[go: up one dir, main page]

WO2009098369A1 - Antimitotic compounds derived from vinca alkaloids, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents

Antimitotic compounds derived from vinca alkaloids, preparation thereof and therapeutic use thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2009098369A1
WO2009098369A1 PCT/FR2008/001580 FR2008001580W WO2009098369A1 WO 2009098369 A1 WO2009098369 A1 WO 2009098369A1 FR 2008001580 W FR2008001580 W FR 2008001580W WO 2009098369 A1 WO2009098369 A1 WO 2009098369A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
deoxy
ynyl
vinblastine
group
prop
Prior art date
Application number
PCT/FR2008/001580
Other languages
French (fr)
Inventor
Jacques Fahy
Isabelle Sartori-Tamburlin
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament filed Critical Pierre Fabre Medicament
Publication of WO2009098369A1 publication Critical patent/WO2009098369A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the alkaloids of Catharanthus roseus and their derivatives, commonly known as Vinca alkaloids, are widely used in the treatment of cancer pathology.
  • Vinflunine is an indole derivative of the vinblastine and vincristine family.
  • Scheme 1 Preparation of fluorescent derivatives of vinblastine, vinorelbine and vinflunine.
  • the present invention relates to novel Vinca alkaloid derivatives substituted in position -12 'obtained from compounds derived from superacidic acid chemistry, or from the ionic or catalytic hydrogenation of anhydrovinblastine.
  • the present invention also relates to derivatives substituted in position -12 'and modified in their vindoline part in position -4.
  • the present invention relates to all these new chemical compounds, their preparation and their therapeutic application.
  • the compounds of the invention may be obtained in salified form with pharmacologically acceptable inorganic or organic acids, such as sulfuric acid or tartaric acid by way of non-limiting example.
  • the compounds of the invention are new derivatives of the family of vinblastine and vinflunine corresponding to the following general formula A:
  • R 1 represents the following groups: in which R 'represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group of one to six carbon atoms, a group -CH 2 -O-alkyl, a trialkylsilyl group, an amino group - CH 2 -NXY wherein X and Y independently represent a hydrogen atom or an alkyl, aryl, heteroaryl group, or together may form a 5- to 7-membered ring,
  • R represents a hydrogen atom, a linear or branched hydroxy-alkyl, hydroxy-alkenyl or hydroxy-alkynyl group of one to six members, an optionally substituted benzyl or aryl group, in which R '"represents an OCO-Z ester function, where Z is a linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl group, an optionally substituted aryl or benzyl group,
  • R 2 and R 3 together or independently represent a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 4 represents a hydrogen atom or an acetyl group.
  • n can take the values 1 or 2.
  • the invention relates to the isomers of R and S configurations of 4 'and 20' carbons and their mixing in all proportions.
  • the invention also relates to the isomers of position or configurations of the substituents introduced in position -12 'and their mixing in all proportions.
  • the products more particularly described in the invention are prepared from the following Vinca alkaloid derivatives:
  • the compounds of the invention are prepared in two stages from the Vinca alkaloids dec ⁇ ts in the preceding paragraph
  • the first step consists in introducing an iodine atom in position -12 'by reacting the alkaloid with N-iodosuccinimide (NIS) in trifluoroacetic acid
  • NIS N-iodosuccinimide
  • the intermediate iodinated compound obtained then undergoes a so-called palladium coupling reaction in the presence of reagents for substituting the iodine atom with the substituents Ri described above (Scheme 2)
  • the above-mentioned compounds can be deacetylated and lead to the 4-hydroxy compounds for which R 4 represents a hydrogen atom instead of an acetyl group.
  • This reaction can be carried out by conventional techniques, for example with sodium methoxide in methanol.
  • Table 1 groups together compounds of Formula A representative of the invention.
  • the compounds of the invention are then purified by suitable chromatographic techniques, preferably by high performance liquid preparative chromatography in normal or reverse phase.
  • the present invention also relates to the compounds of formula A as a medicament.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized in that it comprises at least one compound of formula A and a suitable excipient.
  • the present invention also relates to the use of a compound of formula A for the preparation of a medicament for the treatment of cancerous pathologies.
  • CuI copper iodide dppf: 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene
  • NMP N-methyl pyrrolidinone
  • Pd (PPh 3 ) 4 palladium tetrakis triphenyl phosphine
  • TMSacetylene trimethylsilylacetylene
  • the synthesized compounds are purified by flash chromatography on silica gel (CH 2 Cl 2 MeOH / NH 4 OH eluent: 97.5 / 2.25 / 0.25, 100% CH 2 Cl 2 ).
  • reverse phase chromatography is carried out by preparative HPLC, on a HIBAR 25x250 column, 5 ⁇ m (eluent CH 3 CN / MeOH / AcOH 4 ).
  • the compound to be salified is solubilized placed in a minimum of water in the presence of two equivalents of tartaric acid, microfiltered on disk, and the sample is lyophilized.
  • the lyophilizate is analyzed by 1 H NMR in CD 3 OD to determine the amount of tartaric acid actually present in the salt.
  • TFA (22.5 mL) is placed in a 50 mL bicol. The medium is cooled to
  • the reaction medium After consumption of the starting vinflunine, the reaction medium is poured on an ice / CH 2 Cl 2 mixture and the medium is neutralized by addition of NH 4 OH, so that the temperature of the medium remains below 10 ° C. The organic phase is then decanted, and the aqueous phase extracted at
  • 12'-Iodovinflunine (200 mg, 1 eq) is solubilized in pyrrolidine previously distilled on KOH.
  • the reaction medium is degassed with Ar for 5 min. Then, in order, propargyl alcohol (18.5 ⁇ L, 2 eq.) Is added.
  • the tube is then cooled before opening and the medium is diluted with water and
  • 12'-Iodovinflunine (217 mg, 1 eq) is solubilized in N-benzylethylamine (2.5 mL). The medium is degassed under N 2 . Propargyl bromide (68 mg, 2 eq), CuI (4.4 mg, 10 mol%) and Pd (PPh 3 ) 4 (13.3 mg, 5 mol%) are added in order and the medium is heated. at 60 ° C. under an inert atmosphere for 16 hours. The progress of the reaction is monitored by analytical HPLC.
  • reaction medium is neutralized with saturated NH 4 Cl solution, and the aqueous phase is extracted 3 times with CH 2 Cl 2 .
  • the combined organic phases are dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under pressure. The residue is then placed in the vacuum oven to remove the NMP residues. Purification, salification and dosage according to the general method.
  • the tube is cooled before opening, the reaction medium is diluted with CH 2 Cl 2 and filtered on celite. The filtrate is evaporated under reduced pressure.
  • Example 9 4'-Deoxy-20 ', 20'-Difluoro-12' - (3-pyrrolidin-1-yl-prop-1 -ynyl) -vinblastine
  • Example 10 4'-Deoxy-20 ', 20'-Difluoro-12' - (4-methyl-pent-1-ynyl) -vinblastine
  • the medium is again degassed under Ar 3 min and then 4-methyl-1-pentyne (141 ⁇ l, 6 eq.) Is added.
  • the medium is biphasic.
  • the tube is closed and heated at 55 ° C. for 2 hours. After cooling the tube, the medium is extracted 3 times with CH 2 Cl 2 .
  • Organic phases are washed with a saturated aqueous solution of NaCl and then dried over MgSO 4 . The solvent is evaporated under reduced pressure.
  • Example 14 4'-Deoxy-20 ', 20'-Difluoro-12'-trimethylsilanylethynyl-vinblastine
  • Example 15 (4 ') acetic acid 3- (4'-deoxyvinblastin-12'-yl) prop-2-ynyl ester
  • Example 17 2- (4'-Deoxy-20 ', 20'-difluoro-vinblastin-12'-ylsulfanyl) -ethanol
  • the medium is again degassed for 5 min under Ar.
  • the tube is closed and the medium is heated at 65 ° C. for 3 h 15.
  • the tube is then cooled, opened, and the reaction medium is hydrolyzed with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and diluted with CH 2 Cl 2 .
  • the organic phase is decanted, and the aqueous phase is extracted 3 times with CH 2 Cl 2 .
  • the combined organic phases are washed with a saturated aqueous solution of NaCl, dried over MgSO 4 , and the solvent is evaporated off under reduced pressure. Purification, salification and dosage according to the general method. Mass spectrum based on: C 44 Hs 6 N 4 SO 7 : MH + 785.5
  • Example 26 4-Deacetyl-12 '- (3-methoxy-prop-1 -ynyl) -vinflunine
  • Example 2 1 N; 2: 82.99; 3: 79.72; 4: 76.35; 5:42, 56; 6: 129.87; 7:
  • Example 29 1 N; 2: 83.01; 3: 79.69; 4: 76.37; 5: 42.56; 6: 129.80; 7: 124.83; 8: 50.19; 9: N; 10: 49.82; 11: 44.48; 12: 53.22; 13: 122.99; 14: 122.48; 15: 119.49; 16: 157.78; 17: 93.83; 18: 152.99; 19: 64.82; 20: 30.63; 21: 8.16; 22: 38.17; 23: 171.57; 24: 52.23; 25: 55.73; 26: 170.95; 27: 20.83; the: 33.62; 2 ': 27.87; 3 ': 29.49; 4 ': 32.60; 5: 49.44; 6 ': N; T: 45.59; 8 ': Absent; 9: 109.02; 10 ': 128.34; 11: 122.96; 12 ': 114.02;
  • the antitumor alkaloids of Catharanthus roseus are mitotic spindle poisons, that is, they inhibit the polymerization of tubulin into microtubules. This phenomenon has the effect of blocking cell division at the stage of mitosis, eventually leading to cell death.
  • the cytotoxic activity of the compounds prepared according to the invention was therefore evaluated by measuring the inhibition of the cell proliferation of tumor lines of human origin, such as the A549 line. This activity is expressed by the IC 50 concentration of tested product capable of inhibiting 50% cell proliferation.
  • the method used is the luminescence measurement of the residual ATP after 72 hours of incubation using the "ATP Lite" kit marketed by Perkin Elmer.
  • the cytotoxic properties of some compounds of the invention are reported in Table 3.
  • Table 3 Cytotoxicity of the products of the invention evaluated on the A549 line.
  • the compounds according to the present invention can be used in human therapy in the treatment of cancer pathology and pharmaceutical preparations containing these active principles can be shaped for intravenous or subcutaneous administration. dermal or even oral, in the form of capsules, tablets, capsules adapted to the human clinic.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to novel derivatives of the vinblastine and vinflunine family, substituted in the 12'-position of formula (A), and also to the method for the production thereof. The invention also relates to the use of these compounds or of salified forms thereof for the treatment of cancerous diseases.

Description

COMPOSES ANTIMITOTIQUES DERIVES D'ALCALOÏDES DE VINCA, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. ANTIMITOTIC COMPOUNDS DERIVED FROM VINCA ALKALOIDS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THERAPEUTICS.
IntroductionIntroduction
Les alcaloïdes du Catharanthus roseus et leurs dérivés, communément dénommés alcaloïdes de Vinca, sont largement utilisés dans le traitement de la pathologie cancéreuse.The alkaloids of Catharanthus roseus and their derivatives, commonly known as Vinca alkaloids, are widely used in the treatment of cancer pathology.
