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WO2018146575A1 - Composición de liberación rápida de cinitaprida y simeticona y proceso para prepararla - Google Patents

Composición de liberación rápida de cinitaprida y simeticona y proceso para prepararla Download PDF

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Publication number
WO2018146575A1
WO2018146575A1 PCT/IB2018/050528 IB2018050528W WO2018146575A1 WO 2018146575 A1 WO2018146575 A1 WO 2018146575A1 IB 2018050528 W IB2018050528 W IB 2018050528W WO 2018146575 A1 WO2018146575 A1 WO 2018146575A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cinitapride
propylene glycol
simethicone
composition according
composition
Prior art date
Application number
PCT/IB2018/050528
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
José Luis LAURIA
Original Assignee
Siegfried Rhein, S.A. De C.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Siegfried Rhein, S.A. De C.V. filed Critical Siegfried Rhein, S.A. De C.V.
Priority to PE2019001412A priority Critical patent/PE20191491A1/es
Priority to CR20190402A priority patent/CR20190402A/es
Priority to BR112019015989-4A priority patent/BR112019015989B1/pt
Publication of WO2018146575A1 publication Critical patent/WO2018146575A1/es
Priority to CONC2019/0008347A priority patent/CO2019008347A2/es

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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration, in the form of capsules with liquid content, of rapid release, comprising a fixed-dose combination of Cinitapride tartrate and Simethicone together with at least one surfactant and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients, and the process for obtaining said composition.
  • Cinitapride was revealed as active ingredient in the German patent application DE 2,751,139 and its equivalents, the applicant was ANPHAR SA and claimed as a priority the English application with serial number No. 47739 of November 16, 1976 According to the IUPAC nomenclature the compound Cinitapride is known under the name 4-amino-N- [1- (3-cyclohexen-1-ylmethyl) -4-piperidinyl] -2-ethoxy-5-nitrobenzamide, and is represented by the following Formula (I):
  • This compound is an orthopramide with prokinetic activity at the level of the gastrointestinal tract that possesses a marked pro-cholinergic action.
  • By blocking the presynaptic receptors for serotonin the release of serotonin increases, resulting in increased serotonergic activity. Its discrete antidopaminergic activity contributes to the therapeutic effect.
  • Cinitapride has been shown to antagonize gastroparesis and vomiting induced by L-dopa.
  • Cinitapride significantly accelerated the gastric evacuation time in patients with pathological delay of gastric emptying. Cinitapride improves the clinical symptomatology of patients with dyspepsia associated with slowing of gastric emptying and delay of gastrointestinal transit.
  • the absorption of Cinitapride, after oral administration, is rapid and reaches the maximum plasma concentration at 2 hours. It is metabolized at the hepatic level (> 90%) with an important hepatic first pass metabolism. No accumulation has been observed after repeated administration of Cinitapride. This compound is indicated in the treatment of dyspepsia of mild to moderate dysmotility in a dose of up to 3 mg per day.
  • the compound Simethicone is a mixture of Dimethicone with silicon dioxide. Its IUPAC nomenclature is a- (trimethylsilyl) - ⁇ -methylpoly [oxy (dimethylsilylene)], mixed with silicon dioxide, and is represented by Formula (II)
  • Simethicone is a chemically inert compound that is not absorbed in the gastrointestinal tract. It is excreted as it was ingested, in the stool and without evidence of hepatic whole circulation. Simethicone alters the surface tension of gas bubbles that form in the gastrointestinal tract, either in the digestive process itself or due to lactose intolerance. Its action allows the gas bubbles to break and form much smaller ones that are easily eliminated both orally and rectally. The clinical use of Simethicone is based on its anti-foam property demonstrated in vitro. This compound is indicated in the treatment of functional gastrointestinal conditions in which gas retention can be a problem.
  • U.S. Patent No. 4,582,709 whose headline was Warner Lambert, with a US priority date of February 8, 1985, claimed a chewable mineral supplement and process to obtain it.
