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WO2008016002A1 - RÉGULATEUR DE LA PRODUCTION DE β-AMYLOÏDE CONTENANT UN INHIBITEUR DE LA POMPE À PROTONS - Google Patents

RÉGULATEUR DE LA PRODUCTION DE β-AMYLOÏDE CONTENANT UN INHIBITEUR DE LA POMPE À PROTONS Download PDF

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Publication number
WO2008016002A1
WO2008016002A1 PCT/JP2007/064872 JP2007064872W WO2008016002A1 WO 2008016002 A1 WO2008016002 A1 WO 2008016002A1 JP 2007064872 W JP2007064872 W JP 2007064872W WO 2008016002 A1 WO2008016002 A1 WO 2008016002A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
lower alkoxy
compound
amyloid
pharmaceutically acceptable
solvate
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/064872
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masayasu Okochi
Shinji Tagami
Masatoshi Takeda
Naohiro Itoh
Original Assignee
Osaka University
Juridical Foundation Osaka Industrial Promotion Organization
Shionogi & Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Osaka University, Juridical Foundation Osaka Industrial Promotion Organization, Shionogi & Co., Ltd. filed Critical Osaka University
Priority to JP2008527741A priority Critical patent/JPWO2008016002A1/ja
Publication of WO2008016002A1 publication Critical patent/WO2008016002A1/ja

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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for suppressing the deposition of amyloid / 3 protein in the nervous system. More specifically, a compound having a proton pump inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is used as an active ingredient to suppress or remove the deposit of amyloid ⁇ in the nervous system. Thus, for example, it relates to a medicament for preventing and / or treating neurodegenerative diseases based on amyloid I deposition such as Alzheimer's disease and Down's syndrome.
  • Amyloid 0 (hereinafter referred to as ⁇ ⁇ ) is a major constituent of senile plaques frequently found in the brain of Alzheimer's disease patients, one of the neurodegenerative diseases. ⁇ Although / 3 is also present in the brain of normal people, it is thought that it is quickly broken down! / It has been found that this protein is produced secondary by 0-secretase and ⁇ -secretase during the metabolism of amyloid precursor protein (/ 3 APP). ⁇ APP is normally degraded by ⁇ -secretase, in which case ⁇ / 3 is not produced.
  • ⁇ has two isoforms, A / 3 1-40 and A / 3 1-42 (43), but they are produced at the metabolic stage of / 3 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ by 0 secretase and ⁇ -secretase, not at the transcriptional level. It is considered. Most of ⁇ ⁇ ⁇ / 3 produced in the brain is A / 3 1-40, but less soluble A / 3 1-42 (43) is agglomerated. It has been elucidated whether it is deeply involved! / ,!
  • Alzheimer's disease A ⁇ aggregates to form insoluble fibers and deposits in the brain to form senile plaques.
  • ⁇ Since / 3 acts as a cytotoxin for nerve cells, / 3 is currently being investigated as a radical treatment method for Alzheimer's disease by controlling the metabolic system of APP and A ⁇ and suppressing A ⁇ production.
  • ⁇ -secretase inhibition is one of the most notable methods for inhibiting ⁇ production.
  • the Swedish mutation is one of the familial Alzheimer's disease mutations of ⁇ APP, which has a high affinity for ⁇ -secretase and is known to easily produce ⁇ / 3.
  • a / 3 production in such a culture system Suppression is thought that BM inhibits ⁇ -secretase.
  • ⁇ increased ⁇ ⁇ ⁇ / 3 production in wild-type cells, and V-type H + -ATPase inhibitors generally inhibit 0 APP metabolism. I can't say that.
  • V-type ATPase is an ion-transporting ATPase that exists in intracellular membranes such as lysosomes, endosomes, and Golgi bodies and is important for pH control and substance storage in vacuoles.
  • V-type H + —ATPase is present in many tissues and cells of the human body and is called “the universal proton pump for eukaryotic cells” (Non-patent Document 2), and is involved in the maintenance of various physiological functions.
  • Inhibitors such as conkanamycin and bafilomycin are expected to have many effects such as cancer cell proliferation and metastasis suppression, and the possibility of treating Alzheimer's disease is also mentioned (Patent Document 1).
  • the gastric wall cell proton pump is abundant in gastric wall cells, secretes hydrogen ions (H + ) into the gastric lumen, and transports K + into the wall cells! / H + / K + —ATPase! / Is a type of ion transporting ATPase (P—ATPase) that is generally present in the plasma membrane and is involved in cation transport between the intracellular and extracellular fluids.
  • P—ATPase a type of ion transporting ATPase
  • the selective inhibitor suppresses gastric acid secretion and is widely used as a therapeutic agent for peptic ulcer, and omebrazole is a typical drug.
  • omebrazole is a typical drug.
  • Patent Document 1 PCT International Publication No. WO00 / 50589
  • Patent Document 2 PCT International Publication No. WO03 / 068147
  • Non-patent literature 1 C. Haass et al., J. Biol. Chem., 270 (11), 6186-6192 (1995)
  • Non-patent literature 2 Finnbour and Harrison, Biochem .J., 324,697- 712 (1997)
  • An object of the present invention is to provide a medicament for preventing and / or treating neurodegenerative diseases based on A ⁇ deposition such as Alzheimer's disease and Down's syndrome.
  • the object of the present invention is also to provide a method for suppressing the production of ⁇ / 3 which causes these neurodegenerative diseases.
  • the present inventors have found that a proton pump inhibitor used as a therapeutic agent for peptic ulcer unexpectedly reduces A / 3 production in cultured cells. Furthermore, the present invention was completed by confirming that the blood concentration of A / 3 was reduced in wild-type mice administered with a proton pump inhibitor.
  • the present invention not only can it be used as a prophylactic agent to suppress the progression of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Down's syndrome, but it can also treat patients who have already had A / 3 deposition in neurons. It becomes possible.
  • FIG. 1 is a graph comparing the effects of omebrazol and lansoprazole on A / 3 production in ⁇ 293 ( ⁇ / ⁇ APPswe) cells constitutively expressing ⁇ ⁇ Swedish mutation.
  • FIG. 2 shows changes in plasma A / 3 concentration when lansoprazole was orally administered to wild-type mice.
  • FIG. 3 is a graph showing the effects of lansoprazole, tenatoprazole, rabeprazole and omeprazole on A / 3 production in HEK293 (HEK / APPswe) cells constitutively expressing ⁇ -Swedish mutation.
  • the present invention provides the following.
  • an amyloid 0 production inhibitor comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • X 1 and X 2 are each independently CR 4 or N;
  • R 1 is lower alkyl, lower alkoxy, halogeno lower alkoxy, hydroxy lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy or substituted! /, May / !, phenylamino,
  • R 2 is a lower alkoxy, a halogeno lower alkoxy or a heterocyclic group
  • R 3 is lower alkyl
  • R 4 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogeno lower alkoxy, hydroxy lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy, or has a substituent! /, May! /, Phenolamino,
  • n, m and p are each independently an integer of 0 to 3.
