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WO2006117995A1 - 頭髪脱毛治療剤 - Google Patents

頭髪脱毛治療剤 Download PDF

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WO2006117995A1
WO2006117995A1 PCT/JP2006/307814 JP2006307814W WO2006117995A1 WO 2006117995 A1 WO2006117995 A1 WO 2006117995A1 JP 2006307814 W JP2006307814 W JP 2006307814W WO 2006117995 A1 WO2006117995 A1 WO 2006117995A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dimercaptootatanyl
metal chelate
acid
hair loss
active ingredient
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/307814
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazumi Ogata
Chikanori Katano
Original Assignee
Iwaki & Co., Ltd.
Oga Research, Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Iwaki & Co., Ltd., Oga Research, Incorporated filed Critical Iwaki & Co., Ltd.
Publication of WO2006117995A1 publication Critical patent/WO2006117995A1/ja

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
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    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid

Definitions

  • the present invention relates to a treatment for hair loss comprising lipoic acid or a lipoic acid derivative, a method for treating hair loss by administering a compound thereof, and a method for producing a therapeutic agent for hair loss. It relates to the use of compounds.
  • Lipoic acid also known as a-lipoic acid, thiotate or 6,8 dithiooctanoate
  • its reduced form includes oxidized dartathione and oxidized vitamin C.
  • the reduced form of lipoic acid is very unstable in the air and quickly oxidizes to return to lipoic acid. Therefore, when it can come into contact with air (oxygen), it remains as a reduced form. I can't leave it!
  • the present inventor uses a derivative of lipoic acid and an amino acid as a reduced form (that is, a dihydro form in which an SS bond is cleaved), and chelates the metal to stabilize the reduced form.
  • a derivative of lipoic acid and an amino acid as a reduced form (that is, a dihydro form in which an SS bond is cleaved)
  • Successful and thus obtained compounds ie, (6,8-dimercaptootatanyl) amino acid metal chelate compounds, have an antioxidant action, a free radical inhibitory action, a melanin production inhibitory action, and an elastase inhibitory action.
  • it has also been found in an international application that it has a therapeutic Z-removing effect on spots, freckles, and moles (see Patent Document 1).
  • the present inventor further added a metal chelate compound of 6,8-dimercaptooctanoic acid (and its derivatives with alcohols, amino acids, amines and peptides) to remove melanin such as stains, freckles, and moles.
  • a metal chelate compound of 6,8-dimercaptooctanoic acid and its derivatives with alcohols, amino acids, amines and peptides
  • melanin such as stains, freckles, and moles.
  • the male hormone (testosterone) is transformed into 5a-dihydrotestosterone (5a-DHT) by the reducing action of an enzyme called 5a reductase present in the hair papilla and sebaceous glands.
  • 5a-DHT 5a-dihydrotestosterone
  • 5a reductase an enzyme called 5a reductase present in the hair papilla and sebaceous glands.
  • 5a-DHT suppresses the division of hair matrix cells, and there is a theory that this causes hair loss.
  • the theory that excessive secretion of sebum in the scalp promotes hair loss, that is, sebum on the scalp is air and light.
  • Patent Document 1 WO2002 / 076935
  • Patent Document 1 WO2004 / 024139
  • the present invention first aims to provide means for suppressing hair loss from the viewpoint of preventing hair loss from promoting hair growth. And for this purpose, the present inventor conducted research to find a substance that suppresses hair loss, and as a result, lipoic acid and its derivatives and their salts have the effect of inhibiting testosterone 5a reductase, The present invention has been completed through further investigations, which have been found to be effective in preventing hair loss.
  • the present invention provides the following.
  • a therapeutic agent for hair loss comprising a lipoic acid or lipoic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the active ingredient is 6,8-dimercaptooctanoic acid amide metal chelate, N- (6,8-dimercaptootatanyl) 2 aminoethanol metal chelate, N- (6,8 dimercaptootatanyl) isopropylamine metal Chelate, N- (6,8-dimercaptootatanyl) melatonin metal chelate and N- (6,8 dimercaptootatanyl) 2 aminobilidine metal chelate.
  • amino acid is selected from the group power of ⁇ -amino acid, ⁇ amino acid, and special amino acid power.
  • the active ingredient is ⁇ — (6,8-dimercaptootatanyl) -a-amino acid metal chelate, N— (6,8-dimercaptootathanyl) ⁇ amino acid metal chelate and ⁇ — ( 6,
  • the active ingredient is ⁇ reboylglycine, ⁇ ⁇ reboylalanine, ⁇ ⁇ lipoyl threonine, ⁇ ⁇ lipoyl serine, ⁇ reboylaspartic acid, ⁇ reboyl glutamic acid, ⁇ -Riboylphenylalanine, N-riboylmethionine, N-riboylnorleucine, N-riboylleucine, N-riboylcystine, N-riboylproline, N-riboylhydride xyproline, N-riboylhistidine, N-riboylhydroxytryptophan, N-ri 8.
  • the hair loss treatment agent according to 8 above, wherein the group power consisting of boiled-silamine and N lipoyllysine is also selected.
  • the active ingredient is N lipoyl-3-aminopropionic acid, N lipoyl-4-aminobutyric acid, N-riboyl-6-aminohexanoic acid, N-riboyl-4-transaminomethyl-1-cyclohexanecarboxylic acid, N-riboyl mono 8.
  • the hair loss treatment agent according to 8 above which is selected from the group consisting of 2-aminoethanesulfonic acid, N lipoylsulfuric acid and N lipoylanthral acid.
  • the active ingredient is N— (6,8 dimercaptootatanyl) glycine metal chelate, N- (6,8-dimercaptootatanyl) alanin metal chelate, N— (6,8-dimercaptootatanyl) ) Threonine metal chelate, N— (6,8-dimercaptootatanyl) serine metal chelate, N— (6,8-dimercaptootatanyl) aspartate metal chelate, N— (6,8— Dimercaptootatanyl) glutamic acid metal chelate, N— (6,8-dimercaptooctanoyl) ferroalanine metal chelate, N— (6,8-dimercaptootatanyl) methionine metal chelate, N— (6, 8—Dimercaptootatanyl) norleucine metal chelate, N— (6,8-dimercaptootatanyl)
  • the active ingredient is N— (6,8 dimercaptootatanyl) 3 aminopropionic acid metal chelate, N— (6,8 dimercaptootatanyl) -4-aminobutyric acid metal chelate, N— (6,8-dimercaptootathanyl) 6-aminohexanoic acid metal chelate, N— (6,8 dimercaptootathanyl) 4 transaminomethyl 1 cyclohexanecarboxylic acid metal chelate, N— ( 6, 8 Dimercaptootatanyl) 2 Aminoethanesulfonic acid Selected from the group consisting of metal chelates, N— (6,8-dimercaptootatanyl) sulfuric acid metal chelates and N— (6,8-dimercaptootatanyl) anthral acid metal chelates 9.
  • the hair loss treatment agent according to 9 above.
  • the active ingredient is N- (6,8-dimercaptootatanyl) aspatiruglycine metal chelate and N- (6,8-dimercaptootatanyl) threoglycine metal chelate 5.
  • the hair loss treatment agent according to 5 above, wherein a group strength that can be combined is selected.
  • the therapeutic agent for hair loss according to any one of 1 to 16, which is an external preparation for skin.
  • the hair loss treatment agent according to 17 above which is a hair styling agent or a hair wash.
  • the present invention also provides a method for preventing human hair loss and a therapeutic agent for hair loss comprising applying an effective amount of the active ingredient defined in 1 to 16 above to the human scalp surface. Also provided is the use of an active ingredient as defined in 1-16 above for the manufacture.
  • the hair loss treatment agent of the present invention exhibits an excellent therapeutic effect on human hair loss.
  • the present inventors reduced lipoic acid or lipoic acid amide with zinc and acetic acid (or hydrochloric acid), respectively, as a lipoic acid derivative, to obtain a 6,8-dimercaptooctanoic acid zinc chelate and 6, 8 —Dimercaptooctanoic acid zinc chelate compound was synthesized. Further, 6,8-dimercaptooctanoic acid ethyl ester dumbbell chelate was obtained by reducing lipoic acid ethyl ester in the same manner.
  • N— (6,8-dimercaptootatanyl) amine zinc chelate N— (6,8-dimercaptootatanyl) amino acid zinc chelate or N— (6,8-dimercaptoocta) (Neyl) peptide zinc chelate is prepared by first dissolving lipoic acid in chloroform or acetonitrile to couple amines, amino acids or peptides by mixed acid anhydride method using chloroethyl carbonate in the presence of triethylamine. N-riboylamines, N-riboylamino acids or N-riboyl peptides were obtained.