  • Said product comprises from about 3 to about 40% by weight of mineral compound, and from about 1.5 to about 6% by weight of an edible polyalcohol mixed with a sweet caramel base,
  • Bl whose title is Advanced Technology Pharmaceuticals Corp, and with a US priority date of December 12, 1991, claims a dry, antifoam granular composition comprising a water-soluble agglomerate, based on carbohydrates and a non-aqueous liquid selected from hydrocarbon oils. and silicone oils.
  • the Carbohydrates were selected from maltodext quarrel, dextrose, sucrose, fructose, mannitol and agglomerates of sorbitol.
  • European patent with publication number EP 1 297 825 Bl whose title is McNeil-PPC, INC and with US priority No. 09 / 966,441 dated September 28, 2001, claims a composition for producing a compressed solid dosage form comprising Simethicone, a mixture of silicified microcrystalline cellulose and magnesium aluminometasilicate as an adsorbent, and an optional active agent.
  • Simethicone is adsorbed in an inert material that can be, microcrystalline cellulose, calcium phosphate, pregelatinized corn starch, colloidal silica, hydroxypropylcellulose, magnesium oxide and magnesium hydroxide, in the form of a chewable tablet. It includes combinations with one or more antacids, antidiarrheals, antispasmodics, laxatives, antiemetics and anticholinergics.
  • the subject of the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration, in the form of liquid-containing capsules, comprising a fixed-dose combination of Cinitapride tartrate and Simethicone together with at least one surfactant and optionally one or more excipients pharmaceutically acceptable.
  • the composition is designed so that Cinitapride and Simethicone are released quickly after the disintegration of the capsule in the gastrointestinal tract.
  • This composition was designed to treat gastrointestinal disorders, especially dyspepsia.
  • the patients to whom this kind of composition is indicated not only suffer from dyspepsia, but also tend to have other symptoms such as gastroesophageal reflux, gastritis, high gastric acidity generating irritation of the esophageal mucosa, this condition can lead to a dysphagia (difficulty in swallowing) and / or dinophagia (pain during swallowing).
  • a formulation containing the two active ingredients, Cinitapride and Simethicone was designed in therapeutically effective doses, where Cinitapride was incorporated micronized to Simethicone, immediately finding the drawback of the lack of homogeneity of the composition since Cinitaprida tends to agglomerate after being incorporated in the Simethicone, leaving a fraction of Cinitaprida floating on the surface of Simethicone, without being integrated into the formulation.
  • Cinitapride has a granulometry d (90) of approximately 100 microns a good dispersion is not formed, therefore, it must be ground. It was found that the optimal value is 50 microns or less.
  • Cinitapride suspended in Simeticona liquida allows its simultaneous administration in a capsule of small volume and easy swallowing.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration, of rapid release, comprising a fixed-dose combination of Cinitapride tartrate and Simethicone, with Cinitapride ground and suspended in Simethicone together with at least a surfactant agent, and encapsulated in hard capsules with liquid content or in soft capsules.
  • This composition is designed for the treatment of functional gastrointestinal disorders, especially dyspepsia.
  • Cinitapride Therapeutically effective doses of Cinitapride are in the range of 1 to 3 mg, according to Martindale, Cinitapride, The Complete Drug Reference, Volume 1, Edition 36, 2009, 1720.
  • the therapeutically effective doses of Simethicone are comprised in the range of 20 to 1000 mg, according to Martindale, Simeticona, The complete drug reference, Volume A, edition 38, 2014, 1886: 1887.
  • the invention relates to the process for obtaining the composition, which includes milling the Cinitapride to a size of d (90) of 50 microns or less, incorporating it into the vehicle (liquid surfactant agent), mixing with the Simethicone and finally encapsulate.
  • the process for preparing a composition comprising a combination of Cinitapride, suspended in Simethicone by the use of medium chain Triglycerides as liquid carrier is described.
  • the test batch is 100 g.
  • step 2 Add Simethicone to the dispersion from step 1 and heat to a temperature of approximately 35 2 C while maintaining constant agitation.
