （例えば、 メチ ル、 ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—ブチル、 t e r t—ブチル基な ど） 、 フエニル基、 C 7— 1 0ァラルキル基 （例えば、 ベンジル基など） 、 ホルミル 基、 — 6アルキル—カルボニル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオュル基など） 、 ァリールォキシカルボニル基 （例えば、 フエニルォキシカルボニル基など） 、 C 7— 1 0ァラルキル一カルボニル基 （例えば、 ベンジルォキシカルボニル基など） 、 ビラ二ル基、 フラエル基、 シリル基などが挙げられ、 これらの保護基は置換基を 有していてもよい。 これらの置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原子） 、 C i - eアルキル基、 フエ二ル基、 C 7— 。ァラルキル 基、 ニトロ基などが挙げられ、 置換基の数は 1〜 4個程度である。
保護基の除去は、 公知または Wiley- Interscience社 1 9 9 9年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」 ( Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts著） などに記載されている方法、 あるいはそれに準ずる方法により行うこと ができる。 例えば、 酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエ-ルヒドラジン、 N—メチルジチォカルパミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。
上記の方法において化合物 （I ) が遊離ィ匕合物として得られる場合、 常法に従 つて、 例えば、 無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸など） 、 有機酸 （例え ば、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 シユウ酸、 フマール酸、 マレイン酸、 酒石酸など） 、 無機塩基 （例えば、 ナトリウム、 カリ ゥムなどのアルカリ金属、 カノレシゥム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属、 アルミユウムまたはアンモニゥムなど） または有機塩基 （例えば、 トリメチルァ ミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジェタノ一 ルァミン、 トリエタノ一ルァミン、 ジシク口へキシルァミンまたは N， —ジ ベンジルエチレンジァミンなど） などとの塩を生成させることもでき、 化合物
( I ) が塩の形態で得られる場合は、 常法に従って、 遊離の化合物または他の塩 に変換することもできる。
また、 前記の各反応において、 原料化合物が塩を形成し得る場合、 該化合物を 塩として用いてもよい。 このような塩としては、 例えば化合物 （I ) の塩として 例示したものが用いられる。
このような方法により生成した本発明の化合物 ( I ) は、 例えば、 再結晶、 蒸 留、 クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、 精製することができ る。
化合物 （ I ) 力 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含有す る場合には、 これらも化合物 ( I ) として含有されるとともに、 自体公知の合成 手法、 分離手法 （例えば、 濃縮、 溶媒抽出、 カラムクロマトグラフィー、 再結晶 など） によりそれぞれを単品として得ることができる。 例えば、 化合物 （I ) に 光学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割された光学異性体も化合物
( I ) に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。 具体的には、 光学 活性な合成中間体を用いる、 または、 最終物のラセミ体を常法に従って光学分割 することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば、 分別再結晶法、 キラルカラム 法、 ジァステレオマー法等が用いられる。
1) 分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 （例えば、 （+ ) —マンデル酸、 （一） 一マンデ ル酸、 （+ ) —酒石酸、 （一） —酒石酸、 （+ ) — 1—フエネチルァミン、
(一） 一 1—フエネチ^/アミン、 シンコニン、 （一） 一シンコニジン、 ブ/レシン など） と塩を形成させ、 これを分別再結晶法によって分離し、 所望により、 中和 工程を経てフリ一の光学異性体を得る方法。
2) キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム （キラルカラム） にかけて分 離する方法。 例えば液体クロマトグラフィの場合、 ENANT I O-OVM (ト ーソ一社製） あるいは、 ダイセル社製 CH I RALシリーズなどのキラルカラ ムに光学異性体の混合物を添加し、 水、 種々の緩衝液 （例、 リン酸緩衝液） 、 有 機溶媒 （例、 エタノール、 メタノール、 イソプロパノール、 ァセトニトリル、 ト リフルォロ酢酸、 ジェチルァミンなど） を単独あるいは混合した溶液として展開 させることにより、 光学異性体を分離する。 また、 例えばガスクロマトグラフィ 一の場合、 CP— Ch i r a s i l— DeX CB (ジーエルサイエンス社製） などのキラルカラムを使用して分離する。
3) ジァステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの混 合物とし、 これを通常の分離手段 （例えば、 分別再結晶、 クロマトグラフィー法 等） などを経て単一物質とした後、 加水分解反応などの化学的な処理により光学 活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。 例えば、 化合物 (I) が分子内にヒドロキシまたは 1, 2級ァミノを有する場合、 該化合物と光 学活性な有機酸 （例えば、 MTPA 〔α—メ トキシ一 CK— (トリフルォロメチ ル） フエニル酢酸〕 、 （一） ーメントキシ酢酸等） などとを縮合反応に付すこと により、 それぞれエステル体またはアミド体のジァステレオマーが得られる。 一 方、 化合物 ( I ) がカルボン酸基を有する場合、 該化合物と光学活性アミンまた はアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、 それぞれアミ ド体またはエス テル体のジァステレオマーが得られる。 分離されたジァステレオマーは、 酸加水 分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、 元の化合物の光学異性体に 変換される。
化合物 ( I ) またはその塩は、 結晶であってもよい。
化合物 （I ) またはその塩の結晶 （以下、 本発明の結晶と略記することがあ る） は、 化合物 ( I ) またはその塩に自体公知の結晶化法を適用して、 結晶化す ることによって製造することができる。
ここで、 結晶化法としては、 例えば、 溶液からの結晶化法、 蒸気からの結晶化 法、 溶融体からの結晶化法などが挙げられる。
該 「溶液からの結晶化法」 としては、 化合物の溶解度に関係する因子 （溶媒組 成、 p H， 温度、 イオン強度、 酸化還元状態等） または溶媒の量を変化させるこ とによって、 飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であ り、 具体的には、 例えば濃縮法、 除冷法、 反応法 （拡散法、 電解法） 、 水熱育成 法、 融剤法などが挙げられる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 芳香族炭化水 素類 （例、.ベンゼン、 トルエン、 キシレン等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジ クロロメタン、 クロ口ホルム等） 、 飽和炭化水素類 （例、 べキサン、 ヘプタン、 シクロへキサン等） 、 エーテル類 （例、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエー テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリル 等） 、 ケトン類 （例、 アセトン等） 、 スルホキシド類 （例、 ジメチルスルホキシ ド等） 、 酸アミド類 （例、 N， N—ジメチルホルムアミド等） 、 エステル類 （例、 酢酸ェチル等） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルァ ルコール等） 、 水などが用いられる。 これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適 当な割合 （例、 1 ： 1ないし 1 : 1 0 0 (容積比） ） で混合して用いられる。
該 「蒸気からの結晶化法」 としては、 例えば気化法 （封管法、 気流法） 、 気相 反応法、 化学輸送法などが挙げられる。 該 「溶融体からの結晶化法」 としては、 例えばノルマルフリージング法 （引上 げ法、 温度傾斜法、 ブリッジマン法） 、 帯溶融法 （ゾーンレべリング法、 フロー トゾーン法） 、 特殊成長法 （VLS法、 液相エピタキシー法） などが挙げられる < 結晶化法の好適な例としては、 化合物 （I) またはその塩を 20〜120°Cの 温度下に、 適当な溶媒 （例、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類など） に溶解し、 得られる溶液を溶解時の温度以下 （例えば 0〜50°C、 好ましくは 0
〜20°C) に冷却する方法などが挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、 例えばろ過などによって単離するこ とができる。
本明細書中、 融点は、 例えば微量融点測定器 （ャナコ、 MP— 500D型） ま たは DSC (示差走查熱量分析） 装置 （SE I KO, EXSTAR6000) 等 を用いて測定される融点を意味する。
また、 本明細書中、 粉末 X線回折によるピークは、 例えば線源として Cu— K α 1線 （管電圧： 40 KV；管電流： 5 OmA) を用い、 R I NT 2100型 (理学電気） 等を用いて測定されるピークを意味する。
一般に、 融点および粉末 X線回折によるピークは、 測定機器、 測定条件などに よって変動する場合がある。 本明細書中の結晶は、 通常の誤差範囲内であれば、 本明細書に記載の融点または粉末 X線回折によるピークと異なる値を示す結晶で あってもよい。
本発明の結晶は、 物理化学的性質 （例、 融点、 溶解度、 安定性など） およぴ生 物学的性質 （例、 体内動態 （吸収性、 分布、 代謝、 排泄） 、 薬効発現など） に優 れ、 医薬として極めて有用である。
本発明の化合物 (I) またはその塩あるいはプロドラッグ （以下、 本発明の化 合物と略記する場合がある） は、 優れた I κ Βキナーゼ （例、 Ι ΚΚ/3および I ΚΚ一 2などの I κ Βキナーゼ ]3) 阻害活性または-ユークレオファクター κ Β (NF- Ac Β) 阻害活性を有する。 本発明の化合物は、 毒性が低く、 安全である。 本発明の化合物は、 I κΒキナーゼ阻害活性ないし NF— κΒ阻害活性を有す ることから、 NF— ΚΒの標的遺伝子 （Κ Β配列制御下の遺伝子） の発現を阻害 する作用をも有する。 かかる作用としては、 T N F— 、 I L一 2、 I L一 6な どのサイトカイン； I C AM— 1などの細胞接着因子；およぴシクロォキシゲナ ーゼ C O X— 2などの酵素の産生阻害作用等があげられる。
本発明の化合物は、 Ι κ Βキナーゼ阻害剤、 N F— κ Β阻害剤、 さらには Τ Ν F— α産生阻害剤等として有用である。
従って、 本発明の化合物は、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒトなど） に対して、 優れた I κ Β キナーゼ （例、 I ΚΚ /3および I ΚΚ— 2などの I κ Βキナーゼ j3 ) 阻害剤また は-ユークレオファクター K B (N F - κ Β ) 阻害剤として使用することができ る。
さらに、 本発明の化合物は、 安全な抗炎症剤、 または I κ Βキナ一ゼ関連疾患 またはニュークレオファクター κ Β関連疾患に対する安全な予防 ·治療薬として 使用することができる。
具体的には、 本発明の化合物は、 例えば、 炎症性疾患、 感染性疾患、 変性疾患、 血管性疾患、 精神 ·神経 ·感覚器系疾患、 内分泌 ·代謝性疾患、 腫瘍性疾患、 先 天性疾患、 外傷性疾患、 疲労性疾患、 臓器移植後の拒絶反応などの予防 ·治療剤 として、 特に、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患 （C0PD) 、 アレルギー性疾患 （例、 ァレ ルギー性鼻炎、 ァトピー性皮膚炎、 蓴麻疹） 、 自己免疫疾患 （例、 慢性関節リゥ マチ、 強直性脊椎炎、 全身性エリ トマト一デス、 乾癬、 多発性硬化症 （MS) 、 多 発性筋炎、 皮膚筋炎 （DM) 、 結節性多発性動脈炎 （PN) 、 混合性結合性組織症 (MCTD) 、 シエーダレン症候群） 、 変形性関節症、 過敏性腸症候群 （IBS) 、 潰 瘍性大腸炎 （IBD) 、 急性または慢性下痢、 全身性炎症反応症候群 （SIRS) 、 敗 血症、 エンドトキシンショック、 ウィルス性疾患 （例、 サイトメガロウィルス性 肺炎、 アデノウイルス性感冒、 後天性免疫不全症候群、 結膜炎） 、 その他炎症性 疾患 （例、 手術または外傷後の炎症、 肺炎、 肝炎、 腌炎、 腎炎、 髄膜炎、 膀胱炎、 咽喉頭炎、 胃粘膜損傷） 、 高血圧、 心筋梗塞、 狭心症、 高脂血症、 動脈硬化症、 動脈再狭窄、 脳血管障害 （例、 脳梗塞、 脳卒中） 、 痴呆症、 アルツハイマー症、 筋ジストロフィー、 骨粗鬆症、 痛風、 クッシング症候群、 肥満症、 I型おょぴ II 型糖尿病、 糖尿病性合併症 （例、 神経障害、 腎症、 網膜症、 大血管障害、 骨減少 症、 感染症） 、 悪性腫瘍、 悪液質、 神経痛、 食欲不振、 倦怠感、 慢性疲労症候群、 移植前臓器 （組織） 保存時の臓器劣化、 臓器 （組織） 拒絶反応などの予防 ·治療 剤として有用である。
' 本発明の化合物を含む医薬製剤は、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 坐剤な どの固形製剤、 シロップ剤、 乳剤、 注射剤、 懸濁剤などの液剤のいずれであって もよい。
本発明の医薬製剤は、 製剤の形態に応じて、 例えば、 混和、 混練、 造粒、 打錠、 コーティング、 滅菌処理、 乳化などの慣用の方法で製造できる。 なお、 製剤の製 造に関して、 例えば日本薬局法製剤総則の各項などを参照できる。 また本発明の 医薬製剤は、 有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形しても よい。 該徐放剤の調製は、 特開平 9一 2 6 3 5 4 5号公報に記載の方法に準ずる ことができる。
本発明の医薬製剤において、 本発明の化合物またはその塩の含有量は、 製剤の 形態によって相違するが、 通常、 製剤全体に対して約 0 . 0 1〜1 0 0重量％、 好ましくは約 0 . 1〜5 0'重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5〜2 0重量。 /0程度 である。 .
本発明の化合物を前記の医薬製剤として用いる場合、 そのまま、 或いは適宜の 薬学的に許容され得る担体、 例えば、 賦形剤 （例えば、 デンプン、 乳糖、 白糖、 炭酸カルシウム、 リン酸カルシウムなど） 、 結合剤 （例えば、 デンプン、 ァラビ ァゴム、 カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セ ルロース、 アルギン酸、 ゼラチン、 ポリビュルピロリ ドンなど） 、 滑沢剤 （例え ばステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウムタルクな ど） 、 崩壊剤 （例えば、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 タルクなど） 、 希釈剤 （例えば、 注射用水、 生理食塩水など） 、 必要に応じて添加剤 （安定剤、 保存剤、 着色剤、 香料、 溶解助剤、 乳化剤、 緩衝剤、 等張化剤など） などと常法 により混合し、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤などの固形剤または注 射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。 本発明の医薬製剤において、 薬学的に許容され得る担体の含有量は、 製剤の形 態によって相違するが、 通常、 製剤全体に対して約 0〜99. 99重量％、 好ま しくは約 1〜 90重量％、 さらに好ましくは約 10〜 90重量％程度である。
投与量は、 本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、 投与ルート、 症状、 患者の年令などによっても異なるが、 例えば、 炎症性疾患に罹患した成人 患者に経口的に投与する場合、 1日当たり体重 1 k gあたり本発明の化合物とし て約 0. 005〜50mg， 好ましくは約 0. 05〜： L Omg、 さらに好ましく は約 0. 2〜4mgを 1〜3回に分割投与でぎる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、 化合物 （I) または はその塩の種類と含量、 剤形、 薬物放出の持続時間、 投与対象動物 （例、 ヒト、 ラット、 マウス、 ネコ、 ィヌ、 ゥサギ、 牛、 豚等の哺乳動物） 、 投与目的により 種々異なるが、 例えば非経口投与により適用する場合には、 1 週間に約 0. 1〜 約 l O Omgの化合物 （I) またはその塩が投与製剤から放出されるようにすれ ばよい。
本発明の化合物は、 適宜、 他の医薬活性成分と適量配合または併用して使用す ることもできる。
本発明の化合物と併用し得る薬物 （以下、 併用薬物と略記する場合がある） と しては、.例えば、 以下のものが挙げられる。
(1) 非ステロイド性抗炎症薬 （NSAI D s)
(i)従来の NSAI D s
アルコフエナク、 ァセクロフエナク、 スリンダク、 トルメチン、 エトドラク、 フエノプロフェン、 チアプロフェン酸、 メクロフエナム酸、 メロキシカム、 テオ キシカム、 ロルノキシカム、 ナプメ トン、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 ェテンザミ ド、 スルピリン、 アンチピリン、 ミグレニン、 アスピリン、 メフエナ ム酸、 フ^^フエナム酸、 ジクロフエナックナトリウム、 ロキソプロフェンナトリ ゥム、 フエ二ルブタゾン、 インドメタシン、 ィププロフェン、 ケトプロフェン、 ナプロキセン、 ォキサプロジン、 フルルビプロフェン、 フェンブフェン、 プラノ プロフェン、 フロクタフェニン、 ピロキシカム、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 ザ トプロフェン、 メシル酸ガべキサート、 メシル酸力モスタツト、 ゥリナスタ チン、 コノレヒチン、 プロベネジド、 スノレフィンビラゾン、 ベンズブロマロン、 ァ 口プリノール、 金チォリンゴ酸ナ小リウム、 ヒアルロン酸ナトリウム、 サリチル 酸ナトリウム、 塩酸モルヒネ、 サリチル酸、 アト口ピン、 スコポラミン、 モルヒ ネ、 ペチジン、 レポルフアイノール、 ォキシモルフオンまたはその塩など。
(ii)シクロォキシゲナーゼ抑制薬 （COX— I選択的阻害薬、 COX— 2選択 的阻害薬など）
サリチル酸誘導体 （例、 セレコキシブ、 口フエコキシブ、 アスピリン） 、 MK- 663、 パノレデコキシブ、 SC - 57666、 チラコキシプ、 S- 2474、 ジクロフエナック、 インドメタシン、 ロキソプロフェンなど。
(iii) COX阻害と 5—リポキシゲナーゼ阻害を併せ持つ薬物
ML- 3000、 p54(C0X阻害 & 5-リポキシゲナーゼ阻害）など。
(iv)—酸化窒素遊離型 NS A I D s
(2) 疾患修飾性抗リウマチ薬 （DMARD s)
)金
Au r a n o I i llなど。
(ii)ぺニシラミン
D—ぺニシラミン
(iii)スノレフアサラジン
(iv)抗マラリア薬
クロロキンなど。
(V)ピリミジン合成阻害薬
レフノレノマイ ドなど。
(vi)プログラフ
(3) 抗サイトカイン薬
(I) タンパク質製剤
(i) TNF阻害薬
エタナ―セプト、 インフリキシマブ、 D2E7、 CDP - 571、 PASSTNF- ο;、 可溶性 TNF 受容体、 TNF-α結合蛋白、 抗 TNF - α抗体など。
(ii) インターロイキン一 1阻害薬
アナキンラ（インターロイキン- 1受容体拮抗薬）、 可溶性インターロイキン- 1 受容体など。
(iii) インターロイキン一 6阻害薬
MRA (抗インターロイキン- 6受容体抗体）、 抗インターロイキン- 6抗体、 Sant - 7 (インターロイキン- 6受容体拮抗薬）など。
(iv) インタ一ロイキン一 1 0阻害薬
抗インターロイキン- 1 0抗体など。
(V) インタ一ロイキン一 1 2阻害薬
抗インターロイキン- 1 2抗体など。
(vi) インターフェロン一c¾およぴー γ阻害、 および TNF— o;阻害を併せ持つ 薬物
AGT- 1
(II) 非タンパク質製剤
(i) MAPキナ一ゼ阻害薬
PD-98059など。
(ii) 遺伝子調節薬
SP - 100030、 FK B, I KK— 1， I KK— 2, A P— 1などシグナル伝達に 関係する分子の阻害薬など。
(iii) サイトカイン産生抑制薬
T- 614、 SR - 31747、 ソナチモドなど。
(iv) TNF— α変換酵素阻害薬
(V) インターロイキン - 1/3変換酵素阻害薬
HMR3480/VX-740など。
(vi) インターロイキン一 6拮抗薬
SA T-7など。
(vii) インターロイキン一 8阻害薬 IL - 8拮抗薬、 CXCR1 & CXCR2拮抗薬など。
(viii) ケモカイン拮抗薬
MCP-1拮抗薬など。
(ix) インターロイキン一 2受容体拮抗薬
デニロイキンディフチトツタスなど。
(X) 治療用ワクチン
T F-αワクチンなど。
(xi) 遺伝子治療薬
インターロイキン- 4， インターロイキン- 10, 可溶性インターロイキン- 1 受容 体， 可溶性 T F- a受容体， HSV-tkなど抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進 させることを目的とした遺伝子治療薬。
(xii) アンチセンス化合物
ISIS- 104838など。
( 4 ) 免疫調節薬 （免疫抑制薬）
(i) T細胞分化調節薬
6 , 7—ジメ トキシ一 4— ( 3， 4—ジメ トキシフエニル） 一2— ( 1， 2， 4—トリアゾールー 1一ィルメチル) キノリン一 3一力ルボン酸ェチルエステル (特開平 7—1 1 8 2 6 6号公報）
(ii) その他
メ トトレキサート、 シクロフォスフアミ ド、 MX - 68、 ァチプリモド ディハイド 口クロライド、 BMS - 188667、 CKD- 461、 リメクソロン、 シクロスポリン、 タク口 リムス、 ダスペリムス、 ァザチォプリン、 抗リンパ血清、 乾燥スルホ化免疫グロ ブリン、 エリスロポイエチン、 コロニー刺激因子、 インターロイキン、 インター フエロンなど。
( 5 ) ステロイド薬
デキサメサゾン、 へキセストロー/レ、 メチマゾーノレ、 ベタメサゾン、 トリアム シノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 フルオシノニド、 フルオシノロンァセ トニド、 プレドニゾロン、 メチノレプレドニゾロン、 酢酸コノレチゾン、 ヒドロコノレ チゾン、 フルォロメ トロン、 プロピオン酸べクロメタゾン、 エストリオールなど
( 6 ) その他
(i) T細胞阻害薬
IR 501 (T細胞受容体ぺプチド）など。
(ii) イノシン一リン酸脱水素酵素 （I MP D H) 阻害薬
マイコフヱノレ一ト モフエチノレ、 VX-497など。
(iii) 接着分子阻害薬
ISIS-2302, セレクチン阻害薬、 ELAM-1, VCAM - 1、 ICAM-1など。
(iv) サリドマイド
(V) 単核細胞治療薬 .
