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WO2007018137A1 - マルチキナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Publication number
WO2007018137A1
WO2007018137A1 PCT/JP2006/315465 JP2006315465W WO2007018137A1 WO 2007018137 A1 WO2007018137 A1 WO 2007018137A1 JP 2006315465 W JP2006315465 W JP 2006315465W WO 2007018137 A1 WO2007018137 A1 WO 2007018137A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenol
pyridine
trifluoromethyl
urea
yloxy
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/315465
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sawako Ozawa
Nobuhiro Oikawa
Eisaku Mizuguchi
Hirosato Ebiike
Fumio Watanabe
Kenji Morikami
Nobuo Shimma
Nobuya Ishii
Toshiyuki Tsukaguchi
Yasuhiro Tamaki
Hidenori Takahashi
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
The University Of Tokyo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha, The University Of Tokyo filed Critical Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority to JP2007529543A priority Critical patent/JP5072595B2/ja
Priority to US11/997,967 priority patent/US8299252B2/en
Priority to EP06782323A priority patent/EP1921078B1/en
Publication of WO2007018137A1 publication Critical patent/WO2007018137A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
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    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • the present invention relates to a novel multikinase inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a synthetic intermediate of the compound, a pharmaceutical composition comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a compound having Raf inhibitory activity and Z or angiogenesis inhibitory action.
  • the compounds are useful for the treatment or prevention of proliferative diseases such as cancer, psoriasis, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, endometriosis, diabetic retinopathy, or age-related macular degeneration.
  • kinases that catalyze a substrate-specific phosphorylation reaction exist in human genes! While acting in a complementary manner to phosphatase, which performs the reverse dephosphorylation reaction, the kinase changes the phosphate state of the substrate and regulates its activation state.
  • the network of kinases forms a variety of signal transduction mechanisms in the body, that is, the kinase plays the role of a signal transduction switch.
  • signal transduction is initiated when growth factors bind to receptor tyrosine kinase (RTK) on the cell membrane and RTK autophosphate occurs, and is located downstream of RTK.
  • RTK receptor tyrosine kinase
  • Protein phosphorylation results in various cellular responses, such as metabolism, transcription, proliferation, cell migration, apoptosis, or cell sorting.
  • Non-patent document 2 There are various kinases that are being studied for use as molecular targets. Drugs and antibodies that target ErbBl (EGFRZHER1) and ErbB2 (HER2), which are RTKs, or Bcr, which is a non-RTK Drugs targeting ZAbl have already been put into practical use and used clinically. Others include, for example, kinases involved in the Ras signaling pathway, kinases involved in angiogenesis, and Flt3 kinase. The typical ones are described below.
  • Ras signaling pathway is a pathway that plays an important role in regulating cell growth, differentiation, and transformation. Ras protein activity begins when extracellular signals such as growth factors act on cell surface receptors, and the activated Ras protein interacts with Raf, a serine-threonine protein kinase. Raf is activated (Non-patent document 3 and Non-patent document 4). Raf is known to have three isoforms, A-Raf, B-Raf, and Raf-1 (c-Raf), which interact with Ras protein and the activity of MEK, a substrate. Studies using force knockout mice that differ in terms of the ability of sputum and the distribution of organs in expression have shown that B-Raf and Raf-1 are essential for survival.
  • Raf Activated Raf activates MEK and subsequently MEK activates ERK (MAPK).
  • ERK ultimately activates various substrates in the cytoplasm and nucleus, such as transcription factors, resulting in cellular changes (growth, differentiation, conversion) in response to extracellular signals.
  • This change in cells including proliferation is moderately regulated in normal cells, but in human cancer cells, it is constantly activated by about 20% Ras protein (GTP complex). Mutation has been observed, and as a result, the growth signal to the RafZMEKZERK cascade is maintained, which is known to play an important role in the growth of human cancer cells (Non-patent Document 5).
  • Non-patent document 6 Non-patent document 6
  • RafZ mentioned here In addition to its role as a direct downstream effector of the Ras protein in the MEKZERK cascade, Raf kinase is known to play a central role in inhibiting cellular apoptosis by various mechanisms ( Non-patent document 7 and Non-patent document 8).
  • angiogenesis is an essential process for increasing solid cancer. Cancer cells absorb the necessary oxygen and nutrients in the surrounding environment, but low oxygen, low nutrients, and low pH in areas 1 to 2 mm or more away from the nearest blood vessels resulting from the increase in solid cancer The hypoxia. Cancer cells respond to this stress with the production of various angiogenic factors, stimulating angiogenesis from nearby vascular endothelial cells, allowing further growth. Angiogenesis consists of three steps: 1) destruction of the basement membrane of the vessel wall, 2) migration and proliferation of the endovascular capsule, and 3) lumen formation.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • b-FGF basic fibroblast growth factor
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • VEGFR-1 fit-1
  • VEGFR-2 flk-1, KDR
  • VEGFR-3 fit-4
  • Non-patent Documents 10 and 10 Non-patent Documents 10 and 10
  • Patent Document 11 growth factor receptors other than VE GF, such as FGFR, PDGFR, TIE-2, and cMet, which are involved in angiogenesis, have been suggested to be directly or indirectly involved in angiogenesis.
  • the development of these kinase inhibitors is also being investigated as a therapeutic agent for angiogenic diseases such as cancer (Non-patent Document 12).
  • the Raf kinase mentioned above has also been pointed out as an indirect link with angiogenesis.
  • b-FGF activates Raf-1 by phosphorylating serine 338 and 339 via PAR-1 (p21-activated protein kinase-1), and also protects the apoptotic force independent of MEK1.
  • VEGF signal activates Raf-1 through phosphorylation of tyrosine 340 and 341 via Src kinase and protects endothelial cells in an MEK1-dependent manner.
  • Raf plays a role in controlling the survival of endothelial cells during angiogenesis as well as the growth of cancer cells (Non-patent Document 13).
  • Angiogenesis is an essential physiological phenomenon for fetal embryogenesis, adult wound healing, adult women's menstrual cycle, etc., but abnormal angiogenesis in adult individuals is caused by psoriasis, atherosclerosis, It has been reported to be involved in diseases such as rheumatoid arthritis, endometriosis, diabetic retinopathy, or age-related macular degeneration (Non-Patent Documents 14, 15, and 16), and targets angiogenesis Molecularly targeted drugs are expected to be useful not only for the treatment of cancer, but also for the treatment of diseases associated with these angiogenic abnormalities.
  • FMS—like tyrosine kinase 3 is an RTK belonging to the same family as PDGFR. It is expressed in undifferentiated hematopoietic cells, and binds to the ligand FL, which is expressed in bone marrow and other organs. Transmits survival signals.
  • FLT3 mutations have been found in approximately 30% of acute myeloid leukemia (AML) and approximately 5% of myelodysplastic syndromes (MDS). The type of mutation is internal tandem duplication in the transmembrane region just below the transmembrane region. (lTD) and activation loop (D835) in the kinase domain (Non-patent Document 17). Mutation causes ligand-independent activity, which leads to abnormal growth and transduction of anti-apoptotic signals, especially in the development of acute myeloid leukemia (AML).
  • AML acute myeloid leukemia
  • MDS myelodysplastic syndromes
  • Non-patent Document 20 is an inhibitor of Raf-1 and B-RAF, and also inhibits kinases involved in angiogenesis and cancer progression such as KDR, VEGFR-3, Fit-3, c-KIT, PDGFR-
  • Non-patent Document 21 the compound has high fat solubility and low water solubility, and there is a problem that the difference in pharmacokinetic parameters between patients is large. Problems such as having a tendency to accumulate due to frequent administration have been pointed out.
  • Non-patent document 22 and Non-patent document 23 A serious problem that can easily lead to other problems.
  • Patent Documents 2- 13 a number of urea compounds exhibiting anticancer effects by inhibiting either Raf or angiogenesis-related kinases (eg, KDR, PDGFR, etc.) have been reported (Patent Documents 2- 13).
  • angiogenesis-related kinases eg, KDR, PDGFR, etc.
  • Patent Document 2 a compound having an angiogenesis inhibitory activity based on the inhibition of KDR and the like is reported! /, But Raf-1 inhibitory activity Disclosure is also inevitable.
  • Patent Document 1 International Publication No. 00Z42012 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 02Z32872
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 98Z52559
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No.99Z32106
  • Patent Document 5 International Publication No. 99Z32436 Pamphlet
  • Patent Document 6 Pamphlet of International Publication No. 99Z32455
  • Patent Document 7 International Publication No. 02Z62763 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 02Z85857 Pamphlet
  • Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 03Z47579
  • Patent Document 10 International Publication No. 03Z68223 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 03Z40228
  • Patent Document 12 International Publication No. 03Z40229 Pamphlet
  • Patent Document 13 Pamphlet of International Publication No. 03Z68746
  • Non-Patent Document 1 History of Medicine, 194, 817-823, 2000
  • Non-Patent Document 2 Science, 298th, 1912–1934, 2002
  • Non-Patent Document 3 Trends Biochem. Sci., 19th, 474-480, 1994
  • Non-patent 4 Science, 264th, 1463-1467, 1 year
  • Non-Patent Document 5 Annual Reports in Medicinal Chemistry, 29th, 165-
  • Non-Patent Document 6 Nature, 417, 949, 2002
  • Non-Patent Document 7 Biochemical Pharmacology, 66, 1341-1345, 2003
  • Non-Patent Document 8 Science, 306, pp. 2267-2270, 2004
  • Non-Patent Document 9 Nature, 349, 426-428, 1991
  • Non-Patent Document 10 J. Clinical Oncology, 21st, 60-65, 2003
  • Non-Patent Document 11 Expert Opinion Investigational Drugs, 12th, 51-64, 2003
  • Non-Patent Document 12 Cell Biol., 129th, 895-898, 1995
  • Non-Patent Document 13 Science, 301, pp. 94-96, 2003
  • Non-Patent Document 14 New England Journal of Medicine, No. 333, No. 26, No. 1
  • Non-patent literature 15 Angiogenesis, 5th, 4th, 237-256, 2002
  • Non-patent literature 16 J. Clinical Endocrinology and Metabolism, 89th, 3rd
  • Non-patent document 17 Leuk Lymphoma, 43, 1541-1547, 2002
  • Non-patent document 18 Nature Biotechnology, 23, 6, 237-256, 200
  • Non-Patent Document 19 New Current, Vol. 15, No. 22, pp. 2-13, 2004
  • Non-Patent Document 20 AACR— NCI— EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics Proceedings ⁇ Inings, Brother 69, A 78, 2003
  • Non-Patent Document 21 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting (May 18th-May 21st 2002) Abstract, No. 121, No. 1816, No. 1916, 2002
  • Non-Patent Document 22 Pharmazeutician Industrie ⁇ 64 (8), 800-807, 20 02
  • Non-Patent Document 23 Pharmazeutician Industrie 64th (9), 985-991, 20 02
  • the present invention has a high Raf inhibitory activity and angiogenesis inhibitory activity, and is a useful compound for a therapeutic and prophylactic agent effective for diseases associated with pathological angiogenesis and pathological cell proliferation such as cancer and cancer metastasis. It is an object of the present invention to provide a product, a method for producing the product, an intermediate compound useful for the production, and a pharmaceutical composition containing these compounds.
  • the present inventors have excellent Raf inhibitory activity and angiogenesis inhibitory effect, and As a result of diligent search for urea derivative compounds with excellent internal kinetics, derivatives with unique structures have excellent Raf inhibitory activity and angiogenesis inhibitory effect, and highly stable oral absorption, proliferating ability. It was found useful as a prophylactic or therapeutic agent (especially therapeutic agent) excellent in safety against diseases (for example, cancer, cancer metastasis, etc.), and the present invention has been completed.
  • T is — (O) — R;
  • R is C-C alkyl group, C-C cycloalkyl group, C-C alkyl group, C-C
  • Oxotetrahydrothiopyranyl group, 1,1-dioxotetrahydrothiobilyl group and tetrahydroviranyl group are selected; where these groups are a hydroxyl group, an oxo group, a halogen atom and a C— C alkoxy group force is substituted by 1 to 3 independently selected substituents.
  • n 0 or 1;
  • R 2 , R 3 and R 4 are independently a hydrogen atom and C 1 -C alkyl (the alkyl group is
  • R 2 and R 3 together with the urea structure containing the nitrogen atom to which they are attached may form a 5- or 6-membered heterocycle, which is an oxo group or a hydroxyl group.
  • R 2 and R 3 together with the urea structure containing the nitrogen atom to which they are attached can form a 5- or 6-membered heterocycle is selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom 1 or more
  • an oxygen atom may be included as an additional heteroatom.
  • the heterocycle may have a double bond in the ring.
  • R 1 is a -C alkyl group or a tetrahydrobiral group, and these groups are
  • Rogen atom and C—C alkoxy group force are substituted by 1 to 3 independently selected substituents.
  • a compound that may be substituted or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof is preferred.
  • the compound of the present invention includes a compound having Y force CH in the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. Furthermore, the compound of the present invention includes a compound in which Y is N in the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • cancer psoriasis, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, endometriosis and diabetic retinopathy power for the treatment or prevention of selected diseases,
  • a compound of the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a compound thereof Rodrug is provided.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient.
  • a cytostatic action and a Z or a compound comprising the compound of the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof are provided.
  • a kinase inhibitor having an anti-angiogenic action is provided.
  • cancer psoriasis, atheroma containing the compound of the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient.
  • age-related macular degeneration comprising the compound of the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient Drugs used for the prevention or treatment of are provided.
  • Drugs used for the prevention or treatment of are provided.
  • the present invention provides a prophylactic or therapeutic agent (especially a therapeutic agent) that not only has an existing Raf inhibition and angiogenesis inhibitory action, but also has excellent pharmacokinetics and safety for proliferative diseases.
  • a prophylactic or therapeutic agent especially a therapeutic agent
  • compounds useful for therapeutic and prophylactic drugs effective for proliferative diseases such as cancer and cancer metastasis, methods for producing the same, intermediate compounds useful for the production, and pharmaceutical compositions containing these compounds Is provided.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or the like.
  • C C alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Means an alkyl group and includes, for example, “C—C alkyl groups” such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sbutyl, i-butyl, t-butyl, and n
  • C C alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • alkyl groups i.e. methyl, ethyl, n-propyl and i-propyl.
  • C C cycloalkyl group means a cyclic or moiety having 3 to 8 carbon atoms.
  • a cyclic alkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl
  • Cyclopentinoremethinole Cyclopentinoremethinole, cyclopentinoretinole, cyclohexenoremethinole, cyclohexylmethyl and the like.
  • C C alkenyl group means a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms.
  • C—C alkyl group means a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms.
  • C—C alkoxy group means a straight chain having 1 to 6 carbon atoms as an alkyl moiety.
  • An alkyloxy group having a chain or branched alkyl group for example, methoxy, ethoxy, n propoxy, i propoxy, n butoxy, s butoxy, i butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, 3 methylbutoxy, Includes 2-methylbutoxy, 1-methylbutoxy, 1-ethylpropoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 1-methylpentoxy, 3-ethylbutoxy, and 2-ethylbutoxy It is.
  • C—C alkoxy group means a linear or branched chain having 1 to 3 carbon atoms.
  • Alkoxy group means methoxy, ethoxy, n-propoxy and i-propoxy.
  • C—C alkoxy C—C alkoxy group means the above “C—C alkoxy group”.
  • 1 3 1 3 1 3 is a group in which two“ alkoxy groups ”are bonded, for example, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, n— And propoxymethoxy, i-propoxymethoxy, 1-methoxyethoxy, 2-methoxyethoxy and the like.
  • Groups include hydroxyl, oxo, C—C alkoxy, C—C alkoxy, C—C alkoxy,
  • alkyl group substituted with 1 to 3 selected substituents.
  • groups of the group included in the definition include methyl, ethyl, hydroxymethyl, acetyl, and methoxymethyl.
  • R 2 and R 3 are methyl, methoxymethyl and the like
  • preferred groups for R 4 are methyl, methoxymethyl, 2-methoxymonoethoxy. And methyl.
  • R 2 and R 3 can also form a 5- or 6-membered heterocycle together with a urea structure containing a nitrogen atom to which each is bonded, and this 5- or 6-membered ring May contain an oxygen atom as a hetero atom or may contain a double bond, and the substitutable position on the ring is substituted with an oxo group or a hydroxyl group! Can indicate a ring.
  • Examples of such rings include 4,5 dihydroxy-imidazolidine 2one, 4,5 dihydroxy 1,3 dihydro-imidazole 2one, imidazolidine-2,4,5 trione, and the like.
  • the present invention includes a salt of the compound represented by the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug of the compound. These salts are produced by bringing the compound or a prodrug of the compound into contact with an acid or base that can be used in the production of a pharmaceutical product.
  • the salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate; acetate, kenate, apple Carboxylates such as acid salts and salicylates; or alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; ammonium salts, alkyl ammonium salts, dialkyls Ammonium salts such as ammonium salts, trialkyl ammonium salts and tetraalkylquinoleum ammonium salts are included.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate
  • acetate kenate
  • apple Carboxylates such as acid salts and salicylates
  • alkali metal salts such as sodium salts
  • a "prodrug” of the present invention is a compound of formula (1) that is converted to a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof by enzymatic or non-enzymatic degradation under physiological conditions. ) Means a derivative of the compound. Prodrugs may be inactive when administered to a patient. Forces are those that are converted into a compound of formula (1) that is active in vivo.
  • the "prodrug” of the present invention includes, for example:
  • the compound of the formula (1) has a carboxyl group in the molecule, it includes an ester group or a substituted compound which is converted to an amide group, and the like.
  • examples of the hydroxyl-protecting group include a C C alkyl carbo group, an aryl carbo group.
  • the protected hydroxyl groups may be natural or non-natural amino acid esters, dipeptide esters, tripeptide esters and tetrapeptide esters.
  • Preferred hydroxyl protecting groups include acetyl groups, glycyl groups, sarkosyl groups, valanyl groups, oral isyl groups, or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl groups, and the like.
  • Examples of the protecting group for NH group or amino group include C C alkyl carbo yl group,
  • the amino group may be an amide of a natural or non-natural amino acid, an amide of a dipeptide, an ester of a tripeptide and an amide of a tetrapeptide.
  • Preferred protecting groups for amino groups include acetyl groups, glycyl groups, sarkosyl groups, valanyl groups, leucyl groups, or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolone-4-yl) methyl groups, and the like. included
  • the amino group may be protected to form a saturated or unsaturated heterocyclic group such as a phthalimide group, a succinimide group, a dartarimide group, or a 1 pyrrolyl group.
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group such as a phthalimide group, a succinimide group, a dartarimide group, or a 1 pyrrolyl group.
  • the carboxyl group is an ester group or substituted, and is converted to an amide group
  • examples of the ester group include C-C alkyl ester, aryl ester, hetero
  • ester groups include methyl ester groups, ethyl ester groups, 2-hydroxyxetyl esters or 2- (dimethylamino) ethyl ester groups.
  • R 21 and R 22 are preferably a methyl group, an ethyl group, a 2-hydroxyethyl group, or a 2- (dimethylamino) ethyl group.
  • Specific examples of the compound represented by the formula (1) of the present invention include those described below, but the present invention is not limited to these examples.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) is a novel compound not described in any literature, but there are various methods for its production, which can be synthesized using ordinary organic synthesis means. . As a typical example, it can be produced by the following method, for example, but the production method of the compound represented by the formula (1) of the present invention is not limited thereto.
  • the defined group undergoes the desired chemical conversion under the conditions of the implementation method according to the production method shown below, for example, functional group protection, deprotection, etc. Manufacturing can be carried out by using this means.
  • Examples of the protecting group selection and desorption operation include the methods described in “Greene and Wuts, 'Protective Groups in Organic 3 ⁇ 4ythesis (Brother 2nd Edition, John Wiley & 3 ⁇ 4ons 19 91)”. It may be used appropriately according to the conditions. Further, the order of reaction steps such as introduction of substituents can be changed as necessary. In addition, the manufacturing method shown below! On the other hand, after the reaction with the raw material having the functional group as the precursor, the desired product can be obtained by performing the functional group modification reaction at an appropriate stage in the series of reaction steps. Examples of functional group modification reactions include “Smith and March,“ Marchs Advanced Organic and hemistry (5th edition, John Wiley & Sons 2001) ”. ⁇ [MA“!
  • L is a leaving group such as a halogen atom, a nitro group, a methanesulfoloxy group, a trifluoromethanesulfuroxy group, and a ⁇ toluenesulfuroxy group.
  • PG is, for example, a CC alkyl carbo group such as acetyl group, t-butoxy carbo
  • Li represents a protecting group such as a C—C alkylsilyl group.
  • the compound represented by the formula (1) is a known literature (Nicolaou, KC et al., J. Am. Chem. So c., 122, No. 12, 2966-2967, 2000; Macor , E., et al., Tetrahed ron Lett., 40th, 14th, 2733-2736, 1999; Kitterigham, J. et al., Synth. Commun., 30th, 11th, 1937- 1943 Can be produced from the synthesis block (2) and the synthesis block (3) by using a similar method.
  • the arylamine derivative (2) is dissolved in a suitable solvent (eg, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2-trichloroethane, THF (tetrahydrofuran), DMF (dimethylformamide), DMSO (dimethylsulfoxide), etc. ), Carbo-Luyre reagent (eg carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene) in the presence or absence of a suitable base (eg pyridine, triethylamine, Hanig base (N, N diisopropylethylamine)).
  • a suitable solvent eg, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2-trichloroethane, THF (tetrahydrofuran), DMF (dimethylformamide), DMSO (dimethylsulfoxide), etc.
  • Carbo-Luyre reagent eg carbony
  • the produced active intermediate can be obtained by reacting with the aline derivative (3) after isolation or without isolation. It is also possible to reverse the reaction sequence and react the aline derivative (3) with a carbonylating reagent first, and then react the active intermediate produced with the arylamine derivative (2).
  • the arylate cyanate derivative (4) is obtained from known literature (Knolker, HJ et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 34th, 22nd, 2497-2500. Page, 1995) is prepared from the corresponding aromatic amine precursor (2) by using a similar method (step B1).
  • the prepared arylisocyanate derivative (4) is represented by the formula (1) by reacting with an aniline derivative (3) in an appropriate solvent (eg, dichloromethane, THF) with or without isolation. Is obtained (step B2).
  • the arylene isocyanate derivative (5) is prepared by the method of production method 1 2 Prepared from aromatic amine precursor (3a) (Step CI).
  • the arylisocyanate derivative (5) can be reacted with the arylene derivative (2) in an appropriate solvent (eg, dichloromethane, THF) with or without isolation, followed by deprotection of the protecting group with the next step.
  • an appropriate solvent eg, dichloromethane, THF
  • Pillow mouth [2, 3-b] pyridine or pyrazo mouth [3, 4-b] pyridine is oxidized to the corresponding pillow mouth [2, 3-b] pyridine N-oxide or pyrazo mouth [3, 4-b] pyridine N—This is how to get a gift.
  • These substituted pyridines can be obtained in a solvent (for example, dichloromethane, ethyl acetate, 1, and the like) according to a method described in a known literature (Merour et al., Curr. Org. Chem., 5th, 471, 2001) or a similar method.
  • 2-dimethoxyethane, etc. 2-dimethoxyethane, etc. and an appropriate oxidant (eg m-peroxybenzoic acid, peracetic acid, peroxyhydrogen, etc.) in the presence of substituted pyridine N-oxide.
  • an appropriate oxidizing agent for example, hydrogen peroxide, hydrogen peroxide, hydrogen peroxide, urea complex, etc.
  • a catalyst eg methyltrioxorhenium, phthalic anhydride, etc.
  • Pillow mouth [2, 3-b] pyridine N-oxide or pyrazo mouth [3, 4-b] Pyridine mouth with a suitable leaving group at the 4-position [2, 3-b] This is a method for obtaining pyridine or 4-substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine.
  • a suitable leaving group for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, etc.
  • a suitable leaving group can be introduced at the 4-position from [2, 3-b] pyridine N-oxide or pyrazo-mouth [3, 4-b] pyridine N-oxide .
  • a protecting group is introduced into the nitrogen atom of the 5-membered ring part of the 4-substituted pyromouth [2, 3-b] pyridine or the 4-substituted pyrazomouth [3, 4-b] pyridine.
  • the introduction of a protecting group is not always necessary in the next step, but it is desirable to introduce the ability to improve yield and operability.
  • the protecting group for example, benzyloxymethyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group and the like can be used.
  • Nitrogen with a protecting group on the nitrogen of the 5-membered ring part or unprotected 4-substituted pyro- [2,3-b] pyridine or 4-substituted pyrazo-mouth [3,4-b] pyridine with an oxygen nucleophilic species eg p-aminophenol
  • P-trophenol e.g., P-trophenol
  • p-bromophenol etc.
  • nitrogen nucleophiles eg p-phenoladiamine, p-troa-rin, p-bromoa-lin
  • sulfur nucleophiles eg p-aminothiophenol, p-trothiophenol
  • the reaction is described in known literature (Ullmann et al., Chem. Ber., 37, 853, 1904, Sawyer et al., Tetrahedron, 56, 5045, 2000, Finet et al., Curr. Org. Chem. , Pp.6, 597, 2002), the classical Ullmann method, the modified Ullmann method and similar methods can be used.
  • the reaction may be performed without a solvent or in a suitable solvent (eg, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, etc.) using a base (eg, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine).
  • a suitable solvent eg, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, etc.
  • a base eg, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine,
  • an organic base such as an organic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride
  • a catalyst eg, copper catalyst, palladium catalyst, etc.
  • the functional group Q is a -tro group, it can be converted to an amino group by reducing it.
  • a reduction method catalytic reduction using palladium carbon, Raney nickel or the like, or a known organic chemical method using a metal such as iron, zinc or tin or a salt thereof as a reducing agent or a similar method can be used.
  • the functional group Q is a halogen such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, for example, known literature (Hartwig et al., Org. Lett., No. 7, Vol. 6, No. 1165, 2005) Can be converted to an amino group using the method described in 1) or a similar method.
  • step D3 the protecting group introduced in step D3 is deprotected.
  • Deprotection for example, “G ree ne and Wuts, Protective uroups m Organic 3 ⁇ 4ythesis ( a 2
  • Oxygen nucleophilic species for example, sodium alkoxide
  • trobenzene derivatives that have leaving groups (for example, halogen such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, nitro group, etc.) at 3 or 4 position And forming an ether bond.
  • This reaction is carried out in a solvent at a reaction temperature of 78 ° C. to the boiling point of the solvent in the presence of a base.
  • Bases include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.
  • inorganic bases such as pyridine, triethylamine, N, N diisopropylethylamine, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, n-butyllithium, sodium amide and the like.
  • solvent include non-reactive tetrahydrofuran, jetinoleethenole, dioxane, tonolene, n-hexane, dimethylenolenomolamide, and the like.
  • a reduction method catalytic reduction using palladium carbon, Raney nickel or the like, or a known organic chemical method using a metal such as iron, zinc or tin or a salt thereof as a reducing agent or a similar method can be used. .
  • a C—C bond formation reaction is performed on an aromatic group having a leaving group (for example, a halogen such as a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, a trifluoromethansulfonyloxy group, etc.).
  • a leaving group for example, a halogen such as a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, a trifluoromethansulfonyloxy group, etc.
  • a substituted aromatic amine compound, an amino protector of a substituted aromatic amine, a substituted aromatic-tro compound, and the like can be used.
  • a well-known organic chemical method can be used for the C—C bond reaction, for example “Diedrich, F., Stang, PJ Eds,“ Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reaction ”(Wiley—VCH 199 8 years)” Sonogashira reaction (for example, Mori et al., Synlett, Vol. 5, p. 649, 2001, etc.), Heck reaction (Chalk et al., J. Org. Chem., Vol. 41, No. 7, p. 1206) 1 976), Suzuki coupling (eg Molander et al., J. Org. Chem., No. 67, No. 24, No. 8424, 2002), etc. S can.
  • step G1 After performing step G1, if necessary, the side chain of the introduced carbon chain is placed in a column or 'smith and March, March s Advanced Organic Chemistry ( Functional group transformation can also be performed by the method described in “5th edition, John Wiley & Sons 2001” or “Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, Inc. 1989)”.
  • Alcohol power is also a step in the acid-acid reaction of aldehydes.
  • the oxidizing agent include metal salts and metal oxides such as chromium, manganese, and silver, or organic compounds such as dimethyl sulfoxide and Dess-Martin Periodinane (for example, Wavrin et al., Synthesis, Section 3, page 326, 2002).
  • a method using an oxidizing agent can be used.
  • a known organic chemical method for example, Brown, HC, et al., Tetrahedron, 35th page, 567 page, 1979, etc.
  • hydride compounds such as sodium borohydride, lithium lithium borohydride, zinc borohydride, lithium aluminum hydride, diisoptyl aluminum hydride, and selectride can be used.
  • Step G5 or Step G5 ′ is an aromatic amino compound
  • this is a step for introducing a protecting group into the amino group.
  • Protecting groups include, for example, t-butoxycarbol groups, benzyloxycarboro groups, carbamate-based protecting groups such as 2,2,2-trichloroethoxysilane, acetyl groups, and trifluoroacetyl groups.
  • these protecting groups can be introduced by the method described in “ureene and Wuts, Protective Groups m Organic Sythesis” (2nd edition, John Wiley & Sons 1991). I'll do it.
  • fluorinating reagent examples include cetylaminosulfur trifluoride (DAST) (for example, Middleton® WJ et al., J. Org. Chem., 40th, 574, 1975), morpholino sulfur trifluoride (for example, Middleton, WJ et al., J. Fluorine Chem., 43, 405, 1989, etc.) Bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride (eg, Singh et al., J. Fluorine Chem., 116) , P. 23, 2002, etc.), ⁇ Ruensulfol fluoride (for example, Robert et al., J. Med. Chem., 33, 315, 55, 1990, Shimizu et al., Tetrahedron Lett., 26, 35, 4207, 1985, etc.) Etc. can be used.
  • DAST cetylaminosulfur trifluoride
  • morpholino sulfur trifluoride for example
  • the substituent Q When the substituent Q is -tro, it can be converted to an amino group by reduction.
  • As a reduction method a known organic chemical method using a catalytic reduction using palladium carbon, Raney nickel or the like or a metal such as iron, zinc or tin or a salt thereof as a reducing agent or a similar method can be used.
  • the substituent Q In the case where the substituent Q is an amino having a protective group introduced in Step G4 or Step G4, it can be converted to an amino group by deprotecting the protective group. Deprotection can be performed, for example, by the method described in “Greene and Wuts,“ Protective Groups in Organic Sythesis ”(2nd edition, John Wiley & Sons 1991)”.
  • raw material compounds of the compounds of the present invention are novel compounds, and these compounds can be easily synthesized in the same manner as known raw material compounds or using methods known to those skilled in the art.
  • the power showing an example of the method for producing the compound of the formula (I) according to the present invention includes extraction, concentration, distillation, crystallization. It can be carried out by applying ordinary chemical operations such as filtration, recrystallization and various chromatography.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof include all stereoisomers (for example, enantiomers, diastereomers (cis and trans geometric isomers) of the compound represented by the formula (1). ;)), Racemates of the isomers, and other mixtures.
  • the compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salts may also exist in several tautomeric forms, such as the enol and imine forms, the keto and enamine forms, and mixtures thereof. .
  • Tautomers exist in solution as a mixture of tautomeric sets. In the solid form, one tautomer is usually predominant. Although one tautomeric isomer may be described, the present invention includes all tautomers of the compounds of the present invention.
  • the compound according to the present invention When the compound according to the present invention is obtained in a free form, it can be converted into a salt which may be formed by the compound or a hydrate or solvate thereof according to a conventional method.
  • the compound power according to the present invention when obtained as a salt, hydrate or solvate of the compound, it can be converted into a free form of the compound according to a conventional method.
  • the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent Raf and angiogenesis inhibitory effect, and also has excellent pharmacokinetics, cancer, psoriasis, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, It is useful as a prophylactic or therapeutic agent (especially a therapeutic agent) for diseases selected from endometriosis, diabetic retinopathy and age-related macular degeneration. Furthermore, the compound of the present invention is useful as an agent for preventing or treating solid cancer invasion / metastasis (especially a therapeutic agent).
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used as a therapeutic agent for diseases selected from cancer, psoriasis, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, endometriosis, diabetic retinopathy and age-related macular degeneration.
  • the administration method is oral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular, subcutaneous), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical And topical (infusion, powder, ointment, gel or cream) administration and inhalation (oral or nasal spray).
  • the dosage forms include, for example, tablets, capsules, granules, powders, pills, aqueous and non-aqueous oral solutions and suspensions, and non-filled containers adapted to be subdivided into individual doses. Examples include oral solutions.
