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WO2007034846A1 - Grk阻害剤からなる強心薬 - Google Patents

Grk阻害剤からなる強心薬 Download PDF

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Publication number
WO2007034846A1
WO2007034846A1 PCT/JP2006/318666 JP2006318666W WO2007034846A1 WO 2007034846 A1 WO2007034846 A1 WO 2007034846A1 JP 2006318666 W JP2006318666 W JP 2006318666W WO 2007034846 A1 WO2007034846 A1 WO 2007034846A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
amino
optionally substituted
ring
grk
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/318666
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shota Ikeda
Manami Kaneko
Shuji Fujiwara
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Publication of WO2007034846A1 publication Critical patent/WO2007034846A1/ja

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    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to G protein-coupled receptor kinase, (G protein-coupled receptor phosphatase; GRK) inhibitory compound or a prodrug thereof (hereinafter sometimes abbreviated as GRK. Inhibitor). Concerning cardiotonic drugs (acute cardiac strength improving drugs). Background art
  • Heart failure is a general term for pathological conditions caused by the inability to beat blood that meets the demand for peripheral organ tissue due to abnormal cardiac function.
  • Very Umate prognosis among diseases of the circulatory system is one of the bad disease, the 5-year survival rate of about 50% (the American Heart Association Statistics
  • Heart failure treatment has two objectives: improving acute symptoms and improving chronic life prognosis.
  • catecholamines 'diuretics' digitalis Antibiotics such as PDE inhibitors are expected to improve chronic prognosis and survival.
  • the therapeutic effects of these drugs are far from satisfactory and the only radical treatment that can truly recover from a heart failure state is heart transplantation.
  • Drugs that act directly on the heart and improve the cardiac contractile force immediately after drug administration are called ⁇ cardiotonic drugs'', focusing on the aforementioned digitalis' catecholamines and PDE inhibitors, especially in the treatment of heart failure, especially in the acute phase A category is formed as an essential drug for the improvement of symptoms.
  • catecholamines, PDE inhibitors, etc. can It is known to increase life prognosis in the long run rather by accelerating and increasing the frequency of fatal cardiac arrhythmias.
  • digitalis has a known fatal serious side effect called “digitalis intoxication”, and placebo-controlled, soil-blind, other large-scale clinical trials in 6800 patients with heart failure.
  • GRK2 G protein-coupled receptor phosphorylase-2, also known as receptor phosphorylation enzyme
  • G protein-coupled receptor phosphorylase-2 also known as receptor phosphorylation enzyme
  • a compound having a triazole skeleton has a strong GRK inhibitory action in the enzyme assembly. It was found that GRK can be inhibited through the cell membrane even when applied from outside the cell. Furthermore, when this compound is applied directly to the isolated perfused heart preparation, the contractile force increases immediately after drug administration, and its effect is further increased in the presence of catecholamine, and the heart rate is almost increased. Not Was revealed. In addition, when the compound is administered intranasally to anesthetized rats, immediately after drug administration, only the systolic force is selectively enhanced with little effect on blood pressure and heart rate, and it can be recovered by administration interruption. Found ⁇
  • Ring A represents an optionally substituted aromatic ring.
  • Ring B represents an optionally substituted 5-membered ⁇ nitrogen aromatic heterocycle
  • Ring C represents an optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocycle
  • X represents an optionally substituted Ci-4 alkylene group
  • Y represents an optionally substituted imino group, 1 O— or 1 S (0) n— (n represents Q, 1 or 2). ]
  • a cardiotonic drug according to (2) which is a GRK2 inhibitor comprising a compound represented by the formula:
  • a method for treating heart failure in a mammal comprising administering an effective amount of the cardiotonic agent according to (1) to the mammal suffering from heart failure;
  • GRK inhibitors act as a “cardiac agent” that acts directly on the heart and improves cardiac contraction force immediately after drug administration.
  • cardiac agent acts directly on the heart and improves cardiac contraction force immediately after drug administration.
  • GRK inhibitors have been confirmed to have a ⁇ characteristic with little increase in heart rate, and are expected to have a chronic life prognostic effect as well as an action mechanism. That is, according to the present invention, an excellent “cardiotonic drug” is provided by the present invention, and the GRK inhibitor is based on its medicinal properties as a “cardiac drug” and heart failure (especially symptomatic heart failure). It has been demonstrated for the first time that it can be applied as: prevention, treatment, amelioration of symptoms of heart failure, left ventricular function improving agent in patients with heart failure, etc.
  • Figure 1 shows the results of observing the effect of acute GRK inhibition by the test compound (1) on rat cardiovascular dynamics. Best form for applying the invention to the cold
  • the GRK inhibitor J used in the present invention is not particularly limited as long as it is a compound having a GRK inhibitory action, but is a low molecular weight compound, a nucleic acid, a protein, a peptide, a prodrug thereof, or a compound thereof. Any of salt, etc. can be used, but it is advantageous in practice of the present invention to use one having a strong GRK inhibitory action, for example, by the method disclosed in Test Examples 1 and 8 described later.
  • the inhibitory activity of GRK2 is measured, it is recommended to use an IC of 5 or less, more preferably 0.3 iM or less, and still more preferably 0.1 M or less. This is advantageous in the practice of the invention, but is not limited thereto.
  • the “GRK inhibitor” used in the present invention may have a pharmacological action other than the GRK inhibitory action, but it has a high selectivity to the GRK inhibitory action, and in particular, it is selected for the GRK2 inhibitory action. It is advantageous in the practice of the present invention to use a material having high properties.
  • GRK inhibitor used in the present invention examples include International Application No. PCT / JP2005 / 005995 (W02005 / Ri 90328), a compound represented by the following formula (I), or the American Chemical Society, 231st National Meeting ), And the compounds represented by the formula (II) described later.
  • a GRK inhibitor can be appropriately selected from these to implement the present invention.
  • the following compounds are given as examples of GRK inhibitors only, and are not intended to be limiting. .
  • ring A represents an optionally substituted aromatic ring.
  • aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A examples include (i) aromatic cyclic hydrocarbon, and (ii) nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom.
  • An aromatic heterocycle containing preferably 1 to 3 heteroatoms selected from 1 or 2 is mentioned.
  • aromatic cyclic hydrocarbon for example, benzene, naphthalene, C 6 etc. - include 1 4 aromatic cyclic hydrocarbons.
  • aromatic heterocycle examples include 5- to 6-membered aromatic monocyclic compounds such as furan, thiophene, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, and triazine. Treatment: For example, benzofuran, indole, etc., 8 to 16 membered. (Preferably 8 to 12 membered) aromatic condensed heterocycle (preferably 5 to 6 membered aromatic Monocyclic heterogeneous heterocycles of 1 to 2 (preferably: 1) fused with a benzene ring to 2 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ (preferably 1), or as described above. A heterocyclic ring in which the same ⁇ "of a cyclic heterocyclic ring or 2 to 3 different heterocyclic rings, preferably 2) are fused, and the like.
  • examples of the substituent that the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring may have include a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon: group, and a substituted Mole, heterocyclic group, optionally substituted amino group, optionally substituted imidoyl group, optionally substituted amidino group, optionally substituted hydroxyl group, substituted Optionally substituted cyanore group: sia / group, nitro group, nitrozo group, sulfo group, optionally substituted rubamoyl group, .substituted samoyl group, esterified
  • the optional carboxyl group may be substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) of these optional substituents at substitutable positions.
  • halogen atom as the substituent that the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may have include fluorine, silicon, bromine, and iodine. It is done.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent that the ring may have in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A is examples thereof include an aliphatic chain hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group (non-aromatic cyclic hydrocarbon group), and an aryl group (aromatic hydrocarbon group).
  • aliphatic chain hydrocarbon group examples include linear or branched aliphatic hydrocarbon groups such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
  • alkyl group examples include C 10 alkyl groups (preferably C ⁇ alkyl etc.) such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, etc. Leaking. ..,,
  • alkenyl group examples include vinyl, allyl, isopropenyl, etc.
  • alkynyl group for example,' Echuru, 1 Purobyuru, 2-propyl sulfonyl, C 2 etc. - include 6 alkynyl group.. -.
  • alicyclic hydrocarbon group examples include saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon groups such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a chloralkadienyl group. . .
  • cycloalkyl group J for example, Shikuropuropinore, Shikurobu chill, C 3 _ 9 cycloalkyl grave or the like and the like.
  • cycloalkenyl group for example, 2- Shikuropenchin one 1-I le, 3-cyclopentene -.. 1 I Le, C 3 _ 9 consequent equal Roaruke group, and the like.
  • cycloalkadienyl group examples include, for example, 2,4-cyclopentagen 1-yl, 2,4-cyclohexahexan 1-yl, 2,5-cyclopentahexagen 1 A C 4-6 cycloalkadienyl group such as —yl; .
  • aryl group examples include monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon groups, such as C 6-14 aryl groups such as phenyl, naphthyl, etc. Among them, a 'C 6:12 aryl group and the like are particularly preferable.
  • hydrocarbon group the same or different 2 to 3 groups constituting a group selected from the above-described alicyclic hydrocarbon group and aryl group, such as 1,2-di-7dronaphtyl, indanyl and the like.
  • aryl group such as 1,2-di-7dronaphtyl, indanyl and the like.
  • a bridged hydrocarbon group such as adamantyl is also included.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent that the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may have Examples of the substituent that may be used include:
  • a halogen atom optionally halogenated C [1 -4 alkyl group, optionally halogenated C [Medicine 4 alkoxy groups, optionally substituted by human Dorokishi C,. 4 alkyl group and phenyl C optionally substituted with a substituent selected from the group 6 ” 12 reel base; ',:,...
  • human Dorokishiru may be substituted with a group C 3 - 10, down Roarukiru group, C. _ 10 Bicyclic hydrocarbon group condensed with cycloalkyl group and benzene (for example, indal etc.), Bridged hydrocarbon group (for example, adarnayl etc.);
  • (XV) halogenated expired they may Ji alkyl group, /, halogenated which may be C 2 _ 6 alkenyl group, an optionally C 1-4 alkylthio group which may be halogenated, substituted with human Dorokishi group It may be substituted with a d- 4 alkyl group or a hydroxy group. 4 alkylthio groups;
  • (XX) optionally halogenated C 1-4 anoleno ⁇ / sunorephoninole group, phenenolesnorephonyl group, phenylsenorephonyl-to- 4 arenoalkyl group;
  • (XXV) C 1-6 acyl group or benzoyl group each optionally substituted by a substituent selected from a halogen atom, a force / repoxyl group and a C 1-4 aroxy-carbonyl group ⁇ No,.
  • (XXX) a linear or branched C 1-4 alkylenedioxy group which may be halogenated;
  • the “hydrocarbon group” may have 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) of these substituents at substitutable positions.
  • the substituents may be the same or different.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent that the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may have, for example,
  • the atoms that make up the ring system (ring atoms) are oxygen atoms, sulfur atoms And at least one (preferably 1 or 2) preferably 1 to 3 kinds of atom atoms selected from nitrogen insulators, etc.
  • An aromatic heterocyclic group, a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) and the like can be mentioned. : ''
  • aromatic heterocyclic group examples include 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as furyl, .cenyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, .triazinyl and the like.
  • aromatic monocyclic heterocyclic groups such as furyl, .cenyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, .triazinyl and the like.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include pyrrolidinyl, piperidyl, tetrahydro, pyrael, morpholinyl, thiomorpholiel (the sulfur atom may be oxidized), piperazinyl and the like.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent that the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may have.
  • substituent that may be included include, for example, the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent of the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A. And the same number of the same groups as the substituents which may be present.
  • the “optionally substituted amino group” or the “optionally substituted amino group” as the substituent that the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may have.
  • imidoyl group “ optionally substituted amidino, group ”,“ optionally substituted, hydroxyl group ”,“ optionally substituted thiol group ”, Examples of the substituent that each of the imidazole group, amidino, hydroxy, thione group and thiol group may have include:
  • the phenyl is halogen atom, Nono Gen of which may flicking 6 even if. Alkyl, Bruno, may be substituted with halogenated which may be C ⁇ e-alkoxy, etc.), it has been Nono port Gen of May be naphthyl and C 3 .
  • Cigroalkyl is selected; a lower alkyl group optionally substituted with a substituent, etc .;
  • Nzoiru base may be halogenated, Nono halogenated which may be ⁇ doctor 6 alkylsulfonyl group, Nono halogenated which may be benzenesulfonyl, torr ⁇ Nsuruho two les, etc.);
  • (V) Soso halogenated which may c be the 1 - 6 alkoxy - carbonyl group, a substituted c Medical 6 optionally alkoxy carbonyl group phenyl;
  • the “amino group” in the “optionally substituted amino group” as a substituent is an optionally substituted imidoyl group (for example, ⁇ 6 alkylimidoyl, C t 6 alkoxyimidoyl, alkylthioimidoyl). , Amidino and the like), an amino group which may be substituted with 1 to 2 alkyls, and the like.
  • an optionally substituted imidoyl group for example, ⁇ 6 alkylimidoyl, C t 6 alkoxyimidoyl, alkylthioimidoyl. , Amidino and the like
  • an amino group which may be substituted with 1 to 2 alkyls and the like.
  • two substituents are combined with the nitrogen atom.
  • examples of the cyclic amino group include 1-azedinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidine, thiomorpholino, kirolino, 1-piperazinyl, and A cyclic amino group having a lower alkyl group, an aralkyl group, an aryl group, etc. at the 4-position, such as 1-pipera notede, 1 pyrolithule, 1 imidazolyl, etc., preferably 3 to 8 members.
  • Etc. : ..
  • Two or more substituents present adjacent to each other on the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A are combined to form a linear or branched C!
  • An alkylene dioxy group or the like may be formed.
  • the “optionally substituted strong rubermoyl group” as the substituent that the aromatic ring may have includes In addition to the / vamoyl group, N-mono.substitutional force ruberamoyl3 ⁇ 4 and N, N-disubstitutional force / levermoinole group are fisted.
  • N-mono-substituted rubamoyl group examples include, for example, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and an optionally substituted amino.
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” as an example of the substituent of “N-mono-substituted rubamoyl group” include substitution in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A Examples thereof include the same groups as the “optionally substituted hydrocarbon group” as the group.
  • Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” as an example of the substituent of “N-mono-substituted rubamoyl group” include substitution in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A Examples thereof include the same groups as the “optionally substituted heterocyclic group” as the group.
  • the “optionally substituted amino group” as an example of the substituent of “N-mono-substituted rubamoyl group” is the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A.
  • substituents are the same groups such as “amino group which may be substituted and ⁇ ”.
  • ⁇ , ⁇ —di-substituted rubamoyl group means two force rubamoyl groups on the 3 ⁇ 4 atom (one example of such a substituent is as described above; etc.
  • two substituents may be combined with a nitrogen atom to form a cyclic amino group.
  • examples of the cyclic aminocarbamoinole group include .1.
  • Examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” as the substituent that the aromatic ring in the optionally substituted aromatic ring J may have include an unsubstituted sulfamoyl group, as well as an N-monosubstituted sulfamoyl group. Groups and N, N-disubstituted sulfamoyl groups.
  • N-quino-substituted sulfamoyl group examples include the same groups as the substituent of “N-mono-substituted rubamoyl group”.
  • N, N-disubstituted sulfamoyl group means a sulfamoyl group having two substituents on the nitrogen atom, and one example of the substituent is the above-mentioned “N-mono substituted sulfamoyl group” include those similar to the substituents, it is in the other examples, for example, a lower alkyl group, C 3 _ 6 cycloalkyl group, such as C 7 _ 1 0 Ararukiru group. In some cases, two substituents together with a nitrogen atom form a cyclic amino group.
  • examples of the cyclic aminosulfamoyl group include 1-azetidylsulfonyl, 1 Monopyrrolidinylsulfonyl, piperidinosulfonyl, morpholinosulfonyl, thiomorpholinosulfoninole (sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinylsulfonyl, and lower alkyl at position 4 A 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic amino-sulfonyl group, such as 1-piperazinylsulfonyl, which may have an alkyl group, an aralkyl group, an aryl group, etc.
  • the “optionally esterified carboxyl group” as the substituent that the aromatic ring in the “optionally substituted” ring represented by ring A may have is a free carboxyl
  • examples include lower alkoxycarbonyl group, aryl, oxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group and the like.
  • lower alkoxycarbonyl ⁇ le group for example, main butoxy Rubo sulfonyl, E-butoxycarbonyl, propoxycarbonyl, C etc. -. 6 Anorekokishi one carbonylation Honoré, and among them C L - 3 alkoxy one Carbonyl and the like are preferred.
  • Aryl talented xycarbonyl groups include, for example, phenoxycarbonyl,
  • the " ⁇ Lal Kill O alkoxycarbonyl group" for example ', benzyl O propoxycarbonyl sulfonyl, phenethyl' O carboxymethyl Kano repo sulfonyl etc. C 7 - 1 () Ararukiru - O butoxycarbonyl, etc. (preferably, C 6 - 1 Aryl 1 C 4 alkoxy 1 carbonyl, etc.) are preferred.
  • the “lower alkoxycarbonyl group”, “aryloxycarbonyl group”, and “aralkyloxycarbonyl group” may have a substituent, and as the substituent, the “substituted alkoxy group represented by ring A”
  • the same number of the same groups as those mentioned as the substituents that the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” as the substituent in the “optionally aromatic ring” may have. Used.
  • acyl group as the substituent that the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may have, a carboxylic acid-derived asil group, a sulfinic acid-derived acyl group And an acyl group derived from sulfonic acid and an acyl group derived from phosphonic acid.
  • a hydrogen atom which may be substituted A hydrocarbon group (for example, the same group as the “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent in the “optionally substituted aromatic ring” in ring A) or may be substituted A silicon ring group (for example, “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A and similar groups) and carbonyl (-C (O)-) and a group bonded thereto, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isotoptyl, norrelyl, isovaleryl, hydr.
  • a hydrocarbon group for example, the same group as the “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent in the “optionally substituted aromatic ring” in ring A
  • silicon ring group for example, “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A and similar groups
  • the “sulfinic acid-derived acyl group” includes an optionally substituted hydrocarbon group (for example, a “substituted” as a g-substituted group in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A.
  • an optionally substituted hydrocarbon group for example, a “substituted” as a g-substituted group in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A.
  • the same group as “optionally substituted hydrocarbon group” or a heterocyclic group which may be substituted eg, ring. Indicated by A.
  • the “sulfonic acid-derived acyl group” is an optionally substituted hydrocarbon group (for example, “substituted” as a substituent in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A.
  • hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted (for example, “substituted” as the substituent in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A)
  • the phosphonic acid-derived acyl group includes, for example, 'dimethylphosphoso, jetylphosphono, diisopropylphosphono, dibutylphosphono, .2-oxide 1: 3,2-dioxaphosphinan-1
  • 'dimethylphosphoso jetylphosphono
  • diisopropylphosphono dibutylphosphono
  • .2-oxide 1 3,2-dioxaphosphinan-1
  • cocoons such as rutile, di-C 1-4 teralkyl, phosphoso and the like.
  • a neurogenic atom A neurogenic atom
  • C 6 alkyl group (wherein the c 1-6 alkyl group is a halogen atom, hydroxy, carbamoyl, mono- or di-benzylcarbamoinole, moso- or di-phenethylol-rubamoyl, carboxyl, di- 4 Anorekokishi one carbonylation Honoré.
  • Nono halogenated which may be C 1 -4 alkoxy, amino, mono- one or di- _C 1-4 Arukirua amino, C ⁇ alkanoyloxy noisy Rua amino, may be Nono halogenated Substituted with phenyl, optionally halogenated benzoyl, etc.);
  • C 2-6 alkenyl group (the C 2 _ 6 alkenyl group may be substituted with may be Benzoiru like halogenated) .;
  • a phenylol group (the phenylol is a hydrogen atom, a log atom, a hydroxyloxy, a canolamoyl, a carboxyl, a sulfo group, an alkoxy monocarbonyl, an optionally halogenated 4- alkoxy, an optionally halogenated d— 4 alkyl, amino, mono- one or di- one C ⁇ Arukiruamino may be substituted with C 1 -6 alkanoyloxy noisy Rua amino, etc.);
  • a non-aromatic heterocyclic group (preferably oxazoline, the non-aromatic heterocyclic group may be substituted with an oxo group or the like);
  • amino group (the amino group is an optionally halogenated C ⁇ alkyl, an optionally halogenated C 1-6 alkanol, an optionally halogenated ben; Zoyl, phenylacetyl (the phenyl may be substituted with a halogen atom, which may be halogenated, such as Ci-e alkyl), .. mono- or di-benzylcarbamoyl group, mono- or di- .
  • full energy chill carbamoylthiopheno group it may be replacement by phenylene Le - 6 alkoxy one carbonyl group, Bruno, halogenated which may be optionally C 1 - 6 alkylsulfonyl is substituted by an Izu, also 'Hydroxy group (the hydroxy block is phenyl, the phenyl is a halogen atom,
  • I be substituted with a halogenated or may be substituted by may be C i _ 6 alkyl such as optionally) and optionally halogenated selected from a naphthyl substituents: There C ⁇ alkyl, May be substituted with an optionally halogenated phenyl, etc.);
  • a thiol group (the thiol group may be substituted with a halogen atom or an optionally halogenated phenyl group, substituted with a 6- alkylenoleole, a nitrogenated L. or an optionally substituted phenyl group, etc.) It may be.);
  • N—C ⁇ e alkyl ' (wherein the alkyl may be substituted with a halogen atom, a hydride, etc.)
  • N-phenyl (wherein the phenyl may be substituted with a halogen atom, optionally halogenated C 1-4 alkyl, etc.) —strength rubamoyl group;
  • N—non-aromatic heterocycle preferably tetrahydrobiranyl
  • N—bi- or tricyclic hydrocarbon preferably tetrahydronaphthyl, indanolanol, fluorenyl, the dicyclic or tricyclic hydrocarbon may be substituted with hydroxy, etc.
  • N _ C 6 _ 1 2 aryl (the aryl is a halogen atom, optionally halogenated C 4 alkyl, optionally halogenated C 4 alkoxy, hydro May be substituted with xyl — 4 may be substituted with alkyl, phenyl, etc.) monoalkyl (the C 1-6 alkyl may be substituted with hydroxy, rubermoyl, etc.) ) —Force rubermoyl group;
  • N—5 to 10-membered heterocycle preferably pyridyl, furyl, chenyl, indolyl.
  • the heterocycle may be substituted with C anolole.kill, etc.) 1 C 6 azorequinole 1canole vamoire Group;
  • NC 3 10 cycloalkyl (said cycloalkyl may be replacement by such human Dorokishi.) Have one C, alkyl - force Rubamoiru group.;
  • N, N-, substituted rubermoyl groups eg, N—C 6 alkyl-N-phenyl-Cu arnolequinol / canolevamoi / re groups; to.
  • 5- to 6-membered cyclic amino preferably, forming a piperidine ring
  • monocarbonyl group preferably 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1- 2-ylcarbonyl
  • N-monosubstituted snorefamoinole group for example, N-phenol (this phenyl may be substituted with a non-ogen atom, a hydrogenated Ci-alkyl, etc.) Ji 6 alkyl monosulfamoyl);
  • alkylsulfonyl group which may be halogenated; '' Benzinores norehoninole group ''; ⁇ ,. ' ⁇
  • Ring A is preferably an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted pyridine ring, among which an optionally substituted benzene ring is more preferred, and a halogen atom (preferably , Silicon, bromine, etc.)
  • the 3-position is substituted with a benzene ring which may be substituted with, or a rubamoyl group which may be substituted with ⁇ .
  • a good benzene ring is particularly preferred.
  • a cisene ring which may be substituted at the 3 • position with a mono-substituted rubamoyl group, is most preferable. .. ..
  • X may be substituted.
  • An alkylene group is shown.
  • Examples thereof include linear or branched C ⁇ 4 alkylene groups such as propylene and dimethylenoethylene. Of these, methylene, methylmethylene, ethylmethylene and the like are preferable.
  • substituents that the o 4 alkylene group may have include “substitution” as the substituent that the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may have.
  • the hydrocarbon group in “optionally substituted hydrocarbon group” includes the same group as the substituent which may have (however, it is preferably not an oxo group), and these substituents can be substituted. 1 to 3 (preferably 1) may be substituted at any position.
  • substituent that the Ci alkylene group may have include a halogen atom;
  • Mono- or di-C 1-4 alkylamino group (in addition, the C, ⁇ alkyl may be substituted with phenenyl, pyridyl, etc.);
  • Etc. are preferred.
  • an amino group, a mono- or C 1-4 alkylamino group (methylamino., Ethylamino; /, etc.) which may be substituted with phenyl or pyridyl is particularly preferable. .
  • X is preferably substituted and more preferably methylene, especially unsubstituted methylene.