リユーコパックスなど。
(vi) カテブシン阻害薬
(vii) マトリックスメタ口プロテアーゼ阻害薬
BB- 3644、 CGS-27023A, Bay-12- 9566、 KB- R7785、 L- 758354、 POL-641など。 (viii) グルコース一 6—リン酸脱水素酵素阻害薬
CBF-BS2など。
(ix) ジヒドロォロチン酸 （Hydroortate) 脱水素酵素 （D HO DH) 阻害薬 (X) フォスホジエステラーゼ IV ( P D E IV) 阻害薬
CG - 1088など。
(xi) フォスホリパーゼ A 2阻害薬
(xii) i NO S阻害薬
N0X-200など。
(xiii) 微小管 （Microtuble) 刺激薬
パクリタキセルなど。
(xiv) 微小管 （Microtuble) 阻害薬
リユーマコンなど。
(XV) MH Cクラス II拮抗薬
ZD - 2315など。 (xvi) プロスタサイクリン （Prostacyclin) 作働薬
イロプロストなど。
(xvii) CD 4拮抗薬
4162W94、 ケリキシマプなど。
(xviii) CD 23拮抗薬
(xix) LTB 4受容体拮抗薬
CGS-25019Cなど。
(XX) 5—リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートンなど。
(xxi) コリンエステラーゼ阻害薬
ガランタミンなど。
(xxii) チロシンキナーゼ阻害薬
YT-146など。
(xxiii) カレプシン B阻害薬
xiv) ァァノシンデァミナーゼ (Adenosine deaminase) 阻害薬
ペントスタチンなど。
(xxv) 骨形成刺激薬
(2R, 4 S) - (一） 一 N— [4— (ジエトキシホスホリルメチル） フエ二 ] — 1， 2， 4， 5—テトラヒ ドロー 4—メチル一 7， 8—メチレンジォキシ — 5—ォキソ一3—べンゾチェピン一 2—カルボキサミ ドまたはその塩 （特開平 8-231659) など。
(xxvi) ジぺプチジルぺプチダ一ゼ阻害薬
TMC-2Aなど。
(xxvii) TRK— 530、 TOK— 8801
(xxviii) コラーゲン作働薬
AI-200など。
(xxix) カプサイシン （Ca p s a i c i n) クリーム
(XXX) ヒアルロン酸誘導体 シンビスク（hylan G- F 20)、 オルソビスクなど。
(xxxi) 硫酸ダルコサミン
(xxxii) アミプリローゼ
( 7 ) 滑膜切除術後に使用する。
( 8 ) Prosorba columnを用いた治療後に使用する。
上記以外の併用薬としては、 例えば、 抗菌薬、 抗真菌薬、 抗原虫薬、 抗生物質、 鎮咳 ·去たん薬、 鎮静薬、 麻酔薬、 抗潰瘍薬、 不整脈治療薬、 降圧利尿薬、 抗凝 血薬、 精神安定薬、 抗精神病薬、 抗腫瘍薬、 抗高脂血症薬、 筋弛緩薬、 抗てんか ん薬、 抗うつ薬、 抗アレルギー薬、 強心薬、 不整脈治療薬、 血管拡張薬、 血管収 縮薬、 降圧利尿薬、 糖尿病治療薬、 麻薬拮抗薬、 ビタミン薬、 ビタミン誘導体、 抗喘息薬、 頻尿 ·尿失禁治療薬、 アトピー性皮膚炎治療薬、 アレルギー性鼻炎治 療薬、 昇圧薬、 エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、 シグナル伝達阻害薬、 炎症 性メデイエ一ター作用抑制薬、 炎症性メディエーター作用抑制抗体、 抗炎症性メ ディエーター作用抑制薬、 抗炎症性メディエーター作用抑制抗体などが挙げられ る。 具体的には、 以下のものが挙げられる。
( 1 ) 抗菌薬
①サルファ剤
スノレファメチゾーノレ、 スノレブイソキサゾーノレ、 スノレファモノメ トキシン、 スノレ ファメチゾール、 サラゾスルファピリジン、 スルファジァジン銀など。
②キノリン系抗菌薬
ナリ'ジクス酸、 ピぺミド酸三水和物、 エノキサシン、 ノルフロキサシン、 オフ ロキサシン、 トシル酸トスフロキサシン、 塩酸シプロフロキサシン、 塩酸ロメフ ロキサシン、 スパ /レフロキサシン、 フレロキサシンなど。
③抗結核薬
イソ二アジド、 エタンプトール （塩酸エタンプトール） 、 パラアミノサリチル 酸 （パラアミノサリチ/レ酸カルシウム） 、 ピラジナミ ド、 ェチォナミ ド、 プロチ ォナミ ド、 リファンピシン、 硫酸ストレプトマイシン、 硫酸カナマイシン、 サイ クロセリンなど。 ④抗抗酸菌薬
ジァフエニルスルホン、 リファンピシリンなど。
⑤抗ウィルス薬
イドタスゥリジン、 ァシク口ビ^\ ビタラビン、 ガンシク口ビ^^など。
⑥抗 H I V薬
ジドブジン、 ジダノシン、 ザルシタビン、 硫酸インジナビルエタノール付加物 リ トナビルなど。
⑦抗スピロヘータ薬
⑧抗生物質
塩酸テトラサイクリン、 アンピシリン、 ピぺラシリン、 ゲンタマイシン、 ジべ カシン、 カネンドマイシン、 リビドマイシン、 トブラマイシン、 Tミカシン、 フ ラジオマイシン、 シソマイシン、 テトラサイクリン、 ォキシテトラサイクリン、 ロリテトラサイクリン、 ドキシサイクリン、 アンピシリン、 ピぺラシリン、 チカ ノレシリン、 セファロチン、 セファピリン、 セファロリジン、 セファタ口ノレ、 セフ ァレキシン、 セフロキサジン、 セフアド口キシ/レ、 セフアマンドーノレ、 セフォト アム、 セフロキシム、 セフォチアム、 セフォチアムへキセチル、 セフロキシムァ キセチノレ、.セフジ二ノレ、 セフジトレンピボキシノレ、 セフタジジム、 セフピラミ ド、 セフスロジン、 セフメノキシム、 セフポドキシムプロキセチノレ、 セフピロム、 セ ファゾプラン、 セフエピム、 セフスロジン、 セフメノキシム、 セフメタゾール、 セフミノクス、 セフォキシチン、 セフブペラゾン、 ラタモキナセフ、 フロモキセ フ、 セファゾリン、 セフォタキシム、 セフオペラゾン、 セフチゾキシム、 モキサ ラクタム、 チェナマイシン、 ス ファゼシン、 ァズスレオナムまたはそれらの塩、 グリセオフルビン、 ランカシジン類 〔ジャーナル .ォブ.アンチパイォテイツク ス （J. Antibiotics) ， 3 8， 8 7 7 - 8 8 5 ( 1 9 8 5 ) 〕 、 ァゾール系化合 物 〔2— 〔 ( 1 R, 2 R) —2— ( 2， 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒドロ キシー 1—メチノレ一 3— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾーノレ一 1一ィル） プロピ ル〕 一4一 〔4— ( 2 , 2， 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） フエ二ルー 3 一 ( 2 H, 4 H) — 1， 2 , 4—トリァゾロン、 フルコナゾール、 イトラコナゾ 一ノレ等〕 など。
( 2 ) 抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質 （例、 アムホテリシン B、 ナイスタチン、 トリコマ イシン）
(ii)グリセオフルビン、 ピロール二トリンなど
(iii)シトシン代謝拮抗薬 （例、 フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体 （例、 ェコナゾール、 クロトリマゾール、 硝酸ミコナ ゾー/レ、 ビホナゾーノレ、 クロコナゾ一ノレ)
(V) トリァゾール誘導体 （例、 フルコナゾール、 イ トラコナゾール）
(vi)チォカルパミン酸誘導体 （例、 トリナフトール） など。
( 3 ) 抗原虫薬
メ トロ-ダゾール、 チニダゾール、 クェン酸ジェチルカルバマジン、 塩酸キニ ーネ、 硫酸キューネなど。
( 4 ) 鎮晐 ·去たん薬
塩酸エフェドリン、 塩酸ノス力ピン、 リン酸コディン、 リン酸ジヒ ドロコディ ン、 塩酸イソプロテレノール、 塩酸エフェドリン、 塩酸メチルエフェドリン、 塩 酸ノス力ピン、 ァロクラマイ ド、 クロルフエジァノーノレ、 ピコペリダミン、 クロ ペラスチン、 プロトキ口一ノレ、 イソプロテレノー/レ、 サノレブタモーノレ、 テレプタ リン、 ォキシぺテパノール、 塩酸モノレヒネ、 臭化水素酸デキストロペトルファン, 塩酸ォキシコドン、 リン酸ジモルフアン、 ヒベンズ酸チぺピジン、 クェン酸ペン トキシ リン、 塩酸クロフエダノール、 ベンゾナテート、 グァイフェネシン、 塩 酸ブロムへキシン、 塩酸アンプロキソール、 ァセチルシスティン、 塩酸ェチルシ スティン、 力ルポシスティンなど。
( 5 ) 鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、 硫酸アト口ピン、 フエノパルビタール、 パルビタール、 ァモパルビタール、 ペントパルビタール、 チォペンタールナトリウム、 チアミラ 一ノレナトリウム、 ニトラゼパム、 エスタゾラム、 フ ラザパム、 ハロキサゾラム、 トリァゾラム、 フルニトラゼパム、 プロムヮレリル尿素、 抱水クロラール、 トリ クロホスナトリゥムなど。
( 6 ) 麻酔薬
( 6— 1 ) 局所麻酔薬
塩酸コカイン、 塩酸プロ力イン、 リ ドカイン、 塩酸ジブ力イン、 塩酸テトラ力 イン、 塩酸メピパ力イン、 塩酸ブピパ力イン、 塩酸ォキシブプロ力イン、 ァミノ 安息香酸ェチル、 ォキセサゼイン） など。
( 6 - 2 ) 全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬 （例、 エーテル、 ハロタン、 亜酸化窒素、 インフルラン、 ェンフ ノレラン） 、
(ii)静脈麻酔薬 （例、 塩酸ケタミン、 ドロペリ ドール、 チォペンタ^-ルナトリ ゥム、 チアミラー/レナトリゥム、 ペントパルビタール） など。
( 7 ) 抗潰瘍薬
メタクロプロミ ド、 塩酸ヒスチジン、 ランソプラゾール、 メ トクロプラミ ド、 ピレンゼピン、 シメチジン、 ラニチジン、 ファモチジン、 ゥロガストリン、 ォキ セサゼイン、 プログルミ ド、 オメプラゾール、 スクラルフアート、 スルピリ ド、 セトラキサート、 ゲファルナート、 アルジォキサ、 テプレノン、 プロスタグラン ジンなど。
( 8 ) 不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬 （例、 キニジン、 プロ力インアミ ド、 ジソビラ ミ ド、 アジマリン、 リ ドカイン、 メキシレチン、 フエニトイン） 、
(ii) 遮断薬 （例、 プロプラノロール、 アルプレノロール、 プフエトロール、 オクスプレノロ一 Λ\ ァテノーノレ、 ァセブト口一^/、 メ トプロロー^^、 ビソプロ ロー レ、 ヒンドローノレ、 力ノレテオローノレ、 ァロチロー 7レ) 、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬 （例、 アミオダロン） 、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬 （例、 ベラパミル、 ジルチアゼム） など。
( 9 ) 降圧利尿薬
へキサメ トニゥムプロミ ド、 塩酸クロ-ジン、 ヒドロクロ口チアジド、 トリク ロルメチアジド、 フロセミ ド、 エタクリン酸、 プメタニド、 メフルシド、 ァゾセ ミ ド、 スピロノラタ トン、 カンレノ酸カリゥム、 トリアムテレン、 アミロリ ド、 ァセタゾラミ ド、 D—マンニトール、 イソソルゥビド、 アミノフィリンなど。
（1 0 ) 抗凝血薬
へパリンナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 活性化プロテイン c、 組織因子経 路阻害剤、 アンチトロンビン III、 ダルテパリンナトリウム、 ヮルフアリンカリ ゥム、 アルガトロパン、 ガべキサート、 クェン酸ナトリウム、 ォザタレルナトリ ゥム、 ィコサペンタ酸ェチル、 ベラプロストナトリウム、 アルプロスタジル、 塩 酸チクロピジン、 ペントキシフィリン、 ジピリダモーノレ、 チソキナーゼ、 ゥロキ ナーゼ、 ストレプトキナーゼなど。
( 1 1 ) 精神安定薬
ジァゼパム、 ロラゼパム、 ォキサゼパム、 クロ ジァゼポキシド、 メダゼパム. ォキサゾラム、 クロキサゾラム、 クロチアゼパム、 プロマゼパム、 ェチゾラム、 フルジァゼパム、 ヒドロキシジンなど。
( 1 2 ) 抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、 プロクロルペラジン、 トリフロペラジン、 塩酸チオリ ダジン、 マレイン酸ペルフエナジン、 ェナント酸フルフエナジン、 マレイン酸プ 口クロルペラジン、 マレイン酸レポメプロマジン、 塩酸プロメタジン、 ハロペリ ドール、 プロムペリ ドール、 スピペロン、 レセノレピン、 塩酸クロカプラミン、 ス ルピリ ド、 ゾテピンなど。
( 1 3 ) 抗腫瘍薬
6 - 0 - (Ν—クロロァセチルカルパモイル) フマギローノレ、 ブレオマイシン、 メ トトレキサート、 ァクチノマイシン D、 マイトマイシン C、 ダウノノレビシン、 アドリアマイシン、 ネオ力ノレチノスタチン、 シトシンァラビノシド、 フノレオロウ ラシル、 テトラヒドロフリル一 5—フルォロウラシル、 ピシパニール、 レンチナ ン、 レパミゾール、 べスタチン、 アジメキソン、 グリチルリチン、 塩酸ドキソル ビシン、 塩酸アクラルビシン、 塩酸ブレオマイシン、 硫酸へプロマイシン、 硫酸 ビンクリスチン、 硫酸ビンプラスチン、 塩酸イリノテカン、 シクロフォスフアミ ド、 メルファラン、 ズスルファン、 チォテパ、 塩酸プロカルパジン、 シスプラチ ン、 ァザチォプリン、 メ レカプトプリン、 テガフール、 カルモフール、 シタラビ ン、 メチルテストステロン、 プロピオン酸テストステロン、 ェナント酸テストス テロン、 メピチォスタン、 ホスフェストロール、 酢酸クロルマジノン、 酢酸ェュ ープリン、 酢酸プセレリンなど。
(14) 抗高脂血症薬
クロフイブラート、 2—クロ口一 3— 〔4— (2—メチル一2—フエ二ノレプロ ポキシ） フエ二ノレ〕 プロピオン酸ェチノレ 〔ケミカ^^ 'アンド 'ファーマシューテ ィカル ·ブレティン （Chem. Pharm. Bull) , 38， 279 2-2796 (1 990) 〕 、 プラパスタチン、 シンパスタチン、 プロブコール、 ベザフィブラー ト、 クリノフイブラート、 ェコモール、 コレス ラミン、 デキストラン硫酸ナト リゥムなど。
(15) 筋弛緩薬
プリジノール、 ッポクラリン、 パンクロ二ゥム、 塩酸トルペリゾン、 カノレパミ ン酸クロノレフエネシン、 / クロフェン、 クロ/レメザノン、 メフエネシン、 クロゾ キサゾン、 エペリゾン、 チザニジンなど。
(16) 抗てんかん薬
フエニトイン、 エトサクシミド、 ァセタゾラミ ド、 クロルジァゼポキシド、 ト リぺタジオン、 力ノレパマゼピン、 フエノバルビターノレ、 プリミドン、 スルチアム, パルプ口酸ナトリウム、 クロナゼパム、 ジァゼパム、 ニトラゼパムなど。
(1 7) 抗うつ薬
イミプラミン、 クロミプラミン、. ノキシプチリン、 フェネルジン、 塩酸アミ ト リプチリン、 塩酸ノルトリプチリン、 ァモキサピン、 塩酸ミアンセリン、 塩酸マ プロチリン、 スルピリ ド、 マレイン酸フルボキサミン、 塩酸トラゾドンなど。
(18) 抗ァレルギ一薬
ジフェンヒドラミン、 クロルフエ二ラミン、 トリべレナミン、 メ トジラミン、 クレミゾール、 ジフエ二ルビラリン、 メ トキシフエナミン、 クロモグリク酸ナト リウム、 トラユラスト、 レピリナスト、 アンレキサノクス、 イブジラスト、 ケト チフェン、 テルフエナジン、 メキタジン、 アセラスチン、 ェピナスチン、 塩酸ォ ザグレル、 プランルカスト水和物、 セラトロダストなど。
(1 9) 強心薬 '
トランス^ィォキソカンファー、 テレフイロ一/レ、 アミノフィリン、 ェチレフ リン、 ドパミン、 ドブタミン、 デノパミン、 アミノフィリン、 べシナリン、 アム リノン、 ピモベンダン、 ュビデカレノン、 ジギトキシン、 ジゴキシン、 メチ ジ ゴキシン、 ラナトシドじ、 G—スト口ファンチンなど。
(20) 血管拡張薬
ォキシフエドリン、 ジ/レチアゼム、 トラゾリン、 へキソベンジン、 パメタン、 クロ-ジン、 メチノレドパ、 グアナべンズなど。
(2 1) 血管収縮薬
ドパミン、 ドプタミンデノパミンなど。
(22) 降圧利尿薬
へキサメ トニゥムブロミ ド、 ペントリ二ゥム、 メカミルァミン、 ェカラジン、 クロ-ジン、 ジ チアゼム、 二フヱジピンなど。
(23) 糖尿病治療薬
トルブタミ ド、 クロルプロパミ ド、 ァセトへキサミ ド、 ダリベンクラミ ド、 ト ラザミ ド、 ァカノレポース、 ェパノレレスタツト、 トログリタゾン、 グルカゴン、 グ リミジン、 グリプジド、 フェンフオルミン、 プフォルミン、 メ トフオルミンなど c
(24) 麻薬拮抗薬
レバロルフアン、 ナロノレフィン、 ナロキソンまたはその塩など。
(25) 脂溶性ビタミン薬
①ビタミン Α類： ビタミン Ai、 ビタミン A2およびパルミチン酸レチノール
②ビタミン D類：ビタミン D2、 D3、 D4およぴ05
③ビタミン E類： α—トコフェローノレ、 ]3—トコフェローノレ、 γ—トコフエ口一 ノレ、 δ—トコフェローノレ、 ニコチン酸 dl—α—トコフェローノレ
④ビタミン K類：ビタミン Κ^、 Κ2、 Κ3およぴ¾14
⑤葉酸 （ビタミン Μ) など。
(26) ビタミン誘導体 ビタミンの各種誘導体、 例えば、 5， 6—トランス一コレカルシフエロール、 2， 5—ヒドロキシコレカノレシフェ口 ノレ、 1— α—ヒドロキシコレカノレシフェ ローノレなどのビタミン D 3誘導体、 5 , 6—トランス一ェ/レゴカノレシフェローノレ 等のビタミン D 2誘導体など。
( 2 7 ) 抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、 硫酸サルブタモール、 塩酸プロ力テロール、 硫酸テルブ タリン、 塩酸トリメ トキノール、 塩酸ッロブテロール、 硫酸オルシプレナリン、 臭化水素酸フエノテロール、 塩酸エフェドリン、 臭化ィプロトロピウム、 臭化ォ キシトロピウム、 臭化フルト口ピウム、 テオブイリン、 アミノフィリン、 クロモ グリク酸ナトリウム、 トラニラスト、 レビリナスト、 アンレキサノン、 イブジラ スト、 ケトチフェン、 テ^^フェナジン、 メキタジン、 ァゼラスチン、 ェピナスチ ン、 塩酸ォザダレル、 プランルカスト水和物、 セラトロダスト、 デキサメタゾン, プレドニゾロン、 ヒドロコノレチアオン、 プロピオン酸べクロぺタゾンなど。
( 2 8 ) 頻尿 ·尿失禁治療薬
塩酸フラボキサートなど。
( 2 9 ) アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウムなど。
( 3 0 ) アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、 マレイン酸クロルフエ二ラミン、 酒石酸ァリメマ ジン、 フマル酸クレマスチン、 塩酸ホモクロルシクリジン、 テルフエナジン、 メ キタジンなど。