  • each zinc chelate compound when these are reduced with zinc and acetic acid (or hydrochloric acid) to obtain each zinc chelate compound, and further converted into an alkali salt, the free acid is dissolved or suspended in water and placed in water. After neutralizing with an acid-alkali solution, the solution is concentrated and then concentrated, and an alcohol is added, and the precipitated crystals are collected by filtration to obtain an alkali salt of each zinc chelate compound in high yield.
  • zinc and acetic acid or hydrochloric acid
  • metal of the metal chelate compound of the present invention zinc, cobalt, iron, germanium, and selenium are listed. Of these, zinc is preferable.
  • substituent R as the “lower alkyl”, those having 1 to 6 carbon atoms are preferred, those having 1 to 4 carbon atoms are more preferred, and those having 1 to 3 carbon atoms are particularly preferred. preferable.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of the present compound include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt. Any salt can be appropriately used for the purpose of the present invention as long as it is a pharmacologically acceptable salt.
  • lipoic acid or lipoic acid derivative ie, 6,8-dimercaptooctanoic acid or its derivative
  • a force metal that is very unstable in air, such as zinc.
  • these compounds are excellent compounds that have a strong reducing action and radical inhibiting action, and that have no safety problems.
  • the use of the hair loss preventing agent of the present invention is simple and the effect is remarkable. That is, lipoic acid or a lipoic acid derivative may be applied to the scalp, for example, mixed with a hairdressing agent.
  • a hairdressing agent When observing the healing effect, the hair loss of the scalp, which had been removed by shampooing until now, was stopped by applying this compound, about 0.3% aqueous solution for about 1 month, and in particular, the case of remarkable cases Even if the hair near the coated area was pulled lightly, no hair loss was observed, and the hair roots were long and persistent, thus showing a healing effect.
  • the present compound for example, N- (6,8 dimercaptootatanyl) -L-histidine sodium.
  • the present compound can also be used in the form of a hair styling agent (hair artic, hair liquid, hair gel, aqueous spray, etc.) and a hair shampoo (shampoo, rinse, etc.).
  • a hair styling agent hair artic, hair liquid, hair gel, aqueous spray, etc.
  • a hair shampoo shampoo, rinse, etc.
  • the concentration of the present compound used is, for example, in the case of aqueous tonic and aqueous spray, usually 0.001 to 5 (wZv)%, preferably 0.01 to L 0 (wZv)%.
  • concentration of the present compound used is usually 0.001 to 5 (wZw)%, preferably from 0.01 to: L 0 (wZw)%, and also from shampoo, rinse, etc., preferably from 0.001 to 0.5 (wZv)%.
  • the therapeutic agent for hair loss of the present invention usually includes other ingredients used for hair nourishing agents, hair restoration agents, hair growth agents, as well as excipients, pigments, fragrances, ultraviolet absorbers, gelling agents, You may mix
  • the therapeutic agent for scalp hair loss of the present invention may contain one or more of the compounds according to the purpose and necessity as appropriate.
  • DL-a-lipoic acid 6.2g was dissolved in methanol 70mL, zinc powder 3.Og and 1N-hydrochloric acid 40mL were added, and it stirred at 50 degreeC for 1 hour. Next, zinc in the end reaction was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and water was added to this, and the precipitated white crystals were collected by filtration. This was suspended in 150 mL of water, dissolved in 2N sodium hydroxide to a pH of about 9, the insoluble matter was filtered off, the filtrate was concentrated, ethanol was added to this, and the precipitated white crystals were collected by filtration. Recrystallization from water Z ethanol Nore force, mp. 300 ° C or more, 6. Og was obtained.
  • DL- ⁇ -lipoic acid 4.2 g and L histidine 3.4 g were used to obtain the desired compound, mp. 300 ° C. or more, and 5.8 g of white crystals.
  • DL— ⁇ -Lipoic acid 4.2 g and triethylamine 2.4 g were dissolved in 50 mL of acetonitrile and cooled to ⁇ 5 ° C. with stirring. To this, 2.4 g of chloroethyl carbonate was gradually added dropwise. Then, 1.5 g of isopropylamine dissolved in 30 mL of acetonitrile was rapidly added, and the mixture was further stirred for 30 minutes, returned to room temperature, and stirred for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue and the mixture was cooled.
  • DL-a-Lipoic acid 4.2g, triethylamine 2.4g and chloroethyl carbonate 2.4g were mixed in 50mL of acetonitrile with cooling to a mixed acid anhydride, and this was mixed with L lysine 3.lg, copper sulfate (pentahydrate) 5) and sodium hydroxide 2.
  • Example 1 Evaluation of testosterone 5 ⁇ reductase activity inhibitory action
  • Test sample 1 Lipoic acid (molecular weight 206. 33)