  • ring B represents an optionally substituted 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle.
  • the “5-membered nitrogen aromatic silicon ring” include, for example, roll, oxazole, isoxazol, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, oxadiazole (1, 2, 3-oxadiazole, 1, 2 , 4-Oxadiazole, 1, 3, 4 oxadiazole), furazane, thiadiazole (1, 2, 3-thiadiazole, 1, 2, 4-thiadiazole, 1, 3, 4-thiadiazole), triazole ( 1,2,3-triazole, .1,2,4-triazole), and tetrazole.
  • pyrrolinole pyrazole, imidazole, triazole, thiazole, isooxazole, oxadiazole and thiadiazole.
  • substituents in the “optionally substituted aromatic ring” represented by the above ring A, etc. 1 to 3 (preferably 1) of these substituents may be substituted at any substitutable position.
  • substituent that the “5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle” may have,
  • Alkyl group (the C ⁇ alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi, Cal Bamoinore, carboxyl, optionally phenyl optionally halogenated, C physician 4 Anoreko carboxymethyl Ichiriki Noreboninore, Surufamoinore, Sunoreho group may be Harogenihi C !: 4 alkoxy, Benjiruokishi, Amino, mono- one or di- one 4 Arukirua amino, C 1 - 6 alk Noi Rua amino, may be halogenated - 4 alkyl Chio, C doctor 4 Arukirusu be halogenated / Refinyl, optionally substituted with C 1-4 alkylsulfonyl which may be halogenated),
  • An optionally halogenated file;-and the like are preferable.
  • Ring B may be bonded to ring C and X at any substitutable position of the “5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle”:
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an acyl group
  • R 2 and R 3 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom
  • Atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • X is as defined above. .
  • An optionally substituted hydrocarbon group represented by R 1 includes an optionally substituted aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A. And the same groups as the “optionally substituted hydrocarbon group”. ..
  • the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may be substituted.
  • Examples thereof include the same groups as the “optionally substituted heterocyclic group”.
  • the “acyl group” represented by R 1 is a substituent that the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A.
  • the group of the visitor is mentioned.
  • C ⁇ 6 alkyl group (the C 6 alkyl group is a halogen atom, hydroxy, strong rubamoyl, carboxyl, phenyl, optionally substituted phenyl, C 4 alkoxycarboninole, snolefa Moinole, Snorejo group, optionally halogenated C ⁇ 4 alkoxy, benzyloxy, amino, mono- or di C 1-4 alkylamino, C 6 alkanoylamino, optionally halogenated C 1 -4 alkylthio, optionally halogenated — optionally substituted with 4 alkylsulfinyl, optionally halogenated Ci-4 alkylsulfonyl, etc.);
  • hydrogen atom hydrogen atom, halogen atom (fluorine atom, etc.), alkoxy Shi (methoxy, etc.)
  • C 6 alkyl groups such as methylethyl
  • monocarbonyl such as ethoxycarbonyl
  • R 3 is a ring
  • aromatic ring in the “optionally substituted V, aromatic ring” represented by A may have. . ..
  • the “optionally substituted silicon ring group” represented by R 2 , R 2 and R 3 may have an aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A. V, the same as the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituted S, and the like.
  • the ⁇ optionally substituted amino group '' may have an aromatic ring in the ⁇ optionally substituted aromatic ring '' represented by ring A. Examples of good substituents include “optionally substituted amino group” and the like.
  • the “optionally substituted hydroxy group” represented by R 2 and R 3 may have an aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A. Examples thereof include the same groups as the “optionally substituted hydroxy group” as a substituent.
  • the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may be substituted.
  • Examples of the group include the same groups as the “optionally esterified carboxyl group”.
  • the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may be The same groups as the “optionally substituted rubamoyl group” in the above are listed.
  • acyl group represented by R 2 and R 3 is an “acyl group” as a substituent that the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may have. And the like groups.
  • R 2 and R 3 are each preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or the like.
  • An alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a halo-gen atom, a hydroxy, a strong ruby moinole, a carboxyl, an optionally halogenated file, a C 4 alkoxy;
  • Alkylamino, C! -E ar canylamino, optionally halogenated C 1-4 alkylthio, optionally halogenated C 4 alkylsulfiel, optionally substituted with Ci-4 alkylsulfonyl, etc.).
  • Y represents an optionally substituted imino group, O— or one S (0) n— (n represents 0, 1, or 2).
  • the “optionally substituted imino group” represented by Y is represented by the formula: 1 N (R 4 ) 1 (wherein R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, a substituted And a divalent group represented by the following: a preferable heterocyclic group, an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted rubamoyl group or an acyl group.
  • the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A is an optionally substituted aromatic ring. And the same groups as the “optionally substituted hydrocarbon group”. .
  • the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 4 the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A as “the optionally substituted aromatic ring” Examples thereof include the same groups as the “optionally substituted heterocyclic group”.
  • Examples of the “optionally esterified carboxyl group” represented by R 4 include a ring The same as the “optionally esterified carboxyl group” as the i substituent which the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ⁇ ⁇ And the like. ⁇ ——
  • R 4 is represented by ring A.
  • the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” may have And the like and the same group as the “optionally substituted rubamoyl group”.
  • R 4 is an “acyl group”, and is represented by ring A. “An acyl group in the aromatic ring that may be substituted” The same as above. .
  • the Y, optionally substituted Imino group (e.g., formula: _N (R) - is a group represented by) are preferred, among them, C - 4 Argyle groups are substitution with C 1-4 alkoxy ⁇ group May be phenyl group, rubamoyl group, norogenated,
  • An imino group optionally substituted by a C 2 L 8 arnoyl group, a benzoyl group or the like ie,
  • R 4 forces a hydrogen atom, d-4 alkyl group, alkoxy Hue Le group have be substituted with a group, the force Rubamoiru group, optionally halogenated and C 2 - 8
  • An alkanoyl group, a benzoyl group, and the like are more preferable, and R 4 , a hydrogen atom, and a 4- alkyl group are particularly preferable. Above all, R 4 .
  • Y is a substituted imi / group
  • the substituent of the imino group and the substituent of the “aromatic ring” in ring A may be combined to form a ring (eg, tetrahydroquinoline).
  • ring C represents an optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocycle.
  • Containing 8 to 16 members such as 2,4-triazolo [4,3-a] pyridine, 1,2,4-triazolo [4,3-, b] pyridazine, etc.
  • Examples thereof include nitrogen-aromatic fused complex rings, and 5 to 6-membered nitrogen-containing nitrogen-containing aromatic monocyclic heterocycles are preferable.
  • Examples of the substituent that the nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring may have include the same groups as the substituent in the “optionally substituted aromatic ring” represented by the ring A described above. These substituents may be substituted at any substitutable position by 1 to 4 (preferably 1 or 2 are preferred).
  • substituent that the “nitrogen-containing aromatic heterogeneous prefecture” may have,
  • C, _ 6 alkyl group (the C t _ 6 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted by Cal Bamoiruokishi group);
  • Mono- or di-C ⁇ alkylamino group (the alkyl group, halogen atom, be halogenation C -! 6 alkoxy, optionally Nono halogenated C 6 alkylthio, phenyl (Fu, enyl may be substituted with a halogon atom, no, C ⁇ alkyl which may be genated, C 1-6 alkoxy which may be optionally halogenated, etc.), May be substituted with a substituent selected from C 3 10 ⁇ chloroalkyl);
  • Benzoylamino group which may be halogenated; Phenylorecetinoleamino group;
  • Aromatic heterocycles preferably thiophene—forced ruby groups
  • ring C when the “nitrogen-containing aromatic heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocycle” represented by ring C has two or more substituents adjacent to each other, the substituents are bonded to each other.
  • ring e.g., cyclopentane, cyclohexane, C 4 cycloheptane, etc. - 8 cycloalkane ring, a benzene ring
  • ring e.g., cyclopentane, cyclohexane, C 4 cycloheptane, etc. - 8 cycloalkane ring, a benzene ring
  • ring. May be bonded to ring B at any substitutable position of the “nitrogen-containing aromatic heterocycle”, and in particular, is bonded to ring B at a constituent carbon atom of the “nitrogen-containing aromatic heterocycle”. It is preferable.
  • Ring C is preferably an optionally substituted pyridine ring, an optionally substituted pyrimidine ring, or an optionally substituted thiadiazole ring.
  • each of ring C ′ and ring C ′′ may have include the same groups as the substituent S that ring C may have:
  • the nitrogen atom constituting the pyridine ring may be oxidized and tau. .
  • R i represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an alkoxy group, a benzyloxy group, an alkylthio group, a sulfamoyl group, a halogen ⁇ atom, a nitro group, a cyano group, or an N-monosubstituted optionally substituted rubermoyl group.
  • alkyl group” in the “optionally substituted alkyl group” of C include, for example, C, ⁇ alkyl groups (preferably C 1-4 alkyl, etc.) such as methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, etc. Can be mentioned.
  • alkoxy group for example, main butoxy, etc. ⁇ I 4 ⁇ alkoxy groups ethoxy, and the like.
  • alkylthio group for example methylthio, C 1 such Echiruchio - like 4 ⁇ alkylthio group.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • substituent of the “optionally substituted alkyl group” for R t include fluorine, Halogen atoms such as chlorine, bromine and iodine. .
  • Examples of the convertible group of “N-mono-substituted rubamoyl 3 ⁇ 4” of R t include, for example, a C 1-6 ′ alkyl group, a phenyl group, a pyridyl group and the like which may be substituted with a morpholino group. Can be mentioned.
  • the substituent of the “optionally substituted phenoxy group” in C may be a C 6 alkyl group, a halogen atom, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C ⁇ 4 alkoxy groups (for example: methoxy, edoxy, etc.) and the like. ',
  • an optionally esterified carboxyl group includes a free carboxyl group, for example, An alkoxycarbonyl group etc. are mentioned.
  • Ri is preferably a naroxy group, and most preferably a methoxy group.
  • the compounds of formula (I I) include 2 — [(3-methoxyphenyl) amino] — N ′
  • the GRK inhibitor used in the present invention in addition to the compound of the above formula (I) or the formula ( ⁇ I), for example, 3-amino-1-((4-monophenyl) amino] — 1— (3-morpholino 1 H—1, 2, 4—triazole 1-5-inole) Propane is preferred.
  • the salt of the compound (I) or (II) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, etc. Can be mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • an alkali metal salt eg, sodium salt, strong rhodium salt, etc.
  • an alkaline earth metal salt eg, calcium salt, magnesium salt, barium
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. . salts or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid,;:.
  • Compound (I) or ( ⁇ ) may be used as a prodrug.
  • Compounds ⁇ Prodrugs such as (I) or ( ⁇ ) are compounds that convert to compounds (I) or (II) by reaction with enzymes, gastric acid, etc. under physiological conditions in vivo, ie enzymatically oxidized , A compound that undergoes reduction, hydrolysis, etc. and changes to a compound (I) or ( ⁇ ), etc., or a compound that undergoes hydrolysis or the like by gastric acid ⁇ and changes to a ⁇ compound (I) or ( ⁇ ), etc.
  • the pharmacologically acceptable carrier is used alone or in accordance with conventional methods (for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia).
  • tablets including sugar-coated tablets, film-coating tablets
  • powders granules, capsules, liquids, emulsions, suspensions, injections, suppositories, sustained-release agents, As a patch, etc.
  • it can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration, continuous intravenous administration, etc.).
  • the content of the GRK inhibitor in the pharmaceutical composition is about 0.01 to 11% by weight of the total composition, preferably about 2 to 8.5% by weight.
  • the dose of GRK inhibitor varies depending on the subject of administration, administration route, disease, etc.
  • a GRK inhibitor that is an active ingredient.
  • 1 to 1 00 Omg preferably about 3 to 300 mg, More preferably, it is about 10 to 2 , 0 O rag and can be administered in 1 to several times. These can be adjusted appropriately according to the strength of action and the molecular weight of the GRK inhibitor used. ',
  • the “cardiotonic drug containing a GRK inhibitor” of the present invention is a drug that is usually used for the treatment of heart failure, for example, digitalis, catecholamine (eg, dobutamine, 'nomin, denopamine, zamoterol, etc.) ,] 3 blockers (pisoprolol, carbegi, rolls, etc.), nitrates (nitronitroserine, etc.), seven doraradi, Ca antagonists (Am mouth dipine, etc.), ACE inhibitors (enalapril, etc.), Al antagonists (force) Ndesartan, etc.), diuretics (such as larosemide), PDE-inhibited cold (such as milrinone), Ca sensitizers (such as pimobendan), thrombolytic agents (such as t-PA), anticoagulants (heparin,. ⁇ Rufaline, etc.), anti-blood platelets (aspirin, etc.), antiarrhythmic drugs (amiodarone, etc, etc
  • the “cardiotonic drug containing a GRK inhibitor” of the present invention can be used in combination with a biologic (eg, antibody, vaccine preparation, etc.) when applied to each of the above diseases. It can also be applied as a combination therapy in combination with gene therapy.
  • a biologic eg, antibody, vaccine preparation, etc.
  • antibodies and vaccine preparations include vaccine preparations against angiotensin II, vaccine preparations against CETP, CETP antibodies, antibodies against TNFa antibodies and other site-in, amyloid] 3 vaccine preparations, type 1 diabetes vaccines ( In addition to Peptor's DIAPEP-277, etc.), site-in, renin angiotensin-based enzymes and their products or vaccines, enzymes involved in blood lipid metabolism Antibodies or mactin preparations for proteins, coagulation in blood, antibodies or vaccines for enzymes and proteins that contribute to the lysis system, antibodies to vaccines involved in glucose metabolism resistance, vaccine preparations, etc.
  • gene therapy methods include, for example, site force-in, renici 'angiotensin enzymes and their related products: gene therapy, ⁇ receptor: signal transmission such as duty cycle.
  • treatment using genes related to the system treatment using genes related to j3 ARKct, / 3 arrestin, etc.6, treatment using DNA decoys such as NF KB decoy, treatment using antisense,
  • DNA decoys such as NF KB decoy
  • Treatment using antisense Related to enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism: for example, cholesterol or triglyceride or HDL-cholesterol Genes related to metabolism, excretion, and absorption of blood phospholipids). Enzymes and proteins involved in angiogenesis therapy for treatment, peripheral ductal obstruction, etc.
  • HGF vascular endothelial growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • various organ regeneration methods such as heart regeneration, kidney regeneration, sputum regeneration, and blood vessel regeneration, bone marrow cells (bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells, etc.) and other cells that have the ability to differentiate into muscle (embryonic stem cells, myoblasts) It can also be used in combination with blood vessel and myocardial neoplasia using cell transplantation.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of GRK inhibitor and concomitant drug is determined according to the subject of administration, administration route, It can be selected as appropriate depending on the condition, symptom, combination, etc.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the GRK inhibitor.
  • test compound (1) used in the pharmacological test is shown below. .3 — [[[[4-Methyl-5- (4-Pyridyl) 1 4 H— 1, 2, 4-Triazole 1 3 _yl] methyl] Amino] — N— [2— (Trifluoromethyl Benzile] benzamide; test compound (1)...
  • test compound (13) used in the pharmacological test is shown below.
  • test compound (14)-used in the pharmacological test is shown below.
  • (2S) -2-phenylamine 3_ [N_ (tert-butoxycanoleboninole) -N- (2-pyridylmethyl) amino] methyl propionate (1.5 g) in ethanol (5 OmL) After adding drazine monohydrate (1.8 mL) and heating to reflux for 24 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and (2 S) — 2-phenylaminomino 3 _ [N- (tert-butoxycarbonyl ) 1 N- (2-Pyridylmethinole) amino] Propionic acid hydrazide was obtained as a colorless oil.
  • test food used in the pharmacological test is shown below.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 mL), washed successively with water (100 mL) and saturated brine (100 mL), dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • a solution of the residue and acetic acid (15 mL) in ethanol (15 OmL) was heated to reflux for 12 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the organic layer was washed with saturated brine (8 OmL), dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • test compound (16) used in the pharmacological test is shown below.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate (80 mL), washed with water (5.0 mL) and saturated brine (5 OmL), dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was heated under reflux for 12 hours in a solution of acetic acid (2.5 mL) and ethanol (25 mL).
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was diluted with water (5 OmL), adjusted to pH 8 by adding saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with black mouth form (3 X 5 OmL).
  • the organic layer was washed with saturated brine (10 OmL), dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • test compound (18) used in the pharmacological test is shown below.
  • test compound (19) used in the pharmacological test is shown below.
  • diammonium cerium nitrate (IV) 80 g
  • 80 ° C 80 ° C
  • diammonium cerium nitrate (IV) 40 g
  • the organic layer was combined and washed with saturated brine (250 mL), dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give crude 1, 2, 5-thiadiazole 3-carbaldehyde (4 3 g) was obtained as a brown liquid.
  • N, N ′ monocarbodidiimidazole (12.2 g) was added to a solution of the obtained residue in THF (5 OmL), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Water (5 OmL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (5 OmL).
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue (crude 1, 2, 5-thiadiazole _ 3-carbonitryl) was dissolved in ethanol (5 OmL) and anhydrous hydrazine. (3.6 g) was added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours.
  • the reaction solution is cooled to room temperature, and the resulting crystals are collected by filtration and washed with ethanol (5 mL). After purification, it was dried under reduced pressure to obtain 2.1 g (yield 21 ° / 0 ) of the title compound as pale yellow crystals. .. ..
  • Enzyme inhibitory activity against GRK2 was measured using tubulin as a substrate with reference to a report by Pitcher et al. (Journal 'Ob' Biological Chemistry, Vol. 273, pages 12316-12324). 0.15 / ⁇ purified ushi GRK2, 0.9 ⁇ M purified ushi tubulin, 0.5 ⁇ ⁇ (including 0.1 / iCi [ ⁇ - 32 P] ATP), 2 mM EDTA, lOraM MgCl 2 , A test compound of an appropriate concentration is added to 20 mM Tris-HCl (pH 7.5) containing ImM DTT to make a 25 L mixed solution, which is reacted at 30 ° (:, 1 hour.
  • TCA mouth acetic acid solution
  • the enzyme inhibitory activity against PKCc, PKA, and ROKa is 6 ⁇ g / mL purified human PKCa or 8 / g / m purified Ushi PKA catalyst subunit, or 0., 4 U / mL of purified rat ROKa was measured in the same manner as described above using 20 ⁇ g / mL purified ushimyelin basic protein as a substrate. The results are shown in Table 1.
  • the human i receptor to prepare a high expression was membrane preparation from Rex 16 cells, 5QmM containing Asukorubin acid 1.4 mM, 0.001% of ⁇ shea serum albumin, 1.5 mM CaCl 2, 5 m EDTA and 120 mM NaCl Tris- Incubate with 0.03 nM 125 1-Cyanopindolol in HC1 (pH 7.4) for 2 hours at 25 ° C. I did.
  • test compound (1) was dissolved in DMS0 (final concentration 1%) and added to a final concentration of 10 / ⁇ . After incubation, the reaction solution was filtered through a GF / B filter, and the radioactivity on the filter was measured using an inversion counter. Nonspecific binding was defined as the amount of binding in the presence of 100 / i M S (-) -Propranolol, and the inhibition rate for the specific binding amount in the absence of 5 test compounds was determined. ⁇ 2 receptor, receptor, D 21 _ receptor, D 2 S receptor, D 3 receptor, D receptor, ET A receptor, ET B .receptor .., affinity for CaCh and NaCh It measured by the method of.
  • the source of the specimen is human j3 2> D or D 2 D 2 S , D 3 , D 5 , ⁇ ⁇ ′, and CH0 cells or rat cerebrum highly expressing ET B receptors. And NaCh), and the label ligand is 0.2 nM 3 H- CGP-12177 (] 3 2 ), 1.4 nM 3 H-SCH-23390 (Dj) ⁇ 0. 16n 3H-Spiperone (D 2 2 S ), .0.7 nM 3 H Spiperone '(D 3 ), 2 nM 3 H-SCH-23390 (D 5 ), 0.03 nM 125 I-Endothelin-l (ET A ), 0.
  • InM 125 1 Endothelin-1 (ET B ), 2 nM 3H-: Diltiazem (CaCh) and 5riM 3H-Batrachotoxin (NaCh) were used. Incubation conditions were 25 ° C for 1 hour, (] 3 2 ), 37 ° C for 2 hours (D D D 5 , 5 ET A ), 25 ° C 2 h (D 2 D D 2 S , .ET B ), 4 ° C for 3 hours (CaCh) and 37 ° C for 1 hour (NaCh). Furthermore, non-specific binding is 10 / iM.
  • test compound (1) for adrenergic receptor, dopamine receptor ⁇ : and endoserine receptor
  • test compound (1) has no affinity for various receptors and ion channels involved in myocardial contractility.
  • Test example 3
  • test compound (1) was dissolved in DMS0 (final concentration 1%) and added to a final concentration of ⁇ .
  • Test compound (1) was dissolved in DMS0 (final concentration 1%) and added to a final concentration of 10 ⁇ . After the reaction time of 20 minutes, stop the reaction by heating at 100 ° C for 2 minutes, add snake venom, and incubate at 37 ° C for 10 minutes. Converted to 3H-Adenosine After removing unreacted cAMP with AG1 2 resin, the radioactivity in the reaction solution was measured, and the enzyme activity in the absence of the test compound was used as an index of enzyme activity. The inhibitory rate of the compound was calculated with PED4 and PDE5 as the enzyme source, and the enzyme source was hydrated U931 cells (PDE4) and human platelets (PDE5). Was measured in the same manner using 3 ⁇ -cGMP containing 3H-cGMP instead of 3H-cAMP / cAMP.
  • test compound (1) has no enzyme inhibitory activity against Na / K-ATPase and PDE involved in myocardial contractility.
  • Test example 4
  • HEK-B2 cells suspended in D_PBS (+) solution containing 3 -isobutyl-1-methyl-xantine (IBMX, ImM) and L-ascorbic acid (0.01%). Compounds were added and incubated at 37 ° C for 20 minutes. Then, add enough isoproterenol ⁇ ( ⁇ ) to induce a / 3 receptor desensitization reaction and incubate at 37 ° C for 20 minutes. Induced (Atsusy capacity 20 / L). The cAMP production reaction was stopped by adding the same volume of Tris-EDTA buffer (pH 8.0) and heating at 95 ° C.
  • Tris-EDTA buffer pH 8.0
  • the amount of cAMP produced was measured using an ALPHA-Screen cAMP detection kit (Perkin Elma). As a control, the same reaction was carried out by adding only the solvent (N, dimethylformamide, final concentration 0.3%) without ⁇ S test compound. The results are shown by normalizing the amount of cAMP accumulated with the amount of cAMP accumulated in the absence of the compound as 100%. The results are shown in Table 4.
  • test compound () shows concentration-dependent cAMP accumulation enhancing action, that is, for GRK inhibition, by extracellular application.
  • Test example 5
  • Test Example 4 To confirm that the inhibitory effect of the receptor desensitization by GRK inhibition of the test compound (1) confirmed in Test Example 4 also occurs at the heart organ level. The following experiment was conducted using this.
  • lysis buffer 25 raM Tris-HC1, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, pH 7.4 at 37 ° C
  • homogenize and centrifuge at 500 xg to obtain the nuclear fraction.
  • the supernatant obtained was centrifuged at 40,000 xg to precipitate the membrane fraction.
  • the obtained membrane fraction was resuspended in a binding buffer (75 mM Tris-HC1, 12.5 mM MgCl 2 , 2 raM EDTA, pH 7.4 at 37 ° C.).
  • Receptor reactivity of membrane specimens was measured using isoproterenol-dependent adenylate cyclase (AC) activity as an indicator.
  • AC isoproterenol-dependent adenylate cyclase
  • Add 0.12 mM ATP in the presence of sodium (NaF) CAMP was produced by incubation at 37 ° C.
  • the reaction was stopped by the addition of triclomouth oxalate, and after deproteinization and TCA removal, the cAMP produced was measured using the ALPHA-Screen cAMP detection kit.
  • the results were normalized with the amount of cAMP obtained in the presence of NaF as 100%, and are shown as the mean value and standard error of 8 cases. The results are shown in Table 5. ;
  • the reduction in receptor responsiveness (desensitization) caused by the application of high-concentration isoproterenol in rat isolated perfused heart specimens was 10 / M Was significantly inhibited by pretreatment with the test compound (1). This indicates that the inhibitory action of the 3 receptor desensitization by GRK inhibition of the test compound (1) confirmed in Test Example 4 occurs at the heart level.
  • test compound (1) In order to observe the effect of acute GRK inhibition using test compound (1) on the contractility of isolated perfused heart specimens, the following experiment was conducted.