( 3 1 ) 昇圧薬
ドパミン、 ドブタミン、 デノパミン、 ジギトキシン、 ジゴキシン、 メチルジゴ キシン、 ラナトシ KC、 G—スト口ファンチンなど。
( 3 2 ) その他
ヒドロキシカム、 ダイアセリン、 メゲストロール酢酸、 ニセロゴリン、 プロス タグランジン類など。
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、 ( 1 ) 本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、 その投与 量を軽減することができる、
( 2 ) 患者の症状 （軽症、 重症など） に応じて、 本発明の化合物と併用する薬物 を選択することができる、
( 3 ) 本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、 治療 期間を長く設定することができる、
( 4 ) 本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、 治療 効果の持続を図ることができる、
( 5 ) 本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、 相乗効果が得られる、 などの優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、 本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限 定されず、 本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成 物とを、 投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与しても よい。 併用薬物の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与 対象、 投与ルート、 疾患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物と 併用薬物とが組み合わされていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 ( 1 ) 本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投 与、 （2 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤 の同一投与経路での同時投与、 （3 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤 化して椿られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 （4 ) 本 発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与 経路での同時投与、 （5 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得ら れる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の 化合物；併用薬物の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） などが挙げられ る。
本発明の化合物と併用薬物とを配合または併用する医薬組成物には、 （1 ) 本 発明の化合物と併用薬物を含有する医薬組成物として単一に製剤化されたもの、 ( 2 ) 本発明の化合物と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれ る。 以下、 これらを総称して本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、 本発明の化合物および併用薬物の有効成分を、 別々にある いは同時に、 そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体などと混合し、 上述し た本発明の化合物を含む医薬製剤と同様の方法により製剤化することができる。 本発明の化合物および併用薬物を同時に含有する本発明の併用剤において、 製 剤全体に対する本発明の化合物および併用薬物の含有量は、 製剤の形態によって 相違するが、 通常、 製剤全体に対してそれぞれ約 0 . 0 1〜9 9 . 9重量％、 好 ましくは約 0 . 1〜5 0重量°/0、 さらに好ましくは約 0 . 5〜2 0重量％程度で ある。
本発明の化合物および併用薬物を同時に含有する本発明の併用剤において、 薬 学的に許容され得る担体の含有量は、 製剤の形態によって相違するが、 通常、 製 剤全体に対して約 0〜9 9 . 9 8重量％、 好ましくは約 1 ~ 9 0重量％、 さらに 好ましくは約 1 0〜 9 0重量％程度である。
本発明の化合物および併用薬物を別々に含有する本発明の併用剤において、 製 剤全体に対する本発明の化合物および併用薬物の含有量は、 製剤の形態によって 相違するが、 通常、 製剤全体に対してそれぞれ約 0 . 0 1〜9 9 . 9重量％、 好 ましくは約 0 . 1〜5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5〜2 0重量％程度で ある。
本発明の化合物および併用薬物を別々に含有する本発明の併用剤において、 薬 学的に許容され得る担体の含有量は、 製剤の形態によって相違するが、 通常、 製 剤全体に対して約 0 ~ 9 9 . 9 9重量％、 好ましくは約 1〜9 0重量 °/0、 さらに 好ましくは約 1 0〜9 0重量％程度である。
本発明の化合物または併用剤は、 副作用が問題とならない範囲でどのような量 を設定することも可能である。
本発明の併用剤の一日投与量は、 症状の程度、 投与対象の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類な どによって異なり、 特に限定されない。 本発明の化合物および併用薬物として、 それぞれの投与量は、 副作用の問題とならない範囲で、 特に限定されないが、 1 日当たり体重 1 k gあたり本発明の化合物として約 0. 005〜50mg， 好ま しくは約 0. 05〜： L 0mg、 さらに好ましくは約 0. 2〜4111§を1〜3回に 分割投与できる。
本発明の併用剤を投与するに際しては、 本発明の化合物と併用薬物とを同時期 に投与してもよいが、 併用薬物を先に投与した後、 本発明の化合物を投与しても よいし、 本発明の化合物を先に投与し、 その後で併用薬物を投与してもよい。 時 間差をおいて投与する場合、 時間差は投与する有効成分、 剤形、 投与方法により 異なるが、 例えば、 併用薬物を先に投与する場合、 併用薬物を投与した後 1分〜 3日以内、 好ましくは 10分〜 1日以内、 より好ましくは 15分〜 1時間以内に 本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。 本発明の化合物を先に投与する場 合、 本発明の化合物を投与した後、 1分〜 1日以内、 好ましくは 10分〜 6時間 以内、 より好ましくは 15分から 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げら れる。
実施例
以下に、 実施例、 参考例、 試験例及び製剤例に基づいて本発明をより詳細に説 明するが、 本発明は実施例により限定されるものではなく、 また本発明の範囲を 逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例、 実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、 特に言及しない 限り、 TLC (Th i n L a y e r Ch r oma t o g r a ph y^ 薄層ク 口マトグラフィー） による観察下に行った。 TLC観察においては、 TLCプレ ートとしてメルク （Me r c k) 社製の 6 OF 254を用い、 展開溶媒として、 カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。 また、 検出に は UV検出器を採用した。 カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、 メルク社製のシリカゲル 60 (70— 230メッシュ） を用いた。 室温とあるの は通常約 10°Cから 35°Cの温度を意味する。 さらに、 抽出液の乾燥には硫酸ナ トリゥムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
実施例、 参考例における略号の意味は以下の通りである。 LC：液体クロマトグラフィー
MS ：質量分析スぺク トル
ES I ：エレクトロスプレーイオン化法
B o c ： t e r t一プチルォキシカルポニル
* ：相対配置
N：規定濃度
DMF ：ジメチルホルムアミド
DMA：ジメチルァセトアミド
THF ：テトラヒドロフラン
DMSO：ジメチルスルホキシド
I P E：ジイソプロピルエーテル
CH2C 12 ：ジクロロメタン
CHC 1 a： クロ口ホルム
E t 20：ジェチノレエーテノレ
Me OH：メチルアルコール
HOB t ' H20 : l—ヒドロキシベンゾトリァゾール水和物
WSC · HC 1 ： 1一ェチル一3— (ジメチルァミノプロピル） .カルボジィ ミド塩酸塩
D E P C：シァノりん酸ジェチル
K2CO3：炭酸力リゥム
KHS04：硫酸水素カリゥム
E t 3N： トリェチルァミン
yP r 2NE t ：ェチルジイソプロピルアミン
DMA P ：ジメチルァミノピリジン
B o c 2 O：二炭酸ジ一 t e r t—プチノレ
実施例、 参考例における LC— MSは以下の条件により測定した。
LC— MSによる分析
測定機器： ウォーターズ社 LC一 MSシステム HP LC部：アジレント社 HP 1100
MS部：マイクロマス社 ZMD
HP LC条件
カラム ： CAPCELL P AK C 18UG120、 S— 3 μ m、 1. 5 X 35 mm (資生堂）
溶媒： A液； 0. 05 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0 · 05 %トリフ ルォロ酢酸含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 = 90/10) 、 2. 00分 (A液/ B液 =5/95) 、 2. 75分 （A液/ B液 =5/95) 、 2. 76分 （八 液/ B液 =90/10) 、 3. 60分 （A液/ B液 = 90/10)
注入量： 2 L、 流速： 0. 5mL/m i n、 検出法： UV220 nm MS条件
イオン化法： ES I
LCによる分析
測定機器：島津製作所 CLAS S— VPシステム
HP LC条件
カラム ： I n e r t s i 1 ODS— 2、 CAPCELL P AK C 18U G120、 5 zm、 4. 6 X 150 mm (GL S c i e n c e s I n c. ) 溶媒： A液； 0 · 1 %トリフルォロ酢酸含有水、
B液； 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 = 70/30) 、 15. 00 分 （A液/ 8液= 15/85) 、 15. 01分 （A液/ B液 =5/95) 、 20. 0 0分 （A液/ B液 =5/95) 、 20. 01分 （A液/ B液 = 70 / 30 ) 、 25. 00分 （A液/ B液 =70/30)
注入量： 10 L、 流速： 1. OmL/m i n、 検出法： UV220 nm 実施例、 参考例における分取 HP LCによる精製は以下の条件により行った。 機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： YMC Comb i P r e p ODS— A S— 5 / m、 50X2 Omm
溶媒： A液； 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有水、
B液； 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有ァセト-トリル
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 = 95/5) 、 1. 00分 (A液/ B液 =95/5) 、 5. 20分 （A液/ B液 =5/95) 、 6. 40分 （A 液/ B液 =5/95) 、 6. 50分 （A液/ B液 = 95/5) 、 6. 60分 （ 液/ B液 =95/5)
流速： 25mL/m i n、 検出法： UV220 nm
実施例 1
3 -ァミノ [1] ベンゾチエノ [3, 2-b]フラン- 2 -力ルポキサミド
Figure imgf000088_0001
(工程 1)
チォサリチル酸メチル （18 g) 、 ブロモアセトュトリル （9.7 g) および炭酸 カリウム （29.6 g) を THF溶液中 （200 mL) 8 時間還流後、 反応液を水にて処 理した。 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで 乾燥し、 濃縮した。 得られた結晶をエタノールおよびへキサンにて洗浄し、 2- [(シァノメチル)チォ]安息香酸メチルを得た （17.4 g、 78%収率） 。
¾ NMR (CDC13， 300 MHz)： 3.72 (2H, s), 3.94 (3H, s)， 7.34 (1H, td, J=7.5, 1.2Hz) , 7. 3 (1H， d， J=8.1Hz), 7.58 (1H, td, J=7.5, 1.2Hz), 8.04 (1H， dd, J=7.5， 1.2Hz).
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （3.14 g) およぴナトリゥムェチラ一ト （1.55 g) の エタノール （50 mL) 溶液を 3 時間還流後、 反応溶媒を減圧濃縮した。 得られた 結晶を塩ィ匕メチレンにて洗浄後、 水に溶かし 1 N塩酸にて酸性にした。 得られた 固体をエタノール/トルエンより再結晶を行い、 3 -ヒドロキシ- 1-ベンゾチォフエ ン- 2-カルボ二トリルを得た （2.27 g、 86%収率） 。 ¾ NMR (DMS0-d6， 300 MHz)： 7.48 (1H, t, J=8.1Hz)， 7.58 (1H， t， J=7.2Hz) , 7.96 (1H, d, J=8.1Hz) , 8.01 (1H， d, J=7.8Hz) , 12.25 (1H, s).
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （2.21 g) 、 プロモアセトアミド （2.09 g) およぴ炭 酸カリウム （3.48 g) を THF溶液中 （50 mL) 14時間還流後、 反応液を水にて 処理した。 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウム で乾燥し、 濃縮した。 得られた結晶を THF/へキサンより再結晶を行い、 2- [(2-シァノ -1-ベンゾチェン- 3-ィル）ォキシ]ァセトアミ ドを得た （1.82 g、 62% 収率） 。
¾ NMR (DMS0— d6， 300 MHz): 5.07 (2H, s), 7.50—7.55 (2H, m)， 7.64 (1H, t, J=8.1Hz), 7.74 (1H, s), 8.01 (1H， d， J=8.4Hz), 8.09 (1H， d， J=8.1Hz) . (工程 4)
工程 3で得られた化合物 （1.0 g) およびナトリウムェチラート （0.44 g) の エタノール （50 mL) 溶液を 3 時間還流後、 反応溶媒を減圧濃縮し得られた固体 を水にて洗浄した。 得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル） で精製し標題ィ匕合物を結晶として得た （0.42 g、 42%収率） 。
¾ NMR (DMS0— d6, 300 MHz)： 6.12 (2H， s), 7.19 (2H, s)， 7.41-7.53 (2H, m)， 7.87 (1H， d, J=8.1Hz) , 8.05 (1H， d, J=7.8Hz) .
実施例 2および 3
表 1に示す実施例 2の化合物は、 ジャーナル ·ォプ 'オーガニック 'ケミスト リー （J. 0. C.) 18卷， 1380頁 （1953年）に記載の方法等で合成できるチオフ ェノール原料として用い、 また、 実施例 3の化合物は市販のサリチル酸メチルを 原料として用い、 実施例 1 に示した方法と同様に反応し、 処理することにより合 成した。 実施例 構造 名前 物性データ
2 3 -アミノ- 7 -ブロモ融点： 249°C (分解）
S NH2 [1]ベンゾチエノ
[3， 2-b]フラン- 2 -力
ルポキサミド
3 3 -ァミノフロ [3， 2 -融点： 264— 266°C
b] [1]ベンゾフラン - 2-カルボキサミド
Figure imgf000090_0001
実施例 4
3 -ァミノフロ [2'，3' :4，5]チエノ [2， 3- b]ピリジン- 2 -力/レポキサミド
Figure imgf000090_0002
(工程 1 )
2 -クロ口ニコチン酸ェチル （3. 72 g ) およぴ水硫化ナトリウム （3. 36g) のェ タノール （40 mL) 溶液を 2 4時間還流後、 さらに水硫化ナトリウム （2. 24 g) を加えて 2 4時間還流した。 反応液を 1 N硫酸水素カリウム水溶液で中和後、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃 縮した。 残渣を T H F (20 mL) と DMF (20 mL) に溶解させ、 クロロアセトニ トリル.（1. 81 g) 、 ヨウ化ナトリウム （3. 60 g) および炭酸カリウム （4. 15 g) を加えて 5 0 °Cにて 1 4時間加熱撹拌した。 反応液を水 （50 mL) と酢酸ェチル (50 mL) で分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2 0→1 ： 1 ) にて精製した後酢酸ェチル /へキサンより結晶化させ、 乾 燥することにより、 2 - [ (シァノメチル）チォ]ニコチン酸ェチルを得た （2. 35 g、 53%収率） 。
¾ NMR (CDC13S 300 MHz)： 1. 42 (3H， t, J=7. 0Hz) , 3. 93 (2H, s)， 4. 42 (2H， q， J=7.0Hz) , 7.19 (1H, dd， J=8.0, 5.0Hz), 8.30 (1H, dd, J=8.0, 2. OHz) , 8.66 (1H, dd, J=5.0, 2.0Hz).