Dans le cadre de nos travaux visant à synthétiser de nouveaux composés dérivés de ces alcaloïdes et pouvant conduire à de nouvelles applications en chimiothérapie anticancéreuse, nous avons adopté une démarche originale en appliquant la chimie en milieu superacide à ces composés hautement fonctionnalisés. La numérotation employée pour décrire les différents composés cités répond aux normes définies par " The International Union ofPure and Applied Chemistry (IUPAC)". La vinflunine est un dérivé indolique de la famille de la vinblastine et de la vincristine.As part of our work to synthesize new compounds derived from these alkaloids and may lead to new applications in cancer chemotherapy, we have adopted an original approach by applying superacid chemistry to these highly functionalized compounds. The numbering used to describe the various compounds mentioned meets the standards defined by "The International Union of Pharmaceutical and Applied Chemistry (IUPAC)". Vinflunine is an indole derivative of the vinblastine and vincristine family.
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000002_0001
Vinblastine R=CH3 Vincristine R=CHOVinblastine R = CH 3 Vincristine R = CHO
Ces composés font partie des alcaloïdes antimitotiques, extraits de Catharanthus roseus, et sont utilisés depuis de nombreuses années en chimiothérapie anticancéreuse. Les difficultés d'obtention de ces dérivés par extraction à partir des plantes ont conduit plusieurs groupes de recherche à identifier de nouvelles substances voisines ayant les mêmes propriétés et à mettre au point leur procédé d'obtention par hémisynthèse. Ainsi la vindesine et la vinorelbine (Navelbine) ont pu être obtenues et commercialisées pour le traitement de cancers. La structure chimique des ces composés présente comme caractère principal l'association de deux monomères alcaloïdes, la catharanthine et la vindoline.These compounds are part of the antimitotic alkaloids, extracted from Catharanthus roseus, and have been used for many years in anticancer chemotherapy. The difficulties in obtaining these derivatives by extraction from plants have led several research groups to identify new neighboring substances having the same properties and to develop their method of production by semisynthesis. Thus vindesine and vinorelbine (Navelbine) could be obtained and marketed for cancer treatment. The chemical structure of these compounds has as main character the association of two alkaloid monomers, catharanthine and vindoline.
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
Vindesine VinorelbineVindesine Vinorelbine
Dans le cadre de la mise au point de nouvelles voies synthétiques pour obtenir la vinorelbine, la réactivité de ce composé en milieu super acide a conduit à identifier une nouvelle molécule, la 20',20'-difluoro-3',4'-dihydrovinorelbine, ou vinflunine. L'intérêt thérapeutique de ce composé a également pu être vérifié au cours des mêmes travaux.As part of the development of new synthetic routes for vinorelbine, the reactivity of this compound in a super acidic medium led to the identification of a new molecule, 20 ', 20'-difluoro-3', 4'-dihydrovinorelbine , or vinflunine. The therapeutic interest of this compound could also be verified during the same work.
Cette série de composés difluorés en position -20' est décrite dans les brevets FRThis series of difluorinated compounds at the -20 'position is described in the FR Patents
2 707 988, WO 95/03312 et US 5,620,985. Une série de dérivés chlorés en position -20' ou fluoré-chlorés en positions -4', 20' est décrite dans les brevets FR 97 04398, US 6,127,377. Quant à une série de dérivés oxygénés ou fluorés en position -20' et à une série de dérivés oxygénés et fluorés en position -4' et -20' ou -20', 4', elles sont décrites dans le brevet FR 2 783 522.2,707,988, WO 95/03312 and US 5,620,985. A series of chlorinated derivatives in position -20 'or fluorinated-chlorinated positions -4', 20 'is described in patents FR 97 04398, US 6,127,377. As for a series of oxygenated or fluorinated derivatives in position -20 'and a series of oxygenated and fluorinated derivatives in the position -4' and -20 'or -20', 4 ', they are described in patent FR 2 783 522 .
Dans le but d'étudier les interactions entre la tubuline et les alcaloïdes de Vinca, nous avons introduit des sondes fluorescentes en position -12' de la vinblastine, de la vinorelbine et de la vinflunine (20',20'-difluoro-3',4'-dihydrovinorelbine). Ces travaux ont été présentés sous forme de posters (A271 et A272) lors du congrès "Molecular Targets and Cancer Therapeutic" organisé par l'AACR-NCI-EORTC à Boston, USA, du 17 au 21 novembre 2003. Dans ce cadre, les produits fluorescents et les intermédiaires 12'-iodo et 12'-(3-hydroxy-propargyl) ont été préparés suivant les voies de synthèse résumées dans le Schéma 1 ci-dessous : 1) Vinblastine :In order to study the interactions between tubulin and Vinca alkaloids, we have introduced fluorescent probes at the -12 'position of vinblastine, vinorelbine and vinflunine (20', 20'-difluoro-3 ' , 4'-dihydrovinorelbine). This work was presented as a poster (A271 and A272) at the Molecular Targets and Cancer Therapeutic Conference organized by the AACR-NCI-EORTC in Boston, USA, from 17 to 21 November 2003. In this context, Fluorescent products and 12'-iodo and 12 '- (3-hydroxy-propargyl) intermediates were prepared according to the synthetic routes summarized in Scheme 1 below: 1) Vinblastine:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
2) Vinorelbine :2) Vinorelbine:
Figure imgf000004_0002
3) Vinflunine :
Figure imgf000004_0002
3) Vinflunine:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
Schéma 1 : Préparation des dérivés fluorescents de la vinblastine, vinorelbine et vinflunine.Scheme 1: Preparation of fluorescent derivatives of vinblastine, vinorelbine and vinflunine.
Afin de poursuivre l'exploitation des propriétés pharmacologiques des alcaloïdes de Vinca, et sur la base des résultats pharmacologiques obtenus avec les composés du Schéma 1 nous avons entrepris la synthèse de nouveaux dérivés substitués en position - 12'.In order to continue exploiting the pharmacological properties of Vinca alkaloids, and on the basis of the pharmacological results obtained with the compounds of Scheme 1, we have undertaken the synthesis of new derivatives substituted at position - 12 '.
Enfin, la société Albany Molecular Research a déposé deux demandes de brevets, l'une concernant des dérivés de la vinblastine (WO 2005/055939 A2), l'autre des dérivés de la vinorelbine (WO 2005/055943 A2) substitués sur leur noyau phényle du motif indolique. Ces deux demandes de brevet ont pour priorité des brevets US déposés le 4 décembre 2003.Finally, Albany Molecular Research has filed two patent applications, one concerning derivatives of vinblastine (WO 2005/055939 A2), the other vinorelbine derivatives (WO 2005/055943 A2) substituted on their core. phenyl of the indole motif. These two patent applications have priority for US patents filed on December 4, 2003.
Description de l'inventionDescription of the invention
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'alcaloïdes de Vinca substitués en position -12' obtenus à partir de composés issus de la chimie en milieu superacide, ou issus de l'hydrogénation ionique ou catalytique de l'anhydrovinblastine. La présente invention concerne aussi les dérivés substitués en position -12' et modifiés dans leur partie vindoline en position -4.The present invention relates to novel Vinca alkaloid derivatives substituted in position -12 'obtained from compounds derived from superacidic acid chemistry, or from the ionic or catalytic hydrogenation of anhydrovinblastine. The present invention also relates to derivatives substituted in position -12 'and modified in their vindoline part in position -4.
La présente invention concerne l'ensemble de ces nouveaux composés chimiques, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention peuvent être obtenus sous forme salifiée par des acides minéraux ou organiques pharmacologiquement acceptables, tels que l'acide sulfurique ou l'acide tartrique à titre d'exemple non limitatif.The present invention relates to all these new chemical compounds, their preparation and their therapeutic application. The compounds of the invention may be obtained in salified form with pharmacologically acceptable inorganic or organic acids, such as sulfuric acid or tartaric acid by way of non-limiting example.
Les composés de l'invention sont de nouveaux dérivés de la famille de la vinblastine et de la vinflunine répondant à la formule générale A suivante:The compounds of the invention are new derivatives of the family of vinblastine and vinflunine corresponding to the following general formula A:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
Formule générale AGeneral formula A
dans laquelle :in which :
« Ri représente les groupements suivants : dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyl de un à six atomes de carbone linéaire ou ramifié, un groupement -CH2-O-alkyl, un groupement trialkylsilyl, un groupement aminé -CH2-NXY dans lesquels X et Y représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl, aryl, hétéroaryl, ou peuvent ensemble former un cycle de 5 à 7 chaînons,R 1 represents the following groups: in which R 'represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group of one to six carbon atoms, a group -CH 2 -O-alkyl, a trialkylsilyl group, an amino group - CH 2 -NXY wherein X and Y independently represent a hydrogen atom or an alkyl, aryl, heteroaryl group, or together may form a 5- to 7-membered ring,
- S-R" dans lequel R" représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy-alkyl, hydroxy-alkényl ou hydroxy-alkynyl de un à six chaînons linéaire ou ramifié, un groupement benzyl ou aryl éventuellement substitué, dans lequel R'" représente une fonction ester OCO-Z, où Z est un groupement alkyl, alkényl, alkynyl linéaire ou ramifié, un groupement aryl ou benzyl éventuellement substitué,- SR "wherein R" represents a hydrogen atom, a linear or branched hydroxy-alkyl, hydroxy-alkenyl or hydroxy-alkynyl group of one to six members, an optionally substituted benzyl or aryl group, in which R '"represents an OCO-Z ester function, where Z is a linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl group, an optionally substituted aryl or benzyl group,
• R.2 et R3 ensemble ou indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.• R 2 and R 3 together or independently represent a hydrogen atom or a halogen atom.
• R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle.• R 4 represents a hydrogen atom or an acetyl group.
• n peut prendre les valeurs 1 ou 2.• n can take the values 1 or 2.
L'invention concerne les isomères de configurations R et S des carbones 4' et 20' ainsi que leur mélange en toutes proportions.The invention relates to the isomers of R and S configurations of 4 'and 20' carbons and their mixing in all proportions.
L'invention concerne aussi les isomères de position ou de configurations des substituants introduits en position -12' ainsi que leur mélange en toutes proportions.The invention also relates to the isomers of position or configurations of the substituents introduced in position -12 'and their mixing in all proportions.