  • the heart rate was measured from the left ventricular pressure using a tachometer (Nihon Kohden). After the stabilization period, the compound dissolved in N, N-dimethylformamide (1): was applied to the perfusate mixed at a rate of 0.1%. After 15 minutes of drug perfusion, isoproterenol InM dissolved in distillate was simultaneously perfused for 15 minutes to investigate the action of compound (1) in the presence of catecholamine. As a control, only the solvent was perfused for 15 minutes, and then the same observation was performed using InM isoproterenol for 15 minutes.
  • Test compound (1) 10 W M 45% 97% 2% 35%
  • Table 6 the cardiac contractile force depending on the compound concentration is shown by selective inhibition of cardiac GRK by test compound (1). It has been clarified that the potentiating effect appears immediately after drug administration, and that the effect increases in the presence of catecholamine. The working concentration of test compound (1) was not inconsistent with the effective concentration of GRK inhibitory action obtained in the cell line. Interestingly, this potentiation of cardiac contractility by acute GRK inhibition was hardly accompanied by an increase in heart rate.
  • test compounds (1) port containing iN HC1, triethylene glycol (PEG) 400 And then diluted with physiological saline to make a lOmg / mL solution (final PEG concentration 30%, HC1 concentration 0.02N), and administered intravenously at a dose of lmg / kg / min for 30 minutes. Cardiovascular changes were recorded until 20 minutes after the end of administration. In the control group, a compound-free solvent ( 30 % PEG / HC1 / saline) was administered in the same manner.
  • the data obtained in Fig. 1 is shown as the average change rate and standard error of the 4 cases as the rate of change from the value before starting drug administration. As shown in Fig.
  • the unit is nM (where ND indicates no data).
  • Test compounds (2) to (20) used in Test Example 8 were almost the same as Test Example 7. In the same way, an experiment was conducted to evaluate the strong effect of cardiac contraction force it in anesthetized rats. Each test compound was dissolved in polyethylene glycol (PEG) 400. containing IN HC1 and then diluted with physiological saline (final PEG concentration 30%, HC1 concentration. 0.02-0., 04N). Intravenous administration (ImL / kg): The results are shown in Table 8. The effect of enhancing cardiac contraction force in the table is the maximum LVdP / dt ra ax after each test compound administration when the maximum left ventricular pressure first derivative value (LVdP / d) immediately before the test compound administration is taken as the reference (100%). The amount of change (%) is shown. ;;;;
  • a cardiotonic drug containing a GRK inhibitor can be implemented, for example, in the form of a pharmaceutical group ⁇ 3 ⁇ 4 having the following specific formulation (however, Not limited).
  • components (additives) other than the active ingredient may be those listed in the Japanese Pharmacopoeia, the Japanese Pharmacopoeia Pharmaceutical Standards or the Pharmaceutical Additives Standard, etc. '
  • a GRK inhibitor has an excellent cardiotonic effect.
  • the agent of the present invention comprising a GRK inhibitor is useful as a cardiotonic drug,
  • the utility value in the field of industry is extremely high.

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Abstract

G protein-coupled receptor kinase（Ｇ蛋白共役型受容体リン酸化酵素；GRK）阻害作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその塩（GRK阻害剤）を含有してなる新規な強心薬（急性心収縮力改善薬）を提供する。

Description

明細書
GRK阻害剤からなる強心薬 .技 ^分野
本発明は、 G protein-coupled receptor kinase, ( G蛋白共役型受容体リン酸 化酵素； GRK) 阻害作用を有する化合物またはそのプロドラッグ （以下、 GRK.阻 害剤と略称することがある） を含有してなる強心薬 （急性心収 ί力改善薬) に関 する。 背景技術
心不全とは、 心機能の異常のために、 末梢臓器組織の需要に見合う血液.も拍 Η できないことに起因して生じる病的状態の総称である。 循環器系疾患の中でも極 めて予後が悪い疾患のひとつであり、 5 年生存率は約 50% (米国心臓学会統計
1997)、 65.歳以上の男性患者の 8牟生存率は 20% (米国心臓学会锛計 2004)と言 われている。 米国では全人口の , 2%を超える 500 万人がこの疾患に罹患しており、 患^1数は更に増カロ傾向にある。 心不全治療には急性の症状改善と慢性の生命予後 改善の 2 つの目的'が存在しており、 現在、 薬物療法としては、.急性の症状改善 作用を期待して、 カテコラミン '利尿薬 'ジギタリス · PDE 阻害薬などの薬剤が、 慢性の予後 ·生存率の改善作用を期待して、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬 · アンジォテンシン受容体拮抗薬 ' ]3ブロッカー ' アルドステロン^抗薬などが用 いられている。 しカゝし、 それらの薬剤による治療効果は満足出来るものからはほ ど遠く、 真の意味で心不全状態から回復させることができる根治療法は、 心臓移 植だけである。
心臓に直接作用し、 薬物投与直後から急性に心収縮力を改善する薬剤は 「強心 薬」 と呼ばれ、 前述のジギタリス 'カテコラミン · PDE 阻害薬などを中心に、 心 不全治療の、 特に急性期の症状の改善に必須の薬剤として一つのカテゴリーを形 成している。 しかし、 カテコラミンや PDE 阻害薬などは、 心不全の病態進行を 加速し、. あるいは致死性の心聿性不整脈の発生頻度,を上げることで、 長期的に むしろ生命予後を増悪することが知られて'いる。 また、 ジギタリスには 「ジギタ リス中毒」 と呼ばれる致死性の重篤な副作用が知られ' Tおり、 更に、 心不全患者 6800 例を対象にしたプラセボ対照， 土重盲検、 他施設大規模臨床試験である DIG トライアルにおいても、 生存率の改善作用は認められていない （ニューイン グランド .ジャーナル 'ォブ 'メデ スン、 336卷、 525- S33頁)。 すなわち、 現 , 状では、 慢性投与による安全性 生命予後改善作用を明確に有する 「強心薬」 は 存在せず、 新しい作用機序 基づき、 より優れた薬効プロファイルを示す新規強: 心薬の創製が求められている。
一方、 ¾年、 心不全病態における心機能低下の原因の一つと考えられている^ 受容体の脱感作は、 GRK2 (G 蛋白共役型受容体リン酸化酵素- 2、 別名 受容体リ ン酸化酵 による受容体リン酸化によって生じるごとが明らかとなり、 遺伝 子改変手法を用いて心臓の' GRK2 の働きを長期的に抑制することで、 心不全モデ ル動物における心機能と生存率の両者の改善作用が得られるという知見が多数報 告されている （ネイチヤーバイオテクノロジー :， 第 14巻， 283-286頁およびト レンズ 'イン '力ルディォバスキュラーメディ.シン， 第 9巻， 77-81頁）。 更に、 心不全モデル動物ゃヒ ト心不全患者において心臓 GRK2 蛋白発 量の増加が報告 され.ていること （サーキ レーションリサーチ， 第 74巻， 206_21；3頁）などから、 GRK の阻害は既存の心不全治療薬とは異なり、 心機能改善と長期予後改善の両立 が可能な新しいメカニズムとして注目されている。 例えば、 ハーディングらは、 拡張型心筋症のモデル動物であるカルセクエストリン心筋過剰発現心不全マウス に、 GRKの阻害蛋白である ]3 ARKctを心筋で過剰発現したマウスを掛け合わせ、 誕生時から慢性的に心臓 GRK を阻害することで、 生後 7 週目には心収縮性およ び心弛緩性の改善が認められ、 長期的には生存日数の延長が認められたことを報 告している （米国科学アカデミー紀要， 第 98巻， 5809-5814頁）。 また、 ホワイ トら、 およびシャハらは、 心筋梗塞後心不全ゥサギの心臓に ]3 ARKct を遺伝子 導入して心臓の GRK を阻害すると遺伝子導入 1-3 週間後に心機能の改善が認め られたことを、 それぞれ報告.している (米国.科学ァカデ 'ミー紀要, 第 97 卷: 5428- 5433頁およびサーキュレーション，第.103卷、 1311- 13ΐρ頁）。
しカゝしながら、 これらの遺伝子改変手 ¾を用いた研 では、 導入した遺伝子が 阻害蛋白質を発現して実際に阻害 用を示すまでに数時間〜数 0を必要とするた め、 観察された事象が GRK の阻害に.より直接生じたものなのか、 別の経路を介 して間接的に得られたものなの を同定することができない。 特に、 心臓 GRK を急性に Ifi害することにより直接的に急性の心収縮力改善作用が得ちれること、 すなわち、 GRK 阻害が新しい 「強心薬」 のメカニズムとなるかどうかについては、 臓器や.生体に投与して、 急性に選択的に GRK の働きを阻害することができる低 分子化合物が存在しなか,つたため確認することは不可能であり、 全く不明であつ た。 … ：：： . ' '
従って、 長期間の GRK の阻害が複数の経路を介して、 結果的に心機能の改善 に結び付くという漠然とした期待はあったが、 GRK 阻害剤が直接心臓に作用して 薬物投与直後から急性に心収縮力を改善するという .「強心薬」 としての医薬用途 'を有することは、. 当業者には知る由も無かったのである。
発明の開示 ：
前述の通り、 現状では、 慢性投与における安全性や生命予後改善作用を明確に 有する 「強心薬」 は存在せず、 新しい作用機序に基づき、 より優れた薬効プロフ アイルを示す新規強心薬の創製が求められていた。
本発明者らは、 細胞、 臓器標本、 ならびに生体に適用することで、 選択的に GRK を阻害できる薬剤を鋭意探索する過程において、 トリァゾール骨格を有する 化合物等が、 酵素アツセィにおいて、 強い GRK 阻害作用と高い選択性を有し、 細胞の外から適用した際にも、 細胞膜を通過して細胞内に存在する GRK を阻害 できることを見いだした。 更に、 この化合物を摘出灌流心臓標本に直接適用する ことで、 薬物投与直後から心収縮力が増加し、 その作用はカテコラミンの共存下 において更に増加すること、 およびその際心拍数の増加がほとんど生じないこと を明らかにした。 また、 その化合物を麻酔ラットに 脈内持 投与することで、 薬物投与直後より、 血圧や心拍数にほとんど影響せずに心収縮力のみが選択的に 増強され、.投与中断により回復することを見いだした έ
. 以上の結果に基づいて、 GRK 阻害が、 '心) ¾に直接作用し薬物投与直後から急性 しいメカニズムとなることを明 、 載の強心薬；
Figure imgf000005_0001
〔式中、
環 Aは置換されていてもよい芳香環を示し、 .
環 Bは置換されていてもよい 5員の^窒素芳香族複素環を示し、
環 Cは置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を示し、 .
Xは置換されていてもよい C i - 4アルキレン基を示し、
Yは置換されていてもよいイミノ基、 一 O—または一 S ( 0) n— （nは Q、 1ま たは 2を示す。） を示す。〕
で表される化合物もしくはその塩を含有してなる GRK2 阻害剤である （2 ) に記 載の強心薬；
( 4 ) 有効量の （1 ) に記載の強心薬を心不全に罹患している哺乳動物に投与す ることを含む、 哺乳動物における心不全の治療方法；
等に関する。
既知の薬剤とは異なる新しいメカニズムに基づいて、 GRK 阻害剤が、 心臓に直 接作用し薬物投与直後から急性に心収縮力を改善する 「強心薬」 としての薬効を 有することを初めて：明らかにしたことに基づいて、 .「GRK 阻害剤を含有してな 強心薬 J を提供することができた。 ' .
また、 GRK 阻害剤は、 心拍数の増加をほとんど伴わないと φ特性を有すること が併せて確認されており、 慢性の生命予後改善作用を併せ持つことがその作用メ 力ニズムがら期待される。 ： .· ' 即ち、 本発明により、 従来にばない優れた 「強心薬」 .が提供され、 GRK 阻寄剤 を、 その 「強心薬」 としての薬効に基づいて、 心不全 (特に、 症候性心不全） の 予防 '治療 、 心不全の症状緩解剤、 心不全患者における左室機能改善剤、 .等と して実 に適用:できることが初めて実証された。
'
図面の簡単な説明'
図 1は、 試験化合物（ 1 )による急性の GRK阻害がラ:ットめ心循環動態に与える 影響を観察した結果を示す。 発明を寒施するための最良の形簡
本発明で用いられる 「GRK 阻害剤 J としては、. GRK 阻害作用を有する化合物で あれ 特 限定はざれず、 低分子化合物、 核酸、.タンパク質、 プチド、 もしぐ はそれらのプロドラッグ、 またはそれらの塩、 等のいずれでも用いることができ るが、 GRK 阻害作用が強いものを用いることが、 本発明の実施上有利である。 例 えば、 後述される試験例 1および 8に開示された方法で GRK2 の阻害活性を測定 した場合に、 IC5。値が、 2 Μ 以下のもの、 より好ましくは、 0 . 3 i M 以下の もの、 さらに好ましくは 0 . 1 M 以下のものを用いることが本発明の実施上有 利であるが、 これに限定されるものではない。
また、 本発明で用いられる 「GRK 阻害剤」 は、 GRK 阻害作用以外の薬理作用を 有していても構わないが、 GRK 阻害作用への選択性が高いもの、 取り分け、 GRK2 阻害作用への選択性の高いものを用いるのが本発明の実施上有利である。
本発明で用いられる GRK 阻害剤と しては、 例えば、 国際出願番号第 PCT/JP2005/005995 号 （W02005/り 90328) に記載された、 以下 式 . ( I ) で表さ れる化合物、 または、 ァメリカ化学会第 2 3 1回春季年会 （American Chemical Society, 231st National Meeting) において発表され.た、 後述の式（I I)で表さ れる化合物.等を挙げることができる。 れらの中から適宜 GRK阻害剤を選択して、 本発明を実 ½すること できる。 なお、 以下の化合物はあくまで GRK阻喾剤の 例として挙げたものであり、 これに限定する趣旨ではない。.
,
、
. 環を示し、
し、 S ( ) n _ ( nは 0、 1ま
Figure imgf000007_0001
式 （ I ) 中、 環 Aは置換されていてもよい芳香環を示す。 .
環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環としては、 例 えば、 （i) 芳香族環状炭化水素、 （ii) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子およ び酸素原子から選ばれた 1種または 2種のへテロ原子を好ましくは 1個ないし 3 個含む芳香族複素環等が挙げられる。
該 「芳香族環状炭化水素」 としては、 例えば、 ベンゼン、 ナフタレン、 等の C 6 - 1 4芳香族環状炭化水素等が挙げられる。
該 「芳香族複素環」 としては、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 ピリ ダジン、 ピリ ミジン、 ピラジン、 トリアジン等の 5ないし 6員の芳香族単環式複 素療；例えば、 ベンゾフラン、、ィンドール、 等の 8〜 1 6員.（好ましくは、 8〜 1 2員） の芳香族縮合複素環 (好ましぐは、 前記した 5ないレ 6員の芳香族単環 式複素漠 1〜 2個 （好ましくは、： 1個） がベンゼン環 〜 2铜 （好ましくは、 1 個） と縮合した複素環、 または前記. ύた' 5ないし 6員の芳香族単環式複素環の同 ^"または異なった複素環 2.〜3個 ズ好ましくほ、了 2個) が縮合した複素環） ；等 が挙げられる。
ここで、 環 Αで示される 「置換ざれていてもよい芳香環」 における芳香環が有 してい もよい置換基としては、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい炭化水素 : 基、 置換されていてもょレ、複素環基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換され ていてもよいイミ ドイル基、 置換されていてもよいアミ.ジノ基、 置換されていて もよぃヒ ドロキシ基、 置換されていてもよいチ^ーノレ基、 ：シァ /基、 ニトロ基、 ニトロゾ基、 スルホ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 .置換されていて もよぃス ファモイル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基 > ァシル 基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個 （好ま しくは 1ないし 3個） 置換していてもよレ、。
環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していて もよい置換基としての '「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素、 逾素、 臭素、 ヨゥ素が挙げられる。
環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳^ =環が有していて もよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素 基」 としては、 例えば、 脂肪族鎖式炭化水素基、 脂環式炭化水素基 （非芳香族環 状炭化水素基)、 ァリール基 （芳香族炭化水素基） 等が挙げられる。
炭化水素基の例としての 「脂肪族鎖式炭化水素基」 としては、 例えば、 アルキ ル基、 アルケニル基、 アルキニル基等の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素 基が挙げられる。
ここで、 「アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 イソプロピル、 等の Cト 1 0 アルキル基 （好ましくは C ^ アルキル等） 等が挙げ もれる。 · · . ： ，
「アルケニル基」 .としては、 例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 等の
C2_6.アルケニル S等が挙げられ:る。 ， ——'
.' 「アルキニル基」 としては、 例えば、 'ェチュル、 1—プロビュル、 2—プロピ 二ル、.等の C2-6アルキニル基が挙げられる。 - .
炭化水素基の例としての 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えば、 シクロアル キル基、 シクロアルケニル基、 クロアルカジエニル基等の飽和または不飽和の 脂環式炭化水素基が拳げられる。 .
ここで、 「シクロアルキル基 J としては、 例えば、 シクロプロピノレ、 シクロブ チル、 等の C3_9 シクロアルキル墓等が挙げられる。
「シクロアルケニル基」 としてほ、 例えば、 2—シクロペンチン一 1—ィル、. 3—シクロペンテン— 1—ィル、 等の C3_9 シク.ロアルケ ル基等が挙げられる。
「シクロアルカジエニル基」 としては、 例えば、 2， 4—シクロペンタジェン 一 1—ィル、 2, 4—シク口へキサジェン一 1—ィル、 2, 5—シク口へキサジェ ン一 1—ィル等の C4-6 シクロアルカジエニル基等が挙げられる。 .
炭化水素基の例としての 「ァリール基」 としては、 単環式または縮合多環式芳 香族炭化水素基が挙げちれ、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 等の C6-14.ァリー ル基等が好ましく、 中でも' C6:12 ァリ ル基等が特に好ましい。
また、 炭化水素基の例として、 1 , 2—ジ七 ドロナフチル、 インダニル等のよ うに、 前記した脂環式炭化水素基およびァリール基から選ばれる基を構成する同 一または異なった 2〜3個の環 （好ましくは 2種以上の環） の縮合から誘導され る二または三環式炭化水素基等も挙げられる。 さらに、 ァダマンチル等の橋かけ 式炭化水素基も挙げられる。
環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していて もよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素 基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、
(i) ニトロ基； (ii) ヒ ドロキシ基、 ォキソ ¾； ,
(iii) シァソ基；
(iv) 力ルバ ィル基； ' .
(V) モノー.またはジ— Cい 4 アルキル—力ルバモイル基 （該アルキル基はハロゲ ン原子、 七 ドロキシ基、 C1.4 アルコキシ基等で置換されていてもよレ、）、 モノ —またはジ—C2_4 ァルケエル—力ルバモイル基 （該ァ /レケニル基はハロゲン原 子、 ヒ ドロキシ基、 C1-4 アルコキシ £等で置換されていてもよい）、 モノーま たはジ一フエ二ルーカルバ ィル基、 モノ一またはジ一ァラルキル一力ルバモイ : ル基、 C — 4 アルコキシ一カルボニル，力ルバモイル基、 Cい 4 アルキルスルホ : ニル—力ルバモイノレ基、 c1-4 アルコキシ—力ルバモイノレ基、 ァ'ミノ—カルバモ ィル基、 モノーまたはジー C1-4 ナルキルアミノー力ルバモイル基、 モノーまた はジ一フエニノレアミノ一力ルバモイル基；
(vi) カル; ^キシル基；
(vii) — 4 ァノレコキシ一カルボニル基；
(viii) スノレホ基；
(ix) ハロゲン原子；
(X) ハロゲン化されていてもよい Cい 4 アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で g換され ていてもよい C1 -4 アルコキシ基、 カルボキシル基で置換されていてもよい
4 アルコキシ基、 〇ぃ4アルコキシ一カルボニル基で置換されていてもよい アルコキシ基、 — 4 アルコキシ一 Cい 4 アルコキシ基、 。ぃ4 アルコキシ一 Ci - 4 アルコキシ一Ci アルコキシ基；
(xi) フエノキシ基、 フエノキシ一〇ト4 アルキル基、 フエノキシ一Cい 4 アルコ キシ基、 Ci- 4 アルキル一カルボニルォキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 モノー またはジー C1-4 アルキル—力ルバモイルォキシ基；
(xii) ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C1 -4 アルキル基、 ハロゲン 化されていてもよい Cい 4 アルコキシ基、 ヒ ドロキシで置換されていてもよい C ,.4 アルキル基およびフエニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい C 6」12 ァリール基.； ' 、： ■ , · .. ·' , . ' ■ . . ' ·
(xiii) ソヽロゲン化されていてもよいフエニル一 アルキル基、 ハロゲン化 されていてもよいフエニル _ C 2 _ 4 ァルケ ル基、ソ、'ロゲン化されていてもよい フエノキシ基、 ピリジルォキシ基、 C^。 シクロアルキル—じぃ4 アルコキシ基、 C3-10ノンクロアルキル一 4アルキル基； ；
(xiv) ヒ ドロキシル基で置換されていてもよい C3— 10 、ン ロアルキル基、 C。_ 10 シクロアルキル基とベンゼン とが縮合した二環式炭化水素基.（例えば、 ィ ンダ ル等）、 橋かけ式炭化水素基 . (例えば、 ァダヤンチル等） ;
(XV) ハロゲン化きれていてもよいじ アルキル基、 /、ロゲン化されていても よい C2_6 アルケニル基、 ハロゲン化されていてもよい C1-4 アルキルチオ基、 ヒ ドロキシ基で置換されていても.よい d-4 アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換さ れていてもよい。 4 アルキルチオ基；
(xvi) メルカプト基、 チォキソ基；
(xvii) ハロゲン原子、 カルボキシル基および -4 アルコキシ一カルボニル基 から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい ンジルォキシ基またはべ ンジルチオ ¾；
(xviii) ハロゲン化されていてもよいフエ二ルチオ基、 ピリジルチオ基、 フエ二 ル オ— — 4アルキル基、 ピリジルチオ—C1-4 アルキル基； -
(xix) ハロゲン化されていてもよい C1-4アルキルスルフィエル基； ·
(XX) ハロゲン化されていてもよい C1-4 ァノレキ^/スノレホニノレ基、 フエニノレスノレ ホニル基、 フエニルスノレホニルー〇ト4 ァノレキル基；
(xxi) スノレファモイノレ基、 モノ一またはジーじぃ4 ァノレキノレスノレファモイノレ基 (該アルキル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 C1-4 アルコキシ基等で置換さ れていてもよい） ；
(xxii) アミノ基、 Ct— 10 ァシル一アミノ基 [Cい 10 ァシルはハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシル基等で置換されていてもよい]、 ベンジルォキシカル ボニルァミノ、 ハロゲン化されていてもよい Cい 6 アルコキシ—カルボニルアミ ノ、 力ルバモイルァミノ基、 モノーまたはジ， C1-4 ァルキル一カルバモィルァ ミノ基 ； . . . . . . .
(xxiii) モノ—またはジ一 C^4 アルキルアミノ基 （^アルキル基はハロゲン原 子、 ヒ ドロキシ基、 C 4 アルコキシ S等で置換されていてもよい）、 .フエニル ァミノ、 ベンジル Tミノ ； ' ： . ； .·
(xxiv) 4ないし 6員環状ァ.ミノ基、 4ないし.6員環状ァミノ一カルボ二ル¾、
, 4ないし 6員環状ァミノ一カルボ二ルーォキシ基、 4ないし 6員環状アミノー力 /レポ ル一アミノ基、 4なレ）し 6員環状ァミノ スルホニル基、 4ないし 6員環 状アミノー。ト4 アルキル基；
(XXV) ハロゲン原子、 力/レポ.キシル基および C1-4 アルユキシ—カルボ二ル基か ら選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい C1-6 ァシル基またはべンゾ ィル基 · ノ、 .