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （957 mg) およびナトリウムェチラート （323 mg) の エタノール （15 mL) 溶液を 3時間還流後、 反応溶媒を 1 N硫酸水素カリウム水 溶液 (5 mL) にて酸性にした。 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー （酢酸ェチル） にて精製後、 THF/酢酸ェチル /へキサンにて再結晶 を行い、 3-ヒドロキシチエノ [2， 3-b]ピリジン - 2 -カルボ二トリルを得た （729 mg、 96%収率） 。
¾ NMR (DMS0 - d6， 300 MHz)： 7.54-7.59 (1H, m)， 8.43 (1H， dd, J=8.0, 1.0Hz), 8.75—7.78 (1H， m)， 12.68 (1H, brs).
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （176 mg) 、 ョードアセトアミド （203 mg) およぴ炭 酸カリゥム （166 mg) の THF (5 mL) および DMF (1 mL) 溶液を 55°Cで 14 時間過熱した。 反応液を冷却後、 1 N硫酸水素カリウム水溶液 （5 mL) を加え、 析出物を濾取し、 水おょぴエタノールで洗浄した後に乾燥させて 2-[(2-シァノチ エノ [2， 3- b]ピリジン- 3-ィル）ォキシ]ァセトアミドを得た （181 mg、 78%収率） 。 ¾ 丽 R (DMS0 - d6， 300 MHz): 5.06 (2H, s), 7.59-7.63 (2H， m)， 7.78 (1H, brs), 8.53-8.56 (1H, m)， 8.81-8.82 (1H, m).
(工程 4)
工程 3で得られた化合物 （150 mg) およぴナトリゥムェチラ一ト （52.5 mg) のエタノーノレ (3 mL) 溶液を 3 時間還流した。 反応液を冷却後、 1 N硫酸水素力 リゥム水溶液 （10 mL) を加え、 酢酸ェチル （10 mL) /THF (5 mL) にて抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣を DMF/水にて再結晶を行い、 標題化合物を得た （22 mg、 15%収 率） 。 融点： 265°C (分解） 。
¾ NMR (DMS0 - d6， 300 MHz)： 6.16 (2H, brs), 7.25 (2H， brs), 7.55 (1H, dd, J=8.0, 5.0Hz), 8.24 (1H, dd， J=8.0, 2.0Hz), 8.59 (1H， dd， J=5.0， 2.
実施例 5
3 -（ァセチルァミノ） [1] ベンゾチエノ [3,2 - b]フラン- 2 -カルボキサミド
Figure imgf000092_0001
実施例 1 で得られた化合物 （S00 mg) およぴジメチルァミノピリジン （10 mg) のジメチルァセトアミド （3 mL) 溶液に塩化ァセチル （202 mg) を室温にて 加えた。 反応液を 110°Cにて 30分間攪拌後、 水にて処理した。 酢酸ェチルで抽出 後、 有機層を重曹水および飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮 した。 この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =4:1) で精製し、 標題化合物を結晶として得た （180 mg、 51%収率） 。 融点： 244— 245。C。
¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz)： 2.18 (3H， s) , 7.41-7.52 (2H， m) , 7.76 (1H, s) , 7,85 (1H， dd, J=1.8， 0.6Hz) , 7.98—8.01 (2H， m)， 10.11 (1H， s).
実施例 6— 10
表 2に示す実施例 6— 10の化合物は実施例 1で得られた化合物を原料として 用い、 実施例 5に示した方法と同様に反応し、 処理することにより合成した。
表 2
Figure imgf000093_0002
実施例 1 1
3- [ (アミノカルボニル）ァミノ] [1] ベンゾチエノ [3, 2-b]フラン - 2-カルボキサミ F
Figure imgf000093_0001
実施例 1 で得られた化合物 (220 mg) およびシアン酸カリウム （153 mg) の酢 酸 （3 mL) 溶液を 100°Cにて 2 日間攪拌後、 溶媒を減圧除去した。 得られた残渣 を THFに溶かした後、 重曹水おょぴ飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾 燥、 減圧濃縮した。 この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （THF:トルェ ン =1:1) で精製することにより標題化合物を結晶として得た （40 mg、 15%収率） 。 ¾ MR (DMS0-d6, 300 MHz)： 6.87 (2H, s〉， 7.38-7.52 (2H, m)， 7.60-7.80 (2H, brs), 7.86 (1H， d, J=8. Hz) , 7.98 (1H， d， J=8.4Hz), 9.24 (1H， s).
実施例 12
3 - [(アミノカルボュル）ァミノ]フロ [2' , 3， :4， 5]チエノ [2， 3 - b]ピリジン- 2-カル ポキサミ ド
0 NH2
Nィ S NH へ CONH2
実施例 4で得られた化合物 (26 mg) の THF (3 mL) /DMF (1 mL) 溶液に 0°Cにおいてトリクロロァセチノレイソシアナ一ト （0.019 mL) を滴下し、 室温で 3 時間撹拌した。
この混合物にさらにトリクロロアセチルイソシアナート （O.OlO mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 この混合物を 0°Cに冷却し、 アンモニアのエタノール溶 液 （2N、 2 mL) を加え、 室温で 1日撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られ 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル /THF=3： 1) に て精製後、 THF/エタノールにて再結晶を行い、 標題化合物を得た （5.0 mg、 16%収率) 。 融点： 262-264°C0
¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 6.91 (2H, brs), 7.52 (1H, dd， J=8.0, 5.0Hz), 7.62 (1H, brs), 7.87 (1H, brs), 8.21 (1H, d， J=8.0Hz), 8.59 (1H， d, J=5.0Hz), 9.26 (1H， s).
実施例 13
表 3に示す実施例 13の化合物は実施例 2で得られた化合物を原料として用い、 実施例 12に示した方法と同様に反応し、 処理することにより合成した。
Figure imgf000095_0002
実施例 14
3 - { [(ペンチルァミノ）カルボニル]アミノ}[1]ベンゾチエノ [3， 2-b]フラン- 2 -力 ルポキサミ ド
Figure imgf000095_0001
実施例 1で得られた化合物 （300 mg) およぴジメチルァミノピリジン （10 mg) のジメチルァセトアミ ド （3 mL) 溶液に室温下、 ペンチルイソシアナート (292 mg) を加えた。 反応液を 80°Cにて終夜攪拌後、 水にて処理した。 酢酸ェチ ルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =2:1) で精製 し標題化合物を結晶として得た （140 mg、 31%収率） 。 融点： 242— 243°C。
¾ NMR (DMSO- d6， 300 MHz)： 0， 89 (3H, t, J=6.9Hz), 1.28-1.32 (4H， m), 1.45 (2H， t, J=6.9Hz), 3.11 (2H, q, J=5.7Hz), 7.39-7.73 (5H, m)， 7.84 (1H， d, J=7.5Hz), 7.95 (1H， d, J=8.1Hz), 9.24 (1H， s).
実施例 15—21
表 4に示す実施例 1 5— 21の化合物は実施例 1で得られた化合物を原料とし て用い、 実施例 1 4に示した方法と同様に反応し、 処理することにより合成した。
Figure imgf000096_0001
表 4 (続き)
Figure imgf000097_0002
実施例 22
3-ァミノ - 5, 6-ジヒドロ -4H-ベンゾ [6， 7]シク口ヘプタ [1， 2-b]フラン- 2-カルボキ サミ ド
Figure imgf000097_0001
(工程 1)
トリフエニルホスフィン （13.5 g) の THF (40 mL) 溶液に 0°Cでグリコー ル酸ェチル （5.36 g) およびァゾジカルボン酸ジェチル （22.4 mL) を加え、 次 いでシンセシス（Synthesis) 6卷， 449頁 （1981年）に記載された方法により合成 した 5-ォキソ -6， 7,8， 9 -テトラヒ ドロ- 5H-ベンゾ [7]ァニュレン— 6-カルボ二トリ ル （1.35 g) の THF (30 mL) 溶液を 0°Cで加えた。 得られた混合物を室温で 8 時間撹拌後、 濃縮した。 この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：へキサン =10:1) で精製し、 [(8-シァノ -6, 7-ジヒドロ- 5H -べンゾ [7]ァニユレ ン- 9 -ィル)ォキシ]酢酸ェチルを黄色油状物として得た （7.37 g、 79%収率） 。
¾ NMR (CDC13J 300 MHz)： 1.28 (3H, t， J=7. OHz) , 2.04 (2H, t， J=7.0Hz)， 2.17-2.26 (2H， m)， 2.70 (2H, t, J=8. OHz), 4.21 (2H, q, J=7.0Hz), 4.57 (2H, s), 7.26-7.42 (4H， m).
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 (2.71 g) および 28%アンモニア水 （12 mL) のェタノ ール （35 mL) 溶液を室温で 16時間撹拌後、 反応溶媒を減圧濃縮した。 この残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =7:3) で精製後、.酢酸 ェチル /へキサンより結晶化することにより、 2- [(8 -シァノ -6, 7-ジヒドロ- 5H-ベ ンゾ [7]ァニュレン- 9-ィル）ォキシ]ァセトアミ ドを結晶として得た （1.77 g、 74%収率） 。
¾ MR (CDC13, 300 MHz): 2.06 (2H, t, J=7. OHz), 2.18-2.28 (2H， m)， 2.68 (2H, t， J=8.0Hz)， 4.30 (2H, s)， 5.69 (1H， br)， 6.70 (1H, br), 7.29-7.44 (4H, m).
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （526 mg) を用い、 実施例 4の工程 4に示した方法と 同様に反応し、 処理することにより標題化合物が結晶として得られた （435 mg、 83%収率） 。 融点： 157- 159°C。
¾ NMR (CDC13, 300 MHz 2.01—2.09 (2H, m)， 2.59 (2H， t， J=7. OHz), 2.88- 2.91 (2H， m)， 4.56 (2H， brs), 5.54 (2H, br), 7.13-7.29 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J=8.0， 2.0Hz).
実施例 23
3-アミノ- 4， 5-ジヒドロナフト [1， 2 - b]フラン- 2 -力ルポキサミ ド
Figure imgf000098_0001
原料化合物として 1 -ォキソ - 1, 2, 3， 4 -テトラヒドロナフタレン - 2-カルボ二トリ ルを用い、 実施例 22に記載した方法と同様に反応し、 処理することにより標題 化合物が結晶として得られた。 融点： 133-134°C。
¾ NMR (CDCI3, 300 MHz)： 2.64 (2H, t， J=8. OHz) , 3.01 (2H, t， J=8. OHz) , 4.65 (2H， brs), 5.53 (2H, br), 7.20—7.28 (3H， m)， 7.51 (1H, d， J=7. OHz) . 実施例 24
3- [(アミノカルボ-ル）アミノ] - 5， 6 -ジヒ ドロ- 4H -べンゾ [6, 7]シク口へプタ [1, 2-b]フラン- 2-カルボキサミ ド
Figure imgf000099_0001
実施例 22で得られた化合物 （125 mg) を用い、 実施例 1 2に示した方法と同 様に反応し、 処理することにより標題化合物が結晶として得られた。 （116 mg、 79%収率） 。 融点： >300° (：。
¾ MR (DMS0- d6， 300 MHz): 1.84-1.88 (2H， m)， 2.71 (2H， t， J=6.0Hz) , 2.86-2.90 (2H， m)， 6.31 (2H， brs), 7.20-7.32 (3H, m)， 7.4 (1H, br)， 7.84 (1H, br), 8.03 (1H, s)， 8.16 (1H, d， J=7.0Hz) .
実施例 25
3 - [(ァミノカルボニル）ァミノ]- 4， 5-ジヒ ドロナフト [1,2 - b]フラン - 2-カルボキ サミ ド
Figure imgf000099_0002
実施例 23で得られた化合物 （70 mg) の THF (1.5 mL) 溶液に、 一 78°C にてトリクロロアセチルイソシアナート （0.035 mL) を滴下し、 3 時間かけて 0°Cまで昇温させた。 この混合物にアンモニアのメタノール溶液 （2N、 1 mL) を加え、 室温で 1日撹拌した。 反応液に水を加えた後、 析出物を濾取し、 水及び エタノールで洗浄した。 得られた粗結晶を DMF/水にて再結晶を行い、 標題化 合物を得た （43 mg、 52%収率） 。 融点： >300°C。
¾ NMR (DMSO— d6, 300 MHz): 2.79-2.89 (4H, m)， 6.46 (2H， brs), 7.20-7.31 (3H， m)， 7.39 (1H, br), 7.62-7.66 (2H， m), 8.52 (1H, s). 実施例 2 6— 3 8
表 5に示す実施例 2 6〜 3 8の化合物は、 例えばジャーナル 'ォプ'オーガュ ック 'ケミストリー （J. 0. C. ) 18卷， 1380頁 （1953年）、 ジャーナル.ォブ' オーガ-ック .ケミストリー （J. 0. C. ) 31卷， 3980頁 （1966年） 及ぴ国際公 開 W003/020719号に記載の方法等で合成できるチオフヱノールを原料として用い、 実施例 1に示した方法と同様に反応し、 処理することにより合成した。
表 5
Figure imgf000100_0001
表 5 (続き)
実施例 稱 oa 名前 物性データ
3 2 3—ァミノー 8 -メ トキ融点： 219-221°C シ [1]ベンゾチエノ
[3, 2-b]フラン- 2-力
Figure imgf000101_0001
ルポキサミ ド
3 3 3—ァミノ— 6， 7-ジメ融点 ： 251-253°C (分 トキシ [1]ベンゾチ解）
ェノ [3， 2-b]フラン -
Figure imgf000101_0002
2 -力ルポキサミ ド
3 4 3 -ァミノ一 7—フル才融点： 236— 239°C 口 [1]ベンゾチエノ
[3, 2-b]フラン- 2-力
Figure imgf000101_0003
ルポキサミ ド
3 5 3-ァミノ—6-フルォ融点： 237— 239°C 口 [1]ベンゾチエノ
[3, 2-b]フラン- 2 -力
Figure imgf000101_0004
ルポキサミ ド
3 6 3 -ァミノ一 6—ク口口融点： 239— 241°C
NH2 [1]ベンゾチエノ
^ ri、 [3 b]フラン- 2 -力
\^/ ~ CON H2 ， 2- /レポキサミ ド
3 7 3-アミノー 6 -（トリフ融点： 235— 237°C
/レオ口メチル） [1]ベ
ンゾチエノ [3, 2-b]
\、 / CONH2 フラン- 2-カノレポキ
サミ ド、
3 8 3—ァミノー 7—ク口口融点： 288— 289°C
[1]ベンゾチエノ
~。 CONH2 [3, 2-b]フラン- 2-力
CI ルポキサミ ド 実施例 3 9
3 -アミノ- 5 -ヒドロキシ [1]ベンゾチエノ [3， 2- b]フラン- 2-カルボキサミ ド
Figure imgf000102_0001
実施例 2 9で得られた化合物（5. 88g)の塩化メチレン （150 mL) 溶液に、 三臭 化ホウ素 （67. 3ml : 1M塩化メチレン溶液） を 0 °Cで加え 。 得られた混合物を 14 時間還流撹拌後、 反応液を氷にてタエンチした。 得られた析出物を濾過した後、 水にて洗浄した。 この析出物を T H Fと酢酸ェチルの混合溶液に溶かした後、 飽 和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 この残渣を塩基性シ リ力ゲルによるシリカゲルク口マトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール =4: 1) で精製することにより標題化合物を結晶として得た （3. 37 g、 61%収率） 。 融 点： 275 - 277。C。
¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz) : 5. 54 (2H, brs)， 6. 84—6. 90 (1H, m) , 7. 17 (2H, brs) , 7. 27-7. 39 (2H， m) , 10. 62 (1H， s) .
実施例 4 0および 4 1
表 6に示す実施例 4 0、 4 1の化合物は実施例 3 0、 3 1で得られた化合物を 原料として用い、 実施例 3 9に示した方法と同様に反応し、 処理することにより 合成した。
表 6
実施例' 構造 名刖 物性データ
4 0 3—ァミノ -6—ヒ ドロ融点： 285— 290°C
キシ [1]ベンゾチェ
ノ [3, 2-b]フラン- 2-
Figure imgf000102_0002
カルボキサミ ド
4 1 3—ァミノ— 7—ヒ ドロ融点： 259— 261°C
キシ [1]ベンゾチェ
ノ [3， 2-b]フラン -2-
Figure imgf000102_0003
カルボキサミ ド 実施例 42
3 -ァミノ- 7 -ブトキシ [1]ベンゾチエノ [3， 2-b]フラン- 2-カルボキサミ ド
Figure imgf000103_0001
実施例 41で得られた化合物 （248 mg) の DMF (5.0 mL) 溶液に、 水素化ナ トリウム （60%油分散体 60 mg) を加え、 室温で 15分攪拌した。 この混合物にョ ゥ化ナトリウム （30 mg) と臭化プチル （0.161 mL) を加え、 80°Cで 3時間攪 拌した。 混合物を冷却し、 1N硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し、 酢酸ェチル Zへキサン より再結晶して標題化合物を得た （209 mg、 69%収率） 。 融点： 208- 209°C。
¾ NMR (CDC13, 300 MHz)： 1.00 (3H， t， J=8.0Hz), 1.47—1.57 (2H, m)， 1.78— 1.88 (2H, m)， 4.06 (2H， t， J=7.0Hz) , 4.99 (2H, brs), 5.65 (2H, br)， 7.02 (1H， dd, J=9.0, 2.0Hz), 7.33 (1H, d， J=2.0Hz) , 7.66 (1H, d, J=9.0Hz) . 実施例 43— 84
表 7に示す実施例 43〜 84の化合物は実施例 39、 40、 41で得られた化 合物を原料として用い、 実施例 42に示した方法と同様に反応し、 処理すること により合成した。
表 7
Figure imgf000104_0001
表 7 (続き)
Figure imgf000105_0001
表 7 (続き)
Figure imgf000106_0001
表 7 (続き)
Figure imgf000107_0001
表 7 (続き)
Figure imgf000108_0001
表 7 (続き)
Figure imgf000109_0001
表 7 (続き)
Figure imgf000110_0001
実施例 8 5
3 - [ (ァミノカルボ-ル）ァミノ] - 7-メチル [1]ベンゾチエノ [3， 2-b]フラン- 2-カル ボキサミ ド
Figure imgf000111_0001
実施例 2 7で得られた化合物 （70 mg) の THF (1.5 mL) /DMF (1.5 mL) 溶液に一 3 0°Cにおいてトリクロロアセチルイソシアナート （0.053 mL) を 滴下し、 1時間かけて一 1 0°Cまで昇温させた。 この混合物にアンモニアのメタ ノール溶液 （2 N、 1.5 mL) を加え、 室温で 1日撹拌した。 反応液に水を加えた 後、 析出物を濾取し、 水おょぴエタノールで洗浄した。 得られた粗結晶を DMF /水にて再結晶を行い、 標題化合物を得た （93 mg、 79%収率） 。 融点： >300°C。 ¾ NMR (DMSO- d6， 300 MHz)： 2.46 (3H, s)， 6.86 (2H, brs), 7.23-7.26 (1H， m)， 7.54 (1H, br), 7.63 (1H， s)， 7.75 (1H, br), 7.83 (1H, d, J=9.0Hz), 9.21 (1H， s). 実施例 8 6— 1 4 1
表 8に示す実施例 8 6— 1 4 1の化合物は、 実施例 2 6— 84で得られた化合 物を原料として用い、 実施例 8 5に示した方法と同様に反応し、 処理することに より合成した。
表 8
Figure imgf000112_0001
表 8 (続き)
Figure imgf000113_0001
表 8 (続き)
実施例 德需；; l 名前 物性データ
98 3 - [(ァミノカルボ二融点： >300。C ル）アミノ]— 6 -ヒ ド
ロキシ [1]ベンゾチ
ェノ [3， 2-b]フラン- 2-カルボキサミド
99 3 - [(ァミノ力ルポ二融点： >300°C ル）ァミノ ]-7 -ヒ ド
ロキシ [1]ベンゾチ
ェノ [3， 2-b]フラン- 2 -カルボキサミ ド
100 3 - [(ァミノ力ルポ二融点： >300°C ル）ァミノ] - 7-ブト
キシ [1]ベンゾチェ
ノ [3， 2-b]フラン -2 -
Figure imgf000114_0001
カルボキサミド
101 。 S - [(ァミノカルボ-融点：〉300。C ル）ァミノ]— 7— (ォキ
S __ NH シラン -2 -ィルメ ト
キシ） [1]ベンゾチェ
ノ [3, 2-b]フラン -2 - カルボキサミド
102 ({2- (ァミノカルボ融点： >300°C .