  • the dosage form can also be adapted to various modes of administration including controlled release formulations such as subdermal implantation.
  • the above-mentioned preparation is produced by a known method using additives such as excipients, lubricants (coating agents), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
  • additives such as excipients, lubricants (coating agents), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
  • excipients include starches such as starch, potato starch, and corn starch, lactose, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, and the like.
  • examples of the coating agent include ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, shellac, talc, carnauba wax, and paraffin.
  • binder examples include polybulurpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the excipient.
  • disintegrant examples include compounds similar to the above-mentioned excipients and chemically modified starch / celluloses such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and crosslinked polybulurpyrrolidone. .
  • Examples of the stabilizer include para-benzoic acid esters such as methyl paraben and propyl paraben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenol ethyl alcohol; benzalcoyl chloride; phenol and taresol. Such phenols; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • para-benzoic acid esters such as methyl paraben and propyl paraben
  • alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenol ethyl alcohol
  • benzalcoyl chloride such as phenols; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • flavoring agent examples include commonly used sweeteners, acidulants, fragrances and the like.
  • a solvent for producing the liquid agent ethanol, phenol, black cresol, purified water, distilled water, or the like can be used.
  • surfactant or emulsifier examples include polysorbate 80, polyoxysyl 40 stearate, lauromacrogol and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used as a therapeutic agent for diseases selected from cancer, psoriasis, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, endometriosis, diabetic retinopathy and age-related macular degeneration.
  • diseases selected from cancer, psoriasis, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, endometriosis, diabetic retinopathy and age-related macular degeneration.
  • the amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on symptoms, age, body weight, relative health, presence of other medications, administration method and the like. For example, for patients (warm-blooded animals, especially humans), generally effective amounts are as follows.
  • LOOOmg Preferably from 0.1 to: LOOOmg, more preferably from 1 to 400 mg per kg body weight, and daily use is preferably in the range of 10 to 800 mg for adult patients with normal body weight. In the case of a parenteral preparation, it is preferably 0.1 to 1000 mg per kg body weight per day, more preferably 10 to 800 mg per kg body weight. Once again 1 ⁇ Should be divided into several doses and administered according to symptoms
  • the NMR data was expressed in ppm (parts per million: ⁇ ), and the deuterium lock signal of the sample solvent power was referred to.
  • CDI 1, 1 ' Carbo-Luji imidazo
  • reaction solution was refluxed under an argon atmosphere for 3 hours, allowed to cool, diluted with water (500 mL), extracted with ether (170 mL ⁇ 3), and the organic layer was extracted with 1M hydrochloric acid (250 mL ⁇ 2).
  • the aqueous layer was alkalinized with 50% aqueous sodium hydroxide (40 mL) and extracted again with ether (150 mL ⁇ 3).
  • the organic layer was washed with saturated brine and then dried.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, the combined organic layers were washed with saturated brine, and the organic layer was dried (sodium sulfate).
  • This phosphonium salt (385 mg, 0.59 mmol) was dissolved in DCM (10 mL) and 2, 2, 2 trifluoroacetaldehyde monohydrate (69.2 mg, 0.60 mmol), potassium carbonate (82 mg , 0.59 mmol) and 18 crown-6 ether (1.6 mg) were added and stirred at 60 ° C for 70 minutes under reflux.
  • the reaction mixture was partitioned between water (30 mL) and ethyl acetate (50 mL), and the organic layer was washed with saturated brine and concentrated under reduced pressure.

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Description

明 細 書
マルチキナーゼ阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、新規なマルチキナーゼ阻害剤、その医薬的に許容される塩、前記化合 物の合成中間体、前記化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物 に関する。
[0002] 特に本発明は、 Raf阻害活性および Zまたは血管新生阻害作用を有する化合物 に関する。前記化合物は、増殖性疾患、例えば、癌、乾癬、ァテローム性動脈硬化 症、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、または加齢黄斑変性症など の治療または予防に有用である。
背景技術
[0003] ヒトの遺伝子中には基質特異的なリン酸化反応を触媒するキナーゼと総称される酵 素が 518種存在すると推定されて!ヽる。逆反応である脱リン酸化反応を行うフォスフ ァターゼと相補的に働きながらキナーゼは基質のリン酸ィ匕状態を変化させその活性 化状態を調節する。キナーゼの構成するネットワークは生体内におけるさまざまなシ グナル伝達の仕組みを形成しており、すなわちキナーゼはシグナル伝達のスィッチ の役割を果たして 、る。典型的なケースではシグナル伝達は増殖因子等が細胞膜 上の受容体型チロシンキナーゼ（RTK : Receptor Tyrosine Kinase)に結合し R TKの自己リン酸ィ匕が起こることで開始され、 RTKの下流に位置するタンパクのリン 酸化を経て、結果としてさまざまな細胞応答すなわち代謝、転写、増殖、細胞の移動 、アポトーシス、または細胞分ィ匕などが引き起こされる。
[0004] 近年、癌細胞に特徴的に見られる異常な生理現象に関与する生体分子を同定し、 それを標的とするアプローチ、すなわち分子標的と呼ばれる概念に基づく薬剤が注 目されている（非特許文献 1)。既存の抗癌剤では避けがたかった重篤な副作用の大 幅な低減や、難治性癌、進行癌、転移性癌に対する著効への期待から、分子標的に 関する研究は盛んであるが、キナーゼを分子標的とする試みはその代表的なもので ある。キナーゼ群、その調節因子、関連するタンパク質などが細胞内において形成 するネットワークは極めて複雑なものであり、それらの機能の全貌解明には程遠いの が現状ではある。しかしながらその異常と癌などの疾病のかかわりは徐々にではある が明らかにされつつあり、それゆえにキナーゼは分子標的薬剤のターゲットとして中 心的な位置を占めつつある。（非特許文献 2)。分子標的としての利用が検討されて いるキナーゼには様々なものがあり、 RTKの一種である ErbBl (EGFRZHER1)や ErbB2 (HER2)を標的とする薬剤や抗体、あるいは Non—RTKの一種である Bcr ZAblを標的とする薬剤はすでに実用化され臨床的に用いられている。その他のも のとしては例えば Rasシグナル伝達経路に関与するキナーゼゃ血管新生にかかわる キナーゼ、 Flt3キナーゼなどがある。以下にそれらの代表的なものについて説明す る。
Rasシグナル伝達経路は細胞の増殖、分化、および形質転換の調整に重要な役割 を果たす経路である。 Rasタンパクの活性ィ匕は増殖因子などの細胞外シグナルが細 胞表面の受容体に作用することにより始まり、活性ィ匕された Rasタンパクはセリン'トレ ォニンプロテインキナーゼである Rafと相互作用し Rafを活性ィ匕する（非特許文献 3お よび非特許文献 4)。 Rafには A— Raf、 B— Raf、 Raf— 1 (c— Raf)の 3種類のァイソ フォームが存在することが知られおり、それぞれ Rasタンパクとの相互作用、基質であ る MEKの活性ィ匕の能力、発現の臓器分布などの面で異なっている力 ノックアウトマ ウスを用いた研究で B— Raf、 Raf— 1は生存に必須であることが示されている。活性 化された Rafは MEKを、引き続き MEKは ERK(MAPK)を活性化する。 ERKは最 終的に細胞質内や細胞核内のさまざまな基質たとえば転写因子などを活性ィ匕し、細 胞外シグナルに呼応した細胞変化 (増殖、分化、転換)をもたらす。この増殖をはじめ とする細胞の変化は正常細胞においては適度に調節されているが、ヒト癌細胞にお いては約 20%の Rasタンパクに常に活性ィ匕された状態 (GTP複合体)への変異が観 察されており、結果的に RafZMEKZERKカスケードへの増殖シグナルが維持さ れており、ヒト癌細胞の増殖において重要な役割を果たしていることが知られている（ 非特許文献 5)。また最近の研究では B— Rafの変異カ^ラノーマ細胞の 66%、大腸 癌の 15%、肝癌の 14%において確認され、やはり RafZMEKZERKカスケードが 活性ィ匕された状況にあることが報告されて ヽる (非特許文献 6)。ここに述べた RafZ MEKZERKカスケードの中での Rasタンパクの直接のダウンストリームエフェクター としての役割以外にも、 Rafキナーゼは細胞のアポトーシスを様々なメカニズムで抑 制するのに中心的な役割を果たすことが知られている (非特許文献 7および非特許 文献 8)。
[0006] 以上のことより、 Rafキナーゼを標的として阻害することにより癌細胞の増殖に重要 な働きを果たしている Rasシグナル伝達経路を遮断することで癌の治療効果を得る 手法は有用であると考えられ、実際に Rafの発現を RNAアンチセンスにより阻害する ことにより in vitroおよび in vivoにおいて種々のヒトの癌の生育を抑制することが報 告されている (非特許文献 9)。
[0007] 一方、血管新生は固形癌が増大していくのに必須のプロセスである。癌細胞は、必 要な酸素や養分を周囲の環境力 吸収しているが、固形癌が増大した結果生じる最 も近い血管から l〜2mm以上離れた領域では、低酸素、低養分、低 pHのハイポキ シァとなる。このストレスに対し癌細胞は各種血管新生因子の産生で応答し、近傍の 血管内皮細胞からの血管新生を刺激し更なる増大を可能にする。血管新生は、 1) 血管壁の基底膜の破壊、 2)血管内皮膜の遊走と増殖、 3)管腔形成の 3つステップ からなる。そしてそれぞれのステップには b— FGF (basic fibroblast growth fac tor)、 PDGF (platelet— derived growth factor)、 VEGF (vascular endothe lial growth factor)などの関連因子が働いている。特に血管内皮細胞特異的な 増殖因子である VEGFは上記の 3つのステップすべてに必要であり血管新生におい て中心的な役割を果たしていると考えられている。現在までに VEGFは VEGFR— 1 (fit— 1)、 VEGFR— 2 (f lk— 1、 KDR)、 VEGFR— 3 (fit— 4)の 3種類のリセプタ ーチロシンキナーゼと結合することが知られている力 KDRはリガンド依存性の強い 自己リン酸ィ匕を行うため血管新生など VEGF依存性の生物学的応答に必須のものと 考えられている。以上述べてきた理由力も VEGFもしくは、 KDRをはじめとする VEG FRのチロシンキナーゼ活性を標的とした血管新生阻害剤の分子標的薬剤としての 開発が近年盛んに行われている（非特許文献 10および非特許文献 11)。また、 VE GF以外の血管新生に関与する増殖因子受容体例えば、 FGFR, PDGFR、 TIE— 2、 c Metなどについても直接、あるいは間接的な血管新生への関与が示唆されて おり、それらのキナーゼ阻害剤についても、癌などの血管新生性疾患の治療薬とし てその開発が検討されている（非特許文献 12)。また先に述べた Rafキナーゼも血管 新生との間接的な関わり合いを指摘されている。すなわち b— FGFは PAR— 1 (p21 -activated protein kinase— 1)を経て、 Raf— 1をセリン 338と 339をリン酸化 することで活性ィ匕し、 MEK1に非依存的にアポトーシス力も保護する。一方 VEGFシ グナルは Srcキナーゼを経て Raf— 1をチロシン 340と 341のリン酸化により活性化し 、内皮細胞をアポトーシス力も MEK1依存的に保護する。これにより Rafが癌細胞の 増殖ば力りでなく血管新生時に内皮細胞の生存の制御にも役割を果たしていること が明らかになった (非特許文献 13)。また血管新生は胎児期の胚形成、成人の創傷 治癒、成人女性の月経周期などに必須の生理的現象であるが、成人個体に於ける 血管新生の異常が、乾癬、ァテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、子宮内膜 症、糖尿病性網膜症、または加齢黄斑変性症などの疾患に関わっていることが報告 されており（非特許文献 14、 15および 16)、血管新生を標的とする分子標的薬剤は 癌の治療のみならずこれらの血管新生の異常に伴う疾患の治療にも有用であると期 待される。
[0008] FMS— like tyrosine kinase3 (FLT3)は PDGFRと同じファミリーに属する RT Kであり、未分化な造血細胞に発現し、骨髄その他の臓器で発現するリガンド FLの 結合によって、造血細胞の増殖や生存のシグナルを伝達する。急性骨髄性白血病（ AML)の約 30%と骨髄異形成症候群 (MDS)の約 5%に FLT3の変異が見出され ており、変異のタイプは膜貫通直下の傍膜領域における internal tandem duplic ation (lTD)とキナーゼ領域の activationloop (D835)における点突然変異である (非特許文献 17)。変異によって、リガンド非依存性の活性ィ匕が起きるため、異常な 増殖ゃ抗アポトーシスのシグナルを伝達し、特に急性骨髄性白血病 (AML)の進展 に関わりが深 、ものと考えられて 、る。
[0009] 最近これらの分子標的のターゲットとなるキナーゼの一つだけを選択的に阻害する のではなぐいくつかの標的をまとめて阻害することで高い治療効果が得られることが 期待されるマルチキナーゼ阻害剤あるいはブロードスぺシフィック阻害剤などと呼ば れるタイプの薬剤が出現してきた (非特許文献 18および非特許文献 19)。マルチキ ナーゼ阻害剤のターゲットとなりうるキナーゼ群をいかなる選択性で阻害すれば優れ た治療効果が得られ、また副作用を抑えられるのかという創薬ィ匕学上の具体的方法 論についてはまだ不明な部分が多く今後の解明が切望される。し力しながら癌細胞 の持つ Heterogenecity (遺伝的多様性)や薬剤耐性の出現などを考慮するとき、そ れらの問題点の克服にマルチキナーゼ阻害剤は有効な手段の一つとして期待され、 それゆえ注目されている。例えば下記化合物 BAY 43— 9006 (特許文献 1の実施 例 41に記載の化合物）：
[0010] [化 1]
Figure imgf000007_0001
[0011] は、 Raf— 1および B— RAF阻害剤であり、また KDR、 VEGFR— 3、 Fit— 3、 c— KI T、 PDGFR— |8等の血管新生および癌の進行に関わるキナーゼの阻害剤として報 告されている（非特許文献 20)。しかし当該化合物の第一相臨床試験の結果の報告 によれば (非特許文献 21)、当該化合物は、脂溶性が高く水に対する溶解性が低ぐ 薬物動態パラメータの患者間差が大きいといった問題や、頻回投与により蓄積する 傾向を有する等の問題点が指摘されている。これは疎水性の高さおよびフ ニルウレ ァ骨格に起因する結晶性の高さのため水に対する溶解性に問題があるためと考えら れるが、水に対する溶解性が低いという性質は、特に経口薬剤の臨床開発において 、吸収率の低下、薬物動態の患者間の個体差のため安定した効果を示せないこと、 またある!/、は蓄積の傾向と!/、つた問題に結びつきやす 、重大な問題である（非特許 文献 22および非特許文献 23)。
[0012] またこれまで、 Rafおよび血管新生にかかわるキナーゼ（例えば KDR、 PDGFRな ど）のいずれか一方を阻害することで抗癌作用をしめすウレァ化合物は数多く報告さ れている（特許文献 2〜13)。たとえば国際公開第 02Z32872号パンフレット (特許 文献 2)においては KDRの阻害などに基づく血管新生阻害活性を持つ化合物が報 告されて!/、るが、 Raf— 1阻害活性にっ ヽては何らの開示もされて ヽな 、。 特許文献 1：国際公開第 00Z42012号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 02Z32872号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 98Z52559号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 99Z32106号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 99Z32436号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 99Z32455号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 02Z62763号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 02Z85857号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 03Z47579号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 03Z68223号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 03Z40228号パンフレット
特許文献 12：国際公開第 03Z40229号パンフレット
特許文献 13：国際公開第 03Z68746号パンフレット
非特許文献 1 :医学のあゆみ，第 194卷，第 817-823頁、 2000年
非特許文献 2 : Science,第 298卷、第 1912— 1934頁、 2002年
非特許文献 3 :Trends Biochem. Sci. ,第 19卷、第 474— 480頁、 1994年 非特許文献 4: Science、第 264卷、第 1463— 1467頁、 1 年
非特許文献 5 : Annual Reports in Medicinal Chemistry、第 29卷、第 165—
174頁、 1994年
非特許文献 6 : Nature,第 417卷、第 949頁、 2002年
非特許文献 7 : Biochemical Pharmacology,第 66卷、第 1341— 1345頁、 2003 年
非特許文献 8 : Science、第 306卷、第 2267— 2270頁、 2004年
非特許文献 9 : Nature,第 349卷、第 426— 428頁、 1991年
非特許文献 10 :J. Clinical Oncology,第 21卷、第 60— 65頁、 2003年
非特許文献 11 : Expert Opinion Investigational Drugs、第 12卷、第 51— 64 頁、 2003年
非特許文献 12 : Cell Biol.、第 129卷、第 895— 898頁、 1995年 非特許文献 13 : Science,第 301卷、第 94— 96頁、 2003年
非特許文献 14:New England Journal of Medicine、第 333卷、第 26号、第 1
757— 63頁、 1995年
非特許文献 15 :Angiogenesis、第 5卷、第 4号、第 237— 256頁、 2002年 非特許文献 16 :J. Clinical Endocrinology and Metabolism、第 89卷、第 3号
、第 1089— 1095頁、 2004年
非特許文献 17 :Leuk Lymphoma,第 43卷、第 1541—1547頁、 2002年 非特許文献 18 : Nature Biotechnology,第 23卷、第 6号、第 237— 256頁、 200
5年
非特許文献 19 :New Current,第 15卷、第 22号、第 2—13頁、 2004年
非特許文献 20 :AACR— NCI— EORTC International Conference on Mol ecular Targets and Cancer Therapeutics プロシ ~~ァイングズ、弟 69頁、 A 78番、 2003年
非特許文献 21： American Society of Clinical Oncology Annual Meetin g (2002年 5月 18曰〜 5月 21曰）アブストラクト、第 121番、第 1816番、第 1916番、 2002年
非特許文献 22： Pharmazeutische Industrieゝ第 64卷（8)、第 800— 807頁、 20 02年
非特許文献 23 : Pharmazeutische Industrieゝ第 64卷（9)、第 985— 991頁、 20 02年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0013] 本発明は、高い Raf阻害活性および血管新生阻害活性を有し、病的血管新生、病 的細胞増殖を伴う疾患、例えば癌、癌転移に有効な治療および予防薬に有用な化 合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含 む医薬組成物を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0014] 本件発明者らは、優れた Raf阻害活性および血管新生阻害効果を有し、さらに体 内動態に優れたゥレア誘導体化合物の探索を鋭意行なった結果、特異な構造を有 する誘導体が、優れた Raf阻害活性および血管新生阻害効果を有すると共に高く安 定した経口吸収性を示し、増殖性疾患 (例えば癌、癌転移など）に対する安全性に 優れた予防剤または治療剤 (特に治療剤)として有用であることを見!ヽだし、本件発 明を完成するに至った。
[0015] すなわち、本発明の 1つの側面によれば、式（1)：
[0016] [化 2]
Figure imgf000010_0001
[0017] [式中、 Arは、下式:
[0018] [化 3]
Figure imgf000010_0002
および
[0019] (式中、 *は窒素原子への結合部位を示し、 * *は Tの結合部位を示す）
力 選択されるァリーレン連結基であり；
Tは—（O) — Rであり；
Rは、 C -Cアルキル基、 C—Cシクロアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—C
1 6 3 8 2 6 2 アルキニル基、フ -ル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチォビラ-ル基、 1
6
ォキソテトラヒドロチォピラニル基、 1、 1ージォキソテトラヒドロチォビラ-ル基およびテ トラヒドロビラニル基力 選択され;ここで、これらの基は、水酸基、ォキソ基、ハロゲン 原子および C—Cアルコキシ基力 独立に選択される 1〜3の置換基により置換され
1 6
ていてちょく；
nは 0または 1であり； Xは、 0、 S (O) 、 CH、 C = 0または NR1であり、ここで mは 0〜2の整数であり、 R1 m 2
は Hまたは C Cアルキル基であり；
1 3
R2、 R3および R4は、独立に、水素原子および C -Cアルキル（当該アルキル基は、
1 3
水酸基、ォキソ基、 c -cアルコキシ基、 c -cアルコキシ c -cアルコキシ基から
1 3 1 3 1 3
独立に選択される 1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され;または
R2および R3は、それらが結合する窒素原子を含んだゥレア構造と一緒になつて、 5 または 6員へテロ環を形成してもよぐ当該へテロ環は、ォキソ基または水酸基力 独 立に選択される 1〜3の置換基で置換されていてもよく；
Yは CHまたは Nである]
で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグ が提供される。ここで、 R2および R3がそれらが結合する窒素原子を含んだゥレア構造 と一緒になつて形成しうる 5または 6員へテロ環は、酸素原子、硫黄原子および窒素 原子力 選択される 1以上の追加のへテロ原子を環原子として含んでいてもよぐ例 えば、酸素原子を追加のへテロ原子として含んでいてもよい。また、当該へテロ環は 、環内に二重結合を有していてもよい。
[0020] 上記式 (I)の化合物において、 Xが Oである化合物またはその医薬的に許容される 塩、もしくはそれらのプロドラッグが好ましい。また、上記式 (I)の化合物において、 R はじ -Cアルキル基またはテトラヒドロビラ-ル基であって、ここで、これらの基は、ハ
1 6
ロゲン原子および C—Cアルコキシ基力 独立に選択される 1〜3の置換基により置
1 6
換されていてもよい化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロド ラッグが好ましい。
[0021] 本発明の化合物には、上記式 (I)において Y力 CHである化合物またはその医薬的 に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグが含まれる。さらに、本発明の化合物 には、上記式 (I)において Yが Nである化合物またはその医薬的に許容される塩、も しくはそれらのプロドラッグが含まれる。
[0022] 本発明のさらに別の側面によれば、癌、乾癬、ァテローム性動脈硬化症、慢性関節 リウマチ、子宮内膜症および糖尿病性網膜症力 選択される疾患の治療または予防 のための、上記式 (I)の化合物またはその医薬的に許容される塩あるいはそれらのプ ロドラッグが提供される。
[0023] 本発明のさらに別の側面によれば、加齢黄斑変性症の治療または予防のための、 上記式 (I)の化合物またはその医薬的に許容される塩あるいはそれらのプロドラッグ が提供される。
[0024] 本発明の別の側面によれば、
1 [4一（2—メトキシエトキシ）一 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ]一 3— [4一 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（2—メトキシエトキシ） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [5— (2—メトキシエトキシ）ナフタレン一 2—ィル]—3— [4— (1H—ピロ口 [2,
3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル ]ー3— [4一 ( テトラヒドロピラン一 4—ィルォキシ） 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル ]ー3— [3— ( テトラヒドロピラン一 4—ィルォキシ） 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（3 フルォロプロピル）一 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ]一 3— [4一 ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4 (3, 3 ジフルォロプロピル）ー3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [
4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル ]ー3— [4一 ( 2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）一 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（2 フルォロエトキシ）一 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ]一 3— [4一 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（3 フルォロプロピル）一 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ]一 3— [4一 ( 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル] 3— [4 ト リフルォロメトキシ 3—（トリフルォロメチル）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（2 フルォロェチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [3—（2 フルォロェチル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（2 フルォロェチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [3—（2 フルォロェチル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [3—（3 フルォロプロピル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [3— (3, 3 ジフルォロプロピル）—5 (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [ 4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4 4 フルォロブチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4 4 フルォロブチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [3—（4 フルォロブチル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [3— (4, 4 ジフルォロブチル）—5 (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4 - (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [5—（2 フルォロェチル）ナフタレンー2—ィル ]ー3— [4一（1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [5— (2, 2 ジフルォロェチル）ナフタレン一 2—ィル]—3— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [5—（3—フルォロプロピル）ナフタレンー2—ィル]ー3—[4ー（111ーピロロ[2 , 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— (3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル）一 3— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1一（4 フルォロメチルー 3 トリフルォロメチルフエ-ル）ー3—[4一（1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一 （3 フルオロー 3—メチルブチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル] 3— [4— ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]— 3— [3 ト リフルフルォロメチルー 4一（3, 3, 3—トリフルォロプロピル）フエ-ル]ゥレア；
1— (4 ェチル—3 トリフルォロメチルフエ-ル）—3— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；および
1— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]— 3— (3 ト リフルォロメチルー 4 ビュルフエ-ル）ゥレア
から選択される上記式 (I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそ れらのプロドラッグが提供される。
本発明の別の側面によれば、
1 [4一 （2—メトキシエトキシ）一 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ]一 3— [4一 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一 （2—メトキシエトキシ）一 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ]一 3— [4一 (1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [5— (2—メトキシエトキシ）ナフタレン一 2—ィル]—3— [4— (1H—ピロ口 [2,
3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル ]ー3— [4一 ( テトラヒドロピラン一 4—ィルォキシ） 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一 （1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル ]ー3— [3— ( テトラヒドロピラン一 4—ィルォキシ） 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一 （3 フルォロプロピル）一 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ]一 3— [4一 ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4 (3, 3 ジフルォロプロピル）ー3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [
4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル ]ー3— [4一 ( 2, 2, 2 トリフルォロェトキシ） 一 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ゥレア； 1 [4 2 フルォロエトキシ） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（3 フルォロプロピル）一 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ]一 3— [4一 ( 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル] 3— [4 ト リフルォロメトキシ 3—（トリフルォロメチル）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（2 フルォロェチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [3—（2 フルォロェチル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（2 フルォロェチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [3—（2 フルォロェチル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [3—（3 フルォロプロピル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [3— (3, 3 ジフルォロプロピル）—5 (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [ 4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4 4 フルォロブチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4 4 フルォロブチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [3—（4 フルォロブチル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [3— (4, 4 ジフルォロブチル）—5 (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4 - (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [5—（2 フルォロェチル）ナフタレンー2—ィル ]ー3— [4一（1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア； 1— [5— (2, 2 ジフルォロェチル）ナフタレン一 2—ィル]—3— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [5—（3—フルォロプロピル）ナフタレンー2—ィル]ー3—[4ー（111ーピロロ[2 , 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1一（4 フルォロメチルー 3 トリフルォロメチルフエ-ル）ー3—[4一（1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（3 フルオロー 3—メチルブチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル] 3— [4— ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]— 3— [3 ト リフルフルォロメチルー 4一（3, 3, 3—トリフルォロプロピル）フエ-ル]ゥレア；
1— (4 ェチル—3 トリフルォロメチルフエ-ル）—3— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]— 3— (3 ト リフルォロメチル— 4—ビュルフエ-ル）ゥレア；
1— [4— (2—イソプロポキシ—エトキシ）—3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [3— (2—イソプロポキシ—エトキシ）—5— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— (1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]— 3— [4— (テトラヒドロピラン一 4—ィルォキシ） 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— (1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]— 3— [3— (テトラヒドロピラン一 4—ィルォキシ） 5—トリフルォロメチルフエ-ル]ゥレア；
1 [4 (2, 2 ジフルォロエトキシ） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 - (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル ]ー3— [3— ( 2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）一 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ゥレア； 1 [3— (2, 2 ジフルォロエトキシ） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 - (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4 (2, 2 ジフルォロェチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 - (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4 (2, 2 ジフルォロェチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 - (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [3— (2, 2 ジフルォロェチル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 - (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [3— (2, 2 ジフルォロェチル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 - (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4 (3, 3 ジフルォロプロピル）ー3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [ 4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— (4, 4 ジフルォロブチル）—3 (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4 - (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（2 フルオロー 1 フルォロメチルーエトキシ）ー3 （トリフルォロメチル） フエ-ル] 3— [4— ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥ レア；
1 [4 2 フルオロフエノキシ） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4 4 フルオロフエノキシ） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4 3 フルオロフエノキシ） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（2 フルオロー 1 フルォロメチルーエトキシ）ー3 （トリフルォロメチル） フエ-ル]— 3— [4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル] ゥレア；
1 [4一（3 フルォロシクロへキシルォキシ） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル] — 3— [4— ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア； l - [3- (2 フルオロー 1 フルォロメチルーエトキシ）ー5 （トリフルォロメチル） フエ-ル] 3— [4— ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥ レア；
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— (2 フルォロェチル）—3 トリフルォロメチル—フエ-ル]— 3— [4— (1 -メチル 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4 (2, 2 ジフルォロエトキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 3— [4 — (1—メチル 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4— ( 1 -メチル 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4— (1—メチル 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
3— [4一 （4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメチ ルー 1— [4— ( 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一 （4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメチ ルー 3— [4— ( 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
3— [4一 （4一フルオロフエノキシ）一 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ]一 1ーメチ ルー 1— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一 （4一フルオロフエノキシ）一 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ]一 1ーメチ ルー 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一 （2 フルォロェチル）一 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ]一 1ーメチルー 3— [4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4 (2, 2 ジフルォロプロピル）ー3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメ チル 3— [4— ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一 （4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ]—1, 3 ジ メチル 3— [4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ウレ ァ； 1— [4— (4 フルォロ一フエノキシ） 3 トリフルォロメチル -フエ-ル] 3— [4 - (1—メトキシメチルー 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル] ゥレア；
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4— (1—メトキシメチルー 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ウレ ァ；
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル -フエ-ル] 3— {4— [1— (2—メトキシ一エトキシメチル） 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキ シ]フエ-ル}ゥレア；
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル -フエ-ル] 3— {4— [1— (2—メトキシ一エトキシメチル） 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォ キシ]フエ-ル}ゥレア；