  • amyloid / 3 production inhibitor is characterized by comprising:
  • An amyloid 0 production inhibitor comprising a compound having a proton pump inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • amyloid ⁇ production inhibitor according to any one of (1) to (4) above, which is a therapeutic agent for Alzheimer's disease.
  • a method for suppressing amyloid 0 production comprising administering a compound having a proton pump inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • a compound having a proton pump inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof or A method for treating Alzheimer's disease, comprising administering these solvates.
  • a method for treating Alzheimer's disease comprising administering a compound having a proton pump inhibitory effect (excluding compound 1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Amyloid (Use of a compound having a proton pump inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for the production of a medicament for suppressing production.
  • the A ⁇ production inhibitor of the present invention comprises a compound having a proton pump inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • ⁇ a compound having an inhibitory action on the proton pump, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, is a neurological compound in which ⁇ / 3 is deposited or A / 3 may be deposited in the future.
  • H + / K + -ATPase present on the cell membrane of vesicles which is an inhibitor of ATPase that plays an important role in maintaining homeostasis of ionic environment inside and outside the cell.
  • X 1 and X 2 are each independently CR 4 or N;
  • R 1 is lower alkyl, lower alkoxy, halogeno lower alkoxy, hydroxy lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy or substituted! /, May / !, phenylamino,
  • R 2 is a lower alkoxy, a halogeno lower alkoxy or a heterocyclic group
  • R 3 is lower alkyl
  • R 4 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogeno lower alkoxy, hydroxy lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy or has a substituent! /, May! /, Phenylamino, provided that compound 1 is except)
  • n or m is 2 or more, a plurality of R 1 or R 2 are different from each other! /.
  • n is 2 or 3
  • R 1 is lower alkyl, lower alkoxy, halogeno lower alkoxy or lower alkoxy lower alkoxy
  • A is
  • m is 0 or 1
  • R 2 is lower alkoxy
  • X 1 is CH
  • X 2 is CH or N (except for compound 1) or a pharmaceutically acceptable product thereof Or a solvate thereof.
  • lower alkyl means carbon number;! To 10, preferably 1 to 6, more preferably Or straight-chain or branched alkyl having 1 to 3 carbon atoms, including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentinole, isopentinole, neopentinole, hexinole , Isohexynole, n-heptinole, isoheptyl, n-octyl, iso-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like. Particularly preferred is methyl or ethyl.
  • lower alkyl part of “lower alkoxy”, “halogeno lower alkoxy”, “hydroxy lower alkoxy”, “lower alkoxy lower alkoxy” and “lower alkoxycarbonyl” is the same as the above “lower alkyl”.
  • Halogen includes F, Cl, Br, and I.
  • halogen part of “halogeno lower alkoxy” is the same as the above “norogen”.
  • substituents of “optionally substituted phenylamino” include halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, and acyl.
  • Asil includes aliphatic asil and Caroyl having 1 to 7 carbon atoms. Specific examples include honoreminole, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, bivaloyl, hexanoyl, attalyloyl, propioroyl, methacryloyl, crotonol and benzoyl.
  • Heterocyclic group includes a heterocyclic group having one or more heteroatoms in the ring of which O, S and N forces are also arbitrarily selected, specifically pyrrolyl, imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinore, Pi !; Dajini, Pi !; ; Azo!
  • Pharmaceutically acceptable salts include, in the case of acid addition salts, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; Acid salts, acetates, propionates, lactates, maleates, fumarate, tartrate, malates, citrates, ascorbates, etc .; for example, methanesulfonate, isethionate Examples thereof include sulfonates such as acid salts, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates; acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate
  • Acid salts acetates, propionates, lactates, maleates, fumarate, tartrate, malates, citrates, ascorbates
  • alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium
  • alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium
  • basic amino acid salts such as arginine and lysine.
  • Compound (I) may be a solvate such as water, acetonitrile, ethyl acetate, methanol, ethanol or the like.
  • the solvation number of the solvate of the compound of the present invention can usually vary depending on the synthesis method, purification method, crystallization conditions, etc., but is, for example, in the range of 1 to 5 molecules per molecule of the compound.
  • This compound (I) is produced, for example, by the method shown below.
  • a known compound or a compound (ii) or a salt thereof obtained from a known compound by a conventional method, and a compound (III) or a salt thereof, in a suitable solvent, from about o ° c to around the boiling point of the solvent, preferably Compound (IV) can be obtained by reacting at about 20 ° C. to about 80 ° C. for about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 3 hours.
  • Examples of the leaving group Y of compound (III) include halogens such as chlorine and bromine, aliphatic sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy group, and aromatic sulfonyloxy groups such as p-toluenesulfonyloxy group.
  • the salts of the compounds (I I) and (III) have the same meaning as the above-mentioned “pharmaceutically acceptable salts”.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dimethylformamide, DMSO, tetrahydrofuran, or a mixture thereof.
  • This reaction may be carried out in the presence of a suitable base as required.
  • a suitable base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, N, N-dimethyla Nilin, pyridine, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like can be mentioned.
  • About 1 to 10 equivalents, preferably about 1 to 4 equivalents, may be used with respect to the substrate.
  • the target compound (la) is obtained by subjecting the obtained compound (IV) to an oxidation reaction.
  • the oxidation reaction is not particularly limited as long as it is a commonly used reaction, and using an appropriate oxidizing agent, in an appropriate solvent under ice-cooling to about 80 ° C, preferably about 0 ° C to 20 ° C, about 5
  • the reaction may be performed for about minutes to about 24 hours, preferably about 5 minutes to about 3 hours.
  • the oxidizing agent include metachloroperbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, chromic acid, manganese dioxide, sodium periodate, and the like.
  • As the solvent tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, DMSO, dichloromethane, water, or a mixture thereof may be used.
  • Compound (V) or a salt thereof and Compound (VI) or a salt thereof in a suitable solvent at about 0 ° C to around the boiling point of the solvent, preferably at about 20 ° C to about 80 ° C, for about 5 minutes. It is possible to obtain the compound (lb) by reacting for about 24 hours, preferably about 1 hour to about 5 hours.
  • the leaving group Y of compound (VI) include halogens such as chlorine and bromine, aliphatic sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy groups, and aromatic sulfonyloxy groups such as p-toluenesulfonyloxy groups. .
  • the salts of the compounds (V) and (VI) are the same as the pharmaceutically acceptable salts described above.
  • the solvent include dichloromethane, dimethylformamide, acetone, acetonitrile, DMSO, tetrahydrofuran, or a mixture thereof.
  • This reaction may be carried out in the presence of an appropriate base as necessary.
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, N, N-dimethyla Nilin, pyridine, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like can be mentioned.
  • About 1 to 10 equivalents, preferably about 1 to 4 equivalents, may be used with respect to the substrate.
  • a and B when a functional group that hinders the reaction is present in compound (I), it may be protected in advance by a known method if desired, and then deprotected after completion of the reaction.