Origine des composés de départOrigin of the starting compounds
Les produits plus particulièrement décrits dans l'invention sont préparés à partir des dérivés d'alcaloïdes de Vinca suivants :The products more particularly described in the invention are prepared from the following Vinca alkaloid derivatives:
• 20',20'-difluoro-3',4'-dihydrovinorelbine ou vinflunine :20 ', 20'-difluoro-3', 4'-dihydrovinorelbine or vinflunine:
Figure imgf000007_0001
dont la synthèse est décrite dans les brevets français FR 2 707 988 et FR 97
Figure imgf000007_0001
the synthesis of which is described in French patents FR 2 707 988 and FR 97
04398, 4'-deoxy-20',20'-difluorovinblastine (4'R) et (41S) :04,398, 4'-deoxy-20 ', 20'-difluorovinblastine (4'R) and (4 1 S):
Figure imgf000008_0001
dont les synthèses sont décrites dans le brevet français FR 97 04398,
Figure imgf000008_0001
whose syntheses are described in the French patent FR 97 04398,
4'-deoxyvinblastine (4'R) :4'-deoxyvinblastine (4'R):
Figure imgf000008_0002
obtenue par hydrogénation ionique en milieu superacide de l'anhydrovinblastine selon le procédé décrit dans la publication Tetrahedron Letters, 39, 8281-8282, (1998),
Figure imgf000008_0002
obtained by superacid ionic hydrogenation of anhydrovinblastine according to the process described in the publication Tetrahedron Letters, 39, 8281-8282, (1998),
• 4'-deoxyvinblastine (4 'S) :• 4'-deoxyvinblastine (4 'S):
Figure imgf000008_0003
obtenue par hydrogénation catalytique de l'anhydrovinblastine selon le procédé décrit dans la publication J. Am. Chem. Soc, 98, 7017-24, (1976). Description
Figure imgf000008_0003
obtained by catalytic hydrogenation of anhydrovinblastine according to the process described in J. Am. Chem. Soc., 98, 7017-24, (1976). Description
D'une manière générale, les composés de l'invention sont préparés en deux étapes à partir des alcaloïdes de Vinca décπts dans le paragraphe précèdent La première étape consiste à introduire un atome d'iode en position -12' en faisant réagir l'alcaloïde avec la N-iodosuccinimide (NIS) dans l'acide tπfluoroacétique Le composé iodé intermédiaire obtenu subit ensuite une réaction dite de couplage au palladium en présence de réactifs permettant de substituer l'atome d'iode par les substituants Ri décrits ci-dessus (Schéma 2)In general, the compounds of the invention are prepared in two stages from the Vinca alkaloids decπts in the preceding paragraph The first step consists in introducing an iodine atom in position -12 'by reacting the alkaloid with N-iodosuccinimide (NIS) in trifluoroacetic acid The intermediate iodinated compound obtained then undergoes a so-called palladium coupling reaction in the presence of reagents for substituting the iodine atom with the substituents Ri described above (Scheme 2)
Figure imgf000009_0001
s
Figure imgf000009_0001
s
Schéma 2 Voie de synthèse des composés de l'inventionScheme 2 Synthetic route of the compounds of the invention
En particulier, le dérivés iodé de la vinflumne (produit de l'Exemple 1), et son produit de substitution par l'alcool propargyhque (produit de l'Exemple 2), décπts dans les posters A271 et A272 présentés lors du congrès "Molecular Targets and CancerIn particular, the iodine derivative of vinflumne (product of Example 1), and its substitution product with propargyl alcohol (product of Example 2), decπts in the posters A271 and A272 presented at the "Molecular" congress Targets and Cancer
Therapeutw" organise par l'AACR-NCI-EORTC à Boston, USA, du 17 au 21 novembreTherapeutw "organized by the AACR-NCI-EORTC in Boston, USA, from 17 to 21 November
2003, ont ete préparés de cette façon2003, were prepared in this way
Les composés précédemment cités peuvent être déacétylés et conduire aux composés 4-hydroxy pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène au lieu d'un groupement acétyl. Cette réaction peut être réalisée par des techniques classiques, par exemple avec le méthylate de sodium dans le méthanol. Tableau 1 regroupe des composés de Formule A représentatifs de l'invention.The above-mentioned compounds can be deacetylated and lead to the 4-hydroxy compounds for which R 4 represents a hydrogen atom instead of an acetyl group. This reaction can be carried out by conventional techniques, for example with sodium methoxide in methanol. Table 1 groups together compounds of Formula A representative of the invention.
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Les composés de l'invention sont ensuite purifiés par des techniques chromatographiques adaptées, de préférence par chromatographie préparative liquide à haute performance en phase normale ou inverse.
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
The compounds of the invention are then purified by suitable chromatographic techniques, preferably by high performance liquid preparative chromatography in normal or reverse phase.
Tous les composés synthétisés ont été identifiés sous forme de base par les techniques de spectrométrie de masse et de résonance magnétique nucléaire, ces techniques ainsi que les analyses centésimales des sels préparés confirment la structure des composés obtenus selon l'invention. Les déterminations de masse moléculaire sont réalisées à l'aide d'un spectromètre de masse Finnigan TSQ 7000 équipé d'une source API 7000, en mode d'ionisation chimique à pression atmosphérique. Les spectres de résonance magnétique nucléaire de 1H et de 13C ou hétéronucléaires 1H / 13C ont été enregistrés à l'aide d'un spectromètre Brucker AMX400.All the synthesized compounds have been identified in base form by mass spectrometry and nuclear magnetic resonance techniques, these techniques as well as the analyzes of the salts prepared confirm the structure of the compounds obtained according to the invention. The molecular weight determinations are made using a Finnigan TSQ 7000 mass spectrometer equipped with an API 7000 source, in atmospheric pressure chemical ionization mode. 1 H and 13 C nuclear magnetic resonance spectra or 1 H / 13 C heteronuclear nuclear magnetic resonance spectra were recorded using a Brucker AMX400 spectrometer.
La présente invention concerne aussi les composés de formule A à titre de médicament.The present invention also relates to the compounds of formula A as a medicament.
Dans un second aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule A et un excipient approprié.In a second aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized in that it comprises at least one compound of formula A and a suitable excipient.
Enfin, la présente invention concerne aussi l'utilisation d'un composé de formule A, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des pathologies cancéreuses.Finally, the present invention also relates to the use of a compound of formula A for the preparation of a medicament for the treatment of cancerous pathologies.
Les exemples suivants décrivent le mode de préparation des composés de l'invention, sans toutefois en limiter la portée.The following examples describe the method of preparation of the compounds of the invention, without however limiting the scope thereof.
Abréviations utilisées dans les protocoles:Abbreviations used in protocols:
Ar : argonAr: argon
CDCl3 : chloroforme deutéréCDCl 3 : deuterated chloroform
CD3OD : méthanol deutéréCD 3 OD: deuterated methanol
CD3COCD3 acétone deutérée CH2Cl2 : dichlorométhaneCD 3 COCD 3 deuterated acetone CH 2 Cl 2 : dichloromethane
CH3CN : acétonitrileCH 3 CN: acetonitrile
CuI : iodure de cuivre dppf : 1 , 1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocèneCuI: copper iodide dppf: 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene
HCl : acide chlorhydriqueHCl: hydrochloric acid
HPLC : Chromatographie Liquide Haute PressionHPLC: High Pressure Liquid Chromatography
OPr)3SiSH : triisopropylsilylmercaptanOPr) 3 SiSH: triisopropylsilylmercaptan
KOH : hydroxyde de potassiumKOH: potassium hydroxide
MeOH : méthanolMeOH: methanol
MeOK : méthylate de potassiumMeOK: potassium methoxide
MgSO4 : sulfate de magnésiumMgSO 4 : magnesium sulfate
Na : sodiumNa: sodium
NaHCO3 : sodium hydrogénocarbonateNaHCO 3 : sodium hydrogencarbonate
N2 : azoteN 2 : nitrogen
NEt3 : triéthylamineNEt 3 : triethylamine
NH4Cl : chlorure d'ammoniumNH 4 Cl: ammonium chloride
NH4OH : ammoniaque (solution à 33% dans l'eau)NH 4 OH: ammonia (33% solution in water)
NIS : N-iodo succinimideNIS: N-iodo succinimide
NMP : N-méthyl pyrrolidinoneNMP: N-methyl pyrrolidinone
PdCl2(PPh3)2 PdCl 2 (PPh3) 2
Pd2dba3 : dipalladium tridibenzylidèneacétonePd 2 dba 3 : dipalladium tridibenzylideneacetone
Pd(OAc)2 : palladium acétatePd (OAc) 2 : palladium acetate
Pd(PPh3)4 : palladium tétrakis triphényl phosphinePd (PPh 3 ) 4 : palladium tetrakis triphenyl phosphine
PPh3 : triphényl phosphinePPh 3 : triphenyl phosphine
RMN 1H : Résonance Magnétique Nucléaire du Proton 1 H NMR: Proton Nuclear Magnetic Resonance
RMN 13C : Résonance Magnétique Nucléaire du CarboneNMR 13 C: Nuclear Magnetic Resonance of Carbon
TA : température ambianteTA: room temperature
TFA : acide trifluoroacétiqueTFA: trifluoroacetic acid
THF : tétrahydrofuraneTHF: tetrahydrofuran
TMSacétylène : triméthylsilylacétylène Méthodes générales :TMSacetylene: trimethylsilylacetylene General methods:
Purification :Purification:
Les composés synthétisés sont purifiés par chromatographie flash sur gel de silice (éluant CH2Cl2MeOH/ NH4OH : 97.5/2.25/0.25 ; dépôt 100% CH2Cl2).The synthesized compounds are purified by flash chromatography on silica gel (CH 2 Cl 2 MeOH / NH 4 OH eluent: 97.5 / 2.25 / 0.25, 100% CH 2 Cl 2 ).
Si nécessaire, une chromatographie phase inverse est réalisée par HPLC préparative, sur colonne HIBAR 25x250, 5 μm (éluant CH3CN/Me0H/Ac0NH4).If necessary, reverse phase chromatography is carried out by preparative HPLC, on a HIBAR 25x250 column, 5 μm (eluent CH 3 CN / MeOH / AcOH 4 ).
Les composés subissent finalement une micropurification sur gel de silice chargé sur une pipette Pasteur (éluant CH3CNMeOH/ NH4OH : 95/4.5/0.5 ; dépôt solide).The compounds finally undergo micropurification on silica gel loaded on a Pasteur pipette (eluent CH 3 CNMeOH / NH 4 OH: 95 / 4.5 / 0.5, solid deposit).
Salification :Salification:
Le composé à salifier est solubilisé placé dans un minimum d'eau en présence de deux équivalents d'acide tartrique, microfiltré sur disque, et l'échantillon est lyophilisé.The compound to be salified is solubilized placed in a minimum of water in the presence of two equivalents of tartaric acid, microfiltered on disk, and the sample is lyophilized.
Dosage A cide tartrique :Tartaric acid dosage:
Le lyophilisât est analysé par RMN 1H, dans CD3OD, afin de doser la quantité d'acide tartrique réellement présente dans le sel.The lyophilizate is analyzed by 1 H NMR in CD 3 OD to determine the amount of tartaric acid actually present in the salt.
Préparation des précurseurs : 12 '-iodovinfluninePreparation of precursors: 12'-iodovinflunin
Le TFA (22.5 mL) est placé dans un bicol de 50 mL. Le milieu est refroidi àTFA (22.5 mL) is placed in a 50 mL bicol. The medium is cooled to
-100C, puis le ditartrate de vinflunine (Ig) est additionné par petites portions. Une solution de NIS (200 mg, 1 éq.) dans le TFA (1 mL) est alors additionnée rapidement. L'agitation est maintenue 30 min. à cette température. L'évolution de la réaction est suivie par HPLC analytique.-10 0 C, then the vinflunine ditartrate (Ig) is added in small portions. A solution of NIS (200 mg, 1 eq.) In TFA (1 mL) is then added rapidly. Stirring is maintained for 30 minutes. at this temperature. The evolution of the reaction is monitored by analytical HPLC.