1 [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1, 3 ビ ス（メトキシメチル）ー3—[4一（1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フ ェ -ル]ゥレア；
3— [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメトキ シメチルー 1— [4— (1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥ レア；
1 [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメトキ シメチルー 3— [4— (1H—ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥ レア；
3— [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメトキ シメチルー 1— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ウレ ァ；
1 [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメトキ シメチルー 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]ウレ ァ；
1— [4— ( 1 ァセチノレ 1H ピラゾ口 [ 3 , 4— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ- ノレ]— 3— [4— (4 -フノレ才ロフエノキシ） 3—トリフノレ才ロメチノレ -フエ二ノレ」ゥレア；
1 [4- - (1 - -ァセチル— 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ- ノレ]— 3— [4— (4 -フノレ才ロフエノキシ） 3—トリフノレ才ロメチノレ -フエ二ノレ]ゥレア；
1 [4- - (4- -フルオロフエノキシ） 3—トリフルォロメチル一フエ二ル]— 4, 5—ジ ヒドロキシ - 3- - [4一（1H—ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル] イミダゾリ、: ' /ヽノ - 2—オン；
1 [4- - (4- -フルオロフエノキシ） 3—トリフルォロメチル一フエ二ル]— 4, 5—ジ ヒドロキシ - 3- - [4—(1Η—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]イミ ダゾリジン - 2- -オン；
1 [4- - (4- -フルオロフエノキシ） 3—トリフルォロメチル一フエ二ル]— 4, 5—ジ ヒドロキシ - 3- - [4一（1H—ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジンー4一ィルォキシ）フエ-ル]
—1, 3 ジヒドロイミダゾールー 2 オン；
1 [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ]ー 4, 5 ジ ヒドロキシ一 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]— 1, 3 ジヒドロイミダゾールー 2—オン；
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4— (1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]イミダゾリジン 2, 4, 5—トリオン；および
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]イミダゾリジン 2, 4, 5 トリオン
力 選択される上記式 (I)の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの医薬的 に許容される塩が提供される。
[0026] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式 (I)の化合物またはその医薬的に許容 される塩、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物が提供 される。
[0027] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式 (I)の化合物またはそれらの医薬的に 許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグを含む、細胞増殖抑制作用および Zまた は血管新生抑制作用を有するキナーゼ阻害剤が提供される。
[0028] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式 (I)の化合物またはそれらの医薬的に 許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、癌、乾癬、ァ テローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、子宮内膜症および糖尿病性網膜症から 選択される疾患の予防または治療に使用される薬剤が提供される。
[0029] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式 (I)の化合物またはそれらの医薬的に 許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、加齢黄斑変 性症の予防または治療に使用される薬剤が提供される。とりわけ、上記式 (I)の化合 物のうち、 1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3
[4— (1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア、 1 [4 (4 フルォ口-フエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4— (1H -ビラ ゾロ [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ)フエ-ル]ゥレア、 1— [4— (3, 3 ジフルォ 口プロピル）—3 (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン 4 ィルォキシ)フエ-ル]ゥレア等の化合物は加齢黄班変性症の予防剤 または治療剤として、特に治療剤として有用であり、本発明に含まれる。
発明の効果
[0030] 本発明により、既存の Raf阻害ならびに血管新生阻害作用を有するのみならず、体 内動態に優れ、増殖性疾患に対する安全性に優れた予防剤または治療剤 (特に治 療剤）が提供される。また本発明により、増殖性疾患、例えば癌、癌転移に有効な治 療および予防薬に有用な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物 、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物が提供される。
発明の実施の形態
[0031] 本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子などを意味する。
[0032] 本発明において「C Cアルキル基」とは、炭素数 1〜6の直鎖状、分岐鎖状のァ
1 6
ルキル基を意味し、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—ブチル 、 s ブチル、 iーブチル、 t—ブチルなどの「C—Cアルキル基」が含まれ、さらに、 n
1 4
ペンチル、 3—メチルブチル、 2—メチルブチル、 1ーメチルブチル、 1ーェチルプ 口ピル、 n—へキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル 、 1ーメチルペンチル、 3 ェチルブチル、および 2 ェチルブチルなどが含まれる。
[0033] 本発明において「C Cアルキル基」とは、炭素数 1〜3の直鎖状、分岐鎖状のァ
1 3
ルキル基、すなわちメチル、ェチル、 n プロピルおよび i プロピルを意味する。
[0034] 本発明において「C Cシクロアルキル基」とは、炭素数 3〜8の環状および部分
3 8
環状のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロプロピルメチル、 c—Cァ
1 5 ルキル基で置換されたシクロプロピル、 C Cアルキル基で置換されたシクロブチル
1 4
、シクロペンチノレメチノレ、シクロペンチノレェチノレ、シクロへキシノレメチノレ、シクロへキシ ルメチルなどが含まれる。
[0035] 本発明において「C Cアルケニル基」とは、炭素数 2〜6の直鎖または分岐鎖状
2 6
のァルケ-ル基を意味し、例えば、ェテュル（ビュル）、 1 プロべ-ル、 2—プロべ- ル（ァリル）、プロペン 2 ィル、 3 ブテュル（ホモアリル）、などが含まれる。
[0036] 本発明において「C— Cアルキ-ル基」とは、炭素数 2〜6の直鎖または分岐鎖状
2 6
のアルキ-ル基を意味し、例えば、ェチニル、 1 プロピエル、 2—プロビュル、 1 ブチュル、 2 ブチニル、および 3 ブチニルなどが含まれる。
[0037] 本発明において「C—Cアルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数 1〜6の直
1 6
鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルォキシ基を意味し、例えば、メトキ シ、エトキシ、 n プロポキシ、 i プロポキシ、 n ブトキシ、 s ブトキシ、 i ブトキシ 、 t—ブトキシ、 n—ペントキシ、 3 メチルブトキシ、 2 メチルブトキシ、 1 メチルブト キシ、 1 ェチルプロポキシ、 n—へキシルォキシ、 4ーメチルペントキシ、 3 メチル ペントキシ、 2—メチルペントキシ、 1ーメチルペントキシ、 3 ェチルブトキシ、および 2—ェチルブトキシなどが含まれる。
[0038] 本発明において、「C— Cアルコキシ基」とは、炭素数 1〜3の直鎖状、分岐鎖状の
1 3
アルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、 n プロポキシおよび i プロポキシを意味す る。
[0039] 本発明において、「C—Cアルコキシ C—Cアルコキシ基」とは、上記、「C—Cァ
1 3 1 3 1 3 ルコキシ基」が 2つ結合した基であり、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、 n— プロポキシメトキシ、 i プロポキシメトキシ、 1ーメトキシエトキシ、 2—メトキシェトキシ 等があげられる。
[0040] 本発明にお!/、て、 R2、 R3および R4の定義における「C—Cアルキル（当該アルキル
1 3
基は、水酸基、ォキソ基、 C— Cアルコキシ基、 C— Cアルコキシ C— Cアルコキシ
1 3 1 3 1 3 基力 独立に選択される 1〜3個の置換基で置換されて 、てもよ 、）」とは、無置換の C Cアルキル基の他に、さらに当該アルキル基中の任意の水素原子力、水酸基、
1 3
ォキソ基、 c -cアルコキシ基、 c -cアルコキシ c -cアルコキシ基から独立に
1 3 1 3 1 3
選択される 1〜3個の置換基で置換されたアルキル基を意味する。当該定義に含ま れる基としては、例えば、メチル、ェチル、ヒドロキシメチル、ァセチル、メトキシメチル
、 2—メトキシ一エトキシメチル等があげられる。これらの基のうち、 R2および R3がとりう る好ましい基としては、メチル、メトキシメチル等があげられ、また R4がとりうる好ましい 基としては、メチル、メトキシメチル、 2—メトキシ一エトキシメチル等があげられる。
[0041] また、 R2および R3は、一緒になつて、それぞれが結合する窒素原子を含んだゥレア 構造と共に、 5または 6員へテロ環を形成することもでき、この 5または 6員環はへテロ 原子として酸素原子を含んでいてもよぐまた二重結合を含んでいてもよぐさらに環 上の置換可能な位置はォキソ基または水酸基で置換されて!、てもよ!/、環を示すこと ができる。このような環の例としては、例えば、 4, 5 ジヒドロキシーイミダゾリジン 2 オン、 4, 5 ジヒドロキシ 1, 3 ジヒドローイミダゾールー 2 オン、イミダゾリジン - 2, 4, 5 トリオン、等があげられる。
[0042] 本発明は、式 (I)で表される化合物の塩および当該化合物のプロドラッグの医薬的 に許容な塩を含む。これらの塩は、当該化合物または当該化合物のプロドラッグと、 医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。 当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸 塩、リン酸塩、ホスホン酸塩などの無機酸塩;酢酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、サリチ ル酸塩などのカルボン酸塩；または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩； マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩、アルキル アンモ-ゥム塩、ジアルキルアンモ-ゥム塩、トリアルキルアンモ-ゥム塩、テトラアル キノレアンモニゥム塩などのアンモニゥム塩などが含まれる。 [0043] 本発明の「プロドラッグ」とは、生理条件下、酵素的または非酵素的分解よつて、式（ 1)の化合物または製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式（1)の化合物の 誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよい 力 生体内では活性のある式（1)の化合物に変換されて存在するものである。
[0044] 本発明の「プロドラッグ」には、例えば：
1)式（1)の化合物が分子内に水酸基を有する場合、当該水酸基が保護基により保 護された化合物；
2)式（1)の化合物が分子内に NH 基、またはアミノ基を有する場合、これらの基 が保護基により保護されたィ匕合物;および
3)式（ 1 )の化合物が分子内にカルボキシル基を有する場合、当該カルボキシル基が エステル基または置換されて 、てもよ 、アミド基に変換されたィ匕合物、などが含まれ る。
[0045] ここで、水酸基の保護基の例には、 C Cアルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ
1 6
-ル基、ヘテロァリールカルボ-ル基、 C—Cアルコキシカルボ-ル基、 C—Cアル
1 6 1 6 キルアミノカルボ-ル基、ジ（C—Cアルキル）ァミノカルボ-ル基、ァリール C—C
1 6 1 6 アルキル基、ヘテロァリール C— Cアルキル基、ァリール C— Cアルキルアミノカル
1 6 1 6
ボ-ル基、 P ( = 0) (OH) 、― CH OP ( = 0) (OH) 、 C— Cアルキル基、 C— C
2 2 2 1 6 1 アルキルスルホ-ル基、（（ァミノ C—Cアルキル）カルボ-ルォキシ） C—Cアルキ
6 1 6 1 6 ル基、不飽和へテロ環カルボ-ルォキシ C Cアルキル基などが含まれる。また、保
1 6
護された水酸基は、天然型あるいは非天然型アミノ酸のエステル、ジペプチドのエス テル、トリペプチドのエステルおよびテトラペプチドのエステルであってもよい。好まし い水酸基の保護基には、ァセチル基、グリシル基、ザルコシル基、ァラニル基、口イシ ル基、または（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソロー 4 ィル)メチル基、など が含まれる。
[0046] NH 基またはァミノ基の保護基の例には、 C Cアルキルカルボ-ル基、ァリ
1 6
ールカルボ-ル基、ヘテロァリールカルボ-ル基、 C Cアルコキシカルボ-ル基、
1 6
C—Cアルキルアミノカルボ-ル基、ジ（C—Cアルキル）ァミノカルボ-ル基、ァリ
1 6 1 6
ール C— Cアルキル基、ヘテロァリール C— Cアルキル基、（ァリール C— Cアル キル）ァミノカルボ-ル基、—P( = 0) (OH)、 一 CH OP( = 0) (OH)、 C—Cアル
2 2 2 1 6 キル基、 C—Cアルキルスルホ-ル基などが含まれる。また、保護された NH 基
1 6
またはアミノ基は、天然型あるいは非天然型アミノ酸のアミド、ジペプチドのアミド、トリ ペプチドのエステルおよびテトラペプチドのアミドであってもよ 、。好まし ヽァミノ基の 保護基には、ァセチル基、グリシル基、ザルコシル基、ァラニル基、ロイシル基、また は（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソロ一 4—ィル)メチル基、などが含まれる
[0047] また、アミノ基は保護されることにより、フタル酸イミド基、コハク酸イミド基、ダルタル 酸イミド基、 1 ピロリル基などの飽和または不飽和へテロ環基を形成して 、てもよ ヽ
[0048] カルボキシル基がエステル基または置換されて 、てもよ 、アミド基に変換される場 合、当該エステル基の例には、 C—Cアルキルエステル、ァリールエステル、ヘテロ
1 6
ァリールエステル、ァリール C—Cアルキルエステル、ヘテロァリール C—Cアルキ
1 6 1 6 ルエステル、 C—Cアルコキシ C—Cアルキルエステル、ァリールォキシ C—Cァ
1 6 1 6 1 6 ルキルエステル、ァリール C Cアルキルォキシ C— Cアルキルエステル、ヒドロキ
1 6 1 6
シ C—Cアルキルエステル、ァミノ C—Cアルキルエステル、 c—Cアルキルアミノ
1 6 1 6 1 6
C—Cアルキルエステル、ジ（C—Cアルキル）ァミノ C—Cアルキルエステルなど
1 6 1 6 1 6
が含まれる。好ましいエステル基には、メチルエステル基、ェチルエステル基、 2—ヒ ドロキシェチルエステルまたは 2— (ジメチルァミノ）ェチルエステル基などが含まれる
[0049] 当該アミド基は、例えば— C( = 0)NR21R22で示されるアミド基であり、 R21および R22 は、例えば、水素原子、 C—Cアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリール
1 6
C—Cアルキル基、ヘテロァリール C—Cアルキル基、 C—Cアルコキシ C—Cァ
1 6 1 6 1 6 1 6 ルキル基、ァリールォキシ C—Cアルキル基、ァリール C—Cアルキルォキシ C
1 6 1 6 1
Cアルキル基、ヒドロキシ C—Cアルキル基、ァミノ C—Cアルキル基、 C—Cアル
6 1 6 1 6 1 6 キルアミノ C—Cアルキル基、ジ（C—Cアルキル）ァミノ C—Cアルキル基、水酸
1 6 1 6 1 6 基、アルコキシ基力 独立に選択されうる。 R21および R22は、好ましくは、メチル基、ェ チル基、 2—ヒドロキシェチル基、または 2— (ジメチルァミノ）ェチル基である。 [0050] 本発明の式（1)で表される化合物としてより具体的には例えば以下に記載するもの をあげることができるが本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
[0051] [表 1-1]
構造式 化合物名
1一 [4— (2—メトキシェトキシ）一 3— (トリフルォロメチル）フエ 二ル]— 3— [4—（1 Η—ピロ口 [2， 3— Β]ピリジン一 4ーィル ォキシ）フエニル]ゥレア
1一 [4 - ( 2—メトキシエトキシ）一3— (トリフルォロメチル）フエ ニル]—3— [4—（1 Η—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジンー4ーィル
Figure imgf000027_0001
ォキシ）フエニル]ゥレア
—メトキシェトキシ）一ナフタレン一 2—ィル]一 3— ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4一ィルォキシ）フエ二 —イソプロポキシエトキシ）一 3—（トリフルォロメチ ]— 3— [4— ( 1 H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ）フエニル]ゥレア
—イソプロポキシエトキシ）一 3—(トリフル エニル]一 3— [4— ( 1 H—ピラゾ口
リジン一 4一ィルォキシ）フエニル]ゥレア —イソプロポキシエトキシ）—5— (トリフルォロメチ ]— 3— [4—（1 H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4
Figure imgf000027_0002
）フヱニル]ゥレア
1 ( 1 H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4一ィルォキシ）フ
〔丫〕 一 [4—
ΐ¾ ェニル ]— 3— [4—（テトラヒドロ一ピラン一 4—ィルォキシ）ー3
—(トリフルォロメチル）フエニル]ゥレア
— ( 1 H—ピラゾ口 [3. 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ） ]— 3— [4— (テトラヒドロ一ピラン一 4—ィルォキシ）一 リフルォロメチル）フエニル]ゥレア
一（1 H -ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フ 一 3— [3—（テトラヒドロ一ピラン一 4一ィルォキシ）一 5 フルォロメチル）フエニル]ゥレア
一（1 H—ピラゾ口 [3， 4一 b]ピリジン一 4—ィルォキシ） ]— 3— [3—(テトラヒドロ一ピラン一 4—ィルォキシ）一 リフルォロメチル）フエニル]ゥレア
一（3—フルォロプロピル）一 3—（トリフルォロメチル）フ ー3— [4— ( 1 H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4ーィル ）フエニル]ゥレア
一（3, 3—ジフルォロプロピル）一3—（トリフルォロメチ ニル]一 3— [4— ( 1 H—ピロ口 [ 2, 3— b]ピリジン一 4 ォキシ）フエニル]ゥレア
— ( 1 H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フ ー3— [4一（2. 2, 2—トリフルォロエトキシ）一3—（トリ メチル）フ： tニル]ゥレア
一（2, 2—ジフルォロエトキシ）一 3—（トリフルォロメチ ニル ]—3— [4— ( 1 H—ピロ口 [2. 3— b]ピリジン一 4
Figure imgf000027_0003
キシ）フエニル]ゥレア 1一 [4一（2—フルォロエトキシ）一 3 (トリフルォロメチル）フ ェニル ]ー3— [4一（1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4ーィル ォキシ）フエニル]ゥレア
1—[4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4一ィルォキシ）フ ェニル ]ー3— [3— (2, 2, 2—トリフルォロェトキシ）一 5— (トリ フル才ロメチル）フエニル]ゥレア
1 -[3-(2, 2—ジフルォロエトキシ）一 5— (トリフルォロメチ ル）フエ二ル]— 3— [4一（1H—ピロ口 [2, 3— 13]ピリジンー4
Figure imgf000028_0001
—ィルォキシ）フエニル]ゥレア
Figure imgf000028_0002
1 - [4一（3—フルォロプロピル）ー3—（トリフルォロメチノレ）フ ェニル]一 3— [4—（1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4ーィ ルォキジ）フエニル]ゥレア
1—[4一（1H—ピロ口 [2.3— b]ピリジン一 4一ィルォキシ）フ ェニル]—3— (4—トリフルォロメトキシ一 3—（トリフルォロメチ
Figure imgf000028_0003
ル）フエニル）ゥレア
( 1 - [4— (2—フルォロェチル）一3—（トリフルォロメチル）フエ ニル]一 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4一ィルォ キシ）フエニル]ゥレア
1 - [3—（2—フルォロェチル） -5- (トリフルォロメチル）フエ ニル]ー3— [4一（1 H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4一^ Tルォ キシ）フエニル]ゥレア
1 - [4— (2—フルォロェチル）一 3—（トリフルォロメチル）フエ ニル]一 3— [4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一4—ィル ォキシ）フエニル]ゥレア
1—[3— (2—フルォロェチル）一 5—（トリフルォロメチル）フエ ニル]一 3— [4— (1H—ピラゾ口〔3, 4— b]ピリジン一 4ーィル
Figure imgf000028_0004
ォキシ）フエニル]ゥレア
ォロメチ ジンー4
Figure imgf000028_0005
1 -[4-(2, 2—ジフルォロ工チル）一3—（トリフルォロメチ ル）フエ二ル]— 3— [4一（1 H—ピラゾ口 [3.4— b]ピリジン一 4 —ィルォキシ）フエニル]ゥレア
1 -[3- (2, 2—ジフルォロェチル） 5 (トリフルォロメチ ル）フエ二ル]— 3— [4- (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 —ィルォキシ）フエニル]ゥレア
1 -[3-(2, 2—ジフルォロェチル）一 5—（トリフルォロメチ ル）フエニル]一 3—[4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジンー4
Figure imgf000028_0006
—ィルォキシ）フエニル]ゥレア 1—[3— (3—フルォロプロピル）一 5—（トリフルォロメチル）フ ェニル ]—3— [4— ( 1 H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィル ォキシ）フエニル]ゥレア
1一 [3— (3—フルォロプロピル）一5—（トリフルォロメチル）フ ェニル ]— 3 _ [4— ( 1 H—ピラゾ口 [3， 4— b]ピリジン一 4ーィ ルォキシ）フエニル]ゥレア
1一 [4— (3, 3—ジフルォロプロピル）一3—(トリフルォロメチ ル）フエニル]一 3— [4—（1 H—ピラゾ口 [3， 4— b]ピリジン一 4一ィルォキシ）フエニル]ゥレア
1一 [3—（3, 3—ジフルォロプロピル）一 5—（トリフルォロメチ ル）フエニル ]ー3—[4— ( 1 H—ピロ口 [2, ピリジン一 4
—ィルォキシ）フエニル]ゥレア
1一 [3—（3, 3—ジフルォロプロピル）一 5—（トリフルォロメチ ル）フエ二ル]— 3— [4—（ 1 H—ピラゾ口 [ 3 , 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエニル]ゥレア
1 - [4一（4—フルォロブチル)一 3—（トリフルォロメチル）フエ 二ル]— 3— [4— ( 1 H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4一ィルォ キシ）フエニル]ゥレア
1― [4— (4—フルォロブチル）一3— (トリフルォロメチル）フエ 二ル]— 3— [4— (1 H—ピラゾ口 [3， 4— b]ピリジン一 4—ィル ォキシ）フエニル]ゥレア
1一 [4— (4, 4—ジフルォロブチル）一 3— (トリフルォロメチ ル）フエ二ル]— 3— [4— ( 1 H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ―ィルォキシ）フエニル]ゥレア
1—[4— (4, 4—ジフルォロブチル）一3—（トリフルォロメチ ル）フエニル]—3— [4— ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエニル]ゥレア
1—[3—（4—フルォロブチル）一5— (トリフルォロメチル）フエ ニル]一 3— [4— ( 1 H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォ キシ）フエニル]ゥレア
1― [3—（4 フルォロブチル）一 5— (トリフルォロメチル）フエ 二ル]— 3— [4一（1 H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4 Tル ォキシ）フエニル]ゥレア
1 - [3 - (4, 4—ジフルォロブチル）一5— (トリフルォロメチ ル）フエ二リレ]—3— [4 _ ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4一ィルォキシ）フエニル]ゥレア
1—[3—（4, 4—ジフルォロブチル）一5— (トリフルォロメチ ル）フエニル]一 3— [4— ( 1 H—ピロ口 [2， 3— b]ピリジン一 4 一ィルォキシ）フエニル]ゥレア
1一 [5— (2—フルォロェチル）一ナフタレン一 2—ィル]—3— [4— ( 1 H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ二
Figure imgf000029_0001
ル]ゥレア
H ' え用紙 (規則^ 1—[5— (2—フルォロェチル）一ナフタレン一 2 fル]—3— [4一（1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン _4一ィルォキシ）フエ二 ル]ゥレア
1— [5— (2—フルォロェチル）一ナフタレン一 2—ィル]一 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4一ィルォキシ）フエ二 ル]ゥレア
1 -[5-(2, 2—ジフルォロェチル）一ナフタレン一 2—ィル] 一 3— [4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキ シ）フエニル]ゥレア
1—[5— (3—フルォロプロピル）一ナフタレン一 2—ィル]一 3 _[4— (1H—ピロ口 [2， 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ ニル]ゥレア
1—[5— (3—フルォロプロピル）一ナフタレンー2—ィル]一 3 ー[4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フ ェニル]ゥレア
1 - [5-(3, 3—ジフルォロプロピル）一ナフタレン一 2—ィル] — 3— [4— (1H—ピロ口 [2， 3— b]ピリジン一4—ィルォキシ） フエニル]ゥレア
1 -[5-(3, 3—ジフルォロプロピル）一ナフタレン一 2—ィル] — 3— [4—（1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4ーィルォキ シ）フエニル]ゥレア
1 -(3, 5—ビス一トリフルォロメチル一フエニル）一 3— [4— (1H—ピロ口 [2， 3— b]ピリジン _4—ィルォキシ）フエ二ノレ]ゥ レア
1 - (4一フルォロメチルー 3—トリフルォロメチル一フエニル）一 3— [4—(1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4一ィルォキシ）フ ェニル]ゥレア
1一 [4— (3—フルオロー 3—メチルプチル）一3— (トリフルォ ロメチル）フエニル]一 3— [4—（1H—ピロ口 [2， 3— b]ピリジン 一 4—ィルォキシ）フエニル]ゥレア
1一 [4一（1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フ ェニル ]—3— [3—トリフルフルォロメチルー 4一（3， 3, 3—ト リフルォロプロピル）フエニル]ゥレア
1— [4— (2—フルオロー 1一フルォロメチルーエトキシ）一 3_ (トリフルォロメチル）フエ二ル]— 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3 一 b]ピリジン一 4一ィルォキシ）フエニル]ゥレア
1 - (4一ェチル一3—トリフルォロメチルーフエニル）一3— [4 一（1 H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエニル] ゥレア
1— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4一ィルォキシ）フ ェニル ]ー3—（3—トリフルォロメチル一 4ービニルーフエニル）
Figure imgf000030_0001
ゥレア
塞眷え.用.紙 m ) 構造式 化合物名
1 - [4 - (2—フルオロフエノキシ）一3—（ト リフルォロメチル） フエニル] 一 3_ [4— ( 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 4一ィルォ キシ） フエニル] ゥレア
1 - [4 - (4一フルオロフエノキシ） 一3— (ト リフルォロメチル） フエニル] 一 3— [4 - ( 1 H—ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン一 4—ィルォ キシ） フエニル] ゥレア
1— [4— (3—フルオロフエノキシ）一3— (ト リフルォロメチル） フエニル] —3— [4— ( 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 4一ィルォ キシ） フエニル] ゥレア
1 - [4— (2—フルオロー 1—フルォロメチル 一エトキシ） 一 3_ (トリフルォロメチル） フエ ニル] —3— [4- ( 1 H—ピラゾ口 [3, 4— b] ピリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] ウレ ァ
1 - [4一 (3—フルォロシクロへキシルォキシ） 一 3— （トリフルォロメチル） フエニル] —3—
[4- (1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] ゥレア
1 - [3- (2—フルオロー 1 _フルォロメチル —エトキシ） _5— （トリフルォロメチル） フエ ニル] —3— [4 - (1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 4 Γルォキシ） フエニル] ゥレア
Figure imgf000031_0001
ォ
3, メ ラ ] フ 1 フ ォ — エ 'ォ ー 二 ォ " エ 才 — エ ォ — 二
Figure imgf000032_0001
1一 L4 - (4—フノレオロフエノキシ） 一 3— トリフルォ ロメチル一フエ-ル] 1ーメチル' 3 - [4一 ( 1 H- ピロ口 [ 2 , 3 - b] ピリジン一 4—ィル才キシ： 1 フエ-
Figure imgf000032_0002
ル] ゥレア リフノレオロメ は H—ビラ シ） フエニル] · 3—トリフ — 「4 _ ( 1 ルォキシ） フ
Figure imgf000033_0001
1 - [4 - (4—フルオロフエノキシ） 3—トリフルォ ロメチル一フエ-ル] 1 , 3—ジメチルー 3— [4— ( 1
74
H ピラゾ口 [3, 4 - b 1 ピリジン一 4—ィルォキシ） フエ二/レ] ゥレア
チゾ 1 πフエノキシ） 一 3— トリフルォ ルーロ
3— [4— (1 メ 卜キシメチル
7 . rL rL
4フ 4 - b] ピリジン一 4ーィルォキ ロフエノキシ） 一 3— トリフノレ才 3— [ 4— ( 1—メ トキシメチル
7
b] ピリジン一 4—ィルォキン:' ロフ ノキシ） 一 3—トリフルォ 3— { 4 - [1— (2 メ トキシ
7
H—ピロ口 [ 2 , 3 - b ] ピリジ エ二ル} ゥレア
ロフエノキシ） _ 3—トリフルォ 3— {4 - [ 1— (2 メ トキシ H—ピラゾ口 [3 , 4■■ b ] ピリ フエ-ル} ゥレア
ロフエノキシ） 3—トリフルォ 1， 3—ビス （メ トキシメチル）
7
ラゾ口 [3, 4 - b] ピリジン一 ル] ゥレア
ロフエノキシ） 3— トリフルォ I—メ トキシメチル一 1— [4— 4-b] ピリジン一 4ーィルォキ
Figure imgf000033_0002
1-8] シ） フエニル] イミダゾリジン一 2—オン
Figure imgf000034_0001
1一 [4 - ( 4—フルォロフエノキン） 一 3— トリフルォ ロメチル一フエ二ノレ] — 4 , 5—ジヒ ド キシ一 3 _ 4
88 - ( 1 H—ビラゾロ [3, 4 - b] ピリジンー 4一ィルォ キシ） フエニル] — 1， 3—ジヒ ドロイミダゾール一 2— オン
1 - L 4一 4 -フルオロフエノキシ） 一 3— ：、リフル才 πメチルーフエ—一-ル] —4, 5—ジヒ ドロキシ 3— [4
89 一 （1 H—ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン一 4—ィルォキ シ） フエ-ル] — 1， 3—ジヒ ドロイミダゾール' 2 -才
Figure imgf000034_0002
ン
[0059] [表 1-9] 1— [ 4— ( 4—フルオロフエノキシ） ー3—トリフル才 ロメチルーフエ ル] — 3— [ 4— ( 1 H—ビラゾロ [ 3， 4 ~ b ] ピリジン _ 4—ィルォキシ） フエニル] イミダゾ 'Jジン一 2 , 4 , 5 トリオン
1— [ 4— ( 4—フノレオ πフエノキシ） 3—トリフルォ ロメチル一フエエル] — 3— [ 4— ( 1 Π—ピロ口 [ 2 , 3— b ] ピリジン - 4 ィルォキシ） フエニル] イミダゾ
Figure imgf000035_0001
リジン 2 , 4 , 5— トリオン
[0060] 次に本発明化合物の代表的製造方法について説明する。式（1)で示される本発明 化合物のはいずれも文献未載の新規ィ匕合物であるが、その製造方法としては、種々 の方法が考えられ、通常の有機合成手段を用いて合成できる。代表的なものとして、 例えば以下に示す方法により製造することができるが、本発明の式（1)であらわされ る化合物の製造法はこれらに限定されるものではない。なお、以下に示した製造方 法にぉ 、て、定義した基が実施方法の条件下で望まな!/、ィ匕学的変換を受けてしまう 場合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実施する ことができる。ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Greene and Wuts , 'Protective Groups in Organic ¾ythesis (弟 2版, John Wiley & ¾ons 19 91)」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよ い。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。また 以下に示した製造方法にお！ヽては、前駆体となる官能基をもつ原料で反応をおこな つた後に、一連の反応工程の中の適当な段階で官能基修飾反応を行って望む成績 体を得る事もできる。官能基修飾反応としては、例えば「Smith and March, "Ma rch s Advanced Organic し hemistry ( 5版, John Wiley & Sons 2001 )」める ヽ【ま「！¾0]1& (1 C. Larock, Comprehensive Organic Transformations ( VCH Publishers, Inc. 1989)」に記載の方法により実施することができる。製造に 際して用いる原料ィ匕合物としては市販されて 、るものを用いても、または必要に応じ て常法により製造してもよい。なお以下の製造方法およびその説明において Ar、 R、 T、 η, X、 Υは前記式（1)に記載のものと同意義である。
[0061] また Lは、例えばハロゲン原子、ニトロ基、メタンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメ タンスルホ-ルォキシ基、および ρ トルエンスルホ-ルォキシ基などの脱離基であり 、 PGは、例えばァセチル基などの C Cアルキルカルボ-ル基、 t ブトキシカルボ
1 6
-ル基などの C Cアルコキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基などの
1 6
ァリール C Cアルコキシカルボ-ル基、および tーブチルジメチルシリル基などのト
1 6
リ C—Cアルキルシリル基等の保護基を表す。
1 6
[0062] ィ弋 1¾告 法
製诰方法 1 1 ウレァ化法 (その 1)
[0063] [化 4]
Figure imgf000036_0001
[0064] 式（1)で表される化合物は公知の文献（Nicolaou、 K. C.ら、 J. Am. Chem. So c. ,第 122卷、第 12号、第 2966— 2967頁、 2000年； Macor、 E.ら、 Tetrahed ron Lett.、第 40卷、第 14号、第 2733— 2736頁、 1999年； Kitterigham, J.ら、 Synth. Commun.、第 30卷、第 11号、第 1937— 1943頁、 2000年）に記載され た方法ある 、は類似の方法を用いることで合成ブロック（2)および合成ブロック（3)よ り製造することができる。すなわちァリールァミン誘導体 (2)を適当な溶媒中（例えば ジクロロメタン、 1、 2—ジクロロエタン、 1、 1、 2—トリクロロェタン、 THF (テトラヒドロフ ラン）、 DMF (ジメチルホルムアミド）、 DMSO (ジメチルスルホキシド）など）、適当な 塩基（例えばピリジン、トリェチルァミン、ハニグ塩基 (N, N ジイソプロピルェチルァ ミン) )の存在下または非存在下にカルボ-ルイ匕試薬 (例えばカルボニルジイミダゾー ル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン，クロ口ぎ酸 p -トロフエ-ル、クロ口ぎ酸フエ
-ル)と反応させる。次いで生成した活性中間体を単離した後、あるいは単離せずそ のまま、ァ-リン誘導体（3)と反応させることによって得ることができる。また反応順序 を逆にしてァ-リン誘導体（3)を初めにカルボニル化試薬を反応させ、次 ヽで生成し た活性中間体をァリールァミン誘導体 (2)と反応させることも可能である。
[0065] 製造方法 1 2 ウレァ化法 (その 2) ゥレア化の方法の一変法としては以下のような方法も可能である。
[0066] [化 5]
Figure imgf000037_0001
(4) (3) 工程 B 2
[0067] 当変法では、ァリールイソシァネート誘導体 (4)を公知の文献 (Knolker、 H. J.ら、 Angew. Chem. Int. Ed. Engl.、第 34卷、第 22号、第 2497— 2500頁、 1995年 )記載の方法ある!ヽは類似の方法を用いることにより対応する芳香族ァミン前駆体（2 )より調製する（工程 B1)。調製したァリールイソシァネート誘導体 (4)は単離してある いは単離せずに適当な溶媒中（例えばジクロロメタン、 THF)、ァニリン誘導体（3)と 反応させることにより式（1)で表される化合物を得る（工程 B2)。
[0068] 製造方法 1 3 ウレァ化法 (その 3)
ゥレア化の方法のさらなる一変法としては以下のような方法も可能である。
[0069] [化 6]
Figure imgf000037_0002
[0070] 当変法では、ァリールイソシァネート誘導体（5)を製造方法 1 2の手法で対応する 芳香族ァミン前駆体 (3a)より調製する（工程 CI)。ァリールイソシァネート誘導体 (5) は単離してあるいは単離せずに適当な溶媒中（例えばジクロロメタン、 THF)、ァ-リ ン誘導体 (2)と反応させ、次!ヽで保護基の脱保護を行！ヽ式（ 1)で表される化合物を 得る（工程 C2)。
[0071] mm^ )^ブロック (3)の一! ^勺 ) ^法
[0072] [化 7]
Figure imgf000038_0001
[0073] (工程 Dl)
ピロ口 [2, 3—b]ピリジンあるいはピラゾ口 [3, 4— b]ピリジンを酸化し対応するピロ 口 [2, 3—b]ピリジン N—ォキシドあるいはピラゾ口 [3, 4—b]ピリジン N—才キシド を得る方法である。これらの置換ピリジンは公知の文献（Merourら、 Curr. Org. Ch em.、第 5卷、第 471頁、 2001年)記載の方法あるいは類似の方法に従って溶媒中 (例えばジクロロメタン、酢酸ェチル、 1, 2—ジメトキシェタンなど）、適当な酸化剤（例 えば m クロ口過安息香酸、過酢酸、過酸ィ匕水素など）の存在下置換ピリジン N— ォキシドに酸化される。また酸化条件としては公知の文献 Ciiaoら、 Synlett,第 1卷、 第 73頁、 2001年)記載の方法あるいは類似の方法に従って適当な酸化剤（例えば 過酸化水素、過酸ィ匕水素 尿素錯体など）と触媒 (例えばメチルトリオキソレニウム、 無水フタル酸など）の組み合わせを選択することもできる。
(工程 D2)
ピロ口 [2, 3— b]ピリジン N—ォキシドあるいはピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン N—ォ キシドより 4位に適当な脱離基を持つ 4 置換ピロ口 [2, 3—b]ピリジンあるいは 4— 置換ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジンを得る方法である。公知の文献 (浜名ら、薬学雑誌、 第 120卷（2)、第 206— 223頁、 2000年、 Thibaultら Org. Lett.、第 5卷、第 2 6号、第 5023頁）に記載されたライセルト法などの方法を用いてピロ口 [2, 3— b]ピリ ジン N—ォキシドあるいはピラゾ口 [3, 4—b]ピリジン N—ォキシドより適当な脱離 基 (例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子など)を 4位に導入できる。
(工程 D3)
4 置換ピロ口 [2, 3— b]ピリジンあるいは 4 置換ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジンの 5 員環部分の窒素原子に保護基を導入する工程である。保護基の導入は必ずしも次 の工程にあたり必要ではないが収率の向上、操作性の向上力 導入することが望ま しい。保護基としては例えばべンジルォキシメチル基、 2— (トリメチルシリル)エトキシ メチル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基などを用いることができ、例えば、「Gr eene and Wuts, Protective Groups m Organic ¾ythesis (第 2|iR, Joh n Wiley & Sons 1991年）」に記載の方法でこれらの保護基は導入することができ る。
(工程 D4、 D4' )
5員環部分の窒素に保護基をもつまたは保護されていない 4 置換ピロ口 [2, 3— b ]ピリジンあるいは 4 置換ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジンに酸素求核種 (例えば p アミ ノフエノール、 p -トロフエノール、 p ブロモフエノールなど）、窒素求核種（例えば p フエ-レンジァミン、 p -トロア-リン、 p ブロモア-リン）、硫黄求核種 (例えば p アミノチオフェノール、 p -トロチォフエノール）を反応させ反応中間体（10)また はそのニトロ前駆体である反応中間体（11)を得る工程である。反応は公知の文献（ Ullmannら、 Chem. Ber.、第 37卷、第 853頁、 1904年、 Sawyerら、 Tetrahedr on、第 56卷、第 5045頁、 2000年、 Finetら、 Curr. Org. Chem. ,第 6卷、第 597 頁、 2002年）に記載された古典的な Ullmann法、改良 Ullmann法ならびに類似の 方法を用いることができる。反応は無溶媒あるいは適当な溶媒 (たとえば、ジメチルホ ルムアミド、 N—メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなど、）を用いて塩基（例えばト リエチルァミン、 N、 N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 2, 6—ルチジンなどの 有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基)の存在下 あるいは非存在下にお 、て触媒 (例えば銅触媒、パラジウム触媒など）の存在下ある いは非存在下において行われる。反応を加速しあるいはより穏やかに進行させるた めマイクロウエーブを照射しながら反応させることも可能である。
(工程 D5、工程 D5，）
官能基変換の工程である。官能基 Qが-トロ基の場合、これを還元することでァミノ 基に変換できる。還元の方法としてはパラジウム炭素、ラネーニッケル等を用いた接 触還元あるいは鉄、亜鉛、スズなどの金属またはその塩などを還元剤として用いる既 知の有機化学的手法あるいは類似の手法を用いることができる。また官能基 Qが塩 素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲンの場合は、例えば公知の文献 (Hart wigら、 Org. Lett.、第 7卷、第 6号、第 1165頁、 2005年）に記載の方法あるいは 類似の手法を用いてァミノ基に変換できる。
(工程 D6)
工程 D3にて導入した保護基を脱保護する工程である。脱保護は例えば、「Green e and Wuts, Protective uroups m Organic ¾ythesis (第 2|¾R, John Wiley & Sons 1991)」に記載の方法で行うことができる。また脱保護は製造方法 1—1〜 1—3に記載のゥレア化の工程の後に行うこともできる。
[0074]
Figure imgf000040_0001
[0075] [化 8]
Figure imgf000040_0002
[0076] (工程 E1)
3位または 4位に脱離基 (例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子な どのハロゲン、ニトロ基など）を持つ-トロベンゼン誘導体に酸素求核種 (例えばナトリ ゥムアルコキシド）を反応させエーテル結合を形成する工程である。この反応は、塩 基存在下、溶媒中で 78°C〜溶媒沸点の反応温度で行われる。塩基としては、炭 酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等 の無機塩基、あるいはピリジン、トリェチルァミン、あるいは N, N ジイソプロピルェ チルァミン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド、 n—ブチ ルリチウム、ナトリウムアミド等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、非反応性のテ トラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレ、ジォキサン、トノレェン、 n—へキサン、ジメチノレホ ノレムアミド、などが挙げられる。
(工程 E2)
官能基変換の工程である。ニトロ基を還元することでァミノ基に変換できる。還元の 方法としてはパラジウム炭素、ラネーニッケル等を用いた接触還元あるいは鉄、亜鉛 、錫などの金属またはその塩などを還元剤として用いる既知の有機化学的手法ある いは類似の手法を用いることができる。
[0077]
Figure imgf000041_0001
[0078] [化 9]
Figure imgf000041_0002
[0079] (工程 Fl、工程 F2)
水酸基をもつ芳香族ァミンにアルコールを反応させエーテル結合を形成する工程 である。エーテル結合の形成には例えば公知の文献（Mitsunobuら、 Synthesis, 第 1号、第 1頁、 1981年）に記載の Mitsunobu法あるいは類似の手法を用いること ができる。この反応は、リンィ匕合物およびァゾィ匕合物の存在下溶媒中で— 78°C〜溶 媒沸点の反応温度で行われる。リンィ匕合物としては例えばトリフエ-ルホスフィン、トリ n ブチルホスフィンなどが挙げられまたァゾ化合物としては例えば DEAD (ァゾ ジカルボン酸ジェチル）、 TMAD ( 1、 1， 一ァゾビス（N, N ジメチルホルムアミド） ) など挙げることができ、これらをを任意に組み合わせてもちいることにより目的化合物 を得ることができる。
[0080] 1¾告 法 3— 3 合成ブロック (2)の合成法 (その 3)
[0081] [化 10]