  • the compound (I) contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, or a rotational isomer, these are also included as the compound of the present invention, and are known per se known synthesis methods and separation methods. Thus, each can be obtained as a single product.
  • compound (I) has an optical isomer
  • an optical isomer resolved from the compound is also included in the compound of the present invention.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optically active synthetic intermediate is used, or a final racemic mixture is prepared by a conventional method. To give an optical isomer.
  • optical resolution method a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method and the like described in detail below are used.
  • Racemates and optically active compounds for example, (+)-mandelic acid, (1) mandelic acid, (+)-tartaric acid, (-)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (1) -1 -phenethylamine , Cinchonine, cinchonidine, brucine, etc.
  • optically active compounds for example, (+)-mandelic acid, (1) mandelic acid, (+)-tartaric acid, (-)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (1) -1 -phenethylamine , Cinchonine, cinchonidine, brucine, etc.
  • the racemate or its salt is separated on a column for separation of optical isomers (chiral column).
  • a column for separation of optical isomers chiral column
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as TSKgel ENANTIO— OVM (manufactured by Tosoichi Co., Ltd.) or the CHIRAL series manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd., and water, various buffer solutions (for example, phosphorus Acid buffer solution) and organic solvent (e.g. hexane, ethanol, methanolol, isopropanol, acetatenitrorole, trifanoleoacetic acid, jetylamine, etc.)
  • buffer solutions for example, phosphorus Acid buffer solution
  • organic solvent e.g. hexane, ethanol, methanolol, isopropanol, acetatenitrorole, trifanoleoacetic acid, jetylamine, etc.
  • optical isomers are separated. Further, for example, in the case of gas chromatography, separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences).
  • the racemic mixture is converted into a diastereomer mixture by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through normal separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography, etc.), followed by hydrolysis reaction.
  • an optical isomer is obtained by separating an optically active reagent moiety by chemical treatment such as.
  • an optically active organic acid for example, (-)- ⁇ [ ⁇ -methoxymono ⁇ - (trifluoromethyl) Diastereomers in the form of esters or amides can be obtained by subjecting them to a condensation reaction.
  • an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. Separated 'One is converted to the optical isomer of the original compound by subjecting it to acid hydrolysis or basic hydrolysis.
  • a gastric acid secretion inhibitor used as a therapeutic agent for peptic ulcer is preferably used. can do.
  • omebrazole (om mark razole; U.S. Pat. Nos. 4,255,431 and 6,166,213), lansoprazole; U.S. Pat. No. 4,628,098, U.S. patent, pantoprazole; U.S. Pat. No. 4758579), Esomeprazole (esom sign razole; U.S. Patent 47 38974), Rabebrazole (rab sign razole; U.S. Patent No. 5045552), Revaprazan (revapr azan; U.S. Pat. No. 5750531, No. 6252076, No. 5990311) Iloprazole (3 ⁇ 4 20 16; US Patent No.
  • the compound (I) of the present invention also contains tautomers as described below, for example.
  • the A / 3 production inhibitor of the present invention is effective for treating or preventing a pharmaceutical composition, particularly a neurodegenerative disease based on A / 3 deposition.
  • diseases include Alzheimer-type dementia (Alzheimer's disease, Alzheimer-type senile dementia, etc.), Down's syndrome, memory impairment, prion disease (Kreuzfeld 'Jakob's disease, etc.) Cerebral amyloid angiopathy, other degenerative dementia, mixed dementia with vascular degeneration, dementia associated with Parkinson's disease, dementia associated with progressive supranuclear paralysis, dementia associated with cortical basal ganglia degeneration, small diffuse Lewy Body type Alzheimer's disease, age-related macular degeneration, parki Nonson disease, amyloid angiopathy and the like.
  • it may be formulated for oral or parenteral administration in order to suppress the progression of Alzheimer's dementia, especially Alzheimer's disease, or for therapeutic purposes.
  • the A ⁇ production inhibitor of the present invention is an ordinary preparation such as a solid preparation such as a tablet, powder, granule or capsule; a liquid agent; an oily suspension; or a syrup or elixir. It can also be used as a liquid dosage form such as an agent or any dosage form. In the case of parenteral administration, it can be used as an aqueous or oily suspension injection or nasal solution.
  • aqueous or oily suspension injection or nasal solution In the preparation, conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be arbitrarily used.
  • formulations of the present invention are manufactured by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, in which case the well-known and readily available ingredients Is manufactured by a known method.
  • the active ingredient is mixed with the carrier, or diluted with the carrier, or placed in a carrier that is in the form of a capsule, sash, paper, or other container.
  • the carrier acts as a diluent
  • the carrier is a solid, semi-solid, or liquid material that acts as a medium, such as tablets, pills, powders, mouthpieces, elixirs, suspensions, emulsions, Can be made into solutions, syrups, aerosols (solids in liquid media), ointments, eg containing up to 10% active compound.
  • any suitable carrier known to those skilled in the art can be used for this formulation.
  • the carrier is a solid, liquid, or a mixture of solid and liquid.
  • the compound of the active ingredient is dissolved in 4% dextrose / 0.5% sodium quenate aqueous solution for intravenous injection.
  • Solid formulations include powders, tablets and capsules.
  • a solid carrier is one or more substances that can also serve as a flavoring agent, lubricant, solubilizer, suspending agent, binder, tablet disintegrant, or capsule.
  • Tablets for oral administration consist of corn starch, alginic acid and other disintegrants, and / or binders such as gelatin, acacia, and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, talc, Contains suitable excipients such as ratatoses and calcium phosphate.
  • the carrier is mixed with a finely divided active ingredient, and is finely ground solid. Is the body.
  • the active ingredients are mixed in the appropriate proportions with a carrier having the necessary binding properties and consolidated into the desired shape and size. Powders and tablets contain from about 1 to about 99 weight percent of the active ingredient of the present invention.
  • Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, ratatoose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth gum, methinoresenololose, sodium strength noroxymethinoresenololose, low melting wax, Cocoa butter.
  • Liquid formulations include suspensions, emulsions, syrups, and elixirs.
  • the active ingredient can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both.
  • the active ingredient can often be dissolved in a suitable organic solvent, for example an aqueous propylene glycol solution.
  • Other compositions may be made by spraying the active ingredients with aqueous starch, sodium-powered l-poxymethylcellulose solution, or a suitable oil.
  • the dose of the compound in the present invention varies depending on the administration method, the patient's age, body weight, condition, and the type and degree of the disease.
  • administration method usually, in the case of oral administration, about 0.1 mg to 10,000 mg per day for an adult; Preferably, about 0.5 mg to 3000 mg may be administered in divided portions if necessary.
  • parenteral administration about 0.1 mg to 3000 mg, preferably about 0.5 mg to;
  • the ⁇ 293 ( ⁇ / ⁇ APPswe) cell line which expressed the ⁇ ⁇ Swedish mutation constitutively, was cultured in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) containing 10% calf serum and 200 g / mL hygromycin. Cells were seeded at a density of 2 ⁇ 10 4 cells / well in a 96-well polystyrene culture dish at 200 LI well. At approximately 70% confluence, the compound was added at the same time as the medium change.