(xxvi) ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾィル基；
(xxvii) 5ないし 10員複素環基 （該複素環基は〇 4 'アルキル基等で置換され ていてもよレヽ） ； ' '
(xxviii) 5ないし 1 0員複素環—カルボニル基 （該複素環基は アルキル 基等で置換されていてもよい） ；
(XX ix) ヒ ドロキシィミノ基、 Ci-4 アルコキシィミノ基 ; ，
(XXX) ハロゲン化されて.いてもよい直鎖状または分枝状の C1-4 アルキレンジォ キシ基 ；
等が挙げられる。
該 「炭化水素基」 は、 置換可能な位置に、 これらの置換基を 1ないし 5個 （好 ましくは 1ないし 3個、 より好ましくは 1または 2個） 有していてもよく、 2以 上を有する場合、 置換基は同一でも異なっていてもよい。
環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していて もよい置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 としては、 例えば、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子 および窒素廐子等から選ばれたへテ口原子 1ないし 3種 （好.ましく 1ないし 2 種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに圩ましくは 1ないし 2 個） 含む芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の非芳 族複素環基 （脂肪族複素 環基) 等が挙げられる。 ： ' '
「芳香族複素環基」 としては、 例えば、 フリル、 .チェニル、 テトラゾリル、 ピ リジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジ ル、 ピラジ二ル、 .トリアジニル等の 5ないし , 6員の芳香族単環式複素環基； えば、. ベンゾフラ二ル、.インドリル、 ィミダゾ
[ 1 , 5 - a ) ピリジル、 等,の 8：〜 1 6員 （好ましくは 8〜： 1 2員) の芳香^縮 合複素簾基 （好ましぐは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベン ゼン環と縮合した複素環基、 またほ前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環 基の同一または異なった複素環が縮合した複素環基であり：、 より好ましぐは前記 した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環基であ る） ；等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 ピロリジ二'ル、 ピペリジル、 テトラ ヒ ドロ.ピラエル、 モルホリニル、 チオモルホリエル （硫黄原子は酸化されていて もよレ、）、 ピペラジニル等の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不 飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等； あるいは 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロキノリノレ、 1 , 2 , 3 , 4ーテトラヒ ドロイソキノリノレ、 等のように前記した芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基の一部また は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していて もよい置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 環 Aで示される 「置換されていて もよい芳香環」 の置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基等が挙げられる。 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していて もよい置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」、 「置換されていてもよ いイミ ドイル基」、 「置換されていてもよいアミジノ,基」、 「置.換ざれ いてもょレ、 ヒ ドロキシ基」、 「置換されていてもよいチオール基」 におけ.るァミノ基、 イミ ド ィル基、 アミジノ 、 ヒ ドロキ、ン基およびチオール基がそれぞれ有していてもよ い置換基としては、 例えば、
(i) ハロゲン原 、 ノヽロゲン化されていてもよい Cい 6 アルキルチオ、 フエニル
(該フエニルは、 ハロゲン原子、 ノヽ ゲン化されていてもよいじい 6.アルキル、 ノ、ロゲン化されていてもよい C ^ e アルコキシ等で置換されていてもよい）、 ノヽ 口ゲン化されていてもよいナフチルぉよび C 3 。 シグロアルキルかち選ばれた； 置換基等で置換されていてもよい低級アルキル基,；
(i i) ハロゲン化されてレ、てもよいフエニル基；
(i i i) ソヽロゲン化されていてもよい C 3 1 0シクロアルキル基；
(iv) ァシル基 （ハロゲン化されていてもよい C i - s ァノレカスィル、 フエニルァ セチル '（該フエニルは、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい Cい 6 アル キル等で置換されていてもよい）、 ハロゲン化されていてもよいべンゾィル、 ノヽ ロゲン化されていてもよい ςい 6 アルキルスルホニル基、 ノヽロゲン化されていて もよいベンゼンスルホ二ル、. トル^ンスルホ二 レ等） ；
(V) ソヽロゲン化されていてもよい c1 - 6 アルコキシ—カルボニル基、 フエニルで 置換されていてもよい cい 6アルコキシ カルボニル基；
(vi) モノ一またはジ一ァラルキル一力ルバモイル基、 モノーまたはジー 6 アルキル一力ルバモイル基、 フエ二ルー力ルバモイル基；
(vi i) 複素環基 （例えば、 前言己した 「置換されていてもよい複素環基」 における
「複素環基」 と同様のもの等） ；
等が挙げられる。 置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」 における 「ァミノ基」 は、 置換されていてもよいイミ ドイル基 （例えば、 〇ぃ6 アルキル イミ ドイル、 C t 6 アルコキシイミ ドイル、 アルキルチオイミ ドイル、 ァ ミジノ等）、 1 〜 2個の アルキルで置換されていてもよいアミノ基等で置 換されていてもよい。 また、 「置換されていてもよいァミノ基」、 「置換されていてもよいイミ ドィノレ 基 J および 「置換されていでもよいアミジノ基」 の場合、 2個の置換基が窒素原 子と一緒になつて 「環状アミノ基」 を形成する場合も り、 この様な場合の環状 アミノ基としては、 例えば、 1—ァゼ ジニル、 1—ピロリジニル、 ピペリ'ジノ、 チオモルホリノ、 キルホリノ、 1一ピペラジニル、 および 4位に低級アルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基等を有していでもよい、 1—ピぺラジュル、 1 ピロ リスレ、 1一イミダゾリル等の 3〜8員 好ましくほ 5〜6員） の環状アミノ基等 が挙げられる。 ， ： .. 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環上に隣接して 存在する二つの置換基が一体とな όて、 直鎖状または分枝状の C ! アルキレン ジォキシ基等を形成していてもよい。
環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における ^香環が有していて もよい置換基としての 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 無置 換のカ^/バモイル基のほか、 N—モノ.置換力ルバモイル¾および N， N—ジ置換 力/レバモイノレ基が拳げられる。
「N—モノ置換力ルバモイル基」 の置換基とレては、 例えば、 置換されていて もよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいアミ ノ が挙げられる。
「N—モノ置換力ルバモイル基」 の置換基の例としての 「置換されていてもよ い炭化水素基」 としては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 にお ける置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様の基等が挙げら れる。
「N—モノ置換力ルバモイル基」 の置換基の例としての 「置換されていてもよ い複素環基」 としては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 におけ る置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の基等が挙げられる。
「N—モノ置換力ルバモイル基」 の置換基の例としての 「置換されていてもよ ぃァミノ基」 としては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 におけ る置 基としての 「置換され τいてもよいアミノ基」 ど同様の基等 挙げられ 。
「Ν, Ν—ジ置換力ルバモイル基」 は、 ¾素原子上に 2個 ( g換基を有する力 ルバモイル基を意^し、 該置換基の一方の例と.しては； 上記した 「N—モノ置換 力ルバモイル基」 における置換基ど同^のものが挙げちれ、 他方の例 しては、 例えぱ、 低級アルキル基、 3— 6 シクロアルキル基、 C 1 () ァラルキル基等が挙 げられる。 また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成す. 、 る場合もあり、 この様な場合の環状アミノカルバモイノレ基としては、 例えば、 .1 ーァゼチジニルカルボニル、 Ϊ—ビロリジニルカルポ二ル、. ピペリジノカルボ二 ル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリノ力ルポ二/レ （硫黄原子は酸化されて いてもよレ、）、 1—ピペラジ ルカルボニル、 および 4位に低級アルキル基、 ァ ラルキル基、 ァリール基等を有していてもよい、 ' 1 _ピペラジ ルカルボニル等 の 3 〜 8員 （好ましくは 5 〜 6員） の環状アミノーカルボニル基等が挙げられる。 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環 J における芳香環が有していて もよい置換基としての 「置換されていてもよいスル 7ァモイル基」 としては、 無 置換のスルプアモイル基のほか、 N—モノ置換スルファモイル基および N, N— ジ置換スルファモイル基が挙げられる。
「N—キノ置換スルファモイル基」 の置換基としては、 「N—モノ置換力ルバ モイル基」 の置換基と同様の基等が挙げちれる。
「N, N—ジ置換スルファモイル基」 は、 窒素原子上に 2個の置換基を有する スルファモイル基を意味し、 該置換基の一方の例としては、 上記した 「N—モノ 置換スルファモイル基」 における置換基と同様のものが挙げられ、 他方の例とし ては、 例えば、 低級アルキル基、 C 3 _ 6 シクロアルキル基、 C 7 _ 1 0 ァラルキル基 等が挙げられる。 また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を 形成する場合もあり、 この様な場合の環状アミノスルファモイル基としては、 例 えば、 1—ァゼチジュルスルホニル、 1 一ピロリジニルスルホニル、 ピペリジノ スルホニル、 モルホリノスルホニル、 チオモルホリノスルホニノレ （硫黄原子は酸 化されていてもよい）、 1 —ピペラジニルスルホニル、 および 4位に低級アルキ ル基、 ァラルキル基、 ァリ一ル基等を有していてもよい、 1—ピペラジニルスル ホニル等の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員) の環状アミノースルホニル基等が挙
' げられる。. .
. 環 Aで示される 「置換されていてもよ'.い芳香環」 における芳香環が有していて もよい置換基としての 「エステル化されていておよいカルボキシル基」 としては、 遊離のカルボキシル基のほか、 例えば、 低級アルコキシカルボニル基、 ァリール ,ォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基等が挙げられる。
. 「低級アルコキシカルボ^ル基」 としては、 例えば、 メ トキシ ルボ二ル、. ェ トキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 等の C — 6 ァノレコキシ一カルボ二ノレ 等が挙げられ、 中でも C L- 3アルコキシ一カルボニル等が好ましい。
. 「ァリール才キシカルボ ル基」 としては、 例えば、 フエノキシカルボ二ル、
1—ナフトキシカルボニル、 2—ナフトキシカルボニル等の C 6.- 1 2 ァリール一 ォキシカルボニル等が好ましい。
「ァラルキルォキシカルボニル基」 としては、 例えば'、 ベンジルォキシカルボ ニル、 フエネチル'ォキシカノレポニル等の C 7 - 1 () ァラルキル—ォキシカルボニル 等 （好ましくは、 C6 - 1。 ァリール一 Cい 4 アルコキシ一カルボニル等） が好まし い。
該 「低級アルコキシカルボニル基」、 「ァリールォキシカルボニル基」、 「ァラル キルォキシカルボニル基」 は置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における置換基としての 「置換 されていてもよい炭化水素基」.における 「炭化水素基」 が有していもよい置換基 として挙げたものと同様の基が同様な数用いられる。
環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していて もよい置換基としての 「ァシル基」 としては、 カルボン酸由来のァシル基、 スル フィン酸由来のァシル基、 スルホン酸由来のァシル基およびホスホン酸由来のァ シル基等が挙げられる。
該 「カルボン酸由来のァシル基」 としては、 水素原子、 置換されていてもよい 炭化水素基 （例えば、 環 Aで される 「置換されていでもよい芳香環.」 における 置換基としての 「置換されでいてもよい炭化水素基」 と同様の基等） または置換 されていてもよい榼素環基 （例えば、 環 Aで示される '「置換されていてもよい芳 香環」 における置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 と.同様の基 等） と.カルボニル （- C ( O) - ) とが結合しだ基であり、 例えば、 ホルミル、 ァセ チル、 プロピオニル、 ブチリル、 ィゾプチリル、 ノ レリル、 イソバレリル、 ヒ。バ ロイノレ へキサノィノレ、 シクロブダン ルボニル、 シク ンタンカルボニル、 シクロへキサン力ルポ二ノレ、 クロ ト二ノレ、 トリフルォ口ァセチル等のハロゲ 化 されていてもよ:い鎖状もしくは環状の c2_8 アルカノィル；ベンゾィル、 ニコチ ノィル、 イソニコヂノイ^等が挙げられ、 中でも、 ァセ.チル、 プロピオニル、 プ チリル、 バレ.リル、 ビバロイル等の c2 - 5 アルカノィル等が好ましい。
該 「スルフィン酸由来のァシル基」 としては、 置換ざれて てもよい炭化水素 基 （例えば、 環 Aで示される 「置換ざれていてもよい芳香環」 における g換基と しての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様の基等） または置換されてい てもよい複素環基 (例えば、 環. Aで示される. 「置換ざれていてもよい芳香環」 に おける置換基どしての 「置換されていてもよレ、.複素環基」 と同様の基等） とスル フィエル （- S (0)-) とが結合した基であり.、 例えば、 メタンスルフィニル、 ェ タンスノレフィニル、 プロソ、°ンスルフィ ^ル、 シクロプロパンスルフィニル、 シク 口ペンタンスノレフィニゾレ、 シクロへキサンスルフィニル等のノ、.ロゲン化されてい てもよい鎖状もしくは環状の Cい 6 アルキルスルフィエル；ベンゼンスルフィニ ノレ、 トノレエンスノレフィニノレ等が挙げられる。
該 「スルホン酸由来のァシル基」 としては、 置換されていてもよい炭化水素基 (例えば、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における置換基とし ての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様の基等） または置換されていて もよい複素環基 （例えば、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 にお ける置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の基等） とスルホ ニル （- s (o) 2 -) とが結合した基であり、 例えば、 メタンスルホニル、 ェタン スノレホニノレ、 プロノヽ。ンスノレホ'二ノレ、. シク口プロノヽ。ン,スノレホニノレ、 '.シクロペンタン スルホニル、 、ンクロへキサンスルホニル等のハロゲン化されていてもよい鎖状も しくば環状の cい 6 アルキルスルホ二ソレ ；ベンゼンスルホニル、 トルエンスルホ ニル等が挙げられる。
該 .「ホスホン酸由来のァシル基 としては、 例えば、'ジメチルホスホソ、 ジェ チルホスホノ、 ジイソプロピルホスホノ、 ジブチルホスホノ、 . 2—ォキシド一 1 : 3, 2—ジォキサホスフィナン一 2—ィル等の、 癀を形成していてもよいモノー もしぐはジ一 C1-4 テルキル,ホスホソ等が挙げられる。
環 Aにおける芳香環が有していてもよい置換基としては、
. ノヽロゲン原子； .
. Cい 6 アルキル基 （該 c1-6 アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 カル バモイル、 モノ一またはジ一ベンジルカルバモイノレ、 モソ一またはジ一フエネチ ノレ力ルバモイル、 カルボキシル、 じぃ4 ァノレコキシ一カルボ二ノレ、. ノヽロゲン化さ れていてもよい C1 -4 アルコキシ、 ァミノ、 モノ一またはジ _C1-4 アルキルァ ミノ、 C^ アルカノィルァミノ、 ノヽロゲン化されていてもよいフ ニル、 ハロ ゲン化されていてもよいベンゾィル等で置換されていても.よい） ；
C2- 6 アルケニル基 （該 C2_6 アルケニル基は、 ハロゲン化されていてもよい ベンゾィル等で置換されていてもよい）.；
フエ二ノレ基 （該フエ二ノレは、 ノ、ロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 カノレバモイル、 カル ボキシル、 スルホ基、 アルコキシ一カルボニル、 ハロゲン化されていても よい 4 アルコキシ、 ハロゲン化されていてもよい d— 4 アルキル、 ァミノ、 モノ一またはジ一C^ アルキルァミノ、 C1 -6 アルカノィルァミノ等で置換さ れていてもよい） ；
非芳香族複素環基 （好ましくは、 ォキサゾリン、 該非芳香族複素環基は、 ォキ ソ基等で置換されていてもよい） ；
アミノ基 （該ァミノ基は、 ハロゲン化されていてもよい C^ アルキル、 ハロ ゲン化されていてもよい C1-6 アルカノィル、 ハロゲン化されていてもよいベン ゾィル、 フエ ルァセチル （該フエニルは、 ノヽロゲン原子 ハロゲン化されてい てもよい C i - e アルキル等で置換されていてもよい）、..モノ一またはジ一ベンジ ルカルバモイル基、 モノ一またはジ—フエネチルカルバモイ.ル基、 フエ二ルで置 換されていてもよい — 6 アルコキシ一カルボニル基、 ノ、ロゲン化されていても よい C 1 - 6 アルキルスルホニル等で置換されていズ,もよい） ； ' ヒドロキシ基 （該ヒ ドロキシ塞は、 フエニル （該フエニルは、 ハロゲン原子、
, ハロゲン化されていてもよい C i _ 6 アルキル等で置換されていてもよい） および ハロゲン化されていてもよいナフチルから選ばれた置換基で置換されていてもよ： い C ^ アルキル、 ハロゲン化されていてもよいフエニル等で置換されていても よい） ；
. Cい 4 ァノレキレンジォキシ基；
チオール基 （該チオール基は、 ハロゲン原子もしぐはハロゲン化されていても よいフエニルで置換されていてもよい Cい 6 ァノレキノレ、 ノ、ロゲン化さ L.ていても よいフエニル等で置換されていてもよい.） ； .
力ルバモイノレ基；
N—モノ置換力ルバモイル基 （例えば、 "
N— C ^ e アルキル'（該アルキルは、 ハロゲン原子、 ヒ ド口 シ等で置換され ていてもよい） 一力ルバモイノレ基；
N—フエニル （該フ^ -ルは、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C 1 - 4 アルキル等で置換ざれていてもよい） —力ルバモイル基；
N—非芳香族複素環 （好ましくは、 テ トラヒ ドロビラニル） 一力ルバモイル 基；
N—二または三環式炭化水素 （好ましくは、 テトラヒ ドロナフチル、 インダニ ノレ、 フルォレニル、 該ニまたは三環式炭化水素は、 ヒ ドロキシ等で置換されてい てもよレヽ） 一力ルバモイノレ基；
N _ C 6 _ 1 2 ァリール （該ァリールは、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていて もよい Cい 4 アルキル、 ハロゲン化されていてもよい Cい 4 アルコキシ、 ヒ ドロ キシで置換きれていてもよいじ — 4.アルキル、 .フェニル等で置換されていてもよ い） 一 アルキル （該 C1-6 アルキルは、 ヒ ドロキシ、 ルバモイル等で置 換されていてもよい） —力ルバモイル基； . '，
. N— 5ないし 10員複素環 （好ま'しくは、 ピリジル、 フリル、 チェニル、 イン ドリル.であり、 該複素環は C ァノレ.キル等で置換さ ていてもよい） 一 C 6 ァゾレキノレ一カノレバモイノレ基；
, N-C3.10 シクロアルキル （該 。 シクロアルキルは、 ヒ ドロキシ等で置 換されていてもよい) 一Cい, アルキル—力ルバモイル基；
N— I2環式炭ィヒ水素— Cい 6アルキル一力ルバモイル ； '
. N ァダマンチル— Cn アルキル一力ルバモイル基.;
N—フエノキシ—Cい 6 アルキル一力ルバモイル基；
N—フエニルァミノ一C^ 6アルキル一力ルバモイル基等） ；
N， N—、 置換力ルバモイル基 （例えば、 N— Cい 6 アルキル—N—フエニル — Cuァノレキノレ一カノレバモイ/レ基； . へ .
5〜 6員環状ァミノ （好ましくは、. ピぺリジン環を形成） 一カルボニル基 （好 ましくは、 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—ィルカルボニル） 等）.； " ■
スノレファモイル基；
N—モノ置換スノレファモイノレ基 （例えば、 N—フエ-ル （該フエニルは、 ノヽロ ゲン原子、 ハ 'ロゲン化されていてもよい Ci— アルキル等で置換されていてもよ い） 一じぃ6 アルキル一スルファモイル） ；
カノレポキシル基；
d_6 アルコキシ—カルボニル基；
ハロゲン化されていてもよい C2_8 アルカノィル基；
ノヽロゲン化されていてもよい〇 6 アルキルスルフィニル基；
ベンジルスルフィニル基；
ハロゲン化されていてもよい アルキルスルホニル基； ''べンジノレスノレホニノレ基 ''； ■ ,.' ■
等が好ましい。 '.
環 Aとしては、 置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい ピリジン環等が好ましく、 中でも、 .置換されていても'よいベンゼン環がより好ま 5 しく、 .ハロゲン原子 （好ましくは、 埤素、 臭素等） .で置換されていてもよいベン ゼン環、 または、 置換ざれてい τもよい力ルバモイル基で 3位が置換されていて
, もよいベンゼン環が特に好ましい。 とりわけ、 Ν モノ置換力ルバモイル基で 3 • 位が置換ざれていてもよい^シゼン環が最も好ましい。 . . ..
式 （ Γ) 中、 Xは置換されていてもよい。 アルキレン基を示す。
0 . Xで示される 「置換されていてもよい C1-4 アルキレン基」 における C1-4 ァ ルキレン基としては、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テ トラメチレン、 メ チルメチレン、 ェチノレメチレン、 ジメチノレメチレン、 .プロピレン、 ジメチノレエチ レン等の直鎖状もしくは分枝鎖状の C^4 アルキレン基が挙げられる。 中でも、 メチレン、 メチルメチレン、 ェチルメチレン等が好ましい。
該〇ぃ4 アルキレン基が有していてもよい置換基としては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していてもよい置換基とし ての 「置換されていてもよい炭化水素基」 における炭化水素基 有していてもよ い置換基と同様の基等が挙げられ （但し、 ォキソ基でばないことが好ましい）、 これらの置換基は置換可能な任意の位置に 1ないし 3個 （好ましくは 1個） 置換 していてもよレ、。 該 Ci アルキレン基が有していてもよい置換基としては、 ハロゲン原子 ；
ヒ ドロキシ基 ；
力ルバモイノレ基；
カルボキシル基；
C1-4 アルコキシ一カルボニル基；
ハロゲン化されていてもよい d 4 アルコキシ基；
ハロゲン化されていてもよい アルキル基； ハロゲン化されていてもよ!/、ラエニル基；
ァミノ基； . ：
モノ一またはジ—C1-4 アルキルアミノ基 （さらに、 該 C,^ アルキルは、 フ ノ エニル、 ピリジル等で置換ざれていてもよい） ；
等が好ましい。 ： . ' .； . ' 中でも、 アミノ基、 まだは、 フエニル、 ピリジルで置換されていてもよいモノー , C1-4 アルキルアミノ基 （メチルァミノ.、 ェチルアミ；/など） が特に好ましい。.
Xどしては置換されていて'もよぃメチレンが好ましく、 無置換のメチレンが特 に好ま.'しい。
式 （ I ).中、 環 Bは置換されていてもよい 5員の含窒素芳香族複素環を示す。 該 「5員の 窒素芳香族裨素環」 としては、 例えば、 ロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾ一ル、 チアゾール、 イソチアゾール、 イ ミ.ダゾール、 ピラゾール、 ォキサジァゾール （ 1， 2, 3—ォキサジァゾール、 1, 2, 4—ォキサジァゾール、 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ル）、 フラザン、 チアジアゾール （ 1 , 2, 3—チアジ ァゾール、 1 , 2， 4—チアジアゾール、 1， 3， 4ーチアジアゾール）、 トリァゾ ール （ 1， 2, 3— ト リァゾール、. 1 , 2， 4 - ト リァゾール）、 テ トラゾール等が 挙げられる。 好ましくは、 ピロ一ノレ、 ピラゾール、 イミダゾール、 トリァゾール、 チア 一ル、 イソォキザゾール、 ォキサジァゾールおよびチアジアゾールである。 該 「5員の含窒素芳香族複素環」 が有していてもよい置換基としては、 前記し た環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における置換基と同様の基等 が挙げられ、 これらの置換基は置換可能な任意の位置に 1ないし 3個 （好ましく は 1個） 置換していてもよい。 該 「5員の含窒素芳香族複素環」 が有していても よい置換基としては、
ハロゲン原子；
アルキル基 （該 C^ アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 カル バモイノレ、 カルボキシル、 ハロゲン化されていてもよいフエニル、 Cい 4 ァノレコ キシ一力ノレボニノレ、 スルファモイノレ、 スノレホ基、 ハロゲンィヒされていてもよい C !：4 アルコキシ、 ベンジルォキシ、 ァミノ、 モノ一またはジ一 4 アルキルァ ミノ、 C 1 - 6 アルカノィルァミノ、 ハロゲン化されていてもよい — 4 アルキル チォ、 ハロゲン化されていてもよい Cい 4 アルキルス/レフィニル、 ハロゲン化さ れていてもよい C 1 - 4 アルキルスルホニル等で置換されていてもよレ、） ；
ハロゲン化されていてもよいフエ ル； - 等が好ましい。
環 Bは該 「5員の含窒素芳香族複素環」 の置換可能ないずれの位置で環 Cおよ び Xと結合していてもよく：、,中でも、 該 「5員の含窒素芳香族複素環」 の構成炭: 素原子に環 Cおよび Xが結合することが好ましい。 .
中でも、 式 （ I. ) 中、 式：
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
(式中、 R 1 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていても よい複素環基またはァシル基を示し、 R 2 および R 3 はそれぞれ独立して水素原 子、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 置換されていてもよい 炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 エステル化されてい てもよいカルボキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基またはァシル基 を示し、 Xは前記と同意義を示す) あることが好ましい。 .
中でも、 .
N-N Rz
- Ν-Ν ' . + ' '
^ -^s^ または -^s^x . (式中、 R1 および R 2 は前記と同意義を示し、： Xは雖記と同意義を示す) であ ることが好ましい。
, R1 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」.としては、 環 Aで示され る 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していてもよい置換基と しての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様の基等が挙げられる。 ..
. R1 で示される 「置換されていでもよい複素環基」 としては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香璩が有していてもよい置換.基とし ての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の基等が挙げられる。
R1 で示される 「ァシル基」 しては、 環 A.で示される 「置換されていてもよ い芳香環」 における芳香環が有していてもよい置換基としての.「ァシル基」 と伺 様の基等が挙げられる。
R 1 としては、 .