Après consommation de la vinflunine de départ, le milieu réactionnel est versé sur un mélange glace/CH2Cl2 et le milieu est neutralisé par addition de NH4OH, de façon à ce que la température du milieu reste inférieure à 10°C. La phase organique est alors décantée, et la phase aqueuse extraite auAfter consumption of the starting vinflunine, the reaction medium is poured on an ice / CH 2 Cl 2 mixture and the medium is neutralized by addition of NH 4 OH, so that the temperature of the medium remains below 10 ° C. The organic phase is then decanted, and the aqueous phase extracted at
CH2Cl2. Les phases organiques, rassemblées, sont séchées sur MgSO4 et la solution est concentrée sous pression réduite. Purification, salifïcation et dosage selon méthode générale.CH 2 Cl 2 . The combined organic phases are dried over MgSO 4 and the solution is concentrated under reduced pressure. Purification, salifcation and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C45 H53 F2 I N4 O8 : MH+ 943.5 ; ; (M-H)" 941.3Mass spectrum on the basis of: C 45 H 53 F 2 IN 4 O 8 : MH + 943.5; ; (MH) " 941.3
-(vinflunin-12'-yl)-prop-2-yn-l-ol- (vinflunin-12'-yl) -prop-2-yn-l-ol
La 12'-iodovinflunine (200 mg. léq.) est solubilisée dans la pyrrolidine préalablement distillée sur KOH. Le milieu réactionnel est dégazé à l'Ar pendant 5 min. Ensuite, sont additionnés dans l'ordre l'alcool propargylique (18.5μL, 2éq.), le12'-Iodovinflunine (200 mg, 1 eq) is solubilized in pyrrolidine previously distilled on KOH. The reaction medium is degassed with Ar for 5 min. Then, in order, propargyl alcohol (18.5 μL, 2 eq.) Is added.
CuI (3 mg, 10% mol), et le Pd(PPh3)4 (9 mg, 5% mol). L'agitation est maintenue 2h à TA, sous Ar. L'évolution de la réaction est contrôlée par HPLC analytique. Le milieu est versé dans un mélange glace/CH2Cl2 . La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite 3 fois au CH2Cl2. Les phases organiques, rassemblées, sont séchées sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.CuI (3 mg, 10 mol%), and Pd (PPh 3 ) 4 (9 mg, 5 mol%). Stirring is maintained for 2 h at RT under Ar. The evolution of the reaction is monitored by analytical HPLC. The medium is poured into an ice / CH 2 Cl 2 mixture. The organic phase is decanted and the aqueous phase extracted 3 times with CH 2 Cl 2 . The combined organic phases are dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
Purification, salifïcation et dosage selon méthode générale.Purification, salifcation and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C48 H56 F2 N4 O9 : MH+ 871.5 ; (M-H)" 869.3Mass spectrum on the basis: C 48 H 56 F 2 N 4 O 9 : MH + 871.5; (MH) " 869.3
-deacetyl-12 '-iodovinβunine-detetyl-12'-iodovin
I- Déacétylation :I- Deacetylation:
Le Na (850 mg, 3.5 éq.) est additionné par petites portions dans le MeOH sec (130 mL). L'agitation est maintenue à TA jusqu'à disparition complète du Na. La vinflunine (5g, 1 éq.) est alors additionnée par petites portions. L'agitation est maintenue à TA jusqu'à disparition complète du produit de départ, contrôlée par HPLC analytique. Le milieu est alors versé sur un mélange glace / CH2Cl2 et neutralisé par addition de HCl 0.1N. La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite 3 fois au CH2Cl2. Les phases organiques, rassemblées, sont séchées sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite.Na (850 mg, 3.5 eq) is added in small portions in dry MeOH (130 mL). Stirring is maintained at AT until complete disappearance of Na. Vinflunine (5g, 1 eq.) Is then added in small portions. Stirring is maintained at RT until complete disappearance of the starting product, monitored by analytical HPLC. The medium is then poured on an ice / CH 2 Cl 2 mixture and neutralized by the addition of 0.1N HCl. The organic phase is decanted and the phase aqueous extract extracted 3 times in CH 2 Cl 2 . The combined organic phases are dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.Purification, salification and dosage according to the general method.
2- Iodation :2- Iodation:
Procédure identique à celle mise en œuvre pour la synthèse de la 12'- iodovinflunine, en utilisant la 4-déacétylvinflunine.Procedure identical to that used for the synthesis of 12'-iodovinflunine, using 4-deacetylvinflunin.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C43 H51 F2 I N4 O7 : MH+ 901.9 ; (M-H)' Purification, salification and dosage according to the general method. Mass spectrum on the basis of: C 43 H 51 F 2 IN 4 O 7 : MH + 901.9; (MH) '
899.1899.1
Exemple 1 : 2-(vinflunin-12'-ylsulfanyl)-ethanolExample 1 2- (Vinflunin-12'-ylsulfanyl) -ethanol
Dans un tube de Heck sec, refroidi sous courant de N2, sont placés la 12'-iodovinflunine (480 mg, 1 éq.) et la NMP. Le milieu est dégazé à l'Ar pendant 10 min. Le Pd2dba3 (54 mg, 0.1 éq.) et le dppf (130 mg, 4éq.) sont alors introduits et le milieu est à nouveau dégazé 3 min. La NEt3 (165 μL) et le mercaptoéthanol (82 μL, 2 éq.) sont introduits et le tube est fermé. Le milieu est chauffé à 70°C et un contrôle par HPLC montre que la réaction est complète après lh30 de chauffage.In a dry Heck tube, cooled under a current of N 2 , are placed 12'-iodovinflunine (480 mg, 1 eq.) And NMP. The medium is degassed at Ar for 10 min. The Pd 2 dba 3 (54 mg, 0.1 eq.) And the dppf (130 mg, 4 eq.) Are then introduced and the medium is again degassed for 3 min. NEt 3 (165 μL) and mercaptoethanol (82 μL, 2 eq.) Are introduced and the tube is closed. The medium is heated to 70 ° C. and an HPLC control shows that the reaction is complete after 1h30 of heating.
Le tube est alors refroidi avant ouverture et le milieu est dilué à l'eau et auThe tube is then cooled before opening and the medium is diluted with water and
CH2Cl2. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite 3 fois auCH 2 Cl 2 . The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted 3 times at
CH2Cl2. Les phases organiques, rassemblées, sont séchées sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est alors placé dans l'étuve sous vide pour éliminer les résidus de NMP.CH 2 Cl 2 . The combined organic phases are dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is then placed in the vacuum oven to remove the NMP residues.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C47 H58 F2 S N4 O9 : MH+ 893.6 ; (M-H)" 891.2 Exemple 2 : 12 '-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-vinflunineMass spectrum on the basis of: C 47 H 58 F 2 SN 4 O 9 : MH + 893.6; (MH) " 891.2 Example 2: 12 '- (4-Fluoro-benzylsulfanyl) -vinflunine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 12'-iodovinflunine et le 4-fluorobenzylmercaptan comme composés de '•> départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage.Procedure identical to that implemented for the compound of Example 1, using the 12'-iodovinflunine and 4-fluorobenzylmercaptan as composed of '•> departure. The reaction is complete after 16 hours of heating.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C52 H59 F3 S N4 O8 : (M-H)" 955.4Mass spectrum on the basis of: C 52 H 59 F 3 SN 4 O 8 : (MH) " 955.4
Exemple 3 : 12 '-(2-chloro-benzylsulfanyl)-vinflunineExample 3: 12 '- (2-Chloro-benzylsulfanyl) -vinflunine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 12'-iodovinflunine et le 2-chlorobenzylmercaptan comme composés de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale.Procedure identical to that used for the compound of Example 1, using 12'-iodovinflunine and 2-chlorobenzylmercaptan as starting compounds. The reaction is complete after 16 hours of heating. Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C52 H59 F2 Cl S N4 O8 : MH+ 974.1Mass spectrum on the basis of: C 52 H 59 F 2 Cl SN 4 O 8 : MH + 974.1
Exemple 4 : benzyl-ethyl-[3-(vinflunin-12 '-yl)-prop-2-ynyl]-amineExample 4: Benzyl-ethyl- [3- (vinflunin-12'-yl) -prop-2-ynyl] -amine
La 12'-iodovinflunine (217 mg, 1 éq.) est solubilisée dans la N-benzyléthylamine (2.5 mL). Le milieu est dégazé sous N2. Le bromure de propargyl (68 mg, 2 éq.), le CuI (4.4 mg, 10% mol) et le Pd(PPh3 )4 (13.3 mg, 5% mol) sont additionnés dans l'ordre et le milieu est chauffé à 6O0C sous atmosphère inerte pendant 16h. L'avancement de la réaction est contrôlé par HPLC analytique.12'-Iodovinflunine (217 mg, 1 eq) is solubilized in N-benzylethylamine (2.5 mL). The medium is degassed under N 2 . Propargyl bromide (68 mg, 2 eq), CuI (4.4 mg, 10 mol%) and Pd (PPh 3 ) 4 (13.3 mg, 5 mol%) are added in order and the medium is heated. at 60 ° C. under an inert atmosphere for 16 hours. The progress of the reaction is monitored by analytical HPLC.
Le milieu réactionnel est neutralisé avec une solution de NH4Cl saturée, et la phase aqueuse est extraite 3 fois au CH2Cl2. Les phases organiques, rassemblées, sont séchées sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression. Le résidu est alors placé dans l'étuve sous vide pour éliminer les résidus de NMP. Purification, salification et dosage selon méthode générale.The reaction medium is neutralized with saturated NH 4 Cl solution, and the aqueous phase is extracted 3 times with CH 2 Cl 2 . The combined organic phases are dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under pressure. The residue is then placed in the vacuum oven to remove the NMP residues. Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C57 H67 F2 N5 O8 : MH+ 988.5 Exemple 5 : 3-(vinflunin-12'-yl)-acrylic acid methyl esterMass spectrum based on: C 57 H 67 F 2 N 5 O 8 : MH + 988.5 Example 5 3- (vinflunin-12'-yl) -acrylic acid methyl ester
Dans un tube de Heck sec, préalablement refroidi sous N2, la 12'-iodovinflunine (250 mg, 1 éq.) est solubilisée dans le toluène (2.5 mL). Le milieu est dégazé sous N2. Le Pd(OAc)2 (3 mg, 5% mol), PPh3 (35 mg, 0.5 éq.) et la NEt3 (37.5 mg, 1.4 éq.) sont additionnés dans l'ordre. Le milieu est à nouveau dégazé sous N2, puis le méthylacrylate est ajouté (92 mg, 4 éq.). Le tube est fermé et le milieu est chauffé à 700C pendant 16h. L'avancement de la réaction est contrôlé par HPLC analytique.In a tube of dry Heck, previously cooled under N 2 , 12'-iodovinflunine (250 mg, 1 eq) is solubilized in toluene (2.5 mL). The medium is degassed under N 2 . Pd (OAc) 2 (3 mg, 5 mol%), PPh 3 (35 mg, 0.5 eq) and NEt 3 (37.5 mg, 1.4 eq) are added in order. The medium is again degassed under N 2 and methylacrylate is then added (92 mg, 4 eq). The tube is closed and the medium is heated at 70 ° C. for 16 hours. The progress of the reaction is monitored by analytical HPLC.