  • Test sample 2 N-a-riboylaminoethanesulfonic acid sodium salt (molecular weight 335. 45) (compound of Reference Example 12)
  • Test sample 3 6,8-dimercaptooctanoic acid 'zinc monoethanolamine salt (molecular weight 3 32. 79) (compound of reference example 1)
  • Test sample 4 N— (6,8-dimercaptootatanyl) —L histidine 'zinc sodium (molecular weight 430.84) (compound of reference example 14)
  • test step prepared with propylene glycol in a V-bottom test tube with a lid.
  • test sample 1 lipoic acid
  • test sample 2 N-a-riboylaminoethanesulfonic acid Na
  • test sample 3 (6,8-dimercaptooctanoic acid zinc monoethanol) (Ammine salt) showed a very strong testosterone 5 a-reductase activity inhibitory action.
  • test sample 4 N- (6,8-dimercaptootatanyl) L histidine zinc sodium
  • tested sample 4 N- (6,8-dimercaptootatanyl) L histidine zinc sodium
  • the hair loss treatment agent containing the compound of the present invention exhibits an excellent hair loss inhibitory effect and has high utility as a hair loss treatment agent.

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Abstract

　次の式（１）、 【化１】 （式中、ＲはＯＨ基、Ｏ－アルキル基、Ｎ－結合したアミン類、Ｎ－結合したアミノ酸またはＮ－結合したペプタイドを表し、Ａは単結合を表すか又は金属Ｍを表す。）で示されるリポ酸またはリポ酸誘導体又はその薬剤学的に許容できる塩を活性成分として含有する頭髪脱毛治療剤が開示されている。

Description

明 細 書
頭髪脱毛治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、リポ酸またはリポ酸誘導体を含有してなる頭髪脱毛治療剤、それらの化 合物を投与することによる頭髪脱毛治療方法、及び頭髪脱毛治療剤の製造のため のそれらの化合物の使用に関する。
背景技術
[0002] リポ酸 (別名： aーリポ酸、チォタト酸または 6,8 ジチォオクタン酸）は、ミトコンドリ ァ中に存在する補酵素であり、その還元体には、酸化型のダルタチオンや酸化型の ビタミン Cを還元型に再生させる作用がある。し力しリポ酸の還元体は空気中では非 常に不安定であり、速やかに酸化されてリポ酸に戻るため、空気 (酸素）と接触し得る 状態では、還元体のままこれを保持しておくことはできな!、。
[0003] 本発明者は先に、リポ酸とアミノ酸との誘導体を還元体 (すなわち、 SS結合を開裂 させたジヒドロ体）とし、これを金属をキレートイ匕させることにより、還元体の安定化に 成功し、こうして得られたィ匕合物、すなわち、 (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)ァミノ 酸金属キレート化合物に抗酸化作用、フリーラジカル抑制作用、並びにメラニン産生 抑制作用、エラスターゼ阻害作用など、更に、しみ、そばかす、黒子などに対する治 療 Z除去作用のあることも見出し国際出願において開示している (特許文献 1参照） 。本発明者は更に、 6, 8—ジメルカプトオクタン酸 (及びその、アルコール類、ァミノ 酸、アミン類、ペプチドとの誘導体)の金属キレートイ匕合物に、しみ、そばかす、黒子 などのメラニン消去作用があることを見出し国際出願において開示している (特許文 献 2参照)。
[0004] 一方、頭髪の脱毛に関し、毛乳頭や皮脂腺に存在する 5 a リダクターゼという酵 素の還元作用により男性ホルモン (テストステロン）が 5 a—ジヒドロテストステロン（5 a -DHT)に変ィ匕し、この 5 a—DHTが毛母細胞の分裂を抑制するというメカ-ズ ムが知られており、これを頭髪の脱毛の原因とする説がある。また、頭皮における皮 脂分泌の過剰が脱毛を促進しているとする説、すなわち、頭皮上の皮脂が空気や光 に曝されて酸化され、過酸化脂質や脂肪酸を生じ、これに細菌汚染も絡んで頭皮や 毛根が炎症を起こし、この炎症のため毛母細胞が分裂できなくなるものである脂漏性 脱毛症を頭髪の脱毛の原因とする説もある。これらの説が示すプロセスが同時に起き る可能性も充分考えられ、その相乗作用によって脱毛の進行が早まると考えられて 、 る。
[0005] 他方、発毛促進剤としては、近年、ミノキシジルが知られている力 もともと降圧剤で あるため低血圧の人では使用に十分な注意を必要とするという欠点がある。また、内 服薬として知られているプロぺシァは、強力にテストステロン 5ひ リダクターゼ活性 を阻害して発毛を促進させる新 ヽ薬剤であるが、ステロイド骨格を有しテストステロ ンに類似し拮抗することから、性機能関連の副作用が報告されており、これを見る限 り若 、人の使用は問題である。
従って、頭髪の脱毛治療のための、より安全な薬剤に対する需要がある。 特許文献 1： WO2002/076935
特許文献 1： WO2004/024139
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 上記背景のもと、本発明は、先ず、頭髪の脱毛を食い止めることが発毛の促進に繋 力 ¾との観点から、頭髪の脱毛を抑制するための手段を提供することを目的とする。 この目的のため、本発明者は、頭髪の脱毛を抑制する物質を求めて研究を進めた結 果、リポ酸及びその誘導体及びそれらの塩がテストステロン 5 a リダクターゼを阻害 する作用を有し、頭髪の脱毛を防止する効果を奏することを見出し、更に検討を重ね て本発明を完成させた。
課題を解決するための手段
[0007] すなわち本発明は、以下を提供するものである。
1.次の式 1、
[0008] [化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 Rは OH基、 O アルキル基、 N 結合したアミン類、 N 結合したアミノ酸ま たは N 結合したぺプタイドを表し、 Aは単結合を表すか又は金属 Mを表す。）で示 されるリポ酸またはリポ酸誘導体又はその薬剤学的に許容できる塩を活性成分として 含有する頭髪脱毛治療剤。
2. Rが O—低級アルキル基である、上記 1の頭髪脱毛治療剤。
3. Rが N—結合したアミン類である、上記 1の頭髪脱毛治療剤。
4. Rが N—結合したアミノ酸である、上記 1の頭髪脱毛治療剤。
5. Rが N 結合したジぺプタイドである、上記 1の頭髪脱毛治療剤。
6.該活性成分がリポ酸アミド、 N リポィルー 2 アミノエタノール、 N リボイルイソ プロピルァミン、 N リボイルメラトニン及び N リボイル 2—アミノビリジンからなる 群力も選ばれるものである、上記 3の頭髪脱毛治療剤。
7.該活性成分が 6, 8—ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、 N—（6, 8—ジ メルカプトオタタノィル） 2 アミノエタノール金属キレート、 N- (6, 8 ジメルカプト オタタノィル)イソプロピルアミン金属キレート、 N- (6, 8—ジメルカプトオタタノィル） メラトニン金属キレートおよび N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 2 アミノビリジ ン金属キレートイ匕合物力もなる群力も選ばれるものである、上記 3の頭髪脱毛治療剤
8.該アミノ酸が α—アミノ酸、 ω アミノ酸、特殊アミノ酸力 なる群力 選ばれるも のである、上記 4の頭髪脱毛治療剤。
9.該活性成分が Ν— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル） - a—アミノ酸金属キレー ト、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル） ω アミノ酸金属キレートおよび Ν— (6,
8—ジメルカプトオタタノィル)特殊アミノ酸金属キレートイ匕合物力もなる群力も選ばれ るものである、上記 8の頭髪脱毛治療剤。
10.該活性成分が Ν リボイルグリシン、 Ν リボイルァラニン、 Ν リポィルスレオ ニン、 Ν リポィルセリン、 Ν リボイルァスパラギン酸、 Ν リボイルグルタミン酸、 Ν ーリボイルフエ二ルァラニン、 N リボイルメチォニン、 N リボイルノルロイシン、 N— リボイルロイシン、 N リボイルシスティン、 N リボイルプロリン、 N リボイルハイド口 キシプロリン、 N リボイルヒスチジン、 N リボイルハイドロキシトリプトファン、 N リ ボイルぺ-シラミンおよび N リポィルリジンからなる群力も選ばれるものである、上記 8の頭髪脱毛治療剤。
11.該活性成分が N リポィルー 3 ァミノプロピオン酸、 N リポィルー 4ーァミノ 酪酸、 N リボイル— 6—ァミノへキサン酸、 N リボイル— 4—トランスアミノメチルー 1—シクロへキサンカルボン酸、 N リボイル一 2—アミノエタンスルホン酸、 N リポィ ルスルファ-ル酸および N リポィルアントラ-ル酸からなる群から選ばれるものであ る、上記 8の頭髪脱毛治療剤。