水素原子； \
C^6.アルキル基 （該 Cい 6 アルキル基は、 ハロゲン原午、 ヒドロキシ、 力ルバ モイル、 カルボキシル、ノ、ロゲン化されていてもよいフエニル、 Cい 4 アルコキ シ一カルボ二ノレ、 スノレファモイノレ、 スノレホ基、 ノヽロゲン化されていてもよい C^ 4 アルコキシ、 ベンジルォキ 、 ァミノ、 モノ一またはジー C1-4 アルキルアミ ノ、 C 6 アルカノィルァミノ、 ハロゲン化されていてもよい C1-4 アルキルチ ォ、 ハロゲン化されていてもよい — 4 アルキルスルフィニル、 ノヽロゲン化され ていてもよい Ci-4 アルキルスルホニル等で置換されていてもよい） ；
ハロゲン化されていてもよいフエニル；
等が好ましい。
中でも、 水素原子、 または、 ハロゲン原子 （フッ素原子等）、 アルコキ シ （メ トキシ等)、 。^ 4 ア ユキ、ン一カルボニル.（エトキシカルボニル等） で 置換されていてもよい Cい 6アルキル基 （メチル ェチル等) .が特に好ましい。
および R 3 で示される 「置換されていてもよい^化水素基」 としては、 環
Aで示される 「置換されていてもよ V、芳香環」 における芳香環が有していてもよ い置換基としての 「置換ざれていて よい炭化水素基」 と同様の基等が挙げられ る。 . . .
, R 2 および R 3 で示される 「置換されていてもよい褸素環基」 としては、 環 A で示される 「置換されていてもよい芳香.環」 における芳香環が有していてもよ V、： 置換 Sとしての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の基等が挙げられる。 . R 2 および R 3 で示される.「置換されていてもよいァ.ミノ基」 としては、 環 A で示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していても.よい 置換基どしての 「置換されていてもよいアミノ基」 と.同様の基等が挙げられる。
R 2 およ.び R 3で示される 「置換されていてもよいヒ ドロキシ基」 としては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していても よい犀换基としての 「置換されていてもよいヒ ドロキシ基」 と同様の基等が挙げ られる。
R 2 および R 3 で示される 「エステル化されていてもよいカノレボキシル基」 と しては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香獰が有し ていてもよい置換基と:しての 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 と 同様の基等が挙げられる。
R 2 および R 3 で示される 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していても よい置換基としての 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 と同様の基等が挙 げられる。
R 2 および R 3 で示される 「ァシル基」 としては、 環 Aで示される 「置換され ていてもよい芳香環」 における芳香環が有していてもよい置換基としての 「ァシ ル基」 と同様の基等が挙げられる。 R2およぴ R3.としては、 れぞれ、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてレ、 てもよい炭化水素基等が好ましく、 中でも
水素原子；， . '
ハロゲン原子；
アルキル基 （該 C1-6 アルキル基は、 ハロ-ゲン原子、 ヒ ドロキシ、 力ルバ モイノレ、 カルボキシル、 ノヽロゲン化されていてもよいフエ ル、 Cい 4 アルコキ
,シ一カルボ二ル、.スルファモイノレ、 スルホ基、 ノヽロゲン化されていてもよいじい
4 アルコキシ、 ベンジルォキシ、 ァミノ、 モノーまたはジ一 C1-4. アルキルアミ ノ、 C! - e アル:カノィルアミノ、ノハロゲン化されていてもよい C1-4 アルキルチ ォ、 ハロゲン化されていてもよい Cい 4 アルキルスルフィエル、 ノヽロゲン化され ていてもよい Ci- 4 アルキルスルホニル等で置換されていてもよい） ；.
ハロゲン化されていてもよいフエ二ノレ ； ノ、 .
等が特に好ましく、 水素原子が最も好ましい。
式 （ I ) 中、 Yは置換されていてもよいイミノ基、… O—または一 S (0) n— (nは 0、 1またほ 2を示す。） ,を示す。
Yで示される 「置換されていてもよいイミノ基」 としては、 式： 一N (R4 ) 一 （式中、 R4 は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されてい て ¾よい複素環基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されてい てもよい力ルバモィル基またはァシル基を示す。 ) で表される.2価の基が好まし レ、。
R4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 環 Aで示され る 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していてもよい置換基と しての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様の基等が挙げられる。.
R4 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していてもよい置換基とし ての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の基等が挙げられる。
R4 で示される 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 としては、 環 Α·で示される 「置換されていてもよい芳香環」 にお.ける芳香環が有していても i . い置換基と.しての 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 と同様の基等 が挙げられる。 ·——
'. R4 で示される 「置換されていてもよい力ルバモイル基] としては、 環 Aで示 される. 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していてもよい置換 碁としての 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 .と同裱の基等が挙げられる。 , R4 で示される 「ァシル基」 ί:しては、 環 Aで示ざれる ·「置換されていてもよ い芳香環 における芳香谭^有していてもよい置換基としての 「ァシル基」 と同 : 様の基等が挙げられる。 . .
. Yとしては、 置換され いてもよいィミノ基 （例えば、 式： _N (R ) —で 表される基） が好ましく、 中でも、 C — 4 アルギル基、 C1-4 アルコキ^基で置 換されていてもよいフエニル基、 力ルバモイル基、 ノヽロゲン化されていてもょレ、
C2 L 8 アル ノィル基、 ベンゾィル基等で置換されていてもよいイミノ基 （即ち、
-N (R4 ) —において、 R4 力 水素原子、 d-4 アルキル基、 アルコ キシ基で置換されていても いフエ ル基、 力ルバモイル基、 ハロゲン化されて いてもよい C2-8 アルカノィル基、 ベンゾィル棊等） がより好ましく、 R4 、 水素原子、 ぃ4 アルキル基であることが特に好ましい。 なかでも、 R4.力 水
^^子であることが最も好ましい。 ,
Yが置換されだイミ /基である場合、 ィミノ基が有する置換基と環 Aにおける 「芳香環」 が有する置換基とが結合して環 （例えば、 テトラヒ ドロキノリン） を 形成してもよい。
式 （ I ) 中、 環 Cは置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を示す。
環 Cで示される 「置換されていてもよい含窒素芳香族複素環」 における 「含窒 素芳香族複素環」 としては、 例えば、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾー ル、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ピラゾール、 チアジアゾール ( 1 , 2， 4—チアジアゾール、 1 , 3, 4—チアジアゾール、 1， 2, 5—チアジア ゾール）、 トリァゾール （ 1， 2, 3—トリァゾール、 1， 2， 4一トリァゾール）、 テトラゾール、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン.、 ピラジン、 トリァジン （1 2, 4—トリアジン、 1, 3， 5—トリアジ ） 環等の 5ないし 6員の含窒素芳香 族単瓌式複素環；例えば、 インドール、 イソ.イ ン ド ル、 ピラゾ口 〔.1， 5— a ) ピリジン、 イミダゾ 〔l， 2— a〕 ピリジン、 イミダゾ 〔1, 5— a〕 ピリジ ン、 イミダゾ 〔l, 2— b〕 ピリダジシ、 イミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリミジン、 .1
2 , 4—トリァゾロ 〔 4， 3— a〕 ピリジン、 1 , 2， 4—トリァゾロ 〔 4 , 3— , b〕 ピリダジン等の 8〜 1 6員 （好ましくは8〜 1 2員）..の含窒素芳香族縮合複 素環等が挙げられ、 5ないレ 6員の含窒.素芳香族単環式複素環が好ましい。.， 該 含窒素芳香族複素環」 が有していてもよい置換基としては、 前記した環 A で示される 「置換されていてもよい芳香環」 における置換基と同様の基等が挙げ られ、 これらの置換基は置換可能な任意の位置に 1ないし 4個 （好ましぐは 1な ぃレ 2個) 置換していてもよい。 該 「含窒素芳香族複素県」 が有していてもよい 置換基としては、 '
ハロゲン原子；
ヒ ドロキシ基； .
カノレバモイノレ基；
カルボキシル基； '
d-6 アルコキシ一カルボニル基
スノレファモイノレ基； .
スノレホ基；
ハロゲン化されていてもよい C1-6アルコキシ基；
C,_6 アルキル基 （該 Ct_6 アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 カル バモイルォキシ基等で置換されていてもよい） ；
ハロゲン化されていてもよいフエニル基；
アミノ基；
モノーまたはジー C^ アルキルアミノ基 （該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ハ ロゲン化されていてもよい C!— 6 アルコキシ、 ノヽロゲン化されていてもよい C 6 アルキルチォ、 フエニル （ フ,ェニルは、 ハログン原子、ノ、 ΰゲン化されてい てもよい C^ アルキル、 ハロゲン化ざれていてもよい C1-6 アルコキシ等で置 換されていてもよい）、 C3 10 ^クロアルキルから選ばれる置換基で置換されて いてもよい） ；
モノーまたはジ一フエニルァミノ基 （該フェ^ルは、 ハロゲン化されていてもよ い） .； · ' '
, モノ一またはジ一 C3_10 シグロアルキルアミノ基； ：
ノ、ロゲ 化されていてもょレ、 Cr— 6アルカノィルァミノ基；
ハロゲン化されていてもよいべンゾィルァミノ基； フエニノレアセチノレアミノ.基 ;.
モノ一またはジ—C^-e アルキル一力ルバモイルァミノ基；
ノヽロゲン化されていてもよいフエ二ルー力ルバモイルァミノ基；
ハロゲン化されていてもよいフエ二ルー力ルバモイル基；
芳香族複素環 （好ましくは、 チォフェン） —力ルバ ィル基；
ハロゲン化されていてもよい〇 6アルキルチオ基； .
パロゲン化されていてもよい Cい 6アルキルスルフィニル基；
ノヽロゲン化されていてもよい Cい 6 アルキルスルホニル基；
等が好ましい。
また、 環 Cで示される 「置換されていてもよい含窒素芳香族複素環」 における 「含窒素芳香族複素環」 が互いに隣接する 2以上の置換基を有する場合、 置換基 同士が結合して環 （例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン 等の C4-8 シクロアルカン環、 ベンゼン環等） を形成していてもよい。
環。は、 該 「含窒素芳香族複素環」 の置換可能ないずれの位置で環 Bと結合し ていてもよく、 中でも、 該 「含窒素芳香族複素環」 の構成炭素原子で環 Bと結合 することが好ましい。
環 Cとしては、 置換されていてもよいピリジン環、 置換されていてもよいピリ ミジン環または、 置換されていてもよいチアジアゾール環が好ましく、 中でも、 式 （i). 中、 式：
Figure imgf000031_0001
で表される基が、
' · . w .
N -C- . . N C" X) ~~
- \— / または \― I.
〔式中、 環 C' および環 C" は れぞれ置換されてぃてもょぃ。〕 であることが ' 好ましい。 ■ . ：
環 C' および環 C" がそれぞれ有していてもよい置換基としては、 環 Cが有し : ていてもよい置換 Sと同様の.基が拳げられる。
. ピリジン環を構成する窒素原子ほ、 酸化され τいてもよい。 .
( Γ) で表される化合物の具体例としては、，以下のものが挙げられる。 . Ν—ベンジル一 3— [[[5— (4—ピリジル） 一 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾー ルー 3—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド、
4—クロ口一 3—フェ^ルァセ アミ ドー Ν— [[5― (4 -ピリ.ジル） - 1 Η — 1， 2， 4—トリァゾール一 3—ィル] メチル] ァニリン、
Ν—べンジル一3_[[[5— （4—ピリジル） イソォキサヅール _ 3—ィル]メテ ノレコアミノ]ベンズアミ ド、 . ..
Ν—ベンジルー N' — [3— [[[5_ (4—ピリジル） 一 1 H— 1 , 2, 4—トリ ァゾールー 3—ィル]メチル]アミノ]フエニル]ゥレア、
4_クロロー Ν— [[5— (4—ピリジル） ピラゾール一 3—ィル]メチル]ァニリ ン、
Ν—ベンジル一 3— [[[5 _ (4—ピリジル） ピラゾール一 3—ィル]メチル]ァ ミノ]ベンズァミ ド、
3— （メチルチオ） — Ν— [[5— （4—ピリジル） 一 1 Η_ 1， 2, 4— トリア ゾ一/レー 3—ィル]メチル]ァニリン、
Ν— (3—メ トキシベンジル） 一 3— [[[5— (4—ピリジル）一 1 H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3—ィル]メチル] ァミノ] ベンズ.ナミ ド、
3— [[ [ 4■—メチル一 5— ( 4—ピリジル) 一 4H— 1， 2， 4— トリアゾール _ 3—ィル]メチル] ァミノ] — N— [2— . (トリフノレオロメチル） ベンジル] ベンズァミ ド、
N—ベンジル一 3— [[[4—メチル一 5— （4—ピリジル） ピラゾール一 3—ィ レ]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド、
N— (1—インダニル） 一 3— [[[4— (2, 2, 2—トリフルォロェチル） 一
3— （ 4—ピリジル） 一 4 H- 1 , 2， 4ー トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ
N— [ 2， 6—ジフルォロベンジル] — 3— [[[4一メチル一3— （4—ピリミ ジル） 一4H— 1， 2， 4— トリァゾール _ 5—ィル] メチル 1 ァミノ] ベンズ ァミ ド、 .
, ( 2 , 6—ジプルォロベンジル） 一3— [[[4—プロピル一 3— （4—ピリ ミジル） - 4 H - 1 , 2, 4— トリアゾール一 5—ィル]メチル] ァミノ] ベン ズァミ. ド、
N— [(R) — 1一フエニルェチル] 一 3— [[[ 5— (4 _ピリジル） チアゾー ルー 2—ィノレ] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド、
N- [(R) 一 1—フエニルェチル] 一 3— [[[5— （4—ピリジル） 一 1， 3, 4—チアジアゾール一2—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド、
N- (1—インダニル） — 3— [[[4一メチル一 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2， 4_トリァゾール一 5 _ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド、
N— [ 2 - (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] — 3— [[[4—ェチノレー 3— (4 —ピリジル） 一 4H— 1 , 2， 4— トリァゾール一 5—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド、
N- (2—メ トキシベンジル） 一 3— [[[4—ェチル一 3— (4—ピリジル） 一
4 H- 1 , 2， 4 _ トリァゾールー 5—ィノレ]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド、 N- [5—フノレオロー 2— ( ト リ フノレオロメチノレ） ベンジル] 一 3— [[[4—ェ チル一 3— ( 4—ピリジル） 一 4,H— 1， 2， 4— ドリアゾールー.5—ィル]メ チル] ァミソ] ベンズアミ ド、 ：
' N- [ 5—フルオロー 2— (ト リフルォロメチル） ベンジル ] — 3— [[[4— . (2—メ トキシェチル） 一 3— (4」ピリジル） 一 4 _ 1, 2， 4一 トリァゾ —ルー 5—ィル] メチル」 .ァミノ] ベンズアミ ド、 ' N— (ビフエ二ルー 2—ィルメチル） 一 3— [[[4 - (2—メ トキシェチル) 一 、 3— ( 4—ピリジル） -4H - 1, 2, 4一 トリァゾ一 /レー 5—ィル]メチル] アミノ]..ベンズアミ ド、 . '，. ' ：：
[ 2 - (トリフルォロメチル） ベンジル] — 3— [.[[4— [(エトキシカル ボニル） メチル] — 3—.（4一ピリジル） 一4H— 1 , .2, 4_トリァゾールー 5 _ィル] メチル] アミノ丄ベンズアミ ド、 '
1—フェニルァミノ一 2—ェチルァミノ一 1— [ 3— ( 4 -ピリジル） 一 1 H— 1， 2, 4— ト リァゾーノレ _ 5—ィノレ] ェタン、 .
1—フエニルァミノ一 2— (2—フエニルェチル） ァミノ一 1— [3— (4—ピ リジル） 一 1 H— 1 , 2, 4 トリァゾール一 5—ィル] ェタン、.
1—フエニルァミノ一 2— [(.2—ピリジルメチル） ァミノ] - 1 - [3— (4 一ピリジル） - 1 H - 1 , 2, 4— トリアゾール一 5—ィル] エタン、
• 2_アミ 7- 1 - [(4 _クロ口フエ ル） ァミノ] — 1一 [3— (4—ピリ ミ ジル） 一 1 H— 1, 2, .4— トリァゾ ル— 5—ィル] ェタン、 .
( 1 R) 一 2—アミノー 1一 [ (4—クロ口フエニル） ァミノ]— 1— [3— (4 —ピリ ミジル） 一 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾール一 5—ィル]ェタン、
( 1 R) — 2—ァミノ一 1— [ (4—ブロモフエニル） ァミノ]— 1— [3— (4 一ピリ ミジル） 一 1 H— 1， 2, 4— トリァゾール一 5—ィル]ェタン、
2—ァミノ一 1— [ (4一クロ口フエニル） ァミノ] _ 1一 [3— （1 , 2, 5— チアジアゾール— 3—ィル） — 1 H— 1， 2, 4—トリァゾールー 5—ィル]ェ タン、
4—クロロー N— [[5— (4—ピリジル） 一 1 H— 1 , 2, 4— トリアゾール ― 3ーィル] メチル] ァ リン 式 (I I) ：
,
Figure imgf000034_0001
R iは、 水素原子、 置換されてい もよいアルキル基、 アルコキシ基、 ベンジル ォキシ基、 アルキルチオ基、 スルファモイル基、 ハロゲ ^原子、 ニトロ基、 シァ ノ基、 N—モノ置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよいフ エノキシ基、 ピリジルォキシ基、 またはエステル化されて.いてもよいカルボキシ ル基を示す。〕 .
で表される化合物もしくはその塩。 の「置換されていてもよいアルキル基」における 「アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 η—プロピル、 イソプロピル、 等の Cい δ アルキル基 (好ましくは C 1 - 4 アルキル等） 等が挙げられる。
の 「アルコキシ基」 としては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ等の〇ぃ4 ァ ルコキシ基等が挙げられる。
の 「アルキルチオ基」 とは、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ等の C 1 - 4 ァ ルキルチオ基等が挙げられる。
の 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙 げられる。
R tの「置換されていてもよいアルキル基」の置換基としては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン.原子等が挙げられる。.
Rtの 「N—モノ置換されていてもよい力ルバモイル¾」 の眞換基としては、 例えば、 モルホリノ基で置換されていてもよい C1-6 'アルキル基、 フエニル基、 ピリジル基等が挙げられる。
の「置換ざれていてもよいフエノキシ基」の置換基としては、 Cい 6 アルキ ル基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） , で置換されていてもよい C^4 アルコキシ基 (例えば、： メ トキシ、 エドキシ等） 等が挙げられる。 . '，
め 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 としては、 遊離のカル ボキシル基のほか、 例えば、
Figure imgf000035_0001
アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
只としては、'
Figure imgf000035_0002
が好ましい。
Riとしては、 ナルコキシ基が好ましく、 中でもメ卜キシ基が最も好ましい。 式 （ I I ) の化合物としては、 2— [( 3—メ トキシフエニル） ァミノ] — N'
- (( 1 E) —4—ピリジニルメチレン） ァセトヒ ドラジドが最も好ましレ、。
また、 本発明で用いられる GRK阻害剤としては、 上述の式 （ I ) または、 式 （Γ I ) の化合物以外にも、 例えば 、 3—ァミノ一 1ー[ (4一クロ口フエニル） ァミノ]— 1— ( 3—モルホリノ一 1 H— 1， 2， 4— ト リァゾール一 5—ィ ノレ） プロパン等が、 好ましい。 化合物 （ I ) または （II) 等の塩としては、 例えば、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との 塩等が挙げられる。 このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合 物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩 （例、 ナトリウム塩、 力リウ ム塩等）、 アルカリ土類金属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム 塩等） 等の無機塩、 アンモニクム塩等、 また、 化合^内に塩 ¾性官能基を有する 場合には、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸との塩、 または酢酸、.フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸; : マレイン酸、' クェン酸、 コハク酸、 メタンスルホン酸、 P—.ドルエンスルホン酸等の有機酸と 塩が挙げ ちれる。■ ' ' — . .. · · ■ '· 上記の化合物 （ I ) または （ίΐ) 等は、 例えば、 国際出願番号第. , PCT/JP2005/005995 号 (W02005/090328) に記載された方法、 アメリカ化学会第 23 1回春 s年会 (American Chemical Society, 231st National Meeting)'. 'ίこ'. おいて発表された方法、 後述の参考例 1ないし参考例 8で開示ざれた方法、 その 他有機合成において通常用いちれる方法を適宜適応して製造することができる。 ィ匕合物 （ I ) または (Π) 等はプロ ドラッグとして用いてもよい。 化合物 ■ ( I ) または （Π) .等のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃 酸等による反応により化合物 （I ) または （II) 等に変換する化合物、 すなわち 酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 .（ I ) または （Π) 等に変化 する化合物、 胃酸^により加水分解等を起こし τ化合物 （ I ) または （π)等に 変化する化合物をいう。
本発明に基づいて GRK阻害剤を強心薬として用いる場合には、 GRK阻害剤を単 独で、 または常法 （例えば、 日本薬局方記載の方法等） に従って、 薬理学的に許 容される担体を混合した医薬組成物、 例えば、 錠剤 （糖衣錠、 .フィルムコ一ティ ング錠を含む）、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐 剤、 徐放剤、 貼布剤等として、 経口的または非経口的 （例、 局所、 直腸、 静脈内 投与、 静脈内持続投与、 等） に安全に投与することができる。
GRK 阻害剤の医薬組成物中での含有量は、 組成物全体の約 0. 0 1ないし 1 1 重量％、 好ましくは約 2ないし 8. 5重量％である。
GRK 阻害剤の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等によっても異なるが、 例えば、 成人 （体重約 6 O k g) に対し、 経口剤として投与する場合、 有効成分 である GRK阻害剤として約 1ないし 1 00 Omg、 好ましくは約 3ないし 300mg、 さらに好ましくは約 1 0ないし2 , 0 O rag であって、 曰 1ないし数回に分けそ 投与することができる。 これらは、 使甩される GRK阻害剤の作用強度、 分子量な どに応じて、.個別に適宜調整され得る。 '，
また、 本発明の 「GRK 阻害剤を含有してなる強心薬」 は、 適宜、 通常心不全治 療に用いられる薬剤、 例えば、 ジギタリス、 カテコラミン （例、 ドブタミン、 'ド ノ ミン、 デノパミン、 ザモテロール等）、 ]3遮断薬 （ピソプロロール、 カルベジ , ロール等）、 硝酸薬 .（ニトログリセリン等）、 七 ドララジ 、 Ca 拮抗薬 （アム口 ジピン等)、 ACE阻害薬 (ェナラプリル等）、 Al l拮抗薬 （力ンデサルタン等)、.利 尿薬 （ラロセミ ド等）、 PDE阻害寒 （ミルリノン等）、 Ca感受性増加薬 （ピモベン ダン等）、 血栓溶解薬 （t- PA 等）、 抗凝固薬 （へパリン、. ヮルフアリン等）、 抗血 小板薬 （アスピリン等）、 抗不整脈薬 （アミオダロン等）、 HMG-CoA 還元酵素阻害 薬 （アト口パスタチン、 シンパスタチン等)、 α遮断集 （ブラゾシン等）、 心房利 尿ペプチド、 ΝΕΡ 阻害薬 （ファシドトリル等）、 エンドセリン拮抗薬 （ボセンタ ン等）、 アルドステロン拮抗薬 （スピロノラク トン等）、 バソプレシン拮抗薬 （コ ニノ プタン等）、 .マトリ ックスメタ口プロテア ゼ阻害薬、 等と併用して、 ある いはこれらの医薬成分を適宜配合して使用することが出来る。 力、かる併用により、 単独で投与した場合に比較して相乗的な効果が期待できる。 更に、 重症心不全に 対する非薬物療法、 例えば、 補助循環法 （大動脈内バルー パンピング、 補助人 ェ心臓等)、 バチスタ術、. 心臓移植等と併用して使用することができる。 ■
さらに、 本発明の 「GRK 阻害剤を含有してなる強心薬」 を、 上記各疾患に適用 する際に、 生物製剤（例：抗体.、 ワクチン製剤等）と併用することも可能であり、 また、 遺伝子治療法等と組み合わせて、 併用療法として適用することも可能であ る。 抗体およびワクチン製剤としては、 例えば、 アンジォテンシン I I に対する ワクチン製剤、 CETPに対するワクチン製剤、 CETP抗体、 TNF a抗体や他のサイ ト 力インに対する抗体、 アミロイ ド ]3ワクチン製剤、 1 型糖尿病ワクチン（Peptor 社の DIAPEP- 277等）等の他、 サイ ト力イン、 レニン 'アンジォテンシン系酵素お よびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、 血中脂質代謝に関与する酵素 ゃ蛋白に対する抗体あるいはマクチン製剤、 血中の凝固 '線.溶系に ¾与する酵素 や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、 糖代謝ゃィシスリン抵抗性に関与する蛋 白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる , .また、 遺伝子治療法とし ては、 例えば、 サイ ト力イン、 レニシ 'アンジォテンシン系酵素およびその産物 に関連: る遺伝子を用いた治療法、 ø受容体ゃァ:デュ ートサイクレース等のシ グナル伝達系に関連する遺伝子を用いた治療法、 j3 ARKct や /3ァレスチン等 6 , と関連する遺伝子を用いた治療 、 NF K Bデコイ等の DNA .デコイを用いる治療方 法、 アンチセンスを用いる治療方法、 血.中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連 : する遺伝子 （例えば、 コレステロールまたはトリグリセリ ドまたは HDL-コレス テロールまたは血中リン脂質の代謝、 排泄、 吸収に関連する遺伝子等） を用いた . 治療法、 末梢 ώ管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白 （例 えば、 H G F , V E G F等の増殖因子等） に関連; る遺伝子を用いた治療法、 糖 代軿ゃインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、 TNF 等のサイト力インに対するアンチセンス等が挙げられる。 また、 心臓再生、 腎再 生、. 鸱再生、 血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞 （骨髄単核細胞、 骨髄幹細胞 等） や筋肉への分化能を有する他の細胞 （胚幹細胞、 筋芽細胞等）の移植を利用 した血管および心筋新生療法ど併用することも可能である。
' 与形態としては、 例えば、 （1) GRK.阻害剤と併用薬物とを同時に製剤化して 得られる単一の製剤の投与、 （2) GRK 阻害剤と併用薬物とを別々に製剤化して得 られる 2 種の製剤の同一投与経路での同時投与、 （3) GRK 阻害剤と併用薬物とを 別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 (4) GRK 阻害剤と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2 種の製剤の異なる投 与経路での同時投与、 （5) GRK阻害剤と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2 種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 GRK 阻害剤投与 後、 併用薬物の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） 等が挙げられる。 併 用薬物の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することが できる。 また、 GRK 阻害剤と併用薬物との配合比は、 投与対象、 投与ルート、 対 象疾 0、 症状、 組み合わせ等により適宜選択するこ,とができる。. えば、 投与 象がヒトである場合、 GRK阻害剤 1重量部に対し、 併用薬物を 0.01〜100重量部 用いればよい。 ' '
. 寒施例 ■ - ,
以下に、 本発明の斉 ijの一例を用いた薬 a試験結果を示す。 なお、 この実施例は 単なる例示であって、 本発明の範囲を何ら限定するものではない。
参考例： Γ . ；
薬理試験において用いられた試験化合物 （1) の製造方法を以下に示す。 . .3— [[[4—メチルー 5— (4—ピリジル） 一 4 H— 1·， 2， 4—トリァゾール 一 3 _ィル]メチル] ァミノ] — N— [2— (トリフルォロメチル) ベンジレ] ベンズアミ ド；試験化合物 （1) . . ..