Le tube est refroidi avant ouverture, le milieu réactionnel est dilué au CH2Cl2 et filtré sur célite. Le filtrat est évaporé sous pression réduite.The tube is cooled before opening, the reaction medium is diluted with CH 2 Cl 2 and filtered on celite. The filtrate is evaporated under reduced pressure.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C45 Hs8 F2 N4 Oio : MH+ 901.7Purification, salification and dosage according to the general method. Mass spectrum based on: C 45 H 8 F 2 N 4 O 10: MH + 901.7
Exemple 6 : 12'-(4-chloro-benzylsulfanyl)-vinflunineExample 6 12 '- (4-chloro-benzylsulfanyl) -vinflunine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 12'-iodovinflunine et le 4-chlorobenzylmercaptan comme composés de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale.Procedure identical to that used for the compound of Example 1, using 12'-iodovinflunine and 4-chlorobenzylmercaptan as starting compounds. The reaction is complete after 16 hours of heating. Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C52 H59 F2 Cl S N4 O8 : MH+ 973.5Mass spectrum on the basis of: C 52 H 59 F 2 Cl SN 4 O 8 : MH + 973.5
Exemple 7 : 3-(4 '-deoxy-20 ',20 '-difluorovinblastin-12'-yl)-prop-2-yn-l -olExample 7 3- (4'-Deoxy-20 ', 20'-difluorovinblastin-12'-yl) -prop-2-yn-1-ol
Procédure identique à celle mise en œuvre pour la synthèse de la 3-(vinflunin-12'-yl)- prop-2-yn-l-ol, en utilisant la 4'-déoxy-20',20'-difluoro-12'-iodovinblastine comme substrat de départ.Procedure identical to that used for the synthesis of 3- (vinflunin-12'-yl) -prop-2-yn-1-ol, using 4'-deoxy-20 ', 20'-difluoro-12 -Idovinblastine as the starting substrate.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C55 H67 F2 N4 O9 : (M-H)* 883.4 Exemple 8 : (4 'S) 12'-(4-chloro-benzylsulfanyl)- 4 '-deoxyvinblastinePurification, salification and dosage according to the general method. Mass spectrum on the basis of: C 55 H 67 F 2 N 4 O 9 : (MH) * 883.4 Example 8: (4 ') 12' - (4-chloro-benzylsulfanyl) -4'-deoxyvinblastine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 6, en utilisant la 4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et le 4-chlorobenzylmercaptan comme composés de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage.Procedure identical to that used for the compound of Example 6, using 4'-deoxy-12'-iodovinblastine (4'S) and 4-chlorobenzylmercaptan as starting compounds. The reaction is complete after 16 hours of heating.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C53 H63 Cl S N4 O8 : MH+ 951.4 ; (M-H)" 949.4Mass spectrum on the basis of: C 53 H 63 Cl SN 4 O 8 : MH + 951.4; (MH) " 949.4
Exemple 9 : 4 '-deoxy-20 ' ,20 '-difluoro- 12 '-(3-pyrrolidin- 1 -yl-prop-1 -ynyl)-vinblastineExample 9: 4'-Deoxy-20 ', 20'-Difluoro-12' - (3-pyrrolidin-1-yl-prop-1 -ynyl) -vinblastine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 4, en utilisant la 4'-déoxy-20',20'-difluoro-12'-iodovinblastine et la pyrrolidine comme composés de départ. La réaction est terminée après 5h de chauffage.Procedure identical to that used for the compound of Example 4, using 4'-deoxy-20 ', 20'-difluoro-12'-iodovinblastine and pyrrolidine as starting compounds. The reaction is complete after 5 hours of heating.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C53 H65 F2 N5 O8 : MH+ 938.5 ; (M-H)' 936.5Mass spectrum on the basis: C 53 H 65 F 2 N 5 O 8 : MH + 938.5; (MH) ' 936.5
Exemple 10 : 4 '-deoxy-20',20 '-difluoro-12 '-(4-methyl-pent-l-ynyl)-vinblastineExample 10: 4'-Deoxy-20 ', 20'-Difluoro-12' - (4-methyl-pent-1-ynyl) -vinblastine
Dans un tube de Heck sec, préalablement refroidi sous N2, la 4'-déoxy- 20',20'-difluoro-12'-iodovinblastine (191 mg, 1 éq.) est placée en solution dans le toluène (4 mL). Le milieu est dégazé sous Ar pendant 10 min. Sont ensuite ajoutés dans l'ordre le CuI (5.8 mg, 0.15 éq.), le PdCl2(PPhJ)2 (14 mg, 0.1 éq.) et la NEt3 In a tube of dry Heck, previously cooled under N 2 , 4'-deoxy-20 ', 20'-difluoro-12'-iodovinblastine (191 mg, 1 eq.) Is placed in solution in toluene (4 ml). . The medium is degassed under Ar for 10 min. CuI (5.8 mg, 0.15 eq.), PdCl 2 (PPhJ) 2 (14 mg, 0.1 eq.) And NEt 3 are then added in sequence.
(2.8 mL). Le milieu est à nouveau dégazé sous l'Ar 3 min puis le 4-méthyl-l- pentyne (141 μL, 6 éq.) est additionné. Le milieu est biphasique. Le tube est fermé et chauffé à 550C pendant 2h. Après refroidissement du tube, le milieu est extrait 3 fois au CH2Cl2. Les phases organiques,. rassemblées, sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl puis séchées sur MgSO4. Le solvant est évaporé sous pression réduite.(2.8 mL). The medium is again degassed under Ar 3 min and then 4-methyl-1-pentyne (141 μl, 6 eq.) Is added. The medium is biphasic. The tube is closed and heated at 55 ° C. for 2 hours. After cooling the tube, the medium is extracted 3 times with CH 2 Cl 2 . Organic phases ,. collected, are washed with a saturated aqueous solution of NaCl and then dried over MgSO 4 . The solvent is evaporated under reduced pressure.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C52 H64 F2 N4 O8 : MH+ 911.5 ; (M-H)" 909.5Purification, salification and dosage according to the general method. Mass spectrum on the basis: C 52 H 64 F 2 N 4 O 8 : MH + 911.5; (MH) " 909.5
Exemple 11 : (4 'R) 4 '-deoxy-12'-(3-methoxy-prop-l-ynyl)-vinblastineExample 11: (4'R) 4'-deoxy-12 '- (3-methoxy-prop-1-ynyl) -vinblastine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'ExempleProcedure identical to that used for the compound of the Example
10, en utilisant la 4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et le méthylpropargyl éther comme composés de départ. La réaction est terminée après 2h de chauffage.10, using 4'-deoxy-12'-iodovinblastine (4'S) and methylpropargyl ether as starting compounds. The reaction is complete after 2 hours of heating.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C50 H62 N4 O9 : MH+ 863.5 ; (M-H)" 861.5Purification, salification and dosage according to the general method. Mass spectrum on the basis of: C 50 H 62 N 4 O 9 : MH + 863.5; (MH) " 861.5
Exemple 12 : (4 'S) 4 '-deoxy-12 '-(3-pyrrolidin-l-yl-prop-l-ynyl)-vinblastineExample 12: (4 'S) 4'-deoxy-12' - (3-pyrrolidin-1-yl-prop-1-ynyl) -vinblastine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 4, en utilisant la 4-déacétyl-4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et la pyrrolidine comme composés de départ. La réaction est terminée après 4h de chauffage.Procedure identical to that used for the compound of Example 4, using 4-deacetyl-4'-deoxy-12'-iodovinblastine (4'S) and pyrrolidine as starting compounds. The reaction is complete after 4 hours of heating.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C51 H65 N5 O7 : MH+ 860.5 ; (M-H)" 858.5 Exemple 13 : (4 'S) 3-(4 '-deoxyvinblastin- 12'-yl)-acrylic acid methyl esterMass spectrum on the basis: C 51 H 65 N 5 O 7 : MH + 860.5; (MH) " 858.5 Example 13: (4 'S) 3- (4'-deoxyvinblastin-12'-yl) -acrylic acid methyl ester
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 5, en utilisant la 4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4 'S) comme substrat de départ. La j réaction est terminée après 16h de chauffage.Procedure identical to that used for the compound of Example 5, using 4'-deoxy-12'-iodovinblastine (4 'S) as starting substrate. The reaction is complete after 16 hours of heating.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C50 H62 N4 Qi0 : MH+ 879.5 ; (M-H)" 877.5Mass spectrum on the basis: C 50 H 62 N 4 Q 0 : MH + 879.5; (MH) " 877.5
Exemple 14 : 4 '-deoxy-20 ',20 '-difluoro-12'-trimethylsilanylethynyl-vinblastineExample 14: 4'-Deoxy-20 ', 20'-Difluoro-12'-trimethylsilanylethynyl-vinblastine
Procédure identique à celle mise en oeuvre pour le composé de l'Exemple 10, en utilisant la 4'-déoxy-20',20'-difluoro-12'-iodovinblastine et le TMSacétylène comme composés de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale.Procedure identical to that used for the compound of Example 10, using 4'-deoxy-20 ', 20'-difluoro-12'-iodovinblastine and TMSacetylene as starting compounds. The reaction is complete after 16 hours of heating. Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C5i H64 N4 O8 F2 Si : MH+ 927.5 ; (M-H)" 925.5Mass spectrum on the basis of: C 5 H 64 N 4 O 8 F 2 Si: MH + 927.5; (MH) " 925.5
Exemple 15 : (4 'S) acetic acid 3-(4 '-deoxyvinblastin- 12 '-yl)-prop-2-ynyl esterExample 15: (4 ') acetic acid 3- (4'-deoxyvinblastin-12'-yl) prop-2-ynyl ester
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 10, en utilisant la 4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et l'acétate de propargyle comme composés de départ. La réaction est terminée après lh30 de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale.Procedure identical to that used for the compound of Example 10, using 4'-deoxy-12'-iodovinblastine (4'S) and propargyl acetate as starting compounds. The reaction is complete after 1h30 of heating. Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C5] H62 N4 O]0 : MH+ 891.5 ; (M-H)" 889.5 Exemple 16 : (4'S) 3-(4-deacetyl-4'-deoxy-vinblastin-12'-yl)-prop-2-yn-l-olMass spectrum on the basis of C 5 H 62 N 4 O] O : MH + 891.5; (MH) " 889.5 Example 16: (4'S) 3- (4-Deacetyl-4'-deoxy-vinblastin-12'-yl) -prop-2-yn-1-ol
Procédure identique à celle mise en œuvre pour la synthèse de la 3-(vinflunin-12'-yl)- prop-2-yn-l-ol, en utilisant la 4-déacétyl-4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et l'alcool propargylique comme composés de départ. La réaction est terminée après 4hl5 de chauffage.Procedure identical to that used for the synthesis of 3- (vinflunin-12'-yl) -prop-2-yn-1-ol, using 4-deacetyl-4'-deoxy-12'-iodovinblastine ( 4'S) and propargyl alcohol as starting compounds. The reaction is complete after 4 h of heating.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C47 H58 N4 O8 : MH+ 807.5 ; (M-H)" 805.5Mass spectrum on the basis: C 47 H 58 N 4 O 8 : MH + 807.5; (MH) " 805.5
Exemple 17 : 2-(4 '-deoxy-20 ',20 '-difluoro-vinblastin-12'-ylsulfanyl)-ethanolExample 17: 2- (4'-Deoxy-20 ', 20'-difluoro-vinblastin-12'-ylsulfanyl) -ethanol