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
(21) 0 = NOz, NH-PG (2e) 0 = NH2
(20) Q = NH2 (23) 0 = N02, NH-PG 」
工程 G 4 ' 工程 G 6 '
[0082] (工程 Gl、工程 Gl，）
脱離基 (例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン、トリフルォロメタ ンスルホニルォキシ基など）を持つ芳香族に対し C - C結合形成反応を行う工程であ る。反応基質となる芳香族は置換芳香族ァミン化合物、置換芳香族ァミンのアミノ保 護体、置換芳香族-トロ化合物などを用いることができる。 C— C結合反応としては公 知の有機化学的手法を用いることができるが例えば「Diedrich, F. , Stang, P. J. Eds, "Metal- Catalyzed Cross -Coupling Reaction" (Wiley— VCH 199 8年）」に記載の Sonogashira反応（例えば Moriら、 Synlett、第 5卷、第 649頁、 20 01年など）、 Heck反応（Chalkら、 J. Org. Chem. ,第 41卷、第 7号、第 1206頁、 1 976年など）、 Suzukiカップリング（例えば Molanderら、 J. Org. Chem. ,第 67卷、 第 24号、第 8424頁、 2002年)など金属触媒を用いたクロスカップリングを挙げること 力 Sできる。工程 G1を行った後、必要な場合には導入された炭素カゝらなる側鎖に対し ί列 ま ' smith and March, March s Advanced Organic Chemistry ( 第 5版， John Wiley & Sons 2001年）」あるいは「Richard C. Larock, Compreh ensive Organic Transformations (VCH Publishers, Inc. 1989年)」に 載の 方法により官能基変換を行うこともできる。
(工程 G2)
アルコール力もアルデヒドの酸ィ匕反応の工程である。酸化剤としては例えばクロム、 マンガン、銀などの金属塩や金属酸化物あるいは例えばジメチルスルホキシド、 Des s- Martin Periodinane (例えば Wavrinら、 Synthesis、第 3卷、第 326頁、 2002 年など)などの有機酸化剤を用いた方法を用いることができる。
(工程 G3)
アルデヒドカゝらアルコールの還元反応の工程である。還元剤としては公知の有機化 学的手法（例えば Brown、 H. C.ら、 Tetrahedron、第 35卷、第 567頁、 1979年 など)などに記載の方法を用いることができる。例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素 ィ匕ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプチルァ ルミ-ゥムヒドリド、セレクトリドなどのヒドリドィ匕合物を用いることができる。
(工程 G4、工程 G4' )
工程 G5あるいは工程 G5'に供する反応基質が芳香族ァミノ化合物の場合アミノ基 に保護基を導入する工程である。保護基としては例えば t ブトキシカルボ-ル基、 ベンジルォキシカルボ-ル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ルなどのカルバメ ート系保護基、あるいはァセチル基、トリフルォロアセチル基、などを用いることができ 、例 ば、「ureene and Wuts, Protective Groups m Organic Sythesis ' (第 2版， John Wiley & Sons 1991年)」に記載の方法でこれらの保護基は導入するこ とがでさる。
(工程 G5、工程 G5，）
フッ素化の工程である。フッ素化試薬としては三フッ化ジェチルァミノ硫黄 (DAST ) (例えば、 Middletonゝ W. J.ら、 J. Org. Chem. ,第 40卷、第 574頁、 1975年な ど）、三フッ化モルホリノ硫黄（例えば、 Middleton、 W. J.ら、 J. Fluorine Chem. ,第 43卷、第 405頁、 1989年など）、三フッ化ビス（2—メトキシェチル)ァミノ硫黄（ 例えば、 Singhら、 J. Fluorine Chem. ,第 116卷、第 23頁、 2002年など）、 ρ ト ルエンスルホ-ルフルオリド（例えば、 Robertら、 J. Med. Chem. ,第 33卷、第 315 5頁、 1990、 Shimizuら、 Tetrahedron Lett. ,第 26卷、第 35号、第 4207頁、 19 85など)などを用いることができる。
(工程 G6、工程 G6，）
官能基変換の工程である。置換基 Qが-トロの場合はこれを還元することでアミノ基 に変換できる。還元の方法としてはパラジウム炭素、ラネーニッケル等を用いた接触 還元あるいは鉄、亜鉛、スズなどの金属またはその塩などを還元剤として用いる既知 の有機化学的手法あるいは類似の手法を用いることができる。また置換基 Qが工程 G4、工程 G4、で保護基を導入されたァミノの場合は保護基を脱保護することでァミノ 基に変換できる。脱保護は例えば、「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Sythesis" (第 2版， John Wiley & Sons 1991)」に記載の方法で行うこ とがでさる。
[0083] 料化 ·の
本発明化合物の原料化合物の一部は新規化合物であり、これらの化合物は公知 の原料ィ匕合物と同様にして、あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に合成でき る。
[0084] 以上、本発明に係る式 (I)の化合物の製造方法の一例を示した力 上述の反応ェ 程に示した目的化合物の単離 ·精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、 各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
[0085] 本発明の化合物およびその医薬的に許容される塩には、式（1)で表される化合物 の全ての立体異性体（例えば、ェナンチォマー、ジァステレオマー（シス及びトランス 幾何異性体を含む。；)）、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。
[0086] また本発明の化合物およびその医薬的に許容される塩には、いくつかの互変異性 形態、例えばェノール及びイミン形態、ケト及びェナミン形態、並びにそれらの混合 物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物とし て存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変 異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体 が含まれる。 [0087] 本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していても よい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換すること ができる。
[0088] また、本発明に係る化合物力 当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得 られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
[0089] 本発明に係る化合物またはその医薬的に許容される塩は、優れた Rafおよび血管 新生阻害効果を有しさらに体内動態に優れ、癌、乾癬、ァテローム性動脈硬化症、 慢性関節リウマチ、子宮内膜症、糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症から選択さ れる疾患の予防剤または治療剤 (特に治療剤）として有用である。さらに本発明の化 合物は、固形癌の浸潤 ·転移の予防剤または治療剤 (特に治療剤）として有用である
[0090] これらの方法は、開示した本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含 む医薬組成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とする力またはこのよう な疾患または状態に力かった患者に投与する工程を包含する。
[0091] 本発明の医薬組成物を、癌、乾癬、ァテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、 子宮内膜症、糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症カゝら選択される疾患の治療剤 又は予防剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的 (静 脈内的、筋肉内的、皮下的)、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的 (点滴 、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）など が挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸 剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分け するのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮 下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させること ちでさる。
[0092] 上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤 (コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味 矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
[0093] 例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等の デンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。 [0094] コーティング剤としては、例えば、ェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウパロウ、パラフィン等 を挙げることができる。
[0095] 結合剤としては、例えばポリビュルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様 の化合物を挙げることができる。
[0096] 崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウ ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビュルピロリドンのような化学修飾さ れたデンプン ·セルロース類を挙げることができる。
[0097] 安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息 香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエ-ルエチルアルコール のようなアルコール類；塩化ベンザルコ-ゥム；フエノール、タレゾールのようなフエノ ール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
[0098] 矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げるこ とがでさる。
[0099] また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フエノール、クロ口クレゾ一 ル、精製水、蒸留水等を使用することができる。
[0100] 界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート 80、ステアリン酸ポリオキ シル 40、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
[0101] 本発明の医薬組成物を、癌、乾癬、ァテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、 子宮内膜症、糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症カゝら選択される疾患の治療剤 若しくは予防剤として使用する場合、本発明の化合物又はその医薬的に許容されう る塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法 等により異なる。例えば、患者 (温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、 有効成分 (式（1)で表される本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日にっき体 重 lkg当たり好ましくは 0. 1〜： LOOOmg、さらに好ましくは体重 lkg当たり l〜400mg であり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは 10〜 800mgの範囲にある。非経口剤の場合、一日にっき体重 lkg当たり好ましくは 0. 1 〜1000mg、さらに好ましくは体重 lkg当たり 10〜800mgである。これを 1曰 1回又 は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい
実施例
[0102] 以下、本発明を実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例により 限定されるものではない。
[0103] なお NMR解析は、 JEOL社衡 NM— EX270 (270MHz)あるい ίお NMGSX400
(400MHz)を用いて行い、 NMRデータは ppm (parts per million: δ )であらわ し、サンプル溶媒力 の重水素ロック信号を参照した。質量スペクトルデータ ίお EOL 社衡 MS— DX303あるい ίお MS— SXZSX102Aを用いて、または Agilent Tec hnologies社製 Agilentl 100勾配高速液体クロマトグラフィーを備えたマイクロマス（ Finnigan社製 Navigator)を用いて得た。比旋光度はナトリウム D線を用いて室温で 測定した。
[0104] 有機合成反応には市販の試薬を更に精製することなく用いた。室温とは 20〜25°C 程度の範囲を言う。すべての禁水性反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下で実施し た。減圧下での濃縮および溶媒留去は、特に言及しない限りロータリーエバポレータ を用いて行ったものである。
[実施例中用いた試薬、溶媒の略号]
AcOH 酢酸
CDI 1, 1 '—カルボ-ルジイミダゾ
DAST 三フッ化ジェチルァミノ硫黄
DCM ジクロロメタン
DEAD ァゾジカルボン酸ジェチル
DIPEA ジイソプロピルェチルァミン
DMF N, N—ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸ェチル
m-CPBA m—クロ口過安息香酸
NMP N—メチノレピロリドン
TEA トリェチルァミン TFA トリフルォロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
[共通合成中間体の調製 1]
4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）ァ-リンの調製
[0105] [化 11]
Figure imgf000048_0001
[0106] 第 1工程
7—ァザインドール N—ォキシドの調製
[0107] [化 12]
Figure imgf000048_0002
[0108] 7 ァザインドール（100g、 846mmol)を酢酸ェチル 1Lに溶解し、氷冷下、 m— C PBA(65%、 520g)の酢酸ェチル (400mL)溶液を 2時間かけて滴下し、その後室 温で 14時間撹拌した。析出した固体を減圧濾過でろ集し酢酸ェチルで洗浄し減圧 下乾燥させた。得られた固体に蒸留水（600mL)を加え、炭酸カリウム（125g、 907 mmol)を水（350mL)に溶解した水溶液を撹拌しながら加え溶解させた後、 4°Cで 2 時間冷却し結晶を析出させた。減圧濾過で結晶をろ集し、最少量の氷水で洗浄後、 減圧下乾燥し、 7—ァザインドール N—ォキシド（66. Og)をオフホワイトの固体とし て得た。収率 58%。
[0109] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) : 3. 32 (1H, br. s) , 6. 58 (1H,
6
dd, J= l. 1, 3. 2Hz) , 7. 07 (1H, dd, J = 5. 9, 7. 8Hz) , 7. 46 (1H, d, J = 3. 2Hz) , 7. 64 (1H, dd, J = 0. 8, 7. 8Hz) , 8. 13 (1H, d, J = 6. 2Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 135 (M + H)。
笫 2丁-程 4 クロロー 1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンの調製
[0110] [化 13]
Figure imgf000049_0001
[0111] 7 ァザインドール N—ォキシド（43. 6g、 325mmol)を無水 DMF (280mL)に 溶解し、アルゴン雰囲気下メタンスルホユルクロリド（d= l. 477、 80mL、 1. O3mol) を滴下し 90分間 70°Cにて撹拌した。反応内容物を氷（lkg)に空け、 5N水酸化ナト リウム溶液 (400mL)で中和した。析出した固体を減圧濾過でろ集し氷水で洗浄後、 オイルポンプの減圧下乾燥し 4 クロロー 1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジン 34. 7gを得 た。収率 70%。
[0112] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 6. 63 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 16 (1
3
H, d, J= 5. 9Hz) , 7. 41 (1H, d, J= l . 9Hz) , 8. 22 (1H, d, J = 5. 4Hz) , 10. 90 (1H, br. s)
ESI (LC— MSポジティブモード）mZz 153、 155 (M+H)。
笫 3丁-程
1 -ベンジルォキシメチル 4 クロ口一 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジンの調製
[0113] [化 14]
Figure imgf000049_0002
4 クロ口一 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン（20g、 131mmol)を無水 DMF (200m L)に溶解し、水素化ナトリウム（60%、 6. Og、 150mmol)をカ卩え、氷冷下 30分間撹 拌した。次いでべンジルォキシメチルクロリド（26. 8g、 171mmol)を加え、氷冷下 1 時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチル（300mL)と飽和食塩水（200mL )で分配し、水層は更に酢酸ェチル（300mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和食 塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリ シァ製 BW300 1500CC、 n—へキサン： EtOAc=4:l)で精製し、 1—ベンジルォ キシメチル一 4—クロ口一 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 34gを淡黄色シロップとして 得た。収率 95%。
[0115] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :4.50 (2H, s), 5.76 (2H, s), 6.61
3
(1H, d, J = 2.4Hz), 7.17(1H, d, J = 5.9Hz), 7.25— 7.30 (5H, m), 7.3 6(1H, d, J=l.9Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.4Hz)
ESI (LC— MSポジティブモード） mZz 165, 167(M— BnO+)
第 4工程
4— (1—ベンジルォキシメチル一 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ） ァニリンの調製
[0116] [化 15]
Figure imgf000050_0001
[0117] p—ァミノフエノール（8.4g、 77mmol)およびカリウム t—ブトキシド（14.4g、 77m mol)を NMP(150mL)に溶解し、炭酸カリウム（9g、 39mmol)をカ卩ぇ室温にて 1時 間攪拌した。 1—ベンジルォキシメチル一 4—クロ口一 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン (20g、 73.3mmol)の NMP(lOmL)溶液を 180°Cで 15分かけて滴下し、そのまま 2時間攪拌した。反応容器を冷却し、内容物を氷（650g)上に開け、酢酸ェチル（50 OmL)で 3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（150mL)で 2回洗浄し、乾燥 後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシァ製 BW300 7 .5cm X 25cm、n—へキサン： EtOAc = l:l)で精製し、 4— (1—ベンジルォキ シメチルー 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）ァ-リン（21.9g)を淡黄 色シロップとして得た。収率 86%。
[0118] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.72 (2H, br. s), 4.63 (2H, s), 5
3
.89 (2H, s), 6.47(1H, d, J=4.9Hz), 6.74 (2H, d, J = 6.2Hz), 6.97(2 H, d, J=6.2Hz), 7.20-7.35 (6H, m), 7.67(1H, s), 8.33(1H, d, J = 5 . OHz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 239 (M— BnO+)
第 5工程
4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）ァ-リンの調製
[0119] [化 16]
Figure imgf000051_0001
[0120] 4— (1—ベンジルォキシメチル一 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ） ァ-リン（21. 3g、61. 7mmol)をメタノール（300mL)および ION塩酸（20mL)に 溶解した。パラジウム炭素（10%、 800mg)を加え、水素雰囲気下 50°Cで 7時間撹 拌した。セライトろ過で触媒を除去し、メタノール溶液を濃縮した。残渣を THF (500 mL)および 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lOOmL)に加えて攪拌したところ、固体は直 ちに溶解し反応液は 2層に分離した。そのまま室温で 3時間攪拌した。飽和食塩水（ 300mL)をカ卩え、 THF層を分離し、飽和食塩水（lOOmL)で洗浄した。有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をァミノシリカゲル（富士シリシァ、 1L 酢 酸ェチル）で精製し、 4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）ァ-リン（ 10. 46g)を得た。収率 75%。
[0121] 1H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 5. 09 (2H, s) , 6. 20 (1H, dd,
6
J= l. 2, 2. 8Hz) , 6. 27 (1H, s, J=4. 4Hz) , 6. 64 (2H, d, J = 6. 2Hz) , 6. 8 9 (2H, d, J = 6. 2Hz) , 7. 30 (1H, d, J = 3. 4Hz) , 8. 01 (1H, dd, J=4. 5, 10 . OHz) , 11. 63 (1H, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 226 (M + H)。
[共通合成中間体の調製 2]
4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）ァ-リンの調製（1) [0122] [化 17]
Figure imgf000052_0001
[0123] 丁-程
1Η ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジンの調製
[0124] [化 18]
Figure imgf000052_0002
[0125] 2 クロ口一 3 ピリジンカルボキシアルデヒド（1. Og、 7. Ommol)および p トルェ ンスルホン酸 1水和物（700mg)をヒドラジン 1水和物（1. 4mL、 28. Ommol)に溶解 し、この混合物を封管中 100ワットのマイクロウエーブを照射しながら 120°Cで 10分 加熱した。室温まで冷却後、混合物を飽和重曹水で中和し、 DCM (50mL)で 3回抽 出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮した残渣をシリカゲル (富士シ リシァ BW300、 30g、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジン（513mg)を得た。収率 62%。
[0126] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 7. 16 (1H, dd, J=4. 6, 8. 1Hz) , 8
3
. 08 (1H, d, J = 2. OHz) , 8. 10 (1H, d, J= l. 5Hz) , 8. 60 (1H, d, J=4. 6Hz )
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 120 (M + H)。
笫 2丁-程
1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジン 7N—ォキシド m—クロ口安息香酸塩の調製 [0127] [化 19]
Figure imgf000052_0003
[0128] 1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジン（1. Og、 8. 48mmol)を酢酸ェチル（8. 5mL)に 溶解し、氷冷下 m— CPBA(65%、 2. 8g、 10. 6mmol)の酢酸ェチル（8mL)溶液 を滴下し、その後室温で 13時間撹拌した。析出した固体を減圧濾過でろ集し、酢酸 ェチルで洗浄し、減圧下乾燥し、 m—クロ口安息香酸を 20%のモル比で含む 1H— ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン 7N—ォキシド m—クロ口安息香酸塩（1. 25g)を得た。 収率 85%。
[0129] ESI (LC— MSポジティブモード）mZz 136 (M+H)。
第 3工程
4 -クロ口 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジンの調製
[0130] [化 20]
Figure imgf000053_0001
[0131] 1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジン 7N—ォキシド m—クロ口安息香酸塩（1. 25g、 7. 18mmol)を DMF (5. OmL)に溶解し、アルゴン雰囲気下メタンスルホユルクロリ ド（d= l. 477、 0. 82mL、 10. 6mmol)を滴下し、 70。Cにて 60分間撹拌した。水（ 2mL)をカ卩えて反応を停止し、 1N水酸ィ匕ナトリウム溶液で中和した。酢酸ェチル（10 OmL)で 2回水層を抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮した残渣 をシリカゲル（富士シリシァ BW300、 70g、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製 し、 4 クロ口一 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン（379mg)を得た。収率 23%。
[0132] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 7. 23 (1Η, d, J=4. 8Hz) , 8. 21 (1
3
H, s) , 8. 49 (1H, d, J=4. 8Hz)
ESI (LC— MSポジティブモード）mZz 154, 156 (M+H)。
笫 4丁-程
1 -ベンジルォキシメチル 4 クロ口一 1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジンの調製 [0133] [化 21]
Figure imgf000053_0002
[0134] 4 クロ口一 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン（371mg、 2. 42mmol)を無水 DMF (lmL)に溶解し、水素化ナトリウム（60%、 116mg、 2. 42mmol)をカ卩え、氷冷下 3 0分間撹拌した。次いでべンジルォキシメチルクロリド（0. 48mL、 3. 39mmol)をカロ え、氷冷下 1時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチル 80mLと飽和食塩水 20mLで分配し、水層を更に酢酸ェチル（70mL)で抽出した。合わせた有機層を飽 和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富 士シリシァ製 BW300、 70g、 n—へキサン： EtOAc = 5 : l)で精製し、 1—ベンジル ォキシメチル 4 クロ口一 1H ピラゾ口 [ 3 , 4— b]ピリジン（ 386mg)を淡黄色シロ ップとして得た。収率 58%。
[0135] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :4. 64 (2Η, s) , 5. 94 (2H, s) , 7. 19
3
(1H, d, J = 5. 2Hz) 7. 25— 7. 35 (5H, m) , 8. 15 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 47 (1H, dd, J = 2. 0, 5. 2Hz)
ESI (LC - MSポジティブモード） m/z 274 (M + H)。
笫 5丁-程
4— (1—ベンジルォキシメチル一 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキ シ;)ァニリンの調製
[0136] [化 22]
Figure imgf000054_0001
[0137] p ァミノフエノーノレ（800mg、 7. 33mmol)およびカリウム t—ブトキシド（820mg、 7. 31mmol)を NMP (lOmL)に溶解し、炭酸カリウム（510mg、 3. 69mmol)をカロ え室温にて 1時間攪拌した。 1 ベンジルォキシメチル一 4 クロ口一 1H ピラゾ口 [ 3, 4— b]ピリジン（860mg、 5. 62mmol)を 80。Cで 0. 5時間攪拌した。反応容器を 冷却し、内容物を水（lOOmL)で希釈し酢酸ェチル（lOOmL)で 3回抽出した。合わ せた有機層を飽和食塩水（50mL)で 2回洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（富士シリシァ製 BW300、 30g、 n—へキサン： EtOAc= l :1)で精製し、 4— (1—ベンジルォキシメチル一 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4 ィルォキシ)ァ-リン（1105mg)を淡黄色シロップとして得た。収率定量的。
[0138] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.75 (2H, br. s), 4.62 (2H, s), 5
3
.88 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 5.4Hz), 6.72 (2H, d, J = 6.2Hz), 6.97(2 H, d, J=6.2Hz), 7.25-7.35 (5H, m), 7.69(1H, s), 8.34(1H, d, J = 5 .5Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 347 (M + H)。
第 6工程
4— (1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）ァ-リンの調製
[0139] [化 23]
Figure imgf000055_0001
[0140] 4— (1—ベンジルォキシメチル一 1H ピラゾ口 [3, 4— b」ピリジン一 4—ィルォキ シ）ァ-リン（140mg、 0.40mmol)をメタノール（5mL)および 5N塩酸（0.2mL)に 溶解し、パラジウム炭素（10%、 lOmg)を加え、水素雰囲気下 50°Cで 4時間撹拌し た。ろ過により触媒を除去し、メタノール溶液を濃縮した。残渣を 5N水酸化ナトリウム 水溶液 (0.2mL)で中和し、飽和食塩水（3mL)と酢酸ェチルで分配した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をァミノシリカゲル（富士シリシァ、 5g、 酢酸ェチル）で精製し、 4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）ァ- リン（23mg)を得た。収率 25%。
[0141] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :5.20 (2H, s), 6.39 (1H, d, J
6
=5.5Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.7Hz), 6.92 (2H, d, J = 7.7Hz), 7.59(1H , s), 8.30(1H, d, J = 5.3Hz), 13.60(1H, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 227 (M + H)。
[共通合成中間体の調製 3]
4一（1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジンー4 ィルォキシ）ァ-リンの調製（2)：別法 [0142] [化 24]
Figure imgf000056_0001
[0143] 第 1工程
2一（4ーメトキシベンジル) - 2H-ピラゾールー 3 ィルァミン塩酸塩の調製
[0144] [化 25]
Figure imgf000056_0002
[0145] アクリロニトリル（12. 9g、 243mmol)の THF (52mL)溶液に、氷冷下、ヒドラジン 水和物（12. 4mL、 1. 05等量)をカ卩えた。室温にて 1時間攪拌後、ァニスアルデヒド (31. lmL、 1. 05等量)を加え、さらに一時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣 を n—ブタノール（51mL)で希釈後、 n—ブタノール（120mL)とナトリウム（5. 83g) より調製したナトリウムプチラート溶液を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下 3時間還 流し放冷後、水（500mL)で希釈し、エーテル（170mLx3)で抽出し、有機層を 1M 塩酸（250mLx2)で抽出した。水層を 50%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (40mL)でアル カリ性とした後、再びエーテル（150mLx3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し 、その後乾燥した。乾燥剤を濾去後、 4M塩酸酢酸ェチル溶液（200mL)を加えた、 減圧濃縮して得られた黄色固体をメタノール—エーテル力 再結晶し、 2- (4—メト キシベンジル） 2H ピラゾールー 3 ィルァミン塩酸塩（36g、収率 62%)を黄色 結晶として得た。
[0146] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) : 3. 73 (3H, s) , 5. 38 (2H, d, J
6
= 2. 8Hz) , 5. 72 (1H, d, J = 3. 1Hz) , 6. 94 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 35 (2H , dd, J = 8. 7, 2. 7Hz) , 7. 96 (1H, m)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 204 (M + H)。
笫 2丁-程
2- { [2- (4—メトキシベンジル） 2H ピラゾール一 3—ィルァミノ]メチレン }マロ ン酸 ジェチルエステルの調製
[化 26]
Figure imgf000057_0001
[0148] 2—（4ーメトキシベンジル）一2H ピラゾールー 3 ィルァミン塩酸塩（5. 582g)を 飽和重曹水で中和し、酢酸ェチルで抽出した。得られた黄色油状物質に 2—ェトキ シメチレンマロン酸ジェチルエステル（3. 89mL、0. 7等量）をカ卩え、 120°Cで攪拌し た。原料消失までさらに 2—エトキシメチレンマロン酸ジェチルエステル (合計約 1等 量)をカ卩えながら 120°Cで攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル Zへキサン =2Zl〜3ZO)で精製し、 2- { [2- (4ーメトキシベンジル） 2Η ピラゾール一 3—ィルァミノ]メチレン }マロン酸 ジェチルエステル（5. 420g、 収率 53%)を黄色油状物質として得た。
[0149] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1. 29 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 1. 36 (3
3
H, t, J = 7. 1Hz) , 3. 78 (3H, s) , 4. 21 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 4. 30 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 5. 21 (2H, s) , 6. 06 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 6. 86 (2H, d, J = 8. 6 Hz) , 7. 23 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 45 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 07(1H, d, J = 12. 7Hz) , 10. 95 (1H, d, J= 12. 7Hz)
ESI (LC - MSポジティブモード） m/z 374 (M + H)。
第 3工程
4 ヒドロキシ一 1— (4—メトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 5 カルボン酸ェチルエステルの調製
[0150] [化 27]
Figure imgf000057_0002
[0151] 2-{[2- (4—メトキシベンジル） 2H ピラゾール一 3—ィルァミノ]メチレン }マロ ン酸 ジェチルエステル（7. Og)をジフエ-ルエーテル（約 21mL)に溶解し、 240°C で 5時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン Zメタ ノール =100Z0〜： L00Z1)で精製し、 4 ヒドロキシ一 1— (4—メトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジンー5—力ルボン酸ェチルエステ（4.0g、収率 65 %)ルを淡黄色粉末として得た。
[0152] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.45 (3H, t, J = 7. 1Hz), 3.76(3
3
H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.1Hz) , 5.59 (2H, s) , 6.83 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6Hz), 8. 15(1H, s), 8.91 (1H, s), 12.25(1H, s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 328 (M + H)。
笫 4丁-程
4 ヒドロキシ一 1— (4—メトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジン一 5 一力ルボン酸の調製
[0153] [化 28]
Figure imgf000058_0001
[0154] 4 ヒドロキシ一 1— (4—メトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジン一 5 一力ルボン酸ェチルエステルをエタノール（20mL)に溶解し、 NaOH溶液（5M、 6m L)を加え、 70°Cで 2時間攪拌した。氷冷下、 HC1溶液（5M、 6mL)を加え、析出した 沈殿を濾取し水洗した。得られた固体をメタノール トルエン混合溶媒に懸濁させ、 減圧下濃縮し、 4 ヒドロキシ一 1— (4—メトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [3, 4—b ]ピリジン— 5—カルボン酸（2.89g、 98%)を無色粉末として得た。
[0155] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.71 (3H, s), 5.54 (2H, s),
6
6.89 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.25(1H, s), 8.70(1 H, s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 300 (M + H)。 第 5工程
1— (4—メトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン
[0156] [化 29]
Figure imgf000059_0001
[0157] 4 ヒドロキシ一 1— (4—メトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 5 —カルボン酸（2. 54g)をジメチルイミダゾリジノン（24mL)に溶解し、塩基性炭酸銅 (204mg, 0. 1等量)を加え、 180°Cにて 3時間攪拌した。放冷後、水 (約 50mL)で 希釈し、酢酸ェチル ZTHFZ水（400Zl00Z500mL)をカ卩え、不溶物を濾去後、 有機層を分離した。水層を酢酸ェチル (約 200mL)で抽出し、合わせた有機層を飽 和食塩水で洗浄し、乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン Zメタノーノレ = 100/0〜5/1) で精製し、 1— (4—メトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ォー ル（759mg, 35%)を黄色アモルファスとして得た。
[0158] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) : 3. 73 (3H, s) , 5. 47 (2H, s) ,
6
6. 23 (1H, d, J = 6. 3Hz) , 6. 73 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 15 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 64 (1H, d, J = 6. 3Hz) , 8. 05 (1H, s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 256 (M + H)。
第 6工程
4 クロ口一 1— (4—メトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジンの調製 [0159] [化 30]
Figure imgf000059_0002
[0160] 1— (4—メトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—オール（759m g)をォキシ塩化りん（6mL)に溶解し、 70°Cで 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後 、残渣を酢酸ェチルで希釈し、重曹水で注意深く洗浄した。有機層を乾燥 (硫酸ナト リウム)し、乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 5ZO〜3Zl)で精製し、 4 クロロー 1 (4—メトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン（568mg、収率 70%)を無 色固体として得た。
1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 3. 74 (3H, s) , 5. 63(2H, s), 6. 82 (
3
2H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 10 (1H, d, J=4. 9Hz) , 7. 32 (2H, d, J=8. 7Hz) , 8. 08 (1H, s) , 8. 42 (1H, d, J=4. 9Hz)
ESI (LC - MSポジティブモード） m/z 274 (M + H)。
笫 7丁-程
- (4—メトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキ リンの調製
[化 31]
Figure imgf000060_0001
4 ァミノフエノールを（237mg, 1. 05等量）を NMP (4. 4mL)に溶解し、カリウム t —ブトキシド（245mg, 1. 05等量）と炭酸カリウム（152mg, 0. 53等量）を加え、ァ ルゴン雰囲気下 1時間攪拌した。 4 クロ口一 1— (4—メトキシベンジル） 1H—ビラ ゾロ [3, 4—b]ピリジン（237mg)の NMP (2mL)の溶液を加え、アルゴン雰囲気下 1 50°Cにて 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル Z水で希釈し、有機層を分離した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、有機層を乾 燥 (硫酸ナトリウム)した。乾燥剤を濾去、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン =0Z3〜lZ2)で精製し、 4 [1一（4ーメ トキシベンジル） 1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジン一 4—ィルォキシ]ァ-リン（602 mg,収率 84%)を黄色アモルファスとして得た。
[0164] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.75 (3H, s), 5.60(2H, s), 6.42 (
3
1H, d, J = 5.3Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 6. 99 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.63(1H, s), 8.32(1H , d, J = 5.3Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 347 (M + H)。
第 8工程
4— (1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）ァ-リンの調製
[0165] [化 32]
Figure imgf000061_0001
[0166] 4— [1— (4—メトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキ シ]ァ-リン（263mg)を TFA(7.5mL)に溶解し、 60°Cにて 2時間攪拌した。反応液 を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈後、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、有機 層を分離し、減圧濃縮した。残渣をエーテル中に懸濁させ、沈殿物を濾取し、 4一（1 H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）ァ-リン（151mg,収率 88%)を淡 褐色粉末として得た。
[0167] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :5.20 (2H, s), 6.39 (1H, d, J
6
=5.5Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.7Hz), 6.92 (2H, d, J = 7.7Hz), 7.59(1H , s), 8.30(1H, d, J = 5.3Hz), 13.60(1H, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 227 (M + H)。
[中間体ァニリンの合成 1]
4— (2—メトキシ)エトキシ一 3— (トリフルォロメチル)ァ-リンの調製
[0168] [化 33]
Figure imgf000062_0001
[0169] 2—メトキシエタノール（219mg、 2.88mmol)を THF(6mL)に溶解し、水素化ナ トリウム（60%、 39mg、 0.96mmol)をカ卩え、室温で 10分攪拌した。その後、 2 フ ルォ口 5 -トロべンゾトリフルオリド（200mg、 0.96mmol)を加え、 60。Cで 5時間 加熱した。反応液を飽和重曹水に空け酢酸ェチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し た。有機層に 10%パラジウム炭素（20mg)およびメタノール（2mL)を加え、常圧水 素雰囲気下、室温で 16時間攪拌した。触媒をろ過によって除いた後に濾液を濃縮し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン:酢酸ェチル =5: 1)で精製 し、 目的物（170mg、収率 76%)を黄色オイル状物質として得た。
[0170] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.26 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 6.