12.該活性成分が N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル)グリシン金属キレート、 N 一（6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ァラニン金属キレート、 N—（6, 8—ジメルカプト オタタノィル)スレオニン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）セリン金 属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ァスパラギン酸金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）グルタミン酸金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプ トォクタノィル）フエ-ルァラニン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル） メチォニン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ノルロイシン金属キレ ート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）システィン金属キレート、 N— (6, 8—ジメ ルカプトオタタノィル）ハイドロキシプロリン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタ タノィル）ヒスチジン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ー5—ハイド ロキシトリプトファン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ぺ-シラミン 金属キレートおよび N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）リジン金属キレートイ匕合物 力もなる群力 選ばれるものである、上記 9記載の頭髪脱毛治療剤。
13.該活性成分が N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 3 ァミノプロピオン酸 金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ー4ーァミノ酪酸金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル） 6—ァミノへキサン酸金属キレート、 N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 4 トランスアミノメチル 1 シクロへキサンカルボン 酸金属キレート、 N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 2 アミノエタンスルホン酸 金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)スルファ-ル酸金属キレートお よび N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)アントラ-ル酸金属キレートからなる群から 選ばれるものである、上記 9の頭髪脱毛治療剤。
14.該活性成分が N—リボイルァスパラチィルグリシンおよび N—リポィルスレオ- ルグリシン力もなる群力 選ばれるものである、上記 5の頭髪脱毛治療剤。
15.該活性成分が N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)ァスパラチィルグリシン金 属キレートおよび N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)スレオ-ルグリシン金属キレ 一トイ匕合物力もなる群力も選ばれるものである、上記 5の頭髪脱毛治療剤。
16.金属力 S亜 10である、上記 1、 2、 3、 4、 5、 7、 8、 9、 12、 13及び 15の!ヽずれ力 の頭髪脱毛治療剤。
17.皮膚外用剤である、上記 1ないし 16のいずれかの頭髪脱毛治療剤。
18.整髪剤又は洗髪剤である上記 17の頭髪脱毛治療剤。
[0010] 本発明はまた、上記 1〜 16に規定された活性成分の有効量をヒトの頭皮表面に適 用することを含んでなる、ヒトの頭髪脱毛防止方法、及び、頭髪脱毛治療剤を製造す るための、上記 1〜 16に規定された活性成分の使用をも提供する。
発明の効果
[0011] 本発明の頭髪脱毛治療剤は、ヒトの頭髪脱毛に対して優れた治療効果を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明の頭皮脱毛治療剤に含有されるリポ酸及びリポ酸誘導体の合成法を次に掲 げる。
[0013] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0014] 〔式中、 Rは前記定義に同じ。〕
[0015] 本発明者らはリポ酸誘導体として、リポ酸またはリポ酸アミドを各々、亜鉛と酢酸 (ま たは塩酸)で還元して、 6, 8—ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレートおよび 6, 8—ジメ ルカプトオクタン酸アミド亜鉛キレートイ匕合物を合成した。また、 6, 8—ジメルカプトォ クタン酸ェチルエステル亜鈴キレートは、リポ酸ェチルエステルを同様に還元して得 た。さらに、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）アミン類亜鉛キレート、 N— (6, 8- ジメルカプトオタタノィル）アミノ酸亜鉛キレートまたは N— (6, 8—ジメルカプトォクタ ノィル）ぺプタイド亜鉛キレートは、まず、リポ酸をクロ口ホルムまたはァセトニトリルに 溶かし、トリェチルァミン存在下、クロル炭酸ェチルを用いて混合酸無水物法によりァ ミン類、アミノ酸またはぺプタイドを各々、カップリングさせ、 N—リボイルアミン類、 N —リボイルアミノ酸または N—リボイルぺプタイドを得た。また、これらを亜鉛と酢酸 (ま たは塩酸)で還元して、各々の亜鉛キレートイ匕合物を得、さらにアルカリ塩に導く場合 は、その遊離酸を水に溶解または懸濁して置き、水酸ィ匕アルカリで中和して溶力した 後、濃縮し、アルコールを加えて析出する結晶を濾取すれば高収率で各々の亜鉛キ レートイ匕合物のアルカリ塩を得ることが出来る。
[0016] 本発明の金属キレートイ匕合物の金属としては、亜鉛、コバルト、鉄、ゲルマニウム、 セレンが掲げられる力 このうち、亜鉛が好ましい。
[0017] 本発明において置換基 Rについて、「低級アルキル」としては、炭素数 1〜6のもの が好ましぐ炭素数 1〜4のものがより好ましぐ炭素数 1〜3のものが特に好ましい。
[0018] 本ィ匕合物の薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアル カリ金属塩およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げら れる力 これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのもの であっても本発明の目的のため適宜に用いることが出来る。
[0019] リポ酸またはリポ酸誘導体の還元体、すなわち、 6, 8—ジメルカプトオクタン酸また はその誘導体は、空気中で非常に不安定である力 金属、例えば亜鉛でこれをキレ ート化させると六員環となり結晶性の良い安定な化合物となる。それらの化合物は更 に、還元作用並びにラジカル抑制作用も強ぐまた安全性面に問題ない優れた化合 物である。 [0020] 本化合物、例えば、 N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） L ヒスチジンナトリウ ム亜鉛キレートイ匕合物の動物による安全性試験では、経口急性毒性 2gZkg以上で あり、また 10%水溶液の皮膚投与などによる医薬部外品申請用項目について実施し た結果、全く問題は見られななかった。
[0021] 本発明の頭髪脱毛防止剤の使用は簡単であり、その効果は顕著である。すなわち リポ酸またはリポ酸誘導体を、頭皮に、例えば整髪料に混ぜて塗布すればよい。治 癒効果を観察すると、今まで洗髪などで脱毛していた頭皮の脱毛が本ィ匕合物、約 0. 3%水溶液を 1ヶ月間ほど塗布することにより、脱毛が止まり、特に著しい例では、塗 布した付近の頭髪を軽く引っ張っても脱毛が見られなくなり、毛根も長くしつ力りし、こ うして治癒効果が認められた。
[0022] 本化合物例えば、例えば、 N- (6, 8 ジメルカプトオタタノィル）—L—ヒスチジン ナトリウム.亜鉛キレートまたは 6, 8—ジメルカプトオクタン酸モノエタノールァミン.亜 鉛キレート化合物 0. 3 (wZv) %含有のトニックを、 1日、 1〜2回被験者に 1ヶ月間塗 布したところ、脱毛は極端に少なくなり満足すべき効果が得られ、頭髪も白髪に変わ るような望ましくな ヽ現象は見られず、顕著な頭皮脱毛治癒効果を示した。
[0023] 本化合物は、整髪剤（ヘアートニック、ヘアーリキッド、頭髪用ゲル、水性スプレー 剤その他）、洗髪剤（シャンプー、リンスその他）の形でも使用することができる。
[0024] 本ィ匕合物の使用濃度は例えば、水性トニック、水性スプレーの場合、通常 0. 001 〜5 (wZv) %で、好ましくは 0. 01〜： L 0 (wZv) %であり、頭髪用ゲルの場合は通 常 0. 001〜5 (wZw) %で、好ましくは 0. 01〜： L 0 (wZw) %であり、また、シャン プ一、リンスなど、好ましくは 0. 001〜0. 5 (wZv) %である。
[0025] また、本発明の頭髪脱毛治療剤には、通常、養毛剤、育毛剤、発毛剤に用いられ る他の成分、並びに賦形剤、顔料、香料、紫外線吸収剤、ゲル化剤、酸化防止剤、 界面活性剤、安定化剤、防腐剤など適宜配合してもよい。
[0026] 本発明の頭皮脱毛治療剤には、目的と必要に応じて、本ィ匕合物の 1種または 2種以 上を適宜組み合わせて含有させることもできる。
実施例
[0027] 次に、参考例、試験例および実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本 発明がそれら実施例により限定されることは意図しない。
[0028] 参考例 1 : 6, 8 ジメルカプトオクタン酸ナトリウム ·亜鉛キレートイ匕合物
DL- a—リポ酸 6. 2gをメタノール 70mLに溶かし、亜鉛末 3. Ogおよび 1N—塩 酸 40mLを加えて 50°C、 1時間攪拌した。つぎに、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を減 圧下で濃縮させ、これに水をカ卩えて析出した白色結晶を濾取した。これを水 150mL に懸濁して置き、 2N 水酸ィ匕ナトリウムで約 pH9として溶かし、不溶物を濾別し、濾 液を濃縮させ、これにエタノールを加えて析出する白色結晶を濾取し、水 Zエタノー ノレ力ら再結晶させて、 mp. 300°C以上、 6. Ogを得た。 TLC, Rf=0. 88 (n—ブタノ ール：酢酸：水 =4 : 1 : 2)。また、水酸化ナトリウムの代わりに、モノエタノールアミンを 用いて、 6, 8 ジメルカプトオクタン酸'亜鉛キレート.モノエタノールアミン塩 mp. 1 37〜139。C、 8. 5gを得た。
[0029] 参考例 2 : 6, 8 ジメルカプトオクタン酸ェチル '亜鉛キレート化合物
DL- a—リポ酸ェチル 3. 5gをテトラハイド口フラン 60mLに溶かし、これに亜鉛末 2. Ogおよび 70%酢酸水溶液 40mLを加えて、 50°Cで 2時間攪拌した後、末反応の 亜鉛を濾別し、濾液を濃縮させ、これに水を加えて析出した白色結晶を濾取し、酢酸 Z水から再結晶させて、 mp. 290°C付近から徐々に分解、 目的化合物 3. 6gを得た 。TLC, Rf=0. 88 (n—ブタノール：酢酸：水 =4 : 1 : 2)
[0030] 参考例 3 : 6, 8 ジメルカプトオクタン酸アミド '亜鉛キレートイ匕合物