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 4'-déoxy-20',20'-difluoro-12'-iodovinblastine et mercaptoéthanol comme composés de départ. La réaction est terminée après lh30 de chauffage.Procedure identical to that used for the compound of Example 1, using 4'-deoxy-20 ', 20'-difluoro-12'-iodovinblastine and mercaptoethanol as starting compounds. The reaction is complete after 1h30 of heating.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C48 H60 F2 S N4 O9 : MH+ 907.4 ; (M-H)" 905.4Mass spectrum on the basis of: C 48 H 60 F 2 SN 4 O 9 : MH + 907.4; (MH) " 905.4
Exemple 18 : 3-(4 '-deoxy-20 ',20 '-difluoro-vinblastin-12 '-ylsulfanyl)-phenolExample 18 3- (4'-deoxy-20 ', 20'-difluoro-vinblastin-12'-ylsulfanyl) -phenol
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 4'-déoxy-20',20'-difluoro-12'-iodovinblastine et le 3- hydroxythiophénol comme substrats de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage.Procedure identical to that used for the compound of Example 1, using 4'-deoxy-20 ', 20'-difluoro-12'-iodovinblastine and 3-hydroxythiophenol as starting substrates. The reaction is complete after 16 hours of heating.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C52 H60 F2 S N4 Og : (M-H)" 953.4 Exemple 19 : (4 'R) 4 '-deoxy-12 '-(4-methyl-pent-l-ynyl)-vinblastinePurification, salification and dosage according to the general method. Mass spectrum on the basis: C 52 H 60 F 2 NS 4 Og (MH) "953.4 Example 19: (4'R) 4'-deoxy-12 '- (4-methyl-pent-1-ynyl) -vinblastine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 10, en utilisant la 4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'/?) comme substrat de départ. La réaction est terminée après 2h45 de chauffage.Procedure identical to that used for the compound of Example 10, using 4'-deoxy-12'-iodovinblastine (4 '/ 2) as starting substrate. The reaction is complete after 2h45 heating.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C52 H62 N4 O8 : MH+ 875.5 ; (M-H)" 873.5Mass spectrum on the basis: C 52 H 62 N 4 O 8 : MH + 875.5; (MH) " 873.5
Exemple 20 : (4 'S) 4-(4-deacetyl-4 '-deoxy-vinblastin-12 '-ylsulfanyl)-butan-l-olExample 20: (4 'S) 4- (4-D-acetyl-4'-deoxy-vinblastin-12'-ylsulfanyl) -butan-1-ol
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 4-déacétyl-4'-déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) et mercaptobutanol comme composés de départ. La réaction est terminée après 4h de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale.Procedure identical to that used for the compound of Example 1, using 4-deacetyl-4'-deoxy-12'-iodovinblastine (4'S) and mercaptobutanol as starting compounds. The reaction is complete after 4 hours of heating. Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C48 H64 N4 S O8 : MH+ 857.5 ; (M-H)" 855.5Mass spectrum on the basis: C 48 H 64 N 4 SO 8 : MH + 857.5; (MH) " 855.5
Exemple 21 : (4 'S) 4-deacetyl-4 '-deoxy-vinblastine-12 '-thiolExample 21: (4 'S) 4-deacetyl-4'-deoxy-vinblastine-12' -thiol
Dans un tube de Heck sec, préalablement refroidi sous courant de N2, sont introduits le MeOK (42 mg, 3 éq.) et le benzène (8 mL). Le (iPr)3SiSH (129 μL, 3 éq .) est alors ajouté et l'agitation est maintenue 30 min. Le milieu est ensuite dégazé 10 min sous Ar. Le Pd(PPh3)4 est additionné, suivi de la 4-déacétyl-4'- déoxy-12'-iodovinblastine (4'S) (171 mg, 1 éq.), en solution dans le THF (1 mL).In a dry Heck tube, previously cooled under a flow of N 2 , are introduced MeOK (42 mg, 3 eq.) And benzene (8 mL). The (iPr) 3 SiSH (129 μL, 3 eq.) Is then added and the stirring is maintained for 30 min. The medium is then degassed for 10 min under Ar. The Pd (PPh 3) 4 is added, followed by 4-deacetyl-4'-deoxy-12'-iodovinblastine (4'S) (171 mg, 1 eq.), Dissolved in THF (1 mL).
Le milieu est à nouveau dégazé 5 min sous Ar. Le tube est fermé et le milieu est chauffé à 65°C pendant 3hl5. Le tube est alors refroidi, ouvert, et le milieu réactionnel est hydrolyse avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et dilué au CH2Cl2. La phase organique est décantée, et la phase aqueuse est extraite 3 fois au CH2Cl2. Les phases organiques, rassemblées, sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur MgSO4, et le solvant est évaporé sous pression réduite. Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C44 Hs6 N4 S O7 : MH+ 785.5The medium is again degassed for 5 min under Ar. The tube is closed and the medium is heated at 65 ° C. for 3 h 15. The tube is then cooled, opened, and the reaction medium is hydrolyzed with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and diluted with CH 2 Cl 2 . The organic phase is decanted, and the aqueous phase is extracted 3 times with CH 2 Cl 2 . The combined organic phases are washed with a saturated aqueous solution of NaCl, dried over MgSO 4 , and the solvent is evaporated off under reduced pressure. Purification, salification and dosage according to the general method. Mass spectrum based on: C 44 Hs 6 N 4 SO 7 : MH + 785.5
Exemple 22 : 4-(vinβunin-12 '-ylsulfanyl)-butan-l-olExample 22: 4- (Vinβunin-12'-ylsulfanyl) -butan-1-ol
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant la 12'-iodovinflunine et mercaptobutanol comme composés de départ. La réaction est terminée après Ih de chauffage. Purification, salification et dosage selon méthode générale.Procedure identical to that used for the compound of Example 1, using 12'-iodovinflunine and mercaptobutanol as starting compounds. The reaction is complete after 1 hour of heating. Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C49 H62 F2 S N4 O9 : MH+ 921.3Mass spectrum on the basis of: C 49 H 62 F 2 SN 4 O 9 : MH + 921.3
Exemple 23 : 12'-(3-methoxy-prop- 1 -ynyl)-vinflunineExample 23: 12 '- (3-methoxy-prop-1 -ynyl) -vinflunine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 11, en utilisant la 12'-iodovinflunine comme composés de départ. La réaction est terminée après Ih de chauffage.Procedure identical to that used for the compound of Example 11, using 12'-iodovinflunine as starting compounds. The reaction is complete after 1 hour of heating.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C49 H58 F2 N4 O9 : MNa+ 907.5 ; (M-H)" 883.3Purification, salification and dosage according to the general method. Mass spectrum on the basis of: C 49 H 58 F 2 N 4 O 9 : MNa + 907.5; (MH) " 883.3
Exemple 24 : 12 '-(4-methyl-pent-l-ynyl)-vinflunineExample 24: 12 '- (4-methyl-pent-1-ynyl) -vinflunine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'ExempleProcedure identical to that used for the compound of the Example
10, en utilisant la 12'-iodovinflunine comme composés de départ. La réaction est terminée après lh30 de chauffage.10, using 12'-iodovinflunine as starting compounds. The reaction is complete after 1h30 of heating.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C51 H62 F2 N4 Og : MH+ 897.5 Exemple 25 : 3-(vinflunin-12 '-ylsulfanyl) -phénolMass spectrum based on: C 51 H 62 F 2 N 4 O: MH + 897.5 Example 25: 3- (Vinflunin-12'-ylsulfanyl) -phenol
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 1, en utilisant le 3-hydroxythiophénol comme thiol de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage.Procedure identical to that used for the compound of Example 1, using 3-hydroxythiophenol as starting thiol. The reaction is complete after 16 hours of heating.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C51 H58 F2 S N4 O9 : MH+ 941.4Purification, salification and dosage according to the general method. Mass spectrum based on: C 51 H 58 F 2 SN 4 O 9 : MH + 941.4
Exemple 26 : 4-deacetyl- 12'-(3-methoxy-prop- 1 -ynyl)-vinflunineExample 26: 4-Deacetyl-12 '- (3-methoxy-prop-1 -ynyl) -vinflunine
Procédure de déacétylation identique à celle mise en oeuvre pour la synthèse de la A- deacetyl-12'-iodovinflunine, en utilisant le composé de l'Exemple 23 comme substrat de départ. Purification, salification et dosage selon méthode générale.Deacetylation procedure identical to that used for the synthesis of Δ-acetyl-12'-iodovinflunine, using the compound of Example 23 as starting substrate. Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C47 H56 F2 N4 O8 : MH+ 843.5 ; (M-H)" 861.5Mass spectrum on the basis of: C 47 H 56 F 2 N 4 O 8 : MH + 843.5; (MH) " 861.5
Exemple 27 : 4-deacetyl-12 '-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-vinflunineExample 27: 4-Deacetyl-12 '- (4-fluoro-benzylsulfanyl) -vinflunine
Protocole identique à celui mis en œuvre pour la synthèse de la 4- déacétylvinflunine, en utilisant le composé de l'Exemple 2 comme substrat de départ.Protocol identical to that used for the synthesis of 4-deacetylvinflunine, using the compound of Example 2 as starting substrate.
Purification, salification et dosage selon méthode générale. Spectre de masse sur la base : C50 Hs7 F3 S N4 O7 : MH+ 915.4 Exemple 28 : 12'-trimethylsilanylethynyl-vinfluninePurification, salification and dosage according to the general method. Mass spectrum based on: C 50 Hs 7 F 3 SN 4 O 7 : MH + 915.4 Example 28: 12'-trimethylsilanylethynyl-vinflunine
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 10, en utilisant la 12'-iodovinflunine et le TMSacétylène comme composés de départ. La réaction est terminée après 16h de chauffage.Procedure identical to that used for the compound of Example 10, using 12'-iodovinflunine and TMSacetylene as starting compounds. The reaction is complete after 16 hours of heating.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C50 H62 N4 O8 F2 Si : MH+ 913.5 ; (M-H)" 911.5Mass spectrum on the basis of: C 50 H 62 N 4 O 8 F 2 Si: MH + 913.5; (MH) " 911.5
Exemple 29 : acetic acid 3-(vinflunin-12 '-yl)-prop-2-ynyl esterExample 29: Acetic Acid 3- (Vinflunin-12'-yl) -prop-2-ynyl Ester
Procédure identique à celle mise en œuvre pour le composé de l'Exemple 10, en utilisant la 12'-iodovinflunine et l'acétate de propargyle comme composés de départ. La réaction est terminée après 2h30 de chauffage.Procedure identical to that used for the compound of Example 10, using 12'-iodovinflunine and propargyl acetate as starting compounds. The reaction is complete after 2h30 of heating.