  • Omebrazole was purchased from Wako Pure Chemical Industries, and lansoprazole was purchased from Sigma. Tenatov. Lazonole and Rabeprazonole were purchased from 3B medical systems.
  • ⁇ ⁇ Swedish mutation constitutive expression ⁇ 293 (HEK / APPswe) cell line was cultured in Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) containing 10% calf serum and 200 ag / mL hygromycin. Cells were seeded at 2 mL I well in a 6-well polystyrene culture dish at 1.5 ⁇ 10 5 cells / well. At approximately 70% confluence, the compound was added at the same time as the medium was changed. Each test compound (50 mM stock solution in DMSO) was added to a final concentration of 500, 300, 180, 108, 64.8, 38.88 ⁇ M and mixed well.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • the present invention is useful as a medicament for preventing and / or treating neurodegenerative diseases based on A ⁇ deposition such as Alzheimer's disease and Down's syndrome.

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Description

明 細 書
プロトンポンプ阻害剤を含有するアミロイド 産生抑制剤
技術分野
[0001] 本発明は、アミロイド /3タンパク質の神経系への沈着を抑制する医薬に関する。より 詳細には、プロトンポンプ阻害作用を有する化合物もしくはその製薬上許容される塩 またはそれらの溶媒和物剤を有効成分とし、アミロイド βの神経系への沈着を抑制し 、または同沈着物を除去することにより、例えば、アルツハイマー病やダウン症候群な どのアミロイド I 沈着に基づく神経変性疾患を予防および/または治療する医薬に 関する。
背景技術
[0002] アミロイド 0 (以下、 Α β )は神経変性疾患の一つであるアルツハイマー病患者の脳 に多く見られる老人斑の主たる構成物である。 Α /3は正常人の脳内にも存在するが 速やかに分解されるものと考えられて!/、る。このタンパクはアミロイド前駆体タンパク 質（ /3 APP)の代謝過程において 0セクレターゼおよび γセクレターゼにより副次的 に生成されることが分かってきた。 β APPは通常 αセクレターゼによって分解される 、この場合 Α /3は産生されない。 Α βには A /3 1— 40と A /3 1—42 (43)の二つの アイソフオームが存在するが、転写レベルではなく 0セクレターゼおよび γセクレター ゼによって /3 ΑΡΡの代謝段階で生成されると考えられている。脳で産生される Α /3の ほとんどは A /3 1—40だが、難溶性の A /3 1—42 (43)の方が凝集.沈着しやすぐ 現在のところ!/、ずれが病態に深く関与するのかは解明されて!/、な!/、。
[0003] アルツハイマー病にお!/、ては、 A βが凝集して不溶性の繊維形成がなされて脳に 沈着し老人斑を形成する。 Α /3は神経細胞に対して細胞毒として作用するので、現 在、アルツハイマー病の根治的治療法として /3 APPおよび A βの代謝系を制御し A β産生を抑制する方法が検討されており、 βセクレターゼ阻害は最も注目される Α β 産生抑制方法のひとつである。
既に多くの 0セクレターゼ阻害剤が提案されている力 S、ハース等 (C.Haass et al.)は 液胞型 (V型） H+-ATPaSe阻害剤であるバフイロマイシン (BM)の作用を検討し、ス ゥエーデン変異型 [ APPを組み込んだ培養細胞で BMが A β産生を抑制したことを 報告して!/、る（非特許文献 1参照）。
スウェーデン変異とは β APPの家族性アルツハイマー病変異のひとつであり、 βセ クレターゼに対する親和性が高く Α /3を産生し易いことが知られており、そのような培 養系における A /3産生抑制は BMが βセクレターゼを阻害することが考えられる。し 力、しながら該報告によれば、 ΒΜは野生型細胞においてはむしろ逆に Α /3産生を増 加させており、 V型 H+-ATPase阻害剤が一般に 0 APPの代謝を抑制するとはいえ ない。
[0004] 一般に V型 ATPaseは、リソソーム、エンドソーム、ゴルジ体などの細胞内膜に存在 し、液胞内の pHの制御や物質貯蔵に重要なイオン輸送性 ATPaseである。特に V型 H+— ATPaseは「真核細胞の万能プロトンポンプ」（非特許文献 2)と呼ばれるほど人 体の多くの組織および細胞に存在し、多様な生理学的機能の維持に関与しているこ と力、ら、その阻害剤、例えばコンカナマイシンゃバフイロマイシンにはガン細胞の増殖 や転移抑制等多くの作用が期待され、アルツハイマー症の治療可能性も言及されて いる（特許文献 1)。
[0005] また、 A βが神経細胞に対して毒性を発現するメカニズムについても研究がなされ ている。例えば、 Α /3が細胞膜の脱分極を誘導して細胞毒性を発現するとの仮説か ら脱分極阻害剤によるアルツハイマー病の治療が提案されて!/、る（特許文献 2)。胃 壁細胞のプロトンポンプ阻害剤として知られているオメブラゾールも候補薬のひとつと して挙げられているが脱分極に対する阻害効果は強くなぐ A /3の産生自体を抑制 するとレ、うことは記載も示唆もされて!/、なレ、。
[0006] ここで胃壁細胞のプロトンポンプとは、胃の壁細胞に多く存在していて、胃内腔に 水素イオン（H+)を分泌し壁細胞内に K+を輸送して!/、る H+/K+— ATPaseを!/、レヽ 、一般に形質膜に存在し、細胞内液と細胞外液との間のカチオン輸送に関与するィ オン輸送性 ATPase (P— ATPase)の一種である。その選択的な阻害剤は、胃酸分 泌を抑制することから、消化性潰瘍治療剤として広く利用され、オメブラゾールはその 代表的な薬物である。上記特許公開公報の記載力 オメブラゾールが A /3の細胞毒 性を緩和する作用は否定できな!/、が、消化性潰瘍治療剤として使用されるプロトンポ ンプ阻害剤の脱分極阻害作用は何等示唆されない。
特許文献 1： PCT国際公開公報 WO00/50589号公報
特許文献 2 : PCT国際公開公報 WO03/068147号公報
非特許文献 1 :ハース等 (C.Haass et al.)， J.Biol.Chem., 270(11)， 6186-6192(1995)· 非特許文献 2 :フィンボアとハリソン (Finbour and Harrison), Biochem.J., 324,697- 712( 1997)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の目的は、アルツハイマー病やダウン症候群などの A β沈着に基づく神経 変性疾患を予防および/または治療する医薬を提供することである。
本発明の目的は、また、これら神経変性疾患の原因となる Α /3の産生を抑制する方 法を提供することである。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者等は、消化性潰瘍治療薬として用いられているプロトンポンプ阻害剤が意 外にも培養細胞中で A /3の産生を減少させることを見出した。さらには、プロトンボン プ阻害剤を投与した野生型マウスにおいて、 A /3の血中濃度が低下することも確認 して、本発明を完成した。
発明の効果
[0009] 本発明によれば、アルツハイマー病やダウン症候群などの神経変性疾患の進行を 抑える予防薬としての使用のみならず、既に神経細胞に A /3沈着が生じている患者 を治療することが可能となる。
図面の簡単な説明
[0010] [図 1] β ΑΡΡスウェーデン変異を恒常発現した ΗΕΚ293(ΗΕΚ/ β APPswe)細胞におい て、オメブラゾールおよびランソプラゾールが A /3産生に及ぼす影響を比較した図で ある。
[0011] [図 2]野生型マウスにランソプラゾールを経口投与した場合の血漿中 A /3濃度の変化 を示した図である。 [0012] [図 3] β ΑΡΡスウェーデン変異を恒常発現した HEK293(HEK/APPswe)細胞において 、ランソプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾールおよびオメプラゾールが A /3の 産生に及ぼす影響を示した図である。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 本発明は、以下のものを提供する。
(1)プロトンポンプ阻害作用を有する化合物（ただし、以下の化合物：
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(以下、化合物 1とする）を除く）
もしくはその製薬上許容される塩またはその溶媒和物を含有することを特徴とする、 アミロイド 0産生抑制剤。
(1 ' )プロトンポンプ阻害剤（ただし、オメブラゾールを除く）を含有することを特徴とす る、アミロイド /3産生抑制剤。
[0014] (2)式（I) :
Figure imgf000005_0002
(式中、 Aは
Figure imgf000005_0003
であり、 [0015] X1および X2は各々独立して CR4または Nであり、