DL- a—リポ酸アミド 4. 2gをテトラハイド口フラン 70mLに溶かし、これに亜鉛末 2 . 5gおよび 50%酢酸水溶液 30mLを加えて 50°C、 2時間攪拌させ、溶媒を留去させ た後、析出した亜鉛混じりの結晶を濾取し、水およびエタノールで洗い、酢酸 Z水か ら再結晶させて、 mp. 257〜259°C、白色結晶、 4. 5gを得た。 TLC, Rf=0. 80 (n ーブタノール：酢酸：水 =4 : 1 : 2)
[0031] 参考例 4 : N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル）グリシンナトリウム '亜鉛キレートイ匕 合物
DL- a リポ酸 4. 2gおよびグリシン 1. 9gを用いて、 N— aーリボイルグリシンナ トリウム（mp. 218〜220°C)を経て、 目的化合物、 mp. 297°C付近から分解の白色 結晶 3. 9gを得た。 TLC, Rf =0. 64 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 5 : 4 : 1)。 [0032] 参考例 5: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル)ァスパラギン酸モノナトリウム '亜鉛 キレート化合物
DL- a リポ酸 4. 2gおよび Lーァスパラギン酸 2. 9gを用いて、 N— aーリボイル ァスパラギン酸ナトリウム (mp. 300°C以上）を経て、 目的化合物、 mp. 295°C付近 力 分解の白色結晶 4. 2gを得た。 TLC, Rf=0. 53 (クロ口ホルム:メタノール：水 = 5:4:1)。
[0033] 参考例 6: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル)メチォニンナトリウム '亜鉛キレート 化合物
DL- a リポ酸 4. 2gおよび L—メチォニン 3. 5gを用いて、 N— aーリボイルメチ ォニン（mp. 108〜109°C)を経て、 目的化合物、 mp. 260°C付近から分解の白色 結晶 2. 8gを得た。 TLC, Rf=0.82(n—ブタノール：酢酸：水 =4:1:2)。
[0034] 参考例 7: N—（6, 8 ジメルカプトオタタノィル）システィン'亜鉛キレートイ匕合物
DL- a—リポ酸 4. 2gおよび L システィン 2.6gを用いて、 N— a—リボイルシス ティンナトリウム (mp. 150°C付近力も分解)を経て、 目的化合物、 mp. 280°C付近 力 分解の白色結晶 4. lgを得た。 TLC, Rf=0. 71 (クロ口ホルム:メタノール：水 = 5:4:1)。
[0035] 参考例 8: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル）フエ-ルァラニンナトリウム '亜鉛キ レート化合物
DL— a—リポ酸 4. 2gおよび L フエ-ルァラニン 3. 5gを用いて、 N— a—リポィ ルフエ-ルァラニン（mp. 154〜156°C)を経て、 目的化合物、 mp. 270°C付近から 分解の白色結晶 3. 9gを得た。 TLC, Rf=0.82(n—ブタノール:酢酸:水 =4:1:2
)o
[0036] 参考例 9: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 4 ァミノ酪酸ナトリウム '亜鉛キ レート化合物
DL— a—リポ酸 4. 2gおよび 4 ァミノ酪酸 2. 3gを用いて、 N— a—リボイル— 4 —ァミノ酪酸 (mp. 235°C付近力も分解)を経て、 目的化合物、 mp. 297°C付近から 分解の白色結晶 5. 2gを得た。 TLC, Rf=0. 70 (クロ口ホルム：メタノール：水 =5 :4 :1)。 [0037] 参考例 10: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 6 ァミノへキサン酸ナトリウム' 亜鉛キレート化合物
DL- a—リポ酸 4. 2gおよび 6 ァミノへキサン酸 3. Ogを用いて、 N— a—リポィ ルー 6 ァミノへキサン酸ナトリウム（mp. 200〜202°C)を経て、 目的化合物、 mp. 295°C付近から分解の白色結晶 2. Ogを得た。 TLC, Rf=0.84(クロ口ホルム:メタ ノール：水 = 5:4:1)。
[0038] 参考例 11: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル）アントラ-ル酸ナトリウム '亜鉛キ レート化合物
DL— a—リポ酸 4. 2gおよびアントラ-ル酸 2. 9gを用いて、 N— a—リポィルアン トラ-ル酸ナトリウム (mp. 300°C以上）を経て、 目的化合物、 mp. 290°C付近から分 解の白色結晶 2. lgを得た。 TLC, Rf=0.88 (n—ブタノール：酢酸：水 =4: 1:2)。
[0039] 参考例 12: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 2 アミノエタンスルホン酸ナト リウム '亜鉛キレートイ匕合物
DL— a—リポ酸 6. 2gおよび 2 アミノエタンスルホン酸 4. 5gを用いて、 N— α— リボイルアミノエタンスルホン酸ナトリウム（mp. 235〜237°C)を経て、 目的化合物、 mp. 293°C付近から分解の白色結晶 4. 5gを得た。 TLC, Rf=0. 51 (n—ブタノ一 ル：酢酸：水 =4:1:2)。
[0040] 参考例 13: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル）ハイドロキシプロリンナトリウム ·亜 鉛キレート化合物
DL—α リポ酸 4. 2gおよび L— 4 ハイドロキシプロリン 2.8gから目的化合物、 mp. 300°C以上、白色結晶 4. 9gを得た。 TLC, Rf=0.66 (n—ブタノール：酢酸： 水 =4:1:2)。
[0041] 参考例 14: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル）ヒスチジンナトリウム '亜鉛キレート 化合物
DL— α—リポ酸 4. 2gおよび L ヒスチジン 3.4g力ら目的ィ匕合物、 mp. 300°C以 上、白色結晶 5.8gを得た。 TLC, Rf=0. 39 (n—ブタノール：酢酸：水 =4: 1:2)。
[0042] 参考例 15: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル）グルタミン酸ナトリウム '亜鉛キレ ート化合物 — α リポ酸 4. 2gおよび ーグノレタミン酸 3. 5g力ら目的ィ匕合物、 mp. 300°C 以上、白色結晶 5. 7gを得た。 TLC, Rf=0. 74(n—ブタノール:酢酸:水 =4: 1:2)
[0043] 参考例 16: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル)スレオニンナトリウム亜鉛'キレー ト化合物
DL— α—リポ酸 4. 2gおよび L—スレオニン 2. 6g力ら目的ィ匕合物、 mp. 300°C以 上、白色結晶 5. 5gを得た。 TLC, Rf=0. 73 (n—ブタノール:酢酸:水 =4: 1:2)。
[0044] 参考例 17: N—（6, 8 ジメルカプトオタタノィル）ァラニンナトリウム亜鉛'キレート 化合物
DL— α—リポ酸 4. 2gおよび L ァラニン 2. lg力ら目的ィ匕合物、 mp. 290°C付近 から分解、白色結晶 5.4gを得た。 TLC, Rf=0. 78(n—ブタノール:酢酸:水 =4: 1:2)。
[0045] 参考例 18: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル）セリンナトリウム '亜鉛キレートイ匕 合物
DI^— α リポ酸 4. 2gお Jび ーセリン 2.4g力ら目的ィ匕 物、 mp. 285QCィ寸近力 ら徐々に分解、白色結晶 5. Ogを得た。 TLC, Rf=0.64 (n—ブタノール:酢酸:水 =4:1:2)。
[0046] 参考例 19: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル）ノルロイシンナトリウム '亜鉛キレ ート化合物
DL- a リポ酸 4. 2gおよび L ノルロイシン 3. Ogから N— aーリボイルノルロイ シン (mp. 120〜121°C)を得て、 目的化合物、 mp. 295°C付近から徐々に分解、 白色結晶 5. lgを得た。 TLC, Rf =0. 90(n—ブタノール:酢酸:水 =4:1:2)。
[0047] 参考例 20: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 5—ハイドロキシトリプトフアンナ トリウム ·亜鉛キレート化合物
DL— α—リポ酸 4. 2gおよび L— 5 ハイドロキシトリプトファン 5. Og力ら目的ィ匕合 物、 mp. 290°C付近力 分解、灰白色結晶 6. 5gを得た。 TLC, Rf=0. 81 (n—ブ タノール：酢酸：水 =4: 1:2)。
[0048] 参考例 21: N—（6, 8 ジメルカプトオタタノィル）ぺ-シラミンナトリウム '亜鉛キレ ート化合物
DL— α—リポ酸 4. 2gおよび D ぺニシラミン 3. 5g力ら目的ィ匕合物、 mp. 280°C 付近から徐々に分解の白色結晶 6. Ogを得た。 TLC, Rf=0.80(n—ブタノール： 酢酸:水 =4:1:2)。
[0049] 参考例 22: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 3 ァミノプロピオン酸ナトリウ ム '亜鉛キレートイ匕合物
DL- a リポ酸 4. 2gおよび j8—了ラニン 2. Og力ら目的ィ匕合物、 mp. 295°C 近から徐々に分解の白色結晶 5.8gを得た。 TLC, Rf=0.83(n—ブタノール:酢 酸:水 =4:1:2)。
[0050] 参考例 23: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル）ー4 トランスアミノメチルー 1 シクロへキサンカルボン酸ナトリウム.亜鉛キレートイ匕合物
DL- a リポ酸 4. 2gおよび 4 トランスアミノメチルシクロへキサンカルボン酸 3. 5gから目的化合物、 mp. 297°C付近から徐々に分解、白色結晶 5.8gを得た。 TLC , Rf=0. 81(n—ブタノール：酢酸：水 =4:1:2)。
[0051] 参考例 24: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル)スルファ-ル酸ナトリウム '亜鉛キ レート化合物
—ひ リポ酸 4. 2gおよびスノレファニノレ酸 3. 8g力ら目的ィ匕合物、 mp. 300°C 以上、白色結晶 5.4gを得た。 TLC, Rf=0. 57(n—ブタノール:酢酸:水 =4: 1:2)
[0052] 参考例 25 N—（6, 8 ジメルカプトオタタノィル)イソプロピルアミン '亜鉛キレートイ匕 合物