二ル)- 3- [(ァミノ力
ルポ ニル） ア ミ
ノ] [1]ベンゾチエノ
[3, 2-b]フラン- 7 -ィ
Figure imgf000114_0002
ル}ォキシ）酢酸ェチ
ル 表 8 (続き）
実施例 構造 名前 物性データ
1 0 3 [2— ( {2 -（ァミノカル融点： 264-266°C ポニル) - 3- [ (ァミノ
カルボニル）ァ ミ
。
ノ] [1]ベンゾチエノ
[3， 2-b]フラン -7-ィ
o、一
ル}ォキシ）ェチル]
力ノレノ ミン酸 tert - ブチル
1 0 4 oェ： 3 - [ (ァミノカルボ二融点： 268-269°C
rル）ァミノ]一 5 - (ベン
ジノレオキシ） [1]ベン
ゾチエノ [3, 2-b]フ
Figure imgf000115_0001
ラン -2-カルポキサ
ミ ド、
1 0 5 3- [ (ァミノカルボ二融点： 257— 259°C ノレ）ァミノ ]ー5 -ィソ
プロポキシ [1]ベン
ゾチエノ [3, 2-b]フ
Figure imgf000115_0002
ラン- 2-カルポキサ
ミ ド、
1 0 6 [2 -（{2- (ァミノカル融点： 219— 220。C
ポ -ル〉一 3 - [(ァミノ
カルボニル）ア ミ
ノ] [1]ベンゾチエノ
[3, 2-b]フラン- 5-ィ
Figure imgf000115_0003
ル}ォキシ）ェチル]
カルパミン酸 tert - プチル 表 8 (続き)
Figure imgf000116_0001
表 8 (続き)
Figure imgf000117_0001
表 8 (続き)
実施例 構造 名前 物性データ
116 3 - [(ァミノカルボ二融点： 207- 209°C ル）ァミノ ] -6-[(2- メ トキシェトキシ）
メ トキシ] [1]ベンゾ
チエノ [3，2- b]フラ
Figure imgf000118_0001
ン- 2-カルボキサミ
ド、
117 [3 -（{2 -（ァミノカル融点： 194- 195。C
ボ-ル )-3 - [(ァミノ
カルボニル）ア ミ
ノ] [1]ベンゾチエノ
[3， 2-b]フラン- 6-ィ
Figure imgf000118_0002
ル}ォキシ）プロピ
ル]力 /レバミ ン酸
tert-プチノレ
1 18 3 - [(ァミノカルボェ融点： >300°C ル）ァミノ] - 6— (ピリ
0
ジン- 2-ィルメ トキ
シ） [1]ベンゾチエノ
[3, 2-b]フラン- 2 -力
ノレポキサミ ド
1 19 3- [(ァミノカルボ二融点： >300°C .
ル）アミノ] -6-プロ
ポキシ [1]ベンゾチ
エノ [3, 2 - b]フラン -
Figure imgf000118_0003
2 -カルボキサミ ド
120 3- [(ァミノカルボ二融点： 299- 300°C ル）ァミノ]— 6— (2—モ
ルホリン- 4-ィルェ
トキシ） [1]ベンゾチ
Figure imgf000118_0004
ェノ [3， 2-b]フラン - 2 -カルボキサミ ド 表 8 (続き)
Figure imgf000119_0001
表 8 (続き)
Figure imgf000120_0001
表 8 (続き)
実施例 構造 名前 物性ァータ
129 3 - [(ァミノカルボ-融点： >300°C
2 ル）ァミノ]— 6 - (2—チ
S ノ ΝΗ エノ— 3—ィ /レエトキ
シ） [1]ベンゾチエノ
[3, 2-b]フラン- 2 -力
ルポキサミド
130 3 - [(ァミノカルボュ融点： >300°C ル）ァミノ]一 6 -（ベン
ジノレオキシ） [1]ベン
ゾチエノ [3， 2-b]フ
Figure imgf000121_0001
ラン- 2-カルボキサ
ミ ド、
131 2- [({2 -（ァミノカル融点： 195- 198°C ボニル) - 3- [(ァミノ
力ルポ-ル）ァミ
ノ] [1]ベンゾチエノ
[3, 2-b]フラン- 6-ィ
Figure imgf000121_0002
ル}ォキシ）メチル]
ピロリジン- 1-カル
ボン酸 tert-ブチノレ
132 3 - [(ァミノカルボ-融点： >300oC
。 ル）ァミノ]一 6 - (3 -フ
ェ ニルプロ ポキ
シ） [1]ベンゾチエノ
[3, 2-b]フラン- 2-力
ルポキサミド
133 3- [(ァミノカルボ二融点： >300。C ル）ァミノ]— 6 - (3—チ
エノ- 2-ィルプロポ
キシ） [1]ベンゾチェ
ノ [3， 2-b]フラン -2 - カルボキサミド 表 8 (続き)
Figure imgf000122_0001
表 8 (続き)
Figure imgf000123_0002
実施例 1 4 2
3- [ (ァミノ力ルポニル）ァミノ]- 5- (2-アミノエトキシ） [1] ベンゾチエノ [3, 2-b] フラン- 2 -カルボキサミ ド塩酸塩
Figure imgf000123_0001
実施例 1 0 6で得られた化合物 （50 mg) 及ぴ 6 N塩酸 （0. 5 ml) の THF (5 mL) 溶液を 60°Cにて 1. 5時間攪拌後、 反応液を室温まで冷却した。 得られた結晶 を濾取した後、 水及び TH Fにて洗浄することにより標題化合物を結晶として得 た （35 mg、 81%収率） 。 ¾ NMR (DMSO- d6， 300 MHz)： 3.30-3· 40 (2H, m)， 4.41 (2H, t, J=4.5Hz)， 6.86 (2H, brs), 7.08 (1H， d, J=7.2Hz), 7.43—7.59 (3H, m), 7.81 (l¾ brs), 8.15 (2H, s)， 9.25 (1H, s).
実施例 143
'3- [(ァミノカルボニル）ァミノ]- 5 - (3 -ァミノプロポキシ）[1] ベンゾチエノ [3,2 - b]フラン- 2-カルボキサミド塩酸塩
Figure imgf000124_0001
実施例 1 13で得られた化合物 (200 mg) 及び 6 N塩酸 (1.0 ml) の THF (20 mL) 溶液を 60でにて 3時間攪拌後、 反応液を室温まで冷却した。 得られた結晶を 濾取した後、 エタノール及ぴエーテルにて洗浄することにより標題化合物を結晶 として得た （130 mg、 81%収率） 。
¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 2.12—2.15 (2H， m), 3.00-3.05 (2H, m), 4.32 (2H， t, J=5.7Hz) , 6.83 (2H, brs), 7.05 (1H, d, J=6.9Hz), 7.42—7.49 (2H， m), 7.60 (2H, brs), 7.97 (2H, s), 9.24 (1H， s).
実施例 144
3- [(ァミノカルボュル）ァミノ] -6- (2-アミノエトキシ） [1] ベンゾチエノ. [3， 2 - b] フラン- 2-力ルポキサミ ドトリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000124_0002
実施例 1 14で得られた化合物 (113 mg) のクロ口ホルム （1.0 mL) 懸濁液に、 トリフルォロ酢酸 （1.0 mL) を加え、 室温にて 14時間攪拌した。 この混合物を 減圧濃縮し、 残渣をエタノールより再結晶を行い、 標題化合物を得た （106 mg、 91%収率） 。 融点： 275- 280°C。
¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz)： 3, 20—3.30 (2H, m) , 4.26 (2H, t， J=5.0Hz)， 6.88 (2H， brs), 7.14 (1H, dd, J=9.0, 2.0Hz)， 7.50-7.70 (2H， br)， 7.64 (1H, d， J=2.0Hz), 7.77 (1H, d， J=9.0Hz), 8.02 (3H, br), 9.23 (1H， s).
実施例 145
3 - [(ァミノカルボュル）ァミノ] - 6 - (2-アミノエトキシ） [1] ベンゾチエノ [3，2-b] フラン- 2-カルボキサミド塩酸塩
Figure imgf000125_0001
実施例 1 14で得られた化合物 (100 mg) のメタノール （2.0 mL) 懸濁液に、 6 N塩酸水溶液 （1.5 mL) を加え、 3時間加熱還流した。 この混合物を減圧濃縮 し、 残渣をメタノールより再結晶を行い、 標題化合物を得た （80 mg、 94%収率） 。 融点： 293- 294° ( 。 ¾ NMR (DMSO- d6， 300 MHz)： 3.25-3.27 (2H, m)， 4.28 (2H， t， J=5.0Hz), 6.86 (2H， brs), 7.15 (1H， d， J=9.0Hz), 7.50-7.80 (2H, br), 7.64 (1H， s)， 7.77 (1H, d， J=9.0Hz) , 8.20 (3H, br), 9.23 (1H, s).
実施例 146
3- [(ァミノカルボ-ル）ァミノ] -6-(3 -ァミノプロボキシ） [1] ベンゾチエノ [3，2- b]フラン- 2 -力ルポキサミ ド塩酸塩
Figure imgf000125_0002
実施例 1 1 7で得られた化合物を用い、 実施例 145と同様に反応し、 処理す ることにより、 標題化合物を結晶として得た。 融点：〉 300° (。
¾ NMR (DMSO— d6， 300 MHz)： 2.01-2.11 (2H, m)， 2.94—3.01 (2H, m)， 4.17 (2H， t, J=6.0Hz) , 6.86 (2H, br), 7.11 (1H， dd, J=9.0， 2.0Hz), 7.40-7.80 (2H， br), 7.58 (1H, d, J=2.0Hz), 7.74 (1H， d, J=9.0Hz) , 7.99 (3H, br), 9.22 (1H, s).
実施例 147
3- [(ァミノ力ルポ-ル）ァミノ] - 6- (ピロリジン - 2 -ィルメ トキシ） [1]ベンゾチェ ノ [3， 2- b]フラン- 2-カルボキサミ ド塩酸塩
Figure imgf000126_0001
実施例 131で得られた化合物を用い、 実施例 145と同様に反応し、 処理す ることにより、 標題化合物を結晶として得た。 融点： 270 - 272°C。
¾ MR (DMS0-d6, 300 MHz)： 1.72—2.20 (4H， m), 3.23 (2H, br)， 3.95 (1H， br), 4.24 (1H, t, J=ll.0Hz), 4.36 (1H, dd, J=ll.0， 3.0Hz) , 6.86 (2H, br): 7.13—7.17 (1H， m)， 7.40—7.80 (2H, br), 7.64 (1H， d， J=2.0Hz), 7.77 (1H， d， J=9.0Hz) , 8.99 (1H, br), 9.22 (1H， s)， 9.56 (1H， br).
実施例 148
3 - [(ァミノカルボニル）ァミノ]- 7- (2 -アミノエトキシ） [1] ベンゾチエノ [3,2- b] フラン- 2-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000126_0002
CF3C02H
実施例 103で得られた化合物を用い、 実施例 144と同様に反応し、 処理す ることにより、 標題化合物を結晶として得た。 融点： 169 - 170°C。
¾ NMR (DMS0— d6， 300 MHz)： 3.30 (2H， t, J=5.0Hz)， 4.25 (2H, t, J=5.0Hz)， 6.87 (2H， br), 7.11 (1H, dd, J=9.0, 2.0Hz), 7.36 (1H， d， J=2.0Hz), 7.60— 7.80 (2H， br), 7.91 (1H， d， J=9.0Hz) , 8.02 (3H, br), 9.23 (1H, s).
実施例 149
3- [(ァミノカルボニル）ァミノ] - 7- (3-ァミノプロボキシ） [1]ベンゾチエノ [3， 2- b]フラン- 2-カルボキサミ ド塩酸塩
Figure imgf000126_0003
実施例 141で得られた化合物を用い、 実施例 145と同様に反応し、 処理す ることにより、 標題化合物を結晶として得た。 融点： 255°C (分解） 。
¾ NMR (DMS0 - d6， 300 MHz): 2.06-2.10 (2H, m)， 2.98—3.01 (2H, m)， 4.16 (2H: t， J=6.0Hz)， 6.86 (2H, br), 7.07 (1H， dd, J=9.0, 2.0Hz), 7.33 (1H， d, J=2.0Hz) , 7.58-7.70 (2H， br), 7.87 (1H, d, J=9.0Hz), 7.97 (3H, br), 9.22 (1H， s).
実施例 150
3- [(アミノカルボニル）アミノ] - 7 - (2-ヒ ドロキシェトキシ） [1]ベンゾチエノ [3, 2-b]フラン- 2-カルポキサミド
Figure imgf000127_0001
実施例 1 02で得られた化合物 （83 mg) の THF (3.0 mL) 溶液に、 氷冷下 水素化リチウムアルミェゥム （3.4 mg) を加えた後、 室温にて 4時間攪拌した。 この混合物を氷冷後、 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を THF/酢酸ェ チルにて再結晶し、 標題化合物を結晶として得た （14 mg、 46%収率） 。 融点： 〉300。C。 ·
¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 3.75-3.78 (2H， m), 4.06 (2H， t, J=6.0Hz) , 4.93-4.94 (1H， m)， 6.87 (2H, br), 7.05 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.32 (1H, d, J=2.0Hz) , 7.56 (1H, br), 7.75 (1H, br), 7.82-7.86 (1H, m)， 9.22 (1H， s).
実施例 151
3 - [(アミノカルボ-ル）アミノ] -6 - (2 -ヒ ドロキシェトキシ） [1]ベンゾチエノ [3， 2- b]フラン- 2-カルボキサミド
Figure imgf000128_0001
実施例 139で得られた化合物 (113 mg) のメタノール （4.0 mL) 溶液に室温 '下、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (4.0 mL) を加えた。 反応液を室温にて終夜攪 拌後、 水にて希釈した。 析出物を濾取し、 水及びエタノールで洗浄後、 DMF/ 水にて再結晶し、 標題化合物を結晶として得た (92 mg、 91%収率） 。 融点： >300。 (：。
¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz)： 3.75 (2H, q, J=5.0Hz), 4.08 (2H, t, J=5.0Hz) , 4.91 (1H， t, J=5.0Hz) , 6.85 (2H， br), 7.07—7.10 (1H, m)， 7.35-7.80 (2H, br), 7.57 (1H, d, J=2.0Hz) , 7.72 (1H, d， J=8.0Hz), 9.22 (1H, s).
実施例 152
({2- (ァミノカルボ二ル）- 3 - [(ァミノカルボュル）ァミノ] [1]ベンゾチエノ [3， 2- b]フラン- 6 -ィル}ォキシ)酢酸
Figure imgf000128_0002
実施例 1 1 5で得られた化合物 (53 mg) のメタノール （1.5 mL) '溶液に室温 下、 2 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （1.5 mL) を加えた。 反応液を室温にて 3 日間 攪拌後、 1N塩酸を加えて酸性にした。 析出物を濾取し、 水及ぴエタノールで洗 浄し、 標題化合物を結晶として得た （41 mg、 84%収率） 。 融点： >300°C。
¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz)： 4.78 (2H， s)， 6.86 (2H, br), 7.08-7.12 (1H， m)， 7.40-7.80 (2H， br), 7.55 (1H， s)， 7.74 (1H， d, J=9.0Hz), 9.22 (1H， s), 13.00 (1H, br).
実施例 153
6- [2 -（ァセチルァミノ）エトキシ] - 3- [(ァミノカルボニル）ァミノ] [1]ベンゾチェ ノ [3, 2-b]フラン -2-カルボキサミド
Figure imgf000129_0001
実施例 144で得られた化合物 (52 mg) 及ぴトリェチルァミン （0.040 mL) の DMF (3 mL) 溶液に、 無水酢酸 （0.014 mL) を氷冷下にて加えた。 反応液を 室温にて終夜攪拌後、 水で希釈した。 析出物を濾取し、 水及ぴエタノールにて洗 浄し、 標題化合物を結晶として得た （38 mg 87%収率） 。 融点： >300°C
¾ NMR (DMSO- d6, 300 MHz) 1.83 (3H, s)， 3.40-3.46 (2H m)， 4.07 (2H, t J=6.0Hz) , 6.87 (2H, br)， 7.09 (1H, dd, J=9.0, 1.0Hz), 7.45—7.75 (2H, br): 7.59 (1H, s)， 7.72 (1H, d J=9.0Hz), 8.10-8.18 (1H, m)， 9.22 (1H, s).