3
5Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.5Hz), 5.08 (2H, s), 6.70— 6.80 (2H, m), 6.8
9(1H, d, J=12.0Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 236 (M + H)。
[0171] 同様の芳香族置換反応を用いた手法により対応するアルコールを用いて以下のァ 二リンを合成することができる。
[0172] 4 （テトラヒドロピランー4 ィルォキシ）ー3 （トリフルォロメチル）ァニリン
[0173] [化 34]
Figure imgf000062_0002
[0174] H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.62 (2H, m), 1.88 (2H, m), 3.
3
40 (2H, m), 3.75 (2H, m), 4.47(1H, m), 5.08 (2H, s), 6.67— 6.80(2 H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.2Hz) (H+ V) 9S z/raw— ^^ S つ 1)IS3 [S8T0]
Figure imgf000063_0001
[28 TO]
Figure imgf000063_0002
°(H+P )09S z ra (、—士 ^。 S V - n) isa
(ui 'HZ) 16 '9-98 '9 '(ΖΗ6 ·8 Ί 'Ζ = ί 'PP 'ΗΙ)6Ζ ·9 '(ΖΗΙ ·8
= f b ΉΖ)Ζ£ ' '(s -Jq 'Η2)Ζ9 Έ: (radd) g (\ο θ 'ZH 0 S)H N-HT [0810]
Figure imgf000063_0003
[9S ] [6ΖΪ0]
Figure imgf000063_0004
°(Η + ^Ι)^Ζ z/ra ( ー士 ^^^ S - ΟΊ) IS3
(ra 'ΗΖ)Τ6 ·9 08 ·9 '(ΖΗ0 Έ ' 9 Ό = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)ΖΖ ·9 '(ΖΗ9 ·8 'ε · =Γ Ρ ΉΖ)£1 ' '(ZHS ' LZ '£ · = r p Ήζ)ιζ 'Ρ '(s Ήζ)6 ·ε: (maa) g (ειつ αつ 'ZH OZS) ] N— HT [ ζτο]
Figure imgf000063_0005
[9 10] ベ fi- / fi^T ε— {^^ ^ ^ -Zj→ [SZTO]
0(H + P )S9S z/ra ^^ S — ΟΊ) IS3
S9^Sl£/900Zdf/X3d !■9 Ζ.εΐ8ΪΟ/Ζ.ΟΟΖ O/A {U+W)ZLZ zZra ^^ S — oi) isa
(ra *H9)OS 'Z-08 ·9
(ra 'UZ)£L ·9 '(s 'UZ)ZL ·ε: (radd) g (\ο θ 'zH O S)H N-H. [06 TO]
Figure imgf000064_0001
[68 TO]
°(H + PV)99S z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(ra *HI)96 ·9 '(^ 'ΗΙ)06 ·9 '(^ 'ΗΙ)98 '9-8Z ·9 '(^ 'UZ)ZL ' '(^ ' HS)OZ ' 一 OS （s Ά 'HS)09 ·ΐ: (U W) g (\ο θ 'zH O S)H N-H. [88 TO]
Figure imgf000064_0002
[6S ] [Ζ8Ϊ0]
Figure imgf000064_0003
[9810]
°{u+w)z z z/ra ^^ S — oi) isa
(ra 'HS)96 '9-08 ·9 '(ΖΗΙ '99 Ί 'ΗΙ)80 ·9 '(ΖΗΖ 'ΖΙ Ί = i'V? 'Η2)9Ι ' '(s 'Η2)09 ·ε: (mdcj) g (\ο θ 'ZH 0 S)H N-HT [38 TO]
Figure imgf000064_0004
[8S^ ] [ 8ΐ0]
Figure imgf000064_0005
S9l7SlC/900Zdf/X3d 39 .εΐ8ΪΟ/.ΟΟΖ OAV [0191] [化 41]
Figure imgf000065_0001
[0192] 1H-NMR(270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.72 (2H, br. s), 6.75 (2H, m),
3
6.80-7.05 (5H, m)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 272 (M + H)
4一 （3—フルオロフエノキシ）一 3—（トリフルォロメチル）ァニリン
[0193] [化 42]
Figure imgf000065_0002
[0194] 1H-NMR(270MHz, CDCl ) δ (ppm) :3.70 (2H, br. s), 6.60— 7.00(6
3
H, m), 7.20-7.30(1H, m)
ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 272 (M + H)。
[0195] 4一（3—フルォロシクロへキシルォキシ）ー3—（トリフルォロメチル）ァニリン
[0196] [化 43]
Figure imgf000065_0003
[0197] ESI (LC一 MSポジティブモード） m/z 278 (M + H)。
[中間体ァニリンの合成 2]
5—（2—メトキシェトキシ）ナフタレン一 2—ィルァミンの調製
[0198] [化 44]
Figure imgf000066_0001
[0199] 6 ァミノナフタレン一 1—オール（100mg、 0. 63mmol)を THF (6mL)に溶解し 、 2—メトキシェタノ一ノレ（96mg、 1. 26mmol) , DEAD (635 L、 1. 26mmol)お よびトリフエ-ルホスフィン（330mg、 1. 26mmol)をカ卩え、室温で 4時間攪拌した。 濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1 )で精製し、 5— (2—メトキシエトキシ)ナフタレン一 2—ィルァミン（300mg、定量的） をワックス状物質として得た。
[0200] ESI (LC— MSポジティブモード）mZz 218 (M+H)。
[0201] 同様に光延反応を用いて 3 ァミノ一 5 -トリフルオロフェノールおよびテトラヒドロピ ラン一 4—オールより以下のァ-リンを合成することができる。
[0202] 3 （テトラヒドロピランー4 ィルォキシ）ー5 （トリフルォロメチル）ァニリン
[0203] [化 45]
Figure imgf000066_0002
[0204] ESI (LC— MSポジティブモード）mZz 262 (M+H)
また同様に光延反応を用いて 3 -ァミノ— 5—トリフルオロフェノールおよび対応す るアルコールより以下のァ-リンを合成することができる。
[0205] 3—（2 イソプロポキシ エトキシ）ー5 （トリフルォロメチル）ァニリン
[0206] [化 46]
Figure imgf000067_0001
[0207] ESI(LC— MSポジティブモード）mZz 264(M+H)。
[0208] 3- (2.2.2 トリフルォロェトキシ）— 5— (トリフルォロメチル）ァニリン
[0209] [化 47]
Figure imgf000067_0002
[0210] ESI(LC— MSポジティブモード）mZz 260(M+H)。
[0211] 3- (2.2 ジフルォロエトキシ）ー5 （トリフルォロメチル）ァニリン
[0212] [化 48]
Figure imgf000067_0003
[0213] ESI(LC— MSポジティブモード）mZz 242(M+H)。
[0214] 3—（2 フルオロー 1 フルォロメチルーエトキシ） 5 （トリフルォロメチル）ァニリ [0215] [化 49]
Figure imgf000067_0004
[0216] ESI(LC— MSポジティブモード）mZz 256(M+H)。
[中間体ァニリンの合成 3]
4一（3—フルォロプロピル） 3—（トリフルォロメチル）ァ-リンの調製 [0217] [化 50]
Figure imgf000068_0001
[0218] 第 1工程
3—（4 -トロー 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル）プロピオンアルデヒドの調製 [0219] [化 51]
Figure imgf000068_0002
4 ブロモ—3— (トリフルォロメチル）ニトロベンゼン（2700mg、 lOmmol)を DMF (15mL)に溶解し、ァリルアルコール（1750mg、 30mmol)、テトラブチルアンモ-ゥ ムクロリド（2780mg、 lOmmol)、酢酸パラジウム（120mgゝ 5mol%)およびトリェチ ルァミン（3mL、 21mmol)をカ卩え、アルゴン雰囲気下 90°Cで 0. 5時間攪拌した。反 応液を水および酢酸ェチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮し た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、 3— (4— -トロ 2— (トリフルォロメチル）フエ-ル）プロピオンアルデヒド（1700mg、 69%)を淡黄色オイルとして得た。
笫 2丁-程
3—（4 -トロー 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル）プロパン 1 オールの調製
[0221] [化 52]
Figure imgf000069_0001
[0222] 3—（4 -トロー 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル）プロピオンアルデヒド（1700mg 、 6.9mmol)をメタノール（10mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（100mg、 2.6 4mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムク 口マトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル =3: 1)で精製し、 3— (4— -トロ 2— ( トリフルォロメチル）フエ-ル）プロパン 1 オール（859mg、 50%)を淡黄色オイル として得た。
[0223] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.92 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 7.
3
5Hz), 3.70-3.80 (2H, m), 7.58(1H, d, J = 8.4Hz), 8.33(1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 8.52(1H, d, J = 2.4Hz)
第 3工程
1一（3 フルォロプロピル）ー4 -トロー 2 （トリフルォロメチル）ベンゼンの調製
[0224] [化 53]
Figure imgf000069_0002
[0225] 3—（4 -トロー 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル）プロパン 1 オール（450mg 、 1.8mmol)を DCM(lOmL)に溶解し、氷冷下、 DAST(0.4mL、 3.03mmol) を加え、 0°Cで 1時間攪拌した。反応液を飽和重曹水でタエンチし、有機層を飽和食 塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン： 酢酸ェチル =9:1)で精製し、 1— (3—フルォロプロピル）—4 -トロ 2— (トリフル ォロメチル）ベンゼン（300mg、 66%)を淡黄色オイルとして得た。
[0226] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.90— 2.20 (2H, m), 3.06 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.52 (2H, dt, J = 5.7, 47. OHz), 7.58(1H, d, J 8.35(1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 8.52(1H, d, J = 2.4Hz)
第 4工程
4一（3—フルォロプロピル） 3—（トリフルォロメチル）ァ-リンの調製
[0227] [化 54]
Figure imgf000070_0001
[0228] 1— (3 フルォロプロピル）—4 -トロ 2— (トリフルォロメチル）ベンゼン（300m g、 1.8mmol)をメタノール（lOmL)に溶解し、パラジウム炭素（10%、 60mg)をカロ え、水素雰囲気、室温で 3時間攪拌した。触媒をろ過によって除き、 4— (3—フルォ 口プロピル） 3 （トリフルォロメチル）ァ-リン（247mg、 93%)を淡黄色オイルとし て得た。
[0229] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.90— 2.10 (2H, m), 3.06 (2H,
3
t, J = 7.8Hz), 3.50 (2H, br. s), 4.49 (2H, dt, J = 5.9, 47. OHz), 6.78(1 H, dd, J = 2.7, 7.8Hz), 6.94(1H, d, J = 2.7Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.8Hz )
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 222 (M + H)。
[中間体ァニリンの合成 4]
4 (3, 3—ジフルォロプロピル） -3- (トリフルォロメチル）ァ-リンの調製 [0230] [化 55]
Figure imgf000070_0002
[0231] 3—（4 -トロー 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル）プロピオンアルデヒド（700mg、 2. 8mmol)を DCM (lOmL)に溶解し、氷冷下、 DAST(1. 5mL、 11. 3mmol)を 加え、 0°Cで 1時間攪拌した。反応液を飽和重曹水でタエンチし、有機層を飽和食塩 水で洗浄し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン ：酢酸ェチル = 9 : 1)で精製し、得られた 1— (3—ジフルォロプロピル）—4 ニトロ— 2— (トリフルォロメチル）ベンゼンをメタノール 10mLに溶解し、パラジウム炭素（10% 、 80mg)を加え、水素雰囲気、室温で 3時間攪拌した。触媒をろ過によって除き、 4 - (3, 3 ジフルォロプロピル） - 3- (トリフルォロメチル）ァ-リン（233mg、 28%) を淡黄色オイルとして得た。
[0232] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1. 90— 2. 40 (2H, m) , 2. 82 (2H,
3
t, J = 7. 6Hz) , 3. 76 (2H, br. s) , 4. 49 (2H, tt, J=4. 3, 56. 4Hz) , 6. 77 (1 H, dd, J = 2. 2, 8. 1Hz) , 6. 94 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 7. 08 (1H, d, J = 8. 1Hz )
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 240 (M + H)。
[中間体ァニリンの合成 5]
4— (2—フルォロェチル） - 3- (トリフルォロメチル）ァ-リンの調製
[0233] [化 56]
Figure imgf000071_0001
[0234] 第 1工程
トリフルォロメチル
[0235] [化 57]
Figure imgf000071_0002
[0236] 4 ブロモ 3— (トリフルォロメチル）ァ-リン（4. Og、 16. 7mmol)をイソプロパノ ール（20mL)、水（10mL)および tーブチルァミン（5mL)に溶解しカリウム（トリフル ォロ）ビュルボレート（4. Og、 29. 9mmol)、PdCl (dppf) · 2ジクロロメタン錯体（30
2 2
Omg、 0. 37mmol)を加え、アルゴン雰囲気下 80°Cで 20時間攪拌した。反応液を 濃縮し、残渣を水および酢酸ェチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧 下濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 6 : 1)で精製し、 3 トリフルォロメチル— 4 ビュルァ-リン（2. 475g、 79%)を淡 黄色オイルとして得た。
[0237] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 3. 84 (2H, s) , 5. 20 (1H, dd, J= l
3
. 8, 10. 9Hz) , 5. 56 (1H, d, J= 17. 1Hz) , 6. 78 (1H, dd, J= 10. 9, 17. 1H z) , 6. 88- 7. 04 (2H, m) , 7. 48 (1H, d, J = 8. 4Hz)。
[0238] ESI (LC— MSポジティブモード）mZz 188 (M+H)。
笫 2丁-程
4一（2 ヒドロキシェチル） 3 （トリフルォロメチル）ァ-リンの調製
[0239] [化 58]
Figure imgf000072_0001
[0240] 3 トリフルォロメチル一 4 ビュルァ-リン（2. 47g、 13. 2mmol)を無水テトラヒド 口フラン（10mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下ボラン ·ジメチルスルフイド錯体（2. 75 mL、 30. Ommol)を滴下し、室温で 4時間攪拌した。水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1N、 5mL)および 30%過酸ィ匕水素水溶液（3mL)をカ卩え、 0°Cで 1時間攪拌した。反応液 を濃縮し、残渣を水および酢酸ェチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減 圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、 4— (2 ヒドロキシェチル）—3— (トリフルォロメチル）ァ-リン（1. 3g、 48%)を淡黄色オイルとして得た。
[0241] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 90 (2H, t, J = 5. 7Hz) , 3. 70— 3 .80 (4H, m), 6.86(1H, dd, J = 2.6, 8.2Hz), 6.91(1H, m), 7.15(1H, d , J = 8.2Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z206 (M + H)。
第 3工程
[4一（2 ヒドロキシェチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]力ルバミン酸ベン ジルエステルの調製
[0242] [化 59]
Figure imgf000073_0001
[0243] 4— (2 ヒドロキシェチル） 3 (トリフルォロメチル）ァ-リン（408mg、 2. Ommo 1)を DCM(lOmL)に溶解し、 2, 6—ルチジン（426mg、 4. Ommol)、その後クロ口 ぎ酸べンジル (678mg、 4. Ommol)を滴下し、室温で 1.5時間攪拌した。反応液を 飽和重曹水でタエンチし、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン:酢酸ェチル =3:1)で精製し、 4— ( 2 ヒドロキシェチル）—3 (トリフルォロメチル）フエ-ル]力ルバミン酸べンジルエス テル (429mg、 64%)を淡黄色オイルとして得た。
[0244] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.43 (1H, t, J = 5.9Hz), 3.01(2
3
H, t, J = 5.9Hz), 3.80-3.88 (2H, m), 5.21 (2H, s), 6.75(1H, br. s), 7.29-7.45 (6H, m), 7.54(1H, d, J = 8.4Hz), 7.67(1H, d, J = 2.3Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z (M + H) 340
第 4工程
4一（2 フルォロェチル）一 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]力ルバミン酸べンジ ルエステルの調製
[0245] [化 60]
Figure imgf000074_0001
[0246] [4一（2 ヒドロキシェチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]力ルバミン酸ベン ジルエステル（428mg、 1. 26mmol)を DCM (4mL)に溶解し、 DAST(339mL、 2 . lOmmol)を加え、約 3時間攪拌した。反応液を飽和重曹水でタエンチし、 DCM (2 OmL)を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（n一へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製し、 [4一（2 フルォ ロェチル）—3 (トリフルォロメチル）フエ-ル]力ルバミン酸べンジルエステル（194 mg、 45%)を黄色オイルとして得た。
[0247] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 3. 15 (2H, dt, J = 22. 6、 6. 5Hz) ,
3
4. 59 (2H, dt, J=47. 0、 6. 5Hz) , 5. 22 (2H, s) , 6. 75 (1H, br. s) , 7. 32— 7. 45 (6H, m) , 7. 54 (1H, d, J = 6. 3Hz) , 7. 71 (1H, d, J = 2. 2Hz)
笫 5丁-程
4— (2—フルォロェチル） - 3- (トリフルォロメチル）ァ-リンの調製
[0248] [化 61]
Figure imgf000074_0002
[0249] [4一（2 フルォロェチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]力ルバミン酸べンジ ルエステル（194mg、 0. 8mmol)をメタノール（4mL)に溶解し、パラジウム炭素（10 %、 45mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 3時間攪拌した。触媒をろ過によって除き 、 4— (2 フルォロェチル）—3— (トリフルォロメチル）ァ-リン（49mg、 29%)を淡 黄色オイルとして得た。
[0250] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 3. 08 (2H, dt, J = 21. 6、 6. 6Hz) ,
3
3. 78 (2H, br. s) , 4. 56 (2H, dt, J=47. 1、 6. 6Hz) , 6. 78 (1H, dd, J = 8. 3 、 2. 6Hz) , 6. 94 (1H, d, J = 2. 6Hz) , 7. 16 (1H， d, J = 8. 3Hz) ESI (LC MSポジティブモード） m/z (M + H) = 208
同様の鈴木カップリングを用いた手法で、対応する合成中間体より以下の芳香族ァ ミンを得た。
[0251] 3— (2 フルォロェチル） - 5- (トリフルォロメチル）ァニリン
[0252] [化 62]
Figure imgf000075_0001
[0253] ESI (LC MSポジティブモード） m/z = 208 (M + H)。
[0254] 5- (2 フルォロェチル）ナフタレン一 2—ィルァミン
[0255] [化 63]
Figure imgf000075_0002
[0256] ESI (LC MSポジティブモード） m/z = 190 (M + H)。
[中間体ァニリンの合成 6]
4一（4 フルォロブチル） - 3- (トリフルォロメチル）ァニリンの調製
[0257] [化 64]
Figure imgf000075_0003
[0258] 笫 1工程
4一（4 -トロー 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル）ブター 3 インー1 オールの 調製
[0259] [化 65]
Figure imgf000076_0001
[0260] 4ーブロモー 3 （トリフルォロメチル）ニトロベンゼン（500mg、 1. 85mmol)を 1, 4 -ジォキサン（lOmL)に溶解し、ブタ— 3—イン— 1—オール（389mg、 5. 56mmol) 、ヨウ化銅（35mg、 0. 18mmol)、酢酸パラジウム（21mg、 5mol%)、 2 ジシクロへ キシルホスフイノ一 2，， 4，， 6，一トリイソプロピルビスフエ-ル（88mg、 10mol%)お よび炭酸セシウム（1207mg、 3. 70mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下 80°Cで 10時間攪 拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水をカ卩ぇ反応をタエンチし、酢酸ェチルで抽 出した後，有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（n -へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 4— (4 二トロ一 2— (トリフル ォロメチル）フエ-ル）ブタ一 3—イン一 1 オール（160mg、 33%)を褐色オイルとし て得た。
[0261] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1. 23 (2H, d, J = 6. 6Hz) , 3. 14 (2
3
H, d, J=6. 6Hz) , 7. 73 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 35 (1H, dd, J = 2. 3, 8. 4Hz ) , 8. 52 (1H, d, J = 8. 4Hz)
笫 2丁-程
4一（4 アミノー 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル）ブタン 1 オールの調製
[0262] [化 66]
Figure imgf000076_0002
[0263] 4一（4 -トロー 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル）ブター 3 イン 1 オール（ 1 56mg、 0. 60mmol)をメタノール（2mL)に溶解し、パラジウム炭素（10%、 30mg) を加えて、水素雰囲気下、室温で 4時間攪拌した。触媒をろ過によって除き、減圧濃 縮し、 4— (4 アミノー 2— (トリフルォロメチル）フエ-ル）ブタン— 1—オール（220m g、定量的)を黄色オイルとして得た H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.72 (4H, m), 2.09— 2.7
3
5(2H, m), 3.59-3.77 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 8.3Hz), 6.92( 1H, d, J = 2.4Hz), 7.10(1H, d, J = 8.3Hz)
ESI (LC - MSポジティブモード） m/z 234 (M + H)。
第 3工程
[4一（4-ヒドロキシブチル）一 3—トリフルォロメチルフエ-ル]力ルバミン酸 tert— ブチルエステルの調製
[0264] [化 67]
Figure imgf000077_0001
[0265] 4一（4 アミノー 2 （トリフルォロメチル）フエ-ル）ブタン 1 オール（218mg、 0 .6mmol)を DCM(2mL)に溶解し、二炭酸ジ—tert ブチル（170mg、 0.78mm ol)およびジイソプロピルェチルァミン（101mg、 0.78mmol)を加え、室温で 1時間 攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて反応をタエンチし、有機層を硫酸ナトリウム で乾燥し、その後減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン:酢 酸ェチル=2:1〜1:1)で精製し、 [4— (4 ヒドロキシブチル）—3 トリフルォロメチ ルフエ-ル]力ルバミン酸 tert ブチルエステル（193mg、 97%)を黄色オイルとし て得た。
[0266] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.52 (9H, s), 1.61— 1.70 (4H,
3
m), 2.66-2.79 (2H, m), 3.61— 3.73 (2H, m), 6.53(1H, br. s), 7.25 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, d, J=2.3Hz)
ESI (LC - MSポジティブモード） m/z 334 (M + H)。
笫 4丁-程
[4一（4-フルォロブチル） 3—トリフルォロメチルーフエ-ル]一力ルバミン酸 tert ブチルエステルの調製
[0267] [化 68]
Figure imgf000078_0001
[0268] [4一（4 ヒドロキシブチル） 3 トリフルォロメチルフエ-ル]力ルバミン酸 tert ブチルエステル（190mg、 0. 57mmol)を DCM (2mL)に溶解し DAST(153mg 、 0. 95mmol)をカ卩ぇ室温で 2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水でタエンチし有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n 一へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)で精製し、 [4一 （4一フルォロブチル）ー3 トリフル ォロメチルフエ-ル]力ルバミン酸 tert ブチルエステル（96mg、 50%)を淡黄色 オイルとして得た。
[0269] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1. 52 (9H, s) , 1. 64—1. 87 (4H,
3
m) , 2. 76 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 4. 47 (2H, dt, J=47. 3, 5. 7Hz) , 6. 52 (1H , br. s) , 7. 25 (1H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 49 (1H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 62 (1H, d, J = 2. 1Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 280 (M + H— tBu)
第 5工程
4— (4—フルォロブチル）—3— (トリフルォロメチル）ァ-リンの調製
[0270] [化 69]
Figure imgf000078_0002
[0271] [4一 （4-フルォロブチル）一 3 トリフルォロメチルフエ-ル]力ルバミン酸 tert—ブ チルエステル（300mg、 1. 8mmol)をトリフルォロ酢酸（lmL)に溶解し、室温で 40 分攪拌した。トリフルォロ酢酸を減圧によって除き、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、その後減圧濃縮することによつ て、 4— (4 フルォロブチル） 3 (トリフルォロメチル）ァ-リン（67mg、 100%)を 淡黄色オイルとして得た。 [0272] 'H-NMR(270MHz, CDCl ) δ (ppm) : 1. 57—1. 89 (4H, m) , 2. 69 (2H,
3
t, J = 7. 4Hz) , 4. 46 (2H, dt, J=47. 3, 5. 5Hz) , 6. 77 (1H, dd, J = 7. 9, 2. 6Hz) , 6. 92 (1H, d, J = 2. 6Hz) , 7. 10 (1H, d, J = 7. 9Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 236 (M + H)。
[0273] 同様の園頭反応を用いた手法で対応する合成中間体より以下の芳香族アミンを得 た。
[0274] 3- (3 フルォロプロピル） 5 （トリフルォロメチル）ァニリン
[0275] [化 70]
Figure imgf000079_0001
[0276] ESI (LC MSポジティブモード） m/z = 222 (M + H)。
[0277] 3- (4 フルォロブチル） 5 （トリフルォロメチル）ァニリン
[0278] [化 71]
Figure imgf000079_0002
[0279] ESI (LC MSポジティブモード） m/z = 236 (M + H)。
[0280] 5—（3 フルォロプロピル）ナフタレンー2 ィルァミン
[0281] [化 72]
Figure imgf000079_0003
[0282] ESI (LC MSポジティブモード） m/z = 204 (M + H)。
[0283] 4一（3 フルオロー 3 メチルブチル） 3 （トリフルォロメチル）ァニリン [0284] [化 73]
Figure imgf000080_0001
[0285] ESI (LC MSポジティブモード） m/z = 250 (M + H)。
[中間体ァニリンの合成 7]
3— (3, 3—ジフルォロプロピル） - 5- (トリフルォロメチル）ァ-リンの調製 [0286] [化 74]
Figure imgf000080_0002
[0287] 第 1工程
2, 2, 2 トリフルォロ一 N— [3— (3—ォキソプロピル）一 5— (トリフルォロメチル) フエ-ル]ァセトアミドの調製
[0288] [化 75]
Figure imgf000080_0003
[0289] 既述の [中間体ァ-リンの合成 6]と同様の手法で得た 2, 2, 2 トリフルオロー N—
[3- (3 ヒドロキシプロピル） - 5- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ァセトアミド（240 mg、 0. 76mmol)をジクロロメタン（5mL)に溶解し、氷冷下 Dess Martinペルョー ジナン（355mg、 0. 84mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で 14時間攪拌した。反応 液を飽和重曹水（30mL)および酢酸ェチル (50mL)で分液した後，有機層を飽和 食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン： 酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 2, 2, 2 トリフルォロ— N— [3— (3—ォキソプロピル ) - 5- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ァセトアミド（100mg、 42%)を黄色オイルとし て得た。
[0290] ESI (LC MSポジティブモード） m/z = 314 (M + H)。
第 2工程
3— (3, 3—ジフルォロプロピル）ー5—（トリフルォロメチル）ァ-リンの調製 [0291] [化 76]
Figure imgf000081_0001
[0292] 2, 2, 2 トリフルォロ一 N— [3— (3—ォキソプロピル） 5— (トリフルォロメチル） フエ-ル]ァセトアミド（100mg、 0. 32mmol)をジクロロメタン（3mL)に溶解し、氷冷 下 DAST(169 /z L、 1. 24mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下室温で 20時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1N、 3mL)および THF (5mL) を加え、 40時間還流撹拌した。反応液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水（30mL)および酢 酸ェチル（50mL)で分配し，有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)で精製し、 3- (3, 3— ジフルォロプロピル） 5 （トリフルォロメチル）ァ-リン（40mg、 53%)を黄色オイル として得た。
[0293] ESI (LC MSポジティブモード） m/z = 240 (M + H)。
[0294] 同様のアルコールのアルデヒドへの酸化、次!、でフッ素化の手法を用いて、対応す る合成中間体より以下の芳香族ァミンを得た。
[0295] 3 - 14._4 -ジフルォロブチル _) 5 フルォロメチル）ァ ン
[0296] [化 77]
Figure imgf000081_0002
(H +m)9zz ^^ S oi) isa
(ui 'HI)08 '9
'HI)ZZ '9 '(s 'HI)SZ ·9 '(ZHS '99 ' '9 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)88 "9 '(s 'UZ)
Έ '(ZHS ΊΙ '9 -p=['HZ) l (radd) g (\ο θ 'ZH 0 S)H N-HT
Figure imgf000082_0001
[08^ ] [^οεο]
Figure imgf000082_0002
(H +PV)9SS z/ra (、— ^ S — ΟΊ) IS3
'HI)ZI ' L '(^
'HI)S6 ·9 '(m 'ΗΤ)ΖΖ ·9 ' (ZHZ '9S -9 = f 'PP 'HI)S8 "9 'ュ q (UZ)
Έ '(ZHS "91 - = ['HZ)0Z (^dd) ρ (\ο θ 'ΖΗ1 Ι0 2)Η]ΙΝ-Η1 [SOSO]
Figure imgf000082_0003
[ez ] βοεο]
[τοεο]
(H + W) 80S = zZiu ^^。 ΟΊ) IS3 [οοεο]
Figure imgf000082_0004
[szq] [6620]
Figure imgf000082_0005
S9l7Sl£/900Zdf/X3d 08 .εΐ810/Ζ.00Ζ OAV 4 (4, 4ージフルォロブチル） 3—（トリフルォロメチル）ァニリン
[0306] [化 81]
Figure imgf000083_0001
[0307] ESI (LC MSポジティブモード） mZz 254 (M+H)。
[中間体ァニリンの合成 8]