DL— α—リポ酸 4. 2gおよびトリェチルァミン 2.4gをァセトニトリル 50mLに溶かし て攪拌下— 5°Cに冷却し、これにクロル炭酸ェチル 2.4gを徐々に滴下させ、滴下終 了 20分後、さらに、イソプロピルアミン 1. 5gをァセトニトリル 30mLに溶かしたものを 速やかに加えて 30分間、さら〖こ、室温に戻して 1時間攪拌させた。これを減圧下で溶 媒を留去させ、残渣に水を加えて冷却させ、析出した淡黄色結晶を濾取、これをテト ラハイド口フラン（THF)60mLに溶かし、 50%酢酸水溶液 20mLおよび亜鉛末 2.0 gを加えて、 50°C、 2時間攪拌させた後、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を濃縮させた 。残さに水を加えて析出した白色結晶を濾取し、 THFZ酢酸 Z水から再結晶させて 、mp. 271〜273°C、 目的ィ匕合物 5. Ogを得た。 TLC, Rf=0.89(n—ブタノーノレ： 酢酸:水 =4:1:2)。
[0053] 参考例 26: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 2 アミノエタノール '亜鉛キレ ート化合物
DL— α—リポ酸 4. 2gおよびモノエタノールァミン 1. 5gを用いて目的化合物、 mp . 298°C付近力も徐々に分解の白色結晶 4. 2gを得た。 TLC, Rf=0. 77(n-ブタ ノーノレ：酢酸：水 =4:1:2)
[0054] 参考例 27: N—（6, 8 ジメルカプトオタタノィル)メラトニン '亜鉛キレートイ匕合物
DL— α リポ酸 4. 2gおよびメラトニン 4. Ogを用いて、 目的ィ匕合物、 mp. 210〜2 12°C、白色結晶 6. 5gを得た。 TLC, Rf=0.84 (n—ブタノール：酢酸：水 =4:1:2
)o
[0055] 参考例 28: N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 2 アミノビリジン'亜鉛キレート 化合物
DL— α—リポ酸 4. 2gおよび 2 アミノビリジン 2. 2gを用いて目的化合物、 mp. 2 43〜245°C、白色結晶 5. 3gを得た。 TLC, Rf=0.87(n—ブタノール：酢酸：水 = 4:1:2)。
[0056] 参考例 29: N—（6, 8 ジメルカプトオタタノィル）アントラ-ル酸ェチル '亜鉛キレ ート化合物
DL—α—リポ酸 4. 2gおよびアントラ-ル酸ェチル 3.6gを用いて白色結晶（THF 酢酸一水から再結晶）、 mp. 290°C付近から徐々に分解の目的化合物 4.6gを得 た。 TLC, Rf=0.88 (n—ブタノール：酢酸：水 =4: 1:2)。
[0057] 参考例 30: NE—（6, 8 ジメルカプトオタタノィル）リジン'亜鉛キレートイ匕合物
DL- a—リポ酸 4. 2g、トリエチルァミン 2.4gおよびクロル炭酸ェチル 2.4gをァ セトニトリル 50mL中、冷却下で混合酸無水物とし、これに L リジン 3. lg、硫酸銅（ 5水和物） 5. 5gおよび水酸化ナトリウム 2. Ogを水 60mLに溶かしたものを加えて反 応させ、析出した NE - ( a—リボイル)リジンの銅塩を濾取し、水およびメタノールで 洗った後、これを 70%の酢酸水溶液にサスペンドして置き、硫化水素で銅を硫化銅 として濾別し、濾液を濃縮し、残さにメタノールを加えて析出した淡黄色の結晶を濾 取、 mp. 254〜255。C、 3. 5gを得た。
[0058] つぎに、これを 60%酢酸水溶液に溶かし、亜鉛末 2. Ogをカ卩えて、 50°C、 3時間攪 拌し、亜鉛を濾別した後、濃縮し、これにメタノールを加えて析出した白色結晶を濾 取、 mp. 295°C付近から徐々に分解の目的化合物 3. 4gを得た。 TLC, Rf =0. 47
(n—ブタノール：酢酸：水 =4 : 1 : 2)。
[0059] 参考例 31 : N—（6, 8 ジメルカプトオタタノィル）ァスパラチィルグリシンジナトリウ ム '亜鉛キレートイ匕合物
DL— α—リポ酸 2. lgおよび L ァスパラチィルグリシン 2. lgを用いて、同様にし て、 Ν—(ひ リボイル)ァスパラチィルグリシンナトリウムを径由して、 目的化合物、 mp . 270°C付近から徐々に分解、白色結晶 3. lgを得た。 TLC, Rf=0. 54 (n—ブタノ ール：酢酸：水 =4 : 1 : 2)。
[0060] 参考例 32 : N—(ジメルカプトオタタノィル)スレオ-ルグリシンナトリウム '亜鉛キレー ト化合物
DL—α—リポ酸 2. lgおよび Lースレオ-ルグリシン 2. lgを用いて、 目的化合物、 mp. 260°C付近から徐々に分解、淡黄白色結晶 2. 6gを得た。 TLC, Rf =0. 60 (n ーブタノール：酢酸：水 =4 : 1 : 2)。
[0061] 実施例 1 : テストステロン 5 α リダクターゼ活性阻害作用の評価
〔被験試料〕
被験試料 1 : リポ酸 (分子量 206. 33)
被験試料 2 : N— a—リボイルアミノエタンスルホン酸ナトリウム（分子量 335. 45) (参考例 12の化合物）
被験試料 3 : 6, 8—ジメルカプトオクタン酸'亜鉛モノエタノールアミン塩 (分子量 3 32. 79) (参考例 1の化合物）
被験試料 4 : N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）—L ヒスチジン'亜鉛ナトリウ ム（分子量 430. 84) (参考例 14の化合物）
[0062] 〔試験方法〕
蓋付 V底試験管にて、プロピレングリコールで調製した 4. 2 mg/mL テストステ ロン 20 μ L、 Img/mLの NADPHを含有する 5mmol/mLの Tris— HC1緩衝液（ pH 7. 13) 825 Lを混合した。これに、エタノール、 50%エタノールもしくは精製 水で調製した被験試料 80 Lおよび S— 9*1 75 Lをカ卩ぇ再び混合し、 37°Cにて 3 0分反応させた後、塩化メチレン lmLを加え反応を停止した。これを遠心（1, 600 X g、 10分)し、塩化メチレン層を下記の条件でガスクロマトグラフィー分析した。同様の 方法で空試験を行った。
注 l) S— 9 : ラット肝テストステロン 5 a リダクターゼ。上記試験条件にて 37°C、 30 分でのテストステロンの変換率約 70%。
[0063] あらかじめ、 3 a アンドロスタンジオール、ジヒドロテストステロン（DHT)およびテ ストステロンの標準品の塩化メチレン溶液を同様にガスクロマトグラフィー分析し、これ ら 3ィ匕合物の精秤量とピーク面積よりピーク面積あたりの化合物量を算出しておき、 S —9による反応後の 3 α アンドロスタンジオール、ジヒドロテストステロン（DHT)およ びテストステロンそれぞれのピーク面積あたりの濃度を求めた (式 1)。その後、式 2に 従い、被験試料の変換率を求めた。この変換率を基に、テストステロン 5 a—リダクタ ーゼ活性阻害作用を式 3に従い求めた。
[0064] (式 1)濃度 (％) =被験試料のピーク面積 X標準品濃度 Z標準品のピーク面積
(式 2)変換率 (％) = (A+B)Z(A+B+C)
に、
Α : 3 α アンドロスタンジオールの濃度
Β：ジヒドロテストステロン（DHT)の濃度
C :テストステロンの濃度
(式 3)テストステロン 5 a—リダクターゼ活性阻害率（％) = (1 -E/D) X 100
に、
D :空試験での変換率
E：被験試料添加での変換率
[0065] 〔ガスクロマトグラフィーの条件〕
使用機器： Shimadzu GC- 7A
カラム： DB— 1701 ( θ. 53mm X 30m,膜厚 . O ^ m) カラム Z注入温度： 240°C/300°C
検出器: FID
キャリアガス：窒素ガス
[0066] 〔結果及び考察〕
結果を次の表に示す。
[0067] [表 1]
テス トステロン 5 リダクタ一ゼ活性阻害作用
Figure imgf000017_0001
[0068] 表に示すように、被験試料 1 (リポ酸）、被験試料 2 (N— aーリボイルアミノエタンス ルホン酸 Na)、被験試料 3 (6, 8—ジメルカプトオクタン酸亜鉛モノエタノールァミン 塩）に、非常に強いテストステロン 5 a—リダクターゼ活性阻害作用を認めた。また、 被験試料 4 (N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル） L ヒスチジン亜鉛ナトリウム）は 濃度が低い方がテストステロン 5 a リダクターゼ活性阻害作用が高くなる傾向を示 した。
[0069] 使用試験例： 脱毛抑制作用の評価
日常的に頭髪脱毛の見られる男性 40 60才、 5名について製剤実施例 1の製剤 を 1日、 1回洗髪後トニックし、 1ヶ月後評価した。その結果を次の表に示す。
[0070] [表 2]
表 2 . 脱毛抑制作用の評価
Figure imgf000017_0002
表に示すように、脱毛の減少が 5名中 4名 (80%)に認められ、うち 2名では脱毛の 減少が顕著であった。この結果は、リポ酸およびリポ酸誘導体に頭髪脱毛の治療効 果 (脱毛の抑制）があることを示して 、る。
[0072] 製剤実施例 1 ヘアートニック
参考例 14の化合物 0. 3g
カノレボキシビニノレポリマー 0. lg
グリセリン 3. 5g
エタノーノレ 5mL
p—ォキシ安息香酸メチル 0. 02g
p—ォキシ安息香酸プロピル 0. Olg
モノエタノールアミン. · · ·適量を加えて pH8. 5に調整
滅菌精製水 全量 lOOmL
[0073] 製剤実施例 2 ヘアートニック
参考例 1の化合物 0. 3g
β グリチルレチン酸アンモニゥム 0. lg
パントテニノレアノレコーノレ 0. 2g
ニコチン酸アミド 0. 2g
カルボキシビュルポリマーナトリウム' · · ·0. lg
プロピレングリコーノレ 3. Og
1—メントーノレ 0. 05g
p—ォキシ安息香酸メチル 0. 02g
p—ォキシ安息香酸プロピル 0. Olg
滅菌精製水 全量 lOOmL
[0074] 製剤実施例 3 ヘアートニック
参考例 14の化合物 0. 3g
トコフエロール、ァスコルビン酸リン酸
ジエステ/レカリウム 0. 05g
アラントイン 0. 2g
塩酸ピリドキシン 0. 3g ヒノキチォーノレ 0. 05g
プロピレングリコーノレ 3. Og
ポリオキシエチレンセチルエーテル 0. 5g
カルボキシビュルポリマーナトリウム' · · ·0. 05g
p—ォキシ安息香酸メチル 0. 05g
p—ォキシ安息香酸プロピル 0. 02g
エタノーノレ 5mL
滅菌精製水 全量 lOOmL
産業上の利用可能性
本発明の化合物を含有する頭髪脱毛治療剤は、優れた脱毛抑制効果を示し、頭 髪脱毛治療剤として高!ヽ有用性を有する。

Claims

請求の範囲 [1] 次の式（1)、
[化 1]
Figure imgf000020_0001
(式中、 Rは OH基、 O アルキル基、 N—結合したアミン類、 N—結合したアミノ酸ま たは N 結合したぺプタイドを表し、 Aは単結合を表すか又は金属 Mを表す。）で示 されるリポ酸またはリポ酸誘導体又はその薬剤学的に許容できる塩を活性成分として 含有する頭髪脱毛治療剤。