実施例 154
3 - [(アミノカルボ-ル）ァミノ]- 6- {2-[ (3, 3-ジメチルブタノィル）ァミノ]ェトキ シ} [1]ベンゾチエノ [3 2- b]フラン- 2 -力ルポキサミ ド
Figure imgf000129_0002
原料として実施例 144で得られた化合物及ぴ tert-ブチルァセチルクロリ ド 'を用い、 実施例 153と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 融点： >300°C ¾ NMR (DMSO - d6 300 MHz) 0.95 (9H, s), 1.99 (2H s)， 3. 0-3.46 (2H, m)， 4.07 (2H t J=5.0Hz) , 6.85 (2H, br)， 7.07 (1H dd, J=9.0, 1.0Hz), 7.40- 7.80 (2H br), 7.57 (1H, s)， 7.73 (1H, d J=9.0Hz), 8.00 (1H, brt, J=5.0Hz), 9.22 (1H, s).
実施例 155
3- [(アミノカルボニル）ァミノ] -6-[2- (ベンゾィルァミノ）エトキシ] [1]ベンゾチ ェノ [3, 2 - b]フラン -2 -力ルポキサミド
Figure imgf000130_0001
原料として実施例 144で得られた化合物及びべンゾイルク口リ ドを用い、 実 施例 153と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 融点： >300°C。
¾ NMR (DMSO— d6， 300 MHz)： 3.66-3.69 (2H, m)， 4.22 (2H， t, J=6.0Hz) , 6.84 (2H， br), 7.09—7.11 (1H， m)， 7.40—7.70 (6H, m)， 7.72 (1H, d， J=8.0Hz) , 7.87 (2H， d， J=8.0Hz) , 8.72 (1H， m), 9.21 (1H， s).
実施例 156
[2-({2 -（ァミノカルボニル） - 3 - [(アミノカルポニル）アミノ] [1]ベンゾチエノ [3, 2- b]フラン- 6 -ィル }ォキシ）ェチル]カルパミン酸べンジル
Figure imgf000130_0002
原料として実施例 144で得られた化合物及ぴク口口ぎ酸ベンジルを用い、 実 施例 153と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 融点： 190 - 192°C。
¾ NMR (DMSO— d6， 300 MHz)： 3.39-3.46 (2H， m)， 4.09 (2H， t， J=5.0Hz) , 5.04 (2H， s), 6.84 (2H， br), 7.08 (1H， d， J=9.0Hz) , 7.29-7.36 (5H, m), 7.40— 7.80 (2H， br), 7.52—7.54 (1H， m), 7.57 (1H, s)， 7.72 (1H， d, J=9.0Hz) , 9.22 (1H, s).
実施例 157
3 - [(ァミノカルボエル）ァミノ] - 6-{2-[(2， 2-ジメチルプロパノィル）ァミノ]ェト キシ ベンゾチエノ [3,2- b]フラン- 2-カルボキサミ ド
Figure imgf000131_0001
原料として実施例 144で得られた化合物及ぴピパロイルクロリ ドを用い、 実 施例 153と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 融点： >300°C。
¾ MR (DMS0 - ， 300 MHz)： 1.09 (9H， s)， 3.38-3.50 (2H, m)， 4.08 (2H, t, J=6.0Hz)， 6.84 (2H, br), 7.08 (1H， dd, J=9.0, 3.0Hz), 7.40—7.80 (2H, br): 7.58 (1H， d， J=2.0Hz) , 7.67-7.74 (2H, m)， 9.22 (1H, s).
実施例 1 58
3-ァミノ- 7-フエ-ル [1]ベンゾチエノ [3, 2 - b]フラン - 2-カルボキサミ ド
Figure imgf000131_0002
(工程 1)
5-プロモ- 2-メルカプト安息香酸 （50.3 g) のメタノール （400 mL) 溶液に濃 硫酸 （20 mL) を室温にて滴下し、 終夜還流した。 この混合物を減圧濃縮した後、 残渣を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (酢酸ェチル：へキサン = 0 ： 1→ 1 ： 1 0) にて精製し、 5-プロモ- 2 -メル カプト安息香酸メチルを得た （46.9 g、 88%収率） 。
¾ MR (CDC13, 300 MHz)： 3.93 (3H， s)， 4.78 (1H, s)， 7.18 (1H， d， J=9.0Hz) , 7.42 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 8.14 (1H, d, J=2.0Hz) .
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 (46.9 g) の THF (500 mL) 溶液に氷冷下、 炭酸ナ トリウム （36.8 g) 及ぴプロモアセトニトリル （15,9 mL) を加え、 室温にて 1 8時間攪拌した。 この反応液を水で希釈し、 析出物を濾取し、 水及びへキサンで 洗浄して 5 -プロモ -2 - [(シァノメチル）チォ]安息香酸メチルを結晶として得た (46.2 g、 96%収率) 。
¾ MR (CDC13, 300 MHz)： 3.71 (2H， s)， 3.95 (3H, s)， 7.30 (1H， d， J=9.0Hz) , 7.69 (1H， dd, J=9.0, 2.0Hz), 8.16 (1H, d， J=2.0Hz) .
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （41.6 g) 及ぴナトリウムェチラート （11.9 g) のェ タノ一ル （250 mL) 溶液を 6時間還流した。 反応液を冷却後、 1 N塩酸を加え、 減圧濃縮した。 残渣を水で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェ チル /へキサンにて再結晶を行い、 5-ブロモ -3-ヒ ドロキシ- 1-ベンゾチォフェン- 2-カルボ-トリルを得た （30.8 g、 84%収率） 。
¾ NMR (DMSO— d6, 300 MHz): 7.75 (1H， dd, J=9.0, 2.0Hz), 7.98 (1H， d， J=9.0Hz) , 8.22 (1H， d, J=2.0Hz)， 12.41 (1H, br).
(工程 4)
工程 3で得られた化合物 （152 mg) 、 フエ-ルポロン酸 （110 mg) 、 炭酸ナト リウム （250 mg) 及ぴテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （35 mg) の水 （1.8 mL) /THF (4.0 mL) 溶液 （3 mL) を 1 8時間還流した。 反応液を 冷却後、 1 N硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4→1 ： 3) に て精製した後、 酢酸ェチル /へキサンにて再結晶を行い、 3 -ヒドロキシ -5 -フエュ ル- 1-ベンゾチォフェン- 2-カルボ二トリルを得た （103 mg、 68%収率） 。 融点： 180- 181°C。
¾ NMR (CDC13， 300 MHz)： 7.37—7.51 (3H， m)， 7.63-7.67 (2H， m), 7.75-7.82 (2H, m), 8.09-8.10 (1H, m).
(工程 5 )
工程 4で得られた化合物 （1.33 g) 、 ョードアセトアミド （1.17 g) 及ぴ炭酸 カリウム （0.95 g) の THF (20 mL) 溶液を 20時間還流した。 反応液を冷却 後、 水及ぴ酢酸ェチルで希釈した。 析出物を濾取し、 水及ぴ酢酸ェチルで洗浄し た後に乾燥させて、 2- [(2 -シァノ -5-フエニル- 1 -べンゾチェン - 3-ィル）ォキシ] ァセトアミドを得た （664 mg、 41%収率） 。 融点： 186- 187°C。
¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz)： 5.11 (2H， s)， 7.39-7.44 (1H， m)， 7.49-7.54 (2¾ m)， 7.61 (1H, brs), 7.78 (2H， d, J=7.0Hz), 7.87 (1H, br)， 7.94-7.98 (1H, m)， 8.12 (1H， d, J=9.0Hz), 8.35 (1H， t, J=l.0Hz) .
(工程 6)
工程 5で得られた化合物 (1.31 g) 及びナトリウムェチラート （347 mg) のェ タノール （20 mL) 溶液を 3時間還流した。 反応液を冷却後、 1 N硫酸水素力リゥ ム水溶液及び水を加え、 析出物を濾取し、 水及ぴ酢酸ェチルで洗浄した。 得られ た粗結晶をショートシリカゲルクロマトグラフィー （THF :酢酸ェチル = 1 ： 1 0) にて濾過した後、 THF/エタノールにて再結晶を行い、 標題化合物を得 た (176 mg、 13%収率） 。 融点： 269- 271°C。
¾ NMR (DMSO— d6， 300 MHz)： 6.13 (2H, brs)， 7.18 (2H, br)， 7.41-7.56 (3H, m)， 7.74-7.70 (3H, m), 8.08 (1H， s)， 8.14 (1H， d， J=9.0Hz) .
実施例 159
3 - [(ァミノカルボニル）ァミノ] - 7-フエ-ル [1]ベンゾチエノ [3, 2 - b]フラン- 2-力 ルポキサミ ド
Figure imgf000133_0001
実施例 158で得られた化合物を用い、 実施例 85と同様に反応し、 処理する ことにより、 標題化合物を結晶として得た。 融点：〉300°C。
¾ NMR (DMSO— d6, 300 MHz)： 6.90 (2H， br), 7.41 (1H， t, J=7.0Hz), 7.50- 7.76 (7H, m)， 8.06-8.09 (2H, m), 9.25 (1H, s).
実施例 160
3-ァミノ- 7 -モルホリン- 4-ィル [1]ベンゾチエノ [3, 2- b]フラン- 2-カルボキサミ
Figure imgf000134_0001
(工程 1)
実施例 158の工程 3で得られた 5 -ブ口モ- 3 -ヒ ドロキシ -1 -べンゾチォフエ ン- 2 -カルボ-トリル （3.31 g) の THF (40 m L) 溶液に氷冷下、 炭酸力リウ ム （3.59 g) 及びプロモメチ^^メチ エーテノレ (1.59 uiL) を加え、 室温にて 2 0時間攪拌した。 この混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 5→1 ： 4) にて 精製した後、 酢酸ェチル /へキサンにて再結晶を行い、 5-ブロモ -3- (メ トキシメ トキシ） -1-ベンゾチォフェン- 2-力ルポ二トリルを得た （3.39 g、 87%収率） 。 融点： 76- 77° (：。
¾ MR (CDC13, 300 MHz)： 3.64 (3H, s), 5.58 (2H， s), 7.59 (1H, dd, J=8.0, 1.0Hz), 7.63 (1H， dd, J=8.0, 2.0Hz) , 8.03 (1H， dd, J=2.0, 1.0Hz).
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （2.44 g) 、 モルホリン （0.856 mL) 、 2，2，-ビス（ジ フエニルホスフイノ）-:!， -ビナフチノレ （ラセミ体、 0.306 g) および酢酸パラジ ゥム （II) (36.7 mg) のトルエン溶液を室温にて 30分攪拌した後、 ナトリウ ム tert-プトキシド （1.18 g) を加え、 90 °Cにて 3時間攪拌した。 反応液を冷 却後、 水で希釈し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和贪塩水で洗浄後、 硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3→1 ： 2) にて精製し、 3 -(メ トキシメ トキシ）- 5-モルホリン- 4-ィル- 1-ベンゾチォフェン- 2-カルボュトリルを油状物 として得た （1.23 g、 49%収率） 。
¾ NMR (CDC13， 300 MHz)： 3.19-3.23 (4H, m)， 3.64 (3H, s)， 3.88—3.92 (4H, m)， 5.57 (2H, s), 7.23-7.27 (2H, m), 7.57-7.61 (1H， m).
(工程 3) 工程 2で得られた化合物 （1.23 g) のメタノール （12.0 mL) /THF (4.0 mL) 溶液に室温にて濃塩酸 （3.0 mL) を加え、 室温にて 2日間攪拌した。 反応液 を減圧濃縮した後、 残渣を THF (40.0 mL) に溶解させ、 ョードアセトアミド (0.897 g) 及ぴ炭酸カリウム （5.58 g) を加えて 4時間還流した。 反応液を冷 却後、 水で希釈して、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄した 後、 減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチル /エタノールにて再結晶を行い、 2- [(2 -シァ ノ- 5-モルホリン- 4-ィル- 1-ベンゾチェン- 3-ィル）ォキシ]ァセトアミ ドを得た
(462 mg、 36%収率） 。 融点： 182- 183。C。
¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz)： 3.17-3.21 (4H， m)， 3.75-3.79 (4H， m)， 5.04 (2H, s), 7.38 (1H, d， J=2.0Hz) , 7.43 (1H， dd, J=9.0, 2.0Hz) , 7.57 (1H， br), 7.77 (1H, br), 7.84 (1H， d, J=9.0Hz) .
(工程 4)
工程 3で得られた化合物 （639 mg) 及ぴナトリウムェチラ一ト （164 mg) のェ タノール （6，0 mL) 溶液を 2時間還流した。 反応液を減圧濃縮後、 水にて希釈し た。 析出物を濾取し、 水及ぴジェチルエーテルにて洗浄し標題化合物を得た (282 mg、 44%収率） 。 融点： 270- 272° (。
¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz)： 3.15—3.18 (4H, m)， 3.77-3.80 (4H, m), 6.06 (2H, brs), 7.14 (2H， br), 7.18-7.26 (2H, m)， 7.85 (1H， d, J=9.0Hz).
実施例 16 1
3 - [(ァミノ力ルポニル）ァミノ] -7-モルホリン- 4 -ィル [1]ベンゾチエノ [3,2-b]フ ラン- 2 -カルボキサミ ド
Figure imgf000135_0001
実施例 160で得られた化合物を用い、 実施例 85と同様に反応し、 処理する ことにより、 標題化合物を結晶として得た。 融点：〉300°C。
¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz)： 3.14-3.18 (4H, m)， 3.74-3.80 (4H, m) , 6.85 (2 br), 7.20 (1H， dd， J=8.0, 2.0Hz), 7.25 (1H, d, J=2.0Hz), 7.
7.75 (1H， br), 7.79 (1H, d, J=9.0Hz), 9.21 (1H, s).
実施例 162
3 -ァミノ- 6 -フエ-ル [1]ベンゾチエノ [3， 2-b]フラン- 2 -カルボキサ
Figure imgf000136_0001
(工程 1)
原料化合物として 4 -プロモ- 2-メルカプト安息香酸を用い、 実施例 1 58のェ 程 1と同様に反応し、 処理することにより、 4-ブロモ -2 -メルカプト安息香酸メ チノレを得た。
¾ NMR (CDC13, 300 MHz)： 3.92 (3H, s)， 4.83 (1H， s)， 7.28 (1H, dd, J=13.0; 3.0Hz), 7.49 (1H, d, J=3.0Hz), 7.87 (1H, d， J=13.0Hz) .
(工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、 実施例 158の工程 2と同様に反応し、 処理 することにより、 4-ブロモ -2- [(シァノメチル）チォ]安息香酸メチルを結晶とし て得た。 融点： 129- 130°C。
¾ NMR (CDC13, 300 MHz): 3.72 (2H, s)， 3.93 (3H, s)， 7.44-7.48 (1H， m)， 7.49 (1H, d， J=2.0Hz), 7.89-7.92 (1H， m).
(工程 3)
工程 2で得られた化合物を用い、 実施例 1 58の工程 3と同様に反応し、 処理 することにより、 6-ブロモ -3-ヒ ドロキシ- 1 -ベンゾチォフェン- 2 -カルボ二トリ ルを結晶として得た。 融点： 232 - 236°C (分解） 。
¾ NMR (DMSO— d6， 300 MHz): 7.66 (1H, dd, J=8.0， 2.0Hz), 7.94 (1H， d, J=8.0Hz), 8.33 (1H， d, J=2.0Hz), 12.47 (1H， br).
(工程 4)
工程 3で得られた化合物を用い、 実施例 1 58の工程 4と同様に反応し、 処理 することにより、 3-ヒ ドロキシ- 6-フエニル -1-ベンゾチォフェン- 2-カルポニト リルを結晶として得た。 融点： 213 - 218°C (分解） 。 ¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz)： 7.40—7.54 (3H, m)， 7.76—7.84 (3H, m), 8.11 (1H， d， J=8.0Hz) , 8.31 (1H， d, J=2.0Hz), 12.33 (1H， br).
(工程 5) '
工程 4で得られた化合物を用い、 実施例 158の工程 5と同様に反応し、 処理 することにより、 2-[(2 -シァノ -6-フエニル- 1-ベンゾチェン- 3 -ィル）ォキシ]ァ セトアミドを結晶として得た。 融点： 201 - 203°C。
¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz)： 5.09 (2H， s)， 7.41-7.57 (4H, m), 7.77-7.81 (3H， m)， 7.85 (1H， d, J=8.0Hz), 8.18 (1H, d， J=8.0Hz), 8.36 (1H， s).
(工程 6)
工程 5で得られた化合物を用い、 実施例 1 58の工程 6と同様に反応し、 処理 することにより、 標題化合物を結晶として得た。 融点： 266 - 268°C。
¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 6.13 (2H, s)， 7.20 (2H， s), 7.40 (1H， t， J=7.0Hz), 7.51 (2H, t, J=8.0Hz), 7.77-7.83 (3H, m)， 7.92 (1H, d, J=8.0Hz), 8.38-8.39 (1H, m).
実施例 163
3 - [(ァミノカルボニル）ァミノ]- 6-フエュル [1]ベンゾチエノ [3， 2- b]フラン - 2 -力 ルポキサミ ド
Figure imgf000137_0001
実施例 162で得られた化合物を用い、 実施例 85と同様に反応し、 処理する ことにより、 標題化合物を結晶として得た。 融点： >300°C。
¾ NMR (DMS0— d6， 300 MHz)： 6.87 (2H, br), 7.38-7.82 (8H, m), 7.93 (1H, d， J=8.0Hz), 8.31-8.32 (1H, m), 9.27 (1H， s).
実施例 164
3 -ァミノ -N6-ベンジル [1]ベンゾチエノ [3， 2-b]フラン- 2, 6 -ジカルポキサミ ド
Figure imgf000138_0001
(工程 1)
4 - [(ベンジルァミノ）カルボ二ル]- 2-ニトロ安息香酸メチル （3 .0 g) 及ぴメ ルカプトァセトニトリル （1.1 g) の DMF (10 mL) 溶液に水酸ィ匕リチウム （0.69 g)を 0°Cで加えた。 室温にて終夜攪拌後、 1N塩酸にてタエンチ、 酢酸ェチルにて 抽出した。 水及ぴ飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1:2) で精製 することにより、 N-ベンジ/レ -2 -シァノ- 3-ヒドロキシ -1 -べンゾチオフェン -6-力 ルポキサミ ドを得た （1.2 g、 41%収率） 。 得られた N-ベンジル- 2-シァノ -3-ヒド 口キシ- 1 -ベンゾチォフェン - 6-力 ボキサミ ド （1.2 g) 、 ョードアセトアミ ド (1.1 g) 及び炭酸カリウム （1.1 g) の THF- DMF (30+5 mL) 溶液を 3時間攪拌還 流後、 水にて処理した。 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸 マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 3-(2-アミノ- 2-ォキソエトキシ） - N-ベンジル- 2-シァノ -1-ベンゾチォフェン- 6-カルボキサミ ドを結晶で得た。 （450 mg、 32% 収率） 。
¾ MR (DMS0-d6, 300 MHz)： 4.52 (2H, d， J=5.8Hz) , 5.10 (2H， s), 7.25-7.36 (5H, m)， 7.58 (1H， s), 7.78 (1H， s)， 7.99 (1H， dd， J=8.6, 1.6Hz), 8.20 (1H， d， J=8.6Hz), 8.52 (1H, d, J=0.6Hz), 9.26 (1H， brs).