3— (トリフルォロメチル）—4— (3, 3, 3—トリフルォロプロピル）ァ-リンの調製 [0308] [化 82]
Figure imgf000083_0002
[0309] 第 1工程
[4 ブロモメチル 3—（トリフルォロメチル）フエ-ル]力ルバミン酸べンジルエステ ルの調製
[0310] [化 83]
Figure imgf000083_0003
4—メチル 3— (トリフルォロメチル）ァ-リン（1. 75g、 10. Ommol)を DCM (10 mL)に溶解し、ピリジン（970 L、 12. Ommol)、その後クロ口ぎ酸べンジル（2mL、 14. Ommol)を滴下し、 0°Cで 0. 5時間攪拌した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩 水で順に洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を四塩ィ匕炭素 15mLに溶解し、 N ブロモ スクシンイミド（2. 67g、 15. Ommol)および 2, 2 ァゾビスイソブチ口-トリル（250 mg、 1. 52mmol)を加え、 1時間加熱還流した。不溶物をろ過によって除去した後 にろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン:酢酸ェチ ル = 20 : 1)で精製し、 [4ーブロモメチルー 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]力ルバ ミン酸べンジルエステル（1. 04g、 27%)を淡黄色オイルとして得た。
第 2工程
[3—（トリフルォロメチル）ー4 （3, 3, 3—トリフルォロプロべ-ル）フエ-ル]カル バミン酸べンジルエステルの調製
[0312] [化 84]
Figure imgf000084_0001
[0313] [4ーブロモメチルー 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]力ルバミン酸べンジルエステ ル（1. 04g、 2. 68mmol)をトルエン（10mL)に溶解し、トリフエ-ルホスフィン（770 mg、 2. 94mmol)を加え、 40分間還流撹拌した。室温まで放冷後、析出物をろ過に よって回収し、減圧下乾燥しホスホ-ゥム塩（928mg、 53%)を得た。このホスホ-ゥ ム塩（385mg、 0. 59mmol)を DCM (lOmL)に溶解し、 2, 2, 2 トリフルォロアセト アルデヒド一水和物（69. 2mg、 0. 60mmol)、炭酸カリウム（82mg、 0. 59mmol) および 18 クラウン— 6 エーテル（1. 6mg)をカ卩え、 60°Cにて 70分間還流撹拌し た。反応液を水（30mL)および酢酸ェチル（50mL)で分配し，有機層を飽和食塩水 で洗浄し減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン:酢酸ェチ ル = 30 : 1〜： L0 : 1)で精製し、 [3 （トリフルォロメチル）ー4 （3, 3, 3 トリフルォ 口プロべ-ル）フエ-ル]力ルバミン酸べンジルエステル（225mg、 98%)を E, Zの異 性体混合物（1 : 1)として得た。
[0314] ESI (LC MSポジティブモード） m/z (M + H) 390
笫 3丁-程
3— (トリフルォロメチル）—4— (3, 3, 3—トリフルォロプロピル）ァ-リンの調製
[0315] [化 85]
Figure imgf000085_0001
[0316] [3 （トリフルォロメチル）ー4 （3, 3, 3 トリフルォロプロべ-ル）フエ-ル]カル ノ ミン酸べンジルエステル（103mg、 0.27mmol)をメタノール（10mL)に溶解し、 パラジウム炭素（10%、 llmg)を加え、水素雰囲気下、室温で 3時間攪拌した。触媒 をろ過により除去した後に、ろ液を減圧下濃縮し、 3— (トリフルォロメチル）—4— (3, 3, 3 トリフルォロプロピル）ァ-リン（56.6mg、 83%)を淡黄色オイルとして得た。
[0317] 1H-NMR(270MHz, CDCl) δ (ppm) :2.22— 2.45 (2H, m), 2.80— 2.9
3
5(2H, m), 3.78 (2H, br. s), 6.76 (1H, dd, J = 8.1、 2.5Hz), 6.94 (1H, d
, J = 2.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.1Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z (M + H) = 258
4 (2.2 ジフルォロェチル）ー3 （トリフルォロメチル）ァニリン
[0318] [化 86]
Figure imgf000085_0002
[0319] H-NMR(270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.20(2H, J = 5.4, 16.2Hz), 3.8
3
4(2H, br. s), 5.85(1H, dd, J = 5.4, 56.7Hz), 6.77(1H, m), 6.95(1H, m), 7. 17(1H, m)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 226 (M+ H)
3- (2.2 ジフルォロェチル) -5- (トリフノレオロメチノレ）ァ-リン
[0320] [化 87]
Figure imgf000085_0003
[0321] H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 3. 15 (2H, J=4. 6, 17. 3Hz) , 3. 8
3
4 (2H, br. s) , 5. 88 (1H, dd, J = 5. 4, 56. 5Hz) , 6. 72 (1H, s) , 6. 77 (1H, m) , 6. 80 (1H, m)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 226 (M+ H)
4 (4, 4ージフルォロブチル) - 3- h]Jフルォロメチル）ァニ JJン
[0322] [化 88]
Figure imgf000086_0001
[0323] ESI (LC— MSポジティブモード）mZz 254 (M+H)
[実施例 1]
1 [4一（2—メトキシエトキシ） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレアの調製（表 1—1の化 合物番号 1番）
[0324] [化 89]
Figure imgf000086_0002
[0325] 4一（2—メトキシエトキシ）ー3 （トリフルォロメチル）ァ-リン（540mg、 2. 29mmo 1)を 1, 1, 2 トリクロロェタン（5mL)に溶解し、氷冷下カルボ-ルジイミダゾール（40 9mg)をカ卩え、そのまま 30分攪拌した。次いで THF (lOmL)および 4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）ァ-リン（517mg、 2. 29mmol)をカ卩え、室温 で 20時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（10mL)および水（20mL)で分配し、有 機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル)で精製し、 1— [4— (2—メトキシエトキシ）—3 (トリフルォロメチ ル）フエ-ル] 3— [4— ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル ]ゥレア（880mg、 79%)を無色結晶として得た。 [0326] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.67 (2H, t, J=4.5Hz), 4.1
6
9(2H, t, J=4.5Hz),6.37(1H, d, J = 3.3Hz), 6.58(1H, d, J = 6.0Hz), 7 .20-7.26 (3H, m), 7.49(1H, d, J = 3.3Hz), 7.55— 7.61 (3H, m), 7.8 6(1H, d, J = 2.7Hz), 8.23(1H, d, J = 6.0Hz), 8.98(1H, s), 9.03(1H, s )
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 487 (M + H)。
[0327] 同様の手法を用いて対応する合成中間体から以下の実施例に挙げる化合物を得 た。
[実施例 2]
1 [4一 （2—メトキシエトキシ）一 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ]一 3— [4一 (1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン— 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1— 1の化合物 番号 2番）
[0328] [化 90]
Figure imgf000087_0001
[0329] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.28 (3Η, s), 3.67 (2H, t, J
6
=4.9Hz), 4.19 (2H, t, J=4.9Hz), 6.44 (1H, d, J = 5.4Hz), 7.22— 7. 25 (3H, m), 7.56— 7.61 (3H, m), 7.70(1H, s), 7.85(1H, d, J = 2.2Hz ), 8.34(1H, d, J = 5.1Hz), 8.83(1H, s), 8.88(1H, s)、 13.7(1H, s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 488 (M + H)。
[実施例 3]
1— [5— (2—メトキシエトキシ）ナフタレン一 2—ィル]—3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1 1の化合物番号 3番）
[0330] [化 91] 挲） [ / ェ （ ^ ΰ / fH) -9- {^^ - - ^- ^^
)— ε]— ε— [ / ェ （ ^: / — —ベ;^ fi [q— ε — HI)
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HI)9I ·6 '(s 'HI)II ·6 ' (ZUZ ·9 = ΓΡ Ήΐ) LZ ·8 '(ΖΗ 'Ζ = ί 'Ρ 'ΗΙ)98
' L ' ^ 'Η^)99 Ί-1 ' L ' Ή£)Ζ£ Ί-ΙΖ ' L ' (ΖΗΖ ·9 = ΓΡ 'HI)S9 ·9
'(ΖΗ9 Έ = Γ'Ρ ΉΙ)Ζ^ ·9 ' ^ 'ΗΙ)εΖ ' ' 'UZ)LL Έ '( HS)6 Έ ' (ra ΉΖ)£6 Ί '(ra ΉΖ)£9 ·ΐ:(υ Μ) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT
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[26^ ] βεεο] τ挲） [ / ェ （ ^ ΰ / fH)— ε— (^^ - - ^ ^i^
)— ]— ε— [ / ェ （ ^: / — —ベ;^ fi [q— ε — HI)
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'HI)IZ ΊΙ '(s 'HI)0
0 ·6 '(s ΉΙ)Ζ6 ·8 '(m 'Η ）80 ·8 '(ΖΗ 9 ·8 = ΓΡ 'UZ)L ' L '(ΖΗ 9 ·8 =
Γ'Ρ 'Ηΐ)8 ' L ' ^ 'H^)9S ' L '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'Η2)9Ι ' L ' 'HI)S8 ·9 ' (ΖΗ9 ·9 = Γ'Ρ 'HI)6S ·9 ' (ΖΗΖ6 'Ζ = ΓΡ Ήΐ)ΖΖ ·9 '(ΖΗ9 · =Γ ΉΖ)9
Ζ ' '(ΖΗ9 · =Γ 'Η2)Ι8 ·ε: (radd) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT [TSSO]
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S9l7SlC/900Zdf/X3d 98 .C1810/.00Z OAV
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II '(s 'HI)9S ·6 '(s 'HI)Z6 ·8 '(ΖΗ9 'Ζ=ί 'Ρ 'ΗΙ)2Ι ·8 '(ΖΗ '9 = Γ 'Ρ ' ΗΙ)ΖΟ ·8 '(ΖΗ9 'Ζ '8 ·8 = ΓΡΡ 'ΗΙ)9Ζ ' L '(ΖΗ8 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)69 ' L '(ΖΗ
I ·6 = ΓΡ 'Η2)99 ' L '(m 'HI)9S ' L '(ΖΗΙ ·6 = ΓΡ 'Η2)9Ι ' L '(ΖΗ '9 =
Γ 'Ρ 'HI)6S ·9 'Ο^ 'ΗΙ)Ι2 '9： (^JcJ) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-H. [Z^SO]
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Η ·9 = Γ'Ρ 'ΗΙ)9^ ·9 '(ΖΗ8 '9 9 ·Ζ =Γ Ρ 'Η2)09 ' ' 'UZ)ZS 'Ζ- II 'Ζ '(ra 'HS) 0 '2-68 ·ΐ: (U W) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT [S S0]
S9l7SlC/900Zdf/X3d 06 .C1810/.00Z OAV
Figure imgf000093_0001
[0349] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :2.97— 3.17(2H, m), 4.64 (
2H, dt, J=47.3、 6.3Hz), 6.13— 6.29(1H, m), 6.39(1H, d, J = 5.4Hz ), 7.15 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.34(1H, d, J = 2.1Hz), 7.40— 7.63 (4H, m), 8.00(1H, s), 8.07(1H, d, J = 5.4Hz), 9.01 (IH, br. s), 9. 16(1H, br. s), 11.71 (IH, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 459 (M + H)。
[実施例 13]
l-[3- (2—フルォロェチル） 5—（トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1—1の化合物番 号 22番）
[0350] [化 101]
Figure imgf000093_0002
H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :2.93— 3.13 (2Η, m), 4.69 (
6
2H, dt, J=47.3、 6.1Hz), 6.13— 6.21 (IH, m), 6.39(1H, d, J = 5.4Hz ), 7.16 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.25(1H, s), 7.26— 7.33(1H, m), 7.47— 7 .58 (3H, m), 7.90(1H, s), 8.07(1H, d, J = 5.4Hz), 8.97(1H, br. s), 9 . 13 (IH, br. s), 11.71 (IH, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 459 (M + H)。
[実施例 14]
1— [4一（2 フルォロェチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 (s -j q 'HI)89 ΈΙ '(s Ά 'HI) IS ·6 '(s 'Jq 'HI)60 ·6 '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'Ηΐ) ε · 8 '(s 'ΗΙ)Ι6 ' L '(s 'ΗΙ)ΙΖ ' L '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'Η2)Ι9 ' L '(s 'ΗΙ)Ι9 ' L '( m Ή£)ΙΖ Ί-61 ' L '(ΖΗ ·9 = Γ'Ρ 'ΗΙ)9^ ·9 '(ΖΗ0 ·9 κ\ ·Ζ =Γ Ρ 'ΗΖ
)69 ' 'Ο^ 'Η2)8Ι Έ-26 '2： (radd) g (V-OSPVQ 'zH O S)H N-HT
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°(H + PV) 09， z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
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6 ·8 = ΓΡ 'UZ) Z ' L '(ΖΗ ·9 = Γ'Ρ 'Ηΐ) ·9 '(ZHS ·9 κ\ ·Ζ =Γ Ρ 'ΗΖ
)，9 ' ' ^ ΉΖ) 1 '£-Ζ6 'Ζ- (maa) 9 (P-OSWQ 'ZH 0 S)H N-H. [£9£0]
Figure imgf000094_0004
(粱 各粱
Figure imgf000094_0005
S9l7SlC/900Zdf/X3d 36 .εΐ8ΪΟ/.ΟΟΖ OAV ESI (LC MSポジティブモード） m/z 460 (M + H)。
[実施例 16]
1— [3—（3 フルォロプロピル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4一 ( 1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1—1の化合物 番号 29番）
[0356] [化 104]
Figure imgf000095_0001
[0357] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :1.90— 2.05 (2Η, m), 2.74 (
6
2H, m), 4.39 (2H, t, J=6. OHz), 4.56 (2H, t, J = 6. OHz), 6.21 (IH, m) , 6.40(1H, d, J = 5.5Hz), 7.13— 7.20 (3H, m), 7.34(1H, m), 7.46(1 H, s), 7.55 (2H, d, J = 9. OHz), 7.84(1H, s), 8.07(1H, d, J = 5.5Hz), 8.91 (IH, s), 9.04 (IH, s), 11.71 (IH, br)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 473 (M + H)。
[実施例 17]
1— [3— (3, 3 ジフルォロプロピル） -5- (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [ 4—(1Η—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1—1の化 合物番号 32番）
[0358] [化 105]
Figure imgf000095_0002
[0359] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :2.05— 2.35 (2Η, m), 2.79 (
6
2H, m), 6.21 (IH, m), 6.41 (IH, d, J = 5.5Hz), 7.15— 7.20 (3H, m), 7 .34(1H, s), 7.47(1H, m), 7.58 (2H, d, J = 9. OHz), 7.88(1H, s), 8.08 Η ·9 = Γ'Ρ 'ΗΙ)9^ ·9 '(ΖΗΖ '9、8 ·Ζ =Γ Ρ 'UZ)L ' ' 'Η2)Ι8 'Ζ- 99 'Ζ '(ra 'H）S8 ·Ι-69 ·ΐ: (U W) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT [S9S0]
Figure imgf000096_0001
[Ζ0ΐ^ ] [29S0]
(粱 各粱
Figure imgf000096_0002
I)一 ]— ε— [ / ェ （ ^ ci / fH) -ε-
Figure imgf000096_0003
[6Ifii¾?第]
°(H + PV)Z8^ z/ra (、 — ^^ S — ΟΊ) IS3
(s -jq *HI)IZ ΊΙ '(s q 'HI)SI ·6 '(s q 'ΗΙ)86 ·8 ' (ZH9 '9 = Γ 'Ρ ' ΗΙ)Ζ0 ·8 '(s 'Ηΐ) 6 ' L ' ^ 'HS)09 'Z-09 ' L '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'Ηΐ)0 ' L ' (ra 'HI)9S ' -εε ' L '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'HS)^I ' L '(ΖΗ9 ·9 = Γ 'Ρ 'ΗΙ)6ε ·9
'(ra 'ΗΙ)02 '9-ZI ·9 '(ΖΗ8 '9、9 ' LV=i ' Ρ 'UZ)L ' '(^ 'UZ)LL 'Ζ- S9 'Ζ '(ra 'Η ）ε8 Ί-89 ·ΐ:(π Μ) g (p-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT [T9S0]
Figure imgf000096_0004
[90 ]
(粱 ε各
I)一 ]— ε— [ / ェ （ ^ ci / fH) -ε-
Figure imgf000096_0005
° (H + V) ΐ 6 z/ra ^^ S — oi) isa
q 'Ul)ZL ΊΙ '(s 'HI)90 ·6 '(s 'ΗΙ)88 ·8 '(ΖΗ9 '9 = Γ 'Ρ 'ΗΙ)
S9l7SlC/900Zdf/X3d ャ6 .εΐ8ΪΟ/.ΟΟΖ OAV z), 7.24 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.41 (IH, d, J = 7.4Hz), 7.51— 7.65 (3H, m), 7.71 (IH, s), 7.95(1H, d, J = 2.1Hz), 8.34(1H, d, J = 5.4Hz), 9. 08 (IH, br. s), 9.16 (IH, br. s), 13.69 (IH, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 488 (M + H)。
[実施例 20]
1— [3—（4 フルォロブチル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1—1の化合物番 号 38番）
[0364] [化 108]
Figure imgf000097_0001
[0365] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :1.60—1.70 (4Η, m), 2.70 (
6
2H, m), 4.48 (IH, dt, J = 5.6, 47.5Hz), 6.23(1H, m), 6.40(1H, d, J =5.5Hz), 7.15-7.20 (3H, m), 7.34(1H, m), 7.49(1H, s), 7.56 (2H , d, J = 9.0Hz), 7.78 (IH, s), 8.07(1H, d, J = 5.5Hz), 8.90(1H, s), 9. 04 (IH, s), 11.70(1H, br)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 487 (M + H)。
[実施例 21]
1— [3— (4, 4 ジフルォロブチル） -5- (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4 — (1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1—1の化合 物番号 41番）
[0366] [化 109]
Figure imgf000097_0002
[0367] H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.60—1.70 (4H, m), 2.65 (
6
2H, m), 5.95(1H, m), 6.21 (IH, m), 6.40(1H, d, J = 5.5Hz), 7.15— 7 .20 (3H, m), 7.34(1H, m), 7.49(1H, m), 7.56 (2H, d, J = 9.0Hz), 7. 78 (IH, s), 8.07(1H, d, J = 5.5Hz), 8.98(1H, s), 9.09(1H, s), 11.74 (IH, br)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 505 (M + H)。
[実施例 22]
1— [5—（2 フルォロェチル）ナフタレンー2—ィル ]ー3— [4一（1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1 1の化合物番号 42番） [0368] [化 110]
Figure imgf000098_0001
[0369] H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.43 (2Η, dtj = 30.0, 6.3H
6
z), 4.74 (2H, dtj=47.3, 6.3Hz), 6.21 (IH, m), 6.39(1H, d, J = 5.4H z), 7.16 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.27— 7.42 (3H, m), 7.54— 7.72 (3H, m) , 7.71 (IH, d, J = 7.7Hz), 7.90— 8.15 (3H, m), 8.91 (IH, s), 8.98(1H , s), 11.7(1H, s)
ESI(LC— MSポジティブモード）mZz 441 (M+H)。
[実施例 23]
1— [5— (2, 2 ジフルォロェチル）ナフタレン一 2—ィル） 3— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1 1の化合物番号 44番） [0370] [化 111] [q-ε ,s]cm0¾-Hi)-^]-s-[ -nr :( ^cl^ :^ ) ^_Q ·ε]-χ
°(H+PV)gg^ z/ra ( ー ¾ ^^。 S — ΟΊ) isa
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)96 ·8 '(s 'ΗΙ)88 ·8 '(^ 'HS)OS — ' L '(^ 'HS)OZ ·Ζ— 09 ' L '(ΖΗ
9 ·8 = ΓΡ 'Ηΐ)8 ' L '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'HS)IS ' L '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'Ηΐ)0 ·9 ' (ra 'ΗΙ)Ι2 ·9 '(ΖΗ0 ·9 = Γ 'Η2)29 '（ΖΗ0 ·9=Γ 'HS)S ' 'Ο^ 'Η2
)Ζ\ Έ '(ra 'Η2)ΙΙ 'Z-IQ ·ΐ:(π Μ) g (p-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT
(粱 9 粱呦
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S ] cm Ηΐ )— ]— ε [ / S—べ ^ （ lci / ε )— s ]— ΐ
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° (H + V) 6S z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
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•ΧΙ '(s 'ΗΙ)εθ ·6 '(s 'ΗΙ)96 ·8 '(^ 'HS)9I '8-90 ·8 '(ΖΗ6 ' ί=ί 'Ρ 'Η
DLL ' L '(m ¾ε)09 Ί- ' L ' 'HS)09 'Z-OS ' L '(ΖΗΖ ·8 = ΓΡ 'ΗΖ
)Ll ' L '(ΖΗ9 ·9 = Γ'Ρ 'HI)6S ·9 'ΗΙ)^ ·9 '(ΖΗ6 Έ ' ·99 = « 'ΗΙ
)9S ·9 ' ^ ΉΖ) 1 Έ-09 Έ: (mdci) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-H. [TZSO]
Figure imgf000099_0003
S9l7SlC/900Zdf/X3d Z6 .C1810/.00Z OAV [0374] [化 113]
Figure imgf000100_0001
[0375] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :6.21 (IH, m), 6.40 (IH, d, J
6
=5.4Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.35(1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (IH, s), 8.08 (IH, d, J = 5.4Hz), 8.16 (2H, s), 9.11 (IH, s) , 9.44 (IH, s), 11.7(1H, s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 481 (M + H)。
[実施例 26]
1— [4一（3 フルオロー 3—メチルブチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル] 3—[4—(1Η—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1—1 の化合物番号 52番）
[0376] [化 114]
Figure imgf000100_0002
H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :1.34 (3H, s), 1.41 (3H, s),
6
1.73-1.92 (2H, m), 2.75 (2H, m), 6.20(1H, m), 6.38(1H, d, J = 5.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.34 (IH, m), 7.40 (IH, d, J = 8.6Hz), 7 .50-7.60 (3H, m), 7.93(1H, m), 8.07(1H, d, J = 5.4Hz), 8.85(1H, s), 8.98(1H, s), 11.7(1H, s)
ESI(LC— MSポジティブモード）mZz 501 (M+H)。
[実施例 27]
1— [4— (IH ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]— 3— [3 ト リフルフルォロメチルー 4一（3, 3, 3 トリフルォロプロピル）フエ-ル]ゥレア（表 1 [ Π^] [28S0]
(粱 9S各粱呦 -I ) J-Λζ ( /—^Δ- /—^.→- ^^ J ^ i i -£)-£-
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— HI)— ]— i
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(S 'HI)
£L ΊΙ '(S 'HI)66 ·8 '(S 'ΗΙ)68 ·8 '(ΖΗ9 ·9 = ΓΡ 'ΗΙ)ΟΙ ·8 '(ΖΗΙ 'Ζ = ί 'Ρ 'ΗΙ)06 ' L ' ^ Ήε)09 Ί-£ ' L ' ΉΖ) ^ Ί- £ ' L '(ΖΗΙ ·6 = ΓΡ
'Η2)ΖΙ ' L '(ΖΗ9 ·9 = Γ 'Ρ 'ΗΙ)9^ ·9 'ΗΙ)^ ·9 '(ΖΗΙ 'Ζ = Γ ΉΖ)Ζ
L 'Ζ '(ΖΗΙ Ί = ί"\ Ή£)ΖΖ ·Ι: (U W) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-H. [T8S0]
Figure imgf000101_0002
[9Π¾] [08S0]
Figure imgf000101_0003
ε — Ηΐ) -^] -S- ( / ェ — ^ ci / fH— ε— ^エ— ）— ΐ
[8Sfi ¾?第]
°(H + PV)609 z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(s 'ΗΙ)6 ΊΙ '(s 'ΗΙ)80 ·6 '(s 'Ηΐ) 6 ·8 '(ΖΗ9 '9=Γ 'Ρ 'Η
1)21 ·8 '(ΖΗΙ ·2 = Γ 'Ρ 'ΗΙ)86 ' L ' 'Η ） 9 'L-LV ' L ' Ήΐ)6£ ' L '( ΖΗΙ ·6 = Γ 'Ρ 'Η2)ΖΙ ' L '(ΖΗ9 '9 = Γ 'Ρ 'ΗΙ)9^ ·9 'ΗΙ)92 ·9 'ΗΖ
)Ζ6 'Ζ ' ^ ΉΖ) 9 'Z→ -Z-(maa) 9 (P-OSWQ 'ZH 0 S)H N-H. [6 SO]
Figure imgf000101_0004
S9l7SlC/900Zdf/X3d 66 .εΐ8ΪΟ/.ΟΟΖ OAV
Figure imgf000102_0001
[0383] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :5.42(1H, d, J = 7.9Hz), 5.
6
74 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.23 (1H, m), 6.42(1H, d, J = 5.6Hz), 6.90(1H , m), 7.19 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.35(1H, m), 7.50— 7.80 (4H, m), 7.9 9(1H, d, J = 2.1Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.90(1H, s), 9.20(1H, s ), 11.72(1H, s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 439 (M + H)。
[実施例 30]
1— (4 フルォロメチルー 3 トリフルォロメチルーフエ-ル）ー3—[4ー（111ーピロ 口 [2, 3— b]ピリジン 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1 1の化合物番号 51番 )の調製
[0384] [化 118]
Figure imgf000102_0002
[0385] 1— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]— 3— (3 ト リフルォロメチル— 4 ビュルフエ-ル）ゥレア（300mg、 0.68mmol)を THF(100 mL)、水（50mL)の混液に溶解し、四酸化オスミウム水溶液（0.1M、 300 L)およ び過ヨウ素酸ナトリウム（590mg、 2.76mmol)を加え室温で 17時間攪拌した。反応 液を酢酸ェチルおよび水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下濃 縮し、 1— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]— 3— (3 —トリフルォロメチル— 4 ホルミルフエ-ル）ゥレア（229mg、 76%)の粗生成物を 得た。次いでこの粗ホルミル体（59.4mg、 0.14mmol)をメタノール（3mL)に溶解 し、水素化ホウ素ナトリウム（15.5mg、 0.41mmol)をカ卩ぇ室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルおよび水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃 縮し、 1— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]— 3— (3 —トリフルォロメチル— 4 ヒドロキシメチルフエ-ル）ゥレア（50.9mg、 85%)の粗生 成物を得た。
[0386] 次!、でこのヒドロキシメチル体（50.9mg、 0.12mmol)を DCM (2mL)に溶解し、 DAST(51 レ 0.35mmol)をカ卩ぇ室温で 6時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル および飽和重曹水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮した。残 渣を分取逆層 HPLC(OESカラム、 0.05%TFA含有水—ァセトニトリル系、 5%— 9 5%リニアグラジェント）で精製し、 1— (4—フルォロメチル— 3—トリフルォロメチルフ ェ-ル）一3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ウレ ァ（7.4mgゝ 14%)を得た。
[0387] 1H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :5.49 (2H, dj=47.6Hz), 6.
6
21 (1H, m), 6.39(1H, d, J = 5.4Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.34(1H , m), 7.56 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.56— 7.75 (2H, m), 8.07(1H, d, J = 5. 4Hz), 8.08 (1H, s), 8.97(1H, s), 9.24 (1H, s), 11.7(1H, s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 445 (M + H)。
[0388] 実施例 1と同様の手法を用 、て対応する合成中間体から以下の実施例に挙げる化 合物を得た。
[実施例 31]
1— [4— (2—イソプロポキシエトキシ） -3- (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [ 4—(1Η—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1—1の化 合物番号 4番）
[0389] [化 119]
Figure imgf000103_0001
[0390] H— NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.05 (6H, d, J = 6.1Hz), 3.