R1は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコ キシ、低級アルコキシ低級アルコキシまたは置換基を有して!/、てもよ!/、フエニルァミノ であり、
R2は低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシまたはへテロ環式基であり、
R3は低級アルキルであり、
R4は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級 アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシまたは置換基を有して!/、てもよ!/、フエ二 ノレアミノであり、
n、 mおよび pは各々独立して 0〜3の整数である。
ただし、化合物 1を除く）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有 することを特徴とする、アミロイド /3産生抑制剤。
[0016] d)フンソプフゾーノレ (lansoprazole)、ノ ントフ。フゾーノレ (pantoprazole)、ェソメプフゾ 一ノレ (esomeprazoie)、フヘプフゾーノレ rabeprazoie)、 レノ プフザノ revaprazanノ、ィ ラプラゾーノレ（ilaprazole)、テナトプラゾーノレ（tenatoprazole)、 CS— 526もしくはそれ らの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする、アミ ロイド 0産生抑制剤。
(4)プロトンポンプ阻害作用を有する化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物剤を含有することを特徴とする、アミロイド 0産生抑制剤。
(5)アルツハイマー症治療剤である、上記（1)〜（4)のいずれかに記載のアミロイド β産生抑制剤。
[0017] (6)プロトンポンプ阻害作用を有する化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物剤を投与することを特徴とする、アミロイド 0の産生抑制方法。
(6 ' )プロトンポンプ阻害作用を有する化合物（ただし化合物 1を除く）もしくはその製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物剤（ただしオメブラゾールを除く）を投与 することを特徴とする、アミロイド /3の産生抑制方法。
(7)プロトンポンプ阻害作用を有する化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法。
(7' )プロトンポンプ阻害作用を有する化合物（ただし化合物 1を除く）もしくはその製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ァルツハイ マー症の治療方法。
(8)アミロイド (産生抑制のための医薬の製造のためのプロトンポンプ阻害作用を有 する化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物剤の使用。
(8 ' )アミロイド /3産生抑制のための医薬の製造のためのプロトンポンプ阻害作用を 有する化合物（ただし化合物 1を除く）もしくはその製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物剤（ただしオメブラゾールを除く）の使用。
[0018] (9)アルツハイマー症の治療のための医薬の製造のためのプロトンポンプ阻害作用 を有する化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
(9' )アルツハイマー症の治療のための医薬の製造のためのプロトンポンプ阻害作用 を有する化合物（ただし化合物 1を除く）もしくはその製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物の使用。
[0019] 本発明の A β産生抑制剤は、プロトンポンプ阻害作用を有する化合物もしくはその 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物剤を有効成分とする。ここでレ、ぅプロト ンポンプ阻害作用を有する化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物剤とは、 Α /3が沈着した、もしくは A /3が将来沈着するおそれのある神経細 胞の細胞膜上に存在する H+/K+-ATPァーゼであって、細胞内外のイオン環境の 恒常性維持に重要な役割を担っている ATPァーゼの阻害薬を意味し、例えば、下 式 (I)
[化 4コ
(り
Figure imgf000007_0001
[0020] (式中、 Aは
[化 5]
Figure imgf000008_0001
であり、
[0021] X1および X2は各々独立して CR4または Nであり、
R1は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコ キシ、低級アルコキシ低級アルコキシまたは置換基を有して!/、てもよ!/、フエニルァミノ であり、
R2は低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシまたはへテロ環式基であり、
R3は低級アルキルであり、
R4は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級 アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシまたは置換基を有して!/、てもよ!/、フエ二 ルァミノであり、ただし、化合物 1を除く）
で示される芳香族へテロ環式化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物を用いることができる。ここで、 nまたは mが 2以上である場合、複数個存在する R 1または R2は各々異なって!/、てもよ!/、。
[0022] 好ましくは、上記式（I)において、 nが 2または 3であり、 R1が低級アルキル、低級ァ ルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシまたは低級アルコキシ低級アルコキシであり、 Aが
[化 6]
Figure imgf000008_0002
であり、 mが 0または 1であり、 R2が低級アルコキシであり、 X1が CHであり、 X2が CHま たは Nである化合物（ただし、化合物 1を除く）もしくはその製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物である。
ここで、「低級アルキル」とは、炭素数;!〜 10、好ましくは炭素数 1〜6、さらに好まし くは炭素数 1〜3までの直鎖状または分岐状のアルキルを包含し、メチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、 n ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシノレ、イソへキシノレ、 n へプチノレ、 イソへプチル、 n ォクチル、イソオタチル、 n ノニルおよび n デシル等が例示さ れる。特に好ましくはメチルまたはェチルである。
[0024] 「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級 アルコキシ低級アルコキシ」および「低級アルコキシカルボニル」の低級アルキル部 分は上記「低級アルキル」と同様である。
「ハロゲン」とは F、 Cl、 Br、および Iを包含する。
「ハロゲノ低級アルコキシ」のハロゲン部分は上記「ノヽロゲン」と同様である。
「置換基を有していてもよいフエニルァミノ」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ 、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ァシル 等が挙げられる。
[0025] 「ァシル」とは、炭素数 1〜7の脂肪族ァシルおよびァロイルを包含する。具体的に は、ホノレミノレ、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ビバロイル 、へキサノィル、アタリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノィルおよびべンゾ ィル等が例示される。
[0026] 「ヘテロ環式基」とは、〇、 Sおよび N力も任意に選択されるへテロ原子を環内に 1個 以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリ ジノレ、ピ!;ダジニ レ、ピ!;ミジェ レ、ピラジュ レ、卜！;ァゾ！;ノレ、卜！;アジ二 レ、テ卜ラゾ！;ノレ 、イソォキサゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チア ジァゾリル、フリルおよびチェニル等の 5〜6員環のへテロアリール；インドリル、イソィ ンドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニノレ、イソインドリニル、キノリル、イソキ ノリノレ、シンノリニル、フタラジュル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プ リニノレ、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリノレ、ベンズ イソォキサゾリル、ベンズ才キサゾリル、ベンズ才キサジァゾリル、ベンゾイソチアゾリ ノレ、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソべンゾフリル、ベンゾ チェニル、ベンゾトリアゾリノレ、イミダゾピリジノレ、ピラゾ口ピリジン、トリァゾロピリジル、 イミダゾチアゾリル、ビラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフ チリジニル、ジヒドロべンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ ベンズォキサジン、テトラヒドロべンゾチェニル等の 2環の縮合複素環式基；カルバゾ リル、アタリジニル、キサンテュル、フエノチアジニル、フエノキサチイニル、フエノキサ ジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル等の 3環の縮合複素環式基；ジォキサニル、 チイラニル、ォキシラエル、ォキサチオラニル、ァゼチジュル、チアニル、チアゾリジン 、ピロリジニノレ、ピロリニノレ、イミダゾ'リジニノレ、イミダゾ'リニノレ、ピラゾ 'リジ二ノレ、ピラゾ 'リ ニノレ、ピペリジノレ、ピぺラジュノレ、 モノレホリニノレ、 モノレホリノ、チォモノレホリニノレ、チォ モノレホリノ、ジヒドロピリジノレ、ジヒドロべンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒ ドロフリル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジ ヒドロォキサジニル、へキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジァゼピニル等の非芳香族 複素環式基を包含する。好ましくは 5〜6員のへテロアリールまたは非芳香族複素環 式基 ある。