  • Cinitapride using a ground pulverizer Once the active ingredient is ground, a particle size (d90) of 47 microns is recorded.
  • Dissolution medium 0.01 N solution of hydrochloric acid.
  • the excipients Capryol 90, Lauroglycol 90 and Capmul PG-2L are propylene glycol esters with medium chain fatty acids and have a surfactant action.
  • Cinitapride titration 1.03 mg per capsule.
  • Simethicone rating 208 mg per capsule.
  • Cinitapride solution 94.9% (compliant)

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de administración oral, bajo la forma de cápsulas con contenido líquido, que comprende una combinación a dosis fija de Cinitaprida tartrato y Simeticona junto con al menos un agente surfactante y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y el proceso para obtener dicha composición.

Description

COMPOSICION DE LIBERACION RAPIDA DE CINITAPRIDA Y SIMETICONA
Y PROCESO PARA PREPARARLA.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de administración oral, bajo la forma de cápsulas con contenido liquido, de liberación rápida, que comprende una combinación a dosis fija de Cinitaprida tartrato y Simeticona junto con al menos un agente surfactante y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y el proceso para obtener dicha compos ición .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto Cinitaprida, fue revelado como principio activo en la solicitud de patente Alemana DE 2,751,139 y sus equivalentes, el solicitante fue ANPHAR S.A. y reclamó como prioridad la solicitud inglesa con número de serie No. 47739 del 16 de noviembre de 1976. De acuerdo con la nomenclatura IUPAC el compuesto Cinitaprida es conocido bajo el nombre 4- amino-N- [ 1- ( 3-ciclohexen-l-ilmet il ) -4-piperidinil ] -2-etoxi-5- nitrobenzamida, y está representado por la siguiente Fórmula (I) :
Figure imgf000003_0001
Fórmula (I) Este compuesto es una ortopramida con actividad procinética a nivel del tracto gastrointestinal que posee una marcada acción procolinérgica . Mediante el bloqueo de los receptores presinápticos para la serotonina, aumenta la liberación de la misma, resultando en una mayor actividad serotoninérgica . Su discreta actividad antidopaminérgica contribuye al efecto terapéutico. En ensayos clínicos efectuados en pacientes y en voluntarios sanos, la Cinitaprida ha demostrado que antagoniza la gastroparesia y los vómitos inducidos por L-dopa.
En un estudio comparativo con placebo, la Cinitaprida aceleró de forma significativa el tiempo de evacuación gástrica en pacientes con retraso patológico del vaciamiento gástrico. La Cinitaprida mejora la sintomatología clínica de los pacientes con dispepsia asociada a enlentecimiento del vaciamiento gástrico y retraso del tránsito gastrointestinal. La absorción de Cinitaprida, luego de la administración por vía oral, es rápida y alcanza la concentración plasmática máxima a las 2 horas. Se metaboliza a nivel hepático (>90%) con un importante metabolismo de primer paso hepático. No se ha observado acumulación tras la administración repetida de Cinitaprida. Este compuesto está indicado en el tratamiento de las dispepsias de tipo dismotilidad leve a moderada en una dosis de hasta 3 mg por día.
El compuesto Simeticona, es una mezcla de Dimeticona con Dióxido de silicio. Su nomenclatura IUPAC es a- (trimetilsilil) - ω - metilpoli [oxi (dimetilsilileno) ] , mezclado con dióxido de silicio, y está representado por la Fórmula (II)
Figure imgf000004_0001
20 < n <400
Fórmula (II)
El método de preparación de polímeros de metil siloxano fue descrito en la patente Estadounidense No. 2,441,098, la cual reclamó como prioridad la solicitud Estadounidense No. 695, 803 de fecha 09 de septiembre de 1946, y su titular fue CORNING GLASS WORKS.
En el Journal of Clinical Pharmacology, publicado el 12 de noviembre de 1974, fue incluido un artículo sobre la evaluación clínica del uso de Simeticona en el tracto gastrointestinal superior, de los autores Joel E. Bernstein y Anthony M. Kasich.