Figure imgf000039_0001
3 - [[[4—メチル一5— (4—ピリジル) 一4H— l, 2, 4 トリァゾー ノレ一 3—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （ 1 55 mg)、 2— (トリフルォロ メチノレ) ベンジノレアミン （ 1 75 mg)、 1—ェチノレー 3— （3—ジメチノレアミ ノプロピル） カルボジイミ ド堪酸塩 （144 m g ) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾト リァゾールー水和物 （7. 7 mg) を DMF (2. 0 mL) に混 合させ、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応混合物に醉酸ェチル （100 mL) を 加え混合物を水 （2 X 30 mL) ついで飽和食塩水 （20 mL) で洗浄し、 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1) で 精製し題記化合物 225 mg (収率 96%) を無色非結晶性物質として得た。 LH-NMR (300 MHz, Me2 SO - d6 ) 、 δ , 3.78 (3H， s)， 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz) , 4.64 (2H, d， J - 5.4 Hz) , 6.50 (1H, t, J = 5.4 Hz)., 6.95 (1H, . d, J = 6.6 Hz), 7.16. (1H， d, J = 7.5 Hz)., 7.22 (1H, t, J =..7.8 Hz), 7. '29 (1H， s), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 ( 1H, d, J = 7:8 Hz)， 7.66 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.72-7.75 (3H, m), 8.76 (2H, dd, J = 5."3, 0.8 Hz), 8.94 (1H， t, J - 5.7 Hz). Anal. Calcd. for C24H21F3N60 - 1.2H20: C, 59.06； H, 4.83； N, , 17.22. Found: C， 59.16; H, 4.84； N, 16.84. 参考例
薬理試験 おいて用いられた試験化合物 （ 1 3) の製造方法を以下に示す。
1一フエニルァミノ一 2— (2—ラエニルェチル） ァミノ一 1— [3— (.4—ピ リジル） — 1 H— 1 , 2, 4— ト リァゾールー 5 _ィル] ェ.タン ；試験化合物 (1 3) .
a ) ( 2 S ) - 2 - (ベンジルォ シカノレボニノレ） ァミノ一 3— [N_ ·( t e r t—ブトキシカルボニル） — N— (2—フエニルェチル) ァミノ] プロピオン酸 メチル
2—フエニルェチルァミン （8. 2 g) のァセトニトリル （ 1 5 OmL.) 溶液 に IsT，. 0_ビス （トリメチルシリル） ァセタミ ド （8. 8 mL) を加え、 室温に て 1時間撹拌した後、 （S) —べンジルォキシカルボ二ルセリン一 β—ラク トン (10 g) を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温にて 24時間撹拌した。 溶媒を減圧 下留去した後、 得られた残渣に、 チォユルクロリ ド （ 1 3mL)、 メタノール (65mL) より調製した溶液を加え 4時間室温にて撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて中和した後、 酢酸ェチルにて抽出 し、 得られた抽出液を水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をエタノール （10 OmL) に溶解させた後、 二炭酸ジ— t e r t —プチル （1 OmL) を加え 1時間室温にて撹拌した。 反応液を濃縮した後、 得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = ： 1 ) にて精製したところ、.題記化合物を無色油,状杨質 ( 1 3. 6 g ) として 得た。 . ：
1H NMR (300 MHz, CDC 13) 6 1.41 (9H, s) , 2.79' (2H, m) , 3.40 (4H, m)， 3.73 (3H, s)， 4. 4 (1H, m), 5.10 (2H, m) , 5.97 (1H， br) , 7.14— 7.32 (10H, m). ： ... .； ■■
b) ( 2 S) — 2—フエニルァミノ一 3— [N— ( t e r t—ブトキシカルボ二 , ル） — N— (2—フエ二ルェチノ ） ァミノ] プロピオン酸メチル
(2 S) — 2— (ペンジノ lォキシカルボ二ル)，ァミノ— 3 _ [N— ( t e r t ； ,. —ブトキシカノレボ^ル） 一 Ν— (2—フエニルェチル） ァミノ] プロピオン酵メ チル （1 3. 6 g) のメタノ一ノレ （20 OmL) 溶液に 1 0 %パラジウム一炭素 (2. O g) を加え、 5気圧水素加圧下、 室温 て 2時間撹拌した セラ.イトを 用いて触媒を除去した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣にァセトニトリ ル （5mL) を加え溶液とした後、 この溶液をフエニルボロン酸 （7 . 3 g)、 醉酸銅一水和物 （0. 6 g) およびモレキュラーシーブス 4 A (30 g) のジク ロロメタン （30 OmL) 懸濁液に加え、 酸素雰囲気下 40 °Cで 24時間加熱撹 拌した。 反応液をセライ トにてろ過した後、 ろ液を濃縮し、 得られだ残渣をシリ 力ゲルクロマトグラブ： γ— （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = ： 1) にて精製 し^:ところ、 題記化合物を無色油状物質 (6. 7 g) として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.44 (9H， s)， 2.77 (2H, m) , 3.28-3.46 (4H, m), 3.72 (3H, s)， 4.26 (1H， m) , 4.70 (1H, br), 6.57 (2H， d, J = 7.8 Hz), 6.71 (1H, m), 7.12-7.33 (7H, m) .
c ) 1—フエニルァミノー 2_ [N— ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 N— (2—フエニルェチル） ァミノ] — 1— [3— （4一ピリジル） — 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾール一 5—ィル] ェタン
(2 S) — 2—フエニルァミノ一 3— [N— （ t e r t—ブトキシカルボ二 ル） 一 N— (2—フエニルェチル） ァミノ] プロピオン酸メチル （6. 7 g) の エタノール （1 5 OmL) 溶液にヒ ドラジン一水和物 （1 OmL) を加え、 24 時間加熱還流した後、 溶^ i某を減圧下留去したところ、 （2 S) — 2 ^"フエ二ルナ ミノー 3— [N- ( t e r t—ブトキシカルボニル) 一 N— .( 2—フエ二ルェチ ル） ァミノ].プロピオン酸ヒ ドラジドを無色油状物質',として得た。 得られた （2 •S) — 2 _フエニルァミノ一 3— [N- ( t e r t—ブトキシカルボ；ル) 一 N ― (2—ブェニルェチル） ァミノ] ： ロピオン酸ヒ ドラジドおよび 4ーシァノビ リジン （5. 2 g) のエタノール （20ひ mL) 溶液に≥ 0%ナトリウムェトキ , シドーエタノール溶液 （7. OmL) を加え、 24時間加熱還流した。 反応液を 濃縮し 後、 得られた残渣に 1 N塩酸を.カ卩ぇ中和した後、 酢酸ェチルにて抽出し: た。 得られた抻出液 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた a渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製したところ、 題記化合物を無色油状物質 （5. 2 g) .として
·.得た。 . ■ ■ . . . .. .；
1H NMR (3.00 MHz, CDC 13) δ 1.45 (9H， s), 2.80 (2Η, m), 3.41 (2H, m)， 3.58 (1H, m), 3.98 (1H， m), 4.73 (1H, m), 5.82 (1H, br), 6.52 (2H, d, J = 7.8. Hz), 6.78. (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.07-7.25 (7H, m) , 7.98 (2H, d, J = 6.0 Hz)， 8.71 (2H, d， J . = 6.0.Hz).
d) 1 _フエニルァミノ一 2— (2—フエ二ルェチル） ァミノ一 1一 [3— (4 —ピリジル） _ 1 H— 1， 2 , 4— トリァゾール一 5—ィル] ェタン
1—フエニルァミノ一 2— [N— ( t e r t—プトキシカルボ二ノレ）.一 N— (2—フエニルェチル) ァミノ] — 1— [3— (4—ピリジル） 一 1 H— 1， 2, 4一トリァゾール— 5—ィル] ェタン （0. 6 g) の酢酸ェチル （ 1 OmL) 溶 液に 4 N塩化水素—酢酸ェチル溶液 （l OmL) を加え室温にて 24時間撹拌し た。 反応液に水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加えて中和した後、 酢酸 ェチルにて抽出し、 得られた抽出液を水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧下留去したところ、 題記化合物を無色固体 （1 9 Omg) として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 2.77 (2H， t， J = 6.6 Hz), 2.91 (2H， t, J = 6.6 Hz), 3.18 (2H， ra), 4.68 (1H, m) , 4.83 (1H, br)， 6.55 (2H, d, J = 8.4 Ηζ) , 6.78 (1H, t, J = 8.4 Hz),. 7.13-7.31 (7H，. m)， 7.95 (2H, . d, J = 6.0 Hz) , 8.67 (2H, d, J = 6.0 Hz).
'参考例 3
薬理試験において用いられた試験化 物 （14)-の製造方法を以下に示す。 ' 1—フエニルァミノ一 2— [( 2 '—ピリジノレメチル） ァミノ.] — 1— [3 - (4 , —ピリジル） 一 1Ή— 1， 2, 4-トリァゾール一 5—ィノレ] ェタン；試験化合 物 （1 4) . ,
a ) ( 2 S ) 一 .2— (ベンジルォキシカルボニル） ァミノ一 3— [N- ( t e r t—ブトキシカルボニル) _N— (2—ピリジルメチル） ァミノ] プロピオン酸 メチル ：
2 - (アミノメチル） ピリジン （2. 2 g) のァセトニトリル ( 60 m L ) 溶 液に N， Q—ビス （トリメチノレシリノレ） ァセタミ ド （2. 7mL) をカロえ、 室温 にて 1時間撹拌した後、 （S) — ンジルォキシカルボ二ルセリン一 /3—ラタ ト ンを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温にて 24時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し た後、 得られた残渣に、 チォユルクロリ ド （4mL)、 メタノール （20mL) より調製した溶液を加え 4時間室温にて撹拌した。 反応液を濃 後、 ¾渣に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られ た抽出液を水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた 残渣をエタノール （50mL) に溶解させた後、 二炭酸ジ一 t e r t一ブチル (3mL) を加え 1時間室温にて撹拌した。 反応液を濃縮した後、 得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) に て精製したところ、 題記化合物を無色油状物質 （5. 0 g) として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.30, (9Η, s)， 3.63 (1H, m) , 3.71 (3H, s), 3.87 (1H, m), 4.47 (2H, s)， 4.59 (1H, m) , 5.12 (2H， s), 7.01 (1H, m), 7.15 (1H, m)， 7.34 (5H, m), 7.62 (1H， m)， 8.50 (1H， ra) .
b) (2 S) - 2—フエニルァミノ一 3— [N— （ t e r t—ブトキシカルボ二 ル） 一 N— （2—ピリジルメテル） ァミノ] プロピオン酸メチル ·. ·
(2 S) . - 2 - (ベンジルォキシカルボニル） アミノー 3— [N— ( t e r t ノ ーブトキシカルボニル） 一 N— (2—ピリジルメチル） ァミノ] プロピオン酸メ チル （5. O g ) のメタノール （ 1 0 O m L) 溶液に 1 0 %パラジウム一炭素 ( 1. O g ) を加え、 5気圧水素加圧下、 室温 て 2時間撹拌した。 セライ トを 用いて触媒を除去した後、 溶媒を減圧下留去しだ。 得られた残渣にァセトニトリ , ノレ （ 5 mL) を加え溶液とした後、 この溶液をブェニルボロン酸 （2. 8 g)、 酢酸銅一氷和物 .( 0. 2 3 g ) およびモレキユラ一シ一ブズ 4 A. ( 1 4 g ) のジ クロロメタン （ 1 5 0 mL) 懸濁液に加え、 酸素雰囲気下 4 0°Cで 2 4時間加熱: 撹拌した。 反応液をセラ.ィ トにてろ過した後、 ろ液を濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （溶出液；へキサシ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) にて精 製レたところ、 題記化合物を無色油状物質 （1. 5 g)...どして得た。
1H MR (300 MHz, CDC13) δ 1.38 (9H， s) , 3.63 (1Η, m) , 3.71 (3H, s) , 3.91 (1H， m) , 4.35 (1H, m) , 4.54 (2H， s)， 5.00 (1H， br) , 6.57 (2H， d， J = 8.4 Hz), 6.71 (1H, m) , 7.15 (4H, m) , 7.58 (1H, m), 8.53 (1H, m) .
c ) 1— [N—フエエル一 N— (トリフルォロアセチル） ァミノ] 2— [N— ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 N— ( 2—ピリジルメチル） ァミノ] — 1 — [3— (4—ピリジル） 一 1 H— 1 , 2， 4— トリァゾール一 5—ィル] エタ ソ
( 2 S) - 2—フエニルァミノー 3 _ [N_ ( t e r t—ブトキシカノレボニ ノレ） -N- ( 2—ピリジルメチル） ァミノ] プロピオン酸メチル （ 1. 5 g) の エタノール （5 OmL) 溶液にヒ ドラジン一水和物 （ 1. 8 mL) を加え、 2 4 時間加熱還流した後、 溶媒を減圧下留去したところ、 （2 S) — 2—フエニルァ ミノー 3 _ [N- ( t e r tーブトキシカルボニル） 一 N— ( 2—ピリジルメチ ノレ） ァミノ] プロピオン酸ヒ ドラジドを無色油状物質として得た。 得られた （2 S) - 2—フエ-ルァミノ一 3— [N— ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 N - (2—ピリジルメチル） ァミノ] プロピオン酸ヒ ドラジドおよび 4—シァノビ リジン （1. 2 g) のエタノール， （5 OmL) 溶液.に 20%.ナトリ ウムエトキシ ド—エタノール溶液 （1. 5 mL) を加え、 24時聞加熱還流した。 反応液を濃 縮した後、 得られた残渣に 1 N塩酸を加え中和した後' 酢酸ェチルにて抽出した。 得られた抽出液を水洗、 硫酸マグネシ ムで乾燥後、 '溶媒を減圧下留去した。 得 られた残渣をテトラヒ ドロフラン （5 OmL) に 解きせた後、 トリェチルアミ ン (0. 6mL)、 無水トリフルォロ酢酸 （0. 6 m.L) を順に加え、 室温にて , 30分間撹拌した後.、 溶媒を減 ΐί下留去した。 得られ 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （溶出液；へキ ン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製したところ、 . 題記化合物を無色油状物質 （1· ひ g) として得た。
1H NMR (300 MHz, GDC13). δ 1.24 (9Η, s)， 3.87 (1H, m), 4.64 (2H, m), 4.73 (1H, m), 5.89 (1H, m), 7.45 (7H, m) , 7.88 (1H, m) , 8.44. (2H, d, J. = 5.4 Hz), 8.63 (1H, m), 8.85 (2H, d, J = 5.4 Hz).. .
. d) 1—フエニルァミノ一 2— [( 2—ピリジルメチル） ァミノ] — 1— [3— (4一ピリジル） - 1 H - 1 , 2 , 4一.トリァゾール一' 5—ィル] ェタン
1一 LN—フエ二ルー N— (ト リフノレオロアセチル) ァミノ] — 2— [N- ( t e r t—ブトキシカルボ二 ) 一 N— （2—ピリジルメチル） ァミノ] _ 1 一 [3— (4—ピリジル) - 1 H - 1 , 2, 4— トリァゾール _ 5—ィル] エタ ン （1. 0 g) のエタノール （5 Om.L) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (1 5mL) を加え、 3.時間室温にて撹拌した。 反応液を濃縮後、 1 N塩酸で中 和した後、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた抽出液を水洗、 硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣の酢酸ェチル （3 OmL) 溶液に 4 N塩化水素—酢酸ェチル溶液 （1 5mL) を加え室温にて 24時間撹拌した。 反応液に水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加えて中和した後、 酢酸ェチ ルにて抽出し、 得られた抽出液を水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去したところ、 題記化合物を無色固体 （0. 5 1 g) として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.24 (2Η, m) , 3.96 (2Η, m)， 4.79 (1H, m) , 5.01 (1H， br), 6.58 (2H, d, J = 8.1Hz), 6.73 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.12 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.19 (2H, m), 7.65 (1H, , ni) , 7.94 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.59 (1H, m)， 8.63 (2H, d, J = 5.4 Hz). . .. . 参考例 4
薬理試験において用いられた試験化食物 （1 5):の製造方法を以下に示す。
3—ァミノ一 1— [ (4—クロ口ラエニル） ァミノ]— 1— (3—モルホリノ一 1 Η— 1 , 2， 4—トリァゾ一ルー 5—ィル） プロパン；試験化合物 （1 5) a) (2 S) — 2— （4—ク,ロロブェニル） ァミノ一 4— [(t e r t—ブト.キシ カルボニル） ァミノ] ブタン酸メチル..
(2 S). — 2—ァミノ _4— [( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] ブ タン酸メチル塩酸塩 ( 10. 05 g) のァセトニトリル ( 30 OmL) の懸濁液 にアンバーリス ト A— 2 1 (40 g) を加え、 室温で 30分間撹拌した後、 濾過 した。 得られた濾液を濃縮した後、 ァセトニトリノレ （4 OmL) を加え溶液とし た後、 この溶液を 4 _クロ口フエ'ニノレボ.口ン酸 （ 1'1.' 70 g )、 酢酸銅一水和 物.（0. 76 g).およびモレキュラーシーブス 4 A (40 g) のジクロロメタン (30 OmL) 懸濁液に加え、 .酸素雰囲気下 4:0 °Cで 20時間撹拌した。 反応液 をセライ ドにてろ過した後、 濾液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマト . グ フィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) にて精製して、 題記化合 物 9. 02 g (収率 7ひ％) を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Η, s) , 1.92—2.08 (2Η, m) , 3.27 (2Η， q, J = 6.3 Hz), 3.72 (3H, s) , .4.03-4.10 (1H, m), 4.24 (1H, br) , 4.68 (1H, br)， 6.52 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.11 (2H, d， J = 9.0 Hz).
b) 2— （4—クロ口フエ-ル） ァミノ一 4— [( t e r t—ブトキシカルボ二 ノレ） ァミノ] ブタン酸
( 2 S) — 2— (4—クロ口フエエル） ァミノ一 4— [( t e r t—ブトキシ カルボエル） ァミノ] ブタン酸メチル （7. 9 9 g) のメタノール （ 1 00m L) 溶液に 28%ナトリゥムメ トキシド一メタノール溶液 （1 1. 25 g) を加 え、 終夜加熱還流した。 反応^を約半量まで濃縮し > テドラビドロフラン （30 mL) 及び水 （30mL) で希釈し、 室温で 1時間撹拌した。.反応液を減圧下に 濃縮して得られた残渣を水 （50mL) で希釈し、 1規定塩酸を加えて pH= 4 に調整し、 クロ口ホルム （3 X 50mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （5 QmL) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 -溶媒を減圧下に留去することに より、 題記化合物 5. 67 g (収率 74%) を淡黄色非結晶性物質として得た。 ; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Η, s) , 1.92-2.08 (2Η, ra) , 3.27 (2Η, q, - J = 6.3 Hz) , 3.72 (3H, s) 4.03-4.11 (1H, m)， 4.24 (1H, br) , 4.68 (1Ή, br), 6:52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.11 (2H， d, J = 9.0 Hz),
c ) 3— [( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] — 1一 （4—クロ口フエ ニル） アミノー 1 _ ( 3—モルホリノ一 1 H— 1', 2 , 4 -トリァゾールー 5 _ ィル） プロパン .
2— (4—クロ口フエ二ソレ） アミノ一 4— [( t e r t—ブトキシカルボ二 ル） アミソ] ブタン酸 （5. 6 6 g)、 モルホリン 4一カルボヒ ドラゾンアミ ド ウ.化水素 ¾ .( 5. 6 1 g) 及び 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾ、一ル水和物 (3. 1 5 g) の N， N—ジメチルホルムアミ:ド （50mL) 溶液に 1—ェチル — 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （3. 95 g) を 力ロ 、. 室温で 5诗間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル （200mL) で希釈し、 水 ( 100 m L ) と飽和食塩水 （ 100 m L ) で順次洗浄し、 硫酸マグネシゥムで 乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣および酢酸 （ 1 5mL) のエタノール (1 5 OmL) 溶液を 1 2時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 減圧下 に溶媒を留去した。 残渣を水 （8 OmL) で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えて p H= 8に調整し、 クロ口ホルム （3 X 8 OmL) で抽出した。 有 機層を飽和食塩水 （8 OmL) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサ ン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製することにより、 題記化合物 2. 03 g (収率 27%) を淡炭黄色非結晶性物質として得た。 1H N R (300 MHz, CDC13) δ 1..46 (9H, s), 1.99-2.05 (2H， m)， 3.22 (2H, br), 4.07 (1H, br), 4.95 (1H， br), 6.55 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6.74 (1H, br)， 7.12 (2H, d， J = 8.1 Hz). ——'，
d) 3—アミノー 1一 [ (4—クロ口フエニル） ァミノ]— 1— (3—モルホリノ - 1 H - 1 , 2, 4— 卜リアゾール一 5—ィル） プロパン
3— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] _ 1一 （4—クロ口フエ二 , ル） アミノー 1— ( 3—モルホリノー 1 H— 1， 2， 4—.トリァゾールー 5—ィ ル） プロパン （ 2. 03 g ) ,に濃塩酸 (： 1 OmL) を加え、 室温で 30分間攪拌 した。 反応液をエタノール （5ひ mL) .で希釈し、 溶媒を減圧下に留去した。 残 渣を水 （5 OmL) で希釈し、 2規定水酸化ナトリヴム水溶液を加えて pH = 9 に調整し、 1 0%メタノール一クロ口ホルム溶液 （3 X 5 OmL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄し.、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧下に留去した。 得られた残渣をジェチルエーテル一酢酸ェチルから結晶化さ せることにより、 題記化合物 6 1 1 mg . (収率 39%) 'を無色結晶として得た。 1H NMR (300 MHz,' CDC13) 6 2.02-2.04 (2H, m)， 2.79-2.81 (2H, m) , 3.23 (4Η, br), 3.25-3.60 (2Η， m) , 3.65 (4Η, br),. 4.46-4.49 (1Η, m), 6.21 (1H， d， J = 6.9 Hz), 6.63 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7,05 (2H， d, J ='8.7 Hz), 7.80-9.20 (1H, br) . 参考例 5
薬理試験において用いられた ^験化合物 （1 6) の製造方法を以下に示す。
2—アミノー 1— [(4—クロ口フエニル） ァミノ] — 1— [3— (4—ピリ ミ ジル） — 1 H— 1, 2, 4 _ トリァゾール— 5 _ィル] エタン三塩酸塩；試験化 合物 （1 6)
a) (2 S) - 3 - [( t e r tーブトキシカルボニル） ァミノ] — 2— [(4— クロ口フエニル） ァミノ] プロピオン酸メチル
( 2 S) — 2—ァミノ一 3— [( t e r tーブトキシカルボニル） ァミノ.] プ 口ピオン酸メチル塩酸塩 : ( 9 , 9, 8 g )、 4ーク口 pフエ二ルボロン酸 ( 1 8 ·
45 g)、 酢酸銅 （ I I ) (7. 84 g) およびモレキ ラー、 ーブス 4 A (29.