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （450 mg) 及ぴナトリゥムェチラ一ト （126 mg) をェ タノール溶液中 （30 mL) 80°Cにて 1 時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチ ル- THFの混合溶媒にて希釈、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧濃縮した。 この残馇をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =5:1) で精製することにより標題化合物を得た （90 mg、 20%収率） 。
¾ NMR (DMSO— d6， 300 MHz)： 4.52 (2H, d, J=6. OHz) , 6.14 (2H， s), 7.24-7.35 (7H, m), 7.91 (1H, d， J=8.4Hz) , 8.01 (1H， dd, J=8.4, 1.5Hz)， 8.57 (1H, s), 9.16 (1H, t, J=6.0Hz) .
実施例 1 65
3 - [(アミノカルボニル）アミノ] - N6-ベンジル [1]ベンゾチエノ [3, 2 - b]フラン- 2,6-ジカルボキサミド
Figure imgf000139_0001
実施例 1 64で得られた化合物 (60 mg) の THF (10 mL) 溶液に、 - 70でに おいてトリクロロァセチルイソシアナ一ト （46 mg) を滴下した。 - 40°Cにおいて 1時間撹拌後、 アンモニアのメタノール溶液 （2N、 0.5 mL) を加え、 室温で 14時 間撹拌した。 反応液に水を加え、 THFで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して、 結晶を得た。 得られた結晶を THF-へキサ ンより再結晶を行い、 標題化合物を得た （37 mg、 55%収率） 。
¾ NMR (DMSO— d6, 300 MHz): 4.50 (2H, d, J=5.4Hz), 6.88 (2H, brs), 7.22- 7.36 (5H， m)， 7.60 (1H, brs), 7.80 (1H, brs), 7.89 (1H, d, J=8. Hz) , 7.97 (1H， d, J=8.4Hz) , 8.47 (1H， s)， 9.15 (1H， t， J=5. Hz) , 9.24 (1H, s). 実施例 1 66
3-アミノ- N6- (2-フエニルェチル） [1]ベンゾチエノ [3, 2-b]フラン- 2， 6-ジカルポ キサミド
Figure imgf000139_0002
2 -二トロ- 4 - {[(2-フエニルェチル）アミノ]カルボ二ル}安息香酸メチルより実 施例 164と同様に反応し、 処理することにより、 標題化合物を得た。
¾ NMR (DMSO- d6， 300 MHz)： 2.81 (2H, t, J=6.6Hz), 3.42-3.50 (2H. m)， 6.08 (2H, s)， 7.00—7.30 (7H, m)， 7.81—7.86 (2H， m)， 8.42 (1H, s), 8.64 (1H, brs) . 実施例 167
3 - [(ァミノ力ルポニル）ァミノ] - N6 - (2-フエニルェチル） [1]ベンゾチエノ [3， 2-b] フラン- 2, 6-ジカルボキサミ ド
Figure imgf000140_0001
実施例 166で得られた化合物より実施例 165と同様に反応し、 処理するこ とにより、 標題化合物を得た。
¾ NMR (DMS0- d6， 300 MHz)： 2.88 (2H, t, J=6.6Hz), 3.49—3.60 (2H. m)， 6.88 (2H， brs)， 7.19-7.34 (5H， m), 7.61 (1H， brs), 7.80—7.94 (3H, m), 8.40 (1H， s)， 8.70 (1H, t, J=5.4Hz), 9.26 (1H， s).
実施例 168
4-[3-アミノ- 2- (ァミノ力ルポ二ル） [1]ベンゾチエノ [3, 2-b]フラン - 6 -ィル]ピぺ ラジン- 1-力/レボン酸 tert -プチノレ
Figure imgf000140_0002
(工程 1)
実施例 1 62工程 3で得られた化合物 （508 mg) のジクロロメタン （10.0 mL) 溶液に一 78°Cにて 2， 6-ルチジン （0.350 mL) 及ぴトリイソプロビルシリル トリフルォロメタンスルホナート （0.700 mL) を滴下し、 一 50°Cまで 1· 5時 間かけて昇温した。 この反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて室温ま で昇温し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 0 ： 1→1 ： 20) にて精製し、 6-プロモ- 3- [(トリ イソプロビルシリル）ォキシ ]-1 -ベンゾチォフェン- 2-カルボ-トリルを油状物と して得た （100 mg、 12%収率） 。
¾ NMR (CDC13, 300 MHz)： 1.16 (18H, d, J=8.0Hz), 1.43—1.53 (3H， m)， 7.54 (lH, dd, J=9.0, 2.0Hz)， 7.66 (1H, d， J=9.0Hz) , 7.87 (1H, d, J=2. OHz) .
(工程 2)
工程 1で得られた化合物及ぴピペラジン - 1-カルボン酸 tert-プチルを用いて、 実施例 160の工程 2と同様に反応し、 処理することにより、 4-{2 -シァノ- 3- [(トリイソプロビルシリル）ォキシ ]-1-ベンゾチェン- 6-ィル }ピペラジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチルを油状物として得た。
¾ NMR (CDC13, 300 MHz): 1.16 (18H, d, J=8. OHz) , 1.42-1.50 (3H, m)， 1.49 (9H, s), 3.26 (4H， t, J=5. OHz), 3.60 (4H, t, J=5. OHz) , 7.05-7.08 (2H， m), 7.65 (1H， d， J=10.0Hz) .
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 (750 mg) の THF (4.8 mL) 溶液に、 氷冷下、 テト ラブチルアンモ-ゥムフロリ ドの THF溶液 （lmol/L、 1.74 mL) を滴下し、 室 温にて 5時間攪拌した。 反応液に 1 N硫酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェ チルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 シ ョートカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） を用いて濾過した。 濾液を減圧 濃縮し、 残渣を酢酸ェチルノへキサンより再結晶して、 4 - (2 -シァノ -3 -ヒドロキ シ- 1-ベンゾチェン- 6-ィル）ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルを得た （433 mg、 83%収率） 。 融点： 228。C (分解） 。
¾ NMR (DMS0- d6， 300 MHz)： 1.42 (9H, s), 3.26-3.29 (4H， m)， 3.47 (4H, m)， 7.20 (1H, d, J=10.0Hz), 7.36 (1H， d, J=2.0Hz), 7.83 (1H, d, J=9.0Hz), 11.95 (1H， br).
(工程 4)
工程 3で得られた化合物を用いて、 実施例 158の工程 5と同様に反応し、 処 理することにより、 4- [3- (2 -アミノ- 2-ォキソエトキシ） -2-シァノ -1 -べンゾチェ ン- 6-ィル]ピぺラジン - 1-カルボン酸 tert-ブチルを結晶として得た。 融点： 195-199°C。
¾ NMR (DMS0 - d6, 300 MHz)： 1.42 (9H， s), 3.28 (4H， m), 3.47 (4H, m),5.00 (2H, s)， 7.23 (1H, d, J=9. OHz), 7.39 (1H， s), 7.52 (1H， br), 7.71 (1H, br)， 7.90 (1H, d， J=10.0Hz) .
(工程 5)
工程 4で得られた化合物を用いて、 実施例 1 58の工程 6と同様に反応し、 処 理することにより、 標題化合物を結晶として得た。 融点： 23卜 233°C。
¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz)： 1.43 (9H, s)， 3.20-3.24 (4H, m)， 3.46-3.48 (4E m),6.03 (2H， s)， 7.05 (2H， br), 7.20 (1H, dd, J=9.0， 2.0Hz), 7.53 (1H， d, J=2.0Hz) , 7.68 (1H， d， 'J=9.0Hz).
実施例 169
4 - {2 -（ァミノ力ルポ二ル）- 3 - [(ァミノ力ルポニル）ァミノ] [1]ベンゾチエノ [3， 2- b]フラン- 6-ィル}ピペラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000142_0001
実施例 168で得られた化合物を用い、 実施例 85と同様に反応し、 処理する ことにより、 標題化合物を結晶として得た。 融点： >300°C。
¾ NMR (DMS0-d6, 300 MHz)： 1.43 (9H, s)， 3.21—3.24 (4H, m)， 3.46-3.48 (4E m), 6.83 (2H, br), 7.18 (1H， dd, J=9.0, 2.0Hz), 7.35—7.75 (2H, br), 7.45 (1H， d, J=2.0Hz) , 7.68 (1H， d, J=9.0Hz), 9.21 (1H, s).
実施例 1 7 O
3- [(ァミノカルボ-ル）ァミノ] - 6-ピぺラジン -1-ィル [1]ベンゾチエノ [3， 2- b]フ ラン- 2-力ルポキサミ ド塩酸塩
Figure imgf000142_0002
実施例 169で得られた化合物を用い、 実施例 145と同様に反応し、 処理す ることにより、 標題化合物を結晶として得た。 融点： >300°C。 ¾ NMR (DMS0-d6s 300 MHz): 3.24 (4H, br), 3.49 (4H， br), 6.86 (2H, br), 7.22 (1H， dd, J=9.0, 2. OHz) , 7.40-7.80 (2H， br), 7.53 (1H， d， J=2. OHz) , 7.71 (1H， d， J=9. OHz) , 9.22 (3H, br).
実施例 171
' 3-ァミノナフト [1, 2-b]フラン -2-カルポキサミド
Figure imgf000143_0001
(工程 1)
1-ヒドロキシ- 2 -ナフトアミド（3.0 g)、 プロモアセトニトリル (3.71 g)及ぴ炭 酸カリゥム（4.43 g)の THF溶液（50 ml)を 8時間還流後、 水にて処理した。 酢酸 ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮 した。 残渣を Purif-Pack (SI 60um, SIZE60) にて精製して、 1- (シァノメ トキ シ)- 2-ナフトアミドを得た （1.74 g、 48%収率） 。
¾一 NMR (CDC13)： 4.90 (2H, s)， 5.99 (2H， s), 7.00 (1H, m)， 7.62—7.69 (2H, m)， 7.79 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.90-7.98 (2H， m), 8.18—8.21 (1H, m).
(工程 2 )
工程 1で得られた化合物 （1.65 g) の DMF溶液 （10 hiL) に塩化チォニル (1.5mL) を 0°Cにて加えた。 60°Cにて 0.5時間還流後、 水にて処理した。 酢酸ェ チルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し た。 この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =2:1) で 精製することにより、 1 -（シァノメトキシ） - 2 -ナフトニトリルを得た （0.82 g、 54%収率） 。
¾— NMR (CDC13): 5.19 (2H, s), 7.55 (1H, d， J=8.0 Hz), 7.69- 7.78 (3H, m)， 7.90— 7.93 (1H， m)， 8.26- 8.30 (1H, m).
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （0.79 g) 及ぴナトリウムェチラート （0.39 g) のェ タノール （20 mL) 溶液を 3時間還流した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチル - THFの 混合溶媒にて希釈、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮し た。 この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =4:1) で 精製することにより標題ィヒ合物を得た （0.54 g、 63%収率） 。
¾ -蘭 (DMS0 - d6): 6.06 (2H, s)， 7.33 (2H， s)， 7.59— 7.72 (3H, m), 7.89 (1H, d， J=9.0Hz), 8.03 (1H， d, J=8.0Hz), 8.36 (1H, d， J=8.0Hz).
実施例 172
3- [(アミノカルボニル）ァミノ]ナフト [1， 2 - b]フラン - 2 -カルボキサミ ド
Figure imgf000144_0001
実施例 171で得られた化合物 (0.2 g) 及びシアン酸カリゥム （0.22 g) を 酢酸溶液中 （3 mL) 100°Cにて 15分攪拌後、 溶媒を減圧除去した。 得られた残渣 を酢酸ェチル - THFに溶かした後、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン =4:1) で精製することにより標題化合物を結晶として得た （18 mg、 8%収率） 。 一 NMR (DMS0-d6)： 6.70 (2H, s)， 7.62- 7.71 (4H, m)， 8.01- 8.21 (3H， m)， 8. 5 (1H， d， J=7.0Hz), 9.01 (1H， s).
[参考例]
以下の参考例に記載の遺伝子操作法は、 成書 （Maniatis ら、 モレキュラー 'ク ローニング、 Cold Spring Harbor Laboratory^ 1989年） に記載されている方法 もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
本明細書の配列表の配列番号は、 以下の配列を示す。
配列番号： 1
以下の参考例 1 Aにおける P CRで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号： 2
以下の参考例 1 Aにおける P CRで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号： 3 以下の参考例 2 Aにおける P C Rで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号： 4
以下の参考例 2 Aにおける P C Rで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号： 5
以下の参考例 5 Aにおける P C Rで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号： 6 .
以下の参考例 5 Aにおける P C Rで使用したプライマーの塩基配列を示す。
参考例 1 A ヒト I KK )3遺伝子のクロ一エングと組換えパキュロウィルスの調 製
ヒト I ΚΚ )3遺伝子のクローニングは、 ヒト白血球 cDNA (クロンテック ； 商 品名 ： QUICK- Clone cDNA)を 铸型とし、 Mercurio F. らが報告 （Science, 278， 860-866 (1997) ) している I KK 遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマ ーセッ卜 ：
IKKB-U： 5' -CAAAGCTAGCatgagctggt caccttccct gac- 3' (配列番号： 1 ) および
IKKB-L： 5, -CAAAGGTACCTTACTTGTCGTCATCGTCTTTGTAGTCGGAGGCTTGCTCCAGGCAGCTG TGC-3' (配列番号： 2 )
を用いた PCR法により行った。
PCRは、 LATaqDNAポリメラーゼ（タカラバイオ)添付のプロトコールに従って行 つた。 得られた PCR産物をァガロースゲル（1%)で電気泳動し、 I KK /3遺伝子を 含む 2. 3kb の DNA断片をゲルから回収した後、 制限酵素 Nhe Iおよび Kpn Iで 消化した。 制限酵素処理した DNAをァガロースゲル (1%)で電気泳動し、 得られた DNA 断片を回収し、 制限酵素 Nhe I および Kpn I で消化したプラスミ ド pFASTBACl (インビトロジェン）へライゲーシヨンし、 発現プラスミ ド pFB- IKKB を作製した。 挿入断片の塩基配列を確認したところ、 目的の配列と一致していた。 さらに、 BAC - TO - BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン）を用 いて、 組換えパキュロウィルスのウィルスストツク BAC-IKKBを調製した。 参考例 2 A ヒト I κ Β α遺伝子のクローニング
ヒト I fc B a遺伝子のクローユングは、 ヒト脾臓 cDNA (クロンテック， . 商品 名 ： QUICK - Clone cDNA)を 铸型とし、 Haskill, S.らが報告 (Cell, 65, 1281- 1289, (1991) ) している I κ B a遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマー セット ：
IKB-U： 5' -AAAGAATTCatgttccaggcggccgagcgcccc -3' (配列番号： 3) およぴ 1KB- L： 5' - AAACCCGGGTCA gaggcggatctcctgcagctcctt -3' (配列番号： 4) を用いた PCR法により I κ Β αの N末 54アミノ酸をコードする遺伝子の増幅を 行った。
PCR は、 Pfu DNA ポリメラーゼ （ストラタジーン） 添付のプロトコールに従つ て行った。 得られた PCR産物をァガロースゲル（1%)で電気泳動し、 I κ B a遺伝 子を含む 183bpの DNA断片をゲルから回収した後、 制限酵素 EcoRIおよび Smal で消化し、 プラスミ ド pGEX4T- 1 (アマシャム · フアルマシア社）の 4. 9kb EcoRI- Smal断片へ挿入して、 プラスミド pGEIKBを得た。
参考例 3 A 活性型 I KK /3の調製
Sf-21 細胞 （インビトロジェン） を 10%牛胎児血清を含む 150ml Sf-900 II SFM培地（インビトロジェン）に lxlO6 cells/ml となるように播種した後、 27°Cで 2 時間培養した。 得られる培養液に、 参考例 1 Aで得られた組換えパキュロウィ ルスのウィルスストツク BAC- IKKBをそれぞれ 150 1添カ卩した後、 さらに 60時 間培養した。 培養液を遠心分離 （3000rpm、 lOmin) して細胞を分離した後、 PBS で細胞'を 1 回洗浄した。 細胞を 10ml の細胞溶解緩衝液 (25mM HEPES (pH 7. 5)， 1% TritonX, i30mM塩化ナトリウム， ImM EDTA, lmM Dit iothreitol, 25mM β - glycerophosphate, Protease inhibitor Complete (ベージンガー)， ImM Sodium orthovanadate) に懸濁した後、 ホモジナイザー （P0LYTR0N) で 20000rpm、 30秒 間処理を 4回行い、 細胞を破砕した。 細胞の破碎液を遠心分離 （40000rpm、 45分 間） し、 得られる上清から Anti-FLAG M2 Affinity Gel (シグマ社）を用いて、 活 性型 I KK /3を精製した。
参考例 4 A 組換え型 I κ B aの調製 参考例 2 Aで得られたプラスミド pGEIKBを大腸菌 JM109 (東洋紡）に形質転換し アンピシリン耐性株 pGEIKB/JM109を取得した。 pGEIKB/JM109株を 50 g/mlァン ピシリンを含む 150mlの LB培地（lOg/1 トリプトン， 5g/lイーストエキストラク ト， lOg/1塩化ナトリウム）でー晚、 200rpm、 37°Cで培養した。 培養液 15ml を新 鮮な LB培地 150mlに添加し、 37°C2時間 200rpmで培養後、 lniM IPTG (和光純薬 工業）を添加してさらに 6時間培養した。 培養液を SOOOrpmで 10分間遠心分離し て菌体を回収し、 PBS で洗浄後、 菌体を- 80°Cで凍結させた。 15ml の細胞溶解緩 衝液 （l%TritonX含有 PBS， lmM APMSF) に懸濁した後、 SONIFIER450 (BRANSON) を用いて氷水中で細胞を超音波破砕した。 細胞の破碎液を遠心分離 （14000rpm、 15 分間、 4°C) し、 得られる上清から、 Redipack GST Purification Module (ァ マシャム ·フアルマシア社） を用いて GST- I κ B α融合蛋白質を精製後、 NAP - 25 カラム （アマシャム 'フアルマシア） を用いて脱塩処理した。