Purification, salification et dosage selon méthode générale.Purification, salification and dosage according to the general method.
Spectre de masse sur la base : C50 H58 N4 Qi0 F2 : MH+ 913.4 ; (M-H)" 911.2Mass spectrum on the basis of: C 50 H 58 N 4 Q 1 0 F 2 : MH + 913.4; (MH) " 911.2
Les caractéristiques détaillées des spectres de RMN 13C d'une sélection des composés de l'invention sont reportées dans le Tableau 2. Les spectres sont enregistrés dans le CDCl3 et les déplacements chimiques sont exprimés en ppm. Les substituants introduits dans la position -12' de l'alcaloïde sont numérotés à l'aide d'exposants enThe detailed characteristics of the 13 C NMR spectra of a selection of the compounds of the invention are reported in Table 2. The spectra are recorded in the CDCl 3 and the chemical shifts are expressed in ppm. Substituents introduced into the position -12 'of the alkaloid are numbered using exponents in
« seconde », comme par exemple : 1"."Second", such as: 1 ".
Exemple 2 1 : N ; 2 : 82.99 ; 3 : 79.72 ; 4 : 76.35 ; 5 : 42. 56 ; 6 : 129.87 ; 7 :Example 2 1: N; 2: 82.99; 3: 79.72; 4: 76.35; 5:42, 56; 6: 129.87; 7:
124.74 ; 8 : 50.40 ; 9 : N ; 10 : 50.03 ; 11 : 44 51 ; 12 : 53.20 ; 13124.74; 8: 50.40; 9: N; 10: 50.03; 11: 44-51; 12: 53.20; 13
: 122.71 ; 14 : 122.71 ; 15 : 120.00 ; 16 : 157. 87 ; 17 : 93.76 ; 18: 122.71; 14: 122.71; 15: 120.00; 16: 157. 87; 17: 93.76; 18
: 152.83 ; 19 : 65.13 ; 20 : 30.58 ; 21 : 8.12 ; 22 : . 38.15 ; 23 :: 152.83; 19: 65.13; 20: 30.58; 21: 8.12; 22:. 38.15; 23:
171.53 ; 24 : 52.23 ; 25 : 55.71 ; 26 : 170.91 5 ; 27 : 21.13 ; V :171.53; 24: 52.23; 25: 55.71; 26: 170.91; 27: 21.13; V:
33.93 ; 2 ' : 29.34 ; 3' : 29.67 ; 4' : 31.90 ; 5' : 50.40 ; 6' : N , 7' :33.93; 2 ': 29.34; 3 ': 29.67; 4 ': 31.90; 5 ': 50.40; 6 ': N, 7':
46.66 ; 8 ' : Absent ; 9' : non obs. ; 10' : 129 .30 ; 11 ' : 129. 71 ;
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
9' : non obs. ; 10f : 128.00 ; llf : 122.93 ; 12' : 114.00 ; 13' : 125.50 ; 14' : 110.48 ; 15' : 134.20 ; 16' : N ; 17' : 134.20 ; 18' : 55.26 ; 19' : non obs. ; 20' : non obs. ; 21' : 21.52 ; 22' : 174.20 ; 23' : 52.89 ; 1" : 106.47 ; 2" : non obs.; 3" : Si ; 4" : -0.098 ; 5" : -0.098; 6" : -0.098.46.66; 8 ': Absent; 9 ': no obs. ; 10 ': 129.30; 11: 129. 71;
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
9 ': no obs. ; F : 128.00; ll f: 122.93; 12 ': 114.00; 13 ': 125.50; 14: 110.48; 15: 134.20; 16 ': N; 17: 134.20; 18 ': 55.26; 19 ': no obs. ; 20 ': no obs. ; 21 ': 21.52; 22, 174.20; 23 ': 52.89; 1 ": 106.47; 2": not obs .; 3 ": Si; 4": -0.098; 5 ": -0.098; 6": -0.098.
Exemple 29 1 : N ; 2 : 83.01 ; 3 : 79.69 ; 4 : 76.37 ; 5 : 42.56 ; 6 : 129.80 ; 7 : 124.83 ; 8 : 50.19 ; 9 : N ; 10 : 49.82 ; 11 : 44.48 ; 12 : 53.22 ; 13 : 122.99 ; 14 : 122.48 ; 15 : 119.49 ; 16 : 157.78 ; 17 : 93.83 ; 18 : 152.99 ; 19 : 64.82 ; 20 : 30.63 ; 21 : 8.16 ; 22 : 38.17 ; 23 : 171.57 ; 24 : 52.23 ; 25 : 55.73 ; 26 : 170.95 ; 27 : 20.83; l' : 33.62 ; 2' : 27.87 ; 3' : 29.49 ; 4' : 32.60 ; 5' : 49.44 ; 6' : N ; T : 45.59 ; 8' : Absent ; 9' : 109.02 ; 10' : 128.34 ; 11' : 122.96 ; 12' : 114.02 ; 13' : 126.85 ; 14' : 110.65 ; 15' : 134.38 ; 16' : N ; 17' : 134.74 ; 18' : 55.21 ; 19' : 46.31 ; 20' : 124.32 ; 21' : 21.53 ; 22' : 174.17 ; 23' : 52.96 ; 1" : 87.58 ; 2" : 80.94 ; 3" : 52.96 ; 4" :O;5" : 170.41; 6" : 21.13.Example 29 1: N; 2: 83.01; 3: 79.69; 4: 76.37; 5: 42.56; 6: 129.80; 7: 124.83; 8: 50.19; 9: N; 10: 49.82; 11: 44.48; 12: 53.22; 13: 122.99; 14: 122.48; 15: 119.49; 16: 157.78; 17: 93.83; 18: 152.99; 19: 64.82; 20: 30.63; 21: 8.16; 22: 38.17; 23: 171.57; 24: 52.23; 25: 55.73; 26: 170.95; 27: 20.83; the: 33.62; 2 ': 27.87; 3 ': 29.49; 4 ': 32.60; 5: 49.44; 6 ': N; T: 45.59; 8 ': Absent; 9: 109.02; 10 ': 128.34; 11: 122.96; 12 ': 114.02; 13 ': 126.85; 14: 110.65; 15: 134.38; 16 ': N; 17: 134.74; 18: 55.21; 19: 46.31; 20: 124.32; 21 ': 21.53; 22 ': 174.17; 23 ': 52.96; 1 ": 87.58; 2": 80.94; 3 ": 52.96; 4": O; 5 ": 170.41; 6": 21.13.
Tableau 2 : Déplacements chimiques (en ppm) observés sur les spectres de RMN du TT, C d'une sélection des composés caractéristiques de l'invention.Table 2: Chemical displacements (in ppm) observed on the NMR spectra of TT, C of a selection of the characteristic compounds of the invention.
Les alcaloïdes antitumoraux du Catharanthus roseus sont des poisons du fuseau mitotique, c'est-à-dire qu'ils inhibent la polymérisation de la tubuline en microtubules. Ce phénomène a pour conséquence de bloquer la division cellulaire au stade de la mitose, entraînant à terme la mort des cellules.The antitumor alkaloids of Catharanthus roseus are mitotic spindle poisons, that is, they inhibit the polymerization of tubulin into microtubules. This phenomenon has the effect of blocking cell division at the stage of mitosis, eventually leading to cell death.
L'activité cytotoxique des composés préparés selon l'invention a donc été évaluée en mesurant l'inhibition de la prolifération cellulaire de lignées tumorales d'origine humaine, telle la lignée A549. Cette activité est exprimée par l'IC50, concentration de produit testé capable d'inhiber à 50 % la prolifération cellulaire. La méthode employée est la mesure par luminescence de l'ATP résiduel après 72h00 d'incubation en utilisant le kit « ATP Lite » commercialisé par Perkin Elmer. A titre d'exemple, les propriétés cytotoxiques de quelques composés de l'invention sont reportées dans le Tableau 3.The cytotoxic activity of the compounds prepared according to the invention was therefore evaluated by measuring the inhibition of the cell proliferation of tumor lines of human origin, such as the A549 line. This activity is expressed by the IC 50 concentration of tested product capable of inhibiting 50% cell proliferation. The method used is the luminescence measurement of the residual ATP after 72 hours of incubation using the "ATP Lite" kit marketed by Perkin Elmer. By way of example, the cytotoxic properties of some compounds of the invention are reported in Table 3.
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0001
Tableau 3 : Cytotoxicité des produits de l'invention évalués sur la lignée A549.Table 3: Cytotoxicity of the products of the invention evaluated on the A549 line.
Compte-tenu de ces propriétés cytotoxiques, les composés selon la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse et les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée voire orale, sous forme de capsules, comprimés, gélules adaptés à la clinique humaine. In view of these cytotoxic properties, the compounds according to the present invention can be used in human therapy in the treatment of cancer pathology and pharmaceutical preparations containing these active principles can be shaped for intravenous or subcutaneous administration. dermal or even oral, in the form of capsules, tablets, capsules adapted to the human clinic.

Claims

REVENDICATIONS
1. Nouveaux composés dérivés des alcaloïdes de Vinca correspondants à la formule générale A suivante :1. New compounds derived from Vinca alkaloids corresponding to the following general formula A:
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
dans laquelle :in which :
• Ri représente les groupements suivants : - dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyl de un à six atomes de carbone linéaire ou ramifié, un groupement -CH2-O-alkyl, un groupement trialkylsilyl, un groupement aminé -CH2-NXY dans lesquels X et Y représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl, aryl, hétéroaryl, ou peuvent ensemble former un cycle de 5 à 7 chaînons,• R represents the following groups: - wherein R 'represents a hydrogen atom, an alkyl group of one to six carbon atoms, linear or branched, a group -CH 2 -O-alkyl, a trialkylsilyl group, an amino group -CH 2 -NXY wherein X and Y independently represent a hydrogen atom or an alkyl, aryl, heteroaryl group, or together may form a 5- to 7-membered ring,
- S-R" dans lequel R" représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy-alkyl, hydroxy-alkényl ou hydroxy-alkynyl de un à six chaînons linéaire ou ramifié, un groupement benzyl ou aryl éventuellement substitué,- S-R "wherein R" represents a hydrogen atom, a linear or branched hydroxy-alkyl, hydroxy-alkenyl or hydroxy-alkynyl one to six-membered, an optionally substituted benzyl or aryl group,
- dans lequel R'" représente une fonction ester OCO-Z, où Z est un groupement alkyl, alkényl, alkynyl linéaire ou ramifié, un groupement aryl ou benzyl éventuellement substitué,in which R '"represents an OCO-Z ester function, where Z is a linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl group, an optionally substituted aryl or benzyl group,
• R2 et R3 ensemble ou indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle.• R 2 and R 3 together or independently represent a hydrogen atom or a halogen atom. • R 4 represents a hydrogen atom or an acetyl group.
• n peut prendre les valeurs 1 ou 2. • n can take the values 1 or 2.