5 g) をジクロロメタン （3 OmL) に混合させ、 トリェチルァミン （7. 95 g) を加え、 混合物を室温で 4曰間攪拌した。 反応混合物'を2 Nアンモニア一メ タノール溶液 (26 OmL) で処理し、 セライ ト:でろ過した。 ろ液を減圧下に濃 縮し、 酢酸ェチル （50 OmL)'を加えた。 混合物を水 （30 OmL X 2) 次い , で飽和食塩水 （l O QmL) で洗浄し、. 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。. ¾留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 . 液；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1).で精製し、 題記化合物 1. 38 g (収率 1 1%) を淡黄色油状物質として得た。 へ
1H N R (300 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Η, s) , 3.54.(2Η，： br t, J = 6.3 Hz); 3.76 (3H, s), 4.11-4.15 (1H, m) , 4.55. (1H, br d, J = 6.3 Hz) , 4.88 (1H, br s), 6.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz),
b) (2 S) 一 3 _[( t e r t—ブトキシカルボニル）アミソ]— 2— [(4—クロ 口フエニル） ァミノ] プロピオン酸 .
(2 S) 一 3— [(.t e r t—プ'トキシカノレポ二ル）ァミノ]— 2 _ [(4—グロ 口フエニル） ァミノ] プロピオン酸メチル （ 1. 3 g) のエ ノール （30m L) 液に I N水酸化ナトリゥム水溶液 （3 OmL) を加え、 室温にて一晩攪拌 した。 反応液を濃縮した後、 1 N塩酸を加えて酸性に.し、 酢酸ェチル （50m L) にて抽出した。 有機層を飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去し、 題記化合物 1. 4 gを結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 1.44 (9H， s)， 3.61 (2H, m) , 4.11 (1Η, m) , 5.04 (1H， br), 6.57 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz),
c ) 2— （ t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 1— [(4一クロ口フエ二 ノレ） ァミノ] 一 1一 [3— (4—ピリミジル） 一 1 H— 1， 2, 4—トリァゾー ノレ一 5—ィノレ] エタン
ピリ ミジン一 4—カルボヒ ドラゾンアミ ド （0. 65 g)、 (2 S) - 3 -[( t e r t—ブトキシカルボ二ル).ァミノ]— 2— [ ( 4—ク口口フエ ル) ァミノ] プ口ピオン酸 （ 1. 4 g )、 1—ビドロキシべンゾトリァ ル水和物 （2 9 0 mg) のァセトニトリル （5 ひ mL) 溶液に 1—ェチ 一 3— (3 ^ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （ 1. 0 g) を加え、 室温にて一晩攪拌し た。 反応液を濃縮した後、 得られた ¾渣にエタ/一.ルを加え、.得られた固体.をろ 取した。 得られた固体にエタノール （1 0 OmL)、 酢酸 （2 0mL) を加え、 一 , 晚還流加熱した。 反応液を濃縮した後、.得られた残渣.を塩基性シリ力ゲルカラム クロ トグラフィー （溶出液；酢酸ェチル： メタノール =4 : 1 ). で精製し、 題: 記化合物 0. 8:8 gを油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC 13) δ 1.43 (9Η, s) , 3,76 (2H, m) , 4.82 (1H, m) , 5.33 (1H, m),. 5.40 (1H, br)， 6.52 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.89 (1H, d, J, = 5..1 Hz), 9.31 (1H， s). . . ■ . .. · .
d) 2—ァミノ _ 1— [(4—クロ口フエニル） アミ /]' — 1— [3—（4—ピリ ミジル）— 1 H— 1， 2 , 4— トリァゾールー 5—ィル] エタンニ塩酸塩
2— （ t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 1 _ [( 4—クロ口フエ二 ル） ァミン] — 1— [3— (4—ピリ ミジル） _ 1 H— 1， 2, 4— トリ.ァゾー ノレ一 5—ィル] ェタン （8 8 Om g). に 1 2 N塩酸 （2mL) にカロえ、 混合物を 室温で 1 5分間撹拌した。 反応液にエタノール （50mL) を加え混合し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣をエタノールージェチルエーテルで処理し、 得られた沈 殿を濾取し、 沈殿をジェチルエーテル （20mL) で洗浄後、 減圧下乾燥し題記 化合物 0. 6 6 gを淡黄色粉体として得た。
1H NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.35 (2Η, m)， 5.04 (1H, m), 6.76 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.36 (3H， br), 8.99 (1H, d， J = 5.1 Hz), 9.32 (1H, s) . 参考例 6 薬理試験において用いられた試験化合物 （1 7) の,製 ^方法を以下に示す。
( 1 R) 一 2—アミノー 1— [ (4—クロ口フエニル） ァミノ]一 1— [3— (4 一ピリ ミジル） 一 1 H— 1， 2， 4—トリァゾール— '5—ィル]エタン三塩酸塩 -試験化合物 （1 7)
a ) (2 R) — 3— [( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] — 2— [(4— クロ口フエニル） ァミノ] プロ t。オン酸メチル
,. ( 2 R) — 2—ァミノ一 3— [( t e. r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] プ ロピオン酸メチル （7. 3^ g)、 4—クロロフェニノレポロン酸 （1 0. 48 g)、 酢酸銅 （ I I ) 水和物 （0. 68 g) 及びモレキュラーシーブス 4 A (33. 5 . g) をジクロロメタン （.2ひ OmL) に混合させ、 40°Cで 1 2時間攪拌した。 反応混合物を 2 Nアンモニア一メタノール溶液 （20 OmL) で処理し、 .セライ トでろ過した。 ろ液を減圧下に濃縮し、 酢酸ェチル （50 OmL) を加えた。 混 • 合物を水 （300mLX 2) 次いで飽和食塩水 （1 0 OmL) で洗浄レ、 有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出液,；へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 題 記化合物 1. 20 g (収率 1 1%) を淡黄色油状物質として得た。
1H腿 (300 MHz, CDC13) δ 1.44 (9H, s)， 3.52— 3.56 (2H, m) , 3.76 (3H， s)， 4.15 (1H, t, J = 4.2 Hz), 4.55 (lH,. br， J = 6.9 Hz), 4,87 (1H, br) , 6.55 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.12 (2H, d, J - 9.0 Hz) .
b) (2 R) - 3- [( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] — 2— [(4 - クロ口フエニル） ァミノ] プロピオン酸
(2 R) — 3— [(t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] _ 2— [(4ーク ロロフエニル） ァミノ] プロピオン酸メチル （1. 1 2 g) をメタノール （3m L) とテトラヒ ドロフラン （3mL) に溶かした溶液に 2規定水酸化ナトリウム 水溶液 （3. 4mL) を加え、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し て得られた残渣を水 （1 0mL) で希釈し、 1規定塩酸を加えて pH4に調整し、 20%メタノール一クロ口ホルム溶液 （3 X I OmL) で抽出した。 有機層を飽 和食塩水 （1 OmL) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後.、 溶媒を.減圧下に畲 去した。 得られた残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより、 題記化合物 983mg ： (収率 9.2 %) を無色結晶として得た。 '
1H N R (300 MHz, CDC13) δ 1.45 (9H, s), 3.40-3.60 (2H， m), 4.04-4.15 (2H, m), 5.04 (1H, br s), 6.00-6.60 (1H, br);, 6.55 (2H, br s), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz).
, c) ( 1 R) — 2— [( t e r t—ブトキシカルボニル） アミノ] — 1一 （4ーク ロロフエ ル） ア ノー 1 _.[ 3— (4—ピリ ミジル） 一 1 H— 1， 2, 4—ト リァゾ一ノレ一 5—ィノレ]ェタン
(2 R) — 3— [( t e r t—ブトキシカルボ二ル).ァミノ] — 2— [ (4—ク ロロフエ二ル). ァミノ]プロピオン酸 （668 mg)、 ピリ:ミジシ一4—カルボヒ ドラゾンアミ ド （346mg) 及び 1—ヒ ドロキシ >ゾ卜、リアゾール水和物 (1 93m g) のァセトニトリノレ (2 OmL) 溶液に 1—ェチル一 3 - (3—ジ メチルァミノプロピル） カルボジィミド塩酸塩 （483 m g ) .を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反 ^液を酢酸ェチル （ 80 m丄 ) で希釈し、 水 （ 5.0 m L ) およ び飽和食塩水 （5 OmL) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒 を留去した。 残渣を酢酸 （2. 5mL) とエタノール （25mL) に溶かした溶 液 1 2時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣を水 （5 OmL) で.希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて p H 8 に調整し、 クロ口ホルム （3 X 5 OmL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （1 0 OmL) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； クロロホルム： メタノール = 1 7 : 3) で精製することにより、 題記化合物 347 m g (収率 40 %) を淡 黄色非結晶性物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 1.43 (9H, s) , 3.68-3.84 (2H, m), 4.80 (1H, br), 5.21 (1H, br), 5.24-5.50 (1H, br) , 6.53 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H， d， J = 5.1 Hz), 8.88 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.30 (1H, s), 12.20-12.80 (1H, .br).
d) ( 1 R) - 2—アミノ一 1— [ (4—クロ口フエニル） アミノ]— 1— [ 3— (4—ピリ ミジル） 一 1 H— 1 ,: 2 , 4— トリァゾ "ルー 5—ィノレ]エタン三塩
•酸塩'
. ( l.R) —、2— [( t e r tーブトキシカルボ-ノレ).ァミノ:] — 1— (4—ク ロロフエニル） アミノー 1— [3— (4—ピリ ミジル） - 1 H - 1 , 2 , 4—ト , リアゾ一ル— 5—ィル） ェタン （345m g) に濃塩酸 （2mL) を加え、 室温 で 30分間攪拌した。 反応液をエタノール （5mL) で希釈し、 溶媒を減圧下に : 留去した。 残渣を再ぴエタノール （5mL) で希釈し、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた幾渣にジェチルエーテル (5mL) を加えて、 析出物を濾取し、 減圧下 . に乾燥することにより、 題記化合物 1 9 lmg (収率 9 1 %) 白色粉末として 得た。 、 .
. 1H NMR (300 MHz, Me2S0- 36) δ 3.30-3.38 (2H， m) , 3.70-4.40 (4Η, br) , 4.97-5.02 (1Η， m), 6.30-6.70 (1Η, br), 6.74 (2H， ' d，. J = 8.7 Hz), 7.15 (2H， d, J = 8.7 Hz), 8.07 (1H, d, J. = 5.4 Hz), 8.15 (2H， br) , 9.00 (1H, d， J = 5.4 Hz), 9.33 (1H, s). . 参考例 7 .
薬理試験において用いられた試験化合物 （1 8) の製造方法を.以下に示す。
( 1 R) — 2—ァミノ一 1一 [ (4—ブロモフエニル） ァミノ]— 1一 [3— (4 —ピリ ミジル) 一 1 H_ 1， 2， 4—トリァゾール一 5—^ Tル]エタン三塩酸塩 ；試験化合物 （1 8)
a) (2 R) — 3— [( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] — 2— [(4— プロモフエ二ル） ァミノ] プロピオン酸メチル
(2 R) — 2—ァミノ一 3— [( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] プ ロピオン酸メチル （8. 9 5 g)、 4一ブロモフエニルボロン酸 （ 1 6 · 47 g)、 酢酸銅 （ I I ) 水和物 （0. 8 2 g ) およびモレキユラーシーブス 4 A (40 g) をジクロロメタン (30 Om.L) に混合させ、 酸素雰囲気下、 40°Cで 13 時間攪拌した。 反応混合物に酢酸土チル （500mL) を加え、 セライ トでろ過 した。 ろ液を 5%アンモニア水 （ 30ひ mL) 次いで飽和食塩水 （200mL) で洗浄し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製し、 題記化合物 2. 88 g (収率 1 9%) を淡黄色粉末として得た。 , 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 1.44 (9H, s), 3.52—3.57 (2H, m) , 3.76 (3Η, s) 4.14 (1Η, t, J = 5.4 Hz), ,4.30， 75 (1H， br), 4.86 (1H, br), 6.52 (2H, d J = 9.0 Hz), 7.26 (2H， d, J = 9.0 Hz) .
b) (2 R) ， 3— [( t e r. t _ブトキシカルボ二ル）. アミノ] — 2— [(4— ブロモフエニル） ァミノ] プロピオン酸
(2 R) — 3— [( t e r t—ブトキシカルボ ル) : Γミノ] — 2— [(4—ブ ロモフエニル） ァミノ] プロピオン酸メチル （2. 88 g) をメタノール （5m L) とテトラヒ ドロフラン （l OmL) に溶かした溶液に、 .2規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （7. '7mL) ¾加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃 縮して得られた残渣を水 （ 10 m L ) で希釈し、 1規定塩酸を加えて p H 4に調 整し、 酢酸ェチル （3 X 1 OmL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 ( 1 0m L) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた 残渣をジィソプロピルエーテル一へキサンから結晶化させることにより、.題記化 合物 2. 46 g (収率 89°/o) を無色結晶として得た。
1H N R (300 MHz, CDC13) δ 1.45 (9H， s) , 3.40-3.61 (2H, m) , 4.00 (1H, br s)， 4.05-4.20 (1H, br) , 5.02 (1H, br) , 6.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz).
c ) ( 1 R) - 2 - [( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] — 1 _ (4—ブ ロモフエニル） ァミノ一 1— [3— (4—ピリ ミジル） 一 1 H— 1 , 2 , 4—ト リァゾーノレ一 5—ィノレ]ェタン
(2 R) - 3 - [( t e r t—プトキシカルボ-ル） ァミノ] — 2— [(4—ブ ロモフエニル） ァミノ] プロピオ,ン酸 （3 59mg)、 ピリ ミジン— .4—カル^ ヒ ドラゾンアミ ド （ 1 6 5 m g ) 及び 1一ヒ ド口キシべンゾ.トリアゾ一ルー水和 物 （68mg) の DMF (3ひ mL) 溶液に 1一ェチル一 3— .（ 3—ジメチルァ ミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （230 mg ) を加え、 室温で 1.時間撹拌 した。 ·反応液を酢酸ェチル （ 50 m L ) で希釈し-、 水ズ 50 m L ) および飽和食 塩水 （50mL) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、.減圧下に溶媒を留去し ,た。 残渣を酢酸 （5mL) とエタノール （25mL) に溶.かしだ溶液を 3日間力 [J 熱還流した。 反応液 室温まで冷却し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣を水..（5 OmL) で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pH= 8に調整し、 グロ口ホルム （3 X 5 OmL) で抽出した。 有機層を :飽和食塩水 （1 0 OmL} で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下..に留去し. 。 残渣を.シリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液； クロロホルム.： メタノール = 7 ： 1 ) で精製する.ことにより、 題記化合物 2 1 6m gを淡黄色非結晶性物質として得た。 1H N R (300 MHz, CDC13) δ 1.43 (9Η, s) , 3.65—3.85 (2Η， m) , 4.79 (1Η， br):， 5.21 (1Η， br), 5.30—5.70 (1Η, br), .6. '48 (2Η, br, J = 9.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 5 1， 1.2 Hz), 8.91 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9； 32 (1H， d, J = 1.2 Hz), 12.20-12.60 (1H, br) .
d) ( 1 R) — 2—ァミノ一 1—[ (4—ブロモフェニル） ァミノ]— 1—[3， (4一ピリミジル） 一 1 H^ 1， 2, .4—トリァゾール一 5—ィノレ]エタン三塩 酸塩
( 1 R) — 2— [ ( t e r t一ブトキシカルボニル） ァミノ] — 1 _ (4—プ ロモフエニル） ァミノ一 1— [3— (4—ピリ ミジル） 一 1 H— 1， 2， 4—ト リアゾール一 5—ィル]ェタン （200mg) に濃塩酸 （ lmL) を加え、 室温 で 30分間攪拌した。 反応液をエタノール （5mL) で希釈し、 溶媒を減圧下に 留去した。 残渣を再びエタノール （1 5mL) で希釈し、 溶媒を減圧下に留去し た。 得られた残渣にジェチルエーテル （1 5mL) を加えて、 析出物を濾取し、 減圧下に乾燥することにより、 題記化合物 1 62m gを淡黄色粉末として得た。 1H NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.30— 3.41 (2H， m)， 5.01 (1H, . br), 5.40—
6.70 (4H, br), 6.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (2H, d, . j = 8.7 Hz), 8.09
(1H, dd， J = 5.4, 1.2 Hz), 8.25 (3H， br), 8.99 (1H, d, J. = 5.4 Hz), 9.32 (1H, d, J = 1.2 Hz).
■ .-+ ■ . . ' ； . ' '· 参考例 8
, 薬理試験において用いられた試豳化合物 （1 9) の製造方法を以下に示す。
2—ァミノ一 1— [ (4—ク π口フエニル） ァミノ]— 1— [ 3— ( 1， 2, 5 - チアジアヅール— 3 _ィル） _ 1 Η— 1， 2, 4—トリアゾール _ 5 _ィル]ェ タン二塩酸塩；試験化合物 （ 1 9 )
a ) 1 , 2, 5—チアジアゾール一 3—力ルボン酸 ：
二塩化二硫黄 （288 g) を DMF (3.4 OmL) .に加えた混合物に 0°Cで 2， , 3—ジァミノプロピオン酸塩酸塩 （50 g) を少しずつ加え、 混合物を室温で 3 時間撹拌した。 反応液に 0°Cで水 （25 OmL) を滴下し、 得られた混合物をジ ェチルェ一テル （20 OmLX 2) で抽出した 有機層を硫酸マグネシゥム上で 乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （250 mL) に溶かし、 得られた溶液をジェチルエーテル （10 OmLX 2) で洗浄し た。 水層に 0°Cで 1 2 N塩酸を p H = .2になるまで加え、 混合物を酢酸ェチル (20 OmLX 2) で抽出した。 有機層を併せて飽和食塩水 （200m L) で洗 浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 1 8. 7 g (収率 40%) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 5.20—6.40 (1Η, br) , 9.15 (1H, s).
b) 1， 2, 5—チアジアゾール一 3—メタノール
1 , 2, 5—チアジアゾール一 3—力ルボン酸 （ 1 8. 7 g ) を 0°Cでボラ ン · THF錯塩の THF溶液 （ 1 M、 288 mL) に少しずつ加え、 混合物を室 温で 2時間撹袢した。 反応溶液を氷水 （30 OmL) に注ぎ、 1 2N塩酸を加え て pH= 2とした後、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 混合物に 0°Cで 8N水酸 化ナトリゥム水溶液を加えて pH= 8とした後、 混合物を齚酸ェチル （30ひ m. LX 2) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 .（S O OmL) で洗浄し硫酸マグネシ ゥム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 1'6.. O g (収率 96%) を 茶色液体として得た。
1H N R (200 MHz, CDC 13) 6 2.64 (1H, t, J - = 6.0 Hz) , 5· 00 (2H, d, J .= 6.0 Hz), 8.60 (1H, s) .
, c) 1, 2, 5—チアジァゾー^— 3—カルボヒ ドラゾンアミ ド
1 , 2, 5—チアジアゾール _ 3—メタノール (8. 0 g ) を水 （ 1 60m L) .に加えた混合物に、 硝酸二アンモニゥムセリウム （ I.V) (80 g) を加え、 80°Cで 30分撹拌した。 混合物に硝酸二アンモニゥムセリウム （ I V) (40 g ) を加え、 きらに 80 °Cで 30分撹拌した。 皮応液を室温まで冷却し、 ジェチ ルエーテル （ 1 00 mL X 3 ) で抽出した。 有機層を.併せて飽和食塩水 （250 mL) で冼净し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減庄下留去し、 粗 1， 2, 5—チアジアゾ一ルー 3—カルバルデヒド （4. 3 g) を茶色液体として得た。 得られた粗 i， 2， 5—チアジアゾール _ 3—カルバルデヒ ド （4: 3 g) をァ セトニト リル （5 OmL) に溶かした溶液に、 .ヒ ドロキシルァミン塩酸塩 （5. 2 g) をり °Cで 8 N水酸化ナトリウム水溶液 (9. 4m.L) に溶かした溶液を室 温で滴下し、 混合物を室温で 3.0分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を酢 酸ェチル （10ひ mL) .で抽出した。 有機肩を飽和食塩水 （SOmL) で冼浄し 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を THF (5 OmL) に溶かした溶液に N, N' 一カルボエルジイミダゾール （1 2. 2 g) を加え、 混合物を 60°Cで 3時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し溶媒を 減圧下留去後、 残渣に水 （5 OmL) を加え酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し溶媒を減圧下留去後、 得られた残渣 （粗 1， 2， 5—チアジアゾール _ 3—カルボ二トリル） をエタノール （5 OmL) に溶 かし無水ヒ ドラジン （3. 6 g) を加え、 混合物を 60°Cで 3時間撹拌した。 反 応液を室温まで冷却し得られた結晶を濾取し、 結晶をエタノール （5mL) で洗 浄後、 減圧下で乾燥し題記化令物 2. 1 g (収率 2 1°/0) を淡黄色結晶として得 た。 . . . ..
1H删 R (200MHz, Me2S0-d6) δ · 5.57 (2Η, br)， 5.78 (2H, br) , .8.92 (1H). d) 2— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ;]— 1—[ (4—クロ口フエ ニル） ァミノ]— 1— [3— (1， 2, 5—チアジアゾ ル一 3—ィル） 一 1 H— 1 , 2， 4一トリァクール一 5—ィル]ェタン
1， .2, 5—チアジアゾ一ル一 3—カルボヒ ドラゾンアミ ド （3.44mg)、 3 - [ ( t e r t—ブトキシ ルボニル)アミノ]— 2— L(4—グロ口フエニル） ァミノ] プロピオン酸 （63 Qmg) および 1— .ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 水和物 （1 35 m g ) をァセ.トニ ト リル （1 OmL) 【こ加えた混合物に 1ーェチ ルー 3— (3—ジメチルァミノプロピノレ） カルボジィ.ミ ド塩酸塩 （46 O.mg). を室温で加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 溶媒を減庄下留去し残渣.に水 (5 OmL) を加えて、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 有機層を飽和食塩 水 （50mL) で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をエダノール （2 OmL) と酢酸 (5mL) に溶かし、 得られた溶液を 1 6 時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 ( 1 5mL) を加え、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残. 渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→1 ： 1) で精製し、 題記化合物 460m g (収率 55 %) を淡黄色非結 晶性物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.43 (9Η, s)， 3.68 - 3.87 (2H， m) , 4.81 (1H, br) , 5.38 (1H, br), 5.54 (1H, br), 6.48 (2H, d, J = 6.0Hz), 7.06 (2H, d, J = 6.0 Hz), 9.13 (1H, s) .
e ) 2—ァミノ _ 1一 [ (4—クロ口フエニル） ァミノ]— 1— [3— （1， 2， 5—チアジアゾール— 3—ィル） 一 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾール一 5—ィ ノレ]エタンニ塩酸塩 2 - [ ( t e r t—ブトキシガルボニル） ァミノ]一 1—[ (4一 口口フエ ル） ァミノ]— .1一 [3— （1， 2， 5—チアジアゾールー 3—ィル） 一 1 H_ 1， 2， 4—トリァゾールー 5—ィル]ェタン .（460 mg ) を室温で 1 2 N塩酸 (2mL) に溶かした溶液を室温で 1 5分間撹拌した。 混合物にエタノール （1 QmL) を加え溶媒を減圧下留去した。 残渣をエタノ一ルージェチルエーデルで 処理し得られた沈殿を濾取し、 沈殿をジェチルエーテル （5mL) で洗浄後、 減 ,庄下乾燥し題記化合物 265mgを淡黄色粉体として得た ώ
1H NMR (200MHz, Me2S0-d6) , δ 3.29-3.48 (2Η, m), 5.12 (1Η, t, J = 4.6Hz) , 6.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), Ί.14 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.48 (3H， br) , 9.34 (1H, s). 以下に述べる試験例により、 実質的に GRK阻害.作用のみを有し、 細胞あるいは 臓器灌流檫本で細胞外から適用することにより、 GRK 阻害作用を示すことが確認 された試験化合物 （1) 〜 （20) が直接心臓に作用して、 心収縮力を改善した こと、 が実証され 。
従って、 GRK 阻害作用が心収縮力改善の本質的作用であることが明らかであり、 GRK阻害剤が強心薬として有用であることが実証された。 試験例 1
試験化合物 （1) の GRK2、 PKCひ、 PKA、 R0K αに対する酵素レベルのキナーゼ 阻害作用を評価する目的で以下の実験を行った。
GRK2 に対する酵素阻害活性は、 ピッチャーらの報告 （ジャーナル 'ォブ 'バ ィォロジカルケミストリー、 273巻、 12316- 12324頁）を参考に、 チューブリンを 基質として測定した。 すなわち、 0.15/ζΜ の精製ゥシ GRK2、 0.9 μ M の精製ゥシ チューブリン、 0.5μΜの ΑΤΡ (0.1/iCiの [ γ - 32 P] ATPを含む）、 2mMの EDTA、 lOraM の MgCl2、 ImM の DTT を含む 20mM Tris-HCl (pH7.5)に適当な濃度の被検 化合物を加えて 25 Lの混合液とし、 30° (：、 1時間で反応させた。 20% トリクロ 口酢酸溶液 (TCA) を加えて反.応を停止した後、 生 した TCA 沈殿.を GF/C フ T ルター上に捕集した。 フィルター上の放射能をシンチレ一、 ヨンカウンターを用 いて測定し、 チューブリンリン酸化量の指標とした。' GRK2 非共存下のカウント を 0%、 被検化合物非共存下のカウント^ 100%としてチューブリンリン酸化量を 正規化し、 50%のリン酸化阻害作用を示す被検化合物の濃度を IC5Q 値として算 出した。 また、 PKCc 、 PKA、 ROKaに対する酵素阻害活性は、 酵素として 6μ , g/mLの精製ヒ ト PKCaもしくは 8 / g/mしの精製ゥシ PKA触媒サブユニッ ト、 ま たは 0.,4U/mLの精製ラット ROKaを、 基質として 20 μ g/mLの精製ゥシミエリン ベーシヅクプロテインを用いて上記と同様の方法で測定した。 その結果を表 1に. 示す。
表 1 試験化合物 （1) の GRK2、 PKCa、 PKA、 R0Kひに対するキナーゼ阻害作
，·用 .. .·..'.