La Simeticona es un compuesto químicamente inerte que no se absorbe en el tracto gastrointestinal. Se excreta tal como fue ingerido, en las heces y sin evidencia de circulación entero hepática. La Simeticona altera la tensión superficial de las burbujas de gases que se forman en el tracto gastrointestinal, ya sea en el proceso digestivo mismo o por intolerancia a la lactosa. Su acción permite que las burbujas de gases se rompan y se formen otras mucho más pequeñas que son fácilmente eliminadas tanto por vía oral como por vía rectal. El uso clínico de la Simeticona está basado en su propiedad antiespuma demostrada in vitro. Este compuesto es indicado en el tratamiento de condiciones gastrointestinales funcionales en la cual la retención de gases puede ser un problema .
La patente Estadounidense No. 4,582,709, cuyo titular fue Warner Lambert, con fecha de prioridad Estadounidense del 08 de febrero de 1985, reivindicó un suplemento mineral masticable y proceso para obtener el mismo. Dicho producto comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 40% en peso de compuesto mineral, y de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 6% en peso de un polialcohol comestible mezclado con una base dulce de caramelo,
La patente europea con número de publicación EP 596 049
Bl , cuyo titular es Advanced Technology Pharmaceuticals Corp, y con fecha de prioridad Estadounidense del 12 de diciembre de 1991, reivindica una composición granular seca, antiespumante comprendiendo un aglomerado soluble en agua, a base de carbohidratos y un líquido no acuoso seleccionado entre aceites hidrocarbonados y aceites de silicona. Los carbohidratos fueron seleccionados de maltodext riña, dextrosa, sacarosa, fructuosa, manitol y aglomerados de sorbit ol .
La solicitud de patente Estadounidense con número de publicación US 2004/0092511 Al, continuación de la solicitud No. 09/722, 784 de fecha 27 de noviembre de 2000 y cuya prioridad es la solicitud provisional No. 60/266,333 de fecha 10 de diciembre de 1999, reivindica combinaciones de agonistas del receptor 5-HT4, o antagonistas de 5- HT3, con un co-agente, para tratar desórdenes gastrointestinales y vi scero-abdominales .
La patente europea con número de publicación EP 1 297 825 Bl, cuyo titular es McNeil-PPC, INC y con prioridad estadounidense No. 09/966,441 de fecha 28 de septiembre del 2001, reivindica una composición para producir una forma de dosificación sólida comprimida comprendiendo Simeticona, una mezcla de Celulosa microcristalina silicificada y Aluminometasilicato de magnesio como adsorbente, y un agente activo opcional.
La solicitud de patente internacional con número de publicación WO 2008/056200, cuyo solicitante es Ranbaxy Laboratories Limited, reivindica una composición farmacéutica oral conteniendo Simeticona, un material inerte, una Sal de silicato y opcionalmente excipientes. La Simeticona se encuentra adsorbida en un material inerte que puede ser, Celulosa microcristalina, Fosfato de calcio, Almidón de maíz pregelatinizado, Silica coloidal, Hidroxipropilcelulosa, Oxido de magnesio e Hidróxido de magnesio, bajo la forma de comprimido masticable. Incluye combinaciones con uno o más antiácidos, ant idiarreicos , ant iespasmódicos , laxantes, antieméticos y ant icolinérgicos . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de administración oral, bajo la forma de cápsulas con contenido liquido, que comprende una combinación a dosis fija de Cinitaprida tartrato y Simeticona junto con al menos un agente surfactante y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición está diseñada para que la Cinitaprida y la Simeticona se liberen rápidamente luego de la desintegración de la cápsula en el tracto gastrointestinal.