2 Composes correspondant à la formule générale A selon la revendication 1, choisis dans le groupe comprenantCompounds corresponding to the general formula A according to claim 1, selected from the group consisting of
- 2-(vmflunin- 12'-ylsulfanyl)-ethanol2- (vmflunin-12'-ylsulfanyl) ethanol
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
- 12'-(4-fluoro-benzylsulfanyl)-vinflunme- 12 '- (4-fluoro-benzylsulfanyl) -vinflunme
Figure imgf000039_0002
- 12'-(2-chloro-benzylsulfanyl)-vinflunine
Figure imgf000039_0002
- 12 '- (2-chloro-benzylsulfanyl) -vinflunine
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000039_0003
- benzyl-ethyl- [3 -(vinflunin- 12 ' -yl)-prop-2-ynyl] -aminébenzyl-ethyl- [3 - (vinflunin-12'-yl) prop-2-ynyl] -amine
Figure imgf000039_0004
- 3-(vinflunin-12'-yl)-acrylic acid methyl ester
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000039_0004
3- (vinflunin-12'-yl) -acrylic acid methyl ester
Figure imgf000040_0001
- 12'-(4-chloro-benzylsulfanyl)-vinflunine
Figure imgf000040_0002
- 12 '- (4-chloro-benzylsulfanyl) -vinflunine
Figure imgf000040_0002
(4'iS) 12'-(4-chloro-benzylsulfanyl)- 4'-deoxy-vinblastine CH3
Figure imgf000040_0003
- 4'-deoxy-20',20'-difluoro-12'-(3-pyrrolidin-l-yl-prop-l-ynyl)-vinblastine
Figure imgf000040_0004
(4'is) 12 '- (4-chloro-benzylsulfanyl) -4'-deoxy-vinblastine C H 3
Figure imgf000040_0003
4'-Deoxy-20 ', 20'-difluoro-12' - (3-pyrrolidin-1-yl-prop-1-ynyl) -vinblastine
Figure imgf000040_0004
- 4 ' -deoxy-20 ' ,20 ' -difluoro- 12 ' -(4-methyl-pent- 1 -ynyl)- vinblastine
Figure imgf000040_0005
- (4'i?) 4'-deoxy-12'-(3-methoxy-prop-l-ynyl)-vinblastine
Figure imgf000041_0001
4'-Deoxy-20 ', 20'-difluoro-12' - (4-methyl-pent-1 -ynyl) -vinblastine
Figure imgf000040_0005
- (4'is) 4'-deoxy-12 '- (3-methoxy-prop-1-ynyl) -vinblastine
Figure imgf000041_0001
- (4'5) 4'-deoxy-12'-(3-pyrrolidin-l-yl-prop-l-ynyl)-vinblastine
Figure imgf000041_0002
- (4'5) 4'-deoxy-12 '- (3-pyrrolidin-1-yl-prop-1-ynyl) -vinblastine
Figure imgf000041_0002
(4'S) 3-(4'-deoxy-vinblastin-12'-yl)-acrylic acid methyl ester
Figure imgf000041_0003
(4'S) 3- (4'-deoxy-vinblastin-12'-yl) -acrylic acid methyl ester
Figure imgf000041_0003
- 4'-deoxy-20',20'-difluoro-12'-trimethylsilanylethynyl-vinblastine
Figure imgf000041_0004
- 2-(4'-deoxy-20',20'-difluoro-vinblastin-12'-ylsulfanyl)-ethanol
Figure imgf000041_0005
- 3 -(4 ' -deoxy-20 ' ,20 ' -difluoro-vinblastin- 12 ' -ylsulfanyl)-phenol4'-deoxy-20 ', 20'-difluoro-12'-trimethylsilanylethynyl-vinblastine
Figure imgf000041_0004
2- (4'-Deoxy-20 ', 20'-difluoro-vinblastin-12'-ylsulfanyl) -ethanol
Figure imgf000041_0005
(3'-Deoxy-20 ', 20'-difluoro-vinblastin-12'-ylsulfanyl) -phenol
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
- (4' R) 4'-deoxy-12'-(4-methyl-pent-l-ynyl)-vinblastine- (4 'R) 4'-deoxy-12' - (4-methyl-pent-1-ynyl) -vinblastine
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0002
- (4'S) 4-(4-deacetyl-4'-deoxy-vinblastin-12'-ylsulfanyl)-butan-l-ol- (4'S) 4- (4-D-acetyl-4'-deoxy-vinblastin-12'-ylsulfanyl) -butan-1-ol
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000042_0003
- (4'S) 4-deacetyl-4'-deoxy-vinblastine-12'-thiol- (4'S) 4-deacetyl-4'-deoxy-vinblastine-12'-thiol
Figure imgf000042_0004
- 4-(vinflunin- 12 '-ylsulfanyl)-butan- 1 -ol
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000042_0004
4- (vinflunin-12'-ylsulfanyl) butan-1-ol
Figure imgf000043_0001
- 12'-(3-methoxy-prop-l-ynyl)-vmflunine
Figure imgf000043_0002
- 12 '- (3-methoxy-prop-1-ynyl) -mflunine
Figure imgf000043_0002
- 12' -(4-methyl-pent- 1 -ynyl)- vmflunine
Figure imgf000043_0003
- 12 '- (4-methyl-pent-1 -ynyl) - vmflunine
Figure imgf000043_0003
- 3-(vinflunin- 12 ' -ylsulfanyl)-phenol
Figure imgf000043_0004
- 4-deacetyl- 12'-(3-methoxy-prop- 1 -ynyl)-vinflunme
Figure imgf000043_0005
- 4-deacetyl- 12 ' -(4- fluoro-benzylsulfanyl)-vinflunine3- (vinflunin-12'-ylsulfanyl) -phenol
Figure imgf000043_0004
4-deacetyl-12 '- (3-methoxy-prop-1 -ynyl) -vinflunme
Figure imgf000043_0005
4-deacetyl-12 '- (4-fluoro-benzylsulfanyl) -vinflunine
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
- 12'-trimethylsilanylethynyl-vinflunine- 12'-trimethylsilanylethynyl-vinflunine
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0002
3. Composés de formule A selon les revendications 1 ou 2, à titre de médicament.3. Compounds of formula A according to claims 1 or 2 as a medicament.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule A selon une des revendications 1 ou 2 et un excipient approprié.4. Pharmaceutical composition characterized in that it comprises at least one compound of formula A according to one of claims 1 or 2 and a suitable excipient.
5. Utilisation d'un composé de formule A, selon une des revendications 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des pathologies cancéreuses. 5. Use of a compound of formula A, according to one of claims 1 or 2, for the preparation of a medicament for the treatment of cancer pathologies.
PCT/FR2008/001580 2007-11-12 2008-11-07 Antimitotic compounds derived from vinca alkaloids, preparation thereof and therapeutic use thereof WO2009098369A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0707894A FR2923485B1 (en) 2007-11-12 2007-11-12 ANTIMITOTIC COMPOUNDS DERIVED FROM VINCA ALKALOIDS, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
FR0707894 2007-11-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009098369A1 true WO2009098369A1 (en) 2009-08-13

Family

ID=39423072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2008/001580 WO2009098369A1 (en) 2007-11-12 2008-11-07 Antimitotic compounds derived from vinca alkaloids, preparation thereof and therapeutic use thereof

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2923485B1 (en)
WO (1) WO2009098369A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014169697A1 (en) * 2013-04-19 2014-10-23 暨南大学 Vinblastine derivatives, preparation method therefor and application thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2783522A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-24 Pf Medicament New Vinca alkaloid derivatives useful as antitumor agents for treating cancer
WO2005055943A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Amr Technology, Inc. Vinorelbine derivatives
WO2005055939A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Amr Technology, Inc. Vinca derivatives
WO2008011805A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-31 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Vinblastines compounds, the preparation and the pharmaceutical use thereof
WO2008033930A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Amr Technology, Inc. Vinca derivatives
WO2008033935A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Amr Technology, Inc. Vinorelbine derivatives

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2783522A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-24 Pf Medicament New Vinca alkaloid derivatives useful as antitumor agents for treating cancer
WO2005055943A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Amr Technology, Inc. Vinorelbine derivatives
WO2005055939A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Amr Technology, Inc. Vinca derivatives
WO2008011805A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-31 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Vinblastines compounds, the preparation and the pharmaceutical use thereof
WO2008033930A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Amr Technology, Inc. Vinca derivatives
WO2008033935A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Amr Technology, Inc. Vinorelbine derivatives

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014169697A1 (en) * 2013-04-19 2014-10-23 暨南大学 Vinblastine derivatives, preparation method therefor and application thereof
CN105121447A (en) * 2013-04-19 2015-12-02 暨南大学 Vinblastine derivatives, preparation method therefor and application thereof
US10377774B2 (en) 2013-04-19 2019-08-13 Jinan University Vinblastine derivatives, preparation method therefor and application thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FR2923485A1 (en) 2009-05-15
FR2923485B1 (en) 2015-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2697252A1 (en) Derivatives of 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-trimethyl- (8abeta) -6-isoquinolineamine, their preparation process and their use in therapy.
FR2776292A1 (en) Novel cephalotaxane derivatives with a side chain
FR2476088A2 (en) NOVEL NOR-TROPANE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
FR2485537A2 (en) 1-Amino-di:methyl-di:pyrido-indole derivs. - useful for treating leukaemia and tumours
EP0383686B1 (en) 2-amino-7-hydroxytetraline carboxyalkyl ethers
EP0479631A1 (en) Spiro[4,5]decane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2009098369A1 (en) Antimitotic compounds derived from vinca alkaloids, preparation thereof and therapeutic use thereof
FR2999575A1 (en) 3,5-DIARYL-AZAINDOLES AS INHIBITORS OF DYRK1A PROTEIN FOR THE TREATMENT OF COGNITIVE DEFICIENCIES RELATED TO DOWN SYNDROME AND ALZHEIMER'S DISEASE
EP0292352A2 (en) Macrolide derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions
FR2992315A1 (en) DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
FR2492385A1 (en) NOVEL CYTOSTATIC COMPOUNDS DERIVED FROM VINBLASTINE, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME
EP0539486B1 (en) Process for the preparation of streptogramine derivatives
CA2746428A1 (en) Synthesis of morphine-6-glucuronide or one of the derivatives thereof
EP0043752A1 (en) Pyranoindole derivative and process for its preparation
EP0017523B1 (en) Dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2973376A1 (en) DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF BONE TUMORS
EP1131293A1 (en) 1-aminoethylquinoline derivatives for treating urinary incontinence
FR3067711A1 (en) INHIBITORS OF CATECHOL-O-METHYL-TRANSFERASE (COMT)
EP0203902A2 (en) 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-azepino[4,5-b] indole derivatives, their preparation, intermediate compounds and their therapeutical use
EP0209511A1 (en) Hydrochlorides of 2-aminoalkyl-9-hydroxyellipticinium chloride derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
EP2493885B1 (en) Polyketide molecules as anticancer agents
EP0850939B1 (en) Ellipticine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2492384A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW CYTOSTATIC COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
FR2783522A1 (en) New Vinca alkaloid derivatives useful as antitumor agents for treating cancer
WO2000015617A1 (en) 2-aminoethyl-quinoline derivatives, preparation and therapeutic use

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08872244

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 08872244

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1