6
60 (1H, hep, J=6.1Hz), 3.65 (2H, t, J=4.6Hz), 4.20 (2H, t, J=4.6H z), 6.21 (1H, dd, J = 2.0, 3.5Hz), 6.37(1H, d, J = 5.3Hz), 7.10— 7.3 '(ZHS ·9 = Γ'Ρ 'ΗΙ)9^ ·9 '(m ΉΙ)ΖΙ ' ' 'UZ)OS Έ ΉΖ)09 Έ (ra ΉΖ)96 Ί '( ΉΖ)09 ·ΐ: (U W) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT
Figure imgf000104_0001
[IZl^ [S6S0] τ挲） [ / ェ （ ^ ΰ / fH) ε— (^^ - - ^ ^i^)
― ]— ε— [ -ェ （ 、^ / — —ベ；^ r [q―
Figure imgf000104_0002
-¾-χ
[εεί^¾ϊ第]
0(H+PV)gig z/ra ( ー ¾ ^^。 S — ΟΊ) isa
(s -jq *HI)SZ ΊΙ '(s q 'ΗΙ)ΟΙ ·6 '(s q 'ΗΙ)96 ·8 ' (ΖΗ '9 = Γ 'Ρ ' ΗΙ)90 ·8 ' ^ 'HS)99 ' L ' ΉΖ) £ Ί~0£ ' L ' ΉΖ)ΟΖ ' L '( s 'ΗΙ)98 ·9 '(ζΗε ·9 = Γ'Ρ 'HI)ZS ·9 '(ΖΗ9 Έ Ό ·Ζ = ΓΡΡ 'ΗΙ)Ι2 ·9 '(ζ
Η9
Figure imgf000104_0003
'UZ)OZ ' '(ΖΗ9 'Η2)0Ζ Έ '(ζΗΐ '9=Γ 'doq 'ΗΙ)09
Έ '(ΖΗΙ ·9 = ΓΡ 'Η9)90 ·ΐ:(π Μ) g (p-OSPVa 'ZH 0 S)H N-HT [26S0]
Figure imgf000104_0004
[02ΐ^ ] (粱 9各粱呦^
— ΐ挲） [ / ェ （ ^: / 一ベ;^ fi [q— ε 'S]cm。 — HI)—
]—ε—[ / ェ （ ^ ci / fH) -9-
Figure imgf000104_0005
-ε]-χ
0(H+PV)gig z/ra ( ー ¾ ^^。 S — ΟΊ) isa
(s -jq *HI)SZ ΊΙ '(s q 'ΗΙ)Ι8 ·8 ' (s Ά 'ΗΙ)08 ·8 ' (ΖΗ '9 = Γ 'Ρ 'ΗΙ)90 ·8 '(ΖΗ9 'Ζ = ί'ν 'ΗΙ)Ι8 ' L ' ^ 'HS)99 'Z-09 ' L '(^ 'Η ）0
S9l7SlC/900Zdf/X3d 301- .εΐ8ΪΟ/.ΟΟΖ OAV ¾ε)09 'Z-09 ' L '(m 'HS)OS ' L '(m 'HS)SI ' L '(ΖΗ8 Έ Ί ·6 =Γ ' HI)ZS ·9 '(ΖΗ ·9 = Γ'Ρ 'ΗΙ)Ζε ·9 '(ΖΗ9 Έ Ό ·2 = ΓΡΡ 'ΗΙ)Ι2 ·9 '(ΖΗ
9 ' I '8 Έ = Γ^Ρ 'UZ)ZV 'V- (^JcJ) 9 (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT
Figure imgf000105_0001
[S2T^ ] [Z6S0]
(粱 τ各粱呦 ]— ε— [ / ェ （ ^ ci / fH)— ε—
Figure imgf000105_0002
'ζ)
[SSfi ¾?第]
°(H+PV)^I9 z/ra ( ー ¾ ^^。 S - ΟΊ) IS3
(s -jq *HI)OZ ΈΙ ' (s 'ΗΙ)ΖΟ ·6 ' (s 'HI) 10 •6 '(ZHS '9 'Z ·Ι=Γ'ΡΡ 'Ηΐ) ε ·8 '(^ 'UL)ZL Ί- Ζ ' L '(^ 'HI)S6 ·9
'(ZHS ·9 = Γ'Ρ 'Ηΐ) ·9 ' ^ 'ΗΙ)99 ' ' 'HS) 8 Έ 'Η2)Ι9 Έ ' (ra 'Η2)Ζ6 Ί '( ΉΖ)19 ·ΐ: (U W) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT [96S0]
Figure imgf000105_0003
( 0Ι-^Μ^ Ο)Ι-
"[峯） [ / -ェ ^ ci / fH -9- (^^ - - ^- ^i^)
— ε]— ε—[ / -ェ （ ^: / — —ベ；^ f [q―
Figure imgf000105_0004
-¾-χ
°(H+PV)^I9 z/ra ( ー ¾ ^^。 S - ΟΊ) IS3
(s -jq *HI)99 ΈΙ ' (s Ά 'ΗΙ)96 ·8 ' (s Ά 'ΗΙ)98 ·8 ' (ZH
S '9 'Z ·Ι=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)θε ·8 '(^ 'Η9)98 'Z-99 ' L '(^ 'HS)0S ' L— ZZ ' L
S9l7SlC/900Zdf/X3d εοΐ· .εΐ8ΪΟ/.ΟΟΖ OAV Z)9£ ' L '(ΖΗ8 ΌΙ=Γ'Ρ 'ΗΙ)9Ι ' L '(s 'ΗΙ)96 ·9 '(ΖΗΖ 'Ζ 'ε Έ = Γ ' HI)6S ·9 '(ΖΗ ·9 = Γ'Ρ 'HI)8S ·9 '(ΖΗ9 Έ Ό ·2 = ΓΡΡ 'ΗΙ)22 ·9 '(ΖΗ
9 ΈΙ Ί 'Z = ['W ΉΖ)1^ ' ：（U W) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT
Figure imgf000106_0001
]— ε— [ / ェ （ ^ ci / fH) -9-
Figure imgf000106_0002
'ζ) -ε]-χ
第]
°(H+PV)II9 z/ra ( — ¾ ^^。 S — ΟΊ) IS3
(s -jq *Ηΐ)εζ ·χχ '(s q 'ΗΙ)02 ·6 '(s q 'Ηΐ)εο ·6 '(ΖΗ '9=Γ ' Ρ 'ΗΙ)80 ·8 ' ^ ¾ε)09 'Z-99 ' L ' ^ 'HS)0 ' L '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)9Ι
' L '(s 'ΗΙ)90 ' L '(ΖΗ ·9 = Γ'Ρ 'Ηΐ)0 ·9 '(ΖΗ9 Έ 'ε ·ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)Ι2 •9 '(ΖΗ6 ·8 = Γ¾ 'Η2)98 'V- (radd) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT [00W3]
Figure imgf000106_0003
ΐ挲） [ / -ェ （ ^ ci / fH)— S— ( ^ EHェ ΰ / fH— S 'Z 'Z
)— ε]— ε— [ / ェ （ ^: / — —ベ;^ fi [q— ε — HI)
[9ε圏第]
° (Η + ) ε6 z/ra ^^ S — ΟΊ) isa
(s -jq *HI)IZ ΊΙ '(s Ά 'HI)98 ·8
'(s -jq *HI)S8 ·8 ' (ZH ·9 = ΓΡ 'ΗΙ)ΖΟ ·8 ' (ZH 'Z = i'V 'ΗΙ)88 ' L '
S9l7SlC/900Zdf/X3d .C1810/.00Z OAV Ρ 'Ηΐ) ε ·8 '(ΖΗΖ 'Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)90 ·8 '(s 'ΗΙ)ΙΖ ' L ' 'HS) 9 ·Ζ— 8 · L '(ΖΗ8 ΌΙ=Γ'Ρ 'HS)9S ' L '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'Ηΐ) ·9 '(ΖΗΖ 'Ζ Ί '99 = Γ 'η ΉΙ)9Ζ ·9 'Ο^ ΉΖ)Ζ£ ·ε: (racW) g (9p-OSPVQ 'ZH O S)H N-HT [90W)]
Figure imgf000107_0001
[LZl^ [SOW)] (粱 各粱呦^
— ΐ挲） [ / -ェ {^J ^y→- ^(?^\→ 'ε] /. , -HI)- ]—ε—[ / ェ （ ^ ci / fH) -ε- {Λ^-^ ^^-ζ 'ζ)
[6Sfi ¾?第]
°{U+W)LL z/ra ^^ S — ΟΊ) IS3
(s -jq 'Ul)ZL ΊΙ '(s q 'HI)ZI ·6 ' (s ·^ 'ΗΙ)66 ·8 ' 'Η2)80 ·8— SO •8 '(m 'Η ） 9 ' L '(m 'HI)9S ' L '(ΖΗ9 ΌΙ=Γ'Ρ 'Η2)9Ι ' L '(ΖΗ
·9 = Γ'Ρ 'HI)8S ·9 '(ΖΗΖ 'Ζ Ί '99 = Γ 'η Ήΐ) Ζ ·9 '(ΖΗ9 Έ Ό 'Ζ = ί ' ΡΡ ΉΙ)ΙΖ ·9 ' ^ ΉΖ)0£ Έ: (mdci) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT [ 0]
Figure imgf000107_0002
[92ΐ^] (粱 各粱呦 ]—ε—[ / ェ （ ^ ci / fH) -ε- {Λ^-^ ^^-ζ 'ζ)
° (H + V) ε6 z/ra ^^ S — oi) isa
(s -jq 'Ul)ZL 'ΙΙ '(s 'HI)SI ·6
'(s -jq *HI)66 ·8 ' (ZH ·9 = ΓΡ 'ΗΙ)Ζ0 ·8 ' 'HS)09 'Z-99 ' L ' 'H
S9l7SlC/900Zdf/X3d 901- .C1810/.00Z OAV 6 '(ΖΗ9 ·9 = Γ'Ρ 'ΗΙ)θε ·8 '(s 'ΗΙ)96 ' L '(s 'ΗΙ)ΟΖ ' L ' 'HS)09 Ί- Ζ ' L ' ^ Ή£) £ Ί-ΙΖ ' L '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'Ηΐ) ·9 '(ΖΗΖ 'Ζ Ί '99 = Γ
'η 'Ηΐ)χε ·9
Figure imgf000108_0001
g (V— os a 'ZHPVOZS)HPVN-HT
Figure imgf000108_0002
[62ΐ^ ] [60^0] (粱 各粱呦^
— ΐ挲） [ / -ェ {^J^y→- ^(?^\→ 'ε] /. , -HI)- ]—ε—[ / ェ （ ^ ci / fH) -9- {Λ^-^ ^^-ζ 'ζ) -ε]-χ
[ΐ 薦第コ
°{U+W)LL z/ra ^^ S — ΟΊ) IS3
Figure imgf000108_0003
'ΗΙ)8Ι ·6 '(s q 'ΗΙ)86 ·8 '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'ΗΙ)ΖΟ ·8 '(s 'ΗΙ)96 ' L '
'HS)Z9 Ί→ ' L ' ^ ΉΖ)9£ Ί~0£ ' L '(ΖΗ8 ΌΙ=Γ'Ρ 'Η2)9Ι ' L '(ΖΗ
·9 = Γ'Ρ 'HI)6S ·9 '(ΖΗΖ 'Ζ Ί '99 = Γ 'η Ήΐ)1£ ·9 '(ΖΗ9 Έ Ό 'Ζ = ί '
ΡΡ ΉΙ)ΙΖ ·9 ' ^ ΉΖ)0£ Έ: (mdci) g (V-OSPVQ 'zH O S)H N-H. [80W)]
Figure imgf000108_0004
Figure imgf000108_0005
一 HI)—
]—ε—[ / ェ （ ^ CI / fH) -9- {Λ^-^ ^^-ζ 'ζ) -ε]-χ
[O 薦第コ
°(H + PV)8Z^ z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(s -jq *HI)69 ΈΙ ' (s ·^ 'ΗΙ)6Ι ·6 ' (s ·^ 'ΗΙ)90 ·6 ' (ΖΗ '9 = Γ '
S9l7SlC/900Zdf/X3d 901· .εΐ8ΪΟ/.ΟΟΖ OAV .05 (IH, br. s), 9.30 (IH, br. s), 13.70 (IH, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 478 (M + H)。
[実施例 42]
1— [4 (3, 3—ジフルォロプロピル） -3- (トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [ 4— ( 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1— 1の 化合物番号 31番）
[0411] [化 130]
Figure imgf000109_0001
[0412] H-NMR(270MHz, CD OD) δ (ppm) :2.09— 2.25 (2H, m), 2.91 (2H
3
, m), 5.89(1H, tt, J = 54.0, 2.7Hz), 6.49(1H, d, J = 5.4Hz), 7.17(2 H, d, J=10.8Hz), 7.29-7.64 (5H, m), 7.77— 7.78 (2H, m), 8.29(1 H, d, J=5.4Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 492 (M + H)。
[実施例 43]
1— [4— (4, 4 ジフルォロブチル） -3- (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4 — (1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1—1の化合 物番号 36番）
[0413] [化 131]
Figure imgf000109_0002
[0414] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :1.64—1.89 (4Η, m), 2.73 (
6
2H, m), 6.11 (IH, tt, J = 56.9, 4.1Hz), 6.21 (IH, dd, J = 2.0, 3.5Hz) , 6.38 (IH, d, J = 5.4Hz), 7.13 (2H, d, J=10.5Hz), 7.35 (IH, m), 7.4 8-7.64 (4H, m), 7.95(1H, s), 8.07(1H, d, J = 5.4Hz), 8.87(1H, br. 90 ·6 '(s Ά 'ΗΙ)08 ·8 '( ΉΖ)10 '8-90 ·8 '(^ 'HS)99 Ί-1 ' L ' 'Η )9^ 'L-Ll ' L '(ΖΗΙ ·6 = ΓΡ 'ΗΙ)86 ·9 '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'HI)8S ·9 '(ζ Η9 Έ Ό ·2 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)Ι2 '9： (^JcJ) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT
Figure imgf000110_0001
一 ]—ε—[ -ェ （ ^ CI / fH) -ε-
Figure imgf000110_0002
-¾-χ
[9H}«]
(H + PV)Z09 z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(s -jq *HI)SZ 'ΙΙ '(s q 'ΗΙ)86 ·8 ' (s 'ΗΙ)96 ·8 ' (ΖΗ '9 = Γ'Ρ 'ΗΙ)90 ·8 '(s 'ΗΙ)06 ' L ' 'HS)09 'Z-09 ' L ' ΉΖ)0£ ' L '(ΖΗ 6 ·8 = ΓΡ 'Η2)9Ι ' L '(ΖΗ ·9 = Γ'Ρ 'Ηΐ)0 ·9 '(ΖΗ9 Έ Ό ·Ζ = ΓΡΡ 'ΗΙ )\Ζ ·9 'Ο^ 'Η9)0Ζ '^-99 ' ：（U W) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT
Figure imgf000110_0003
Figure imgf000110_0004
[ / -ェ
[痛糊
°(H + PV)909 z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(s -jq *HI)SZ ΊΙ '(s q 'HI)66 ·8 ' (s
S9l7SlC/900Zdf/X3d 801· .C1810/.00Z OAV ΗΙ)08 ·8 '(m ΉΖ)10 '8-90 ·8 '(^ 'HS)99 'Z-99 ' L ' 'HS)S 'Z-0
S ' L '(m 'HS)9I ' L '(m 'HS)00 ·Ζ— 08 ·9 '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'Ηΐ)0 ·9 '(ΖΗ
9 ·ε Ό ·2 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)22 ·9： (^JcJ) g (p-QSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT
Figure imgf000111_0001
[SST^ ] [ΐ^Ο] (粱 各粱
Figure imgf000111_0002
—HI)
一 ]—ε—[ -ェ （ ^ CI / fH) -ε-
Figure imgf000111_0003
[Z ¾?第]
°(H + PV)SS9 z/ra (、 — ^^ S — ΟΊ) IS3
Figure imgf000111_0004
ZL ΊΙ '(S Ά 'HI)SO ·6 '(s q 'ΗΙ)98 ·8 '(m 'HS)90 ·8 '( ¾ε)09 ' L
-99 ' L '(s 'HI)9S ' L '(^ 'HZ)OS 'Z-90 ' L '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'Ηΐ)0 ·9 '(ζ
Η9 ·ε Ό 'Ζ = ί 'ΡΡ 'HI)SS ·9: (radd) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-H. [02^0]
Figure imgf000111_0005
[m^ [6 0] [ / ェ （ ^: / 一 一ベ [q— ε 一 HI)
ェ （ ^ ci / fH) -ε-
Figure imgf000111_0006
-ν]-ι
[9，圏第]
°(H + PV)SS9 z/ra (、 — ^^ S — ΟΊ) IS3
(s -jq *HI)SZ ·χχ '(s 'ΗΙ)
S9l7SlC/900Zdf/X3d 601· .εΐ8ΪΟ/.ΟΟΖ OAV -09 ' L '(m 'HS)0S ' L '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'HS)^I ' L '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'HI)6S · '(ΖΗ9 Έ Ό ·2 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)Ι2 ·9 'Η2)66 ー 08 ' ' 'Η9)00 'Ζ- S9 Ί '(ra 'HS)8S 'I-OS ·ΐ:(π Μ) ρ (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT
Figure imgf000112_0001
s—" [挲） [ / ェ （ ^: / — 一べ;^ ίί [q—ε 's]cm0¾-Hi)-^]-s
- [ / ェ （ ^ / (Η)—
Figure imgf000112_0002
-¾-ι
[6 ¾?第]
°(H + PV) z/raW— ^ S —つ 1)IS3
Figure imgf000112_0003
1)26 ·8 '(s Ά 'HI)06 ·8 '(ΖΗ9 ·9 = ΓΡ 'HI)SS ·8 '(s 'ΗΙ)88 ' L '(s 'Η
X)\L ' L '(m 'HS)I9 'Z-89 ' L '(^ 'HS)9S 'L-£Z ' L '(ΖΗ '9 = Γ 'Ρ 'ΗΙ) ε ·9 '(m 'Η9)02 '9-99 ' ： (^dd) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-H. Z O\
Figure imgf000112_0004
[9ST^ ] [ZZfO
(粱 09各粱呦^
Figure imgf000112_0005
Figure imgf000112_0006
— ]— ε—[ / -ェ
[8 i¾?第]
°(H + PV)SS9 z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(s -jq *HI)SZ ΊΙ '(s q 'ΗΙ)0Ι ·6 '(s q '
S9l7SlC/900Zdf/X3d 0 .εΐ8ΪΟ/.ΟΟΖ OAV
Figure imgf000113_0001
[6ST^ ] [62^0]
(粱 ε9各粱呦
-HI)
Figure imgf000113_0002
[IS圏第]
°(H + PV)Z09 z/ra ^^ S — ΟΊ) IS3
(s -jq 'Ul)ZL ΊΙ '(s q 'HI)9I ·6 ' (s 'HI)SO ·6 ' (ZH '9
= Γ'Ρ 'ΗΙ)ΖΟ ·8 '(m 'HS)Z9 Ί→ ' L '(^ 'HS)9S ' L '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'ΗΖ
)91 Ί '(s 'ΗΙ)00 ' L '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'HI)6S ·9 '(ΖΗ9 Έ Ό ·Ζ = ΓΡΡ 'ΗΙ)
\Ζ ·9 ' ^ 'Η9)0Ι '9-19 ' ： (^dd) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT [82^0]
Figure imgf000113_0003
(粱 各粱呦^ — " [挲）
Figure imgf000113_0004
[ / -ェ
（ ^ ΰ / fH) -9- (/ - Λί^ ^ ί^ - 1 - J ^ - Ζ )
[OS圏第]
°(H + PV)6S9 z/ra (、 — ^^ S — ΟΊ) IS3
(s -jq *HI)9Z ΊΙ ' (s Ά 'ΗΙ)98 ·8
'(s -jq 'Ηΐ) 8 ·8 '(ΖΗ ·9 = ΓΡ 'ΗΙ)80 ·8 ' (s 'ΗΙ)98 ' L ' 'HS)09 ' L
S9l7SlC/900Zdf/X3d .εΐ8ΪΟ/.ΟΟΖ OAV と 4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）ァ-リンより調製した。
[0431] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :6.45(1H, d, J = 5.4Hz), 7.
6
05 (2H, m), 7.21— 7.25 (4H, m), 7.59— 7.65 (3H, m), 7.70(1H, s), 8 .05(1H, d, J = 2.1Hz), 8.34(1H, d, J = 5.4Hz), 8.94(1H, br. s), 9.06 (1H, br. s), 13.67(1H, br. s)
ESI (LC - MSポジティブモード） m/z 524 (M + H)。
[実施例 52]
1— [4— (2 フルォロェチル）—3 トリフルォロメチル—フエ-ル]— 3— [4— (1 -メチル 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1 3の化合物番号 64番）
[0432] [化 140]
Figure imgf000114_0001
[0433] 1 [4一（2 フルォロェチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（92mg、 0.2mm ol)を DMF(lmL)に溶解し、水素化ナトリウム（60%、 8mg)を加え、窒素雰囲気下 、室温で 0.5時間攪拌した。ついでョードメタン 18 Lをカ卩ぇ更に終夜攪拌した。反 応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水を加え反応をタエンチし、酢酸ェチルで抽出した後， 有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ジクロロメタン：メタノール =20:1)で精製し、 1— [4— (2 フルォロ ェチル） 3— トリフルォロメチル -フエ-ル] 3— [4— ( 1 メチル 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリ ジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（47mg、 50%)を無色結晶として得た。
[0434] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :2.92— 3.15 (2Η, m), 4.64 (
6
2H, dt, J=47.1, 6.3Hz), 4.03 (3H, s), 6.47(1H, d, J = 5.4Hz), 7.24 ( 2H, d, J = 8.9Hz), 7.47(1H, d, J = 8.2Hz), 7.51— 7.65 (3H, m), 7.71 (1H, s), 8.00(1H, d, J = 2.1Hz), 8.34(1H, d, J = 5.4Hz), 8.97(1H, br . s), 9.08 (IH, br. s)
ESI (LC - MSポジティブモード） m/z 474 (M + H)。
[0435] 同様のアルキルィ匕の手法により以下の実施例の化合物を合成した。
[実施例 53]
1 [4 (2, 2 ジフルォロエトキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 3— [4 — (1—メチル 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ウレァ（ 表 1 3の化合物番号 65番）
[0436] [化 141]
Figure imgf000115_0001
[0437] H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.81 (3Η, s), 4.42 (2H, dt,
6
J = 3.8, 14.6Hz), 6.21 (IH, dd, J = 2.0, 3.5Hz), 6.37(1H, d, J = 5.4H z), 6.41 (IH, tt, J=49.7, 3.8Hz), 7.12(2H, m), 7.30 (2H, m), 7.50 -7.60 (3H, m), 7.89(1H, d, J = 2.4Hz), 8.11(1H, d, J = 5.4Hz), 9.0 1(1H, br. s), 9.03 (IH, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 507 (M + H)。
[実施例 54]
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4— ( 1 -メチル 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア 塩酸塩 (表 1 3の化合物番号 66番）
[0438] [化 142]
Figure imgf000115_0002
[0439] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :4.04 (3H, s), 6.45 (IH, d, J
6
=5.4Hz), 7.05 (2H, m), 7.21— 7.25 (4H, m), 7.59— 7.65 (3H, m), 7 .72(1H, s), 8.05(1H, d, J = 2.1Hz), 8.39(1H, d, J = 5.4Hz), 9.17(1 H, br. s), 9.29(1H, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 538 (M + H)。
[実施例 55]
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4— (1—メチル 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1 3の化合物番号 67番）
[0440] [化 143]
Figure imgf000116_0001
[0441] H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.83 (3Η, s), 6.23 (IH, dd,
6
J = 2.0, 3.5Hz), 6.40(1H, d, J = 5.4Hz), 7.05— 7.30 (7H, m), 7.35(1 H, s), 7.55-7.60 (3H, m), 8.05 (2H, m), 8.85(1H, br. s), 9.03(1H, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 537 (M + H)。
[実施例 56]
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4— ( 1—メトキシメチル 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥ レア（表 1 3の化合物番号 75番）
[0442] [化 144]
Figure imgf000117_0001
[0443] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.28 (3H, s), 5.72 (2H, s),
6
6.55(1H, d, J = 5.4Hz), 7.05 (2H, m), 7.21— 7.25 (4H, m), 7.65— 7. 68 (3H, m), 7.86(1H, s), 8.10(1H, d, J = 2. 1Hz), 8.40(1H, d, J = 5.4 Hz), 9.17(1H, br. s), 9.29 (IH, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 568 (M + H)。
[実施例 57]
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4— (1—メトキシメチルー 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ウレ ァ（表 1 3の化合物番号 76番）
[0444] [化 145]
Figure imgf000117_0002
H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.20 (3Η, s), 5.58 (2H, s),
6
6.31 (IH, dd, J = 2.0, 3.5Hz), 6.46 (IH, d, J = 5.4Hz), 7.05— 7.30(7 H, m), 7.35(1H, s), 7.55— 7.60 (3H, m), 8.05 (2H, m), 9.20(1H, br . s), 9.30 (IH, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 567 (M + H)。
[実施例 58]
1— [4— (4 フルォロ一フエノキシ） 3 トリフルォロメチル -フエ-ル] 3— {4 — [1— (2—メトキシ一エトキシメチル） 1H ピロ口 [2, 3— blピリジン一 4—ィルォ ^-1- [ / -ェ - / el / (H ε—
[09圏第]
°(H + PV)SI9 z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(s -jq *HI)6S ·6 ' (s Ά 'HI)ZI ·6 ' (ZH ·9 = ΓΡ 'Ηΐ)0 ·8 ' (ZHI 'Ζ =
Γ'Ρ 'ΗΙ)0Ι ·8 '(s 'ΗΙ)98 ' L ' 'HS)89 'Z-99 ' L ' Ή^) Ζ Ί-ΙΖ · L ' ^ ΉΖ) 0 ' L '(ΖΗ ·9 = Γ'Ρ 'ΗΙ)99 ·9 '(s 'Η2)8Ζ '9 '(^ 'Η2)29 Έ ' (ra ΉΖ)££ ·ε '(s 'HS)6I Έ: (^dcj) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT
Figure imgf000118_0001
[ ^ΐ^ ] [8^0] (粱 各粱呦^ — " [挲） { -ェ [
2) -I]
Figure imgf000118_0002
V]-i
[6Sfii¾?第]
°(H + PV)II9 z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(s -jq *HI)90 ·6 ' (s Ά 'HI)S6 ·8 ' (ZH ·9 = ΓΡ 'ΗΙ)9Ι ·8 ' 'ΗΙ)90 ·8 ' ^ 'Η ）09 'Z-99 ' L ' Ήΐ)0£ Ί- 0 ' L '(ΖΗ '9 = Γ 'Ρ ' Ηΐ)9 ·9 '(ΖΗ9 Έ Ό 'Ζ = ί 'ΡΡ 'ΗΙ)ΐε ·9 '(s 'Η2)09 '9 'Η2)Ζ9 Έ '
(ra 'uz)ov ·ε '(s 'HS)OS ·ε: o^w) g (V-OSPVQ 'ZHPVOZS)HPVN-H. [Z^O]
Figure imgf000118_0003
[9 1 ] [9^0]
Figure imgf000118_0004
S9l7SlC/900Zdf/X3d 9 .εΐ8ΪΟ/.ΟΟΖ OAV チル一 3— [4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア (表 1 3の化合物番号 69番)の調製
第 1工程
4— (4—フルオロフエノキシ）—3—トリフルォロメチル— N—メチルァ-リンの調製
[0450] [化 148]
Figure imgf000119_0001
[0451] 4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一ァ-リン（1. Og、 3. 7mmo 1)を THF5mLに溶解し、二炭酸ジ— t—ブチル（965mg、 4. 43mmol)をカ卩ぇ 80°C で 3時間攪拌した。反応液を濃縮した残渣を THF (5mL)に溶解し水素化ナトリウム（ 258mg, 5. 6mmol)を加え室温で 30分攪拌し、ついでョードメタン（348 L, 5. 6 mmol)をカ卩ぇ更に終夜攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水をカ卩え、酢酸ェ チルで抽出した後，有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。次いで残渣に T FA(2mL)を加え 1時間室温で攪拌した。反応液を濃縮し飽和重曹水を加え、酢酸 ェチルで抽出した後，有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、 4一（4 フルォ 口フエノキシ）一 3—トリフルォロメチル一 N—メチルァ-リンを粗生成物として得た。
[0452] ESI (LC— MSポジティブモード）mZz 286 (M+H)。
第 2工程
1 [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメチ ルー 3— [4— ( 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ウレァ（ 表 1 3の化合物番号 69番）
[0453] [化 149]
Figure imgf000119_0002
[0454] 実施例 1と同様にして 4— (4—フルォロ一フエノキシ） 3 トリフルォロメチル一メ チルァ-リンと 4一（1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジンー4一ィルォキシ）ァ-リンより調 製した。
[0455] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.33 (3Η, s), 6.55 (IH, d, J
6
=5.4Hz), 7.05 (2H, m), 7.21— 7.25 (4H, m), 7.59— 7.65 (3H, m), 7 .87(1H, s), 7.95(1H, d, J = 2.1Hz), 8.38(1H, d, J = 5.4Hz), 8.57(1 H, s), 13.75(1H, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 538 (M + H)。
[0456] 同様のアルキル化の手法を用いて以下にあげる化合物を合成した。
[実施例 61]
3— [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメチ ルー 1— [4— ( 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ウレァ（ 表 1 3の化合物番号 68番）
[0457] [化 150]
Figure imgf000120_0001
[0458] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.33 (3Η, s), 6.42 (IH, d, J
6
=5.4Hz), 7.05 (2H, m), 7.21— 7.25 (4H, m), 7.59— 7.65 (3H, m), 7 .78 (IH, s), 7.95(1H, d, J = 2.1Hz), 8.33(1H, d, J = 5.4Hz), 8.51(1 H, s), 13.68 (IH, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 538 (M + H)。
[実施例 62]
3— [4—（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメチ ルー 1— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1 3の化合物番号 70番）
[0459] [化 151]
Figure imgf000121_0001
[0460] H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.29 (3H, s), 6.31 (IH, dd,
6
J = 2.0, 3.5Hz), 6.52(1H, d, J = 5.4Hz), 7.05— 7.30 (7H, m), 7.35(1 H, s), 7.55-7.60 (3H, m), 7.96 (IH, d, J = 2.7Hz), 8.12(1H, d, J=4 .9Hz), 8.50(1H, br. s), 11.78 (IH, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 537 (M + H)。
[実施例 63]
1— [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメチ ルー 3—[4—(1Η—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1 3の化合物番号 71番）
[0461] [化 152]
Figure imgf000121_0002
[0462] H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.29 (3Η, s), 6.31 (IH, dd,
6
J = 2.0, 3.5Hz), 6.52(1H, d, J = 5.4Hz), 7.05— 7.30 (7H, m), 7.35(1 H, s), 7.55-7.60 (3H, m), 8.12 (2H, m), 8.50(1H, br. s), 11.78(1H , br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 537 (M + H)。
[実施例 64]
1— [4一（2 フルォロェチル） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメチルー 3— [4— (1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（表 1— 3の化合物番号 72番）
[0463] [化 153] [99圏第]
°(H + PV)909 z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(s 'ΗΙ)Ζ ΊΙ '(s 'ΗΙ)Ζ8 ·8 '(ΖΗ ·9 = Γ'Ρ 'ΗΙ)90 ·8 '(ΖΗΙ 'Z = i'V 'ΗΙ)Ζ6 ' L、（ΖΗ0 ·6 = ΓΡ 'Η2)99 ' L、（ ZHS Έ = Γ 'Ρ 'ΗΙ)29 ' L '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)9^ ' L '(ZHS Έ '9 ·8 = ΓΡΡ 'Η ΐ) ε ' L '(ΖΗ0 ·6 = ΓΡ 'Η2)^Ι ' L '(ΖΗ ·9 = Γ'Ρ 'HI)8S ·9 'ΗΙ)Ι2 · 9 '(ΖΗ9 '99 Ί · =Γ 'ΗΙ)8Ι '9-96 '9 '(s 'HS)OS Έ '(^ 'Η2)98
6Ζ 'Ζ '(ra 'HS)9S '2-66 ·ΐ:(π Μ) ρ (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0002
—"[—[ ェ — ^ ci / fH— ε— ( / 、 s '2)→~]-\
[S9fii¾?第] z/ra (、— ^^ S - ΟΊ) isa
Figure imgf000122_0003
'HI)9I ·6 '(ΖΗ ·9 = Γ'Ρ 'Ηΐ) ε ·8 '(ΖΗΙ 'Z = i'V 'ΗΙ)00 ·8 '(s 'ΗΙ) IL ' L ' ^ 'HS)99 Ί-1 ' L ' (ΖΗΖ ·8 = ΓΡ 'ΗΙ) ^ ' L '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'ΗΖ )VZ ' L '(ΖΗ ·9 = Γ'Ρ 'Ηΐ) ·9 '(ζΗε ·9 κ\ ·Ζ =Γ Ρ 'HS) 9 ' '(s 'HS )0S Έ '(m 'Η2)9Ι Έ-26 -Z-(maa) 9 (V-OSPVa 'ZHPV0ZS)HPVN-H.