Esta composición fue diseñada para tratar los desórdenes gastrointestinales en especial la dispepsia. Los pacientes a los que se les indica esta clase de composición, no solo adolecen de dispepsia, sino que además suelen cursar con otros síntomas tales como reflujo gastroesofágico, gastritis, acidez gástrica elevada generando irritación de la mucosa esofágica, pudiendo esta afección llevar a una disfagia (dificultad en la deglución) y/o dinofagia (dolor durante la deglución) . Con base en lo anteriormente descrito es que se desarrolló una formulación de fácil pasaje a nivel deglutorio, de tamaño reducido y con buen deslizamiento en el tracto faríngeo, sin adhesiones a las paredes del esófago, al momento de la deglución, y de rápida liberación de la Cinitaprida y la Simeticona en estado líquido.
Para obtener una composición farmacéutica de tamaño reducido y de rápida liberación, se diseñó una formulación conteniendo los dos principios activos, Cinitaprida y Simeticona en dosis terapéuticamente efectivas, en donde la Cinitaprida se incorporó micronizada a la Simeticona, hallando inmediatamente el inconveniente de la falta de homogeneidad de la composición ya que Cinitaprida tiende a aglomerarse luego de incorporada en la Simeticona, quedando una fracción de Cinitaprida flotando en la superficie de la Simeticona, sin integrarse a la formulación. Para resolver este inconveniente se seleccionaron una serie de excipientes (vehículos líquidos) en los cuales se incorporó la Cinitaprida micronizada, antes de suspenderla en la Simeticona, con la finalidad de disminuir su tensión superficial y poder integrarla a la Simeticona. Este compuesto en forma pura es un líquido muy viscoso, absolutamente hidrofóbico. Estas características dificultan su combinación con otro principio activo y más aún si el compuesto es hidrofílico como es el caso de la Cinitaprida tartrato .
Para salvar este inconveniente se seleccionaron una serie de vehículos líquidos miscibles con Simeticona, para dispersar la Cinitaprida. Los excipientes probados fueron:
• Polietilenglicol 400 USP-NF (Polyglykol 400)
• Ácido Oleico USP-NF
• Caprilocaproil polioxil-8 glicérido USP-NF (Labrasol)
• Glicerina USP-NF
• Polisorbato 80 USP-NF (Tween 80)
• Sorbitan monooleato USP-NF (Span 80)
• Sorbitol 70% USP-NF
• Triglicéridos de cadena media USP-NF (Miglyol 812) Propilenglicol dicapri locaprato USP-NF (Miglyol 840)
• Propilenglicol dilaurato USP-NF (Capmul PG2L)
• Propilenglicol monocaprilato tipo II USP-NF (Capryol 90)
• Propilenglicol monolaurato tipo II USP-NF (Lauroglycol 90)
Por otro lado se probaron diferentes granulometrias para determinar cuál era la de mejor integración en la formulación y rápida liberación. Se comprobó que cuando la Cinitaprida tiene una granulometria d(90) de aproximadamente 100 micrones no se forma una buena dispersión, por lo tanto, debe estar molida. Se encontró que el valor óptimo es de 50 micrones o menos .
La solución técnica hallada consistió en moler la Cinitaprida hasta obtener un d (90) de 50 micrones o menor e incorporarla al surfactante liquido e incorporar finalmente esta suspensión a la Simeticona, para luego llenar capsulas, pudiendo ser capsulas de gelatina blanda o capsulas duras.
El hecho de utilizar Cinitaprida suspendida en Simeticona liquida permite su administración simultánea en una capsula de pequeño volumen y fácil deglución.
Los ensayos de liberación in vitro de la forma farmacéutica obtenida conteniendo la combinación de los dos principios activos, cumplieron las especificaciones requeridas, liberándose la Cinitaprida rápidamente del medio que lo contiene.
Los aspectos mencionados previamente hacen que esta composición se diferencie de otras composiciones que contienen los mismos principios activos y es por consiguiente, el objeto principal de la presente invención.
Por lo tanto, en un aspecto la invención, se refiere a una composición farmacéutica de administración oral, de liberación rápida, que comprende una combinación a dosis fija de Cinitaprida tartrato y Simeticona, estando la Cinitaprida molida y suspendida en la Simeticona junto con al menos un agente surfactante, y encapsuladas en cápsulas duras con contenido liquido o en cápsulas blandas. Esta composición está diseñada para el tratamiento de los desórdenes gastrointestinales funcionales, en especial la dispepsia .