[2] Rが O—低級アルキル基である、請求項 1の頭髪脱毛治療剤。
[3] Rが N 結合したアミン類である、請求項 1の頭髪脱毛治療剤。
[4] Rが N 結合したアミノ酸である、請求項 1の頭髪脱毛治療剤。
[5] Rが N 結合したジぺプタイドである、請求項 1の頭髪脱毛治療剤。
[6] 該活性成分がリポ酸アミド、 N リボイル— 2 アミノエタノール、 N リボイルイソプ 口ピルァミン、 N—リボイルメラトニン及び N -リボイル一 2 -アミノビリジンからなる群 力も選ばれるものである、請求項 3の頭髪脱毛治療剤。
[7] 該活性成分が 6, 8—ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、 N— (6, 8—ジメル カプトオタタノィル） 2 アミノエタノール金属キレート、 N- (6, 8 ジメルカプトオタ タノィル)イソプロピルアミン金属キレート、 N- (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)メラト ニン金属キレートおよび N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 2 アミノビリジン金 属キレートイ匕合物力もなる群力も選ばれるものである、請求項 3の頭髪脱毛治療剤。
[8] 該アミノ酸が a—アミノ酸、 ω—アミノ酸、特殊アミノ酸力 なる群力 選ばれるもの である、請求項 4の頭髪脱毛治療剤。
[9] 該活性成分が Ν— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル） - a—アミノ酸金属キレート、 N- (6, 8—ジメルカプトオタタノィル） ω アミノ酸金属キレートおよび Ν— (6, 8
—ジメルカプトオタタノィル)特殊アミノ酸金属キレートイ匕合物力もなる群力も選ばれる ものである、請求項 8の頭髪脱毛治療剤。
[10] 該活性成分が N リボイルグリシン、 N リボイルァラニン、 N リポィルスレオニン 、 N リポィルセリン、 N リボイルァスパラギン酸、 N リボイルグルタミン酸、 N リ ボイルフエ二ルァラニン、 N リボイルメチォニン、 N リボイルノルロイシン、 N リポ ィルロイシン、 N リボイルシスティン、 N リボイルプロリン、 N リボイルハイドロキシ プロリン、 N リボイルヒスチジン、 N リボイルハイドロキシトリプトファン、 N リポィ ルぺ-シラミンおよび N リポィルリジンからなる群力も選ばれるものである、請求項 8 の頭髪脱毛治療剤。
[11] 該活性成分が N リボイル一 3 ァミノプロピオン酸、 N リボイル一 4 ァミノ酪酸 、 N リボイル一 6 ァミノへキサン酸、 N リボイル一 4 トランスアミノメチルー 1— シクロへキサンカルボン酸、 N リポィルー 2—アミノエタンスルホン酸、 N リボイル スルファ-ル酸および N リポィルアントラ-ル酸からなる群力 選ばれるものである 、請求項 8の頭髪脱毛治療剤。
[12] 該活性成分が N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル)グリシン金属キレート、 N— (6 , 8—ジメルカプトオタタノィル）ァラニン金属キレート、 N—（6, 8—ジメルカプトォクタ ノィル)スレオニン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）セリン金属キ レート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ァスパラギン酸金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）グルタミン酸金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトォ クタノィル）フエ-ルァラニン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)メチ ォニン金属キレート、 N- (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ノルロイシン金属キレート 、N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）システィン金属キレート、 N— (6, 8—ジメル カプトオタタノィル）ハイドロキシプロリン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトォクタ ノィル）ヒスチジン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル） 5—ハイド口 キシトリプトファン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ぺ-シラミン金 属キレートおよび N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）リジン金属キレートイ匕合物か らなる群力も選ばれるものである、請求項 9記載の頭髪脱毛治療剤。
[13] 該活性成分が N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 3 ァミノプロピオン酸金属 キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ー4ーァミノ酪酸金属キレート、 N— ( 6, 8—ジメルカプトオタタノィル） 6—ァミノへキサン酸金属キレート、 N— (6, 8—ジ メルカプトオタタノィル）ー4 トランスアミノメチルー 1ーシクロへキサンカルボン酸金 属キレート、 N- (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 2 アミノエタンスルホン酸金属 キレート、 N- (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)スルファ-ル酸金属キレートおよび N - (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)アントラ-ル酸金属キレートからなる群力も選ば れるものである、請求項 9の頭髪脱毛治療剤。
[14] 該活性成分が N リボイルァスパラチィルグリシンおよび N リポィルスレオ-ルグ リシン力もなる群力も選ばれるものである、請求項 5の頭髪脱毛治療剤。
[15] 該活性成分が N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル)ァスパラチィルグリシン金属キ レートおよび N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)スレオ-ルグリシン金属キレート化 合物からなる群力 選ばれるものである、請求項 5の頭髪脱毛治療剤。
[16] 金属力 S亜 10である、請求項 1、 2、 3、 4、 5、 7、 8、 9、 12、 13及び 15の!ヽずれ力の 頭髪脱毛治療剤。
[17] 皮膚外用剤である、請求項 1ないし 16のいずれかの頭髪脱毛治療剤。
[18] 整髪剤又は洗髪剤である請求項 17の頭髪脱毛治療剤。
[19] 次の式（1)、
[化 2]
Figure imgf000022_0001
(式中、 Rは OH基、 O アルキル基、 N—結合したアミン類、 N—結合したアミノ酸ま たは N 結合したぺプタイドを表し、 Aは単結合を表すか又は金属 Mを表す。）で示 されるリポ酸またはリポ酸誘導体又はその薬剤学的に許容できる塩を活性成分として その有効量をヒトの頭皮表面に適用することを含んでなる、ヒトの頭髪脱毛防止方法
[20] Rが O—低級アルキル基である、請求項 19のヒトの頭髪脱毛防止方法。
[21] Rが N 結合したアミン類である、請求項 19のヒトの頭髪脱毛防止方法。
[22] Rが N 結合したアミノ酸である、請求項 19のヒトの頭髪脱毛防止方法。
[23] Rが N 結合したジぺプタイドである、請求項 19のヒトの頭髪脱毛防止方法。
[24] 該活性成分がリポ酸アミド、 N リポィルー 2 アミノエタノール、 N リボイルイソプ 口ピルァミン、 N—リボイルメラトニン及び N -リボイル一 2 -アミノビリジンからなる群 力も選ばれるものである、請求項 21のヒトの頭髪脱毛防止方法。
[25] 該活性成分が 6, 8 ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、 N- (6, 8 ジメル カプトオタタノィル） 2 アミノエタノール金属キレート、 N- (6, 8 ジメルカプトオタ タノィル)イソプロピルアミン金属キレート、 N- (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)メラト ニン金属キレートおよび N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 2 アミノビリジン金 属キレートイ匕合物力もなる群力も選ばれるものである、請求項 21のヒトの頭髪脱毛防 止方法。
[26] 該アミノ酸が a—アミノ酸、 ω—アミノ酸、特殊アミノ酸力もなる群力 選ばれるもの である、請求項 22のヒトの頭髪脱毛防止方法。
[27] 該活性成分が Ν— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） - a—アミノ酸金属キレート、
N- (6, 8—ジメルカプトオタタノィル） ω アミノ酸金属キレートおよび Ν— (6, 8
—ジメルカプトオタタノィル)特殊アミノ酸金属キレートイ匕合物力もなる群力も選ばれる ものである、請求項 26のヒトの頭髪脱毛防止方法。
[28] 該活性成分が Ν リボイルグリシン、 Ν リボイルァラニン、 Ν リポィルスレオニン 、 Ν リポィルセリン、 Ν リボイルァスパラギン酸、 Ν リボイルグルタミン酸、 Ν リ ボイルフエ二ルァラニン、 Ν リボイルメチォニン、 Ν リボイルノルロイシン、 Ν リポ ィルロイシン、 Ν リボイルシスティン、 Ν リボイルプロリン、 Ν リボイルハイドロキシ プロリン、 Ν リボイルヒスチジン、 Ν リボイルハイドロキシトリプトファン、 Ν リポィ ルぺ-シラミンおよび Ν リポィルリジンからなる群力も選ばれるものである、請求項 2 6のヒトの頭髪脱毛防止方法。
[29] 該活性成分が Ν リボイル一 3 ァミノプロピオン酸、 Ν リボイル一 4 ァミノ酪酸 、 Ν リボイル一 6 ァミノへキサン酸、 Ν リボイル一 4 トランスアミノメチルー 1— シクロへキサンカルボン酸、 Ν リポィルー 2—アミノエタンスルホン酸、 Ν リボイル スルファ-ル酸および Ν リポィルアントラ-ル酸からなる群力 選ばれるものである 、請求項 26のヒトの頭髪脱毛防止方法。