. キナーゼ .. ic5。値
GRK2 35nM ' .
PKCa , >2000nM .
PKA >2000nM
ROKa >2000nM
表 1の結果から、 化合物 （1) は、 選択的な GRK阻害^^用を示すことがわかる。
試験例 2
試験化合物 （1) のアドレナリン 3受容体、 ドパミン受容体、 エンドセリン受 容体、 カルシウムチャネル （CaCh)およびナトリウムチャネル （NaCh)に対する親 和性を評価する目的で以下の実験を行った。 すなわち、 ヒ ト i 受容体を高発現 した Rex 16 細胞から膜標本を調製し、 1.4mM のァスコルビン酸、 0.001%のゥシ 血清アルブミン、 1.5mM CaCl2、 5m EDTA、 120mM NaCl を含む 5QmM Tris- HC1 (pH7.4)中、 0.03nMの 1251-Cyanopindolol と、 25°Cで 2時間インキュベーショ ンした。 試験化合物 ( 1 ) は DMS0に溶解し （最終濃度 1%)、 最終豳度 10/ζΜ ί なるように添加した。 インギュベーシヨンの後、 反応液を GF/Bフィルターで濾 過し、 フィルター上の放射能を、 ンチレーシヨンカウンター.を用いて測定した。 非特異的結合は 100/i M の S (-) -Propranolol 存在下での結合量として定義し、 5 被検化合物非共存下での特異的結合量に対する阻害率を求めた。 β2 受容体、 受容体、 D21_ 受容体、 D2 S 受容体、 D3 受容体、 D 受容体、 ETA 受容体、 ETB .受容 ..体、 CaChおよび NaChに対する親和性も同様の方法で測定した。 標本のソースと しては、 それぞれ、 ヒト j32 > Dい D2い D2 S、 D3、 D5、 ΕΤΑ'および ETB 受容体を 高発現した CH0細胞またはラ ト大脳. (CaChおよび NaCh) を用い、 標識リガン0 ドはそれぞれ、 0.2nM 3H- CGP-12177 ( ]32 )、 1.4nM 3H-SCH-23390 (Dj ) Λ 0. 16n 3H - Spiperone (D2い D2 S)、 .0.7nM 3H Spiperone' (D3 )、 2nM 3H - SCH-23390 (D5 )、 0.03nM 125 I-Endothelin-l (ETA ) , 0. InM 1251— Endothelin - 1 (ETB ) , 2nM 3H- ： . Diltiazem (CaCh)および 5riM 3H-Batrachotoxin (NaCh)を用レヽた。 また、 インキ ュベーシヨン条件は、 それぞれ 25°C 1時間、 （]32)、 37°C .2時間 （Dい Dい D5、5 ETA )、 25°C 2 時閬 （D2い D2 S、. ETB)、 4°C 3 時間 （CaCh)および 37°C 1 時間 (NaCh)を用いた。 更に、 非特異的結合は、 それぞれ 10/iM. ICI- 118, 551 ( β 2)、 10 μ M (+)-Butaclamol (Όι ) 10 μ M Haloperidol (D2 L、 D2 S)、■ 25 μ M S (-) - Sulpiride (D3 )、 10 μ, cis-Flupentixbl (D5 ) 0. 1 μ. M Endothelin - 1 (ETい ETB)、 10 μ Μ Diltiazem(CaCh)および 100 μ M Veratridine (NaCh)を用いて定義0 した。 その結果を表 2に示す。
表 2 試験化合物 （1 ) のアドレナリン 受容体、 ドパミン受容^:およびェン ドセリン受容体に対する親和性
受容体 阻害率
β く 5%
<5%
く 5% '
D2 L く 5%
D2 S ' く 5%
¾ . ：<5% "
D5 <5% .
ETA 〈5%
ETB · く 5%.■
CaCh 6%
NaCh く 5% 表 2の結果から、 試験化合物 （1 ) は、 心筋の収縮性に関与する種々の受容体 やイオンチャネルへの親和性を全く有しない.ことがわかる。 試験例 3
試験化合物 （1 ) の Na/K-ATPaseならびにホスホジエステレース （PDE)に対す る阻害活性を評価する目的で 下の実験を行った。 すなわち、 ィヌ腎臓より調製 した Na/K-ATPase を 1. 3m EDTA、 25mM KC1、 5. 3mM MgCl2、 160mM NaCl を含む 80mM Tris-HCl (pH7. 4)中、 37°Cで 15 分間プレインキュペートし、 その後 2mM の ATPを添加することで、 酵素反応を開始した。 試験化合物 （ 1 ) は DMS0に溶 解し （最終濃度 1%)、 最終濃度 ΙΟ μ Μ となるように添加した。 15 分の反応時間 の後、 2. 5Ν の HC104 を添加することで反応を停止し、 （NH4 ) 6 Mo702 4 - H2 S04 と Fiske- Subbarow試薬を加えることで、 反応で生じた Piを比色定量し、 酵素活性 の指ネ票とした。 被検化合物非 存卞での酵素活性を ί0Ό%として、 化合物の阻害 率を算出した。 また、 PDE に対する阻害活性は以下のごとく.測定した。. すなわち、 ヒ ト血小板より調製した PDE3を Im gCl2 を含む lQmM: Tris- HC1 (pH7. 5)中、 25°Cで 15 分間プレインキュベートし、 'その後 3 H-cAMP を含む cAMP 1 /x M をカロ えて酵素反応を開始した。 .試験化合物 （1 ) は DMS0 に溶解し （最終濃度 1%)、 最終濃度 10 μ Μ となるように添カ卩した。 20 分の反応時間の後、 100°Cで 2.分間 , 加温して反応を停止し、 へビ毒を加え 37°Cで 10 分間インキュベートすること で、 酵素反応で生成した 3H「AMPを . 3H-Adenos ineへと.変換した。 未反応の cAMP を AG1 2 resin で除いた後、 応液中の放射活性を測定し、 酵素活性の指標と した 被検化合物非共存下での酵素活性を 100%として、 化合物の阻害率を算出 した。 また、 PED4、 PDE5 の酵素活性は、 酵素めソースとして、 ヒ ド U931 細胞 (PDE4)およびヒ ト血小板 （PDE5)を用い、 PED5 アツセィの場合には 3H- cAMP/cAMPの代わりに 3H- cGMPを含む Ι μ Μ cGMPを用いて同様に測定した。
その結果を表 3に示す。 '
表 3 試験化合物 （1 ) の Na/K- ATPaseならびにホスホジエステレースに対す る酵素阻害活性
酵素 阻害率
Na/K- ATPase く 5%
PDE3 ： <5%
PDE4 <5%
PDE5 <5% 表 3の結果から、 試験化合物 （1 ) は、 心筋の収縮性に関与する Na/K- ATPase ならびに PDEに対する酵素阻害活性を全く有しないことがわかる。 試験例 4
試験化合物 （1 ) の細胞系における GRK 阻害作用を評価する目的で、 以下の 実験を行った。 .
GRK阻害蛋白である ]3 ARKctを用いた検討から、 充分な 受容体脱感作反応を 引き起こす濃度のイソプロテレノールによって生じる細胞内 cAMP の蓄積は、 GRK依存性の脱感作反応を抑制するこ ίによって、 増強されることが示されてい る （ジャーナル ·ォブ ·クリニカル ·インべスティゲ一ション、 99 巻、 288-296 頁）。 そこで、 ヒ ト /3 2 受容体 高発現させた HEK293細胞 （HEK- B2細胞）におけ , るイソプ Dテレノール刺激後の cAMP 蓄積に対する増強作用を評価することで、 細胞系における GRK 阻害作用の指標とした。 すなわち、 3- isobutyl- 1- methyl- xantine (IBMX、 ImM)および L -ァスコルビン酸 (0. 01%) .を含んだ D_PBS (+)溶液 中に懸濁した HEK-B2 細胞に種々の濃度の化合物を添加し、 37°Cで 20 分間イン キュベーシヨンした。 その後、 充分な /3受容体脱感作反応を引き起こす濃度のィ ソプロテレノ^^ル （ΙηΜ)を添加し 37°Cで 20 分.間インキュベーションすること で、 脱感作条件下で cAMP 産生反応を惹起した （アツセィ容量 20 / L)。 この cAMP産生反応は、 同容量の Tris-EDTAバッファー （pH8. 0)を加え 95°Cで加熱す ることにより停止した。 産生された cAMP 量は ALPHA-Screen cAMP detection kit (パーキンエルマ一社）を用いて測定した。 対照として^ S検化合物を含まない 溶媒 （N, ジメチルホルムアミ ド。 最終濃度 0. 3%)のみを添加して、 同様の反応 を った。 結果は化合物非存在下に蓄積された cAMP量を 100%として cAMP蓄積 量を正規化して示した。 その結果を表.4に示す。
表 4 ヒト /3 2 受容体を高発現させた HEK293 細胞におけるイソプロテレノー ル刺激後の cAMP蓄積に対する試験化合物 （1 ) の増強作用
化合物濃度 c AMP蓄積量
Ι μ Μ 9%
3 μ Μ 24%
10 52%
30 u M 137% 表 4め結果から、 試験化合物 （ ) は、 細胞外適用によって濃度依存的な cAMP蓄積増強作用、 すなわち GRK阻害 ί乍用を示すことがわかる。. . 試験例 5
. .試験例 4で確認された試験化合物 ( 1 ) の GRK 阻害による 受容体脱感作阻 害作用が、 心臓臓器レベルでも生じるこどを確認する.目的で、 ラット摘出灌流心 ,臓標本を用いて以下の実験を行った。
. 10- 11 週齢の雄性ウイスタ ラットの心臓を摘出し、 大動脈基始部に力テーテ ルを挿入して、： 37°Cに保温されたランゲン ルフ装置に取り付け、 混合ガス (95 % 02 - 5 % C02 ) .を通^したク レプ、ス液 （組成 (mM) ： NaCl 113、 KC1 4. 6、 CaCl2 1. 2、 NaH2 P04 2. 5、 MgCl2 1. 2、 腿 C03 22、 glucose 10) を定圧灌流（75 mmHg)した。 安定期間の後、 溶媒 (Ν, Ν-ジメチルホルムアミ 、 最終濃度 0. 1%) もしぐは化合物 ( 1 ) 10 // Μを 20分間適用し、 その後 受容体^ ί感作を生じさ せるために 10 /ζ Μのイソプロテレノール （Iso)を更に 20分間併用して漳用した。 ]3受容体脱感作を生じざせない対照. （コントロール）群では、 .ィソプロテレノー ルを適用しなかった。 薬物適用後の心臓は液体窒素で凍結レ、 以下の実験に供す るまで -80°Cで保存した。 心臓膜標本の調製はドラズナ一らの方法 （ジャーナ ノレ ·ォブ ·クリ二カル■イシべスティゲーション、 99 卷、 288- 296 頁)に従った。 すなわち心 ϋをライシスバッファ一 （25 raM Tris- HC1、 5 mM EDTA、 5 mM EGTA、 pH 7. 4 at 37°C)中で解凍し、 ホモジナイズした後、 500xg で遠心することで核 画分を除き、 得られた上清を 40，000xg で遠心して膜画分を沈殿させた。 得られ た膜画分をバインディングバッファー （75 mM Tris- HC1、 12. 5 mM MgCl2、 2 raM EDTA、 pH 7. 4 at 37°C)で再懸濁した。 膜標本の ]3受容体反応性はイソプロテレ ノール依存性のアデ二ル酸シクラーゼ （AC)活性を指標に測定した。 すなわち 0. 5mM IBMX、 53 μ M GTP、 2. 7mM ピルビン酸、 4IU/mL ピルビン酸キナーゼ、 20IU/mLミオキナーゼ存在下に膜標本を懸濁し、 溶媒、 0. のイソプロテレノ ールあるいは 10mMのフッ化ナトリウム （NaF)の存在下に 0. 12mMの ATPを添加 し、 37°Cで保温することで、 cAMP.を産生させた。 トリクロ口齚酸添加により反 応を ^止し、 除蛋白および TCAの除去を行った後、 産生された cAMP を ALPHA- Screen cAMP detection kit を用いて測定した。 結果は NaF 存在下に得られた cAMP 量を 100%として正規化し、 8例の平均値と標準誤差で示した。 その結果を 表 5に示す。 ；
表 5 ラット摘出 流心臓標本における高濃度イソプロテレノール適用による ' 受容体反応性低下 （脱感作）に する化合物 ( 1 ) の阻害作用 .
； , Ας¾性 .
処置 " (% of lOmM NaF).
コントロール . .5.7±0.6 %
溶媒 +Iso 3.3±0.6 % '
試験化合物 （1) +Iso 5.3±0.2 % 表 5に示すように、 ラット摘出灌流心臓標本において高濃度イソプロテレノー ル適用によって生じる ]3受容体反応性低下 （脱感作） は、 10/ M の試験化合物 (1) の前処置によって著しぐ抑制された。 このことは試験例 4で確認された試 験化合物 （1) の GRK 阻害による ]3受容体脱感作阻害作用が、 心臓臓 レベル で 生じることを示している。 試験例 6
試験化合物 （1) を用いた急性の GRK 阻害が摘出灌流心臓標本の心収縮性に 及ぼす影響を観察する目的で、 以下の実験を行った。
10-11 週齢の雄性ウィスターラットの心臓を摘出し、 大動脈基始部に力テーテ ルを挿入して、 37°Cに保温されたランゲンドルフ装置に取り付け、 混合ガス (95 % 02- 5 % C02)を通気したク レプス液 （組成（mM) ： NaCl 113、 KC1 4.6、 CaCl2 1.2、 NaH2 P04 2.5、 MgCl2 1.2、 NaHC03 22、 glucose 10) を定圧灌流（75 mmHg)した。 心収縮力の指標である左室発生圧は左心耳より挿入したバルーン力 テーテルから圧トランスデューサ一を介して測定しだ。 心拍数は、 左心室内圧 らタコメーター（日本光電） 介して測定した。 安定期間の後、. N，N-ジメチルホル ムアミ ドに^解した化合物 （1 ):を、 灌流液に 0. 1 % 割合で混合して適用した。 15 分間の薬物灌流を行った後、 更に 留水に溶解じたイソプロテレノール InM を同時に 15分間灌流し、 カテコラミン共存下での化合物 （1 ) の作用を検討し た。 対照として溶媒のみを 15分間灌流し、 さらにその後 InMのイソプロテレノ , ールを 15 分間併用して、 同様の観察を行った。 化合物 （1 ) 単独適用時、 およ びィソプロデレノール併用:時 (+Iso)に生じた各パラメータの変化を、 薬物投与 前値からの変化率として 4- 5例 (^平均値で示した。 その結果を表 6に示す。 . 表 6 ラット摘出灌流心臓標本における試験化合物 （1 ) の心収縮力増強作用 左室発生圧 心拍数 ：
単独 +Iso 単独 + Iso -、
溶媒 9% 33% 2% 28%
!¾ィ匕 ( 1 ) Ι μΜ 20% 39%. 4% ' '22% ■
試験化合物 （1 ) . 10 WM 45% 97% 2% 35% 表 6に示すように、 試験化合物 （1 ) によって心臓の GRK 選択的に抑制す ることで、 化合物濃度に依存した心収縮力増強作用が薬物投与直後から発現し、 その作用はカテコラミンの共存下において ¾に増加することが明らかとなつた。. 試験化合物 （1 ) の作用濃度は細胞系で得られた GRK 阻害作用の薬効濃度と矛 盾しなかった。 また、 興味深いことに、 急性の GRK 阻害によるこの心収縮力増 強作用は心拍数の増加をほとんど伴わなかった。 試験例 7
試験化合物 （1 ) を用いた急性の GRK 阻害が in vivo の心循環動態に与える 影響を観察する目的で、 以下の実験を行った。
雄性ウィスターラット （350-450g)をイナクチン （100mg/kg, i. p. )で麻酔し、 左大腿動脈および静脈に血圧 （MBP)測定用および薬物投与用め力ニュ一レをそれ ぞれ留置した。 右頸動脈より圧センサー付ぎミラーカテーテルを左心室内に留置 し、 左心室内圧 （LVP)を測定した。 LVP を微分することで、 .心収縮力の指標であ る最大左室内圧一次微分値 (LVdP/(Jtm a '； [ )および心弛緩性 指標である最小左室 内圧一次微分値 （LVdP/dtm i n )を算出しだ。 心拍数 (HR)は左心室内圧からタコメ 一ダーを介して測定した。 安定期間の後、 試験化合物 （1 ) を IN HC1 を含むポ , リエチレングリコール（PEG) 400 に溶解した後、 生理食塩水で希釈して lOmg/mL の溶液 ズ最終 PEG濃度 30%、 HC1濃度 0. 02N)を作製し、 lmg/kg/minの用量で 30 分間静脈内持続投与して、 更に投与終了 20 分後まで心循環動態変化を記録した。 対照群には化合物を含ま.ない溶媒 （30%PEG/HC1/生理食塩水）を同様に投与した。 図 1 に得ちれたデータを薬物投与開始前値からめ変化率として 4 例の平均値と 標準誤差で示した。.図 1に示すように、 試験化合物 （1.) の静脈内持続投与によ つて in vivo で GRK を選択的に抑制することで、 摘出灌流心臓標本での成績 (試験例 5 )と同様に、 薬物投与直後より、 血圧や心拍数にほとんど影響せずに心 収縮力のみが増強され、 その作用は投与中断により回復した。 この結果は、 GRK の阻害が、 急性に心収縮力を改善する 「強心薬」 の新しいメカニズムとなること を明確に示している。 . 試験例 8
以下の構造式の試験化合物 （2 ) 〜（2 0 )について、 酵素として 0. 06 /x g/mL の精製ヒ ト PKCひ、 0. 6U/mLの精製ラット R0Kひを用いた以外は試験例 1と同様 の方法で、 GRK2、 PKC a、 PKA、 R0K α に対する酵素レベルのキナーゼ阻害作用を 評価する実験を行った。
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
/// O 9998ϊε900ί1£ 9is/-00iM7
Figure imgf000070_0001
示し、
Figure imgf000071_0001
単位は nMである （ただし、 NDは、 データがないことを示す)。
表 7 GRK2、 PKCa、 PKA、 ROK ct に対するキナーゼ阻害作用
化合物 No.. GRK2 ROKa PKCひ PKA
(2) 87 360 . 〉2000 ' ND
(3) 32 〉2000 〉2000 ND
(4) 27 510 ' 〉2000 670
(5) . 30 1100 >2000 ND
(6) 21 470 - 〉2000 790
(7) ' 24 , 1600 〉2000 ND
(8) ' 34 〉2000 〉2000 ND
(9) 62 1400 〉2000 ND
(10) · 27 ■ 620 〉2000 ND
(11) 32. 680 1300 • ； ND
(12) 51 600 1800 ND
(13) 170 720 〉2000 . 120
(14) , 270 〉2000 )2000. 250
(15) 250 〉2000 >2000 1100
(16) 92 1000 〉2000 33 ！0
(17) 110 470 . 〉2000 72
(18) 71 470 〉2000 54
(19) . 220 〉2000. >2000 420
(20) 91 200 〉2000 200 表 7の結果から、 化合物 （2) 〜（2 0)は化合物 （ 1 ) と同様に、 選択的な GRK阻害作用を示すことがわかる。 試験例 9
試験例 8に用いた試験化合物 （2) 〜（ 20)について、 さらに試験例 7とほぼ 同様の方法で、 麻酔ラットにおける心収縮力 it強作用を評価する実験を行った。 各試験化合物は、 IN HC1 を含むポリエチレングリコール (PEG) 400. に溶解した後、 生理食塩水で希釈し （最終 PEG濃度 30%、 HC1濃度. 0. 02-0.,04N) 表 8に示した 用量で静脈内投与 （ImL/kg) :した。 その'結果を表 8に示す。 表中の心収縮力増強 作用は、 試験化合物投与直前の最大左室内圧一次微分値 （LVdP/d )を基準 (100%) とした場合の各試験化合物投与後の LVdP/dtra a x の最大変化量 （％) を示している。 ; · ；;
Figure imgf000074_0001
表 8の結果は、 化合物 （2) 〜（20)が、 すべて 20%以上の心収縮力増強作 用を有することを示しており、 化合物 （2) 〜（20)が、 急性に心収縮力を改善 する強心薬として有用であることが示されている。 製剤例 1 本発明における 「GRK.阻害剤を含有してなる強心薬」 は、 例えば、..次のような 具体的な処方を有する医薬組 β¾物の形態で実施することができる.（但し、 これら に限定されるものではない）。
. なお、 以下の処方において活性成分以外の成分 （添加物） は、 日本薬局方、 日 本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品等を用いることが できる。 '
1. カプセル剤
(1) 験化合物 （1) ノ： 4 Omg
(2) ラク トース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9 m g
(4) ステアリン酸マグネシウム ： .1 mg
1カプセノレ 1 2 Omg
(1)、 (2) と （3) および （4) の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。 .
2..錠斉 IJ
(1) 試験化合物 （1) 4 Omg .
(2) ラタ小一ス " · ' ' . 58mg
(3) コーンスターチ . 1 8mg
(4) 微結晶セルロース， .3. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
1錠 1 2 Omg
(1)、 （2)、 （3)、 （4) の 2/3および （5) の 1ノ 2を混和した後、 顆粒 化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。 産業上の利用可能性
GRK 阻害剤は、 優れた強心作用を有することが、 本発明により初めて明らかに された。 GRK 阻害剤からなる本発明の剤は、 強心薬として有用であり、 医薬品産 業の分野での利用価値が極めて高,いものである。
本出願は、 日本で出願された特願 200'5— 276 782を基礎としており その内容は本明細書に包含されるものである。

Claims

請求の範囲
GRK (G protein-coupled receptor kinase) P且害剤を.含有してなる強心薬
GRK阻害剤が GRK2阻害剤である請求項 1に記載の強心薬。
3 . GRK2阻害剤が式 （ I )
Figure imgf000077_0001
〔式中、
環 Aは置換されていてもよい芳香環を示し、 .
環 Bは置換されていてもよい 5.員の含窒素芳香族複素環を示し、
環 Cは置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を示し、
Xは置換されていてもよい C Hアルキレン基を示し、
Yは置換されていてもよいイミノ基、 一 O—または _ S ( O) n— ( nは 0、 1ま たは 2を示す。） を示す。〕
で表される化合物もしくはその塩を含有してなる GRK2 阻害剤である請求項 2に 記載の強心薬。
4 . 有効量の請求項 1記載の強心薬を心不全に罹患している哺乳動物に投与す ることを含む、 哺乳動物における心不全の治療方法。
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