Las dosis terapéuticamente efectivas de la Cinitaprida están comprendidas en el rango de 1 a 3 mg, según Martindale, Cinitapride, The complete drug reference, Volumen 1, edición 36, 2009, 1720.
Por su parte, las dosis terapéuticamente efectivas de Simeticona, están comprendidas en el rango de 20 a 1000 mg, según Martindale, Simeticona, The complete drug reference, Volumen A, edición 38, 2014, 1886:1887.
En otro aspecto la invención, se refiere al proceso para obtener la composición, el cual incluye moler la Cinitaprida a un tamaño de d(90) de 50 micrones o menor, incorporarla en el vehículo (agente surfactante liquido) , mezclar con la Simeticona y finalmente encapsular.
A continuación, en los siguientes ejemplos de realización se describen los diferentes ensayos realizados utilizando los diferentes vehículos, para finalmente elegir el vehículo más adecuado. También se evaluó la granulometría de la Cinitaprida y la compatibilidad de la composición con las cápsulas duras y capsulas blandas. Se realizaron ensayos con ambas cápsulas.
EJEMPLOS DE REALIZACIÓN
EJEMPLO 1. Cápsulas de 1 mg Cinitaprida (como tartrato ácido) + 200 mg de Simeticona 120 mg y Miglyol 812 (Triglicéridos de cadena media) como vehículo
Se describe el proceso para preparar una composición que comprende una combinación de Cinitaprida, suspendida en Simeticona mediante la utilización de Triglicéridos de cadena media como vehículo líquido. El lote ensayo es de 100 g.
Figure imgf000011_0001
^Equivale a 1 mg de Cinitaprida
Contenido Neto por cápsula: 250 mg
MÉTODO DE ELABORACIÓN
1. Dispersar la Cinitaprida tartrato ácido en el vehículo líquido, agitando durante 10 minutos a temperatura ambiente. Verificar que se forme una dispersión homogénea o una solución.
2. Agregar la Simeticona a la dispersión del paso 1 y calentar a una temperatura de aproximadamente 352 C mientras se mantiene en agitación constante.
3. Dejar enfriar a temperatura ambiente durante 30 minutos .
Resultado: No se logró una buena dispersión de la Cinitaprida en el Miglyol 812. Se forman grumos que se mantienen al mezclar con la Simeticona.
Se decide repetir el ensayo pero previamente moliendo la
Cinitaprida utilizando un molido pulverizador. Una vez molido el principio activo se registra un tamaño de partículas (d90) de 47 micrones.
Resultado: Al utilizar Cinitaprida molida se logró una buena dispersión en el Miglyol 812. Al mezclar con la Simeticona se forma una suspensión homogénea, apta para encapsular .
EJEMPLO II. Cápsulas de 1 mg Cinitaprida (como tartrato ácido) + 200 mg de Simeticona. Prueba de vehículos.
Utilizando Cinitaprida tartrato molida con d(90) menor a 50 micrones y el método de elaboración empleado en el Ejemplo 1, se probaron los siguientes vehículos: Polietilenglicol 400 USP-NF (Polyglykol 400), Ácido Oleico USP-NF, Caprilocaproil polioxil-8 glicérido USP-NF (Labrasol) , Glicerina USP-NF, Polisorbato 80 USP-NF (Tween 80) , Sorbitan monooleato USP-NF (Span 80), Sorbitol 70% USP-NF y Triglicéridos de cadena media USP-NF (Miglyol 812), Propilenglicol dicaprilocaprato USP-NF (Miglyol 840) , Propilenglicol dilaurato USP-NF (Capmul PG2L) , Propilenglicol monocaprilato tipo II USP-NF (Capryol 90) y Propilenglicol monolaurato tipo II USP-NF (Lauroglycol 90) .