参考例 5 A NF K B転写活性測定系の構築
pGL3- basic ベクター （プロメガ） を Sal I (タカラバイオ） で消化後、 T4 DNA ポリメラーゼ （タカラバイオ） 処理により末端平滑化した。 一方、 pGFP- C1 (東洋 紡）を Bsu36I (第一化学薬品） で消化した後、 T4 DNAポリメラーゼ （タカラパイ ォ） 処理により末端平滑化した。 ついで、 両者を DNA Ligation kit (タカラパイ ォ） を用いて連結後、 大腸菌 JM109 のコンビテントセル （タカラバイオ） を形質 転換することによってプラスミド pGL3-basicneoを得た。
一方、 p F- κ Β- Lucベクター （ストラタジーン） を参考にして以下の配列のプ ライマーを作製し、 PNF- K B-LUCベクターを铸型として NF K B結合配列を PCRに より増幅した。
KP FW: 5， -AAAGGTACCACATAAAATGAATGCAATTGTTGT-3 ' (配列番号： 5) BGL2RV: 5, -AAAAGATCTTTTACCAACAGTACCGGAATGCC-3 ' (配列番号： β)
PCR は Pyrobest DNA ポリメラーゼ （タカラバイオ） 添付のプロトコールに従 つて行った。 得られた PCR産物をァガロースゲル（1%)で電気泳動し、 NF K B結合 配列を含む 300bpの DNA断片をゲルから回収した後、 制限酵素 Kpn I 〔タカラパ ィォ〕 および Bgl II 〔タカラバイオ〕 で消化した。 制限酵素処理した DNAをァガ ロースゲル（1%)で電気泳動し、 得られた DNA断片を回収し、 制限酵素 Kpn I 〔タ カラバイオ〕 および Bgl II (タカラバイオ） で消化したプラスミ ド pGL3- basicneoへライゲーシヨンし、 レポータープラスミド pNF Bneoを作製した。 揷 入断片の塩基配列を確認したところ、 目的の配列と一致していた。 ついで、 PRL - TK (プロメガ） の TK (へノレぺスウィルス由来チミジンキナーゼ） プロモーターを Bgl II (タカラバイオ） および Hind III (タカラバイオ） で消化することで切 り出し、 Bgl IIおよび Hind III で消化した pGL3- basicneoへライゲーシヨンし、 レポータープラスミド pTKneoを作製した。
10%牛胎児血清、 lOmM HEPES、 50 /i g/mL ゲンタマイシン （インビトロジェン） を含む DMEM培地 （インビトロジェン） を用いてティッシュカルチャーフラスコ (コ一二ング） で生育させた SW1353細胞 （ATCC) を 0, 5g/L トリプシン- 0. 2g/L EDTA (インビトロジェン） 処理により剥がした後、 PBS で洗浄して遠心分離 ( lOOOrpm, 5 分 ）し、 PBS に懸濁した。 次に、 ジーンパルサー (パイオラッド 社） を用いて、 下記の条件に従って、 DNA を細胞に導入した。 即ち、 0. 4cm ギヤ ップのキュベットに 8 X 106の細胞と の NF /c B レポータープラスミ ド P F K Bneoを力 [1え、 電圧 0. 25kV、 キャパシタンス 960 F下でエレクトロポレーシヨン した。 その後、 細胞を 10%牛胎児血清を含む DMEM培地に移し、 24時間培養した。 次に、 上記と同様にして細胞を剥がして遠心分離し、 ジヱネティシン （和光純薬 •工業） を 500 ^ g/mlになるように加えた 10%牛胎児血清を含む DMEM培地に懸濁 した。 得られる懸濁液を 104細胞/ ml となるように希釈後、 96 ゥエルプレート (コーユングコースター） に添加して、 37°Cの炭酸ガスインキュベータ一中で培 養することによりジエネティシン耐性形質転換株を得た。
得られた形質転換株を 96 ゥェルホワイトプレートに播種し、 37。Cの炭酸ガス インキュベータ一中で 48時間培養した。 培養液に Ing/mL ヒト IL1 (ジェンザ ィム） を添加して 4時間インキュベートした後、 ルシフェラーゼ活性の増加が認 められた株 NF κ B-Luc/SW1353 No. 39を選択した。
上記と同様の方法により、 pTKneo を SW1353細胞 （ATCC) に導入し、 ジエネテ ィシン耐性形質転換株を取得し、 構成的なルシフェラーゼ活性の発現を示した細 胞株 TK- luc/SW1353 No.23を選択した。
実験例 1 I KK/3阻害活性の測定
参考例 3 Aで得られた活性型 I KK ]3 75ng と 0.5/zg Ι κ Β ο;基質蛋白質溶 液を含む 37.5μ 1反応溶液 (25mM HEPES (pH 7.5)、 10 mM酢酸マグネシウム） に DMS0に溶解した試験化合物を 2.5 1添加した後、 室温で 5分間保温した。 得ら れる混合液に ATP溶液 (2.5/iM ATP) を ΙΟμΙ添加し、 室温で 30分間反応させ た後、 反応溶液に Kinase- Glo Reagent溶液（プロメガ）を 50μ 1 添加して反応を 停止させた。 反応溶液を室温、 10分間振とう反応させた後、 Wallac Arvo (パーキ ンエルマ一）を用いて、 反応液中の残存 ATP 量に相当する発光シグナル量を測定 した。 キナーゼ活性による ATP消費量を 50%阻害するのに必要な試験化合物の濃 度（ICS。値）を PRISM3.0(グラフパッドソフトウェア）にて算出した。 その結果、 実 施例 5、 6、 1 1 - 1 3で得られた化合物に IC5。値が 1 M以下の作用が認めら れた。
実験例 2 TNFa産生阻害活性の測定
1%非働化牛胎児血清、 lOmM HEPES および 50 ig/mL ゲンタマイシン （インビ トロジェン） を含む RPMI1640培地 （インビトロジェン） で希釈した THP- 1細胞 (ATCC) 80 μ 1を 96ゥエルプレートへ lxl05cells/wellとなるように播種した。 該 96ゥエルプレートに試験化合物を 10 1添加し、 37°Cで、 1時間、 炭酸ガスィ ンキュベータ一中で培養した後、 LPS (和光純薬工業） を最終濃度 l g/ml とな るように添加した。 得られる混合物を 37°Cで、 4時間、 炭酸ガスインキュベータ 一中で ί咅養した後、 lOOOrpmで 5分間遠心分離した。 得られる上清中の TNFo;濃 度を ELISAキット （バイオソース社） を用いて測定した。 TNFa産生量を 50%阻害 するのに必要な試験化合物の濃度（ICS。値）を PRISM3.0(グラフパッドソフトゥェ ァ）にて算出した。 細胞毒性は CellTiter- Glo Luminescent Cell Viability Assay (プロメガ）を用いて測定した。
実験例 3 F cB転写阻害活性の測定
参考例 5 Aで得られた F κ B- Luc/SW1353 No.39細胞を 10%牛胎児血清、 lOmM HEPES, 50 μ g/mL ゲンタマイシン （インビトロジェン） および 500/zg/mL ジエネ ティシンを含む DMEM培地 （インビトロジェン） で lX10scells/ml の濃度になる ように希釈した。 得られる希釈液 ΙΟΟμΙ (1X104細胞）を 96well opaque . plate (コーユングコースター）に播種し、 37°Cで一晩、 炭酸ガスインキュベータ一中で 培養した。 培地を吸引後、 96well opaque plateに、 新しい DMEM培地 80 1およ ぴ試験化合物 10μ 1を添加し、 37°C炭酸ガスィンキュベータ一内で 1時間培養し た。 得られる培養液に、 ヒ ト IL1/3 (ジェンザィム） またはヒト TNFa (ジェン ザィム） をそれぞれの最終濃度が 0.03ng/mLおよび 0. Ing/mLとなるように 10 L ずつ添加し、 37°C炭酸ガスインキュベーター内で 4時間培養した。 培地を吸引 後、 96well opaque plateに、 ピツカジーン LT7.5 (東洋インキ）を 50^1添カロし、 室温で 30分間インキュベートした。 ついで、 マルチラベルカウンター ARV0 (パ 一キンエルマ一）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。 ルシフェラーゼ活性 を 50%阻害するのに必要な試験ィ匕合物の濃度（IC5。値）を PRISM3.0 (グラフパッド ソフトウェア）にて算出した。 さらに、 対照として、 参考例 5 Aで得られた細胞 株 TK- luc/SW1353 No.23 を用いて、 上記と同様の方法を用いて TKプロモーター 活性に対する試験化合物の阻害活性を測定し、 ルシフェラ一ゼ活性を 50%阻害す るのに必要な試験化合物の濃度（IC5。値）を PRISM3.0 (グラフパッドソフトウェ ァ）にて算出した。
製剤例 1
(1) 実施例 1の化合物 1 Omg
(2) 乳糖 60 m g
(3) コーンスターチ 3 5mg
(4) ヒドロキシプロピ メチルセルロース 3mg
(5) ステアリン酸マグネシウム ： 2mg
実施例 1で得られた化合物 1 Omgと乳糖 6 Omgおよびコーンスターチ 3 5 m gとの混合物を、 1 0重量0 /0ヒドロキシプロピルメチルセル口ース水溶液 0. 03mL (ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして 3 m g) を用いて顆粒化 した後、 40°Cで乾燥し篩過する。 得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2· mgと混合し、 圧縮する。 得られる素錠を、 蔗糖、 二酸化チタン、 タルクおょぴ アラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。 コーティングが施され た錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得る。
製剤例 2
( 1 ) 実施例 1の化合物 1 Omg
(2) 乳糖 7 Omg
(3) コーンスターチ 5 Omg
(4) 可溶性デンプン 7m g
(5) ステアリン酸マグネシウム 3mg
実施例 1で得られた化合物 1 Omgとステアリン酸マグネシウム 3 mgを可溶 性デンプンの水溶液 0. 07mL (可溶性デンプンとして 7 m g) で顆粒化した 後、 乾燥し、 乳糖 7 Omgおよびコーンスターチ 5 Omgと混合する。 混合物を 圧縮して錠剤を得る。 産業上の利用可能性
本発明の化合物 (I) もしくはその塩またはそのプロドラッグは、 Ι κΒキナ ーゼ阻害活性、 ニュークレオファクター κ B (NF- κ Β) 阻害活性等が高く、 かつ毒性が小さいので、 医薬として有用かつ安全である。 そのため、 本発明の化 合物 （I) もしくはその塩またはそのプロドラッグは医薬、 例えば自己免疫疾患、 炎症性疾患や糖尿病の予防 ·治療剤などの医薬として有用である。 本出願は、 日本で出願された特願 2004-28921 9を基礎としており その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
式 ( I )
Figure imgf000152_0003
Figure imgf000152_0001
〔式中、 R 1が置換基を有していてもよいアミノ基を、 R 2が置換基を有していて もよい力ルバモイル基を、 Xおよび Yの一方が炭素原子を、 他方が炭素原子また は窒素原子を、 は単結合または二重結合を、 A環は置換基を有していて もよい単環を、 B環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。 〕 で表される化 合物、 またはその塩。
(ただし、
( i ) トァミノナフト [2， 1-b]フラン- 2-カルボキサミ ド、
(ii) 卜 (ベンゾィルァミノ）ナフト [2， 1-b]フラン- 2-カルボキサミド、
(iii) 1- (ァセチルァミノ）ナフト [2， 1-b]フラン- 2-カルボキサミド、
(iv) 7-ァミノ -3， 4 -ジフエニルフ口 [2，， 3，：4， 5]チエノ [2, 3- c]ピリダジン- 6 -力 ルボヒドラジドおよび
( V ) 7 -ァミノ- 3， 4 -ジフエエルフ口 [2，， 3，：4, 5]チエノ [2， 3 - c]ピリダジン - 6-力 ルボニルアジド
を除く）
2 . R 1が式
Figure imgf000152_0002
〔式中、 R 3および R 4はそれぞれ水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素 基、 置換基を有していてもよい複素環基、 ァシル基または置換基を有していても よいアミノ基を示す〕 で表される基を、 R2が式
Figure imgf000153_0001
〔式中、 R 5および R 6はそれぞれ水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素 基、 置換基を有していてもよい複素環基、 ァシル基または置換基を有していても よいアミノ基を示す〕 で表される基である請求項 1記載の化合物。
3. R3が水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基またはァシル 基で、 R4が水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基である請 求項 2記載の化合物。
4. R1がゥレイド基である請求項 2記載の化合物。
5. R5および R6がそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基である請求項 2記載の化合物。
6. R 2がカルパモイル基である請求項 2記載の化合物。
7. 式 （I) において、 A環が炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄 原子から成る群から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ない し 9員の単環である請求項 1記載の化合物。
8. A環がチオフヱン環である請求項 1記載の化合物。
9. '式 （I) において、 B環が炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄 原子から成る群から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ない し 14員の置換基を有していてもよい芳香環である請求項 1記載の化合物。
10. B環が置換基を有していてもよい 6員芳香環である請求項 1記載の化合 物。
11. 式 （ )
Figure imgf000154_0001
' 〔式中、 B環は置換基を有していてもよい 6員芳香環を示し、 R 1および R 2は請 求項 1記載のとおりである。 〕 で表される請求項 1記載の化合物。
1 2 . 3 - [ (アミノカルボニル）ァミノ] [1]ベンゾチエノ [3， 2-b]フラン- 2-カル ポキサミ ド、
3- [ (アミノカルボニル）ァミノ] - 7-プロモ [1]ベンゾチエノ [3, 2 - b]フラン -2 -カル ボキサミ ド、
3 - [ (アミノカルボニル）ァミノ] - 5 -メチル [1]ベンゾチエノ [3， 2-b]フラン - 2-カル ボキサミ ド、
[2-({2- (ァミノカルボ二ル) - 3- [ (ァミノカルボニル）ァミノ] [1]ベンゾチエノ [3, 2-b]フラン- 6-ィル}ォキシ）ェチル] 力ルバミン酸 tert -プチル、
3 - [ (ァミノカルボニル）ァミノ] - 5 -（ピリジン- 3-ィルメ トキシ） [1]ベンゾチエノ [3， 2 - b]フラン- 2-カルボキサミド、
6 - [2 -（ァセチルァミノ）エトキシ] - 3- [ (ァミノカルボニル）ァミノ] [1]ベンゾチェ ノ [3， 2-b]フラン- 2-カルボキサミ ド、
3- [ (アミノカルボニル）ァミノ」 - 6- (2-アミノエトキシ） [1]ベンゾチエノ [3， 2-b] フラン- 2-カルボキサミ ド、
3 - [ (アミノカルボニル）ァミノ] - 5 - (3-ァミノプロボキシ） [1]ベンゾチエノ [3, 2- b]フラン- 2-カルボキサミド、
3- [ (ァミノカルボニル）ァミノ] - 6 - [3- (1H-ピロール- 1 -ィル）プロポキシ ] [1]ベン ゾチェノ [3, 2-b]フラン- 2 -カルボキサミ ド、
3- [ (ァミノ力ルポニル）ァミノ] - 6- [ (5-メチルイソキサゾ一ル- 3 -ィル）メ トキシ ] [1]ベンゾチエノ [3， 2- b]フラン - 2-カルボキサミ ド、
3- [ (ァミノ力ルポニル）ァミノ]- 6-(2-フエノキシエトキシ） [1]ベンゾチエノ [3, 2- b]フラン- 2-カルボキサミド、 および 3 - [ (ァミノカルボ-ル）ァミノ] - 6- (トリフルォロメチル） [1]ベンゾチエノ [3, 2- b]フラン - 2-カルボキサミドからなる群から選ばれる請求項 1記載の化合物。
1 3 . 請求項 1記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
1 4 . 式 （I ) ：
Figure imgf000155_0001
〔式中、 R 1が置換基を有していてもよいアミノ基を、 R 2が置換基を有していて もよいカルパモイル基を、 Xおよび Yの一方が炭素原子を、 他方が炭素原子また は窒素原子を、 は単結合または二重結合を、 A環は置換基を有していて もよい単環を、 B環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。 〕 で表される化 合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ （ただし、
(iv) 7-ァミノ- 3, 4 -ジフエ二ルフロ [2，，3，：4, 5]チエノ [2, 3 - c]ピリダジン - 6 -力 ルポヒドラジドおよび
( V ) 7-ァミノ- 3， 4-ジフエ-ルフロ [2，， 3，：4， 5]チエノ [2, 3- c]ピリダジン- 6 -力 ルポニルアジド
を除く） を含有する医薬。
1 5 . 式 （I ) ：
Figure imgf000155_0003
Figure imgf000155_0002
〔式中、 R 1が置換基を有していてもよいアミノ基を、 R 2が置換基を有していて もよい力ルバモイル基を、 Xおよび Yの一方が炭素原子を、 他方が炭素原子また は窒素原子を、 は単結合または二重結合を、 A環は置換基を有していて もよい単環を、 B環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。 〕 で表される化 合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する、 I κ Βキナーゼ阻害剤、 N F - κ B阻害剤または T N F— α産生阻害剤。
1 6 . 式 （I ) ：
Figure imgf000156_0003
Figure imgf000156_0001
〔式中、 R 1が置換基を有していてもよいアミノ基を、 R 2が置換基を有していて もよいカルパモイル基を、 Xおよび Yの一方が炭素原子を、 他方が炭素原子また は窒素原子を、 は単結合または二重結合を、 A環は置換基を有していて もよい単環を、 B環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。 〕 で表される化 合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する、 炎症性疾患、 感染性疾 患、 変性疾患、 血管性疾患、 精神 ·神経 ·感覚器系疾患、 内分泌 ·代謝性疾患、 腫瘍性疾患、 先天性疾患、 外傷性疾患、 疲労性疾患または臓器移植後の拒絶反応 の予防 ·治療剤。
1 7 . 哺乳動物に対して、 式 （I ) ：
Figure imgf000156_0004
Figure imgf000156_0002
〔式中、 R 1が置換基を有していてもよいアミノ基、 R 2が置換基を有していても よいカルパモイル基を、 Xおよび Yの一方が炭素原子を、 他方が炭素原子または 窒素原子を、 は単結合または二重結合を、 A環は置換基を有していても よい単環を、 B環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。 〕 で表される化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする 炎症性疾患、 感染性疾患、 変性疾患、 血管性疾患、 精神 ·神経 ·感覚器系疾患、 内分泌 ·代謝性疾患、 腫瘍性疾患、 先天性疾患、 外傷性疾患、 疲労性疾患または 臓器移植後の拒絶反応の予防 ·治療方法。
1 8 . 炎症性疾患、 感染性疾患、 変性疾患、 血管性疾患、 精神 ·神経，感覚器 系疾患、 内分泌 ·代謝性疾患、 腫瘍性疾患、 先天性疾患、 外傷性疾患、 疲労性疾 患または臓器移植後の拒絶反応の予防'治療剤を製造するための式 （I ) ：
Figure imgf000157_0002
Figure imgf000157_0001
〔式中、 R 1が置換基を有していてもよいアミノ基、 ： R 2が置換基を有していても よいカルパモイル基を、 Xおよび Yの一方が炭素原子を、 他方が炭素原子または 窒素原子を、 は単結合または二重結合を、 A環は置換基を有していても よい単環を、 B環は置換基を有していてもよい芳香環を示す。 〕 で表される化合 物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
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