Figure imgf000122_0004
S9l7SlC/900Zdf/X3d 031- .C1810/.00Z OAV メチル 3— [4— (IH ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ウレ ァ（表 1 3の化合物番号 74番）
[化 155]
Figure imgf000123_0001
[0468] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.19 (6Η, s), 6.17(1H, d, J
6
=5.4Hz), 7.05 (2H, m), 7.21— 7.25 (4H, m), 7.59— 7.65 (3H, m), 7 .78 (IH, s), 7.95(1H, d, J = 2.1Hz), 8.21 (IH, d, J = 5.4Hz), 13.68(1 H, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 552 (M + H)。
[実施例 67]
l-[4- (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1, 3 ビ ス一メトキシメチルー 3— [4— (1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フ ニル]ゥレア（表 1 3の化合物番号 79番）
[0469] [化 156]
Figure imgf000123_0002
[0470] ESI(LC— MSポジティブモード）mZz 612(M+H)。
[実施例 68]
1 [4一 （4一フルオロフエノキシ）一 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ]一 1, 3 ビ ス（メトキシメチル）ー3—[4一（1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フ ニル]ゥレア（表 1 3の化合物番号 80番）
[0471] [化 157]
Figure imgf000124_0001
[0472] ESI (LC— MSポジティブモード）mZz 568 (M+H)。
[実施例 69]
1 [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1, 3 ビ ス一メトキシメチルー 3— [4— (1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フ ニル]ゥレア（表 1 3の化合物番号 81番）
[0473] [化 158]
Figure imgf000124_0002
[0474] ESI (LC— MSポジティブモード）mZz 568 (M+H)。
[実施例 70]
3— [4 4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメトキ シメチルー 1— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ウレ ァ（表 1 3の化合物番号 82番）
[0475] [化 159]
Figure imgf000124_0003
[0476] ESI (LC— MSポジティブモード）mZz 567 (M+H)。
[実施例 71]
1 [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメトキ シメチルー 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]ウレ ァ（表 1 3の化合物番号 83番） [0477] [化 160]
Figure imgf000125_0001
[0478] ESI(LC— MSポジティブモード）mZz 567(M+H)。
[実施例 72]
1 [4一（4一フルオロフエノキシ）一 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ]ー 4, 5 ジ ヒドロキシ一 3— [4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル] イミダゾリジン 2 オン (表 1 3の化合物番号 86番）
[0479] [化 161]
Figure imgf000125_0002
[0480] 1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4—
(1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（50mg, 0.15 mmol)をエタノール（5mL)に溶解し 40%グリオキサール（35 μ L)および IN水酸化 ナトリウム水溶液（30 L)を加え 4時間 70°Cで攪拌した。反応液を濃縮後、逆層 HP LC(OESカラム、 0.05%TFA含有水一ァセトニトリル系、 5%— 95%リニアグラジ ェント)で精製し目的物（9mg、 20%)を得た。
[0481] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :5.32 (2H, m), 6.47(1H, d, J
6
=5.4Hz), 7.05 (2H, m), 7.21— 7.25 (4H, m), 7.59— 7.65 (3H, m), 7 .87(1H, s), 8.15(1H, d, J = 2.1Hz), 8.34(1H, d, J = 5.4Hz), 13.67(1 H, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 582 (M + H)。
[0482] 同様の手法で以下の化合物を合成した。
[実施例 73] 1 [4 4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ]ー 4, 5 ジ ヒドロキシ一 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]イミ ダゾリジン 2 オン（表 1 3の化合物番号 87番）
[0483] [化 162]
Figure imgf000126_0001
[0484] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :5.32 (2H, m), 6.17(1H, d, J
6
=5.4Hz), 7.05 (2H, m), 7.21— 7.25 (4H, m), 7.59— 7.65 (3H, m), 7 .78 (1H, s), 7.95(1H, d, J = 2.1Hz), 8.21 (1H, d, J = 5.4Hz), 13.68(1 H, br. s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 581 (M + H)
[実施例 74]
l-[4- (4 フルオロフエノキシ） 3—トリフルォロメチルーフエ-ル ]ー 4, 5—ジ ヒドロキシ一 3— [4— (1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル] 1 , 3 ジヒドロイミダゾール 2 オン（表 1 3の化合物番号 88番）
[0485] [化 163]
Figure imgf000126_0002
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル 3— [4— (1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（50mg, 0.15 mmol)をトルエン（6mL)に溶解し、ダリオキシル酸 (45 μ L) 2時間 100°Cで攪拌し た。反応液を濃縮後、逆層 HPLC(OESカラム、 0.05%TFA含有水—ァセトニトリ ル系、 5%— 95%リニアグラジェント）で精製し目的物（6mg 7%)を得た。 [39ΐ^ ] [I6W)]
(粱 06各粱呦^ ^ ε -i ベ fH 9
Figure imgf000127_0001
[9Ζ圏第]
°(H + PV)6Z9 z/ra ^^ S — ΟΊ) IS3
Figure imgf000127_0002
1)89 ΈΙ '(ΖΗ ·9 = Γ'Ρ 'ΗΙ)Ι2 ·8 '(ΖΗΙ 'Z = i'V 'ΗΙ)96 ' L '(s 'ΗΙ)8Ζ · L ' ^ 'HS)99 Ί-6 ' L ' Ή^) Ζ Ί-ΙΖ Ί ' ^ ΉΖ) 0 ' L '(ΖΗ '9 =
Γ 'Ρ 'ΗΙ)ΖΙ ·9 ' ^ ΉΖ)16 'g: (U W) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-H. [06W)]
Figure imgf000127_0003
[f9l^ [68 0]
Figure imgf000127_0004
Ί
—[ / -ェ （^^ / 一ベ;^ ri [q— ε 一 HI)― ] ε
Figure imgf000127_0005
-9
Figure imgf000127_0006
[SZfi ¾?第]
。 ·Π 呦 止 « ¾ O)翁^ [88W)] °(H + PV)089 z/ra (、— ^^ S - ΟΊ) IS3
Figure imgf000127_0007
I)Z9 ΈΙ '(ΖΗ ·9 = Γ'Ρ 'Ηΐ) ε ·8 '(ΖΗΙ 'Z = i'V 'ΗΙ)9Ι ·8 '(s 'ΗΙ)Ζ8 · L ' ^ 'HS)99 Ί-6 ' L ' Ή^) Ζ Ί-ΙΖ Ί ' ^ ΉΖ) 0 ' L '(ΖΗ '9 =
Γ 'Ρ 'Ηΐ ·9 'Ο^ 'Η2)Ι6 'g: (U W) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT [Z8W)]
S9l7SlC/900Zdf/X3d 931- .εΐ8ΪΟ/.ΟΟΖ OAV
Figure imgf000128_0001
[0492] 1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4—
(1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア（50mg, 0.15 mmol)をジクロロメタン (5mL)と THF (3mL)に溶解し、ェチルォキサリルクロリド（7 O/zL)を加え、 3時間 70°Cで攪拌した。反応液を濃縮後、逆層 HPLC(OESカラム、 0.05%TFA含有水—ァセトニトリル系、 5%— 95%リニアグラジェント）で精製し目 的物（9mg、 20%)を得た。
[0493] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :6.47(1H, d, J = 5.4Hz), 7.
6
05 (2H, m), 7.21— 7.25 (4H, m), 7.59— 7.65 (3H, m), 7.87(1H, s), 8 . 15(1H, d, J = 2.1Hz), 8.34(1H, d, J = 5.4Hz), 13.67(1H, br. s) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 578 (M + H)。
[0494] 同様の手法で以下の化合物を合成した。
[実施例 77]
1— [4— (4 フルォロ一フエノキシ） 3 トリフルォロメチル -フエ-ル] 3— [4 — (1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]イミダゾリジン 2, 4, 5 トリオン (表 1 3の化合物番号 91番）
[0495] [化 166]
Figure imgf000128_0002
[0496] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :6.17(1Η, d, J = 5.4Hz), 7.
6
05 (2H, m), 7.21— 7.25 (4H, m), 7.59— 7.65 (3H, m), 7.78 (1H, s), 7 .95(1H, d, J = 2.1Hz), 8.21 (1H, d, J = 5.4Hz), 13.68(1H, br. s) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 577 (M + H)。 [実施例 B— 1] 細胞の増殖阳.害活件の測定
本発明に関する化合物の癌細胞増殖阻害活性、ヒトさ 、帯静脈血管内皮細胞 (H UVEC)の増殖抑制活性を測定した。対照化合物としては下記の公知の化合物 A ( BAY 43— 9006)、ィ匕合物 Bを用いた。
[化 167]
Figure imgf000129_0001
[0498] [化 168]
Figure imgf000129_0002
化合物 B
[0499] ィ匕合物 A(BAY43— 9006)は、 WO00Z42012号パンフレットの記載（実施例 41 )、化合物 Bは WO02Z32872号パンフレットの記載 (実施例 185)に基づいて調製 した。
[0500] 被験化合物はジメチルスルホキシドにて系列希釈後、 Ca2+, Mg2+不含リン酸緩衝 生理食塩水で 50倍希釈し、その 20 /z Lを 96穴プレートに分注した。ヒト大腸癌細胞 株 HCT116は、 McCoy' s 5a培地に 10%牛胎児血清を添カ卩した培地で、 VEGF 非依存的なヒトさい帯静脈血管内皮細胞（Human umbilical vein endothelial cell; HUVEC、 Clonetics社より購入）増殖阻害の測定の場合は、 PRMI1640 培地に 10%牛胎児血清、 30 gZmL血管内皮細胞成長培養助剤、 50 /z gZmL へパリンを添加した培地、 VEGF依存的な HUVEC増殖阻害の測定の場合は、 PR MI1640培地に 10%牛胎児血清および 20ngZmL VEGFを添加した培地で、そ れぞれの 3000細胞 Z180 Lとなるよう細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を 被験化合物添カ卩済みプレートに 1ゥエルあたり 180 /z L分注し、 37°C 5%炭酸ガス インキュベータ一にて培養した。 72時間後、 SO /z L WST—S OiCTlie 同仁）又 は WST— 1 (HUVEC Roche Diagnostics社製）を各ゥエルに添カ卩し、 450nmの 吸光度 (対象波長： 650nm)を測定した。被験化合物無添加の対照に対する被験化 合物添加時の増殖阻害率より、被験化合物の 50%増殖阻害濃度 (IC
50値)を算出し c
[0501] 本発明の化合物群の代表例に関して、 HCT116および、 HUVEC (VEGF非依存 的および依存的増殖）、の IC 値を表 2に示す。
50
[0502] [表 2]
表 2 . 5 0 %増殖阻害濃度 （ I C 。値） / μ Μ
Figure imgf000130_0001
表 2に記載したように、本発明に関する化合物群は、ヒト大腸癌細胞株 HCT116に 対する強力な増殖阻害活性を有してレ、る。その活性の強度を対照化合物と比較して みると化合物 Aに対しては同等以上であり、血管新生阻害剤として報告されている化 合物 Bはヒト大腸癌細胞株 HCT116に対する増殖阻害活性は有して 、な 、。
また、本発明に関する化合物群は、ヒトさい帯静脈血管内皮細胞 (HUVEC)に対し 、強力な増殖阻害活性を有し、その増殖阻害活性は VEGF依存的である。すなわち VEGF依存的な血管新生を阻害する能力を有して 、る。その阻害活性の強度を対 照化合物と比較してみると化合物 Aおよびィ匕合物 Bを大幅に上回っている。
[実施例 B— 2] RAF— 1、 KDR酵素阻害試験
本発明に関する化合物の Raf— 1および KDR酵素阻害活性を測定した。対照化合 物としては化合物 A (BAY 43— 9006)、化合物 Bを用いた。
[0504] Raf— 1阻害活性は、 Raf— 1蛋白質による N末端にヒスチジン 6残基 (His6)を融 合させた MEK— 1蛋白質のリン酸ィ匕反応の阻害活性により測定した。リン酸ィ匕 MEK 1の検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸ィ匕 MEK1Z2抗体およ びァロフィコシァニンの誘導体である XL665を結合させた抗 His6抗体を用いた時間 分解蛍光測定法で行!、、被検物質を含まな!/、対照群に対する阻害率より 50%阻害 濃度 (IC50)を算出した。 KDR阻害活性は、 KDRの細胞内領域蛋白質によるビォチ ン化ペプチド（EGPWLEEEEEAYGWMDF)のリン酸化反応の阻害活性により測 定した。リン酸ィ匕ピオチン化ペプチドの検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させ た抗リン酸ィ匕チ口シン抗体およびァロフィコシァニンの誘導体である XL665を結合さ せたストレプトアビジンを用レヽた時間分解蛍光測定法で行った。
[0505] Raf— 1、 KDR阻害活性測定の結果を表 3に示す。
[0506] [表 3]
表 3 . 5 0 %酵素阻害濃度（ I C .5 ()値） / μ Μ
化合物 R a f - 1 K D R
酵素阻害 酵素阻害 化合物 A 0 . 0 2 7 0 . 0 4 8
化合物 B 1 0 . ()以上 0 . 0 3 0
化合物 9 0 . 0 6 5 0 . 0 0 2 2
化合物 2 2 0 . 0 2 3 0 . 0 0 3 6
化合物 2 3 0 . 0 1 9 0 , 0 0 3 7
化合物 2 9 0 . 0 8 2 0 . 0 0 9 1
化合物 3 2 0 . 0 6 2 ϋ . 0 0 0 9 5
化台物 3 8 0 . ϋ 6 4 0 . 0 0 1 3
化合物 4 1 0 . 0 8 2 0 . 0 0 3 5
化合物 5 1 0 , 0 3 5 0 . 0 0 0 3 5
化合物 5 5 0 0 4 7 0 . 0 0 8 5
化合物 5 6 0 . 0 7 0 0 . 0 1 6 [0507] 表 3に記載したように、本発明に関する化合物群は、 Raf— 1阻害活性を有している 。その活性の強度を対照化合物と比較してみるとィ匕合物 Aに対しては同等程度であ り、血管新生阻害剤として報告されている化合物 Bは Raf— 1阻害活性を有していな い。
また、本発明に関する化合物群は強力な KDR阻害活性を有し、その阻害活性の強 度を対照化合物と比較してみると化合物 Aおよびィ匕合物 Bを大幅に上回っている。
[実施例 B— 3] 管腔形成阳.害試験
血管新生測定キット (KURABO製）に終濃度 6. 4nMで被験化合物を添加し、 37 °C、 5%炭酸ガスインキュベータ一にて培養した。 11日間の培養後、管腔染色キット CD31染色用（KURABO製)を用いて形成された管腔を染色した。顕微鏡下、各ゥ エルの染色像を撮影、画像ファイルとして保存し、 KURABOの血管新生定量ソフト を用い管腔形成面積を測定した。対照を 100%とし、被験化合物添加ゥエルの阻害 率％を算出した。 本発明の化合物群の代表例、対照化合物の化合物 A (BAY 43 - 9006)、化合物 Bの HUVECの管腔形成阻害活性を表 4に示す。
[0508] [表 4] 表 4. 管腔形成阻害活性
管腔形成阻害率
化合物
(%)
化合物 A 2 1
化合物 1 9 8
化合物 2 S 2
化合物 Ί 9 9
化合物 1 1 8 2
化合物 1 2 8 1
化合物 1 5 1 0 0
化合物 1 9 9 8
化合物 2 1 1 0 0
化合物 2 2 9 6 以上のように本発明に関する化合物群は、ヒト由来血管内皮細胞の管腔形成を阻 害する。その阻害活性の強度は対照化合物と比較してみると化合物 Aを大幅に上回 つている。 [実施例 B - 4] 杭腈瘍試験
本発明に関する化合物、および公知の化合物 Aに関し、細胞増殖阻害活性を測定 した。ヒト大腸癌細胞株 HCT116の細胞懸濁液をノヽンタス液にて調製し、その 5. Ox 106個を雌性 BalbZcヌードマウスそ類部皮下に移植した。腫瘍体積が 200〜250m m3に達したときより、被験化合物を 1日 1回、 12日間、経口投与した。腫瘍体積は、 0 . 5x短径 2x長径の計算式にて算出し、腫瘍増殖阻害率は、対照群の腫瘍増殖に対 する被験化合物投与群の腫瘍増殖より算出した。抗腫瘍試験における投与量、最終 投与日における腫瘍増殖阻害率および最大の体重減少率を表 5に示す。
[¾5]
Figure imgf000133_0001
表 5に記載したように、本発明に関する化合物群は、抗腫瘍活性を有している。本 発明に関する化合物群の活性の強度を対照化合物 Aと比較してみると最大薬効量 における腫瘍増殖阻害率で上回っており、またそのときの体重減少率は極めて少な V、。すなわち毒性の少な!/、安全性に優れた薬剤である。
[実施例 B— 5] 樓櫞空瞧時胆汁入り腸液への溶解件の測定
96穴プレートに測定ィ匕合物のジメチルスルホキシド溶液をそれぞれ 2 μ Lずつ分注 し、模擬空腹時胆汁入り腸液 (ΡΗ6. 5)を 200 /z Lずつ加え 37°Cで 20時間振とうし た。溶液をメンブランフィルタ一にて濾過し、濾液 101 μ Lを UVプレートに移し、エタ ノール：水の 2 : 1混液を 100 μ Lカロえた。一方スタンダードとしてジメチルスルホキシド 溶液 2 μ Lに、ジメチノレスノレホキシド 4 μし、エタノーノレ 400 μし、水 200 μ Lをカロえた 溶液を 101 μ Lずつ UVプレートに移し模擬空腹時胆汁入り腸液 (ρΗ6. 5)を 100 μ Lずつ加えた。溶解度の算出は下式で行った。
溶解度 = (試料溶液の吸光度 ブランク) / (スタンダード溶液の吸光度 ブランク） X l65 /z M (165 /z Mは標準溶液の濃度）
[模擬空腹時胆汁入り腸液組成]
E. Galiaら， Pharm. Res. , 698頁， 1998年に準拠して調製した。
[0512] タウロコール酸 161mg, L— a—ホスファチジルコリン 59mg,りん酸二水素カリウム 0. 39g,塩化カリウム 0. 77gを水で約 90mLをカ卩え、水酸化ナトリウム水溶液で ρΗ 6. 5に調節後、 lOOmLに希釈し、メンブランフィルタ一にて濾過した。
[0513] 本発明の化合物群の代表例および対照とした化合物 A、化合物 Bに関しての値を 表 6に示す。
[0514] [表 6]
Figure imgf000134_0001
[0515] 表 6に記載したように、本発明に関する化合物群は模擬空腹時胆汁入り腸液にお ける溶解性に優れている。
[実施例 B - 6] 繊龍麵
本発明に関する化合物、および公知の化合物 Aに関し、薬物動態を測定した。雌 性 BalbZcヌードマウスに、被験化合物を lOOmgZkgの投与量で経口投与した。投 与後 0. 5, 2, 7, 24時間後にプラズマ中の薬物濃度を LC MS— MSで定量した。 本発明の化合物群の代表例および対照化合物に関しての値を表 7に示す。
[0516] [表 7] 表 7 薬物動態測定
A U C C m a x
化合物
μ g · h / m L μ g L
化合物 A 1 8 9 1 9 . 2
化合物 1 2 2 4 7 1 2 2 . 7
[0517] 表 7に記載したように、本発明に関する化合物群は、高い経口吸収性を示す。
[実施例 B— 7] Flt3酵素阻害試験
本発明に関する化合物の Flt3酵素阻害活性を測定した。対照化合物としては化合 物 A (BAY 43— 9006)、ィ匕合物 Bを用いた。
[0518] FLT3阻害活性は、 FLT3の細胞内領域蛋白質によるピオチンィ匕ペプチド (EGP WLEEEEEAYGWMDF)のリン酸ィ匕反応の阻害活性により測定した。リン酸化ピオ チンィ匕ペプチドの検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸ィ匕チ口シン 抗体およびァロフィコシァニンの誘導体である XL665を結合させたストレプトアビジン を用いた時間分解蛍光測定法で行った。
[0519] Flt3阻害活性測定の結果を表 8に示す。
[0520] [表 8]
表 8 . 5 0 %酵素阻害濃度（ 1 C s。値） ！ μ Μ
Figure imgf000135_0001
表 8に記載したように、本発明に関する化合物群は、 Flt3阻害活性を有している。 その活性の強度を対照化合物と比較してみると化合物 Aおよびィ匕合物 Bを上回って いる。
[実施例 B— 8] レーザー光凝固誘導マウス脈略膜血管新生モデル
レーザー光凝固は、 2— 3月齢の C57BL6Jマウス（一群 10匹）に、 408nm半導体 レーザー（DC— 3000、 -デック社製）を使用して行った。スポットサイズ 170 m、照 射時間 0. 02秒、出力 200mWで、一眼当り 3ケ所、両眼に照射した。光凝固施行日 より、 3日間、一日一回経口的に薬剤を投与した。最終投与の翌日、フロォレセイン 7 mgZkgを静注し、 5分後に各眼 3回、蛍光眼底造影像を撮影した (TRC— 50IX、ト プコン）。 640x480ピクセルの CCDカメラ〖こより、画像ファイルとして記録した。フル ォレセイン漏出を示す領域内のピクセル輝度 (0〜： L)を合計し、脈略膜血管新生の 活動性の指標とした コア)。なお、参照値として、非凝固部位の毛細血管領域 内のピクセル輝度を 0、網膜血管主要枝上のピクセル輝度を 1と定義して、 コア を算出した。
[0522] [表 9]
Figure imgf000136_0001
[0523] 化合物 Aが有意に血管新生を阻害しな力つたのに対し、化合物 12 (100、 50mg/ kg)、化合物 58 (50mg/kg)は有意に血管新生を阻害した。
[0524] 上記実施例における試験結果は、 KDR阻害活性、ヒトさい帯静脈血管内皮細胞（ HUVEC)の増殖阻害活性において、本発明の化合物が BAY43— 9006と比較し てきわめて優れていることを示している（実施例 B—l、 B— 2および B— 3を参照)。ま た動物モデルにおける試験においても、本発明の化合物は BAY43— 9006と同じ 投与量で治療効果に勝っており、毒性に由来する体重減少も少ないことが示されい る（実施例 B— 4を参照)。
[0525] さらに本発明の化合物は BAY43— 9006に比べ水溶解性において優れるため（実 施例 B— 5を参照）、経口投与した際に Cmax、 AUC値、半減期といった PKパラメ一 タの患者間の差が小さぐ体内での経口吸収に優れ安定して優れた値を示すことが 期待できる。
[0526] 特許文献 2 (国際公開第 02Z32872号パンフレット）に開示されている化合物 Bと の比較においても、本発明の化合物は Raf— 1阻害活性、細胞増殖阻害活性などで 評価される癌細胞そのものの生育阻害活性において飛躍的に優れた効果を示して V、る（実施例 B— 1および B— 2を参照)。
[0527] さらに、本発明の化合物は KDR阻害活性、ヒトさい帯静脈血管内皮細胞の増殖阻 害活性などで評価される血管新生阻害活性にも優れて効力を示す。
[0528] またさらに本発明の化合物は癌 (特に急性骨髄性白血病）の分子標的としての利 用が期待されるキナーゼのひとつである Flt3に対しても優れた阻害活性を示す。す なわち本発明の化合物が癌のターゲットとなりうる複数のキナーゼを同時に遮断する t 、うマルチキナーゼ阻害剤として優れた性質を持つことが示されており、癌の治療 薬としての有用性が期待できる（実施例 B— 7を参照)。
[0529] さらに本発明の化合物は、レーザー光凝固誘導マウス脈略膜血管新生モデルにお いても、優れた効力を示すことが明らかであり、例えば、加齢黄班変性症の治療剤と しての有用である（実施例 B— 8を参照)。

Claims

請求の範囲
式 (1)
Figure imgf000138_0001
[式中、 Arは、下式:
[化 2]
Figure imgf000138_0002
(式中、 *は窒素原子への結合部位を示し、 * *は Tの結合部位を示す） から選択されるァリーレン連結基であり；
Tは—（O) — Rであり；
Rは、 C -Cアルキル基、 C—Cシクロアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—C
1 6 3 8 2 6 2 アルキニル基、フ -ル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチォビラ-ル基、 1
6
ォキソテトラヒドロチォピラニル基、 1、 1ージォキソテトラヒドロチォビラ-ル基およびテ トラヒドロビラニル基力 選択され;ここで、これらの基は、水酸基、ォキソ基、ハロゲン 原子および C—Cアルコキシ基力 独立に選択される 1〜3の置換基により置換され
1 6
ていてちょく；
nは 0または 1であり；
Xは、 0、 S (O) 、 CH、 C = 0または NR1であり、ここで mは 0〜2の整数であり、 R1 m 2
は Hまたは C Cアルキル基であり；
1 3
R2、 R3および R4は、独立に、水素原子および C—Cアルキル（当該アルキル基は、
1 3
水酸基、ォキソ基、 C— Cアルコキシ基、 C— Cアルコキシ C— Cアルコキシ基から 独立に選択される 1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され;または R2および R3は、それらが結合する窒素原子を含んだゥレア構造と一緒になつて、 5 または 6員へテロ環を形成してもよぐ当該へテロ環は、ォキソ基または水酸基力 独 立に選択される 1〜3の置換基で置換されていてもよく；
Yは CHまたは Nである]
で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグ
[2] Xが Oである、請求項 1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしく はそれらのプロドラッグ。
[3] Rが C -Cアルキル基またはテトラヒドロビラ-ル基であり、ここで、これらの基は、
1 6
ハロゲン原子および C—Cアルコキシ基力 独立に選択される 1〜3の置換基により
1 6
置換されていてもよい、請求項 1または 2に記載の化合物、またはその医薬的に許容 される塩もしくはそれらのプロドラッグ。
[4] Yが CHである、請求項 1〜3のいずれ力 1項に記載の化合物、またはその医薬的 に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグ。
[5] Yが Nである、請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の化合物、またはその医薬的に 許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグ。
[6] 1 [4一（2—メトキシエトキシ） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一 （2—メトキシエトキシ）一 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ]一 3— [4一 (1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [5— (2—メトキシエトキシ）ナフタレン一 2—ィル]—3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル ]ー3— [4一 ( テトラヒドロピラン一 4—ィルォキシ） 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル ]ー3— [3— ( テトラヒドロピラン一 4—ィルォキシ） 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（3 フルォロプロピル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4一 ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4 (3, 3 ジフルォロプロピル）ー3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [ 4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル ]ー3— [4一 ( 2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）一 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一 （2 フルォロエトキシ）一 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ]一 3— [4一 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一 （3 フルォロプロピル）一 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ]一 3— [4一 ( 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル] 3— [4 ト リフルォロメトキシ 3—（トリフルォロメチル）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（2 フルォロェチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [3—（2 フルォロェチル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（2 フルォロェチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [3—（2 フルォロェチル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [3—（3 フルォロプロピル）一 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル ]一 3— [4一 ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [3— (3, 3 ジフルォロプロピル）—5 (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [ 4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一 （4一フルォロブチル）一 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ]一 3— [4一 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一 （4一フルォロブチル）一 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ]一 3— [4一 (1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [3—（4 フルォロブチル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1 H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [3— (4, 4 ジフルォロブチル）—5 (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4 - (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [5—（2 フルォロェチル）ナフタレンー2—ィル ]ー3— [4一（1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [5— (2, 2 ジフルォロェチル）ナフタレン一 2—ィル]—3— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [5—（3—フルォロプロピル）ナフタレンー2—ィル]ー3—[4ー（111ーピロロ[2 , 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1一（4 フルォロメチルー 3 トリフルォロメチルフエ-ル）ー3—[4一（1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（3 フルオロー 3—メチルブチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル] 3— [4— ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]— 3— [3 ト リフルフルォロメチルー 4一（3, 3, 3—トリフルォロプロピル）フエ-ル]ゥレア；
1— (4 ェチル—3 トリフルォロメチルフエ-ル）—3— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]— 3— (3 ト リフルォロメチル— 4—ビュルフエ-ル）ゥレア；
1— [4— (2—イソプロポキシ—エトキシ）—3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [3— (2—イソプロポキシ—エトキシ）—5— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— (1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]— 3— [4— (テトラヒドロピラン一 4—ィルォキシ） 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— (1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]— 3— [3— (テトラヒドロピラン一 4—ィルォキシ） 5—トリフルォロメチルフエ-ル]ゥレア；
1 [4- - (2, 2 ジフルォロエトキシ） - - 3- (トリフルォロメチル）フエ-ル] - - 3- - [4 一（1H-ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 イルォキシ）フエニル]ゥレア；
1 [4- - (1H ピロ口 [2, 3—b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル 3- - [3- - (
2, 2, 2- -トリフルォロエトキシ） 5 (トリフルォロメチル）フエ-ル]ゥレア；
1 [3- - (2, 2 ジフルォロエトキシ） - _ 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル] - - 3- - [4 一（1H-ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 イルォキシ）フエニル]ゥレア；
1 [4- - (2, 2 ジフルォロェチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル] 3- [4 一（1H-ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 イルォキシ）フエニル]ゥレア；
1 [4- - (2, 2 ジフルォロェチル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル] 3- [4 一（1H-ピラゾロ [3, 4— b]ピリジン 4 ：—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [3- - (2, 2 ジフルォロェチル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル] 3- [4 一（1H-ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4一イルォキシ）フエニル]ゥレア；
1 [3- - (2, 2 ジフルォロェチル） 5 （トリフルォロメチル）フエ-ル] 3- [4 一（1H-ピラゾロ [3, 4— b]ピリジン 4 ：—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4- - (3, 3 ジフルォロプロピル） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル] - 3 - [
4一（1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4- (4, 4 ジフノレオロブチノレ） - 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル] 3- [4 一（1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4一イルォキシ）フエニル]ゥレア；
1 [4一（2 フルオロー 1 フルォロメチルーエトキシ）ー3 （トリフルォロメチル) フエ-ル] 3— [4— ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥ レア；
1 [4 2 フルオロフエノキシ） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル」 3— [4 (1H ピロ口 [2, 3—b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4 4 フルオロフエノキシ） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1H ピロ口 [2, 3—b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4 3 フルオロフエノキシ） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 3— [4 (1H ピロ口 [2, 3—b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア； 1 [4一（2 フルオロー 1 フルォロメチルーエトキシ）ー3 （トリフルォロメチル） フエ-ル]— 3— [4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル] ゥレア；
1 [4一（3 フルォロシクロへキシルォキシ） 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル] — 3— [4— ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [3—（2 フルオロー 1 フルォロメチルーエトキシ）ー5 （トリフルォロメチル） フエ-ル] 3— [4— ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥ レア；
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— (2 フルォロェチル）—3 トリフルォロメチル—フエ-ル]— 3— [4— (1 -メチル 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4 (2, 2 ジフルォロエトキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 3— [4 — (1—メチル 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4— ( 1 -メチル 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4— (1—メチル 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
3— [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメチ ルー 1— [4— ( 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメチ ルー 3— [4— ( 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— b ]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
3— [4一 （4一フルオロフエノキシ）一 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ]一 1ーメチ ルー 1— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一 （4一フルオロフエノキシ）一 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ]一 1ーメチ ルー 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一 （2 フルォロェチル）一 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ]一 1ーメチルー 3— [4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア； 1 [4 (2, 2 ジフルォロプロピル）ー3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメ チル 3— [4— ( 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ-ル]ゥレア；
1 [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ]—1, 3 ジ メチル 3— [4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ウレ ァ；
1— [4— (4 フルォロ一フエノキシ） 3 トリフルォロメチル -フエ-ル] 3— [4 - (1—メトキシメチルー 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル] ゥレア；
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4— (1—メトキシメチルー 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ウレ ァ；
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル -フエ-ル] 3— {4— [1— (2—メトキシ一エトキシメチル） 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキ シ]フエ-ル}ゥレア；
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル -フエ-ル] 3— {4— [1— (2—メトキシ一エトキシメチル） 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォ キシ]フエ-ル}ゥレア；
1 [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1, 3 ビ ス（メトキシメチル）ー3—[4一（1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フ ェ -ル]ゥレア；
3— [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメトキ シメチルー 1— [4— (1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥ レア；
1 [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメトキ シメチルー 3— [4— (1H—ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]ゥ レア；
3— [4 4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメトキ シメチルー 1— [4— (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]ウレ ァ；
1 [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ] 1ーメトキ シメチルー 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 4—ィルォキシ）フエ-ル]ウレ ァ；
1— [4— ( 1 ァセチノレ 1H ピラゾ口 [ 3 , 4— b]ピリジン一 4 ィルォキシ）フエ- ル ]ー3—[4一（4 フルオロフエノキシ） 3—トリフルォロメチルーフエ-ル]ゥレア；
1— [4— (1—ァセチル一 1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ- ル ]ー3—[4一（4 フルオロフエノキシ） 3—トリフルォロメチルーフエ-ル]ゥレア；
1 [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ]ー 4, 5 ジ ヒドロキシ一 3— [4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル] イミダゾリジン 2—オン；
1 [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ]ー 4, 5 ジ ヒドロキシ一 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]イミ ダゾリジン 2—オン；
1 [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ]ー 4, 5 ジ ヒドロキシ一 3— [4— (1H—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル] —1, 3 ジヒドロイミダゾールー 2 オン；
1 [4一（4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチルーフエ-ル ]ー 4, 5 ジ ヒドロキシ一 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]— 1, 3 ジヒドロイミダゾールー 2 オン；
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4— (1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]イミダゾリジン 2, 4, 5—トリオン；および
1— [4— (4 フルオロフエノキシ） 3 トリフルォロメチル一フエ-ル]— 3— [4— (1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジンー4 ィルォキシ）フエ-ル]イミダゾリジン 2, 4, 5 トリオン
から選択される請求項 1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしく はそれらのプロドラッグ。
[7] 癌、乾癬、ァテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、子宮内膜症および糖尿病 性網膜症力 選択される疾患の予防または治療に使用される、請求項 1〜6のいず れか 1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロ ドラッグ。
[8] 加齢黄斑変性症の予防または治療に使用される、請求項 1〜6のいずれか 1項に 記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグ。
[9] 請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、 もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬糸且成物。
[10] 請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される 塩、もしくはそれらのプロドラッグを含む、細胞増殖抑制作用および Zまたは血管新 生抑制作用を有するキナーゼ阻害剤。
[11] 請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される 塩、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、癌、乾癬、ァテローム性 動脈硬化症、慢性関節リウマチ、子宮内膜症および糖尿病性網膜症から選択される 疾患の予防または治療に使用される薬剤。
[12] 請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される 塩、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、加齢黄斑変性症の予防 または治療に使用される薬剤。
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