[0027] 製薬上許容される塩としては、酸付加塩の場合、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、 リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;例えばシユウ酸塩、酢 酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩 、クェン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチォ ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えば ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等を挙げることができる。また、塩 基付加塩の場合、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシゥ ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アルギニン、リシン等の塩基性アミノ酸塩 等を挙げること力 Sでさる。
[0028] 化合物（I)は、水、ァセトニトリル、酢酸ェチル、メタノール、エタノール等の溶媒和 物であってもよい。又本発明化合物の溶媒和物の溶媒和数は通常、合成方法、精製 方法または結晶化条件等によって変化し得るが、例えば、化合物 1分子当り;!〜 5分 子の範囲である。
[0029] この化合物（I)は例えば以下に示す方法で製造される。
A法 [化 7]
Figure imgf000011_0001
(la)
(式中、 Yは脱離基であり、 その他の各記号は前記と同義)
[0030] 公知化合物または公知化合物から常法により得られる化合物（Π)またはその塩、お よび化合物（III)またはその塩を、適当な溶媒中、約 o°c〜溶媒の沸点付近、好ましく は約 20°C〜約 80°Cで、約 5分〜約 24時間、好ましくは約 30分〜約 3時間程度反応 させれば化合物（IV)を得ることができる。化合物（III)の脱離基 Yとしては、塩素、臭素 等のハロゲン、メタンスルホニルォキシ基等の脂肪族スホニルォキシ基、 p-トルエン スルホニルォキシ基等の芳香族スルホニルォキシ基等が挙げられる。また、化合物（I I)および (III)の塩は前記の「製薬上許容される塩」と同義である。溶媒としてはメタノー ル、エタノール、ジメチルホルムアミド、 DMSO、テトラヒドロフラン、またはそれらの混 合物等が挙げられる。
[0031] 本反応は必要に応じて適当な塩基存在下で反応させればよぐ塩基としては、例え ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリェチルァミン、 N, N-ジメチルァニリン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げ られ、基質に対し約 1〜； 10当量、好ましくは約 1〜4当量程度を用いればよい。
[0032] 得られた化合物（IV)を酸化反応に付すことにより、 目的とする化合物（la)が得られ る。酸化反応は通常用いられる反応であれば特に限定されず、適当な酸化剤を用い 、適当な溶媒中、氷冷下〜約 80°C、好ましくは約 0°C〜20°Cで、約 5分〜約 24時間 、好ましくは約 5分〜約 3時間程度反応させればよい。酸化剤としては、例えばメタク ロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、クロム酸、二酸化マンガン、過ヨウ素酸ナトリ ゥム等が挙げられ、基質に対して約;!〜 3当量、好ましくは約 1〜； 1. 5当量を用いれ ばよい。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、 DMSO、 ジクロロメタン、水、またはそれらの混合物等を用いればよい。
[0033] B法
[化 8]
Figure imgf000012_0001
(V) (VI) (lb)
(式中、 Yは脱離基であり、その他の各記号は前記と同義）
[0034] 化合物 (V)またはその塩および化合物 (VI)またはその塩を適当な溶媒中、約 0°C 〜溶媒の沸点付近、好ましくは約 20°C〜約 80°Cで、約 5分〜約 24時間、好ましくは 約 1時間〜約 5時間程度反応させれば化合物（lb)を得ること力 Sできる。化合物 (VI)の 脱離基 Yとしては、塩素、臭素等のハロゲン、メタンスルホニルォキシ基等の脂肪族 スホニルォキシ基、 p-トルエンスルホニルォキシ基等の芳香族スルホニルォキシ基 等が挙げられる。また化合物 (V)および (VI)の塩は前記の製薬上許容される塩と同 義である。溶媒としてはジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、ァセトニトリル 、 DMSO、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物等が挙げられる。
[0035] 本反応は必要に応じて適当な塩基存在下で反応させればよぐ塩基としては、例え ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリェチルァミン、 N, N-ジメチルァニリン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げ られ、基質に対し約 1〜； 10当量、好ましくは約 1〜4当量程度を用いればよい。 A法、 B法共に、化合物 (I)に反応の障害となる官能基が存在する場合は所望により公知 の方法で予め保護しておき反応の終了後に脱保護すればよい。
[0036] 化合物 (I)が光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合 には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、それ自体公知の合成手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（I)に光学異 性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に 包含される。該光学異性体は、 自体公知の方法により製造することができる。具体的 には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体の混合物を常法 に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
[0037] 光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する分別再結晶法、 キラルカラム法、ジァステレオマー法等が用いられる。
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 (例えば、（+)—マンデル酸、（一) マンデル酸、（+)— 酒石酸、（―）—酒石酸、（+)— 1—フエネチルァミン、（一）— 1—フエネチルァミン、シン コニン、シンコニジン、ブルシンなど)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分 離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る。
[0038] 2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム (キラルカラム)にかけて分離する 方法である。例えば液体クロマトグラフィーの場合、 TSKgel ENANTIO— OVM (東ソ一 社製)あるいは、ダイセル化学工業社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学 異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液 (例えば、リン酸緩衝液)、有機溶媒 (例 えば、へキサン、エタノール、メタノーノレ、イソプロパノール、ァセトニトリノレ、トリフノレオ 口酢酸、ジェチルァミンなど)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより
、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、 CP— Chirasil -DeX CB (ジーエルサイエンス社製)などのキラルカラムを使用して分離する。