[30] 該活性成分が Ν— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)グリシン金属キレート、 Ν— (6 , 8—ジメルカプトオタタノィル）ァラニン金属キレート、 N—（6, 8—ジメルカプトォクタ ノィル)スレオニン金属キレート、 N- (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）セリン金属キ レート、 N- (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ァスパラギン酸金属キレート、 N- (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）グルタミン酸金属キレート、 N- (6, 8—ジメルカプトォ クタノィル）フエ-ルァラニン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)メチ ォニン金属キレート、 N- (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ノルロイシン金属キレート 、N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）システィン金属キレート、 N— (6, 8—ジメル カプトオタタノィル）ハイドロキシプロリン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトォクタ ノィル）ヒスチジン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル） 5—ハイド口 キシトリプトファン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ぺ-シラミン金 属キレートおよび N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）リジン金属キレートイ匕合物か らなる群力も選ばれるものである、請求項 27のヒトの頭髪脱毛防止方法。
[31] 該活性成分が N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 3 ァミノプロピオン酸金属 キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ー4ーァミノ酪酸金属キレート、 N— ( 6, 8—ジメルカプトオタタノィル） 6—ァミノへキサン酸金属キレート、 N— (6, 8—ジ メルカプトオタタノィル）ー4 トランスアミノメチルー 1ーシクロへキサンカルボン酸金 属キレート、 N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 2 アミノエタンスルホン酸金属 キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)スルファ-ル酸金属キレートおよび N - (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)アントラ-ル酸金属キレートからなる群力も選ば れるものである、請求項 27のヒトの頭髪脱毛防止方法。
[32] 該活性成分が N リボイルァスパラチィルグリシンおよび N リポィルスレオ-ルグ リシン力もなる群力も選ばれるものである、請求項 23のヒトの頭髪脱毛防止方法。
[33] 該活性成分が N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)ァスパラチィルグリシン金属キ レートおよび N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)スレオ-ルグリシン金属キレートイ匕 合物からなる群力 選ばれるものである、請求項 23のヒトの頭髪脱毛防止方法。
[34] 金属力 S亜鉛である、請求項 19、 20、 21、 22、 23、 25、 26、 27、 30、 31及び 33 の！、ずれかのヒトの頭髪脱毛防止方法。
[35] 頭髪脱毛治療剤を製造するための 次の式（1)、 [化 3]
Figure imgf000025_0001
(式中、 Rは OH基、 O アルキル基、 N—結合したアミン類、 N—結合したアミノ酸ま たは N 結合したぺプタイドを表し、 Aは単結合を表すか又は金属 Mを表す。）で示 されるリポ酸またはリポ酸誘導体又はその薬剤学的に許容できる塩である活性成分 の使用。
[36] Rが O 低級アルキル基である、請求項 35の使用。
[37] Rが N 結合したアミン類である、請求項 35の使用。
[38] Rが N 結合したアミノ酸である、請求項 35の使用。
[39] Rが N—結合したジぺプタイドである、請求項 35の使用。
[40] 該活性成分がリポ酸アミド、 N リポィルー 2 アミノエタノール、 N リボイルイソプ 口ピルァミン、 N—リボイルメラトニン及び N -リボイル一 2 -アミノビリジンからなる群 力も選ばれるものである、請求項 37の使用。
[41] 該活性成分が 6, 8 ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、 N- (6, 8 ジメル カプトオタタノィル） 2 アミノエタノール金属キレート、 N- (6, 8 ジメルカプトオタ タノィル)イソプロピルアミン金属キレート、 N- (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)メラト ニン金属キレートおよび N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 2 アミノビリジン金 属キレートイ匕合物力もなる群力も選ばれるものである、請求項 37の使用。
[42] 該アミノ酸が α—アミノ酸、 ω—アミノ酸、特殊アミノ酸力もなる群力も選ばれるもの である、請求項 38の使用。
[43] 該活性成分が Ν— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル） - a—アミノ酸金属キレート、 N- (6, 8—ジメルカプトオタタノィル） ω アミノ酸金属キレートおよび Ν— (6, 8
—ジメルカプトオタタノィル)特殊アミノ酸金属キレートイ匕合物力もなる群力も選ばれる ものである、請求項 42の使用。
[44] 該活性成分が Ν リボイルグリシン、 Ν リボイルァラニン、 Ν リポィルスレオニン 、 Ν リポィルセリン、 Ν リボイルァスパラギン酸、 Ν リボイルグルタミン酸、 Ν リ ボイルフエ二ルァラニン、 N リボイルメチォニン、 N リボイルノルロイシン、 N リポ ィルロイシン、 N リボイルシスティン、 N リボイルプロリン、 N リボイルハイドロキシ プロリン、 N リボイルヒスチジン、 N リボイルハイドロキシトリプトファン、 N リポィ ルぺ-シラミンおよび N リポィルリジンからなる群力も選ばれるものである、請求項 4 2の使用。
[45] 該活性成分が N リボイル一 3—ァミノプロピオン酸、 N リボイル一 4—ァミノ酪酸 、 N リボイル一 6 ァミノへキサン酸、 N リボイル一 4 トランスアミノメチルー 1— シクロへキサンカルボン酸、 N リポィルー 2—アミノエタンスルホン酸、 N リボイル スルファ-ル酸および N リポィルアントラ-ル酸からなる群力 選ばれるものである 、請求項 42の使用。
[46] 該活性成分が N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル)グリシン金属キレート、 N (6 , 8—ジメルカプトオタタノィル）ァラニン金属キレート、 N—（6, 8—ジメルカプトォクタ ノィル)スレオニン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）セリン金属キ レート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ァスパラギン酸金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）グルタミン酸金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトォ クタノィル）フエ-ルァラニン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)メチ ォニン金属キレート、 N- (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ノルロイシン金属キレート 、N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）システィン金属キレート、 N— (6, 8—ジメル カプトオタタノィル）ハイドロキシプロリン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトォクタ ノィル）ヒスチジン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル） 5—ハイド口 キシトリプトファン金属キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ぺ-シラミン金 属キレートおよび N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）リジン金属キレートイ匕合物か らなる群力も選ばれるものである、請求項 43の使用。
[47] 該活性成分が N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル） 3—ァミノプロピオン酸金属 キレート、 N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル）ー4ーァミノ酪酸金属キレート、 N— ( 6, 8—ジメルカプトオタタノィル） 6—ァミノへキサン酸金属キレート、 N— (6, 8—ジ メルカプトオタタノィル）ー4 トランスアミノメチルー 1ーシクロへキサンカルボン酸金 属キレート、 N— (6, 8 ジメルカプトオタタノィル） 2 アミノエタンスルホン酸金属 キレート、 N- (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)スルファ-ル酸金属キレートおよび N
- (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)アントラ-ル酸金属キレートからなる群力も選ば れるものである、請求項 43の使用。
[48] 該活性成分が N—リボイルァスパラチィルグリシンおよび N—リポィルスレオ-ルグ リシン力もなる群力も選ばれるものである、請求項 39の使用。
[49] 該活性成分が N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)ァスパラチィルグリシン金属キ レートおよび N— (6, 8—ジメルカプトオタタノィル)スレオ-ルグリシン金属キレート化 合物からなる群力 選ばれるものである、請求項 39の使用。
[50] 金属力 S亜鉛である、請求項 35、 36、 37、 38、 39、 41、 42、 43、 46、 47及び 49の いずれかの使用。
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