Figure imgf000013_0001
A partir de los resultados obtenidos, se seleccionaron las mezclas que contienen Miglyol 812, Miglyol 840, Capmul PG-2L, Capryol 90 y Lauroglycol 90 como vehículos para continuar ensayando. Se preparon capsulas duras de gelatina (coni-snap, Capsugel) tamaño Nr . 3 con las siguientes formulas :
Figure imgf000014_0001
EJEMPLO III. DETERMINACIONES FARMACOTECNICAS Y PRUEBAS
IN VITRO
-Valoración Cinitaprida: Por HPLC - Cromatógrafo liquido marca HEWLETT PACKARD, o equivalente, equipado con detector de arreglo de diodos en circuito integrado.
-Valoración Simeticona: por Espect rofotometria
Infrarroja,
-Ensayo de disolución Cinitaprida: según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) Ensayos generales y Ensayos <711>,
EQUIPO: SOTAX Type AT7 o equivalente equipado con paletas .
Medio de Disolución: Solución 0.01 N de ácido clorhídrico .
Temperatura: 36.52 C - 37.52 C. Volumen: 500 mi
Velocidad: 75 r.p.m.
Tiempo de Ensayo: 30 minutos.
Se realizaron determinaciones farmacotécnicas y pruebas in vitro para evaluar las características físicas y químicas de las composiciones Fl a F5.
Figure imgf000015_0001
Conclusión: Las fórmulas a base de Fl y F2 (a base de Miglyol 812 y Miglyol 840, respectivamente) no tienen una rápida liberación de Cinitaprida. Las fórmulas que contienen Capryol 90, Lauroglycol 90 o Capmul PG-2L cumplen con el criterio de rápida disolución de la Cinitaprida.
Los excipientes Capryol 90, Lauroglycol 90 y Capmul PG- 2L son ásteres de propilenglicol con ácidos grasos de cadena media y tienen acción surfactante.
Figure imgf000016_0001
EJEMPLO IV. Cápsulas de gelatina blanda conteniendo 1 mg Cinitaprida (como tartrato ácido) + 200 mg de Simeticona .
Utilizando el método de elaboración empleado en el Ejemplo 1, se elaboró la siguiente suspensión:
Figure imgf000016_0002
^Equivale a 1 mg de Cinitaprida Se obtuvieron 4.96 kg de suspensión. Utilizando equipos convencionales, la suspensión fue llenada en cápsulas de gelatina blanda con un peso de contenido de 300 mg por cápsula.
Resultados analíticos :
Valoración de Cinitaprida: 1.03 mg por cápsula.
Valoración Simeticona: 208 mg por cápsula.
Disolución de Cinitaprida: 94.9% (cumple)

Claims

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica de administración oral en la forma de cápsulas con contenido liquido que comprende
Cinitaprida tartrato ácido, Simeticona, al menos un vehículo líquido y opcionalmente otros excipientes farmacéuticos, en donde el vehículo líquido es un agente surfactante seleccionado de ésteres de propilenglicol con ácidos grasos de cadena media.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el vehículo liquido es Propilenglicol monocaprilato .
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el vehículo liquido es Propilenglicol monolaurato .
4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el vehículo liquido es Propilenglicol dilaurato.
5. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, en donde la Cinitaprida se encuentra molida con un tamaño de partículas menor o igual a 50 micrones .
6. La composición de conformidad con la reivindicación 5 en donde el contenido por unidad de dosis de la Cinitaprida es 1 mg o su equivalente como Cinitaprida tartrato ácido y el contenido por unidad de dosis de la Simeticona es 200 mg .
7. La composición de conformidad con la reivindicación 6 en donde la unidad de dosis es una cápsula dura de gelatina.
8. La composición de conformidad con la reivindicación 6 en donde la unidad de dosis es una cápsula de gelatina blanda .
9. Un proceso para obtener la composición de la reivindicación 1, que comprende las etapas de dispersar
Cinitaprida tartrato ácido en Propilenglicol monocaprilato, Propilenglicol monolaurato o Propilenglicol dilaurato, mezclar la suspensión obtenida con Simeticona y agitar manteniendo la mezcla a 352 C hasta obtener una dispersión homogénea.
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