[0039] 3)ジァステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの混合 物とし、これを通常の分離手段 (例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)などを 経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部 位を切り離すことにより光学異性体を得る方法である。例えば、本発明化合物が分子 内にヒドロキシまたは 1 , 2級ァミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸 (例え ば、 (-) -ΜΤΡΑ[ α—メトキシ一 α—(トリフルォロメチル)フエニル酢酸〕、（一）一メン トキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体 のジァステレオマーを得ることができる。一方、本発明化合物がカルボキシル基を有 する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すこと により、それぞれアミド体またはエステル体のジァステレオマーが得られる。分離され '一は、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、 元の化合物の光学異性体に変換される。
[0040] さらに本発明のプロトンポンプ阻害作用を有する化合物もしくはその製薬上許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物剤としては、消化性潰瘍の治療薬として用いられる胃 酸分泌抑制剤を好適に使用することができる。
具体的には、オメブラゾール（om印 razole ;米国特許 4255431号、同 6166213号）、ラ ンソプラヽノ、一ノレ (lansoprazole；米国特許 4628098号リ、ノ ン卜プラヽノ、一ノレ (pantoprazole ；米国特許 4555518号、同 4758579号）、ェソメプラゾール（esom印 razole ;米国特許 47 38974号）、ラベブラゾール（rab印 razole ;米国特許 5045552号）、レバプラザン（revapr azan ;米国特許 5750531号、同 6252076号、同5990311号）、ィラプラゾール（¾ 2016 ；米国特許 5703097号）、テナトプラゾール（tenatoprazole ;米国特許 4808596号）等、 AGN- 201904,および CS— 526等のピロ口ピリダジン誘導体（米国特許 6063782 号)等が例示され、これらは併せて記載した特許公報の記載に基づき容易に入手す ること力 Sできる。また、製薬上許容されるその他の塩もしくは溶媒和物も同様に、好ま しく使用すること力でさる。
[0041] 本発明化合物（I)は例えば、下記の通り、互変異性体をも含有する。
[化 9]
Figure imgf000014_0001
[0042] 本発明の A /3産生抑制剤は、医薬組成物、特に A /3沈着に基づく神経変性疾患 の治療または予防に有効である。かかる疾患としては、例えばアルツハイマー型痴呆 (アルツハイマー症、アルツハイマー型老年痴呆等）、ダウン症、記憶障害、プリオン 病（クロイツフェルト 'ヤコブ病等）、軽度認知障害（MCI)、オランダ型遺伝性アミロイド 性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキ ンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に 随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキ ンソン病、アミロイドアンジォパシーなどを挙げることができる。好ましくはァルツハイ マー型痴呆、特にアルツハイマー病の進行を抑えるために、または治療を目的として 経口または非経口投与用に処方され得る。
[0043] 経口投与による場合、本発明の A β産生抑制剤は通常の製剤、例えば錠剤、散剤 、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ剤もしくはエリ キシル剤等の液剤のレ、ずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による 場合、水性または油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際 しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、 保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。
[0044] 本発明の製剤は、治療有効量の化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とと もに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造され、その場合、周知の、容易 に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合される力、または担体で 希釈されるか、カプセル、サッシエー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体 中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、ま たは液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁 剤、ェマルジヨン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏 にすること力 Sでき、例えば、 10%までの活性化合物を含む。
[0045] 当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような 製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注 射のために有効成分の化合物を 4%デキストロース /0. 5%クェン酸ナトリウム水溶 液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は 、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料とし ても役立つ 1またはそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシ デンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および/またはゼラチン、アカシアなどの結合 剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸力 ルシゥム、炭酸ナトリウム、ラタトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
[0046] 粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固 体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合 されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約 1〜約 99重 量％の本発明の活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ス テアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラタトース、ぺクチン、デキストリン、デンプン、 ゼラチン、トラガカントゴム、メチノレセノレロース、ナトリウム力ノレボキシメチノレセノレロース 、低融点ワックス、ココアバターである。
[0047] 液体製剤は懸濁剤、ェマルジヨン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性 成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体 中に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例え ばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウム力 ルポキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細力べ砕!/、た活性成分を散布 することによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明における化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾 患の種類 ·程度によっても異なる力 通常、経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. 1 mg〜； 10000mg、好ましくは、約 0. 5mg〜3000mgを、要すれば分割して投与すれ ばよい。また、非経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. lmg〜3000mg、好ましくは 、約 0. 5mg〜； !OOOmgを投与する。
実施例 1
[0048] 本発明の効果を下記の例のとおり試験した。
試験例 1
β ΑΡΡスウェーデン変異を恒常発現した ΗΕΚ293(ΗΕΚ/ β APPswe)細胞における A βの定量（オメプラゾールとランソプラゾールの効力比較）
β ΑΡΡスウェーデン変異を恒常発現した ΗΕΚ293 (ΗΕ / β APPswe)細胞株は 10% 仔牛血清および 200 g/mLハイグロマイシンを含むダルベッコの修飾イーグル培地 (DMEM)で培養した。 96ゥエルポリスチレン製培養ディッシュに 2 X 104 cells / wellに なるように 200 L I wellで細胞を播種した。およそ 70%コンフルエンス時に培養液交 換と同時に化合物を添加した。ランソプラゾール（DMSO中 50mMのストック溶液）を最 終濃度 50 M、オメブラゾール（DMSO中 lOOmMのストック溶液）を最終濃度 300 μ Mになるように添加し、よく混和した。ー晚（約 16時間） 37°Cで培養後、培養上清 100 μ Lを回収し、 A /3 40を HTRF法（日本シエーリング # 62B40PEC)を用いて測定した 。方法はメーカー推奨のプロトコール (添付文書記載の方法）に従って行った。但し、 A β標品はバイオソース社 Α β 40ェライザキット（ # ΚΗΒ3482)に添付されて!/、る標品 を利用した。結果は、これらの化合物の適用 DMSO濃度と同じ 0.5% DMSOの培養上 清中 Α /3濃度をコントロールとして、これに対する百分率（コントロールに対する％、％ of control)で不しに。
[0049] 細胞生存の評価は WST法を用いて評価を実施した。 A β測定用に培養上清を回 収した後の 96ゥエルポリスチレン製培養ディッシュに 10 Lの WST試薬（ナカライテス ク # 07553-44)を添加し、 37°Cで 3時間培養を行った。測定はメーカー推奨のプロト コール（添付文書記載の方法）に従って行った。結果は、 0.5% DMSO処理の培養上 清中生存率に対する百分率（コントロールに対する％、 % of control)にて示した。 その結果、ランソプラゾールおよびオメブラゾールは共に細胞毒性と乖離した条件 化で A /3産生を抑制した。ランソプラゾールはオメブラゾールより低濃度で同等の効 果を示し、ランソプラゾールはオメブラゾールと比較して極めて強!/、活性を有すること を見出した（図 1参照)。
[0050] 試験例 2
野生型マウス（CD-I)における血漿含有 A β量に及ぼす影響
野生型マウス（CD-1(ICR)、雄、 8週齢）は日本チヤ一ルスリバ一社より購入した。溶 媒には 0.5%メチルセルロースを使用し、ランソプラゾール投与群（各 n=8)は 100 mg/k gまたは 200 mg/kgで経口投与を実施し、投与後 2時間でハロセン麻酔下において開 腹し大静脈からの採血を行った。ランソプラゾールの非投与群（基剤， n=8)として 0.5% メチルセルロースを 10 mL/kgで経口投与を実施し、投与後 2時間で採血を行った。 1 0〃Lの 0.25M EDTAを含む 1 mLシリンジで採血を行い、 1.5 mLエツペンドルフチュー ブに回収した。 9600 g、 4°C、 10分間遠心分離を行い上清を回収し血漿を調製した。 血漿は A β測定時まで- 80°Cで冷凍保存した。 A β測定は和光純薬社製 Α β 40エラ ィザキット（#294-625901)を使用した。血漿サンプルはェライザキット付属のスタンダ ード希釈液で 4倍希釈を行い、メーカー推奨のプロトコール (添付文書記載の方法） に従って行った。結果は化合物非投与群 (基剤）の血漿 A /3含量に対する百分率 (コ ントロールに対する％、％ of control)にて示した。
その結果ランソプラゾール 200 mg/kg、投与後 2時間群において血漿含有 A /3の 有意な減少〔p=0.0241，ダネット検定 (Dunnett's test)〕が認められた（図 2参照）。
[0051] 試験例 3
β ΑΡΡスウェーデン変異を恒常発現した HEK293(HEK/APPswe)細胞における Α β の定量（IC 値の測定）
50
オメブラゾールは和光純薬工業、ランソプラゾールはシグマ (Sigma)社より購入した。 テナトフ。ラゾーノレおよびラベプラゾーノレは 3Bメデイカノレシステムズ (3B medical system s)より購入した。
β ΑΡΡスウェーデン変異恒常発現 ΗΕΚ293 (HEK/APPswe)細胞株は 10%仔牛血清 及び 200 a g/mLハイグロマイシンを含むダルベッコの修飾イーグル培地 (DMEM)で 培養した。 6ゥエルポリスチレン製培養ディッシュに 1.5 X 105 cells / wellになるように 2 mL I wellで細胞を播種した。およそ 70%コンフルエンス時に培養液交換と同時に化 合物を添加した。各試験化合物（DMSO中 50 mMのストック溶液）は最終濃度 500、 30 0、 180、 108、 64.8, 38.88〃 Mになるように添加し、よく混和した。ー晚（約 16時間） 37 °Cで培養後、培養上清 1 mLを回収し、 A /3 40を HTRF法（日本シエーリング #62B40P EC)を用いて測定した。方法はメーカー推奨のプロトコール (添付文書記載の方法） に従って行った。但し、 A β標品はバイオソース (BIOSOURCE)社 A /3 40ェライザキ ット (#KHB3482)に添付されている標品を利用した。結果は、これらの化合物の適用 D MSO濃度と同じ 1% DMSOの培養上清中 A /3濃度をコントロールとして、これに対する 百分率（コントロールに対する％、％ of control)で示した。
[0052] 細胞生存の評価は WST法を用いて評価を実施した。 A 測定用に培養上清を回 収した後の 6ゥエルポリスチレン製培養ディッシュに 20 しの WST試薬（ナカライテス ク #07553-44)を添加し、 37°Cで 3時間培養を行った。測定はメーカー推奨のプロトコ ール (添付文書記載の方法）に従って行った。結果は、 1% DMSO処理の培養上清中 生存率に対する百分率（コントロールに対する％、％ of control)にて示した。各試験 化合物の A /3産生阻害に対する IC 値を算出した。 その結果、各試験化合物は細胞毒性と乖離した条件で A /3産生を抑制し、さらにラ ンソプラゾール、テナトプラゾール、ラベブラゾールはオメブラゾールと比較して強!/ヽ A β産生阻害活性を示すことを確認した (表 1および図 3参照）。
[表 1]
Figure imgf000019_0001
[0053] 実施例 1 成分 式 （I ) で表わされる化合物 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
150 mg 以下の成分を含有する錠剤を製造する。
式（I)で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、 CMC-Na (カルボキシメチル セルロース ナトリウム塩）を 60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリ ン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、 150mgの錠剤を 得る。
成分 式 （I ) で表わされる化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
[0054] 実施例 2
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
産業上の利用可能性
[0055] 本発明はアルツハイマー病やダウン症候群などの A β沈着に基づく神経変性疾患 を予防し、および/または治療するための医薬として有用である。

Claims

請求の範囲 プロトンポンプ阻害作用を有する化合物（ただし、以下の化合物：
[化 1]
Figure imgf000020_0001
を除く）
もしくはその製薬上許容される塩またはその溶媒和物を含有することを特徴とする、 アミロイド 0産生抑制剤。
式 (I) :
[化 2]
Figure imgf000020_0002
(式中、 Aは
Figure imgf000020_0003
であり、
X1および X2は各々独立して CR4または Nであり、
R1は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコ キシ、低級アルコキシ低級アルコキシまたは置換基を有して!/、てもよ!/、フエニルァミノ であり、
R2は低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシまたはへテロ環式基であり、
R3は低級アルキルであり、 Rは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級 アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシまたは置換基を有して!/、てもよ!/、フエ二 ノレアミノであり、
n、 mおよび pは各々独立して 0〜3の整数である。
ただし、以下の化合物：
[化 4]
Figure imgf000021_0001
を除く）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有 することを特徴とする、アミロイド /3産生抑制剤。
[3] フンソプフン一ノレ (lansoprazole)、ノヽノトプフソ一ノレ (pantoprazoie)、ェソメプフン一ノレ
(esomeprazole)、フべプフゾーノレ rabeprazoleノ、 レノ プフケン (revaprazanノ、ィフフフ ゾール（ilaprazole)、テナトプラゾール（tenatoprazole)、 CS— 526もしくはそれらの製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする、アミロイド /3 産生抑制剤。
[4] プロトンポンプ作用を有する化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物を含有することを特徴とする、アミロイド 0産生抑制剤。
[5] アルツハイマー症治療剤である、請求項 1〜4のいずれかに記載のアミロイド 0産生 抑制剤。
[6] プロトンポンプ阻害作用を有する化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイド /3の産生抑制方法。
[7] プロトンポンプ阻害作用を有する化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法。
[8] アミロイド (産生抑制のための医薬の製造のためのプロトンポンプ阻害作用を有する 化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。 [9] アルツハイマー症の治療のための医薬の製造のためのプロトンポンプ阻害作用を有 する化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
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